FI113649B - Uusi menetelmä klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi, sekä tioureakompleksi, jota voidaan käyttää menetelmässä - Google Patents
Uusi menetelmä klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi, sekä tioureakompleksi, jota voidaan käyttää menetelmässä Download PDFInfo
- Publication number
- FI113649B FI113649B FI954749A FI954749A FI113649B FI 113649 B FI113649 B FI 113649B FI 954749 A FI954749 A FI 954749A FI 954749 A FI954749 A FI 954749A FI 113649 B FI113649 B FI 113649B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- nitrophenyl
- dichloro
- solvent
- thiourea
- converting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 title description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 aminophenyl Chemical group 0.000 claims description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- JZZSKQYBVLLLKN-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1 JZZSKQYBVLLLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RVHPSLWQZQYDKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)thiourea Chemical compound NCCNC(=S)NC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RVHPSLWQZQYDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- ARLQFLWEKBDYGQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isothiocyanato-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(N=C=S)C(Cl)=C1 ARLQFLWEKBDYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- ZVZOOOUDHKSIAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)thiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=S)NC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl ZVZOOOUDHKSIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BIXZHMJUSMUDOQ-UHFFFAOYSA-N dichloran Chemical compound NC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl BIXZHMJUSMUDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=S CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- RHAVRPMVGDPXRL-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-1-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)N([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 RHAVRPMVGDPXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIPSBOSUVKMPFP-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-1-phenylthiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=S)N([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 HIPSBOSUVKMPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSYNALWWKRNZDX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isothiocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=S)C(Cl)=C1 JSYNALWWKRNZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ABLUHSAGYBFGAI-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine thiourea Chemical compound NC(=S)N.C(CN)N ABLUHSAGYBFGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N thiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=S XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OTQYGBJVDRBCHC-UHFFFAOYSA-N apraclonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 OTQYGBJVDRBCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- XLKICJXKWJUSPK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)benzene-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1 XLKICJXKWJUSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZIPYYWRFFLLREA-UHFFFAOYSA-N thiourea hydrochloride Chemical compound NC(=S)N.Cl.NC(=S)N ZIPYYWRFFLLREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBOWKDHBOFMERX-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazepane Chemical compound C1CCNCNC1 ZBOWKDHBOFMERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNUSYXLPNGZLP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)thiourea;ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN.NCCNC(=S)NC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl ZQNUSYXLPNGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBTWJEAJFZRHOK-UHFFFAOYSA-N C1=NC(=NC2=C(C=C(C=C2Cl)[N+](=O)[O-])Cl)N=C1 Chemical compound C1=NC(=NC2=C(C=C(C=C2Cl)[N+](=O)[O-])Cl)N=C1 CBTWJEAJFZRHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBAXSZXHTYMRJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1N=C1NCCCN1 RFBAXSZXHTYMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
11364?
Uusi menetelmä klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi, sekä tioureakompleksi, jota voidaan käyttää menetelmässä
Keksinnön tausta 5 Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä kloni diini j ohdannaisten valmistamiseksi. Erityisesti tämän keksinnön kohteena on klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi menetelmä, joka on lyhyempi, halvempi ja turvallisempi kuin aikaisemmin tunnetut menetelmät. Tämän keksinnön koh-10 teenä ovat myös uudet tioureakompleksit, joita käytetään välituotteina tässä uudessa menetelmässä klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja havainto, että nämä uudet tioureakompleksit voidaan syklisoida suoraan.
Klonidiinijohdannaiset ovat olleet tunnettuja mo-15 nia vuosia. Timmermans et ai. Recueil des Travaux Chimi-ques des Pays-Bas, osa 97, sivu 51 (1978), kuvasi ensimmäisenä 4-nitroklonidiinin valmistusta. Myöhemmin Leclerc Bulletin de la Societe Chimique de France, sivu 520 (1979) käytti samaa menetelmää 4-nitroklonidiinin 20 valmistamiseksi ja pelkisti tämän yhdisteen 4-amino-klonidiiniksi (apraklonidiini) käyttäen Fe/HCl. Counsell Journal of Medicinal Chemistry, osa 30, sivu 1214 (1987) * .kuvaa myös 4-aminoklonidiinin valmistusta käyttäen samaa !!“ reittiä.
* 25 Timmermans et ai:in ja Leclercin menetelmät ···; havaittiin käyttökelvottomiksi suuren mittakaavan syntee- t » » ·'<: ' seissä, joten vaihtoehtoisia menetelmiä kehiteltiin. Näitä
* I
V * menetelmiä on kuvattu yksityiskohtaisesti yhdysvaltalaisessa patentissa nro 4 515 800 (Cavero et ai.) ja US- ·;* 30 patentissa nro 4 517 199 (York). Näissä kuvatut menetelmät ovat pitkiä ja monimutkaisia, niihin liittyy monia .* . suojausvaiheita, suojauksen poistamisia ja puhdistuksia.
· Lisäksi näissä synteeseissä käytetyt reagenssit ovat *···* vaarallisia, hyvin syövyttäviä käytetylle laitteistolle ja :*·,· 35 aiheuttavat myös jäteongelman.
* » ♦ · » > * • · 2 113645
Keksinnön yhteenveto
Yllättäen on keksitty tiettyjen klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi uusi menetelmä, joka on lyhyempi, halvempi ja turvallisempi kuin aikaisemmin tunnetut mene-5 telmät.
Erityisemmin tämä uusi menetelmä klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi käsittää uuden tioureakompleksin löytämisen, joka läpikäy suoran syklisoinnin nitroaryyli-iminoheterosyklin muodostamiseksi. Aikaisemman kirjalli-10 suuden viitteissä on esitetty, että ei-aktiivisten tio- ureoiden korvausreaktiot ovat vaikeita ellei mahdottomia. Täten aikaisemmissa viitteissä on aktivoitu tioureoiden tiokarbonyyliryhmä kolmella vaihtoehtoisella menetelmällä: (a) s-alkyloinnilla; (b) hapettamalla rikki amidinosulfii-15 ni- tai -sulfonihapoksi; tai (c) raskasmetallikatalyysillä (lyijy-, kupari- tai elohopeasuolat). Katso esim. Coun-sell, Journal of Medicinal Chemistry, osa 30, sivu 1241 (1987) ja BE-patentti nro 872 581 (1979). Tässä keksinnössä vältetään tällaisen tiourea-aktivoinnin tarve ja yksin-20 kertaisemmin, mahdollistetaan uuden tioureakompleksin suo ra syklisointimenetelmä nitroaryyli-imino heterosykliseksi .··. yhdisteeksi.
* Erityisesti tämän keksinnön kohteena on uuden mene- ““ telmän käyttö nitroaryyli-omega-amino-tiourean suorassa • * ‘ , 25 syklisoinnissa lisäämällä emästä, edullisesti alkyyli-al- ··*· fa, omega-diamiinia tai metallihydroksidia liuottimessa ί·ί : palautusjäähdytyslämpötilassa: 30 ** ^ + emäs => • · . Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus • ! » ’ Tämän keksinnön uusi prosessi käsittää kuusi vai- • » • · hetta, jotka on esitetty seuraavassa: » * * t *
I I
3 11364?
Kaavio 1
Vaihe 1: ^iofosgeeni^ (I) 5 ' alkyyli-OC,a>- 2 (CH*),
Vaihe 2: ο,Ν-Ar-Mssesaa· diamiini Ο,Η-Ατ-ίΓ'ΝΤ "NM, *" JpH»)n •Mjir 'nh, (II) 10 s
Vaihe 3: OjM-Ar— palautus- JPH»), jäähdytys ^ o,W-Ai-W-<^ (CH,*,
•M^l ^‘NH| NNX
, (III) 15 u
H Raney- H
Vaihe 4: n u-i^ / N nikkeli; H /NV
, WHA, -^ Η,Ν-Ατ-Μ—ς (CH,)* ΜβΟΗ;Ηα \u/
H N
• 2 ho (IV) 20
Vaihe 5: H,*-*—NaOH/vesi. ^ H,N-Ar-N-<^ (CH^ ♦JHa . ho ... (V) ,,,: Vaihe 6: Toistokiteyttäminen vedestä : 25 jossa: • t ·
Ar on aryyliryhmä, edullisesti fenyyli tai naftyyli, joka • · · *·” * on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, kuten Cl, F, Br, I, C1-C4-alkyyli, 30 aryyli, C1-C4-alkoksi tai aryylialkoksi; • · t it> ί N02 on para- tai ortoasemassa; ja ; n on 1 - 4.
‘ Vaiheessa 1 substituoitu tai substituoimaton o- tai i » • · p-nitroaryyliamiini muutetaan vastaavaksi nitroaryyli-iso- i » » • i » • · 4 113645 tiosyanaatiksi lisäämällä tiofosgeenia liuottimeen, kuten tolueeniin tai veteen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Vaihe 2 käsittää nitroaryyli-isotiosyanaatin konversion vastaavaksi omega-aminoalkyylinitroaryylitiourea, 5 alkyyli-alfa,omega-diamiini-solvaatiksi. Tämä konversio toteutetaan lisäämällä hitaasti isotiosyanaattia alkyyli-alfa, omega-diamiiniin liuottimessa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella. Vaiheen 2 tuote, omega-aminoalkyylinitro-aryylitiourea, alkyyli-alfa,omega-diamiinisolvaatti (II) 10 on vasta keksitty kompleksi.
f (CM, λ, Ο,Μ^Ατ- w'vr 'nh, JPH,)» (H) MMT NH, 15
Vaiheessa 3 vaiheen 2 uusi tuotekompleksi (II) syk-lisoidaan suoraan vastaavaksi heterosykliseksi tuotteeksi kuumentamalla kompleksia liuottimessa palautusjäähdytys-20 lämpötilassa.
Tämä nitroaryylituote (III) muutetaan sitten vai-: heessa 4 vastaavaksi aminoaryylidihydrokloridiksi (IV) saattamalla reagoimaan vedyn kanssa, katalysoimalla Raney- * 1 ’ » ;1, nikkelillä alkoholipitoisessa liuottimessa ja sitten seu- 25 raa HCl:n lisäys. Tämän jälkeen dihydrokloridi muutetaan V ! monohydrokloridiksi (V) vaiheessa 5 ja tuote toistokitey- * · tetään vedestä vaiheessa 6. Muita pelkistysmenetelmiä, * ’ kuten rauta/happoa tai tinakloridia tai vetyä tai muita katalyyttejä voidaan myös käyttää.
30 Vaihtoehtoisesti ei-kompleksoitu omega-aminoalkyy- ·...· linitroaryylitiourea (VII) voidaan syklisoida lisäämällä : emästä (kuten diaminoalkaaneja, imidatsoleja, metallihyd- ,··, roksideja, metallialkoksideja tai metallikarbonaatteja) » · • liuottimessa palautusjäähdytyslämpötilassa (vaihe 3.1).
• · I » | * 1 » • · · 113649 5 Ο,Μ-Ar—
N
Vaihe 3.1 ^ cm (ud 5
On tärkeää huomata, että ei-kompleksoidun tiourean (VII) kuumentaminen ilman lisättyä emästä ei johda haluttuun heterosykliseen tuotteeseen. Tämän vaihtoehtoisen valmistusreitin nitroaryyli-iminoheterosyklinen tuote 10 (III) voidaan sitten pelkistää amiiniksi (IV), neutraloida ja toistokiteyttää kuten edeltävissä vaiheissa 4, 5 ja 6.
Vaiheen 3.1 aikaansaamiseksi nitroaryylitiourean vapaa emäs (VII) eristetään ensin alkyyli-alfa,omega-di-amiinisolvaatista (II), kuten seuraavassa on esitetty: 15 Kaavio 2
A HCl-kaasu JL
0,M— Ai— UH, -- OjN—Ar— MH,
Vaihe I: MM· 20
(H) CED
• · 1 JCM**» Et# Jt Ο,Μ-Ατ-Κ^ίΤ^ 'MH, -^-- O,M—Af— (f Vr MH, . 25 .Ha ") Vaihe II:
W C¥ID
• t 4
Vaiheessa 1 kompleksin (II) liukeneminen aikaan- 30 saadaan muodostamalla nitroaryyli tiourean HCl-suola (VI).
Tämä aikaansaadaan suspendoimalla kompleksi (II) metano- .*. : liin, lisäämällä HCl-kaasua kunnes seoksen pH nousee ar- ,··, voon n. 1 - 2 ja sitten suodattamalla saatu suola.
• ·
Suodatettu HCl-suola (VI) muutetaan nitrofenyyli-: 35 tiourean vapaaksi emäkseksi (VII) vaiheessa II suspendoi- • · 113649 6 maila yhdiste (VI) dikloorimetaaniin ja trietyyliamiiniin. Seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa n. neljä tuntia, jolloin aikaansaadaan vapaa emäs (VII).
Edullisessa menetelmässä seurataan vaihetta 1, mut-5 ta sitten samanaikainen neutralointi ja syklisointi aikaansaadaan lisäämällä natriumhydroksidia ja vettä yhdisteeseen (VI), mikä antaa yhdisteen III.
Tämän keksinnön uusi menetelmä on erityisen hyödyllinen p-aminoklonidiinin (apraklonidiinin) valmistuksessa. 10 Kaavio IA esittää yleisen uuden menetelmän p-aminoklonidiinin valmistamiseksi:
Kaavio IA
/α α Vaihe la tiofosgeem: _/ is ΗΞΗ " - ► ·,η5— σ α 1 .o s
etyleenidiamiini: / I
20 \ϋ/ oi \ 2 ' ' * Vaihe 3a I tolueeni: ηί_ :·ί· H5-0 : ‘ 25 ° 2 \ a • · i /—/ Raney-nikkeli: ^ Etanoli; Ηθΐ \j a \a ίΗα 30 O 1 . ’". a -2 Ha \ _ • · a ΉΟ
4 S
• · · 35 *· : vaihe 6a Toistokiteyttaminen vedestä i » f ‘ t • t 113649 7
Vaiheessa la 2,6-dikloori-4-nitroaniliini muutetaan 2,6-dikloori-4-nitrofenyyli-isotiosyanaatiksi (1) lisäämällä tiofosgeenia liuottimessa, kuten tolueenissa menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu GB-patentissa nro 5 1 131 780 (Beck et ai.).
Vaihe 2a kuvaa yhdisteen (1) konversiota l-(2-ami-noetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tiourea, etylee-nidiamiinisolvaatiksi. Tämä konversio toteutetaan lisäämällä hitaasti isotiosyanaattia etyleenidiamiiniin liuot-10 timessa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella. Vaiheen 2a tuote, 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyy-li)tiourea, etyleenidiamiinisolvaatti (2) on vasta keksitty kompleksi.
P S
15 Λ ^nh.
NH.
Cl * hjn (¾ 20 Tuote (2) voidaan eristää kuivana, ei-kiteisenä kiinteänä aineena. Tämän kiinteän aineen NMR analyysissä havaittiin 1-( 2-aminoetyyli )-3-( 2,6-dikloori-4-nitrofenyy-li)tiourea ja etyleenidiamiini yhdessä, vaikka l-(2-amino-;·/ etyyli )-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tiourean vapaan 25 emäksen (7) (katso kaavio 2A) analyysissä havaitaan ai- ' « · **'; noastaan vapaa emäs.
• t ·
Lisäksi on havaittu, että 2 mooliekvivalentin reak-*·' ' tio etyleenidiamiinia 1 mooliekvivalentin kanssa isotio syanaattia on tarpeen isotiosyanaatin täydellisen konver-30 sion aikaansaamiseksi tioureaksi. Sellaisenaan 2,6-dikloo-ri-4-nitrofenyyli-isotiosyanaatti: etyleenidiamiinin 1:1 .·. : moolisuhde johtaa ainoastaan puoli mooliekvivalenttiin • * · ···[ kompleksia (2) ja puoli mooliekvivalenttiin reagoimatonta • a T isotiosyanaattia.
• · • · 11364? 8
Vaiheessa 3a vaiheen 2a uusi tuotekompleksi (2) syklisoidaan suoraan nitroklonidiinituotteeksi kuumentamalla kompleksia liuottimessa palautusjäähdytyslämpöti-lassa.
5 Tämä nitroklonidiini (3) muutetaan sitten vaiheessa 4a 4-aminoklonidiini dihydrokloridiksi (4) saattamalla reagoimaan vedyn kanssa, katalysoiden Raney-nikkelillä alkoholipitoisessa liuottimessa ja sitten lisäämällä HC1. Tämän jälkeen dihydrokloridi muutetaan monohydrokloridiksi 10 (5) vaiheessa 5a ja tuote toistokiteytetään vedestä vai heessa 6a. Muita pelkistysmenetelmiä, kuten rauta/happoa tai tinakloridia tai vetyä yhdessä muiden katalyyttien kanssa voidaan myös käyttää.
Vaihtoehtoisesti ei-kompleksoitu l-(2-aminoetyyli)-15 3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tiourea (7) voidaan sykli- soida lisäämällä emästä (kuten diaminoalkaaneja, imidatso-leja, metallihydroksideja, metallialkoksideja tai metalli-karbonaatteja) liuottimessa palautusjäähdytyslämpötilassa (vaihe 3.1a).
20
Vaihe 3.1a C1 s cl : ” 25 cl cl 7 3 : λ tiourean vapaa emäs nitroklonidiini *)),' (kompleksoimaton) ♦ 1 · • · ·
On tärkeää huomata, että kompleksoimattoman tio-,.!·1 30 urean (7) kuumentaminen ilman lisättyä emästä ei johda : haluttuun heterosykliseen tuotteeseen. Tämän vaihtoehtoi- . sen valmistusreitin nitroklonidiinituote (3) voidaan sit- ten pelkistää amiiniksi (4) neutraloimalla ja toistoki- t « teyttämällä kuten edeltävissä vaiheissa 4a, 5a ja 6a.
• · • · · * » · • · a 113649 9
Vaiheen 3.1a aikaansaamiseksi 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tiourean vapaa emäs (7) eristetään ensin etyleenidiamiinisolvaatista (2), kuten seu-raavassa kaaviossa 2A on kuvattu: 5 Kaavio 2Ά C1 s /C1 s
\ — f H H MeOH \ — / H H
, rv \ \ 1 HCl 10 C1 —r^NHj Cl ' 6
Vaihe la: 2 tioureakompleksi tioureahydrokloridi
VzV H H CH2C12 ‘ W H H
Cl · HCl Cl
Vaihe Ha: g 7 tioureahydrokloridi tiourean vapaa emäs 20
Vaiheessa Ia kompleksin (2) liukeneminen aikaansaa-: daan muodostamalla 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4- *·· nitrofenyyli)tiourean HCl-suola ({>). Tämä aikaansaadaan • 1 4 » suspendoimalla kompleksi (2) metanoliin, lisäämällä HCl- • · · 25 kaasua kunnes seos saavuttaa pH-arvon n. 1 - 2 ja sitten t suodattamalla saatu suola.
• · · • · · 'II.1 Suodatettu HCl-suola (6) muutetaan l-(2-aminoetyy- • « · * ' li )-3-( 2,6-dikloori-4-nitrofenyyli )tiourean vapaaksi emäk seksi (7) vaiheessa Ha, suspendoimalla yhdiste (6) di-30 kloorimetaaniin ja trietyyliamiiniin. Seosta sekoitetaan *,,,· ympäristön lämpötilassa n. neljä tuntia, jolloin aikaan- j saadaan vapaa emäs (7).
Edullisessa menetelmässä seurataan vaihetta Ia, * ♦ ”1 mutta samanaikainen neutralointi ja syklisointi aikaansaa- » · »
11364 P
10 daan sitten lisäämällä natriumhydroksidia ja vettä yhdisteeseen (6), antamaan yhdiste (3).
Seuraavissa esimerkeissä käytetään seuraavia stan-dardilyhenteitä: ekv = mooliekvivalenttia; g = grammoja 5 (mg = milligrammoja); 1 = litroja; M = molaari; N = normaalius; mol = mooleja (mmol = millimooleja); ml = milli-litroja; mm Hg = millimetrejä elohopeaa; sp. = sulamispiste; ja psi = paunoja/neliötuuma. Lisäksi "NMR" viittaa ydinmagneettiresonanssispektroskopiaan, "IR" viittaa inf-10 rapunaspektroskopiaan, "MS" viittaa massaspektroskopiaan, "TLC" viittaa ohutkerroskromatografiaan ja "Rf" viittaa matkaan, jonka yhdiste kulkee ohutkerroskromatografialevyä pitkin ylöspäin suhteessa liuotinrintamaan.
Esimerkki 1 15 p-aminoklonidiinin (apraklonidiinin) valmistus A: 2,6-dikloori-4-nitroaniliinin konversio 2,6-di-kloori-4-nitrofenyyli-isotiosyanaatiksi (1) 12 l:n kolmikaulapyörökolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdytti-20 mellä, joka oli liitetty 6 l:n vesilukkoon, panostettiin peräkkäisesti 2,6-dikloori-4-nitroaniliinilla (500 g, : 2,42 mol), tolueenilla (5 1), tiofosgeenilla (500 g, 4,35 mol) ja dimetyyliformamidilla (5 ml, 0,065 mol). Seosta • * · < ;·, kuumennettiin palautus jäähdyttäen yksi tunti ja palautus- • < · ' '>t 25 jäähdyttämistä ylläpidettiin neljä tuntia. Saatu musta "'I liuos jäähdytettiin 15 tunnin aikana 23 °C:seen. Liuotin • at *;*/ poistettiin rotavaporissa ja saatu musta öljy trituroitiin a a a ’·’ ’ heksaanissa (2 1), mikä aiheutti kiteytymisen. Yhden tun nin jäähdyttämisen jälkeen ruosteenvärinen kiinteä aine 30 kerättiin suodattamalla, pestiin heksaanilla (1 1) ja kui- « · » vattiin ilmassa ympäristön lämpötilassa 437 g: n (73 %) .·. ; vakiopainoon yhdistettä (!). (Tämän aineen puhtaus oli a · · t riittävä käytettäväksi seuraavassa reaktiossa; kuitenkin a t *1* yhdiste (JL) voidaan myös kiteyttää korkeina saantoina hek- • » ·.**: 35 saanista). Heksaanisuodos haihdutettiin ja jäännös kuivat- a a 11364? 11 tiln suurtyhjössä 15 tunnin aikana, mikä aiheutti sen osittaisen kiteytymisen. Aine trituroitiin heksaanissa (1 1) ja kerättiin suodattamalla. Toistokiteyttäminen hek-saanista antoi toisen saannon yhdistettä (.1), joka painoi 5 88,5 g. Kokonaissaanto oli 525,5 g (87 %).
Näyte puhdistettiin flashkromatografisesti piidioksidilla, mitä seurasi toistokiteyttäminen heksaanista, antamaan keltaisia neulasia, joilla oli seuraavat ominaisuudet :
10 sp.: 74 - 77 °C
XH NMR (200 MHz, CDC13): δ 8,23 (s, 2H) IR (KBr): 2 000, 1 550, 1 300 cm’1 MS (Cl) m/z: 249 (M+l)
Laskettu C7H2C12N202S: lie: C, 33,75; H, 0,81; N, 11,25; S, 15 12,87.
Havaittu: C, 33,84; H, 0,79; N, 11,25; S, 12,96.
B: 2,6-dikloori-4-nitrofenyyli-isotiosyanaatin (1) konversio 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyy-li)-tiourea, etyleenidiamiinisolvaatiksi (2) 20 Typen ilmakehässä 12 l:n kolmikaulapyörökolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla i·j·t ja 1 l:n lisäyssuppilolla, panostettiin tolueenilla (4 1) ja etyleenidiamiinilla (244 ml, 3,66 mol, 2,1 ekv.). Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen käyttäen jää/2-propanolihaudetta, • 1 • 25 liuos, jossa oli yhdistettä (JL) (432 g, 1,73 mol) toluee- ··· nissa (2 1) lisättiin tipoittain kahden tunnin aikana.
: 2-propanolia (1 1) lisättiin ja viiden minuutin kuluttua V ' kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin 20-%:isella 2-propanoli/tolueenilla ja kuivattiin ilmassa ympäristön *·· 30 lämpötilassa 602 g:n vakiopainoon (94 %, perustuen tio- urean ja etyleenidiamiinin stökiometriseen suhteeseen ja molekyylipainoon 369) tuotekompleksia (2). Tämä tuote on ’· · hygroskooppinen ja se pitäisi suojata ilmalta kuivaamisen *··’ ja säilytyksen aikana.
• » • · · • · · 11364? 12
Johtuen tämän kompleksin lämmönherkästä luonteesta, seuraavat tulokset luonnehtivat ainetta, joka on kuivattu ympäristön lämpötilassa ja paineessa: sp.: 120 °C (haj.) 5 *H NMR (200 MHz, DMS0-d6): δ 8,07 (s, 2H), 4,26 (bs, 8H), 3,33 (t, 2H, J = 6 Hz), ,284 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,63 (s, 4H) IR (KBr): 1 490, 1 300, 1 140, 1 200 cm'1 MS (Cl) m/z: 309 (M+l), 275, 207, 103 10 Laskettu C9H10Cl2N4O2S . 0,6 C2H8N2:lle: C, 35,48; H, 4,32; N, 21,10; S, 9,29.
Havaittu: C, 35,32; H, 4,49; N, 21,13; S, 9,07.
C: 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyy-li)tiourea, etyleenidiamiinisolvaatin (2) konversio 2-15 [(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)imino]imidatsolidiiniksi(3) 12 l:n kolmikaulapyörökolvi, joka oli varustettu pohjan tyhjennysputkella, mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä, panostettiin yhdisteellä (2) (500 g, 1,35 mol) ja tolueenilla (4 1) ja suspensiota 20 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Tänä aikana suspension väri muuttui ruosteenvärisestä kirkkaankeltai-seksi. Seos jäähdytettiin 23 °C:seen ja 1 M vesipitoista *>;# vetykloridihappoa (4 1) lisättiin. 10 minuutin sekoittami- sen jälkeen kaksifaasiseos suodatettiin piimään läpi tah- • . 25 mean, liukenemattoman aineen poistamiseksi. Pullo pestiin ··· samanaikaisesti etyyliasetaatilla (2 1) ja 1 M vesipitoi- • · · M 1 sella vetykloridihapolla (1 1) jäljelle jääneen liukene- ·.· · mattoman aineen poistamiseksi ja pesu suodatettiin sitten ja lisättiin alkuperäiseen tolueeni/vesiseokseen. Faasit \“ 30 erotettiin ja vesipitoinen faasi neutraloitiin pH-arvoon 7,0 käyttäen 50-%:ista (paino/paino) natriumhydroksidia.
.” . Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen keltainen kiinteä aine • · · kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä (4 1) ja t-metyy- • · ’···’ lieetterillä (2 1) ja kuivattiin ilmassa ympäristön lämpö- 35 tilassa 195 g:n (52 %) vakiopainoon yhdistettä (3).
11364? 13
Näyte (1,0 g) toistokiteytettiin etanolista antamaan 0,9 g keltaisia kiteitä, joilla oli seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: sp.: 289 - 292 °C
5 XH NMR (200 MHz, DMS0-d6): δ 8,13 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 3,39 (s, 4H) IR (KBr): 3 390, 1 633, 1 556, 1 447, 1 311, 1 267, 1 144 cm'1 MS (Cl) m/z: 275 (M+l) 10 Laskettu C9H8C12N402:lie: C, 39,29; H, 2,93; N, 20,37 Havaittu: C, 39,37; H, 2,92; N, 20,40.
D: 2-[(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)imino]imidatso-lidiinin (3) konversio 2-[(2,6-dikloori-4-aminofenyyli)-imino]imidatsolidiini dihydrokloridiksi (4) 15 2 gallonan ruostumaton teräspainereaktori, jonka sisäpinta oli lasinen, panostettiin yhdisteellä (3) (150 g, 0,55 mol), metanolilla (1,5 1) ja Raney-nikkelika-talyytillä (30 g). Raney-nikkeli saatiin suspensiona vedessä pH-arvossa 10; kuitenkin ennen käyttöä aine pestiin 20 vedellä (5 x 300 ml) ja metanolilla (3 x 300 ml). Lopullisen vesipesun pH oli 7,0.
Astia suljettiin ja siihen lisättiin vetyä 50 psi:n paineeseen ja seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 22 tuntia. Saatu suspensio suodatettiin piimään läpi katalyytin • 25 poistamiseksi ja kerros pestiin huolellisesti metanolilla.
*· Yhdistetty suodos ja pesut pantiin 10 l:n rotavaporiin ja : kloorivetykaasua kuplitettiin liuokseen kunnes reaktio- '·/· ‘ seoksen pH oli 1,0. 80 g (2,2 mol) kloorivetyä poistui säiliöstä. Liuotin poistettiin rotavaporissa ja saatu 30 kiinteä aine lietettiin 2-propanoliin (1 1). Liuotin pois-tettiin jälleen rotavaporissa ja kermanvärinen kiinteä . aine trituroitiin 2-propanolissa (600 ml). Yhden tunnin ;_ · kypsymisen jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattamalla, ‘ pestiin 2-propanolilla ja t-butyylimetyylieetterillä ja » k * » 113649 14 kuivattiin 15 tuntia 60 °C:ssa ja 22 mm Hgrssä antamaan 167 g (96 %) yhdistettä (4). sp: 260 °C (haj.) XH NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10,22 (bs, 1H, vaihdettavis-5 sa), 8,39 (bs, 2H, vaihdettavissa), 7,58 (bs, 3H, vaihdettavissa), 6,81 (s, 2H), 3,64 (s, 4H) IR (KBr): 3 130, 2 880, 1 644, 1 589 cm-1 MS (Cl) m/z: 245 (M+l).
E: 2-[(2,6-dikloori-4-aminofenyyli)imino]imidatso-10 lidiini dihydrokloridin (4) konversio 2-[(2,6-dikloori-4-aminofenyyli)imino]imidatsolidiini hydrokloridiksi (5) 5 l:n kolmikaulapyörökolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla, panostettiin yhdisteellä (4) (150 g, 0,47 mol) ja vedellä (5 1). 15 Suspension pH säädettiin arvoon 6,5 lisäämällä 5 M vesipitoista natriumhydroksidia tipoittain ja saatu suspensio jäähdytettiin 5 °C:seen kädeksi tunniksi. Vaikeahko kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä (2 1) ja t-butyylimetyylieetterillä (1 1) ja kuivattiin 24 tuntia 20 60 °C:ssa ja mm Hg:ssä antamaan 115 g (87 %) yhdistettä (5).
, F: Toistokiteyttäminen 10 g yhdisteen (5) näytettä toistokiteytettiin ve-destä ja kuivattiin 24 tuntia 80 °C:ssa ja 1 mm Hg:ssä • ’’ 25 antamaan 5,6 g valkoista kiteistä ainetta.
Toistokiteytetyllä aineella oli seuraavat fysikaa-
• · I
: liset ominaisuudet:
sp.: 300 °C
XH NMR (200 MHz, DMS0-d6): δ 10,11 (s, 1H, vaihdetttavis-·;· 30 sa), 8,35 (bs, 2H, vaihdettavissa), 6,70 (s, 2H), 6,02 (s, 2H, vaihdettavissa), 3,62 (bs, 4H) IR (KBr): 3 402, 3 304, 3 200, 3 130, 1 652, 1 614, 1 592, • · · 1 500, 1 470 cm'1 MS (Cl) m/z: 245 (M+l) • · 11364? 15
Laskettu C9H10C12N4HC1:lie: C, 38,39; H, 3,94; N, 90,90; Cl, 37,78.
Havaittu: C, 38,36; H, 3,91; N, 19,83; Cl, 37,77.
Esimerkki 2 5 2-[ (2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)imino]heksahydropy- rimidiinin valmistus
Liuos, jossa oli 1,65 ml (0,02 mol) 1,3-diaminopro-paania tolueenissa (10 ml), jäähdytettiin -10 °C:seen käyttäen jää/metanolihaudetta. Tähän liuokseen lisättiin 10 tipoittain 30 minuutin aikana 2,6-dikloori-4-nitrofenyyli-
isotiosyanaattia (2,45 g, 0,01 mol) tolueenissa (10 ml), joka reagoi muodostaen punaisen öljyn. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi lisätuntia ja kuumennettiin sitten palautus jäähdyttäen neljä tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen-15 lämpötilaan ja käsiteltiin sitten 30 ml:11a 1 M HC1. Liukenemattoman aineen suodattamisen jälkeen kaksifaasiseos erotettiin ja vesipitoinen faasi tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9 käyttäen 1 M NaOH. Saatu keltainen sakka kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä, sitten heksaanilla 20 ja ilmakuivattiin antamaan 0,6 g (21 %) tuotetta, sp.: 265 °C
XH NMR (DMS0-d6): δ 8,1 (s, 2H); 6,92 (bs, 2H); 3,19 (m, 4H); 1,78 (m, 2H) MS (Cl) m/z: 289 (M+l) 25 Esimerkki 3 ; 2- [ (2,6-dikloori-4-nitrofenyyli) imido] heksahydro- ·’·'· : 1,3-diatsepiinin valmistus » I · ‘ Liuos, jossa oli 1,76 g (0,02 mol) 1,4-diaminobu- taania 10 ml:ssa tolueenia, jäähdytettiin -10 °C:seen ja 30 2,6-dikloori-4-nitrofenyyli-isotiosyanaattia (2,45 g, : 0,01 mol) 10 ml:ssa tolueenia lisättiin tipoittain 30 mi- . nuutin aikana. Saatua seosta sekoitettiin lisätunti ja • * # !..* kuumennettiin sitten palautus jäähdyttäen yön yli. Reaktio- seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja käsiteltiin sit-:/*· 35 ten 30 ml:11a 1 M HC1. Vesipitoisen faasin pH saatettiin 11364? 16 sitten arvoon 9 1 M NaOH:lla ja saatu keltainen sakka suodatettiin, pestiin vedellä, sitten heksaanilla ja ilmakui-vattiin antamaan 0,92 g (30 %) tuotettta. sp. 233 °C (haj.) 5 NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (s, 2H); 6,48 (bs, 2H), 3,03 (bs, 4H); 1,52 (bs, 4H) MS (Cl) m/z: 303 (M+l)
Seuraavat esimerkit kuvaavat vaihtoehtoista nitro-klonidiinin valmistusmenetelmää (vaihe 3' ja kaavio 2).
10 Esimerkki 4 kuvaa tiourean vapaan eäksen (7) eristämistä. Esimerkit 5-9 kuvaavat nitroklonidiinin (3) valmistusta yhdisteestä (7) käyttäen vaihtoehtoista emästä (imidatso-lia, metallialkoksidia, metallihydroksidia tai metallikar-bonaattia). Lisäksi esimerkki 9 kuvaa edelleen nitrofenyy- 15 litiourea hydrokloridisuolan (6) samanaikaista neutralointia ja syklisointia nitroklonidiiniksi (3) ilman edeltävää vaihetta B. Nitroklonidiinituote voidaan sitten muuttaa vaiheiden 4-6 avulla aminoklonidiini HCltksi.
Esimerkki 4 20 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)- tiourean vapaan eäksen (7) eristäminen • ; A: 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyy- . . li)tiourea etyleenidiamiinisolvaatin (2) konversio l-(2- :. aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tioureahydro- * * t 25 kloridiksi (6)
Tioureakompleksia (2) (106,7 g, 0,28 mol) suspen-·'; * doitiin 1 l:aan metanolia ja HCl-kaasua lisättiin kunnes seoksen pH oli n. 1-2, mikä aiheutti kompleksin liukenemisen ja kiinteän aineen saostumisen. Kiinteä aine pois- 30 tettiin suodattamalla ja suodoksen liuotin haihdutettiin rotavaporissa. Saatu keltainen kiinteä jäännös trituroi-.·. : tiin 2-propanolissa ja kerättiin suodattamalla. Kiinteä t*··] tuote pestiin 2-propanolilla ja ilmakuivattiin antamaan 95,3 g (92 %) tiourea hydrokloridia (6).
:.‘*i 35 sp: 215 °C.
• t 11364? 17
Laskettu : % C, 31,27 %; % H, 3,21 %; % N, 16,21 % Havaittu: % C, 31,18 %; % H, 3,29 %; % N, 16,25 %.
XH NMR (DMSO-d6) 2,98 ppm, (br m, 2H), 3,7 ppm (q, 2H), 8,4 ppm (s, 2H).
5 B: l-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyy- li)tiourea hydrokloridin (6) konversio 1-(2-aminoetyyli)- 3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tiourean vapaaksi emäkseksi (7)
Tiourea hydrokloridi (6) (5,0 g, 14,47 mmol) sus-10 pendoitiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja trietyyliamiinia (4 ml, 28,93 mmol) lisättiin yhtenä annoksena. Seosta sekoitettiin neljä tuntia ympäristön lämpötilassa ja saatu keltainen kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Tuote kuivattiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa antamaan 3,6 g 15 (80 %) tioureaa (7) keltaisena kiinteänä aineena, sp.: 205 °C.
Laskettu C9H10C12N402S . 0,5 H20;lle: % C, 34,96 %; % H, 3,26 %; % N, 18,12 %; % S, 12,37 %.
Havaittu: X C, 33,97 %; % H, 3,49 %; % N, 7,61 %; % S, 20 10,08 %.
MS; m/z 309 (MH+).
; NMR; 2,95 ppm (t, 2H), 3,4 ppm (t, 2H), 8,4 ppm (s, 1H).
, . Esimerkki 5 2 - [ (2,6-dikloori-4-nitrofenyyli) imino] imidatsoli-25 diinin (3) valmistus
Tioureaa (7) (0,50 g, 1,6 mmol) suspendoitiin 10 ·;; · ml:aan n-propanolia ja kesiumkarbonaattia (0,53 g, 1,6 • » · '·' ’ mmol) lisättiin. Keltaista suspensiota sekoitettiin ympä ristön lämpötilassa n. 30 minuuttia, jolloin väri oli 30 muuttunut keltaisesta oranssiseksi. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen n. 24 tuntia ja liuotin poistettiin : sitten rotavaporissa. Jäännös jaettiin 1 M HCl:n ja etyy- liasetaatin kesken ja vesipitoisen faasin pH säädettiin • # arvoon 8 - 9 1 N NaOH:lla. Saatu keltainen kiinteä aine ·.’·· 35 kerättiin suodattamalla, pestiin peräkkäisesti vedellä ja 18 11364? heksaanilla ja ilmakuivattiin sitten antamaan 0,10 g (23 %) nitroklonidiinia (3).
Esimerkki 6 2- [ (2,6-dikloori-4-nitrofenyyli) imino] imidatsoli-5 diinin (3) valmistus
Tioureaa (7) (0,28 g, 0,91 mmol) suspendoitiin 10 ml:aan t-butanolia ja kalium t-butoksidia (0,10 g, 0,91 mmol) lisättiin sitten. Keltaista seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen, jolloin väri muuttui oranssi-10 seksi, sitten hitaasti takaisin keltaiseksi ja tähän liittyi kiinteän aineen saostuminen. Kuumentamista jatkettiin
n. 24 tuntia ja liuotin poistettiin sitten rotavaporissa. Jäännös jaettiin 1 M HCl:n ja etyyliasetaatin kesken ja vesipitoisen faasin pH saatettiin arvoon 8 - 9 1 N
15 NaOHjlla. Saatu keltainen aine kerättiin suodattamalla, pestiin peräkkäisesti vedellä ja heksaanilla ja ilmakuivattiin sitten antamaan 0,10 g (40 %) nitroklonidiinia, joka oli kontaminoitunut pienillä määrillä korkeampaa Rf epäpuhtautta osoitettuna TLC:llä.
20 Esimerkki 7 2- [ (2,6-dikloori-4-nitrofenyyli ) imino] imidatsoli-. diinin (3) valmistus . ·. Tioureaa (7) (0,50 g, 1,6 mmol) suspendoitiin 19 !!’ ml:aan tolueenia ja imidatsolia (0,16 g, 1,6 mmol) lisät- • · 25 tiin sitten. Keltaista seosta kuumennettiin palautusjääh- ··’; dyttäen n. 24 tuntia, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan • · · ja käsiteltiin sitten 1 M HCl:llä. Vesipitoinen faasi ero-*·’ ' tettiin, tolueenifaasi uutettiin 1 M HCl:llä ja vesipitoi set faasit yhdistettiin ja pH säädettiin arvoon 8 - 9 1 N >t]j* 30 NaOH:lla. Saatu keltainen kiinteä aine kerättiin suodatta- maila, pestiin peräkkäisesti vedellä ja heksaanilla ja • ♦ · / . ilmakuivattiin antamaan 0,30 g (68 %) nitroklonidiinia, joka oli kontaminoitunut pienillä määrillä korkeampaa Rf **”’ epäpuhtautta osoitettuna TLC:llä.
• · * « 19 1 13649
Esimerkki 8 2-[(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)imino]imidatsolidii-nin (3) valmistus
Tioureaa {J.) (0,36 g, 1,1 mmol) suspendoitiin 10
5 ml:aan tolueenia ja sitten lisättiin ylimäärä bentsyyli-amiinia (1 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen n. neljä tuntia ja sitten liuotin poistettiin rotavaporissa. Jäännös jaettiin 1 M HCl:n ja etyyliasetaatin kesken. Vesipitoisen faasin pH saatettiin arvoon 8 - 9 1 N
10 NaOH:lla. Saatu keltainen kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin peräkkäisesti vedellä ja heksaanilla ja ilmakuivattiin sitten antamaan 0,05 g (15 %) nitrokloni-diinia.
Esimerkki 9 15 2- [ (2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)imino]imidatsolidii- nin (3) valmistus
Tioureakompleksia (2) (2,0 g, 5,5 mmol) suspendoi tiin 50 ml:aan metanolia ja HCl-kaasua lisättiin huoneenlämpötilassa kunnes kiinteä aine oli liuennut (pH 1 - 2) .
20 Liuos jäähdytettiin n. 0 °C:seen jäähauteessa ja saatu sakka poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin suo-· doksesta rotavaporissa, jäännös suspendoitiin 25 ml: aan vettä ja sitten lisättiin kiinteää natriumhydroksidia (0,88 g, 22,0 mmol). Keltaista suspensiota kuumennettiin palau-.·. 25 tus jäähdyttäen n. 48 tuntia, minkä jälkeen TLC analyysi ; .·. (silikageeli, etyyliasetaatti) ei osoittanut mitään sykli- soimatonta tioureaa ja yksittäisen tuotteen läsnäolon, joka oli nitroklonidiini (3) . Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, kiinteä tuote kerättiin suodattamalla, I · · 30 pestiin peräkkäisesti vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin • · *...· sitten n. 16 tuntia tyhjöuunissa 60 °C:ssa antamaan 1,0 g * ;\j (68 %) nitroklonidiinia keltaisena kiinteänä aineena.
• · 1 • » • · · • · ·
Claims (19)
113649 20
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 5 (II) jossa Ar on fenyyli tai naftyyli ja on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna ryhmästä: Cl, F, Br, I, Ci-C4-alkyyli, aryyli, Ci-C4-alkoksi 10 tai aryylialkoksi; NO2 on para- tai orto-asemassa; ja n on 1 - 4; tunnettu siitä, että saatetaan kompleksi, jolla on kaava I JCHj)n 02N—Ar-N^br vnh2 i.CH2)n •h2n-^ NNH2 15 (I) jossa: Ar ja n ovat kuten yllä on määritelty, ja V * N02 on yllsmääritellyssä asemassa, reagoimaan liuottimessa ··· palautus j äähdytys lämpötilassa. ·*·,. 2. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on 20 kaava: i.i : no* W>n ... Mi : (il) tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan yhdiste, ’!!! jolla on kaava • · * · .·! : I JCHa)„ ·; OjN-Ar-N^iT NH2 25 (III) • * * * · ....: jossa Ar on fenyyli tai naftyyli ja on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna ryh- 11364? 21 mästä: Cl, F, Br, I, Ci-C4-alkyyli, aryyli, Ci-C4-alkoksi tai aryylialkoksi; NO2 on para- tai orto-asemassa; ja n on 1 - 4; 5 emäksen kanssa, joka on valittu ryhmästä: diaminoalkaanit, imidatsolit, metallihydroksidit, metallialkoksidit tai metallikarbonaatit, korotetussa lämpötilassa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on natriumhydroksidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiolämpötila on alueella 75 °C - n. 130 °C.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin valitaan ryhmästä: 15 etyyliasetaatti, asetonitriili, tolueeni, bentseeni, ksy- leeni, o-diklooribentseeni, n-propanoli ja vesi.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin käsittää tolueenin.
7. Menetelmä klonidiinijohdannaisten valmistami- 20 seksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: • · » ·.· 1 (a) muutetaan substituoitu tai substituoimaton o- tai p-nitroaniliini vastaavaksi nitrofenyyli-isotiosyanaa-tiksi lisäämällä tiofosgeenia nitroaniliiniin alifaatti-··· 25 sessa tai aromaattisessa hiilivetyliuottimessa, lisäämällä »II! : dimetyyliformamidia tai metallikarbonaattia ja kuumentaen • « · · seosta palautusjäähdyttäen; I I I (b) muutetaan nitrotenyyli-isotiosyanaatti vaiheesta , (a) vastaavaksi kompleksiksi, omega-amino-alkyylinitrofe- « · · 1·1 30 nyylitiourea, alkyyli-alfa, omega-diamiini-solvaatiksi li- • · säämällä hitaasti nitrot enyyli-isotiosyanaattia alkyyli-alfa, omega-diamiiniin alifaattisessa tai aromaattisessa • · .**. liuottimessa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella; / t (c) syklisoidaan suoraan omega-aminoalkyylinitrofe- l»| ’•M 35 nyylitiourea, alkyyli-alfa,omega-diamiinisolvaatti vastaa- ' vaksi heterosykliseksi tuotteeksi kuumentamalla kompleksia 113649 22 liuottimessa palautusjäähdytyslämpötilassa; ja (d) muutetaan vaiheen (c) nitrotenyylituote vastaavaksi aminofenyyli dihydrokloridiksi saattamalla reagoimaan vedyn ja Raney-nikkelikatalyytin kanssa alkoholipitoisessa 5 liuottimessa, mitä seuraa HCl-käsittely.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (d) käytetty liuotin käsittää metanolin.
9. Menetelmä 4-aminoklonidiinin valmistamiseksi, 10 tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: (a) muutetaan 2,6-dikloori-4-nitroaniliini 2,6-di-kloori-4-nitrofenyyli-isotiosyanaatiksi lisäämällä tiofos-geenia nitroaniliiniin alifaattisessa tai aromaattisessa liuottimessa, lisätään dimetyyliformamidia ja seosta kuu- 15 mennetaan palautusjäähdyttäen; (b) muutetaan nitrotenyyli-isotiosyanaatti vaiheesta (a) 1- (2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitro-fenyyli)tio- urea, etyleenidiamiinisolvaatiksi lisäämällä hitaasti nit-rofenyyli-isotiosyanaattia etyleenidiamiiniin ei-hydroksyy- 20 liliuottimessa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella; (c) suorasyklisoidaan 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-di- ·*.· ’ kloori-4-nitrofenyyli) tiourea etyleenidiamiinisolvaatti 2- ·;· [ (2,6-dikloori-4-nitrofenyyli) imino] imidatsolidiiniksi kuu- ·*·,. mentamalla kompleksia liuottimessa palautusjäähdyttäen; 25 (d) muutetaan vaiheen (c) nitrofenyylituote 2-[(2,6- ; dikloori-4-aminofenyyli)imino]imidatsolidiini dihydroklori- diksi saattamalla reagoimaan Raney-nikkelin kanssa metano- * lissa, mitä seuraa käsittely vetykloridilla; ja (e) muutetaan dihydrokloridi monohydrokloridiksi. ···! 30 10. Patenttivaatimuksen 7 tai 9 mukainen menetelmä, • · » tunnettu siitä, että vaiheissa (a) , (b) ja (c) käy- j tetty liuotin käsittää tolueenin. • · .···. 11. Menetelmä klonidiinijohdannaisten valmistami- • · ’·’ seksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, • · 3. j oissa: '*"· (a) muutetaan substituoitu tai substituoimaton o- 113649 23 tai p-nitroaniliini vastaavaksi nitrofenyyli-isotiosyanaa-tiksi lisäämällä tiofosgeenia nitroaniliiniin alifaatti-sessa tai aromaattisessa hiilivetyliuottimessa, lisäämällä dimetyyliformamidia tai metallikarbonaattia ja kuumentaen 5 seosta palautusjäähdyttäen; (b) muutetaan nitrofenyyli-isotiosyanaatti vaiheesta (a) vastaavaksi kompleksiksi, omega-aminoalkyylinitrofe-nyylitiourea, alkyyli-alfa,omega-diamiinisolvaatiksi lisäämällä hitaasti nitrofenyyli-isotiosyanaattia alkyyli-alfa, 10 omega-diamiiniin alifaattisessa tai aromaattisessa liuotti-messa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella; (c) muutetaan omega-aminoalkyylinitrofenyylitiourea, alkyyli-alfa,omega-diamiinisolvaatti vastaavaksi omega-aminoalkyylinitrof enyylitiourea hydrokloridiksi lisäämällä
15 HCl-kaasua metanoliin, joka sisältää omega-aminoalkyylinitrof enyylitiourea, alkyyli-alfa, omega-diamiinisolvaat- tia, kunnes seoksen pH on n. 1-2 ja omega-aminoalkyylinitrof enyylitiourea hydrokloridi suodatetaan metanolista; (d) omega-aminoalkyylinitrofenyylitiourea hydro- 20 kloridi syklisoidaan suoraan vastaavaksi heterosykliseksi yhdisteeksi kuumentamalla omega-aminoalkyylinitrofenyyli-v · tiourea hydrokloridia vedessä, jossa on natriumhydroksidia, ti|.· palautusjähdytyslämpötilassa; ja (e) muutetaan vaiheen (d) nitrofenyylituote vastaa- 25 vaksi aminofenyyli dihydrokloridiksi saattamalla reagoimaan : vedyn ja Raney-nikkelikatalyytin kanssa alkoholipitoisessa t·; ’ liuottimessa, mitä seuraa HCl-käsittely. • · «
12. Patenttivaatimuksen 7 tai 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheen, jossa i · » *·’ 30 muutetaan dihydrokloridi monohydrokloridiksi. • ·
13. Menetelmä 4-aminoklonidiinin valmistamiseksi, ;*·,· tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: • ,···, (a) muutetaan 2,6-dikloori-4-nitroaniliini 2,6-di- • » • « · / f kloori-4-nitrofenyyli-isotiosyanaatiksi lisäämällä tiofos- ’· "· 35 geeniä nitroaniliiniin alif aattisessa tai aromaattisessa * * liuottimessa, lisätään dimetyyliformamidia ja seosta kuu- 24 1 13 6 4 9 mennetaan palautusjäähdyttäen; (b) muutetaan nitrofenyyli-isotiosyanaatti vaiheesta (a) 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tio- urea, etyleenidiamiinisolvaatiksi lisäämällä hitaasti nit- 5 rofenyyli-isotiosyanaattia etyleenidiamiiniin ei-hydroksyy-liliuottimessa huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella; (c) muutetaan 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tiourea, etyleenidiamiinisolvaatti 1-(2-aminoetyyli) -3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tiourea hydroklori- 10 diksi lisäämällä HCl-kaasua metanoliin, joka sisältää nit-rofenyylitiourea, etyleenidiamiinisolvaattia, kunnes seoksen pH on n. 1-2 ja suodatetaan 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-dikloori-4-nitrofenyyli)tiourea hydrokloridi metanolista; (d) syklisoidaan suoraan 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,6-15 dikloori-4-nitrofenyyli)tiourea hydrokloridi 2-[(2,6-di- kloori-4-nitrofenyyli)imino]imidatsolidiiniksi kuumentamalla nitrofenyylitiourea hydrokloridia vedessä, joka sisältää natriumhydroksidia, palautusjäähdytyslämpötilassa; (e) muutetaan vaiheen (d) nitrofenyylituote 2—[ (2,6— 20 dikloori-4-aminofenyyli)imino]imidatsolidiini dihydroklori- diksi saattamalla reagoimaan Raney-nikkelin kanssa metano- m V · lissa, mitä seuraa käsittely vetykloridilla; ja (f) muutetaan dihydrokloridi monohydrokloridiksi.
14. Patenttivaatimuksen 7, 9, 12 tai 13 mukainen ·;. 25 menetelmä, tunnettu siitä, että se lisäksi käsittää • * * * tuotteen toistokiteyttämisvaiheen vedestä. • i >
15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, * * t tunnettu siitä, että vaiheissa (a) ja (b) käytetty liuotin käsittää tolueenin. • . *
16. Uusi kompleksi, jolla on kaava » · • · · V I f (CHj)n OjN—Ar-Frrr %nh2 ·:· jch2)„ : ·η2ν^ ^nh2 (I) 113649 25 jossa: Ar on fenyyli tai naftyyli ja on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna ryhmästä: Cl, F, Br, I, Ci-C4-alkyyli, aryyli, Ci-C4-alkoksi tai aryylialkoksi;
5 NO2 on para- tai orto-asemassa; ja n on 1 - 4.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että NO2 on para-asemassa.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen kompleksi, 10 tunnettu siitä, että Ar on 2,6-dikloorifenyyli.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että n on 2. • · * • » » * » 1 « » · • · · * • · • · • « · 1 » » · • t · · 1 e » « • 1 • * 1 • » • < > • » • · * • 1 • I » I I » » • * I
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19331994A | 1994-02-08 | 1994-02-08 | |
| US19331994 | 1994-02-08 | ||
| US9501641 | 1995-02-07 | ||
| PCT/US1995/001641 WO1995021818A1 (en) | 1994-02-08 | 1995-02-07 | Novel process for preparation of clonidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI954749A0 FI954749A0 (fi) | 1995-10-05 |
| FI954749L FI954749L (fi) | 1995-10-05 |
| FI113649B true FI113649B (fi) | 2004-05-31 |
Family
ID=22713139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI954749A FI113649B (fi) | 1994-02-08 | 1995-10-05 | Uusi menetelmä klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi, sekä tioureakompleksi, jota voidaan käyttää menetelmässä |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5684156A (fi) |
| EP (1) | EP0693055B1 (fi) |
| JP (1) | JP2686367B2 (fi) |
| KR (1) | KR100218978B1 (fi) |
| CN (2) | CN1046501C (fi) |
| AT (1) | ATE153330T1 (fi) |
| AU (1) | AU677513B2 (fi) |
| CA (1) | CA2158763C (fi) |
| DE (1) | DE69500313T2 (fi) |
| DK (1) | DK0693055T3 (fi) |
| ES (1) | ES2103151T3 (fi) |
| FI (1) | FI113649B (fi) |
| GR (1) | GR3024164T3 (fi) |
| NO (1) | NO305432B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ281460A (fi) |
| WO (1) | WO1995021818A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5612364A (en) * | 1995-11-08 | 1997-03-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Substantially pure apraclonidine |
| ES2288945T3 (es) | 2000-03-31 | 2008-02-01 | Trustees Of Tufts College | Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos. |
| CN100404516C (zh) * | 2004-02-13 | 2008-07-23 | 大连绿源药业有限责任公司 | 六氢哒嗪三羧酸酯的制备方法 |
| EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
| EP2765131B1 (en) | 2013-02-08 | 2016-11-23 | Arevipharma GmbH | Process for the production of Moxonidine |
| CN104557716B (zh) * | 2014-12-26 | 2017-12-22 | 东华大学 | 一种α2‑肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3236857A (en) * | 1961-10-09 | 1966-02-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products |
| DE1568593A1 (de) * | 1966-09-22 | 1970-04-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung o.o-dihalogensubstituierter aromatischer Senfoele |
| BE795970A (fr) * | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
| US4515800A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-07 | Icilio Cavero | Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4444782A (en) * | 1982-12-23 | 1984-04-24 | Smithkline Beckman Corporation | 2(4-tert.-Butyl-2,6-dichlorophenyl-imino)imidazolidine and use as an anti-hypertension agent |
| US4656291A (en) * | 1985-03-15 | 1987-04-07 | Mcneilab, Inc. | Process for producing amidine sulfonic acids |
| JPH03503650A (ja) * | 1988-04-05 | 1991-08-15 | アボツト・ラボラトリーズ | Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体 |
| US5112822A (en) * | 1989-10-12 | 1992-05-12 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same |
| US5077292A (en) * | 1989-10-12 | 1991-12-31 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same |
| US5204347A (en) * | 1989-10-12 | 1993-04-20 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines |
| US5231096A (en) * | 1989-10-12 | 1993-07-27 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
| US5130441A (en) * | 1990-02-06 | 1992-07-14 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
-
1995
- 1995-02-07 EP EP95910214A patent/EP0693055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 WO PCT/US1995/001641 patent/WO1995021818A1/en not_active Ceased
- 1995-02-07 KR KR1019950704304A patent/KR100218978B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 DE DE69500313T patent/DE69500313T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 NZ NZ281460A patent/NZ281460A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 ES ES95910214T patent/ES2103151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 US US08/513,796 patent/US5684156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 DK DK95910214.6T patent/DK0693055T3/da active
- 1995-02-07 JP JP7521323A patent/JP2686367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 AU AU18408/95A patent/AU677513B2/en not_active Expired
- 1995-02-07 AT AT95910214T patent/ATE153330T1/de active
- 1995-02-07 CN CN95190072A patent/CN1046501C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 CA CA002158763A patent/CA2158763C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-05 FI FI954749A patent/FI113649B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-06 NO NO953988A patent/NO305432B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-18 GR GR970401809T patent/GR3024164T3/el unknown
-
1998
- 1998-08-05 CN CN98118001A patent/CN1107056C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2158763C (en) | 2002-10-29 |
| GR3024164T3 (en) | 1997-10-31 |
| US5684156A (en) | 1997-11-04 |
| DE69500313D1 (de) | 1997-06-26 |
| NZ281460A (en) | 1996-10-28 |
| DK0693055T3 (da) | 1997-12-15 |
| CN1123026A (zh) | 1996-05-22 |
| ATE153330T1 (de) | 1997-06-15 |
| MX9504262A (es) | 1997-12-31 |
| CN1220261A (zh) | 1999-06-23 |
| KR100218978B1 (ko) | 1999-09-01 |
| EP0693055A1 (en) | 1996-01-24 |
| NO953988L (no) | 1995-12-07 |
| JPH08509005A (ja) | 1996-09-24 |
| AU1840895A (en) | 1995-08-29 |
| AU677513B2 (en) | 1997-04-24 |
| DE69500313T2 (de) | 1997-11-06 |
| JP2686367B2 (ja) | 1997-12-08 |
| CA2158763A1 (en) | 1995-08-17 |
| FI954749A0 (fi) | 1995-10-05 |
| CN1046501C (zh) | 1999-11-17 |
| NO305432B1 (no) | 1999-05-31 |
| NO953988D0 (no) | 1995-10-06 |
| EP0693055B1 (en) | 1997-05-21 |
| KR960701836A (ko) | 1996-03-28 |
| HK1019742A1 (en) | 2000-02-25 |
| ES2103151T3 (es) | 1997-08-16 |
| CN1107056C (zh) | 2003-04-30 |
| WO1995021818A1 (en) | 1995-08-17 |
| FI954749L (fi) | 1995-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9440928B2 (en) | Process for the synthesis of N-substituted cyclic alkylene ureas | |
| FI113649B (fi) | Uusi menetelmä klonidiinijohdannaisten valmistamiseksi, sekä tioureakompleksi, jota voidaan käyttää menetelmässä | |
| PL81165B1 (fi) | ||
| US20240025859A1 (en) | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives | |
| US4670558A (en) | Aminoalkylmelamines | |
| US6703512B1 (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| Gelbin et al. | Ketene‐S, N‐acetals as synthons for heterocycles New Synthesis of Pyrimidinones | |
| JP4592680B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| CN118973961A (zh) | 一种卤化物盐的合成方法 | |
| JP2699181B2 (ja) | テトラヒドロピリミジン化合物の製造法 | |
| GB1596376A (en) | 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates | |
| Gómez-SanJuan et al. | CN bond forming reactions in the synthesis of substituted 2-aminoimidazole derivatives | |
| MXPA95004262A (en) | Novious procedure for the preparation of clonid derivatives | |
| AU598714B2 (en) | Process for preparing substituted guanylthioureas | |
| US20070249868A1 (en) | New process for the preparation of 4-hydroxalkylamino-2-nitro-anisoles | |
| JP4717479B2 (ja) | アミノトリアジンジチオール化合物の製造方法 | |
| CZ2018248A3 (cs) | Způsob přípravy tenapanoru | |
| JPH09241259A (ja) | ２−メルカプトイミダゾール縮合環化合物の製造法 | |
| HK1019742B (en) | Novel process for preparation of clonidine derivatives | |
| CS208783B2 (en) | Method of making the n-alkylarylamines | |
| Attrill et al. | A convenient One-Pot Synthesis of an Unsymmetrical Propane-1, 3-diamine BRL 61010A | |
| JP2000154188A (ja) | ２−ベンゾイルアミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体、及び該誘導体を使用した２−アミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成法 | |
| JP2000154189A (ja) | ２−アルコキシカルボニルアミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体、及び該誘導体を使用した２−アミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成法 | |
| CZ393797A3 (cs) | Aminofenylketonové deriváty a způsob jejich přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |