CH663613A5

CH663613A5 - METHOD FOR PRODUCING 4- (2-PHENOXYETHYL) -1,2,4-TRIAZOLONE.

Info

Publication number: CH663613A5
Application number: CH5700/84A
Authority: CH
Inventors: Gary D Madding
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1987-12-31
Also published as: DK171451B1; GB2185983B; SE8406045L; SE469894B; IE74871B1; GB2150567A; SE8801409L; JPH0516424B2; GR81110B; CA1233826A; FI844647L; DK70890A; SE464025B; AU3609284A; SG80588G; DK70790D0; GB2150567B; DE3443820A1; ES538079A0; YU82686A

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein verbessertes, wirtschaftlicheres Verfahren zur Synthese von wertvollen, chemischen Zwischenprodukten der Formel The present invention describes an improved, more economical process for the synthesis of valuable chemical intermediates of the formula

NU - HX NU - HX

(II) (II)

55 55

(I) (I)

worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen und X ein Anion darstellt, das dem in Stufe b) verwendeten Amid aktivierenden Mittel entspricht, und d) das Säureadditionssalz der Formel II in die entsprechende freie Base überführt und diese durch Wärmebehandlung cyclisiert. wherein R is alkyl with 1-4 C atoms and X is an anion which corresponds to the amide-activating agent used in step b), and d) the acid addition salt of the formula II is converted into the corresponding free base and this is cyclized by heat treatment.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid aktivierende Mittel in Stufe b) Phosgen ist. 2. The method according to claim 1, characterized in that the amide activating agent in step b) is phosgene.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid aktivierende Mittel im Schritt b) Phosphoroxychlorid ist. 3. The method according to claim 1, characterized in that the amide activating agent in step b) is phosphorus oxychloride.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- 4. The method according to claim 1 or 2, characterized

60 60

die bei der Herstellung des antidepressiven Mittels 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1 -piperazinyl]propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxy-ethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on, das als Nefazodon bekannt ist, verwendet werden. those used in the preparation of the antidepressant 2- [3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] propyl] -5-ethyl-4- (2-phenoxy-ethyl) -2H-l, 2,4- triazol-3 (4H) -one, known as nefazodone, can be used.

3 3rd

663 613 663 613

Nefazodon Nefazodon

Das Zwischenprodukt 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolon der Formel I ist als MJ 14 814 bekannt und seine geläufige Synthese ist in der US-PA SN 06/509 266 als Beispiel 5 beschrieben und im nachstehenden Schema 1 dargestellt. Für Schema 1 wird eine Gesamtausbeute von 33% vorausgesagt auf Grund von Ausbeuteberechnungen der einzelnen Reaktionsschritte gemäss Beispiel 5. The intermediate 5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl) -1,2,4-triazolone of the formula I is known as MJ 14 814 and its common synthesis is described in US Pat. No. SN 06/509 266 as Example 5 and shown in Scheme 1 below. A total yield of 33% is predicted for scheme 1 on the basis of yield calculations of the individual reaction steps according to example 5.

O~0H + O ~ 0H +

Schema 1 Stufe 1 Scheme 1 stage 1

(1) (1)

0 0

(2) (2)

OH + H2KNH2-H20 OH + H2KNH2-H20

(5) (5)

A A

Stufe 3 level 3

JL JL

NHNH. NHNH.

(6) (6)

Stufe 5 Level 5

°c2»5 ° c2 »5

(3) (3)

Stufe 2 Level 2

1) H2NNH2 1) H2NNH2

2) HCl 2) HCl

(4) -HCl (4) -HCl

Stufe 4 A Level 4 A

(8) (8th)

Stufe 4B . A Level 4B. A

(7) (7)

0 0

A/ A /

H_0 H_0

(9) (9)

©. ©.

OH Stufe 6 OH level 6

(I; MJ 14814) (I; MJ 14814)

Aus Schema 1 ist ersichtlich, dass die Herstellung von MJ 14 814 von Phenol und Ethylacrylat, einem unangenehmen Material mit einem hohen Dampfdruck, ausgeht. Dieses Verfahren ist erfolgreich in den industriellen Massstab übertragen worden und ergab in der Regel eine Gesamtausbeute von 25-30% MJ 14 814 bezogen auf Phenol. From Scheme 1 it can be seen that the production of MJ 14 814 starts from phenol and ethyl acrylate, an unpleasant material with a high vapor pressure. This process has been successfully scaled up on an industrial scale and generally resulted in an overall yield of 25-30% MJ 14 814 based on phenol.

MJ 14 814 wird in das antidepressive Mittel Nefazodon (MJ 13 754) übergeführt, wie in der vorstehend genannten US-Patentanmeldung SN 06/509 266 offenbart. Diese Umwandlung umfasst die Reaktion von MJ 14 814 mit l-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin-hydrochlorid MJ 14 814 is converted to the antidepressant agent nefazodone (MJ 13 754) as disclosed in the aforementioned U.S. patent application SN 06/509 266. This conversion involves the reaction of MJ 14 814 with 1- (3-chlorophenyl) -4- (3-chloropropyl) piperazine hydrochloride

• HCl • HCl

50 Die Herstellung von MJ 14 814 gemäss Schema 1 umfasst sechs Stufen und vier isolierte Zwischenprodukte, wovon deren zwei Flüssigkeiten sind, die eine Reinigung durch Vakuumdestillation erfordern. 50 The preparation of MJ 14 814 according to Scheme 1 comprises six stages and four isolated intermediates, two of which are liquids that require cleaning by vacuum distillation.

Im Gegensatz dazu umfasst das verbesserte Verfahren 55 nur vier Schritte mit nur drei isolierten Zwischenprodukten, wovon alle Feststoffe sind, mit einer Gesamtausbeute von MJ 14 814 von 40-55% bezogen auf Phenol. Im Vergleich dazu ist die ältere Methode, die im Schema 1 dargestellt ist, ein langer Prozess, der arbeitsintensiver ist und die Verbindung MJ 14 814 in viel kleineren Ausbeuten liefert. In contrast, the improved process 55 comprises only four steps with only three isolated intermediates, all of which are solids, with a total yield of MJ 14 814 of 40-55% based on phenol. In comparison, the older method, shown in Scheme 1, is a long process that is more labor intensive and provides the compound MJ 14 814 in much smaller yields.

Die folgenden Referenzen beziehen sich auf Teilstufen des vorliegenden Verfahrens, welche darin beschrieben sind. The following references relate to sub-stages of the present method, which are described therein.

60 60

(10) 1. Dow Technical Bulletin «Developmental 2-Ethyl-2- (10) 1. Dow Technical Bulletin «Developmental 2-Ethyl-2-

65 Oxazoline XAS-1454 Ethyloxazoline: An Intemediate for Aminoethylation.» Diese Referenz beschreibt die Synthese von N-(2-Phenoxyethyl)propionamid, einem Zwischenprodukt des vorliegenden Verfahrens. 65 Oxazoline XAS-1454 Ethyloxazoline: An Intemediate for Aminoethylation. » This reference describes the synthesis of N- (2-phenoxyethyl) propionamide, an intermediate of the present process.

663 613 663 613

4 4th

2. W. Reid and A. Czack, «Ann.», 676, S. 121-129 nen, welche sich anschliessend unter weiterem Erwärmen zu (1964). Diese Referenz beschreibt die Umsetzung von Imi- 1,2,4-Triazolen cyclisieren, wie im Schema 2 dargestellt, doylethern mit Ethylcarbazat, unter Bildung von Amidrazo- 2. W. Reid and A. Czack, "Ann.", 676, pp. 121-129 which subsequently heat up further (1964). This reference describes the reaction of imi- 1,2,4-triazoles, as shown in Scheme 2, cyclize doyl ethers with ethyl carbazate to form amidrazo

Schema 2 Scheme 2

JP J» JP J »

S + H_KNHCO_R" —* R NHNHCO R" * I | S + H_KNHCO_R "- * R NHNHCO R" * I |

K 2 2 2 HN KH K 2 2 2 HN KH

n o n o

R" = Ethyl R "= ethyl

Dabei besteht jedoch keine Offenbarung, dass die Ver- (1962). Diese Referenz schildert eine Synthese mit sehr niede-wendung von N-substituierten Imidoylethern nötig ist, um rer Ausbeute (0,3%) eines Triazolons mit den gewünschten ein gewünschtes N-substituiertes Triazolon zu erhalten. Substituenten gemäss dem im nachstehenden Schema 3 dar- However, there is no disclosure that the Ver (1962). This reference describes a synthesis with very low use of N-substituted imidoyl ethers is necessary in order to obtain the yield (0.3%) of a triazolone with the desired desired N-substituted triazolone. Substituents according to the scheme 3 shown below

3. M. Pesson et al., «Bull. Soc. Chim., Fr.», S. 1367-71 gestellten Verfahren. 3. M. Pesson et al., "Bull. Soc. Chim., Fr. », pp. 1367-71.

20 20th

Schema 3 Scheme 3

X ♦ w ^ ^ ^ ì I X ♦ w ^ ^ ^ ì I

V" V "

OMe 2 2 ß .N. NH OMe 2 2 ß .N. NH

x" x "

Ph Ph

0,3% Ausbeute 0.3% yield

Die Autoren stellen fest, dass Imidoylether von sekundä- den vom vorliegenden Verfahren ist. Die Referenzsynthese ren Aminen schwierig herzustellen sind (S. 1364, unten, zwei- geht von einem Imidoylether eines primären Amides aus, te Spalte). Pesson et al. offenbaren die Herstellung eines wobei ein Carbethoxyhydrazon-Zwischenprodukt erhalten The authors state that imidoyl ether is secondary to the present process. The reference syntheses of amines are difficult to prepare (p. 1364, below, two- starts from an imidoyl ether of a primary amide, column). Pesson et al. disclose the preparation of a wherein a carbethoxy hydrazone intermediate is obtained

Triazolons mit dem gewünschten Substitutionsmuster, je- 35 wird, das dann zu einem primären Amin umgesetzt wird, doch durch eine Synthese, die, wie Schema 4 zeigt, verschie- Triazolones with the desired substitution pattern, which is then converted to a primary amine, but by a synthesis that, as shown in Scheme 4, differs

Schema 4 Scheme 4

NNHCO.Et mim s. NNHCO.Et mim s.

X10' LI 2 2 I *j X10 'LI 2 2 I * j

•BC1+ H2NHHC02Et ,^OEt j, J.„ BC1 + H2NHHC02Et, ^ OEt j, J. "

Hier kann bemerkt werden, dass das Carbazat die Imin-funktion im Schema 4 verdrängt und somit ein weiteres Merkmal darstellt, welches sich vom erfindungsgemässen Verfahren unterscheidet. It can be noted here that the carbazate displaces the imine function in Scheme 4 and thus represents a further feature which differs from the process according to the invention.

Pesson et al. schildern ebenfalls, dass Thioamide reaktiver sind als Amide bei der Umsetzung zu N-substituierten Amidrazonen mit Carbazat. Ist jedoch der N-Substituent Alkyl, wie dies beim erfindungsgemässen Verfahren erforderlich ist, kann keine Reaktion mit Ethylcarbazat beobachtet werden. Schliesslich beschreiben Pesson et al. die Aktivierung eines Thiobenzamides mit Dimethylsulfat, gefolgt durch Umsetzung mit Carbazat unter Bildung des Tria-zolonproduktes. Wiederum ist keine Offenbarung vorhanden, die die Aktivierung von Alkylcarbonsäure Thioamiden, einer strukturellen Voraussetzung für den vorliegenden Pro-zess einschliesst. Pesson et al. also describe that thioamides are more reactive than amides when converted to N-substituted amidrazone with carbazate. However, if the N-substituent is alkyl, as is required in the process according to the invention, no reaction with ethyl carbazate can be observed. Finally, Pesson et al. activation of a thiobenzamide with dimethyl sulfate, followed by reaction with carbazate to form the triazolone product. Again, there is no disclosure that includes the activation of alkyl carboxylic acid thioamides, a structural requirement for the present process.

Zusammengefasst beschreiben die Referehzen 2 und 3 Reaktionen von gewissen Amidderivaten mit Carbazatestern unter Bildung von Triazolonprodukten, die sich jedoch bezüglich ihrer strukturellen Merkmale von den Erzeugnissen des vorliegenden Verfahrens unterscheiden. In summary, references 2 and 3 describe reactions of certain amide derivatives with carbazate esters to form triazolone products, which however differ in structural features from the products of the present process.

50 Es war Aufgabe der vorliegenden Erfidnung, ein verbessertes synthetisches Verfahren zur Herstellung des nützlichen chemischen Zwischenproduktes 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-Triazolon zur Verfügung zu stellen, welches sich für die Durchführung in grossem Massstab eignet. 55 Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind somit die in den Ansprüchen 1 und 8 definierten Verfahren. Als Ausgangsprodukte dienen Phenol und 2-Ethyl-2-oxalin, die sehr billig und leicht erhältlich sind. Die erfindungsgemässen Verfahren bieten somit Vorteile bezüglich der Wirtschaftlichkeit 60 wie auch der Material- und Arbeitskosten, da sie weniger umfangreich sind, weniger Isolierungen von Zwischenprodukten erfordern und zu höheren Ausbeuten des Endproduktes führen. Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls die im Anspruch 6 definierten Verbindungen. 65 Die im Schema 5 dargestellte Reaktionsgleichung erläutert die Herstellung von MJ 14 814 aus dem leicht erhältlichen Ausgangsmaterial unter Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens. 50 It was an object of the present invention to provide an improved synthetic process for the preparation of the useful chemical intermediate 5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl) -1,2,4-triazolone, which is suitable for large-scale implementation is suitable. 55 Objects of the present invention are thus the methods defined in claims 1 and 8. The starting products are phenol and 2-ethyl-2-oxaline, which are very cheap and easily available. The methods according to the invention thus offer advantages in terms of economy 60 as well as material and labor costs, since they are less extensive, require less insulation from intermediate products and lead to higher yields of the end product. The present invention also relates to the compounds defined in claim 6. 65 The reaction equation shown in Scheme 5 explains the preparation of MJ 14 814 from the readily available starting material by carrying out the process according to the invention.

5 5

663 613 663 613

©•■• ût © • ■ • ût

Schema 5 175* Scheme 5 175 *

Stufe 1 step 1

(1) (1)

(V) (V)

(IV) (IV)

Stufe 2 Level 2

Amidaktivierung (SOX2; Me2SO^; P0C13; C0C12; etc.) Amide activation (SOX2; Me2SO ^; P0C13; C0C12; etc.)

NNHCC>2R NNHCC> 2R

.ira .ira

^0-II ^ 0-II

•HX • HX

HjNNHCOJR HjNNHCOJR

Stufe 3 level 3

OH, Erwärmung OH, warming

III III

Stufe 4 Level 4

(I; MJ 14814) 40-552 Ausbeute (I; MJ 14814) 40-552 Yield

Im Schema 5 bedeutet R Alkyl mit 1-4 C-Atomen; X Cl, Br oder S04; Cl, Br oder OR; und die Amidaktivierung ist die Bildung eines reaktiven Imidoylhalogenides oder -esters durch Behandlung des Amides mit einem zweckmässigen Aktivierungsmittel, wie S0C12, SOBr2, P0C13, Dimethylsul-fat, Phosgen etc.. In Scheme 5, R means alkyl with 1-4 C atoms; X Cl, Br or S04; Cl, Br or OR; and the amide activation is the formation of a reactive imidoyl halide or ester by treating the amide with an appropriate activating agent such as S0C12, SOBr2, P0C13, dimethylsul-fat, phosgene, etc.

Die Stufe 1 im oben dargestellten Schema umfasst die Umsetzung von Phenol (1) und 2-Ethyl-2-oxazolin (V) unter Bildung des Zwischenproduktes N-(2-Phenoxyethyl)pro-pionamid (IV). Die Ausgangsmaterialien für Stufe 1 sind im Handel erhältlich. In Stufe 2 wird die Aktivierung des Amides IV durchgeführt, indem IV mit einem Amid aktivierenden Mittel, aus der Gruppe Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen und Dialkylsulfat mit 1-4 C-Atomen im Alkylteil behandelt wird, unter Bildung eines Imidoylhalogenid- oder Ester-Zwischenproduktes (III). Die bevorzugten Mittel sind Phosgen und Phosphoroxychlorid. Das Zwischenprodukt III wird nicht isoliert, wird jedoch mit dem Alkylcarbazat der Formel H2NNHC02R in Stufe 3 umgesetzt, worin R vorzugsweise Methyl ist, unter Bildung des neuen TriazolonVorläufers (II). In Stufe 4 wird das Hydra-zincarboxylat-Säureadditionssalz (II) in seine Base umgewandelt und zum gewünschten Triazolonprodukt (1) durch Erwärmung umgesetzt. Step 1 in the diagram above comprises the reaction of phenol (1) and 2-ethyl-2-oxazoline (V) to form the intermediate N- (2-phenoxyethyl) propionamide (IV). The starting materials for level 1 are commercially available. In step 2, the activation of the amide IV is carried out by treating IV with an amide activating agent from the group of thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosgene and dialkyl sulfate with 1-4 C atoms in the alkyl part, to form an imidoyl halide or ester -Intermediate (III). The preferred agents are phosgene and phosphorus oxychloride. Intermediate III is not isolated, but is reacted with the alkyl carbazate of the formula H2NNHC02R in stage 3, in which R is preferably methyl, to form the new triazolone precursor (II). In step 4, the hydra-zinc carboxylate acid addition salt (II) is converted into its base and converted to the desired triazolone product (1) by heating.

Diese verbesserte vierstufige Reaktion erfordert zusätzlich zur Zielverbindung I nur die Isolierung von zwei Zwischenprodukten (IV und II). Vergleichsweise schliesst der geläufige Prozess sechs Schritte ein und erfordert die Isolierung von vier Zwischenprodukten, von welchen zwei flüssig sind, und eine Reinigung durch Vakuumdestillation erfordern. Die einfachere Handhabung der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung führt zu einer beträchtlichen Verminderung der Arbeitskosten bei der Herstellung. This improved four-step reaction requires only the isolation of two intermediates (IV and II) in addition to target compound I. In comparison, the current process involves six steps and requires isolation of four intermediates, two of which are liquid, and purification by vacuum distillation. The simpler handling of the intermediates in the present invention results in a significant reduction in manufacturing labor costs.

Die Synthese von MJ 14 814 wird gemäss dem verbesserten Verfahren vorzugsweise in einer Serie von vier Stufen, ausgehend von den einfachsten Ausgansmaterialien (Phenol, 2-Ethyloxazolin) durchgeführt. Die Stufen des Verfahrens können beispielsweise folgendermassen durchgeführt werden: The synthesis of MJ 14 814 is preferably carried out according to the improved process in a series of four stages, starting from the simplest starting materials (phenol, 2-ethyloxazoline). The steps of the method can be carried out, for example, as follows:

35 35

40 40

30 (1) Zugabe von 2-Ethyl-2-oxazolin zu heissem Phenol (150 °C) und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 175 °C während weiteren 16 h. Das erhaltene Öl wird dann mit Wasser abgeschreckt, wobei N-(2-Phenoxyethyl)pro-pionamid (IV) in ungefähr 90%iger Ausbeute erhalten wird. 30 (1) Add 2-ethyl-2-oxazoline to hot phenol (150 ° C) and maintain a temperature of 175 ° C for an additional 16 hours. The oil obtained is then quenched with water to give N- (2-phenoxyethyl) propionamide (IV) in approximately 90% yield.

(2) Die Zugabe von Phosgen oder Phosphoroxychlorid zu einer Lösung der Verbindung der Formel IV, die eine ka-talytische Menge Imidazol in Methylenchlorid enthält, führt zu einer Lösung des Zwischenproduktes Imidoylchlorid-hy-drochlorid (III). (2) The addition of phosgene or phosphorus oxychloride to a solution of the compound of formula IV, which contains a catalytic amount of imidazole in methylene chloride, leads to a solution of the intermediate product imidoylchloride-hydrochloride (III).

(3) Die Behandlung der Lösung der Verbindung der Formel III mit einer Lösung von Alkylcarbazat ergibt Alkyl[l- (3) Treatment of the solution of the compound of formula III with a solution of alkyl carbazate gives alkyl [1-

[ (2-Phenoxyethyl)amino]propyliden]-hydrazin-carboxylat-hydrochlorid (II) in 75%iger Ausbeute. [(2-Phenoxyethyl) amino] propylidene] hydrazine carboxylate hydrochloride (II) in 75% yield.

(4) Die freie Base der Verbindung der Formel II, erhalten 45 durch Behandlung der Verbindung II mit einem basischen (4) The free base of the compound of the formula II obtained 45 by treating the compound II with a basic one

Mittel, wird in Lösung während mehreren Stunden erwärmt, wobei die Verbindung der Formel I in 75%iger Ausbeute erhalten wird. Medium is heated in solution for several hours to give the compound of formula I in 75% yield.

Das erfmdungsgemässe Verfahren wird ausführlicher 50 durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, die bevorzugte Ausführungsformen der Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens darstellen. Darin sind die Temperaturen in °C angeführt und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Charakteristika der magnetischen Kernresonanz (NMR) beziehen 55 sich auf chemische Verschiebungen (S) ausgedrückt als «parts per million» (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Referenz. The method according to the invention is explained in greater detail by the following examples, which represent preferred embodiments of the stages of the method according to the invention. The temperatures are given in ° C and the melting points are uncorrected. The characteristics of nuclear magnetic resonance (NMR) 55 relate to chemical shifts (S) expressed as “parts per million” (ppm) against tetramethylsilane (TMS) as a reference.

Die relativen Werte, die für die verschiedenen Verschiebungen in den H NMR-Spektraldaten angegeben sind, entsprechen der Anzahl Wasserstoffatome einer besonderen funktionellen Gruppe im Molekül. Die Natur der Verschiebungen bezüglich der Multiplizität wird als breites Singlett (bs), Singlett (s), Doublett (d), Triplett (t), Quartett (q) oder Multiplett (m) angegeben. Als Abkürzungen werden verwen-65 det DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform), und andere übliche Abkürzungen. Die Angaben der Infrarotspektren (IR) umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm-1) und dienen zur Identifikation von funktio60 The relative values given for the different shifts in the H NMR spectral data correspond to the number of hydrogen atoms of a particular functional group in the molecule. The nature of the multiplicity shifts is expressed as broad singlet (bs), singlet (s), doublet (d), triplet (t), quartet (q) or multiplet (m). Abbreviations used are DMSO-d6 (Deuterodimethyl sulfoxide), CDC13 (Deuterochloroform), and other common abbreviations. The details of the infrared spectra (IR) only include absorption wave numbers (cm-1) and are used to identify funktio60

663 613 663 613

6 6

nellen Gruppen. Zur Bestimmung der IR-Spektren wurde Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel eingesetzt. Die Elementaranalysen werden in Gew.-% angegeben. Herstellung von Ausgangsstoffen: bright groups. Potassium bromide (KBr) was used as a diluent to determine the IR spectra. The elementary analyzes are given in% by weight. Production of raw materials:

Methylcarbazat Methyl carbazate

Ein anderer Name für diese im Handel erhältliche Che-mikalie ist Methyl-hydrazincarboxylat. Methylcarbazat kann ebenfalls hergestellt werden, indem 85% Hydrazin-hydrat (58,5 g, 1,00 mol) unter Rühren mit Dimethylcarbo-nat (90,0 g, 1,00 mol) während einer Zeitdauer von 10 min umgesetzt wird. Die Mischung wird schnell auf 64 °C erwärmt und wird klar. Diese Lösung wird für weitere 15 min gerührt, und das flüchtige Material wird bei 70 °C im Vakuum abgedampft. Nach Abkühlen verfestigt sich der Rückstand. Er wird auf einem Filter gewonnen und nach der Trocknung werden 69,3 g (76,9%) eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 69,5-71,5 °C erhalten. Another name for this commercially available chemical is methyl hydrazine carboxylate. Methyl carbazate can also be prepared by reacting 85% hydrazine hydrate (58.5 g, 1.00 mol) with dimethyl carbonate (90.0 g, 1.00 mol) with stirring over a period of 10 min. The mixture is quickly heated to 64 ° C and becomes clear. This solution is stirred for a further 15 min and the volatile material is evaporated at 70 ° C. in vacuo. After cooling, the residue solidifies. It is obtained on a filter and after drying 69.3 g (76.9%) of a white solid with a melting point of 69.5-71.5 ° C. are obtained.

N- (2-Phenoxyethyl)propionamid (IV) N- (2-phenoxyethyl) propionamide (IV)

Phenol (13,1 mol) wird auf 150 °C erwärmt und unter N2 gerührt und 2-Ethyl-2-oxazolin (12,2 mol) während 1 h zugegeben. Die Mischung wird auf (175 ± 3 °C erwärmt. Nach 16 h Erwärmen wird da Öl auf 140 °C abgekühlt, und dann in Wasser (121) gegossen, unter heftigem Rühren. Die Mischung wird gerührt und abgekühlt und bei 25 °C wird die Mischung mit kristallinem Amidprodukt geimpft. Nach der Verfestigung des Materials wird der Überstand dekantiert. Der verbleibende Feststoff wird mit 171 heissem Wasser (85 °C) gerührt. Die Mischung wird auf 25 °C abgekühlt, mit dem Amidprodukt geimpft und anschliessend abgekühlt. Der gebildete körnige Feststoff wird auf einem Filter gewonnen, mit verschiedenen Portionen Wasser gewaschen und an die Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 92% und der Schmelzpunkt 61,5-64 °C. Phenol (13.1 mol) is heated to 150 ° C. and stirred under N2 and 2-ethyl-2-oxazoline (12.2 mol) is added over a period of 1 h. The mixture is warmed to (175 ± 3 ° C. After heating for 16 h, the oil is cooled to 140 ° C. and then poured into water (121), with vigorous stirring. The mixture is stirred and cooled, and is brought to 25 ° C. the mixture is inoculated with crystalline amide product. After the material has solidified, the supernatant is decanted. The remaining solid is stirred with 171 hot water (85 ° C.). The mixture is cooled to 25 ° C., inoculated with the amide product and then cooled Granular solid formed is collected on a filter, washed with various portions of water and air dried, yielding 92% and melting point 61.5-64 ° C.

Beispiel 1 example 1

A. Methyl-[l-[ (2-pehoxyethyl]amino]propyliden-hydrazin-carboxylat-hydrochlorid (II). A. Methyl- [l- [(2-pehoxyethyl] amino] propylidene hydrazine carboxylate hydrochloride (II).

Phosgen (57,4 g, 0,58 mol) wird zu einer Lösung N-(2-Phenoxyethyl)propionamid (VI, 112,0 g, 0,58 mol) und Imidazol (0,4 g, 0,006 mol) in 450 ml Methylenchlorid während 1 h zugegeben mit einer Kühlung, sodass die Temperatur 25 °C nicht überschreitet. Die Reaktionsmischung wird dann bei 25 °C für weitere 2,5 h gerührt. Eine Lösung von Methylcarbazat (52,5 g, 0,58 mol) in 500 ml Methylenchlorid wird über 25 g eines Molekularsiebes während 15 min gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter Stickstoff während einer Zeitdauer von 0,5 h zur Amid/Phosgenlösung gegeben, wobei auf 15-20 °C gekühlt wird. Es wird ein voluminöses Prezipitat gebildet und die Mischung wird bei 25 °C unter N2 weitergerührt. Nach insgesamt 16 h Rühren wird die Mischung filtriert, um den Feststoff abzutrennen. Der Feststoff wird in 750 ml Methylenchlorid während 15 min gerührt, filtriert und im Vakuum bei 65 °C während 2 h getrocknet, wobei 135 g (77%) eines weissen Feststoffes erhalten werden, Schmelzpunkt 150-154 °C. Durch Umkristalli-sation des Produktes aus Isopropanol wird ein analytisch reines Material mit einem Schmelzpunkt von 157-159 °C erhalten. Phosgene (57.4 g, 0.58 mol) becomes a solution of N- (2-phenoxyethyl) propionamide (VI, 112.0 g, 0.58 mol) and imidazole (0.4 g, 0.006 mol) in 450 ml of methylene chloride added during 1 h with cooling so that the temperature does not exceed 25 ° C. The reaction mixture is then stirred at 25 ° C for a further 2.5 h. A solution of methyl carbazate (52.5 g, 0.58 mol) in 500 ml of methylene chloride is stirred over 25 g of a molecular sieve for 15 minutes and then filtered. The filtrate was added to the amide / phosgene solution under nitrogen over a period of 0.5 h while cooling to 15-20 ° C. A voluminous precipitate is formed and the mixture is further stirred at 25 ° C. under N2. After stirring for a total of 16 hours, the mixture is filtered to separate the solid. The solid is stirred in 750 ml of methylene chloride for 15 min, filtered and dried in vacuo at 65 ° C. for 2 h, giving 135 g (77%) of a white solid, melting point 150-154 ° C. Recrystallization of the product from isopropanol gives an analytically pure material with a melting point of 157-159 ° C.

Analyse für Cj3H19N303.HCl: Analysis for Cj3H19N303.HCl:

berechnet: C, 51,74; H, 6,68; N, 13,92; Cl, 11,75 gefunden: C, 51,73; H, 6,76; N, 13,94; Cl, 11,78. calculated: C, 51.74; H, 6.68; N, 13.92; Cl, 11.75 found: C, 51.73; H, 6.76; N, 13.94; Cl, 11.78.

NMR (DMSO-d6): 1,15 (3,t (7,5 Hz) ); 1,28 (3,t (7,5 Hz) ); 2,74 (2,m); 3,66 (3,s); 3,70 (3,s); 3,81 (2,m); 4,19 (2,m); 6,98 (3,m); 7,31 (2,m); 9,67 (3,bt (6,8 Hz); 10,04 (3,bs); 10,40 (3,bs); 10,90 (3,bs); 11,72 (3,bs). NMR (DMSO-d6): 1.15 (3, t (7.5 Hz)); 1.28 (3, t (7.5 Hz)); 2.74 (2, m); 3.66 (3, s); 3.70 (3, s); 3.81 (2, m); 4.19 (2, m); 6.98 (3, m); 7.31 (2, m); 9.67 (3, bt (6.8 Hz); 10.04 (3, bs); 10.40 (3, bs); 10.90 (3, bs); 11.72 (3, bs).

IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 und 2900 cm-1. IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 and 2900 cm-1.

Durch eine zweckdienliche Modifikation des oben beschriebenen Verfahrens (A) können Thionylchlorid, Thio-5 nylbromid, Dimethylsulfat oder andere Amid aktivierende Mittel anstelle von Phosgen eingesetzt werden. Ein leicht verschiedenes Verfahren (B) kann ebenfalls verwendet werden. By expedient modification of process (A) described above, thionyl chloride, thio-5-nylbromide, dimethyl sulfate or other amide-activating agents can be used instead of phosgene. A slightly different method (B) can also be used.

io B. Methyl-[l-[ (2-Phenoxyethyl]amino Jpropyliden-hydrazin-carboxylat (II in basischer Form) io B. Methyl- [l- [(2-phenoxyethyl] amino jpropylidene hydrazine carboxylate (II in basic form)

Phosphoroxychlorid (53,0 g, 0,346 mol) wird langsam zu einer Lösung von N-(2-Phenoxyethyl)pripionamid (IV, 100,0 g, 0,518 mol) in 200 ml Methylenchlorid zugegeben 15 unter Rühren und unter Stickstoff. Diese Lösung wird während weiteren 4 h gerührt, wonach eine Lösung (getrocknet über Molekularsieb 4A) von Methylcarbazat 646,4 g, 0,518 mol) in 600 ml Methylenchlorid zur gerührten Lösung während einer Zeitdauer von 0,5 h zugegeben wird. Die re-20 sultierende Mischung wird gerührt und bei leichtem Rück-fluss unter Stickstoff während 18 h erwärmt. Die Mischung wird dann mit 1,0 1 Eiswasser gerührt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit zusätzlichen 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird 25 mit wässrigem Natriumhydrochlorid basisch gemacht (pH-Wert 12). Dabei wird die Verbindung der Formel II als freie Base ausgefällt, die durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird, wobei 65,8 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 97-99 °C erhal-30 ten werden. Phosphorus oxychloride (53.0 g, 0.346 mol) is slowly added to a solution of N- (2-phenoxyethyl) pripionamide (IV, 100.0 g, 0.518 mol) in 200 ml of methylene chloride 15 with stirring and under nitrogen. This solution is stirred for a further 4 h, after which a solution (dried over molecular sieve 4A) of methyl carbazate 646.4 g, 0.518 mol) in 600 ml of methylene chloride is added to the stirred solution over a period of 0.5 h. The resulting mixture is stirred and heated under gentle reflux under nitrogen for 18 h. The mixture is then stirred with 1.0 l of ice water. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with an additional 200 ml of methylene chloride. The aqueous phase is made basic with aqueous sodium hydrochloride (pH 12). The compound of the formula II is precipitated as a free base, which is separated off by filtration, washed with water and dried in air, 65.8 g of the product having a melting point of 97-99 ° C. being obtained.

Analyse für C13H19N303: Analysis for C13H19N303:

berechnet: C, 58,85; H, 7,22; N, 15,84 gefunden: C, 59,02; H, 7,24; N, 15,92 calculated: C, 58.85; H, 7.22; N, 15.84 Found: C, 59.02; H, 7.24; N, 15.92

Wenn die Verbindung der Formel II in Form der freien 35 Base für die Umwandlung in die Verbindung der Formel I verwendet wird, wird der in Beispiel 2 einleitend angeführte Schritt der Anbasung ausgelassen. Die Verbindung der Formel II in basischer Form wird direkt unter leichtem Rück-fluss in Xylol cyclisiert, gemäss dem Verfahren nach Bei-40 spiel 2. If the compound of the formula II in the form of the free base is used for the conversion into the compound of the formula I, the step of scavenging mentioned in the introduction to Example 2 is omitted. The compound of the formula II in basic form is cyclized in xylene directly under gentle reflux, in accordance with the process according to example 40.

Beispiel 2 Example 2

5-Ethyl-4- (2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3 (4H)on (I) Methyl-[1 -[ (2-Phenoxyethyl)amino]propyliden]hydrazin-45 carboxylat-hydrochlorid (II, 655,3 g, 2,17 mol) wird energisch mit 4,01 Methylenchlorid, 2,41 Wasser und 179,4 g 50%iger NaOH (2,24 mol) gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet (K2C03) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1,21 Xy-50 loi unter leichtem Rückfluss während 2,5 h gerührt und dann wird die Lösung gekühlt. Der auf einem Filter abgetrennte Feststoff wird mit Toluol gewaschen und an der Luft getrocknet. Der weisse kristalline Feststoff wiegt 89,5 g (76,9%) und der Schmelzpunkt beträgt 134,5-138 °C. 55 Eine weitere Reinigung kann in folgender Weise durchgeführt werden. Eine Portion der Verbindung der Formel I (171,2 g, 0,73 mol) wird in einer kochenden Lösung von 41,0 g (0,73 mol) KOH in 3,01 Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit einer Celite-Filterhilfe und Aktivkohle behan-60 delt und filtriert. Das Filtrat wird in einem Eisbad gerührt und mit 37%iger Salzsäure (61,0 ml, 0,73 mol) versetzt. Der Feststoff wird auf einem Filter abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 166,0 g (97% Ausbeute) eines feinen, weissen, kristallinen Produktes mit einem 65 Schmelzpunkt von 137,5-138 °C erhalten wird. 5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl) -2H-l, 2,4-triazol-3 (4H) one (I) methyl- [1 - [(2-phenoxyethyl) amino] propylidene] hydrazine-45 carboxylate- Hydrochloride (II, 655.3 g, 2.17 mol) is stirred vigorously with 4.01 methylene chloride, 2.41 water and 179.4 g 50% NaOH (2.24 mol). The phases are separated and the organic phase is dried (K2C03) and concentrated in vacuo. The residue is stirred in 1.21 Xy-50 loi under gentle reflux for 2.5 h and then the solution is cooled. The solid separated on a filter is washed with toluene and air-dried. The white crystalline solid weighs 89.5 g (76.9%) and the melting point is 134.5-138 ° C. 55 Further cleaning can be carried out in the following way. A portion of the compound of formula I (171.2 g, 0.73 mol) is dissolved in a boiling solution of 41.0 g (0.73 mol) KOH in 3.01 water. The solution is treated with a Celite filter aid and activated carbon and filtered. The filtrate is stirred in an ice bath and 37% hydrochloric acid (61.0 ml, 0.73 mol) is added. The solid is separated on a filter, washed with water and air-dried to give 166.0 g (97% yield) of a fine, white, crystalline product with a 65 melting point of 137.5-138 ° C.

C C.

Claims

663 613

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 5-ethyl-4- (2-phenoxy-ethyl) -2H-l, 2,4-triazol-3 (4H) -one of the formula

(I)

records that the heat treatment for the cyclization of the free base of the compound of formula II in step a) is carried out in an inert organic solvent under reflux conditions.

5. A compound of formula I obtained by the process according to any one of claims 1-4.

6. methyl- [l- [(2-phenoxyethyl) amino] propylidene] hydra-zinc carboxylate of the formula II '

10th

characterized in that a) phenol with 2-ethyl-2-oxazoline of the formula

(II ')

15

(V)

converts, wherein N- (2-phenoxyethyl) propionamide of the formula .0

dl r ~ ^ <IV>

will get

b) the functional amide group of the compound of formula IV by reaction with an amide activating agent from the group thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosgene and dialkyl sulfate with 1-4 C atoms in the alkyl part in an imidoyl halide or imidoyl ester intermediate of the formula

(III)

in which Y is chlorine, bromine or OR and R is alkyl having 1-4 C atoms,

c) the reaction mixture obtained in step b) is reacted without isolation of the compound of the formula III with a carbazate ester of the formula H2NNHC02R, with the formation of an alkyl- [l- [(2-phenoxyethyl) amine] propylidene] hydrazine carboxylate acid addition salt of the formula wherein R is methyl or an acid addition salt thereof, as intermediates in the process according to claim 1.

7. Methyl- [l- [(2-phenoxyethyl) amino] propylidene] hydra-zinc carboxylate hydrochloride according to claim 6.

8. Process for the preparation of a compound of the formula II 'or an acid addition salt thereof, characterized in that a) phenol with 2-ethyl-2-oxazoline of the formula V to form N- (2-phenoxyethyl) propionamide of the formula IV

25 converts b) the functional amide group of the compound of formula IV obtained by reaction with an amide-activating agent from the group of thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosgene and dimethyl sulfate

30 converts, an imidoyl halide or imidoyl ester intermediate of the formula III being formed,

c) the reaction mixture obtained in step b) without isolation of the compound of formula III obtained with a carbazate ester of the formula H2NNHC02R, in which R is alkyl with

35 1-4 carbon atoms is reacted and the compound of formula II obtained is optionally converted into its free base of formula II '.

9. The method according to claim 8, characterized in that one produces methyl [l- [(2-phenoxyethyl] propylidene] hydrazine carboxylate or an acid addition salt such as a hydrochloride thereof.

10. A compound of formula II or its free base, obtained by the process according to claim 8 or 9.

45

40

50