CN102127075B - 帕利哌酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了帕利哌酮(又名9-羟基利培酮)的一种制备方法。6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮，在高比重碱性盐水溶液中，在阴离子表面活性剂存在下，可高收率制备帕利哌酮。本发明缩合反应收率达到了75％～95％，化合物2的水解副反应明显减少，操作简便，宜于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及抗精神分裂症药物帕利哌酮(paliperidone，又名9-羟基利培酮)的一种新制备方法。
背景技术：
帕利哌酮，化学名3-[2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-7-羟基-4-甲基-1，5-二氮杂双环[4.4.0]癸-3，5-二烯-2-酮，属于苯并异噁唑衍生物类的5-HT拮抗剂，是利培酮的活性代谢物。其缓释口服制剂在美国以Invega商品名上市，用于治疗精神分裂症。
有关帕利哌酮的制备方法的报道很多，用于工业化制备的方法主要有：6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(化合物3)与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮(化合物2)进行缩合反应得到帕利哌酮(化合物1)，见下列反应式：
例如，美国专利US 5,158,952公开了在有机溶剂中，二乙胺存在下，上述两种物质缩合得到帕利哌酮。该方法的收率太低(收率21％)不宜工业化生产。WO 2008/02135A2提供了对上述缩合条件进行改进的方法，使用水、DMF、C1-4醇、C3-6酮或C2-8醚等溶剂，以及碳酸钠、碳酸钠、碳酸钾等碱，加入季铵盐相转移催化剂、碘盐或溴盐来提高反应速度。以6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑计得帕利哌酮收率64％。该制备方法的收率虽有所提高，但仍为较低水平，并且由于以水做溶剂，粘稠的反应物不能溶于水相，需要高速搅拌反应才能进行，这在工业化生产过程中也很难实现。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研发一种以6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮为原料，不使用有机溶剂，高收率，宜于工业化制备帕利哌酮的方法。
本发明提供了一种帕利哌酮的制备方法。本发明以6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(化合物3)与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮(化合物2)为原料，在高比重的碱水中，以阴离子表面活性剂为分散剂，制备帕利哌酮。
本发明所述“高比重碱水”是指将固体碱性物质溶于水，并且在此水中再溶解遇热稳定且易溶于水的盐。
由于在50℃～95℃下，化合物3和化合物2均呈油状，它们在水中有一定的溶解度，但化合物3在碱水中较稳定，而化合物2在碱水中很容易发生水解副反应生成3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮。因此，在化合物3和化合物2的混合物与碱水充分搅拌生成帕利哌酮的过程中，化合物2的水解反应与缩合反应形成了竞争，不利于缩合反应的进行，影响收率。为提高帕利哌酮的收率，减少化合物2的水解反应是关键。
本发明人试验降低缩合反应温度或降低水相中碱的浓度，但并不能提高缩合反应的收率。
而本发明人惊奇地发现，在50℃～95℃，最佳为65℃～85℃的条件下，化合物3和化合物2的混合物与相当于混合物4-20倍重量的高比重碱水充分搅拌3-12小时，缩合反应收率达到了75％-95％，化合物2的水解副反应明显减少。在此过程中，高比重碱水使化合物2在水相中溶解度下降，水解副反应减少。
本发明所述高比重碱水通过在碱水中溶解遇热稳定且溶解度大的盐来制备。所述遇热稳定且溶解度大的盐选自氯化钾、硫酸钾、碳酸钾、C1-4的羧酸钾、氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、C1-4的羧酸钠、氯化锂、硫酸锂、碳酸锂或C1-4的羧酸锂中的一种或多种的混合物；优选氯化钾、碳酸钾、氯化钠或碳酸钠中的一种或多种的混合物。所述遇热稳定且易溶解度大的盐的用量依据水的用量和碱水中溶质的量来确定，但最终要求达到100克水中溶入的全部溶质的质量不少于25克。
所述制备碱水使用的碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂。碱性物质用量与化合物2摩尔比为1-10∶1，优选2-5∶1。碱水的用量是3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮与6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑混合物重量的4-10倍重量。
本发明人扩大投料量到公斤级，各物料的投料配比不变，反应条件不变，同样的反应时间，但缩合反应的收率明显低于实验室20克级投料量的水平，且杂质增加。经过试验和改进，缩合反应时添加阴离子表面活性剂到反应物中，油状的化合物3和化合物2的混合物能稳定分散在高比重碱水中，工业化生产收率达到85％左右的效果。
本发明所述的阴离子表面活性剂选自C12-18的羧酸盐、C12-18烷基或苯基磺酸盐，具体包括硬脂酸酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、十八烷基磺酸、十六烷基磺酸、十二烷基磺酸、十二烷基苯磺酸的钠、钾或锂盐。阴离子表面活性剂用量为化合物3和化合物2混合物重量的0-15％。
本发明方法具体包括下列步骤：
(1)碱水制备：将碱溶于水，备用；
(2)高比重碱水制备：在50℃～95℃下，将盐溶于步骤(1)制备的碱水，备用；
(3)步骤(2)制备的高比重碱水放入反应器中，加入阴离子表面活性剂，充分搅拌分散；
(4)向反应器中，投入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(化合物3)和3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮(化合物2)；
(5)在50℃～95℃，搅拌反应3-12小时；
(6)反应结束后，冷却，滤出帕利哌酮，用适量的水洗涤固体，60℃干燥得到帕利哌酮。
本发明制备帕利哌酮的方法不使用有机溶剂，反应收率高，副反应少，操作简便，宜于工业化生产。
具体实施方式：
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明实施例使用的全部原料及试剂均为市售得到。
实施例1
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，氢氧化钠3.3克(0.0824mol)，氯化钠40克，搅拌，加热到约55℃，氢氧化钠和氯化钠全溶。在烧瓶中加入3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮(化合物2)10克(0.0412mol)，6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(化合物3)9.07克(0.0412mol)，搅拌反应4小时，控制反应温度在75℃。反应结束后，水浴冷却，45℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮14.5克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为96.4％，未反应的化合物2及其水解物合计占2.9％。
实施例2
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，氢氧化钠3.3克(0.0824mol)，氯化钠40克，硬脂酸钠1克，搅拌，加热到约55℃，氢氧化钠和氯化钠全溶，硬脂酸钠均匀分散。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，化合物39.07克(0.0412mol)，搅拌反应4小时，控制反应温度在75℃。反应结束后，水浴冷却，45℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮15.1克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为97.9％，未反应的化合物2及其水解物合计占1.6％。与实施例1所得产物比较，产物颜色浅，更易于干燥。
实施例3
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，碳酸钠8.74克(0.0824mol)，硫酸钠40克，搅拌，加热到约65℃，碳酸钠和硫酸钠全溶。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，化合物39.07克(0.0412mol)，搅拌反应6小时，控制反应温度在80℃。反应结束后，水浴冷却，45℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮14.6克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为95.8％，未反应的化合物2及其水解物合计占3.4％。
实施例4
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，碳酸钠8.74克(0.0824mol)，硫酸钠40克，十二烷基磺酸钠0.6克，搅拌，加热到约65℃，碳酸钠和硫酸钠全溶，十二烷基磺酸钠均匀分散。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，化合物39.07克(0.0412mol)，搅拌反应6小时，控制反应温度在80℃。反应结束后，水浴冷却，45℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮14.9克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为98.6％，未反应的化合物2及其水解物合计占1.1％。与实施例3所得产物比较，产物颜色浅，更易于干燥。
实施例5
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，碳酸钠17.48克(0.1648mol)，醋酸钠35克，搅拌，加热到约50℃，碳酸钠和醋酸钠全溶。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，化合物39.07克(0.0412mol)，搅拌反应3小时，控制反应温度在85℃。反应结束后，水浴冷却，35℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮13.6克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为95.3％，未反应的化合物2及其水解物合计占3.4％。
实施例6
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，碳酸钠52克(0.49mol)，十二烷基苯磺酸钠0.8克，搅拌，加热到约60℃，碳酸钠全溶，十二烷基苯磺酸钠均匀分散。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，化合物39.07克(0.0412mol)，搅拌反应6小时，控制反应温度在65℃。反应结束后，水浴冷却，35℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮15.6克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为98.4％，未反应的化合物2及其水解物合计占1.0％。
实施例7
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，碳酸钾52克(0.376mol)，月桂酸钠2克，搅拌，加热到约50℃，碳酸钾全溶，硬脂酸钠均匀分散。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，化合物39.07克(0.0412mol)，搅拌反应4小时，控制反应温度在75℃。反应结束后，水浴冷却，40℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮14.4克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为98.8％，未反应的化合物2及其水解物合计占0.8％。
实施例8
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，碳酸钾17.08克(0.1236mol)，氯化钾35克，搅拌，加热到约55℃，碳酸钾和氯化钾全溶。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，39.07克(0.0412mol)，搅拌反应8小时，控制反应温度在60℃。反应结束后，水浴冷却，45℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮14.5克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为96.2％，未反应的2及其水解物合计占2.8％。
实施例9
照实施例5方案进行试验。以氢氧化钾6.93克(0.1236mol)替代碳酸钾17.08克(0.1236mol)；以氯化钾45克替代氯化钾35克。其它不变。得帕利哌酮14.0克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为95.3％，未反应的化合物2及其水解物合计占3.9％。
实施例10
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的250ml四口玻璃烧瓶中，加入水150毫升，碳酸锂6.1克(0.0824mol)，氯化锂45克，十八烷基磺酸钠0.6克，搅拌，加热到约40℃，碳酸锂和氯化锂全溶，十八烷基磺酸钠均匀分散。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，化合物39.07克(0.0412mol)，搅拌反应4小时，控制反应温度在75℃。反应结束后，水浴冷却，35℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮15.8克，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为97.1％，未反应的化合物2及其水解物合计占2.6％。
实施例11
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的500ml四口玻璃烧瓶中，加入水300毫升，碳酸钾34.16克(0.2472mol)，氯化钾70克，硬脂酸钠1克，搅拌，加热使碳酸钾和氯化钾全溶，硬脂酸钠均匀分散。在烧瓶中加入化合物210克(0.0412mol)，化合物39.07克(0.0412mol)，搅拌反应4小时，控制反应温度在60℃。反应结束后，水浴冷却，35℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮14.9克，，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为98.7％，未反应的化合物2及其水解物合计占0.8％。
实施例12
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的50升反应器中，加入水20升，碳酸钾1708克(12.36mol)，氯化钾5500克，硬脂酸钠60克，搅拌，加热使碳酸钾和氯化钾全溶，硬脂酸钠均匀分散。在烧瓶中加入化合物21000克(4.12mol)，化合物3907克(4.12mol)，搅拌反应4小时，控制反应温度在75℃。反应结束后，水浴冷却，35℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮1.50kg，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为98.4％，未反应的化合物2及其水解物合计占1.1％。
实施例13
照实施例12方案进行试验，投料时不加60克硬脂酸钠，其它物料使用不变，反应过程控制不变。试验产出利哌酮1.32kg。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为89.1％，未反应的化合物2及其水解物合计占7.9％。产物呈块状。
实施例14
在装有回流冷凝器和机械搅拌浆的50升反应器中，加入水20升，碳酸钠6551克(61.8mol)，十二烷基苯磺酸钠80克，搅拌，加热使碳酸钠全溶，十二烷基苯磺酸钠均匀分散。在反应器中加入化合物21000克(4.12mol)，化合物3907克(4.12mol)，搅拌反应4小时，控制反应温度在75℃。反应结束后，水浴冷却，45℃吸滤，水洗涤，60℃热循环风干燥。得帕利哌酮1.56kg。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为97.8％，未反应的化合物2及其水解物合计占1.5％。
实施例15
照实施例14方案进行试验，投料时不加80克十二烷基苯磺酸钠，其它物料使用不变，反应过程控制不变。试验产出利哌酮1.30kg。HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为91.2％，未反应的化合物2及其水解物合计占7.3％。产物呈块状。
Claims (9)
1.帕利哌酮的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)碱水制备：将碱溶于水，备用；
(2)高比重碱水制备：在50℃～95℃下，将盐溶于步骤(1)制备的碱水，备用；
(3)步骤(2)制备的高比重碱水放入反应器中，加入阴离子表面活性剂，充分搅拌分散；
(4)向反应器中，投入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑化合物3与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮化合物2；
(5)在50℃～95℃，搅拌反应3～12小时；
(6)反应结束后，冷却，滤出帕利哌酮，用适量的水洗涤固体，60℃干燥得到帕利哌酮。
2.根据权利要求1所述帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)制备碱水使用的碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂；碱性物质用量与化合物2摩尔比为1-10∶1。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述碱性物质用量与化合物2摩尔比为2-5∶1。
4.根据权利要求1所述帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的盐选自氯化钾、硫酸钾、碳酸钾、C1-4的羧酸钾、氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、C1-4的羧酸钠、氯化锂、硫酸锂、碳酸锂或C1-4的羧酸锂中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述盐选自氯化钾、碳酸钾、氯化钠或碳酸钠中的一种或多种的混合物。
6.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述盐的用量依据水的用量和碱水中溶质的含量来确定，但最终要求达到100克水中溶入的全部溶质的质量不少于25克。
7.根据权利要求1所述帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)阴离子表面活性剂选自硬脂酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、十八烷基磺酸、十六烷基磺酸、十二烷基磺酸、十二烷基苯磺酸的钠、钾或锂盐。
8.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述步骤(3)阴离子表面活性剂用量为化合物3和化合物2的混合物重量的15％以下。
9.根据权利要求1所述帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)高比重碱水的用量是3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮与6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑混合物重量的4-10倍重量。
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Legal Events
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Application publication date: 20110720 Assignee: Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Pharmaceutical Factory No.4 Assignor: Changzhou City No.4 Pharmaceutical Factory Co., Ltd. Contract record no.: 2014320000280 Denomination of invention: Preparation method of paliperidone Granted publication date: 20121010 License type: Exclusive License Record date: 20140331 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
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Effective date of registration: 20170601 Address after: 213018 No. 567 Wu Cheng Road, Changzhou, Jiangsu Patentee after: Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Pharmaceutical Factory No.4 Address before: 213004, Jiangsu, Changzhou southern suburb of Mei long dam Patentee before: Changzhou City No.4 Pharmaceutical Factory Co., Ltd. |