DE2450873A1

DE2450873A1 - Verfahren zur herstellung von in der 6-stellung durch eine substituierte aminogruppe substituierten 3-benzylidenhydrazinopyridazinen

Info

Publication number: DE2450873A1
Application number: DE19742450873
Authority: DE
Inventors: Giorgio Pifferi
Original assignee: ISF SpA
Current assignee: ISF SpA
Priority date: 1974-05-09
Filing date: 1974-10-25
Publication date: 1975-11-13
Also published as: FR2270248B1; ZA746669B; AR201706A1; BE821389A; FR2270248A1; GB1424789A; JPS50142579A; ES431009A1

Description

OR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

806 DACHAU bei MÖNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU 4371 Potticheckkonto München 1363 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Krals- und Stadt-

apirkaise Dachau-Indtradorf

730

Beschreibung

zur Patentanmeldung

I.S.I¹. S.p.A,

Irezzano a/N (Milano), Italien

betreffend

Verfahren zur Herstellung von in der 6-Stellung durch eine substituierte Aminogruppe * substituierten 3-Benzylidenhydra ζ inopyrida ζ inen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bei der Synthese von pharmakologisch wirksamen Substanzen brauchbaren Zwischenprodukten, nämlich in der 6-Stellung durch eine substituierte Minogruppe substituierten 3~B©nayliden-· hydraζinopyridazinen der Formel

- 2 -■

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worin R für einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten,, gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-$ Propyl-, Ey&roacyäthyl- beziehungsweise 2»Hydro2jypropylrest, steht,

Verbindungen der Formel I sind in der deutschen Patentanmeldung P 21 5^ 24-5» O der Arsmelderin beschrieben und stellen eine Klasse τοη zur H@rstellung ύοώ, in der 6-Stellung substituierten 5-Eydrazinopyridaaiaen mit einer interessanten verläDg©rt®n bl^tdruckssnkenden Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen die Blutdruckerhöhung brauchbaren Zwischenprodukten dar<,

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Es wurde nun überraschenderweise ein neues einfaches Verfahren, durch welches es möglich ist, die Verbindungen der Formel I in hohen Ausbeuten zu erhalten, festgestellt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in,der 6-Stellung durch eine substituierte Aminogruppe substituierten 3-BeB.zylidenhydrazinopyridazinen der Formel

Η,σ - c - σ OH

H N —V ^X>~N - N =

χJ

worin R für einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Bydroxyäthyl- beziehungsweise 2-Hydroxypropylrest, steht, watebes dadurch gekennzeichnet ^sb, daß ein Thiopyridazin der Formel

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S - CH,

IV

ΈίΖΖΖΉ

worin X Chlor, Brom oder einen Rest der !formel -S- CH, bedeutet, mit einem Aminoalkohol der Formel

H -

Ill ,

C-C-CH;

OH

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worin R wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird und das so erhaltene dialkylaminosubstituierte Methylthiopyridazin mit Hydrazin, vorzugsweise in Gegenwart eines aprotonischen (aprοtischen) Lösungsmittels, und anschließend mit Benzaldehyd umgesetzt wird.

Die Umsetzung der substituierten Thiopyridazine der Formel IV mit den passenden Aminoalkoholen der Formel III wird zweckmäßigerweise in der Wärme durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise von Toluol beziehungsweise Xylol, durchgeführt werden. Auch die darauffolgende Umsetzung der so erhaltenen ö-Dialkylamino-J-methylthiopyridazine der Formel II mit Hydrazin wird zweckmäßigerweise in der Wärme durchgeführt. Als gegebenenfalls verwendetes aprotonisches Lösungsmittel ist Dimethylformamid besonders bevorzugt. Die anschließende Umsetzung mit Benzaldehyd zur gewünschten Verbindung der Formel I wird zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 3 bis durchgeführt.

Besonders vorteilhaft kann das erfindungsgemäße Verfahren bei Verwendung von (2-Hydroxypropyl)- (methyl )-amin als Aminoalkohol durchgeführt werden.

Die Synthese kann durch das folgende Reaktionssohema veranschaulicht werden:

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Il

(ζ.

CQ
I

KN

ι 6

■■Ρ

H H H

■ ο

125 I

{ζ;

Il

IZi

CVJ OW

O

KS

LfN

VO

Ol

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In diesem sind R und X wie oben festgelegt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert·

Beispiel 1

3-Benzylidenhydrazino-6— F(2-hydroxypropyl)- - (me thy 1) -amincTJ-pyridaz in

Ά) Herstellung von 3-Methylthio-6-£(2-hydroxypropyl)-(methyl)-amino--pyridazin

Verfahrensweise a)

Es wurde eine Lösung von 0,8 g 3-Meth.ylthio-6-ch.lorpyridazin und 0,9 g (2-Hydro2q7propyl)-(methyl)-amin in 5 cnr Toluol 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel entfernt und das als Rückstand verbliebene öl in Chloroform gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert· Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde die so erhaltene Verbindung 3-Methylthio-6-£(2-hydroxypropyl)-(methyl)- -aminq3-pyridazin durch Chromatographieren auf Silicagel gereinigt und aus Isopropyläther kristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 68 bis 7O⁰C.

Verfahrensweise b)

Es wurde eine Mischung aus 2,62 g (2-Hydroxypropyl)- -(methyl)-amin und 0,34 g 3,6-bis-(Methylthio)-pyridazin in einem Ölbad von 200⁰C 60 Stunden lang unter Rückfluß zum

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Sieden erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, es wurde Chloroform zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und der Reinigung mittels Ohromatographierens auf Silicagel wurde das Produkt 3-Methylthio-6-[j(2-hyalroxypropyl)- -(methyl)-amino]-pyridaζin aus Isopropyläther kristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 67 bis 69⁰C.

B) Herstellung von 3-Benzylidenhydrazino-6-L(2- -hydroxypropyl)-(methyl)-amincQ-pyrida zin

Es wurde eine Lösung von 2 g 3-Met]^lthio-6-£(2-hydroxypropyl)-(methyl)-amino--pyridazin in 10 cm* Hydrazinhydrat und 5 cur N,N-Dimethylformamid 40 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, Wasser zugesetzt und der pH-Wert der Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4,5 bis 5 eingestellt. Daraufhin wurden 4 cur Benzaldehyd langsam zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, wobei der pH-Wert mit einer Natriumcarbonatlösung auf 4,5 gehalten wurde· Die Entfernung des Benzaldazines durch Filtrieren und die anschließende Behandlung des wäßrigen Filtrates mit festem Natriumbicarbonat ergab 3-Benzylidenhydrazino-6-f(2-hydroxypropyl)--(methyl)- -amino]-pyridazin in Form eines gelben festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 17O⁰C.

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Beispiel 2

3-Benzylidenhydrazino-6-[](2-hydroxypropyl)- - ( ä thy 1)-amino]-pyr ida ζ in

Beim wie im Beispiel 1 beschrieben erfolgenden Arbeiten ergaben 3-Methylthio-6-chlorpyridazin und (2-Hydroxypropyl)- -(äthyl)-amin 3-Methylthio-6-|j(2-hydro:xypropyl)-(äthyl)- -amincQ-pyridazin in Form eines Öles, aus welchem 3-Benzylidenhydraz ino-6- £( 2-hydr oxypropyl) «· ( äthy 1) -aminoj—

-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C erhalten wurde.

Beispiel 3

3-Benzy lidenhydra ζ ino -6- J_bi s- ( 2-hydr oxypr opy 1) -aminol-pyridazin

Beim wie im Beispiel 1 beschrieben erfolgenden Arbeiten ergaben 3-Methylthio-6-chlorpyridazin und Di-(2-hydroxypropyl) -amin 3-Methylthio-6-j_bis- ( 2-hydro3q)rpropyl) -aminoj — -pyridazin mit ^einem Schmelzpunkt von 110 bis 112⁰C, aus welchem 3-Benzylidenhydrazino-6-[bis-(2-hydroxypropyl)- -aminqj-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187°0 erhalten wurde·

Patentensprüche 509846/1042

Claims

- ίο -

Patentansprüche

Ί·) Verfahren zur Herstellung von in der 6-Stellung durch

eine substituierte Aminogruppe substituierten . 3-Benzylidenhydrazinopyridazinen der Formel

- 0 - σ I ^H OH

NZZLN

I ,,

worin R für einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-_S Hydrosqräthyl- beziehungsweise 2-Hydroxypropylrest, steht, dadurch gekenn-

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- 11 zeichnet, daß man ein Thiopyridazin der Formel

S - CH₅ IV ,

worin X Chlor, Brom oder einen Rest der Formel -S- CH, bedeutet, mit einem Aminoalkohol der Formel

H - N ^H III ,

C-C-CH

H₂

OH

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• - 12 -

worin R wie oben festgelegt ist, umsetzt und das so erhaltene dialkylaminosubstituierte Methylthiopyridazin mit Hydrazin, vorzugsweise in Gegenwart eines aprotonischen Lösungsmittels, und anschließend mit Benzaldehyd umsetzt.

2·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotonisches Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.

3·) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoalkohol (2-Hydroxypropyl)-(methyl)-amin verwendet.

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