KR20050111629A - 무정형 심바스타틴 칼슘 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 무정형의 개방된(open) 디히드록시산 심바스타틴 칼슘 및 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법에 관한 것이다.
Description
관련출원의 참조
본 출원은 그의 전체내용이 본 원에 참고로 인용되는 2003년 4월 1일 출원된 미국 가출원 제 60/459,352호의 이점을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 무정형 심바스타틴 칼슘 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
심바스타틴은 8-아실 부위가 2,2-디메틸부티릴인, 로바스타틴의 합성 유사체이다. 심바스타틴의 화학명은 2,2-디메틸부탄산 (4R,6R)-6-[2(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-2,6-디메틸-1-[2-(테트라하이드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1-나프탈레닐 에스테르(CAS Registry No. 79902-63-9)이다. 심바스타틴의 화학구조는 다음과 같다:
심바스타틴은 현재 시중에서 ZOCOR®로 일부 시판되고 있다. 심바스타틴의 제조방법이 미국 특허 제 4,444,784호에 최초로 개시되었다. 이 방법은 로바스타틴을 탈아실화한 후 2,2-디메틸부티릴 부위로 아실화하는 단계를 포함한다. 심바스타틴은 또한 미국 특허 제 4,582,915호 및 4,820,850호에 개시된 바와 같이 로바스타틴 에스테르 부위를 알파 알킬화하여 제조된다.
심바스타틴 및 로바스타틴은 둘 다 스타틴 패밀리의 일원이며 효능있는 항고콜레스테롤 약제이다. 이들은 모두 메발론산의 형성을 촉매화하는 효소 3-히드록시-3-메틸-글루타릴코엔자임 A 리덕타제("HMG-CoA 리덕타제")를 저해하며, 따라서 콜레스테롤 생합성을 저해한다. 이들은 또한 혈액을 순환하는 LDL 콜레스테롤을 제거하는 세포 LDL-수용체의 수를 증가시킴에 따라 혈중 콜레스테롤 수준을 저하시킨다. 심바스타틴은 로바스타틴보다 효능있는 HMG-CoA 리덕타제 저해제이다.
심바스타틴 및 로바스타틴은 둘 다 3-히드록시 락톤 환 형태 또는 개방된(open) 디히드록시산 형태로 존재할 수 있다. 락톤화 형태는 HMG-CoA 리덕타제의 활성 저해제가 아니지만, 개방된 디히드록시산 형태는 그의 활성 저해제이다. 개방된 디히드록시산 형태를 상응하는 락톤화 형태로 분자내 축합시키는 것은 산성 조건(예: pH가 약 4 또는 그 이하인 위)하에서 일어난다. 생체내에서 비활성 락톤의 양을 제한하기 위하여 심바스타틴을 개방된 디히드록시산 형태로 제조하는 것이 요구되고 있다.
WO 제 00/53566호는 개방된 디히드록시산 심바스타틴 형태의 결정성 칼슘염 및 그의 제조방법, 특히 해당 x-선 분말 회절, 열중량측정법, 시차주사열량법 및 고체(solid-state) 13C-NMR 분광 데이터로 특정화되는 수화 칼슘염을 개시하였다.
WO 제 00/53566호는 결정성의 개방된 디히드록시산 심바스타틴 칼슘염 수화물의 두가지 합성법에 대해 개시하였다. 제 1 합성법은 심바스타틴 락톤 형태를 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨 및 물, 또는 물과 유기 용매의 혼합물중에서 가수분해하고, 수화된 심바스타틴을 Ca(OAc)2·H20로 처리하여 표적 염을 형성한 후, 표적물을 침전시키는 단계에 관한 것이다. 제 2 합성법은 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 암모늄염(출발물질)을 Ca(OAc)2·H20와 배합하여 심바스타틴 칼슘염의 결정성 수화물 형태를 제공하는 방법에 관한 것이다. 개방된 디히드록시 심바스타틴 형태를 출발물질로 사용하면 락톤화 심바스타틴을 출발물질로 사용하는 경우 필요한 가수분해 단계를 생략할 수 있다. WO 제 00/53566호는 또한 결정성 수화 심바스타틴 칼슘염의 완효성 제형을 개시하였다.
WO 제 02/20457호는 수화 및 무수 형태 둘 다를 포함하는 심바스타틴 칼슘염의 다섯가지 결정성 다형태의 제조방법 및 특정화 방법을 개시하였다. 이들 상이한 결정성 다형태는 x-선 분말 회절, 열중량측정법, 시차주사열량법 및 고체 13C-NMR 분광분석으로 특정화된다. WO 제 02/20457호는 또한 결정성 심바스타틴 칼슘염 다형태 I, II, III, IV 및 V의 제조방법을 기재하였다. WO 제 02/20457호는 칼슘 1 몰당 2.8-3.6 몰의 물을 함유하는 I 형태 및 각각 상이한 건조 방법을 이용하여 수득되는 상이한 수화도의 II, III, IV 및 V 형태를 기술하였다.
무정형 약물을 사용하는 것이 많은 이점을 제공할 수 있다. 가장 중요한 이점중 두가지는 용해도 및 생체이용률의 향상이다. 무정형의 개방된 디히드록시산 심바스타틴 칼슘염을 제조하는 것이 여전히 요망되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 무정형 칼슘염을 제공한다.
본 발명은 무정형 심바스타틴 칼슘을 제공한다. 무정형은 도 1에 도시된 x-선 분말 회절 패턴, 도 2에 도시된 바와 같이 열중량측정에 의한 중량 감소 커브로 결정된 건조 감량(1.5 내지 2 wt%일 수 있다) 및 도 3에 도시된 시차주사열량 커브로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 특성으로 특정화될 수 있다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 1.0 wt% 미만의 물을 함유하는 무수 무정형 심바스타틴 칼슘을 제공한다. 또 다른 측면에 따라, 무정형 심바스타틴 칼슘은 약 4 wt% 이하, 전형적으로 약 1.8 내지 약 2.4 wt%의 물을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한
a) 개방된 디히드록시산 심바스타틴염을 무기상 및 유기상을 형성하는, 물과 수불혼화성 유기용매의 혼합물과 배합하는 단계;
b) 칼슘 함유 화합물을 혼합물에 첨가하는 단계; 및
c) 유기상으로부터 무정형 심바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는, 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 심바스타틴염은 알칼리 토금속염 및 암모늄염으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 알칼리 토금속염은 나트륨염 및 칼륨염으로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게, 수불혼화성 유기 용매는 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 에테르는 식 R1-O-R2(여기에서, R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬이다)를 가진다. 바람직하게, 에스테르는 식 R1-CO2-R2(여기에서, R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬이다)를 가진다. 바람직하게, 방향족 탄화수소는 C1-4 알킬, 하이드록실 및 할로겐중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 6 내지 10의 모노 또는 비사이클릭 방향족 고리계가다. 바람직하게, 할로겐화 탄화수소는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬기가다. 바람직하게, 할로겐 원자는 염소이다. 보다 바람직하게, 에테르는 디에틸 에테르이고, 에스테르는 에틸 아세테이트이며, 방향족 탄화수소는 톨루엔이고, 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄이다.
칼슘 함유 화합물은 무기 또는 유기 칼슘염일 수 있다. 바람직하게, 칼슘염은 염화칼슘, 브롬화칼슘, 산화칼슘, 수산화칼슘, 칼슘 아세테이트 및 칼슘 2-에틸헥사노에이트로 구성된 군에서 선택된다.
분리 단계는 증발 또는 침전에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게, 침전은 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 및 헥산으로 구성된 군에서 선택된 역용매(antisolvent)를 첨가하여 수행된다. 가장 바람직하게, 침전은 아세토니트릴을 첨가하여 수행된다.
다른 측면에 따라, 본 발명은
a) 심바스타틴염을 무기상 및 유기상을 형성하는, 물과 수불혼화성 유기용매의 혼합물과 배합하는 단계;
b) 산을 무기상에 첨가하는 단계;
c) 무기상으로부터 유기상을 분리하는 단계;
d) 칼슘 함유 화합물을 유기상에 첨가하는 단계; 및
e) 유기상으로부터 무정형 심바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는, 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 심바스타틴염은 알칼리 토금속염 및 암모늄염으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 알칼리 토금속염은 나트륨염 및 칼륨염으로 구성된 군에서 선택된다.
산은 무기산 또는 유기산이다. 산은 브롬화수소산(HBr), 황산(H2S04), 염산, 인산(H3PO4), 프로피온산 및 아세트산으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 보다 바람직하게, 산은 염산이다.
바람직하게, 수불혼화성 유기 용매는 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 에테르는 식 R1-O-R2(여기에서, R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬이다)를 가진다. 바람직하게, 에스테르는 식 R1-CO2-R2(여기에서, R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬이다)를 가진다. 바람직하게, 방향족 탄화수소는 C1-4 알킬, 하이드록실 및 할로겐중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 6 내지 10의 모노 또는 비사이클릭 방향족 고리계가다. 바람직하게, 할로겐화 탄화수소는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬기가다. 바람직하게, 할로겐 원자는 염소이다. 보다 바람직하게, 에테르는 디에틸 에테르이고, 에스테르는 에틸 아세테이트이며, 방향족 탄화수소는 톨루엔이고, 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄이다.
바람직하게, 칼슘 함유 화합물은 산화칼슘, 수산화칼슘 및 유기산의 칼슘염으로 구성된 군에서 선택된다. 유기산은 바람직하게는 아세트산 및 2-에틸헥산산으로 구성된 군에서 선택된다.
분리 단계는 증발 또는 침전에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게, 침전은 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 및 헥산으로 구성된 군에서 선택된 역용매를 첨가하여 수행된다. 가장 바람직하게, 침전은 아세토니트릴을 첨가하여 수행된다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은
a) 심바스타틴 락톤을 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물과 배합하는 단계;
b) 심바스타틴 락톤을 가수분해하여 심바스타틴의 칼슘염을 형성하는 단계; 및
c) 무정형 심바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는, 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 수혼화성 유기 용매는 심바스타틴 칼슘에 적합한 용매이며, 바람직하게는 에탄올 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게, 가수분해는 수산화칼슘으로 수행된다.
바람직하게, 분리 단계는 증발에 의해 수행될 수 있다. 보다 바람직하게, 분리 단계는 침전에 의해 수행된다. 더욱 바람직하게, 침전은 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 및 물로 구성된 군에서 선택된 역용매를 첨가하여 수행된다. 가장 바람직하게, 침전은 물을 첨가하여 수행된다.
그밖의 다른 측면에 따라, 본 발명은
a) 수중 심바스타틴 락톤 슬러리를 제공하는 단계;
b) 심바스타틴 락톤을 가수분해하여 심바스타틴의 칼슘염을 형성하는 단계; 및
c) 무정형 심바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는, 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 분리 단계는 여과에 의해 수행된다.
바람직하게, 모든 공정 단계는 질소 및/또는 산화방지제의 존재하에 수행된다. 바람직한 산화방지제는 부틸히드록시톨루엔(BHT)이다.
무정형 심바스타틴 칼슘의 바람직한 건조방법은 진공 오븐중에서 질소하에 수행된다. 보다 바람직하게, 건조 단계는 약 20 내지 약 50 ℃의 온도에서 수행된다.
바람직하게, 본 발명은 순도가 적어도 약 96 내지 약 99%인 무정형 심바스타틴 칼슘을 제공한다. 바람직하게, 총 불순물 함량은 HPLC에 의한 것으로 약 1% 미만이다.
본 발명은 수분 함량이 1.0 wt% 미만인 무정형 심바스타틴 칼슘 또는 수분 함량이 약 4 wt% 이하, 전형적으로 약 1.8 내지 약 2.4 wt%인 무정형 심바스타틴 칼슘을 제공한다.
본 발명은 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 무정형 칼슘염과 약제학적 담체 및 약제학적 희석제로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
도 1은 무정형 심바스타틴 칼슘의 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 무정형 심바스타틴 칼슘의 열중량측정(TG)에 의한 중량 감소 커브이다.
도 3은 무정형 심바스타틴 칼슘의 시차주사열량(DSC) 커브이다.
"HMG-CoA 리덕타제의 저해제"란 3-하이드록실 락톤 환 또는 상응하는 개방된 디히드록시산으로 존재할 수 있는 스타틴을 의미한다. 용어 "개방된 디히드록시산 스타틴"은 그의 가장 넓은 구체예에서 개방된 디히드록시산 스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 무정형 칼슘염을 포함한다. 개방된 디히드록시산 스타틴은 로바스타틴 및 심바스타틴; 바람직하게, 심바스타틴을 포함한다.
달리 특정되지 않으면, %는 wt%이고, 이들은 둘 다 wt/wt%를 의미한다. 물 wt%는 물 중량/무정형 심바스타틴 칼슘(물 포함) 중량을 의미한다.
본 원에 사용된 용어들은 다음과 같다:
- "역용매"는 결정화 침전을 유도하기 위해 사용되는 용매를 의미한다;
- "불혼화성(immiscible)"은 예를 들어 오일과 물처럼 상호 용액을 형성할 수 없음을 의미한다;
- "혼화성(miscible)"은 예를 들어 물과 에탄올처럼 상호 용액을 형성할 수 있음을 의미한다;
- "결정성 고체"는 고체내에서 규칙적인 결정성 패킹으로 일정한 삼차원 배열을 형성하고 있는 것을 의미하며, -X-선 및 전자의 특징적인 결정도-회절(예: XRPD)을 나타낸다;
- "무정형"은 고체상이 장거리 질서를 갖지 않는 것을 특징으로 하는 이온 및 분자 시스템에서 발견되는 물질 형태를 의미하며; 무정형 고체는 종종 열역학적으로 결국 결정화가 일어나는 것을 필요로 하는 준안정 상태이다;
- "수화물"은 상이한 수의 물 분자를 갖는 약물 분자의 결정을 의미한다;
- "슬러리"는 액체에서 활동하고 있는 입자를 포함하고자 의도된다.
개방된 디히드록시산 형태의 스타틴은 생물학적으로 활성인 형태이다. 그러나, 스타틴은 일반적으로 환자에 락톤 형태로 투여되며 체내에서 그의 활성 대사물인 히드록시산 형태로 전환된다. 락톤 형태만이 유용한 의약이기 때문에, 산 형태는 락톤화라 칭해지는 공정을 통해 락톤 형태로 전환된다. 락톤화 과정은 평형 반응이며, 그에 따라 개방된 디히드록시산 형태가 폐쇄된 락톤 형태로 전환된다. 락톤화는 평형 반응이기 때문에, 락톤 생성물을 고수율로 수득하기 위하여 일부 수단이 평형을 반응식의 락톤 쪽으로 이동시키기 위해 사용되어야 한다. 평형 반응식은 다음과 같다:
한 구체예에 따라, 본 발명은 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 무정형 칼슘염을 제공한다.
무정형의 중요한 두가지 이점은 용해도 및 생체이용률의 향상이다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 x-선 분말 회절 팬턴(예: XRPD) 및 형태학이 심바스타틴의 칼슘염이 무정형임을 나타내는 심바스타틴의 무정형 칼슘염을 제공한다. 이러한 심바스타틴 칼슘염의 특정 결정성 수화 형태는 X-선 분말 회절(XRPD), 도 2에 무정형의 전형적인 TGA 열분석도로 도시되어 있는 건조 감량(열중량측정법(TGA)으로 결정된 바 1.5 내지 2 wt%일 수 있다) 및 시차주사열량법(DSC)으로 특정화되었다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴으로 특정화되는 심바스타틴의 무정형 칼슘염을 제공한다.
또 다른 구체예에 따라, 본 발명은 도 2에 도시된 열중량측정 커브로 특정화되는 심바스타틴의 무정형 칼슘염을 제공한다.
추가의 구체예에 따라, 본 발명은 도 3에 도시된 시차주사열량 측정으로 특정화되는 심바스타틴의 무정형 칼슘염을 제공한다.
그밖의 또 다른 구체예에 따라, 본 발명은 무수 또는 물을 함유할 수 있는 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 무정형 칼슘염을 제공한다. 바람직하게, 무수 무정형 심바스타틴 칼슘은 물을 1.0 wt% 미만으로 함유한다. 다른 측면에 따라, 무정형 심바스타틴 칼슘은 수분 함량이 약 4 wt% 이하, 전형적으로 약 1.8 내지 약 2.4 wt%일 수 있다.
본 발명은 또한 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법을 제공한다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 출발물질인 심바스타틴염(바람직하게는 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로, 알칼리 토금속염은 바람직하게는 나트륨염 및 칼륨염으로 구성된 군에서 선택된다)을 물과 수불혼화성 유기용매의 혼합물과 배합한 후, 칼슘 함유 화합물을 첨가하는 단계를 특징으로 하여, 무정형 심바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 수불혼화성 유기 용매는 에테르(예: 디에틸 에테르), 에스테르(에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예: 톨루엔) 및 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게, 에테르는 식 R1-O-R2(여기에서, R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬이다)를 가진다. 바람직하게, 에스테르는 식 R1-CO2-R2(여기에서, R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬이다)를 가진다. 바람직하게, 방향족 탄화수소는 C1-4 알킬, 하이드록실 및 할로겐중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 6 내지 10의 모노 또는 비사이클릭 방향족 고리계가다. 바람직하게, 할로겐화 탄화수소는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬기가다. 바람직하게, 할로겐 원자는 염소이다. 바람직한 칼슘 함유 화합물은 무기 또는 유기 칼슘염일 수 있으며, 바람직하게 염화칼슘, 브롬화칼슘, 칼슘 아세테이트, 칼슘 2-에틸헥사노에이트, 산화칼슘 및 수산화칼슘이다. 증발 또는 침전에 의해 상이 분리되고 유기상으로부터 무정형 심바스타틴 칼슘이 제조된다. 침전은 역용매인 유기 용매를 첨가하여 수행될 수 있다. 역용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 및 헥산을 포함한다. 아세토니트릴을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 출발물질인 심바스타틴염(바람직하게는 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로, 알칼리 토금속염은 바람직하게는 나트륨염 및 칼륨염으로 구성된 군에서 선택된다)을 물과 수불혼화성 유기용매의 혼합물과 배합하는 단계를 특징으로 하여, 무정형 심바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 제공한다. 수불혼화성 유기 용매는 에테르(예: 디에틸 에테르), 에스테르(에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예: 톨루엔) 및 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 등으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 에테르는 식 R1-O-R2(여기에서, R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬이다)를 가진다. 바람직하게, 에스테르는 식 R1-CO2-R2(여기에서, R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬이다)를 가진다. 바람직하게, 방향족 탄화수소는 C1-4 알킬, 하이드록실 및 할로겐중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 6 내지 10의 모노 또는 비사이클릭 방향족 고리계가다. 바람직하게, 할로겐화 탄화수소는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬기가다. 바람직하게, 할로겐 원자는 염소이다. 무기 또는 유기산을 첨가하여 수성상을 산성화한다. 산은 브롬화수소산(HBr), 황산(H2S04), 염산, 인산(H3PO4), 프로피온산 및 아세트산으로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게 염산(HCl)이다. 이론에 결부됨이 없이, 산 첨가가 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 염을 개방된 디히드록시산 심바스타틴으로서 유기상내로 도입되도록 할 것으로 판단된다. 상을 분리하고 개방된 디히드록시산 심바스타틴을 함유하는 유기상을 수산화칼슘, 산화칼슘 또는 유기산의 칼슘염(예: 칼슘 아세테이트, 칼슘 2-에틸헥사노에이트)으로 처리하여 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 칼슘염을 형성한다. 무정형 심바스타틴 칼슘염은 증발 또는 침전에 의해 제조된다. 침전은 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 및 헥산으로 구성된 군에서 선택된 유기 용매로 예시되는 역용매를 첨가하여 수행할 수 있다. 가장 바람직한 역용매는 아세토니트릴이다.
또 다른 구체예에 따라, 심바스타틴 락톤을 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물에 용해시킨다. 바람직하게, 수혼화성 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다. 심바스타틴 락톤을 수산화칼슘으로 가수분해하여 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 칼슘염을 형성한다. 증발 또는 침전에 의해 무정형 심바스타틴의 칼슘염이 형성된다. 침전은 역용매를 첨가하여 수행된다. 바람직하게, 역용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 물 등을 포함한다. 가장 바람직하게, 역용매는 물이다.
그밖의 다른 구체예에 따라, 심바스타틴을 수중 슬러리로서 수산화칼슘으로 가수분해한다. 여과에 의해 무정형 심바스타틴의 칼슘이 제조된다. 바람직하게, 공정 단계는 질소 및/또는 산화방지제의 존재하에 수행된다. 보다 바람직하게, 산화방지제는 부틸히드록시톨루엔(BHT)이다. 바람직하게, 제조된 심바스타틴 칼슘 생성물을 온도를 제어하면서 질소하의 진공 오븐중에서 건조시킨다. 보다 바람직하게, 온도는 약 20 내지 약 50 ℃이다.
바람직한 무정형 심바스타틴 칼슘은 순도가 적어도 약 96 내지 약 99%이다. 바람직하게, 총 불순물 함량은 HPLC에 의한 것으로 약 1% 미만이다.
제조된 무정형 심바스타틴 칼슘은 수분 함량이 1.0 wt% 미만인 무정형일 수 있거나, 수분 함량이 약 4 wt% 이하, 전형적으로 약 1.8 내지 약 2.4 wt%이다.
제조된 무정형 심바스타틴 칼슘은 질소하의 밀폐 용기에서 저장동안 실온에서 안정하다.
무정형 심바스타틴 칼슘의 분석 방법에 대한 설명
불순물 함량 측정
HPLC 방법 A를 이용하여 개방된 디히드록시산 심바스타틴 칼슘염의 불순물 함량을 측정하였다. 과정을 다음에 요약하였다:
a) 샘플(즉, (심바스타틴 히드록시산)2·Ca염)을 아세토니트릴:증류수(v/v=1:1) 희석제에 용해시키고:
b) 샘플 용액(약 10 ㎕)을 75.0 mm×4.6 mm, 5 ㎛ RP-18 HPLC 컬럼상에 주입하며;
c) 컬럼을 하기 프로파일에 따라 0.1% 인산(A)과 아세토니트릴(B)의 혼합물로 구배 용출시킨 후;
d) 240 nm 파장에서 UV 검출기 및 적절한 기록 장치를 이용하여 각 불순물의 양을 측정하고;
e) 2.0 ㎍/ml의 농도에서 심바스타틴 히드록시산 암모늄염 작업 표준과 관련된 각 불순물의 양을 산출한다.
HPLC 방법 A에 대한 HPLC 구배 프로파일
| 유량[㎖/분] | 시간[분] | 용리제 A[v/v%] | 용리제 B[v/v%] |
| 1.5 | 0.0 | 70.0 | 30.0 |
| 1.5 | 8.5 | 54.0 | 46.0 |
| 2.0 | 9.5 | 54.0 | 46.0 |
| 2.0 | 13.0 | 54.0 | 46.0 |
| 2.0 | 22.5 | 15.0 | 85.0 |
| 1.5 | 23.0 | 70.0 | 30.0 |
| 1.5 | 25.0 | 70.0 | 30.0 |
이 방법에서, 심바스타틴 히드록시산의 체류시간은 약 12.8 분이었다.
개방된 디히드록시산 심바스타틴의 칼슘염 측정
HPLC 방법 B를 이용하여 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 칼슘염을 측정하였다. 과정을 다음에 요약하였다:
a) 샘플(즉, (심바스타틴 히드록시산)2·Ca염)을 아세토니트릴:증류수(1:1) 희석제에 용해시키고:
b) 샘플 용액(약 10 ㎕)을 75.0 mm×4.6 mm, 5 ㎛ RP-18 HPLC 컬럼상에 주입하며;
c) 컬럼을 하기 프로파일에 따라 0.1% 인산(A)과 아세토니트릴(B)의 혼합물로 2.0 ㎖/분으로 구배 용출시킨 후;
d) 240 nm 파장에서 UV 검출기 및 적절한 기록 장치를 이용하여 각 불순물의 양을 측정하고;
e) 200 ㎍/ml의 농도에서 심바스타틴 히드록시산 암모늄염 작업 표준과 관련된 양을 산출한다.
HPLC 방법 B에 대한 HPLC 구배 프로파일
| 시간[분] | 용리제 A[v/v%] | 용리제 B[v/v%] |
| 0.0 | 55.0 | 45.0 |
| 12.0 | 55.0 | 45.0 |
| 12.1 | 10.0 | 90.0 |
| 14.9 | 10.0 | 90.0 |
| 15.0 | 55.0 | 45.0 |
이 방법에서, 심바스타틴 히드록시산의 체류시간은 약 6.9 분이었다.
칼슘 함량 측정
Cu-ISE 방법에 의한 착물화 적정을 이용하여 개방된 디히드록시산 심바스타틴 칼슘염의 칼슘 함량을 측정하였다. 과정을 다음에 요약하였다:
a) ((심바스타틴 히드록시산)2·Ca염) 샘플을 테트라하이드로푸란:붕산나트륨 완충액(pH=10) (1:1) 혼합물에 용해시키고:
b) 샘플 용액에 정확히 4.000 ㎖의 구리 디알루미늄 티트리플렉스(titriplex) 용액을 0.1 mol/ℓ 농도로 투입한 후;
c) 0.1 mol/ℓ의 티트리플렉스 용액으로 적정 후, 종말점을 결정한다.
수분 함량 측정
칼-피셔(Karl-Fischer) 적정법을 이용하여 개방된 디히드록시산 심바스타틴 칼슘염의 수분 함량을 측정하였다. 구체적으로, ((심바스타틴 히드록시산)2·Ca염))의 수분 함량을 테트라하이드로푸란:메탄올 (1:1) 혼합물중에서 칼-피셔 적정으로 측정하였다.
X-선 분말 회절 패턴 결정
x-선 분말 회절 패턴을 다음 조건에 따라 얻었다:
기기: ARL-X'TRA-030 분말 회절계
뢴트겐 튜브: 구리 어노드(파장 = 1.5406 A)
검출기: ARL 펠티에(Peltier) 검출기
전압: 45 KV
전류: 40 mA
각 범위: 2 세타 = 4-40o
스텝 크기: 0.05o
계수 시간: 1 초
스텝 주사속도: 3.00 Deg/분.
열중량측정 분석
열중량측정에 의한 중량 감소 커브를 다음 조건에 따라 얻었다:
기기: Mettler Toledo TGA/SDTA 851e
가열 간격: 30-250 ℃
가열 속도: 10 ℃/분
분위기: N2(50 ㎖/분)
샘플 홀더: 천공 뚜껑을 구비한 Al-산화물 팬 150 ㎕.
시차주사열량법
시차주사열량 커브를 다음 조건에 따라 얻었다:
기기: Mettler Toledo DSC822e
가열 간격: 25-250 ℃
가열 속도: 5 ℃/분
분위기: 질소(80 ㎖/분)
샘플 홀더: 천공 뚜껑을 구비한 Al 팬 40 ㎕.
하기 실시예로 본 발명의 다른 구체예가 좀 더 상세히 설명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 설명할 목적으로 제시되었으며 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하지 않는다.
실시예 1
심바스타틴 암모늄염(11.3 g, 0.025 mol)을 디에틸 에테르(150 cm3)와 물(100 cm3)의 혼합물에 현탁시켰다. 수성 염산(11 cm3, 10% 용액)을 혼합물에 첨가하여 수성상의 산도(즉 pH)를 pH 4 내지 5로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 10 분간 교반하고, 두개의 상을 분리하였다. 수산화칼슘(0.93 g, 0.0125 mol)을 심바스타틴 히드록시산을 함유하는 유기상에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 후, 용액을 회전 증발기상에서 45 ℃로 증발 건조시켜 무정형 심바스타틴 칼슘을 수득하였다.
수율: 11.37 g(100%); 분석치: 96.1%.
실시예 2
심바스타틴 락톤(83.6 g, 0.20 mol)을 에탄올(1,200 cm3)과 물(120 cm3)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화칼슘(14.8 g, 0.2 mol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 질소하에 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 채로 여과하여 과량의 수산화칼슘을 제거하였다. 여액에 물(1,200 cm3)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 침전을 모아 물로 세척한 후, 진공 오븐에서 45 ℃로 24 시간동안 건조시켜 무정형 심바스타틴 칼슘을 수득하였다.
수율: 56.4 g(62%); 분석치: 98.3%; 칼슘 함량: 4.2%; 수분 함량: 2.3%.
실시예 3
심바스타틴 락톤(83.6 g, 0.20 mol)을 테트라하이드로푸란(1,200 cm3)과 물(120 cm3)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화칼슘(14.8 g, 0.2 mol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 과량의 수산화칼슘을 제거하였다. 여액을 회전 증발기상에서 증발 건조시켰다. 고체 잔사를 모르타르로 분쇄하고, 진공 오븐에서 45 ℃로 24 시간동안 건조시켜 무정형 심바스타틴 칼슘을 수득하였다.
수율: 84.7 g(93%); 분석치: 99.6%; 칼슘 함량: 4.2%; 수분 함량: 1.8%.
실시예 4
심바스타틴 암모늄염(11.3 g, 0.025 mol)을 물(100 cm3)과 에틸 아세테이트(150 cm3)의 혼합물에 현탁시켰다. 염화칼슘(1.52 g, 0.0137 mol)을 혼합물에 첨가한 후, 0.5 시간동안 교반하였다. 두개의 상(즉, 무기상 및 유기상)을 분리하였다. 유기상을 회전 증발기상에서 증발 건조시켰다. 고체 잔사를 모르타르로 분쇄하고, 진공 오븐에서 45 ℃로 24 시간동안 건조시켜 무정형 심바스타틴 칼슘을 수득하였다.
수율: 10.7 g(94%); 분석치: 96.2%.
실시예 5
심바스타틴 암모늄염(11.3 g, 0.025 mol)을 물(100 cm3)과 에틸 아세테이트(150 cm3)의 혼합물에 현탁시켰다. 수산화칼슘(1.02 g, 0.0138 mol)을 혼합물에 첨가한 후, 0.5 시간동안 교반하였다. 두개의 상(즉, 무기상 및 유기상)을 분리하였다. 유기상을 회전 증발기상에서 증발 건조시켰다. 고체 잔사를 모르타르로 분쇄하고, 진공 오븐에서 45 ℃로 24 시간동안 건조시켜 무정형 심바스타틴 칼슘을 수득하였다.
수율: 10.7 g(94%); 분석치: 96.9%.
실시예 6
수산화칼슘(0.49 g, 0.006 mol) 및 BHT(0.01 g)를 물(74 cm3)에 현탁시키고 78-82 ℃로 가열하였다. 심바스타틴 락톤(5.0 g, 0.012 mol)을 슬러리에 첨가하고, 이 온도에서 11.5 시간동안 교반하였다. 침전을 모아 물(20 cm3), 아세토니트릴(20 cm3) 및 물(20 cm3)로 세척하였다. 진공 오븐에서 실온으로 질소하에 24 시간동안 건조시켜 무정형 심바스타틴 칼슘을 수득하였다.
수율: 4.97 g(91.4%); 분석치: 96.5%.
실시예 7
심바스타틴 암모늄염(160 g, 0.353 mol)을 에틸 아세테이트(1,400 cm3)와 물(1,400 cm3)의 혼합물에서 슬러리화하였다. 수성 염산(147 cm3, 10% 용액)을 혼합물에 첨가하여 수성상의 산도를 pH 3 내지 4로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 10 분간 교반하였다. 두개의 상(즉, 무기상 및 유기상)을 분리하였다. 수성상(즉, 무기상)을 에틸 아세테이트(700 cm3)로 추출하였다. 심바스타틴 히드록시산을 함유하는 유기상을 합하고 여기에 수산화칼슘(13.1 g, 0.177 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 여과하여 과량의 수산화칼슘을 제거하였다. 여액에 아세토니트릴(1,710 cm3)을 0-5 ℃에서 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전을 모으고 아세토니트릴(280 cm3), 물(280 cm3) 및 아세토니트릴(280 cm3)로 세척하였다. 세척한 침전을 진공 오븐에서 45 ℃로 24 시간동안 건조시켜 무정형 심바스타틴 칼슘을 수득하였다.
수율: 144 g(89.7%); 분석치: 97.3%.
심바스타틴의 약제학적 조성물
결정의 고체 화학으로는 유기 용매가 결정내로 도입될 수 있는 지의 여부를 예측할 수 없다. 결정의 용매화가 일어날 수 있는 방식을 또한 예측할 수 없다. 화합물이 유기 용매의 용매화 형태로 존재할 것인지의 여부를 예측케 하는 규칙은 존재하지 않는다.
약제학적으로 유용한 화합물의 새로운 용매화 형태의 발견에 따라 약제학적 생성물의 성능을 개선시킬 기회를 제공할 수 있다. 이는 제제 연구가로 하여금, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일 또는 다른 요구되는 특성을 갖는 약물의 약제학적 제형을 설계하는데 이용할 수 있는 물질의 목록을 확대시킨다. 의심할 여지없이, 유용한 화합물의 새로운 용매화 결정성 형태의 발견으로 이와 같은 목록이 확대되기 때문에 유리하다.
본 발명은 무정형의 심바스타틴에 관한 것이다. 상이한 결정 형태의 심바스타틴은 상이한 물성을 보유할 수 있고, 예를 들어 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 물질을 심바스타틴으로 가공하는 동안 취급 용이성에 영향을 미친다. 분말화된 화합물의 입자가 서로 용이하게 스쳐 유동하지 않는 경우, 제제 연구가는 정제 또는 캅셀제를 개발하는데 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분 또는 삼염기성 인산칼슘과 같은 유동화제의 사용이 필요할 수 있다는 사실을 고려하여야 한다.
상이한 형태의 심바스타틴의 다른 중요한 물성은 수성 유체중에서 그의 용해속도에 관한 것이다. 환자의 위액에서 활성성분의 용해속도는 경구 투여된 활성성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한선을 부과하기 때문에 치료에 영향을 줄 수 있다. 용해속도는 또한 시럽, 엘릭서르 및 다른 액체 약제를 제제화하는데 있어서 고려대상이 된다. 고형의 화합물은 또한 압축시 그의 거동 및 저장 안정성에 영향을 줄 수 있다.
활성성분(들) 이외에, 본 발명의 심바스타틴 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 조성물에 다양한 용도로 첨가된다.
희석제는 고형 약제학적 조성물의 부피를 증가시키며 환자에게 보다 용이하고 취급이 간편한 조성물을 함유하는 약제학적 제형을 제공할 수 있다. 고형 조성물용 희석제는 예를 들어 미정질 셀룰로스(예: Avicel7), 마이크로파인(microfine) 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화분 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예: Eudragit7), 염화칼륨, 분말화된 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다.
정제와 같이 제형에 압축 성형되는 고형 약제학적 조성물은 압축후 활성성분과 다른 부형제가 함께 결합하는 것을 돕는 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약제학적 조성물에 대한 결합제에는 아카시아, 알긴산, 카보머(예: 카보폴), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 수소첨가된 식물유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예: Klucel7), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예: Methocel7) 액상 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예: Kollidon7, Plasdone7), 전호화분 전분, 알긴산나트륨 및 전분이 포함된다.
환자의 위에서 압축 성형된 고형 약제학적 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가시킬 수 있다. 붕해제에는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(예: Ac-Di-Sol7, Primellose7), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예: Kollidon7, Polyplasdone7), 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리아크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로스, 전호화분 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예: Explotabo7) 및 전분이 포함된다.
압축 성형되지 않은 고형 조성물의 유동성을 향상시키고 투약의 정확성을 개선하기 위하여 유동화제가 첨가될 수 있다. 유동화제로 작용할 수 있는 부형제에는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로스, 전분, 활석 및 삼염기성 인산칼슘이 포함된다.
분말화된 조성물을 압축하여 정제와 같은 제형이 제조되는 경우, 조성물은 펀치 및 다이로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성성분은 펀치 및 다이 표면에 들러 붙으려는 경향을 보여 생성물에 패임 현상(pitting) 및 다른 표면 불규칙성을 야기할 수 있다. 다이로부터 생성물의 부착을 감소시키고 이형을 용이하게 하기 위하여 조성물에 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제에는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소첨가된 피마자유, 수소첨가된 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 스테아르산 아연이 포함된다.
착향제 및 풍미 증진제는 제형을 환자 입맛에 좀 더 맞게 만들어 준다. 약품에 일반적인 것으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 착향제 및 풍미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
조성물은 또한 그의 외관을 개선하고/하거나 환자가 제품 및 단위 투여량 수준을 좀 더 용이하게 식별할 수 있도록 임의의 약제학적으로 허용되는 착색제를 이용하여 착색될 수 있다.
제제 연구원은 본 분야의 경험과 표준 절차 및 기준 작업을 고려하여 부형제 및 사용량을 용이하게 선정할 수 있다.
본 발명의 고형 조성물은 분말, 과립, 응집 및 압축 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안구 투여에 적합한 투여량을 포함한다. 주어진 케이스에 대해 가장 적합한 투여가 치료될 증상의 성향 및 중증도에 따라 달라지더라도, 본 발명의 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 제형은 편리하게는 단위 제형으로 제공될 수 있으며, 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
인용된 문헌의 내용은 그의 전체내용이 본 원에 참고로 인용된다. 본 발명의 범주가 상술된 특정 구체예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명은 특정하게 기술된 이외의 방식으로 실시될 수 있으며, 이는 여전히 청구범위의 범주내에 포함되는 것이다.
Claims (49)
- 개방된 디히드록시산 심바스타틴의 무정형 심바스타틴 칼슘염.
- 제 1 항에 있어서, 도 1에 도시된 x-선 분말 회절 패턴, 열중량측정법에 의해 측정된 바 약 1.5 내지 약 2 wt%의 중량 감소 및 도 3에 도시된 시차주사열량 커브로 구성된 군에서 선택된 데이터를 특징으로 하는 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 2 항에 있어서, 도 1에 도시된 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 2 항에 있어서, 열중량측정법에 의해 측정된 바 약 1.5 내지 약 2 wt%의 중량 감소를 특징으로 하는 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 4 항에 있어서, 도 2에 도시된 열중량측정 커브를 특징으로 하는 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 2 항에 있어서, 도 3에 도시된 시차주사열량 커브를 특징으로 하는 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 1 항에 있어서, 무수 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 7 항에 있어서, 1.0 wt% 미만의 물을 함유하는 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 1 항에 있어서, 약 4% 이하의 물을 함유하는 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 9 항에 있어서, 약 1.8 내지 약 2.4%의 물을 함유하는 무정형 심바스타틴 칼슘.
- a) 심바스타틴염을 무기상 및 유기상을 형성하는, 물과 수불혼화성 유기용매의 혼합물과 배합하는 단계;b) 칼슘 함유 화합물을 혼합물에 첨가하는 단계; 및c) 유기상으로부터 무정형 심바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는, 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법.
- a) 심바스타틴염을 무기상 및 유기상을 형성하는, 물과 수불혼화성 유기용매의 혼합물과 배합하는 단계;b) 산을 무기상에 첨가하는 단계;c) 무기상으로부터 유기상을 분리하는 단계;d) 칼슘 함유 화합물을 유기상에 첨가하는 단계; 및e) 유기상으로부터 무정형 심바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는, 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 심바스타틴염이 알칼리 토금속염 및 암모늄염으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 심바스타틴염이 개방된 디히드록시산 심바스타틴염인 방법.
- 제 14 항에 있어서, 알칼리 토금속염이 나트륨염 또는 칼륨염인 방법.
- 제 11 항 내지 제 15 항중 어느 한항에 있어서, 수불혼화성 유기용매가 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 에테르가 R1-O-R2의 식을 갖고, 여기에서 R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬인 방법.
- 제 16 항에 있어서, 에스테르가 식 R1-CO2-R2의 식을 갖고, 여기에서 R1은 C1-4 알킬이고, R2는 C1-4 알킬인 방법.
- 제 16 항에 있어서, 방향족 탄화수소가 C1-4 알킬, 하이드록실 또는 할로겐중에서 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 6 내지 10의 모노 또는 비사이클릭 방향족 고리계인 방법.
- 제 16 항에 있어서, 할로겐화 탄화수소가 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬기인 방법.
- 제 20 항에 있어서, 할로겐 원자가 염소인 방법.
- 제 17 항에 있어서, 에테르가 디에틸 에테르인 방법.
- 제 18 항에 있어서, 에스테르가 에틸 아세테이트인 방법.
- 제 19 항에 있어서, 방향족 탄화수소가 톨루엔인 방법.
- 제 21 항에 있어서, 할로겐화 탄화수소가 디클로로메탄인 방법.
- 제 11 항 내지 25 항중 어느 한항에 있어서, 칼슘 함유 화합물이 무기산 및 유기산으로 구성된 군에서 선택된 산의 칼슘염인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 무기산의 칼슘염이 염화칼슘 및 브롬화칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 유기산의 칼슘염이 칼슘 아세테이트 및 칼슘 2-에틸-헥사노에이트로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 칼슘 함유 화합물이 산화칼슘 및 수산화칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 산이 무기산 또는 유기산인 방법.
- 제 30 항에 있어서, 무기산이 브롬화수소산, 황산, 염산 및 인산, 바람직하게는 염산으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 30 항에 있어서, 유기산이 프로피온산 및 아세트산으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- a) 심바스타틴 락톤을 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물과 배합하는 단계;b) 심바스타틴 락톤을 가수분해하여 심바스타틴의 칼슘염을 형성하는 단계; 및c) 무정형 심바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는, 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조 방법.
- 제 33 항에 있어서, 수혼화성 유기 용매가 에탄올 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 33 항 또는 34 항에 있어서, 수산화칼슘을 이용하여 가수분해 단계를 수행하는 방법.
- 제 1 항 내지 35 항중 어느 한항에 있어서, 증발 또는 침전에 의해 분리 단계를 수행하는 방법.
- 제 36 항(제 11 항 내지 32 항중 어느 한항에 대한 종속항인 경우)에 있어서, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 및 물, 바람직하게는 아세토니트릴로 구성된 군에서 선택된 역용매를 첨가하여 침전을 수행하는 방법.
- 제 36 항(제 33 항 내지 35 항중 어느 한항에 대한 종속항인 경우)에 있어서, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 및 물, 바람직하게는 물로 구성된 군에서 선택된 역용매를 첨가하여 침전을 수행하는 방법.
- a) 수중 심바스타틴 락톤 슬러리를 제공하는 단계;b) 심바스타틴 락톤을 가수분해하여 심바스타틴의 칼슘염을 형성하는 단계; 및c) 무정형 심바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함하는, 무정형 심바스타틴 칼슘의 제조방법.
- 제 39 항에 있어서, 단계 a-c)를 질소하에 수행하는 방법.
- 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서, 단계 a-c)를 산화방지제의 존재하에 수행하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 산화방지제가 부틸히드록시톨루엔인 방법.
- 제 39 항 내지 제 42 항중 어느 한항에 있어서, 여과에 의해 분리 단계를 수행하는 방법.
- 제 43 항에 있어서, 질소하의 진공 오븐에서 무정형 심바스타틴 칼슘을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 44 항에 있어서, 건조 단계를 약 20 내지 약 50 ℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제 11 항 내지 제 45 항중 어느 한항의 방법에 의해 제조된 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 46 항에 있어서, 순도가 적어도 약 96 내지 약 99%인 무정형 심바스타틴 칼슘.
- 제 1 항 내지 제 10 항, 제 46 항 및 제 47 항중 어느 한항의 무정형 심바스타틴 칼슘형태를 락톤 형태로 전환시켜 심바스타틴 락톤을 제조하는 방법.
- 제 11 항 내지 제 45 항중 어느 한항에 있어서, 무정형 심바스타틴 칼슘 형태를 락톤 형태로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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