JP2015096495A - 新規1位置換インダゾール誘導体からなる医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、CR1E又は窒素原子を表し、
X−Y−Zは、N−CO−NR3AR3B、N−CO−R4、CR2E−CO−NR3AR3B、CR2E−NR5−COR4又はCR2E−NR5−CONR3AR3Bを表し、
R1Aは、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NR6R7、−CONR6R7及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;C3−10シクロアルキル若しくは4〜10員の飽和複素環(該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR6R7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、−NR6R7、−CONR6R7及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;水素原子;ハロゲン;−NR6R7;シアノ;−CONR6R7;−NR6COR7;又は−SO2R6を表し、ここにおいて、R6及びR7は同時には水素原子ではなく、
R1B〜R1Eは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NR6’R7’、−CONR6’R7’及び−NR6’COR7’からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;C3−10シクロアルキル若しくは4〜10員の飽和複素環(該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR6’R7’、−CONR6’R7’及び−NR6’COR7’からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);C1−6アルコキシ若しくはC3−10シクロアルコキシ(該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、−CONR6’R7’及び−NR6’COR7’からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);水素原子;水酸基;ハロゲン;アリール若しくはヘテロアリール(該アリール及び該へテロアリールは、ハロゲン、水酸基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR6’R7’、−CONR6’R7’及び−NR6’COR7’からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);−NR6’R7’;シアノ;−CONR6’R7’;−NR6’COR7’;又は−SO2R6’を表し、ここにおいて、R6’及びR7’は同時には水素原子ではなく、
R2A〜R2Eは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及び−NR8R9からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;水素原子;ハロゲン;水酸基;又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、ここにおいて、R2A〜R2Eのうち、2個がC1−6アルキルであるとき、一緒になってさらに4〜10員の飽和炭素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR8R9からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、
R3A、R3B及びR4は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、4〜10員の飽和複素環、C3−10シクロアルキル、フッ素、水酸基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;フェニル;単環ヘテロアリール;又は水素原子を表し(該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、アリール(該基は、フッ素、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル(該基は、フッ素、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ(該基は、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びフッ素からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ここにおいて、(1)R3A及びR3Bは一緒になって4〜10員の飽和複素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、(2)R3A及びR3Bは、共に水素原子ではなく、かつ、(3)R4は、水素原子ではなく、
R5〜R11、R6’及びR7’は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルを表し、ここにおいて、R6及びR7、R6’及びR7’、R8及びR9並びにR10及びR11の各組は、(1)一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、(2)それぞれ一緒になって4〜10員の飽和複素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR6R7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、
nは、1又は2を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Aは、CR1E又は窒素原子を表し、
X−Y−Zは、N−CO−NR3AR3B、N−CO−R4、CR2E−CO−NR3AR3B、CR2E−NR5−COR4、又はCR2E−NR5−CO−NR3AR3Bを表し、
R1Aは、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NR6R7、−CONR6R7、及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR6R7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル若しくは4〜10員の飽和複素環;フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、−NR6R7、−CONR6R7、及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;水素原子;ハロゲン;−NR6R7;シアノ;−CONR6R7;−NR6COR7;又は−SO2R6を表し、ここにおいて、R6、R7は同時には水素原子ではなく、
R1B〜R1Eは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NR6R7、−CONR6R7及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR6R7、−CONR6R7及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル若しくは4〜10員の飽和複素環;フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、−CONR6R7及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;水素原子;水酸基;ハロゲン;ハロゲン、水酸基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR6R7、−CONR6R7及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール;−NR6R7;シアノ;−CONR6R7;−NR6COR7;又は−SO2R6を表し、ここにおいて、R6、R7は同時には水素原子ではなく、
R2A〜R2Eは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及び−NR8R9からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;水素原子;ハロゲン;水酸基;又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、ここにおいて、R2A〜R2Eのうち、2個がC1−6アルキルであるとき、一緒になってさらに4〜10員の飽和炭素環(該基は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR6R7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、
R3A、R3B及びR4は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、4〜10員の飽和複素環、C3−10シクロアルキル、フッ素、水酸基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;フェニル;単環ヘテロアリール;又は水素原子を表し(該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、C1−6アルキル(該基は、フッ素、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、1〜5個のフッ素及びC3−6シクロアルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ここにおいて、(1)R3A及びR3Bは一緒になって4〜10員の飽和複素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR6R7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、(2)R3A及びR3Bは、共に水素原子ではなく、かつ、(3)R4は、水素原子ではなく、
R5〜R11は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルを表し、ここにおいて、R6及びR7、R8及びR9並びにR10及びR11の各組は、(1)一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、(2)それぞれ一緒になって4〜10員の飽和複素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR6R7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、
nは、1又は2を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1又は項2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
N-(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例1)、
4−(3−エトキシ−5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例2)、
(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン(実施例3)、
N−(シス−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル)−4,4−ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド(実施例4)、
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−(シス−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル)ウレア(実施例5)、
シス−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(実施例6)、
N−シクロヘキシル−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例8)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例13)、
4−(5−プロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例15)、
4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例16)、
N−シクロヘキシル−4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例18)、
4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例22)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例27)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例28)、
4−(5−クロロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−シクロペンチルピペリジン−1−カルボキサミド(実施例33)、
4−(5−クロロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例34)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(3−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例36)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例41)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(3−エチル−5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例42)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例45)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例46)、
N−シクロヘキシル−4−(5−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例48)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−3−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例52)、
4−(5−エチル−3−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例63)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(4−エチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例64)、
4−(4−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例66)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例70)、
4−(5−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例74)、
(R)−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例78)、
(S)−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例79)、
(S)−N−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例80)、
(R)−N−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例81)、
N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例90)、及び、
(4−(5−イソブチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(実施例103)。
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例1)、
(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン(実施例3)、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例13)、
4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例16)、
4−(5−エチル−3−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例63)、
4−(4−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例66)、
4−(5−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例74)、及び
N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例90)。
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−[5−(2H3)メチル−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例144)、
4−(4−エトキシ−5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例145)、
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例163)、
N−{トランス−4−[(2H3)メトキシ]シクロヘキシル}−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例178)、
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例219)、
N−{トランス−4−[(2H3)メトキシ]シクロヘキシル}−4−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例226)、
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例227)、
4−[5−(シクロプロポキシ)−1H−インダゾール−1−イル]−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例230)、
4−[5−(シクロプロポキシ)−1H−インダゾール−1−イル]−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例249)、
4−(5−エチル−4−メトキシ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例255)、
4−(5−シクロプロピル−4−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例283)、
4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−{トランス−4−[(2H3)メトキシ]シクロヘキシル}ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例295)、
4−(5−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−{トランス−4−[(2H3)メトキシ]シクロヘキシル}ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例296)、
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例300)、
4−(5−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例211)、
4−(5−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例263)、
4−(4−エトキシ−5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例272)、
4−(5−エチル−4−メトキシ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例275)、
4−(5−シクロプロピル−4−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例277)、
4−[5−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル]−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例291)、及び、
N−シクロブチル−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例298)。
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール-1−イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(実施例1)、
4−(5−エチル−3−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例63)、
4−(5−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例74)、
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−[5−(2H3)メチル−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例144)、
4−(4−エトキシ−5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例145)、
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例163)、
N−{トランス−4−[(2H3)メトキシ]シクロヘキシル}−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例178)、
N−{トランス−4−[(2H3)メトキシ]シクロヘキシル}−4−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例226)、
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例227)、
4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−{トランス−4−[(2H3)メトキシ]シクロヘキシル}ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例295)、
4−(5−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−{トランス−4−[(2H3)メトキシ]シクロヘキシル}ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例296)、及び
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例300)。
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
項24に記載の医薬。
項25に記載の医薬。
また、一般式(I)で表される化合物のいずれか1つ又は2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も一般式(I)で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式(I)で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明にかかわる化合物に包含される。
より好ましくは、フッ素及び1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子(該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、C1−6アルキル(該基は、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)及び1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。さらに好ましくは、C1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子(該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。最も好ましくは、C3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子(該シクロアルキル及び該飽和複素環は、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。また、別の好ましい態様として、R3A又はR3Bのいずれか一方が水素原子であることが挙げられる。
式(I)で表される本発明にかかわる化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式(I)で表される本発明にかかわる化合物を上記の酸又は塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
式(I)で表される化合物のうち、X−Y−Zが、N−CO−NR3AR3Bであり、
R1Aがアルコキシ又は水素原子でない式[A1]で表される化合物A1は、例えば下記の製法により製造することができる。
Aが窒素原子の化合物a1である2−メチル−3−アミノピリジンは、例えば、国際公開第2008/157404号パンフレット、国際公開第2009/088103号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
本工程は化合物a1に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、例えば亜硝酸ナトリウム、テトラフルオロボランナトリウムを反応させることにより、化合物a2を得る工程である。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−50℃〜150℃、好ましくは−30℃〜100℃であり、より好ましくは−10℃〜60℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−1工程で得られた化合物a2を環化する工程であり、例えば有機塩又は無機塩ならびにクラウンエーテル存在下又は非存在化で環化し化合物a3を得る工程である。本工程において使用される有機塩又は無機塩は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、tert−ブトキシカリウム等から選択されるが、好ましくは酢酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697、Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775などに記載されている方法を用い同様に製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−50℃〜100℃、好ましくは−30℃〜50℃であり、より好ましくは−10℃〜30℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−2工程で得られた化合物a3をハロゲン化する工程であり、例えばヨウ素化の場合は、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ素を反応させることにより、化合物a4を得ることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは−10℃〜100℃であり、より好ましくは0℃〜80℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−3工程で得られた化合物a4に触媒及び塩基存在下、ボラン酸等とカップリングし化合物a5を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン−水の混合溶媒が挙げられる。類似反応として、例えば、国際公開第2005/073219号パンフレットなどに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、0℃〜200℃、好ましくは30℃〜150℃であり、より好ましくは50℃〜120℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−4工程で得られた化合物a5を、塩基存在下、化合物a8と反応させることにより化合物a6を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はt−ブトキシカリウム等が挙げられる。還元剤としては水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはDMF又はTHFが挙げられる。なお、化合物a8は、例えば、国際公開第2012/068106号パンフレット、国際公開第2007/030366号パンフレット、Tetrahedron Lett. 2012, 53, 948-951、などに記載されている方法により製造できるか、市販されている。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、0℃〜200℃、好ましくは30℃〜150℃であり、より好ましくは50℃〜120℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−5工程で得られた化合物a6のアミノ基の保護基Pを、脱保護することにより、化合物a7を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜80℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−6工程で得られた化合物a7に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物a9又はa10を反応させることにより、化合物A1を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドが挙げられる。なお、化合物a9又はa10は市販されているか、常法により製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−50℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
式(I)で表される化合物のうち、X−Y−Zが、N−CO−NR3AR3Bであり、R1Aが置換されていてもよいアルコキシである式[A2]で表される化合物A2は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物a11に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムを反応させた後にチオ硫酸ナトリウムを作用させることにより、化合物a12を得る工程である。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−50℃〜150℃、好ましくは−30℃〜100℃であり、より好ましくは−10℃〜60℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−8工程で得られた化合物a12のインダゾール1位にアミノ基の保護基Pを導入することにより、化合物a13を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−9工程で得られた化合物a13に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、種々のアルキル化剤と反応させることにより、化合物a14を得る工程である。求電子剤としては、1−メチル−1−ニトロソウレア、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等を用いることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム等、炭酸セシウム又は炭酸銀が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、好ましくはアセトニトリル又はジエチルエーテルが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−10工程で得られた化合物a14のアミノ基の保護基Pを、脱保護することにより、化合物a15を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記A−11工程で得られた化合物a15を上記A−5工程に準じた条件で化合物a16へ変換する工程である。
本工程は上記A−12工程で得られた化合物a16を上記A−6工程に準じた条件で化合物a17へ変換する工程である。
[A−14工程]
本工程は上記A−13工程で得られた化合物a17を上記A−7工程に準じた条件で化合物A2へ変換する工程である。
式(I)で表される化合物のうち、X−Y−Zが、N−CO−R4である式[B1]で表される化合物B1は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は上記A−6工程、A−13工程で得られた化合物a7又はa17に、種々の縮合剤又は塩基存在下、適当な溶媒中、化合物b1又はb2を反応させることにより、化合物B1を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(塩酸塩を含む)が挙げられる。また使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜80℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
式(I)で表される化合物のうち、X−Y−ZがCR2E−NR5−COR4である式[C1]、[C2]で表される化合物C1及びC2は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物a3、a5又はa15を、アゾ化合物類縁体及び有機リン化合物存在下、シクロヘキシルアルコールc3と光延反応を行うことにより化合物c1を得る工程である。本工程において使用されるアゾ化合物類縁体は、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。本工程において使用される有機リン化合物は、好ましくはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応としてSynlett, 2009, 16, 2673-2675、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(7), 2036-2042 に記載されている方法が挙げられる。なお、化合物c3は、例えば、国際公開第2011/035159号パンフレット、国際公開第2010/032009号パンフレット、などに記載されている方法により製造できるか、市販されている。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記C−1工程で得られた化合物c1のアミノ基の保護基Pを、脱保護することにより、化合物c2を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記C−2工程で得られた化合物c2を、上記B−1工程に準じた条件で化合物C1へ変換する工程である。
[C−4工程]
本工程は上記C−3工程で得られた化合物C1に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物c4を反応させることにより、化合物C2を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はジイソプロピルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜80℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
式(I)で表される化合物のうち、X−Y−ZがCR2E−NR5−CONR3AR3Bである式[C3]、[C4]で表される化合物C3及びC4は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は上記C−2工程で得られた化合物c2を、上記A−14工程に準じた条件で化合物C3へ変換する工程である。
本工程は上記C−5工程で得られた化合物C3に、上記C−4工程に準じた条件で化合物C4へ変換する工程である。
式(I)で表される化合物のうち、X−Y−ZがCR2E−CO−NR3AR3Bである式[D1]で表される化合物D1は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物a3、a5又はa15を、上記C−1工程に準じた条件で化合物d1へ変換する工程である。
本工程は上記D−1工程で得られたエステル化合物d1を、対応するカルボン酸化合物d2に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
本工程は上記D−2工程で得られた化合物d2に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物d3を反応させることにより、化合物D1を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(塩酸塩を含む)が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜150℃であり、より好ましくは0℃〜80℃である。反応時間は通常1時間〜48時間程度であり、好ましくは1〜24時間、さらに好ましくは1〜16時間である。
従って、「本発明にかかわる化合物と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬」、「非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤、および本発明にかかわる化合物を含有する医薬」、「非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患または炎症性疾患を治療するための、本発明にかかわる化合物を含有する医薬」なども、本発明に含まれる。
検出機器:APIシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
HPLC:API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Column:YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Solvent:A液:0.05% TFA/H2O、B液:0.05% TFA/MeOH
Gradient Condition:
0.0-6.0分;A/B=75:25〜1:99(linear gradient)
Flow rate:3.5 mL/分
UV:254 nm
検出機器:HPLC:LCMS-2010EV (島津社製)
Column:Xtimate (3μM, 2.1×30 mm) (Welch Materials社製)
Solvent:A液:0.019% TFA/H2O、B液:0.038% TFA/MeOH
Gradient Condition:
0.0-1.35分;A/B=90:10〜20:80(linear gradient)
1.35-2.25分;A/B=20:80
Flow rate:0.8 mL/分
UV:220 nm
カラム温度:50℃
検出機器:Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer(40 eV)
HPLC:Shimadzu LC 10ATVP
Column:Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR(S-5μm,4.6 mm×50 mm)
Solvent:A液:0.035% TFA/CH3CN、B液:0.05% TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0-0.5分;A/B=1:99
0.5-4.8分;A/B=10:90〜99:1(linear gradient)
4.8-5.0分;A/B=99:1
Flow rate:3.5 mL/分
UV:220 nm
カラム温度:40℃
検出機器:Waters ACQUITY UltraPerfomanc LC-PDA-ELSD-SQD
Column: Waters UPLC BEH C18 1.7 m, 2.1×30 mm(Part.No.186002349)
Solvent:A液:0.05% ギ酸/H2O、B液:CH3CN
Gradient Condition:
0.0分;A/B=90:10
0.0-1.3分;A/B=90:10〜5:95(linear gradient)
Flow rate:0.80 mL/分
UV:220、254 nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS-2020
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50 mm×2.10 mm)
Solvent:A液:MeOH、B液:0.05 % TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0分;A/B=30:70
0.0-1.9分;A/B=99:1
1.9-3.0分;A/B=30:70
Flow rate:0.5 mL/分
UV:220 nm
カラム温度:40℃
検出機器:Waters ACQUITY UPLC
Column:Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm 2.1×50 mm
Solvent:A液:0.05% ギ酸/H2O、B液:CH3CN
Gradient Condition:
0.0-1.3分;A/B=90:10〜1:99(linear gradient)
1.3-1.5分;A/B=1:99
1.5-2.0分;A/B=90:10
Flow rate:0.75 mL/分
UV:220、254 nm
カラム温度:50℃
5−メチル−1−(4−ピペリジル)−1H−インダゾール・塩酸塩
5−メチルインダゾール(901mg)のDMF溶液(10mL)に0℃にて水素化ナトリウム(327mg)を添加し、40℃で30分間加熱攪拌した。その後、反応溶液にtert−ブチル 4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.28g)を加えて90℃で19時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=2:5)で精製することにより化合物Q1(1.04g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.93 (2H, br), 4.28 (2H, br), 4.50 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, s), 7.89 (1H, s).
化合物Q1(1.04 g)のクロロホルム溶液(20mL)に4mol/L塩酸−ジオキサン(3.3mL)を加え、常温で7時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、参考例1(720mg)を得た。
3−エトキシ−5−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール塩酸塩
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸(50g)の水溶液(200mL)に塩酸(46mL)を加え、0℃において亜硝酸ナトリウム水溶液(17.7g/37mL)を加え、0℃において30分間攪拌した。その後、反応溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液(79.3g/200mL)を0℃にて滴下した後、常温で2時間攪拌した。塩酸(70mL)を添加したのち、常温にて18時間攪拌後、80℃にて4時間攪拌した。反応溶液を塩基性にすることにより、析出した固体を溶解させた後、再度酸性にすることにより、固体を析出させた。固体を濾取し、減圧乾燥させることで、化合物Q2(36g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, s), 10.67 (1H, s), 11.75 (1H, s).
化合物Q2(5.00g)のアセトニトリル溶液(50mL)に窒素雰囲気下、トリエチルアミン(3.60g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(144mg)を添加後した。常温にて10分攪拌した後、ジ−tert−ブチル ジカルボネート(5.14g)を添加し10時間常温で攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによりQ3(4.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 1.61 (9H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.94 (2H, m).
化合物Q3(15.0g)、ヨードエタン(7.5g)、炭酸セシウム(31.3g)のアセトニトリル反応溶液(250mL)を80℃にて16時間加熱攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;石油エーテル:酢酸エチル=30:1)で精製することによりQ4(9.00g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72 (9H, s), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.85 (2H, m)
化合物Q4(7.60g)の酢酸エチル溶液(50mL)に、4mol/L塩酸−酢酸エチル(50mL)を加え、常温で8時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄したのち濾取し、減圧乾燥することで化合物Q5(6.20g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q5(2.03g)の脱水DMF溶液(120mL)に、窒素雰囲下、水素化ナトリウム(1.17g)を加え、0℃にて30分攪拌した。反応溶液にtert−ブチル 4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.08g)を加えて90℃で16時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:石油エーテル=1:30)で精製することにより化合物Q6(3.10g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, s), 1.90 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz).
上記の実験で得られた化合物Q6(2.40g)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサン(1.09g)、炭酸セシウム(5.51g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド(0.83g)のジオキサン(50mL)−水(5mL)反応溶液を窒素雰囲気下、90℃にて16時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、ジクロロメタン−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:石油エーテル=1:40)で精製することにより化合物Q7(2.00g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (12H, m), 1.90 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 11.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, 1.6 Hz).
上記の実験で得られた化合物Q7(1.62g)、水酸化パラジウム(II)/炭素(162mg)のエタノール反応溶液(180mL)を水素雰囲気下、常温にて16時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Q8(1.60g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (9H, s), 1.93 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27 (2H, m), 7.63 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q8(1.45g)の酢酸エチル溶液(15mL)に、4mol/L塩酸−酢酸エチル(15mL)を加え、常温で8時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで参考例2(1.20g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (2H, br), 2.50 (2H, br), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.28 (2H, br), 3.75 (2H, br), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.49 (1H, s).
5−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール塩酸塩
5−ヒドロキシインダゾール(2.68g)のDMF溶液(50mL)にヨウ化エチル(3.28g)、炭酸カリウム(4.16g)を加え室温で1日攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル)で精製することによりQ9(1.95g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.98 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q9(810mg)の無水DMF溶液(10mL)に0℃にて水素化ナトリウム(220mg)を添加し、40℃で30分間加熱攪拌した。その後、反応溶液にtert−ブチル 4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.54g)を加えて90℃で16時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製することにより化合物Q10(521mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.99 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.91 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, br), 4.50 (1H, m), 7.04 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.87 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q10(637mg)のクロロホルム溶液(10mL)に、4mol/L塩酸−酢酸エチル(1.38mL)を加え、常温で16時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで化合物 参考例3(484mg)を得た。
シス−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシルアミン塩酸塩
5−ブロモインダゾール(15g)、tert−ブチル トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(50g)、トリフェニルホスフィン(50g)のTHF反応溶液を0℃で15分攪拌した。反応溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(38.5g)を窒素雰囲気下0℃にて滴下した後、50℃にて1日攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル(300mL)、石油エーテル(90mL)を添加し常温にて2時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:石油エーテル=1:80〜1:15)で精製することにより化合物Q11(8.00g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (9H, s), 1.80 (2H, m), 1.94-2.10 (4H, m), 2.18 (2H, m), 3.93 (1H, br), 4.45 (1H, m), 4.90 (1H, br), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 0.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.96 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q11(5.00g)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサン(4.57 g)、炭酸セシウム(12.40g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド(0.75g)のジオキサン(150mL)−水(25mL)反応溶液を窒素雰囲気下、90℃にて15時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:石油エーテル=1:30〜1:10)で精製することにより化合物Q12(4.00g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 1.82 (2H, m), 1.96-2.12 (4H, m), 2.20 (2H, m), 3.94 (1H, br), 4.47 (1H, m), 4.92 (1H, br), 5.24 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q12(4.00g)、水酸化パラジウム(II)/炭素(20%、400mg)のエタノール反応溶液(100mL)を水素雰囲気下、常温にて16時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Q13(3.50g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.79 (2H, m), 1.95-2.10 (4H, m), 2.26 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.93 (1H, br), 4.46 (1H, m), 4.98 (1H, br), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.95 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q13(2.50g)の酢酸エチル溶液(15mL)に、4mol/L塩酸−酢酸エチル(15mL)を加え、常温で8時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで参考例4(2.0g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, dDMSO): 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.87-2.02 (6H, m), 2.21 (2H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35 (1H, m), 4.73 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, s).
シス−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸(参考例5)
5−ブロモインダゾール(5.00g)、エチル トランス−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(8.73g)、トリフェニルホスフィン(13.3g)のTHF反応溶液(150mL)を0℃で15分攪拌した。反応溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(9.03g)を窒素雰囲気下0℃にて滴下した後、50℃にて13時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル(100 mL)、石油エーテル(30mL)を添加し常温にて2時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:石油エーテル=1:80〜1:15)で精製することにより化合物Q14(3.50g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.70 (1H, m), 4.20 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.45 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 H), 7.85 (1H, s), 7.91 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q14(3.80g)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサン(3.90g)、炭酸セシウム(10.5g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド(0.38g)のジオキサン(80mL)−水(8mL)反応溶液を窒素雰囲気下、90℃にて18時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:石油エーテル=1:30〜1:10)で精製することにより化合物Q15(2.10g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.70 (1H, m), 4.22 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.47 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 H), 7.67 (1H, s), 7.95 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q15(3.00g)、水酸化パラジウム(II)/炭素(20%、300mg)のエタノール反応溶液(80mL)を水素雰囲気下、常温にて16時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Q16(2.80g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (7H, m), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 4.25 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.48 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.92 (1H, s).
上記の実験で得られた化合物Q16(2.00g)、水酸化リチウム(32mg)のメタノール反応溶液(5mL)に 水(5mL)、THF(5mL)を加え常温で7時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水(30mL)を加え、10%塩酸水にてpHを5〜6とし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し参考例5を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.25-2.50 (4H, m), 2.70-2.83 (3H, m), 4.45 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.95 (1H, s).
5−(2H3)メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール・塩酸塩
tert−ブトキシカリウム(37.25g)のテトラヒドロフラン懸濁液(1000mL)に5−ブロモインダゾール(54.52g)を添加し、室温で15分間攪拌した。反応溶液にtert−ブチル 4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(98.74g)を添加した後、反応溶液を1日間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製することにより化合物Q17(45.68g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.96 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.52 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.7 Hz, 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, s).
化合物Q17(5.70g)の無水テトラヒドロフラン溶液(60mL)に−78℃においてn−ブチルリチウム(2.6mol/L、n−ヘキサン溶液、7.61mL)を滴下した。反応溶液を−78℃にて3時間攪拌した後、−78℃にて重水素化ヨウ化メチル(4.35g)を添加した。常温にて16時間攪拌後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=5:2)で精製することにより化合物Q18(3.64g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 2.02 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.22 (2H, m), 2.96 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.54 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s).
化合物Q18(225mg)のジオキサン溶液(3mL)に室温にて4mol/L塩酸−ジオキサン(3.3mL)を加え、55℃にて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、参考例6(225mg)を得た。
4−(4−エトキシ−5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩の製造
2−ブロモ−5−フルオロフェノール(10g)のアセトン(100mL)溶液に炭酸カリウム(8.68g)及び臭化ベンジル(7.51mL)を加え、18時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ去し、化合物Q19を粗生成物として得た。
ジイソプロピルアミン(2.88mL)の無水テトラヒドロフラン(40mL)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.6mol/L、n−ヘキサン溶液、6.19mL)を滴下した。−78℃にて10分間攪拌した後、化合物Q19(4.10g)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を15分間かけて滴下した。反応液を−78℃にて1時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド(1.25mL)を加え、同温にて5分間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンの混合液より再結晶することにより化合物Q20(3.08g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.03 (2H, s), 6.78-6.90 (1H, m), 7.22-7.51 (5H, m), 7.64-7.78 (1H, m), 10.14 (1H, s).
化合物Q20(3.0g)の1,2−ジメトキシエタン(15mL)溶液に炭酸カリウム(1.47 g)及びO−メチルヒドロキシアミン塩酸塩(810mg)を加え、室温にて5時間攪拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した後、残渣に1,2−ジメトキシエタン(15mL)及びヒドラジン水和物(15mL)を加え、21時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、1,2−ジメトキシエタン層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜40:60)で精製することにより化合物Q21(1.37g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.40 (2H, s), 7.06-7.16 (1H, m), 7.30-7.62 (6H, m), 8.06 (1H, s), 10.58 (1H, br s).
水素化ナトリウム(271mg)の無水ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液に化合物Q21(1.37g)を加え、室温にて5分間攪拌した。反応液にtert−ブチル 4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.89g)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製することにより化合物Q22(1.26g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 2.09-2.29 (2H, m), 2.84-3.06 (2H, m), 4.19-4.39 (2H, m), 4.41-4.58 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.00-7.08 (1H, m), 7.28-7.60 (6H, m), 7.99 (1H, s).
化合物Q22(1.2g)及びビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(63mg)の無水テトラヒドロフラン(12mL)溶液に窒素雰囲気下、塩化メチル亜鉛(0.5mol/L、テトラヒドロフラン溶液、1.24mL)を滴下し、室温にて24時間攪拌した。反応液に水(50mL)を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製することにより化合物Q23(981mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.09 (2H, m), 2.11-2.41 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.83-3.10 (2H, m), 4.19-4.61 (3H, m), 5.33 (2H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.32-7.55 (5H, m), 8.02 (1H, s).
化合物Q23(981mg)のエタノール/酢酸エチル(3/1、20mL)溶液に水酸化パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物Q24をアセトン(10mL)に加え、炭酸カリウム(817mg)及びヨウ化エチル(0.284mL)を加えて24時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜20:80)で精製することにより化合物Q25(611mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94-2.07 (2H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.85-3.04 (2H, m), 4.21-4.43 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.43-4.55 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 8.02 (1H, s).
化合物Q25(611mg)の酢酸エチル(15mL)溶液に4mol/L塩酸−ジオキサン(1.8mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、析出した結晶をろ取することにより参考例7(420mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-2.14 (2H, m), 2.17-2.41 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.22 (2H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81-4.98 (1H, m), 7.16-7.29 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.79-9.03 (1H, m), 9.06-9.29 (1H, m).
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.06 (6H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.93-3.21 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.55 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.90 (1H, s).
4−(3−エトキシ−5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (7H, m), 1.99 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.98 (3H, m), 4.12 (2H, m), 4.30-4.50 (3H, m), 4.58 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.48 (1H, s).
(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.87-1.66 (6H, m), 2.16-2.02 (6.6H, m), 2.56 (1H, s), 2.77 (1H, s), 3.23 (1H, s), 3.99 (3H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (1H, m), 4.70 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.82 (1H, s).
N−(シス−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル)−4,4−ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.65-2.08 (12H, m), 2.10-2.30 (5H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.25 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.81 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s).
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−(シス−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル)ウレア
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50 (2H, m), 1.70-2.25 (13H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.65 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.55 (1H, m), 5.00 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.93 (1H, s).
シス−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (2H, m), 1.70-2.22 (12H, m), 2.30-2.48 (3H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (1H, m), 4.52 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.87 (1H, s).
対応する原料化合物を用いて実施例1〜2と同様に反応・処理し、表1に示す化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例3と同様に反応及び処理し、表2に示す化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例4及び5と同様に反応及び処理し、表3に示す化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例6と同様に反応及び処理し、表4に示す化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例3と同様に反応及び処理し、表5に示す化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例1及び2と同様に反応及び処理し、表6に示す化合物を得た。
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−[5−(2H3)メチル−1H−インダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.07 (6H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.97-3.07 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.11 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.55 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8,6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s).
LC-MS:[M+H]+ /Rt (min) = 374.4/4.63 (Method A)
4−(4−エトキシ−5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.56 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.94-2.41 (8H, m), 2.32 (3H, s), 2.92-3.21 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.59-3.77 (1H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 8.01 (1H, s).
対応する原料化合物を用いて実施例1、2、144及び145と同様に反応・処理し、表7に示す化合物を得た。
以下に、本発明にかかわる代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
(1)ヒトα7 nAChR安定発現細胞
ヒトα7 nAChR安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来GH4C1細胞(cat. no.CCL-82.2, ATCC, USA)を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα7 nAChR遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター(cat. no.V790-20, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)の導入によりエクオリン及びヒトα7 nAChR安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin (cat. no. R25001, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)及びGeneticin(cat. no. 10131-027, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)を用いた。
培地には2.5%ウシ胎児血清(cat. no. 2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA)、15%非働化ウマ血清(cat. no. 26050-088, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)、1μg/mL Geneticin、5μg/mL Puromycin(cat. no. 14861-84, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)を含むF-10 Nutrient Mixture(Ham)培地(cat. no. 11550-043, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)を用い、コラーゲンType1コートディッシュ(cat. no. 4030-010, iwaki, Tokyo, Japan)にて培養を行った。培養中、2−3日毎に培地交換を行い、7日毎にTrypLE Express(cat. no. 45604-021, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から7日後、約80%コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks (cat. no. 14065-056, invitrogen, Carlsbad,CA,USA)/20mmol/L Hepes(cat. no. 15630-080, invitrogen, Carlsbad,CA,USA) Buffer (pH7.4)、F-10 Nutrient Mixture (Ham)、0.1mg/mL Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384 wellプレート(cat. no. 781090, Greiner,Germany)に播種した。
播種翌日、Viviren(cat. no. E649X, Promega, Madison,WI,USA)を終濃度4μmol/Lとなるように添加し(15μL/well)、遠心後4時間室温、遮光下で静置した。
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のDMSO溶液を作製し、この溶液をHanks/20 mM HEPES/0.2% BSA(cat. no. A3803, Sigma,St.Louis, MO, USA)にて最終濃度の6倍濃度に調製した。
α7 nAChR刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、150秒後に単独処置でEC20を示す濃度のAChを添加した。ACh添加後138秒間発光シグナル(中心波長:465 nm)を測定してRLU(Max−Min)を算出し、コントロールwellと試験化合物添加wellとのRLU(Max−Min)の比をPAM活性とした。代表的化合物のα7 PAM活性のデータを表8に示す。
自動パッチクランプ装置 QPatch HT(Sophion Bioscience A/S)を用いて、ホールセルパッチクランプ法により、hERG(human ether-a-go-go)遺伝子を安定発現させたCHO細胞おけるhERGカリウム電流を記録した。hERG電流は、ボルテージクランプモードで膜電位を−80mVに保持し、20ミリ秒間−50mVにした後5秒間+20mVに脱分極させ、続いて5秒間−50mVに再分極させた時のテール電流の振幅を評価した。刺激は15秒おきに繰り返し行い、実験は室温(22±2℃)で行った。化合物は1細胞あたり4濃度を各濃度5分間累積投与し、各濃度における化合物適応前の電流の大きさと較べて阻害された電流の阻害率を算出し、Hill式により50%阻害濃度を計算した(IC50[μmol/L])。試験溶液は以下のものを用いた。:細胞外溶液(mmol/L):2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、4 KCl、145 NaCl、10グルコース、細胞内溶液(mmol/L):5.4 CaCl2、1.8 MgCl2、10 HEPES、31 KOH、10 EGTA、120 KCl、4 ATP
化合物から肝ミクロソームでの代謝により生成する代謝物のうちダンシル化グルタチオン(dGSH)と反応するものを検出し定量した。代謝物-ダンシル化グルタチオン結合物濃度の測定は蛍光検出UPLCシステム(Waters社製UPLC)を用いて行った。
7週齢のラットに対して、本発明にかかわる化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与又はメチルセルロース水溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与:5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間及び24時間
経口投与:15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間及び24時間
採取した血液を4℃に設定した冷却遠心分離機をもちいて3000rpm×10分間遠心分離することで得た血漿をHPLCにて測定し、得られたタイムカーブを元に薬物動態パラメーターを算出した。
96 well Equilibrium Dialyzer MW10K(HARVARD APPARATUS)を用いて,平衡透析法により血清中タンパク結合率の測定を行った。ヒト血清は凍結ヒト血清プールド(コスモバイオ,No.12181201)を,緩衝液はPBS pH 7.4(GIBCO,No.10010-023l)を用いた。
血漿及び脳ホモジネートをメタノールで除蛋白後遠心分離し,その上清のフィルターろ過後の試料をLC−MS/MSを用いて定量することにより,血漿及び脳内濃度を求めた。
体重25−30gのSlc:ddYマウス(雄性、日本エスエルシー)を用いた新奇物体認識試験において、第一試行(トレーニング)と第二試行(テスト)の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、24時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明にかかわる化合物を第一試行前に投与し、第2試行における記憶増強作用を評価した。
280−300gのSlc:Wistarラット(雄性、日本エスエルシー)を用いたY字型迷路試験において、0.6mg/kgのScopolamine HBr(cat. no. S0929, Sigma Aldrich, Japan)皮下投与により記憶障害が惹起され、自発交替行動率の低下が認められる。そこで本発明にかかわる化合物を前処置し、記憶障害改善作用を評価した。
実施例1の化合物(250g)、コーンスターチ(54g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(40g)、結晶セルロース(50g)及びステアリン酸マグネシウム(6g)を、常法により混合、造粒し、1錠あたり400mgで打錠し、1000錠を製する。
実施例1の化合物(500g)、乳糖(470g)、ヒドロキシプロピルセルロース(25g)及び軽質無水ケイ酸(5g)を、常法により混合した後、散剤に製する。
Claims (21)
- 式(I):
Aは、CR1E又は窒素原子を表し、
X−Y−Zは、N−CO−NR3AR3B、N−CO−R4、CR2E−CO−NR3AR3B、CR2E−NR5−COR4又はCR2E−NR5−CONR3AR3Bを表し、
R1Aは、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NR6R7、−CONR6R7及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;C3−10シクロアルキル若しくは4〜10員の飽和複素環(該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR6R7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、−NR6R7、−CONR6R7及び−NR6COR7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;水素原子;ハロゲン;−NR6R7;シアノ;−CONR6R7;−NR6COR7;又は−SO2R6を表し、ここにおいて、R6及びR7は同時には水素原子ではなく、
R1B〜R1Eは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NR6’R7’、−CONR6’R7’及び−NR6’COR7’からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;C3−10シクロアルキル若しくは4〜10員の飽和複素環(該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR6’R7’、−CONR6’R7’及び−NR6’COR7’からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);C1−6アルコキシ若しくはC3−10シクロアルコキシ(該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、フッ素、水酸基、C1−6アルコキシ、−CONR6’R7’及び−NR6’COR7’からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);水素原子;水酸基;ハロゲン;アリール若しくはヘテロアリール(該アリール及び該へテロアリールは、ハロゲン、水酸基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR6’R7’、−CONR6’R7’及び−NR6’COR7’からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);−NR6’R7’;シアノ;−CONR6’R7’;−NR6’COR7’;又は−SO2R6’を表し、ここにおいて、R6’及びR7’は同時には水素原子ではなく、
R2A〜R2Eは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルコキシ及び−NR8R9からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;水素原子;ハロゲン;水酸基;又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、ここにおいて、R2A〜R2Eのうち、2個がC1−6アルキルであるとき、一緒になってさらに4〜10員の飽和炭素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR8R9からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、
R3A、R3B及びR4は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、4〜10員の飽和複素環、C3−10シクロアルキル、フッ素、水酸基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;フェニル;単環ヘテロアリール;又は水素原子を表し(該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、アリール(該基は、フッ素、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル(該基は、フッ素、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ(該基は、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びフッ素からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ここにおいて、(1)R3A及びR3Bは一緒になって4〜10員の飽和複素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、(2)R3A及びR3Bは、共に水素原子ではなく、かつ、(3)R4は、水素原子ではなく、
R5〜R11、R6’及びR7’は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルを表し、ここにおいて、R6及びR7、R6’及びR7’、R8及びR9並びにR10及びR11の各組は、(1)一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、(2)それぞれ一緒になって4〜10員の飽和複素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR6R7からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、
nは、1又は2を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 - X−Y−Zが、N−CO−NR3AR3B 、N−CO−R4又はCR2E−NR5−COR4である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- nが1である、請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- R3A又はR3Bのいずれか一方が水素原子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- R2A〜R2Eが、同一又は異なって、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;水素原子;又はフッ素である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 - R3A、R3B及びR4が、同一又は異なって、4〜10員の飽和複素環、C3−10シクロアルキル、フッ素、水酸基、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;含窒素単環ヘテロアリール;又は水素原子であり(該シクロアルキル、該飽和複素環及び該含窒素単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、C1−6アルキル(該基は、フッ素、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ここにおいて、(1)R3A及びR3Bは一緒になって4〜10員の含窒素飽和複素環(該環は、フッ素、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及び−NR10R11からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、(2)R3A及びR3Bは、共に水素原子ではなく、かつ、(3)R4は、水素原子ではない、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 - R1A〜R1Eが、同一又は異なって、フッ素、C3−6シクロアルキル、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、水酸基、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;フッ素、水酸基及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;水素原子;ハロゲン;又はC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環である、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 - X−Y−Zが、N−CO−NR3AR3B又はCR2E−NR5−COR4である、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 - Aが、CR1Eである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- R3A、R3B及びR4が、同一又は異なって、フッ素及び1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル;C3−10シクロアルキル;4〜10員の飽和複素環;又は水素原子であり(該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、C1−6アルキル(該基は、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)及び1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、ここにおいて、(1)R3A及びR3Bは、共に水素原子ではなく、かつ、(2)R4は、水素原子ではない、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 - R1A〜R1Eが、同一又は異なって、フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;フッ素、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;フッ素及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;水素原子;又はハロゲンである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 - X−Y−Zが、N−CO−NR3AR3Bである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬:
N-(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(3−エトキシ−5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
N−(シス−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル)−4,4−ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド、
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−(シス−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキシル)ウレア、
シス−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−シクロヘキシル−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−プロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−クロロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−シクロペンチルピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−クロロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(3−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(3−エチル−5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(3,5−ジメチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−4−(5−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−3−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−エチル−3−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(4−エチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(4−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
(R)−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
(R)−N−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、及び、
(4−(5−イソブチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬:
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−(5−エトキシ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−エチル−3−イソプロポキシ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(テロラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(4−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(5−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボキサミド、及び
N−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−4−(5−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- アセチルコリンが関与する疾患の治療剤である請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- アセチルコリンが関与する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項16に記載の医薬。
- 神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、CIAS(統合失調症に伴う認知機能障害)、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項17に記載の医薬。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩からなる医薬と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬を含む医薬組成物。
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