JPWO2005115990A1 - シンナミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
アミロイド前駆体タンパク(以下、APPという。)の代謝産物であるAβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている(例えば、非特許文献1、2参照)。Aβタンパクの主成分は、アミノ酸40個からなるAβ40とC末が2アミノ酸増えたAβ42である。これらのAβ40および42は、凝集性が高く(例えば、非特許文献3参照)、老人班の主要構成成分であり(例えば、非特許文献3、4、5参照)、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるAPPおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのAβ40および42を増加させることが知られている(例えば、非特許文献6、7、8参照)。したがって、Aβ40および42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Aβは、APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Aβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばL−685,458(例えば、非特許文献9参照)、LY−411575(例えば、非特許文献10、11、12参照)等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。
Klein WL, 外7名, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2;100(18), p.10417-10422. Nitsch RM, 外16名, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron, 2003, May 22;38, p.547-554. Jarrett JT, 外2名, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697. Glenner GG, 外1名, Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890. Masters CL, 外5名, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245-4249. Gouras GK, 外11名, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20. Scheuner D, 外20名, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer‘s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870. Forman MS, 外4名, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253. Shearman MS, 外9名, L-685,458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39(30), p.8698-8704. Shearman MS, 外6名, Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and β-APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p.7580-7586. Lanz TA, 外3名, Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575), The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p.49-55. Wong GT, 外12名, Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p.12876-12882.
[式中、Ar1は、下記置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基を示し、Ar2は、下記置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基を示し、
X1は、(1)−C≡C−または(2)−CR3=CR4−(ここにおいて、R3およびR4は、下記置換基群A3から選択される置換基を示す)を示し、
R1およびR2は、
(1)下記置換基群A4から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になって、
(2−1)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)
[式中、Y1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)、(11)単結合または(12)>C=CR13R14(ここにおいて、R13およびR14は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
maおよびmbは、0ないし4の整数を示す]で表される5ないし11員非芳香族複素環基、
(2−2)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(III)
[式中、Y2は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示すか、R5およびR6が一緒になって結合する炭素原子と共に、6ないし14員芳香族炭化水素環基または6ないし14員非芳香族炭化水素環基を形成する)または(11)単結合を示し、
ma、mb、mcおよびmdは、0ないし4の整数を示す]で表される6ないし20員非芳香族複素環基、
(2−3)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(IV)
[式中、Y3は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、
maおよびmbは、前記の意味を有する]で表される9ないし16員非芳香族複素環基、
(2−4)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基または
(2−5)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基を形成するか、あるいは−X1−CO−Nと一緒になって、
(3−1)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(V)
[式中、Z1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、Z2は、(1)メチン基または(2)窒素原子を示し、R7は、下記置換基群A3から選択される置換基を示し、na、nbおよびncは、0ないし4の整数を示す]で表される環状基、
(3−2)式(VI)
[式中、Z3は、(1)単結合、(2)−CO−、(3)−(CH2)nd−(ここにおいて、ndは、1ないし3の整数を示す)または(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
Z4は、(1)単結合、(2)−O−、(3)−NRCO−、(4)−CONR−、(5)−CSNR−、(6)―NRCS−(ここにおいて、Rは、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)または(7)−S−を示し、
Z5は、(1)単結合、(2)下記置換基群A4から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、(3)−(CH2)ne−(ここにおいて、neは、1ないし3の整数を示す)、(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、前記の意味を有する)または(5)−O−を示し、
R1およびR7は、前記の意味を有する]で表される環状基または
(3−3)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
[式中、R1およびR7は、前記の意味を有する]で表される環状基を形成する]で表される化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A1:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基、(4)ニトロ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C2−6アルケニル基、(7)C2−6アルキニル基、(8)C1−6アルコキシ基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)ホルミル基、(11)C1−6アルキルカルボニル基および(12)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルキルカルボニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)。
置換基群A2:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−8シクロアルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C2−6アルケニルオキシ基および(8)C2−6アルキニルオキシ基。
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
2)Ar1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C2−6アルケニル基、(5)C2−6アルキニル基および(6)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)からなる群から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
3)Ar2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−8シクロアルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(7)C2−6アルケニルオキシ基および(8)C2−6アルキニルオキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいフェニル基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
4)Ar1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基および(4)C1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である、2)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
5)Ar2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基および(4)C1−6アルコキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいフェニル基である、3)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
6)X1が、−C≡C−である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
7)X1が、−CR3=CR4−(ここにおいて、R3およびR4は、下記置換基群A3から選択される置換基を示す)である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、アミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
8)X1が、−CR31=CR41−(ここにおいて、R31は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1−6アルキル基および(4)C1−6アルコキシ基からなる群から選択される基であり、R41は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A5から選択される1ないしは3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A5から選択される1ないしは3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A1(ここにおいて、A1は、置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)からなる群から選択される置換基を示す)である、7)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A5:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)、(8)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)および(9)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)。
9)X1が、−CR32=CR42−(ここにおいて、R32は、水素原子またはハロゲン原子を示し、R42は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C3−8シクロアルキル基またはフェニル基で置換されてもよい)およびフェニル基からなる群から選択される1つの置換基を示す)である、8)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
10)R1およびR2が、下記置換基群A4から選択される基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
11)R1が、下記置換基群A8から選択される基であり、R2が、下記置換基群A6から選択される基である、10)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A6:(1)水素原子、(2)C3−8シクロアルキル基、(3)C3−8シクロアルコキシ基、(4)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A2(ここにおいて、A2は、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(5)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。
置換基群A8:(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A2(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、A2は、置換基群A7から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(3)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および(5)−X−A2(ここにおいて、XおよびA2は、前記の意味を有する)。
12)R1が、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基または−O−A4(ここにおいて、A4は、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)であり、R2が、(1)水素原子または(2)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水酸基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)である、11)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A9:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基。
13)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって下記置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)
[式中、Y1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)、(11)単結合または(12)>C=CR13R14(ここにおいて、R13およびR14は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、maおよびmbは、0ないし4の整数を示す]で表される5ないし11員複素環基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基)、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
14)5ないし11員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基である、13)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
15)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)ホルミル基、(5)ヒドロキシイミノ基、(6)C1−6アルコキシイミノ基、(7)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の水酸基、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(8)下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(9)下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(10)−O−A2(ここにおいて、A2は、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(11)−CO−A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)および(12)=CH―A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、14)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。
16)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の、水酸基または下記置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい)、(5)下記置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(6)下記置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(7)−O−A6(ここにおいて、A6は、下記置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)および(8)=CH―A6(ここにおいて、A6は、前記の意味を有する)からなる群から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、15)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A10:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)、(4)C1−6アルコキシ基および(5)6ないし14員芳香族炭化水素環基。
17)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、下記置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式
(III)
[式中、Y2は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示すか、R5およびR6が一緒になって結合する炭素原子と共に、6ないし14員芳香族炭化水素環基または6ないし14員非芳香族炭化水素環基を形成する)または(11)単結合を示し、ma、mb、mcおよびmdは、0ないし4の整数を示す。]で表される6ないし20員非芳香族複素環基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
18)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(IV)
[式中、Y3は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、maおよびmbは、0ないし4の整数を示す]で表される9ないし16員非芳香族複素環基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
19)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
20)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
21)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基である、20)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
22)R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、1ないし4のフッ素原子で置換されてもよい基である、21)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
23)R1およびR2が、−X1−CO−Nと一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(V)
[式中、Z1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、Z2は、(1)メチン基または(2)窒素原子を示し、R7は下記置換基群A3から選択される置換基を示し、na、nbおよびncは、0ないし4の整数を示す]で表される環状基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
24)R1およびR2が、−X1−CO−Nと一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(VI)
[式中、Z3は、(1)単結合、(2)−CO−、(3)−(CH2)nd−(ここにおいて、ndは、1ないし3の整数を示す)または(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
Z4は、(1)単結合、(2)−O−、(3)−NRCO−、(4)−CONR−、(5)−CSNR−、(6)−NRCS−(ここにおいて、Rは、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)または(7)−S−を示し、
Z5は、(1)単結合、(2)下記置換基群A4から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、(3)−(CH2)ne−(ここにおいて、neは、1ないし3の整数を示す)、(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、前記の意味を有する)または(5)−O−を示し、R1は置換基群A4から選択される置換基を示し、R7は置換基群A3から選択される置換基を示す]で表される環状基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
25)式(VI)が、置換基群A7から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、
[式中、R1およびR51は置換基群A4から選択される置換基を示し、R7は置換基群A3から選択される置換基を示す]で表される環状基である、24)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。
26)R1およびR2が、−X1−CO−Nと一緒になって、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
[式中、R1およびR7は前記の意味を有する]で表される環状基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
27)R1が、置換基群A8から選択される置換基である、24)および26)いずれか1項記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A8:(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A2(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、A2は、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(3)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および(5)−X−A2(ここにおいて、XおよびA2は、前記の意味を有する)。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。
28)R1が、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A4(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、A4は、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)である、27)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A9:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基。
29)R1が、−X21−X22−Ar3
[式中、X21は、1)C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C1−6アルキル基で置換されてもよい)および置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)または2)単結合を示し、X22は、単結合、置換基群A7から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−O−または−S−を示し、Ar3は、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員環芳香族炭化水素または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員環芳香族複素環基を示す]である、10)、24)および26)のいずれか1項記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。
30)R1が、−X21a−X22a−Ar3a
[式中、X21aは、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)および置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を示し、X22aは、単結合または酸素原子を示し、Ar3aは、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員環芳香族炭化水素基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員環芳香族複素環基を示す]である、29)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A9:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基。
31)Ar3が、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基からなる群から選択される6ないし14員芳香族炭化水素基またはチエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基からなる群から選択される5ないし14員芳香族複素環基を示す、30)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A9:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基。
32)R1が、式(VII)
[式中、R8ないしR12は、1)単結合、2)−CO−、3)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいメチレン基、4)−O−、5)置換基群A4から選択される置換基を有してもよいイミノ基または6)−S−を示し、Ar4は、下記置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す]で表される6ないし14員非芳香族炭化水素環基または5ないし14員非芳香族複素環基である、1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
33)Ar4が、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員環芳香族炭化水素基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員環芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−CO−A2(ここにおいて、A2は、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリル基およびフリル基からなる群から選択される5ないし14員芳香族複素環基である、32)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。
34)R1が、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)シアノ基、(4)C3−8シクロアルキル基、(5)C3−8シクロアルコキシ基、(6)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の、ハロゲン原子またはC1−6のアルキル基で置換されてもよい)、(7)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)、(8)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)および(9)5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される、1ないし3の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒドロベンゾチエニル基である、33)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
35)下記の群から選ばれる1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
1)(E)−N−ビフェニル−3−イルメチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
2)(E)−N−[(1S)−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
3)(E)−N−[クロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
4)(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
5)(E)−1−インダン−2−イル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
6)(E)−1−[クロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
7)(E)−1−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
8)(E)−1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
9)(E)−1−(4−ターシャリブチルベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
10)(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−{[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチレン}ピペリジン−2−オン、
11)(E)−1−[(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
12)(E)−1−(5−フルオロインダン−2−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
13)(E)−1−(7−フルオロクロマン−4−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
14)(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピペリジン−2−オンおよび
15)(E)−1−[(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン。
36)一般式(I)で表される化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤;
37)アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、36)記載の予防剤または治療剤に関する。
本発明の一般式(I)の化合物または薬理学的に許容される塩およびそのAβに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。
名, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica, 2004, Jun, 107(6), p.515-522; Turner BJ, 他6名, Brain β-amyloidaccumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1, Neurochemical Research, 2004, Dec, 29(12), p.2281-2286 参照)、水頭症(例えば、Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: Significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Oct, 57(10), p.885-894; Silverberg GD, 外4名, Alzheimer‘s disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis, Lancet neurology, 2003, Aug, 2(8), p.506-511; Weller RO, 外3名, Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of Aβ in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer‘s disease, Annals of the New York academy of sciences, 2000, Apr, 903, p.110-117; Yow HY, 外1名, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of β-amyloid deposition in Alzheimer‘s disease, Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, p.149; Weller RO, 外4名, Cerebrovasculardisease is a major factor in the failure of elimination of Aβ from the aging human brain, Annals of the New York academy of sciences, 2002, Nov, 977, p.162-168 参照)、対不全麻痺(例えば、O’Riordan S, 他7名, Presenilin-1 mutation(E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p.1108-1110; Matsubara-Tsutsui M, 他7名, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p.292-298; Smith MJ, 他11名, Variable phenotype of Alzheimer‘s disease with spastic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49(1), p.125-129; Crook R, 外17名, A variant of Alzheimer‘s disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1, Nature Medicine, 1998, Apr;4(4), p.452-455 参照)、進行性核上性麻痺(例えば、Barrachina M, 外6名, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), p.253-260; Primavera J, 外4名, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Jornal of Alzheimer‘s Disease, 1999, Oct, 1(3), p.183-193 参照)、脳出血(例えば、Atwood CS, 他3名, Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Reviews, 2003, Sep, 43(1), p.164-78; Lowenson JD, 外2名, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4(1), p.3-8 参照)、痙攣(例えば、Singleton AB, 他13名, Pathology of early-onset Alzheimer‘s disease cases bearing the Thr113-114ins presenilin-1 mutation, Brain, 2000, Dec, 123(Pt12), p.2467-2474 参照)、軽度認知障害(例えば、Gattaz WF, 他4名, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer‘s disease and mild cognitive impairment, Journal of Neural Transmission, 2004, May, 111(5), p.591-601; Assini A, 外14名, Plasma levels of amyloid β-protein 42 are increased in women with mild cognitive impariment, Neurology, 2004, Sep 14, 63(5), p.828-831 参照)、動脈硬化(例えば、De Meyer GR, 外8名, Platelet phagocytosis and processing of β-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Reserach, 2002, Jun 14, 90(11), p.1197-1204 参照)等多岐に渡る。
置換基群A1は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基、(4)ニトロ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C2−6アルケニル基、(7)C2−6アルキニル基、(8)C1−6アルコキシ基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)ホルミル基、(11)C1−6アルキルカルボニル基または(12)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルキルカルボニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を示す。
置換基群A2は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−8シクロアルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C2−6アルケニルオキシ基または(8)C2−6アルキニルオキシ基を示す。
置換基群A3は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)または(6)C1−6アルコキシ基を示す。
置換基群A4は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)または(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)を示す。
置換基群A5は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)、(8)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)または(9)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)を示す。
置換基群A6は、(1)水素原子、(2)C3−8シクロアルキル基、(3)C3−8シクロアルコキシ基、(4)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A2(ここにおいて、A2は、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)または(5)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)からなる群から選ばれる、1ないし3の置換基で置換されてもよい)を示す。
置換基群A7は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基または(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)を示す。
置換基群A8は、(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A2(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、A2は、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(3)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基または(5)−X−A2(ここにおいて、XおよびA2は、前記の意味を有する)を示す。
置換基群A9は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す。
置換基群A10は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)、(4)C1−6アルコキシ基または(5)6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す。
式(I)の化合物においては、
Ar1が、置換基群A1から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ar1が、水素原子、ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ar1が、水素原子、ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルキル基から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
Ar2が、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ar2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−8シクロアルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、C2−6アルケニルオキシ基およびC2−6アルキニルオキシ基から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ar2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびC1−6アルコキシ基から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
X1が、−C≡C−または−CR3=CR4−(ここにおいて、R3およびR4は、置換基群A3から選択される置換基を示す)である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
X1が、−CR31=CR41−(ここにおいて、R31は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり、R41は、水素原子、ハロゲン原子、置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A5から選択される1ないしは3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A5から選択される1ないしは3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A1(ここにおいて、A1は、置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)から選択される置換)である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
X1が、−CR32=CR42−(ここにおいて、R32は、水素原子またはハロゲン原子を示し、R42は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C3−8シクロアルキル基またはフェニル基で置換されてもよい)およびフェニル基からなる群から選択される1の置換基を示す)である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
R1およびR2が、置換基群A4から選択される置換基、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)で表される5ないし11員複素環基、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(III)で表される6ないし20員非芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(IV)で表される9ないし16員非芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式
で表される基、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式
で表される基、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(V)で表される環状基、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよ式(VI)で表される環状基および置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式
である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい化合物として例示される。
R1およびR2が、置換基群A4から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
R1が、置換基群A8から選択される基であり、R2が、置換基群A6から選択される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
R1が、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および−O−A4(ここにおいて、A4は、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)から選択される置換基であり、R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水酸基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する、式(II)で表される5ないし11員複素環基としては、総員数5ないし11員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基等の基が挙げられる。
また、式(I)の化合物において、R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)で表される5ないし11員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式(I)の化合物において、R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の、水酸基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、−O−A2(ここにおいて、A2は、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)、−CO−A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)および=CH―A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)からなる群から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)で表される5ないし11員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式(I)の化合物において、R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の、水酸基または置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい)、置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、−O−A6(ここにおいて、A6は、置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)および=CH―A6(ここにおいて、A6は、前記の意味を有する)から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)で表される5ないし11員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
等の置換基が挙げられる。
また、式(I)の化合物において、R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(III)で表される6ないし20員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式(IV)で表される「9ないし16員非芳香族複素環基」とは、式(IV)で表される総員数9ないし16の複素原子含有環状基を示す。
で表される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式(I)の化合物において、R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式(I)の化合物において、R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式(I)の化合物において、R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、1ないし4のフッ素原子等で置換されてもよい化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式(I)の化合物において、R1およびR2が、−X1−CO−Nと一緒になって形成する基が、置換基群A7から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、
で表される環状基(式中、R1およびR51は置換基群A4から選択される置換基を示し、R7は置換基群A3から選択される置換基を示す)である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式(I)の化合物において、該環状基のR1が、置換基群A4から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく
式(I)の化合物において、該環状基のR1が、置換基群A8から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式(I)の化合物において、該環状基のR1が、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A4(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、A4は、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
で表される環状基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式(I)の化合物において、該環状基のR1が、置換基群A4から選択されてもよい置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式(I)の化合物において、該環状基のR1が、置換基群A8から選択されてもよい置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式(I)の化合物において、該環状基のR1が、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A4(ここにおいて、Xは、、イミノ基、−O−または−S−を示し、A4は、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
で表される環状基におけるR1が、
−X21−X22−Ar3
[式中、X21は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C1−6アルキル基で置換されてもよい)および置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)または単結合を示し、X22は、単結合、置換基群A7から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−O−または−S−を示し、Ar3は、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す]である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式(I)の化合物において、該R1が、−X21a−X22a−Ar3a
[式中、X21aは、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)および置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を示し、X22aは、単結合または酸素原子を示し、Ar3aは、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す]である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
また、式「−X21a−X22a−Ar3a」中のAr3aは、6ないし14員芳香族炭化水素基または5ないし14員芳香族複素環基を示し、好ましくは、例えばフェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基から選択される基またはチエニル基、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基から選択される基が挙げられる。
式(I)の化合物において、R1が式(VII)で表される場合において、Ar4が、例えばハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−CO−A2(ここにおいて、A2は、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基およびフリル基からなる群から選択される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式(I)の化合物において、R1が式(VII)で表される場合において、例えばハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の、ハロゲン原子またはC1−6のアルキル基で置換されてもよい)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)および5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される、1ないし3の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒドロベンゾチエニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
1)(E)−N−[(ビフェニル−3−イル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
2)(E)−N−[(1S)−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
3)(E)−N−[クロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
4)(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
5)(E)−1−(インダン−2−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
6)(E)−1−[クロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
7)(E)−1−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
8)(E)−1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−メトキシ−
4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
9)(E)−1−(4−ターシャリブチルベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
10)(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−{[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチレン}ピペリジン−2−オン、
11)(E)−1−[(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
12)(E)−1−(5−フルオロインダン−2−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
13)(E)−1−(7−フルオロクロマン−4−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
14)(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピペリジン−2−オンおよび
15)(E)−1−[(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン。
一般式(I)
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−1]について以下に説明する。
[式中、Ar1、Ar2およびX1は、前記の意味を有し、
Vはメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基、メトキシメチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基等の保護基を、
R1およびR2は、
(1)下記置換基群A4から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になって、
(2−1)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)
[式中、Y1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)、(11)単結合または(12)>C=CR13R14(ここにおいて、R13およびR14は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
maおよびmbは、0ないし4の整数を示す]で表される5ないし11員非芳香族複素環基、
(2−2)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(III)
[式中、Y2は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示すか、R5およびR6が一緒になって結合する炭素原子と共に、6ないし14員芳香族炭化水素環基または6ないし14員非芳香族炭化水素環基を形成する)または(11)単結合を示し、
ma、mb、mcおよびmdは、0ないし4の整数を示す]で表される6ないし20員非芳香族複素環基、
(2−3)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(IV)
[式中、Y3は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、
maおよびmbは、0ないし4の整数を示す]で表される9ないし16員非芳香族複素環基、
(2−4)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基である。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。]
カルボン酸化合物(2)は、例えばエステル化合物(1a)を[工程1−1]に従い、調製することができる。すなわち、[工程1−1]の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる(例えばT.W.Green.「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons.Inc.、1981年、p154−186に記載)。好ましくは、エステル化合物の加水分解反応であり、多くの公知の文献に記載されている手法を用いることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[II]」、丸善株式会社、1978年2月、p.930−943に記載)。好ましくは、例えばエステル化合物(1a)に対し、1.0〜5.0当量の金属水酸化物(好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等)の存在下、例えば含水溶媒(水と例えばメタノール、エタノールまたは/およびテトラヒドロフラン等との混合溶媒)等を用い、室温〜100℃で反応させることにより、所望のカルボン酸化合物(2)を得ることができる。また、対応するエステル化合物(1a)によっては酸性条件下(好ましくは、トリフルオロ酢酸)で適宜カルボン酸化合物(2)を得ることもできる。好ましい反応条件では、この反応は1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
一般式(I)の化合物は、カルボン酸化合物(2)を[工程1−2]に従い、調製することができる。すなわち、[工程1−2]のアミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[II]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1136−1162に記載)。好ましくは、例えばi)カルボン酸化合物(2)を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミン化合物とを反応させる手法(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[II]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1142−1145に記載)、ii)縮合剤を使用してカルボン酸化合物(2)とアミン化合物とを反応させる手法等が挙げられる(例えば「有機化学実験の手引き[4]」、化学同人、1990年9月、p.27−52に記載)。
アミン化合物(3)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばi)対応するアルコール化合物またはハロゲン化アルキル化合物から公知の技術でアミン化合物に変換する方法、ii)対応するニトロ化合物、ニトリル化合物、オキシム化合物、アジド化合物または酸アミド化合物等を公知の還元反応で変換する方法、iii)対応するカルボニル化合物を公知の還元的アミノ化反応で変換する方法、iv)保護基で保護された窒素原子を脱保護反応に付しアミン化合物を得る方法等が挙げられる。
[式中、Ar1、Ar2、X1およびVは、前記の意味を有し、
V、V1およびV2は、同一または異なって、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、
L1、L2、L3およびL4は、水素原子またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類(B(OV1)2)等の脱離基を、
L7は、メチルエステル、エチルエステルあるいはベンジルエステル等のエステル類あるいはシアノ基を、
Wは、ジエチルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基またはビス(2,2,2−トリフルオロエチル)ホスホニル基を、
R13およびR14は、下記置換基群A1から選択される基を、
R11およびR12は、下記置換基群A3から選択される基を示す。
置換基群A1:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基、(4)ニトロ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C2−6アルケニル基、(7)C2−6アルキニル基、(8)C1−6アルコキシ基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)ホルミル基、(11)C1−6アルキルカルボニル基および(12)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルキルカルボニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)。
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。]
カルボニル化合物(6a)は、市販されているか、または当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、例えば化合物(5a)を出発原料として、[工程2−1]に従い、製造することができる。すなわち、[工程2−1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば中性条件または塩基性条件で化合物(4a)と化合物(5a)とをカップリング反応に供することが好ましい(例えばD.D.Daveyら、「J.Med.Chem.」、1991年、39巻、p.2671−2677を参照)。すなわち、化合物(5a)に対し、化合物(4a)は、2.0〜5.0当量使用することが好ましい。効率よく反応を進行させるために、塩基としては、2.0〜5.0当量を用いることが好ましく、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは50℃〜200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
本工程で用いる化合物(5a)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(5a)(ここにおいて、L1がフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す)は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の還元反応に付しカルボニル化合物を得ることもできる。
本工程で用いる化合物(4a)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。(例えばM.Komotoら、「Agr.Biol.Chem.」、1968年、32巻、p.983−987またはJ.M.Kokosaら、「J.Org.Chem.」、1983年、48巻、p.3605−3607を参照)。)
カルボニル化合物(6a)からエステル化合物(1a)への変換は、出発原料によって異なるが、多くの文献に記載されている公知の技術を用いることができる(例えば、H.O.House.「Modern synthetic reactions」、W.A.Benjamin Inc.、1972年、p629−733またはW.Carrthers.「Some modern methods of organic synthsis」、Cambridge University press、1986年、p125−144等に記載)。例えばエステル化合物(1a)は、カルボニル化合物(6a)を[工程2−2]に従い変換することにより合成ができる。すなわち、[工程2−2]のHorner−Emmons反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる(例えばW.S.Wadsworth,Jr.「Org.Reactions.」、1997年、25巻、p.73を参照)。すなわち、塩基性条件下でカルボニル化合物(6a)とホスホン酸エステル化合物(7a)とを縮合し、対応するエステル化合物(1a)に変換することができる。塩基としては、カルボニル化合物(6a)に対し、1.0〜2.0当量を用いることが好ましく、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−78℃〜100℃であリ、より好ましくは−78℃〜室温である。好ましい反応条件では、この反応は1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。本反応の際、形成される幾何異性体はホスホン酸エステル化合物(7a)、塩基反応温度または/および溶媒の適切な選択により、所望の幾何異性体を選択的に調製することが可能であり、望ましくない副生成物および幾何異性体は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
本工程で用いる化合物(7a’)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(7a’)は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の酸化反応に付しα−ケトエステル化合物を得ることもできる。
アミン化合物(5b)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばニトロ化合物(5c)を出発原料として、[工程2−3]に従い調製することができる。すなわち、[工程2−3]の還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1333−1341に記載)。好ましくは、例えば金属触媒を使用した接触還元法、または金属を用いた還元法である。接触還元法は、常圧〜100気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒としては、好ましくは、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。効率よく反応を進行させるのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。また、金属を用いた還元法は、例えば亜鉛、鉄、すず等を用いることが好ましく、好ましくは、例えば塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等の酸性条件下で行うことが好ましい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜100℃である。好ましい反応条件では、この反応は1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
本工程で用いるニトロ化合物(5c)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(5c)(ここにおいて、L2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す)は、対応する前駆体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1261−1300に記載)。
化合物(6b)は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば化合物(5d)を出発原料として前記[工程2−1]を経て調製するか、またはアミン化合物(5b)を出発原料として[工程2−4]に従い調製することもできる。例えば[工程2−4]は、第一段階で無水酢酸とギ酸の混合溶媒で処理後、第二段階で塩基性条件下、α―ハロケトン体(L4が塩素原子、臭素原子またはヨウ素)と縮合させ、第三段階で酢酸アンモニウムと酢酸で加熱処理することで効率よく化合物(6b)に変換できる。第一段階は、化合物(5b)に対して2.0〜10.0当量の無水酢酸および10.0〜20.0当量のギ酸の混合溶媒で、氷冷〜50℃の温度で処理することが好ましい。第二段階で使用する塩基は、化合物(5b)に対して1.0〜5.0当量を用いることが好ましく、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム等が好ましい。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。効率よく反応を進行させるのに、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を適宜添加してもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜100℃である。第三段階は、化合物(5b)に対して5.0〜10.0当量の酢酸アンモニウムおよび10.0〜20.0当量の酢酸の混合物中で、50〜150℃の温度で処理することが好ましい。好ましい反応条件では、この反応は1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(6b)からエステル化合物(1a)への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えばエステル化合物(1a)は、化合物(6b)を、化合物(7b)または化合物(7b’)と共に[工程2−5]に従い調製することができる。すなわち、[工程2−5]のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木−Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、鈴木−宮浦反応(例えばA.Suzuki、「Chem.Rev.」、1995年、95巻、p.2457を参照)、園頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)、Stilleカップリング反応(例えばJ.K.Stille、「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、1986年、25巻、p.508を参照)等が好ましい。
本工程で使用する化合物(7b)および化合物(7b’)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(7b)(ここにおいて、L3はB(OH)2またはB(OV1)2を示し、V1は前記定義と同意義を示す)は、例えば対応する前駆体を当業者に公知のカップリング反応で効率よく得ることができる(例えばC.R.Delogeら、「Bull.Soc.Chim.Fr.」、1992年、129巻、p.285−290に記載)。あるいは、好ましい化合物(7b;L3はトリフレート)は、例えば、対応する前駆体を当業者に公知の方法で効率よく得ることもできる(例えばB.Dupreら、「J.Org.Chem.」、1991年、56巻、p.3197−3198に記載)。
[式中、V2およびR12は前記の意味を有し、Wは、(EtO)2PO、(PhO)2POまたは(CF3CH2O)2POを、L3は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。]
上記反応式はホスホン酸エステル化合物(7a)の調製法の一例を示すものである。すなわち、ホスホン酸エステル化合物(7a)は市販されているかまたは上記[工程3−1]〜[工程3−4]に示す当業者に公知の方法で得ることができる(例えばC.Patoisら、「Synth.Commun.」、1991年、22巻、p.2391またはJ.A.Jacksonら、「J.Org.Chem.」、1989年、20巻、p.5556を参照)。例えば、[工程3−1]は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物(9a)を、ホスホン酸エステル化合物(9a)に対して、1.0〜2.0当量のハロゲン化アルキル化合物(8a)とを処理し、R12の導入をすることで所望のホスホン酸エステル化合物(7a)を得る工程である。[工程3−2]は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物(8b)を、1.0〜2.0当量のハロゲン化ギ酸エステル化合物(9b)とを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物(7a)を得る工程である。[工程3−3]は、塩基性条件下で、ホスホン酸ハロゲン化物(8c)と、ホスホン酸ハロゲン化合物(8c)に対し、1.0〜2.0当量のエステル化合物(9c)とを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物(7a)を得る工程である。[工程3−4]は、αハロエステル化合物(9d)を、αハロエステル化合物に対し、0.1〜10.0当量のトリアルキルホスファイトとを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物(7a)を得る工程である。本工程で使用する塩基としては出発原料により異なるが、例えば水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム等を1.0〜1.5当量用いることが好ましい。本工程に用いるトリアルキルホスファイトとしては、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトが好ましい。本工程に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドまたは前記記載の混合溶媒等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−78℃〜150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、ホスホン酸エステル化合物(7a)は、当業者に公知の技術でR12の修飾することで所望のホスホン酸エステル化合物(7a)を効率よく得ることもできる。
[式中、Ar2、X1、VおよびL1は、式(I)における定義と同意義を、
Vはメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基等の保護基を、L1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類、トリアルキルすず基、ボロン酸またはボロン酸エステル類(B(OV1)2)を示す。]
上記反応式は、別法としてエステル化合物(1a)の調製法の一例を示すものである。すなわち、(i)前記記載の化合物(5a)を出発原料として、前記[工程2−2]に従いエステル化合物(1b)に変換後、前記[工程2−1]で前記記載のエステル化合物(1a)を調製する方法、(ii)エステル化合物(1b)を[工程2−6]でアミン化合物(1d)を経て、前記記載の[工程2−4]に従いエステル化合物(1a)を調製する方法、または(iii)前記記載のニトロ化合物(5c)を出発原料として、前記[工程2−5]、[工程2−3]および[工程2−4]の三段階でエステル化合物(1a)を調製する方法を示すものである。加えて、アミン化合物(1d)は[工程2−7]のSandmeyer反応でエステル化合物(1b)を経て、前記[工程2−1]に従いエステル化合物(1a)へ変換できることも示す。
エステル化合物(1b)からアミン化合物(1d)への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば前記[工程2−6]と同様の手法を用いることができる。
アミン化合物(1d)からエステル化合物(1b)への変換は原料の種類によって異なり、また本反応様の条件であれば特に限定されるものではないが、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば[工程2−7]のSandmeyer反応等を用いることができ、好ましいエステル化合物(1b)を当業者に公知の手法で効率よく得ることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[I]」、丸善株式会社、1977年11月、p.383−388に記載)。
一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法2]について以下に説明する。
[式中、Ar1、Ar2、X1、R1、R2、R11、R12およびL3は、前記の意味を有し、
W1はWと同意義を、L5は、水酸基、塩素原子、臭素原子を示す。]
一般式(I)の化合物は、例えば化合物(7c)を前記[工程1−2]に従い化合物(7d)に変換後、前記記載のカルボニル化合物(6a)と共に[工程2−2]を経て製造するか、または化合物(7e)を前記[工程1−2]に従い化合物(7f)に変換後、前記記載の化合物(6b)と共に[工程2−5]を経て製造することができる。
化合物(7d)は、市販されているかまたは化合物(7c)を前記記載のアミン化合物(3)と共に前記[工程1−2]と同様の工程を経て調製することができる。
化合物(7c)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、前記記載のホスホン酸エステル(7a)を出発原料として、前記[工程1−1]と同様の脱保護反応に付し、化合物(7c)を効率よく得ることができる。
化合物(7f)は、市販されているかまたは化合物(7e)を前記記載のアミン化合物(3)と共に前記[工程1−2]と同様の工程を経て調製することができる。
化合物(7e)は、市販されているかまたは、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、前記記載の化合物(7b)を出発原料として、前記[工程1−1]と同様の脱保護反応に付し、化合物(7e)を効率よく得ることができる。
一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法3]について以下に説明する。
[式中、Z1は、(1)NH、(2)―O−、(3)―S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)―CH2−、(7)―CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、Z2は、(1)メチン基または(2)窒素原子を示し、R7は、下記置換基群A3から選択される置換基を示し、na、nb、およびncは、0ないし4の整数を示す]で表される環状基、
(3−2)式(VI)
[式中、Z3は、(1)単結合、(2)―CO−、(3)−(CH2)nd−(ここにおいて、ndは、1ないし3の整数を示す)または(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
Z4は、(1)単結合、(2)―O−、(3)−NRCO−、(4)−CONR−、(5)−CSNR−または(6)―NRCS−(ここにおいて、Rは、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
Z5は、(1)単結合、(2)下記置換基群A4から選択される置換基で置換されていてもよいイミノ基、(3)−(CH2)ne−(ここにおいて、neは、1ないし3の整数を示す)、(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、前記の意味を有する)または(5)−O−を示し、
R1およびR7は、前記の意味を有する]で表される環状基または
(3−3)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
[式中、R1およびR7は前記の意味を有する]で表される環状基を形成することを示す。
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)]
上記反応式は、化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(10c)または化合物(10d)を出発原料として、カルボニル化合物(6a’)と共に[工程4−1]の脱水反応に付し、一般式(I)の化合物を製造する方法の一例を表したものである。すなわち、[工程4−1]の脱水反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる(例えば、H.O.House.「Modern synthetic reactions」、W.A.Benjamin、Inc.、1972年、p629−653に記載)。好ましくは、塩基性条件で化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(10c)または化合物(10d)の酸性水素とカルボニル化合物(6a’)の酸素原子とを脱水縮合することで効率よく式(I)の化合物を得ることができる。本反応で使用する塩基としては、好ましくは、例えばピペリジン、ピロリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム等が挙げられる。塩基の当量は、使用する塩基、出発原料および溶媒によって異なり、限定されるものではない。本反応に用いる溶媒としては、出発原料および塩基によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたはターシャリーブチルアルコール等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−78℃〜150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
カルボニル化合物(6a’)は、例えば、前記記載のカルボニル化合物(6a)と同様の手法で調製できる。
化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(11c)および化合物(11d)は、市販されているかまたは当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば塩基性条件下でR1基を二級アミド窒素に導入することで効率よく調製できる(J.A.Campbellら,「J.Org.Chem.」、1995年、60巻、p.4602−4616を参照)。
一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法4]について以下に説明する。
[式中、Ar1、Ar2、X1、R1、R2、R7、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、na、nb、nc、W1は前記の意味を有する。]
上記反応式は、化合物(11a)、化合物(11b)、化合物(11c)または化合物(11d)を出発原料として、前記記載のカルボニル化合物(6a’)と共に前記[工程2−2]に従い、一般式(I)の化合物を製造する方法の一例を表したものである。
化合物(11a)、化合物(11b)、化合物(11c)および化合物(11d)は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、対応するアミド化合物を出発原料として、例えば前記[ホスホン酸エステル化合物(7a)の調製]の[工程3−3]に従い、効率よく調製できる。
一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法5]について以下に説明する。
[式中、Ar1、Ar2、X1、R1、R2、R7、Z3、Z4、Z5、W1およびV2は前記の意味を有し、L6は前記置換基群A4から選択される基を示す。]
上記反応式は、エステル化合物(12a)を出発原料として前記記載のカルボニル化合物(6a’)と共に[工程4−1]に従い化合物(13)に変換後、[工程5−1]の環化反応で本発明に係る一般式(I)の化合物の製造法の一例であるか、または化合物(12b)を出発原料としてカルボニル化合物(6a’)と共に前記[工程2−2]に従い化合物(13)に変換後、[工程5−1]を経る製造法の一例である。例えば[工程5−1]の環化反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば(i)化合物(13)を前記[工程1−1]および[工程1−2]の二工程でアミン化合物(3b)とアミド結合を形成し、置換基L6の脱離を伴い環化する手法か、または(ii)アミン化合物(3b)を置換基L6に導入後、前記[工程1−1]および[工程1−2]に従い分子内アミド結合を形成することで環化することができる。置換基L6またはV2は各工程で効率よく反応が進行する為に、当業者に公知の手法で適宜修飾することも好ましい。
化合物(12a)は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。市販されていない場合、例えば対応するカルボン酸化合物を公知の技術で保護反応に供することで得ることができる(例えばT.W.Green.「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons.Inc.、1981年を参照)。
アミン化合物(3b)は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば前記[アミン化合物(3)の調製]と同様の手法で調製することができる。
化合物(12b)は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば前記[ホスホン酸エステル化合物(7a)]と同様の手法で調製することができる。
(1)
ラット初代神経細胞培養
胎生18日齢のWistar系ラット(Charles River Japan, Yokohama, Japan)より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷L−15 medium(Invitrogen Corp. Cat #11415−064, Carlsbad, CA USAあるいはSIGMA L1518など)に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、0.25 % trypsin(Invitrogen Corp. Cat #15050−065, Carlsbad, CA USA)および0.01 % DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, USA)を含有した酵素溶液中、37 ℃下30分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を1500 rpmにて5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を5 〜 10 ml加えた。培地にはNeurobasal medium(Invitrogen Corp. Cat #21103−049, Carlsbad, CA USA)に、2% B27 supplement(Invitrogen Corp. Cat #17504−044, Carlsbad, CA USA)と25 μM 2−mercaptoethanol(2−ME、WAKO Cat #139−06861、Osaka、Japan)と0.5 mM L−glutamine(Invitrogen Corp. Cat #25030−081, Carlsbad, CA USA)およびAntibiotics―Antimycotics(Invitrogen Corp. Cat #15240−062, Carlsbad, CA USA)を添加したもの(Neurobasal/B27/2−ME)を用いた。但し、アッセイの際は、2−MEのみを添加しない培地(Neurobasal/B27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、40 μmナイロンメッシュ(セルストレーナー、Cat #.35−2340、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes, NJ、USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めpoly−LあるいはD−lysineにてコーティングされた96 well ポリスチレン製培養器(Falcon Cat #. 35−3075, Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes, NJ, USAを以下の方法でpoly−L−lysineコートを施したもの、あるいはBIOCOATTM cell environments Poly−D−lysine cell ware 96−well plate、Cat #.35−6461、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes, NJ, USA)に初期細胞密度が5 x 105 cells/ cm2になるように100 μl/ wellにて播種した。Poly−L−lysineコーティングは以下のように行った。0.15M Borate buffer (pH8.5)を用いて100 μg/ mlのpoly−L−lysine(SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を100 μg/ well にて96 wellポリスチレン製培養器に添加し、室温1時間以上、あるいは4℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした96 wellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌PBSあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、5 % CO2−95 % air下、37 ℃ インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なNeurobasal/B27/2―ME培地と交換し、引き続き3日間培養した。
化合物添加
培養4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、2−MEを含まない、2 % B−27を含有するNeurobasal medium(Neurobasal/B27)を180 μl/ well加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液をNeurobasal/B27にて最終濃度の10倍になるように希釈した。この希釈液を20 μl/ well添加し、よく混和した。最終DMSO濃度は1%以下とした。また対照群にはDMSOのみを添加した。
サンプリング
化合物添加後3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ELISAサンプルとした。Aβx−42測定には希釈せずに、Aβx−40測定にはELISAキット付属の希釈液にて5倍希釈して各ELISAに供した。
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でMTTアッセイにより評価した。培地回収後のwellに温めた培地を100 μl/ well加え、さらにD−PBS(−)(DULBECCO’S PHOSPHATE BUFFERED SALINE、SIGMA D8537、St. Louis, MO、USA)に溶解した8 mg/ mlのMTT(SIGMA M2128, St. Louis, MO、USA)溶液を8 μl/ wellにて添加した。この96 wellポリスチレン製培養器を、5 % CO2− 95 % air下、37℃ インキュベーター中にて20分間インキュベートした。そこへMTT溶解バッファーを100 μl/ well加え、5 % CO2− 95% air下、37 ℃ インキュベーター中にてMTTフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Wellの550 nmの吸光度を測定した。MTT溶解バッファーは以下の通りに調製した。N,N‘−ジメチルホルムアミド(WAKO 045−02916、Osaka、Japan)と蒸留水を250 mLずつ混合した溶液に、100 g SDS(ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、WAKO 191−07145、Osaka、Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各350 μl添加することにより、溶液の最終pHを4.7程度にした。
測定の際、細胞を播種しないwellに培地とMTT溶液のみを加えたものをバックグラウンド(bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、bkgを差し引き、対照群(薬物処理しなかった群、CTRL)に対する比率(% of CTRL)を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
% of CTRL = ( A550_sample - A550_bkg) / (A550_CTRL -bkg) x 100
(A550_sample: サンプルwellの550 nm吸光度、A550_bkg: バックグラウンドwellの550 nm吸光度、A550_CTRL:対照群wellの550 nm吸光度)
Aβ ELISA
Aβ ELISAは、免疫生物研究所(IBL Co., Ltd.)のHuman Amyloid beta (1−42) Assay Kit (#17711または#27711)、および Human Amyloid beta (1−40) Assay Kit(#17713または#27713)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール(添付文書に記載の方法)にて行った。但しAβ検量線は、beta−amyloid peptide 1−42, ratおよびbeta−amyloid peptide 1−40, rat(Calbiochem. #171596[Aβ42], 171593[Aβ40] )を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Aβ濃度に対する百分率(% of CTRL)にて表1に示した。
(2)その結果、本発明化合物は、Aβ42産生低下作用が確認された。
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
LAH:リチウムアルミナムヒドリド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPEA:ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
DPPA:1,1−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン
CDI:N,N’−カルボニルジイミダゾール
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
PYBOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホン酸エステル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DIBAL−H:ジイソブチルアルミニウムヒドリド
デス・マーチン試薬:Dess−Martin Periodinane
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア製BW−300を用いた。
LC−MS:マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィー。溶出溶媒として、0.1%トリフルオロ酢酸含有水と0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルの10%から99%のリニアグラジエントシステムを用いた。
(E)−N−インダン−1−イル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(3.00g)と4−メチルイミダゾール(3.307g)のDMF(50mL)溶液に、炭酸カリウム(4.05g)を加え、反応液を100℃で一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(856mg)と3−メトキシ−4−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(44mg)を得た。
3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),3.97(s,3H),7.02(brs,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.55(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.84(brs,1H),10.00(s,1H),
3−メトキシ−4−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.10(s,3H),3.90(s,3H),6.91(brs,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.57−7.59(m,1H),7.84(s,1H),10.05(s,1H),
なお、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドは別途下記の方法においても合成できる。
3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸(199g)と炭酸カリウム(450g)のDMF(1L)混合物に、ヨウ化メチル(463g)を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル(230g)を追加し、さらに、反応液を6時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を50℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を178g得た。物性値は報告値(CAS#5081−37−8)と一致した。
3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸 メチルエステル(150g)のメタノール(600mL)とTHF(300mL)の溶液に、10%パラジウム−炭素(50%含水品15g)を加え、その反応液を0.9MPaの水素圧力下50℃〜64℃で6.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を134g得た。物性値は報告値(CAS#41608−64−4)と一致した。
ギ酸(401mL)に無水酢酸(268mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で40分間撹拌した。この反応液に、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸 メチルエステル(134g)のTHF(600mL)溶液を室温で滴下し、反応液を1時間撹拌した。反応液に氷水3.8Lを加え、析出した固体を濾取し、さらに水(2L)で洗浄した。得られた固体を50℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を111g得た。物性値は報告値(CAS#700834−18−0)と一致した。
4−ホルミルアミノ−3−メトキシ安息香酸 メチルエステル(111g)と炭酸セシウム(346g)およびヨウ化カリウム(8.78g)のDMF(497mL)混合物に、クロロアセトン(84.5mL)を室温で滴下し、その反応液を3時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム(173g)およびクロロアセトン(42.0mL)を追加し、その反応液を室温で2時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、50%ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を118g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.19(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.49(s,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.33(s,1H).
4−[ホルミル−(2−オキソプロピル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸 メチルエステル(118g)と酢酸アンモニウム(172g)の酢酸(255mL)溶液を140℃で1時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、50%ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を68.4g得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物22.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.94(s,3H),3.96(s,3H),6.98(brs,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.71−7.73(m,2H),7.79(brs,1H).
ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65% トルエン溶液、56mL)のTHF(60mL)溶液に、−5℃以下でピロリジン(18mL)のTHF(45mL)溶液を15分間で滴下した。反応液を室温で1時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド(2.10g)のTHF(15mL)懸濁液を室温で滴下し、その反応液を15分間撹拌した。3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸 メチルエステル(20g)のTHF(50mL)溶液に、前述の反応液を氷冷下で30分間かけて滴下した。その反応液を室温で2時間撹拌した後、反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物7.10gを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル−2−プロパノール系)で精製し、表題化合物2.65gを得た。
ジエトキシホスホリル酢酸(5.00g)の塩化メチレン(20mL)溶液に、チオニルクロリド(6.07g)を加え、この反応混合物を室温で二時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のTHF(40mL)溶液を、1−アミノインダン(3.40g)とTEA(3.5mL)のTHF(80mL)溶液へ氷冷下滴下し、その反応液をその温度で撹拌した。この反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を4.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31−1.36(m,6H),1.79−1.89(m,1H),2.56−2.63(m,1H),2.83−3.03(m,4H),4.09−4.18(m,4H),5.47(q,J=7.6Hz,1H),6.83−6.89(brd,1H),7.19−7.32(m,4H).
上記で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(21mg)とインダン−1−イルカルバモイルメチルホスホン酸ジエチルエステル(30mg)のTHF(2mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(9mg)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を13mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.95(m,1H),2.29(s,3H),2.63−2.72(m,1H),2.88−3.06(m,2H),3.88(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.88(d,J=8.4Hz,1H),6.41(d,J=15.4Hz,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.13−7.35(m,7H),7.67(d,J=15.4Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−3−[4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−(9H−フルオレン−9−イル)アクリルアミドの合成
4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドの合成
4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(1.94g)と4−ブロモイミドゾール(1.85g)のDMF溶液に、炭酸カリウム(1.74g)を加え、反応液を100℃で一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を1.21g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.93(s,3H),7.24(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.52−7.55(m,2H),7.74(s,1H),9.97(s,1H).
実施例121と同様の方法により、4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドから得られた3−[4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(100mg)と9−フルオレン−9−イルアミン塩酸塩(81mg)から表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−1.97(m,1H),2.60−2.74(m,1H),2.84−3.08(m,2H),3.89(s,3H),5.64(q,J=7.6Hz,1H),6.05(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=15.2Hz,1H),7.10−7.30(m,7H),7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.61(d,J=6.0Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H).
(E)−3−[3−エトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
4−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
3−メトキシ−4−フルオロベンズアルデヒド(4.4g)の塩化メチレン(100mL)溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素(1M 塩化メチレン溶液、100mL)を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温で二時間撹拌した。反応液を再び氷冷にし、反応液に氷水を徐々に加えて反応を終了させ、さらに5N塩酸水溶液をpH=1になるまで加えた。その反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へプタン:酢酸エチル4:1)で精製し、3.18g(79%)の4−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):5.70(s,1H),7.24(dd,J=8.4,10.0Hz,1H),7.40−7.50(m,1H),7.55(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),9.91(s,1H).
上記で得られた4−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(300mg)のDMF(10mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(171mg)を加え、その反応液を30分間撹拌した。その後、その反応液にヨードエタン(0.26mL)を滴下し、その反応液を室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷冷下水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へプタン:酢酸エチル5:1)で精製し、250mg(70%)の3−エトキシ−4−フルオロベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(t,J=6.8Hz,3H),4.19(q,J=6.8Hz,2H),7.23(dd,J=8.0,10.4Hz,1H),7.43(m,1H),7.50(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),9.91(s,1H).
上記で得られた3−エトキシ−4−フルオロベンズアルデヒド(250mg)のDMF(3mL)溶液に、4−メチルイミダゾール(244mg)を加え、反応液を150℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応液をそのまま濃縮し、得られた反応残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へプタン:酢酸エチル1:4)で精製し、60mg(18%)の3−エトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(t,J=8.4Hz,3H),2.31(s,3H),4.20(q,J=8.4Hz,2H),7.00−7.06(m,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.90(d,J=1.2Hz,1H),9.99(s,1H).
3−エトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(60mg)のTHF(8mL)溶液に(インダン−1−イルカルバモイルメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(81mg)と水酸化リチウム一水和物(22mg)を加え、その反応液を室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へプタン:酢酸エチル1:4)で精製し、表題化合物23mg(23%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z388[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(t,J=6.8Hz,3H),1.82−1.97(m,1H),2.30(s,3H),2.60−2.74(m,1H),2.84−3.10(m,2H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),5.64(q,J=7.6Hz,1H),5.88(d,J=8.4Hz,1H),6.39(d,J=15.6Hz,1H),6.95(s,1H),7.10−7.19(m,2H),7.20−7.31(m,4H),7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−3−[3−シクロプロピルメトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
実施例2と同様の方法により、4−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(200mg)から表記化合物を22mg(3.6%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z414[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.24−0.38(m,2H),0.56−0.70(m,2H),1.16−1.32(m,1H),1.82−1.98(m,1H),2.30(s,3H),2.60−2.74(m,1H),2.84−3.10(m,2H),3.87(d,J=6.8Hz,2H),5.63(q,J=7.6Hz,1H),5.93(d,J=8.4Hz,1H),6.39(d,J=15.6Hz,1H),6.98(s,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),7.16(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.19−7.30(m,4H),7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.65(d,J=15.2Hz,1H),7.84(m,1H).
(E)−3−[3−(2−ブチニルオキシ)−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
実施例2と同様の方法により、4−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(250mg)から表記化合物を58mg(7.8%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z412[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85(t,J=3.0Hz,3H),1.82−1.98(m,1H),2.45(s,3H),2.62−2.74(m,1H),2.86−3.10(m,2H),4.71(d,J=3.0Hz,2H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.93(d,J=8.0Hz,1H),6.41(d,J=15.6Hz,1H),6.92−6.97(m,1H),7.18−7.32(m,6H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=15.6Hz,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−N−インダン−2−イル−3−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(2−プロピニルオキシ)フェニル]アクリルアミドの合成
ESI−MS;m/z398[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=1.0Hz,3H),2.55(t,J=2.0Hz,1H),2.99(dd,J=4.0,16.4Hz,2H),3.39(dd,J=6.8,16.4Hz,2H),4.73(d,J=2.0Hz,2H),4.85−4.95(m,1H),5.94(d,J=8.0Hz,1H),6.33(d,J=15.6Hz,1H),6.91−6.95(m,1H),7.16−7.32(m,7H),7.63(d,J=15.6Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−N−インダン−1−イル−3−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ビニロキシフェニル]アクリルアミドの合成
3−(2−ブロモエトキシ)−4−フルオロベンズアルデヒドの合成
4−フルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.00g)のDMF(30mL)溶液に室温で水素化ナトリウム(1.14g)を加え、反応液を30分間撹拌した。その後、その反応液にジブロモエタン(2.46mL)を滴下し、滴下終了後、その反応溶液を140℃で3時間加熱した。反応液に、氷冷下水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へプタン:酢酸エチル=6:1)で精製し、606mg(20%)の3−(2−ブロモエトキシ)−4−フルオロベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.69(t,J=6.4Hz,2H),4.42(t,J=6.4Hz,2H),7.27(dd,J=8.4,9.6Hz,1H),7.46−7.56(m,2H),9.92(s,1H).
上記で得られた3−(2−ブロモエトキシ)−4−フルオロベンズアルデヒド誘導体(606mg)のトルエン(8mL)溶液に、50%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(859mg)を加え、その反応液を室温で一時間撹拌した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へプタン:酢酸エチル=6:1)で精製し、200mg(49%)の4−フルオロ−3−ビニロキシベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.60(dd,J=2.0,6.0Hz,1H),4.84(dd,J=2.0,13.6Hz,1H),6.67(dd,J=6.0,13.6Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,10.0Hz,1H),7.50−7.70(m,2H),9.93(s,1H).
実施例2と同様の方法で、上記で得られた4−フルオロ−3−ビニロキシベンズアルデヒド(200mg)から66mg(24%)の4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ビニロキシベンズアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),4.64(dd,J=2.0,6.0Hz,1H),4.87(dd,J=2.0,13.6Hz,1H),6.63(dd,J=6.0,13.6Hz,1H),7.03(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.64−7.74(m,2H),7.85(s,1H),10.00(s,1H).
実施例2と同様の方法により、上記で得られた4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ビニロキシベンズアルデヒド(66mg)から、60mg(54%)の(E)−N−インダン−1−イル−3−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ビニロキシフェニル]アクリルアミドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z386[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.89−1.98(m,1H),2.30(s,3H),2.60−2.74(m,1H),2.84−3.10(m,2H),4.53(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),4.76(dd,J=2.8,14.0Hz,1H),5.64(q,J=7.2Hz,1H),5.91(d,J=8.4Hz,1H),6.41(d,J=15.6Hz,1H),6.55(dd,J=6.4,14.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.20−7.37(m,6H),7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−3−[3−エトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(4−インドール−1−イル−ピペリジン−1−イル)プロペノンの合成
実施例121と同様の方法により、(E)−[3−エトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(140mg)から表題化合物60mg(26%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z477[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(t,J=6.8Hz,3H),1.90−2.10(m,2H),2.19−2.29(m,2H),2.30(s,3H),2.80−3.06(m,1H),3.25−3.50(m,1H),4.12(q,J=6.8Hz,2H),4.24−4.40(m,1H),4.46−4.60(m,1H),4.90−5.08(m,1H),6.54(dd,J=0.8,3.2Hz,1H),6.92−6.97(m,1H),7.08−7.30(m,7H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−3−[3−アリルオキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−2−イル−アクリルアミドの合成
実施例121と同様の方法により、(E)−[3−アリルオキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(512mg)から表題化合物48mg(17%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),2.89(dd,J=4.0,16.0Hz,2H),3.38(dd,J=6.8,16.0Hz,2H),4.58(d,J=5.2Hz,2H),4.82−4.98(m,1H),5.27(dd,J=1.2,10.8Hz,1H),5.35(dd,J=1.2,15.6Hz,1H),5.90−6.10(m,1H),6.04(d,J=8.0Hz,1H),6.32(d,J=15.2Hz,1H),6.94(s,1H),7.07−7.17(m,2H),7.18−7.30(m,5H),7.59(d,J=15.6Hz,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H).
(E)−3−[3−シアノ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルおよび5−ブロモ−2−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの合成
5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(2.00g)と4−メチルイミダゾール(1.23g)のDMF(20mL)溶液に、炭酸カリウム(2.07g)を加え、反応液を100℃で4.5時間攪拌した。反応混合物は減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(962mg)と5−ブロモ−2−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(60mg)を得た。
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.32(s,3H),7.05(t,J=1.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.83(dd,J=2Hz,8.8Hz,1H),7.93(d,J=1.2Hz,1H).
5−ブロモ−2−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.15(s,3H),6.97(t,J=1.2Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),7.89(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H).
アクリル酸クロリド(2.04g)のTHF(10mL)溶液を、1−アミノインダン(3.00g)とTEA(2.28g)のTHF(30mL)溶液へ氷冷下滴下し、その反応液をその温度で20分間撹拌した。この反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にエーテルを加え、不溶物を濾取することにより、標記化合物を2.23g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81−1.90(m,1H),2.61−2.69(m,1H),2.86−3.05(m,2H),5.58(q,J=7.6Hz,1H),5.68(dd,J=1.6Hz,10.4Hz,1H),5.70−5.78(brs,1H),6.10(dd,J=10.4Hz,17.2Hz,1H),6.34(dd,J=1.6Hz,17.2Hz,1H),7.20−7.32(m,4H).
上記で得られた5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(50mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(43mg)のDMF(2mL)溶液に、酢酸パラジウム(2.2mg)とオルト−トリトリルホスフィン(6mg)およびTEA(0.5mL)を加え、その反応液を窒素雰囲気下70℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を31mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.95(m,1H),2.32(s,3H),2.64−2.72(m,1H),2.89−3.08(m,2H),5.64(q,J=7.6Hz,1H),5.96(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=16Hz,1H),7.10(t,J=1.2Hz,1H),7.22−7.30(m,3H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=16Hz,1H),7.78−7.80(m,2H),7.90(d,J=2Hz,1H).
(E)−N−ビフェニル−3−イルメチル−3−[3−シアノ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
(E)−3−[3−シアノ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸の合成
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(700mg)とアクリル酸エチルエステル(362mg)のDMF(10mL)溶液に、酢酸パラジウム(31mg)とトリオルトトリルホスフィン(85mg)およびTEA(2mL)を加え、その反応溶液を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、目的物の画分を合わせて減圧下濃縮した。得られた物質を5規定水酸化ナトリウム水溶液(5mL)とエタノール(30mL)で溶解し、その反応混合物を60℃で三時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、5規定塩酸で中性にした。その結果析出した不溶物を濾取し、エーテルで洗浄して、表題化合物を498mg得た。
ESI−MS;m/z254[M++H].
(E)−3−[3−シアノ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15mg)と3−フェニルベンジルアミン一塩酸塩(16mg)のDMF(0.2mL)溶液に、TEA(0.007mL)とHOBT(10mg)およびEDC(14mg)を順次加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体クロマトレックス(登録商標)NH、溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を5mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.32(s,3H),4.67(d,J=6Hz,2H),6.04−6.08(m,1H),6.49(d,J=15.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.32−7.60(m,10H),7.68(d,J=15.6Hz,1H),7.76−7.79(m,2H),7.89(d,J=2Hz,1H).
(E)−3−[3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(500mg)のDMF(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.20g)およびイミダゾール(275mg)を順次加え、反応液を80℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、表題化合物を548mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.0(s,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.24−7.27(m,2H).
3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(545mg)のTHF(13mL)溶液に、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル(513μL)および水酸化リチウム一水和物(133mg)を順次加え、反応液を一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗エステル体を442mg得た。得られたエステル体をTHF(5.0mL)に溶解した反応液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に2規定塩酸を加え、析出した沈殿物を桐山漏斗で濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を218mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.11(s,1H),6.70(d,J=16Hz,1H).
(E)−3−[3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(20.0mg)と1−アミノインダン(15.0μL)から実施例324と同様の方法で表題化合物を17.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z364[M++H].
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸の合成
4−イミダゾール−1−イル−ベンズアルデヒド(100mg)のTHF(3.0mL)溶液に、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル(103μL)および水酸化リチウム一水和物(27.0mg)を順次加え、反応液を一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗エステル体を143mg得た。得られたエステル体のTHF(2.0mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に2規定塩酸を加え、析出した沈殿物を桐山漏斗で濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を98.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.35(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.82(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.11(s,1H),6.58(d,J=16Hz,1H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(20.0mg)と1−アミノインダン(17.0μL)から実施例324と同様の方法で表題化合物を11.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.91(s,1H),7.70(d,J=16Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.22−7.37(m,5H),7.20(s,1H),6.43(d,J=16Hz,1H),5.88(d,J=7.2Hz,1H),5.64(q,J=7.2Hz,1H),3.03(ddd,J=4.4,8.8,16Hz,1H),2.92(td,J=8.0,16Hz,1H),2.64−2.72(m,1H),1.86−1.95(m,1H).
(E)−N−(9H−フルオレン−9−イル)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例12と同様の方法により、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(13mg)と9−アミノフルオレン塩酸塩(20mg)から表題化合物を3.6mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z378[M++H].
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(400mg)のDMF(2.0mL)溶液に、炭酸カリウム(414mg)およびイミダゾール(136mg)を順次加え、反応液を80℃で6時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル:3:1→酢酸エチル)で精製し、4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド13.7mg得た。次に得られたアルデヒド体(13.0mg)のエタノール(1.0mL)溶液に、マロン酸(11.0mg)およびピペリジン(53.0mg)を加え、反応液を5時間還流した。反応液にピリジン(2.0mL)およびマロン酸(11.0mg)を追加し、反応液を1時間半還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸を15.0mg得た。得られたカルボン酸と1−アミノインダンから実施例324と同様の方法で、表題化合物を10.7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.94(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.76(d,J=16Hz,1H),7.75−7.78(m,1H),7.64(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.26−7.31(m,3H),7.21(s,1H),7.13(s,1H),6.53(d,J=16Hz,1H),5.97(brs,1H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),3.04(ddd,J=4.4,8.8,16Hz,1H),2.95(td,J=8.0,16Hz,1H),2.69(dtd,4.4,8.0,13Hz,1H),1.87−1.96(m,1H).
(E)−N−ビフェニル−3−イルメチル−3−[3−ヒドロキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミドの合成
実施例121で得られた(E)−N−ビフェニル−3−イルメチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミド(100mg)の塩化メチレン溶液(3mL)に−78℃で三臭化ホウ素(1Mペンタン溶液、1.18mL)を滴下し、その反応溶液を室温で6時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム−メタノール系)で精製し、表題化合物16.5mgを得た。
ESI−MS;m/z410[M++H].1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,3H),4.49(d,J=6.0Hz,1H),6.63(d,J=15.6Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.19−7.20(m,2H),7.30−7.66(m,11H),7.86(s,1H),8.72(t,J=6.0Hz,1H),10.43(s,1H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸メチルエステルの合成
4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.0g)のアセトン(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.2g)とヨードメタン(732μL)を順次加え、反応液を4時間還流した後、減圧下濃縮した。得られた残渣(1.08g)のDMF(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.20g)およびイミダゾール(479mg)を順次加え、反応液を80℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1→酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、表題化合物を370mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.92−7.96(m,2H),7.34(s,1H),7.23(s,1H),6.97−7.04(m,2H),3.98(s,3H),3.91(s,3H).
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸メチルエステル(253mg)の塩化メチレン(5.0mL)溶液に、−78℃下DIBAL−H(1.0Mトルエン溶液、3.27mL)を加え、反応液を1時間攪拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗アルコール体を216mg得た。
オキサリルクロライド(277μl)の塩化メチレン(4.0mL)溶液に、−78℃下ジメチルスルホキサイド(451μL)を加え、反応液を15分間攪拌した。次に前工程で得られたアルコール体(216mg)の塩化メチレン(3.0mL)溶液を、−78℃下上述の反応液に加え、さらに25分間攪拌した。続いて反応液にTEA(1.0mL)を加え、反応液を0℃まで昇温させ、3時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体214mg得た。得られたアルデヒド(25.5mg)のTHF(2.0mL)溶液に、0℃に下水素化ナトリウム(8.0mg)および実施例1で得られた(インダン−1−イルカルバモイルメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(63.0mg)を加え、反応液を室温で1時間40分攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、表題化合物を28.4mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J=16Hz,1H),7.88(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=6.4Hz,1H),7.20−7.30(m,5H),6.98(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.57(d,J=16Hz,1H),5.93(brd,J=8.0Hz,1H),5.65(q,J=8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.02(ddd,J=4.4,8.8,16Hz,1H),2.87−2.96(m,1H),2.67(dtd,J=4.4,8.0,16Hz,1H),1.85−1.95(m,1H).
(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
1−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの合成
5−ブロモ−2,3−ジフルオロフェノール(600μL)のアセトン(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.10g)とヨードメタン(654μL)を順次加え、反応液を4時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、粗ブロモ体を得た。得られたブロモ体(1.17g)のDMF(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.10g)とイミダゾール(429mg)を順次加え、反応液を80℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を510mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.82(s,1H),7.24(s,1H),7.21(s,1H),7.05−7.08(m,2H),3.98(s,3H).
実施例9と同様の方法で、1−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール(86.0mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(90.0mg)から表題化合物を3.80mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.84(s,1H),7.64(d,J=16Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.23−7.29(m,5H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),6.40(d,J=16.0Hz,1H),5.95(d,J=8.0Hz,1H),5.64(q,J=8.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.04(ddd,J=4.4,8.8,16.0Hz,1H),2.93(td,J=8.0,16.0Hz,1H),2.64−2.72(m,1H),1.86−1.95(m,1H).
(E)−3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
3−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−メトキシベンズアルデヒドの合成
イミダゾール(5.69g)の水溶液(15mL)に、3−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒド(3.00g)と銅粉(86mg)を加え、その反応液を窒素雰囲気下100℃で三日間攪拌した。反応混合物に濃アンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を321mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.98(s,3H),7.11−7.28(m,3H),7.84−7.93(m,3H),9.94(s,1H).
実施例1と同様の方法で、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−メトキシベンズアルデヒド(33mg)から表題化合物を44mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84−1.93(m,1H),2.60−2.68(m,1H),2.85−3.04(m,2H),3.87(s,3H),5.61(q,J=7.6Hz,1H),6.28(d,J=8Hz,1H),6.37(d,J=15.6Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.13−7.34(m,6H),7.41(d,J=2Hz,1H),7.47(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.72(s,1H).
(E)−3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシアニリンの合成
5−フルオロ−2−メトキシアニリン(1.76g)のTHF(20mL)溶液に、氷冷下、ピリジニウムブロミドパーブロミド(4.36g)のTHF(30mL)溶液を滴下し、その反応液を室温で30分間撹拌した。反応混合物から析出した固体を濾取し、その固体をTHFで洗浄した。得られた固体に水および酢酸エチルを加えて溶解した後、水層を飽和重曹水で中和して、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を1.83mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.82(s,3H),3.91(brs,2H),6.50(d,J=9.6Hz,1H),6.84(d,J=6.0Hz,1H).
実施例23と同様の方法で、4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシアニリン(500mg)から標記化合物を326mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),3.85(s,3H),6.89(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=6.0Hz,1H),7.70(s,1H).
実施例9と同様の方法で、1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(44mg)から標記化合物を31mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.95(m,1H),2.29(s,3H),2.63−2.72(m,1H),2.88−3.07(m,2H),3.86(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.97(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=15.6Hz,1H),6.93(s,1H),7.05(d,J=10.4Hz,1H),7.08(d,J=6.8Hz,1H),7.21−7.27(m,3H),7.34(d,J=6.4Hz,1H),7.71(d,J=15.6Hz,1H),7.76(s,1H).
(E)−3−[2−フルオロ−3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
2,4−ジフルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドの合成
2,6−ジフルオロアニソール(1.00g)のTHF(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、−72℃でリチウムジイソプロピルアミド(1.5Mシクロヘキサン溶液、5.6mL)を滴下し、その反応液を30分間撹拌した。反応混合物にDMF(2.7mL)を加え、その反応液を−78℃で30分間撹拌し、その後、室温で一時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を433mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.05(s,3H),6.99−7.05(m,1H),7.54−7.60(m,1H),10.27(s,1H).
実施例1と同様の方法で、2,4−ジフルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド(443mg)から標記化合物を5mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.95(m,1H),2.30(s,3H),2.64−2.73(m,1H),2.89−3.07(m,2H),3.81(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.88(d,J=8.4Hz,1H),6.54(d,J=15.6Hz,1H),6.98(s,1H),7.08(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H),7.21−7.27(m,4H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=15.6Hz,1H),7.78(s,1H).
(E)−3−[4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドおよび4−(5−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドの合成
実施例111で得られた4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(50mg)のクロロホルム(3mL)溶液に、N−クロロこはく酸イミド(35mg)を加え、その反応溶液を1.5時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(13mg)と4−(5−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(14mg)を得た。
4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.92(s,3H),7.04(d,J=1.4Hz,1H),7.10(d,J=1.4Hz,1H),7.48(d,J=8Hz,1H),7.57−7.59(m,2H),10.6(s,1H).
4−(5−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.92(s,3H),7.10(s,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.58−7.60(m,3H),10.6(s,1H).
実施例1と同様の方法で、4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(13mg)から標記化合物を18mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.96(m,1H),2.63−2.72(m,1H),2.88−3.07(m,2H),3.84(s,3H),5.64(q,J=7.6Hz,1H),5.94(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=15.4Hz,1H),7.00(d,J=1.0Hz,1H),7.06(d,J=1.0Hz,1H),7.14−7.36(m,7H),7.70(d,J=15.4Hz,1H).
(E)−3−[4−(5−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例1と同様の方法で、4−(5−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(14mg)から標記化合物を19mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.96(m,1H),2.63−2.72(m,1H),2.86−3.07(m,2H),3.84(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),6.01(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=15.4Hz,1H),7.05(s,1H),7.15−7.36(m,7H),7.53(s,1H),7.70(d,J=15.4Hz,1H).
(E)−N−インダン−1−イル−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリルアミドの合成
(E)−3−(5−メトキシ−6−ニトロピリジン−3−イル)アクリル酸エチルエステルの合成
Acta Chemica Scandinavica 1993年47巻805頁に記載の方法によって合成した5−ブロモ−3−メトキシ−2−ニトロピリジン(726mg)のDMF(20mL)溶液に、アクリル酸エチル(0.44 mL)とパラジウムアセテート(35mg)および2−(ジターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル(93mg)およびTEA(0.87mL)を加え、その反応溶液を80℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、787mg(69%)の(E)−3−(5−メトキシ−6−ニトロピリジン−3−イル)アクリル酸エチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(t,J=7.6Hz,3H),4.01(s,3H),4.28(q,J=7.6Hz,2H),6.58(d,J=16.4Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.67(d,J=16.4Hz,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H).
上記で得られた(E)−3−(5−メトキシ−6−ニトロピリジン−3−イル)アクリル酸エチルエステル(787mg)のエタノール(40mL)と水(8mL)の懸濁液に、鉄(1.6g)と塩化アンモニウム(3g)を加え、その反応液を1時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、析出物をセライトで濾過した。濾液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル2:1)で精製し、506mg(66%)の(E)−3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)アクリル酸エチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.33(t,J=7.2Hz,3H),3.88(s,3H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),5.02(brs,2H),6.23(d,J=16.0Hz,1H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.60(d,J=16.0Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H).
上記で得られた(E)−3−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)アクリル酸エチルエステル(200mg)の濃塩酸(10mL)溶液に、0℃下亜硝酸ソーダ(124mg)を加えた。反応液を0℃で1時間半、室温でさらに1時間半攪拌した。その後、反応液を8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、57mg(26%)の(E)−3−(6−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)アクリル酸エチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(t,J=7.2Hz,3H),3.96(s,3H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),6.48(d,J=16.4Hz,1H),7.29(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=16.4Hz,1H),8.11(d,J=1.6Hz,1H).
上記で得られた(E)−3−(6−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)アクリル酸エチルエステル(57mg)のDMF(5mL)溶液に、4−メチルイミダゾール(39mg)と炭酸カリウム(65mg)を加え、120℃で32時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、12mg(18%)の(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリル酸エチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(t,J=7.2Hz,3H),2.29(s,3H),4.04(s,3H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),6.48(d,J=15.6Hz,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),8.18(d,J=1.6Hz,1H),8.39(s,1H).
上記で得られた(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリル酸エチルエステル(12mg)のメタノール(0.5mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水(0.2mL)を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去することにより、(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリル酸を11mg(100%)を得た。実施例121と同様の方法で、得られたアクリル酸体と、1−アミノインダン(7.5mg)を縮合することにより、表題化合物を4mg(23%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.97(m,1H),2.29(s,3H),2.63−2.74(m,1H),2.88−3.09(m,2H),3.99(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.87(brd,J=7.6Hz,1H),6.46(d,J=15.6Hz,1H),7.20−7.35(m,4H),7.42(d,J=1.6 Hz,1H),7.56(s,1H),7.68(d,J=15.6Hz,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H),8.39(s,1H).
(E)−N−インダン−1−イル−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリルアミドの合成
6−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジンの合成
2,6―ジクロロ−3−ニトロピリジン(5.00g)のTHF(50mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.40g)を氷冷下30分かけて徐々に加えた。その後、反応液を0℃で1時間攪拌し、さらに室温で12時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、2.90g(58%)の6−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジンを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.16(s,3H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H).
上記で得られた6−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン(440mg)のDMF(10mL)溶液に、アクリル酸ターシャリーブチルエステル(0.44 mL)とパラジウムアセテート(26mg)および2−(ジターシャリブチルホスフィノ)ビフェニル(70mg)およびTEA(0.65mL)を加え、その反応溶液を120℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、491mg(75%)の(E)−3−(6−メトキシ−5−ニトロピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),4.16(s,3H),6.93(d,J=15.6Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H).
上記で得られた(E)−3−(6−メトキシ−5−ニトロピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリーブチルエステル(491mg)のエタノール(40mL)と水(8mL)の懸濁液に、鉄(780mg)と塩化アンモニウム(1.5g)を加え、反応液を7時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、析出物をセライトで濾過した。濾液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、340mg(78%)の(E)−3−(5−アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(s,9H),4.01(s,3H),4.03(brs,2H),6.63(d,J=15.6Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=15.6Hz,1H).
無水酢酸(0.2mL)とギ酸(0.4mL)を室温で10分攪拌した混合溶液に、上記で得られた(E)−3−(5−アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリブチルエステル(136mg)の塩化メチレン(3mL)溶液を滴下した。反応液を室温で20分攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、151mg(69%)の(E)−3−(5−ホルミルアミノ−6−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),4.06(s,3H),6.76(d,J=15.6Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.79(brs,1H),8.50(s,1H),8.57(d,J=8.8Hz,1H).
上記で得られた(E)−3−{(5−ホルミルアミノ)−6−メトキシピリジン−2−イル}アクリル酸ターシャリーブチルエステル(104mg)のDMF(2mL)溶液に、炭酸セシウム(490mg)とヨウ化カリウム(13mg)およびクロロアセトン(0.12mL)を加え、反応液を室温で10時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、116mg(93%)の(E)−3−{5−[ホルミル(2−オキソプロピル)アミノ]−6−メトキシピリジン−2−イル}アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),2.16(s,3H),4.00(s,3H),4.50(s,2H),6.81(d,J=15.6Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=15.6Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),8.28(s,1H).
上記で得られた(E)−3−{5−[ホルミル(2−オキソプロピル)アミノ]−6−メトキシピリジン−2−イル}アクリル酸ターシャリーブチルエステル(116mg)の酢酸(2mL)溶液に、酢酸アンモニウム(130mg)を加え、反応液を120℃で3時間攪拌した。その後、反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水にて中和した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、40mg(37%)の(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸ターシャリブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),2.30(s,3H),4.06(s,3H),6.86(d,J=15.6Hz,1H),6.99(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=15.6Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.82(s,1H).
上記で得られた(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸ターシャリブチルエステル(20mg)に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(3mL)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。得られた粗アクリル酸体を、実施例121と同様の方法により、1−アミノインダン(0.015mL)と縮合することにより、表題化合物を20mg(69%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.97(m,1H),2.30(s,3H),2.64−2.74(m,1H),2.88−3.09(m,2H),4.04(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.95(brd,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=15.6Hz,1H),6.98(brs,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),7.20−7.39(m,4H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=15.6Hz,1H),7.81(brs,1H).
(E)−N−インダン−1−イル−3−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリルアミドの合成
5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボアルデヒドの合成
Organic Process Research & Development 2000年4巻473頁に記載の方法に準じて合成した(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)メタノール(450mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、0℃下デス・マーチン試薬(1.14g)を加えた。その反応液を0℃で1時間、さらに室温で1時間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、300mg(67%)の5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボアルデヒドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.04(s,3H),7.48(s,1H),8.75(s,1H),10.1(s,1H).
水素化ナトリウム(45mg)のTHF(4mL)懸濁液に、ジエチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル(0.26mL)を加え、その反応溶液を室温で1時間攪拌した。その後、反応液に、上記で得られた5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボアルデヒド(200mg)のTHF(1mL)溶液を0℃で反応液に滴下した。反応液を0℃で1時間、さらに室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルで抽出し、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、116mg(40%)の(E)−3−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),3.98(s,3H),6.82(d,J=15.6Hz,1H),6.92(s,1H),7.49(d,J=15.6Hz,1H),8.56(s,1H).
上記で得られた(E)−3−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリーブチルエステル(70mg)のトルエン(3mL)溶液に、ベンゾフェノンイミン(0.04mL)とナトリウムターシャリーブトキシド(26mg)とDPPF(13mg)およびビス(1,5−シクロオクタジエン)ニッケル(0)を加え、その溶液を14時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 3:1)で精製し、45mg(49%)のイミン体を得た。得られたイミン体のメタノール(3mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(15mg)と酢酸ナトリウム(30mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:2)で精製し、20mg(73%)の(E)−3−(5−アミノ−4−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),3.91(s,3H),3.93(brs,2H),6.54(d,J=15.6Hz,1H),6.88(s,1H),7.49(d,J=15.6Hz,1H),8.00(s,1H).
実施例23と同様の方法により、上記で得られた(E)−3−(5−アミノ−4−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸ターシャリーブエステル(20mg)から15mg(60%)の(E)−3−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),2.31(s,3H),3.97(s,3H),6.83(d,J=15.6Hz,1H),6.93(s,1H),7.07(s,1H),7.55(d,J=15.6Hz,1H),7.74(s,1H),8.45(s,1H).
実施例23と同様の方法により、上記で得られた(E)−3−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸ターシャリーブチルエステル(15mg)と1−アミノインダンから4mg(27%)の(E)−N−インダン−1−イル−3−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリルアミドを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84−1.96(m,1H),2.30(s,3H),2.65−2.74(m,1H),2.88−3.08(m,2H),3.98(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),6.00(brd,J=7.6Hz,1H),6.93(s,1H),7.01(d,J=15.6Hz,1H),7.05(s,1H),7.21−7.37(m,4H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.72(s,1H),8.43(s,1H).
(E)−N−(9H−フルオレン−9−イル)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例12と同様の方法により、(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(14mg)と9−アミノフルオレン塩酸塩(20mg)から表題化合物を7.6mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z396M++H]
N−(9H−フルオレン−9−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロピオル酸アミドの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.93(s,3H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),8.47(brs,1H).
N−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド(32.4g)と炭酸セシウム(71g)およびヨウ化カリウム(1.8g)のDMF(160mL)懸濁液に、クロロアセトン(20g)を滴下し、反応液を室温で2時間撹拌した。その後、反応液に氷水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール(360mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(55mL)で懸濁させ、その懸濁液を30分間撹拌した。得られた反応液に氷水を加え、析出した結晶を濾取し、その結晶を終夜風乾したところ、表題化合物を25.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.25(s,3H),3.85(s,3H),3.97(d,J=5.2Hz,2H),5.05(brs,1H),6.29(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.94(dd,J=8.4,2.0Hz,1H).
無水酢酸(40g)とギ酸(90g)の混合物を氷冷下で30分撹拌した。その溶液に、1−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)プロパン−2−オン(25.2g)の塩化メチレン(65mL)溶液を滴下し、反応液を30分間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエーテルで濾取洗浄後、風乾し表題化合物を23.4g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.17(s,3H),3.84(s,3H),4.43(s,2H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),8.23(s,1H).
N−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N−(2−オキソプロピル)アセタミド(23.4g)と酢酸アンモニウム(31.5g)および酢酸(49g)の混合物を120℃で30分加熱撹拌した。反応液を氷冷下水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物19.4gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),3.85(s,3H),6.87(s,1H),7.10−7.18(m,3H),7.65(s,1H).
1−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(10.0g)とヨウ化銅(I)(7.13g)とヨウ化ナトリウム(11.2g)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(6.59g)の1,4−ジオキサン(50mL)懸濁液を9時間110℃で撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、30分撹拌した。その反応液をセライト上で濾過し、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物4.07gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),3.86(s,3H),6.82(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.73(s,1H).
1−(4−ヨード−2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(2.67g)とプロピオル酸ターシャリーブチル(2.14g)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(300mg)と炭酸カリウム(2.35g)およびヨウ化銅(I)(162mg)のDMF(17mL)懸濁液を100℃で20分加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、その反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、30分間撹拌した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物2.45gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(s,9H),2.29(s,3H),3.87(s,3H),6.93(s,1H),7.21−7.24(m,3H),7.78(s,1H).
ターシャリーブチル[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロピオル酸エステル(2.45g)の塩化メチレン(30mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(6.0mL)を加え、その反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を終夜風乾したところ、表題化合物1.45gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.32(s,3H),3.92(s,3H),7.44(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.71(s,1H),9.18(s,1H).
[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロピオル酸(74mg)と9−アミノフルオレン(65mg)とBOP(133mg)およびIPEA(77uL)のDMF(2mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、有機層を分配し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH,溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物45mgを得た。
ESI−MS;m/z420[M++H].1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.14(s,3H),3.86(s,3H),6.11(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.26(d,J=6.4Hz,1H),7.34−7.47(m,6H),7.55(d,J=7.6Hz,2H),7.84(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,2H),9.47(d,J=8.0Hz,1H).
(E)−2−フルオロ−N−[(1R)−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸エチルエステルの合成
水素化ナトリウム(814mg)のTHF(15mL)溶液に、0℃下トリエチルホスホノ酢酸(4.1mL)を加え、その反応溶液を0℃で30分、その後室温で1時間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、その反応液に、実施例1で合成した3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(4.0g)のTHF(5mL)溶液を滴下した。反応液を0℃で30分、さらに室温で2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた固形物をヘキサンと酢酸エチルの混合液を用いて再結晶することにより、4.55g(86%)の表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71(t,J=7.8Hz,3H),2.60(s,3H),3.79(s,3H),4.58(q,J=7.8Hz,2H),6.45(d,J=16.2Hz,1H),6.95(m,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz、1H),7.68(d,J=16.2Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
水素化ナトリウム(170mg)のTHF(8mL)懸濁液に、氷冷下2−フルオロマロン酸ジエチルエステル(670μL)を加え、その反応液を氷冷下20分、さらにその後室温で1時間攪拌した。その反応溶液に、上記で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸エチルエステル(1g)のTHF(2mL)溶液を10分かけて滴下し、反応液を室温で30分攪拌した後、8時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサンからヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸エチルエステルを593mg(56%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z305[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(t,J=7.8Hz,3H),2.31(s,3H),3.89(s,3H),4.38(q,J=7.8Hz,2H),6.92(d,J=36Hz,1H),6.95(m,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.37(brs,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸ジエチルエステル(593mg)のTHF(1mL)とエタノール(4mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。その反応液を室温で15時間攪拌した後、2規定塩酸(2mL)で中和した。反応液から析出した固形物を濾取し、さらにエタノールで洗浄することにより、(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸を512mg(95%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,3H),3.85(s,3H),7.06(d,J=36.0Hz,1H),7.18(m,1H),7.38(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,1H),7.51(brs,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H).
実施例121と同様にして、得られた(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(65mg)とD−フェニルアラニノール(43mg)より表題化合物を71mg(74%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z410[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.98(d,J=7.2Hz,2H),3.69(dd,J=6.8,4.8Hz,1H),3.77(dd,J=6.8,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),4.30−4.39(m,1H),6.64(brd,1H),6.90(d,J=36.0Hz,1H),6.94(brs,1H),7.38(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.25−7.38(m,8H),7.74(d,J=1.6Hz,1H).
N―(9H―フルオレン−9−イル)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例85と同様の方法により、2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(80mg)と9−アミノフルオレン塩酸塩(64mg)より表題化合物を46mg(36%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,3H),3.85(s,3H),6.17(brd,1H),7.10(d,J=38.0Hz,1H),7.18(brs,1H),7.28−7.55(m,9H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=7.6,2H),9.30(d,J=8.8Hz,1H).
(E)−2−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−モルホリン−4−イル−ベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例85と同様の方法により、(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(40.0mg)と4−フルオロ−3−モルホリン−4−イル−ベンジルアミン(32.0mg)から表題化合物を43.8mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.27−7.29(m,3H),7.00−7.05(m,2H),6.89−6.95(m,3H),6.61−6.67(br,1H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.86−3.89(m,4H),3.09−3.11(m,4H),2.30(s,3H).
(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−1−フェニルエチル)アクリルアミドの合成
実施例85と同様の方法により、(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(45.0mg)とメチル−(2−モルホリン−4−イル−フェニルエチル)アミン(1M DMF溶液、245μL)から表題化合物を51.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.30−7.42(m,4H),7.21−7.28(m,4H),6.94(s,1H),6.62(d,J=38Hz、1H),3.88(s,3H),3.64−3.74(m,4H),2.94−3.20(m,1H),2.80−2.90(m,4H),2.62−2.74(br,2H),2.43−2.50(m,3H),2.30(s,3H).
(E)−2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチルアクリルアミドの合成
実施例85と同様の方法により、(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(60.0mg)と(1R,2S)−1−メチルアミノ−インダン−2−オール(42.5mg)から表題化合物を76.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.24−7.34(m,7H),6.95(s,1H),6.73(d,J=37Hz,1H),5.66−5.74(m,1H),4.90−4.96(m,1H),3.89(s,3H),3.35(dd,J=7.2,17Hz,1H),2.94−3.02(m,1H),2.86−2.90(m,3H),2.30(s,3H).
(E)−2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例85と同様の方法により、(E)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(60.0mg)と(1R,2S)−1−アミノ−2−インダノール(38.8mg)から表題化合物を76.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.25−7.35(m,7H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=38Hz,1H),6.94(s,1H),5.54(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),4.77(dt,J=2.0,5.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.26(dd,J=5.2,16Hz,1H),3.05(dd,J=2.0,16Hz,1H),2.29(s,3H).
(E)−3−(4−イミダゾール−イル−3−メトキシフェニル)−N−インダン−1−イル−2−メチルアクリルアミドの合成
実施例111で得られた4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(100mg)のDMF(5.0mL)溶液に、0℃下トリエチル−2−ホスホノプロピオン酸エステル(116μL)および水素化ナトリウム(43.0mg)を順次加えた。反応液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。その後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸68.0mgを得た。次に、得られたカルボン酸(30.5mg)と1−アミノインダン(24.0μL)から実施例324と同様の方法で表題化合物を25.3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.82(s,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=6.0Hz,1H),7.24-7.30(m,4H),7.23(s,1H),7.18(s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.14(d,J=7.6Hz,1H),5.64(q,J=7.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.05(ddd,J=4.0,8.8,16Hz,1H),2.94(td,J=8.0,16Hz,1H),2.71(dtd,J=4.0,8.0,12Hz,1H),2.16(s,3H),1.86−1.96(m,1H).
(E)−2−シアノ−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
実施例111で得られた4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(144mg)のエタノール(5.0mL)溶液に、シアノ酢酸エチル(76.0μL)およびピペリジンを(35.0μL)を順次加えた。反応液を3.5時間還流し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗エステル体を得た。得られたエステル体のTHF(2mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、反応液を室温で45分間攪拌した。その後、反応液を50℃まで昇温させ、さらに9時間攪拌した。反応液をそのまま減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸ナトリウム塩を得た。得られたカルボン酸ナトリウム塩と1−アミノインダン(41.0μL)から実施例324と同様の方法で表題化合物を1.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.11(s,1H),7.68(s,1H),7.24−7.38(m,9H),6.41(d,J=7.6Hz,1H),5.73(q,J=7.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.08(ddd,J=4.0,8.8,16Hz,1H),2.88−3.00(m,1H),2.75(tdt,J=4.0,8.0,13Hz,1H),1.93−2.02(m,1H).
(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−2−ブテノン酸インダン−1−イルアミドの合成
1−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]エタノンの合成
3,4−ジフルオロアセトフェノン(1.0mL)のDMF(15mL)溶液に、イミダゾール(543mg)と炭酸カリウム(1.80g)を加えた。反応液を80℃で4時間攪拌した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=5:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を1.40g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.95(s,1H),7.86−7.92(m,2H),7.52−7.59(m,1H),7.39(s,1H),7.25(s,1H),2.65(s,3H).
1−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]エタノン(390mg)のTHF(5.0mL)溶液に、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル(308μL)および水素化ナトリウム(44.0mg)を加え、反応液を2時間還流した。反応液にさらに水素化ナトリウム(40.0mg)加え、反応液を5時間還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗エステル体を異性体混合物として(E:Z=2.4:1)525mg得た。得られたエステル体(260mg)のTHF(3.0mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液を(3.0mL)加えた。反応液を50℃に昇温し、1時間40分攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸ナトリウム塩を異性体混合物として235mg得た。得られたカルボン酸ナトリウム塩と1−アミノインダン(234μL)から実施例324と同様の方法で表題化合物を22.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.80(s,1H),7.31−7.38(m,4H),7.20−7.28(m,5H),6.30(d,J=7.6Hz,1H),6.12−6.13(m,1H),5.58(q,J=7.6Hz,1H),3.01(ddd,J=4.8,8.8,16Hz,1H),2.93(td,J=8.0,16Hz,1H),2.60−2.69(m,1H),2.60(s,3H),1.85−1.94(m,1H).
(E)−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリル酸の合成
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(200mg)とジエチル−2−ホスホノプロピオン酸エチルエステル(238μL)から実施例111と同様の方法で表題化合物を250mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.80(d,J=1.2Hz,1H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),7.29(d,J=1.6Hz,1H),7.16(dd,J=1.6Hz,7.4Hz,1H),7.14−7.15(m,1H),3.85(s,3H),2.15(s,3H),2.07(s,3H).
(E)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリル酸(60.0mg)のDMF(3mL)溶液に、(1R,2S)−1−アミノ−2−インダノール(39.4mg)とIPEA(0.05mL)とEDC(58mg)およびHOBT(41mg)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をそのままLC―MSで精製することにより表題化合物を55.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(s,1H),7.48(s,1H),7.24−7.39(m,5H),7.02−7.15(m,3H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),5.53−5.57(m,1H),4.76(brs,1H),3.90(s,3H),3.27(dd,J=4.8,16Hz,1H),3.02(d,J=16Hz,1H),2.48(s,3H),2.18(s,3H).
(E)−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ブチルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸の合成
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(200mg)と2−(ジエトキシホルホリル)酪酸エチルエステル(348mg)から実施例111と同様の方法で表題化合物を269mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.81(d,J=1.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=1.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.16(s,3H),1.11−1.19(m,5H).
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸(20.0mg)と(1R,2S)−1−アミノ−2−インダノール(15.6mg)から実施例94と同様の方法で表題化合物を26.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(d,J=1.6Hz,1H),7.28−7.36(m,6H),7.04−7.06(m,3H),6.68(brd,J=7.6Hz,1H),5.56(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),4.76(dt,J=2.0,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.28(dd,J=4.8,16Hz,1H),3.01(dd,J=2.0,16Hz,1H),2.56−2.65(m,2H),2.48(s,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H).
(E)−2−ベンジル−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−2−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸の合成
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(200mg)と2−(ジエトキシホスホリル)−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(434mg)から実施例111と同様の方法で表題化合物を315mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.28−7.35(m,3H),7.16−7.23(m,5H),3.92(s,2H),3.69(s,3H),2.30(s,3H).
(E)−2−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(25.0mg)と(1R,2S)−1−アミノ−2−インダノール(16.1mg)から実施例94と同様の方法で表題化合物を19.3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(s,1H),7.76(s,1H),7.22−7.37(m,8H),7.15(td,J=3.6,7.6Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.02−7.06(m,2H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.49(brd,J=8.0Hz,1H),5.44(dd,J=5.2,8.0Hz,1H),4.59(dt,J=1.6,5.2Hz,1H),4.00(d,J=17Hz,1H),3.99(d,J=17Hz,1H),3.71(s,3H),3.16(dd,J=5.2,16Hz,1H),2.90(dd,J=1.6,16Hz,1H),2.46(s,3H).
(E)−2−シクロプロピルメチル−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−2−シクロプロピルメチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸の合成
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(200mg)と3−シクロプロピル−2−(ジエトキシホルホリル)プロピオン酸エチルエステル(384mg)から実施例111と同様の方法で表題化合物を102mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.17−7.18(m,2H),3.86(s,3H),2.15(s,3H),2.45−2.50(m,2H),0.90−0.98(m,1H),0.39−0.43(m,2H),0.12−0.16(m,2H).
(E)−2−シクロプロピルメチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(20.0mg)と(1R,2S)−1−アミノ−2−インダノール(11.5mg)から実施例94と同様の方法で表題化合物を11.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(s,1H),7.28−7.40(m,6H),7.07−7.10(m,3H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),5.56(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),4.77(dt,J=2.4,5.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.28(dd,J=5.2,16Hz,1H),3.02(dd,J=2.4,16Hz,1H),2.54(d,J=6.4Hz,2H),2.48(s,3H),0.88−0.96(m,1H),0.50−0.60(m,2H),0.18−0.26(m,2H).
(E)−2−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−2−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(25.0mg)とエタノールアミン(8.8mg)から実施例94と同様の方法で表題化合物を15.3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z392[M++H].
(E)−1−(4−インドール−1−イル−ピペリジン−1−イル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ブタン−1−オンの合成
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸(60.0mg)と4−(1−インドール)ピペリジン塩酸塩(74.6mg)から実施例111と同様の方法で表題化合物を76.8mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.69(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.18−7.25(m,3H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.92−6.96(m,3H),6.53(d,J=10Hz,2H),4.65−4.95(brs,1H),4.49−4.55(m,1H),4.20−4.50(br,1H),3.85(s,3H),2.80−3.40(br,2H),2.62−2.67(m,2H),2.99(s,3H),2.22−2.25(m,2H),1.80−2.10(br,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H).
(E)−N−インダン−1−イル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ブチルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸(13.8mg)と1−アミノインダン(9.6mg)から実施例94と同様の方法で表題化合物を6.95mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(s,1H),7.22−7.35(m,5H),7.17(s,1H),7.00−7.02(m,3H),6.08(brd,J=7.6Hz,1H),5.63(q,J=7.6Hz,1H),3.48(s,3H),3.05(ddd,J=4.0,8.8,16Hz,1H),2.94(dt,J=7.6,16Hz,1H),2.71(dtd,J=4.0,7.6,16Hz,1H),2.51−2.59(m,2H),2.47(s,3H),1.86−1.95(m,1H),1.20(t,J=7.6Hz,3H).
(E)−2−シクロプロピルメチル−N−インダン−1−イル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−2−シクロプロピルメチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と1−アミノインダン(9.6mg)から実施例94と同様の方法で表題化合物を6.23mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(s,1H),7.22−7.36(m,5H),7.18(s,1H),7.04−7.05(m,3H),6.24(brd,J=7.6Hz,1H),5.62(q,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.05(ddd,J=4.0,8.4,16Hz,1H),2.93(dt,J=8.0,16Hz,1H),2.71(dtd,J=4.0,7.6,16Hz,1H),2.50(d,J=6.4Hz,2H),2.47(s,3H),1.88−1.97(m,1H),0.82−0.91(m,1H),0.52−0.56(m,2H),0.18−0.22(m,2H).
(E)−2−ベンジル−N−インダン−1−イル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−2−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(17.0mg)と1−アミノインダン(9.6mg)から実施例94と同様の方法で表題化合物を6.76mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.61(d,J=2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.20−7.37(m,7H),7.05−7.13(m,3H),6.99−7.01(m,2H),6.87(d,J=7.2Hz,1H),5.95(brd,J=7.6Hz,1H),5.50(q,J=7.6Hz,1H),3.98(d,J=16Hz,1H),3.88(d,J=16Hz,1H),3.68(s,3H),2.80−2.94(m,2H),2.59(dtd,J=4.0,7.2,13Hz,1H),2.46(s,3H),1.62−1.71(m,1H).
(E)−N−(9H−フルオレン−9−イル)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリルアミドの合成
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドの合成
4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(5.00g)のDMF(30mL)溶液に、炭酸カリウム(6.70g)とイミダゾール(2.60g)を順次加え、反応液を130℃で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体を4.76g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.01(s,1H),7.92(s,1H),7.57−7.60(m,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),3.98(s,3H).
上記で得られた粗アルデヒド体(4.76g)のTHF(20mL)溶液に、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル(3.80mL)と水酸化リチウム一水和物(1.20g)を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に2規定水酸化ナトリウム水溶液を(20mL)加え、反応液を50℃で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に2規定塩酸を(20mL)加え、析出した沈殿物を桐山漏斗で濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を4.2g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.96(s,1H),7.63(d,J=16Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.68(d,J=16Hz,1H),3.90(s,3H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(3.50g)のDMF(70mL)溶液に、9−アミノフルオレン(2.40g)とIPEA(7.5mL)とEDC(3.00g)およびHOBT(2.10g)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を2.20g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.80(s,1H),7.76(d,J=16Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,2H),7.63(d,J=7.2Hz,2H),7.42(t,J=7.2Hz,2H),7.32(dt,J=1.2Hz,7.2Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.19−7.22(m,2H),7.16−7.17(m,2H),6.47(d,J=16Hz,1H),6.39(d,J=8.8Hz,1H),6.00(d,J=8.8Hz,1H),3.88(s,3H).
(E)−{3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリロイルアミノ}−(S)−フェニル酢酸−ターシャリーブチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(20.0mg)と(S)−2−フェニルグリシン−ターシャリーブチルエステル(25.0mg)から表題化合物を14.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.19(t,J=1.6Hz,1H),7.79(t,J=1.6Hz,1H),7.63(t,J=1.6Hz,1H),7.52(d,J=16Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.26−7.36(m,6H),7.32(d,J=16Hz,1H),5.38(s,1H),3.88(s,3H),1.32(s,9H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−(3−ヨード−ベンジル)アクリルアミドの合成
実施例111と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(1.00g)と3−ヨードベンジルアミン(550μL)から表題化合物を1.40g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.64(d,J=15.2Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=1.6Hz,1H),7.11−7.16(m,3H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),6.94(brs,1H),6.54(d,J=15.2Hz,1H),4.51(d,J=6.0Hz,2H),3.84(s,3H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−(3−フェネチル−ベンジル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(10.0mg)と3−フェネチル−ベンジルアミン塩酸塩(14.0mg)から表題化合物を2.30mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.29(t,J=1.6Hz,1H),7.89(t,J=1.6Hz,1H),7.73(t,J=1.6Hz,1H),7.62(d,J=16Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.40(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.08−7.25 (m,9H),6.78(d,J=16Hz,1H),4.48(s,2H),3.98(s,3H),2.90(s,4H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(6.20mg)と7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン(6.00mg)から表題化合物を2.7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.31(t,J=1.6Hz,1H),7.90(t,J=1.6Hz,1H),7.74(t,J=1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=3.6,5.6Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.55−7.58(m,3H),7.40−7.50(m,5H),7.20(d,J=16Hz,1H),5.46(s,1H),4.00(s,3H),3.37(s,3H).
(E)−N−(2−ベンジルベンジル)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(10.0mg)と2−ベンジルベンジルアミン(12.0mg)から表題化合物を7.2mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.29(t,J=1.6Hz,1H),7.88(t,J=1.6Hz,1H),7.73(t,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),7.36(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.32−7.34(m,1H),7.19−7.27(m,5H),7.12−7.15(m,3H),6.65(d,J=16Hz,1H),4.49(s,2H),4.10(s,2H),3.97(s,3H).
(E)−N−(9H−フルオレン−1−イル)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(20.0mg)と1−アミノフルオレン(22mg)から表題化合物を14.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.29(s,1H),7.98(s,1H),7.89(t,J=1.6Hz,1H),7.72−7.80(m,3H),7.74(t,J=1.6Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.53−7.54(m,2H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),7.26(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),6.96(d,J=16Hz,1H),4.01(s,3H),3.92(s,2H).
(E)−N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリルアミド ニトリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イ)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(20.0mg)と2−(アミノメチル)ベンズイミダゾールニ塩酸塩(26.0mg)から表題化合物を3.00mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.28(d,J=1.6Hz,1H),7.89(t,J=1.6Hz,1H),7.55−7.61(m,2H),7.74(t,J=1.6Hz,1H),7.70(d,J=16Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.73−7.78(m,2H),7.53(d,J=1.6,1H),7.44(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.90(d,J=16Hz,1H),4.98(s,2H),3.99(s,3H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−ナフタレン−1−イルメチル−アクリルアミドの合成
実施例111と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(20.0mg)と1−ナフタレンメチルアミン(19.0mg)から表題化合物を1.90mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=12.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(d,J=15.6Hz,1H),7.42−7.58(m,4H),7.11−7.30(m,5H),6.38(d,J=15.6Hz,1H),5.86(brs,1H),5.05(d,J=5.2Hz,2H),3.85(s,3H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アクリルアミド ニトリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(15.0mg)と(1H−イミダゾール−2−イル)−メチルアミン二塩酸塩(15.3mg)から表題化合物を15.7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.29(t,J=1.6Hz,1H),7.88(t,J=1.6Hz,1H),7.74(t,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=16Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.48(s,2H),7.42(dd,J=1.6,8.0Hz,1H), 6.84(d,J=16Hz,1H),4.78(s,2H),3.99(s,3H).
(E)−N−ビフェニル−3−イルメチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸の合成
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(4.00g)のTHF(40mL)溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル(4.00mL)および水酸化リチウム一水和物(932mg)を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(30mL)とエタノール(5mL)を加え、その反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に2規定塩酸を(30mL)を加え、その結果析出した沈殿物を桐山漏斗で濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を4.61g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.81(s,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.66(d,J=16Hz,1H),3.88(s,3H),2.15(s,3H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(2.20g)のDMF(30mL)溶液に、3−フェニルベンジルアミン塩酸塩(2.30g)とIPEA(4.57mL)とEDC(1.96g)およびHOBT(1.38g)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を3.30g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.67(d,J=16Hz,1H),7.52−7.60(m,4H),7.42−7.46(m,3H),7.37(td,J=1.2,7.6Hz,1H),7.33(brd,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.17(dd,J=1.6Hz,6.4Hz,1H),7.13(d,J=1.6Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),6.45(d,J=16Hz,1H),6.09(brs,1H),4.67(d,J=5.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.29(s,3H).
(E)−N−[(1S)−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)のDMF(0.8mL)溶液に、(S)−(+)−1−アミノインダン(12.0mg)とIPEA(30μL)とEDC(16.7mg)およびHOBT(11.8mg)を順次加え、反応液を室温で3時間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液をそのままLC−MSにて精製し、表題化合物を6.6mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.15(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=16Hz,1H),7.59(t,J=1.2Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),7.34(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),7.18−7.29(m,4H),6.77(d,J=16Hz,1H),5.50−5.55(m,1H),3.97(s,3H),3.05(ddd,J=4.4,8.8,16Hz,1H),2.90(td,J=7.6,16Hz,1H),2.57(dtd,J=4.4,7.6,16Hz,1H),2.43(s,3H),1.88−1.97(m,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(2−フェノキシエチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と2−フェノキシエチルアミン(13.0μL)から表題化合物を5.3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.13(d,J=1.6Hz,1H),8.50(t,J=5.6Hz,1H),7.54−7.61(m,3H),,7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.37(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.20−7.31(m,2H),6.90−6.98(m,3H),6.79(d,J=15.6Hz,1H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.69−3.74(m,2H),2.43 (s,3H).
(E)−N−[(1R)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(200mg)とD−フェニルアラニノール(176mg)から表題化合物を262mg得た。このものの物性値は以下通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.56(d,J=15.6Hz,1H),7.20−7.33(m,5H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.06−7.10(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),6.34(d,J=15.6Hz,1H),6.18(d,J=7.6Hz,1H),4.31−4.36(m,1H),3.84(s,3H),3.79(dd,J=3.2,11Hz,1H),3.68(dd,J=4.8,11Hz,1H),2.98(d,J=7.2Hz,2H),2.29(s,3H).
(E)−N−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と2−(3−フルオロフェノキシ)エチルアミン(13.0mg)から、表題化合物を2.10mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):8.89(s,1H),7.59(d,J=16Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.49(m,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),7.36(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.26(dt,J=6.8,8.0Hz,1H),6.76−6.79(m,1H),6.65−6.75(m,3H),4.12(t,J=5.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),2.39(s,3H).
(E)−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノール(13.0mg)から表題化合物を8.40mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.14(d,J=1.2Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=16Hz,1H),7.59(m,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.41(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.21−7.29(m,3H),6.98(d,J=16Hz,1H),5.47(q,J=5.6Hz,1H),4.63(dt,J=2.0,5.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.20(dd,J=5.6,16Hz,1H),2.87(dd,J=2.0,16Hz,1H), 2.44(s,3H).
(E)−N−[(1R)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)アクリルアミドの合成
(2R)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−3−フェニルプロパン−1−オールの合成
(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(1.0g)および4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(2.1g)のDMF(20mL)溶液に、0℃下ヨウ化ナトリウム(84.5mg)および水素化ナトリウム(676mg)を加え、その反応液を60℃まで昇温させ3時間攪拌した。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、オキサゾリジノン体を1.62g得た。次に、得られたオキサゾリジノンのエタノール(14mL)および水(6.0mL)溶液に水酸化リチウム(1.61g)を加え、反応液を6時間半還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗アミン体を549mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.14−7.32(m,5H),3.67−3.76(m,1H),3.64(dd,J=4.8,10Hz,1H),3.51−3.62(m,3H),3.39(dd,J=5.6,10Hz,1H),2.86−2.92(m,1H),2.70−2.80(m,2H),2.62−2.68(m,2H),2.42−2.54(m,2H),2.28−2.36(m,6H).
実施例111と同様の方法で、実施例121で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と(2R)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−3−フェニル−プロパン−1−オール(23.0mg)から表題化合物を18.1mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.25−7.29(m,1H),7.14−7.22(m,4H),6.92−7.05(m,5H),6.48(d,J=15Hz,1H),4.27−4.36(m,1H),3.87(s,3H),3.60−3.86(m,7H),3.52−3.58(m,1H),3.06−3.26(m,2H),2.63−2.76(m,4H),2.42−2.54(m,3H),2.30(s,3H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[3−(モルホリン−4−イル)ベンジル]アクリルアミドの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と(3−モルホリン−4−イル)ベンジルアミン(17.0mg)から表題化合物を12.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.65(d,J=16Hz,1H),7.23−7.27(m,2H),7.16(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),6.83−6.88(m,3H),6.40(d,J=16Hz,1H),5.93(brs,1H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),3.16(t,J=4.8Hz,4H),2.29(s,3H).
(E)−N−(4−フルオロ−3−モルホリン−4−イル−ベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド シュウ酸塩の合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(200mg)と4−フルオロ−3−モルホリン−4−イル−ベンジルアミン(165mg)から表記化合物のフリー体を得た。得られたフリー体のメタノール(2mL)の溶液に、1当量のシュウ酸を加え、反応溶媒を除去することにより、表題化合物を221mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.59(t,J=6.0Hz,1H),8.07(brs,1H),7.50(d,J=15.6Hz,1H),7.42-7.44(m,2H),7.27(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.26−7.28(m,1H),7.09(dd,J=8.4,12.8Hz,1H),6.98(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.88−6.91(m,1H),6.75(d,J=15.6Hz,1H),4.35(d,J=5.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),2.99(t,J=4.8Hz,4H),2.18(s,3H).
(E)−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と2−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(12.0μL)から表題化合物を3.1mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.05(s,1H),7.56(d,J=15.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),7.35(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.28−7.33(m,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=10.0Hz,1H),6.94(dt,J=1.6,8.0Hz,1H),6.68(d,J=15.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.56(t,J=7.2Hz,2H),2.89(t,J=7.2Hz,2H),2.41(s,3H).
(E)−N−(ベンゾ[B]チオフェン−3−イルメチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と(ベンゾ[B]チオフェン−3−イルメチル)アミン塩酸塩(17.0mg)から表題化合物を1.40mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.05(s,1H),7.86−7.90(m,2H),7.64(d,J=16Hz,1H),7.51−7.54(m,3H),7.46(d,J=1.2Hz,1H),7.35−7.42(m,3H),6.75(d,J=16Hz,1H),4.78(s,2H),3.96(s,3H),2.41(s,3H).
(E)−N−(ビフェニル−3−イルメチル)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド 1/2シュウ酸塩の合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(60.0mg)と3−フェニルベンジルアミン塩酸塩(80.0m)から表題化合物を118mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):8.75(t,J=4.8Hz,1H),8.48(s,1H),7.52-7.68(m,8H),7.41−7.44(m,4H),7.31−7.35(m,2H),6.76(d,J=16Hz,1H),4.86(s,3H), 4.58(d,J=4.8Hz,2H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2−フェノキシエチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(70.0mg)とメチル−(2−フェノキシエチル)アミン(61.0mg)から表題化合物を41.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.12(s,1H),7.21−7.63(m,8H),6.87−6.95(m,3H),4.20−4.24(m,2H),4.02(t,J=4.8Hz,1H),3.98(s,1.5H),3.95(s,1.5H),3.89(t,J=5.6Hz,1H),3.38(s,1.5H),3.15(s,1.5H),2.42(s,3H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−1−フェニルエチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(70.0mg)と10mMのメチル−(2−モルホリン−4−イル−フェニルエチル)アミンのDMF溶液(405μL)から、表題化合物を139mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.16(d,J=1.2Hz,1H),7.74(d,J=16Hz,1H),7.56−7.59(m,3H),7.35−7.47(m,6H),7.2(d,J=15Hz,1H),6.49(dd,J=2.8,12Hz,1H),4.16(t,J=12Hz,1H),3.98(s,3H),3.83(dd,J=2.8,12Hz,1H),3.81−4.20(m,8H),2.94(s,3H),2.43(s,3H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−N−(3−モルホリン−4−イル−1−ベンジル)アクリルアミド 1/2シュウ酸塩の合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(68.0mg)とN−メチル−N−[3−(モルホリン−4−イル)ベンジル]アミン(76.0mg)から表題化合物を132mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.01(brs,1H),7.55−7.60(m,2H),7.40−7.44(m,2H),7.32−7.36(m,1H),7.18−7.26(m,2H),6.84−6.86(m,2H),6.65−6.71(m,1H),4.78(s,1H),4.58(s,1H),3.90(s,1.5H),3.87(s,1.5H),3.69−3.74(m,4H),3.12(s,1.5H),3.07−3.10(m,4H),2.93(s,1.5H),2.18(s,3H).
(E)−N−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(20.0mg)と2−(3−メチルアミノメチルフェノキシ)エタノール(21.0mg)から表題化合物を36.1mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(s,0.5H),8.69(s,0.5H),7.75(d,J=12Hz,0.5H),7.72(d,J=12Hz,0.5H),7.28−7.36(m,2H),7.20−7.21(m,1H),6.97−7.12(m,2H),6.79−6.91(m,4H),4.71(s,1H),4.69(s,1H),4.07−4.12(m,2H),3.96−4.00(m,2H),3.95(s,1.5H),3.90(s,1.5H),3.13(s,1.5H),3.12(s,1.5H),2.48(s,1.5H),2.47(s,1.5H).
(E)−N−[1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(20.0mg)と1−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(16.2mg)から表題化合物を17.3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(d,J=1.6Hz,1H),7.63(d,J=16Hz,1H),7.30−7.35(m,2H),7.22−7.26(m,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.15(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),6.99−7.08(m,2H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.55(d,J=16Hz,1H),6.02−6.08(brs,1H),5.27(quintet,J=7.2Hz,1H),3.99(s,3H),2.47(s,3H),1.57(d,J=7.2Hz,3H).
(E)−N−[(1R)−フルオロメチル−2−フェニルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミドの合成
(R)−2−(1−フルオロメチル−2−フェニルエチル)イソインドール−1,3−ジオンの合成
DAST(825mg)の塩化メチレン(20mL)溶液に−78℃で(R)−2−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル)イソインドール−1,3−ジオン(1.20g)を添加し、反応液を室温で撹拌した。2時間後、反応液にDAST(500mg)を追加し、その反応液を50℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物52mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.16(dd,J=14.0,6.4Hz,1H),3.28(dd,J=14.0,9.6Hz,1H),4.67(ddd,J=40.8,8.8,4.8Hz,1H),4.82−4.94(m,1H),4.98(dt,J=47.2,8.8Hz,1H),7.13−7.24(m,5H),7.67−7.70(m,2H),7.77−7.79(m,2H).
(R)−2−(1−フルオロメチル−2−フェニルエチル)イソインドール−1,3−ジオン(52mg)とヒドラジン水和物(2滴)およびエタノール(1mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、析出した結晶を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をLC−MSで精製し、表題化合物6.0mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.61(dd,J=13.2,8.4Hz,1H),2.82(dd,J=13.2,5.6Hz,1H),3.23−3.39(m,1H),4.20−4.47(m,2H),7.20−7.34(m,5H).
ESI−MS;m/z154[M++H].
実施例121と同様にして3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(10.0mg)と(R)−1−フルオロメチル−2−フェニルエチルアミン(6.0mg)より、表題化合物1.38mgを得た。
ESI−MS;m/z394[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),2.92−3.06(m,2H),3.89(s,3H),4.34−4.56(m,3H),5.85(d,J=8.2Hz,1H),6.38(d,J=15.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.11−7.17(m,2H),7.23−7.27(m,4H),7.31−7.35(m,2H),7.60(d,J=15.2Hz,1H),7.71(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(6−フェニルピリジン−2−イルメチル)アクリル酸アミドの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(71mg)と(6−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミン(61mg)より、表題化合物(83mg)を得た。
ESI−MS;m/z425[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.90(s,3H),4.79(d,J=4.8Hz,2H),6.57(d,J=15.6Hz,1H),6.94(s,1H),7.10−7.29(m,5H),7.43−7.56(m,3H),7.64−7.80(m,4H),8.01(d,J=15.6Hz,1H),8.03(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−N−(キノリン−4−イルメチル)アクリル酸アミドの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(71mg)とN−(キノリン−4−イルメチル)メチルアミン(57mg)より、表題化合物(18mg)を得た。
ESI−MS;m/z413[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.26(s,0.9H),2.30(s,2.1H),3.17(s,2.1H),3.24(s,0.9H),3.75(s,0.9H),3.91(s,2.1H),5.20(s,0.6H),5.24(s,1.4H),6.60−7.29(m,6H),7.59−7.83(m,4H),8.08−8.25(m,2H),8.88−8.94(m,1H).
(E)−N−[(1R,2S)および(1S,2R)−(2−フルオロインダン−1−イル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチルアクリル酸アミドの合成
(1R * ,2S * )−(2−フルオロインダン−1−イル)メチルアミンの合成
Tetrahedron Letters 1996年37巻20号3591頁に記載の方法に従って合成した2−フルオロインダン−1−オン(100mg)のTHF(1.0mL)溶液に、2MメチルアミンTHF溶液(0.67mL)および酢酸(400mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(282mg)を氷冷で添加後、反応液を室温で撹拌した。5時間後、反応液に2MメチルアミンTHF溶液(0.67mL)を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(57mg)を得た。
ESI−MS;m/z166[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.67(s,3H),3.09(ddd,J=37.6,17.2,4.4Hz,1H),3.22(dd,J=23.2,17.2Hz,1H),4.12(dd,J=23.2,4.0Hz,1H),5.48(dt,J=54.0,4.0Hz,1H),7.23−7.27(m,3H),7.41−7.45(m,1H).
実施例121と同様の方法により、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(74mg)と(1R*,2S*)−(2−フルオロインダン−1−イル)メチルアミン(57mg)より、表題化合物(81mg)を得た。
ESI−MS;m/z406[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),3.10(s,3H),3.18−3.28(m,2H),3.92(s,3H),5.46−5.63(m,1H),6.29(dd,J=27.2,4.8Hz,1H),6.95(s,1H),7.04(d,J=15.2Hz,1H),7.18−7.24(m,2H),7.25−7.38(m,5H)7.75(s,1H),7.81(d,J=15.2Hz,1H).
ラセミ体のN−[(1R*,2S*)−(2−フルオロインダン−1−イル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチルアクリル酸アミド(80mg)をダイセル製CHIRALCEL OD(2cmx25cm:移動相;エタノール)で分取した。保持時間17分の表題光学活性体(実施例142−1、35.8mg;99%e.e)および保持時間22分の表題光学活性体(実施例142−2、30.9mg;99%e.e)を得た。
(E)−N−[(1R * ,2S * )−(2−フルオロインダン−1−イル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミドの合成
実施例121と同様の方法により、(E)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル−3−メトキシフェニル)アクリル酸(24mg)と(1R*,2S*)−(2−フルオロインダン−1−イル)アミン(17mg)より、表題化合物(6.2mg)を得た。
ESI−MS;m/z392[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),3.14−3.29(m,2H),3.91(s,3H),5.43(dt,J=53.6,4.0Hz,1H),5.80(ddd,J=25.6,9.2,4.0Hz,1H),6.21(d,J=9.2Hz,1H),6.54(d,J=15.6Hz,1H),6.95(s,1H),7.18−7.34(m,7H),7.74(s,1H),7.75(d,J=15.6Hz,1H).
(E)−N−[(1R * ,2S * )−(2−フルオロインダン−1−イル)]−N−(4−メトキシベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミドの合成
実施例121と同様の方法により、(E)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル−3−メトキシフェニル)アクリル酸(24mg)と(1R*,2S*)−(2−フルオロインダン−1−イル)−(4−メトキシベンジル)アミン(15mg)より、表題化合物(18.2mg)を得た。
ESI−MS;m/z512[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.28(s,3H),3.24(d,J=28.4Hz,2H),3.75(s,3H),3.79(s,3H),4.53(d,J=18.0Hz,1H),4.68(d,J=18.0Hz,1H),5.59(d,J=50.0Hz,1H),6.40(dd,J=25.6,4.8Hz,1H),6.67(d,J=15.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.87−6.96(m,4H),7.10−7.34(m,7H)7.67(s,1H),7.73(d,J=15.6Hz,1H).
(E)−N−[(1R,2S)および(1S,2R)−(1−フルオロインダン−2−イル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチルアクリル酸アミドの合成
実施例121と同様の方法により、(E)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル−3−メトキシフェニル)アクリル酸(190mg)と(1R*,2S*)−(1−フルオロインダン−2−イル)メチルアミン(146mg)より、ラセミ体の表題化合物(228mg)を得た。
ESI−MS;m/z406[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.07−3.14(m,1H),3.27(s,3H),3.36−3.46(m,1H),3.91(s,3H),5.52(d,J=31.2Hz,1H),5.90(d,J=57.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.98(d,J=15.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.19−7.46(m,5H)7.50−7.55(m,1H),7.73(s,1H),7.74(d,J=15.6Hz,1H).
(E)−N−[(1R * ,2S * )−(1−フルオロインダン−2−イル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミドの合成
実施例121と同様の方法により、(E)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル−3−メトキシフェニル)アクリル酸(14.3mg)と(1R*,2S*)−(1−フルオロインダン−2−イル)アミン(10.1mg)より、表題化合物(9.05mg)を得た。
ESI−MS;m/z392[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.96−2.30(m,1H),3.43(dd,J=15.2,8.4Hz,1H),3.91(s,3H),4.90−5.01(m,1H),5.77(dd,J=58.4,4.4Hz,1H),6.28(d,J=8.8Hz,1H),6.51(d,J=15.6Hz,1H),6.94(s,1H),7.17−7.34(m,5H),7.41−7.44(m,1H),7.52−7.54(m,1H),7.69(d,J=15.6Hz,1H),7.74(s,1H).
(E)−N−[(2S)−(2−フルオロ−2−フェニルエチル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミドの合成
実施例195で得られたN−[(2R)−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミド(36.5mg)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に、−78℃でDAST(23mg)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムで希釈し、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物5.7mgを得た。
ESI−MS;m/z380[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.50−3.61(m,1H),3.90(s,3H),4.04−4.19(m,1H),5.63(ddd,J=48.8,8.8,2.8Hz,1H),6.12(brs,1H),6.45(d,J=15.6Hz,1H),6.94(s,1H),7.14−7.20(m,2H),7.25−7.27(m,1H),7.36−7.46(m,5H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.73(s,1H).
(E)−N−[(2R)および(2S)−2−フルオロ−2−フェニルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチルアクリル酸アミドの合成
実施例147の合成と同様にして、実施例202で得られたN−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]―N―メチルアクリル酸アミド(310mg)より、ラセミ体の表題化合物100mgを得た。
ESI−MS;m/z394[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),3.11(s,0.9H),3.32(s,2.1H),3.38−3.48(m,1H),3.90(s,3H),4.24(ddd,J=34.8,14.4,2.4Hz,1H),5.81(ddd,J=49.2,9.2,2.4Hz,1H),6.68(d,J=15.2Hz,0.3H),6.90−6.95(m,1.7H),7.05−7.48(m,8H),7.58(d,J=15.2Hz,0.3H),7.69−7.74(m,1.7H).
N−[(1R,2R)−(2−フルオロインダン−1−イル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミドの合成
実施例147の合成と同様にして、実施例198で得られたN−[(1R,2S)−(2−ヒドロキシインダン−1−イル)]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸アミド(50mg)より、表題化合物3.20mgを得た。
ESI−MS;m/z392[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.13−3.24(m,1H),3.36−3.49(m,1H),3.88(s,3H),5.28(d,J=48.0Hz,1H),5.65(ddd,J=17.2,7.2,2.8Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.41(d,J=15.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.12−7.20(m,2H),7.24−7.38(m,5H),7.70(d,J=15.2Hz,1H),7.74(s,1H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロフェニル]−N−(インダン−1−イル)アクリルアミドの合成
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(1.0mL)のDMF(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.80g)およびイミダゾール(667mg)を順次加え、反応液を80℃で3時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗ブロモ体を1.04g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.23(m,1H),7.05(m,1H).
1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(40.0mg)と実施例9で得られたN−(インダン−1−イル)アクリルアミド(42.0mg)から表題化合物を21.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.79(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.73(d,J=16Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.22−7.29(m,4H),7.07(s,1H),6.56(d,J=16Hz,1H),6.13(brd,J=8.0Hz,1H),5.64(q,J=8.0Hz,1H),3.04(ddd,J=4.4,8.8,16Hz,1H),2.93(td,J=8.0,16Hz,1H),2.68(dtd,J=4.4,8.0,12Hz,1H),1.87−1.36(m,1H).
(E)−3−[3−シアノ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(インダン−1−イル)アクリルアミドの合成
5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの合成
5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(1.78g)のDMF(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.80g)およびイミダゾール(667mg)を順次加え、反応液を80℃で3時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗ブロモ体を1.07g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.84−7.88(m,2H),7.34−7.36(m,2H),7.29(brs,1H)
実施例9と同様の方法により、5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(38.0mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(42.0mg)から表題化合物を5.20mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J=1.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.66(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.33(d,J=4.8Hz,1H),7.20−7.28(m,4H),6.54(d,J=16Hz,1H),6.33(brs,1H),5.63(q,J=8.4Hz,1H),3.02(ddd,J=4.8,8.4,16Hz,1H),2.88−2.99(m,1H),2.62−2.71(m,1H),1.86−1.96(m,1H).
(E)−3−[3−アミノ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミンの合成
1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(500mg)の塩化メチレン(10mL)とメタノール(10mL)溶液に、0℃下塩化ニッケル六水和物(22.0mg)および水素化ホウ素ナトリウム(177mg)を順次加え、反応液を20分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を431mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.61(s,1H),7.25(s,1H),7.09(s,1H),6.99−6.70(m,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.94(m,1H),3.78(brs,2H).
実施例9と同様の方法により、5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミン(200mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(236mg)から表題化合物を249mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.64(s,1H),7.62(d,J=16Hz,1H),7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.22−7.29(m,4H),7.13(s,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.94−6.98(m,2H),6.39(d,J=16Hz,1H),5.93(d,J=8.0Hz,1H),5.64(q,J=8.0Hz,1H),3.77(brs,2H),3.03(ddd,J=4.4,8.8,16Hz,1H),2.93(td,J=8.0,16Hz,1H),2.67(dtd,J=4.4,8.0,13Hz,1H),1.85−1.94(m,1H).
(Z)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
実施例328で得られた4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(300mg)のTHF(7.0mL)溶液に、−78℃下18−クラウン−6(2.0g)とカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液、4.4mL)および[ビス−(2,2,2,−トリフルオロエトキシ)ホスホリル]酢酸エチルエステル(470μL)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、エステル体を異性体混合物(E:Z=1:5.5)として306mg得た。得られたエステル体のTHF(5.0mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に2規定塩酸を加え、析出した沈殿物を桐山漏斗で濾去することにより、異性体不純物を分離した。得られた濾液を減圧下濃縮し、粗カルボン酸を253mg得た。得られたカルボン酸のDMF(5.0mL)溶液に、TEA(507μL)と1−アミノインダン(133μL)およびPYBOP(812mg)を順次加え、反応液を室温で1時間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を9.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.81(s,1H),7.41(s,1H),7.21−7.29(m,5H),7.13−7.18(m,3H),6.79(d,J=12Hz,1H),6.09(d,J=12Hz,1H),5.83(brd,J=7.6Hz,1H),5.52(q,J=7.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.82−2.96(m,2H),2.59(dtd,J=4.8,7.6,12Hz,1H),1.70−1.79(m,1H).
(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(インダン−1−イル)アクリルアミドの合成
3−フルオロ−4−(1Hイミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(2.0g)のDMF(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.71g)とイミダゾール(847mg)を加えた。反応液を100℃で一晩攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を1.11g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.0(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J=7.2Hz,2H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(s,1H).
実施例111と同様の方法で、3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(1.40g)とジメチルホスホノ酢酸メチルエステル(1.40mL)から表題化合物を1.66g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.10(s,1H),7.93(d,J=13Hz,1H),7.70−7.71(m,2H),7.63(s,1H),7.62(d,J=16Hz,1H),7.15(s,1H),6.69(d,J=16Hz,1H).
(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(100mg)のDMF(4.0mL)溶液に、TEA(167μL)と1−アミノインダン(83.0μL)およびPYBOP(448mg)を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を95.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.82(s,1H),7.64(d,J=16Hz,1H),7.40(s,1H),7.37−7.38(m,2H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.20−7.28(m,5H),6.43(d,J=16Hz,1H),6.02−6.14(br,1H),5.62(q,J=7.2Hz,1H),3.02(ddd,J=4.4,8.8,16Hz,1H),2.91(td,J=8.0,16Hz,1H),2.62−2.70(m,1H),1.85−1.94(m,1H).
(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチルアクリルアミドの合成
実施例324と同様の方法で、(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(60.0mg)とメチルアミン(650μL)から表題化合物を17.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.86(s,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.36−7.42(m,2H),7.23−7.29(m,2H),6.40(d,J=16Hz,1H),5.66(brs,1H),2.97(d,J=4.8Hz,3H).
(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−フェニル−アクリルアミドの合成
実施例324と同様の方法で、(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(50.0mg)とアニリン(29.0μL)から表題化合物を32mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.94(brs,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J=16Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.41−7.45(m,3H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),7.24−7.27(m,3H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),6.64(d,J=16Hz,1H).
(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(4−メトキシベンジル)アクリルアミドの合成
実施例324と同様の方法で、3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(50.0mg)と4−メトキシベンジルアミン(42.0μL)から表題化合物を55.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.86(s,1H),7.63(d,J=16Hz,1H),7.35−7.42(m,3H),7.23−7.28(m,4H),6.88(td,J=2.0,8.8Hz,2H),6.43(d,J=16Hz,1H),6.05(brs,1H),4.52(d.J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミドの合成
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドの合成
4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(1.50g)のDMF(20mL)溶液に、炭酸カリウム(2.0g)とイミダゾール(662mg)を加えた。その反応液を80℃で一晩攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、表題化合物を960mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.0(s,1H),7.92(s,1H),7.56−7.60(m,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(s,1H),3.98(s,3H).
実施例111と同様の方法で4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(13.2g)から表題化合物を11.9g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.96(t,J=1.2Hz,1H),7.63(d,J=16Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.48(t,J=1.2Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.38(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.06(t,J=1.2Hz,1H),6.68(d,J=16Hz,1H),3.89(s,3H).
実施例111と同様の方法で、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(100mg)と1−アミノインダン(53.0μL)から表題化合物を142mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.85(s,1H),7.69(d,J=16Hz,1H),7.35(d,J=6.8Hz,1H),7.16−7.29(m,8H),6.44(d,J=16Hz,1H),5.92(d,J=8.4Hz,1H),5.65(q,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.04(ddd,J=4.0,8.8,16Hz,1H),2.91−2.96(m,1H),2.64−2.72(m,1H),1.86−1.95(m,1H).
(E)−N−{3−[1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−インダン−1−イル]プロピル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドおよび
(E)−N−{3−[1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−インダン−1−イル]プロピル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例350で得られた1−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(45mg)のトルエン(10mL)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(95mg)を加え、その反応液を3時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分配した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:エタノール:酢酸エチル=1:10)で精製し、表題化合物を10mg(19%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(m,2H),2.04(m,1H),2.13(m,1H),2.24(m,1H),2.36(m,1H),2.30(s,3H),2.35(s,3H),2.83(m,2H),3.36(m,2H),3.87(s,3H),5.79(br.s,1H),6.36(d,J=16.0Hz,1H),6.92(m,1H),6.925(m,1H),6.93(m,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.11(br.s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.20(m,2H)、7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=16.0Hz,1H),7.71(s,1H).
ESI−MS;m/z524[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(m,2H),2.04(m,1H),2.13(m,1H),2.24(m,1H),2.36(m,1H),2.26(s,3H),2.30(s,3H),2.78(m,1H),2.82(m,1H),3.36(m,2H),3.87(s,3H),5.79(br.s,1H),6.35(d,J=16.0Hz,1H),6.925(m,1H),6.93(m,2H),6.98(m,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),7.11(br.s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.20(m,2H)、7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=16.0Hz,1H),7.71(s,1H).
(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−N−メチル−アクリルアミドの合成
実施例324で得られた(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イル−アクリルアミド(30.0mg)のDMF(1.0mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(10.0mg)を加え、反応液を室温まで昇温させた。反応液にヨードメタン(54.0μL)を加え、反応液を室温で3時間攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒 ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物を8.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.86(s,0.5H),7.85(s,0.5H),7.74(d,J=16Hz,0.5H),7.68(d,J=16Hz,0.5H),7.38−7.47(m,3H),7.13−7.28(m,6H),7.06(d,J=16Hz,0.5H),6.95(d,J=16Hz,0.5Hz),6.41(t,J=8.0Hz,0.5H),5.67(t,J=8.0Hz,0.5H),3.00−3.12(m,1H),2.94(td,J=8.4Hz,16Hz,1H),2.80(s,1.5H),2.88(s、1.5H),2.43−2.55(m,1H),2.10−2.20(m,0.5H),1.89−2.00(m,0.5H).
(E)−N−((1R)−ホルミル−2−フェニルエチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
オキサリルクロライド(100μL)の塩化メチレン(3mL)溶液に、−78℃下ジメチルスルホキサイド(136μL)を加え反応液を15分間攪拌した。次にこの反応溶液に、実施例124で得られた(E)−N−[(1R)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(150mg)の塩化メチレン(2.0mL)溶液を加え、反応液を15分間攪拌した。続いて、この反応液にTEA(534μL)を加え、反応液を0℃まで昇温させ、30分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を62.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.72(s,1H),7.73(s,1H),7.64(d,J=16Hz,1H),7.25−7.34(m,4H),7.16−7.20(m,3H),7.14(s,1H),6.93(s,1H),6.45(d,J=16Hz,1H),6.33(brs,1H),4.92(dd,J=5.6,7.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.32(dd,J=5.6,14Hz,1H),3.25(dd,J=7.2,14Hz,1H),2.30(s,3H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N−((1R)−モルホリン−4−イルメチル−2−フェニルエチル)アクリルアミドの合成
実施例331で得られた(E)−N−((1R)−ホルミル−2−フェニルエチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(39.0mg)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に、モルホリン(13.0μL)および酢酸(1.0mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64.0mg)を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を13.9mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(s,1H),7.59(d,J=16Hz,1H),7.14−7.32(m,7H),7.12(s,1H),6.92(s,1H),6.38(d,J=16Hz,1H),5.88(d,J=7.2Hz,1H),4.39−4.47(m,1H),3.88(s,3H),3.64−3.71(m,4H),3.03(dd,J=4.8,14Hz,1H),2.97(dd,J=6.4,14Hz,1H),2.48−2.55(m,2H),2.31−2.42(m,4H),2.30(s,3H).
(E)−N−[(1R)−1−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル)−2−フェニルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例331で得られた(E)−N−((1R)−ホルミル−2−フェニルエチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(25.0mg)とシス−2,6−ジメチルモルホリン(23.7μL)から実施例332と同様の方法で表題化合物を5.2mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.61(d,J=16Hz,1H),7.29−7.33(m,2H),7.17−7.26(m,5H),7.13(d,J=1.2Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),6.38(d,J=16Hz,1H),5.82(d,J=6.8Hz,1H),4.38−4.46(m,1H),3.89(s,3H),3.58−3.69(m,2H),3.05(dd,J=4.8,14Hz,1H),2.97(dd,J=6.4,14Hz,1H),2.67−2.71(m,2H),2.39(dd,J=9.2,13Hz,1H),2.28−2.33(m,1H),2.30(s,3H),1.85(t,J=12Hz,1H),1.67(t,J=12Hz,1H),1.13−1.16(m,6H).
(E)−N−(1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例331で得られた(E)−N−((1R)−ホルミル−2−フェニルエチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(100mg)のTHF(3.0mL)溶解液に、−78℃下メチルマグネシウムクロライド(3MTHF溶液、0.17mL)を加えた。反応液を室温まで昇温し、さらに1時間半攪拌した後、反応液にメチルマグネシウムクロライド(3MTHF溶液、0.51mL)を追加した。反応液を室温で一晩攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を異性体混合物として33.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(m,1H),7.59(d,J=16H,0.5H),7.53(d,J=16Hz,0.5H),7.06−7.35(m,8H),6.92−6.93(m,1H),6.42(d,J=16Hz,0.5H),6.32(d,J=16Hz,0.5H),5.92−6.30(br,1H),4.30−4.39(m,0.5H),4.19−4.28(m,0.5H),4.00−4.10(m,0.5H),3.90−3.99(m,0.5H),3.86(s,1.5H),3.83(s,1.5H),2.92−3.02(m,2H),2.29(s,3H),1.10−1.30(m,3H).
(E)−N−(1−ベンジル−2−オキソプロピル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
(E)−N−(1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(29.0mg)の塩化メチレン(2.0mL)溶液に、デス・マーチン試薬(60.7mg)を加えた。反応液を室温で4時間半攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を15.4mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.73(s,1H),7.60(d,J=16Hz,1H),7.27−7.33(m,3H),7.25(s,1H),7.14−7.18(m,4H),6.93(s,1H),6.42(d,J=16Hz,1H),6.34(d,J=6.8Hz,1H),5.03(td,J=5.2,6.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.25(dd,J=6.8,14Hz,1H),3.16(dd,J=5.2,14Hz,1H),2.30(s,3H),2.23(s,3H).
(E)−N−(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
(E)−N−(1−ベンジル−2−オキソプロピル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(12.0mg)のTHF(1.0mL)溶液に、−78℃下メチルマグネシウムクロライド(3MTHF溶液、198μL)加え、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を6.8mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(s,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.18−7.30(m,6H),7.10(d,J=9.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.92(s,1H),6.29(d,J=16Hz,1H),5.84(d,J=8.8Hz,1H),4.16−4.23(m,1H),3.86(s,3H),3.20(dd,J=9.6,14Hz,1H),2.80(dd,J=11,14Hz,1H),2.29(s,3H),1.39(s,3H),1.34(s,3H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(3−フェニルピロリジン−1−イル)プロペノンの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(70mg)と3−フェニルピロリジン(40mg)より表題化合物を65mg(62%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z388[M++H].1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.99−2.22(m,1H),2.28(s,1.5H),2.29(s,1.5H),2.30−2.51(m,1H),3.38−3.81(m,3H),3.85(s,1.5H),3.87(s,1.5H),3.88−4.20(m,2H),6.73(d,J=15.6Hz,0.5H),6.77(d,J=15.6Hz,0.5H),6.91(brs,0.5H),6.93(brs,0.5H),7.12−7.39(m,8H),7.68−7.76(m,2H).
(E)−1−{4−(1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−イル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(65mg)と2−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(50mg)より表題化合物を47mg(43%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z441[M++H].1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.70−1.88(m,2H),2.12−2.23(m,2H),2.30(s,3H),2.83−3.11(m,2H),3.27−3.43(m,1H),3.89(s,3H),4.17−4.28(m,1H),4.76−4.87(m,1H),6.27(s,1H),6.93(brs,1H),6.94(d,J=15.6Hz,1H),7.05−7.28(m,5H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.74(s,1H),8.25(brs,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)プロペノンの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(50mg)と4−フェノキシピペリジン塩酸塩(42mg)より表題化合物を74mg(91%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.70−2.10(m,4H),2.30(s,3H),3.62−3.71(m,1H),3.82−3.95(m,3H),3.90(s,3H),4.58−4.65(m,1H),6.88−7.03(m,5H),7.19−7.36(m,5H),7.66(d,J=15.2Hz,1H),7.73(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)プロペノンの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(70mg)と6−フェニルー1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(54mg)より表題化合物を112mg(94%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s、3H),3.92(s,3H),3.95−4.22(m,4H),4.96−5.03(m,2H),6.11(d,J=3.2Hz,1H),6.28(d,J=3.2Hz,1H),6.86−6.97(m,2H),7.17(brs,1H),7.21−7.45(m,7H),7.73(d,J=15.6Hz,1H),7.74(brs,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−フェニル−オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)プロペノンの合成
実施例121と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(30mg)と1−フェニルオクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン(24mg)より表題化合物を46mg(90%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z443[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50−1.91(m,1H),1.91−2.25(m、3H),2.30(s,3H),2.49−2.64(m,1H),3.01−3.12(m,0.5H),3.24−3.55(m,3H),3.65−3.77(m,0.5H),3.89(s,3H),3.90−4.00(m,2H),4.23−4.42(m,1H),6.54−6.63(m,2H),6.68(t,J=7.2Hz,1H),6.87(d,J=15.2Hz,1H),6.92(brs,1H),7.12(s,1H),7.17−7.28(m,4H),7.67(d,J=15.2Hz,1H),7.72(s,1H).
(E)−1−(4−インドール−1−イル)−3―[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルプロペノンの合成
実施例121と同様の方法で,(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(50mg)と1−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(46mg)より表題化合物を86mg(82%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z441[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.93−2.10(m、2H),2.19−2.29(m.2H),2.30(s,3H),2.83−2.97(m,1H),3.34−3.46(m,1H),3.91(s,3H),4.26−4.43(m,1H),4.48−4.58(m,1H),4.90−5.10(m,1H),6.55(d,J=3.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=15.6Hz,1H),7.11−7.19(m,3H),7.21−7.29(m,3H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=15.6Hz,1H),7.73(s,1H).
(E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン 2トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(16.0mg)から表題化合物を5.30mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.16(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.60-7.61(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.45(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),6.80−7.03(m,4H),4.00(s,3H),3.95(brs,2H),3.88(brs,2H),3.17(brs,4H),2.43(s,3H).
(E)−1−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−{3−メトキシ−4−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]}プロペノン 2トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン一塩酸塩(19.0mg)から表題化合物を7.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.16(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.60−7.61(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),7.00−7.11(m,4H),4.00(s,3H),3.96(brs,2H),3.90(brs,2H),3.14(brs,4H),2.43(s,3H).
(E)−1−[4−(2,4−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン 2トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と1−(2,4−ジフルオロベンジル)ピペラジン2塩酸塩(25.0mg)から表題化合物を4.00mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.16(d,J=1.6Hz,1H),7.68(d,J=16Hz,1H),7.59−7.67(m,3H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.45(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.34(d,J=16Hz,1H),7.12−7.21(m,2H),4.44(s,2H),3.80−4.20(brs,4H),3.99(s,3H),3.40(brs,4H),2.43 (s,3H).
(E)−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例94と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(15.0mg)と1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12.0mg)から表題化合物を4.90mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.16(d,J=1.6Hz,1H),7.65(d,J=16Hz,1H),7.60−7.63(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.48(m,2H),7.20(brs,4H),4.96(s,1H),4.82(s,1H),4.01(s,3H),4.01(t,J=5.6Hz,1H),3.91(t,J=5.6Hz,1H),3.00(t,J=5.6Hz,1H),2.93(t,J=5.6Hz,1H),2.43(s,3H).
(E)−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例324と同様の方法で、(E)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(20.0mg)と1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(22.0μL)から表題化合物を16.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.91(s,1H),7.63(d,J=16Hz,1H),7.38−7.45(m,3H),7.27(s,1H),7.14−7.24(m,4H),7.13(s,1H),6.96−7.01(m,1H),4.82(s,2H),3.86−3.92(m,2H),2.92−3.00(m,2H).
(E)−1−(3−ベンジル−3−ヒドロキシメチルピペリジン−1―イル)―3―[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン
(±)−(E)−1−(3−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1―イル)―3―[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン
の合成
実施例121で得られた(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(250mg)と(3−ベンジル−ピペリジン−3―イル)メタノール(200mg)のDMF(5mL)溶液に、イソプロピルエチルアミン(0.34mL)とHOBT(158mg)およびEDC(230mg)を加え、その反応溶液を室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール=9:1)にて精製し、(±)−(E)−1−(3−ベンジル−3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)―3―[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンを310mg(71%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z446[M++H].
上記で得られた(±)−(E)−1−(3−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(310mg)をダイセル製CHIRALPAKTMAD−H(2cmX25cm、移動相 ヘキサン:イソプロパノール=7:3)を用いて分取した。短保持時間(保持時間12.9分)の(―)−(E)−1−(3−ベンジル−3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンを99%e.e.で30mg、長保持時間の(+)−(E)−1−(3−ベンジル−3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(保持時間13.5分)を94%e.e.で29mg得た。
(±)−(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1―イル]―3―[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン
(±)−(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1―イル]―3―[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例121で得られた(E)−3−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸(71mg)と3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−3−オール(54mg)のDMF(3mL)溶液に、イソプロピルエチルアミン(0.07mL)とHOBT(45mg)およびEDC(64mg)を加え、その反応溶液を室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール=9:1)にて精製し、(±)−(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンを91mg(75%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z436[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55−2.20(m、3H),2.32(s、3H),2.68−2.76(m、1H),3.12−3.50(m、2H),3.89(s、3H),4.08−4.22(m,1H),4.55−90)m,1H),6.84−7.04(m,2H),7.05−7.33(m,5H),7.50−5.57(m,2H),7.64−7.78(m,2H).
上記で得られた(±)−(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(80mg)をダイセル製CHIRALPAKTMAD−H(2cmx25cm、移動相 ヘキサン:イソプロパノール=7:3)を用いて、分取した。短保持時間(保持時間16.3分)の(―)−(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンを99%e.e.で14mg、長保持時間(保持時間20.4分)の(+)−(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンを89%e.e.で13mg得た。
(E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
1−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリロイル}アゼパン−4−オンの合成
実施例121の方法に従い、1−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル]アクリロイル}アゼパン−4−オンの合成を行った。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z354[M++H]
上記で得られたアミド(100mg)のTHF(7mL)溶液に、氷冷下フルオロベンゼンマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、0.85mL)を加えた。反応液を室温にし、さらに2時間撹拌した。反応終了後、氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:エタノール:酢酸エチル=1:4)で精製し、表題化合物を63mg(50%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z450[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87(m,1H),1.88(m,2H),2.01(m,2H),2.12(m,1H),2.23(s,3H),3.45(m,1H),3.79(m,1H),3.93(s,3H),3.95(m,1H),4.11(m,1H),7.00(dd,J=9.0,9.0Hz,2H),7.08(br.d,J=7.0Hz,1H),7.19(d,J=15.0Hz,1H),7.32(m,1H),7.36(m,1H),7.44(m,1H),7.47(m,2H),7.61(d,J=15.0Hz,1H),7.81(br.d,J=7.0Hz,1H).
(E) −1−[4−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)アゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例350で得られた(E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(50mg)の塩化メチレン(4mL)溶液に−78℃でDAST(0.022mL)を加え、反応液を室温にし、反応液を7時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:エタノール:酢酸エチル=1:10)で精製し、表題化合物を43mg(86%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z452[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03(m,2H),2.16(m,2H),2.22(s,3H),2.72(m,1H),2.85(m,1H),3.46(br.dd,J=14.0,14.0Hz,1H),3.55(ddd,J=7.0,7.0,14.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.99(m,1H),4.14(ddd,J=7.0,7.0,14.0Hz,1H),7.06(dd,J=7.0,9.0Hz,2H),7.09(d,J=7.0Hz,1H),7.18(d,J=15.0Hz,1H),7.32(m,1H),7.37(m,1H),7.39(m,2H),7.46(br.s,1H),7.62(d,J=15.0Hz,1H),7.83(d,J=7.0Hz,1H).
(E)−1−[5−(4−フルオロフェニル)−2,3,4,7−テトラヒドロアゼピン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンおよび
(E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロアゼピン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
4−オキソアゼパン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(5g)のTHF(60mL)溶液に、氷冷下フルオロベンゼンマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、82mL)を加え、反応液を室温にし、1時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、3.73g(52%)の4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(s,9H),1.62−2.26(m,6H),3.22−3.44(m,2H),3.37−3.89(m,3H)、6.95−7.07(m,2H),7.36−7.48(m,2H).
ESI−MS;m/z332[M++Na]
5−(4−フルオロフェニル)−2,3,4,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
上記で得られた4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(500mg)の塩化メチレン(20mL)溶液に、氷冷下TEA(1.13mL)、メタンスルホニルクロライド(0.15mL)を加え、反応液を室温で一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、3.73g(52%)の異性体混合物のオレフィン体を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),1.90(br.s,1H),2.44br.s,1H),2.60−2.80(m,2H),3.46−3.70(m,3H),3.92−4.14(m,1H),5.95(t,J=5.6Hz,1H),6.97(t,J=8.8Hz,2H),7.20−7.32(m,2H).
ESI−MS;m/z314[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),1.90(br.s,1H),2.44br.s,1H),2.60−2.80(m,2H),3.46−3.70(m,3H),3.92−4.14(m,1H),5.95(t,J=5.6Hz,1H),6.97(t,J=8.8Hz,2H),7.20−7.32(m,2H).
5−(4−フルオロフェニル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン 塩酸塩の合成
上記で得られたオレフィン(250mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に、室温で4N塩酸の酢酸エチル溶液(15mL)を加え、反応液を二時間撹拌した。反応終了後、反応液をそのまま減圧下濃縮し、精製することなく次の反応に使用した。
(E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロアゼピン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例121と同様の方法により、上記で得られた粗アミン(150mg)と(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸から表題化合物157mg(55%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z454[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.12(m,2H),2.30(s,3H),2.54−2.63(m,1.5H),2.66−2.77(m,1H),2.80−2.90(m,1.5H),3.80−3.98(m,3H),3.90(s,3H),4.33(d,J=5.6Hz,1H),5.95(t,J=5.6Hz,0.5H),6.09(t,J=5.6Hz,0.5H),6.82−7.04(m,2H),7.08−7.18(m,1H),7.19−7.34(m,4H),7.62−7.77(m,2H).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00−2.12(m,2H),2.30(s,3H),2.54−2.63(m,1.5H),2.66−2.77(m,1H),2.80−2.90(m,1.5H),3.80−3.98(m,3H),3.88(s,3H),4.26(d,J=5.2Hz,1H),5.98−6.06(m,1H),6.82−7.04(m,2H),7.08−7.18(m,1H),7.19−7.34(m,4H),7.62−7.77(m,2H).
(E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)アゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
4−(4−フルオロフェニル)アゼパン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
実施例352で得られた4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(100mg)のメタノール(10mL)溶液に、10%Pd−C(100mg)を加え、反応液を室温で水素気流下一時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライトを用いて吸引濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた4−(4−フルオロフェニル)アゼパン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの組成生物はさらに精製することなく次の反応に使用した。
実施例352と同様の方法により、上記で得られた4−(4−フルオロフェニル)アゼパン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(80mg)から4−(4−フルオロフェニル)アゼパンを得た。得られた組成生物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
実施例121と同様の方法により、上記で得られた4−(4−フルオロフェニル)アゼパン(60mg)と(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸から表題化合物75mg(66%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z456[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.62−2.03(m,4H),2.04−2.20(m,2H),2.29(s,1.5H),2.30(s,1.5H),2.62−2.76(m,1H),3.44−3.72(m,2H),3.73−3.96(m,1.5H),3.88(s,1.5H),3.90(s,1.5H),3.97−4.07(m,0.5H),6.82−7.00(m,4H),7.06−7.16(m,3H),7.17−7.29(m,2H),7.68−7.76(m,2H).
(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成
実施例352と同様の方法により、3−オキソアゼピン−1−カルボン酸ターシャリーブチルエステル(507mg)から3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸ターシャリーブチルエステルを528mg(72%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z332[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),1.60−1.74(m,2H),1.80−2.10(m,4H),2.90−3.40(m,2H),3.80−4.10(m,1H),4.03(d,J=15.2Hz,1H),4.66(s,1H),6.94−7.08(m,2H),7.40−7.54(m,2H).
実施例352と同様の方法により、上記で得られた3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸ターシャリーブチルエステル(150mg)から3−(4−フルオロフェニル)アゼパン−3−オールを得た。得られた組成生物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
実施例121と同様の方法により、上記で得られた3−(4−フルオロフェニル)アゼパン−3−オール(119mg)と(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸から表題化合物160mg(74%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z472[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64−2.26(m,6H),2.24(s,3H),3.50−3.79(m,2H),3.93(s,3H),3.98−4.32(m,2H),7.00−7.15(m,3H),7.20−7.31(m,2H),7.32−7.44(m,2H),7.46−7.73(m,3H),7.87(dd,J=1.0,6.8Hz,1H).
(E)−1−[3−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)アゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン
(E)−1−[3−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)アゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例354で得られた(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(50mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、−78℃でDAST(0.022mL)を加え、反応液を室温にして13時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:エタノール:酢酸エチル=1:5)で精製し、表題化合物を30mg(60%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z474[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68−2.40(m,5H),2.30(s,3H),3.15−3.30(m,1H),3.52−3.80(m,2H),3.90(s,3H),4.00−4.45(m,2H),6.82−6.98(m,2H),7.00−7.18(m,3H),7.20−7.34(m,2H),7.36−7.54(m,2H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.74(d,J=7.0Hz,1H).
(E)−1−[6−(4−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン
(E)−1−[6−(4−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例352と同様の方法より、実施例354で得られた(E)−1−[3−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(52mg)から5mg(6%)の表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z432[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80(m,2H),1.94(m,2H),2.30(s,3H),2.68(m,2H),3.89(s,3H),3.91(m,2H),6.75(s,1H),6.87(d,J=15.0Hz,1H),6.92(m,1H),7.06(m,2H),7.11(s,1H),7.24(d,J=6.0Hz,1H),7.27(d,J=6.0Hz,1H),7.34(ddd,J=2.0,5.0,9.0Hz,2H),7.70(d,J=15.0Hz,1H),7.76(m,1H).
(E)−1−(3−ヒドロキシメチル−4−フェニルピロリジン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例121と同様の方法により、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(290mg)とトランス−(4−フェニルピロリジン−3−イル)メタノール(200mg)より表題化合物を368mg(76%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR (CDCl3)δ(ppm):2.28(d,J=0.8Hz,1.5H),2.30(d,J=0.8Hz,1.5H),2.55−2.73(m,1H),3.17(td,J=10.0,8.0Hz,0.5H),3.35(td,J=10.0,8.0Hz,0.5H),3.50−3.82(m,4H),3.87(s,1.5H),3.91(s,1.5H),4.09−4.22(m,2H),6.68(d,J=15.2Hz,0.5H),6.78(d,J=15.2Hz,0.5H),6.91(brt,0.5H),6.93(brt,0.5H),7.11−7.40(m,8H),7.70(d,J=0.8Hz,0.5H),7.71(d,J=15.2Hz,0.5H),7.72(d,J=15.2Hz,0.5H),7.73(d,J=0.8Hz,0.5H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(トランス−3−フェニル−4−ピペリジン−1−イルメチルピロリジン−1−イル)プロペノンの合成
実施例357で得られた(E)−1−(3−ヒドロキシメチル−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(65mg)の塩化メチレン(3mL)溶液に、デス・マーチン試薬(128mg)を0℃で加え、その反応液をその温度で1時間攪拌し、その後室温で1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られたアルデヒド体はさらなる精製をすることなく、次反応に用いられた。
上記アルデヒド体(17mg)の塩化メチレン(2ml)溶液に、ピペリジン(5.9μlと)と酢酸(4.5μl)を加えた。さらにその溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(17mg)を加え、その反応液を室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄した。分取された有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール=9:1)にて精製し、表題化合物を19.7mg(76%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z507[M+Na+].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35−1.60(m,6H),2.15−2.48(m,9H),2.55−2.72(m,1H),3.01(q,J=9.6Hz,0.5H),3.15(q,J=9.6Hz,0.5H),3.38(dd,J=12.8,9.2Hz,0.5H),3.52(t,J=10.0Hz,0.5H),3.61(dd,J=12.8,9.2Hz,0.5H),3.67(t,J=10.0Hz,0.5H),3.87(s,1.5H),3.93(s,1.5H),4.06−4.21(m,2H),6.70(d,J=15.6Hz,0.5H),6.80(d,J=15.6Hz,0.5H),6.92(brt,0.5H),6.95(brt,0.5H),7.11(d,J=1.6Hz,0.5H),7.15−7.40(m,7.5H),7.70(d,J=15.6Hz,0.5H),7.72(d,J=1.6Hz,0.5H),7.73(d,J=15.6Hz,0.5H),7.74(d,J=1.6Hz,0.5H).
(E)−1−{3−〔3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル〕アクリロイル}−4−フェニルピロリジン−3−カルボアルデヒドオキシムの合成
実施例358で得られた(E)−1−{3−〔3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル〕アクリロイル}−4−フェニルピロリジン−3−カルボアルデヒド(34mg)のエタノール(2ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩と酢酸ナトリウムを加え、その反応液を室温で12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物をオキシム部Z:E=1:2の混合物として16.2mg(46%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.28(s,1.5H),2.29(s,1.5H),3.19−3.77(m,4H),3.87(s,1.5H),3.90(s,1.5H),4.08−4.37(m,2H),6.67−6.79(m,1.3H),6.92(brs,0.5H),6.94(brs,0.5H),7.11−7.42(m,8.7H),7.71(brs,0.5H),7.72(brs,0.5H),7.75(brs,1H),8.70(brs,0.35H),9.01(brs,0.15H),9.20(brs,0.35H),9.64(brs,0.15H).
(E)−1−{3−〔3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル〕アクロイル}−4−フェニルピロリジン−3−カルボニトリルの合成
実施例359で得られた(E)−1−{3−〔3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル〕アクリロイル}−4−フェニルピロリジン−3−カルボアルデヒドオキシム(17.8mg)のTHF(3ml)溶液に、室温下CDI(32.4mg)を加え、3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、14.6mg(86%)の表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z413[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,1.8H),2.31(s,1.2H),3.18−3.34(m,1H),3.65−3.87(m,2.6H),3.89(s,1.8H),3.92(s,1.2H),4.03(t,J=9.2Hz,0.4H),4.24−4.35(m,2H),6.67(d,J=15.6Hz,0.6H),6.68(d,J=15.6Hz,0.4H),6.93(brs,0.6H),6.95(brs,0.4H),7.13−7.46(m,8H),7.73(brs,0.6H),7.74(brs,0.4H),7.75(d.J=15.6Hz,0.6H),7.76(d,J=15.6Hz,0.4H).
(E)−トランス−1−[4−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシメチルピペリジン−1―イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例121と同様の方法により、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(63mg)とトランス−[4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−2−イル]メタノール(55mg)より表題化合物を78mg(68%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z466[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−1.86(m、1H),2.16−2.35(m、5H),2.82−2.99(m、1H),3.41−3.58(m、1H),3.76−4.13(m、5H),4.75−5.06(m、3H),6.85(dd、J=9.2,4.4Hz,2H),6.93(brs,1H),6.98(t,J=9.2Hz,2H),7.11(brs,1H),7.14−7.28(m,3H),7.64(d,J=15.2Hz,1H),7.72(brs,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−[4−(1−メチル−1H―インドール−2―イル)ピペリジン−1−イル]プロペノンの合成
実施例338で得られた(E)−1−{4−(1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−イル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(20mg)とヨードメタン(0.04mL)のTHF(1mL)溶液に、室温下水素化ナトリウム(2.2mg)を加えた。その反応溶液を室温で7時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を10mg(49%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.85(m,2H),2.09−2.18(m,2H),2.30(s,3H),2.80−2.96(m,1H),2.99−3.07(m,1H),3.28−3.44(m,1H),3.75(s,3H),3.91(s,3H),4.22−4.35(m,1H),4.86−4.95(m,1H),6.23(s,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=15.6Hz,1H),7.07−7.32(m,6H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=15.6Hz,1H),7.73(brs,1H).
(E)−1−{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール―2―イル]ピペリジン−1−イル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンの合成
実施例365と同様の方法により、実施例338で得られた(E)−1−{4−(1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−イル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノン(6mg)と(2−ブロモエトキシ)ターシャリブチルジメチルシラン(0.04mL)から(E)−1−{4−[1−(2−ターシャリブチルジメチルシロキシエチル)−1H−インドール―2―イル]ピペリジン−1−イル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]プロペノンを得た。得られたシリル保護体のTHF(1mL)溶液にTBAF(1M THF溶液、0.02mL)を加え、反応液を室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=9:1)にて精製し、表題化合物を0.9mg(14%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z485[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−1.83(m,2H),2.09−2.18(m,2H),2.280(s,3H),2.79−2.94(m,1H),3.10−3.20(m,1H),3.23−3.40(m,1H),3.91(s,3H),4.00(t,J=5.6Hz,2H),4.22−4.33(m,1H),4.34(t,J=5.2Hz,2H),4.84−4.95(m,1H),6.30(s,1H),6.94(t,J=1.2Hz,1H),6.95(d,J=15.6Hz,1H),7.08−7.34(m,6H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=15.6Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−1−(3−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピロリジン−2−オンの合成
4−(ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(ジエトキシホスホリル)酪酸 ターシャリーブチルエステルの合成
ジメチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル(1.0mL)のDMF(4.0mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(256mg)を加え、反応液を60℃まで昇温させ、2時間攪拌した。反応液に(2−ブロモエトキシ)ターシャリーブチルジメチルシラン(1.37mL)を加え、反応液を80℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を510mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.09−4.18(m,4H),3.66−3.72(m,1H),3.54(dt,J=5.2,9.2Hz,1H),3.15(ddd,J=3.6,11,22Hz,1H),1.97−2.17(m,2H),1.47(s,9H),1.31−1.36(m,6H),0.89(s,9H),0.04(s,6H).
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(295mg)のTHF(5.0mL)およびエタノール(5.0mL)の溶液に、4−(ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(ジエトキシホスホリル)酪酸 ターシャリーブチルエステル(509mg)および水酸化リチウム一水和物(104mg)を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製し、表題化合物を395mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.22−7.30(m,2H),7.24(s,1H),6.94(s,1H),3.91(t,J=6.4Hz,2H),3.87(s,3H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),2.30(s,3H),1.56(s,9H),0.87(s,9H),0.03(s,6H).
(E)−4−(ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸 ターシャリーブチルエステル(122mg)のTHF(10mL)溶液に、TBAF(1M THF溶液、318μL)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を49.7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.20−7.25(m,3H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.93(s,1H),3.88−3.94(m,2H),3.86(s,3H),2.76−2.84(s,2H),2.30(s,3H),1.56(s,9H)
(E)−4−ヒドロキシ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸 ターシャリーブチルエステル(100mg)の無水THF(3.0mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(87.8mg)とフタルイミド(49.3mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(77.0μL)を順次加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌した後、反応液をそのまま減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を119mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72−7.76(m,2H),7.63−7.68(m,4H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(s,1H),3.91(t,J=6.8Hz、2H),3.77(s,3H),2.95(t,J=6.8Hz,2H),2.30(s,3H),1.60(s,9H).
(E)−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸 ターシャリーブチルエステル(119mg)のエタノール(2.0mL)溶液にヒドラジン一水和物(48.9mg)を加えた。反応液を30分間還流し、原料の消失を確認した後、白色沈殿物を濾去した。得られた濾液を減圧下濃縮し、粗アミノ体を86mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=1.2Hz,1H),7.04(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.68(t,J=7.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.56(s,9H).
(E)−4−アミノ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸 ターシャリーブチルエステル(71mg)の塩化メチレン(2.0mL)溶液に、3−フルオロベンズアルデヒド(21.1μL)と酢酸(0.1mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(63.3mg)を順次加えた。反応液を室温で5.5時間攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=20:1)で精製し、表題化合物を47.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.22−7.28(m,2H),7.10(s,1H),7.00−7.06(m,3H),6.90−6.96(m,2H),3.82(s,3H),3.78(s,2H),2.84(t,J=6.8Hz,2H),2.74(t,J=6.8Hz,2H),2.30(s,3H),1.53(s,9H).
(E)−4−(3−フルオロベンジルアミノ)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸 ターシャリーブチルエステル(4.50mg)の塩化メチレン(0.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(500μL)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌し、原料が消失したことを攪拌した後に反応液をそのまま減圧下濃縮した。残渣をDMF(0.5mL)に溶解し、IPEA(17.0μL)とEDC(5.58mg)およびHOBT(3.93mg)を反応液に順次加え、反応液を室温で1.5時間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=20:1)で精製し、表題化合物を2.30mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.42(t,J=2.8Hz,1H),7.28−7.35(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.70−7.30(m,2H),6.94(s,1H),4.69(s,2H),3.88(s,3H),3.44(t,J=6.8Hz,2H),3.09(dt,J=2.8,6.8Hz,2H),2.30(s,3H).
(E)−1−(3−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
2−(ジエトキシホスホリル)−4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−酪酸エチルエステルの合成
ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル(10.0mL)のDMF(25mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(3.02g)を加えた後、反応液を70℃まで昇温し、70分間攪拌した。次に、反応液に2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン(14.8mL)を加え、反応液を80℃で15時間攪拌した後、さらに水素化ナトリウム(1.40g)と2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン(7.70mL)を反応液に追加し、反応液を4時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘプタン:酢酸エチル=1:1→1:2→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を3.58g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.87(t,J=4.4Hz,1H),4.10−4.25(m,6H),3.93−3.99(m,2H),3.81−3.88(m,2H),3.03(ddd,J=4.4,11,23Hz,1H),1.94−2.16(m,2H),1.64−1.84(m,2H),1.30−1.36(m,9H)
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(1.75g)のTHF(20mL)溶液に、2−(ジエトキシホスホリル)−4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−酪酸エチルエステル(2.50g)および水酸化リチウム一水和物(388mg)を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘプタン:酢酸エチル=1:2→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を異性体混合物(E:Z=4:1)として1.05g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),4.95(t,J=4.4,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.92−4.00(m,2H),3.90(s,3H),3.82−3.88(m,2H),2.71−2.75(m,2H),2.31(s,3H),1.96−2.10(m,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
(E)−4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]酪酸エチルエステル(243mg)の水溶液に、酢酸(2mL)およびトリフルオロ酢酸(2.0mL)を順次加え、反応液を室温で4時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を110mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.81(s,1H),7.72−7.74(m,2H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),6.94−7.01(m,3H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),2.89(t,J=8.0Hz,2H),2.74(t,J=8.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−オキソ吉草酸エチルエステル(142mg)の塩化メチレン(2.0mL)溶液に、3−フルオロベンジルアミン(141μL)と酢酸(1.0mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(105mg)を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を81mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.89−7.07(m,7H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.78(s,2H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),2.62(t,J=8.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.74−1.83(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
(E)−5−(3−フルオロベンジルアミノ)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(81mg)の酢酸(3mL)溶液を一晩加熱還流した。反応液を0℃まで冷却した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その反応溶液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:5→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を21mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.88(s,1H),7.73(s,1H),7.25−7.34(m,3H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),6.94−7.05(m,4H),4.73(s,2H),3.87(s,3H),3.39(t,J=6.0Hz,2H),2.84(dt,J=2.0,6.4Hz,2H),2.30(s,3H),1.89(m,2H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピペリジン−2−オンの合成
実施例398で得られた(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−オキソ吉草酸エチルエステル(162mg)の塩化メチレン(2mL)溶液に、(S)−(−)−アルファ−メチルベンジルアミン(183μL)と酢酸(1.0mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120mg)を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸(2mL)に溶解し、その反応液を一晩加熱還流した。反応液を0℃まで冷却した後、飽和重曹水で中和し、その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を13.7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.90(s,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.24−7.29(m,6H),7.04−7.06(m,2H),6.94(t,J=1.2Hz,1H),6.26(q,J=7.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.25(ddd,J=3.6,8.4,12Hz,1H),2.96(ddd,J=4.4,6.8,11Hz,1H),2.72−2.85(m,2H),2.30(s,3H),1.79−1.83(m,1H),1.68−1.74(m,1H),1.58(d,J=7.2Hz,3H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[1−(3−モルホリン−4−イルフェニル)エチル]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ベンジリデン]−5−[1−(3−モルホリン−4−イルフェニル)エチルアミノ]吉草酸エチルエステルの合成
実施例398で得られた(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−オキソ吉草酸エチルエステル(173mg)の塩化メチレン(10mL)溶液に1−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)エチルアミン(157mg)と酢酸(0.1mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(214mg)を順次加えた。反応液を室温で一時間攪拌し、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:2)で精製し、表題化合物を205mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.19−7.23(m,2H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.93(s,1H),6.87(s,1H),6.78−6.81(m,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.82−3.86(m,4H),3.81(s,3H),3.70(q,J=6.8Hz,1H),3.14(t,J=4.8Hz,4H),2.43−2.61(m,4H),2.30(s,3H),1.62−1.80(m,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H).
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−[1−(3−モルホリン−4−イルフェニル)エチルアミノ]吉草酸エチルエステル(55.0mg)のTHF(1.0mL)およびエタノール(1.0mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0m)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、2規定塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗カルボン酸体を50.0mg得た。得られたカルボン酸体のDMF(2.0mL)溶液に、IPEA(51.8μL)とEDC(38.0mg)およびHOBT(26.8mg)を反応液に順次加え、反応液を室温で1時間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH、溶出溶媒;ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を6.00mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.89(s,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.22−7.28(m,2H),7.05−7.07(m,2H),6.93(s,1H),6.83−6.90(m,3H),6.21(q,J=7.2Hz,1H),3.85−3.87(m,7H),3.24(dd,J=4.0,8.4,12Hz,1H),3.16(t,J=4.8Hz,4H),2.95−3.01(m,1H),2.76−2.82(m,2H),2.30(s,3H),1.76−1.84(m,1H),1.67−1.73(m,1H),1.55(d,J=7.2Hz,3H).
(E)−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシインダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−5−[(1R,2S)−2−ヒドロキシインダン−1−イルアミノ]−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステルの合成
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−オキソ吉草酸エチルエステル(110mg)の塩化メチレン(2.0mL)溶液に、(1R,2S)−アミノ−2−インダノール(63.2mg)と酢酸(0.1mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(81.7mg)を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を120mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.17−7.27(m,5H),7.05(dd,J=1.6Hz,1H),7.01(d,J=1.6Hz,1H),6.93(t,J=1.6Hz,1H),4.39(dt,J=2.8,5.2Hz,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),4.03(d,J=5.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.04(dd,J=5.2Hz,1H),2.92−2.99(m,2H),2.75−2.83(m,1H),2.61−2.73(m,2H),2.30(s,3H),1.84(qu,7.2Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
(E)−5−[(1R,2S)−2−ヒドロキシインダン−1−イルアミノ]−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(120mg)のエタノール(2.0mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えた。反応液を30分間加熱還流し、原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を78.9mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.82(s,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.22−7.30(m,5H),7.02(d,J=7.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.92(s,1H),6.01(d,J=7.2Hz,1H),4.91(q,J=7.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.30(dd,J=7.2,16Hz,1H),3.11−3.22(m,2H),2.96(dd,J=7.2,16Hz,1H),2.75−2.86(m,2H),2.30(s,3H),1.70−1.90(m,2H).
(E)−1−(3−ヨードベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例398と同様の方法で、(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−オキソ吉草酸エチルエステル(197mg)と3−ヨードベンジルアミン(310μL)を反応し、得られた組成生物をLC−MSで精製することにより、表題化合物を7.8mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(s,1H),7.88(s,1H),7.63−7.66(m,2H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.07−7.12(m,4H),4.68(s,2H),3.91(s,3H),3.39(t,J=5.6Hz,2H),2.80−2.83(m,2H),2.48(s,3H),1.86−1.92(m,2H).
(E)−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例398と同様の方法で、(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−オキソ吉草酸エチルエステル(130mg)とC−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルアミン(101mg)から表題化合物を7.4mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.87(s,1H),7.73(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),4.69(s,2H),3.87(s,3H),3.44(t,J=5.6Hz,2H),2.89(t,J=5.6Hz,2H),2.05(s,3H),1.92−1.98(m,2H).
(E)−1−(3−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]アゼパン−2−オンの合成
2−(ジエトキシホスホリル)−5−[1,3]ジオキソラン−2−イル吉草酸エチルエステル
ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル(2.65mL)のDMF(50mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(643mg)と2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオキソラン(2.6g)を順次加えた後、反応液を60℃まで昇温させ一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:2から1:5から酢酸エチル)で精製し、表題化合物を1.62g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.84(t,J=4.8Hz,1H),4.10−4.25(m,6H),3.93−3.97(m,2H),3.80−3.85(m,2H),2.88−2.90(m,1H),1.97−2.10(m,1H),1.82−1.94(m,1H),1.64−1.71(m,2H),1.40−1.57(m,2H),1.21−1.35(m,9H).
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド(580mg)のTHF(10mL)およびエタノール(10mL)溶液に、2−(ジエトキシホスホリル)−5−[1,3]ジオキソラン−2−イル吉草酸エチルエステル(826mg)および水酸化リチウム一水和物(205mg)を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=20:1)で精製し、表題化合物を異性体混合物(E:Z=4:1)として485mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.24−7.26(m,1H),7.01−7.04(m,2H),6.93(s,1H),4.89(t,J=4.0Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.92−3.95(m,2H),3.87(s,3H),3.81−3.85(m,2H),2.57−2.61(m,2H),2.30(s,3H),1.66−1.78(m,4H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
(E)−5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(480mg)の水溶液(2.0mL)に、酢酸(1.0mL)およびトリフルオロ酢酸(1.0mL)を順次加え、反応液を室温で2.5時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を400mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.78(s,1H),7.50−7.80(brs,1H),7.69(s,1H),7.28−7.31(m,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.90−6.96(m,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.89(s,3H),2.47−2.61(m,4H),2.31(s,3H),1.86−1.93(s,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−オキソヘキサン酸エチルエステル(231mg)の塩化メチレン(6mL)溶液に、3−フルオロベンジルアミン(88.7μL)と酢酸(0.5mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(165mg)を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒;ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=10:1)で精製し、表題化合物を173mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.71(s,1H),7.62(s,1H),7.20−7.25(m,2H),6.98−7.08(m,4H),6.86−6.93(m,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.77(s,2H),2.60−2.70(m,2H),2.52−2.60(m,2H),2.30(s,3H),1.76−1.87(m,4H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).
(E)−6−(3−フルオロベンジルアミノ)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサン酸エチルエステル(173mg)のエタノール(2.0mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加えた。反応液を1時間還流し、原料の消失を確認した後、反応液に2規定塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られたカルボン酸体(112mg)のDMF(5.0mL)溶液に、IPEA(134μL)とEDC(98.2mg)およびHOBT(69.2mg)を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を70.3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.28−7.34(m,1H),7.23(d,J=26Hz,1H),6.95−7.15(m,6H),6.94(t,J=1.2Hz,1H),4.67(s,2H),3.86(s,3H),3.36(t,J=5.2Hz,2H),2.62(t,J=5.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.82−1.88(m,2H),1.61−1.68(m,2H).
3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]−1−ナフタレン−1−イルメチルピペリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
1−ナフタレン−1−イルメチル−ピペリジン−2−オンの合成
δ−バレロラクタム(1.0g)のDMF(20mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(404mg)と1−(クロロメチル)ナフタレン(1.78g)およびヨウ素化ナトリウム(151mg)を順次加え、反応液を60℃まで昇温し、6時間攪拌した。反応液に2規定塩酸とTHFを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘプタン:酢酸エチル=1:2→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を2.42g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.08−8.11(m,1H),7.83−7.85(m,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.45−7.53(m,2H),7.40(dd,J=6.8,8.0Hz,1H),7.31(d,J=6.8Hz,1H),5.08(s,2H),3.09(t,J=6.0Hz,2H),2.50(t,J=6.0Hz,2H),1.67−1.79(m,4H).
1−ナフタレン−1−イルメチルピペリジン−2−オン(800mg)のTHF(7.0mL)溶液に、0℃下リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.5M THF容積、6.68mL)を加え、反応液を20分間攪拌した。その反応液に、実施例1で得られた4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(676mg)のTHF(2mL)溶液を滴下し、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1→酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール10:1)で精製し、アルコール体を330mg得た。次に得られたアルコール体の塩化メチレン(1.0mL)溶液に、0℃下TEA(113μL)と塩化メタンスルホニル(31μL)加え、反応液を3時間半攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン(1.0mL)溶液に、DBU(24.7mg)を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をそのままLC−MSにて精製し、表題化合物を3.1mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.24(s,1H),8.10−8.12(m,1H),7.89−7.92(m,1H),7.83−7.85(m,2H),7.72(s,1H),7.51−7.55(m,2H),7.44−7.47(m,2H),7.36(d,J=6.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),5.19(d,J=15Hz,1H),5.07(d,J=15Hz,1H),3.89(s,3H),3;.41(dd,J=4.0,13Hz,1H),3.14−3.24(m,2H),2.95(dd,J=9.2,14Hz,1H),2.78−2.84(m,1H),1.78−1.88(m,2H),1.66−1.76(m,1H),1.51−1.60 (m,1H).
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−ナフタレン−1−イルメチルピロリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
1−ナフタレン−1−イルメチル−ピロリジン−2−オンの合成
実施例405と同様の方法で、2−ピロリドン(767μL)および1−(クロロメチル)ナフタレン(1.78g)から表題化合物を2.32g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.41(s,1H),8.15−8.17(m,1H),8.00(s,1H),7.94−7.97(m,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.47−7.57(m,3H),7.40−7.42(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),5.14(s,2H),3.89(s,3H),3.32(t,J=5.6Hz,2H),2.81(t,J=5.6Hz,2H),1.78(t,J=5.6Hz,2H).
実施例405と同様の方法で、1−ナフタレン−1−イルメチルピロリジン−2−オン(300mg)と実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(431mg)から表題化合物を3.4mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.14(t,J=1.2Hz,1H),8.16−8.18(m,1H),7.88−7.93(m,2H),7.46−7.58(m,7H),7.38−7.41(m,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),5.11(s,2H),3.95(s,3H),3.37(t,J=6.8Hz,2H),3.05−3.10(m,2H),2.42(s,3H)
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−ナフタレン−1−イルメチルアゼパン−2−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
1−ナフタレン−1−イルメチルアゼパン−2−オンの合成
実施例405と同様の方法で、ε−カプロラクタム(1.14g)および1−(クロロメチル)ナフタレン(1.78g)から表題化合物を2.53g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.85−7.87(m,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.48−7.56(m,2H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=6.4Hz,1H),5.06(s,2H),3.26−3.29(m,2H),2.62−2.65(m,2H),1.58−1.70(m,4H),1.21−1.26(m,2H).
実施例405と同様の方法で、1−ナフタレン−1−イルメチルアゼピン−2−オン(300mg)と実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(383mg)から表題化合物を1.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):9.08(d,J=1.2Hz,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.92(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.44−7.57(m,6H),7.31(d,J=1.2Hz,1H),7.23(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.04(s,1H),5.16(s,2H),3.94(s,3H),3.44(t,J=5.6Hz,2H),2.59(t,J=5.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.63−1.69 (m,2H),1.22−1.25(m,2H).
(Z)−3−ベンジル−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]イミダゾリジン−2,4−ジオンの合成
(Z)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸メチルエステルの合成
ターシャリーブトキシカリウム(290mg)の塩化メチレン(10mL)懸濁液に、−70℃下ベンジルオキシカルボニルアミノ(ジエトキシホスホノ)酢酸メチルエステル(850mg)の塩化メチレン(3mL)溶液を滴下した。その反応液を−70℃で2時間攪拌した後、実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(500mg)の塩化メチレン(7mL)溶液を滴下した。その反応液を−70℃で1時間攪拌し、その後室温で4時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1→酢酸エチル)にて精製し、(Z)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸メチルエステルを433mg(45%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37(s,3H),3.68(s,3H),3.86(s,3H),5.11(s,2H),6.50(brs,1H),6.91(s,1H),7.11−7.35(m,9H),7.70(s,1H).
上記工程で得られた(Z)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸メチルエステル(433mg)のTHF(1mL)とメタノール(2mL)の溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、その反応液を室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液に2規定塩酸(1.5mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣にエーテルを加えることにより、363mg(87%)のカルボン酸体を固体として得た。得られたカルボン酸(66mg)とベンジルアミン(0.018mL)のDMF(3mL)溶液に、ジエチルイソプロピルアミン(0.05mL)とHOBT(30mg)およびEDC(40mg)を加え、その反応溶液を室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1→酢酸エチル)にて精製し、(Z)−{1−ベンジルカルバモイル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}カルバミック酸ベンジルエステルを448mg(60%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.68(s,3H),4.55(d,J=7.2Hz,2H),5.15(s,2H),6.22−6.38(m,1H),6.55(brt,J=7.2Hz,1H),6.91(s,1H),7.03−7.39(m,14H),7.68(s,1H).
上記工程で得られた(Z)−{1−ベンジルカルバモイル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}カルバミック酸ベンジルエステル(48mg)のTHF(3mL)溶液にTBAF(1M THF溶液、0.01mL)を加え、その反応溶液を3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル 1:1から酢酸エチル)にて精製し、(Z)−3−ベンジル−5− [3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]イミダゾリジン−2,4−ジオンを28mg(75%)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),3.78(s,3H),4.79(s,2H),6.72(s,1H),6.88(brs,1H),7.03−7.45(m,9H),9.95(s,1H),12.7(brs,1H).
(Z)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−3−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンの合成
(Z)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−3−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンの合成
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(20mg)と3−(4−メトキシフェニル)−2−チオキシイミダゾリジン−4―オン(21mg)のエタノール(2mL)溶液にピペリジン(0.019mL)を加え、その反応液を12時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取し、エタノールとエーテルで洗浄することにより、表記化合物18mg(47%)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,3H),3.81(s,3H),3.93(s,3H),6.69(s,1H),7.22(d,J=9.2Hz,2H),7.20(s,1H),7.38(d,J=9.2Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.54(brs,1H),7.56(brd,J=8.0Hz,1H),7.85(brs,1H).
(E)−N−[(4R)および(4S)−クロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例121で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(70mg)のDMF(4mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にてクロマン−4−イルアミン(CAS#53981−38−7)(49mg)とEDC(62mg)およびHOBT(44mg)を加え、その反応液を室温にて17時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル系)で精製し、ラセミ体の(E)−N−(クロマン−4−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(90mg)を得た。この化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール20%)にて分取し、保持時間22分の表題光学活性体(16mg;>99%ee)および保持時間28分の表題光学活性体(19mg;>98%ee)を得た。
保持時間22分の表題光学活性体(実施例413)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11−2.21(m,1H),2.26−2.36(m,1H),2.29(s,3H),3.88(s,3H),4.15−4.23(m,1H),4.27−4.35(m,1H),5.25−5.32(m,1H),5.88(d,J=7.2Hz,1H),6.39(d,J=15.6Hz,1H),6.83−6.95(m,3H),7.11−7.28(m,5H),7.67(d,J=15.2Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間28分の表題光学活性体(実施例414)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11−2.21(m,1H),2.26−2.36(m,1H),2.29(s,3H),3.88(s,3H),4.15−4.23(m,1H),4.27−4.35(m,1H),5.25−5.32(m,1H),5.88(d,J=7.2Hz,1H),6.39(d,J=15.6Hz,1H),6.83−6.95(m,3H),7.11−7.28(m,5H),7.67(d,J=15.2Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例121で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(60mg)のDMF(5mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチルアミン(CAS#17797−10−3)(43mg)とEDC(53mg)およびHOBT(38mg)を加え、その反応液を室温にて12時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物(60mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.77(s,6H),2.29(d,J=0.8Hz,3H),3.87(s,3H),5.90(brs,1H),6.41(d,J=15.2Hz,1H),6.90−6.94(m,1H),6.97−7.05(m,2H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.20−7.28(m,1H),7.35−7.43(m,2H),7.54(d,J=15.2Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、2.77g)のTHF(50mL)とDMF(200mL)の懸濁液に、1−アセチルピペリジン−2−オン(7.17g)と実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(10g)のTHF(50mL)とDMF(200mL)の溶液を5℃で20分かけて滴下し、この反応液を0℃で2時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を5.0g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.96(m,2H),2.30(s,3H),2.81−2.87(m,2H),3.42−3.50(m,2H),3.86(s,3H),5.97(brs,1H),6.93(s,1H),7.00−7.08(m,2H),7.22−7.28(m,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.79(s,1H).
上記で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(100mg)のDMF(6.0mL)溶液に、0℃下リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1Mヘキサン溶液、0.60mL)を滴下し、その反応液を同温で30分攪拌した。この溶液に3,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.06mL)を0℃で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を110mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.80−2.87(m,2H),3.34−3.41(m,2H),3.86(s,3H),4.66(s,2H),6.91−6.95(m,1H),7.00−7.07(m,3H),7.07−7.18(m,2H),7.22−7.28(m,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.86(s,1H).
(E)−1−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−(3S)−ピロリジン−3−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸エチルエステルの合成
水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、9.8g)をヘキサン(50mL)で3回洗浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムのTHF(400mL)懸濁液に、0℃下ホスホノ酢酸トリエチル(50g)のTHF(100mL)溶液を30分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間攪拌した。この反応溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(70.2g)を30分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を15時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで放冷し、酢酸エチル(1L)と飽和塩化アンモニウム水(1L)を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を61.2g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26−1.38(m,9H),1.55−2.36(m,4H),2.89−3.01(m,1H),3.54(t,J=6.4Hz,2H),4.23−4.58(m,6H).
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(5g)のTHF(60mL)およびエタノール(20mL)の溶液に、5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸エチルエステル(7.6g)および水酸化リチウム一水和物(2.9g)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、得られた固形物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を3.76g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(t,J=7.6Hz,3H),2.02−2.09(m,2H),2.30(s,3H),2.70−2.76(m,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),3.88(s,3H),4.29(q,J=7.6Hz,2H),6.94(m,1H),7.02(d,J=1.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
(3S)−3−(ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(916mg)の塩化メチレン(10mL)溶液に、3,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.7mL)とIPEA(2.2mL)を順次加え、その反応溶液を室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物を1.55g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(s,9H),1.55−1.64(m,1H),2.18−2.22(m,2H),2.46−2.81(m,3H),3.52(d,J=13.6Hz,1H),3.55(d,J=13.6Hz,1H),4.11−4.23(m,1H),4.82(brs,1H),6.97−7.19(m,3H).
(3S)−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イル]カルバミン酸ターシャリーブチルエステル(1.55g)の酢酸エチル(5mL)溶液に、4規定塩酸の酢酸エチル溶液(5mL)を加え、その反応液を室温で攪拌した。10時間後、反応液中の析出物を濾取し、さらにエーテルで洗浄することにより、表題化合物を904mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z213[M++H].
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(200mg)と(3S)−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イルアミン2塩酸塩(315mg)のアセトニトリル(8mL)と水(2mL)の溶液に、炭酸カリウム(228mg)およびヨウ化ナトリウム(831mg)を加えた。その反応溶液を12時間加熱還流した後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール(5mL)と2規定の水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。その反応混合物を室温で12時間攪拌した後、5Nの塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を200mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−1.93(m,3H),2.22−2.33(m,2H),2.29(s,3H),2.50(dd,J=10.4,8.4Hz,1H),2.70(dd,J=10.4,3.6Hz,1H),2.77−2.95(m,3H),3.45−3.62(m,4H),3.84(s,3H),5.17−5.45(m,1H),6.92(s,1H),6.98−7.27(m,6H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.78(s,1H).
(E)−1−インダン−2−イル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸ターシャリーブチルエステルの合成
水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、17.4g)をヘキサン(100mL)で3回洗浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムのTHF(500mL)懸濁液に、0℃下ジエチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル(100g)のTHF(100mL)溶液を30分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間攪拌した。この反応溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(125g)のTHF(100mL)溶液を30分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を15時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで放冷し、酢酸エチル(1L)と飽和塩化アンモニウム水(1L)を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を113.4g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31−1.48(m,6H),1.48(s,9H),1.79−2.14(m,4H),2.73−2.91(m,1H),3.55(t,J=6.4Hz,2H),4.10−4.19(m,4H).
3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(50g)のTHF(600mL)およびエタノール(200mL)の溶液に、5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸ターシャリーブチルエステル(83.5g)および水酸化リチウム一水和物(29.1g)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、得られた固形物を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶することにより、表題化合物を54.9g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),1.99−2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.63−2.71(m,2H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),3.87(s,3H),6.93(m,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.72(m,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸ターシャリーブチルエステル(5g)の塩化メチレン(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固形物を濾取し、さらに酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を5.7g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.93−2.03(m,2H),2.35(s,3H),2.58−2.66(m,2H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),3.91(s,3H),7.24(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.64(d,J=8.4,1H),7.66(m,1H),7.76(s,1H),9.36(m,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(13g)と2−アミノインダン塩酸塩(7.8g)のDMF溶液(200mL)に、IPEA(24.1mL)とHOBT(9.4g)およびEDC(13.3g)を順次加え、その反応溶液を室温で攪拌した。15時間後、反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を6.93g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.93−2.04(m,2H),2.28(s,3H),2.67−2.73(m,2H),2.90(dd,J=16.0,4.4Hz,2H),3.40(dd,J=16.0,7.2Hz,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),3.84(s,3H),4.81−4.95(m,1H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),6.90−6.94(m,3H),7.10(s,1H),7.18−7.27(m,5H),7.68(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 インダン−2−イルアミド(6.9g)のDMF(50mL)溶液に、室温下、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、740mg)を加え、その反応溶液を室温で1時間30分攪拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、析出した固形物を濾取した。得られた固形物を酢酸エチルとエタノールおよびヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物を4.9g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81−1.88(m,2H),2.30(s,3H),2.77−2.84(m,2H),3.00(dd,J=16.4,6.0Hz,2H),3.24−3.32(m,4H),3.86(s,3H),5.75−5.83(m,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),7.02−7.07(m,2H),7.17−7.28(m,5H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.85(s,1H).
(E)−1−[(4R)および(4S)−クロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例417で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(50mg)のアセトニトリル(2mL)および水(0.2mL)の溶液に、室温にてクロマン−4−イルアミン(CAS#53981−38−7)(31mg)および炭酸セシウム(90mg)を加え、その混合物をマイクロ波合成装置(80W;150℃)にて1時間反応した。反応液を室温に放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、(E)−5−(クロマン−4−イルアミノ)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(25mg)を得た。前記操作を繰り返すことで得た(E)−5−(クロマン−4−イルアミノ)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(59mg)のエタノール(3mL)溶液に、室温にて2規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、その反応液を室温にて12時間攪拌し、さらに1時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、氷冷下その反応液に2規定塩酸(1mL)を加え、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のDMF(3mL)懸濁液に、EDC(50mg)およびHOBT(36mg)を加え、その反応液を室温にて16時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、ラセミ体の(E)−1−(クロマン−4−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(21mg)を得た。この化合物(21mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間45分の表題光学活性体(7mg;>99%ee)および保持時間61分の表題光学活性体(6mg;>99%ee)を得た。
保持時間45分の表題光学活性体(実施例419)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.95(m,2H),2.00−2.28(m,2H),2.30(s,3H),2.74−2.85(m,1H),2.87−2.98(m,1H),3.05−3.14(m,1H),3.15−3.26(m,1H),3.87(s,3H),4.20−4.30(m,1H),4.31−4.40(m,1H),6.23(dd,J=6.4,9.6Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.89(dd,J=7.2,7.6Hz,1H),6.94(s,1H),7.02−7.10(m,3H),7.12−7.18(m,1H),7.23−7.29(m,1H),7.72(s,1H),7.91(s,1H).
保持時間61分の表題光学活性体(実施例420)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.95(m,2H),2.00−2.28(m,2H),2.30(s,3H),2.74−2.85(m,1H),2.87−2.98(m,1H),3.05−3.14(m,1H),3.15−3.26(m,1H),3.87(s,3H),4.20−4.30(m,1H),4.31−4.40(m,1H),6.23(dd,J=6.4,9.6Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.89(dd,J=7.2,7.6Hz,1H),6.94(s,1H),7.02−7.10(m,3H),7.12−7.18(m,1H),7.23−7.29(m,1H),7.72(s,1H),7.91(s,1H).
(E)−1−[(R)および(S)−6−メトキシインダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(50mg)および6−メトキシインダン−1−イルアミン(CAS#103028−81−5)(27mg)のDMF(2mL)懸濁液に、室温にてIPEA(0.06mL)とEDC(64mg)およびHOBT(45mg)を加え、その反応液を室温にて12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル系)で精製し、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (6−メトキシインダン−1−イル)アミド(29mg)を得た。得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (6−メトキシインダン−1−イル)アミド(29mg)のDMF(2mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、20mg)を加え、その反応液を室温にて10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル系)で精製し、ラセミ体の(E)−1−(6−メトキシインダン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(17mg)を得た。この化合物(17mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間36分の表題光学活性体(6mg;>99%ee)および保持時間43分の表題光学活性体(6mg;>95%ee)を得た。
保持時間36分の表題光学活性体(実施例421)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.73−1.90(m,2H),1.94−2.03(m,1H),2.30(s,3H),2.45−2.56(m,1H),2.74−3.02(m,4H),3.04−3.21(m,2H),3.77(s,3H),3.86(s,3H),6.47(dd,J=7.6,8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.94(s,1H),7.03−7.10(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.28(m,1H),7.72(s,1H),7.90(s,1H).
保持時間43分の表題光学活性体(実施例422)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.73−1.90(m,2H),1.94−2.03(m,1H),2.30(s,3H),2.45−2.56(m,1H),2.74−3.02(m,4H),3.04−3.21(m,2H),3.77(s,3H),3.86(s,3H),6.47(dd,J=7.6,8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.94(s,1H),7.03−7.10(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.28(m,1H),7.72(s,1H),7.90(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(R)および(S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ピペリジン−2−オンの合成
実施例417で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(50mg)のアセトニトリル(3mL)および水(0.3mL)の溶液に、室温にて7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミン(CAS#50399−51−4)(25mg)と炭酸カリウム(57mg)およびヨウ化ナトリウム(21mg)を加え、その反応液を2日間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)吉草酸エチルエステル(24mg)を得た。得られた(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)吉草酸エチルエステル(24mg)のエタノール(1mL)溶液に、室温にて2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加え、その反応液を室温にて16時間攪拌した。氷冷下、反応液に2規定塩酸(0.3mL)を加え、その反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のDMF(2mL)懸濁液に、EDC(25mg)およびHOBT(18mg)を加え、その反応液を室温にて24時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、ラセミ体の(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−2−オン(19mg)を得た。
この化合物(19mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間17分の表題光学活性体(7mg;>99%ee)および保持時間25分の表題光学活性体(6mg;>99%ee)を得た。
保持時間17分の表題光学活性体(実施例423)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.82(m,4H),1.96−2.14(m,2H),2.31(s,3H),2.68−2.84(m,3H),2.88−2.98(m,1H),3.05−3.13(m,1H),3.18−3.26(m,1H),3.75(s,3H),3.87(s,3H),6.07−6.15(m,1H),6.66(d,J=2.8Hz,1H),6.75(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.95(s,1H),7.02−7.11(m,3H),7.24−7.30(m,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.92(s,1H).
保持時間25分の表題光学活性体(実施例424)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.82(m,4H),1.96−2.14(m,2H),2.31(s,3H),2.68−2.84(m,3H),2.88−2.98(m,1H),3.05−3.13(m,1H),3.18−3.26(m,1H),3.75(s,3H),3.87(s,3H),6.07−6.15(m,1H),6.66(d,J=2.8Hz,1H),6.75(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.95(s,1H),7.02−7.11(m,3H),7.24−7.30(m,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.92(s,1H).
(E)−1−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミドの合成
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(8.00g)と(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(2.60g)のDMF(50mL)溶液に、IPEA(12.4mL)とEDC(6.82g)およびHOBT(4.81g)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=2:3→1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を3.90g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.95−2.02(m,2H),2.30(s,3H),2.70−2.74(m,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),5.17−5.24(m,1H),6.15(d,J=6.8Hz,1H),6.92−6.96(m,3H),7.02−7.07(m,2H),7.17(s,1H),7.23−7.25(m,1H),7.32−7.36(m,2H),7.70−7.71(s,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン吉草酸 [(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]アミド(3.90g)のDMF(30mL)溶液に、0℃下、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、410mg)を加えた後、その反応液を室温まで昇温させ一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を0℃まで冷却し、その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール10:1)で精製した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、さらに酢酸エチルにて再結晶化を行うことにより表題化合物を2.60g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=7.2Hz,3H),1.65−1.74(m,1H),1.78−1.87(m,1H),2.30(s,3H),2.71−2.85(m,2H),2.91−2.97(m,1H),3.24(ddd,J=3.6,8.8,12.0Hz,1H),3.86(s,3H),6.23(q,J=7.2Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.00−7.06(m,4H),7.24−7.26(m,1H),7.31−7.34(m,2H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
(E)−1−[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)ベンゾニトリルの合成
3,4−ジフルオロベンゾニトリル(3.00g)のDMF(20mL)溶解に、モルホリン(2.82g)および炭酸カリウム(5.97g)を加え、その反応液を100℃まで昇温させて5.5時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を4.41g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.19−3.22(m,4H),3.86−3.88(m,4H),6.92(t,J=8.4Hz,1H),7.29(dd,J=2.0,13.0Hz,1H),7.37−7.40(m,1H).
水素化リチウムアルミニウム(975mg)のTHF(30mL)懸濁液に、−78℃下3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)ベンゾニトリル(4.41g)のTHF(10mL)溶液を滴下した。その後、反応液を室温まで昇温させ一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を0℃まで冷却し、反応液に水および5N水酸化ナトリウム水溶液さらに酢酸エチルを順次加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒;ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を3.60g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.06−3.08(m,4H),3.81(s,2H),3.87−3.89(m,4H),6.91(t,J=8.8Hz,1H),7.01−7.05(m,2H).
実施例418で得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(200mg)と3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)−ベンジルアミン(112mg)のDMF(4.0mL)溶液に、IPEA(231mg)とEDC(171mg)およびHOBT(120mg)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=90:10)で精製することにより、表題化合物を135mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.06(m,2H),2.29(s,3H),2.72−2.76(m,2H),3.06−3.09(m,4H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.84−3.88(m,4H),4.49(d,J=5.6Hz,2H),6.28−6.38(m,1H),6.88−6.98(m,4H),7.01−7.06(m,2H),7.17(s,1H),7.22−7.25(m,1H),7.70(s,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)ベンジル]アミド(135mg)のDMF(4mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、35.6mg)を加え、その反応液を室温まで昇温させ45分間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を0℃まで冷却し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール90:10)で精製することにより、表題化合物を113mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.90(m,2H),2.30(s,3H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),3.07−3.09(m,4H),3.37(t,J=5.6Hz,2H),3.86(s,3H),3.86−3.88(m,4H),4.66(s,2H),6.90(t,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),7.02−7.05(m,4H),7.25−7.27(m,1H),7.72(S,1H),7.82(S,1H).
(E)−1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例417で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(200mg)と2−(アミノメチル)−6−クロロピリジン(CA188637−75−4)塩酸塩(100mg)のエタノール(3mL)とDMF(3mL)の懸濁液に、無水炭酸カリウム(100mg)を加え、その反応液を100℃で8時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にエタノール(10mL)および水酸化ナトリウム(1.0g)水溶液(5mL)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を23mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.88−1.96(m,2H),2.30(s,3H),2.82−2.89(m,2H),3.54−3.62(m,2H),3.85(s,3H),4.78(s,2H),6.92(s,1H),6.99−7.05(m,2H),7.20−7.28(m,2H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.83(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル]ピペリジン−2−オンの合成
2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチルイソインド−ル−1,3−ジオンの合成
[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メタノール(CA388088−73−1)(3.2g)とフタルイミド(3.64g)およびトリフェニルホスフィン(6.49g)のTHF(200mL)溶液に、0℃下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(5.43mL)を5分間かけて加えた。その反応液を室温で12時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を3.8g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.42−3.50(m,4H),3.74−3.82(m,4H),4.73(s,2H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),7.42−7.72(m,1H),7.64−7.72(m,2H),7.78−7.84(m,2H),8.29(d,J=2.0Hz,1H).
上記で得られた2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチルイソインドインドール−1,3−ジオン(3.8g)のエタノール(50mL)溶液にヒドラジン一水和物(2.95mL)を加え、その反応液を2時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液にジエチルエーテル(100mL)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した。反応液中の不溶固体を濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、C−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチルアミン3.0gを得た。
実施例418で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(0.20g)とC−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチルアミン(0.30g)のDMF(30mL)溶液に、HOBT(0.181g)とIPEA(0.388mL)およびEDC(0.257g)を室温で加え、その反応液を室温で12時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系からメタノール−酢酸エチル系)で精製することにより、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチルアミドを0.21g得た。
上記で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチルアミド(0.21g)のDMF(30mL)溶液に、室温下水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、29.7mg)を加え、その反応液を同温で30分間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系からメタノール−酢酸エチル系)で精製することにより、標記化合物を0.125g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.78−1.88(m,2H),2.30(s,3H),2.75−2.83(m,2H),3.32−3.39(m,2H),3.44−3.54(m,4H),3.76−3.88(m,4H),3.85(s,3H),4.59(s,2H),6.62(d,J=8.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.98−7.04(m,2H),7.20−7.28(m,1H),7.57(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.84(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H).
(E)−1−[(5−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(5−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノールの合成
5−クロロ−2−メチルニコチン酸メチルエステル(CAS#350597−49−8)(1.0g)のTHF(30mL)溶液に0℃で水素化ホウ素リチウム(0.153g)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を0.26g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.47(s,3H),4.70(s,2H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),8.33(d,J=2.4Hz,1H).
上記で得られた(5−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール(0.26g)とフタルイミド(0.364g)およびトリフェニルホスフィン(0.649g)のTHF(10mL)溶液に、0℃下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.585mL)を5分間かけて加えた。その反応液を室温で3日間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、標記化合物を0.20g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.68(s,3H),4.83(s,2H),7.55(s,1H),7.70−7.80(m,2H),7.80−7.95(m,2H),8.35(s,1H).
上記で得られた2−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル)メチル]イソインドール−1,3−ジオン(0.20g)のエタノール(10mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.50mL)を加え、その反応液を2時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液にジエチルエーテル(50mL)を加え、その反応液を室温で30分間攪拌した。反応液中の不溶固体を濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、C−(5−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチルアミン0.13gを得た。
実施例418により得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(0.20g)とC−(5−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチルアミン(0.13g)のDMF(20mL)溶液に、HOBT(0.301g)とIPEA(0.397mL)およびEDC(0.428g)を加え、その反応液を室温下12時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (5−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチルアミドを0.14g得た。
上記で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸(5−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メチルアミド(0.14g)のDMF(10mL)溶液に、室温下水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、47.4mg)を加え、その反応液を同温で1時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を0.027g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.00(m,2H),2.30(s,3H),2.54(s,3H),2.85−2.92(m,2H),3.34−3.41(m,2H),3.87(s,3H),4.72(s,2H),6.92−6.95(m,1H),7.02−7.08(m,2H),7.24−7.30(m,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.87(s,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H).
(E)−1−(4−ターシャリーブチルベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例416で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(70mg)のDMF(2mL)溶液に、氷冷下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液、0.47mL)を滴下し、その反応液を氷冷下30分間攪拌した。次いで、反応液に1−ターシャリーブチル−4−クロロメチルベンゼン(0.073mL)を加え、その反応液を氷冷下30分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を37.8mg得た。物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(s,9H),1.86(m,2H),2.30(s,3H),2.82(m,2H),3.38(m,2H),3.85(s,3H),4.70(s,2H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.01(s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.26(m,3H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.86(s,1H).
(E)−3−[4−(4−フルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例147の合成と同様にして、実施例45で得られた(E)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミド(20mg)から、標記化合物を11mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−1.96(m,1H),2.65−2.73(m,1H),2.90−2.98(m,1H),3.01−3.08(m,1H),3.90(s,3H),5.40(d,J=49.2Hz,2H),5.66(q,J=7.6Hz,1H),5.99(d,J=8Hz,1H),6.46(d,J=15.6Hz,1H),7.17−7.37(m,8H),7.70(d,J=15.6Hz,1H),7.79(s,1H).
(E)−3−[4−(4−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例45で得た(E)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミド(15mg)のクロロホルム(5mL)溶液に活性二酸化マンガン(280mg)を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を濾紙で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、標記化合物を30mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.96(m,1H),2.63−2.73(m,1H),2.89−2.97(m,1H),3.00−3.07(m,1H),3.91(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.94(d,J=8.8Hz,1H),6.47(d,J=15.6Hz,1H),7.19−7.36(m,6H),7.70(d,J=15.6Hz,1H),7.84(d,J=1Hz,1H),7.92(d,J=1Hz,1H),9.96(s,1H).
(E)−3−[4−(4−ジフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例147の合成に準じて、上記の(E)−3−[4−(4−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミド(9mg)とDAST(0.012mL)から、標記化合物を6mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.96(m,1H),2.65−2.73(m,1H),2.89−2.97(m,1H),3.01−3.08(m,1H),3.90(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.85(d,J=8.8Hz,1H),6.44(d,J=15.6Hz,1H),6.74(t,J=56Hz,1H),7.17−7.36(m,6H),7.46(s,1H),7.70(d,J=15.6Hz,1H),7.80(s,1H).
(E)−N−インダン−1−イル−3−[3−メトキシ−4−(4−メトキシメチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミドの合成
実施例45で得た(E)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミド(15mg)の塩化チオニル(0.4mL)溶液を50℃で40分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にナトリウムメトキシド(40%メタノール溶液、2mL)溶液を加え、その反応液を室温で90分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を4mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.95(m,1H),2.64−2.73(m,1H),2.89−2.97(m,1H),3.00−3.07(m,1H),3.47(s,3H),3.88(s,3H),4.48(s,2H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.85(d,J=8.4Hz,1H),6.42(d,J=15.6Hz,1H),7.15−7.29(m,7H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=15.6Hz,1H),7.78(s,1H).
(E)−5−ヒドロキシ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (ビフェニル−3−イルメチル)アミドの合成
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)吉草酸 エチルエステルの合成
水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、1.25g)のDMF(30mL)懸濁液に、室温下トリエチルホスホノ酢酸(4.89mL)を滴下した。その反応液を室温で3時間攪拌した後、その溶液に2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランのDMF(10mL)溶液を滴下した。その反応液を60℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1→酢酸エチル)で精製し、2−(ジエトキシホスホリル)−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)吉草酸 エチルエステルを2.9g得た。
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(283mg)と2−(ジエトキシホスホリル)−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)吉草酸 エチルエステル(480mg)のTHF(5mL)溶液に、水酸化リチウム1水和物(110mg)を加え、その反応液を室温で19時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を186mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.2Hz,3H),1.47−1.93(m,10H),2.31(s,3H),2.62−2.76(m,2H),3.39−3.53(m,2H),3.76−3.87(m,2H),3.88(s,3H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),4.54(brs,1H),6.94(brs,1H),7.05(brs,1H),7.13(brd,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.66(brs,1H),7.72(brs,1H).
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)吉草酸 エチルエステル(186mg)のメタノール(3mL)溶液に2規定の水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、その反応液を室温で19時間攪拌した。反応液に2規定塩酸(0.5mL)を加え、その溶液を減圧下濃縮した。残渣のDMF(5mL)溶液に、3−フェニルベンジルアミン(87mg)、HOBT(86mg)、EDC(108mg)およびIPEA(0.15mL)を順次加え、その反応液を室温で12時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、表題化合物を168mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32−1.71(m,6H),1.84−1.95(m,2H),2.30(s,3H),2.64−2.77(m,2H),3.40−3.47(m,2H),3.70−3.84(m,2H),3.85(s,3H),4.48(brs,1H),4.63(dd,J=10.4,5.6Hz,1H),4.70(dd,J=10.4,4.5Hz,1H),6.71(t,J=5.6Hz,1H),6.92(brs,1H),6.98(brs,1H),7.02(brd,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.33−7.62(m,10H),7.71(brs,1H).
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)吉草酸 (ビフェニル−3−イルメチル)アミド(168mg)のメタノール(5mL)溶液にダウエックスTM50W X−8(300mg)を加え、その反応液を45℃で5時間攪拌した。樹脂を濾去し、濾液にアンモニア水(1mL)を加え、その溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、表題化合物を120mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z482[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81(quintet,J=6.8Hz,2H),2.30(s,3H),2.73(t,J=6.8Hz,2H),3.67(t,J=6.8Hz,2H),3.85(s,3H),4.65(d,J=5.6Hz,2H),6.63(t,J=5.6Hz,1H),6.92(brs,1H),6.98−7.02(m,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.33−7.62(m,10H),7.71(brs,1H).
(E)−3−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−N−[(1S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル]アクリルアミドの合成
(E)−3−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]アクリル酸の合成
実施例637で得られた4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(2.72g)とジエチルホスホノ酢酸エチルエステル(3.17g)から、実施例121と同様の方法で表題化合物を3.05g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.46(t,J=7.6Hz,3H),1.83(q,J=7.6Hz,2H),3.13(s,3H),5.76(d,J=16Hz,1H),6.35(s,1H),6.50(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=1.6Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=16Hz,1H),7.18(s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.6Hz,3H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),3.68(dd,J=4.4Hz,11.2Hz,1H),3.79(dd,J=3.6Hz,11.2Hz,1H),3.83(s,3H),4.33−4.37(m,2H),6.31(d,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=16Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(s,1H),7.08(dd,J=1.6Hz,8Hz,1H),7.18−7.33(m,6H),7.57(d,J=16Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−3−[3−ホルミル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例11と同様の方法で、5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(5g)とイミダゾール(2g)から標記化合物を2.8g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.21(t,J=1.2Hz,1H),7.28−7.29(m,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.71(t,J=1.2Hz,1H),7.86(dd,J=2.8Hz,8.4Hz,1H),8.17(d,J=2.8Hz,1H),9.75(s,1H).
実施例9と同様の方法で、5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(50mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(45mg)から、標記化合物を44mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−1.96(m,1H),2.64−2.72(m,1H),2.90−3.07(m,2H),5.64(q,J=7.6Hz,1H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),6.60(d,J=15.6Hz,1H),7.21−7.35(m,5H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.75(d,J=15.6Hz,1H),7.81(dd,J=2Hz,15.6Hz,1H),8.18(d,J=2Hz,1H),9.82(s,1H).
(E)−3−[5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例1と同様の方法で、5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(30mg)とインダン−1−イルカルバモイルメチルホスホン酸ジエチルエステル(37mg)から、標記化合物を49mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−1.89(m,1H),2.58−2.66(m,1H),2.85−2.93(m,1H),2.96−3.03(m,1H),5.55(q,J=7.6Hz,1H),5.99(d,J=8.4Hz,1H),6.20(d,J=15.6Hz,1H),7.06(t,J=1.2Hz,1H),7.16−7.28(m,5H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),7.55−7.58(m,2H),7.79(d,J=2Hz,1H).
(E)−3−[3−ヒドロキシメチル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例437で得た(E)−3−[3−ホルミル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミド(17mg)のエタノール(1mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2mg)を加え、その反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を1.8mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.95(m,1H),2.63−2.72(m,1H),2.89−2.97(m,1H),3.00−3.07(m,1H),4.55(s,2H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.89(d,J=8.4Hz,1H),6.48(d,J=15.6Hz,1H),7.18−7.35(m,7H),7.54(dd,J=2.4Hz,8Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.79(d,J=2Hz,1H).
(E)−3−[3−(1−ヒドロキシエチル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例437で得た(E)−3−[3−ホルミル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミド(23mg)のTHF(0.5mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(3Mエーテル溶液,0.04mL)を窒素雰囲気下、氷冷で加え、その反応混合物を一時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:メタノール−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を10mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J=6.4Hz,3H),1.86−1.95(m,1H),2.66−2.73(m,1H),2.89−2.97(m,1H),3.00−3.07(m,1H),4.79(q,J=6.4Hz,1H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.90(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=15.6Hz,1H),7.09(t,J=1.2Hz,1H),7.20−7.35(m,5H),7.49(dd,J=1.6Hz,8Hz,1H),7.61(s,1H),7.73(d,J=15.6Hz,1H),7.89(d,J=2Hz,1H).
(E)−3−[3−アセチル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例440で得た(E)−3−[3−(1−ヒドロキシエチル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミド(3mg)のクロロホルム(0.5mL)溶液に活性二酸化マンガン(14mg)を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を濾紙で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、標記化合物を3.8mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.96(m,1H),2.02(s,3H),2.65−2.73(m,1H),2.89−2.97(m,1H),3.00−3.08(m,1H),5.64(q,J=7.6Hz,1H),5.88(d,J=8.4Hz,1H),6.49(d,J=15.6Hz,1H),7.12(t,J=1.2Hz,1H),7.22−7.39(m,6H),7.64(t,J=1.2Hz,1H),7.70(dd,J=1.6Hz,8Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシメチルフェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例437で得た5−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(420mg)のエタノール(10mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(127mg)を加え、その反応混合物を室温で一時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗アルコール体のメタノール(2mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(40%メタノール溶液,10mL)を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗メトキシメチル体(211mg)を得た。実施例9と同様の方法で、この粗メトキシメチル体(23mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(16mg)から標記化合物を15mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.97(m,1H),2.63−2.72(m,1H),2.90−2.96(m,1H),3.00−3.07(m,1H),3.39(s,3H),4.23(s,2H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.89(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=15.6Hz,1H),7.17(t,J=1.2Hz,1H),7.22−7.35(m,7H),7.54(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H),7.70−7.75(m,2H).
(E)−3−[3−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例16に準じて調整した合成した1−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(30mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(24mg)から、実施例9と同様の方法で標記化合物を32mg得た。
このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85−1.94(m,1H),2.29(s,3H),2.62−2.70(m,1H),2.87−2.95(m,1H),2.98−3.06(m,1H),3.96(s,3H),5.62(q,J=7.6Hz,1H),6.02(d,J=8.4Hz,1H),6.39(d,J=15.6Hz,1H),6.96(d,J=0.8Hz,1H),7.04−7.08(m,2H),7.20−7.34(m,4H),7.61(d,J=15.6Hz,1H),7.70(t,J=1.6Hz,1H).
(E)−3−[2,5−ジメトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例18に準じて調整した1−(4−ブロモ−2,5−ジメトキシフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(58mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(44mg)から、実施例9と同様の方法により標記化合物を35mg得た。
このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.95(m,1H),2.30(s,3H),2.63−2.72(m,1H),2.88−2.96(m,1H),2.99−3.05(m,1H),3.81(s,3H),3.86(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.92(d,J=8.4Hz,1H),6.59(d,J=15.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.94−6.95(m,1H),7.13(s,1H),,7.21−7.29(m,3H),7.36(d,J=6.8Hz,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.86(d,J=15.6Hz,1H).
(E)−3−[2−クロロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例18に準じて調整した1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(72mg)とN−インダン−1−イル−アクリルアミド(49mg)から、実施例9と同様の方法により標記化合物を19mg得た。
このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−1.96(m,1H),2.29(s,3H),2.64−2.73(m,1H),2.89−2.97(m,1H),3.00−3.07(m,1H),3.88(s,3H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.96(d,J=8.4Hz,1H),6.45(d,J=15.6Hz,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.22−7.29(m,3H),7.33(s,1H),7.36(d,J=6.8Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.98(d,J=15.6Hz,1H).
(E)−3−[3−シアノ−4−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−インダン−1−イルアクリルアミドの合成
実施例9と同様の方法で、5−ブロモ−2−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(30mg)から、標記化合物を9mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−1.97(m,1H),2.18(s,3H),2.65−2.74(m,1H),2.90−2.98(m,1H),3.01−3.08(m,1H),5.65(q,J=7.6Hz,1H),5.91(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H),6.98(t,J=1.2Hz,1H),7.22−7.30(m,3H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=1.2Hz,1H)7.73(d,J=16Hz,1H),7.83(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.94(d,J=2Hz,1H).
(Z)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(6−フェニルピリジン−2−イルメチル)アクリル酸アミドの合成
(Z)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸の合成
実施例111と同様の方法により、実施例1で合成した3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(4.0g)と2−フルオロ−2−ホスホノ酢酸トリエチルエステル(5.82g)及び水酸化リチウム一水和物(0.664g)から標記化合物を4.52g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.16(s,3H),3.82(s,3H),7.02(d,J=24Hz,1H),7.20(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.93(s,1H).
実施例111と同様の方法により、(Z)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(10mg)と(6−フェニルピリジン−2−イル)メチルアミン(10mg)から標記化合物を12.1mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z443[M++H].
(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピロリジン−2−オンの合成
(E)−1−アセチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピロリジン−2−オンの合成
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(3.0g)とJournal of Medicinal Chemistry1987年30巻11号1995頁記載の方法により合成した(1−アセチル−2−オキソピロリジン−3−イル)トリフェニルホスホニウム ブロミド(8.4g)のエタノール(80mL)溶液にトリエチルアミン(45mL)を加え、その反応液を60℃で2時間反応させた。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと氷水混合液に加えた。析出した固体を濾取後、減圧下で乾燥し、表題化合物3.3gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,3H),2.46−3.54(m,3H),3.08−3.16(m,2H),3.74−3.80(m,2H),3.89(s,3H),7.18(t,J=1.2Hz,1H),7.28−7.34(m,1H),7.42−7.50(m,3H),7.84(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−1−アセチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピロリジン−2−オン(7.5g)と炭酸カリウム(1.6g)のエタノール(100mL)およびメタノール(100mL)の混合溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を3分の1に濃縮した後、氷水と酢酸エチルに加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物4.7gを得た。さらに、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濃縮することにより析出した固体を濾取し、標記化合物2.7gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.15−3.25(m,2H),3.55−3.63(m,2H),3.88(s,3H),5.97(brs,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),7.15(dd,J=1.6、8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=2.8Hz,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピロリジン−2−オン(100mg)のDMF(6.0mL)溶液に、0℃下、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1Mヘキサン溶液、0.53mL)を加え、その反応液を0℃で30分間攪拌した。この溶液に3,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.060mL)を0℃で加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を氷水と酢酸エチルに加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を80mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.05−3.13(m,2H),3.38−3.45(m,2H),3.88(s,3H),4.58(s,2H),6.91−6.95(m,1H),6.99−7.05(m,1H),7.08−7.17(m,4H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=2.8Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−1−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−(4R)−ヒドロキシ−(3R)−ピロリジン−3−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンおよび(E)−1−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−(4S)−ヒドロキシ−(3S)−ピロリジン−3−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−トランス−3−ヒドロキシ−4−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリブチルエステルの合成
実施例418と同様の方法より、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(3.66g)とThe Journal of Organic Chemistry 1997年62巻12号4197頁に記載の方法に従って合成したトランス−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルバミン酸 ターシャリブチルエステル(1.5g)から表題化合物を2.61g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(s,9H),1.83−2.02(m,2H),2.30(s,3H),2.70−2.88(m,2H),3.25−3.63(m,4H),3.79−3.83(m,2H),3.85(s,3H),4.33−4.43(m,1H),4.87−4.95(m,1H),6.92(brs,1H),7.00(brs,1H),7.01(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.24(d,J=9.6Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.80(brs,1H).
(E)−トランス−3−ヒドロキシ−4−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリブチルエステル(100mg)の塩化メチレン(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩化メチレン(3mL)で溶解し、その溶液に3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(0.046mL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(132mg)を加えた。反応液を室温で6時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH,溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を100mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.79−1.89(m,1H),1.93−2.02(m,1H),2.30(s,3H),2.39−2.45(m,1H),2.63−2.97(m,4H),3.08−3.13(m,1H),3.34−3.42(m,1H),3.49(d,J=13.2Hz,1H),3.50−3.58(m,1H),3.63(d,J=13.2Hz,1H),3.72(brs,1H),3.85(s,3H),4.18−4.24(m,1H),4.55−4.61(m,1H),6.92(brs,1H),7.00(brs,1H),7.01(brd,J=8.0Hz,1H),7.05−7.19(m,3H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=0.8Hz,1H),7.77(brs,1H).
上記ラセミ体(10mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:イソプロパノール=30:70)にて分取し、保持時間13分の表題光学活性体(4mg;>99%ee)および保持時間16分の表題光学活性体(4mg;>99%ee)を得た。
保持時間13分の表題光学活性体(実施例555)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.79−1.89(m,1H),1.93−2.02(m,1H),2.30(s,3H),2.39−2.45(m,1H),2.63−2.97(m,4H),3.08−3.13(m,1H),3.34−3.42(m,1H),3.49(d,J=13.2Hz,1H),3.50−3.58(m,1H),3.63(d,J=13.2Hz,1H),3.72(brs,1H),3.85(s,3H),4.18−4.24(m,1H),4.55−4.61(m,1H),6.92(brs,1H),7.00(brs,1H),7.01(brd,J=8.0Hz,1H),7.05−7.19(m,3H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=0.8Hz,1H),7.77(brs,1H).
保持時間16分の表題光学活性体(実施例556)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.79−1.89(m,1H),1.93−2.02(m,1H),2.30(s,3H),2.39−2.45(m,1H),2.63−2.97(m,4H),3.08−3.13(m,1H),3.34−3.42(m,1H),3.49(d,J=13.2Hz,1H),3.50−3.58(m,1H),3.63(d,J=13.2Hz,1H),3.72(brs,1H),3.85(s,3H),4.18−4.24(m,1H),4.55−4.61(m,1H),6.92(brs,1H),7.00(brs,1H),7.01(brd,J=8.0Hz,1H),7.05−7.19(m,3H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=0.8Hz,1H),7.77(brs,1H).
(E)−シス−3−ヒドロキシ−4−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリブチルエステルの合成
実施例554で得られた(E)−トランス−3−ヒドロキシ−4−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリブチルエステル(30mg)のTHF(5mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.024mL)とトリフェニルホスフィン(33mg)および酢酸(0.007mL)を加え、その反応溶液を室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH,溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を10mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(s,9H),1.91−1.99(m,2H),2.31(s,3H),2.75−2.90(m,2H),3.20−3.84(m,6H),3.86(s,3H),4.61−4.71(m,1H),4.73−4.80(m,1H),6.93(brs,1H),7.01(brs,1H),7.03(dd,J=10.0、1.2Hz,1H),7.25(d,J=10.0Hz,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.80(brs,1H).
(E)−1−ベンゾイル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−[1,4’]ビピペリジニル−2−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例716で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソ−[1,4’]ビピペリジニル−1’−カルボン酸 ターシャリブチルエステル(20mg)の塩化メチレン(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣の塩化メチレン(2mL)溶液にIPEA(0.022mL)およびベンゾイルクロリド(0.01mL)を加えた。その反応液を室温で12時間攪拌し、反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を濃縮し、LC−MSにて精製することにより、表題化合物を9.4mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z485[M++H].
(E)−1−トリフルオロアセチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−[1、4’]ビピペリジニル−2−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例577と同様の方法により、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソ−[1,4’]ビピペリジニル−1’−カルボン酸 ターシャリブチルエステル(20mg)とトリフルオロ酢酸無水物(0.02mL)から表題化合物11mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z477[M++H].
(E)−3−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]−1−(7−メトキシ−1,2,3,4,テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−2−オンの合成
4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒドの合成
実施例1の4−ホルミルアミノ−3−メトキシ安息香酸 メチルエステルから3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドへの合成工程と同様の方法で、クロロアセトンを1−ブロモ−2−ブタノンに換えることで4−ホルミルアミノ−3−メトキシ安息香酸 メチルエステル(24.8g)から一連の工程を経て、表題化合物を7.3g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(t,J=7.6Hz,3H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),3.97(s,3H),7.00(q,J=1.2Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.55(dd,J=1.6Hz,7.6Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),10.01(s,1H).
実施例418と同様の方法により、4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(7.3g)と5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸ターシャリーブチルエステル(12.5g)から、表題化合物を3.2g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.6Hz,3H),1.60(s,9H),2.00−2.07(m,2H),2.65−2.71(m,4H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),3.88(s,3H),6.94(s,1H),7.01(s,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,1H),7.60(s,1H),7.76(d,J=0.8Hz,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩の合成に準じ、上記で得た(E)−5−クロロ−2−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステル(3.2g)から、表題化合物を3.5g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.94−2.01(m,2H),2.60−2.64(m,2H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),3.70(t,J=6Hz,2H),3.91(s,3H),7.24(dd,J=8,1.6Hz,1H),7.37(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),7.69(s,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),9.27(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(200mg)及び(S)−7−メトキシ−1,2,3,4,テトラヒドロナフタレン−1イルアミン(144mg)から、表題化合物を159mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(t,J=7.0Hz,3H),1.58−1.89(m,4H),1.98−2.05(m,1H),2.08−2.12(m,1H),2.66−2.82(m,5H),2.90−2.96(m,1H),3.07−3.12(m,1H),3.18−3.25(m,1H),3.75(s,3H),3.88(s,3H),6.08−6.12(m,1H),6.65(s,1H),6.75(d,J=4.4Hz,1H),6.94(s,1H),7.03−7.10(m,3H),7.26−7.29(m,1H),7.75(s,1H),7.92(s,1H).
実施例579と同様にして、以下表18に示す化合物を合成した。これらの構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
(E)−3−[4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]−1−(インダン−2−イル)ピペリジン−2−オンの合成
1−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの合成
実施例111で得られた4−(1H−イミダゾール−1−イル−3−メトキシベンズアルデヒド(4.3g)とエチレングリコール(6.5g)のトルエン(70mL)溶液にパラ−トルエンスルホン酸一水和物(4.8g)を加え、ディーン−スターク装置を付して4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を3.15g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.88(s,3H),4.06−4.18(m,4H),5.85(s,1H),7.15−7.17(m,2H),7.19−7.20(m,2H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.78(t,J=1Hz,1H).
1−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール(3.85g)のTHF(50mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃でノルマルブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、12mL)を滴下し、その反応液を30分間撹拌した。反応混合物にヘキサクロロエタン(6.1g)のTHF(10mL)溶液加え、その反応液を−78℃で30分間撹拌後、室温で一時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、標記化合物を3.19g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.84(s,3H),4.07−4.19(m,4H),5.85(s,1H),6.98(d,J=1.6Hz,1H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.17(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H).
2−クロロ−1−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール(3.19g)のTHF(40mL)溶液に、5規定塩酸水(15mL)加え、その反応液を2時間撹拌した。反応混合物は5規定水酸化ナトリウム水で塩基性とし、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標記化合物を2.69g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.91(s,3H),7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.57−7.59(m,2H),10.06(s,1H).
実施例418の(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステルの合成に準じ、4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド(3.19g)と5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸 ターシャリーブチルエステル(5.32g)から、表題化合物を4.55g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(s,9H),2.00−2.07(m,2H),2.67−2.71(m,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),3.84(s,3H),6.70−7.08(m,4H),7.26−7.29(m,1H),7.27(s,1H).
5−クロロ−2−[4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステル(1.35g)のトリフルオロ酢酸(15mL)溶液を氷冷で撹拌した。2時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をLC−MSにて精製したところ、表題化合物を0.99g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.96−2.00(m,2H),2.60−2.64(m,2H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),3.83(s,3H),7.04(s,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.40(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,1H).
実施例418と同様の方法で、(E)−5−クロロ−2−[4−(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]吉草酸(50mg)と2−アミノインダン塩酸塩(36mg)より表題化合物11mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.83−1.87(m,2H),2.79−2.83(m,2H),2.98−3.04(m,2H),3.25−3.32(m,4H),3.82(s,3H),5.76−5.81(m,1H),7.01−7.02(m,2H),7.04−7.07(m,2H),7.16−7.26(m,5H),7.87(s,1H).
(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−{[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチレン}ピペリジン−2−オン の合成
5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボアルデヒドの合成
実施例22の方法で合成した(E)−3−(6−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)アクリル酸エチルエステル(123mg)のメタノール(5mL)溶液に、−78℃攪拌下、オゾンをバブリングした。10分後、オゾンの導入を止め、その反応液にジメチルスルフィド(1mL)を加え、反応液を攪拌下1時間半かけて室温まで昇温した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣のDMF(1mL)溶液に4−メチルイミダゾール(125mg)を加えた。その反応液を120℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒 ヘプタン:酢酸エチル=9:1から酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を50mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),4.05(s,3H),7.65(s,1H),7.78(s,1H),8.52(s,2H),10.07(s,1H).
実施例418と同様の方法により、5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボアルデヒド(50mg)と5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸ターシャリーブチルエステル(83mg)から表題化合物を35mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(s,9H),1.78−1.90(m,2H),2.30(s,3H),2.66−2.73(m,2H),3.58−3.64(m,2H),3.98(s,3H),7.35(s,1H),7.54(s,2H),8.06(s,1H),8.37(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イルメチレン]吉草酸 ターシャリブチルエステル(35mg)と3,4−ジフルオロベンジルアミン(0.02mL)から表題化合物を15mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−1.83(m,2H),2.30(s,3H),2.81−2.87(m,2H),3.36−3.41(m,2H),3.97(s,3H),4.66(s,2H),7.02−7.18(m,3H),7.31(d,J=1.2Hz,1H),7.54(brs,1H),7.82(brs,1H),8.09(d,J=1.2Hz,1H),8.36(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(R)および(S)−(5−モルホリン−4−イル−インダン−1−イル)]ピペリジン−2−オンの合成
5−フルオロインダノン(1.97g)およびモルホリン(1.71g)の1−メチル−2−ピロリドン(10mL)溶液を100℃で26時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を2.20g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.64−2.67(m,2H),3.03−3.07(m,2H),3.34(t,J=4.8Hz,4H),3.86(t,J=4.8Hz,4H),6.82(s,1H),6.88(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H).
5−モルホリン−4−イル−インダン−1−オン(2.20g)と塩化ヒドロキシルアンモニウム(1.05g)およびトリエチルアミン(4.22mL)のエタノール(5.0mL)溶液を3時間還流させた。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮することにより表題化合物を2.28g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.92−2.96(m,2H),2.98−3.04(m,2H),3.20−3.26(m,4H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),6.78−6.85(m,2H),7.53(d,J=8.8Hz,1H).
5−モルホリン−4−イル−インダン−1−オンオキシム(2.76g)と10%パラジウムカーボン(48%含水、1.0g)のエタノール(20mL)懸濁液を、0.4MPa水素雰囲気下、室温にて6時間攪拌させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を1.64g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65−1.70(m,1H),2.47−2.53(m,1H),2.78(td,J=8.4,16Hz,1H),2.92(ddd,J=3.6,8.8,16Hz,1H),3.13(t,J=4.8Hz,4H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),4.31(t,J=7.2Hz,1H),6.79−6.81(m,2H),7.21(d,J=8.8Hz,1H).
実施例418で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(3.0g)と5−モルホリン−4−イル−インダン−1−イルアミン(1.80g)のDMF(5.0mL)溶解に、IPEA(5.18mg)とEDC(3.84g)およびHOBT(2.71g)を順次加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を2.80g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.88−1.97(m,1H),2.00−2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.63−2.72(m,1H),2.74(t,J=7.2Hz,2H),2.82−2.94(m,1H),2.87−3.05(m,1H),3.10−3.18(m,4H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.82−3.84(m,4H),3.85(s,3H),5.52(q,J=7.6Hz,1H),6.10(d,J=7.6Hz,1H),6.80−6.83(m,2H),6.92−6.96(m,3H),7.14(s,1H),7.23−7.25(m,2H),7.70(s,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (5−モルホリン−4−イル−インダン−1−イル)アミド(2.80g)のDMF(5.0mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、267mg)を加え、反応液を15分間攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系、酢酸エチル−エタノール系)で精製することにより、ラセミ体の(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(5−モルホリン−4−イル−インダン−1−イル)ピペリジン−2−オンを2.12g得た。次にこの化合物(140mg)をダイセル製CHRIALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間14分の表題光学活性体(64mg;>99%ee)および保持時間16分の表題光学活性体(58mg;>97%ee)を得た。
保持時間14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.86(m,2H),1.90−2.00(m,1H),2.30(s,3H),2.44−2.56(m,1H),2.78−2.86(m,2H),2.86−3.00(m,2H),3.02−3.14(m,2H),3.14−3.17(m,4H),3.85−3.86(m,4H),3.86(s,3H),6.41(t,J=6.8Hz,1H),6.78−6.80(m,2H),6.93(s,1H),7.04−7.08(m,3H),7.24−7.25(m,1H),7.71(s,1H),7.88(s,1H).
保持時間16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.86(m,2H),1.90−2.00(m,1H),2.30(s,3H),2.44−2.56(m,1H),2.78−2.86(m,2H),2.86−3.00(m,2H),3.02−3.14(m,2H),3.14−3.17(m,4H),3.85−3.86(m,4H),3.86(s,3H),6.41(t,J=6.8Hz,1H),6.78−6.80(m,2H),6.93(s,1H),7.04−7.08(m,3H),7.24−7.25(m,1H),7.71(s,1H),7.88(s,1H).
(E)−1−[(R)および(S)−1−(4−フルオロ−2−モルホリン−4−イルフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
2,4−ジフルオロアセトフェノン(1.0g)とモルホリン(558mg)のDMF(5.0mL)溶液を110℃で6時間半攪拌させた。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を642mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.64(s,3H),2.98−3.00(m,4H),3.84−3.87(m,4H),6.71−6.77(m,2H),7.44−7.48(m,1H).
1−(4−フルオロ−2−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(630mg)と塩化ヒドロキシアンモニウム(294mg)およびトリエチルアミン(1.18mL)のエタノール(5.0mL)溶液を5時間還流させた。反応液に水を加え、生成した沈殿物を濾取後、通風乾燥させることにより、表題化合物を642mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.24(s,0.75H),2.27(s,2.25H),2.96−2.99(t,J=4.8Hz,4H),3.81(t,J=4.8Hz,4H),6.70−6.79(m,2H),7.14(t,J=6.8Hz,0.25H),7.22(t,J=6.8Hz,0.75H),7.97(brs,0.25H),8.24(brs,0.75H).
1−(4−フルオロ−2−モルホリン−4−イルフェニル)エタノンオキシム(548mg)と10%パラジウムカーボン(48%含水、548mg)のエタノール(5.0mL)懸濁液を0.4MPa水素雰囲気下、室温にて32時間半攪拌させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を155mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(d,J=6.4Hz,3H),1.68(brs,2H),2.88(t,J=4.4Hz,4H),3.85(t,J=4.4Hz,4H),4.54(q,J=6.4Hz,1H),6.81−6.85(m,2H),7.35−7.39(m,1H).
実施例418で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(280mg)と1−(4−フルオロ−2−モルホリン−4−イルフェニル)エチルアミン(155mg)のDMF(3.0mL)溶解に、IPEA(484mg)とEDC(359mg)およびおよびHOBT(253mg)を順次加え、その反応液を室温で1時間20分攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し,残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系から酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を270mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(d,J=6.8Hz,3H),1.95−2.01(m,2H),2.29(s,3H),2.70−2.74(m,2H),2.78−2.82(m,2H),3.13−3.17(m,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.82−3.93(m,4H),5.53−5.60(m,1H),6.68−6.74(m,1H),6.83−6.95(m,4H),7.15(s,1H),7.23−7.30(m,3H),7.70(s,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [1−(4−フルオロ−2−モルホリン−4−イルフェニル)−エチル]アミド(270mg)のDMF(3.0mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、50mg)を加えた後、その反応液を室温まで昇温させ5時間20分攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液を0℃まで冷却し、その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の(E)−1−[1−(4−フルオロ−2−モルホリン−4−イルフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを223mg得た。次にこの化合物(150mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間6分の表題光学活性体(63.6mg;>99%ee)および保持時間7分の表題光学活性体(54.0mg;>98%ee)を得た。
保持時間6分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52(d,J=7.2Hz,3H),1.74−1.82(m,2H),2.30(s,3H),2.59−2.72(m,1H),2.79−2.94(m,6H),3.21(td,J=5.6,12Hz,1H),3.77−3.88(m,4H),3.86(s,3H),6.27(q,J=7.2Hz,1H),6.83−6.93(m,3H),7.01−7.03(m,2H),7.22−7.25(m,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.84(s,1H).
保持時間7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52(d,J=7.2Hz,3H),1.74−1.82(m,2H),2.30(s,3H),2.59−2.72(m,1H),2.79−2.94(m,6H),3.21(td,J=5.6,12Hz,1H),3.77−3.88(m,4H),3.86(s,3H),6.27(q,J=7.2Hz,1H),6.83−6.93(m,3H),7.01−7.03(m,2H),7.22−7.25(m,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.84(s,1H).
(E)−1−[(1R)および(1S)−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾ−ル−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(250mg)と1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン(CAS#603951−43−5、141mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(0.5mL)とEDC(430mg)およびHOBT(303mg)を順次加え、その反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン吉草酸 [1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを得た。この化合物のDMF(5mL)溶液に水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、20mg)を加え、その反応溶液を室温で5分攪拌させた。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、ラセミ体の(E)−1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾ−ル−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを151mg得た。この化合物(25mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;へキサン:エタノール=7:3)にて分取し、保持時間25分の表題光学活性体(実施例620:11.8mg;>99%ee)および保持時間45分の表題光学活性体(実施例621:11.2mg;>99%ee)を得た。
保持時間25分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(d,J=7.2Hz,3H),1.77−1.84(m,2H),2.30(s,3H),2.71−2.83(m,2H),2.99―3.05(m,1H),3.27−3.33(m,1H),3.85(s,3H),6.18(q,J=7.2Hz,1H),6.79−6.85(m,1H),6.86−6.92(m,1H),6.93(t,J=1.6Hz,1H),7.02(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.33−7.39(m,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.86(s,1H).
保持時間45分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(d,J=7.2Hz,3H),1.77−1.84(m,2H),2.30(s,3H),2.71−2.83(m,2H),2.99―3.05(m,1H),3.27−3.33(m,1H),3.85(s,3H),6.18(q,J=7.2Hz,1H),6.79−6.85(m,1H),6.86−6.92(m,1H),6.93(t,J=1.6Hz,1H),7.02(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.33−7.39(m,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.86(s,1H).
(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−トランス−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
3−(4−フルオロフェニル)−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成
The Journal of Organic Chemistry 1960年25巻2230頁に記載の方法に従って合成した1−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール(300mg)のメタノール(5mL)溶液に、アセトニトリル(0.8mL)と炭酸水素カリウム(221mg)および20%過酸化水素(0.8mL)を順次加え、その反応液を室温で10時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘプタン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物を75mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.25(d,J=8.1Hz,2H),3.69(d,J=8.1Hz,2H),3.87(brs,2H),6.37−6.43(m,2H),6.88−6.96(m,2H).
3−(4−フルオロフェニル)−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(75mg)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に、ナトリウムアジド(82mg)の水(1mL)溶液を加え、その反応液を100℃で7時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のエタノール(5mL)溶液に10%パラジウムカーボン(48%含水、10mg)を加え、その反応液を水素気流下室温で3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を61mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD3)δ(ppm):3.05−3.17(m,2H),3.38−3.44(m,1H),3.57−3.67(m,2H),4.10−4.14(m,1H),6.44−6.49(m,2H),6.87−6.94(m,2H).
(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−トランス−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法より、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(175mg)とトランス−4−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(61mg)から表題化合物を70mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−2.00(m,2H),2.30(s,3H),2.72−2.96(m,2H),3.22(dd,J=10.0,5.6Hz,1H),3.41−3.48(m,3H),3.62(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),3.70(dd,J=10.0,6.8Hz,1H),3.86(s,3H),4.50−4.56(m,1H),5.03−5.10(m,1H),6.50−6.55(m,2H),6.92−7.05(m,5H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.82(brs,1H).
(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−(3S)および(3R)−ピロリジン−3−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミンの合成
1−(4−フルオロフェニル)−3−ピロリジノール メタンスルホネート(CAS#618068−72−7、289mg)のDMSO(10mL)溶液にナトリウムアジド(722mg)を加え、その反応液を50℃で15時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液にエーテルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール(5mL)溶液に10%パラジウムカーボン(48%含水、10mg)を加え、その反応液を水素気流下室温で20時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を187mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−1.85(m,1H),2.18−2.28(m,1H),2.96−3.01(m,1H),3.25−3.32(m,1H),3.38−3.50(m,2H),3.68−3.75(m,1H),6.43−6.49(m,2H),6.90−6.97(m,2H).
実施例418と同様の方法より、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(278mg)と1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミン(142mg)から表題化合物を82mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−1.97(m,2H),2.11−2.21(m,1H),2.30(s,3H),2.31−2.39(m,1H),2.75−2.90(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.39−3.55(m,4H),3.86(s,3H),5.53−5.61(m,1H),6.48−6.54(m,2H),6.91−7.05(m,5H),7.24(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.83(brs,1H).
上記ラセミ体(14mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=70:30)にて分取し、保持時間36分の表題光学活性体(4.6mg;>99%ee)および保持時間39分の表題光学活性体(4.3mg;>88%ee)を得た。
保持時間36分の表題光学活性体(実施例624)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−1.97(m,2H),2.11−2.21(m,1H),2.30(s,3H),2.31−2.39(m,1H),2.75−2.90(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.39−3.55(m,4H),3.86(s,3H),5.53−5.61(m,1H),6.48−6.54(m,2H),6.91−7.05(m,5H),7.24(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.83(brs,1H).
保持時間39分の表題光学活性体(実施例625)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−1.97(m,2H),2.11−2.21(m,1H),2.30(s,3H),2.31−2.39(m,1H),2.75−2.90(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.39−3.55(m,4H),3.86(s,3H),5.53−5.61(m,1H),6.48−6.54(m,2H),6.91−7.05(m,5H),7.24(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.83(brs,1H).
(E)−1−[(R)および(S)−シクロプロピル−(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(250mg)とシクロプロピル−(4−フルオロフェニル)メチルアミン(CAS#705−14−6、187mg)から、ラセミ体の(E)−1−[シクロプロピル−(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを133mg得た。次にこの化合物(8.0mg)をダイセル製CHIRALCELTM OJ(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=80:20)にて分取することにより、保持時間9分の表題光学活性体(0.9mg;>87%ee)および保持時間12分の表題光学活性体(0.8mg;>88%ee)を得た。
保持時間9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.50−0.68(m,3H),0.86−0.92(m,1H),1.29−1.38(m,1H),1.68−1.78(m,1H),1.86−1.94(m,1H),2.30(s,3H),2.75−2.82(m,1H),2.91(td,J=4.8,16Hz,1H),3.10−3.16(m,1H),3.51(ddd,J=3.6,10,12Hz,1H),3.86(s,3H),5.22(d,J=10Hz,1H),6.94(s,1H),7.00−7.07(m,4H),7.25−7.27(m,1H),7.44(dd,J=5.6,6.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.89(s,1H).
保持時間12分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.50−0.68(m,3H),0.86−0.92(m,1H),1.29−1.38(m,1H),1.68−1.78(m,1H),1.86−1.94(m,1H),2.30(s,3H),2.75−2.82(m,1H),2.91(td,J=4.8,16Hz,1H),3.10−3.16(m,1H),3.51(ddd,J=3.6,10,12Hz,1H),3.86(s,3H),5.22(d,J=10Hz,1H),6.94(s,1H),7.00−7.07(m,4H),7.25−7.27(m,1H),7.44(dd,J=5.6,6.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.89(s,1H).
(E)−1−[2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルベンジル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルベンジルアミンの合成
実施例426と同様の方法により、2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルベンゾニトリル(CAS#554448−62−3、1.0g)を用いて表題化合物を740mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(brs,2H),3.13(t,J=4.8Hz,4H),3.80(s,2H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),6.56(dd,J=2.4,13Hz,1H),6.63(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.17(t,J=8.8Hz,1H).
(E)−1−[2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルベンジル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(200mg)と2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルベンジルアミン(141mg)から表題化合物を126mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.88(m,2H),2.30(s,3H),2.78−2.81(m,2H),3.15(t,J=3.6Hz,4H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),3.83−3.86(m,4H),3.84(s,3H),4.69(s,2H),6.56(dd,J=2.4,13Hz,1H),6.64(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.92(s,1H),7.00−7.02(m,2H),7.23(d,J=8.4,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.83(s,1H).
(E)−1−[(1R)−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(2R)−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エタノールの合成
D−(−)−4−フルオロフェニルグリシン(500mg)のTHF(5.0mL)溶液を0℃まで冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム(246mg)およびヨウ素(751mg)を加えた。その反応液を一晩還流させた後、反応液にメタノールを加え反応液を減圧下濃縮した。次に反応液に5規定水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物を389mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.24(brs,3H),3.52(dd,J=8.0,11Hz,1H),3.70(dd,J=4.0,11Hz,1H),4.04(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.00−7.04(m,2H),7.27−7.31(m,2H).
(E)−1−[(1R)−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(250mg)と(2R)−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(104mg)から表題化合物を25mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.90(m,2H),2.30(s,3H),2.79−2.84(m,2H),3.09(ddd,J=4.4,7.6,12Hz,1H),3.33(ddd,J=4.4,8.0,12Hz,1H),3.85(s,3H),4.17−4.25(m,2H),5.86(dd,J=6.0,8.0Hz,1H),6.92−6.93(m,1H),7.02−7.08(m,4H),7.20−7.32(m,3H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.87(s,1H).
(E)−1−[(1R)および(1S)−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−1−[(1R)および(1S)−(3,4−ジフルオロフェニル)−エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(250mg)と1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン(CAS#276875−21−9、140mg)からラセミ体の(E)−1−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを150mg得た。次にこの化合物(150mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:エタノール)にて分取することにより、保持時間6分の表題光学活性体(68.0mg;>99%ee)および保持時間7分の表題光学活性体(66.2mg;>91%ee)を得た。
保持時間6分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(d,J=7.2Hz,3H),1.62−1.76(m,1H),1.80−1.90(m,1H),2.30(s,3H),2.72−2.80(m,1H),2.83−2.90(m,1H),2.92−2.98(m,1H),3.26(ddd,J=3.6,8.8,12Hz,1H),3.86(s,3H),6.19(q,J=7.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.03−7.18(m,5H),7.24−7.25(m,1H),7.71(s,1H),7.88(s,1H).
保持時間7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(d,J=7.2Hz,3H),1.62−1.76(m,1H),1.80−1.90(m,1H),2.30(s,3H),2.72−2.80(m,1H),2.83−2.90(m,1H),2.92−2.98(m,1H),3.26(ddd,J=3.6,8.8,12Hz,1H),3.86(s,3H),6.19(q,J=7.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.03−7.18(m,5H),7.24−7.25(m,1H),7.71(s,1H),7.88(s,1H).
(E)−1−[(1R)および(1S)−(4−フルオロフェニル)プロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−1−[(1R)および(1S)−(4−フルオロフェニル)プロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(150mg)と1−(4−フルオロフェニル)プロピルアミン(CAS#74877−10−4、76.8mg)からラセミ体の(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)プロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを21.9mg得た。次にこの化合物(20.0mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:エタノール)にて分取することにより、保持時間6分の表題光学活性体(6.10mg;>99%ee)および保持時間7分の表題光学活性体(5.10mg;>92%ee)を得た。
保持時間6分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.57−1.70(m,1H),1.76−1.88(m,1H),1.89−1.97(m,1H),1.99−2.07(m,1H),2.30(s,3H),2.71−2.84(m,2H),2.92−2.97(m,1H),3.21(ddd,J=3.6,8.4,12Hz,1H),3.85(s,3H),6.01(dd,J=6.0,10Hz,1H),6.92(s,1H),6.99−7.04(m,4H),7.23−7.25(m,1H),7.31−7.35(m,2H),7.71(s,1H),7.87(s,1H).
保持時間7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.57−1.70(m,1H),1.76−1.88(m,1H),1.89−1.97(m,1H),1.99−2.07(m,1H),2.30(s,3H),2.71−2.84(m,2H),2.92−2.97(m,1H),3.21(ddd,J=3.6,8.4,12Hz,1H),3.85(s,3H),6.01(dd,J=6.0,10Hz,1H),6.92(s,1H),6.99−7.04(m,4H),7.23−7.25(m,1H),7.31−7.35(m,2H),7.71(s,1H),7.87(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(2−ピペリジン−1−イルベンジル)ピペリジン−2−オンの合成
実施例641と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステル(50mg)と2−ピペリジン−1−イルベンジルアミン(1M DMF溶液,256μL)をから表題化合物を8.40mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52−1.74(m,6H),1.82−1.88(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.82−2.86(m,6H),3.28−3.31(m,2H),3.86(S,3H),4.86(s,2H),6.93(m,1H),7.02−7.06(m,3H),7.09(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.20−7.26(m,3H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.88(S,1H).
(E)−1−[(1S)−(4−クロロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例641と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステル(50mg)と(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミン(32.0mg)から表題化合物を10.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(d,J=6.8Hz,3H),1.64−1.73(m,1H),1.76−1.88(m,1H),2.30(s,3H),2.71−2.85(m,2H),2.91−2.96(m,1H),3.24(dtd,J=4.0,8.8,12Hz,1H),3.85(s,3H),6.21(q,J=6.8Hz,1H),6.92−6.93(m,1H),7.03−7.05(m,2H),7.22−7.32(m,5H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.88(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(4−トリフルオロメチルベンジル)ピペリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例416と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステル(50mg)と4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(36.0mg)から表題化合物を12.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−1.93(m,2H),2.48(S,3H),2.82(t,J=5.6Hz,2H),3.41(t,J=6.0Hz,2H),3.90(s,3H),4.78(s,2H),7.06(d,J=6.4Hz,2H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.87(s,2H),8.71(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−3−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]−1−(7−メトキシ−1,2,3,4,テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−2−オンの合成
(E)−5−クロロ−2−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例418と同様の方法により、上記で得た(E)−5−クロロ−2−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステル(3.2g)から、表題化合物を3.5g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.94−2.01(m,2H),2.60−2.64(m,2H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),3.70(t,J=6Hz,2H),3.91(s,3H),7.24(dd,J=1.6Hz,8Hz,1H),7.37(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),7.69(s,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),9.27(s,1H).
実施例641と同様の方法で,(E)−5−クロロ−2−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(200mg)と(S)−7−メトキシ−1,2,3,4,テトラヒドロナフタレン−1イルアミン(144mg)から、表題化合物を159mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(t,J=7.0Hz,3H),1.58−1.89(m,4H),1.98−2.05(m,1H),2.08−2.12(m,1H),2.66−2.82(m,5H),2.90−2.96(m,1H),3.07−3.12(m,1H),3.18−3.25(m,1H),3.75(s,3H),3.88(s,3H),6.08−6.12(m,1H),6.65(s,1H),6.75(d,J=4.4Hz,1H),6.94(s,1H),7.03−7.10(m,3H),7.26−7.29(m,1H),7.75(s,1H),7.92(s,1H).
(E)−1−[(1R)−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(1.6g)と(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(495mg)から表題化合物を1.0g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=7.2Hz,3H),1.65−1.74(m,1H),1.78−1.87(m,1H),2.30(s,3H),2.71−2.85(m,2H),2.91−2.97(m,1H),3.24(ddd,J=3.6,8.8,12.0Hz,1H),3.86(s,3H),6.23(q,J=7.2Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.00−7.06(m,4H),7.24−7.26(m,1H),7.31−7.34(m,2H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
(E)−1−[4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロピラン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(2.1g)とJournal of Medicinal Chemistry 1967年10巻1号128頁に記載の方法に従って合成した4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロピラン−4−イルアミン(833mg)から表題化合物を1.15g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−1.84(m,2H),2.30(s,3H),2.32−2.38(m,2H),2.74−2.88(m,4H),3.34−3.39(m,2H),3.71−3.78(m,2H),3.80−3.88(m,5H),6.92(brs,1H),6.99−7.07(m,4H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.44−7.50(m,2H),7.68(brs,1H),7.72(s,1H).
(E)−1−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−(3R)−ピロリジン−3−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例417と同様の方法より、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸エチルエステル(50mg)と(3R)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピロリジン−3−イルアミン2塩酸塩(40mg)から12mgの表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−1.93(m,3H),2.22−2.33(m,2H),2.29(s,3H),2.50(dd,J=10.4,8.4Hz,1H),2.70(dd,J=10.4,3.6Hz,1H),2.77−2.95(m,3H),3.45−3.62(m,4H),3.84(s,3H),5.17−5.45(m,1H),6.92(s,1H),6.98−7.27(m,6H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.78(s,1H).
(E)−4−{(3S)−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}ピロリジン−1−イル}ベンゾニトリルの合成
[(1S)−(4−シアノフェニル)ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 ターシャリブチルエステルの合成
(3S)−3−(ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(837mg)と4−フルオロベンゾニトリル(544mg)および炭酸カリウム(1.24g)のDMF(10mL)懸濁液を120℃で22時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶することにより、表題化合物を320mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(s,9H),1.94−2.05
(m,1H),2.25−2.37(m,1H),3.16−3.67(m,4H),4.36(brs,1H),4.67(brs,1H),6.49(d,J=6.8Hz,2H),7.45(d,J=6.8Hz,2H).
[(1S)−(4−シアノフェニル)ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 ターシャリブチルエステル(100mg)の塩化メチレン(3mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その反応液を室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を144mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):2.18−2.28(m,1H),2.45−2.56(m,1H),3.43−3.75(m,4H),3.99−4.07(m,1H),6.67(d,J=6.8Hz,2H),7.53(d,J=6.8Hz,2H).
4−[(3S)−アミノピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル 2トリフルオロ酢酸塩(144mg)と(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸ターシャリーブチルエステル(136mg)のアセトニトリル(5mL)と水(0.5mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(239mg)およびヨウ化ナトリウム(52mg)を加え、その反応混合物を34時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン(3mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、その反応液を室温で12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣のDMF(3mL)溶液に、HOBT(188mg)とEDC(266mg)およびIPEA(0.36mL)を加えた。その反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を47mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−2.00(m,2H),2.19−2.38(m,5H),2.75−2.92(m,2H),3.29−3.4(m,4H),3.53−3.67(m,2H),3.86(s,3H),5.48−5.57(m,1H),6.53(d,J=6.8Hz,2H),6.93(brs,1H),7.01(brs,1H),7.04(brd,J=7.0Hz,1H),7.25(d,J=7.0Hz,1H),7.47(d,J=6.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.83(brs,1H).
(E)−4−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}ピペリジン−1−イル}ベンゾニトリルの合成
実施例641と同様の方法により、4−(4−アミノピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル(142mg)と(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸ターシャリーブチルエステル(129mg)から表題化合物72mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.60−1.81(m,6H),2.14(s,3H),2.73−2.78(m,2H),2.92−3.02(m,2H),3.24−3.30(m,2H),3.84(s,3H),4.01−4.10(m,2H),4.60−4.71(m,1H),7.04(d,J=9.2Hz,2H),7.08(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.23(d,J=1.6Hz,1H),7.38(d,J=9.2Hz,1H),7.55(d,J=9.2Hz,2H),7.62(brs,1H),7.77(dd,J=1.2Hz,1H).
(E)−1−[4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ベンジル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルロロ酢酸塩(250mg)と4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ベンジルアミン(174mg)から表題化合物を100mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,6H),1.84−1.91(m,2H),2.30(s,3H),2.82−2.85(m,2H),3.07(s,3H),3.38−3.41(m,2H),3.86(s,3H),4.73(s,2H),6.94(t,J=1.2Hz,1H),7.03(s,1H),7.03−7.05(m,1H),7.25−7.30(m,3H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
(E)−1−[3−フルオロ−4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ベンジル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルロロ酢酸塩(250mg)と3−フルオロ4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)ベンジルアミン(132mg)から表題化合物を57mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.59(s,6H),1.86−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.81−2.86(m,2H),3.18(s,3H),3.38−3.42(m,2H),3.86(s,3H),4.70(s,2H),6.92(s,1H),6.97(d,J=12Hz,1H),7.02(s,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),7.24(m,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.71(1H,s,1H),7.86(1H,s,1H).
(E)−1−[2−フルオロ−4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ベンジル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルロロ酢酸塩(250mg)と3−フルオロ4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)ベンジルアミン(154mg)から表題化合物を110mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(s,6H),1.86−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.81−2.85(m,2H),3.08(s,3H),3.45−3.48(m,2H),3.85(s,3H),4.76(s,2H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.00(s,1H),7.00−7.03(m,1H),7.09−7.15(m,2H),7.22−7.24(m,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.85(s,1H).
(E)−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例416と同様の方法により、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(80mg)と4−クロロ−3−フルオロベンジルブロミド(0.070mL)から、表題化合物100mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.80−2.88(m,2H),3.34−3.42(m,2H),3.86(s,3H),4.68(s,2H),6.93(s,1H),7.00−7.08(m,3H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),7.22−7.30(m,1H),7.35(t,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H), 7.86(s,1H).
(E)−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イルメチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例416と同様の方法により、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(80mg)と5−(クロロメチル)−4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−チアゾール(94.2mg)から、表題化合物24mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85−1.95(m,2H),2.30(s,3H),2.55(s,3H),2.80−2.85(m,2H),3.45−3.54(m,2H),3.85(s,3H),4.83(s,2H),6.91−6.93(m,1H),6.98−7.05(m,2H),7.22−7.27(m,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.86(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H).
(E)−1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例416と同様の方法により、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(50mg)と3,4,5−トリフルオロベンジルクロリド(0.027mL)から、表題化合物55mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−1.94(m,2H),2.30(s,3H),2.80−2.88(m,2H),3.35−3.42(m,2H),3.86(s,3H),4.64(s,2H),6.90−6.98(m,3H),7.00−7.05(m,2H),7.22−7.28(m,1H),7.69−7.73(m,1H),7.85(s,1H).
(E)−1−(3,4−ジクロロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例416と同様の方法により、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(30mg)と3,4−ジクロロベンジルクロリド(0.020mL)から、表題化合物30mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.80−2.88(m,2H),3.34−3.41(m,2H),3.86(s,3H),4.67(s,2H),6.90−6.95(m,1H),7.00−7.06(m,2H),7.17(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.23−7.27(m,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.86(s,1H).
(E)−1−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イルメチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(200mg)と[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]メチルアミン(250mg)から、表題化合物27mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.92(m,2H),2.31(s,3H),2.82−2.90(m,2H),3.12−3.20(m,4H),3.22−3.30(m,2H),3.80−3.90(m,4H),3.87(s,3H),4.71(s,2H),6.90−7.00(m,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.30(m,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.74(brs,1H),7.88(s,1H).
(E)−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例427と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 エチル(100mg)と(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)メチルアミン(77.5mg)から、表題化合物44mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.80−2.86(m,2H),3.35−3.41(m,2H),3.86(s,3H),4.68(s,2H),6.91−6.94(m,1H),6.98−7.05(m,4H),7.07−7.10(m,1H),7.22−7.27(m,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.86(s,1H).
(E)−1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例427と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 エチル(100mg)と3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン(100mg)から、表題化合物27mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.80−2.87(m,2H),3.34−3.41(m,2H),3.88(s,3H),4.66(s,2H),6.91−6.94(m,1H),7.00−7.05(m,2H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),7.17−7.23(m,1H),7.23−7.28(m,1H),7.36(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.86(s,1H).
分取条件A:ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン−エタノール系)
分取条件B:ダイセル製CHIRALCELTM OJ−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン−エタノール)
分取条件E:ダイセル製CHIRALCELTM OD(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
分取条件A:ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール系)
分取条件A:ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン−エタノール系)
分取条件B:ダイセル製CHIRALCELTM OJ−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン−エタノール)
分取条件C:ダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
(E)−1−{(R)−(4−フルオロフェニル)−[(S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンおよび(E)−1−{(S)−(4−フルオロフェニル)−[(R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
エリスロ−(4−フルオロフェニル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアジドの合成
トリフェニルホスフィン(180mg)のTHF(5ml)溶液に、0℃下、ジエチルアゾジカルボキシレート(120mg)およびChemComm 1999年1745頁記載の方法に準じて合成したスレオ−(4−フルオロフェニル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(90mg)さらにジフェニルホスホリルアジド(0.099ml)を順次加え、その反応液を1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル 4:1)で精製することにより、表題化合物28mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.79−1.94(m,4H),3.76−3.82(m,1H),3.85−3.93(m,1H),4.08−4.14(m,1H),4.63(d,J=4.8Hz,1H),7.01−7.08(m,2H),7.26−7.33(m,2H).
エリスロ−(4−フルオロフェニル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアジド(28mg)のエタノール溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、5mg)を加え、その反応液を水素気流下室温で10時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物25mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55−1.99(m,4H),3.66−3.83(m,2H),4.25−4.40(m,2H),6.97−7.06(m,2H),7.44−7.55(m,2H),8.78−9.02(brs,2H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(63mg)とエリスロ−(4−フルオロフェニル)―(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミン(25mg)からラセミ体41mgを得た。
このラセミ体(41mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 3:7)にて分取し、保持時間43分の表題光学活性体(13.5mg;>99%ee)および保持時間64分の表題光学活性体(10.5mg;>99%ee)を得た。
保持時間43分の表題光学活性体(実施例927)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.61−1.72(m,1H),1.77−2.12(m,5H),2.30(s,3H),2.74−2.80(m,2H),3.06−3.14(m,1H),3.27−3.35(m,1H),3.82−3.96(m,5H),4.52−4.59(m,1H),5.92(d,J=8.8Hz,1H),6.93(brs,1H),6.99−7.05(m,4H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.46−7.50(m,2H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.87(brs,1H).
保持時間64分の表題光学活性体(実施例928)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.61−1.72(m,1H),1.77−2.12(m,5H),2.30(s,3H),2.74−2.80(m,2H),3.06−3.14(m,1H),3.27−3.35(m,1H),3.82−3.96(m,5H),4.52−4.59(m,1H),5.92(d,J=8.8Hz,1H),6.93(brs,1H),6.99−7.05(m,4H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.46−7.50(m,2H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.87(brs,1H).
(E)−1−{(R)−(4−フルオロフェニル)−[(R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンおよび(E)−1−{(S)−(4−フルオロフェニル)−[(S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
エリスロ−(4−フルオロフェニル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノールの合成
トリフェニルホスフィン(736mg)のTHF(20ml)溶液に、0℃下、ジエチルアゾジカルボキシレート(491mg)およびスレオ−(4−フルオロフェニル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(368mg)さらに安息香酸(251mg)を順次加え、その反応液を0℃で1時間攪拌し、さらに室温で12時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、安息香酸 (4−フルオロフェニル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルエステル187mgを得た。得られた安息香酸 (4−フルオロフェニル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルエステル(187mg)のメタノール(5ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、その反応液を室温で4時間攪拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物120mgを得た。
このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54−1.90(m,4H),3.77−3.85(m,1H),3.89−3.96(m,1H),4.02−4.08(m,1H),4.90(d,J=4.0Hz,1H),6.99−7.05(m,2H),7.31−7.36(m,2H).
実施例927と同様の方法により、エリスロ−(4−フルオロフェニル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(120mg)からスレオ−(4−フルオロフェニル)―(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミンを81mg得た。
このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49−1.69(m,2H),1.80−1.90(m,2H),3.79−3.92(m,4H),6.97−7.03(m,2H),7.30−7.36(m,2H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(205mg)とスレオ−(4−フルオロフェニル)―(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミン(81mg)から得られたラセミ体をダイセル製CHIRALCELTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=1:1)にて分取し、保持時間18分の表題光学活性体(653mg;>99%ee)および保持時間27分の表題光学活性体(59mg;>99%ee)を得た。
保持時間18分の表題光学活性体(実施例929)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56−1.73(m,2H),1.82−2.12(m,4H),2.31(s,3H),2.74−2.82(m,2H),3.10−3.18(m,1H),3.50−3.58(m,1H),3.81−3.98(m,5H),4.58(q,J=7.6Hz,1H),5.97(d,J=7.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.99−7.06(m,4H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.40−7.46(m,2H),7.73(s,1H),7.86(brs,1H).
保持時間27分の表題光学活性体(実施例930)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56−1.73(m,2H),1.82−2.12(m,4H),2.31(s,3H),2.74−2.82(m,2H),3.10−3.18(m,1H),3.50−3.58(m,1H),3.81−3.98(m,5H),4.58(q,J=7.6Hz,1H),5.97(d,J=7.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.99−7.06(m,4H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.40−7.46(m,2H),7.73(s,1H),7.86(brs,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(232mg)と実施例927と同様の方法で得られたフェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミン(92mg)から表題化合物を125mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.58−2.14(m,6H),2.30(s,3H),2.73−2.80(m,2H),3.07−3.21(m,1H),3.27−3.35(m,0.3H),3.50−3.58(m,0.7H),3.82−3.97(m,5H),4.58−4.67(m,1H),5.97(d,J=8.8Hz,0.3H),6.00(d,J=8.0Hz,0.7H),6.92(s,1H),7.01−7.05(m,2H),7.22−7.53(m,6H),7.71(s,1H),7.87(brs,1H).
(E)−1−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例629に記載した方法により合成した(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(216mg)のTHF(5ml)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、24mg)を加え、その反応液を室温で50分間攪拌した。その後、その反応液にヨウ化メチル(85mg)を加え、その反応液を室温で14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物185mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64−1.76(m,1H),1.81−1.92(m,1H),2,31(s,3H),2.73−2.85(m,2H),3.07−3.15(m,1H),3.34−3.42(m,1H),3.45(s,3H),3.85(s,3H),3.86−4.01(m,2H),6.17(brt,J=6.4Hz,1H),6.94(brs,1H),7.00−7.09(m,4H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.31−7.39(m,2H),7.73(brs,1H),7.88(brs,1H).
(E)−1−{[1,3]ジオキソラン−2−イル−(4−フルオロフェニル)メチル}−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
オキサリルクロリド(167mg)の塩化メチレン(2ml)溶液に、−78℃下ジメチルスルホキシド(0.19ml)の塩化メチレン(1ml)溶液を滴下した。その反応液を−78℃で5分間攪拌した後、その反応液に、実施例629に記載した方法で合成した(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(260mg)の塩化メチレン(3ml)溶液を滴下した。その反応液を−78℃で1時間攪拌した後、その反応液にトリエチルアミン(0.42ml)を加えた。その反応液を−78℃で15分、さらに室温で45分攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、粗(E)−(4−フルオロフェニル)−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}アセトアルデヒド250mgを得た。得られた粗(E)−(4−フルオロフェニル)−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}アセトアルデヒド(225mg)のトルエン(5ml)溶液に、パラトルエンスルホン酸(107mg)およびエチレングリコール(0.29ml)を加え、その反応液を1時間20分加熱還流した。その反応液を室温まで放冷した後、反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物7mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z478[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.63−1.75(m,1H),1.82−1.93(m,1H),2,33(s,3H),2.77−2.84(m,2H),3.16−3.24(m,1H),3.47−3.55(m,1H),3.86(s,3H),3.92−4.10(m,4H),5.52(d,J=5.6Hz,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),6.94(brs,1H),7.01−7.07(m,4H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.44−7.49(m,2H),7.79(brs,1H),7.89(brs,1H).
(E)−2−(4−フルオロフェニル)−2−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}−N−メチルアセタミドの合成
実施例924に記載した方法により合成した(E)−(4−フルオロフェニル)−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}酢酸 メチルエステル(74mg)のメタノール(3ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.8ml)を加え、その反応液を室温で13時間攪拌した。その反応液に2規定塩酸(0.4ml)を加え、その反応液を減圧下濃縮することにより、粗(E)−(4−フルオロフェニル)−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}酢酸を72mg得た。得られた粗(E)−(4−フルオロフェニル)−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}酢酸(36mg)とメチルアミン(2M THF溶液、0.4ml)のDMF(3ml)溶液に、HOBT(16mg)およびEDC(23mg)を加え、その反応液を室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製することにより、表題化合物32mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.96(m,2H),2,31(s,3H),2.68−2.78(m,1H),2.82−2.93(m,4H),3.03−3.11(m,1H),3.57−3.66(m,1H),3.85(s,3H),5.99(brd,J=4.8Hz,1H),6.35(s,1H),6.93(s,1H),6.99−7.09(m,4H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.37−7.45(m,2H),7.74(s,1H),7.83(brs,1H).
(E)−2−(4−フルオロフェニル)−2−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセタミドの合成
実施例934と同様の方法により、粗(E)−(4−フルオロフェニル)−{3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}酢酸(36mg)とジメチルアミン(2M THF溶液、0.4ml)から表題化合物17mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.66−1.76(m,1H),1.89−1.99(m、1H),2,31(s,3H),2.67−2.75(m,1H),2.81−2.91(m,2H),2.95(s、3H),3.04(s、3H),3.63−3.70(m,1H),3.85(s,3H),6.79(s、1H),6.92(brs,1H),7.00−7.12(m、4H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.28−7.32(m,2H),7.72(s,1H),7.82(brs,1H).
(E)−1−[5−フルオロ−(2R)−ヒドロキシインダン−(1S)−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンおよび(E)−1−[5−フルオロ−(2S)−ヒドロキシインダン−(1R)−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
2−ブロモ−5−フルオロインダン−1−オンの合成
5−フルオロインダノン(5.53g)の酢酸(100mL)溶液に、臭素(1.98mL)を加え、その反応液を60℃で10分攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物を8.43g得た。このものの、物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.41(dd,J=18.6,2.8Hz,1H),3.83(dd,J=18.6,7.6Hz,1H),4.66(dd,J=7.6,2.8Hz,1H),7.10−7.16(m,2H),7.85(dd,J=8.4,5.2Hz,1H).
2−ブロモ−5−フルオロインダン−1−オン(8.43g)のテトラヒドロフラン(120mL)およびメタノール(30mL)混合溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(2.09g)を加え、その反応液を20分攪拌した。氷冷下、反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた個体をヘプタンで洗浄することにより、表題化合物を7.54g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.42(d,J=9.2Hz,1H),3.32−3.44(m,2H),4.88−4.95(m,2H),6.93−7.00(m,2H),7.38(dd,J=8.0,5.2Hz,1H).
シス−2−ブロモ−5−フルオロインダン−1−オール(7.74g)と4−ニトロ安息香酸(10.9g)およびトリフェニルホスフィン(17.1g)のTHF(250mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(13.3mL)を滴下し、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を7.19g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.34(dd,J=17.2,3.6Hz,1H),3.82(dd,J=17.2,6.8Hz,1H),4.67−4.70(m,1H),6.51(d,J=3.2Hz,1H),6.70−7.03(m,2H),7.46(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),8.17(d,J=9.2Hz,2H),8.26(d,J=9.2Hz,2H).
トランス−4−ニトロ安息香酸(2−ブロモ−5−フルオロ−インダン−1−イル)エステル(4.18g)のジクロロメタン(120mL)溶液に、氷冷下、ナトリウムメトキシド(25wt%メタノール溶液、3.52mL)を加え、氷冷下、その反応液を5分間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物を約30%含む粗精製物を2.07g得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.99(dd,J=18.0Hz,2.4Hz,1H),3.20(d,J=18.0Hz,1H),4.14(dd,J=2.4,2.4Hz,1H),4.23(d,J=2.4Hz,1H),6.83−6.93(m,2H),7.42(dd,J=8.0,5.2Hz,1H).
4−フルオロ−6,6a−ジヒドロ−1aH−オキサ−シクロプロパ[a]インデン(純度:約30wt%、2.07g)のアセトニトリル(30mL)溶液に、濃硫酸(0.7mL)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。その後、反応液に濃硫酸(1mL)と水(10mL)を加え、その反応液を4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、5N水酸化ナトリウムを加えることにより塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣のDMF(20mL)溶液に、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(1.86g)とIPEA(2mL)およびEDC(2.38g)さらにHOBT(1.68g)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH,溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、表題化合物を916mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05(m,2H),2.28(d,J=1.2Hz,3H),2.76(m,2H),3.01(dd,J=16.8Hz,2.0Hz,1H),3.24(dd,J=16.8Hz,5.2Hz,1H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.84(s,3H),4.78(td,J=5.2Hz,J=2.0Hz,1H),5.48(m,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),6.92−6.98(m,4H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.27(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸(5−フルオロ−2−ヒドロキシインダン−1−イル)アミド(915mg)のDMF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、136mg)を加え、その反応液を室温で20分間攪拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH,溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、ラセミ体の表題化合物を535mg得た。この化合物(16mg)をダイセル製CHIRALPAKTMAD−H(2cm×25cm:移動相;へキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間40分の表題光学活性体(5.0mg;>99%ee)および保持時間48分の表題光学活性体(4.1mg;>99%ee)を得た。これらのものの、物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.77−1.88(m,2H),2.31(d,J=1.2Hz,3H),2.75−2.88(m,2H),2.91−2.97(m,1H),3.10−3.13(m,2H),3.27(dd,J=16.8,7.6Hz,1H),3.86(s,3H),4.90(dd,J=7.6,7.3Hz,1H),5.91(d,J=7.2Hz,1H),6.92−6.98(m,3H),7.03(s,1H),7.03−7.06(m,1H),7.19(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),7.24−7.26(m,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.84(s,1H).
(E)−1−[(1S)および(1R)−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチルアミンの合成
2,3−ジフルオロアセトフェノン(1g)のエタノール溶液(35mL)に、トリエチルアミン(2.66mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(712mg)を加え、その反応液を3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のトリフルオロ酢酸(30mL)溶液に、亜鉛(2.29g)加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を含む粗精製物1.4g(純度72wt%)を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J=6.8Hz,3H),4.43(q,J=6.8Hz,1H),7.01−7.07(m,2H),7.15−7.19(m,1H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(200mg)のDMF(5mL)溶液に、1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチルアミン(純度72wt%、195mg)とIPEA(1mL)およびEDC(257mg)さらにHOBT(181mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]アミドのDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、30mg)を加え、その反応液を室温で5分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、ラセミ体の表題化合物を95mg得た。この化合物(18mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;へキサン:エタノール=5:5)にて分取し、保持時間28分の表題光学活性体(7.5mg;>99%ee)および保持時間37分の表題光学活性体(7.5mg;>90%ee)を得た。これらの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.61(d,J=7.2Hz,3H),1.79−1.86(m,2H),2.33(s,3H),2.75−2.80(m,2H),3.03−3.10(m,1H),3.30−3.36(m,1H),3.85(s,3H),6.19(q,J=7.2Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.01(s,1H),7.01−7.04(m,1H),7.07−7.15(m,3H),7.24−7.25(m,1H),7.82(s,1H),7.85(s,1H).
(E)−1−[(1S)および(1R)−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミンの合成
実施例938と同様の方法により、3,5−ジフルオロアセトフェノン(611mg)から表題化合物を含む粗精製物(純度83wt%、738mg)を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(d,J=6.8Hz,3H),4.19(q,J=6.8Hz,1H),6.72(tt,J=8.4,2.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,2H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(250mg)のDMF(5mL)溶液に、1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチルアミン(純度83wt%、253mg)とIPEA(1mL)およびEDC(320mg)さらにHOBT(226mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]アミドのDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、40mg)を加え、その反応液を室温で5分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、得られた油状物質をジエチルエーテルで固化させることにより、ラセミ体の表題化合物を80mg得た。この化合物(20mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間23分の表題光学活性体(8.7mg;>99%ee)および保持時間25分の表題光学活性体(7.0mg;>90%ee)を得た。これらの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(d,J=7.2Hz,3H)1.70−1.79(m,1H),1.82−1.89(m,1H),2.32(d,J=1.2Hz,3H),2.71−2.79(m,1H),2.84−2.90(m,1H),2.95−3.00(m,1H),3.25−3.31(m,1H),3.86(s,3H),6.18(q,J=7.2Hz,1H),6.72(tt,J=8.8,2.0Hz,1H),6.83−6.89(m,2H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.03(s,1H),7.03−7.06(m,1H),7.23−7.27(m,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H),7.88(s,1H).
(E)−1−[(1S)および(1R)−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチルアミンの合成
実施例938と同様の方法により、2,5−ジフルオロアセトフェノン(1g)から表題化合物884mgを得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.4Hz,3H),4.40(q,J=6.4Hz,1H),6.85−6.91(m,1H),6.94−6.99(m,1H),7.12−7.16(m,1H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(250mg)と1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチルアミン(175mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(1mL)とEDC(320mg)およびHOBT(226mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル]アミドのDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、30mg)加え、その反応液を室温で5分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さし、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、ラセミ体の表題化合物を140mg得た。この化合物(15mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;へキサン:エタノール=3:7)にて分取し、保持時間25分の表題光学活性体(6.2mg;>99%ee)および保持時間39分の表題光学活性体(5.8mg;>99%ee)を得た。これらの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.79−1.86(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.75−2.81(m,2H),3.02−3.09(m,1H),3.28−3.35(m,1H),3.85(s,3H),6.15(q,J=7.2Hz,1H),6.92−7.09(m,6H),7.22−7.25(m,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.85(s,1H).
(E)−1−[(1S)および(1R)−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミンの合成
2,6−ジフルオロアセトフェノン(890mg)のエタノール溶液(30mL)に、トリエチルアミン(2.37mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(634mg)を加え、その反応液を4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のトリフルオロ酢酸(10m)溶液に、亜鉛(1.86g)を加え、その反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を含む粗精製物210mg(純度50wt%)を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.57(d,J=6.8Hz,3H),4.57(q,J=6.8z,1H),6.72−6.77(m,1H),7.07−7.31(m,2H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(200mg)および1−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミン(純度50wt%、210mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(1mL)とEDC(257mg)およびHOBT(181mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]アミドのDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、30mg)を加え、その反応液を室温で5分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、ラセミ体の表題化合物を105mg得た。この化合物(15mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;へキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間29分の表題光学活性体(6.9mg;>99%ee)および保持時間34分の表題光学活性体(6.2mg;>93%ee)を得た。これらの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65(dt,J=7.2,1.6Hz,3H),1.83−1.90(m,2H),2.33(s,3H),2.72−2.82(m,2H),3.33−3.39(m,1H),3.51−3.57(m,1H),3.84(s,3H),6.24(q,J=7.2Hz,1H),6.87−6.94(m,3H),7.01(s,1H),7.01−7.04(m,1H),7.19−7.27(m,2H),7.81(s,1H),7.83(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)および(1R)−オルト−トリルエチル]ピペリジン−2−オンの合成
1−o−トリル−エタノールの合成
2−メチルアセトフェノン(1g)のTHF(8mL)およびメタノール(32mL)の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(564mg)を加え、その反応液を室温で20分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物911mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.68(brs,1H),2.35(s,3H),5.14(q,J=6.4Hz,1H)7.14(t,J=6.8Hz,1H),7.18(t,J=6.8Hz,1H),7.23(d,J=6.8Hz,1H),7.52(d,J=6.8Hz,1H).
1−オルト−トリルエタノール(911mg)のジクロロメタン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(2.78mL)およびメタンスルホニルクロリド(777μL)加え、その反応液を室温で5時間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣のDMF(20mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.87g)を加え、その反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物を744mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(d,J=6.8Hz,3H),2.37(s,3H),4.83(q,J=6.8Hz,1H),7.15−7.25(m,3H),7.35−7.38(m,1H).
1−(1−アジドエチル)−2−メチルベンゼン(744mg)のメタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(50%含水品、50mg)を加え、その反応液を水素雰囲気下室温で1時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を482mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(d,J=6.8Hz,3H),2.36(s,3H),4.36(q,J=6.8Hz,1H),7.11−7.13(m,2H),7.19−7.23(m,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(100mg)および1−オルト−トリルエチルアミン(60mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(0.5mL)とEDC(128mg)およびHOBT(90.4mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸(1−オルト−トリルエチル)アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸(1−オルト−トリルエチル)アミドのDMF(4mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、50mg)を加え、その反応液を室温で10分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、ラセミ体の表題化合物を60mg得た。この化合物(10mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;へキサン:エタノール=7:3)にて分取し、保持時間39分の表題光学活性体(4.4mg;>99%ee)および保持時間48分の表題光学活性体(4.4mg;>99%ee)を得た。これらの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.57(d,J=6.8Hz,3H),1.66−1.75(m,2H),2.78(s,3H),2.32(s,3H),2.61−2.71(m,2H),2.79−2.86(m,1H),3.08−3.15(m,1H),3.85(s,3H),6.15(q,J=6.8Hz,1H),6.93(s,1H),7.03(s,1H),7.03−7.04(m,1H),7.17−7.24(m,4H),7.35−7.38(m,1H),7.76(s,1H),7.87(s,1H).
1−[1−(2−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(2−フルオロフェニル)酢酸メチルエステルの合成
2−フルオロフェニル酢酸(2g)のメタノール(40mL)溶液に、窒素雰囲気下、トリメチルシリルクロリド(4.12mL)を加え、その反応液を室温で2日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物を1.978g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.68(s,2H),3.72(s,3H),7.04−7.13(m,2H),7.24−7.29(m,2H).
水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、1.7g)のTHF(70mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、(2−フルオロフェニル)酢酸メチルエステル(1.98g)のTHF(30mL)溶液を滴下した。その後、その反応液にヨウ化メチル(1.76mL)を加え、その反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物を1.36g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.57(s,6H),3.67(s,3H),7.00(ddd,J=11.6,8.0,1.2Hz,1H),7.12(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.21−7.26(m,1H),7.31(td,J=7.6,1.6Hz,1H).
2−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル(1.357g)のメタノール(10mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、その反応液を80℃で3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、5N塩酸により酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を1.15g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.61(s,6H),7.03(dd,J=11.2,8.4Hz,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),7.22−7.28(m,1H),7.33(td,J=7.6,1.6Hz,1H).
2−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸(1.15g)のトルエン(60mL)溶液に、ターシャリーブチルアルコール(30mL)とジフェニルホスホリルアジド(1.63mL)およびトリエチルアミン(1.05mL)を加え、その反応液を終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣のTHF(5mL)溶液に、5N塩酸10mLを加え、その反応液を3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、5N水酸化ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を735mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(s,6H).6.99−7.07(m,1H),7.10(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18−7.24(m,1H),7.41−7.45(m,1H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(150mg)および1−(2−フルオロフェニル)−1−メチルエチルアミン(102mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(0.5mL)とEDC(192mg)およびHOBT(135mg)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(2−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(2−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]アミドのDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、40mg)を加え、その反応液を室温で20分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を70mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 434 [M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.79(s,6H),1.90−1.97(m,2H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.73−2.77(m,2H),3.64−3.67(m,2H),3.80(s,3H),6.89−6.99(m,4H),7.10−7.21(m,3H),7.40−7.45(m,1H),7.58(s,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
1−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチルアミンの合成
実施例948と同様に、3,4−ジフルオロフェニル酢酸(2g)から、表題化合物928mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(s,6H),7.04−7.11(m,1H),7.17−7.21(m,1H),7.30−7.35(m,1H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(150mg)および1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチルアミン(114mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(0.5mL)とEDC(192mg)およびHOBT(135mg)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチル]アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチル]−アミドのDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、40mg)を加え、その反応液を室温で20分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を85mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71(s,6H),1.95−2.01(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.78−2.82(m,2H),3.62−3.65(m,2H),3.82(s,3H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),6.97−7.13(m,5H),7.22−7.24(m,1H),7.61(s,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
1−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチルアミンの合成
実施例948と同様の方法により、3,5−ジフルオロフェニル酢酸(1.56g)から、表題化合物780mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(s,6H),6.65(tt,J=8.8,2.4Hz,1H),7.00−7.05(m,2H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(150mg)および1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチルアミン(114mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(0.5mL)とEDC(192mg)およびHOBT(135mg)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチル]アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチル]アミドのDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、40mg)を加え、その反応液を室温で20分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を84mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.69(s,6H),1.96−2.04(m,2H),2.31(d,J=1.2Hz,3H),2.78−2.82(m,2H),3.63−3.65(m,2H),3.82(s,3H),6.61(tt,J=8.8,2.4Hz,1H),6.78−6.83(m,2H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),6.96(d,J=1.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H).
(E)−1−[(1S)−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エタノールの合成
4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(3g)のTHF(200mL)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムクロリド(3Mテトラヒドロフラン溶液、7.8mL)を加え、その反応液を氷冷下2時間攪拌した。反応液にアンモニウムクロリド飽和水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物を2.65g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(d,J=6.4Hz,3H),1.82(brs,1H),3.90(s,3H),4.86(q,J=6.4Hz,1H),6.83−6.87(m,1H),6.99−7.04(m,2H).
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(1.63mL)のジクロロメタン(80mL)溶液に、−78℃下、ジメチルスルホキシド(1.33mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。その反応液を−78℃で3分間攪拌した後、その反応液に1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エタノール(2.65)のジクロロメタン(15mL)溶液を滴下した。さらに、その反応液を−78℃で20分間攪拌し、反応液にトリエチルアミン(10.8mL)を滴下した。その後、反応液を−78℃で10分攪拌し、さらに室温で30分間攪拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)により精製し、表題化合物を2.54g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.59(s,3H),3.94(s,3H),7.13(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),7.49−7.53(m,1H),7.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H).
窒素雰囲気下、(+)−DIPClTM(2.29g)のTHF(30mL)溶液に、−20℃下、4−フルオロ−3−メトキシアセトフェノン(1g)のTHF(10mL)溶液を滴下し、その反応液を−20℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をエーテルで希釈し、ジエタノールアミン(1.25mL)を加え、その反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物を918mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(d,J=6.4Hz,3H),1.82(brs,1H),3.90(s,3H),4.86(q,J=6.4Hz,1H),6.83−6.87(m,1H),6.99−7.04(m,2H).
窒素雰囲気下、(1R)−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エタノール(910mg)とジフェニルホスホリルアジド(1.44mL)のトルエン(12.5mL)溶液に、氷冷下、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(1mL)を滴下し、反応液をその温度で2時間攪拌し、さらに、室温で終夜攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶質溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、表題化合物を789mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(d,J=6.8Hz,3H),3.92(s,3H),4.59(q,J=6.8Hz,1H),6.82−6.86(m,1H),6.93(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.60(dd,J=11.2,8.0Hz,1H).
4−[(1S)−アジド−エチル]−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン(789mg)のメタノール(8mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(50%含水品、80mg)を加え、その反応液を、水素雰囲気下室温で1時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を352mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J=6.4Hz,3H),3.91(s,3H),4.11(q,J=6.4Hz,1H),6.83−6.87(m,1H),6.99−7.04(m,2H).
5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(150mg)および(1S)−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチルアミン(114mg)のDMF(5mL溶液)に、IPEA(0.5mL)とEDC(192mg)およびHOBT(135mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[(1S)−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル]アミドを得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[(1S)−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル]アミドのDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、40mg)を加え、その反応液を室温で20分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を60mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(d,J=6.8Hz,3H),1.60−1.73(m,1H),1.80−1.86(m,1H),2.32(s,3H),2.75−2.84(m,2H),2.92−2.98(m,1H),3.21−3.27(m,1H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),6.20(q,J=6.8Hz,1H),6.85−6.89(m,1H),6.19−6.95(m,2H),7.01−7.06(m,3H),7.24−7.27(m,1H),7.78(s,1H),7.88(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)−パラ−トリルエチル]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルロロ酢酸塩(100mg)と(1S)−(パラ−トリル)エチルアミン(60mg)から表題化合物を80mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(d,J=6.8Hz,3H),1.66−1.73(m,1H),1.75−1.83(m,1H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.34(s,3H),2.71−2.83(m,2H),2.92−2.97(m,1H),3.19−3.25(m,1H),3.85(s,3H),6.21(q,J=6.8Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.03(s,1H),7.04(dd,J=6.4,1.2Hz,1H)7.14(d,J=8.0Hz,2H),7.21−7.7.24(m,3H),7.73(d,J=0.8Hz,1H),7.88(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)および(1R)−メタ−トリルエチル)ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルロロ酢酸塩(150mg)と1−(メタ−トリル)エチルアミン(90.3mg)から、ラセミ体の表題化合物を67mg得た。この化合物(16mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;へキサン:エタノール=7:3)にて分取し、保持時間108分の表題光学活性体(2.8mg;>99%ee)および保持時間112分の表題光学活性体(1.8mg;>83%ee)を得た。これらの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.57−1.74(m,1H),1.76−1.84(m,1H),2.31(s,3H),2.36(s,3H),2.75−2.82(m,2H),2.93−2.99(m,1H),3.21−3.27(m,1H),3.86(s,3H),6.22(q,J=6.8Hz,1H),6.94(s,1H),7.05(s,1H),7.05−7.10(m,2H),7.14−7.16(m,2H),7.22−7.27(m,2H),7.76(s,1H),7.90(s,1H).
(E)−1−[(1S)−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルロロ酢酸塩(150m)と(1S)−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチルアミン(114mg)から表題化合物を67mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(d,J=7.2Hz,3H),1.57−1.84(m,2H),2.31(d,J=1.2Hz,3H),2.71−2.85(m,2H),2.92−2.98(m,1H),3.19−3.26(m,1H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),6.17(q,J=7.2Hz,1H),6.91−6.94(m,2H),7.03−7.08(m,3H),7.23−7.27(m,2H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.88(s,1H).
(E)−1−[(1S)−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルロロ酢酸塩(150mg)と(1S)−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)エチルアミン(114mg)から表題化合物を70mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(dd,J=7.2,2.4Hz,3H),1.81−1.88(m,2H),2.31(d,J=0.8Hz,3H),2.69−2.83(m,2H),3.32−3.38(m,1H),3.47−3.54(m,1H),3.84(s,3H), 3.87(s,3H),6.23(q,J=7.2Hz,1H),6.68(t,J=8.0Hz,2H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.01−7.03(m,2H),7.17−7.24(m,2H),7.73(d,J=0.8Hz,1H),7.82(s,1H).
(E)−2−フルオロ−5−{(1S)−{3−[メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}エチル)ベンゾニトリル
実施例418と同様の方法により、(E)−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルロロ酢酸塩(250mg)と5−[(1S)−アミノエチル]−2−フルオロベンゾニトリル(220mg)から、表題化合物を38mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(d,J=6.8Hz,3H),1.60−1.88(m,2H),2.34(s,3H),2.71−2.78(m,1H),2.85−2.95(m,2H),3.28−3.34(m,1H),3.87(s,3H),6.20(q,J=6.8Hz,1H),6.94(s,1H),7.04−7.06(m,2H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.25−7.27(m,1H),7.58−7.62(m,2H),7.82(s,1H),7.88(s,1H).
(E)−1−[(1S)および(1R)−(5−フルオロチオフェン−2−イル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−ピペリジン−2−オンの合成
2−(1−アジドエチル)−5−フルオロチオフェンの合成
5−フルオロチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(977mg)のTHF(10mL)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド(0.84M、テトラヒドロフラン溶液、20mL)を加え、その反応液を30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗油状物(952mg)とジフェニルホスホリルアジド(2.06g)のトルエン(5mL)溶液に、氷冷下、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(1.1mL)を加え、その反応液を2時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を518mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(d,J=6.8Hz,3H),4.63−4.69(m,1H),6.34−6.35(m,1H),6.62−6.64(m,1H).
2−(1−アジドエチル)−5−フルオロチオフェン(518mg)のTHF(10mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(873mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。その反応混合物に水(2mL)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、5規定塩酸水および酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に5規定水酸化ナトリウム水を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を324mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(d,J=6.8Hz,3H),4.20−4.25(m,1H),6.27(dd,J=1.6、4Hz,1H),6.48(t,J=3.6Hz,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(112mg)と1−(5−フルオロチオフェン−2−イル)エチルアミン(67mg)からラセミ体72mgを得た。
このラセミ体(58mg)をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=8:2;流速5mL/分)にて分取し、保持時間43分の表題光学活性体(19mg;>99%ee)および保持時間49分の表題光学活性体(16mg;>99%ee)を得た。
保持時間43分の表題光学活性体(実施例958)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(d,J=7.2Hz,3H),1.73−1.91(m,2H),2.30(s,3H),2.69−2.77(m,1H),2.83−2.90(m,1H),3.16−3.22(m,1H),3.26−3.32(m,1H),3.86(s,3H),6.16−6.23(m,1H),6.30(dd,J=1.6、4.0Hz,1H),6.57−6.59(m,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.03−7.05(m,2H),7.25(dd,J=1.6、6.8Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.86(s,1H).
保持時間49分の表題光学活性体(実施例959)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(d,J=7.2Hz,3H),1.73−1.91(m,2H),2.30(s,3H),2.69−2.77(m,1H),2.83−2.90(m,1H),3.16−3.22(m,1H),3.26−3.32(m,1H),3.86(s,3H),6.16−6.23(m,1H),6.30(dd,J=1.6、4.0Hz,1H),6.57−6.59(m,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.03−7.05(m,2H),7.25(dd,J=1.6、6.8Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.86(s,1H).
(E)−1−[(1S)および(1R)−(5−クロロチオフェン−2−イル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(112mg)と1−(5−クロロチオフェン−2−イル)エチルアミン(48mg)からラセミ体65mgを得た。
このラセミ体(11mg)をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 8:2;流速5mL/分)にて分取し、保持時間54分の表題光学活性体(4.0mg;>99%ee)および保持時間60分の表題光学活性体(4.6mg;>99%ee)を得た。
保持時間54分の表題光学活性体(実施例960)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57(d,J=7.6Hz,3H),1.72−1.80(m,1H),1.84−1.92(m,1H),2.30(s,3H),2.69−2.77(m,1H),2.84−2.91(m,1H),3.16−3.22(m,1H),3.27−3.33(m,1H),3.86(s,3H),6.25(q,J=7.2Hz,1H),6.75−6.78(m,2H),6.94(s,1H),7.04−7.06(m,2H),7.26(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.88(s,1H).
保持時間60分の表題光学活性体(実施例961)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57(d,J=7.6Hz,3H),1.72−1.80(m,1H),1.84−1.92(m,1H),2.30(s,3H),2.69−2.77(m,1H),2.84−2.91(m,1H),3.16−3.22(m,1H),3.27−3.33(m,1H),3.86(s,3H),6.25(q,J=7.2Hz,1H),6.75−6.78(m,2H),6.94(s,1H),7.04−7.06(m,2H),7.26(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.88(s,1H).
(E)−1−[(1S)および(1R)−(4−ブロモチオフェン−2−イル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(112mg)と1−(4−ブロモチオフェン−2−イル)エチルアミン(62mg)からラセミ体85mgを得た。
このラセミ体(10mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:エタノール;流速5mL/分)にて分取し、保持時間44分の表題光学活性体(3.3mg;>99%ee)および保持時間53分の表題光学活性体(2.6mg;>99%ee)を得た。
保持時間44分の表題光学活性体(実施例962)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60(d,J=7.2Hz,3H),1.72−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.70−2.78(m,1H),2.85−2.92(m,1H),3.14−3.20(m,1H),3.28−3.35(m,1H),3.86(s,3H),6.33(q,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=1.2Hz,1H),6.95(s,1H),7.04−7.06(m,2H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
保持時間53分の表題光学活性体(実施例963)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60(d,J=7.2Hz,3H),1.72−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.70−2.78(m,1H),2.85−2.92(m,1H),3.14−3.20(m,1H),3.28−3.35(m,1H),3.86(s,3H),6.33(q,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=1.2Hz,1H),6.95(s,1H),7.04−7.06(m,2H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
(E)−1−[(1R)および(1S)−1−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン)ピペリジン−2−オンの合成
1−(1H−インドール−3−イル)エタノンオキシムの合成
3−アセチルインドール(500mg)とヒドロキシアミン塩酸塩(981mg)のエタノール(20mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン(3.93mL)を加え、その反応液を90度で14時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を0.53g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.17(s,3H),7.05(dd,J=7.2,14.4Hz,1H),7.13(dd,J=7.2,14.4Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),10.49(s,1H),11.29(s,1H).
上記で得られた1−(1H−インドール−3−イル)エタノンオキシム(0.20g)と酢酸(0.7mL)のエタノール(7mL)溶液に、室温にて10%パラジウム−炭素(50%含水品、12.2mg)を加えた。その反応液を水素気流下室温にて10時間攪拌後、セライト上でろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:クロロホルム−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を0.137g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(d,J=6.4Hz,3H),1.68(s、2H),4.48(q,J=6.4Hz,1H),7.11−7.23(m,3H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),8.02(s,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸トリフルオロ酢酸塩(300mg)と1−(1H−インドール−3−イル)エチルアミン(130mg)のDMF溶液(5mL)に、EDC(384mg)とHOBT(271mg)およびIPEA(0.582mL)を順次加え、その反応液を室温で12時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:クロロホルム:メタノール系)で精製することにより、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [1−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミド(332mg)を得た。得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [1−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミド(92mg)のTHF(3mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、19.3mg)を加え、その反応液を室温にて90分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:クロロホルム:メタノール系)で精製し、ラセミ体の(E)−1−[1−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(37.3mg)を得た。この化合物(37mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間10分の表題光学活性体(15mg;>99%ee)および保持時間14分の表題光学活性体(14.2mg;>99%ee)を得た。
保持時間10分の表題光学活性体(実施例964)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.58−1.64(m,1H),1.63(d,J=6.8Hz,3H),1.69−1.74(m,1H),2.31(s,3H),2.71−2.78(m,2H),2.92−2.99(m,1H),3.18−3.25(m,1H),3.86(s,3H),6.51(q,J=6.8Hz,1H),6.94(s,1H),7.06−7.26(m,6H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.96(s,1H),8.39(s,1H).
保持時間14分の表題光学活性体(実施例965)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.58−1.64(m,1H),1.63(d,J=6.8Hz,3H),1.69−1.74(m,1H),2.31(s,3H),2.71−2.78(m,2H),2.92−2.99(m,1H),3.18−3.25(m,1H),3.86(s,3H),6.51(q,J=6.8Hz,1H),6.94(s,1H),7.06−7.26(m,6H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.96(s,1H),8.37(s,1H).
(E)−1−(2−クロロキノリン−4−イルメチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(263mg)と(2−クロロキノリン−4−イル)メチルアミン(200mg)から、表題化合物28mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.00(m,2H),2.30(s,3H),2.85−2.94(m,2H),3.38−3.45(m,2H),3.87(s,3H),5.20(s,2H),6.92−6.95(m,1H),7.03−7.08(m,2H),7.21−7.29(m,2H),7.58−7.65(m,1H),7.70−7.79(m,2H),7.91(s,1H),8.04−8.09(m,2H).
(E)−1−(2−モルホリン−4−イル−キノリン−4−イルメチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 エチル(230mg)と(2−モルホリン−4−イル−キノリン−4−イル)メチルアミン(230mg)から、表題化合物100mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.90(m,2H),2.34(s,3H),2.81−2.88(m,2H),3.30−3.38(m,2H),3.67−3.75(m,4H),3.80−3.90(m,4H),3.88(s,3H),5.14(s,2H),6.88(s,1H),6.96(s,1H),7.02−7.10(m,2H),7.24−7.34(m,2H),7.56−7.62(m,1H),7.74−7.84(m,1H),7.83(s,1H),7.86−7.92(m,1H),7.93(s,1H).
(E)−1−(6−モルホリン−4−イル−キノリン−2−イルメチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 エチル(300mg)と(6−モルホリン−4−イル−キノリン−2−イル)メチルアミン(200mg)から、表題化合物14mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−1.93(m,2H),2.36(s,3H),2.80−2.90(m,2H),3.25−3.33(m,4H),3.50−3.57(m,2H),3.87(s,3H),3.85−3.97(m,4H),5.00(s,2H),6.96(s,1H),7.02−7.10(m,3H),7.24−7.30(m,1H),7.43−7.52(m,2H),7.84−7.92(m,2H),7.92−8.04(m,2H).
(E)−1−(6−モルホリン−4−イル−ナフタレン−2−イルメチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 エチル(350mg)と(6−モルホリン−4−イル−ナフタレン−2−イル)メチルアミン(259mg)から、表題化合物173mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.78−1.88(m,2H),2.32(s,3H),2.78−2.85(m,2H),3.22−3.30(m,4H),3.35−3.42(m,2H),3.86(s,3H),3.87−3.95(m,4H),4.85(s,2H),6.93(s,1H),7.02−7.07(m,2H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.22−7.28(m,2H),7.39(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.90(s,1H).
(E)−1−[(1S)−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[(1S)−(2−フルオロフェニル)エチル]アミドの合成
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(193mg)と(S)−1−(2−フルオロフェニル)エチルアミン(60.0mg)のDMF(3.0mL)溶液に、室温にてIPEA(300μL)とEDC(165mg)およびHOBT(116mg)を順次加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。原料の消失を確認した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を258mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(d,J=7.2Hz,3H),1.95−2.02(m,2H),2.32(s,3H),2.69−2.73(m,2H),3.57(t,J=6.4Hz,2H),3.86(s,3H),5.35(quint,J=7.2Hz,1H),6.43(d,J=7.2Hz,1H),6.93−6.97(m,3H),7.05−7.16(m,2H),7.16(s,1H),7.23−7.28(m,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.78(s,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[(1S)−(2−フルオロフェニル)エチル]アミド(258mg)のDMF(3.0mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、34.5mg)を加え、反応液を20分間攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を180mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(d,J=7.2Hz,3H),1.77−1.82(m,2H),2.26(s,3H),2.68−2.86(m,2H),2.96−3.02(m,1H),3.29(td,J=5.6,12Hz,1H),3.84(s,3H),6.23(q,J=7.2Hz,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.01−7.07(m,3H),7.14(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.31(m,1H),7.38(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.86(brs,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1R)および(1S)−7−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ピペリジン−2−オンの合成
7−モルホリン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンの合成
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(600mg)およびモルホリン(1.16g)および三リン酸カリウム(850mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24.4mg)および2−(ジターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル(15.9mg)のトルエン(5.0mL)溶液を窒素雰囲気下100℃で一晩攪拌させた。反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を360mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11(quint,J=6.0Hz,2H),2.63(t,J=6.0Hz,2H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),3.16−3.18(m,4H),3.85−3.87(m,4H),7.07(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=2.8Hz,1H).
7−モルホリン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(360mg)と塩化ヒドロキシアンモニウム(163mg)および酢酸ナトリウム(384mg)のエタノール(5.0mL)溶液を1時間50分加熱還流させた。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物の粗生成物384mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−1.89(m,2H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),3.14−3.16(m,4H),3.85−3.87(m,4H),6.90(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H).
粗7−モルホリン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン オキシム(384mg)と10%パラジウム−炭素(48%含水、350mg)のエタノール(10mL)溶液を、水素雰囲気下(0.4MPa)室温にて8時間攪拌させた。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を110mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.62−1.79(m,2H),1.86−1.95(m,1H),1.98−2.04(m,1H),2.62−2.77(m,2H),3.12−3.14(m,4H),3.84−3.86(m,4H),3.93(t,J=5.6Hz,1H),6.75(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.98−7.00(m,2H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(276mg)と7−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミン(110mg)のDMF(3.0mL)溶液に、室温にてIPEA(330μL)とEDC(181mg)およびHOBT(128mg)を順次加え、その反応液を室温で30分間攪拌した。原料の消失を確認した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を213mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−1.96(m,3H),2.00−2.11(m,3H),2.30(s,3H),2.68−2.80(m,4H),3.10−3.12(m,4H),3.57(t,J=6.4Hz,2H),3.83−3.86(m,4H),3.86(s,3H),5.24−5.29(m,1H),6.19(d,J=8.8Hz,1H),6.81−6.84(m,2H),6.92−6.95(m,3H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸(7−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミド(213mg)のDMF(5.0mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、37.8mg)を加え、反応液を30分間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(7−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−2−オンを195mg得た。
次にこの化合物(8.00mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:エタノール)にて分取し、保持時間7.6分の表題光学活性体(実施例971、3.60mg;>99%ee)および保持時間12分の表題光学活性体(実施例972、1.40mg;>99%ee)を得た。これらの光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68−1.90(m,3H),1.90−2.24(m,2H),2.07−2.14(m,1H),2.31(s,3H),2.68−2.74(m,2H),2.74−2.85(m,1H),2.85−2.98(m,1H),3.04−3.08(m,4H),3.05−3.12(m,1H),3.17−3.25(m,1H),3.81−3.84(m,4H),3.87(s,3H),6.07−6.11(m,1H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.94(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.08−7.10(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.74(brs,1H),7.91(brs,1H).
(E)−1−[(1R)および(1S)−6−フルオロ−5−モルホリン−4−イルインダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
5,6−ジフルオロ−1−インダノンの合成
3,4−ジフルオロヒドロ桂皮酸(2.00g)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、0℃下オキサリルクロライド(1.12mL)およびDMF(78.2mg)を加え、反応液を室温で一晩攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮した。次に塩化アルミニウム(2.13g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−30℃下、得られた残渣のジクロロメタン(10mL)溶液を加えた。その反応液を室温で1時間半攪拌し、原料の消失を確認後、氷水に注いだ。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を535mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.72−2.75(m,2H),3.11−3.14(m,2H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H).
5,6−ジフルオロ−1−インダノン(535mg)とモルホリン(554mg)の1−メチル−2−ピロリジノン(6.0mL)溶液を100℃で7時間攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより表題化合物を635mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.67−2.69(m,2H),3.03−3.06(m,2H),3.20−3.22(m,4H),3.87−3.89(m,4H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),7.35(d,J=12Hz,1H).
6−フルオロ−5−モルホリン−4−イルインダン−1−オン(200mg)と塩化ヒドロキシルアンモニウム(102mg)および酢酸ナトリウム(241mg)のエタノール(5.0mL)溶液を1時間還流させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、6−フルオロ−5−モルホリン−4−イルインダン−1−オンオキシムを218mg得た。次に、得られた6−フルオロ−5−モルホリン−4−イルインダン−1−オンオキシム(218mg)のエタノール(5.0mL)溶液に10%パラジウム−炭素(48%含水品、200mg)を加え、その反応液を水素雰囲気下(0.4MPa)室温にて9時間攪拌させた。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を56.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60−1.72(m,1H),2.50(dtd,J=3.6,7.2,16Hz,1H),2.74(td,J=7.2,16Hz,1H),2.89(ddd,J=3.6,8.8,16Hz,1H),3.03−3.05(m,4H),3.85−3.88(m,4H),4.30(t,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=12Hz,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(138mg)と6−フルオロ−5−モルホリン−4−イルインダン−1−イルアミン(56.0mg)のDMF(3.0mL)溶液に、IPEA(165μL)とEDC(90.9mg)およびHOBT(64.0mg)を順次加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系、酢酸エチル−メタノール系)で精製し、表題化合物を123mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.88−1.98(m,1H),2.00−2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.62−2.78(m,3H),2.82−3.20(m,2H),3.05−3.08(m,4H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.87−3.89(m,4H),5.55(q,J=7.6Hz,1H),6.16−6.22(m,1H),6.84(d,J=7.2Hz,1H),6.94−6.99(m,3H),7.03(d,J=12Hz,1H),7.19(s,1H),7.25−7.27(m,1H),7.74(s,1H).
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸(6−フルオロ−5−モルホリン−4−イルインダン−1−イル)アミド(123mg)のDMF(3.0mL)溶液に、0℃下水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、19.0mg)を加え、反応液を15分間攪拌させた。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系、酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の(E)−1−(6−フルオロ−5−モルホリン−4−イルインダン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを85mg得た。次に、この化合物(12.0mg)をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=70:30)にて分取し、保持時間13分の表題光学活性体(実施例973、4.60mg;>99%ee)および保持時間15分の表題光学活性体(実施例974、4.70mg;>99%ee)を得た。これらの表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−2.04(m,3H),2.31(s,3H),2.46−2.58(m,1H),2.74−3.00(m,5H),3.04−3.10(m,4H),3.08−3.18(m,1H),3.87(s,3H),3.87−3.89(m,4H),6.43(t,J=7.6Hz,1H),6.82−6.88(m,2H),6.95(s,1H),7.06(d,J=0.8Hz,1H),7.26−7.27(m,2H),7.74(s,1H),7.89(s,1H).
(E)−1−[(1S)および(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン オキシムの合成
実施例971と同様の方法により、1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(1.00g)から表題化合物を1.06g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=7.2Hz,3H),2.78−2.85(m,1/2H),3.55−3.62(m,1/2H),7.02(t,J=8.8Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),7.28(dd,J=5.6,8.8Hz,1H),7.34(dd,J=5.6,8.8Hz,1H).
実施例971と同様の方法により、1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン オキシム(500mg)から表題化合物を364mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),1.75−1.85(m,1H),3.60(d,J=7.6Hz,1H),6.99(t,J=8.8Hz,2H),7.24(dd,J=5.6,8.8Hz,2H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピルアミン(168mg)から表題化合物を219mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.94(d,J=6.4Hz,3H),1.04(d,J=6.0Hz,3H),1.91−2.01(m,2H),2.01−2.19(m,1H),2.30(s,3H),2.70−2.75(m,2H),3.58(s,2H),3.85(s,3H),4.81(t,J=8.4Hz,1H),6.24(d,J=8.4Hz,1H),6.92−6.96(m,3H),7.03(t,J=8.4Hz,2H),7.18(s,1H),7.23−7.28(m,3H),7.71(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]アミド(219mg)からラセミ体の(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを177mg得た。次に、この化合物(10.0mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間5.0分の表題光学活性体(実施例975、2.4mg;>99%ee)および保持時間5.9分の表題光学活性体(実施例976、2.2mg;>98%ee)を得た。これらの表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.93(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d,J=6.0Hz,3H),1.60−1.72(m,1H),1.76−1.86(m,1H),2.29(s,3H),2.36−2.46(m,1H),2.62−2.72(m,1H),2.72−2.82(m,1H),3.00−3.08(m,1H),3.24−3.32(m,1H),3.84(s,3H),5.68(d,J=12Hz,1H),6.91(s,1H),7.00−7.04(m,4H),7.21−7.28(m,1H),7.37(t,J=6.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.84(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)および(1R)−2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)プロピル]ピペリジン−2−オンの合成
2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)プロパン−1−オンの合成
実施例973と同様の方法により、1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(500mg)から表題化合物を491mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(d,J=6.8Hz,6H),3.31(t,J=4.8Hz,4H),3.46−3.56(m,1H),3.86(t,J=4.8Hz,4H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),7.92(d,J=9.2Hz,2H).
実施例971と同様の方法により、1−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オン(491mg)から表題化合物を424mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),2.80−2.87(m,1/2H),3.17−3.22(m,4H),3.53−3.60(m,1/2H),3.86(t,J=4.8Hz,4H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H).
実施例971と同様の方法により、2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)プロパン−1−オン オキシム(424mg)から表題化合物を300mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),1.64(brs,2H),1.77−1.86(m,1H),3.14(t,J=4.8Hz,4H),3.53(d,J=7.2Hz,1H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.8Hz,2H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)プロピルアミン(235mg)から表題化合物を290mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.88(d,J=6.4Hz,3H),1.04(d,J=6.8Hz,3H),1.94−2.01(m,2H),2.06−2.14(m,1H),2.30(s,3H),2.69−2.73(m,2H),3.15(t,J=4.8Hz,4H),3.57(dt,J=2.4,6.0Hz,2H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),3.85(s,3H),4.78(t,J=8.4Hz,1H),6.26(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.92−6.95(m,3H),7.14(s,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.70(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)プロピル]アミド(290mg)からラセミ体の(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[2−メチル−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)プロピル]ピペリジン−2−オンを210mg得た。次に、この化合物(100mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:エタノール)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性体(実施例977、50.0mg;>99%ee)および保持時間26分の表題光学活性体(実施例978、46.0mg;>99%ee)を得た。これらの表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.93(d,J=6.4Hz,3H),1.04(d,J=6.8Hz,3H),1.56−1.72(m,1H),1.74−1.84(m,1H),2.29(s,3H),2.36−2.45(m,1H),2.60−2.70(m,1H),2.72−2.80(m,1H),3.06(ddd,J=3.6,7.6,12Hz,1H),3.15−3.18(m,4H),3.25(ddd,J=2.0,7.2,12Hz,1H),3.83(s,3H),3.84−3.87(m,4H),5.65(d,J=12Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.91(s,1H),6.99−7.00(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.69(s,1H),7.84(s,1H).
(E)−1−[(S)および(R)−シクロプロピル−(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
シクロプロピル−(4−モルホリン−4−イルフェニル)メタノンの合成
実施例973と同様の方法により、シクロプロピル−4−フルオロフェニルケトン(750mg)から表題化合物を680mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.95−0.99(m,2H),1.17−1.21(m,2H),2.59−2.65(m,1H),3.30(t,J=4.8Hz,4H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),7.96(d,J=9.2Hz,2H).
実施例971と同様の方法により、シクロプロピル−(4−モルホリン−4−イルフェニル)メタノン(680mg)から表題化合物を267mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.64−0.68(m,2H),0.92−0.97(m,2H),2.18−2.25(m,1H),3.18(t,J=4.8Hz,4H),3.86(t,J=4.8Hz,4H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H).
実施例971と同様の方法で、シクロプロピル−(4−モルホリン−4−イルフェニル)メタノン オキシム(267mg)から表題化合物を131mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.22−0.33(m,2H),0.43−0・50(m,1H),0.56−0.62(m,1H),1.04−1.13(m,1H),3.14−3.17(m,5H),3.85−3.88(m,4H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)とシクロプロピル−(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン(131mg)から表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.37−0.43(m,1H),0.49−0.54(m,1H),0.60−0.66(m,2H),1.20−1.28(m,1H),1.97−2.02(m,2H),2.04(s,3H),2.66−2.76(m,2H),3.14−3.17(m,4H),3.54−3.66(m,2H),3.82−3.88(m,4H),3.84(s,3H),4.50(t,J=8.4Hz,1H),6.39(brd,J=8.4Hz,1H),6.89−6.96(m,5H),7.16(s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [シクロプロピル−(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]アミドからラセミ体の(E)−1−[シクロプロピル−(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを270mg得た。次に、この化合物(20mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間13分の表題光学活性体(実施例979、7.9mg;>99%ee)および保持時間17分の表題光学活性体(実施例980、4.6mg;>99%ee)を得た。これらの表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.48−0.64(m,3H),0.82−0.90(m,1H),1.28−1.39(m,1H),1.66−1.76(m,1H),1.84−1.92(m,1H),2.30(s,3H),2.72−2.82(m,1H),2.82−2.94(m,1H),3.10−3.20(m,1H),3.15−3.17(m,4H),3.44−3.50(m,1H),3.85−3.87(m,4H),3.86(s,3H),5.20(d,J=10Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.93(s,1H),7.04(s,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.71(s,1H),7.87(s,1H).
(E)−[(1S)および(1R)−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)エタノンの合成
実施例793と同様の方法により、2,4−ジフルオロアセトフェノン(1.0g)から表題化合物を350mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.56(d,J=5.6Hz,3H),3.30(t,J=4.8Hz,4H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),6.46(dd,J=2.8,15Hz,1H),6.64(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),7.83(t,J=8.8Hz,1H).
実施例971と同様の方法により、1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(350mg)から表題化合物を364mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.27(d,J=2.4Hz,3H),3.18−3.20(m,4H),3.83−3.86(m,4H),6.56(dd,J=2.4,12Hz,1H),6.65(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.37(t,J=8.8Hz,1H).
実施例971と同様の方法により、1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン オキシム(364mg)から表題化合物を140mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(d,J=6.4Hz,3H),3.11−3.14(m,4H),3.83−3.85(m,4H),4.24(q,J=6.4Hz,1H),6.54(dd,J=2.4,14Hz,1H),6.64(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.25(t,J=8.4Hz,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)エチルアミン(140mg)から表題化合物を406mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.94−2.04(m,2H),2.31(s,3H),2.70(t,J=7.2Hz,2H),3.13−3.15(m,4H),3.56(t,J=6.0Hz,2H),3.83−3.85(m,4H),3.85(s,3H),5.22−5.30(m,1H),6.36(brd,J=6.8Hz,1H),6.58(d,J=15Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),6.93−6.99(m,3H),7.14(s,1H),7.16−7.23(m,2H),7.76(s,1H).
実施例418と同様の方法で、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)エチル]アミド(406mg)からラセミ体の(E)−1−[1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを267mg得た。次に、この化合物(160mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:エタノール)にて分取し、保持時間12分の表題光学活性体(実施例981、61mg;>99%ee)および保持時間14分の表題光学活性体(実施例982、31mg;>92%ee)を得た。これらの表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(d,J=7.2Hz,3H),1.72−1.80(m,2H),2.31(s,3H),2.66−2.84(m,2H),2.97−3.03(m,1H),3.15−3.18(m,4H),3.24−3.29(m,1H),3.80−3.88(m,4H),3.85(s,3H),6.18(q,J=7.2Hz,1H),6.58(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),6.65(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.93(s,1H),7.02−7.04(m,2H),7.23−7.28(m,2H),7.74(s,1H),7.87(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(2R)および(2S)−5−モルホリン−4−イルインダン−2−イル]ピペリジン−2−オンの合成
5−モルホリン−4−イルインダン−1,2−ジノン 2−オキシムの合成
The Journal of Medicinal Chemistry 1991年34巻5号1662頁に記載の方法に従って合成した5−モルホリン−4−イルインダン−1−オン(1.50g)から表題化合物を1.30g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.64−2.66(m,4H),2.91(s,2H),3.00−3.03(m,4H),6.18(d,J=2.0Hz,1H),6.21(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H).
The Journal of Medicinal Chemistry 1982年25巻12号1442頁に記載の方法に従って合成した5−モルホリン−4−イルインダン−1,2−ジノン 2−オキシム(300mg)から表題化合物を258mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.78−2.88(m,2H),3.09−3.12(m,4H),3.16−3.25(m,2H),3.78−3.98(m,1H),3.84−3.87(m,4H),4.90−5.44(brs,2H),6.75(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.80(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(288mg)と5−モルホリン−4−イルインダン−2−イルアミン(100mg)から表題化合物を258mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.95−2.02(m,2H),2.30(s,3H),2.67−2.95(m,4H),3.12−3.14(m,4H),3.33(dd,J=6.8,13Hz,1H),3.37(dd,J=6.8,13Hz,1H),3.57(t,J=6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.86−3.88(m,4H),4.80−4.88(m,1H),6.25(brd,J=6.0Hz,1H),6.74−6.80(m,1H),6.84(s,1H),6.92−6.94(m,3H),7.10(s,1H),7.15(d,J=8.0,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.77(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (5−モルホリン−4−イルインダン−2−イル)アミドからラセミ体の(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(5−モルホリン−4−イルインダン−2−イル)ピペリジン−2−オンを149mg得た。次に、この化合物(149mg)をダイセル製CHIRALCELTM OJ(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間14分の表題光学活性体(実施例983、30.0mg;>99%ee)および保持時間26分の表題光学活性体(実施例984、31.0mg;>99%ee)を得た。これらの表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81−1.87(m,2H),2.30(s,3H),2.78−2.81(m,2H),2.90−2.98(m,2H),3.10−3.14(m,4H),3.17−3.27(m,4H),3.84−3.88(m,4H),3.85(s,3H),5.73−5.81(m,1H),6.76(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.92(s,1H),7.02(s,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.83(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1R)および(1S)−(6−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)]ピペリジン−2−オンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸 5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル エステルの合成
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(2.00g)およびトリエチルアミン(4.11mL)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−20℃下無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.51mL)を加え、その反応液をその温度で20分間攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に水およびクロロホルムを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を3.30g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.15−2.21(m,2H),2.69(t,J=6.0Hz,2H),3.02(t,J=6.4Hz,2H),7.17−7.21(m,2H),8.12(d,J=8.4Hz,1H).
トリフルオロメタンスルホン酸 5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル エステル(3.40g)およびモルホリン(5.18g)および第三リン酸カリウム(3.79g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(109mg)および2−(ジターシャリーブチルホスフィノ)ビフェニル(71mg)の1,2−ジメトキシエタン(24mL)溶液を、窒素雰囲気下80℃で一時間半攪拌させた。反応液を室温に戻した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を2.56g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07−2.13(m,2H),2.59(t,J=6.4Hz,2H),2.89(t,J=6.4Hz,2H),3.31(t,J=4.8Hz,4H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),6.79(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H).
実施例971と同様の方法により、6−モルホリン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(700mg)から表題化合物を630mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.89(m,2H),2.71(t,J=6.4Hz,2H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),3.20(t,J=4.8Hz,4H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),6.62(d,J=2.4,8.8Hz,1H),6.77(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H).
実施例971と同様の方法により、6−モルホリン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン オキシム(547mg)から表題化合物を429mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52−1.68(m,1H),1.70−1.78(m,1H),1.86−2.04(m,2H),2.65−2.81(m,2H),3.12(t,J=4.8Hz,4H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),3.92(t,J=5.6Hz,1H),6.60(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(377mg)と6−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミン(150mg)から表題化合物を300mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.95(m,3H),2.00−2.11(m,3H),2.30(s,3H),2.72−2.81(m,4H),3.13−3.16(m,4H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),3.84−3.86(m,4H),3.85(s,3H),5.20−5.25(m,1H),6.11(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=2.4,1H),6.79(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.92−6.95(m,2H).6.93(s,1H),7.09(s,1H),7.20−7.24(m,2H),7.71(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1イル)ベンジリデン]吉草酸 (6−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミド(300mg)からラセミ体の(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(6−モルホリン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−2−オンを259mg得た。次に、この化合物(70.0mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン−エタノール=30:70)にて分取し、保持時間10分の表題光学活性体(実施例985、27.0mg;>98%ee)および保持時間14分の表題光学活性体(実施例986、28.0mg;>97%ee)を得た。これおらの表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71−1.88(m,4H),1.95−2.02(m,1H),2.06−2.12(m,1H),2.30(s,3H),2.72−2.82(m,4H),3.03−3.12(m,1H),3.12−3.16(m,4H),3.14−3.22(m,1H),3.83−3.86(m,4H),3.86(s,3H),6.60(dd,J=6.4,10Hz,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.90(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1R)および(1S)−4−モルホリン−4−イルインダン−1−イル]ピペリジン−2−オンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸 1−オキソ−インダン−4−イル エステルの合成
実施例985と同様の方法により、4−ヒドロキシインダノン(2.00g)から表題化合物を1.30g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.77−2.80(m,2H),3.24−3.27(m,2H),7.47−7.52(m,2H),7.79(dd,J=2.0,6.0Hz,1H).
実施例985と同様の方法により、トリフルオロメタンスルホン酸 1−オキソ−インダン−4−イル エステル(3.28g)から表題化合物を627mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.69−2.72(m,2H),3.06−3.10(m,6H),3.87−3.89(m,4H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H).
実施例971と同様の方法により、4−モルホリン−4−イルインダン−1−オン(250mg)から表題化合物を178mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.80−3.01(m,4H),3.01−3.04(m,4H),3.85−3.87(m,4H),6.77(dd,J=0.8,8.0Hz,1/3H),6.93(dd,J=0.8,8.0Hz,2/3H),7.14(t,J=8.0,1/3H),7.22−7.26(m,1H),7.35(dd,J=0.8,8.0Hz,2/3H).
実施例971と同様の方法により、4−モルホリン−4−イルインダン−1−オン オキシム(178mg)から表題化合物を140mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71−1.79(m,1H),2.45−2.53(m,1H),2.71(td,J=8.0,16Hz,1H),2.92−3.01(m,3H),3.03−3.09(m,2H),3.80−3.88(m,4H),4.39(t,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(432mg)と4−モルホリン−4−イルインダン−1−イルアミン(140mg)から表題化合物を203mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.94(m,2H),2.02−2.09(m,1H),2.29(s,3H),2.65−2.73(m,1H),2.72−2.79(m,2H),2.79−2.88(m,1H),2.93−2.99(m,2H),2.97−3.05(m,1H),3.07−3.12(m,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.84−3.87(m,4H),3.86(s,3H),5.59(q,J=8.0Hz,1H),6.21(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.92(t,J=0.8Hz,1H),6.95−6.97(m,2H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.21−7.26(m,2H),7.70(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (4−モルホリン−4−イルインダン−1−イル)アミド(203mg)からラセミ体の(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(4−モルホリン−4−イルインダン−1−イル)ピペリジン−2−オンを118mg得た。次に、この化合物(5.00mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン:エタノール=70:30)にて分取し、保持時間45分の表題光学活性体(実施例987、0.80mg;>99%ee)および保持時間47分の表題光学活性体(実施例988、0.90mg;>87%ee)を得た。これらの表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.74−1.90(m,2H),1.92−2.04(m,1H),2.30(s,3H),2.44−2.53(m,1H),2.74−3.04(m,6H),3.06−3.18(m,4H),3.81−3.90(m,4H),3.86(s,3H),6.50(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.93(s,1H),7.05(s,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.90(s,1H).
(E)−1−[(1R)および(1S)−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルフェニル)エタノンの合成
2,4−ジフルオロアセトフェノン(2.43mL)と1,2,4−トリアゾール(1.59g)および炭酸カリウム(5.32g)のトルエン(10mL)溶液を100℃で一晩攪拌させた。反応液を室温にした後、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を187mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.68(d,J=4.8Hz,3H),7.56(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),7.60(dd,J=2.5,12Hz,1H),8.05(t,J=8.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.65(s,1H).
実施例971と同様の方法により、1−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)エタノン(187mg)から粗オキシム体を経て、表題化合物を80mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(d,J=6.8Hz,3H),4.45(q,J=6.8Hz,1H),7.41−7.47(m,2H),7.58−7.63(m,1H),8.10(s,1H),8.55(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(226mg)と1−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルフェニル)エチルアミン(80mg)から表題化合物を171mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64(d,J=7.2Hz,3H),1.95−2.03(m,2H),2.30(s,3H),2.70−2.74(m,2H),3.57−3.60(m,2H),3.86(s,3H),5.36(quint,7.2Hz,1H),6.44−6.50(brs,1H),6.93−6.97(m,3H),7.21(s,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.45(dd,J=2.0,8.4Hz,1H)7.48−7.51(m,2H),7.72(s,1H),8.09(s,1H),8.54(s,1H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 [1−(2−フルオロ−4−[1,2,4]−トリアゾール−1−イルフェニル)エチル]アミド(171mg)からラセミ体の(E)−1−[1−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンを121mg得た。次に、この化合物(10.0mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:エタノール)にて分取し、保持時間13分の表題光学活性体(実施例989、2.6mg;>99%ee)および保持時間15分の表題光学活性体(実施例990、3.9mg;>94%ee)を得た。これらの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65(d,J=7.2Hz,3H),1.80−1.88(m,2H),2.30(s,3H),2.75−2.84(m,2H),3.09−3.15(m,1H),3.35−3.41(m,1H),3.85(s,3H),6.17(q,J=7.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.02−7.04(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.47−7.57(m,3H),7.72(s,1H),7.86(s,1H),8.11(s,1H),8.57(s,1H).
(E)−1−[(2S)および(2R)−5−フルオロインダン−2−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)および5−フルオロインダン−2−イルアミン(CAS#2340−06−9、151mg)のDMF(10mL)懸濁液に、室温にてIPEA(0.58mL)とEDC(0.38g)およびHOBT(0.27g)を加え、その反応液を室温にて14時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製し、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (5−フルオロインダン−2−イル)アミド(318mg)を得た。(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (5−フルオロインダン−2−イル)アミド(318mg)のDMF(6mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、60mg)を加え、その反応液を室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、ラセミ体の(E)−1−(5−フルオロインダン−2−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(170mg)を得た。この化合物(10mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間9.1分の表題光学活性体(実施例991、4mg;>95%ee)および保持時間9.8分の表題光学活性体(実施例992、4mg;>94%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.90(m,2H),2.29(s,3H),2.77−2.84(m,2H),2.91−3.04(m,2H),3.18−3.30(m,4H),3.85(s,3H),5.72−5.81(m,1H),6.83−6.94(m,3H),7.00−7.05(m,2H),7.15(dd,J=5.2Hz,8.0Hz,1H),7.22−7.26(m,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.82−7.85(m,1H).
(E)−1−[(1Rおよび1S)−6−フルオロインダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)および6−フルオロインダン−1−イルアミン(CAS#168902−77−0、151mg)のDMF(10mL)懸濁液に、室温にてIPEA(0.58mL)とEDC(0.38g)およびHOBT(0.27g)を加え、その反応液を室温にて12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (6−フルオロインダン−1−イル)アミド(270mg)を得た。(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (6−フルオロインダン−1−イル)アミド(270mg)のDMF(5mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、60mg)を加え、その反応液を室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、ラセミ体の(E)−1−(6−フルオロインダン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(200mg)を得た。この化合物(200mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間7.4分の表題光学活性体(実施例994、72mg;>99%ee)および保持時間8.4分の表題光学活性体(実施例993、68mg;>96%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−1.92(m,2H),1.97−2.10(m,1H),2.30(s,3H),2.48−2.57(m,1H),2.74−3.22(m,6H),3.87(s,3H),6.44−6.50(m,1H),6.83−6.88(m,1H),6.90−6.96(m,2H),7.03−7.08(m,2H),7.16−7.21(m,1H),7.23−7.28(m,1H),7.71(d,J=0.8Hz,1H),7.87−7.91(m,1H).
(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(100mg)と1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチルアミン(CAS#17797−10−3、51mg)から表題化合物43mgを得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75(s,6H),1.90−2.00(m,2H),2.32(s,3H),2.76−2.85(m,2H),3.57−3.64(m,2H),3.83(s,3H),6.91−7.05(m,5H),7.20−7.33(m,3H),7.63(br s,1H),7.79(br s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(150mg)と(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミン(74mg)から表題化合物72mgを得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.96(m,4H),1.98−2.16(m,2H),2.30(s,3H),2.73−2.98(m,4H),3.03−3.10(m,1H),3.17−3.26(m,1H),3.87(s,3H),6.10−6.17(m,1H),6.93(s,1H),7.04−7.18(m,6H),7.22−7.28(m,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.91(br s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(2−メチルインダン−2−イル)ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(150mg)と2−メチルインダン−2−イルアミン(CAS#312753−94−9、98mg)から表題化合物80mgを得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(s,3H),1.88−1.96(m,2H),2.30(s,3H),2.76−2.83(m,2H),3.39(s,4H),3.53−3.59(m,2H),3.85(s,3H),6.91−6.93(m,1H),7.00−7.05(m,2H),7.13−7.25(m,5H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.76−7.78(m,1H).
(E)−1−[(2Rおよび2S)−5−メトキシインダン−2−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と5−メトキシインダン−2−イルアミン(CAS#73305−09−6、164mg)からラセミ体の表題化合物135mgを得た。この化合物(8mg)をダイセル製CHIRALCELTM OJ(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間8.8分の表題光学活性体(実施例999、1.3mg、>99%ee)および保持時間11.7分の表題光学活性体(実施例998、1.9mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81−1.89(m,2H),2.37(s,3H),2.75−2.82(m,2H),2.88−3.00(m,2H),3.18−3.30(m,4H),3.79(s,3H),3.87(s,3H),5.73−5.82(m,1H),6.72−6.80(m,2H),6.97(s,1H),7.02−7.14(m,3H),7.24−7.28(m,1H),7.83(s,1H),8.08(s,1H).
(E)−1−[(2Rおよび2S)−4−メトキシインダン−2−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と4−メトキシインダン−2−イルアミン(CAS#76413−92−8、164mg)からラセミ体の表題化合物205mgを得た。この化合物(3mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間10.3分の表題光学活性体(実施例1000、1.1mg、>99%ee)および保持時間10.9分の表題光学活性体(実施例1001、1.2mg、>93%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−1.88(m,2H),2.30(s,3H),2.77−2.82(m,2H),2.87−3.00(m,2H),3.20−3.35(m,4H),3.83(s,3H),3.87(s,3H),5.77−5.86(m,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H)6.91−6.93(m,1H),7.00−7.05(m,2H),7.16(dd,J=7.6Hz,8.0Hz,1H),7.22−7.26(m,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.82−7.85(m,1H).
(E)−1−[(2Rおよび2S)−4−フルオロインダン−2−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(500mg)と4−フルオロインダン−2−イルアミン(CAS#162752−09−2、230mg)からラセミ体の表題化合物97mgを得た。この化合物(8mg)をダイセル製CHIRALCELTM OJ(2cm×25cm:移動相;エタノール−ヘキサン系)にて分取し、保持時間18.2分の表題光学活性体(実施例1003、1.2mg、>99%ee)および保持時間22.8分の表題光学活性体(実施例1002、1.0mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−1.90(m,2H),2.30(s,3H),2.78−2.83(m,2H),2.97−3.06(m,2H),3.25−3.36(m,4H),3.85(s,3H),5.76−5.84(m,1H),6.84−6.94(m,2H),6.98−7.05(m,3H),7.12−7.18(m,1H),7.22−7.26(m,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.84(br s,1H).
(E)−1−[(1Rおよび1S)−5−フルオロインダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(80mg)と5−フルオロインダン−1−イルアミン(CAS#148960−33−2、54mg)からラセミ体の表題化合物26mgを得た。この化合物(20mg)をダイセル製CHIRALCELTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間8.0分の表題光学活性体(実施例1005、6.9mg、>99%ee)および保持時間8.8分の表題光学活性体(実施例1004、5.3mg、>95%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−2.08(m,3H),2.30(s,3H),2.49−2.58(m,1H),2.75−3.20(m,6H),3.86(s,3H),6.42−6.48(m,1H),6.86−6.97(m,3H),7.04−7.14(m,3H),7.24−7.28(m,1H),7.71(s,1H),7.89(br s,1H).
(E)−1−[(1Rおよび1S)−5−メトキシインダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(80mg)と5−メトキシインダン−1−イルアミン(CAS#52372−95−9、58mg)からラセミ体の表題化合物27mgを得た。この化合物(27mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール系)にて分取し、保持時間16.0分の表題光学活性体(実施例1007、3.5mg、>99%ee)および保持時間17.2分の表題光学活性体(実施例1006、2.1mg、>95%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−2.05(m,3H),2.37(s,3H),2.47−2.58(m,1H),2.76−3.18(m,6H),3.80(s,3H),3.88(s,3H),6.39−6.45(m,1H),6.74−6.81(m,2H),6.97(s,1H),7.04−7.10(m,3H),7.24−7.29(m,1H),7.88(s,1H),8.07(br s,1H).
(E)−1−[(1Rおよび1S)−4−フルオロインダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と4−フルオロインダン−1−イルアミン(CAS#148960−34−3、151mg)からラセミ体の表題化合物178mgを得た。この化合物(178mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間7.2分の表題光学活性体(実施例1009、71mg、>99%ee)および保持時間9.5分の表題光学活性体(実施例1008、72mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.90(m,2H),1.98−2.08(m,1H),2.30(s,3H),2.50−2.60(m,1H),2.75−2.98(m,3H),3.02−3.21(m,3H),3.86(s,3H),6.49−6.55(m,1H),6.90−7.00(m,3H),7.02−7.08(m,2H),7.16−7.28(m,2H),7.71(s,1H),7.89(br s,1H).
(E)−1−[(1Rおよび1S)−5,6−ジメトキシインダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.89(m,2H),1.93−2.03(m,1H),2.30(s,3H),2.49−2.59(m,1H),2.75−3.07(m,5H),3.11−3.20(m,1H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),6.47(dd,J=6.4Hz,8.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.78(s,1H),6.94(br s,1H),7.04−7.10(m,2H),7.24−7.30(m,1H),7.72(br s,1H),7.91(br s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1Rおよび1S)−5−トリフルオロメトキシインダン−1−イル]ピペリジン−2−オンの合成
実施例973と同様の方法により、(5−トリフルオロメトキシインダノン(CAS#173252−76−1、1g)からラセミ体の表題化合物6.8mgを得た。この化合物(6.8mg)をダイセル製CHIRALCELTM OJ(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール系)にて分取し、保持時間10.2分の表題光学活性体(実施例1012、1.9mg、>99%ee)および保持時間17.3分の表題光学活性体(実施例1013、1.9mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−2.10(m,3H),2.30(s,3H),2.50−2.60(m,1H),2.75−3.22(m,6H),3.86(s,3H),6.48(dd,J=8.0Hz,8.4Hz,1H),6.92−6.94(m,1H),7.02−7.08(m,3H),7.10(br s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.28(m,1H),7.71(d,J=0.8Hz,1H),7.89(br s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(2Rおよび2S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピペリジン−2−オンの合成
(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)および1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミン(148mg)のDMF(10mL)懸濁液に、室温にてIPEA(0.58mL)とEDC(0.38g)およびHOBT(0.27g)を加え、その反応液を室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミド(255mg)を得た。(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 (1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミド(255mg)のDMF(6mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、50mg)を加え、その反応液を室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および水さらに飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、ラセミ体の(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピペリジン−2−オン(210mg)を得た。この化合物(12mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間9.5分の表題光学活性体(実施例1014、6.0mg;>99%ee)および保持時間13.0分の表題光学活性体(実施例1015、5.9mg;>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−2.05(m,4H),2.31(s,3H),2.76−3.10(m,6H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),3.86(s,3H),5.03−5.13(m,1H),6.94(s,1H),7.02−7.15(m,6H),7.22−7.28(m,1H),7.74(s,1H),7.85(br s,1H).
(E)−1−[(4Rおよび4S)−7−メトキシクロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と7−メトキシクロマン−4−イルアミン(CAS#802037−18−9、180mg)からラセミ体の表題化合物285mgを得た。この化合物(10mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間12.9分の表題光学活性体(実施例1016、2.3mg、>99%ee)および保持時間20.5分の表題光学活性体(実施例1017、2.8mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71−1.91(m,2H),2.08−2.22(m,2H),2.30(s,3H),2.74−2.84(m,1H),2.87−2.96(m,1H),3.07−3.23(m,2H),3.77(s,3H),3.87(s,3H),4.18−4.27(m,1H),4.30−4.37(m,1H),6.12−6.18(m,1H),6.40(d,J=2.4Hz,1H),6.50(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),6.92−6.97(m,2H),7.05−7.10(m,2H),7.23−7.29(m,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.91(br s,1H).
(E)−1−[(4Rおよび4S)−6−メトキシクロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と6−メトキシクロマン−4−イルアミン(CAS#81816−60−6、180mg)からラセミ体の表題化合物215mgを得た。この化合物(12mg)をダイセル製CHIRALCELTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間10.7分の表題光学活性体(実施例1018、5.8mg、>99%ee)および保持時間15.3分の表題光学活性体(実施例1019、5.5mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.93(m,2H),2.10−2.24(m,2H),2.31(s,3H),2.75−2.85(m,1H),2.89−2.98(m,1H),3.08−3.27(m,2H),3.73(s,3H),3.88(s,3H),4.15−4.22(m,1H),4.28−4.35(m,1H),6.18−6.25(m,1H),6.59(d,J=3.2Hz,1H),6.73−6.82(m,2H),6.95(s,1H),7.05−7.11(m,2H),7.25−7.29(m,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.91(br s,1H).
(E)−1−[(4Rおよび4S)−6−フルオロクロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と6−フルオロクロマン−4−イルアミン(CAS#238764−22−2、220mg)からラセミ体の表題化合物207mgを得た。この化合物(11mg)をダイセル製CHIRALCELTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間9.4分の表題光学活性体(実施例1020、4.0mg、>99%ee)および保持時間12.8分の表題光学活性体(実施例1021、3.9mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−1.94(m,2H),2.07−2.26(m,2H),2.31(s,3H),2.74−2.84(m,1H),2.91−3.01(m,1H),3.07−3.15(m,1H),3.19−3.28(m,1H),3.88(s,3H),4.17−4.26(m,1H),4.32−4.40(m,1H),6.19−6.25(m,1H),6.75−6.82(m,2H),6.84−6.90(m,1H),6.95(s,1H),7.05−7.11(m,2H),7.25−7.30(m,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.92(br s,1H).
(E)−1−[(4Rおよび4S)−2,2−ジメチルクロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と2,2−ジメチルクロマン−4−イルアミン(CAS#220634−41−3、145mg)からラセミ体の表題化合物217mgを得た。この化合物(20mg)をダイセル製CHIRALCELTM AD−H(実施例1022、8.1mg、2cm×25cm:移動相:エタノール)にて分取し、保持時間8.2分の表題光学活性体(>99%ee)および保持時間9.6分の表題光学活性体(実施例1023、8.0mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(s,3H),1.48(s,3H),1.73−2.04(m,4H),2.31(s,3H),2.74−2.83(m,1H),2.89−2.98(m,1H),3.04−3.22(m,2H),3.88(s,3H),6.23−6.33(m,1H),6.83(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),6.86−6.91(m,1H),6.95(s,1H),7.05−7.12(m,3H),7.14−7.19(m,1H),7.24−7.30(m,1H),7.73(s,1H),7.92(br s,1H).
(E)−1−[(4R)および(4S)−7−フルオロクロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(300mg)と7−フルオロクロマン−4−イルアミン(CAS#774163−31−4、168mg)からラセミ体の表題化合物217mgを得た。この化合物(20mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間9.6分の表題光学活性体(実施例1024、8.1mg、>99%ee)および保持時間14.0分の表題光学活性体(実施例1025、8.0mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.93(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.30(s,3H),2.74−2.83(m,1H),2.89−2.97(m,1H),3.04−3.11(m,1H),3.17−3.25(m,1H),3.87(s,3H),4.21−4.28(m,1H),4.33−4.40(m,1H),6.15−6.21(m,1H),6.57(dd,J=2.4Hz,9.6Hz,1H),6.62(ddd,J=2.4Hz,8.4Hz,8.4Hz,1H),6.93−7.04(m,2H),7.05−7.10(m,2H),7.25−7.30(m,1H),7.74(br s,1H),7.91(br s,1H).
(E)−1−[(3Rおよび3S)−クロマン−3−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(250mg)とクロマン−3−イルアミン(CAS#60575−19−1、75mg)からラセミ体の表題化合物171mgを得た。この化合物(10mg)をダイセル製CHIRALCELTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間11.6分の表題光学活性体(実施例1026、4.3mg、>99%ee)および保持時間13.9分の表題光学活性体(実施例1027、4.3mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−1.94(m,2H),2.31(s,3H),2.78−2.84(m,2H),3.04(dd,J=6.8Hz,17.2Hz,1H),3.15(dd,J=6.4Hz,17.2Hz,1H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),4.21−4.32(m,2H),5.09−5.16(m,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.89−6.95(m,2H),7.01−7.16(m,1H),7.24−7.28(m,1H),7.74(s,1H),7.84(br s,1H).
(E)−1−[(1R,2Rおよび1S,2S)−1−ヒドロキシインダン−2−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(800mg)とトランス−2−アミノインダン−1−オール(CAS#13575−72−9、446mg)からラセミ体の表題化合物125mgを得た。この化合物(13mg)をダイセル製CHIRALCELTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール−ヘキサン系)にて分取し、保持時間11.1分の表題光学活性体(実施例1028、5.7mg、>99%ee)および保持時間13.7分の表題光学活性体(実施例1029、5.4mg、>99%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.03(m,2H),2.32(s,3H),2.76−2.95(m,2H),3.06−3.22(m,2H),3.46−3.57(m,2H),3.87(s,3H),5.14−5.22(m,1H),5.34(d,J=7.6Hz,1H),6.95(s,1H),7.02−7.07(m,2H),7.22−7.33(m,4H),7.43−7.48(m,1H),7.76(s,1H),7.86(s,1H).
(E)−1−[(3R,4Sおよび3S,4R)−3−ヒドロキシクロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(600mg)とシス−4−アミノクロマン−3−オール(CAS#58810−67−6、332mg)からラセミ体の表題化合物198mgを得た。この化合物(12mg)をダイセル製CHIRALCELTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール−ヘキサン系)にて分取し、保持時間9.6分の表題光学活性体(実施例1030、5.4mg、>99%ee)および保持時間12.6分の表題光学活性体(実施例1031、5.3mg、>97%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.95(m,2H),2.31(s,3H),2.78−2.92(m,2H),3.15−3.23(m,1H),3.30−3.39(m,1H),3.85−3.97(m,1H),3.87(s,3H),4.02(dd,J=8.0Hz,11.2Hz,1H),4.26−4.32(m,1H),4.43−4.48(m,1H),6.00(d,J=4.4Hz,1H),6.91−7.01(m,3H),7.05−7.13(m,3H),7.22−7.29(m,2H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.89(br s,1H).
(E)−1−[(1S,2Rおよび1R,2S)−1−ヒドロキシインダン−2−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(400mg)とシス−2−アミノインダン−1−オール(CAS#23337−80−6、188mg)からラセミ体の表題化合物198mgを得た。この化合物(12mg)をダイセル製CHIRALCELTM OJ(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間5.4分の表題光学活性体(実施例1032、3.5mg、>99%ee)および保持時間7.9分の表題光学活性体(実施例1033、2.8mg、>97%ee)を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83−1.91(m,2H),2.34(s,3H),2.72−2.89(m,2H),3.18(dd,J=8.4Hz,16.4Hz,1H),3.30−3.45(m,3H),3.87(s,3H),5.17−5.24(m,1H),5.39(d,J=5.2Hz,1H),6.95(s,1H),7.02−7.07(m,2H),7.24−7.34(m,4H),7.44−7.48(m,1H),7.80−7.85(m,2H).
(E)−(3S)−(4−フルオロフェニル)−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(9R)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オンおよび(E)−(3R)−(4−フルオロフェニル)−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(9S)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オンの合成
6−クロロ−(3S*)−(4−フルオロフェニル)−(9S*)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オンの合成
The Journal of Organic Chemistry2001年66巻886頁記載の方法に準じて合成した(3S*)−(4−フルオロフェニル)−(9R*)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オン(130mg)のTHF(5ml)溶液に、−40℃下、セカンダリーブチルリチウム(1Mシクロヘキサン溶液、0.65ml)を加え、その反応液を−40℃で1時間攪拌した。この反応液を、パラトルエンスルホン酸クロリド(117mg)のTHF(2ml)溶液に、−40℃で滴下した。この反応液を−40℃で30分間、さらに室温で1時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル:1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物84mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44−1.63(m,2H),1.75−1.85(m,1H),2.12−2.30(m,3H),2.40−2.56(m,2H),3.87−3.96(m,1H),4.36(dd,J=9.6,6.8Hz,1H),5.12(t,J=8.0Hz,1H),6.96−7.02(m,2H),7.15−7.20(m,2H).
6−クロロ−(3S*)−(4−フルオロフェニル)−(9S*)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オン(84mg)とトリエチルホスファイト(1ml)の混合物を170℃で10時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール9:1)で精製することにより、表題化合物86mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22−1.38(m,6H),1.49−1.79(m,2H),2.07−2.29(m,4H),2.36−2.54(m,1H),3.70−3.88(m,1H),4.02−4.25(m,5H),5.13(t,J=8.0Hz,1H),6.93−6.99(m,2H),7.15−7.27(m,2H).
[(3S*)−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−(9S*)−オクタヒドロインドリジン−6−イル]ホスホン酸 ジエチルエステル(86mg)および実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(51mg)のTHF(2ml)とエタノール(0.4ml)の溶液に、水酸化リチウム1水和物(29mg)を加え、その反応液を室温で19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物74mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43−1.55(m,1H),1.56−1.67(m,1H),1.78−1.89(m,1H),2.21−2.33(m,5H),2.44−2.53(m,1H),2.69(tt,J=16.0,3.6Hz,1H),3.10(dt,J=16.0,2.8Hz,1H),3.84(S、3H),3.92−4.02(m,1H),5.20(t,J=8.4Hz,1H),6.93(brs,1H),6.98−7.06(m,4H),7.23−7.28(m,3H),7.72(brs,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H).
ラセミ体(E)−(3S*)−(4−フルオロフェニル)−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(9R*)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オン(50mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=3:7)にて分取し、保持時間16分の表題光学活性体(22.7mg;>99%ee)および保持時間33分の表題光学活性体(17.2mg;>99%ee)を得た。
保持時間16分の表題光学活性体(実施例1034)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43−1.55(m,1H),1.56−1.67(m,1H),1.78−1.89(m,1H),2.21−2.33(m,5H),2.44−2.53(m,1H),2.69(tt,J=16.0,3.6Hz,1H),3.10(dt,J=16.0,2.8Hz,1H),3.84(S、3H),3.92−4.02(m,1H),5.20(t,J=8.4Hz,1H),6.93(brs,1H),6.98−7.06(m,4H),7.23−7.28(m,3H),7.72(brs,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H).
保持時間33分の表題光学活性体(実施例1035)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43−1.55(m,1H),1.56−1.67(m,1H),1.78−1.89(m,1H),2.21−2.33(m,5H),2.44−2.53(m,1H),2.69(tt,J=16.0,3.6Hz,1H),3.10(dt,J=16.0,2.8Hz,1H),3.84(S、3H),3.92−4.02(m,1H),5.20(t,J=8.4Hz,1H),6.93(brs,1H),6.98−7.06(m,4H),7.23−7.28(m,3H),7.72(brs,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H).
(E)−(3S)−(4−フルオロフェニル)−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(9S)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オンおよび(E)−(3R)−(4−フルオロフェニル)−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(9R)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オンの合成
(E)−(3S*)−(4−フルオロフェニル)−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(9S*)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オンの合成
実施例1034と同様にして、(3S*)−(4−フルオロフェニル)−(9S*)−
ヘキサヒドロインドリジン−5−オン(115mg)からラセミ体の表題化合物43mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.88(m,3H),2.05−2.11(m,1H),2.27−2.37(m,5H),2.70−2.81(m,1H),3.15(dt,J=16.8,2.4Hz,1H),3.76−3.84(m,1H),3.85(s,3H),5.21(d,J=8.8Hz,1H),6.94(brs,1H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,5.2Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H).
ラセミ体(E)−(3S*)−(4−フルオロフェニル)−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(9S*)−ヘキサヒドロインドリジン−5−オン(30mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=1:1)にて分取し、保持時間19分の表題光学活性体(12.5mg;>99%ee)および保持時間26分の表題光学活性体(11.3mg;>99%ee)を得た。
保持時間19分の表題光学活性体(実施例1036)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.88(m,3H),2.05−2.11(m,1H),2.27−2.37(m,5H),2.70−2.81(m,1H),3.15(dt,J=16.8,2.4Hz,1H),3.76−3.84(m,1H),3.85(s,3H),5.21(d,J=8.8Hz,1H),6.94(brs,1H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,5.2Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H).
保持時間26分の表題光学活性体(実施例1037)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72−1.88(m,3H),2.05−2.11(m,1H),2.27−2.37(m,5H),2.70−2.81(m,1H),3.15(dt,J=16.8,2.4Hz,1H),3.76−3.84(m,1H),3.85(s,3H),5.21(d,J=8.8Hz,1H),6.94(brs,1H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,5.2Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H).
(E)−3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−2−オンの合成
2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズニトリルの合成
実施例18で得られた1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(16.7g)のDMF(100mL)溶液に、室温でシアン化亜鉛(4.05g)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(527mg)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(638mg)を加え、その反応液を窒素雰囲気下120℃で7時間加熱撹拌した。さらに、その反応液にシアン化亜鉛(4.05g)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(527mg)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(638mg)を追加し、反応液を7時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、その反応液に濃アンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を9.5g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.35(s,3H),3.93(s,3H),6.98(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=5.6Hz,1H),7.80(s,1H).
2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズニトリル(8.85g)のTHF(180mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、−15℃でナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65% トルエン溶液、 11.4mL)を滴下し、その反応液を1時間撹拌した。反応混合液に水を加えて室温で10分間撹拌後、5規定水酸化ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を5規定塩酸水で酸性にし、撹拌後、5規定水酸化ナトリウム水で中和し、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、標記化合物を3.32g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.94(s,3H),7.00(t,J=1.2Hz,1H),7.14(d,J=10Hz,1H),7.49(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=1.2Hz,1H),10.35(s,1H).
5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸ターシャリーブチルエステル(5.59g)のTHF(50mL)溶液に窒素雰囲気下、室温にて水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、0.68g)を加え、その反応液を室温で30分間攪拌した。反応混合物に2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(3.19g)のTHF(10mL)溶液を加え、その反応液を4時間室温で撹拌した。反応混合液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、(E)−5−クロロ−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステル(5.93g)を得た。(E)−5−クロロ−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステルのトリフルオロ酢酸(30mL)溶液を氷冷で撹拌した。2時間後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテル加え、その結果析出した固体を濾取することにより、表題化合物を3g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.10(m,2H),2.52(s,3H),2.65−2.69(m,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),3.94(s,3H),7.08(d,J=6.4Hz,1H),7.10(t,J=1.6Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.88(d,J=2Hz,1H).
実施例418と同様の方法で、(E)−5−クロロ−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(1.0g)および(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(447mg)より表題化合物0.57gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(d,J=7.2Hz,3H),1.65−1.74(m,1H),1.78−1.87(m,1H),2.30(s,3H),2.62−2.66(m,2H),2.91−2.96(m,1H),3.22−3.28(m,1H),3.83(s,3H),6.23(q,J=7.2Hz,1H),6.92−6.93(m,2H),7.01−7.06(m,3H),7.30−7.35(m,2H),7.75(s,1H),7.84(s,1H).
(E)−1−[(4S)−クロマン−4−イル]−3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法で、(E)−5−クロロ−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(20mg)および(4S)クロマン−4−イルアミン(10mg)から表題化合物14mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.90(m,2H),2.12−2.25(m,2H),2.30(s,3H),2.64−2.80(m,2H),3.07−3.13(m,1H),3.05−3.14(m,1H),3.85(s,3H),4.22−4.28(m,1H),4.35−4.39(m,1H),6.23(dd,J=6.4,9.6Hz,1H),6.84−6.96(m,4H),7.05(s,1H),7.08(s,1H),7.15−7.19(m,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H),7.87(s,1H).
(E)−1−[2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルメチル]−3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法で、(E)−5−クロロ−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(20mg)および2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルメチルアミン 塩酸塩(14mg)から表題化合物10mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85−1.91(m,2H),2.30(s,3H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),3.43(t,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.26−4.32(m,4H),4.73(s,2H),6.78−6.86(m,3H),6.92(d,J=6.4Hz,1H),6.93(s,1H),7.05(d,J=9.6Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
(E)−3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)−フェニルエチル]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法で、(E)−5−クロロ−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(20mg)および(S)−1−フェニルエチルアミン(10mg)から表題化合物8mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.58(d,J=7.2Hz,3H),1.65−1.74(m,1H),1.65−1.84(m,3H),2.32(s,3H),2.62−2.65(m,2H),2.92−2.98(m,1H),3.22−3.28(m,1H),3.84(s,3H),6.25(q,J=7.2Hz,1H),6.93−6.95(m,2H),6.25(q,J=8.8Hz,1H),7.26−7.36(m,5H),7.84(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−メチル−6−フェニルピペリジン−2−オンの合成
文献記載(例えばN.P.Baensら、「Tetrahedron」、1993年、49巻、p.3193−3202を参照)の手法に従って合成した1−メチル−6−フェニルピペリジン−2−オン(200mg)のTHF(5mL)溶液に、−78℃下リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、1.59mL)を滴下し、その反応液を30分間室温にて撹拌した。この溶液を、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(248mg)及び三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯体(134μL)のTHF溶液に−78℃で滴下し、反応液を室温に昇温しつつ終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、アルドール誘導体の溶出部分を回収し、減圧下濃縮した。残渣にメタンスルフォニルクロライド(33.9mg)とトリエチルアミン(206μL)および塩化メチレン(25mL)を加え、その反応液を室温で3日間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をLC−MSにて精製することにより、表題化合物を4.54mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.94−2.01(m,1H),2.24−2.33(m,1H),2.29(s,3H),2.53−2.62(m,1H),2.73−2.79(m,1H),3.02(s,3H),3.84(s,3H),4.67(t,J=4.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.93−7.02(m,2H),7.21−7.23(m,2H),7.29−7.36(m,2H),7.38−7.44(m,2H),7.71(s,1H),7.90(s,1H).
ESI−MS;m/z388[M++H].
(E)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(6RおよびS)−メチルピペリジン−2−オンの合成
実施例1042と同様にして、1−(4−フルオロベンジル)−6−メチルピペリジン−2−オン(198mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(194mg)からラセミ体の表題化合物を28.7mg得た。このラセミ体(28.7mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール=60:40)にて分取し、保持時間29分(実施例1043、5.97mg;>99%ee)と保持時間31分(実施例1044、6.76mg;>95%ee)の表題光学活性体を得た。これらの表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z420[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.74−1.80(m,1H),1.86−1.95(m,1H),2.31(s,3H),2.87−2.96(m,2H),3.58−3.62(m,1H),3.88(s,3H),4.11(d,J=14.8Hz,1H),5.33(d,J=14.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.99−7.11(m,4H),7.24−7.31(m,3H),7.74(s,1H),7.88(s,1H).
(E)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(4R,6S)−ジメチルピペリジン−2−オンおよび(E)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(4S,6R)−ジメチルピペリジン−2−オンおよび(E)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(4S,6S)−ジメチルピペリジン−2−オンおよび(E)−1−(4−フルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(4R,6R)−ジメチルピペリジン−2−オンの合成
[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチル−2−オキソピペリジン−3−イル]ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
文献記載(例えばA.N.Pudovikら、「Chemical Abstracts」、1956年、50巻、p.2429を参照)の手法に従って合成した2−ジエトキシホスホリル−3−メチル−5−オキソヘキサン酸 ターシャリーブチルエステル(500mg)およびトリフルオロ酢酸(5.0mL)のクロロホルム(5.0mL)溶液を4時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣のTHF(10mL)溶液に、4−フルオロベンジルアミン(170μL)と酢酸(512μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(947mg)を添加し、その反応液を終夜室温で撹拌後、さらに50℃で10時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、その溶液を5規定水酸化ナトリウム水溶液で約pH8に調整し、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、低極性のジアステレオマー表題化合物292.8mg及び高極性のジアステレオマー表題化合物88.4mgを得た。
低極性のジアステレオマーの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z372[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.33(d,J=7.6Hz,3H),1.37(d,J=7.2Hz,3H),1.95−2.01(m,1H),2.32−2.48(m,1H),2.80(dd,J=26.8,8.0Hz,1H),3.54−3.62(m,1H),4.14−4.26(m,4H),4.38(d,J=19.2Hz,1H),4.44(d,J=19.2Hz,1H),5.39(d,J=15.6Hz,1H),6.97−7.04(m,2H),7.23−7.31(m,2H).
高極性のジアステレオマーの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z372[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.48−1.56(m,1H),1.86−1.93(m,1H),2.55−2.68(m,1H),2.78(dd,J=27.6,6.0Hz,1H),3.42−3.51(m,1H),4.16−4.26(m,5H),5.04(d,J=14.8Hz,1H),5.04(d,J=14.8Hz,1H),6.96−7.01(m,2H),7.23−7.27(m,2H).
上記で得た低極性の[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチル−2−オキソピペリジン−3−イル]ホスホン酸ジエチルエステル(292.8mg)および3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(150mg)のTHF(3.0mL)およびエタノール(1.0mL)混合溶液に、水酸化リチウム(175mg)を添加し、その反応液を室温で撹拌した。一時間後、反応液を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして309.5mg得た。このジアステレオマーをダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×50cm:移動相:エタノール)にて分取し、保持時間52分(実施例1045、36.8mg;>99%ee)と保持時間56分(実施例1046、15.3mg;85%ee)の光学活性体として分取した。これらの光学活性表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z434[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(d,J=7.6Hz,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H),1.64−1.70(m,1H),2.11−2.18(m,1H),2.32(s,3H),3.34−3.41(m,1H),3.57−3.66(m,1H),3.86(s,3H),4.33(d,J=15.6Hz,1H),5.26(d,J=15.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.99−7.08(m,5H),7.24−7.28(m,2H),7.75(s,1H),7.76(s,1H).
上記で得た高極性の[1−(4−フルオロベンジル)−4,6−ジメチル−2−オキソピペリジン−3−イル]ホスホン酸ジエチルエステル(88.4mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(45mg)のTHF(1.0mL)およびエタノール(0.3mL)の混合溶液に、水酸化リチウム(52.5mg)を添加し、その反応液を室温で撹拌した。一時間後、反応液を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして102.8mg得た。このジアステレオマーをダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×50cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間47分(実施例1047、41.5mg;97%ee)と保持時間55分(実施例1048、45.4mg;86%ee)の光学活性体として分取した。これらの光学活性表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z434[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.76−1.81(m,2H),2.35(s,3H),3.22−3.32(m,1H),3.58−3.64(m,1H),3.87(s,3H),4.32(d,J=15.2Hz,1H),5.31(d,J=15.2Hz,1H),6.96(s,1H),7.00−7.06(m,5H),7.25−7.31(m,2H),7.68(s,1H),7.86(s,1H).
(E)−1−[(1S)−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−(6RおよびS)−メチルピペリジン−2−オンの合成
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−オキソヘキサン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
実施例425と同様の方法により合成した2−ジエトキシホスホリル−4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)酪酸 ターシャリーブチルエステル(500mg)のTHF(5.0mL)溶液に、5N塩酸水(1.0mL)を加え、その反応液を6時間室温で撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のTHF(6.0mL)およびエタノール(2.0mL)の混合溶液に、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(278mg)および水酸化リチウム(93mg)を添加し、その反応液を室温で終夜撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物250mgを得た。
ESI−MS;m/z385[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(s,9H),2.17(s,3H),2.31(s,3H),2.68−2.72(m,2H),2.76−2.81(m,2H),3.87(s,3H),6.94(s,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.74(s,1H).
(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−5−オキソヘキサン酸 ターシャリーブチルエステル(250mg)のTHF(5.0mL)溶液に、(1S)−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(90.5mg)と酢酸(223μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(413mg)を添加し、その反応液を終夜室温で撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、その反応液を5規定水酸化ナトリウム水溶液で約pH8に調整後、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム−メタノール系)で精製し、アミノ誘導体を224mgを得た。このアミノ誘導体のクロロホルム(1.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、その反応液を室温で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより得られた残渣のDMF(20mL)に溶液に、IPEA(167μL)とEDC(137mg)およびHOBT(132mg)を順次加え、反応液を室温で5.5時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、ラセミ体の表題化合物68.5mgを得た。このラセミ体(68.5mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール=50:50)にて分取し、保持時間28分(実施例1049、19.9mg;>99%de)と保持時間31分(実施例1050、23.44mg;>91%de)の表題光学活性体を得た。
保持時間28分の表題光学活性体(実施例1049)
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74(d,J=6.8Hz,3H),1.61(d,J=7.2Hz,3H),1.78−1.91(m,2H),2.34(s,3H),2.85−2.88(m,2H),3.68−3.71(m,1H),3.87(s,3H),5.99(q,J=7.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.99−7.07(m,2H),7.10(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.38−7.42(m,2H),7.81(s,1H),7.84(s,1H).
ESI−MS;m/z434[M++H].
保持時間31分の表題光学活性体(実施例1050)
ESI−MS;m/z434[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.52−1.69(m,2H),1.64(d,J=7.6Hz,3H),2.34(s,3H),2.79−3.00(m,2H),3.40−3.45(m,1H),3.88(s,3H),6.13(q,J=7.6Hz,1H),6.96(s,1H),7.00−7.07(m,2H),7.12(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.33−7.37(m,2H),7.81(s,1H),7.83(s,1H).
(Z)−[(R)及び(S)−クロマン−4−イル]−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]モルホリン−3−オンの合成
実施例1042と同様の方法により、文献記載(例えばT.Morieら、「J. Heterocycles」、1994年、38巻、p.1033を参照)の手法に従って合成した4−クロマン−4−イル−モルホリン−3−オン(200mg)および3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(185mg)からラセミ体の表題化合物を8.49mg得た。このラセミ体(8.49mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間23分(実施例1051、1.47mg;>99%ee)と保持時間31分(実施例1052、1.72mg;>99%ee)の表題光学活性体を得た。これらの光学活性表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z432[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:2.17−2.22(m,2H),2.32(s,3H),3.21−3.26(m,1H),3.43−3.49(m,1H),3.87(s,3H),4.16−4.28(m,3H),4.32−4.35(m,1H),6.13(t,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.91−6.95(m,3H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.39−7.44(m,2H),7.77(s,1H).
(Z)−4−[(1S)−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]モルホリン−3−オンの合成
実施例1042と同様の方法により、文献記載(例えばT.Morieら、「J. Heterocycles」、1994年、38巻、p.1033を参照)の手法に従って合成した4−[(1S)−(4−フルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン(200mg)および3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(194mg)から表題化合物を1.4mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z422[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.58(d,J=7.6Hz,3H),2.30(s,3H),3.05−3.11(m,1H),3.44−3.50(m,1H),3.86(s,3H),4.04−4.09(m,1H),4.20−4.25(m,1H),6.14(q,J=7.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.93(s,1H),7.04−7.08(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.32−7.41(m,4H),7.73(s,1H).
(Z)−2−(2−クロロエトキシ)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸 ターシャリーブチルエステルの合成
文献記載(例えばC.J.Moodyら、「Tetrahedron」、1992年、48巻、p.3991を参照)の手法に従って合成した2−クロロエトキシ−(ジエトキシホスホリル)酢酸 ターシャリーブチルエステル(240mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(173mg)のTHF(5.0mL)およびエタノール(1.0mL)の混合溶液に、水酸化リチウム(52.1mg)を添加し、その反応液を室温で2.5時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物51mgを得た。
ESI−MS;m/z393[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.58(s,9H),2.30(s,3H),3.79(t,J=5.2Hz,2H),3.90(s,3H),4.25(t,J=5.2Hz,2H)6.89(s,1H),6.96(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.76(s,1H).
実施例418と同様の方法により、上記で得た(Z)−2−(2−クロロエトキシ)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸 ターシャリーブチルエステル(51mg)及び(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(26.3μL)から表題化合物を44.3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z422[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.58(d,J=7.6Hz,3H),2.30(s,3H),3.05−3.11(m,1H),3.44−3.50(m,1H),3.86(s,3H),4.04−4.09(m,1H),4.20−4.25(m,1H),6.14(q,J=7.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.93(s,1H),7.04−7.08(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.32−7.41(m,4H),7.73(s,1H).
(E)−1−[(1S)−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピロリジン−2−オンの合成
{1−[(1S)−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
Journal of Medicinal Chemistry1987年30巻1995頁記載の方法に準じて合成した3−ブロモ−1−[(1S)−(4−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン(117mg)とトリエチルホスファイト(0.71ml)の混合液を150℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製することにより、表題化合物を60mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z344[M++H].
実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(21mg)と{1−[(1S)−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ホスホン酸 ジエチルエステル(34mg)のTHF(2ml)およびエタノール(0.4ml)の混合溶液に、水酸化リチウム1水和物(12.5mg)を加え、その反応液を室温で14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物26mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(d,J=7.2Hz,3H),2,30(s,3H),2.92−3.15(m,3H),3.44−3.51(m,1H),3.87(s,3H),5.68(q,J=7.2Hz,1H),6.93(brs,1H),7.00−7.05(m,2H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),7.12(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),2.78(d,J=8.0Hz,1H),7.30−7.34(m,2H),7.37(t,J=2.8Hz,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H).
(E)および(Z)−3−フルオロ−N−(インダン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリルアミドの合成
3−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリル酸 メチルエステルの合成
Tetrahedron Letters1996年37巻5号629頁記載の方法に準じて、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(1g)から{フルオロ−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}ホスホン酸 ジエチルエステル(1.1g)を得た。得られた{フルオロ−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}ホスホン酸 ジエチルエステル(110mg)のTHF溶液に、−78℃下リチウム ジイソプロピルアミド(1.5M THF溶液、0.25ml)を加え、その反応液を−78℃で2時間攪拌した。その反応液に、−78℃下メチルピルビン酸(32mg)を加えた。その反応液を−78℃で15分攪拌した後、さらに室温で45分攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製することにより、3−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリル酸 メチルエステルを(E)および(Z)の混合物として39mg得た。これらの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z305[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02(d,J=3.2Hz,1.5H),2.07(d,J=4.0Hz,1.5H),2.31(s,3H),3.66(s,1.5H),3.86(s,1.5H),3.87(s,1.5H),3.89(s,1.5H),6.96(s,1H),7.09(brd,J=8.8Hz,0.5H),7.13(brs,1H),7.16(brd,J=8.8Hz,0.5H),1.18(brs,1H),7.26(d,J=8.8Hz,0.5H),7.31(d,J=8.8Hz,0.5H),7.77(brs,1H).
3−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリル酸 メチルエステル(39mg)のメタノール(3ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.3ml)加え、その反応液を室温で18時間攪拌した。反応液に5規定塩酸(0.26ml)を加え、その溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣のDMF(5ml)溶液に、IPEA(0.09ml)を加え、さらに1−アミノインダン(0.032ml)とHOBT(34.5mg)およびEDC(49mg)を順次加えた。その反応溶液を室温で3時間攪拌したのち、反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル)で分離精製することにより、表題化合物の(E)体を16.8mgおよび(Z)体21.9mgをそれぞれ得た。これらの物性値は以下の通りである。
(E)−3−フルオロ−N−(インダン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリルアミド(実施例1055)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52−1.63(m,1H),2.11(d,J=3.2Hz,3H),2.33(s,3H),2.45−2.54(m,1H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),3.86(s,3H),5.40(q,J=3.2Hz,1H),5.55(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=7.2Hz,1H),6.93(brs,1H),7.06−7.29(m,7H).
(Z)−3−フルオロ−N−(インダン−1−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチルアクリルアミド(実施例1056)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−1.97(m,1H),2.08(d,J=2.8Hz,3H),2.30(s,3H),2.65−2.74(m,1H),2.88−2.97(m,1H),2.99−3.08(m,1H),3.87(s,3H),5.64(q,J=2.8Hz,1H),6.59(t,J=8.4Hz,1H),6.94(brs,1H),7.11−7.40(m,7H),7.74(brs,1H).
分取条件A:ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン−エタノール系)
分取条件B:ダイセル製CHIRALCELTM OJ−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン−エタノール)
分取条件C:ダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
分取条件D:ダイセル製CHIRALCELTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
分取条件E:ダイセル製CHIRALCELTM OD(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−(1R、2R)−2−ヒドロキシプロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(17mg)と、Tetrahedoron:Asymmetry 2000年 11巻 3079頁記載の方法に準じて合成した(1R、2R)−1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オール 1トリフルオロ酢酸塩(8.4mg)から表題化合物8mg得た。
このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z450[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(d,J=6.4Hz,3H),1.72−1.93(m,2H),2.31(s,3H),2.69−2.88(m,2H),3.15−3.23(m,1H),3.44−3.53(m,1H),3.86(s,3H),4.51(dq,J=8.4,6.4Hz,1H),5.44(d,J=8.4Hz,1H),6.94(s,1H),7.02−7.09(m,4H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.34−7.40(m,2H),7.77(d,J=0.8Hz,1H),7.86(brs,1H).
(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−(1R、2R)−2−メトキシプロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例1119で得られた(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−(1R、2R)−2−ヒドロキシプロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン(4mg)のTHF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、0.5mg)を加え、その反応液を室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(2mg)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製することにより、表題化合物3mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z464[M++H].
(E)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−(1R、2S)−2−ヒドロキシプロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(126mg)と、Tetrahedoron:Asymmetry 2000年 11巻 3079頁記載の方法に準じて合成した(1R、2S)−1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オール 1トリフルオロ酢酸塩(63mg)から表題化合物15mg得た。
このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z450[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.68−1.84(m,2H),2.30(s,3H),2.67−2.85(m,2H),3.15−3.20(m,1H),3.25−3.35(m,1H),3.84(s,3H),4.55(dq,J=7.6,6.0Hz,1H),5.44(d,J=7.6Hz,1H),6.92(s,1H),7.02−7.09(m,4H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.45−7.50(m,2H),7.72(d,J=0.8Hz,1H),7.86(brs,1H).
(E)−1−[(1Rおよび1S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
Tetrahedron Letters 1999年40巻5467頁記載の方法に準じて合成した2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル(825mg)の塩化メチレン(10mL)とTHF(5mL)の溶液に、0℃下、IPEA(2mL)およびクロロメチルメチルエーテル(0.74mL)を加えた。その反応液を0℃で1時間攪拌し、さらに室温で10時間攪拌した。反応液に1規定塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール(5mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、その反応液を室温で10時間攪拌した。反応液に5規定塩酸(4mL)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物850mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(s,3H),3.25(s,3H),3.69(d,J=9.2Hz,1H),4.00(d,J=9.2Hz,1H),4,55(d,J=6.4Hz,1H),4.60(d,J=6.4Hz,1H),6.97(t,J=8.4Hz,2H),7.31(dd,J=8.4,4.8Hz,2H).
Tetrahedron Letters1998年39巻3749頁記載の方法に準じて、上記で得られた2−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシメトキシ−2−メチルプロピオン酸(850mg)から表題化合物252mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z270[M++H].
[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸ターシャリブチルエステル(252mg)の酢酸エチル(1mL)溶液に、4規定塩酸 酢酸エチル溶液(3mL)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物192mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.69(s,3H),3.72(d,J=11.6Hz,1H),3.81(d,J=11.6Hz,1H),7.16−7.29(m,2H),7.48−7.56(m,2H).
実施例418と同様の方法により、2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール 塩酸塩(192mg)と(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(526mg)からラセミ体の表題化合物36mgを得た。得られたラセミ体(36mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;IPA)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性体(実施例1122、15mg;>99%ee)および保持時間12分の表題光学活性体(実施例1123、15mg;>99%ee)を得た。
保持時間11分の表題光学活性体(実施例1122)の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z450[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65−1.78(m,4H),1.82−1.96(m,1H),2.31(s,3H),2.76−2.82(m,2H),2.94−3.02(m,1H),3.13−3.21(m,1H),3.51(brd,J=11.2Hz,1H),3.86(s,3H),4.29(d,J=11.2Hz,1H),5.37(brs,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),7.03−7.09(m,4H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,5.2Hz,2H),7.73(s,1H),7.82(brs,1H).
保持時間12分の表題光学活性体(実施例1123)の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z450[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65−1.78(m,4H),1.82−1.96(m,1H),2.31(s,3H),2.76−2.82(m,2H),2.94−3.02(m,1H),3.13−3.21(m,1H),3.51(brd,J=11.2Hz,1H),3.86(s,3H),4.29(d,J=11.2Hz,1H),5.37(brs,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),7.03−7.09(m,4H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,5.2Hz,2H),7.73(s,1H),7.82(brs,1H).
(E)−1−[(1Rおよび1S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−1−メチルエチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例1122および1123と同様の方法により、1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−1−メチルエチルアミン(11mg)と(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(33mg)からラセミ体の表題化合物10mgを得た。得られたラセミ体(5mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:IPA 8:1)にて分取し、保持時間41分の表題光学活性体(実施例1124、2.3mg;>99%ee)および保持時間50分の表題光学活性体(実施例1125、1.6mg;>99%ee)を得た。
保持時間41分の表題光学活性体(実施例1124)の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z464[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.78(s,3H),1.90−1.98(m,2H),2.31(s,3H),2.76−2.83(m,2H),3.36(s,3H),3.63−3.67(m,2H),3.76(brd,J=10.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.07(d,J=10.0Hz,1H),6.93(brs,1H),6.97−7.07(m,4H),7.22−7.28(m,3H),7.62(brs,1H),7.75(s,1H).
保持時間50分の表題光学活性体(実施例1125)の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z464[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.78(s,3H),1.90−1.98(m,2H),2.31(s,3H),2.76−2.83(m,2H),3.36(s,3H),3.63−3.67(m,2H),3.76(brd,J=10.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.07(d,J=10.0Hz,1H),6.93(brs,1H),6.97−7.07(m,4H),7.22−7.28(m,3H),7.62(brs,1H),7.75(s,1H).
(E)−1−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン及び(E)−1−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
アミノ−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトニトリルの合成
3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド(1.3g)のTHF溶液(20mL)にトリメチルシリルシアニド(1.35mL)およびヨウ化亜鉛(259mg)を加え、その反応液を室温で40分間撹拌した。反応液に2規定アンモニアのエタノール溶液(15mL)を加え、その反応液を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製することにより、表題化合物を780mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):5.02(s,1H),7.32−7.37(m,2H).
アミノ−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトニトリル(780mg)に5規定塩酸(10mL)を加え、その反応液を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、エーテルで洗浄後、水層を分配した。得られた水層を減圧下濃縮することにより、表題化合物を933mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.18−7.46(m,2H),7.54−7.58(m,1H),9.10(brs,1H).
LAH(641mg)のTHF懸濁液(10mL)に、氷冷下、アミノ−(3,4,5−トリフルオロフェニル)酢酸 塩酸塩(933mg)のTHF懸濁液(15mL)を滴下した。その反応混合物を室温まで昇温し、室温にて7時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、その反応液にメタノール(4mL)および水(2mL)を順次加えた。反応液中に生じた不溶物をセライト上で濾別し、さらに不溶物をエーテルで洗浄した。集められた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を587mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.50(dd,J=10.8,8.0Hz,1H),3.71(dd,J=10.8,4.0Hz,1H),4.03(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.97−7.02(m,2H).
実施例418と同様の方法により、(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(400mg)と2−アミノ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エタノール(180mg)からラセミ体の表題化合物を140mg得た。得られたラセミ体(15mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 7:3)にて分取し、保持時間27分の表題光学活性体(実施例1126、5.4mg;>99%ee)および保持時間32分の表題光学活性体(実施例1127、5.4mg;95%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z472[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.78−1.92(m,2H),2.31(s,3H),2.81−2.85(m,2H),3.14−3.21(m,1H),3.36−3.42(m,1H),3.86(s,3H),4.08−4.21(m,2H),5.67−5.71(m,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),6.96−7.04(m,4H),7.24−7.26(m,1H),7.75(s,1H),7.85(s,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1S)−2−メトキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]ピペリジン−2−オン及び(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−[(1R)−2−メトキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]ピペリジン−2−オンの合成
実施例1126および1127で得られた(E)−1−[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル−ベンジリデン)ピペリジン−2−オンのラセミ体(85mg)のTHF(2mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、9.5mg)を加え、その反応液を30分間撹拌した。その後、その反応液にヨウ化メチル(12.3μL)を加え、さらにその反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH、溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、ラセミ体の表題化合物を50mg得た。得られたラセミ体(50mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間43分の表題光学活性体(実施例1128、10.5mg;>99%ee)および保持時間50分の表題光学活性体(実施例1129、6.9mg;95%ee)を得た。これらの表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z486[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71−1.92(m,2H),2.30(s,3H),2.74−2.90(m,2H),3.10−3.17(m,1H),3.36−3.43(m,1H),3.43(s,3H),3.82−3.92(m,2H),3.85(s,3H),6.03(t,J=6.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.98−7.05(m,4H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.86(s,1H).
(E)−2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]テトラヒドロピラジン−3−オンの合成
4−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソテトラヒドロピラジン−1−カルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成
文献記載(例えばH.L.Shamら、「J.Chem.Soc.,Chem.Commun.」、1993年、13巻、p.1052−1053を参照)の手法に従って合成したN’−(4−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル(1.5g)と2,4−ジブロモジブロモブチリルクロライド(908uL)のジクロロメタン(30mL)および2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)の混合物を室温で激しく撹拌した。4.5時間後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(21mL)で希釈後、炭酸カリウム(1.55g)を添加し、その反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を614mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z331[M+−ターシャリーブチル].
4−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソテトラヒドロピラジン−1−カルボン酸ターシャリーブチルエステル(500mg)と亜りん酸トリエチル(3mL)の混合物を120℃で終夜加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をTHF(20mL)とエタノール(2mL)で希釈し、水酸化リチウム(271mg)および3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(279mg)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物614mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z507[M++H].
(E)−2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−3−オキソテトラヒドロピラジン−1−カルボン酸ターシャリーブチルエステル(582mg)とトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物385mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z407[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:3.31(s,3H),2.91−2.95(m,2H),3.15−3.21(m,2H),3.87(s,3H),4.08(t,J=7.6Hz,1H),4.78(s,2H),6.94(s,1H),7.00−7.05(m,2H),7.07(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.36−7.40(m,2H),7.76(s,1H),7.86(s,1H).
(E)−1−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]テトラヒドロピラジン−3−オンの合成
(E)−2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]テトラヒドロピラジン−3−オン(31mg)と無水酢酸(1mL)およびピリジン(1mL)の混合物を1時間室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム−2−プロパノール系)で精製し、表題化合物26.0mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z449[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:2.13(s,3H),2.33(s,3H),2.44−2.52(m,1H),2.61−2.66(m,1H),3.15−3.26(m,1H),3.87(s,3H),4.19(d,J=14.4Hz,1H),4.49−4.55(m,1H),5.51(d,J=14.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.99−7.11(m,4H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.38−7.42(m,2H),7.67(s,1H),7.84(s,1H).
(E)−2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−メチルテトラヒドロピラジン−3−オンの合成
(E)−2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]テトラヒドロピラジン−3−オン(50mg)とギ酸(2mL)およびホルマリン(2mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム−2−プロパノール系)で精製し、表題化合物36.7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z421[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:2.31(s,3H),2.68(s,3H),3.04−3.07(m,2H),3.13−3.17(m,2H),3.87(s,3H),4.70(s,2H),6.95(s,1H),6.98−7.03(m,2H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),7.15(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.37−7.41(m,2H),7.75(s,1H),7.80(s,1H).
(E)−1−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]テトラヒドロピラジン−3−オンの合成
(E)−2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]テトラヒドロピラジン−3−オン(50mg)とアセトアルデヒド(20.7μL)および酢酸(42.2μL)さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(78.2mg)の混合物を終夜室温で撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、その溶液を5規定水酸化ナトリウム水溶液で約pH8に調整し、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム−2−プロパノール系)で精製し、表題化合物38.8mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z435[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(t,J=7.2Hz,3H),2.34(s,3H),2.93(q,J=7.2Hz,2H),2.90−2.98(m,2H),3.11−3.15(m,2H),3.88(s,3H),4.70(s,2H),6.96(s,1H),6.98−7.03(m,2H),7.11(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.39−7.43(m,2H),7.74(s,1H),7.85(s,1H).
(E)−1−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オンの合成
実施例418記載の方法で得られた(E)−5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(100mg)と(S)−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミン 塩酸塩(31mg)のDMF(3mL)溶液に、IPEA(0.2mL)とHOBT(36mg)およびEDC(51mg)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル)で精製することにより、5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミドを79mg得た。得られた5−クロロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]吉草酸[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミドのDMF(3mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、8mg)を加え、その反応液を室温で5分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系 1:1→酢酸エチル)で精製し、ラセミ体の表題化合物を48mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(d,J=7.2Hz,3H),1.60−1.80(m,2H),2.32(s,3H),2.72−2.90(m,2H),2.94−3.00(m,1H),3.22−3.30(m,1H),3.86(s,3H),6.23(d,J=7.2,1H),6.92−7.00(m,2H),7.02−7.07(m,3H),7.12(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.28−7.34(m,2H),7.76(d,J=1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
(E)−N−[(1S)−インダン−1−イル]−3−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾ−ル−1−イル)ピリミジン−2−イル]アクリルアミドの合成
4−メトキシ−5−ニトロ−2−ビニルピリミジンの合成
2−クロロ−3−メトキシ−5−ニトロピリミジン(CASNo.282102−07−02、670mg)とビニルトリノルマルブチルチン(2.07mL)および2,6−ジターシャリブチル−4−メチルフェノール(30mg)のDMF(15mL)溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(124mg)を加え、その混合物を35℃で2時間撹拌した。その反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を261mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z182[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.21(s,3H),5.94(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),6.75−6.88(m,2H),9.15(s,1H).
4−メトキシ−5−ニトロ−2−ビニルピリミジン(260mg)の塩化メチレン(15mL)溶液に、−50℃攪拌下、オゾンを1時間バブリングした。反応液を−20℃まで昇温した後、オゾンの導入を止め、その反応液にジメチルスルフィド(1.06mL)を加えた。その反応液を攪拌下30分かけて室温まで昇温した。その反応液を減圧下で濃縮することにより、粗アルデヒド体を得た。得られた粗アルデヒド体のTHF(5mL)溶液に、氷冷下トリエチルホスホノアセテート(432uL)と水酸化リチウム一水和物(90.6mg)を加えた。その反応液を室温で1.5時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒 ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を100mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(t,J=6.8Hz,3H),4.23(s,3H),4.32(q,J=6.8Hz,2H),7.25(d,J=15.6Hz,1H),7.60(d,J=15.6Hz,1H),9.18(s,1H).
(E)−3−(4−メトキシ−5−ニトロピリミジン−2−イル)アクリル酸エチルエステル(100.0mg)から実施例23と同様の方法で表題化合物27.8mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(t,J=7.2Hz,3H),2.31(s,3H),4.14(s,3H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),6.99(d,J=1.6Hz,1H),7.15(d,J=15.6Hz,1H),7.61(d,J=15.6Hz,1H),7.82(d,J=1.6Hz,1H),8.50(s,1H).
(E)−3−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾ−ル−1−イル)ピリミジン−2−イル]アクリル酸エチルエステル(27.8mg)のTHF(1.0mL)とメタノール(500uL)溶液に、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水溶液を(482uL)加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、その希釈液をフロリジル上でろ過した。その濾液を濃縮することにより、粗カルボン酸を得た。得られた粗カルボン酸と(S)−1−アミノインダン(61.8μL)から実施例23と同様の方法で表題化合物を7.1mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z376[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−1.96(m,1H),2.30(s,3H),2.64−2.73(m,1H),2.88−3.06(m,2H),4.11(s,3H),5.65(dd,J=15.2,7.6Hz,1H),6.08(d,J=7.6Hz,1H),6.98(s,1H),7.18(d,J=15.2Hz,1H),7.20−7.36(m,4H),7.60(d,J=15.2Hz,1H),7.81(s,1H),8.47(s,1H).
分取条件B:ダイセル製CHIRALCELTM OJ−H(2cm×25cm:移動相:ヘキサン−エタノール)
分取条件C:ダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
分取条件D:ダイセル製CHIRALCELTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
分取条件E:ダイセル製CHIRALCELTM OD(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
分取条件F:ダイセル製CHIRALCELTM OJ(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール)
(1)
ラット初代神経細胞培養
胎生18日齢のWistar系ラット(Charles River Japan,Yokohama,Japan)より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷L−15 medium(Invitrogen Corp.Cat #11415−064,Carlsbad,CA USAあるいはSIGMA L1518など)に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、0.25% trypsin(Invitrogen Corp.Cat #15050−065,Carlsbad,CA USA)および0.01% DNase(Sigma D5025,St.Louis,MO,USA)を含有した酵素溶液中、37℃下30分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を1500rpmにて5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を5〜10ml加えた。培地にはNeurobasal medium(Invitrogen Corp.Cat #21103−049,Carlsbad,CA USA)に、2% B27 supplement(Invitrogen Corp.Cat #17504−044,Carlsbad,CA USA)と25μM 2−mercaptoethanol(2−ME、WAKO Cat #139−06861、Osaka、Japan)と0.5mM L−glutamine(Invitrogen Corp.Cat #25030−081,Carlsbad,CA USA)およびAntibiotics−Antimycotics(Invitrogen Corp.Cat #15240−062,Carlsbad,CA USA)を添加したもの(Neurobasal/B27/2−ME)を用いた。但し、アッセイの際は、2−MEのみを添加しない培地(Neurobasal/B27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、40μmナイロンメッシュ(セルストレーナー、Cat #.35−2340、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ、USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めpoly−LあるいはD−lysineにてコーティングされた96 well ポリスチレン製培養器(Falcon Cat #.35−3075,Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ,USAを以下の方法でpoly−L−lysineコートを施したもの、あるいはBIOCOATTM cell environments Poly−D−lysine cell ware 96−well plate、Cat #.35−6461、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ,USA)に初期細胞密度が5 x 105cells/cm2になるように100μl/wellにて播種した。Poly−L−lysineコーティングは以下のように行った。0.15M Borate buffer(pH8.5)を用いて100μg/mlのpoly−L−lysine(SIGMA P2636,St.Louis,MO,USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を100μg/wellにて96wellポリスチレン製培養器に添加し、室温1時間以上、あるいは4℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした96wellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌PBSあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、5% CO2−95% air下、37℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なNeurobasal/B27/2―ME培地と交換し、引き続き3日間培養した。
化合物添加
培養4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、2−MEを含まない、2% B−27を含有するNeurobasal medium(Neurobasal/B27)を180μl/well加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液をNeurobasal/B27にて最終濃度の10倍になるように希釈した。この希釈液を20μl/well添加し、よく混和した。最終DMSO濃度は1%以下とした。また対照群にはDMSOのみを添加した。
サンプリング
化合物添加後3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ELISAサンプルとした。Aβx−42測定には希釈せずに、各ELISAに供した。
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でMTTアッセイにより評価した。培地回収後のwellに温めた培地を100μl/well加え、さらにD−PBS(−)(DULBECCO’S PHOSPHATE BUFFERED SALINE、SIGMA D8537、St.Louis,MO、USA)に溶解した8mg/mlのMTT(SIGMA M2128,St.Louis,MO、USA)溶液を8μl/wellにて添加した。この96wellポリスチレン製培養器を、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にて20分間インキュベートした。そこへMTT溶解バッファーを100μl/well加え、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にてMTTフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Wellの550nmの吸光度を測定した。MTT溶解バッファーは以下の通りに調製した。N,N‘−ジメチルホルムアミド(WAKO 045−02916、Osaka、Japan)と蒸留水を250mLずつ混合した溶液に、100g SDS(ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、WAKO 191−07145、Osaka、Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各350μl添加することにより、溶液の最終pHを4.7程度にした。
測定の際、細胞を播種しないwellに培地とMTT溶液のみを加えたものをバックグラウンド(bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、bkgを差し引き、対照群(薬物処理しなかった群、CTRL)に対する比率(% of CTRL)を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
% of CTRL=(A550_sample−A550_bkg)/(A550_CTRL−bkg)x 100
(A550_sample: サンプルwellの550nm吸光度、A550_bkg: バックグラウンドwellの550nm吸光度、A550_CTRL:対照群wellの550 nm吸光度)
Aβ ELISA
Aβ ELISAは、免疫生物研究所(IBL Co.,Ltd.)のHuman Amyloid beta(1−42)Assay Kit(#17711または#27711)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール(添付文書に記載の方法)にて行った。但しAβ検量線は、beta−amyloid peptide 1−42,rat(Calbiochem.#171596[Aβ42 ])を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Aβ濃度に対する百分率(% of CTRL)にて表1に示した。
(2)その結果、本発明化合物は、Aβ42産生低下作用が確認された。
実施例938と同様の方法により、3,5−ジフルオロアセトフェノン(611mg)から表題化合物を含む粗精製物(純度83wt%、738mg)を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(d,J=6.8Hz,3H),4.19(q,J=6.8Hz,1H),6.72(tt,J=8.4,2.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,2H).
Claims (37)
- 式(I)
[式中、Ar1は、下記置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基を示し、Ar2は、下記置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基を示し、
X1は、(1)−C≡C−または(2)−CR3=CR4−(ここにおいて、R3およびR4は、下記置換基群A3から選択される置換基を示す)を示し、
R1およびR2は、
(1)下記置換基群A4から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になって、
(2−1)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)
[式中、Y1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)、(11)単結合または(12)>C=CR13R14(ここにおいて、R13およびR14は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
maおよびmbは、0ないし4の整数を示す]で表される5ないし11員複素環基、
(2−2)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(III)
[式中、Y2は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5a=CR6a−(ここにおいて、R5aおよびR6aは、下記置換基群A4から選択される置換基を示すか、R5aおよびR6aが一緒になって結合する炭素原子と共に、6ないし14員芳香族炭化水素環基または6ないし14員非芳香族炭化水素環基を形成する)または(11)単結合を示し、
ma、mb、mcおよびmdは、0ないし4の整数を示す]で表される6ないし20員非芳香族複素環基、
(2−3)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(IV)
[式中、Y3は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、
maおよびmbは、前記の意味を有する]で表される9ないし16員非芳香族複素環基、
(2−4)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基または
(2−5)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基を形成するか、あるいは−X1−CO−Nと一緒になって、
(3−1)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(V)
[式中、Z1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、Z2は、(1)メチン基または(2)窒素原子を示し、R7は、下記置換基群A3から選択される置換基を示し、na、nbおよびncは、0ないし4の整数を示す]で表される環状基、
(3−2)式(VI)
[式中、Z3は、(1)単結合、(2)−CO−、(3)−(CH2)nd−(ここにおいて、ndは、1ないし3の整数を示す)または(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
Z4は、(1)単結合、(2)−O−、(3)−NRCO−、(4)−CONR−、(5)−CSNR−、(6)―NRCS−(ここにおいて、Rは、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)または(7)−S−を示し、
Z5は、(1)単結合、(2)下記置換基群A4から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、(3)−(CH2)ne−(ここにおいて、neは、1ないし3の整数を示す)、(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、前記の意味を有する)または(5)−O−を示し、
R1およびR7は、前記の意味を有する]で表される環状基または
(3−3)置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
[式中、R1およびR7は、前記の意味を有する]で表される環状基を形成する]で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A1:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基、(4)ニトロ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C2−6アルケニル基、(7)C2−6アルキニル基、(8)C1−6アルコキシ基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)ホルミル基、(11)C1−6アルキルカルボニル基および(12)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基およびC1−6アルキルカルボニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)。
置換基群A2:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−8シクロアルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C2−6アルケニルオキシ基および(8)C2−6アルキニルオキシ基。
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - Ar1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C2−6アルケニル基、(5)C2−6アルキニル基および(6)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)からなる群から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- Ar2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC3−8シクロアルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(7)C2−6アルケニルオキシ基および(8)C2−6アルキニルオキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいフェニル基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- Ar1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基および(4)C1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基である、請求項2記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- Ar2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基および(4)C1−6アルコキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいフェニル基である、請求項3記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- X1が、−C≡C−である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- X1が、−CR3=CR4−(ここにおいて、R3およびR4は、下記置換基群A3から選択される置換基を示す)である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - X1が、−CR31=CR41−(ここにおいて、R31は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1−6アルキル基および(4)C1−6アルコキシ基からなる群から選択される基であり、R41が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A5から選択される1ないしは3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A5から選択される1ないしは3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A1(ここにおいて、A1は、置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A5から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)からなる群から選択される置換基を示す)である、請求項7記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A5:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)、(8)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)および(9)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)。 - X1が、−CR32=CR42−(ここにおいて、R32は、水素原子またはハロゲン原子を示し、R42は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C3−8シクロアルキル基またはフェニル基で置換されてもよい)およびフェニル基からなる群から選択される1つの置換基を示す)である、請求項8記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- R1およびR2が、下記置換基群A4から選択される基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基)、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - R1が、下記置換基群A8から選択される基であり、R2が、下記置換基群A6から選択される基である、請求項10記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A6:(1)水素原子、(2)C3−8シクロアルキル基、(3)C3−8シクロアルコキシ基、(4)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A2(ここにおいて、A2は、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(5)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−O−A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。
置換基群A8:(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A2(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、A2は、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(3)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および(5)−X−A2(ここにおいて、XおよびA2は、前記の意味を有する)。 - R1が、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基または−O−A4(ここにおいて、A4は、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)であり、R2が、(1)水素原子または(2)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水酸基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)である、請求項11記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A9:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基。 - R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって下記置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(II)
[式中、Y1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)、(11)単結合または(12)>C=CR13R14(ここにおいて、R13およびR14は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、maおよびmbは、0ないし4の整数を示す]で表される5ないし11員複素環基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - 5ないし11員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基である、請求項13記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)ホルミル基、(5)ヒドロキシイミノ基、(6)C1−6アルコキシイミノ基、(7)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の水酸基、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(8)下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(9)下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(10)−O−A2(ここにおいて、A2は、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(11)−CO−A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)および(12)=CH―A2(ここにおいて、A2は、前記の意味を有する)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、請求項14記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。 - R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の、水酸基または下記置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい)、(5)下記置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(6)下記置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(7)−O−A6(ここにおいて、A6は、下記置換基群A10から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)および(8)=CH―A6(ここにおいて、A6は、前記の意味を有する)からなる群から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、1,4−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、請求項15記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A10:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)、(4)C1−6アルコキシ基および(5)6ないし14員芳香族炭化水素環基。 - R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、下記置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式
(III)
[式中、Y2は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−、(10)−CR5=CR6−(ここにおいて、R5およびR6は、下記置換基群A4から選択される置換基を示すか、R5およびR6が一緒になって結合する炭素原子と共に、6ないし14員芳香族炭化水素環基または6ないし14員非芳香族炭化水素環基を形成する)または(11)単結合を示し、ma、mb、mcおよびmdは、0ないし4の整数を示す。]で表される6ないし20員非芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(IV)
[式中、Y3は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、maおよびmbは、0ないし4の整数を示す]で表される9ないし16員非芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基)、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
で表される基である、請求項20記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - R1およびR2が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、1ないし4のフッ素原子で置換されてもよい基である、請求項21記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- R1およびR2が、−X1−CO−Nと一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(V)
[式中、Z1は、(1)−NH−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−SO−、(5)−SO2−、(6)−CH2−、(7)−CO−、(8)−CONH−、(9)−NHCO−または(10)単結合を示し、Z2は、(1)メチン基または(2)窒素原子を示し、R7は下記置換基群A3から選択される置換基を示し、na、nbおよびncは、0ないし4の整数を示す]で表される環状基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - R1およびR2が、−X1−CO−Nと一緒になって形成する基が、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい式(VI)
[式中、Z3は、(1)単結合、(2)−CO−、(3)−(CH2)nd−(ここにおいて、ndは、1ないし3の整数を示す)または(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)を示し、
Z4は、(1)単結合、(2)−O−、(3)−NRCO−、(4)−CONR−、(5)−CSNR−、(6)−NRCS−(ここにおいて、Rは、下記置換基群A4から選択される置換基を示す)または(7)−S−を示し、
Z5は、(1)単結合、(2)下記置換基群A4から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、(3)−(CH2)ne−(ここにおいて、neは、1ないし3の整数を示す)、(4)−CR8R9−(ここにおいて、R8およびR9は、前記の意味を有する)または(5)−O−を示し、R1は置換基群A4から選択される置換基を示し、R7は置換基群A3から選択される置換基を示す]で表される環状基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - 式(VI)が、置換基群A7から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、
[式中、R1およびR51は置換基群A4から選択される置換基を示し、R7は置換基群A3から選択される置換基を示す]で表される環状基である、請求項24記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A3:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルカルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A(ここにおいて、Xは、、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(6)C1−6アルコキシ基。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。 - R1およびR2が、−X1−CO−Nと一緒になって、置換基群A4から選択される1ないし4の置換基で置換されてもよい、式
[式中、R1およびR7は前記の意味を有する]で表される環状基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - R1が、置換基群A8から選択される置換基である、請求項24および請求項26いずれか1項記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A8:(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A2(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、A2は、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(3)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(4)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基および(5)−X−A2(ここにおいて、XおよびA2は、前記の意味を有する)。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。 - R1が、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−X−A4(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、A4は、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)である、請求項27記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A9:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基。 - R1が、−X21−X22−Ar3
[式中、X21は、1)C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C1−6アルキル基で置換されてもよい)および置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)または2)単結合を示し、X22は、単結合、置換基群A7から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−O−または−S−を示し、Ar3は、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員環芳香族炭化水素または置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員環芳香族複素環基を示す]である、請求項10、請求項24および請求項26のいずれか1項記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。 - R1が、−X21a−X22a−Ar3a
[式中、X21aは、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ホルミル基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、C1−6アルキレン基上の同一炭素原子に1または2個置換することができ、2つの該C1−6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基(該環状基の環上メチレン基が1の酸素原子で置換されてもよい)を形成することができる)を形成してもよい)、C1−6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)および置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を示し、X22aは、単結合または酸素原子を示し、Ar3aは、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員環芳香族炭化水素基または置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員環芳香族複素環基を示す]である、請求項29記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A9:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基。 - Ar3aが、置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基からなる群から選択される6ないし14員芳香族炭化水素基またはチエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基からなる群から選択される5ないし14員芳香族複素環基である 、請求項30記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A9:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C3−8シクロアルキル基、(4)C3−8シクロアルコキシ基、(5)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(6)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(7)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(8)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(9)−CO−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基を示す)、(10)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基および(11)置換基群A9から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基。 - R1が、式(VII)
[式中、R8ないしR12は、1)単結合、2)−CO−、3)置換基群A4から選択される1または2の置換基で置換されてもよいメチレン基、4)−O−、5)置換基群A4から選択される置換基を有してもよいイミノ基または6)−S−を示し、Ar4は、下記置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す]で表される6ないし14員非芳香族炭化水素環基または5ないし14員非芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A4:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A4から選択される1ないし2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(24)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A4から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)および(32)=CH―A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)。 - Ar4が、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)、アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員環芳香族炭化水素基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員環芳香族複素環基、置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および−CO−A2(ここにおいて、A2は、下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジニル基およびフリル基からなる群から選択される5ないし14員芳香族複素環基である、請求項32記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群A7:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルコキシ基、(7)C1−6アルキルカルボニル基、(8)C1−6アルキルチオ基、(9)C1−6アルキルスルフィニル基、(10)C1−6アルキルスルホニル基、(11)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、6ないし14員芳香族炭化水素環基、5ないし14員芳香族複素環基および−O−A3(ここにおいて、A3は、6ないし14員芳香族炭化水素環基または5ないし14員芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される1ないし5の置換基で置換されてもよい)、(12)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該1−6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい)、(13)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)、(14)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6ないし14員芳香族炭化水素環基、(15)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(16)置換基群A7から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5ないし14員非芳香族複素環基および(17)−CO−A3(ここにおいて、A3は、前記の意味を有する)。 - R1が、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)シアノ基、(4)C3−8シクロアルキル基、(5)C3−8シクロアルコキシ基、(6)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の、ハロゲン原子またはC1−6のアルキル基で置換されてもよい)、(7)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)、(8)アミノ基(該アミノ基は、1ないし5のハロゲン原子を適宜有するC1−6アルキル基で置換されてもよい)および(9)5ないし14員非芳香族複素環基からなる群から選択される、1ないし3の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒドロベンゾチエニル基である、請求項33記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
- 下記の群から選ばれる請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
1)(E)−N−ビフェニル−3−イルメチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
2)(E)−N−[(1S)−インダン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
3)(E)−N−[クロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド、
4)(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
5)(E)−1−(インダン−2−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
6)(E)−1−[クロマン−4−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
7)(E)−1−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
8)(E)−1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
9)(E)−1−(4−ターシャリブチルベンジル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
10)(E)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−{[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチレン}ピペリジン−2−オン、
11)(E)−1−[(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
12)(E)−1−(5−フルオロインダン−2−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
13)(E)−1−(7−フルオロクロマン−4−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン、
14)(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピペリジン−2−オンおよび
15)(E)−1−[(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ピペリジン−2−オン。 - 一般式(I)で表される化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤。
- アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項36記載の予防剤または治療剤。
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