JPWO2011158833A1 - Ｈｃｖ感染症治療剤 - Google Patents

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守 柳町
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Abstract

イミダゾリルベンゼン化合物またはその塩は、ＨＣＶの複製を抑制し、更には、インターフェロン等のＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用することによって、特に強力にＨＣＶの複製を抑制することができ、ＨＣＶ感染症の予防および治療に極めて有効である。

Description

本発明は、ＨＣＶ感染症治療剤に関する。更に詳細には、イミダゾリルベンゼン構造を有する化合物を含有するＨＣＶ感染症治療剤に関する。
Ｃ型肝炎ウイルス（以下、「ＨＣＶ」という。）は、１９８９年に輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎の主要な原因ウイルスとして発見された、エンベロープを有する一本鎖ＲＮＡウイルスであり、そのゲノムは一本鎖（＋）ＲＮＡからなり、フラビウイルス科のヘパチウイルス属に分類される。ＨＣＶの感染者は、世界で１億人ないし２億人と推測されている。しかしながら、ＨＣＶは、感染宿主の免疫機構を回避できるため、ＨＣＶの感染者は、通常、慢性肝炎を発症し、さらに病状は、肝硬変や肝癌へと進行する。肝癌の原因の約９０％がＨＣＶと言われており、ＨＣＶ感染に起因して発症する肝癌により毎年多くの患者が死亡するとされている。
ＨＣＶ感染症の治療法は、例えば患者の血液を体外へ取り出し、血中のＨＣＶを除去した血液を体内に戻すウイルス除去療法、グリチルリチンやウルソデオキシコール酸等の肝機能改善剤により肝機能を改善して肝炎の悪化を防ぐ肝庇護療法、インターフェロンやペグインターフェロン等の抗ウイルス剤の投与によりＨＣＶを体内から排除して完全治癒を目指す抗ウイルス療法等が知られている。
現在までのＨＣＶ感染症の最も有効な治療法は、ペグインターフェロンとリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）との併用が知られている（非特許文献１および非特許文献２）。また、最近では、スフィンゴ脂質生合成またはコレステロール生合成がＨＣＶ感染に関与するとの知見から、スフィンゴ脂質生合成またはコレステロール生合成に関わる酵素の活性や発現を阻害する物質を、ＨＣＶ感染症の予防または治療に用いることが提案されている（特許文献１および特許文献２）。
国際公開第ＷＯ２００６／０１６６６５７号 国際公開第ＷＯ２００７／０９９８６９号
Glue. P. et al., Hepatology, 32, 647-653(2000) Reddy, K.R. et al., Hepatology, 33, 433-438(2001)
しかしながら、既存のＨＣＶ感染症の治療方法は、その多くが対処療法であり、ＨＣＶ感染症の根治を図るには、極めて困難を伴うものである。最も有効な治療方法である、インタ−フェロンは、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ型に対する効果が非常に低いので、十分な治療効果を期待することができないという問題点がある。また、ペグインターフェロンとリバビリンとの併用療法には、全身倦怠感、食欲不振、インフルエンザ様症状等の副作用が問題視されている等、既存の治療方法は、十分とは言えない。したがって、治療効果が優れ、副作用が低減されたＨＣＶ感染症の有効な治療法の確立が強く望まれている。本発明の課題は、新たなＨＣＶ感染症の治療剤を提供することにある。
本発明者らは、新たなＨＣＶ感染症の治療剤を提供することを目的として鋭意検討した結果、イミダゾリルベンゼン化合物またはその塩（国際公開第ＷＯ２００５／１１５９９０号および国際公開第ＷＯ２００７／０６０８２１号）が、意外にも、ＨＣＶの複製を抑制すること、更には、インターフェロン等のＨＣＶ感染症の他の治療剤と、イミダゾリルベンゼン化合物またはその塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤とを併用することによって、特に強力にＨＣＶの複製を抑制することを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］．一般式（Ｉ）
Figure 2011158833
 ［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、アミノ基、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、
Ｒ５は、
式：
Figure 2011158833
 （式中、
Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキレン基、ピラゾリル基およびＣ６−１４アリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、
インダニル基、クロマニル基、ピコリル基、Ｃ７−１５アラルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基またはＮ−Ｃ７−１５アラルキルアミノ基を示し、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ６およびＲ７は、結合する窒素原子と一緒になって、下記の表
Figure 2011158833
 で示される基を示す）で表される基、
または下記の表
Figure 2011158833
 で示される基を示す］
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤；
［２］．ＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用するための上記［１］に記載の一般式（Ｉ）
Figure 2011158833
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載と同意義を示す］で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤；
［３］．ＨＣＶ感染症の他の治療剤と、同時にもしくは順次に投与するための、上記［１］または［２］に記載の一般式（Ｉ）
Figure 2011158833
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載と同意義を示す］で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤；
［４］．一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩とともにＨＣＶ感染症の他の治療剤とを含有するＨＣＶ感染症治療剤；
［５］．一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン―６−オン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−２−オン、
（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［３−アセチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−２−ブテノン酸インダン−１−イル−アミド、
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシメチルフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドおよびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選ばれる化合物である上記［１］ないし［５］のいずれかに記載のＨＣＶ感染症治療剤；
［６］．ＨＣＶ感染症の他の治療剤がインターフェロンである、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載のＨＣＶ感染症治療剤；
［７］．インターフェロンがインターフェロンα−２ｂである上記［６］に記載のＨＣＶ感染症治療剤；
［８］．ＨＣＶ感染症の他の治療剤がリバビリンである、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載のＨＣＶ感染症治療剤；
［９］．ＨＣＶ感染症の他の治療剤がインターフェロンおよびリバビリンである、上記［２］または［８］に記載のＨＣＶ感染症治療剤；
［１０］．ＨＣＶ感染症の他の治療剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である上記［２］ないし［５］にいずれかに記載のＨＣＶ感染症治療剤；
［１１］．上記［１］に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、ＨＣＶ感染症の他の治療剤とを含有する、ＨＣＶ感染症治療用キット；
［１２］．上記［１］に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤を製造するための、該化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用；
［１３］．ＨＣＶ感染症治療剤が、該化合物またはその薬学的に許容し得る塩とともにＨＣＶ感染症の他の治療剤を含有する、上記［１２］に記載の使用；
［１４］．上記［１］に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤であってＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用するためのＨＣＶ感染症治療剤を製造するための、該化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用；
［１５］．ＨＣＶ感染症治療剤が、ＨＣＶ感染症の他の治療剤と同時にまたは順次に投与するためのＨＣＶ感染症治療剤である上記［１４］に記載の使用；
［１６］．ＨＣＶ感染症の治療方法であって、上記［１］に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を必要とする対象に投与することを含有する治療方法；
［１７］．該化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、ＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用する、上記［１６］に記載の治療方法；および
［１８］．該化合物またはその薬学的に許容し得る塩とＨＣＶ感染症の他の治療剤とを、同時にまたは順次に投与する、上記［１７］に記載の治療方法
に関する。
一般式（Ｉ）
Figure 2011158833
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、［１］に記載と同意義を示す］で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、ＨＣＶの複製を強く抑制し、特に、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤と、インターフェロン等のＨＣＶ感染症の他の治療剤とを併用すると、強力にＨＣＶの複製を抑制し、ＨＣＶ感染症の治療に極めて有効である。
本発明のＨＣＶ感染症治療剤は、有効成分として、一般式(Ｉ)
Figure 2011158833
 ［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、アミノ基、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、
Ｒ５は、
式：
Figure 2011158833
 （式中、
Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキレン基、ピラゾリル基およびＣ６−１４アリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、
インダニル基、クロマニル基、ピコリル基、Ｃ７−１５アラルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基またはＮ−Ｃ７−１５アラルキルアミノ基を示し、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ６およびＲ７は、結合する窒素原子と一緒になって、下記の表
Figure 2011158833
 で示される基を示す）で表される基、
または下記の表
Figure 2011158833
 で示される基を示す］
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有することが特徴である。
次に、本明細書において使用する用語や定義について、説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えばフッ素原子、塩素原子等を挙げることができ、より好適には、例えばフッ素原子等を挙げることができる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし６個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる
「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、２−プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、１−プロピルオキシメチル基、２−プロピルオキシメチル基、２−メチル−１−プロピルオキシメチル基、２−メチル−２−プロピルオキシメチル基、１−ブチルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、１−プロピルオキシエチル基、２−プロピルオキシエチル基、２−メチル−１−プロピルオキシエチル基、２−メチル−２−プロピルオキシエチル基、１−ブチルオキシエチル基等が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、ヒドロキシ基が前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」に置換した基であることを意味し、具体例としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、ハロゲン原子が前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」に置換した基であることを意味し、具体例としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、クロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、ブロモメチル基、１−ブロモエチル基、２−ブロモエチル基、１−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−ブロモプロピル基、ヨードメチル基、１−ヨードエチル基、２−ヨードエチル基、１−ヨードプロピル基、２−ヨードプロピル基、３−ヨードプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ２−４アルカノイル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキレン基」とは、前記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基等が挙げられる。
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数が６ないし１４個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「Ｃ７−１５アラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」が前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」に結合して形成される、炭素数が６ないし１５個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」に結合して形成される基であることを意味し、具体例としては、例えばシクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピルプロピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基等が挙げられる。
「Ｎ−Ｃ７−１５アラルキルアミノ基」とは、前記定義の「Ｃ７−１５アラルキル基」がアミノ基に結合して形成される基であることを意味し、具体例としては、例えばＮ−ベンジルアミノ基、Ｎ−フェネチルアミノ基、Ｎ−フェニルプロピルアミノ基、Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ基、Ｎ−（２−ナフチルメチル）アミノ基等が挙げられる。
次に、一般式（Ｉ）の化合物について、説明する。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下の意味を有する。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し、中でも、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基を示し、中でも、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基を示し、中でも、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、アミノ基、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、中でも、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基またはＣ２−４アルカノイル基が好ましい。
Ｒ５は、式：
Figure 2011158833
 （式中、
Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキレン基、ピラゾリル基およびＣ６−１４アリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、
インダニル基、クロマニル基、ピコリル基、Ｃ７−１５アラルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基またはＮ−Ｃ７−１５アラルキルアミノ基を示し、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ６およびＲ７は、結合する窒素原子と一緒になって、下記の表
Figure 2011158833
 で示される基を示す）で表される基、
または下記の表
Figure 2011158833
 で示される基を示し、中でも、
式：
Figure 2011158833
 （式中、
Ｒ６０は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキレン基、ピラゾリル基およびＣ６−１４アリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、
インダニル基、クロマニル基、ピコリル基、Ｃ７−１５アラルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基またはＮ−Ｃ７−１５アラルキルアミノ基を示し、
Ｒ７０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ１−６アルキル基を示す）または下記の表
Figure 2011158833
 で示される基が好ましい。
したがって、一般式（Ｉ）の化合物の中で、好ましい化合物は、
一般式（Ｉ−Ａ）
Figure 2011158833
 ［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同意義を示し、Ｒ５Aは、式：
Figure 2011158833
 （式中、
Ｒ６０は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキレン基、ピラゾリル基およびＣ６−１４アリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、
インダニル基、クロマニル基、ピコリル基、Ｃ７−１５アラルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基またはＮ−Ｃ７−１５アラルキルアミノ基を示し、
Ｒ７０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ１−６アルキル基を示す）または下記の表
Figure 2011158833
 を示す］で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩が好ましい。
以下に列挙する化合物または薬学的に許容し得る塩は、具体的に優れたＨＣＶの複製を抑制作用を有する化合物である。
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例４２５）、
）、
（Ｅ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例６２９）
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン―６−オン（ＷＯ２００７／０６０８２１の実施例８３）、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例１９６）、
（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例２３６）、
（Ｅ）−Ｎ−［１−シクロプロピル−１−フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例２５６）、
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例１３）、
（Ｅ）−３−［３−アセチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例４４１）、
（Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−２−ブテノン酸インダン−１−イル−アミド（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例９３）、
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アクリルアミド（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例２３１）および
（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシメチルフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例４４２）。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、常法により、その薬学的に許容し得る塩とすることができ、有効成分として、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を用いることもできる。このような塩としては、具体的には、例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機カルボン酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩等が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、常法により、溶媒和物とすることができる。当該溶媒和物としては、例えば水和物、１−プロパノール和物等のアルコール和物等が挙げられる。また、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩およびそれらの溶媒和物は、常法により、非晶質または各種の結晶形の形態とすることができる。具体的には、これらの薬学的に許容し得る塩、非晶質、各種の結晶形については、例えば国際公開第ＷＯ２００７／０５８３０４号、国際公開第ＷＯ２００６／０４６５７５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９６３４９号等に記載されており、これらを用いることもできる。しかしながら、これらの記載に特に限定されるものではない。
なお、一般式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００５／１１５９９０（特許文献３）またはＷＯ２００７／０６０８２１（特許文献４）の特許請求の範囲に記載の化合物の範囲に包含されるもので、本発明の試験例でその薬理効果が認められた化合物の多くは、これらの国際公開公報の実施例に具体的に記載されている。実施例に記載されていない化合物は、参考例で説明する外、当該国際公開公報に記載の方法に準じて、公知化合物または市販された化合物を出発原料として製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物について、ＨＣＶサブゲノムレプリコン細胞を用いたレプリコンアッセイ法によって、ＨＣＶ複製抑制効果および細胞毒性を調べた結果、一般式（Ｉ）の化合物は、強力なＨＣＶ複製抑制効果を発揮するのみならず、他方、一般式（Ｉ）の化合物の細胞毒性は低いことが明らかとなった。また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＶ感染症の他の治療剤、例えばインターフェロンα−２ｂ等のインターフェロンと併用することにより、更に強力なＨＣＶ複製抑制効果を発揮するのみならず、他方、当該併用における細胞毒性は低いことが明らかとなった。したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、ＨＣＶ感染症の治療剤として有用である。
本発明において、ＨＣＶ感染症としては、例えばＣ型肝炎、ＨＣＶ感染により引き起こされる肝硬変、肝繊維化、肝癌等が挙げられる。したがって、ＨＣＶ感染症の治療とは、ＨＣＶ感染患者に所望の薬剤を投与して、ＨＣＶを消滅または軽減させ、ＨＣＶ感染による症状を治癒または軽減することを意味する。また、ＨＣＶに感染する前に投与してＨＣＶの感染を防止すること、ＨＣＶ感染後に、ＨＣＶの増殖を抑制して、肝硬変、肝繊維化、肝癌等への進行を防止すること等ＨＣＶ感染症の予防のために、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を使用することができる。
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、単独でまたはＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用して、ＨＣＶ感染症の治療に使用することができる。併用することができるＨＣＶ感染症の他の治療剤としては、好ましくはインターフェロンが挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンα、β、γのいずれのタイプでもよく、天然型のみならず、ペグ（ＰＥＧ）化インターフェロン、コンセンサスインターフェロン等の各種遺伝子組み換えインターフェロンであってもよい。更には、これらの天然型および遺伝子組み換え型のインターフェロンの変異体、融合タンパク、断片であっても、それらが本来のインターフェロン活性を保持する限り、いずれのものも用いることができる。本発明では、特に、インターフェロンαおよびβが好ましく、中でも、例えばインターフェロンα−２ｂ［Interferon alfa-2b (CAS registry No. 98530-12-2)］, ペグインターフェロンα−２ｂ［Peginterferon alfa-2b (CAS registry No. 215647-85-1)］等が好ましい。
本発明において使用する前記の各種インターフェロンは、遺伝子工学的手法により生産することができ、また、例えば市販のものを購入して用いることもできる。
また、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と併用することができるＨＣＶ感染症の他の治療剤としては、核酸類似化合物等の抗ウイルス剤が挙げられる。より具体的には、核酸類似化合物等の抗ウイルス剤としては、例えば、リバビリン（Ribavirin (CAS registry No. 36791-04-5)）等が挙げられる。リバビリンは、米国特許第３，７９８，２０９号公報に記載された方法で生産することができ、また、市販のものを購入して用いることもできる。
更には、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と併用することができるＨＣＶ感染症の他の治療剤としては、例えばＨＣＶゲノムの複製に必要なＮＳ３、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ｂ等のＮＳ蛋白質に対して作用する酵素の活性を阻害するプロテアーゼ阻害剤；例えばＨＣＶの転写に必要なＲＮＡポリメラーゼを阻害するポリメラーゼ阻害剤等が挙げられる。より具体的には、プロテアーゼ阻害剤としては、テラプレビル［Telaprevir（CAS registry No. 402957-28-2）］、ボセプレビル［Boceprevir (CAS registry No. 394730-60-0)］、ダノプレビル［（CAS registry No. 916826-48-7）］、ＴＭＣ４３５３５０（CAS registry No. 923604-59-5）等のプロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤としては、Ｒ１６２６およびＲ７１２８（ＷＯ２００７０６５８２９参照）、フィリブビル［Filibuvir（CAS registry No. 877130-29-5）］、ＭＫ０６０８（CAS registry No. 443642-29-3）等のポリメラーゼ阻害剤が好ましいものとして挙げられる（NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY VOL.7, OCT, 2008, P799-800参照）。
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と併用するＨＣＶ感染症の他の治療剤は、上記した薬剤を２種以上用いてもよい。例えば、前記インターフェロンとリバビリンとを用いるのが好ましく、特に、前記インターフェロンα−２ｂとリバビリンとを用いるのが好ましい。
本発明においては、上記したＨＣＶ感染症治療剤の他にも、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と併用し得る薬剤としては、例えばHCV感染により引き起こされるC型肝炎、肝硬変、肝線維化、肝癌等の予防または治療に用いられる、例えば抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫増強剤等も挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の投与量は、投与する対象者の症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、塩の種類等に応じて変動し得るが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１００ｍｇを、注射投与で３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３０ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩とＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用する場合には、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩とＨＣＶ感染症の他の治療剤とを同時に投与してもよく、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩とＨＣＶ感染症の他の治療剤とを、投与間隔を置いてそれぞれを順次投与してもよい。投与方法、投与間隔、投与順序等は、投与する対象者の症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態等に応じて任意に決めることができる。また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の投与量とＨＣＶ感染症の他の治療剤の投与量は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を単独で使用する場合と同様に、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１００ｍｇを、注射投与で３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３０ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与し、状況に応じて任意に決めることができる。一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩とＨＣＶ感染症の他の治療剤とを併用する場合、特に、例えば単独で使用する場合の効果の組合せによる相加効果以上の効果、副作用軽減等の有利な効果のための投与量の減少等を期待することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩およびＨＣＶ感染症の他の治療剤は、常法により製剤化が可能である。剤形としては、例えば経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、通常、０．００１〜９９．５重量％、好ましくは０．００１〜９０重量％等の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含むことができる。
経口用固形製剤を製造する場合には、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に、必要に応じて、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤、溶解補助剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。また、必要に応じて、例えば安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等を使用してもよく、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、皮膜コーティングを施してもよい。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を、着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等を、矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ油、桂皮末等を挙げることができる。
また、抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を、溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
安定化剤としては、例えば酸、塩基またはそれらの塩等が、乳化剤、吸収促進剤および界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
皮膜コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができる。上述したいずれの添加剤についても、もちろんこれらに限定される訳ではない。
注射剤（例えば静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）を製造する場合には、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、張化剤等を添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
ｐＨ調整剤および緩衝剤としては、例えば有機酸または無機酸および／またはその塩、水酸化ナトリウム、メグルミン等を、懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、α−トコフェロール、亜硫酸塩等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸等を、等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
これらの注射液は、通常、０．０００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．００００００１〜９０重量％等の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含むことができる。
外用剤を製造する場合には、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、前記の例えば乳化剤、保存剤、安定剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
使用する基剤原料としては、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
これらの外用剤は、通常０．０００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．００００００１〜９０重量％等の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含むことができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩とともに、ＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用する場合には、前記の各種製剤中に、ＨＣＶ感染症の他の治療剤も一緒に含有させることもでき、ＨＣＶ感染症の他の治療剤を単独で含む製剤を、その薬剤の特性や投与方法等の投与形態等に応じて、前記の各種製剤と同様にして調製することもできる。また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、ＨＣＶ感染症の他の治療剤とを含有するキットとすることもできる。
以下、本発明を実施例、試験例および参考例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例４２５の化合物（以下、原薬という）を用いて、１ｍｇ製剤、１０ｍｇ製剤および１００ｍｇ製剤を製造した（実施例１ないし実施例３）。
実施例１
１ｍｇ製剤の調製
クエン酸２ｇを１２５ｍＬの高密度ポリエチレンボトル（HDPEボトル、HighNalge Nunc International製）に秤取し精製水１８ｇを添加して溶解させて１０％クエン酸水溶液を、クエン酸２ｇを別のＨＤＰＥボトルに秤取し精製水９８ｇを添加して溶解させて２％クエン酸水溶液を、各々調製した。一方、原薬１００ｍｇをＨＤＰＥボトルに秤取した。原薬を秤取したＨＤＰＥボトルに、先に調製した１０％クエン酸水溶液２０ｇを加え、振とうして原薬を溶解させた後、さらに水８０ｇを加え、１ｍｇ／ｇの原薬を含有する２％クエン酸水溶液を調製した。次に１ｍｇ／ｇ の原薬を含有する２％クエン酸水溶液１ｇを、別のＨＤＰＥボトルに精秤し、２％クエン酸溶液９ｇを加え混合し、０．１ｍｇ／ｇの原薬を含有する２％クエン酸水溶液１０ｇを調製し、原薬を１ｍｇ含有する経口液剤１０ｇを得た。
実施例２
１０ｍｇ製剤の調製
原薬１０００ｍｇをＨＤＰＥボトルに秤取した。原薬を秤取したＨＤＰＥボトルに、実施例１で調製した１０％クエン酸水溶液２０ｇを加え、振とうして原薬を溶解させた後、さらに水８０ｇ加え、１０ｍｇ／ｇの原薬を含有する２％クエン酸水溶液１００ｇを調製した。次に１０ｍｇ／ｇの原薬を含有する２％クエン酸水溶液１ｇを、別のＨＤＰＥボトルに精秤し、実施例１で調製した２％クエン酸溶液９９ｇを加え混合して、０．１ｍｇ／ｇの原薬を含有する２％クエン酸水溶液１００ｇを調製し、原薬を１０ｍｇ含有する経口液剤１００ｇを得た。
実施例３
１００ｍｇ製剤と調製
原薬４００ｍｇをＨＤＰＥボトルに秤取した。原薬を秤取したＨＤＰＥボトルに、実施例１で調製した１０％クエン酸水溶液２０ｇを加え、振とうして原薬を溶解させた後、さらに水８０ｇ加え、４ｍｇ／ｇの原薬を含有する２％クエン酸水溶液１００ｇを調製した。次に４ｍｇ／ｇの原薬を含有する２％クエン酸水溶液２５ｇを、別のＨＤＰＥボトルに精秤し、実施例１で調製した２％クエン酸溶液７５ｇを加え混合して、１ｍｇ／ｇの原薬を含有する２％クエン酸水溶液１００ｇを調製し、原薬を１００ｍｇ含有する経口液剤１００ｇを得た。
試験例１
ＨＣＶの複製に対する有効成分化合物の抑制活性および細胞毒性の評価
ＨＣＶサブゲノムレプリコン細胞を用いたレプリコンアッセイ法によって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物について、ＨＣＶ複製抑制効果および細胞毒性について調べた。
１．方法
ＨＣＶサブゲノムレプリコン細胞として、ジェノタイプ１ｂのＨＣＶ自己複製サブゲノムレプリコンと、ルシフェラーゼレポーター、ユビキチンおよびネオマイシンホスフォトランスフェラーゼコード配列および３つの細胞培養用変異を有するｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴレプリコン細胞（Pietschmann, T. et al., J. Virol. 76:4008-4021, 2002）を用いた。ＥＴレプリコン細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリンストレプトマイシン、１％グルタミンおよび２５０μｇ／ｍＬＧ４１８を含有するＤＭＥＭで、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて培養した。被検物質である一般式（Ｉ）の化合物を添加して培養するときは、５％ＦＢＳ、１％ペニシリンストレプトマイシンおよび１％グルタミンを含有するＤＭＥＭで、前記と同条件で培養した。
ＥＴレプリコン細胞は、５０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで９６ｗｅｌｌの二つのプレートで培養した。翌日、一つのプレートには最高濃度１．１μＭで各種濃度に希釈した被検物質のみを添加し、同時に、他のプレートには、被検物質とともに、０．１ＩＵ／ｍＬの一定濃度のヒトリコンビナントインターフェロンα−２ｂ（ｒＩＦＮα−２ｂ）を添加した。添加から７２時間後にＨＣＶのｍＲＮＡの増幅を示すルシフェラーゼ活性を測定した。また細胞毒性を、ＣｙｔｏＴｏｘ−１細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により測定した。
２．結果
一般式（Ｉ）の化合物単独の場合および一般式（Ｉ）の化合物とｒＩＦＮα−２ｂとを併用した場合について、ルシフェラーゼ活性を、溶媒のみを用いた場合のルシフェラーゼ活性に対するパーセンテージとして表１に示した。また、ＨＣＶ複製抑制活性として、ＨＣＶレプリンの５０％を抑制する有効成分化合物濃度（ＥＣ５０）、細胞毒性として、生存細胞を５０％減少させる有効成分化合物濃度（ＩＣ５０）を求め、同時に、選択性として、ＩＣ５０／ＥＣ５０値も求め、それらの結果を表２に纏めて示した。
Figure 2011158833
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表１の結果から明らかなように、被検物質Ａおよび被検物質Ｂは、それぞれ単独で用いた場合に、濃度の上昇に応じてルシフェラーゼ活性がほぼ用量依存的に減少し、したがって、被検物質Ａおよび被検物質Ｂは、それぞれ、ほぼ用量依存的にＨＣＶ複製抑制活性を発揮した。また、被検物質Ａおよび被検物質Ｂは、ｒＩＦＮα−２ｂと併用した場合には、それぞれ、ほぼ用量依存的に更に強力なＨＣＶ複製抑制活性を発揮した。
表２の結果から明らかなように、被検物質Ａおよび被検物質Ｂは、それぞれ単独で用いた場合に、細胞毒性を発揮する濃度より低い濃度で、強力なＨＣＶ複製抑制活性を発揮した。また、被検物質Ａおよび被検物質Ｂは、ｒＩＦＮα−２ｂと併用した場合には、細胞毒性を発揮する濃度より低い濃度で、それぞれ更に強力なＨＣＶ複製抑制活性を発揮した。
したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、ＨＣＶ複製抑制効果および低減された細胞毒性を示した。
試験例２
ＨＣＶの複製に対する有効成分化合物の抑制活性および細胞毒性の評価
実施例１とは異なるＨＣＶサブゲノムレプコン細胞であるＬｕｃＮｅｏ＃２レプリコン細胞を用いたレプリコンアッセイ法によって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物について、ＨＣＶ複製抑制効果および細胞毒性について調べた。ＬｕｃＮｅｏ＃２レプリコン細胞は、試験例１で利用したｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴレプリコン細胞と同じ概念で作製されているレポーター細胞であり、ＨＣＶのＲＮＡ複製機構の解析や抗ＨＣＶ薬物評価に利用されている細胞であるが、その遺伝子配列はｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴレプリコン細胞とは異なるものである（Biochcem. Biophys. Res. Commun. 343 (2006) 879-884）。
１．方法
コンフルエントに培養したＬｕｃＮｅｏ＃２レプリコン細胞をトリプシン処理により回収し、２００００ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度でコラーゲン被覆プレートに蒔いた。培養は、１０％ＦＣＳ／ＤＭＥＭ（ペニシリン−ストレプトマイシン、Ｇ４１８および非必須アミノ酸混合液含有）で、で、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて行った。２４時間後に、細胞洗浄後、被検物質である一般式（Ｉ）の化合物を終濃度が３．３μＭおよび１０μＭとなるように添加した。被検物質添加７２時間後に、１枚は細胞洗浄後にＭ−ＰＥＲにて細胞を溶解し、細胞内ルシフェラーゼ活性を、Ｐｒｏｍｅｇａキットを用いて測定した。また同様の条件で培養した細胞に対しアラマーブルー溶液を添加し、細胞毒性を検討した。
２．結果
被検物質添加７２時間後の細胞内ルシフェラーゼ活性および細胞毒性使用となるAlamerBlueシグナルを、それぞれ溶媒処理群に対するパーセンテージとして表３に示した。
Figure 2011158833
表３の結果から明らかように、被検物質Ａ、被検物質Ｂおよび被検物質Ｃは、細胞毒性を発揮する濃度より低い濃度で、用量依存的にルシフェラーゼ活性が減少し、用量依存的に強力なＨＣＶ複製抑制活性を発揮した。したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、ＨＣＶ複製抑制効果および低減された細胞毒性を示した。
試験例３
ＨＣＶの複製に対する有効成分化合物の抑制活性
試験例２で用いたＨＣＶサブゲノムレプリコン細胞であるＬｕｃＮｅｏ＃２レプリコン細胞を用いて、細胞数を考慮したＨＣＶ複製抑制活性を調べた。
１．方法
コンフルエントに培養したＬｕｃＮｅｏ＃２レプリコン細胞をトリプシン処理により回収し、１０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度でコラーゲン被覆プレートに蒔いた。培養は、１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ（ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸混合液含有）で、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて行った。翌日あるいは細胞付着を確認できた夕方に被検物質である一般式（Ｉ）の化合物を１．０−１．３μＭとなるように添加した。被検物質添加４日後に、細胞数の測定のためにＡｌａｍａｒＢｌｕｅをＰＢＳ（−）で５倍希釈し１／１０量を添加して蛍光測定した。測定後、細胞内のルシフェラーゼ活性はＰｒｏｍｅｇａキットを用いて基質溶液５／１１量を添加して発光測定した。
２．結果
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ活性およびルシフェラーゼ活性は、それぞれ細胞の入っていないウエルの測定値を差し引いた。その後、ルシフェラーゼ活性値ｘ１０００をＡｌａｍａＢｌｕｅ活性値で除し、被検物質を含まない測定値をトータル活性とし、被検物質による抑制率を算出し表４に示した。
Figure 2011158833
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表４に示すように、一般式（Ｉ）の化合物は細胞あたりのルシフェラーゼ活性が減少し、強力なＨＣＶ複製抑制活性を示した。
試験例４
血中ＨＣＶレベルに対する有効成分化合物の低下作用
血清ＨＣＶＲＮＡ量に対する低下作用を測定することにより、本発明の一般式（Ｉ）の化合物のＨＣＶ複製抑制効果を調べた。
１．方法
ヒト肝細胞移植モデルマウスであるＰＸＢマウスは、ｕＰＡ＋／＋／ＳＣＩＤマウスをホストマウスとして作成された。ｕＰＡ＋／＋／ＳＣＩＤマウスは、肝障害と重症複合免疫不全の形質を併せ持っている。生後２〜４週齢に達した雄性または雌性のｕＰＡ＋／＋／ＳＣＩＤマウスの脾臓に市販凍結ヒト肝細胞（BD Biosciences社製、MA、USA）を注入移植し、マウス肝臓内実質細胞の７０％以上がヒト肝細胞によって置換されたヒト肝細胞移植マウス(PXBマウス)を作成した。移植から１０〜１４週後に、血中ヒト型アルブミン濃度が７．０ｍｇ／ｍＬ以上であることを確認し、移植の成立とした。
genotype 1b HCV感染血清（phoenixbio社）を、ＲＴ−ＰＣＲ法（Life Technologies Corporation、Carlsbad、USA）で測定したウイルスタイターが１ｘ１０４コピー／匹となるように眼窩嚢より注入し、ＨＣＶの感染を行った。本試験においては、薬物投与開始時点からさかのぼって７ｄａｙにおける血清ＨＣＶＲＮＡ量が１ｘ１０６コピー／ｍＬとなった個体をＨＣＶ感染の成立とした。
０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した被検物質Ａ（ＷＯ２００５／１１５９９０の実施例４２５の化合物）は、３０および１００ｍｇ／ｋｇ／１０ｍＬの用量で強制経口投与に用いた。一群あたりの匹数は５匹とした。陰性対象は溶媒のみとした。投与は１日１回、１４日間継続した。初回投与を０ｄａｙとし、０、１、３、７、１０、１４、１７、２１ ｄａｙに採血し、血清ＨＣＶＲＮＡ量を測定した。
２．結果
薬物投与前（０ ｄａｙ）と薬物の最終投与（１３ｄａｙ）から２４時間後に採血した１４ｄａｙサンプル中の血清ＨＣＶＲＮＡ量の変化率を個体ごとに算出した。各群の平均値とｓ．ｅ．を以下の表５に示した。
Figure 2011158833
表５に示すように、被検物質Ａは、用量依存的に血清ＨＣＶＲＮＡ量の低下を示した。したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、ＨＣＶ複製抑制効果を示した。
参考例１
（Ｅ）−３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−１−｛３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロプ−２−エン−1−ノンの合成
Figure 2011158833
 標記の化合物は、ＷＯ２００５１１５９９０に記載の合成法に準じて反応を行い、得られた粗製物をＬＣ−ＭＳにて精製し、７．２９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］．
参考例２
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−［（Ｒ）−２−フェニルアジリジン−1−イル］プロプ−２−エン−1−ノンの合成
Figure 2011158833
 標記の化合物は、ＷＯ２００５１１５９９０の実施例１４７の合成法に準じて反応を行うことにより、得ることができる。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
以上に詳細に説明したところから明らかなように、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、ＨＣＶの複製を抑制し、更には、インターフェロン等の他のＨＣＶ感染症の治療剤と併用することによって、特に強力にＨＣＶの複製を抑制することができる。したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、ＨＣＶ感染症の予防および治療に極めて有効である。

Claims (18)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2011158833
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、アミノ基、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、
    Ｒ５は、
    式：
    Figure 2011158833
     （式中、
    Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキレン基、ピラゾリル基およびＣ６−１４アリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、
    インダニル基、クロマニル基、ピコリル基、Ｃ７−１５アラルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基またはＮ−Ｃ７−１５アラルキルアミノ基を示し、
    Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ６およびＲ７は、結合する窒素原子と一緒になって、下記の表
    Figure 2011158833
     で示される基を示す）で表される基、
    または下記の表
    Figure 2011158833
     で示される基を示す］
    で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤。
  2. ＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用するための請求項１に記載の一般式（Ｉ）
    Figure 2011158833
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載と同意義を示す］で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤。
  3. ＨＣＶ感染症の他の治療剤と、同時にもしくは順次に投与するための、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）
    Figure 2011158833
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載と同意義を示す］で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤。
  4. 一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩とともにＨＣＶ感染症の他の治療剤とを含有するＨＣＶ感染症治療剤。
  5. 一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、
    （Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
    （Ｅ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン、
    （Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン―６−オン、
    ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−２−オン、
    （Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド、
    （Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アクリルアミド、
    （Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド、
    （Ｅ）−３−［３−アセチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミド、
    （Ｅ）−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−２−ブテノン酸インダン−１−イル−アミド、
    （Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アクリルアミド、
    （Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシメチルフェニル］−Ｎ−インダン−１−イル−アクリルアミドおよびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選ばれる化合物である請求項１ないし５のいずれかに記載のＨＣＶ感染症治療剤。
  6. ＨＣＶ感染症の他の治療剤がインターフェロンである、請求項２ないし５のいずれかに記載のＨＣＶ感染治療剤。
  7. インターフェロンがインターフェロンα−２ｂである請求項６に記載のＨＣＶ感染症治療剤。
  8. ＨＣＶ感染症の他の治療剤がリバビリンである、請求項２ないし５のいずれかに記載のＨＣＶ感染症治療剤。
  9. ＨＣＶ感染症の他の治療剤がインターフェロンおよびリバビリンである、請求項２ないし８に記載のＨＣＶ感染症治療剤。
  10. ＨＣＶ感染症の他の治療剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である請求項２ないし５のいずれかに記載のＨＣＶ感染症治療剤。
  11. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、ＨＣＶ感染症の他の治療剤とを含有する、ＨＣＶ感染症治療用キット。
  12. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤を製造するための、該化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
  13. ＨＣＶ感染症治療剤が、該化合物またはその薬学的に許容し得る塩とともにＨＣＶ感染症の他の治療剤を含有する、請求項１２に記載の使用。
  14. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有するＨＣＶ感染症治療剤であってＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用するためのＨＣＶ感染症治療剤を製造するための、該化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
  15. ＨＣＶ感染症治療剤が、ＨＣＶ感染症の他の治療剤と同時にまたは順次に投与するためのＨＣＶ感染症治療剤である請求項１４に記載の使用。
  16. ＨＣＶ感染症の治療方法であって、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を必要とする対象に投与することを含有する治療方法。
  17. 該化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、ＨＣＶ感染症の他の治療剤と併用する、請求項１６に記載の治療方法。
  18. 該化合物またはその薬学的に許容し得る塩とＨＣＶ感染症の他の治療剤とを、同時にまたは順次に投与する、請求項１７に記載の治療方法。
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