KR20130121076A - Ｈｃｖ 감염증 치료제 - Google Patents

Ｈｃｖ 감염증 치료제 Download PDF

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KR20130121076A
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hcv infection
hcv
pharmaceutically acceptable
compound
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KR1020137000942A
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마모루 야나기마치
미쓰히로 이노
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

이미다졸릴벤젠 화합물 또는 그의 염은, HCV의 복제를 억제하고, 또한 인터페론 등의 HCV 감염증의 다른 치료제와 병용함으로써, 특히 강력하게 HCV의 복제를 억제할 수 있어, HCV 감염증의 예방 및 치료에 극히 유효하다.

Description

ＨＣＶ 감염증 치료제{AGENT FOR TREATING HCV INFECTION}
본 발명은, HCV 감염증 치료제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 이미다졸릴벤젠 구조를 가지는 화합물을 함유하는 HCV 감염증 치료제로 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(이하, 「HCV」라고 함)는, 1989년에 수혈 후의 비A 비B형 간염의 주요한 원인 바이러스로서 발견된, 엔벨로프(envelope)를 가지는 단일 가닥(single-stranded) RNA 바이러스이며, 그 게놈은 단일 가닥(＋)RNA로 이루어지고, 플라비 바이러스과의 헤파시 바이러스속으로 분류된다. HCV의 감염자는, 세계적으로 1억명 내지 2억명으로 추정되고 있다. 그러나, HCV는, 감염 숙주의 면역 메커니즘을 회피할 수 있으므로, HCV의 감염자는, 통상, 만성 간염을 발병하고, 또한 병상은, 간경변이나 간암으로 진행된다. 간암의 원인의 약 90%가 HCV로 일컬어지며, HCV 감염에 기인하여 발병하는 간암에 의해 매년 많은 환자가 사망하고 있다.
HCV 감염증의 치료법은, 예를 들면, 환자의 혈액을 체외로 추출하고, 혈중 HCV를 제거한 혈액을 체내로 되돌리는 바이러스 제거 요법, 글리시리진이나 우루소데옥시콜산 등의 간 기능 개선제에 의해 간 기능을 개선하여 간염 악화를 방지하는 간보호 요법, 인터페론이나 페그인터페론 등의 항바이러스제의 투여에 의해 HCV를 체내로부터 배제하여 완전 치유를 목표로 하는 항바이러스 요법 등이 알려져 있다.
현재까지 HCV 감염증의 가장 유효한 치료법은, 페그인터페론과 리바비린(1-β-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드)과의 병용이 알려져 있다(비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 2). 또한, 최근에는, 스핑고 지질 생합성 또는 콜레스테롤 생합성이 HCV 감염에 관여한다는 지견으로부터, 스핑고 지질 생합성 또는 콜레스테롤 생합성과 관련된 효소의 활성이나 발현을 저해하는 물질을, HCV 감염증의 예방 또는 치료에 사용하는 것에 대하여 제안되어 있다(특허 문헌 1 및 특허 문헌 2).
국제 공개 제WO2006/0166657호 국제 공개 제WO2007/099869호
Glue. P. et al., Hepatology, 32, 647-653(2000) Reddy, K.R. et al., Hepatology, 33, 433-438(2001)
그러나, 기존의 HCV 감염증의 치료 방법은, 그 대부분이 대처 요법이며, HCV 감염증의 근본적인 치료를 도모하기에는, 지극히 어려움을 수반하는 것이었다. 가장 유효한 치료 방법인 인터페론은, HCV 유전자형 1b형에 대한 효과가 매우 낮기 때문에, 충분한 치료 효과를 기대할 수 없는 문제점이 있다. 또한, 페그인터페론과 리바비린과의 병용 요법에서는, 전신 권태감, 식욕 부진, 인플루엔자 증상 등의 부작용이 문제시되는 등, 기존의 치료 방법은, 충분하다고는 할 수 없다. 따라서, 치료 효과가 우수하며, 부작용이 저감된, HCV 감염증의 유효한 치료법의 확립이 강하게 요구되고 있다. 본 발명의 과제는, 새로운 HCV 감염증의 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 새로운 HCV 감염증의 치료제를 제공하는 것을 목적으로 검토를 거듭한 결과, 이미다졸릴벤젠 화합물 또는 그의 염(국제 공개 제WO2005/115990호 및 국제 공개 제WO2007/060821호)이, 의외로, HCV의 복제를 억제하고, 나아가서는 인터페론 등의 HCV 감염증의 다른 치료제와, 이미다졸릴벤젠 화합물 또는 그의 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제를 병용함으로써, 특히 강력하게 HCV의 복제를 억제하는 것을 발견하고, 이러한 지견에 따라 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은,
[1]. 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기를 나타내고,
R3는, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기를 나타내고,
R4는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알콕시기, C1 -6 알킬술포닐기, C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기, 하이드록시 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, 아미노기, 포르밀기, C2 -4 알카노일기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R5는,
식：
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중,
R6는, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알킬렌기, 피라졸릴기 및 C6 -14 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는, 인다닐기, 크로마닐기, 피콜릴기, C7 -15 아랄킬기, C3 -6 시클로알킬 C1-4 알킬기 또는 N-C7 -15 아랄킬아미노기를 나타내고,
R7은, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시 C1 -6 알킬기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은, 결합하는 질소 원자와 함께, 하기 표
[표 1]
Figure pct00003
로 표시되는 기를 나타냄)으로 표시되는 기,
또는 하기 표
[표 2]
Figure pct00004
로 표시되는 기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제；
[2]. HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하기 위한 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)
[화학식 3]
Figure pct00005
[식 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 청구항 1의 기재와 동일한 것을 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제；
[3]. HCV 감염증의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 일반식 (I)
[화학식 4]
Figure pct00006
[식 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 청구항 1의 기재와 동일한 것을 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제；
[4]. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 함께 HCV 감염증의 다른 치료제를 함유하는 HCV 감염증 치료제；
[5]. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이,
(E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
(E)-1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
(E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-[(1S)-1-페닐에틸]피페리딘-2-온,
(E)-N-시클로헥실메틸-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴아미드,
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-N-(1-페닐시클로프로필)아크릴아미드,
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-트리플루오로페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드,
(E)-3-[3-아세틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드,
(E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)-페닐]-2-부테논산 인단-1-일-아미드,
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아크릴아미드,
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시메틸페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 HCV 감염증 치료제；
[6]. HCV 감염증의 다른 치료제가 인터페론인, 상기 [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 HCV 감염증 치료제；
[7]. 인터페론이 인터페론 α-2b인 상기 [6]에 기재된 HCV 감염증 치료제；
[8]. HCV 감염증의 다른 치료제가 리바비린인, 상기 [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 HCV 감염증 치료제；
[9]. HCV 감염증의 다른 치료제가 인터페론 및 리바비린인, 상기 [2] 또는 [8]에 기재된 HCV 감염증 치료제；
[10]. HCV 감염증의 다른 치료제가 HCV 프로테아제 저해제 또는 HCV 폴리머라아제 저해제인 상기 [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 HCV 감염증 치료제；
[11]. 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, HCV 감염증의 다른 치료제를 함유하는, HCV 감염증 치료용 키트；
[12]. 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제를 제조하기 위한, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 사용；
[13]. HCV 감염증 치료제가, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 함께 HCV 감염증의 다른 치료제를 함유하는, 상기 [12]에 기재된 사용；
[14]. 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제로서 HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하기 위한 HCV 감염증 치료제를 제조하기 위한, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 사용；
[15]. HCV 감염증 치료제가, HCV 감염증의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 HCV 감염증 치료제인 상기 [14]에 기재된 사용；
[16]. HCV 감염증의 치료 방법으로서, 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 함유하는 치료 방법；
[17]. 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을, HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하는, 상기 [16]에 기재된 치료 방법；및
[18]. 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 HCV 감염증의 다른 치료제를, 동시에 또는 순차적으로 투여하는, 상기 [17]에 기재된 치료 방법에 관한 것이다.
일반식 (I)
[화학식 5]
Figure pct00007
[식 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는, [1]의 기재와 동일한 것을 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이, HCV의 복제를 강하게 억제하고, 특히, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제와, 인터페론 등의 HCV 감염증의 다른 치료제를 병용하면 강력하게 HCV의 복제를 억제하여, HCV 감염증의 치료에 극히 유효하다.
본 발명의 HCV 감염증 치료제는, 유효 성분으로서 일반식 (I)
[화학식 6]
Figure pct00008
[식 중, R1은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기를 나타내고,
R3는, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기를 나타내고,
R4는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알콕시기, C1 -6 알킬술포닐기, C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기, 하이드록시 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, 아미노기, 포르밀기, C2 -4 알카노일기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R5는,
식：
[화학식 7]
Figure pct00009
(식 중,
R6는, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알킬렌기, 피라졸릴기, 및 C6 -14 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는, 인다닐기, 크로마닐기, 피콜릴기, C7 -15 아랄킬기, C3 -6 시클로알킬 C1-4 알킬기 또는 N-C7 -15 아랄킬아미노기를 나타내고,
R7은, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시 C1 -6 알킬기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은, 결합하는 질소 원자와 함께, 하기 표
[표 3]
Figure pct00010
로 표시되는 기를 나타냄)로 표시되는 기,
또는 하기 표
[표 4]
Figure pct00011
로 표시되는 기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 것을 특징으로 한다.
다음으로, 본 명세서에 있어서 사용하는 용어나 정의에 대하여 설명한다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다. 「할로겐 원자」의 적합한 예로서는, 불소 원자, 염소 원자 등을 예로 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 불소 원자 등을 예로 들 수 있다.
「C1 -6 알킬기」란, 탄소수 1∼6개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(tert-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시기」란, 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」가 결합한 옥시기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 2,3-디메틸-2-부틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3 -6 시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 6개의 단환의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있다.
「C3 -6 시클로알콕시기」란, 상기 정의의 「C3 -6 시클로알킬기」가 결합한 옥시기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기를 들 수 있다.
「C1 -6 알킬술포닐기」란, 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」가 결합한 술포닐기를 의미하고, 구체예로서는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 1-프로필술포닐기, 2-프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 펜틸술포닐기를 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기」란, 상기 정의의 「C1 -6 알콕시기」가 결합한 탄소수 1∼4 개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 구체예로서는, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1-프로필옥시메틸기, 2-프로필옥시메틸기, 2-메틸-1-프로필옥시메틸기, 2-메틸-2-프로필옥시메틸기, 1-부틸옥시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 1-프로필옥시에틸기, 2-프로필옥시에틸기, 2-메틸-1-프로필옥시에틸기, 2-메틸-2-프로필옥시에틸기, 1-부틸옥시에틸기 등을 들 수 있다.
「하이드록시 C1 -6 알킬기」란, 하이드록시기가 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」로 치환된 기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기 등을 들 수 있다.
「할로 C1 -6 알킬기」란, 할로겐 원자가 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」로 치환된 기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-플루오로프로필기, 3-플루오로프로필기, 클로로메틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 1-클로로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-클로로프로필기, 브로모메틸기, 1-브로모에틸기, 2-브로모에틸기, 1-브로모프로필기, 2-브로모프로필기, 3-브로모프로필기, 요오드메틸기, 1-요오드에틸기, 2-요오드에틸기, 1-요오드프로필기, 2-요오드프로필기, 3-요오드프로필기 등을 들 수 있다.
「C2 -4 알카노일기」란, 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등을 들 수 있다.
「C3 -6 시클로알킬렌기」란, 상기 정의의 「C3 -8 시클로알킬기」로부터 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 구체예로서는, 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 시클로헵틸렌기, 시클로옥틸렌기 등을 들 수 있다.
「C6 -14 아릴기」란, 탄소수 6 내지 14 개의 방향족 탄화수소환식기를 의미하고, 구체예로서는, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
「C7 -15 아랄킬기」란, 상기 정의의 「C6 -14 아릴기」가 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」에 결합하여 형성되는, 탄소수 6 내지 15 개의 방향족의 탄화수소환식기를 의미하고, 구체예로서는, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
「C3 -6 시클로알킬 C1 -4 알킬기」란, 상기 정의의 「C3 -6 시클로알킬기」가 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」에 결합하여 형성되는 기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 시클로프로필메틸기, 1-시클로프로필에틸기, 2-시클로프로필에틸기, 1-시클로프로필프로필기, 2-시클로프로필프로필기, 3-시클로프로필프로필기 등을 들 수 있다.
「N-C7 -15 아랄킬아미노기」란, 상기 정의의 「C7 -15 아랄킬기」가 아미노기에 결합하여 형성되는 기인 것을 의미하고, 구체예로서는, N-벤질아미노기, N-페네치르아미노기, N-페닐프로필아미노기, N-(1-나프틸메틸)아미노기, N-(2-나프틸메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
다음으로, 일반식 (I)의 화합물에 대하여 설명한다.
일반식 (I)에 있어서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 이하의 의미를 가진다.
R1은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고, 그 중에서도, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기가 바람직하고, 특히 수소 원자가 바람직하다.
R2는 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기를 나타내고, 그 중에서도, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기가 바람직하고, 특히 수소 원자가 바람직하다.
R3는, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기를 나타내고, 그 중에서도, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기가 바람직하고, 특히 수소 원자가 바람직하다.
R4는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알콕시기, C1 -6 알킬술포닐기, C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기, 하이드록시 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, 아미노기, 포르밀기, C2 -4 알카노일기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, 그 중에서도, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, 하이드록시 C1 -6 알킬기 또는 C2 -4 알카노일기가 바람직하다.
R5는, 식：
[화학식 8]
Figure pct00012
(식 중,
R6는, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알킬렌기, 피라졸릴기, 및 C6 -14 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는, 인다닐기, 크로마닐기, 피콜릴기, C7 -15 아랄킬기, C3 -6 시클로알킬 C1-4 알킬기 또는 N-C7 -15 아랄킬아미노기를 나타내고,
R7은, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시 C1 -6 알킬기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은, 결합하는 질소 원자와 함께, 하기 표
[표 5]
Figure pct00013
로 표시되는 기를 나타냄)로 표시되는 기,
또는 하기 표
[표 6]
Figure pct00014
로 표시되는 기를 나타내고, 그 중에서도,
식：
[화학식 9]
Figure pct00015
(식 중,
R60은, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알킬렌기, 피라졸릴기, 및 C6 -14 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는, 인다닐기, 크로마닐기, 피콜릴기, C7 -15 아랄킬기, C3 -6 시클로알킬 C1 -4 알킬기 또는 N-C7 -15 아랄킬아미노기를 나타내고,
R70은, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시 C1 -6 알킬기를 나타냄) 또는 하기 표
[표 7]
Figure pct00016
로 표시되는 기가 바람직하다.
따라서, 일반식 (I)의 화합물 중, 바람직한 화합물은,
일반식 (I-A)
[화학식 10]
Figure pct00017
[식 중, R1A, R2A, R3A 및 R4A는, 각각 R1, R2, R3, 및 R4와 동일하게 정의되고, R5A는, 식：
[화학식 11]
Figure pct00018
(식 중,
R60은, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알킬렌기, 피라졸릴기 및 C6 -14 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는, 인다닐기, 크로마닐기, 피콜릴기, C7 -15 아랄킬기, C3 -6 시클로알킬 C1 -4 알킬기 또는 N-C7 -15 아랄킬아미노기를 나타내고,
R70은, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시 C1 -6 알킬기를 나타냄) 또는 하기 표
[표 8]
Figure pct00019
을 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다.
이하에서 열거하는 화합물 또는 약학적으로 허용할 수 있는 염은, 구체적으로, 우수한 HCV의 복제를 억제하는 작용을 가지는 화합물이다.
(E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(WO2005/115990의 실시예 425),
(E)-1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(WO2005/115990의 실시예 629),
(E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(WO2007/060821의 실시예 83),
3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-[(1S)-1-페닐에틸]피페리딘-2-온(WO2005/115990의 실시예 196),
(E)-N-시클로헥실메틸-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴아미드(WO2005/115990의 실시예 236),
(E)-N-[1-시클로프로필-1-페닐]-3-[3-메톡시-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드(WO2005/115990의 실시예 256),
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-트리플루오로페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드(WO2005/115990의 실시예 13),
(E)-3-[3-아세틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드(WO2005/115990의 실시예 441),
(E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)-페닐]-2-부테논산인단-1-일-아미드(WO2005/115990의 실시예 93),
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아크릴아미드(WO2005/115990의 실시예 231) 및
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시메틸페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드(WO2005/115990의 실시예 442).
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은, 통상적인 방법에 의해, 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 만들 수 있고, 유효 성분으로서, 일반식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 사용할 수도 있다. 이와 같은 염으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염, 불화 수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 무기산염；예를 들면, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 구연산염 등의 유기카르복시산염；예를 들면, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 캄포르술폰산염 등의 유기 술폰산염；예를 들면, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등의 아미노산염 등이 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, 통상적인 방법에 의해, 용매화물로 만들 수 있다. 상기 용매화물로서는, 예를 들면, 수화물, 1-프로판올화물 등의 알코올화물 등이 있다. 또한, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염 및 이들 용매화물은, 통상적인 방법에 의해, 비정질 또는 각종 결정형의 형태로 만들 수 있다. 구체적으로는, 이들 약학적으로 허용할 수 있는 염, 비정질, 각종 결정형은, 예를 들면, 국제 공개 WO2007/058304호, 국제 공개 WO2006/046575호, 국제 공개 WO2009/096349호 등에 기재되어 있으며, 이들을 사용할 수도 있다. 그러나, 이들 기재된 것으로 특별히 한정되는 것은 아니다.
그리고, 일반식 (I)의 화합물은, WO2005/115990(특허 문헌 3) 또는 WO2007/060821(특허 문헌 4)의 특허 청구의 범위에 기재된 화합물의 범위에 포함되는 것이며, 본 발명의 시험예에서 그 약리 효과가 인정된 화합물의 상당수는, 이들 국제 공개 공보의 실시예에 구체적으로 기재되어 있다. 실시예에 기재되어 있지 않은 화합물은, 참고예에서 설명하는 것 외에, 상기 국제 공개 공보에 기재된 방법에 준하여, 공지 화합물 또는 시판된 화합물을 출발 원료로서 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물에 대하여, HCV 서브게놈레플리콘 세포를 사용한 레플리콘어세이법에 따라 HCV 복제 억제 효과 및 세포 독성을 조사한 결과, 일반식 (I)의 화합물은, 강력한 HCV 복제 억제 효과를 발휘할 뿐만 아니라, 또한 일반식 (I)의 화합물의 세포 독성은 낮은 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은, HCV 감염증의 다른 치료제, 예를 들면, 인터페론 α-2b 등의 인터페론과 병용함으로써, 더욱 강력한 HCV 복제 억제 효과를 발휘할 뿐만 아니라, 또한, 상기 병용에 있어서의 세포 독성은 낮은 것이 밝혀졌다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, HCV 감염증의 치료제로서 유용하다.
본 발명에 있어서, HCV 감염증으로서는, 예를 들면, C형 간염, HCV 감염에 의해 발생하는 간경변, 간섬유화, 간암 등이 있다. 따라서, HCV 감염증의 치료란, HCV 감염 환자에게 원하는 약제를 투여하여, HCV를 소멸 또는 경감시켜, HCV 감염에 의한 증상을 치유 또는 경감시키는 것을 의미한다. 또한, HCV에 감염되기 전에 투여하여 HCV의 감염을 방지하고, HCV 감염 후에, HCV의 증식을 억제하여, 간경변, 간섬유화, 간암 등으로 진행되는 것을 방지하는 등 HCV 감염증의 예방을 위하여, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, 단독으로 또는 HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하여, HCV 감염증의 치료에 사용할 수 있다. 병용할 수 있는 HCV 감염증의 다른 치료제로서는, 바람직하게는 인터페론을 예로 들 수 있다. 인터페론으로서는, 인터페론 α, β, γ의 어느 타입이라도 되며, 천연형뿐만아니라, 페그(PEG)화 인터페론, 콘센서스 인터페론 등의 각종 유전자 재조합 인터페론이라도 된다. 또한, 이들 천연형 및 유전자 재조합형 인터페론의 변이체, 융합 단백질, 단편이라도, 이들이 본래의 인터페론 활성을 유지한다면, 어느 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명에서는, 특히, 인터페론 α 및 β가 바람직하며, 그 중에서도, 예를 들면, 인터페론 α-2b[Interferon alfa-2b(CAS registry No. 98530-12-2)], 페그 인터페론 α-2b[Peginterferon alfa-2b(CAS registry No. 215647-85-1)] 등이 바람직하다.
본 발명에 있어서 사용하는 전술한 각종 인터페론은, 유전자 공학적 방법에 의해 생산할 수 있고, 또한, 예를 들면, 시판중인 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 병용할 수 있는 HCV 감염증의 다른 치료제로서는, 핵산 유사 화합물 등의 항바이러스제를 예로 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 핵산 유사 화합물 등의 항바이러스제로서는, 예를 들면, 리바비린(Ribavirin(CAS registry No. 36791-04-5)) 등이 있다. 리바비린은, 미국 특허 제3,798,209호 공보에 기재된 방법으로 생산할 수 있고, 또한, 시판중인 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 병용할 수 있는 HCV 감염증의 다른 치료제로서는, 예를 들면, HCV 게놈의 복제에 필요한 NS3, NS5A, NS4B, NS5B 등의 NS 단백질에 대하여 작용하는 효소의 활성을 저해하는 프로테아제 저해제；예를 들면, HCV의 전사에 필요한 RNA 폴리머라아제를 저해하는 폴리머라아제 저해제 등이 있다. 보다 구체적으로는, 프로테아제 저해제로서는, 텔라프레비어[Telaprevir(CAS registry No. 402957-28-2)], 보세프레비어[Boceprevir(CAS registry No. 394730-60-0)], 다노프레비어[CAS registry No. 916826-48-7)], TMC435350(CAS registry No. 923604-59-5) 등의 프로테아제 저해제, 폴리머라아제 저해제로서는, R1626 및 R7128(WO2007065829 참조), 필리부비어[Filibuvir(CAS registry No. 877130-29-5)], MK0608(CAS registry No. 443642-29-3) 등의 폴리머라아제 저해제가 바람직한 것으로서 예로 들 수 있다(NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY VOL.7, OCT, 2008, P799-800 참조).
일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 병용하는 HCV 감염증의 다른 치료제는, 전술한 약제를 2종 이상 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 인터페론과 리바비린을 사용하는 것이 바람직하고, 특히, 상기 인터페론 α-2b와 리바비린을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 전술한 HCV 감염증 치료제 외에도, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 병용할 수 있는 약제로서는, 예를 들면, HCV 감염에 의해 발생하는 C형 간염, 간경변, 간섬유화, 간암 등의 예방 또는 치료에 사용되는, 항바이러스제, 항염증제, 면역 증강제 등도 예로 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 투여량은, 투여하는 대상자의 증상 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태, 염의 종류 등에 따라 변동할 수 있지만, 통상적으로, 성인의 경우에는 1일당 경구 투여로 약 30μg∼10g, 바람직하게는 100μg∼5g, 보다 바람직하게는 100μg∼100mg을, 주사 투여로 30μg∼1g, 바람직하게는 100μg∼500mg, 보다 바람직하게는 100μg∼30mg을 각각 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.
일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하는 경우에는, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 HCV 감염증의 다른 치료제를 동시에 투여해도 되고, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 HCV 감염증의 다른 치료제를, 투여 간격을 두고 각각 순차적으로 투여해도 된다. 투여 방법, 투여 간격, 투여 순서 등은, 투여하는 대상자의 증상 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태 등에 따라 임의로 결정할 수 있다. 또한, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 투여량과 HCV 감염증의 다른 치료제의 투여량은, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 단독으로 사용하는 경우와 마찬가지로, 통상적으로, 성인의 경우에는 1일당 경구 투여로 약 30μg∼10g, 바람직하게는 100μg∼5g, 보다 바람직하게는 100μg∼100mg을, 주사 투여로 30μg∼1g, 바람직하게는 100μg∼500mg, 보다 바람직하게는 100μg∼30mg을 각각 1회 또는 수회로 나누어 투여하고, 상황에 따라 임의로 결정할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 HCV 감염증의 다른 치료제를 병용하는 경우, 특히, 예를 들면, 단독으로 사용하는 경우의 효과의 조합에 의한 상가효과(additive effect) 이상의 효과, 부작용 경감 등의 유리한 효과를 위한 투여량의 감소 등을 기대할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염 및 HCV 감염증의 다른 치료제는, 통상적인 방법에 의해 제제화할 수 있다. 제형으로서는, 예를 들면, 경구제(정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽제 등), 주사제(정맥내 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용, 복강내 투여용 등), 및 외용제(경피 흡수 제제(연고제, 첩부제 등), 점안제, 점비제, 좌제 등)가 있다.
이들 정제, 캡슐제, 과립제, 분말 등의 고형 제제는, 통상, 0.001∼99.5 중량%, 바람직하게는 0.001∼90 중량% 등의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함할 수 있다.
경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염에, 필요에 따라 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 교미교취제(矯味矯臭劑), 항산화제, 용해 보조제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제로 만들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 예를 들면, 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제 등을 사용해도 되며, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등은, 필요에 따라 피막 코팅을 행해도 된다.
부형제로서는, 예를 들면, 유당, 백당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 메타 규산 알루민산 마그네슘, 인산 수소 칼슘 등이 있다.
결합제로서는, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐알코올 등이 있다.
붕해제로서는, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소 나트륨, 구연산 칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등이 있다.
활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 푸마르산 스테아릴나트륨, 탈크 등이 있고, 착색제로서는, 예를 들면, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 캐러멜, β-카로틴, 산화 티탄, 탈크, 인산 리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등이 있으며, 교미교취제로서는, 예를 들면, 코코아 분말, 박하유, 계피 분말 등이 있다.
또한, 항산화제로서는, 예를 들면, 아스코르브산, α-토코페롤, 에톡시퀸, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등이 있고, 용해 보조제로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 벤조산 벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 구연산 나트륨, 폴리소르베이트 80, 니코틴산 아미드 등이 있다.
안정화제로서는, 예를 들면, 산, 염기 또는 이들의 염 등이 있고, 유화제, 흡수 촉진제, 및 계면활성제로서는, 예를 들면, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴 황산 나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산 글리세린, 자당 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등이 있다.
피막 코팅제로서는, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등이 있다. 전술한 어느 첨가제에 있어서도, 이들로 한정되는 것은 아니다.
주사제(예를 들면, 정맥내 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용, 복강내 투여용 등)를 제조하는 경우에는, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염에, 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해 보조제, 항산화제, 보존제(방부제), 등장화제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 동결 건조시켜, 용시용해형(用詩溶解型)의 동결 건조 제제로 만들 수도 있다. 이들 주사제는 정맥내, 피하, 근육내 등에 투여할 수 있다.
pH 조정제 및 완충제로서는, 예를 들면, 유기산 또는 무기산 및/또는 그의 염, 수산화 나트륨, 메글루민 등이 있고, 현탁화제로서는, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄모노라우레이트 등이 있고, 용해 보조제로서는, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산 아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등이 있고, 항산화제로서는, 예를 들면, 아스코르브산, α-토코페롤, 아황산염 등이 있고, 보존제로서는, 예를 들면, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 소르빈산 등이 있고, 등장화제로서는, 예를 들면, 포도당, 염화 나트륨, 만니톨, 소르비톨 등이 있지만, 물론 이들로 한정되는 것은 아니다.
이들 주사액은, 통상, 0.000001∼99.5 중량%, 바람직하게는 0.0000001∼90 중량% 등의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함할 수 있다.
외용제를 제조하는 경우에는, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염에, 기제(基劑) 원료를 첨가하고, 필요에 따라 전술한, 예를 들면, 유화제, 보존제, 안정제, pH 조정제, 항산화제, 착색제 등을 더하고, 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 경피흡수 제제(연고제, 첩부제 등), 점안제, 점비제, 좌제 등을 제조할 수 있다.
사용하는 기제 원료로서는, 예를 들면, 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상적으로 사용되는 각종 원료를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 동식물유, 광물성유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료가 있다.
또한, 필요에 따라 분화 유도 작용을 가지는 성분, 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 활력제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다.
이들 외용제는, 통상 0.000001∼99.5 중량%, 바람직하게는 0.0000001∼90 중량% 등의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 함께, HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하는 경우에는, 전술한 각종 제제 중에, HCV 감염증의 다른 치료제도 함께 함유시킬 수도 있으며, HCV 감염증의 다른 치료제를 단독으로 포함하는 제제를, 그 약제의 특성이나 투여 방법 등의 투여 형태 등에 따라 전술한 각종 제제와 동일한 방법으로 조제할 수도 있다. 또한, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, HCV 감염증의 다른 치료제를 함유하는 키트로 만들 수도 있다.
[실시예]
이하에서, 본 발명을 실시예, 시험예, 및 참고예에 따라 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 예로 한정되는 것은 아니다.
WO2005/115990의 실시예 425의 화합물(이하, "원약"이라고 함)을 사용하여, 1mg 제제, 10mg 제제, 및 100mg 제제를 제조했다(실시예 1 내지 실시예 3).
실시예 1
1mg 제제의 조제
구연산 2g을 125mL의 고밀도 폴리에틸렌 보틀(HDPE 보틀, High Nalge Nunc International 제조)에 칭량하여 넣고 정제수 18g을 첨가하여 용해시켜 10% 구연산 수용액을 조제하였고, 구연산 2g을 다른 HDPE 보틀에 칭량하여 넣고 정제수 98g을 첨가하여 용해시켜 2% 구연산 수용액을 조제했다. 한편, 원약 100 mg을 HDPE 보틀에 칭량하여 넣었다. 원약을 칭량하여 넣은 HDPE 보틀에, 앞서 조제한 10% 구연산 수용액 20g을 더하고, 진탕하여 원약을 용해시킨 후, 또한 물 80g을 더하여, 1mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액을 조제했다. 다음으로, 1 mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액 1g을, 다른 HDPE 보틀에 정밀하게 칭량하여 넣고, 2% 구연산 용액 9g을 더하고 혼합하여, 0.1 mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액 10g을 조제하여, 원약을 1mg 함유하는 경구액제 10g을 얻었다.
실시예 2
10mg 제제의 조제
원약 1000mg을 HDPE 보틀에 칭량하여 넣었다. 원약을 칭량하여 넣은 HDPE 보틀에, 실시예 1에서 조제한 10% 구연산 수용액 20g을 더하고, 진탕하여 원약을 용해시킨 후, 또한 물 80g을 더하여, 10 mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액 100g을 조제했다. 다음으로, 10 mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액 1g을, 다른 HDPE 보틀에 정밀하게 칭량하여 넣고, 실시예 1에서 조제한 2% 구연산 용액 99g을 더하고 혼합하여, 0.1 mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액 100g을 조제하여, 원약을 10mg 함유하는 경구액제 100g을 얻었다.
실시예 3
100mg 제제의 조제
원약 400mg을 HDPE 보틀에 칭량하여 넣었다. 원약을 칭량하여 넣은 HDPE 보틀에, 실시예 1에서 조제한 10% 구연산 수용액 20g을 더하고, 진탕하여 원약을 용해시킨 후, 또한 물 80g을 더하여, 4 mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액 100g을 조제했다. 다음으로, 4 mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액 25g을, 다른 HDPE 보틀에 정밀하게 칭량하여 넣고, 실시예 1에서 조제한 2% 구연산 용액 75g을 더하고 혼합하여, 1 mg/g의 원약을 함유하는 2% 구연산 수용액 100g을 조제하여, 원약을 100mg 함유하는 경구액제 100g을 얻었다.
시험예 1
HCV의 복제에 대한 유효 성분 화합물의 억제 활성 및 세포 독성의 평가
HCV 서브게놈레플리콘 세포를 사용한 레플리콘어세이법에 따라 본 발명의 일반식 (I)의 화합물에 대하여, HCV 복제 억제 효과 및 세포 독성에 대하여 조사하였다.
1. 방법
HCV 서브게놈레플리콘 세포로서 유전자형(genotype) 1b의 HCV 자기 복제 서브게놈레플리콘과 루시페라아제 리포터, 유비퀴틴 및 네오마이신포스포트랜스페라아제 코딩 서열 및 3개의 세포 배양용 변이를 가지는 luc-ubi-neo/ET 레플리콘 세포(Pietschmann, T. et al., J. Virol. 76: 4008-4021, 2002)를 사용하였다. ET 레플리콘 세포는, 10%의 FBS, 1%의 페니실린스트렙토마이신, 1%의 글루타민, 및 250μg/mL의 G418를 함유하는 DMEM에서, 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에서 배양했다. 피검물질인 일반식 (I)의 화합물을 첨가하여 배양할 때는, 5%의 FBS, 1%의 페니실린스트렙토마이신, 및 1%의 글루타민을 함유하는 DMEM에서, 상기와 동일한 조건에서 배양했다.
ET 레플리콘 세포는, 5000 cell/well을 96 well의 2개의 플레이트에서 배양했다. 다음날, 1개의 플레이트에는 최고 농도 1.1μM로 각종 농도로 희석한 피검물질만을 첨가하고, 동시에, 다른 플레이트에는, 피검물질과 함께, 0.1 IU/mL의 일정 농도의 인간 재조합 인터페론 α-2b(rIFNα-2b)를 첨가했다. 첨가로부터 72시간 후에 HCV의 mRNA의 증폭을 나타내는 루시페라아제 활성을 측정하였다. 또한, 세포 독성을, CytoTox-1 세포 증식 어세이(Promega사)에 의해 측정하였다.
2. 결과
일반식 (I)의 화합물 단독의 경우, 및 일반식 (I)의 화합물과 rIFNα-2b를 병용한 경우에 대하여, 루시페라아제 활성을, 용매만을 사용한 경우의 루시페라아제 활성에 대한 퍼센테이지(%)로 하기 표 9에 나타내었다. 또한, HCV 복제 억제 활성으로서 HCV 레프린의 50%를 억제하는 유효 성분 화합물 농도(EC50), 세포 독성으로서 생존 세포를 50% 감소시키는 유효 성분 화합물 농도(IC50)를 구하고, 동시에, 선택성으로서 IC50/EC50값도 구하여, 이들 결과를 하기 표 10에 함께 나타내었다.
[표 9] 유효 성분 화합물의 루시페라아제 활성
Figure pct00020
[표 10] 레프리콘어세이법에 의한 평가 결과
Figure pct00021
표 9의 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 피검물질 A 및 피검물질 B는, 각각 단독으로 사용한 경우에, 농도의 상승에 따라 루시페라아제 활성이 대략 용량 의존적으로 감소하고, 따라서, 피검물질 A 및 피검물질 B는, 각각, 대략 용량 의존적으로 HCV 복제 억제 활성을 발휘했다. 또한, 피검물질 A 및 피검물질 B는, rIFNα-2b와 병용한 경우에는, 각각, 대략 용량 의존적으로 더욱 강력한 HCV 복제 억제 활성을 발휘했다.
표 10의 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 피검물질 A 및 피검물질 B는, 각각 단독으로 사용한 경우에, 세포 독성을 발휘하는 농도보다 낮은 농도에서, 강력한 HCV 복제 억제 활성을 발휘했다. 또한, 피검물질 A 및 피검물질 B는, rIFNα-2b와 병용한 경우에는, 세포 독성을 발휘하는 농도보다 낮은 농도에서, 각각 더욱 강력한 HCV 복제 억제 활성을 발휘했다.
따라서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, HCV 복제 억제 효과 및 저감된 세포 독성을 나타낸다.
시험예 2
HCV의 복제에 대한 유효 성분 화합물의 억제 활성 및 세포 독성의 평가
실시예 1과는 상이한 HCV 서브게놈레프콘 세포인 LucNeo＃2 레플리콘 세포를 사용한 레플리콘어세이법에 따라, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물에 대하여, HCV 복제 억제 효과 및 세포 독성에 대하여 조사하였다. LucNeo＃2 레플리콘 세포는, 시험예 1에서 이용한 luc-ubi-neo/ET 레플리콘 세포와 동일한 개념으로 제조되고 있는 리포터 세포이며, HCV의 RNA 복제 메커니즘의 해석이나 항HCV 약물 평가에 이용되고 있는 세포이지만, 그 유전자 서열은 luc-ubi-neo/ET 레플리콘 세포와는 상이한 것이다(Biochcem. Biophys. Res. Commun. 343(2006)879-884).
1. 방법
콘플루엔트(confluent)하게 배양한 LucNeo＃2 레플리콘 세포를 트립신 처리에 의해 회수하고, 20000 cells/mL의 밀도로 콜라겐 피복 플레이트에 접종했다. 배양은, 10%의 FCS/DMEM(페니실린-스트렙토마이신, G418, 및 비필수 아미노산 혼합액 함유)에서, 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에서 행하였다. 24시간 후에, 세포를 세정한 후, 피검물질인 일반식 (I)의 화합물을 최종 농도가 3.3μM 및 10μM이 되도록 첨가했다. 피검물질 첨가 72시간 후에, 1장은 세포 세정 후에 M-PER에 의해 세포를 용해시키고, 세포내 루시페라아제 활성을, Promega 키트를 사용하여 측정하였다. 또한, 동일한 조건에서 배양한 세포에 대하여 알라마 블루(Alamar Blue) 용액을 첨가하고, 세포 독성을 검토했다.
2. 결과
피검물질 첨가 72시간 후의 세포내 루시페라아제 활성 및 세포 독성을 나타내는 알라마블루 신호를, 각각 용매 처리군에 대한 퍼센테이지로서 표 11에 나타내었다.
[표 11] 루시페라아제 활성 및 세포 독성
Figure pct00022
표 11의 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 피검물질 A, 피검물질 B, 및 피검물질 C는, 세포 독성을 발휘하는 농도보다 낮은 농도에서, 용량 의존적으로 루시페라아제 활성이 감소하고, 용량 의존적으로 강력한 HCV 복제 억제 활성을 발휘했다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, HCV 복제 억제 효과 및 저감된 세포 독성을 나타낸다.
시험예 3
HCV의 복제에 대한 유효 성분 화합물의 억제 활성
시험예 2에서 사용한 HCV 서브게놈레플리콘 세포인 LucNeo＃2 레플리콘 세포를 사용하여, 세포수를 고려한 HCV 복제 억제 활성을 조사하였다.
1. 방법
콘플루엔트(confluent)하게 배양한 LucNeo＃2 레플리콘 세포를 트립신 처리에 의해 회수하고, 1000 cells/well의 밀도로 콜라겐 피복 플레이트에 접종했다. 배양은, 10%의 FBS/DMEM(페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산 혼합액 함유)에서, 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에서 행하였다. 다음날 또는 세포 부착을 확인할 수 있었던 저녁에 피검물질인 일반식 (I)의 화합물을 1.0∼1.3 μM이 되도록 첨가했다. 피검물질 첨가 4일 후에, 세포수의 측정을 위해 알라마블루를 PBS(-)로 5배 희석하고 1/10량을 첨가하여 형광 측정하였다. 측정 후, 세포 내의 루시페라아제 활성은 Promega 키트를 사용하여 기질 용액 5/11량을 첨가하여 발광 측정하였다.
2. 결과
알라마블루 활성 및 루시페라아제 활성은, 각각 세포가 들어있지 않은 웰의 측정값을 차감하여 측정하였다. 그 후, 루시페라아제 활성값 ×1000를 알라마블루 활성값으로 나눗셈하고, 피검물질을 포함하지 않는 측정값을 전체 활성으로 하고, 피검물질에 의한 억제율을 산출하여 표 12(표 12-1∼12-20)에 나타내었다.
[표 12-1]
Figure pct00023
[표 12-2]
Figure pct00024
[표 12-3]
Figure pct00025
[표 12-4]
Figure pct00026
[표 12-5]
Figure pct00027
[표 12-6]
Figure pct00028
[표 12-7]
Figure pct00029
[표 12-8]
Figure pct00030
[표 12-9]
Figure pct00031
[표 12-10]
Figure pct00032
[표 12-11]
Figure pct00033
[표 12-12]
Figure pct00034
[표 12-13]
Figure pct00035
[표 12-14]
Figure pct00036
[표 12-15]
Figure pct00037
[표 12-16]
Figure pct00038
[표 12-17]
Figure pct00039
[표 12-18]
Figure pct00040
[표 12-19]
Figure pct00041
[표 12-20]
Figure pct00042
표 12(표 12-1∼12-20)에 나타낸 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 세포당 루시페라아제 활성이 감소하고, 강력한 HCV 복제 억제 활성을 나타낸다.
시험예 4
혈중 HCV 레벨에 대한 유효 성분 화합물의 저하 작용
혈청 HCV의 RNA량에 대한 저하 작용을 측정함으로써, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 HCV 복제 억제 효과를 조사하였다.
1. 방법
인간 간세포 이식 모델 마우스인 PXB 마우스는, uPA＋／＋／SCID 마우스를 호스트 마우스로 해서 만들었다. uPA＋／＋／SCID 마우스는, 간 장애와 중증 복합 면역 부전의 형질을 함께 가지고 있다. 생후 2∼4 주령에 도달한 암컷 또는 수컷 uPA＋／＋／SCID 마우스의 비장(脾臟)에 시판중인 동결 인간 간세포(BD Biosciences사 제조, MA, USA)를 주입 이식하고, 마우스 간장 내의 실질 세포의 70% 이상이 인간 간세포에 의해 치환된 인간 간세포 이식 마우스(PXB 마우스)를 만들었다. 이식으로부터 10∼14주 후에, 혈중 인간형 알부민 농도가 7.0mg/mL 이상인 것을 확인하여, 이식 성립으로 하였다.
유전자형(genotype) 1b HCV 감염 혈청(phoenixbio사)을, RT-PCR법(Life Technologies Corporation, Carlsbad, USA)으로 측정한 바이러스 역가(virus titer)가 1×104 카피/마리가 되도록 안와낭(眼窩囊)으로부터 주입하여, HCV의 감염을 행하였다. 본 시험에 있어서는, 약물 투여 개시 시점으로부터 소급하여 7일에서의 혈청 HCV의 RNA량이 1×106 카피/mL가 된 개체를 HCV 감염 성립으로 하였다.
0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁한 피검물질 A(WO2005/115990의 실시예 425의 화합물)는, 30 및 100 mg/kg/10mL의 용량으로 강제 경구 투여에 사용하였다. 1군당 마리수는 5마리로 하였다. 음성 대상은 용매만으로 하였다. 1일 1회의 투여를 14일간 계속했다. 첫회 투여를 0day로 하고, 0, 1, 3, 7, 10, 14, 17, 21 day에 채혈하여, 혈청 HCV의 RNA량을 측정하였다.
2. 결과
약물 투여 전(0 day)과 약물 최종 투여(13 day)로부터 24시간 후에 채혈한 14 day 샘플 중의 혈청 HCV의 RNA량의 변화율을 개체마다 산출하였다. 각 군의 평균값과 s.e.를 이하의 표 13에 나타내었다.
[표 13] 혈청 HCV의 RNA량의 변화율
Figure pct00043
표 13에 나타낸 바와 같이, 피검물질 A는, 용량 의존적으로 혈청 HCV의 RNA량의 저하를 나타내었다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, HCV 복제 억제 효과를 나타낸다.
참고예 1
(E)-3-[4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-1-{3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로프-2-엔-1-논의 합성
[화학식 12]
Figure pct00044
표기의 화합물은, WO2005115990에 기재된 합성법에 준하여 반응을 행하여, 얻어진 조제물을 LC-MS에 의해 정제하여, 7.29mg을 얻었다. 이것의 물성값은 이하에 기재된 바와 같다.
ESI-MS；m/z444[M＋＋H]
참고예 2
(E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-[(R)-2-페닐아질리딘-1-일]프로프-2-엔-1-논의 합성
[화학식 13]
Figure pct00045
표기의 화합물은, WO2005115990의 실시예 147의 합성법에 준하여 반응을 행함으로써 얻을 수 있다. 이것의 물성값은 이하에 기재된 바와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.73(s, 1H), 7.34-7.45(m, 6H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.15-7.17(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(d, J=16.0 Hz, 1H), 5.59(dd, J=10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.43(dd, J=16.0, 10.0 Hz, 1H), 3.95(dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.30(s, 3H).
[산업상 이용 가능성]
이상에서 상세하게 설명하여 밝혀진 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, HCV의 복제를 억제하고, 또한 인터페론 등의 다른 HCV 감염증의 치료제와 병용함으로써, 특히 강력하게 HCV의 복제를 억제할 수 있다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, HCV 감염증의 예방 및 치료에 극히 유효하다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제:
    Figure pct00046

    [상기 일반식 (I) 중,
    R1은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기를 나타내고,
    R3는, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기를 나타내고,
    R4는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알콕시기, C1 -6 알킬술포닐기, C1 -6 알콕시 C1 -4 알킬기, 하이드록시 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, 아미노기, 포르밀기, C2 -4 알카노일기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    R5는,
    하기 식：
    Figure pct00047

    (상기 식 중,
    R6는, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 시클로알킬렌기, 피라졸릴기, 및 C6 -14 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수도 있는, 인다닐기, 크로마닐기, 피콜릴기, C7 -15 아랄킬기, C3 -6 시클로알킬 C1-4 알킬기 또는 N-C7 -15 아랄킬아미노기를 나타내고,
    R7은, 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시 C1 -6 알킬기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은, 결합하는 질소 원자와 함께, 하기 표 1
    [표 1]
    Figure pct00048

    로 표시되는 기를 나타냄)으로 표시되는 기,
    또는 하기 표 2
    [표 2]
    Figure pct00049

    로 표시되는 기를 나타냄].
  2. HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하기 위한 제1항에 기재된 일반식 (I)
    Figure pct00050

    [상기 일반식 (I) 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 제1항에 기재된 것과 동일한 의미를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제.
  3. HCV 감염증의 다른 치료제와, 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한, 제1항 또는 제2항에 기재된 일반식 (I)
    Figure pct00051

    [상기 일반식 (I) 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 제1항에 기재된 것과 동일한 의미를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제.
  4. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 함께 HCV 감염증의 다른 치료제를 함유하는 HCV 감염증 치료제.
  5. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이,
    (E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온;
    (E)-1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온;
    (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온;
    3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-[(1S)-1-페닐에틸]피페리딘-2-온;
    (E)-N-시클로헥실메틸-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴아미드,
    (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-N-(1-페닐시클로프로필)아크릴아미드;
    (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-트리플루오로페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드;
    (E)-3-[3-아세틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드;
    (E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)-페닐]-2-부테논산 인단-1-일-아미드;
    (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아크릴아미드;
    (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시메틸페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드;및
    이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, HCV 감염증 치료제.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    HCV 감염증의 다른 치료제가 인터페론인, HCV 감염 치료제.
  7. 제6항에 있어서,
    인터페론이 인터페론 α-2b인, HCV 감염증 치료제.
  8. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    HCV 감염증의 다른 치료제가 리바비린인, HCV 감염증 치료제.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    HCV 감염증의 다른 치료제가 인터페론 및 리바비린인, HCV 감염증 치료제.
  10. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    HCV 감염증의 다른 치료제가 HCV 프로테아제 저해제 또는 HCV 폴리머라아제 저해제인, HCV 감염증 치료제.
  11. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, HCV 감염증의 다른 치료제를 함유하는 HCV 감염증 치료용 키트.
  12. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제를 제조하기 위한, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    HCV 감염증 치료제가, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 함께 HCV 감염증의 다른 치료제를 함유하는, 용도.
  14. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 HCV 감염증 치료제로서, HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하기 위한 HCV 감염증 치료제를 제조하기 위한, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    HCV 감염증 치료제가, HCV 감염증의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 HCV 감염증 치료제인, 용도.
  16. HCV 감염증의 치료 방법으로서, 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 함유하는 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을, HCV 감염증의 다른 치료제와 병용하는, 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 HCV 감염증의 다른 치료제를, 동시에 또는 순차적으로 투여하는, 치료 방법.
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