CN102939284A - Hcv感染症治疗剂 - Google Patents

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Abstract

咪唑基苯化合物或其盐抑制HCV的复制，进一步通过与干扰素等HCV感染症的其他治疗剂合并使用，可以特别强有力地抑制HCV的复制，对HCV感染症的预防和治疗是极为有效的。

Description

HCV感染症治疗剂
技术领域
本发明涉及HCV感染症治疗剂。更详细地涉及含有具有咪唑基苯结构的化合物的HCV感染症治疗剂。
背景技术
丙型肝炎病毒(以下称为“HCV”)是于1989年作为引起输血后的非甲非乙型肝炎的主要病毒而发现的、具有包膜的单链RNA病毒，其基因组由单链(+)RNA组成，被分类为黄病毒科的丙型肝炎病毒属。推测HCV的感染者在世界上为1亿人～2亿人。然而，HCV能够回避感染宿主的免疫系统，因而HCV的感染者通常发生慢性肝炎，进而病情向肝硬化和/或肝癌发展。据说肝癌约90％由HCV引起，认为由于由HCV感染而发病的肝癌，每年大量患者死亡。
HCV感染症的治疗法已知例如：将患者的血液抽取到体外，使除去了血中的HCV的血液返回体内的病毒除去疗法；通过甘草皂苷、熊去氧胆酸等肝功能改善剂来改善肝功能从而防止肝炎恶化的保肝疗法；通过施与干扰素、聚乙二醇化干扰素等抗病毒剂将HCV从体内排除从而以完全治愈为目标的抗病毒疗法等。
到目前为止的HCV感染症的最有效的治疗法已知将聚乙二醇化干扰素与利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)合并使用(非专利文献1和非专利文献2)。另外，最近，由鞘脂生物合成或胆固醇生物合成与HCV感染相关这样的见解，提出了将抑制参与鞘脂生物合成或胆固醇生物合成的酶的活性和/或表达的物质用于HCV感染症的预防或治疗(专利文献1和专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2006/0166657号
专利文献2：国际公开第WO2007/099869号
非专利文献
非专利文献1：Glue.P.et al.，Hepatology，32，647-653(2000)
非专利文献2：Reddy，K.R.et al.，Hepatology，33，433-438(2001)
发明要解决的课题
然而，现有的HCV感染症的治疗方法多为对症疗法，谋求HCV感染症的根治伴随着极大的困难。作为最有效的治疗方法的干扰素对HCV基因型1b型的效果非常低，因此有不能期待充分的治疗效果这样的问题。另外，聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的合并使用疗法中，全身倦怠感、食欲不振、流行性感冒样症状等副作用被视为问题等，现有的治疗方法不能说充分。因此，强烈要求确立治疗效果优异、副作用低的HCV感染症的有效的治疗法。本发明的课题是提供新的HCV感染症的治疗剂。
用于解决课题的方法
本发明者们为了提供新的HCV感染症的治疗剂而进行了深入研究，结果发现，咪唑基苯化合物或其盐(国际公开第WO2005/115990号和国际公开第WO2007/060821号)意外地抑制HCV的复制，进一步通过将干扰素等HCV感染症的其他治疗剂与含有咪唑基苯化合物或其盐的HCV感染症治疗剂合并使用，而特别强有力地抑制HCV的复制，基于该见解而完成了本发明。
即，本发明涉及以下[1]～[18]。
[1].HCV感染症治疗剂，其含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA00002570223100031
式中，
R1表示氢原子、卤原子或C1-6烷基，
R2表示氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-4烷基，
R3表示氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-4烷基，
R4表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、甲酰基、C2-4烷酰基、硝基或氰基，
R5表示式(II)所示的基团或下述表(II)所示的基团，
Figure BDA00002570223100032
式中，
R6表示2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、吡啶甲基、C7-15芳烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或N-C7-15芳烷基氨基，其可以具有选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环亚烷基、吡唑基和C6-14芳基中的取代基，
R7表示氢原子、C1-6烷基或羟基C1-6烷基，或者R6和R7与所结合的氮原子一起表示下述表(I)所示的基团，
表(I)
Figure BDA00002570223100041
表(II)
Figure BDA00002570223100051
[2].根据上述[1]所述的HCV感染症治疗剂，其含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，该HCV感染症治疗剂用于与HCV感染症的其他治疗剂合并使用，
Figure BDA00002570223100061
式中，R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1所记载的表示相同意义；
[3].根据上述[1]或[2]所述的HCV感染症治疗剂，其含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，该HCV感染症治疗剂用于与HCV感染症的其他治疗剂同时或依次施与，
Figure BDA00002570223100062
式中，R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1所记载的表示相同意义；
[4].HCV感染症治疗剂，其含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及HCV感染症的其他治疗剂；
[5].根据上述[1]～[5]的任一项所述的HCV感染症治疗剂，其中，通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐是选自
(E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮、
(E)-1-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮、
(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]
Figure BDA00002570223100063
嗪-6-酮、
3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)-1-苯基乙基]哌啶-2-酮、
(E)-N-环己基甲基-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(1-苯基环丙基)丙烯酰胺、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-三氟苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺、
(E)-3-[3-乙酰基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺、
(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-2-丁烯酸茚满-1-基-酰胺、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙烯酰胺、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基甲基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺和它们的药学上可接受的盐中的化合物；
[6].根据上述[2]～[5]的任一项所述的HCV感染症治疗剂，其中，HCV感染症的其他治疗剂是干扰素；
[7].根据上述[6]所述的HCV感染症治疗剂，其中，干扰素是干扰素α-2b；
[8].根据上述[2]～[5]的任一项所述的HCV感染症治疗剂，其中，HCV感染症的其他治疗剂是利巴韦林；
[9].根据上述[2]或[8]所述的HCV感染症治疗剂，其中，HCV感染症的其他治疗剂是干扰素和利巴韦林；
[10].根据上述[2]～[5]的任一项所述的HCV感染症治疗剂，其中，HCV感染症的其他治疗剂是HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂；
[11].HCV感染症治疗用试剂盒，其含有：上述[1]所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、和HCV感染症的其他治疗剂；
[12].上述[1]中记载的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制造含有该化合物或其药学上可接受的盐的HCV感染症治疗剂的应用；
[13].根据上述[12]所述的应用，其中，HCV感染症治疗剂含有该化合物或其药学上可接受的盐、以及HCV感染症的其他治疗剂；
[14].上述[1]中记载的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制造含有该化合物或其药学上可接受的盐的HCV感染症治疗剂的应用，该HCV感染症治疗剂用于与HCV感染症的其他治疗剂合并使用；
[15].根据上述[14]所述的应用，其中，HCV感染症治疗剂是用于与HCV感染症的其他治疗剂同时或依次施与的HCV感染症治疗剂；
[16].HCV感染症的治疗方法，该治疗方法包括将上述[1]中记载的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐施与需要的对象；
[17].根据上述[16]所述的治疗方法，其中，将该化合物或其药学上可接受的盐与HCV感染症的其他治疗剂合并使用；和
[18].根据上述[17]所述的治疗方法，其中，将该化合物或其药学上可接受的盐与HCV感染症的其他治疗剂同时或依次施与。
发明的效果
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐强烈地抑制HCV的复制，特别是如果将含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的HCV感染症治疗剂与干扰素等HCV感染症的其他治疗剂合并使用，则强有力地抑制HCV的复制，对HCV感染症的治疗极为有效。
Figure BDA00002570223100081
[式中，R1、R2、R3、R4和R5与[1]所记载的表示相同意义。
具体实施方式
本发明的HCV感染症治疗剂的特征在于，作为有效成分，含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA00002570223100091
[式中，R1表示氢原子、卤原子或C1-6烷基，
R2表示氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-4烷基，
R3表示氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-4烷基，
R4表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、甲酰基、C2-4烷酰基、硝基或氰基，
R5表示式(II)所示的基团或下述表(II)所示的基团，
Figure BDA00002570223100092
(式中，
R6表示2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、吡啶甲基、C7-15芳烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或N-C7-15芳烷基氨基，其可以具有选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环亚烷基、吡唑基和C6-14芳基中的取代基，
R7表示氢原子、C1-6烷基或羟基C1-6烷基，或者R6和R7与所结合的氮原子一起表示下述表(I)所示的基团，
表(I)
表(II)
Figure BDA00002570223100111
接下来，对于本说明书中使用的用语和/或定义进行说明。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作为“卤原子”的优选例，可列举例如氟原子、氯原子等，更优选可列举例如氟原子等。
“C1-6烷基”是指碳数1～6个的直链状或支链状的烷基，作为具体例，可列举例如甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
“C1-6烷氧基”是指结合了上述定义的“C1-6烷基”的氧基，作为具体例，可列举例如甲氧基、乙氧基、1-丙基氧基、2-丙基氧基、2-甲基-1-丙基氧基、2-甲基-2-丙基氧基、1-丁基氧基、2-丁基氧基、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-甲基-1-丁基氧基、3-甲基-1-丁基氧基、2-甲基-2-丁基氧基、3-甲基-2-丁基氧基、2，2-二甲基-1-丙基氧基、1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-甲基-1-戊基氧基、3-甲基-1-戊基氧基、4-甲基-1-戊基氧基、2-甲基-2-戊基氧基、3-甲基-2-戊基氧基、4-甲基-2-戊基氧基、2-甲基-3-戊基氧基、3-甲基-3-戊基氧基、2，3-二甲基-1-丁基氧基、3，3-二甲基-1-丁基氧基、2，2-二甲基-1-丁基氧基、2-乙基-1-丁基氧基、3，3-二甲基-2-丁基氧基、2，3-二甲基-2-丁基氧基等。
“C3-6环烷基”是指碳数为3～6个的单环的饱和脂肪族烃基，作为具体例，可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“C3-6环烷氧基”是指结合了上述定义的“C3-6环烷基”的氧基，作为具体例，可列举例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基。
“C1-6烷基磺酰基”是指结合了上述定义的“C1-6烷基”的磺酰基，作为具体例，可列举例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、1-丙基磺酰基、2-丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基等。
“C1-6烷氧基C1-4烷基”是指结合了上述定义的“C1-6烷氧基”的碳数为1～4个的直链状或支链状的烷基，作为具体例，可列举例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙基氧基甲基、2-丙基氧基甲基、2-甲基-1-丙基氧基甲基、2-甲基-2-丙基氧基甲基、1-丁基氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、1-丙基氧基乙基、2-丙基氧基乙基、2-甲基-1-丙基氧基乙基、2-甲基-2-丙基氧基乙基、1-丁基氧基乙基等。
“羟基C1-6烷基”是指在上述定义的“C1-6烷基”上取代了羟基而得的基，作为具体例，可列举例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基等。
“卤代C1-6烷基”是指在上述定义的“C1-6烷基”上取代了卤原子而得的基，作为具体例，可列举例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、溴甲基、1-溴乙基、2-溴乙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、碘甲基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-碘丙基、2-碘丙基、3-碘丙基等。
“C2-4烷酰基”是指结合了上述定义的“C1-6烷基”的羰基，作为具体例，可列举例如乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
“C3-6环亚烷基”是指从上述定义的“C3-8环烷基”中进一步除去1个任意的氢原子而衍生出的二价的基，作为具体例，可列举例如，环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基、环亚辛基等。
“C6-14芳基”是指碳数为6～14个的芳香族的环烃基，作为具体例，可列举例如苯基、萘基等。
“C7-15芳烷基”是指上述定义的“C6-14芳基”与上述定义的“C1-6烷基”结合而形成的、碳数为6～15个的芳香族的环烃基，作为具体例，可列举例如苄基、苯乙基、苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“C3-6环烷基C1-4烷基”是指上述定义的“C3-6环烷基”与上述定义的“C1-6烷基”结合而形成的基，作为具体例，可列举例如环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基丙基、2-环丙基丙基、3-环丙基丙基等。
“N-C7-15芳烷基氨基”是指上述定义的“C7-15芳烷基”与氨基结合而形成的基，作为具体例，可列举例如N-苄基氨基、N-苯乙基氨基、N-苯基丙基氨基、N-(1-萘基甲基)氨基、N-(2-萘基甲基)氨基等。
接下来，对于通式(I)的化合物进行说明。
在通式(I)中，R1、R2、R3、R4和R5具有以下含义。
R1表示氢原子、卤原子或C1-6烷基，其中，优选氢原子或C1-6烷基，特别优选氢原子。
R2表示氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-4烷基，其中，优选氢原子或C1-6烷基，特别优选氢原子。
R3表示氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-4烷基，其中，优选氢原子或C1-6烷基，特别优选氢原子。
R4表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、甲酰基、C2-4烷酰基、硝基或氰基，其中，优选卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C2-4烷酰基。
R5表示式(II)所示的基团或下述表(II)所示的基团，
Figure BDA00002570223100141
(式中，
R6表示2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、吡啶甲基、C7-15芳烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或N-C7-15芳烷基氨基，其可以具有选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环亚烷基、吡唑基和C6-14芳基中的取代基，
R7表示氢原子、C1-6烷基或羟基C1-6烷基，或者R6和R7与所结合的氮原子一起表示下述表(I)所示的基团，
表(I)
Figure BDA00002570223100151
表(II)
Figure BDA00002570223100161
其中，优选式(III)或下述表(II)所示的基团。
Figure BDA00002570223100171
(式中，
R60表示2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、吡啶甲基、C7-15芳烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或N-C7-15芳烷基氨基，其可以具有选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环亚烷基、吡唑基和C6-4芳基中的取代基，
R70表示氢原子、C1-6烷基或羟基C1-6烷基)
表(II)
Figure BDA00002570223100181
因此，在通式(I)的化合物中，优选的化合物是通式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA00002570223100191
[式中，R1A、R2A、R3A和R4A分别与R1、R2、R3和R4表示相同意义，R5A表示式(III)或下述表(II)。
Figure BDA00002570223100192
(式中，
R60表示2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、吡啶甲基、C7-15芳烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或N-C7-15芳烷基氨基，其可以具有选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环亚烷基、吡唑基和C6-14芳基中的取代基，
R70表示氢原子、C1-6烷基或羟基C1-6烷基)
表(II)
Figure BDA00002570223100201
以下所列举的化合物或药学上可接受的盐是具体的具有优异的抑制HCV的复制的作用的化合物。
(E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮(WO2005/115990的实施例425)、
)、
(E)-1-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮(WO2005/115990的实施例629)
(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]
Figure BDA00002570223100211
嗪-6-酮(WO2007/060821的实施例83)、
3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)-1-苯基乙基]哌啶-2-酮(WO2005/115990的实施例196)、
(E)-N-环己基甲基-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺(WO2005/115990的实施例236)、
(E)-N-[1-环丙基-1-苯基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(WO2005/115990的实施例256)、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-三氟苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺(WO2005/115990的实施例13)、
(E)-3-[3-乙酰基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺(WO2005/115990的实施例441)、
(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-2-丁烯酸茚满-1-基-酰胺(WO2005/115990的实施例93)、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙烯酰胺(WO2005/115990的实施例231)和
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基甲基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺(WO2005/115990的实施例442)。
本发明的通式(I)的化合物可以通过常规方法制成其药学上可接受的盐，作为有效成分，可以使用通式(I)的化合物的药学上可接受的盐。作为这样的盐，具体可列举例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等无机酸盐；例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等有机羧酸盐；例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐；例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸盐等。
本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法制成溶剂合物。作为该溶剂合物，可列举例如水合物、1-丙醇合物等醇合物等。另外，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和它们的溶剂合物可以通过常规方法制成无定形或各种晶型的形态。具体地，对于它们的药学上可接受的盐、无定形、各种晶型，在例如国际公开第WO2007/058304号、国际公开第WO2006/046575号、国际公开第WO2009/096349号等中记载，可以利用这些。然而，并不特别限于这些记载。
此外，通式(I)的化合物包含在WO2005/115990(专利文献3)或WO2007/060821(专利文献4)的权利要求书所述的化合物的范围中，在本发明的试验例中证实了其药理效果的化合物大多在这些国际公开公报的实施例中具体记载。实施例中未记载的化合物除了在参考例中说明以外，可以依据该国际公开公报所记载的方法，以公知化合物或市售化合物为起始原料来制造。
对于本发明的通式(I)的化合物，通过使用HCV亚基因组复制子细胞的复制子分析法研究了HCV复制抑制效果和细胞毒性，结果明确了，通式(I)的化合物不仅发挥强有力的HCV复制抑制效果，而且另一方面，通式(I)的化合物的细胞毒性低。另外明确了，本发明的通式(I)的化合物通过与HCV感染症的其他治疗剂、例如干扰素α-2b等干扰素合并使用，不仅可以发挥更强有力的HCV复制抑制效果，而且另一方面，该合并使用中的细胞毒性低。因此，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为HCV感染症的治疗剂是有用的。
在本发明中，作为HCV感染症，可列举例如丙型肝炎、由HCV感染引起的肝硬化、肝纤维化、肝癌等。因此，HCV感染症的治疗是指施与HCV感染患者所需的药剂，消除或减轻HCV，治愈或减轻由HCV感染产生的症状。另外，为了在感染HCV之前施与来防止HCV的感染、在HCV感染之后抑制HCV的增殖来防止向肝硬化、肝纤维化、肝癌等发展等HCV感染症的预防，可以使用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明中，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用或与HCV感染症的其他治疗剂合并使用而用于HCV感染症的治疗。作为可以合并使用的HCV感染症的其他治疗剂，优选列举干扰素。作为干扰素，可以使干扰素α、β、γ的任一型，不仅可以是天然型，也可以是聚乙二醇(PEG)化干扰素、复合干扰素等各种基因重组干扰素。进而，即使是这些天然型和基因重组型的干扰素的突变体、融合蛋白、片段，只要它们保持本来的干扰素活性，则也可以使用任一种。在本发明中，特别优选干扰素α和β，其中，例如优选干扰素α-2b[Interferon alfa-2b(CAS注册号98530-12-2)]、聚乙二醇化干扰素α-2b[Peginterferon alfa-2b(CAS注册号215647-85-1)]等。
本发明中使用的上述各种干扰素可以通过基因工程学方法来生产，另外，也可以购买例如市售的产品使用。
另外，作为可以与通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐合并使用的HCV感染症的其他治疗剂，可列举核酸类似化合物等抗病毒剂。更具体地，作为核酸类似化合物等抗病毒剂，可列举例如利巴韦林(Ribavirin(CAS注册号36791-04-5))等。利巴韦林可以通过美国专利第3,798,209号公报所记载的方法生产来生产，另外，也可以购买市售的产品使用。
进而，作为可以与通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐合并使用的HCV感染症的其他治疗剂，例如抑制HCV基因组的复制所需的对NS3、NS5A、NS4B、NS5B等NS蛋白质作用的酶的活性的蛋白酶抑制剂；例如抑制HCV的转录所需的RNA聚合酶的聚合酶抑制剂等。更具体地，作为蛋白酶抑制剂，可列举特拉匹韦[Telaprevir(CAS注册号402957-28-2)]、波西普韦[Boceprevir(CAS注册号394730-60-0)]、丹诺普韦[Danoprevir(CAS注册号916826-48-7)]、TMC435350(CAS注册号923604-59-5)等蛋白酶抑制剂作为优选物质，作为聚合酶抑制剂，可列举R1626和R7128(参照WO2007065829)、非利布韦[Filibuvir(CAS注册号877130-29-5)]、MK0608(CAS注册号443642-29-3)等聚合酶抑制剂作为优选物质(参照NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY VOL.7，OCT，2008，P799-800)。
可以与通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐合并使用的HCV感染症的其他治疗剂，可以使用2种以上的上述药剂。例如，优选使用上述干扰素和利巴韦林，特别优选使用上述干扰素α-2b和利巴韦林。
在本发明中，除了上述的HCV感染症治疗剂之外，作为可以与本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐合并使用的药剂，还可以列举用于例如由HCV感染引起的丙型肝炎、肝硬化、肝纤维化、肝癌等的预防或治疗的、例如抗病毒剂、抗炎症剂、免疫增强剂等。
本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的施与量可以根据施与的对象者的症状的程度、年龄、性别、体重、施与方式、盐的种类等变动，通常在成人的情况下在经口施与时每天一次或分数次施与约30μg～10g，优选为100μg～5g，进一步优选为100μg～100mg，在注射施与时每天一次或分数次施与30μg～1g，优选为100μg～500mg，进一步优选为100μg～30mg。
在将通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与HCV感染症的其他治疗剂合并使用的情况下，可以将本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与HCV感染症的其他治疗剂同时施与，也可以将通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与HCV感染症的其他治疗剂设置施与间隔分别依次施与。施与方法、施与间隔、施与顺序等可以根据施与的对象者的症状的程度、年龄、性别、体重、施与方式等任意确定。另外，本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的施与量和HCV感染症的其他治疗剂的施与量与单独使用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐时同样，通常在成人的情况下在经口施与时每天一次或分数次施与约30μg～10g，优选为100μg～5g，进一步优选为100μg～100mg，在注射施与时每天一次或分数次施与30μg～1g，优选为100μg～500mg，进一步优选为100μg～30mg，可以根据状况任意确定。在将通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与HCV感染症的其他治疗剂合并使用的情况下，特别由于例如由单独使用时的效果的组合产生的相加效果以上的效果、副作用减轻等有利的效果，可以期待施与量的减少等。
本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和HCV感染症的其他治疗剂可以通过常规方法进行制剂化。作为剂型，例如可以制成经口剂(片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂等)、注射剂(静脉内施与用、肌肉内施与用、皮下施与用、腹腔内施与用等)、外用剂(经皮吸收制剂(软膏剂、贴剂等)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂等)。
这些片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末等固体制剂可以包含通常为0.001～99.5重量％、优选为0.001～90重量％等的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在制造经口用固体制剂的情况下，可以在通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中根据需要加入例如赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂、抗氧化剂、溶解助剂等，通过常规方法制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂。另外，根据需要还可以使用例如稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂等，片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等可以根据需要进行皮膜涂覆。
作为赋形剂，可以列举例如乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质二氧化硅、硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁、磷酸氢钙等。
作为粘结剂，可列举例如聚乙烯基吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等。
作为崩解剂，可列举例如结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为润滑剂，可列举例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石等，作为着色剂，可列举例如三二氧化铁、黄色三二氧化铁、洋红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝色淀等，作为矫味矫臭剂，可列举例如可可末、薄荷油、桂皮末等。
另外，作为抗氧化剂，可列举例如抗坏血酸、α-生育酚、乙氧基喹、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚等，作为溶解助剂，可列举例如聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、多乙氧基醚80、烟酰胺等。
作为稳定剂，可列举例如酸、碱或它们的盐等，作为乳化剂、吸收促进剂和表面活性剂，可列举例如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
作为皮膜涂覆剂，可列举例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等。对于上述任一添加剂，当然并不限于这些。
在制造注射剂(例如静脉内施与用、肌肉内施与用、皮下施与用、腹腔内施与用等)时，可以根据需要在通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中添加pH值调整剂、缓冲剂、悬浮剂、溶解助剂、抗氧化剂、保存剂(防腐剂)、张化剂等，通过常规方法来制造。另外，也可以冻结干燥而制成用时溶解型的冻结干燥制剂。这些注射剂可以施与至静脉内、皮下、肌肉内等。
作为pH值调整剂和缓冲剂，可列举例如有机酸或无机酸和/或其盐、氢氧化钠、葡甲胺等，作为悬浮剂，可列举例如甲基纤维素、多乙氧基醚80、羟基乙基纤维素、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯等，作为溶解助剂，可列举例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、多乙氧基醚80、烟酰胺、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯等，作为抗氧化剂，可列举例如抗坏血酸、α-生育酚、亚硫酸盐等，作为保存剂，可列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸等，作为等渗剂，可列举例如葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇等，但当然并不限于这些。
这些注射液通常可以包含0.000001～99.5重量％、优选为0.0000001～90重量％等的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在制造外用剂时，可以在通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中添加基剂原料，并根据需要加入上述的例如乳化剂、保存剂、稳定剂、pH值调整剂、抗氧化剂、着色剂等，通过常规方法来制造例如经皮吸收制剂(软膏剂、贴剂等)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂等。
作为所使用的基剂原料，可以使用例如在药品、准药品、化妆品等中通常使用的各种原料。具体地，可列举例如动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、纯化水等原料。
进而，还可以根据需要配合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞赋活剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。
这些外用剂通常可以包含0.000001～99.5重量％、优选为0.0000001～90重量％等的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在与本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一起合并使用HCV感染症的其他治疗剂的情况下，上述各种制剂中还可以一起含有HCV感染症的其他治疗剂，还可以将单独含有HCV感染症的其他治疗剂的制剂根据其药剂的特性和/或施与方法等施与方式等与上述各种制剂同样地进行调制。另外，还可以制成含有本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和HCV感染症的其他治疗剂的试剂盒。
实施例
以下，列举实施例、试验例和参考例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些例子。
使用WO2005/115990的实施例425的化合物(以下称为原药)，制造1mg制剂、10mg制剂和100mg制剂(实施例1～实施例3)。
实施例1
1mg制剂的调制
在125mL的高密度聚乙烯瓶(HDPE瓶、HighNalge Nunc International制)中秤取柠檬酸2g，添加纯化水18g使其溶解，调制10％柠檬酸水溶液，并且在其他的HDPE瓶中秤取柠檬酸2g，添加纯化水98g使其溶解，调制2％柠檬酸水溶液。另一方面，在HDPE瓶中秤取原药100mg。在秤取有原药的HDPE瓶中加入预先调制的10％柠檬酸水溶液20g，振荡而使原药溶解后，进一步加入水80g，调制含有1mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液。接下来在其他的HDPE瓶中精确称取含有1mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液1g，加入2％柠檬酸溶液9g混合，调制含有0.1mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液10g，从而得到含有原药1mg的经口液剂10g。
实施例2
10mg制剂的调制
在HDPE瓶中秤取原药1000mg。在秤取有原药的HDPE瓶中加入实施例1所调制的10％柠檬酸水溶液20g，振荡而使原药溶解后，进一步加入水80g，调制含有10mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液100g。接下来在其他的HDPE瓶中精确称取含有10mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液1g，加入实施例1所调制的2％柠檬酸溶液99g混合，调制含有0.1mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液100g，从而得到含有原药10mg的经口液剂100g。
实施例3
100mg制剂和调制
在HDPE瓶中秤取原药400mg。在秤取有原药的HDPE瓶中加入实施例1所调制的10％柠檬酸水溶液20g，振荡而使原药溶解后，进一步加入水80g，调制含有4mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液100g。接下来在其他的HDPE瓶中精确称取含有4mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液25g，加入实施例1所调制的2％柠檬酸溶液75g混合，调制含有1mg/g的原药的2％柠檬酸水溶液100g，从而得到含有原药100mg的经口液剂100g。
试验例1
有效成分化合物的对HCV的复制的抑制活性和细胞毒性的评价
通过使用HCV亚基因组复制子细胞的复制子分析法，对于本发明的通式(I)的化合物研究HCV复制抑制效果和细胞毒性。
1.方法
作为HCV亚基因组复制子细胞，使用具有基因型1b的HCV自我复制亚基因组复制子、和荧光素酶报告物、泛蛋白及新霉素磷酸转移酶编码序列、以及3个细胞培养用突变的luc-ubi-neo/ET复制子细胞(Pietschmann，T.et al.，J.Virol.76：4008-4021，2002)。ET复制子细胞用含有10％FBS、1％青霉素链霉素、1％谷氨酰胺和250μg/mLG418的DMEM，在37℃、5％CO2保温箱中培养。在添加作为被检物质的通式(I)的化合物培养时，用含有5％FBS、1％青霉素链霉素和1％谷氨酰胺的DMEM在与上述相同的条件下培养。
ET复制子细胞以5000个细胞/孔在两个96孔板中进行培养。第二天，在一个板中仅添加以最高浓度1.1μM稀释至各种浓度的被检物质，同时在其他板中在添加被检物质的同时添加0.1IU/mL的一定浓度的人重组干扰素α-2b(rIFNα-2b)。从添加起72小时后测定显示HCV的mRNA的扩增的荧光素酶活性。另外通过CytoTox-1细胞增殖分析(Promega社)测定细胞毒性。
2.结果
对于单独使用通式(I)的化合物的情况和合并使用通式(I)的化合物与rIFNα-2b的情况，将荧光素酶活性作为相对于仅使用溶剂时的荧光素酶活性的百分率示于表1。另外，作为HCV复制抑制活性，求出抑制HCV复制子的50％的有效成分化合物浓度(EC50)，作为细胞毒性，求出使生存细胞减少50％的有效成分化合物浓度(IC50)，同时，作为选择性，还求出IC50/EC50值，将这些结果归纳示于表2。
表1：有效成分化合物的荧光素酶活性
被检物质A：WO2005/115990的实施例425的化合物
被检物质B：WO2007/060821的实施例83的化合物
表2：利用复制子分析法的评价结果
Figure BDA00002570223100301
被检物质A：WO2005/115990的实施例425的化合物
被检物质B：WO2007/060821的实施例83的化合物
如由表1的结果明确的那样，被检物质A和被检物质B在分别单独使用的情况下，随着浓度的上升荧光素酶活性基本上用量依赖性地减少，因此，被检物质A和被检物质B分别基本上用量依赖性地发挥HCV复制抑制活性。另外，被检物质A和被检物质在B与rIFNα-2b合并使用的情况下，分别基本上用量依赖性地发挥更强有力的HCV复制抑制活性。
如由表2的结果明确的那样，被检物质A和被检物质B在分别单独使用的情况下，以比发挥细胞毒性的浓度低的浓度发挥强有力的HCV复制抑制活性。另外，被检物质A和被检物质B在与rIFNα-2b合并使用的情况下，以比发挥细胞毒性的浓度低的浓度，分别发挥更强有力的HCV复制抑制活性。
因此，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐显示HCV复制抑制效果和降低了的细胞毒性。
试验例2
有效成分化合物的对HCV的复制的抑制活性和细胞毒性的评价
通过使用了作为与实施例1不同的HCV亚基因组复制子细胞的LucNeo#2复制子细胞的复制子分析法，对于本发明的通式(I)的化合物研究HCV复制抑制效果和细胞毒性。LucNeo#2复制子细胞是以与试验例1中利用的luc-ubi-neo/ET复制子细胞相同的概念制作的报告细胞，是在HCV的RNA复制机制的分析、抗HCV药物评价中利用的细胞，但其基因序列与luc-ubi-neo/ET复制子细胞不同(Biochcem.Biophys.Res.Commun.343(2006)879-884)。
1.方法
通过胰蛋白酶处理来回收培养至汇合的LucNeo#2复制子细胞，以20000个细胞/mL的密度接种于胶原被覆板。用10％FCS/DMEM(含有青霉素-链霉素、G418和非必需氨基酸混合液)在37℃、5％CO2保温箱中进行培养。24小时后，将细胞洗净，然后添加作为被检物质的通式(I)的化合物至终浓度为3.3μM和10μM。添加被检物质72小时之后，对1片在细胞洗净后用M-PER溶解细胞，使用Promega试剂盒测定细胞内荧光素酶活性。另外对同样的条件下培养的细胞添加阿尔玛蓝(AlamarBlue)溶液，研究细胞毒性。
2.结果
将成为添加被检物质72小时后的细胞内荧光素酶活性和细胞毒性使用的AlamerBlue信号，分别作为相对于溶剂处理组的百分率示于表3。
表3：荧光素酶活性和细胞毒性
  被检物质   浓度   荧光素酶活性   细胞毒性
  A   3.3μM   116.60％   100.00％
  A   10μM   42.80％   101.50％
  C   3.3μM   93.50％   101.00％
  C   10μM   55.00％   102.00％
  B   3.3μM   50.30％   101.00％
  B   10μM   27.80％   100.75％
被检物质A：WO2005/115990的实施例425的化合物
被检物质B：WO2007/060821的实施例83的化合物
被检物质C：WO2005/115990的实施例629的化合物
如由表3的结果明确那样，被检物质A、被检物质B和被检物质C在比发挥细胞毒性的浓度低的浓度下，荧光素酶活性用量依赖性地减少，用量依赖性地发挥强有力的HCV复制抑制活性。因此，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐显示HCV复制抑制效果和降低了的细胞毒性。
试验例3
有效成分化合物的对HCV的复制的抑制活性
使用试验例2中使用的作为HCV亚基因组复制子细胞的LucNeo#2复制子细胞，研究考虑了细胞数的HCV复制抑制活性。
1.方法
通过胰蛋白酶处理来回收培养至汇合的LucNeo#2复制子细胞，以1000个细胞/孔的密度接种于胶原被覆板。用10％FBS/DMEM(含有青霉素-链霉素和非必需氨基酸混合液)在37℃、5％CO2保温箱中进行培养。第二天或者能够确认细胞附着的傍晚添加作为被检物质的通式(I)的化合物至1.0-1.3μM。添加被检物质4天后，为了测定细胞数，将AlamarBlue用PBS(-)稀释至5倍，添加1/10量进行荧光测定。测定后，对于细胞内的荧光素酶活性，使用Promega试剂盒添加底物溶液5/11量进行发光测定。
2.结果
AlamarBlue活性和荧光素酶活性分别扣除未加入细胞的孔的测定值。然后，用荧光素酶活性值×1000除以AlamaBlue活性值，以不包含被检物质的测定值为总活性，计算出由被检物质产生的抑制率，示于表4。
Figure BDA00002570223100331
Figure BDA00002570223100341
Figure BDA00002570223100351
Figure BDA00002570223100361
Figure BDA00002570223100391
Figure BDA00002570223100401
Figure BDA00002570223100411
Figure BDA00002570223100421
Figure BDA00002570223100431
Figure BDA00002570223100441
Figure BDA00002570223100451
Figure BDA00002570223100461
Figure BDA00002570223100471
Figure BDA00002570223100481
Figure BDA00002570223100491
Figure BDA00002570223100501
Figure BDA00002570223100511
Figure BDA00002570223100521
如表4所示，通式(I)的化合物减少每个细胞的荧光素酶活性，显示强有力的HCV复制抑制活性。
试验例4
有效成分化合物的对血中HCV水平的降低作用
通过测定对血清HCV RNA量的降低作用，来研究本发明的通式(I)的化合物的HCV复制抑制效果。
1.方法
作为人肝细胞移植模型小鼠的PXB小鼠以uPA+/+/SCID小鼠为宿主小鼠而制成。uPA+/+/SCID小鼠同时具有肝功能障碍和重症联合免疫缺陷的性状。在出生后达到2～4周龄的雄性或雌性的uPA+/+/SCID小鼠的脾脏中注射移植市售冻结人肝细胞(BD Biosciences社制、MA、USA)，制成小鼠肝脏内实质细胞的70％以上被人肝细胞取代的人肝细胞移植小鼠(PXB小鼠)。从移植起10～14周后，确认血中人型白蛋白浓度为7.0mg/mL以上，作为移植的成立。
从眼窝注射基因型1b HCV感染血清(phoenixbio社)，使得以RT-PCR法(Life Technologies Corporation、Carlsbad、USA)测定的病毒滴度为1×104拷贝/只，从而进行HCV的感染。本试验中，将从药物施与开始时刻开始追溯7天中血清HCV RNA量变为1×106拷贝/mL的个体作为HCV感染的成立。
悬浮于0.5％甲基纤维素溶液的被检物质A(WO2005/115990的实施例425的化合物)以30和100mg/kg/10mL的用量用于强制经口施与。每一组的只数为5只。阴性对象为仅溶剂。施与1天1次，连续进行14天。将初次施与作为0天，在0、1、3、7、10、14、17、21天采血，测定血清HCVRNA量。
2.结果
对每个个体计算出在药物施与前(0天)和从药物的最终施与(13天)起24小时后采血的14天样本中的血清HCV RNA量的变化率。各组的平均值和s.e.(标准误差)示于以下表5中。
表5：血清HCV RNA量的变化率
Figure BDA00002570223100531
被检物质A：WO2005/115990的实施例425的化合物
如表5所示，被检物质A用量依赖性地显示血清HCV RNA量的降低。因此，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐显示HCV复制抑制效果。
参考例1
(E)-3-[4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-1-{3H-螺[2-苯并呋 喃-1，4’-哌啶]-1’-基}-2-丙烯-1-酮的合成
Figure BDA00002570223100541
标记的化合物依据WO2005115990所述的合成法进行反应，将所得的粗制物用LC-MS纯化，得到7.29mg。其物性值如下。
ESI-MS；m/z444[M++H].
参考例2
(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-[(R)-2-苯基氮丙啶-1- 基]-2-丙烯-1-酮的合成
标记的化合物可以通过依据WO2005115990的实施例147的合成法进行反应来获得。其物性值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.73(s，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.25-7.27(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，6.94(s，1H)，6.73(d，J＝16.0Hz，1H)，5.59(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，4.43(dd，J＝16.0，10.0Hz，1H)，3.95(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.30(s，3H).
产业可利用性
正如由以上详细说明而明确的那样，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制HCV的复制，通过进一步与干扰素等其他HCV感染症的治疗剂合并使用，可以特别强有力地抑制HCV的复制。因此，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐对HCV感染症的预防和治疗是极为有效的。

Claims (18)

1.HCV感染症治疗剂，其含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
R1表示氢原子、卤原子或C1-6烷基，
R2表示氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-4烷基，
R3表示氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-4烷基，
R4表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、甲酰基、C2-4烷酰基、硝基或氰基，
R5表示式(II)所示的基团或下述表(II)所示的基团，
Figure FDA00002570223000012
式中，
R6表示2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、吡啶甲基、C7-15芳烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或N-C7-15芳烷基氨基，其可以具有选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环亚烷基、吡唑基和C6-14芳基中的取代基，
R7表示氢原子、C1-6烷基或羟基C1-6烷基，或者R6和R7与所结合的氮原子一起表示下述表(I)所示的基团，
表(I)
表(II)
Figure FDA00002570223000031
2.根据权利要求1所述的HCV感染症治疗剂，其含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，该HCV感染症治疗剂用于与HCV感染症的其他治疗剂合并使用，
Figure FDA00002570223000041
式中，R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1所记载的表示相同意义。
3.根据权利要求1或2所述的HCV感染症治疗剂，其含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，该HCV感染症治疗剂用于与HCV感染症的其他治疗剂同时或依次施与，
Figure FDA00002570223000042
式中，R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1所记载的表示相同意义。
4.HCV感染症治疗剂，其含有通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及HCV感染症的其他治疗剂。
5.根据权利要求1～5的任一项所述的HCV感染症治疗剂，其中，通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐是选自
(E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮、
(E)-1-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮、
(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]
Figure FDA00002570223000051
嗪-6-酮、
3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)-1-苯基乙基]哌啶-2-酮、
(E)-N-环己基甲基-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(1-苯基环丙基)丙烯酰胺、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-三氟苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺、
(E)-3-[3-乙酰基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺、
(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-2-丁烯酸茚满-1-基-酰胺、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙烯酰胺、
(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基甲基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺和它们的药学上可接受的盐中的化合物。
6.根据权利要求2～5的任一项所述的HCV感染治疗剂，其中，HCV感染症的其他治疗剂是干扰素。
7.根据权利要求6所述的HCV感染症治疗剂，其中，干扰素是干扰素α-2b。
8.根据权利要求2～5的任一项所述的HCV感染症治疗剂，其中，HCV感染症的其他治疗剂是利巴韦林。
9.根据权利要求2～8所述的HCV感染症治疗剂，其中，HCV感染症的其他治疗剂是干扰素和利巴韦林。
10.根据权利要求2～5的任一项所述的HCV感染症治疗剂，其中，HCV感染症的其他治疗剂是HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。
11.HCV感染症治疗用试剂盒，其含有：权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、和HCV感染症的其他治疗剂。
12.权利要求1中记载的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制造含有该化合物或其药学上可接受的盐的HCV感染症治疗剂的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其中，HCV感染症治疗剂含有该化合物或其药学上可接受的盐、以及HCV感染症的其他治疗剂。
14.权利要求1中记载的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐用于制造含有该化合物或其药学上可接受的盐的HCV感染症治疗剂的应用，该HCV感染症治疗剂用于与HCV感染症的其他治疗剂合并使用。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，HCV感染症治疗剂是用于与HCV感染症的其他治疗剂同时或依次施与的HCV感染症治疗剂。
16.HCV感染症的治疗方法，该治疗方法包括将权利要求1中记载的通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐施与需要的对象。
17.根据权利要求16所述的治疗方法，其中，将该化合物或其药学上可接受的盐与HCV感染症的其他治疗剂合并使用。
18.根据权利要求17所述的治疗方法，其中，将该化合物或其药学上可接受的盐与HCV感染症的其他治疗剂同时或依次施与。
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