TW202342425A - 芳基炔醯胺衍生物 - Google Patents

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前田順子
栗脇生実
喜多村佳委
山下有美
掛札賢一
神川晃雄
根来賢二
濵口渉
瀬尾竜志
傑佛瑞 奇亞瓦里
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日商安斯泰來製藥股份有限公司
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Abstract

[問題]本發明提供一種適用作STING抑制劑之化合物。 [解決方法]諸位發明人已發現對STING具有抑制作用之芳基炔醯胺衍生物。本發明之芳基炔醯胺衍生物對STING具有抑制作用且可用作用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病的藥劑。

Description

芳基炔醯胺衍生物
本發明係關於芳基炔醯胺衍生物，其適用作干擾素基因刺激蛋白(STING)抑制劑且預期適用作醫藥組合物，例如用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病之醫藥組合物的活性成分。
STING為在免疫細胞中廣泛表現且涉及免疫反應之接附蛋白。當細胞質中之內源及外源雙股DNA (dsDNA)藉由作為DNA感測器之環狀GMP-AMP (cGAMP)合酶(cGAS)經由產生第二信使cGAMP識別時，STING充當引起促炎性細胞介素，諸如I型干擾素(IFN)及核因子-κB (NF-kB)之下游細胞介素分泌之發炎介體。
cGAS-STING路徑在針對病毒感染之宿主防禦中起重要作用，但細胞質中內源dsDNA之累積或STING中之功能獲得突變可導致已知引起I型干擾素病之過度免疫反應，該I型干擾素病包括艾卡迪-古蒂耶爾症候群(Aicardi-Goutieres syndrome；AGS)及在嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)。另外，cGAS-STING路徑之活化或其配位體之增加已在廣泛多種疾病中得到報導，諸如全身性紅斑性狼瘡症(Annals of the Rheumatic Diseases, 第77卷, 第10期, 第1507-1515頁, 2018)、休格連氏症候群(Journal of Autoimmunity, 第108卷, 文章編號102381, 2020)、克隆氏病(Cell Death and Disease, 第12卷, 文章編號815, 2021)、肌肉萎縮性側索硬化(Cell, 第183卷, 第3期, 第636-649頁, 2020)及亨廷頓氏症(PNAS, 第117卷, 第27期, 第15989-15999頁, 2020)。
專利文件1揭示由下式表示之化合物對STING路徑具有抑制活性且適用於治療STING路徑活化增加導致個體中病況、疾病或病症之病變及/或症狀及/或進展的病況、疾病或病症(關於式中之符號，參考該專利文件)。 [化學式1]
專利文件2揭示由下式表示之化合物對STING具有抑制活性且適用於治療STING相關疾病、病況或病症(關於式中之符號，參考該專利文件)。 [化學式2]
專利文件3揭示由下式表示之化合物對STING具有抑制活性且適用於治療STING介導之疾病(關於式中之符號，參考該專利文件)。 [化學式3]
專利文件4揭示由下式表示之化合物對類澱粉蛋白β具有抑制活性且適用於治療由類澱粉蛋白β造成之神經退化性疾病(其中X 1表示乙炔基或其類似物，且Ar 1表示視情況經取代之咪唑基或其類似物。關於式中之其他符號，參考該專利文件)。然而，未描述對STING之任何抑制活性。 [化學式4]
專利文件5揭示由下式表示之化合物對視黃酸受體(RAR)具有拮抗活性且適用於治療廣泛多種疾病病狀，例如皮膚學、風濕性、呼吸道、心血管、骨骼及眼科病症(其中X-Y表示炔醯胺基或其類似物。關於式中之其他符號，參考該專利文件)。然而，未描述對STING之任何抑制活性。 [化學式5]
非專利文件1揭示由下式表示之化合物對芳基烷基胺N-乙醯基轉移酶(AANAT)具有抑制活性(其中R表示胺)。然而，未描述對STING之任何抑制活性。 [化學式6]
非專利文件2揭示由下式表示之化合物作為胺基羰基化反應之結果。然而，未描述對STING之任何抑制活性。 [化學式7]
非專利文件3揭示由下式表示之化合物作為碘環化反應的起始物質。然而，未描述對STING之任何抑制活性。 [化學式8]
非專利文件4揭示由下式表示之化合物作為螺三環化反應的起始物質。然而，未描述對STING之任何抑制活性。 [化學式9] [專利文件]
[專利文件1] 國際公開案WO 2020/106741 [專利文件2] 國際公開案WO 2019/122202 [專利文件3] 國際公開案WO 2019/182886 [專利文件4] 國際公開案WO 2005/115990 [專利文件5] 美國專利第6150413號 [非專利文件]
[非專利文件1]  Journal of Chemical Information and Modeling, 50, 第446-460頁(2010) [非專利文件2] European Journal of Organic Chemistry, 第2235-2243頁(2015) [非專利文件3]  Journal of Organic Chemistry, 86, 第15498-15508頁(2021) [非專利文件4] Synthesis, 54, 第3105-3113頁(2022)
[藉由本發明解決之問題]
提供一種化合物，其適用作STING抑制劑且預期適用作醫藥組合物，例如用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病或其他STING介導之疾病之醫藥組合物的活性成分。 [解決問題之方法]
諸位發明人已就對STING具有抑制作用之化合物進行廣泛研究，且因此已發現芳基炔醯胺衍生物對STING具有抑制作用，且預期其適用作用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病或其類似疾病，特定言之休格連氏症候群及全身性紅斑性狼瘡症之醫藥組合物的活性成分。以此方式，已達成本發明。
本發明係關於式(I)化合物或其鹽，及包含式(I)化合物或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 [化學式10] (其中， 環A為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或6員飽和或部分不飽和雜環基，該苯基可視情況與5員雜環基稠合， 環B為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或咪唑基，該苯基可視情況與苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基稠合， R a1及R a2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6烯基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6炔基、鹵素、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基或-OH， R b1及R b2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基、鹵素、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-NR cR d、-C(=O)-NR cR d、-NR cR d、-CN或-OH， R c及R d獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-C(=O)-C 1-6烷基或-S(=O) 2-C 1-6烷基， 或R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個R e取代， R e為C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基或鹵素， R 1為H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之4員至7員飽和雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基、經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基或經一或兩個R 6取代之苯基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況與苯基稠合，且雜環基及/或稠合苯基可視情況經一至三個R 7取代， 各R 3獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-OH、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基， 各R 4獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基， 各R 5獨立地為-OH、側氧基或亞胺基， 各R 6獨立地為-C(=O)-OH、S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基或-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基，及 各R 7獨立地為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、C 3-8環烷基、-OH、-O-C 1-6烷基、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、側氧基、亞胺基或可視情況經一或兩個側氧基取代之4員至7員飽和雜環基， 其限制條件為式(I)化合物不為式(II)、(III)、(IV)或(IVa)化合物)。 [化學式11]
此外，除非另外具體描述，否則當在本說明書中之一個化學式中的符號亦用於其他化學式中時，相同符號指代相同含義。
此外，本發明係關於用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病的醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其鹽。 [化學式12] (其中， 環A為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或6員飽和或部分不飽和雜環基，該苯基可視情況與5員雜環基稠合， 環B為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或咪唑基，該苯基可視情況與苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基稠合， R a1及R a2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6烯基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6炔基、鹵素、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基或-OH， R b1及R b2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基、鹵素、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-NR cR d、-C(=O)-NR cR d、-NR cR d、-CN或-OH， R c及R d獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-C(=O)-C 1-6烷基或-S(=O) 2-C 1-6烷基， 或R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個R e取代， R e為C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基或鹵素， R 1為H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之4員至7員飽和雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基、經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基或經一或兩個R 6取代之苯基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況與苯基稠合，且雜環基及/或經稠合苯基可視情況經一至三個R 7取代， 各R 3獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-OH、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基， 各R 4獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基， 各R 5獨立地為-OH、側氧基或亞胺基， 各R 6獨立地為-C(=O)-OH、S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基或-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基，且 各R 7獨立地為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、C 3-8環烷基、-OH、-O-C 1-6烷基、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、側氧基、亞胺基或可視情況經一或兩個側氧基取代之4員至7員飽和雜環基。) 此處，醫藥組合物包括用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病的藥劑，其包含式(I)化合物或其鹽。 此外，本發明係關於式(I)化合物或其鹽，其為STING抑制劑；用作STING抑制劑之式(I)化合物或其鹽；包含式(I)化合物或其鹽之STING抑制劑；式(I)化合物或其鹽用於製造供治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病用之醫藥組合物的用途；式(I)化合物或其鹽用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病的用途；用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病的式(I)化合物或其鹽；及用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病之方法，其包含向個體投與有效量之式(I)化合物或其鹽。 此處，「個體(subject)」係需要治療之人類或非人類動物，且在一個實施例中係需要治療之人類。 [本發明之效應]
式(I)化合物或其鹽具有STING抑制作用且可用作用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病的藥劑。
[相關申請案之交叉參考]
本申請案主張2022年2月28日申請之美國臨時申請案第63/314,783號之優先權，其全部內容以引用之方式包括於本文中。
在下文中，將詳細描述本發明。在本說明書中，除非另外規定，否則以下術語具有以下含義。以下定義意欲闡明但不限制所定義之術語。若本文中所使用之特定術語未經具體定義，則術語在熟習此項技術者所接受之含義內使用。
在本說明書中，「C 1-6烷基(C 1-6alkyl)」為具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈烷基(在下文中縮寫為C 1-6)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基或其類似基團。「C 1-6烷基」在一實施例中為直鏈或分支鏈C 1-4烷基；在另一實施例中為甲基、乙基、正丙基、異丙基或三級丁基；在另一實施例中為甲基、乙基、正丙基、異丙基；在另一實施例中為乙基或正丙基；在另一實施例中為甲基或異丙基；在另一實施例中為甲基；或在再一實施例中為三級丁基。
「C 1-6伸烷基(C 1-6alkylene)」為直鏈或分支鏈C 1-6伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、伸丙基、2-甲基三亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基或1,1,2,2-四甲基伸乙基。「C 1-6伸烷基」在一實施例中為C 1-4伸烷基；在另一實施例中為亞甲基、伸乙基或三亞甲基；或在再一實施例中為亞甲基。
「C 2-6烯基(C 2-6alkenyl)」為直鏈或分支鏈C 2-6烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或其類似基團。「C 2-6烯基」在一實施例中為C 2-4烯基；在另一實施例中為乙烯基、丙烯基或丁烯基；在另一實施例中為乙烯基；或在再一實施例中為丙烯基。
「C 2-6炔基(C 2-6alkynyl)」為直鏈或分支鏈C 2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基或其類似基團。「C 2-6炔基」在一實施例中為C 2-4炔基；在另一實施例中為乙炔基、丙炔基或丁炔基；在另一實施例中為乙炔基；或在再一實施例中為丙炔基。
「C 3-8環烷基(C 3-8cycloalkyl)」為C 3-8飽和烴環基且可形成橋接雙環或螺環。例如，「C 3-8環烷基」為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.1.1]庚基或螺[2.5]辛基。「C 3-8環烷基」在一實施例中為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；在另一實施例中為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；在另一實施例中為環丙基或環戊基；在又一實施例中為環丙基；或在再一實施例中為環戊基。
「鹵素(Halogen)」意謂F、Cl、Br或I。「鹵素」在一實施例中為F或Cl；在另一實施例中為F；在又一實施例中為Cl；在其他實施例中為Br；或在再一其他實施例中為I。
「鹵基C 1-6烷基(Halogeno C 1-6alkyl)」為經一或多個鹵素取代之直鏈或分支鏈C 1-6烷基。「鹵基C 1-6烷基」在一實施例中為三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基、氟乙基、氯甲基、溴甲基或碘甲基；在另一實施例中為三氟甲基或二氟甲基；在另一實施例中為三氟甲基；在又一實施例中為二氟甲基。
「雜芳基(Heteroaryl)」為具有一或多個雜原子，尤其氧原子、氮原子或硫原子作為環之構成原子的5員至6員芳環。「雜芳基」之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、異噻唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基或三𠯤基。「雜芳基」在一實施例中為吡唑基或吡啶基；在另一實施例中為吡啶基。
「側氧基(Oxo)」為由(=O)表示之基團，且「亞胺基(imino)」為由(=NH)表示之基團。
「含有一或兩個氮原子之6員雜芳基(6-membered heteroaryl containing one or two nitrogen atoms)」意謂吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。「含有一或兩個氮原子之6員雜芳基」在一實施例中為吡啶基；在另一實施例中為吡𠯤基；在再一實施例中為嘧啶基；或在又一實施例中為嗒𠯤基。
「6員飽和或部分不飽和雜環基」為6員烴環，其在環中為飽和的或具有一個雙鍵，且其具有一或多個雜原子而非碳原子，尤其氧原子、氮原子或硫原子作為環之構成原子且其可形成橋接雙環或螺環。「6員飽和或部分不飽和雜環基」之實例包括(但不限於)四氫哌喃、哌啶、四氫硫代哌喃、嗎啉、哌𠯤、硫代嗎啉、二㗁烷、二氫哌喃、四氫吡啶或二氫硫代哌喃。「6員飽和或部分不飽和雜環基」在一實施例中為四氫哌喃、二氫哌喃、哌啶、四氫吡啶或嗎啉；或在另一實施例中為四氫哌喃或二氫哌喃。
「4員至7員飽和雜環基(4- to 7-membered saturated heterocyclyl)」為4員至7員飽和烴環，其具有一或多個雜原子而非碳原子，尤其氧原子、氮原子或硫原子作為環之構成原子，且其可形成橋接雙環或螺環。「4員至7員飽和雜環基」之實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、氧雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、二氧雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、二硫雜環戊烷基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧雜環己烷基、哌𠯤基、二噻烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧硫雜環己烷基、二氧雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、二硫雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、噻氮雜環庚烷基、氧硫雜環庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基或6-氮雜螺[2.5]辛基。「4員至7員飽和雜環基環」在一實施例中為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、哌𠯤基、硫代嗎啉基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；在另一實施例中為氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、硫代嗎啉基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；在另一實施例中為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、硫代嗎啉基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；在另一實施例中為四氫哌喃基；在另一實施例中為四氫呋喃基或吡咯啶基；在另一實施例中為四氫噻吩基；在一實施例中為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或硫代嗎啉基。
「R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基」中之「4員至7員飽和雜環基」為4員至7員飽和烴環，其在上文所描述之「4員至7員飽和雜環基」，例如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基或硫代嗎啉基當中具有至少一個氮原子而非碳原子。在一實施例中，「R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基」中之「4員至7員飽和雜環基」為哌啶基或嗎啉基。
「R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況與苯基稠合」中之「4員至7員飽和雜環基」為4員至7員飽和烴環，其在上文所描述之「4員至7員飽和雜環基」，例如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、硫代嗎啉基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基當中具有至少一個氮原子而非碳原子。「雜環基可視情況與苯基稠合」意謂雜環基不與苯環稠合或雜環基與苯環稠合以形成雙環，例如吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基。「R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況與苯基稠合」之實例在一實施例中為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或硫代嗎啉基；在另一實施例中為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；在再一實施例中為吡咯啶基；在另一實施例中為硫代嗎啉基；或在另一實施例中為吲哚啉基。
「可視情況與5員雜環基稠合」中之「5員雜環基(5-membered heterocyclyl)」為5員不飽和烴環，其具有一或多個雜原子而非碳原子，尤其氧原子、氮原子或硫原子作為環之構成原子。「5員雜環基」之實例包括(但不限於)二氫呋喃基、呋喃基、二氫吡咯基、吡咯基、二氫噻吩基、噻吩基、二氫㗁唑基、㗁唑基、二氫咪唑基、咪唑基、二氫噻唑基、噻唑基、間二氧雜環戊烯基或2-側氧基二氫吡咯基。「可視情況與5員雜環基稠合之苯基」為苯基或藉由共用其雙鍵而與5員雜環基稠合以形成雙環之苯基。「可視情況與5員雜環基稠合之苯基」之實例包括(但不限於)苯基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基或1-側氧基異吲哚基。在一實施例中，「可視情況與5員雜環基稠合之苯基」為苯基。
「可視情況與苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基稠合之苯基(Phenyl which may be optionally fused with phenyl or 6-membered heteroaryl containing one or two nitrogen atoms)」為苯基或與另一苯基或具有一或兩個氮原子之6員雜芳基稠合的苯基。「可視情況與苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基稠合之苯基」之實例包括(但不限於)萘基、喹啉基、喹唑啉基或喹喏啉基。「可視情況與苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基稠合之苯基」在一實施例中為苯基或喹啉基；在另一實施例中為苯基；或在再一實施例中為喹啉基。
在本說明書中，表述「視情況經取代(optionally substituted)」包括「未經取代」或「經一或多個取代基取代」(例如，下文定義之取代基)。 取代可在氫原子通常存在於基團上之任何位置進行。 「視情況經取代」在一實施例中為「視情況經1至5個取代基取代」，在另一實施例中為「視情況經1至3個取代基取代」。 在多個取代之情況下，取代基可彼此相同或不同。
「視情況經取代之苯基」、「視情況經取代之雜芳基」、「視情況經取代之C 1-6烷基」、「視情況經取代之C 3-8環烷基」及「視情況經取代之4員至7員飽和雜環基」之取代基的實例包括(但不限於) R 3、R 4、R 5、R 6或R 7中所描述之取代基。
「視情況經一或兩個R e取代」意謂未經取代或經一或兩個R e取代。「視情況經一或兩個R e取代」在一實施例中為經兩個R e取代；在另一實施例中為經一個R e取代；或在另一實施例中為未經取代。在經兩個R e取代之情況下，兩個R e可彼此相同或不同。
「經一或兩個R y取代」意謂經一或兩個R y取代，其中R y表示R 3、R 4、R 5或R 6。「經一或兩個R y取代」在一實施例中為經兩個R y取代；在另一實施例中為經一個R y取代。在經兩個R y取代之情況下，兩個R y可彼此相同或不同。
「視情況經一至三個R 7取代(optionally substituted with one to three R 7)」意謂未經取代或經一至三個R 7取代。「視情況經一至三個R 7取代」為視情況在一實施例中經一或兩個R 7取代；在另一實施例中經三個R 7取代；在另一實施例中經兩個R 7取代；在再一實施例中經一個R 7取代；或在又一實施例中未經取代。在經兩個或三個R 7取代之情況下，兩個或三個R 7可彼此相同或不同。
一或多個實施例可與不同實施例組合，即使未具體描述該組合。亦即，所有實施例可以任何方式組合。
在本說明書中，「治療(treatment)」包括「治療性治療」及「預防性治療」。「治療性治療(Therapeutic treatment)」意謂緩解症狀、改變疾病病程、延長壽命等，且「預防性治療(prophylactic treatment)」意謂降低處於罹患疾病之風險下的個體感染疾病的可能性。「處於罹患疾病之風險下的個體(subjects at risk of developing the disease)」意謂具有已知風險因素以使其比一般人群中之個人更可能罹患疾病的個人。
本文中之「自體免疫疾病(autoimmune disease)」係指包括以下之疾病群組：全身性紅斑性狼瘡症、休格連氏症候群、類風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、1型糖尿病、血管炎、抗磷脂症候群、全身性硬化症、多發性肌炎、皮肌炎、混合結締組織疾病、IgG4相關疾病、顯微多血管炎、肉芽腫病伴多血管炎、嗜酸性肉芽腫病伴多血管炎、快速進行性腎絲球腎炎、白塞氏病(Behcet's disease)、成年發病型斯蒂爾病(Still's disease)、僵直性脊椎炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性膽管炎、天疱瘡、類天疱瘡、橋本氏病(Hashimoto's disease)、巴塞多氏病(Basedow's disease)、原發性免疫性血小板減少症、自體免疫肺泡蛋白沈積症、自體免疫溶血性貧血、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、重症肌無力、乳糜瀉及牛皮癬，但「自體免疫疾病」不限於此等疾病。「自體免疫疾病」在一實施例中為全身性紅斑性狼瘡症、休格連氏症候群、類風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、1型糖尿病、血管炎、全身性硬化症、皮肌炎、重症肌無力或牛皮癬；在其他實施例中為全身性紅斑性狼瘡症及休格連氏症候群；在另一實施例中為全身性紅斑性狼瘡症；或在再一實施例中為休格連氏症候群。本文中之「全身性紅斑性狼瘡症」包括紅斑性狼瘡症之若干亞型，其包含(但不限於)狼瘡性腎炎、神經精神紅斑性狼瘡症及皮膚紅斑性狼瘡症。「全身性紅斑性狼瘡症」在一實施例中為狼瘡性腎炎；在另一實施例中為神經精神狼瘡症；或在再一實施例中為皮膚紅斑性狼瘡症。「全身性紅斑性狼瘡症」在另一實施例中為不具有狼瘡性腎炎之症狀的全身性紅斑性狼瘡症；在另一實施例中為不具有神經精神狼瘡症之症狀的全身性紅斑性狼瘡症；在另一實施例中為不具有狼瘡性腎炎或神經精神狼瘡症之症狀的全身性紅斑性狼瘡症。此外，本文中之「全身性紅斑性狼瘡症」包括與休格連氏症候群併發的全身性紅斑性狼瘡症。
本文中之「神經退化性疾病(neurodegenerative disease)」係指包括以下之疾病群組：多發性硬化、肌肉萎縮性側索硬化、額顳葉型肺葉退化、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、多發性系統萎縮症、路易體性癡呆、亨廷頓氏症(Huntington's disease)、年齡依賴性黃斑變性、中風及創傷性腦損傷，但「神經退化性疾病」不限於此等疾病。「神經退化性疾病」在一實施例中為多發性硬化；在另一實施例中為肌肉萎縮性側索硬化；在其他實施例中為帕金森氏症、多發性系統萎縮症或路易體性癡呆；在再一實施例中為額顳葉型肺葉退化；在又一實施例中為亨廷頓氏症；在其他實施例中為中風；或在其他實施例中為創傷性腦損傷。
本文中之「I型干擾素病(type I interferonopathy)」係指包括以下之疾病群組：艾卡迪-古蒂耶爾症候群(AGS)、在嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)、COPA症候群、脊椎性軟骨發育不良(spondyloenchondrodysplasia)、毛細血管擴張性失調及家族性凍瘡狀狼瘡，但「I型干擾素病」不限於此等疾病。「I型干擾素病」在一實施例中為艾卡迪-古蒂耶爾症候群(AGS)或在嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)；在另一實施例中為艾卡迪-古蒂耶爾症候群(AGS)；或在再一實施例中為在嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)。
本文中之「其他STING介導之疾病(other STING-mediated disease)」係指包括以下之疾病群組：非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性肝病、急性胰臟炎、急性腎損傷、敗血症、心肌梗塞及慢性心臟衰竭，但「其他STING介導之疾病」不限於此等疾病。「其他STING介導之疾病」在一實施例中為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)或酒精性肝病；在另一實施例中為急性胰臟炎；在再一實施例中為急性腎損傷；在又一實施例中為敗血症；或在另一實施例中為心肌梗塞或慢性心衰竭。
下文展示一些實施例，包括本發明中之式(I)化合物或其鹽之(1-1)至(14-8)中所描述的實施例，其限制條件為式(I)化合物或其鹽不為式(II)、(III)、(IV)或(IVa)化合物或其鹽。
[化學式13]
(1-1)一種化合物或其鹽，其中環A為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或6員飽和或部分不飽和雜環基，該苯基可視情況與5員雜環基稠合。 (1-2)一種化合物或其鹽，其中環A為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或6員飽和或部分不飽和雜環基。 (1-3)一種化合物或其鹽，其中環A為苯基、吡唑基或6員飽和或部分不飽和雜環基。 (1-4)一種化合物或其鹽，其中環A為苯基。 (2-1)一種化合物或其鹽，其中環B為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或咪唑基，該苯基可視情況與苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基稠合。 (2-2)一種化合物或其鹽，其中環B為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基或吡唑基。 (2-3)一種化合物或其鹽，其中環B為苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基。 (2-4)一種化合物或其鹽，其中環B為式(V)，其中X為CH或N。 [化學式14] (2-5)一種化合物或其鹽，其中環B為式(V)，其中X為CH。 (2-6)一種化合物或其鹽，其中環B為式(V)，其中X為N。 (2-7)一種化合物或其鹽，其中環B為式(Va)。 [化學式15] (2-8)一種化合物或其鹽，其中環B為式(Vb)。 [化學式16] (3-1)一種化合物或其鹽，其中R a1及R a2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6烯基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6炔基、鹵素、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基或-OH。 (3-2) 一種化合物或其鹽，其中R a1及R a2獨立地為H、C 1-6烷基、鹵素、鹵基-C 1-6烷基或-O-鹵基-C 1-6烷基。 (3-3)一種化合物或其鹽，其中R a1及R a2獨立地為H、鹵素、鹵基-C 1-6烷基或-O-鹵基-C 1-6烷基。 (3-4)一種化合物或其鹽，其中R a1及R a2獨立地為H、鹵基-C 1-6烷基或-O-鹵基-C 1-6烷基。 (3-5)一種化合物或其鹽，其中R a1及R a2獨立地為H、或-O-鹵基-C 1-6烷基。 (3-6)一種化合物或其鹽，其中R a1及R a2獨立地為-O-鹵基-C 1-6烷基。 (3-7)一種化合物或其鹽，其中R a1及R a2為H。 (4-1)一種化合物或其鹽，其中R b1及R b2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基、鹵素、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-NR cR d、-C(=O)-NR cR d、-NR cR d、-CN或-OH。 (4-2)一種化合物或其鹽，其中R b1及R b2獨立地為H、鹵基-C 1-6烷基或-C 1-6伸烷基-NR cR d。 (4-3)一種化合物或其鹽，其中R b1及R b2獨立地為H或鹵基-C 1-6烷基。 (4-4)一種化合物或其鹽，其中R b1及R b2獨立地為鹵基-C 1-6烷基。 (5)一種化合物或其鹽，其中R a1、R a2、R b1或R b2中之至少一者不為H。 (6-1)一種化合物或其鹽，其中R c及R d獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-C(=O)-C 1-6烷基或-S(=O) 2-C 1-6烷基， 或R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況經一或兩個R e取代。 (6-2)一種化合物或其鹽，其中R c及R d獨立地為H或C 1-6烷基， 或R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況經一或兩個R e取代。 (6-3)一種化合物或其鹽，其中R c及R d獨立地為H或C 1-6烷基。 (6-4)一種化合物或其鹽，其中R c及R d彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況經一或兩個R e取代。 (7-1)一種化合物或其鹽，其中R e為C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基或鹵素。 (7-2)一種化合物或其鹽，其中R e為-O-C 1-6烷基。 (8-1)一種化合物或其鹽，其中R 1為H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之4員至7員飽和雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基、經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基或經一或兩個R 6取代之苯基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況與苯基稠合，且雜環基及/或稠合苯基可視情況經一至三個R 7取代。 (8-2)一種化合物或其鹽，其中R 1為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4員至7員飽和雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基、經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基或經一或兩個R 6取代之苯基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況與苯基稠合，且雜環基及/或經稠合苯基可視情況經一或兩個R 7取代。 (8-3)一種化合物或其鹽，其中R 1為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4員至7員飽和雜環基、苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基或經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況經一或兩個R 7取代。 (8-4)一種化合物或其鹽，其中R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況經一或兩個R 7取代。 (8-5)一種化合物或其鹽，其中R 1為H， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或硫代嗎啉基，其中氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或硫代嗎啉基可視情況經一或兩個R 7取代。 (8-6)一種化合物或其鹽，其中R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或硫代嗎啉基，其中氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或硫代嗎啉基可視情況經一或兩個R 7取代。 (8-7)一種化合物或其鹽，其中R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成吡咯啶基，其中吡咯啶基可視情況經一或兩個R 7取代。 (8-8)一種化合物或其鹽，其中R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成吡咯啶基，其中吡咯啶基可視情況經兩個R 7取代。 (8-9)一種化合物或其鹽，其中R 1為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4員至7員飽和雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基、經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基或經一或兩個R 6取代之苯基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中雜環基可視情況與苯基稠合，且雜環基及/或經稠合苯基可視情況經一或兩個R 7取代。 (9-1)一種化合物或其鹽，其中各R 3獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-OH、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基。 (9-2)一種化合物或其鹽，其中各R 3獨立地為-OH、-C(=O)-NH 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O) 2-NH 2。 (9-3)一種化合物或其鹽，其中各R 3獨立地為-OH或-C(=O)-NH 2。 (10-1)一種化合物或其鹽，其中各R 4獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基。 (10-2)一種化合物或其鹽，其中各R 4獨立地為-OH、-C(=O)-NH 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O) 2-NH 2。 (10-3)一種化合物或其鹽，其中R 4為-OH。 (11-1)一種化合物或其鹽，其中各R 5獨立地為-OH、側氧基或亞胺基。 (11-2)一種化合物或其鹽，其中各R 5獨立地為-OH或側氧基。 (11-3)一種化合物或其鹽，其中R 5為-OH。 (11-4)一種化合物或其鹽，其中R 5為側氧基。 (11-5)一種化合物或其鹽，其中各R 5獨立地為側氧基或亞胺基。 (12-1)一種化合物或其鹽，其中各R 6獨立地為-C(=O)-OH、S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基或-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基。 (12-2)一種化合物或其鹽，其中各R 6獨立地為-C(=O)-OH或S(=O) 2-NH 2。 (12-3)一種化合物或其鹽，其中R 6獨立地為-C(=O)-OH。 (12-4)一種化合物或其鹽，其中R 6獨立地為S(=O) 2-NH 2。 (13-1)一種化合物或其鹽，其中各R 7獨立地為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、C 3-8環烷基、-OH、-O-C 1-6烷基、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、側氧基、亞胺基或可視情況經一或兩個側氧基取代之4員至7員飽和雜環基。 (13-2)一種化合物或其鹽，其中各R 7獨立地為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、C 3-8環烷基、-OH、-NH 2、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH 2、側氧基、亞胺基或可視情況經一或兩個側氧基取代之4員至7員飽和雜環基。 (13-3)一種化合物或其鹽，其中各R 7獨立地為-C 1-6伸烷基-OH、-OH、-C(=O)-NH 2、側氧基或亞胺基。 (13-4)一種化合物或其鹽，其中各R 7獨立地為-C 1-6伸烷基-OH、-OH或-C(=O)-NH 2。 (13-5)一種化合物或其鹽，其中R 7為-OH。 (14)一種化合物或其鹽，其為在(1-1)至(13-5)中所描述之基團的實施例當中兩個或更多個不相互矛盾的實施例之組合。其實例包括(但不限於)以下組合。 (14-1)一種化合物或其鹽，其為(1-1)、(2-1)、(3-1)、(4-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(9-1)、(10-1)、(11-1)、(12-1)及(13-1)之組合。 (14-2)一種化合物或其鹽，其為(1-1)、(2-2)、(3-2)、(4-2)、(6-2)、(7-1)、(8-2)、(9-2)、(10-2)、(11-2)、(12-2)及(13-2)之組合。 (14-3)一種化合物或其鹽，其為(1-2)、(2-4)、(3-2)、(4-2)、(5)、(6-2)、(7-1)、(8-3)、(9-2)、(10-3)、(11-2)及(13-2)之組合。 (14-4)一種化合物或其鹽，其為(1-2)、(2-4)、(3-2)、(4-4)、(8-4)及(13-2)之組合。 (14-5)一種化合物或其鹽，其為(1-4)、(2-4)、(3-7)、(4-4)、(8-5)、(9-3)及(13-3)之組合。 (14-6)一種化合物或其鹽，其為(1-4)、(2-4)、(3-7)、(4-4)、(8-6)及(13-3)之組合。 (14-7)一種化合物或其鹽，其為(1-4)、(2-5)、(3-7)、(4-4)、(8-8)及(13-5)之組合。 (14-8)一種化合物或其鹽，其為(1-1)、(2-2)、(3-2)、(4-2)、(6-2)、(7-1)、(8-9)、(9-2)、(10-2)、(11-2)、(12-2)及(13-2)之組合。
本發明中所包括之特定化合物之實例包括以下化合物或其鹽： N 2-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-L-絲胺醯胺， 1-[(3 R,4 R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮， 1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}哌啶-4-甲醯胺， 1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮， 1-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮， N-[(2 R)-2,3-二羥丙基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺， N-[(2 S)-2,3-二羥丙基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺， 1-[(3 S,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮， (3 R)-1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}吡咯啶-3-甲醯胺， 1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]]丙-2-炔-1-酮，及 1-亞胺基-4-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-1λ 6-硫代嗎啉-1-酮。 本發明中所包括之特定化合物之實例亦包括表13-20中所列之呈游離鹼或其鹽形式的化合物。
就式(I)化合物而言，視取代基之類型而定，可存在其互變異構物或幾何異構物。在本說明書中，在一些情況下，式(I)化合物及其鹽可以僅一種形式之異構物描述，但本發明包括其他異構物、分離形式之異構物或其混合物。 此外，一些式(I)化合物在一些情況下可具有不對稱碳原子或軸向對掌性，且相應地可存在其鏡像異構物(光學異構物)。本發明包括分離形式之式(I)化合物之個別鏡像異構物或其混合物，包括外消旋混合物或其他混合物。 在一實施例中，鏡像異構物為「立體化學純」的。「立體化學純」係指熟習此項技術者將識別為實質上「純」的立體化學純度之水平。在另一實施例中，鏡像異構物為立體化學純度大於90% e.e (鏡像異構物過量)、大於95%  e.e、大於98% e.e、大於99% e.e或大於99.5% e.e之化合物。
此外，式(I)化合物之鹽為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽，且在一些情況下視取代基之類型而定，式(I)化合物可形成酸加成鹽或與鹼之鹽。具體言之，其實例包括與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸，及與有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、聯甲苯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸及麩胺酸的酸加成鹽；及與金屬陰離子諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁，及與有機鹼諸如甲胺、乙胺、乙醇胺、離胺酸及鳥胺酸的鹽；與各種胺基酸諸如乙醯基白胺酸或胺基酸衍生物的鹽、銨鹽及其他鹽。
另外，本發明亦包括式(I)化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物及多晶型物質。 本發明包括具有一或多種放射性或非放射性同位素的所有醫藥學上可接受之經同位素標記的本發明化合物。 適用於同位素標記本發明化合物之同位素的實例包括以下各者之同位素：氫，諸如 2H及 3H；碳，諸如 11C、 13C及 14C；氯，諸如 36Cl；氟，諸如 18F；碘，諸如 123I及 125I；氮，諸如 13N及 15N；氧，諸如 15O、 17O及 18O；磷，諸如 32P；及硫，諸如 35S。 某些經同位素標記之本發明化合物，例如併入放射性同位素之彼等化合物可適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即 3H)及碳14 (亦即 14C)鑒於其易於併入且為即用偵測手段而可用於此目的。 用較重同位素取代，例如用氘(亦即 2H)取代氫可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，降低之藥物-藥物干擾，且因此可在某些情況下使用。 經諸如 11C、 18F、 15O及 13N之正電子發射同位素取代可適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查受質受體佔有率。 經同位素標記之本發明化合物總體上可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於隨附實例及製備中所描述之彼等製程的製程，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記之試劑來製備。
(生產製程) 式(I)化合物或其鹽可藉由應用各種已知合成方法，使用基於其基本結構或取代基之類別的特徵來製備。此時，視官能基之類型而定，在一些情況下，在自起始物至中間物之步驟期間，自製備技術之視角用適當保護基(能夠容易地轉化為官能基之基團)來保護官能基係有效的。保護基之實例包括如藉由P. G. M. Wuts及T. W. Greene編輯之「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版，2006)」中所描述的保護基及其類似基團，其可視反應條件恰當地選擇及使用。在此等方法中，所需化合物可藉由引入保護基以進行反應，且隨後視需要移除保護基來獲得。 醫藥學上可接受之前藥係指具有可藉由溶劑分解或在生理條件下轉化為胺基、羥基、羧基或其類似基團之基團的化合物。形成前藥之基團之實例包括如Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)或「Pharmaceutical Research and Development」(Hirokawa Publishing Company, 1990), 第7卷, Drug Design, 163-198中所描述之彼等基團。另外，式(I)化合物之前藥可藉由在自起始物至中間物之步驟期間以與以上保護基相同之方式引入特定基團，或藉由使用所獲得之式(I)化合物進一步進行反應來製備。反應可藉由應用熟習此項技術者已知之方法，諸如常用的酯化、醯胺化及乾燥來進行。 下文中，將描述式(I)化合物之典型製備方法。生產製程中之各者亦可參考隨附至本文中之說明書的文件來進行。此外，本發明之製備方法不限於如下文所示之實例。
本文中可使用以下縮寫。 AcOH：乙酸；BOC：三級丁氧基羰基；CHCl 3：氯仿；CH 2Cl 2：二氯甲烷；CH 3CN：乙腈；COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基伸乙基胺氧基)二甲胺基-嗎啉基-碳正離子六氟磷酸鹽；(COCl) 2：乙二醯氯；CuI：碘化銅(I)；Cu(OAc) 2：乙酸銅(II)；DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL-H：二異丁基氫化鋁；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺，Et 3N：三乙胺；EtOH：乙醇；Et 2O：二乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；HATU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽；(HCHO)n：多聚甲醛；HCl：鹽酸；HOBt：1-羥基苯并三唑；IPA：異丙醇；IPE：二異丙基醚；K 2CO 3：碳酸鉀；K 3PO 4：磷酸鉀；LiBH 4：硼氫化鋰；LiCl：氯化鋰；LiOHžH 2O：單水合氫氧化鋰；Me：甲基；MeOH：甲醇；MgSO 4：硫酸鎂；MnO 2：氧化錳(IV)；NaBH 4：硼氫化鈉；NaBH 3CN：氰基硼氫化鈉；Na 2CO 3：碳酸鈉；NaHCO 3：碳酸氫鈉；NaNO 2：亞硝酸鈉；NaOH：氫氧化鈉；nBuLi：正丁基鋰；m-CPBA：間氯過氧苯甲酸；NH 4HCO 3：碳酸氫銨；NIS：正碘代丁二醯亞胺；NMP：1-甲基吡咯啶-2-酮、P(t-Bu) 3žHBF 4：三-三級丁基四氟硼酸鏻；Pd/C：鈀/碳；PdCl 2(PPh 3) 2：雙(三苯膦)二氯化鈀(II)；PdCl 2(dppf)/CH 2Cl 2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)/二氯甲烷加合物；Pd 2(dba) 3：(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/鈀(3:2)；Pd(OAc) 2：乙酸鈀(II)；Pd(PPh 3) 4：肆(三苯基膦)鈀；PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶六氟磷酸鏻；SPhos：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基；TBAF：氟化四正丁基銨；TBS：三級丁基二(甲基)矽基；tBu：三級丁基；Tf：三氟甲烷磺醯基；THF：四氫呋喃；TFA：三氟乙酸；TMS：三甲基矽基；T3P (註冊商標)：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物；EDC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；EDCžHCl：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
(生產製程1) [化學式17] (其中，Y 1及Y 2獨立地為Cl、Br、I或OTf。R'及R''均為H，或R'及R''彼此鍵聯以與R'及R''附接至之酸殘基一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。上述情況適用於下文)。
(步驟1a) 此步驟為藉由式(VI)化合物與三甲基矽基乙炔之反應製備式(VII)化合物的步驟。在此反應中，式(VI)化合物及三甲基矽基乙炔以等量使用，或該等化合物中之一者過量使用。在冷卻或加熱至回流下，較佳在室溫至190℃下，在觸媒、助觸媒及鹼存在下在對反應惰性之溶劑中或在無溶劑之情況下攪拌此等化合物之混合物，通常持續0.1小時至5天。此處所用之觸媒之實例包括(但不限於) Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(dppf)/CH 2Cl 2、Pd 2(dba) 3、Pd(OAc) 2及其組合。此處所用之助觸媒之實例包括(但不限於) CuI。鹼之實例包括(但不限於) DBU、Et 3N及DIPEA。溶劑之實例包括(但不限於)醚(諸如THF、2-甲基四氫呋喃、1,4-二㗁烷及1,2-二甲氧基乙烷)、CH 3CN、NMP、DMF、DMSO及其混合物。在一些情況下，為了反應的順利進行，可能有利的係在碘化鈉存在下進行反應。此反應可在微波照射下進行。 [參考文獻] Tetrahedron Letters, 50, 第4467-4470頁(1975)
(步驟2a) 此步驟為藉由式(VII)與(VIII)化合物之反應製備式(IX)化合物的步驟。在此反應中，式(VII)化合物及式(VIII)化合物以等量使用，或該等化合物中之一者過量使用。在冷卻或加熱至回流下，較佳在室溫至190℃下，在觸媒及鹼存在下在對反應惰性之溶劑中或在無溶劑之情況下攪拌此等化合物之混合物，通常持續0.1小時至5天。此處所用之觸媒之實例包括(但不限於) Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(dppf)/CH 2Cl 2、Pd 2(dba) 3及Pd(OAc) 2。鹼之實例包括(但不限於) K 3PO 4、Na 2CO 3、K 2CO 3、碳酸銫(Cs 2CO 3)、NaOH及三級丁醇鈉。溶劑之實例包括(但不限於)醚(諸如二乙醚、THF、1,4-二㗁烷及1,2-二甲氧基乙烷)、芳族烴(諸如苯、甲苯及二甲苯)，及水、吡啶、CH 3CN、NMP、DMF、DMSO及其混合物。在一些情況下，為了反應的順利進行，可能有利的係在膦配位體諸如SPhos、XPhos、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷化氫(RuPhos)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(XantPhos)、P(t-Bu) 3žHBF 4及其類似物存在下進行反應。此反應可在微波照射下進行。 [參考文獻] Journal of the American Chemical Society, 127, 第4685-4696頁(2005)
式(IX)化合物亦經由步驟1b及步驟2b自式(VI)化合物獲得。
(步驟1b) 此步驟為藉由式(VI)與(VIII)化合物之反應製備式(X)化合物的步驟。此反應在與步驟2a相同之條件下，藉由使用式(VI)化合物替代式(VII)化合物來進行。
(步驟2b) 此步驟為藉由式(X)化合物與三甲基矽基乙炔之反應製備式(IX)化合物的步驟。此反應在與步驟1a相同之條件下，藉由使用式(X)化合物替代式(VI)化合物來進行。
(步驟3) 此步驟為藉由脫除式(IX)化合物之保護基來製備式(XI)化合物的步驟。此反應藉由使用式(IX)化合物及脫保護試劑，藉由在冷卻或加熱至回流下，較佳在室溫至100℃下，在對反應惰性之溶劑中攪拌混合物，通常持續0.1小時至5天來進行。脫保護試劑之實例包括(但不限於)諸如碳酸鉀及其類似物之鹼及諸如氟化四丁基銨及其類似物之氟化物。溶劑之實例包括(但不限於)醇(諸如MeOH及EtOH)及醚(諸如THF或1,4-二㗁烷)。
(步驟4a) 此步驟為藉由式(XI)化合物與二氧化碳之反應製備式(XII)化合物的步驟。首先藉由在冷卻或在室溫下在對反應惰性之溶劑中使用式(XI)化合物及有機鋰試劑進行此反應以獲得乙炔鋰中間物。然後在冷卻或在室溫下將乙炔鋰中間物添加至過量乾冰中以得到式(XII)化合物。整個反應通常進行0.1小時至1天。有機鋰試劑之實例包括(但不限於)正丁基鋰、三級丁基鋰及二異丙胺基鋰。溶劑之實例包括(但不限於) 烴(諸如正己烷或正戊烷)及醚(諸如THF或1,4-二㗁烷)。
(步驟4b) 亦可經由步驟4b自式(X)化合物獲得式(XII)化合物。此步驟為藉由式(X)化合物與丙炔酸之反應來製備式(XII)化合物的步驟。此反應係在與步驟1a相同之條件下，藉由使用丙炔酸替代三甲基矽基乙炔來進行。
(步驟5a) 此步驟為藉由式(XII)與(XIII)化合物之反應來製備式(I)化合物的步驟。在此反應中，式(XII)化合物及式(XIII)化合物係以等量使用，或該等化合物中之一者過量使用。在冷卻或加熱至回流下，較佳在室溫至100℃下，在縮合劑及鹼存在下，在對反應惰性之溶劑中或在無溶劑之情況下，攪拌此等化合物之混合物，通常持續0.1小時至5天。縮合劑之實例包括但不限於T3P (註冊商標)、HATU、EDC、EDCžHCl、COMU、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物及其類似物。鹼之實例包括(但不限於) Et 3N及DIPEA。溶劑之實例包括(但不限於)醚(諸如THF、2-甲基四氫呋喃、1,4-二㗁烷及1,2-二甲氧基乙烷)、鹵烴(諸如CH 2Cl 2及CHCl 3)、乙腈、NMP、DMF、DMSO及其混合物。在一些情況下，為使反應順利進行，可能有利的係在HOBt存在下進行反應。 此步驟亦可藉由使用氯化劑作為縮合劑進行。首先藉由使用式(XII)化合物及氯化劑在對反應惰性之溶劑中或在無溶劑之情況下，在冷卻或加熱至回流下，較佳在0℃至室溫下進行此反應，以獲得醯基氯中間物。然後在冷卻或加熱至回流下，較佳在0℃至室溫下，將醯基氯中間物添加至鹼及式(XIII)化合物於對反應惰性之溶劑中的混合物中。整個反應通常進行0.1小時至1天。氯化劑之實例包括但不限於(COCl) 2、磷醯氯(POCl 3)及亞硫醯氯(SOCl 2)。鹼之實例包括(但不限於) Na 2CO 3、NaHCO 3、K 2CO 3、Et 3N、DIPEA及吡啶。溶劑之實例包括(但不限於) 鹵代烷(諸如CH 2Cl 2或CHCl 3)及醚(諸如THF或1,4-二㗁烷)。水可作為共溶劑添加。
(步驟5b) 亦經由步驟5b自式(X)化合物獲得式(I)化合物。此步驟為藉由式(X)化合物與(XIV)化合物之反應製備式(I)化合物的步驟。此反應在與步驟1a相同之條件下，藉由使用式(XIV)化合物替代三甲基矽基乙炔來進行。
(生產製程2) [化學式18] (其中，R'''及R z為C 1-6烷基。上述情況適用於下文)。
(步驟1) 此步驟為藉由式(VI)化合物與(XV)化合物之反應製備式(XVI)化合物的步驟。此反應在與生產製程1之步驟1a相同之條件下，藉由使用式(XV)化合物替代三甲基矽基乙炔來進行。
(步驟2) 此步驟為藉由式(XVI)化合物與式(VIII)化合物之反應製備式(XVII)化合物的步驟。此反應在與生產製程1之步驟2a相同之條件下，藉由使用式(XVI)化合物替代式(VII)化合物來進行。 或者，在此步驟中，式(XVII)化合物亦可藉由使用式(VIIIb)之錫烷基化合物替代式(VIII)之對應酸鹽化合物獲得。
(步驟3) 此步驟為藉由水解式(XVII)化合物之酯基來製備式(XII)化合物的步驟。此反應藉由使用式(XVII)化合物及鹼之水溶液，藉由在冷卻或加熱至回流下，較佳在室溫至100℃下，在對反應惰性之溶劑中攪拌混合物，通常持續0.1小時至5天來進行。鹼之實例包括(但不限於) LiOHžH 2O、NaOH、KOH、K 2CO 3及其類似物。溶劑之實例包括(但不限於)醇(諸如MeOH或EtOH)、醚(諸如THF或1,4-二㗁烷)，及其混合物。
(步驟4) 此步驟為藉由式(XII)化合物與式(XIII)化合物之反應製備式(I)化合物的步驟。此反應在與生產製程1之步驟5a相同之條件下進行。
(生產製程3) [化學式19]
(步驟1) 此步驟為藉由式(VI)化合物與丙炔酸之反應製備式(XVIII)化合物的步驟。此反應在與生產製程1之步驟1a相同之條件下，藉由使用丙炔酸替代三甲基矽基乙炔來進行。
(步驟2) 此步驟為藉由式(XVIII)化合物與式(XIII)化合物之反應製備式(XIX)化合物的步驟。此反應在與生產製程1之步驟5a相同之條件下，藉由使用式(XVIII)化合物替代式(VII)化合物來進行。
(步驟3) 此步驟為藉由式(XIX)化合物與式(VIII)化合物之反應製備式(I)化合物的步驟。此反應在與生產製程1之步驟2a相同之條件下，藉由使用式(XIX)化合物替代式(VII)化合物來進行。 或者，在此步驟中，式(I)化合物亦可藉由使用式(VIIIb)之錫烷基化合物替代式(VIII)之對應酸鹽化合物獲得。
(起始化合物合成製程1) [化學式20] 此製程為藉由式(VIa)化合物與式(VIIIa)化合物之反應製備式(Xa)化合物的製程，式(Xa)化合物在式(X)化合物中具有吡唑-1-基作為環A。在此反應中，式(VIa)化合物及式(VIIIa)化合物以等量使用，或該等化合物中之一者過量使用。在冷卻或加熱至回流下，較佳在室溫至190℃下，在觸媒及鹼存在下在對反應惰性之溶劑中或在無溶劑之情況下，攪拌此等化合物之混合物，通常持續0.1小時至5天。此處所用觸媒之實例包括(但不限於) Cu(OAc) 2、氧化銅(I) (Cu 2O)、氯化銅(I) (CuCl)、溴化銅(II) (CuBr 2)、CuI及其類似物。此處所用之鹼之實例包括(但不限於) Et 3N、DIPEA、吡啶及其類似物。溶劑之實例包括(但不限於) CH 2Cl 2、CH 3CN、DMF、DMSO、MeOH、EtOH、甲苯及其類似物。在一些情況下，為了反應的順利進行，可能有利的係在雙牙配位體諸如1,10-啡啉或N,N,N',N'-四甲基乙二胺及/或分子篩存在下進行反應。
(起始化合物合成製程2) [化學式21] (其中，W或Z中之一者為N且另一者為CH。上述情況適用於下文)。 此製程為藉由式(VIb)化合物與式(VIII)化合物之反應製備式(Xb)化合物之製程，式(Xb)化合物在式(X)化合物中具有吡唑-1-基或咪唑-1-基作為環B。此反應在與起始化合物合成製程1相同之條件下，藉由使用式(VIb)化合物及式(VIII)化合物替代式(VIa)化合物及式(VIIIa)化合物來進行。
(起始化合物合成製程3) [化學式22] 此製程為藉由在式(VIc)化合物與式(VIII)化合物之間進行反應以得到式(Xc)化合物，隨後藉由山德邁耳反應(Sandmeyer reaction)將胺基轉化為鹵素來製備式(X)化合物的製程。
(步驟1) 此步驟為藉由式(VIc)化合物與式(VIII)化合物之反應製備式(Xc)化合物的步驟。此反應在與生產製程1之步驟2a相同之條件下，藉由使用式(VIc)化合物替代式(VII)化合物來進行。
(步驟2) 此步驟為藉由山德邁耳反應將式(Xc)化合物之胺基轉化為鹵素來製備式(X)化合物的步驟。此反應藉由以下進行：在冷卻下，較佳在0℃下將重氮化試劑添加至式(Xc)化合物與酸於對反應惰性之溶劑中的混合物中，接著在冷卻下，較佳在0℃下添加鹵化試劑且在0℃至室溫下攪拌，通常持續0.1小時至5天。重氮化試劑之實例包括(但不限於) NaNO 2、亞硝酸三級丁酯、亞硝酸異戊酯及其類似物。酸之實例包括(但不限於)鹽酸、硫酸及其類似物。鹵化試劑之實例包括(但不限於) CuCl、CuBr、KI及其類似物。溶劑之實例包括(但不限於)水、EtOH、MeOH、THF、1,4-二㗁烷、CH 3CN、丙酮及其混合物。在一些情況下，為了反應的順利進行，可能有利的係在脲存在下進行反應。
(其他生產製程) 藉由使用藉由以上描述之生產製程中之任一者製備的式(I)化合物或其合成中間物作為起始物，且進行熟習此項技術者通常所採用之其他化學修飾反應，諸如烷基化、醯胺化、醯化、磺醯化、氧化、還原、還原胺化、NH-硫代肟化(Chemical Communications, 53, 第348-351頁, 2017)、保護或脫保護，可製備另一式(I)化合物或其合成中間物。
式(I)化合物經分離且純化為其游離化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物質。式(I)化合物之鹽亦可藉由習知方法製備。 藉由採用一般化學操作，諸如萃取、分級結晶及各種類型之分級層析進行分離及純化。 各種異構物可藉由選擇適當起始化合物來製備，或藉由使用異構物之間的物理化學特性差異進行分離來分離。例如，光學異構物可藉助於外消旋化合物之一般光學拆分方法獲得(例如，將化合物引入具有光學活性鹼或酸之非鏡像異構物鹽中的分級結晶；使用對掌性管柱或其類似物之層析；及其他方法)，或亦可由適當光學活性起始化合物製備。
式(I)化合物之藥理學活性可藉由以下試驗或改良試驗來確認，其對熟習此項技術者係顯而易知的。
試驗實例1：對THP-1之IRF路徑之活性的試驗 將0.3 μM之PMA (佛波醇豆蔻酸鹽乙酸鹽，SIGMA，P1585)添加至THP1-Dual TM細胞(NF-κB-SEAP IRF-Luc Reporter Monocytes, Invivogen, thpd-nfis)中，且在37℃下在具有10%胎牛血清(FBS)之RPMI1640中培養細胞1天。添加具有已知濃度之化合物，且在室溫下培育細胞1小時。將哺乳動物(非典型) CDN，環狀[G(2',5')pA(3',5')p] (2'3'-cGAMP, Invivogen, tlrl-nacga23)添加至5 μg/mL之最終濃度，且在37℃下培養細胞。第二天，將QUANTI-Luc™ (分泌螢光素酶偵測培養基，Invivogen, rep-qlc)添加至培養液且使用微量培養盤讀取器來量測IRF路徑之活性。測定在各濃度下之抑制率，其中未添加試驗化合物或2'3'-cGAMP之IRF路徑的活性定義為100%抑制且未添加試驗化合物但添加2'3'-cGAMP之IRF路徑的活性定義為0%抑制。藉由sigmoid測驗模型非線性回歸分析計算IC 50值。 表1及表2展示結果。經證實，實例化合物抑制IRF路徑之活性。 [表1]
Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM)
1 13413 28 95 55 83 82 239
2 1090 29 153 56 256 83 430
3 155 30 159 57 381 84 435
4 236 31 115 58 441 85 224
5 950 32 178 59 444 86 8038
6 4823 33 136 60 528 87 1611
7 2061 34 230 61 611 88 5550
8 7752 35 466 62 594 89 1692
9 116 36 615 63 422 90 471
10 182 37 195 64 448 91 600
11 146 38 88 65 340 92 767
12 385 39 351 66 48 93 919
13 1545 40 422 67 38 94 11774
14 374 41 792 68 64 95 1442
15 237 42 158 69 190 96 80
16 229 43 201 70 35 97 4611
17 233 44 174 71 43 98 2566
18 1407 45 89 72 1212 99 102
19 1390 46 150 73 99 100 125
20 244 47 277 74 48 101 190
21 295 48 91 75 73 102 842
22 210 49 231 76 76 103 402
23 91 50 48 77 91 104 1789
24 121 51 184 78 51 105 620
25 158 52 442 79 185 106 358
26 299 53 550 80 539 107 489
27 216 54 66 81 37 108 263
[表2]
Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM)
109 112 116 428 123 143 130 427
110 1214 117 2831 124 2001 131 578
111 1051 118 838 125 322 132 179
112 887 119 5255 126 372 133 731
113 698 120 324 127 529      
114 339 121 7776 128 70      
115 4937 122 3099 129 242      
試驗實例2：對小鼠血漿中之IFNβ產生之試驗 向雄性C57BL/6J小鼠(8-12週齡)經口投與媒劑或1 mg/kg之試驗化合物。在1小時之後，以20 mg/kg之劑量腹膜內投與5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA) (BLD Pharmatech Ltd, BD126695)。四小時後，使小鼠安樂死，且收集血漿。血漿IFNβ濃度藉由酶聯免疫吸附分析方法使用AlphaLISA Mouse IFNβ Detection Kit (Parkin Elmer, AL586C)量測，且計算對媒劑投與組之抑制率。 表3展示對媒劑投與組之IFNβ產生的抑制率。經證實，此等化合物抑制活體內IFNβ之產生。 [表3]
Ex Inh (%)
33 92
34 90
35 83
36 85
43 87
44 82
46 69
99 68
試驗實例3：對小鼠中藥物誘導之休格連氏症候群樣唾液功能異常的試驗 每週四次向雌性C57BL/6J小鼠(8-10週齡)皮下注射20 mg/kg DMXAA或其媒劑，5% NaHCO 3。自最後一次DMXAA激發後的第二天起，向小鼠一天一次經口投與試驗化合物或其媒劑，持續8天。第二天，使用棉簽自清醒條件下之小鼠收集唾液，且量測在15分鐘期間之唾液重量且評估為唾液腺功能之指標。 實例33、34及99之評估結果展示於圖1至圖3中。此等化合物顯著改良小鼠藥物誘導之休格連氏症候群樣模型中之唾液產生。自此，證實此等化合物展示對唾液功能異常之改良效應。
試驗實例4：自體免疫疾病之Trex1 KO小鼠模型 C57BL/6N-Trex1 em1Aiwsk/J小鼠(KO小鼠：品系編號032213)係購自The Jackson Laboratory。向雄性Trex1 KO小鼠及其野生型(WT)同胎仔畜(4-6週齡)每日一次經口投與試驗化合物或其媒劑，持續4至9週。收集血液、腎臟及其他受影響組織用於進一步分析。腎臟儲存於RNA保護組織試劑(Qiagen，76106)中且使用RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen，74134)純化RNA。分別使用SuperScript VILO cDNA Synthesis Kit (Life Technologies, 11754250)及TaqMan Gene Expression Master Mix (Life Technologies, 4369016)進行逆轉錄及即時PCR反應。使用Quant Studio12K Flex (Thermo Fisher Scientific)中之設備進行即時PCR反應。所用探針為Cxcl10 (Mm00445235_m1)/Cd68 (Mm03047343_m1)及Gapdh (Mm99999915_g1)，且使用ΔΔCT方法用Gapdh作為管家基因進行相對量化。特定的式(I)化合物或其鹽顯著降低Cxcl10及Cd68基因表現，該等基因表現在Trex1 KO小鼠之腎臟中升高。
作為以上試驗之結果，證實表1中所示之一些式(I)化合物具有STING抑制作用。此外，證明一些式(I)化合物可抑制小鼠中由DMXAA誘導之IFNβ的產生(試驗實例2)。因此，式(I)化合物可用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病。
根據通常使用之方法，可使用此項技術中通常使用之賦形劑，亦即用於醫藥製劑之賦形劑、用於醫藥製劑之載劑及其類似物製備包含一或兩種或更多種類型之式(I)化合物作為活性成分的醫藥組合物。 投與可藉由經由錠劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、溶液及其類似物之經口投與，或經由注射劑諸如關節內、靜脈內及肌內注射劑、栓劑、眼用溶液、眼用軟膏、經皮液相製劑、軟膏、經皮貼片、經黏膜液相製劑、經黏膜貼片、吸入劑及其類似物之非經腸投與來實現。
作為用於經口投與之固體組合物，使用錠劑、粉劑、顆粒劑及其類似物。在此類固體組合物中，將一種或兩種或更多種活性成分與至少一種賦形劑混合。在習知方法中，組合物可含有賦形劑，諸如潤滑劑、崩解劑、穩定劑或溶解助劑。必要時，錠劑、粉劑及顆粒劑可包覆有蠟、糖或胃溶或腸溶包衣物質之膜。 用於經口投與之液體組合物包括醫藥學上可接受之乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿、酏劑或其類似物，且亦包括一般使用之稀釋劑，例如純化水或乙醇。液體組合物亦可包括賦形劑，諸如溶解助劑、濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳族物及防腐劑。
用於非經腸投與之注射劑包括無菌水溶液或非水溶液製劑、懸浮劑或乳劑。水溶劑包括例如注射用蒸餾水及鹽水。非水溶劑之實例包括醇，諸如乙醇。此類組合物可進一步包括張力劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑或助溶劑。此等例如藉由經由細菌截留過濾器過濾、殺細菌劑之摻混或照射來滅菌。另外，此等亦可藉由製備無菌固體組合物且在其使用之前將其溶解或懸浮於注射用無菌水或無菌溶劑中來使用。
用於外部用途之媒劑之實例包括軟膏、硬膏劑、乳膏、凝膠劑、泥罨劑、噴霧劑、洗劑、眼用溶液、眼用軟膏及其類似物。媒劑進一步含有通常使用之軟膏基質、洗劑基質、水性或非水性液體製劑、懸浮劑、乳劑及其類似物。
作為經黏膜藥劑，諸如吸入劑及經鼻藥劑，使用呈固態、液態或半固態形式之彼等藥劑，且可根據先前技術中已知之方法製備。例如，可將已知賦形劑以及pH調節劑、消毒劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、增稠劑及其類似物適當地添加至其中。對於投與，可使用適用於吸入或吹氣之裝置。例如，化合物可單獨或以調配混合物之粉末形式或以與醫藥學上可接受之載劑組合的溶液或懸浮劑形式，使用已知裝置或噴霧器，諸如定量給藥吸入裝置投與。乾粉吸入劑及其類似物可用於單次或多次投與用途，且可使用乾粉或含有粉末之膠囊。或者，此可呈諸如使用例如諸如氯氟烷、二氧化碳之適合氣體之適當推進劑的加壓氣霧劑噴霧之形式，或其他形式。
通常，在經口投與之情況下，每日劑量為按體重計約0.001 mg/kg至100 mg/kg，作為一實施例為0.1 mg/kg至30 mg/kg，且作為另一實施例為0.1 mg/kg至10 mg/kg，一次或分2至4次投與。在靜脈內投與之情況下，適當投與按體重計約0.0001 mg/kg至10 mg/kg之每日劑量，一日一次或一日兩次或更多次。另外，經黏膜藥劑以按體重計約0.001 mg/kg至100 mg/kg之劑量投與，一日一次或多次。藉由考慮症狀、年齡及性別及其類似者，根據個體情況適當地確定劑量。
儘管視投與途徑、劑型、投與部位及賦形劑或添加劑類型而存在差異，但本發明之醫藥組合物包含0.01重量%至100重量%，作為一實施例，0.01重量%至50重量%之一或多種作為活性成分之式(I)化合物或其鹽。
式(I)化合物可與用於治療式(I)化合物被視為對其展示效果之疾病的各種藥劑組合使用。此類組合製劑可同時、或分開且連續、或以所需時間間隔投與。共同投與之製劑可為摻合物，或可個別製備。 [實例]
下文中，將參考實例更詳細地描述式(I)化合物之生產製程。本發明不限於下文實例中所描述之化合物。此外，將在製備實例中描述用於起始化合物之生產製程，且將在參考實例中描述用於已知化合物之生產製程。另外，式(I)化合物之生產製程不限於下文所示之具體實例之生產製程，但式(I)化合物可藉由此等生產製程之組合或熟習此項技術者清楚之方法來製備。
吸熱峰及放熱峰之起始溫度係使用DSC Q2000 (由TA Instruments製造)在以下條件下用敞開式鋁樣品盤來量測：溫度範圍：25℃至300℃，加熱速率：10℃ /min，氮氣流速：50 mL/min。
粉末X射線繞射係使用Empyrean (由Malvern Panalytical製造)在以下條件下量測：管：Cu，管電流：40 mA，管電壓：45 kV，步長：0.013°，波長：1.5418 Å，量測繞射角範圍(2θ)：2.5至40°。歸因於資料之性質，粉末X射線繞射之晶格間距及總體圖案對於確定晶體身分很重要。粉末X射線繞射中之繞射角(2θ (°))之誤差範圍通常為±0.2°，但不應嚴格理解繞射角及繞射強度，其可在一定程度上視晶體生長方向、粒度及量測條件而變化。
此外，在一些情況下，以下縮寫可用於實例、製備實例及下表中。 PEx：生產實例編號，Ex：實例編號，PSyn：生產實例編號，其中化合物藉由相同方法製備(在PSyn管柱中之編號具有E作為初始字母的情況下，化合物藉由以與具有實例化合物之編號的化合物相同的方式使用對應起始物製備。例如，其中PSyn管柱為E95之化合物意謂其以與實例95之化合物相同的方式製備。且在生產實例化合物形成鹽之情況下，鹽可藉由習知方法形成)，Syn：實例編號，其中化合物係藉由相同方法產生(在Syn管柱中之編號具有P作為初始字母的情況下，化合物係藉由以與具有生產實例化合物之編號的化合物相同的方式使用對應起始物產生。例如，Syn管柱為P10之化合物意謂其以與生產實例10之化合物相同的方式製備。且在實例化合物形成鹽之情況下，鹽可藉由習知方法形成)，Str：化學結構式，DAT：物理化學資料，CI+：質譜中之m/z值(離子化方法CI，[M+H]+，除非另外規定)；EI+：質譜中之m/z值(離子化方法EI，M+，除非另外規定)；ESI+：質譜中之m/z值(離子化方法ESI，[M+H]+，除非另外規定)，ESI-：質譜中之m/z值(離子化方法ESI, [M-H]-，除非另外規定)， 1H-NMR(CDCl 3, 400 MHz)：CDCl 3中之 1H NMR中之信號的δ (ppm), 1H-NMR(CDCl 3, 500 MHz)：CDCl 3中之 1H NMR中之信號的δ (ppm)， 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz)：DMSO-d 6中之 1H NMR中之信號的δ (ppm), 1H-NMR (DMSO-d 6, 500 MHz)：DMSO-d 6中之 1H NMR中之信號的δ (ppm), 1H-NMR (CD 3OD, 400 MHz)：CD 3OD中之 1H NMR中之信號的δ (ppm), J：耦合常數，s：單峰，d：雙峰，t：三峰，q：四峰，dd：雙重雙峰，dt：雙重三峰，dq：雙重四峰，ddd：雙重雙重雙峰，br：寬峰(例如br s),  m：多峰，aq.：水溶液，sat.：飽和，rt：室溫，DSC 1：DSC量測中吸熱峰之起始溫度，DSC 2：DSC量測中放熱峰之起始溫度，2θ：粉末X射線繞射中峰之繞射角。
在本說明書中，在一些情況下可使用命名軟體，諸如ACD/Name (註冊商標；Advanced Chemistry Development, Inc.)。
名稱之前為「rac」之化合物為外消旋物。
另外，為方便起見，mol/L之濃度由M表示。例如，1 M氫氧化鈉水溶液意謂1 mol/L氫氧化鈉水溶液。
製備實例1 在氬氣流下，在室溫下，向1-溴-4-碘-2-(三氟甲基)苯(1 g)於THF(5 mL)中之溶液中添加CuI (55 mg)、PdCl 2(PPh 3) 2(201 mg)、Et 3N (4 mL)及三甲基矽基乙炔(0.47 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時15分鐘。在室溫下用水處理混合物，然後用CH 2Cl 2萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至90/10)純化殘餘物以得到呈油狀之{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙炔基}(三甲基)矽烷(936 mg)。
製備實例6 在25-35℃下在氮氣下，向4-碘[1,1'-聯苯]-2-甲醛(11.2 g)及Pd(PPh 3) 4(2.11 g)於DMSO (150 mL)中之混合物中逐滴添加丙-2-炔酸(3.08 g)及DBU (14.9 g)。在40℃下在氮氣下攪拌混合物1.5小時。混合物用NaHCO 3水溶液稀釋，用EtOAc萃取。用冷的1 M HCl水溶液將經分離水相之pH調節至2-3，得到懸浮液。過濾懸浮液且濃縮經過濾之濾餅，得到呈固體狀之3-(2-甲醯基[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-炔酸(7.2 g)。
製備實例7 在氬氣流下，在室溫下，向4-溴-1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑(760 mg)於DMF (16 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(30 mg)、XPhos (122 mg)、Et 3N (1.1 mL)及三甲基矽基乙炔(0.52 mL)，且在100℃下攪拌混合物3小時，然後冷卻至室溫。在室溫下用水及鹽水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至90/10)純化殘餘物，得到呈油狀之1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4-[(三甲基矽基)乙炔基]-1 H-吡唑(723 mg)。
製備實例10 將{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙炔基(三甲基)矽烷(100 mg)、苯基酸(57 mg)、SPhos (13 mg)、Pd(OAc) 2(4 mg)、K 3PO 4(200 mg)、甲苯(2 mL)及水(0.5 mL)之混合物在130℃下在微波照射下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。在室溫下用水(10 mL)及EtOAc (10 mL)處理混合物且用EtOAc萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥(添加活性碳粉末)，然後過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至90/10)純化殘餘物，得到呈油狀之三甲基{[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]乙炔基}矽烷(87 mg)。
製備實例11 在氬氣流下，在100℃下攪拌2-氯-3-(三氟甲基)-5-[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶(862 mg)、苯基酸(568 mg)、Pd(OAc) 2(35 mg)、SPhos (128 mg)、K 3PO 4(1.98 g)、甲苯(16 mL)及水(3.5 mL)之混合物1小時，然後冷卻至室溫。在室溫下用水及EtOAc處理混合物且用EtOAc萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥(添加活性碳粉末)，然後過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至75/25)純化殘餘物，得到呈油狀之2-苯基-3-(三氟甲基)-5-[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶(890 mg)。
製備實例21 在室溫下，向三甲基{[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]乙炔基}矽烷(9.19 g)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(6 g)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。在室溫下用水處理混合物且用CH 2Cl 2萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷)純化殘餘物，得到呈油狀之4-乙炔基-2-(三氟甲基)-1,1'-聯苯(7.1 g)。
製備實例22 在室溫下，向2-苯基3-(三氟甲基)-5-[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶(887 mg)於MeOH(14 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(580 mg)，且在室溫下攪拌混合物1小時。在室溫下用水處理混合物且用CHCl 3萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至75/25)純化殘餘物，得到呈油狀之5-乙炔基-2-苯基-3-(三氟甲基)吡啶(493 mg)。
製備實例23 向1-苯基-5-(三氟甲基)-4-[(三甲基矽基)乙炔基]-1 H-吡唑(980 mg)於THF (10 mL)中之混合物中添加TBAF (1 M於THF中，4.9 mL)。在25-30℃下攪拌混合物4小時。濃縮反應混合物且用水稀釋殘餘物，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(2.5% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈油狀之4-乙炔基-1-苯基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑(750 mg)。
製備實例31 在氬氣流下，向4-乙炔基-2-(三氟甲基)-1,1'-聯苯(7.1 g)於THF (100 mL)中之經冰水浴冷卻的溶液中逐滴添加nBuLi (26 mL，1.57 M於己烷中)，且在室溫下攪拌混合物0.5小時。將混合物快速傾入1000 mL燒杯中之乾冰中，然後在室溫下在水浴中攪拌0.5小時。在室溫下緩慢向混合物中添加0.5 M HCl水溶液(150 mL)，然後在室溫下攪拌10分鐘。用EtOAc萃取混合物。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之粗產物。在室溫下用IPE及己烷處理所得固體。將溶液用0.5 M NaOH水溶液萃取。在室溫下用1 M HCl水溶液處理水性層，然後用EtOAc萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到產物。在室溫下用己烷及IPE處理所得固體，然後在室溫下攪拌5分鐘。將固體藉由過濾收集，用己烷洗滌且真空乾燥，得到呈固體狀之3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(3.35 g)。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至70/30)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(2.81 g)。
製備實例32 在氬氣流下，向5-乙炔基--2-苯基-3-(三氟甲基)吡啶(582 mg)於THF (10 mL)中之經乾冰丙酮浴冷卻之溶液中逐滴添加nBuLi (1.8 mL，1.57 M於己烷中)，且在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。向混合物中添加乾冰，然後將混合物升溫至室溫後維持0.5小時。在室溫下，向混合物中添加1 M NaOH水溶液及水，然後用Et 2O洗滌混合物。用水萃取有機層兩次。在室溫下用10%檸檬酸水溶液處理合併之水性層，然後用CHCl 3-IPA (5:1，v/v)萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之3-[6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔酸(544 mg)。
在製備實例33-36中，以與製備實例31類似之方式執行反應。在攪拌之後用乾冰濃縮反應混合物，且不進行進一步處理以得到目標羧酸之鋰鹽。
製備實例43 向3-(4-溴苯基)丙-2-炔酸(500 mg)及1-甲基哌𠯤(267 mg)於THF (10 mL)中之混合物中添加DIPEA (1.2 mL)及T3P (註冊商標) (1.70 g，50%於EtOAc中)。在20℃下攪拌混合物16小時。將混合物與另一批次合併。將合併之混合物用水處理且用EtOAc萃取三次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液至乾燥。藉由逆相管柱層析[C18，10%至20% CH 3CN於水中(0.05% NH 3.H 2O)]純化殘餘物。濃縮合併流以移除CH 3CN，且用EtOAc萃取水相三次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液至乾燥，得到呈固體狀之3-(4-溴苯基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙-2-炔-1-酮(970 mg)。
製備實例45 向4-(3-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1 H-吡唑-4-基}丙-2-炔醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(108 mg)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加TFA (100 μL)。在28-32℃下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物，得到呈固體狀之1-(哌𠯤-1-基)-3-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1 H-吡唑-4-基}丙-2-炔-1-酮單三氟乙酸鹽(157 mg)。
製備實例47 在室溫下攪拌3-胺基苯甲酸甲酯(102 mg)、3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(150 mg)、DIPEA (242 mg)及HATU (491 mg)於DMF (3 mL)中之混合物13小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用10%檸檬酸水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，且經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=90/10至50/50)純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之3-({3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基)胺基)苯甲酸甲酯(47 mg)。
製備實例48 向3-(4-溴苯基)丙-2-炔酸(2 g)於DMF (20 mL)中之混合物中添加2-苯胺基乙-1-醇(1.34 mL)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(3.4 g)及DIPEA (2.28 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。在添加水之後，用EtOAc萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=75/25至0/100)純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之3-(4-溴苯基)- N-(2-羥乙基)- N-苯基丙-2-炔醯胺(2.72 g)。
製備實例50 向4-碘-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑(1 g)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加苯基酸(1 g)、Cu(OAc) 2(600 mg)及吡啶(600 μL)，然後在25-30℃下在氧氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。濃縮反應混合物，且用水稀釋殘餘物，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(0.9% EtOAc於石油醚中)純化粗產物，得到呈油狀之4-碘-1-苯基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑(1.28 g)。
製備實例51 向1-(哌𠯤-1-基)-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮單三氟乙酸鹽(480 mg)於DMF (10 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(336 mg)及4-溴丁酸乙酯(239 mg)，然後在25-35℃下攪拌反應混合物48小時。將此混合物與另一批次合併，用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由逆相管柱層析(C18，50%-60% CH 3CN於水中/0.05% HCl)純化粗產物且凍乾，得到呈固體狀之4-(4-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}哌𠯤-1-基)丁酸乙酯單鹽酸鹽(260 mg)。
製備實例52 在室溫下，向3-[3'-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸甲酯(1.2 g)、THF (5 mL)及MeOH (5 mL)之混合物中添加1 M NaOH水溶液(5 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時且用Et 2O洗滌。向分離之水性萃取物中添加1 M HCl水溶液(5 mL)及EtOH。在真空中濃縮混合物。向殘餘物中添加EtOH，且然後過濾混合物以移除不溶物質。在真空中濃縮濾液，得到呈固體狀之3-[3'-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(1.15 g)。
製備實例56 在氮氣下，在-78℃下，向4-碘[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯於CH 2Cl 2(150 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (156 mL，1.0 M於甲苯中)後維持0.5小時。在25-30℃下在氮氣下再攪拌混合物3小時。將混合物傾入水中且用2 M HCl水溶液稀釋直至混合物變為透明。用CH 2Cl 2萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(8%~15% EtOAc於石油醚中)純化粗產物，得到呈油狀之(4-碘[1,1'-聯苯]-2-基)甲醇(12.2 g)。
製備實例57 向(4-碘[1,1'-聯苯]-2-基)甲醇(12.2 g)於CH 2Cl 2(150 mL)中之溶液中添加MnO 2(30 g)且在50℃下攪拌反應混合物12小時。在冷卻至室溫之後，經由Celite (註冊商標)過濾反應混合物。濃縮濾液，得到呈油狀之4-碘[1,1'-聯苯]-2-甲醛(11.2 g)。
製備實例58 在0℃下，向3-(2-甲醯基[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-炔酸(1 g)於CH 2Cl 2(15 mL)中之溶液中添加DMF (29.2 mg)及(COCl) 2(420 μL)且在0℃下攪拌0.5小時。將混合物添加至(2 S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(728 mg)與Na 2CO 3(1.69 g)於水(20 mL)及CH 2Cl 2(20 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌反應混合物1小時，用水稀釋且用CHCl 3/IPA (3/1，v/v)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(5% MeOH於CH 2Cl 2中)純化粗產物，得到呈固體狀之 N-[(2 S)-2,3-二羥丙基]-3-(2-甲醯基[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-炔醯胺(738 mg)。
製備實例59 在0℃下，向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(100 mg)於CH 2Cl 2(1.02 mL)中之溶液添加Et 3N (130 μL)、外消旋-(3 R)-吡咯啶-3-甲酸甲酯單鹽酸鹽(68 mg)及COMU (192 mg)。在室溫下攪拌混合物1小時。在添加飽和NaHCO 3水溶液之後，用EtOAc萃取混合物。將分離之有機萃取物用飽和NaHCO 3水溶液、1 M HCl水溶液及鹽水洗滌，經由相分離器過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷：50/50至100/0，隨後CHCl 3/MeOH=90/10)純化殘餘物，得到呈油狀之外消旋-1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-(3 R)-吡咯啶-3-甲酸甲酯(96.6 mg)。
製備實例60 在氫氣氛圍下，向4-(3,6-二氫-2 H-哌喃-4-基)-3-(三氟甲基)苯酚(2.6 g)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (260 mg，10%)。在室溫下攪拌混合物24小時。經由Celite (註冊商標)墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈固體狀之4-(㗁烷-4-基)-3-(三氟甲基)苯酚(2.51 g)。
製備實例61 向4-(㗁烷-4-基)-3-(三氟甲基)苯酚(2.5 g)及1,1,1-三氟- N-((三氟甲基)-磺醯基)甲磺醯胺(7.26 g)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.6 g)。在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-9% EtOAc於己烷中)純化殘餘物，得到呈油狀之4-(㗁烷-4-基)-3-(三氟甲基)苯基三氟甲烷磺酸鹽(3.56 g)。
製備實例63 在氬氣流下，在室溫下，向2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶(1 g)於THF (10 mL)中之溶液中添加CuI (63 mg)、PdCl 2(PPh 3) 2(137 mg)、Et 3N (4.6 mL)及三甲基矽基乙炔(0.54 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。用水處理混合物，然後用CHCl 3萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至95/5)純化殘餘物，得到呈油狀之2-氯-3-(三氟甲基)-5-[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶(867 mg)。
製備實例92 將8-氯-5-[(三甲基矽基)乙炔基]喹啉(400 mg)、[2-(三氟甲基)苯基]酸(460 mg)、Pd(OAc) 2(36 mg)、K 2CO 3(440 mg)及XPhos (148 mg)於二㗁烷(40 mL)及水(13.3 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃，且隨後在90℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。將混合物與另一批次合併(用400 mg之8-氯-5-[(三甲基矽基)乙炔基]喹啉進行相同反應)。用水處理混合物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=12/88至13/87)純化粗產物，得到呈固體狀之5-乙炔基-8-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉(580 mg)。
製備實例127 在20℃下攪拌K 2CO 3(2.77 g)及5-溴-2-碘苯酚(2 g)於DMF (10 mL)中之混合物1小時。向混合物中添加2-碘丙烷(3.41 g)且在70℃下攪拌混合物3小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將分離之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈油狀之4-溴-1-碘-2-[(丙-2-基)氧基]苯(2 g)。
製備實例135 在冰水浴中向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(100 mg)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中添加Et 3N (120 μL)、2-(甲基磺醯基)乙-1-胺(39 μL)及PyBOP (233 mg)。在室溫下攪拌混合物15小時，用飽和NaHCO 3水溶液處理，且用CHCl 3萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液、1 M HCl水溶液及水洗滌，然後在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=10/90至50/50)純化，得到呈固體狀之 N-[2-(甲基磺醯基)乙基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺(103 mg)。
製備實例136 在150℃下在氮氣下微波攪拌3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔酸甲酯(500 mg)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(780 mg)及Pd(PPh 3) 4(94 mg)於甲苯(10 mL)中之混合物3小時。將混合物與4個其他批次合併(對於各批次，用500 mg之3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔酸酯進行四次相同反應)且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=15/85)純化粗產物，得到呈油狀之3-[4-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔酸甲酯(1.43 g)。
製備實例137 在80℃下攪拌3-[2'-(苯甲氧基)-2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]-1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]丙-2-炔-1-酮(280 mg)於TFA (5 mL)中之混合物16小時且濃縮。藉由逆相管柱(C18，50%至70% MeOH/0.05% TFA)純化粗產物，得到呈固體狀之1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2'-羥基-2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮。
製備實例138 在冰水浴中向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(155 mg)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(85 μL)且攪拌混合物15分鐘。在冰水浴中將以上溶液逐滴添加至 N-{3-[(2-{[ 三級丁基二(甲基)矽基]氧基}乙基]胺基]丙基}甲磺醯胺(166 mg)與飽和NaHCO 3水溶液(2.0 mL)之混合物中。在相同溫度下攪拌混合物45分鐘。將所得混合物用水處理且用CHCl 3萃取。在減壓下濃縮分離之有機層。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=20/80至67/33)純化粗產物，得到呈油狀之 N-(2-{[三級丁基二(甲基)矽基]氧基}乙基)- N-{3-[(甲磺醯基)胺基]丙基}-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺(322 mg)。
製備實例139 在室溫下，向 N-(3-胺丙基)甲磺醯胺(100 mg)於MeOH (3 mL)中之混合物中添加{[三級丁基二(甲基)矽基]氧基}乙醛(126 mg)。在室溫下攪拌混合物1小時。在室溫下，向混合物中添加NaBH 4(27.1 mg)。在室溫下攪拌混合物2小時，用水、CHCl 3及NH 4Cl水溶液處理，且用CHCl 3萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至80/20)純化粗產物，得到呈油狀之 N-{3-[(2-{[三級丁基二(甲基)矽基]氧基}乙基)胺基]丙基}甲磺醯胺(168 mg)。
製備實例141 將4-胺基-2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯(11.4 g)及3 M HCl水溶液(39.2 mL)於丙酮(300 mL)中之混合物冷卻至0℃且逐滴添加NaNO 2(2.94 g)於水(50 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時。在0℃下添加脲(881 mg)，繼而添加KI (11.2 g)於水(50 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時。在15-20℃下攪拌混合物1小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=5/95至10/90)純化粗產物，得到呈油狀之4-碘-2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯(8.2 g)。
製備實例142 在0℃下，向(2-胺乙基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg)於CH 2Cl 2(15 mL)中之混合物中添加Et 3N (1.30 mL)，接著添加(氯磺醯基)乙酸甲酯(648 mg)且在15-20℃下攪拌1小時。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=50/50至60/40)純化粗產物，得到呈膠狀之10,10-二甲基-3,3,8-三側氧基-9-氧雜-3λ 6-硫雜-4,7-二氮雜十一-1-酸甲酯(310 mg)。
製備實例143 在0-4℃下，向10,10-二甲基-3,3,8-三側氧基-9-氧雜-3λ 6-硫雜-4,7-二氮雜十一-1-酸甲酯(310 mg)於THF (5 mL)中之溶液中添加LiBH 4(46 mg)。在0-4℃下攪拌混合物1.5小時。將混合物傾入飽和NH 4Cl水溶液中且用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到呈油狀之{2-[(2-羥基乙磺醯基)胺基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(250 mg)。
製備實例144 在0℃下，向1-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑(1.2 g)於H 2SO 4(12 mL)及水(12 mL)中之溶液中添加NIS (7.0 g)。在0℃下攪拌混合物10分鐘，隨後在70℃下攪拌混合物16小時。用30% NaOH水溶液將反應混合物之pH調節至8-9且過濾。用EtOAc萃取濾液。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=20/80)純化殘餘物，得到呈固體狀之1-(4-氟苯基)-4,5-二碘-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑(1.35 g)。
製備實例145 在-40℃下，向1-(4-氟苯基)-4,5-二碘--2-(三氟甲基)-1 H-咪唑(1.35 g)於THF (14 mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(945 μL，3 M於Et 2O中)。在-40℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物快速傾入NH 4Cl水溶液中且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=18/82)純化粗產物，得到呈固體狀之1-(4-氟苯基)-4-碘-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑(0.8 g)。
實例1 在0℃下，向1-甲基哌𠯤(180 μL)、3-([1,1'-聯苯]-2-基)丙-2-炔酸(300 mg)、DIPEA (1.05 g)於THF (15 mL)中之溶液中添加T3P (註冊商標) (2.58 g，50%於EtOAc中)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相管柱層析(C18，5%-55% CH 3CN於水中/0.1% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到呈固體狀之3-([1,1'-聯苯]-2-基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙-2-炔-1-酮(110 mg)。
實例20 在0℃下，向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(100 mg)於CH 2Cl 2(1 mL)中之溶液添加Et 3N (130 μL)、(3 R)-吡咯啶-3-甲醯胺單鹽酸鹽(62 mg)及COMU (192 mg)。在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液且用EtOAc萃取混合物。將分離之有機萃取物用飽和NaHCO 3水溶液、1 M HCl水溶液及鹽水洗滌，經由相分離器過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化殘餘物，得到呈固體狀之(3 R)-1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}吡咯啶-3-甲醯胺(98.3 mg)。
實例33 在室溫下攪拌(3 R,4 S)-吡咯啶-3,4-二醇單鹽酸鹽(63 mg)、3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(99.7 mg)、DIPEA (183 mg)及HATU (327 mg)於DMF (2 mL)中之混合物13小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用10%檸檬酸水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，且經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之(1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(42 mg)。
實例34 在室溫下攪拌哌啶-4-甲醯胺(61 mg)、3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(99.6 mg)、DIPEA (93 mg)及HATU (196 mg)於DMF (2 mL)中之混合物4小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，且經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化殘餘物，得到所需產物。在室溫下用IPE及己烷處理所得產物，然後濕磨。藉由過濾收集固體，用己烷洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到呈固體狀之1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}哌啶-4-甲醯胺(76 mg)。
實例35 在室溫下攪拌(2 S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(43 mg)、3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(99.8 mg)、DIPEA (96 mg)及HATU (198 mg)於DMF (2 mL)中之混合物2小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化殘餘物兩次，得到呈糖漿狀之 N-[(2 S)-2,3-二羥丙基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺(29 mg)。
實例36 在室溫下攪拌(2 R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(43 mg)、3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(99.8 mg)、DIPEA (95 mg)及HATU (196 mg)於DMF (2 mL)中之混合物4小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化殘餘物兩次，得到呈糖漿狀之 N-[(2 R)-2,3-二羥丙基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺(14 mg)。
實例43 向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(90 mg)及(3 R,4 R)-吡咯啶-3,4-二醇(39 mg)之混合物中添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.4 mL) (0.33 M於DMF中)及DIPEA (64 mg)，且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (XBridge Prep C18 5 µm OBD TM30×150 mm管柱：MeOH/10 mM NH 4HCO 3水溶液10/90至95/5)純化殘餘物且凍乾，得到呈固體狀之1-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(48 mg)。
實例44 向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(100 mg)及(3 S,4 S)-吡咯啶-3,4-二醇(43 mg)之混合物中添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.5 mL) (0.35 M於DMF中)及DIPEA (77 mg)，且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (XBridge Prep C18 5 µm OBD TM30×150 mm管柱：MeOH/10 mM NH 4HCO 3水溶液10/90至95/5)純化殘餘物，且在減壓下移除MeOH。用CHCl 3萃取殘餘物且將有機層用水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到固體，將其用IPE及超音波處理片刻。真空濃縮混合物，得到呈固體狀之1-[(3 S,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(42 mg)。
實例45 向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(90 mg)及L-絲胺醯胺單鹽酸鹽(54 mg)之混合物中添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1 mL) (0.45 M於DMF中)及DIPEA (102 mg)，且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (XBridge Prep C18 5 µm OBD TM30×150 mm管柱：MeOH/10 mM NH 4HCO 3水溶液10/90至95/5)純化殘餘物且凍乾，得到呈固體狀之 N 2 -{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-L-絲胺醯胺(16 mg)。
實例46 向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(90 mg)及(氮雜環丁烷-3,3-二基)二甲醇單鹽酸鹽(58 mg)之混合物中添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1 mL) (0.45 M於DMF中)及DIPEA (103 mg)，且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS (XBridge Prep C18 5 µm OBD TM30×150 mm管柱：MeOH/10 mM NH 4HCO 3水溶液10/90至95/5)純化殘餘物且凍乾，得到油，將其用少量CH 2Cl 2進行處理。在真空中濃縮混合物，得到呈固體狀之1-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(37 mg)。
實例47 在室溫下攪拌(3 R,4 S)-吡咯啶-3,4-二醇單鹽酸鹽(226 mg)、3-[6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔酸(235 mg)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(3.3 mL) (0.5 M於DMF中)、DIPEA (523 mg)及DMF (2 mL)之混合物2小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化殘餘物，得到呈固體狀之所需產物。在室溫下用IPE (1 mL)及己烷(5 mL)處理所得固體，然後濕磨。藉由過濾收集固體，用己烷洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-酮(42 mg)。
實例87 在氬氣氛圍下，在微波照射下在100℃下攪拌3-(4-溴苯基)- N-(2-羥乙基)-N-苯基丙-2-炔醯胺(100 mg)、三甲基(2-吡啶基)錫(75 μL)及PdCl 2(PPh 3) 2(20 mg)於甲苯(1 mL)中之混合物2小時。向混合物中添加氟化鉀水溶液且攪拌所得混合物且用CHCl 3萃取。在真空中濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=50/50至0/100)純化殘餘物，得到所需產物。用EtOAc濕磨固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈固體狀之 N-(2-羥乙基)- N-苯基-3-[4-(吡啶-2-基)苯基]丙-2-炔醯胺(18 mg)。
實例88 將3-(4-溴苯基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙-2-炔-1-酮(200 mg)、4-吡啶基酸(96.0 mg)、Na 2CO 3(138 mg)及Pd(PPh 3) 4(76 mg)於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(0.8 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃，然後在85℃下在氮氣下攪拌反應混合物16小時。將混合物用水(30 mL)處理且用EtOAc萃取三次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾，且濃縮濾液至乾燥。藉由矽膠管柱層析用0~10%/石油醚溶離繼之以逆相管柱層析(C18，0-50% CH 3CN於水中/0.05% NH 3.H 2O)純化殘餘物，在凍乾之後得到呈固體狀之1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-[4-(吡啶-4-基)苯基]丙-2-炔-1-酮(67.9 mg)。
實例90 在室溫下，向3-({3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}胺基)苯甲酸甲酯(47 mg)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(0.5 mL)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。在室溫下，向混合物中添加1 M NaOH水溶液(0.5 mL)，且在室溫下攪拌混合物5小時。用1 M HCl水溶液(1.0 mL)及水處理混合物，隨後用CHCl 3萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至80/20)純化殘餘物，得到所需產物。在室溫下用IPE (1 mL)及己烷(5 mL)處理所得固體，然後濕磨。藉由過濾收集固體，用己烷洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到呈固體狀之3-({3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}胺基)苯甲酸(28 mg)。
實例91 在室溫下攪拌3-(哌𠯤-1-基)丙酸乙酯二鹽酸鹽(175 mg)、3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(150 mg)、DIPEA (0.32 mL)、HOBt (7 mg)及EDCžHCl (297 mg)於DMF (3 mL)中之混合物15小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/EtOAc=100/0至50/50)純化殘餘物，得到呈糖漿狀之所需中間物。在室溫下用THF (1 mL)及MeOH (1 mL)溶解所得中間物(114 mg)，然後在室溫下，向溶液中添加1 M NaOH水溶液(1 mL)。在室溫下攪拌混合物0.5小時。在室溫下用1 M HCl水溶液(1 mL)及水(10 mL)處理混合物，隨後用CHCl 3-IPA (5:1，v/v)萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之所需產物。在室溫下用THF (3 mL)溶解所得固體，然後向其中添加4 M HCl/二㗁烷(1 mL)。在減壓下濃縮混合物。在室溫下用IPE (5 mL)處理殘餘物，且濕磨。藉由過濾收集固體，用IPE洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到呈固體狀之3-(4-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}哌𠯤-1-基)丙酸單鹽酸鹽(79 mg)。
實例92 在室溫下攪拌2,3-二氫-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(120 mg)、3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(150 mg)、DIPEA (0.32 mL)及HATU (393 mg)於DMF (3 mL)中之混合物3小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=95/5至50/50)純化殘餘物，得到所需中間物。在室溫下用濃HCl水溶液(2 mL)及二㗁烷(2 mL)處理中間物，且在100℃下攪拌混合物0.5小時，隨後冷卻至室溫。因為反應未繼續進行，所以決定停止反應且回收中間物。在室溫下用水處理混合物且用CHCl 3萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化殘餘物，得到回收之中間物。在室溫下用THF (4 mL)及H 2O (2 mL)溶解中間物，隨後向溶液中添加LiOH·H 2O (100 mg)。在室溫下攪拌混合物4小時且在50℃ (油浴溫度)下攪拌6小時。在室溫下用1 M HCl水溶液(5 ml)處理混合物且用CHCl 3萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化殘餘物，得到所需產物，將其在室溫下用IPE及己烷處理，隨後濕磨。藉由過濾收集固體，用己烷洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到呈固體狀之1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-2,3-二氫-1 H-吲哚-6-甲酸(10 mg)。
實例95 向1-(哌𠯤-1-基)-3-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1 H-吡唑-4-基}丙-2-炔-1-酮單三氟乙酸鹽(157 mg)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加(HCHO)n (37 mg)、Et 3N (34 μL)及AcOH (28 μL)。在25-30℃下攪拌混合物0.5小時，隨後添加NaBH 3CN (31 mg)且攪拌所得混合物0.5小時。將混合物加熱至50℃且攪拌12小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex (註冊商標)C18 80*40 mm*3 μm；移動相：水(NH 3H 2O)/CH 3CN=58/42至28/72)純化粗產物。將含有所需化合物之級分凍乾，得到呈固體狀之1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1 H-吡唑-4-基}丙-2-炔-1-酮(40.4 mg)。
實例96 向 N-[(2 R)-2,3-二羥丙基]-3-(2-甲醯基[1,1'-聯苯]-4-基)- N-苯基丙-2-炔醯胺(95 mg)及哌啶(0.05 mL)於MeOH (2 mL)中之混合物中添加AcOH (30 μL)。在60℃下攪拌反應混合物4小時。隨後向以上混合物中添加NaBH 3CN (41 mg)且在25℃下再攪拌3小時。將混合物與另一批次合併且藉由逆相管柱層析(C18，80%-100% MeOH於水中/0.1% NH 3.H 2O)純化，得到呈固體狀之 N-[(2R)-2,3-二羥丙基]- N-苯基-3-{2-[(哌啶-1-基)甲基][1,1'-聯苯]-4-基}丙-2-炔醯胺(64.5 mg)。
實例99 向1-(硫代嗎啉-4-基)-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(137 mg)於MeOH (1 mL)及CH 2Cl 2(0.25 mL)中之溶液中添加二乙酸碘苯(295 mg)及胺基甲酸銨(57 mg)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷：30/70至100/0，隨後CHCl 3/MeOH=90/10)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之1-亞胺基-4-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-1λ 6-硫代嗎啉-1-酮(134 mg)。
實例100 在室溫下攪拌(3 S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(77 mg)、3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(99.8 mg)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.28 M於DMF中，2 mL)及DIPEA (95 mg)於DMF (2 mL)中之混合物12小時。在室溫下用EtOAc及水處理混合物，然後用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，且經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至50/50)純化殘餘物，得到呈糖漿狀之中間物。在室溫下用CH 2Cl 2(2 mL)溶解所得中間物且在室溫下，向溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時且在減壓下濃縮。在室溫下用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)及水處理殘餘物，然後用CHCl 3-IPA (5:1，v/v)萃取。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈糖漿狀之所需產物。在室溫下用THF (2 mL)、IPE (2 mL)及己烷(5 mL)溶解所得產物，隨後向其中添加草酸(17 mg)。在室溫下攪拌混合物0.5小時。藉由過濾收集固體，用己烷洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到呈固體狀之1-[(3 S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮單草酸鹽(54 mg)。
實例106 在0℃下，在氮氣氛圍下，向3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(208 mg)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EDCžHCl (187 mg)、HOBt (163 mg)及DIPEA (244 mg)。攪拌混合物1小時，接著添加(1 R,2 S,4 r)-4-胺基環戊烷-1,2-二醇(100 mg)。在室溫下攪拌反應物16小時且隨後在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (CH 2Cl 2:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之 N-[(1 r,3 R,4 S)-3,4-二羥基環戊基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺(64.6 mg)。
實例119 向4-{3-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙-1-炔-1-基}-2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-2-甲酸(135 mg)、NH 4Cl (21 mg)及HATU (245 mg)於DCM (3 mL)中之混合物中添加DIPEA (168 μL)，且隨後在50℃下攪拌混合物16小時。將混合物與另一批次合併(用20 mg之4-{3-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙-1-炔-1-基}-2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-2-甲酸進行相同反應)，用4% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱(C18，50%-60% MeOH於水中/0.1% NH 3.H 2O)純化粗產物。藉由逆相管柱(C18，45%-55% MeOH於水中/0.1% NH 3.H 2O)純化所得產物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18；移動相：20%-40% MeCN於水中(HCl))純化粗產物，得到4-{3-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙-1-炔-1-基}-2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺(45.7 mg)。
實例127 在10-20℃下攪拌甲基[(3 R)-1-{3-[4-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔醯基}吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(257 mg)及TFA (1 mL)於CH 2Cl 2(5 mL)中之混合物2小時。濃縮混合物得到粗產物，將其藉由逆相管柱(C18，50%-60% MeOH於水中/0.1% NH 3.H 2O)純化，藉由凍乾得到呈固體狀之1-[(3 R)-3-(甲胺基)-吡咯啶-1-基]-3-[4-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔-1-酮(128 mg)。
實例128 向外消旋-1-[(3 R)-(羥基甲基)硫代嗎啉-4-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(308 mg)於CH 2Cl 2(8 mL)中之混合物中添加m-CPBA (319 mg)且在10-15℃下攪拌反應混合物12小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液淬滅反應混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18；移動相：水(NH 3.H 2O)/MeCN=60/40至30/70)純化殘餘物。將含有所需化合物之級分凍乾，得到呈固體狀之外消旋-(3 R)-3-(羥基甲基)-4-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-1λ 6-硫代嗎啉-1,1-二酮(107 mg)。
實例129 向1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2'-羥基-2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(20 mg)及K 2CO 3(22 mg)於DMF (1 mL)中之混合物中添加3-溴丙-1-炔(7 μL)。在60℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物與2個批次合併(對於各批次，用30 mg及85 mg之1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2'-羥基-2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮進行相同反應)。藉由逆相管柱層析(C18，水(0.1% NH 3.H 2O)/MeCN=50/50至40/60)純化所得混合物，得到呈固體狀之1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-{2'-[(丙-2-炔-1-基)氧基]-2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基}丙-2-炔-1-酮(85.2 mg)。
實例130 在冰水浴中向 N-(2-{[三級丁基二(甲基)矽基]氧基}乙基)- N-{3-[(甲磺醯基)胺基]丙基}-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺(317 mg)及THF (5 mL)之混合物中添加TBAF (1 M於THF中，1 mL)。在相同溫度下攪拌混合物1.5小時。用飽和NH 4Cl水溶液及CHCl 3處理混合物。在減壓下濃縮分離之有機層。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100:0至92:8)純化粗產物。所得油狀物用EtOAc、IPE及己烷之混合物進行超音波處理。在減壓下濃縮所得混合物。用CH 2Cl 2溶解所得固體。向溶液中添加己烷，且濃縮混合物，得到呈固體狀之 N-(2-羥乙基)- N-{3-[(甲磺醯基)胺基]丙基}-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺(209 mg)。
實例131 向3-[2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔酸(32 mg)於CH 2Cl 2(1 mL)中之溶液中添加Et 3N (42 μL)、(3 R,4 S)-吡咯啶-3,4-二醇單鹽酸鹽(23 mg)及PyBOP (74 mg)。在室溫下攪拌混合物4小時，用1 M HCl水溶液及水處理，隨後藉由EtOAc萃取。在減壓下濃縮分離之有機層。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH=100/0至90/10)純化粗產物，得到呈固體狀之1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(36.4 mg)。
實例133 向二甲胺鹽酸鹽(37 mg)及MeOH (2 mL)之混合物中添加Et 3N (52 μL)且在30℃下攪拌混合物10分鐘。向混合物中添加4-{3-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙-1-炔-1-基}-2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-2-甲醛(150 mg)及AcOH (26 μL)，且在60℃下攪拌所得混合物3小時。添加NaBH 3CN (39 mg)且在30℃下攪拌30分鐘。濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由逆相管柱(C18，40%-50% MeCN於水中/0.1% NH 3.H 2O)純化，得到呈固體狀之1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(羥基甲基)-2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(82.2 mg)。
實例134 在60℃下攪拌1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(300 mg)及EtOAc (3 mL)之混合物20分鐘。將溶液冷卻至室溫且攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱物且在40℃下在減壓下乾燥，得到呈固體狀之1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮(145 mg)。
實例135 在50℃下攪拌1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}哌啶-4-甲醯胺(100 mg)及EtOH (6 mL)之混合物2小時。將溶液冷卻至室溫且藉由過濾收集沈澱物。在50℃下在減壓下乾燥所得固體，得到呈固體狀之1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}哌啶-4-甲醯胺(22 mg)。
實例136 將含有1-亞胺基-4-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-1λ 6-硫代嗎啉-1-酮(134 mg)及EtOAc (500-1000 μL)之較小小瓶置於含有己烷(5-10 mL)之較大小瓶中。外部小瓶經密封且在室溫下靜置隔夜。藉由過濾收集沈澱物且用EtOAc/己烷(1/1)沖洗，得到呈固體狀之1-亞胺基-4-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-1λ 6-硫代嗎啉-1-酮(104 mg)。
下表中所示之製備實例及實例的化合物由以與如上文所描述之製備實例或實例中之方法相同的方式產生。
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
PEx PSyn DAT
1 - 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 0.25 (s, 9H)
2 1 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ = 9.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
3 1 ESI+; 309.1
4 1 ESI+; 309.1
5 1 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.12 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.88 (dd, 1H, J=8.3, 2.0 Hz), 3.81 (s, 3H)
6 - 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46-7.57 (m, 5H)
7 - CI+; 327.1
8 1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.05 (dd, 2H, J = 4.1, 11.4 Hz), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.15 (t, 1H, J = 11.8 Hz), 1.81 (dq, 2H, J = 4.4, 12.6 Hz), 1.56-1.70 (m, 2H), 0.23 (s, 9H)
9 1 ESI+; 365.2
10 - ESI−; 317.0
11 - CI+; 320.1
12 10 CI+; 371.0
13 10 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.13 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J = 74 Hz), 7.26-7.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)
14 10 EI+; 402.1
15 10 ESI+; 389.1
16 10 CI+; 353.0
17 10 CI+; 388.1
18 10 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17-7.23 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.27 (br s, 2H)
19 10 ESI−; 243.0
20 10 ESI+; 285.1
21 - EI+; 246.1
22 - CI+; 248.0
23 - ESI+; 237.1
[表22]
PEx PSyn DAT
24 21 ESI+; 237.0
25 21 EI+; 330.1
26 21 EI+; 280.1
27 21 CI+; 316.0
28 21 CI+; 255.0
29 21 ESI+; 296.3 [M+H+CH 3CN]+
30 21 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.60 (dd, 3H, J = 9.2, 15.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (s, 1H), 1.59 (s, 9H)
31 - ESI−; 245.1 [M−CO 2H]− 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 14.00 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9 Hz), 7.44-7.53 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 2H)
32 - ESI+; 292.1
33 31 ESI+; 223.8
34 31 ESI+; 223.9
35 31 ESI+; 281.0
36 31 ESI+; 281.0
37 31 ESI−; 329.1 [M−CO 2H]− 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 14.00 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9 Hz), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 1H)
38 31 ESI-; 279.1 [M-CO 2H]- 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 14.05 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 2H)
39 31 ESI+; 360.3
40 31 ESI+; 299.1
41 31 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.50 (br s, 2H), 7.11 (br s, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.88 (s, 1H), 1.51 (br s, 4H)
42 31 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.74 (br s, 2H), 7.50 (br s, 3H), 1.53 (s, 9H)
43 - ESI+; 308.8
44 43 ESI+; 403.1 [M+H−tBu]+
45 - ESI+; 348.9
[表23]
PEx PSyn DAT
46 45 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.98 (br s, 2H), 8.14 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H), 4.03 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.25 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H)
47 - ESI+; 424.2
48 - ESI+; 346.1
49 48 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.45-7.55 (m, 6H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 2H), 3.85-4.07 (m, 3H), 3.71 (br s, 2H), 3.00 (br s, 1H), 2.79 (s, 1H)
50 - ESI+; 339.0
51 - ESI+; 473.1
52 - ESI−; 311.1 [M−CO 2H]− 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.06 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.53 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 73.9 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16-7.18 (m, 1H)
53 52 ESI−; 311.1 [M−CO 2H]− 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 14.14 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J = 73.9 Hz), 7.25-7.29 (m, 2H)
54 52 ESI−; 329.0 [M−CO 2H]− 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 14.01 (br s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46-7.51 (m, 4H)
55 52 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.62 (m, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H)
56 - 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.57 (s, 2H)
57 - 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 9.87 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz)
58 - ESI+; 324.1
59 - ESI+; 402.3
60 - ESI−; 245.0
61 - ESI+; 379.4
[表24]
PEx PSyn DAT
62 61 ESI+; 417.1
63 - CI+; 278.0
64 6 ESI+; 213.0
65 6 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H)
66 6 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 10.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz)
67 1 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.12-7.20 (m, 4H), 7.00-7.05 (m, 1H), 5.02-5.11 (m, 2H), 0.26 (s, 9H)
68 1 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.32-7.51 (m, 8H), 6.34 (t, 1H, J = 74.0 Hz), 0.28 (s, 9H)
69 1 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.85-7.89 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 0.26 (s, 9H)
70 6 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 9.67 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67-7.79 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H)
71 1 ESI+; 361.9
72 1 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.84 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67-7.76 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.94 (s, 3H), 0.23 (s, 9H)
73 6 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.13 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27-7.34 (m, 2H), 3.55 (s, 3H)
74 1 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.49 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
75 1 ESI+; 320.9
76 1 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 9.10 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 8.60 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 0.32 (s, 9H)
77 1 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.83 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 0.33 (s, 9H)
[表25]
PEx PSyn DAT
78 1 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 4.53-4.68 (m, 1H), 1.06 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 0.25 (s, 9H)
79 1 ESI+; 355.0
80 10 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.08-7.35 (m, 8H), 6.95-7.05 (m, 1H), 4.98-5.17 (m, 2H)
81 10 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.29-7.47 (m, 8H), 6.33 (t, 1H, J = 73.6 Hz)
82 10 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.84-7.91 (m, 2H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz)
83 10 CI+; 305.1
84 10 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.0, 2.4 Hz), 5.50 (br s, 2H), 3.47 (s, 3H)
85 10 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.80-7.88 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.68-6.80 (m, 2H), 4.85 (br s, 2H)
86 10 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.64 (s, 3H)
87 10 1H NMR (CD 3OD, 400MHz) δ 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.99 (s, 3H)
88 10 ESI+; 302.7
89 10 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.83 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz)
90 10 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.56-4.67 (m, 1H), 1.04-1.10 (m, 6H)
91 10 ESI+; 338.8
[表26]
PEx PSyn DAT
92 - 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.86 (dd, 1H, J = 4.0, 1.2 Hz), 8.64 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.82-7.93 (m, 2H), 7.59-7.78 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.80 (s, 1H)
93 21 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.32 (m, 5H), 7.17-7.21 (m, 4H), 6.97-7.02 (m, 1H), 5.00-5.14 (m, 2H), 4.41 (s, 1H)
94 21 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.38-7.50 (m, 8H), 6.34 (t, 1H, J = 74.0 Hz), 3.17 (s, 1H)
95 21 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.83-7.90 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J =8.0, 1.6 Hz), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.40 (s, 1H)
96 21 ESI+; 289.9
97 1 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.89-7.03 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 0.15 (s, 9H)
98 21 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.12 (s, 1H)
99 21 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.85 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.21 (s, 1H), 1.95 (s, 3H)
100 21 ESI+; 248.8
101 23 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.84 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.59-7.74 (m, 5H), 3.49 (s, 1H)
102 21 ESI+; 304.8
103 21 ESI+; 282.9
104 31 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.95-8.06 (m, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.08- 7.47 (m, 9H), 6.98-7.06 (m, 1H), 4.98-5.15 (m, 2H)
105 31 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.33-7.55 (m, 8H), 7.27 (t, 1H, J = 74.0 Hz)
106 31 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.82-8.05 (m, 2H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.63-7.74 (m, 2H), 7.41-7.63 (m, 2H)
107 31 ESI+; 333.9
108 31 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01-7.18 (m, 3H), 3.68 (s, 3H)
[表27]
PEx PSyn DAT
109 31 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.82-7.87 (m, 1H), 7.69-7.76 (m 1H), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.97 (s, 3H)
110 31 ESI+; 292.8
111 31 ESI+; 342.0
112 31 ESI+; 292.9
113 31 ESI-; 695.3 [2M−H]−
114 31 ESI+; 327.1
115 43 ESI+; 334.8
116 43 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 10.75 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 5.06 (dd, 2H, J = 10.5, 4.8 Hz), 4.02-4.12 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H)
117 43 ESI+; 474.2
118 43 ESI+; 482.0
119 43 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 9.67 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66-7.80 (m, 2H), 7.47 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 5.09 (dd, 2H, J = 10.8, 4.8 Hz), 4.06-4.15 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J = 10.8, 4.8 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 12.4, 5.6 Hz), 3.21-3.28 (m, 1H)
120 43 ESI+; 434.0
121 45 ESI+; 134.1
122 45 1H NMR (CD 3OD, 400MHz) δ 3.96 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.37 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.07 (t, 2H, J = 6.0 Hz)
123 45 ESI+; 135.1
124 47 ESI+; 406.1
125 47 ESI+; 378.2
126 50 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.33-7.41 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.13-7.16 (m, 1H)
127 - 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.89-6.97 (m, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H), 1.28 (d, 6H, J = 6.0 Hz)
[表28]
PEx PSyn DAT
128 52 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.67 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94 (dt, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45-7.51 (m, 1H)
129 52 ESI-; 291.1
130 52 ESI-; 289.2
131 52 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.10-8.15 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51-7.71 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.99-5.18 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 1H)
132 52 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H)
133 56 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.96 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 3.2 Hz)
134 57 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 9.57 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.55-7.68 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz)
135 - ESI+; 364.2
136 - 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 8.72 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.88 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 6.8, 5.6 Hz), 3.89 (s, 3H)
137 - ESI+; 392.1
138 - ESI+; 583.5
139 - ESI+; 311.4
140 E95 ESI+; 345.6
141 - 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.63 (s, 3H)
142 - 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 5.31 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.32 (br s, 4H), 1.46 (s, 9H)
143 - 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 5.11 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.19-3.40 (m, 6H), 2.76 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
144 - 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.23-7.29 (m, 4H)
145 - 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ 7.32-7.38 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H)
[表29]
Ex Syn DAT
1 - ESI+; 304.9
2 1 ESI+; 304.9
3 1 ESI+; 372.9
4 1 ESI+; 306.2
5 1 ESI+; 305.9
6 1 ESI+; 363.4
7 1 ESI+; 363.2
8 1 ESI+; 295.1
9 1 ESI+; 376.1
10 1 ESI+; 376.1
11 1 ESI+; 373.0
12 1 ESI+; 373.0
13 1 ESI+; 399.1
14 1 ESI+; 415.3
15 1 ESI+; 401.1
16 1 ESI+; 477.2
17 1 ESI+; 376.1
18 1 ESI+; 382.1
19 1 ESI+; 305.1
20 - ESI+; 387.3 1H NMR (CDCl 3, 500 MHz) δ 7.91 (dd, 1H, J = 1.6, 3.6 Hz), 7.72 (dt, 1H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.31 (dd, 2H, J = 2.7, 6.2 Hz), 5.31-5.67 (m, 2H), 3.52-4.11 (m, 4H), 2.97-3.12 (m, 1H), 2.19-2.39 (m, 2H)
21 20 ESI+; 360.3
22 20 ESI+; 376.2
23 20 ESI+; 387.2
24 20 ESI+; 387.4
25 20 ESI+; 403.2
26 20 ESI+; 404.3
27 20 ESI+; 387.3
28 20 ESI+; 403.1
29 20 ESI+; 361.2
30 20 ESI+; 397.2
[表30]
Ex Syn DAT
31 20 ESI+; 411.2
32 20 ESI+; 425.2
33 - ESI+; 376.2 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.08 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.44-7.53 (m, 4H), 7.31-7.37 (m, 2H), 5.02-5.13 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 3.86 (dd, 1H, J = 5.4, 11.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 5.0, 10.9 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 5.5, 12.7 Hz), 3.24 (dd, 1H, J = 4.5, 12.6 Hz)
34 - ESI+; 401.4 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.09-8.10 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.83 (br s, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H, J = 3.1, 12.5 Hz), 2.37-2.45 (m, 1H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.36-1.62 (m, 2H)
35 - ESI+; 364.2 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.79 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 4.82 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.57 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.23-3.40 (m, 3H), 3.02-3.12 (m, 1H)
36 - ESI+; 364.3 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.79 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.31-7.37 (m, 2H), 4.82 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.57 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.23-3.39 (m, 3H), 3.00-3.13 (m, 1H)
37 33 ESI+; 402.5
38 33 ESI+; 408.4
39 33 ESI+; 364.2
40 33 ESI+; 448.5
41 33 ESI+; 448.1
42 33 ESI+; 346.4
43 - ESI+; 376.2 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.08 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 2H), 5.27 (d, 2H, J = 12.1 Hz), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 3.8, 11.5 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 4.1, 12.9 Hz), 3.24-3.37 (m, 1H)
[表31]
Ex Syn DAT
44 - ESI+; 376.4 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.09 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.34 (dd, 2H, J = 2.0, 7.0 Hz), 5.27 (dd, 2H, J = 3.4, 13.8 Hz), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 3.7, 11.6 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 4.1, 13.0 Hz), 3.25-3.37 (m, 1H)
45 - ESI+; 377.4 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.97 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.30-4.36 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 2H)
46 - ESI+; 390.4 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.05 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.31-7.36 (m, 2H), 4.93 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.51 (s, 4H)
47 - ESI+; 377.4 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.13 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.47-7.55 (m, 5H), 5.07 (dd, 2H, J = 4.9, 7.8 Hz), 4.07-4.15 (m, 2H), 3.87 (dd, 1H, J = 5.4, 11.0 Hz), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H, J = 5.4, 12.6 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 4.6, 12.6 Hz)
48 43 ESI+; 410.5
49 43 ESI+; 347.3
50 43 ESI+; 445.4
51 43 ESI+; 418.3
52 43 ESI+; 374.2
53 43 ESI+; 376.4
54 43 ESI+; 441.4
55 43 ESI+; 414.3
56 43 ESI+; 442.4
57 43 ESI+; 442.5
58 43 ESI+; 442.4
59 43 ESI+; 376.2
60 43 ESI+; 376.2
61 43 ESI+; 442.3
62 43 ESI+; 442.3
[表32]
Ex Syn DAT
63 43 ESI+; 442.2
64 43 ESI+; 442.3
65 43 ESI+; 442.2
66 43 ESI+; 460.3
67 43 ESI+; 460.3
68 43 ESI+; 460.3
69 43 ESI+; 418.3
70 43 ESI+; 460.4
71 43 ESI+; 460.4
72 43 ESI+; 460.4
73 43 ESI+; 460.4
74 43 ESI+; 448.4
75 43 ESI+; 448.4
76 43 ESI+; 432.4
77 43 ESI+; 430.4
78 43 ESI+; 460.4
79 43 ESI+; 442.4
80 43 ESI+; 442.4
81 43 ESI+; 442.4
82 43 ESI+; 442.5
83 43 ESI+; 442.4
84 43 ESI+; 410.4
85 43 ESI+; 445.4
86 43 ESI+; 384.2
87 - ESI+; 343.4
88 - ESI+; 305.9
89 P10 ESI+; 343.4
90 - ESI+; 410.4
[表33]
Ex Syn DAT
91 - ESI+; 431.2
92 - ESI+; 436.5
93 90 ESI+; 445.6
94 90 ESI+; 388.2
95 - ESI+; 363.0
96 - ESI+; 469.6
97 96 ESI+; 395.1
98 96 ESI+; 423.1
99 - ESI+; 407.3 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.13 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.44-7.55 (m, 4H), 7.31-7.37 (m, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.15 (dt, 1H, J = 4.8, 13.6 Hz), 4.01 (ddd, 1H, J = 3.3, 8.8, 14.5 Hz), 3.92 (s, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 5.5 Hz)
100 - ESI+; 359.4
101 100 ESI+; 359.4
102 1 ESI+; 317.1
103 1 ESI+; 360.3
104 1 ESI+; 384.2
105 1 ESI+; 422.2
106 - ESI+; 390.3
107 1 ESI+; 390.4
108 1 ESI+; 360.3
[表34]
Ex Syn DAT
109 1 ESI+; 410.1
110 1 ESI+; 419.0
111 1 ESI+; 406.1
112 1 ESI+; 390.1
113 33 ESI+; 362.4
114 33 ESI+; 441.1
115 33 ESI+; 372.0
116 33 ESI+; 378.1
117 33 ESI+; 427.1
118 33 ESI+; 378.1
119 - ESI+; 419.0
120 88 ESI+; 333.1
121 88 ESI+; 324.1
122 88 ESI+; 408.4
123 96 ESI+; 459.6
124 96 ESI+; 483.2
125 99 ESI+; 395.3
126 106 ESI+; 434.0
127 - ESI+; 374.0
128 - ESI+; 438.1
129 - ESI+; 430.1
130 - ESI+; 469.2
131 - ESI+; 376.2
132 131 ESI+; 443.2
133 - ESI+; 406.0
[表35]
Ex Syn DAT
134 - ESI+; 376.3 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.08 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 5.06 (dd, 2H, J = 4.8, 9.9 Hz), 4.07-4.14 (m, 2H), 3.85 (dd, 1H, J = 5.4, 11.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 4.9, 10.7 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 5.7, 12.9 Hz), 3.24 (dd, 1H, J = 4.9, 12.2 Hz) DSC 1; 133 ℃ 2θ (°)＝4.0, 8.0, 12.0, 12.7, 15.1, 16.7, 18.1, 18.9, 19.6, 22.2
135 - ESI+; 401.2 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.10 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 3H), 6.83 (br s, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H, J = 3.1, 12.7 Hz), 2.37-2.45 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.37-1.46 (m, 1H) DSC 1; 180 ℃ 2θ (°)＝5.7, 7.7, 13.4, 14.2, 15.4, 16.0, 16.6, 18.3, 23.7, 25.7
136 - ESI+; 407.2 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 8.13 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.15 (dt, 1H, J = 4.7, 13.7 Hz), 3.97-4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 5.5 Hz) DSC 1; 97 ℃, 124 ℃, 191 ℃ DSC 2; 147 ℃ 2θ (°)＝4.2, 12.5, 14.4, 14.9, 16.7, 17.1, 18.6, 19.7, 22.0, 25.4
[工業可利用性]
式(I)化合物或其鹽對STING具有抑制作用且預期可用作用於自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病的藥劑。
[圖1] 圖1展示唾液產生之結果，該唾液產生評估實例33之化合物對小鼠藥物誘導之休格連氏症候群樣模型中之唾液功能異常的改善作用。資料表示為平均值±SEM。經媒劑治療之對照組與經DMXAA治療之陰性對照組之間的統計顯著性係使用斯圖登氏t檢驗(Student's t-test)確定。##表示P＜0.01。經DMXAA治療之各組之間的統計顯著性係使用鄧奈特氏(Dunnett)多重比較檢驗確定。**表示P＜0.01。一日一次(QD)表示每日一次給藥。
[圖2] 圖2展示唾液產生之結果，該唾液產生評估實例34之化合物對小鼠藥物誘導之休格連氏症候群樣模型中之唾液功能異常的改善作用。資料表示為平均值±SEM。經媒劑治療之對照組與經DMXAA治療之陰性對照組之間的統計顯著性係使用斯圖登氏t檢驗確定。##表示P＜0.01。經DMXAA治療之各組之間的統計顯著性係使用鄧奈特氏多重比較檢驗確定。**表示P＜0.01。一日一次(QD)表示每日一次給藥。
[圖3] 圖3展示唾液產生之結果，該唾液產生評估實例99之化合物對小鼠藥物誘導之休格連氏症候群樣模型中之唾液功能異常的改善作用。資料表示為平均值±SEM。經媒劑治療之對照組與經DMXAA治療之陰性對照組之間的統計顯著性係使用斯圖登氏t檢驗確定。##表示P＜0.01。經DMXAA治療之組之間的統計顯著性係使用鄧奈特氏多重比較檢驗確定。*、**分別表示P＜0.05及0.01。一日一次(QD)表示每日一次給藥。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽： (其中， 環A為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或6員飽和或部分不飽和雜環基，該苯基可視情況與5員雜環基稠合， 環B為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或咪唑，該苯基可視情況與苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基基稠合， R a1及R a2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6烯基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6炔基、鹵素、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基或-OH， R b1及R b2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基、鹵素、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-NR cR d、-C(=O)-NR cR d、-NR cR d、-CN或-OH， R c及R d獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-C(=O)-C 1-6烷基或-S(=O) 2-C 1-6烷基， 或R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個R e取代， R e為C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基或鹵素， R 1為H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之4員至7員飽和雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基、經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基或經一或兩個R 6取代之苯基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況與苯基稠合，且該雜環基及/或該稠合苯基可視情況經一至三個R 7取代， 各R 3獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-OH、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基， 各R 4獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基， 各R 5獨立地為-OH、側氧基或亞胺基， 各R 6獨立地為-C(=O)-OH、S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基或-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基，且 各R 7獨立地為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、C 3-8環烷基、-OH、-O-C 1-6烷基、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、側氧基、亞胺基或可視情況經一或兩個側氧基取代之4員至7員飽和雜環基， 其限制條件為式(I)化合物不為式(II)、(III)、(IV)或(IVa)化合物) 。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽， 其中， 環B為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基或吡唑基， R a1及R a2獨立地為H、C 1-6烷基、鹵素、鹵基-C 1-6烷基或-O-鹵基-C 1-6烷基， R b1及R b2獨立地為H、鹵基-C 1-6烷基或-C 1-6伸烷基-NR cR d， R c及R d獨立地為H或C 1-6烷基， 或R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個R e取代， R 1為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4員至7員飽和雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基、經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基或經一或兩個R 6取代之苯基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況與苯基稠合，且該雜環基及/或經稠合苯基可視情況經一或兩個R 7取代， 各R 3獨立地為-OH、-C(=O)-NH 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O) 2-NH 2， 各R 4獨立地為-OH、-C(=O)-NH 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O) 2-NH 2， 各R 5獨立地為-OH或側氧基， 各R 6獨立地為C(=O)-OH或-S(=O) 2-NH 2，且 各R 7獨立地為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、C 3-8環烷基、-OH、-NH 2、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH 2、側氧基、亞胺基或可視情況經一或兩個側氧基取代之4員至7員飽和雜環基。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽， 其中， 環A為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或6員飽和或部分不飽和雜環基， 環B為式(V)： X為CH或N， R 1為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4員至7員飽和雜環基、苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基或經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個R 7取代， R 4為-OH， 其限制條件為R a1、R a2、R b1或R b2中之至少一者不為H。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽， 其中， R b1為H， R b2為鹵基-C 1-6烷基，且 R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個R 7取代。
  5. 如請求項3之化合物或其鹽， 其中， 環A為苯基， R a1、R a2及R b1為H， R b2為鹵基-C 1-6烷基， R 1為H， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或硫代嗎啉基，其中該氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或硫代嗎啉基可視情況經一或兩個R 7取代， 各R 3獨立地為-OH或-C(=O)-NH 2，且 各R 7獨立地為-C 1-6伸烷基-OH、-OH、-C(=O)-NH 2、側氧基或亞胺基。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物為選自以下之群的化合物： N 2 -{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-L-絲胺醯胺， 1-[(3 R,4 R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮， 1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}哌啶-4-甲醯胺， 1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮， 1-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮， N-[(2 R)-2,3-二羥丙基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺， N-[(2 S)-2,3-二羥丙基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯胺， 1-[(3 S,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔-1-酮， (3 R)-1-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}吡咯啶-3-甲醯胺， 1-[(3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]]丙-2-炔-1-酮，及 1-亞胺基-4-{3-[2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-4-基]丙-2-炔醯基}-1λ 6-硫代嗎啉-1-酮。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  8. 一種STING抑制劑，其包含如請求項1之化合物或其鹽。
  9. 如請求項7之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病(interferonopathy)及/或其他STING介導之疾病的醫藥組合物。
  10. 一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其用於製造供治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病用的醫藥組合物。
  11. 一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病。
  13. 一種用於治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病之方法，其包含向個體投與有效量之如請求項1之化合物或其鹽。
  14. 一種式(I)化合物或其鹽之用途，其用於製造供治療自體免疫疾病、神經退化性疾病、I型干擾素病及/或其他STING介導之疾病用的醫藥組合物， 其中， 環A為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或6員飽和或部分不飽和雜環基，該苯基可視情況與5員雜環基稠合， 環B為苯基、含有一或兩個氮原子之6員雜芳基、吡唑基或咪唑基，該苯基可視情況與苯基或含有一或兩個氮原子之6員雜芳基稠合， R a1及R a2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6烯基、-O-C 1-6伸烷基-C 2-6炔基、鹵素、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基或-OH， R b1及R b2獨立地為H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、鹵基-C 1-6烷基、-O-鹵基-C 1-6烷基、鹵素、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-NR cR d、-C(=O)-NR cR d、-NR cR d、-CN或-OH， R c及R d獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、-C(=O)-C 1-6烷基或-S(=O) 2-C 1-6烷基， 或R c及R d可視情況彼此鍵聯以與R c及R d所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況經一或兩個R e取代， R e為C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基或鹵素， R 1為H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之4員至7員飽和雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基， R 2為經一或兩個R 3取代之C 1-6烷基、經一或兩個R 4取代之C 3-8環烷基、經一或兩個R 5取代之4員至7員飽和雜環基或經一或兩個R 6取代之苯基， 或R 1及R 2彼此鍵聯以與R 1及R 2所附接至之氮原子一起形成4員至7員飽和雜環基，其中該雜環基可視情況與苯基稠合，且該雜環基及/或該稠合苯基可視情況經一至三個R 7取代， 各R 3獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-OH、-NH-S(=O) 2-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基， 各R 4獨立地為-OH、-O-C 1-6烷基、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基或-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基， 各R 5獨立地為-OH、側氧基或亞胺基， 各R 6獨立地為-C(=O)-OH、S(=O) 2-NH 2、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基或-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基，且 各R 7獨立地為C 1-6烷基、-C 1-6伸烷基-OH、-C 1-6伸烷基-C(=O)-OH、C 3-8環烷基、-OH、-O-C 1-6烷基、-NH 2、-NH-C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(=O)-C 1-6烷基、-NH-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O) 2-C 1-6烷基、-S(=O)(=NH)-C 1-6烷基、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH 2、-C(=O)-NH-C 1-6烷基、-C(=O)-N(C 1-6烷基) 2、側氧基、亞胺基或可視情況經一或兩個側氧基取代之4員至7員飽和雜環基。
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