JP6608358B2 - RoRyTのキノリニルモジュレーター - Google Patents
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Description
R2は、H、C(1〜6)アルキル、−C≡CH、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−3−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−メチル−アゼチジン−3−イル、N−アセトアミジル−アゼチジン−3−イル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜3)アルキル−ピペリジニル、N−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり;ここで、上記イミダゾリルは、場合により、C(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、F、及びClからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基により置換され;かつ上記ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基により置換され;かつ上記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;かつ上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、C(1〜2)アルキルにより置換され;かつ上記ピラゾリルは、場合により、最大で3個のCH3基により置換され;
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり;
R4は、H、又はFであり;
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R7がOCH3である場合、R5は、Hではなく;
R6は、C(1〜4)アルキル−Q、OC(1〜4)アルキル−Q、NA3A4、NHC(1〜4)アルキルQ、NHCOC(1〜4)アルキルQ、C(O)NA3A4、CO2C(CH3)3、O−テトラヒドロピラニル、O−(N−メチル)−ピペリジニル、O−C(3〜6)シクロアルキル、O−(N−メチル)−ピロリジニル、O−(N−メチル)−アゼチジニル、O−(N−メチル)−アジリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、C(O)C(1〜3)アルキル、OC(O)C(1〜4)アルキル、及びC(1〜4)アルキル、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;但し、R6は、CH2−フェニル、CH2−ピリジニル、CH2−ピリミジニル、CH2−ピラジニル、又はCH2−ピリダジルではなく;
Qは、H、CF3、OH、SO2CH3、−CN、NA3A4、CO2C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、C(O)C(1〜3)アルキル、CO2C(CH3)3、及びC(1〜4)アルキル、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;かつ上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて1個又は2個のCH3基により置換され;かつ上記オキセタニルは、場合により、CH3により置換され;
ここで、
A3はH又はC(1〜4)アルキルであり;
A4は、H、C(1〜4)アルキル、CH2−シクロプロピル、シクロプロピル、C(1〜3)アルキルCF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1〜2)アルキルCF3、
A3及びA4は、これらの結合している窒素原子とともに、
ここで、
qbは、H、F、CF3、SO2CH3、OC(1〜4)アルキル、ピラゾール−1−イル、3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、又はトリアゾリルであり;
qcは、H、F、CF3、OC(1〜4)アルキル、又はOHであり;
qdは、H、CH2CF3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、フェニル、CO2C(CH3)3、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり;
但し、R6がOCH2−Qである場合、QはOH、又はNA3A4ではなくてよく;
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、C(1〜4)アルキルNA1A2(CH2NA1A2を含む)、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2〜3)アルキルNA1A2、CH2N(CH3)C(2〜3)アルキルNA1A2、NHC(2〜3)アルキルNA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
A1は、H又はC(1〜4)アルキルであり;
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、又はOC(1〜4)アルキルであり;あるいはA1及びA2は、これらの結合している窒素原子とともに、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3、又はOHであり;
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり;
R8は、H、C(1〜3)アルキル(CH3を含む)、OC(1〜3)アルキル(OCH3を含む)CF3、NH2、NHCH3、−CN、又はFであり;
R9はH又はFである。]
の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
R2は、H、C(1〜6)アルキル、−C≡CH、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−3−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−メチル−アゼチジン−3−イル、N−アセトアミジル−アゼチジン−3−イル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜3)アルキル−ピペリジニル、N−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり;ここで、上記イミダゾリルは、場合により、C(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、F、及びClからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基により置換され;及び上記ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基により置換され;及び上記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;及び上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、C(1〜2)アルキルにより置換され;及び上記ピラゾリルは、場合により、最大で3個のCH3基により置換され;
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり;
R4は、H又はFであり;
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R7がOCH3である場合、R5は、Hではなく;
R6は、C(1〜4)アルキル−Q、OC(1〜4)アルキル−Q、NA3A4、NHC(1〜4)アルキルQ、NHCOC(1〜4)アルキルQ、C(O)NA3A4、C(O)OC(1〜4)アルキル、O−テトラヒドロピラニル、O−(N−メチル)−ピペリジニル、O−C(3〜6)シクロアルキル、O−(N−メチル)−ピロリジニル、O−(N−メチル)−アゼチジニル、O−(N−メチル)−アジリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、C(O)C(1〜3)アルキル、CO2C(CH3)3、及びC(1〜4)アルキル、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;但し、R6は、CH2−フェニル、CH2−ピリジニル、CH2−ピリミジニル、CH2−ピラジニル、又はCH2−ピリダジルではなく;
Qは、H、CF3、OH、SO2CH3、−CN、NA3A4、CO2C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、C(O)C(1〜3)アルキル、CO2C(CH3)3、及びC(1〜4)アルキル、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて1個又は2個のCH3基により置換され;及び上記オキセタニルは、場合により、CH3により置換され;
ここで、
A3は、H又はC(1〜4)アルキルであり;
A4は、H、C(1〜4)アルキル、CH2−シクロプロピル、シクロプロピル、C(1〜3)アルキルCF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1〜2)アルキルCF3、
A3及びA4は、これらの結合している窒素原子とともに、
ここで、
qbは、H、F、CF3、SO2CH3、OC(1〜4)アルキル、ピラゾール−1−イル、又は3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、又はトリアゾリルであり;
qcは、H、F、CF3、OC(1〜4)アルキル、又はOHであり;
qdは、H、CH2CF3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、フェニル、CO2C(CH3)3、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり;
但し、R6がOCH2−Qである場合、QはOH、又はNA3A4ではなくてよく;
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、C(1〜4)アルキルNA1A2(CH2NA1A2を含む)、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2〜3)アルキルNA1A2、CH2N(CH3)C(2〜3)アルキルNA1A2、NHC(2〜3)アルキルNA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
A1は、H又はC(1〜4)アルキルであり;
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、又はOC(1〜4)アルキルであり;又はA1及びA2は、これらの結合している窒素原子とともに、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3、又はOHであり;
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり;
R8は、H、C(1〜3)アルキル(CH3を含む)、OC(1〜3)アルキル(OCH3を含む)CF3、NH2、NHCH3、−CN、又はFであり;
R9はH又はFである。]
の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり;ここで、上記ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルは、場合により、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(1〜4)アルキル、CF3、CH2CF3、Cl、F、−CN、OC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、−(CH2)3OCH3、SC(1〜4)アルキル、OH、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、又はOCH2OCH3により置換され;及び場合により、Cl、C(1〜2)アルキル(CH3を含む)、SCH3、OC(1〜2)アルキル(OCH3を含む)、CF3、−CN、及びFからなる群から選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキル(CH3を含む)からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;及び上記ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜4)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3(−(CH2)3OCH3を含む)、SC(1〜4)アルキル、CF3、F、Cl、及びC(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基により置換され;
R2は、H、C(1〜6)アルキル(C(1〜4)アルキルを含む)、−C≡CH、1−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−3−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜3)アルキル−ピペリジニル(N−C(1〜2)アルキル−ピペリジニルを含む)、N−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、又は1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルであり;ここで、上記1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により、C(1〜2)アルキル(CH3を含む)、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、F、及びClからなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;及び上記ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル(OCH3を含む)、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキル(CH3を含む)からなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基により置換され;及び上記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキル(CH3を含む)からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;及び上記1−メチルピラゾリルは、場合により、最大で2個の追加のCH3基により置換され;
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり;
R4は、H又はFであり;
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R7がOCH3である場合、R5は、Hではなく;
R6は、C(1〜4)アルキル−Q、OC(1〜4)アルキル−Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1〜4)アルキル、O−テトラヒドロピラニル、O−(N−メチル)−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、C(O)C(1〜3)アルキル、CO2C(CH3)3、及びC(1〜4)アルキル、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;但し、R6は、CH2−フェニル、CH2−ピリジニル、CH2−ピリミジニル、CH2−ピラジニル、又はCH2−ピリダジルではなく;
Qは、H、CF3、OH、SO2CH3、−CN、NA3A4、OC(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、C(O)C(1〜3)アルキル(C(O)CH3を含む)、CO2C(CH3)3、及びC(1〜4)アルキル、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて1個又は2個のCH3基により置換され;及び上記オキセタニルは、場合により、CH3により置換され;
ここで、
A3は、H又はC(1〜4)アルキルであり;
A4は、H、C(1〜4)アルキル、CH2−シクロプロピル、シクロプロピル、C(1〜3)アルキルCF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1〜2)アルキルCF3、
A3及びA4は、これらの結合している窒素原子とともに、
ここで、
qbは、H、F、CF3、SO2CH3、OC(1〜4)アルキル、ピラゾール−1−イル、又は3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、又はトリアゾリルであり;
qcは、H、F、CF3、OC(1〜4)アルキル、又はOHであり;
qdは、H、CH2CF3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル(C(O)CH3を含む)、又はフェニルであり;
但し、R6がOCH2−Qである場合、QはOH、又はNA3A4ではなくてよく;
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、シクロプロピル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、1−メチル−インダゾリル、フェニル、又は
A1はH又はC(1〜4)アルキルであり;
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、又はOC(1〜4)アルキルであり;あるいはA1及びA2は、これらの結合している窒素原子とともに、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、又はOHであり;
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル(C(O)CH3を含む)、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり;
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり;
R9は、H又はFであり;
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり;ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、C(O)C(1〜4)アルキル(C(O)CH3を含む)、C(O)NH2、C(1〜4)アルキル(CH3、及びCH2CH3を含む)、CF3、CH2CF3、Cl、F、−CN、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、N(C(1〜4)アルキル)2(N(CH3)2を含む)、−(CH2)3OCH3、SC(1〜4)アルキル(SCH3を含む)、OH、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル(CO2C(CH3)3を含む)、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、又はOCH2OCH3により置換され;及び場合により、Cl、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、1個又は2個のCH3基により置換され;
R2は、H、C(1〜4)アルキル、−C≡CH、1−メチル−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチル−ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜2)アルキル−ピペリジニル、N−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、又は1−C(1〜2)アルキル−イミダゾリルであり;ここで、上記1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により、最大で2個の追加のCH3基、あるいはSCH3、及びClからなる群から選択される1個の置換基により置換され;及び上記ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合により、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OCH3、CF3、Cl、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の置換基により置換され;及び場合により、上記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、最大で2個のCH3基により置換され;及び上記1−メチルピラゾリルは、場合により、最大で2個の追加のCH3基により置換され;
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり;
R4は、H又はFであり;
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル(SCH3を含む)、OC(1〜4)アルキル(OC(1〜3)アルキルを含む)OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)(NH(C(1〜2)アルキル)を含む)、N(C(1〜4)アルキル)2(N(C(1〜2)アルキル)2を含む)、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R7がOCH3である場合、R5は、Hではなく;
R6は、C(1〜4)アルキル−Q、OC(1〜4)アルキル−Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1〜4)アルキル、O−テトラヒドロピラニル、O−(N−メチル)−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、CO2C(CH3)3、及びC(1〜4)アルキル(CH3を含む)、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;但し、R6は、CH2−フェニル、CH2−ピリジニル、又はCH2−ピリミジニルではなく;
Qは、H、CF3、OH、SO2CH3、−CN、NA3A4、OC(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、C(O)CH3、CO2C(CH3)3、及びC(1〜4)アルキル(CH3を含む)、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて1個又は2個のCH3基により置換され;及び上記オキセタニルは、場合により、CH3により置換され;
ここで、
A3はH又はC(1〜4)アルキルであり;
A4は、H、C(1〜4)アルキル、CH2−シクロプロピル、シクロプロピル、C(1〜3)アルキルCF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1〜2)アルキルCF3、
A3及びA4は、これらの結合している窒素原子とともに、
ここで、
qbは、H、F、CF3、SO2CH3、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、ピラゾール−1−イル、3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、又はトリアゾリルであり;
qcは、H、F、CF3、OC(1〜4)アルキル、又はOHであり;
qdは、H、CH2CF3、C(1〜4)アルキル、C(O)CH3、又はフェニルであり;
但し、R6がOCH2−Qである場合、QはOH、又はNA3A4ではなくてよく;
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、シクロプロピル、OC(1〜4)アルキルCF3(OCH2CF3を含む)、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル(OCH2CH2OCH3を含む)、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2(C(O)NHCH3を含む)、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2(N(CH3)CH2CH2NA1A2を含む)、OC(2〜4)アルキルNA1A2(OCH2CH2NA1A2を含む)、OC(1〜4)アルキル(OC(1〜3)アルキルを含む)、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、1−メチル−インダゾリル、フェニル、又は
A1は、H又はC(1〜4)アルキルであり;
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル(C(O)C(1〜2)アルキルを含む)、又はOC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)であり;又はA1及びA2は、これらの結合している窒素原子とともに、以下のものからなる群から選択される環を形成してよく:
Raは、H、F、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、又はOHであり;
Rbは、C(1〜4)アルキル(CH3を含む)、C(O)CH3、又はフェニルであり;
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり;
R9は、H又はFであり;
それらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり;ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、−CN、OCH3、N(CH3)2、−(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3、又はOCH2OCH3により置換され;及びCl、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、1個又は2個のCH3基により置換され;
R2は、H、C(1〜4)アルキル(CH3を含む)、−C≡CH、1−メチル−1,2,3−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチル−ピラゾール−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジル、ピラジン−2−イル、イソオキサゾリル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−アセチルピペリジニル、N−メチルスルホニル−ピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−5−イル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾール−5−イル、又は1−C(1〜2)アルキルイミダゾール−5−イル(1〜エチルイミダゾール−5−イル及び1−メチルイミダゾール−5−イルを含む)であり;ここで、上記1−C(1〜2)アルキル−イミダゾール−5−イル(1−メチルイミダゾール−5−イルを含む)は、場合により、最大で2個の追加のCH3基、又はSCH3、及びClからなる群から選択される1個の置換基により置換され;かつ上記ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合により、C(O)NH2、−CN、OCH3、CF3、Cl、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基により置換され;及び場合により、上記チアゾール−5−イル、及び上記イソオキサゾリルは、最大で2個のCH3基により置換され;及び上記1−メチルピラゾール−4−イルは、場合により、最大で2個の追加のCH3基により置換され;
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり;
R4は、H又はFであり;
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SCH3、OC(1〜3)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル(C(1〜2)アルキルを含む)、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜2)アルキル)、N(C(1〜2)アルキル)2、4−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R7がOCH3である場合、R5はHではなく;
R6は、C(1〜4)アルキル−Q、OC(1〜4)アルキル−Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1〜4)アルキル、O−テトラヒドロピラニル、O−(N−メチル)−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、CO2C(CH3)3、及びCH3、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;但し、R6は、CH2−フェニル、CH2−ピリジニル、又はCH2−ピリミジニルではなく;
Qは、H、CF3、OH、SO2CH3、−CN、NA3A4、OC(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジメチル−ピラゾール−5−イル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、フェニル、ピリジン−3−イル、又はピリミジン−2−イルであり;ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルは、場合により、F、C(O)CH3、CO2C(CH3)3、及びCH3、及び最大で1個の追加のフッ素原子により置換され;かつ上記オキセタニルは、場合により、CH3により置換され;
ここで、
A3は、H又はC(1〜4)アルキル(CH3を含む)であり;
A4は、H、C(1〜4)アルキル(CH3を含む)、CH2−シクロプロピル、シクロプロピル、C(1〜3)アルキルCF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1〜2)アルキルCF3、
A3及びA4は、これらの結合している窒素原子とともに、
ここで、
qbは、H、F、CF3、SO2CH3、OCH3、ピラゾール−1−イル、3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、又はイミダゾール−1−イルであり;
qcは、H、F、又はCF3であり、
qdは、CH2CF3であり;
但し、R6がOCH2−Qである場合、QはOH、又はNA3A4ではなくてよく;
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、シクロプロピル、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1〜3)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−4−イル、ピリド−3−イル、ピリミジン−5−イル、チオフェン−3−イル、1−メチル−インダゾール−5−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、フル−2−イル、フェニル、又は
A1はH又はC(1〜4)アルキル(C(1〜2)アルキルを含む)であり;
A2は、H、C(1〜4)アルキル(C(1〜2)アルキルを含む)、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル(CH2CH2OCH3を含む)、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜2)アルキル、又はOCH3であり;又はA1及びA2は、これらの結合している窒素原子とともに、
Raは、H、F、OCH3、又はOHであり;
RbはCH3、又はフェニルであり;
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり;
R9はH又はFであり;
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
R1は、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり;ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、−CN、OCH3、又はN(CH3)2により置換され;及び場合により、Cl、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で1個の追加の基により置換され;ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、1個又は2個のCH3基により置換され;
R2は、H、CH3、−C≡CH、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリド−3−イル、2−トリフルオロメチル−ピリド−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチル−ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−アセチル−ピペリジン−4−イル、N−Boc−ピペリジン−4−イル、1−H−ピペリジン−4−イル、N−メチルスルホニル−ピペリジン−4−イル、1,2−ジメチル−イミダゾール−5−イル、又は1−メチル−イミダゾール−5−イルであり;
R3は、OHであり;
R4は、Hであり;
R5は、H、Cl、−CN、CF3、C(1〜2)アルキル、OH、N(CH3)OCH3、OCH3、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R7がOCH3である場合、R5は、Hではなく;
R6は、C(1〜4)アルキル−Q、OC(1〜4)アルキル−Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1〜4)アルキル、O−テトラヒドロピラニル、O−(N−メチル)−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;但し、R6は、CH2−フェニル、CH2−ピリジニル、又はCH2−ピリミジニルではなく;
Qは、H、CF3、OH、SO2CH3、NA3A4、OC(1〜4)アルキル、シクロプロピル、1−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、3−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジメチル−ピラゾール−5−イル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、N−メチル−ピロリジン−2−イル、シクロヘキシル、N−アセチル−ピペリジン−4−イル、N−Boc−ピペリジン−4−イル、1−H−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、フェニル、ピリジン−3−イル、又はピリミジン−2−イルであり;ここで、上記シクロプロピル、及び上記シクロヘキシルは、場合により、最大で2個のフッ素原子により置換され;
ここで、
A3は、H又はCH3であり;
A4は、CH3、CH2−シクロプロピル、シクロプロピル、C(1〜3)アルキルCF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1〜2)アルキルCF3、
A3及びA4は、これらの結合している窒素原子とともに、
ここで、
qbは、H、F、CF3、SO2CH3、ピラゾール−1−イル、又は3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルであり;
qcは、H、F、又はCF3であり、
qdは、CH2CF3であり;
但し、R6がOCH2−Qである場合、QはOH、又はNA3A4ではなくてよく;
R7は、Cl、−CN、CF3、C(1〜4)アルキル、シクロプロピル、NA1A2、C(O)NHCH3、OCH2CH2OCH3、1−メチルイミダゾール−2−イル、1−メチルピラゾール−4−イル、OC(1〜2)アルキル(OCH3を含む)、ピリミジン−5−イル、チオフェン−3−イル、1−メチル−インダゾール−5−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、フル−2−イル、フェニル、又は
A1は、C(1〜2)アルキルであり;
A2は、C(1〜2)アルキル、CH2CH2OCH3、又はOCH3であり;又はA1及びA2は、それらの結合している窒素とともに次の通りの環を形成し:
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり;
R9は、Hであり;
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
R1は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり;ここで、上記ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、CH3、CF3、Cl、及び−CNからなる群から選択される1個の置換基により置換され;及び場合により、最大で1個の追加のCH3により置換され;ここで、上記トリアゾリル、及びチアゾリルは、場合により、1個又は2個のCH3基により置換され;
R2は、H、CH3、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリド−3−イル、2−トリフルオロメチル−ピリド−4−イル、1,3,5−トリメチル−ピラゾール−4−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−アセチル−ピペリジン−4−イル、N−Boc−ピペリジン−4−イル、1−H−ピペリジン−4−イル、N−メチルスルホニル−ピペリジン−4−イル、1,2−ジメチル−イミダゾール−5−イル、又は1−メチル−イミダゾール−5−イルであり;
R3は、OHであり;
R4は、Hであり;
R5は、H、Cl、−CN、CF3、C(1〜2)アルキル、OCH3、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R5がHでない場合、R7はOCH3であり;
R6は、C(1〜4)アルキル−Q、OC(1〜4)アルキル−Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1〜4)アルキル、O−テトラヒドロピラニル、O−(N−メチル)−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;但し、R6は、CH2−フェニル、CH2−ピリジニル、又はCH2−ピリミジニルではなく;
Qは、H、CF3、OH、SO2CH3、NA3A4、OC(1〜4)アルキル、シクロプロピル、1−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、3−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジメチル−ピラゾール−5−イル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、N−メチル−ピロリジン−2−イル、シクロヘキシル、N−アセチル−ピペリジン−4−イル、N−Boc−ピペリジン−4−イル、1−H−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、フェニル、ピリジン−3−イル、又はピリミジン−2−イルであり;ここで、上記シクロプロピル、及び上記シクロヘキシルは、場合により、最大で2個のフッ素原子により置換され;
ここで、
A3は、H又はCH3であり;
A4は、CH3、CH2−シクロプロピル、シクロプロピル、C(1〜3)アルキルCF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1〜2)アルキルCF3、
A3及びA4は、これらの結合している窒素原子とともに、
ここで、
qbは、H、F、CF3、SO2CH3、ピラゾール−1−イル、又は3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルであり;
qcは、H、F、又はCF3であり、
qdは、CH2CF3であり;
但し、R6がOCH2−Qである場合、QはOH、又はNA3A4ではなくてよく;
R7は、Cl、CF3、CH2CH3、シクロプロピル、OCH3、ピリミジン−5−イル、チオフェン−3−イル、1−メチル−インダゾール−5−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、フル−2−イル、アゼチジン−1−イル、フェニル、又は
R8は、H又はCH3であり;
R9は、Hであり;
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
製薬学的に許容され得る酸性/陰イオンの塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、RORγtにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解するための方法であって、RORγtにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解する必要のある対象に、有効量の式Iの化合物、又はその組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、方法も対象とする。
更に、本発明の化合物は、1種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水(すなわち、水和物)又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含むイオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば1種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
本発明における式Iの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち決して本発明を限定することを意味するものではない。
6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン
6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン−3−カルボアルデヒド
(6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン−3−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(クロロメチル)キノリン
4−((6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン−3−イル)メチル)モルホリン
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
エチル6−ブロモ−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボキシレート
tert−ブチル4−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−((4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(4−アミノ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(Z)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−(3−(ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン
2,4−ジクロロ−6−ヨード−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)キノリン
4−クロロ−6−ヨード−2−メトキシ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)キノリン
tert−ブチル4−(4−クロロ−2−メトキシ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)キノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
メチル5−ヨード−2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド)ベンゾアート
4−ヒドロキシ−6−ヨード−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン
2,4−ジクロロ−6−ヨード−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン
4−クロロ−6−ヨード−2−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン
1−(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)エタノン
6−ブロモ−3−メトキシ−2−フェニルキノリン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−メチルキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−メチルキノリン
6−(トリフルオロメチル)ニコチノイルクロリド
N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン
(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
3−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−2(H)−オン
2,4−ジクロロ−3−(シクロプロピルメチル)−6−ヨードキノリン
4−クロロ−3−(シクロプロピルメチル)−6−ヨード−2−メトキシキノリン
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノール
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノン
6−ブロモ−3−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−メトキシキノリン
1−((6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)キノリン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
2−(tert−ブチル)マロン酸
6−ブロモ−3−(tert−ブチル)−2,4−ジクロロキノリン
2−シクロヘキシルマロン酸
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−シクロヘキシルキノリン
イソプロピル2−イソプロポキシアセタート
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−イソプロポキシキノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−イソプロポキシキノリン
6−ブロモ−3−エトキシ−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−エトキシキノリン
4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
メチル5−ブロモ−2−(2−ブロモアセトアミド)ベンゾアート
メチル5−ブロモ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アセトアミド)ベンゾアート
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン
6−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(シクロプロピルメトキシ)キノリン
(2,4−ジクロロ−3−イソプロポキシキノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
6−ブロモ−4−クロロ−3−イソプロポキシ−2−メトキシキノリン
(4−クロロ−3−イソプロポキシ−2−メトキシキノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
(4−クロロ−3−イソプロポキシ−2−メトキシキノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノン
メチル2−(2−(ベンジルオキシ)アセトアミド)−5−ブロモベンゾアート
3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン
3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン
4−クロロ−6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−3−オール
4−クロロ−6−((2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−3−オール
メチル3−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−6−カルボキシレート
6−(ビス(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ヒドロキシ)メチル)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−オール
エチル6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート
エチル6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン−3−カルボキシレート
エチル6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−カルボキシレート
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−カルボン酸
(6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
メチル5−ヨード−2−(3−メトキシ−3−オキソプロパンアミド)ベンゾアート
メチル4−ヒドロキシ−6−ヨード−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート
メチル2,4−ジクロロ−6−ヨードキノリン−3−カルボキシレート
メチル4−クロロ−6−ヨード−2−メトキシキノリン−3−カルボキシレート
4−クロロ−6−ヨード−2−メトキシキノリン−3−カルボン酸
(4−クロロ−6−ヨード−2−メトキシキノリン−3−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
4−クロロ−6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−3−カルボン酸
4−クロロ−6−((2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−3−カルボン酸
3−((4−ブロモフェニル)アミノ)−3−オキソプロアパノン酸
6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
3−((4−ブロモフェニル)アミノ)−3−オキソプロパン酸(中間体38:工程a,50.0g,194mmol)及びEaton試薬(100mL)の混合物を70℃で20時間撹拌し、室温に冷却し、氷/水混合物(200mL)に注ぎ入れた。得られたスラリーを30秒間超音波処理し、ろ過した。回収した固体を高減圧下で乾燥した後、エタノール(100mL)に懸濁し、超音波処理した。固体をろ過により回収し、高減圧下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
Synthetic Communications 2010,40,732に記載の標準的な手法により、4−ブロモアニリン(30.0g,174mmol)及び2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(25.1g,174mmol)の混合物を1.5時間80℃に加熱し、周囲温度に放冷して、3−((4−ブロモフェニル)アミノ)−3−オキソプロパン酸を得た。減圧下でアセトン副生成物を除去して、乾燥固体として中間体生成物を得た。固体にEaton試薬(100mL)を加えた後、一晩70℃に加熱し、室温に冷却した。この混合物を水に注ぎ入れ、褐色の沈殿をろ過し、水ですすぎ洗いした。褐色沈殿物をエタノールにより粉砕し、次いでろ過して、標題化合物を淡褐色固体として得た。
tert−ブチル4−(2−(6−ブロモ−2,4−ジヒドロキシキノリン−3−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)キノリン
tert−ブチル4−(2−(6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン−3−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(2−(6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
4−クロロ−6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホナート
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)キノリン
3−((4−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン
(3−((4−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
6−ブロモ−4−クロロ−3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−2−メトキシキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−3−((4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)−2−メトキシキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−3−((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−2−メトキシキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−3−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−2−メトキシキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)メチル)キノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−((3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)メチル)キノリン
6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−カルボアルデヒド
(6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−イル)メタノール
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)キノリン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)キノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノール
(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
N−メトキシ−N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボアミド
(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン
6−ブロモ−3−((テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル)キノリン−2,4−ジオール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−((テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル)キノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−((テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル)キノリン
tert−ブチル3−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
6−ブロモ−3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)キノリン−2,4−ジオール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)キノリン
6−ブロモ−4−クロロ−3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2−メトキシキノリン
tert−ブチル3−((1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(ヒドロキシ(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル)アゼチジン−1−カルボキシレート
6−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
(2−クロロ−4−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(2−クロロ−4−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノール
(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノン
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノール
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノン
(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン
tert−ブチル3−(ヒドロキシ(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(6−(トリフルオロメチル)ニコチノイル)アゼチジン−1−カルボキシレート
N−メトキシ−N,2,6−トリメチルイソニコチンアミド
(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
(4−クロロ−3−イソブチル−2−メトキシキノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
2−イソブチルマロン酸
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−イソブチルキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−3−イソブチル−2−メトキシキノリン
(4−クロロ−3−イソブチル−2−メトキシキノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−イソプロピルキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−3−イソプロピル−2−メトキシキノリン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−シクロペンチルキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−3−シクロペンチル−2−メトキシキノリン
(4−クロロ−3−シクロペンチル−2−メトキシキノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
4,4,4−トリフルオロブタノイルクロリド
メチル5−ブロモ−2−(4,4,4−トリフルオロブタンアミド)ベンゾアート
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
(2,4−ジクロロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
メチル2,4−ジクロロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−6−カルボキシレート
N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボアミド
メチル2,4−ジクロロ−3−メチルキノリン−6−カルボキシレート
メチル4−クロロ−2−メトキシ−3−メチルキノリン−6−カルボキシレート
メチル3−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−6−カルボキシレート
メチル4−クロロ−3−((ジアリルアミノ)メチル)−2−メトキシキノリン−6−カルボキシレート
(4−クロロ−3−((ジアリルアミノ)メチル)−2−メトキシキノリン−6−イル)ビス(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−((2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)キノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−3−((3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)キノリン
N−((6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシキノリン−3−イル)メチル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエタンアミン
4−シアノ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
4−(4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−カルボニル)ベンゾニトリル
メチル4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノリン−6−カルボキシレート
メチル3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−6−カルボキシレート
(3−(((Tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−6−イル)ビス(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノリン−6−イル)ビス(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−3−(クロロメチル)−2−メトキシキノリン−6−イル)ビス(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
エチル6−ブロモ−2−シクロプロピル−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボキシレート
エチル6−ブロモ−4−クロロ−2−シクロプロピルキノリン−3−カルボキシレート
(6−ブロモ−4−クロロ−2−シクロプロピルキノリン−3−イル)メタノール
6−ブロモ−4−クロロ−3(クロロメチル)−2−シクロプロピルキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−2−シクロプロピル−3−((4−トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)キノリン
4−(4−クロロ−2−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−6−カルボニル)ベンゾニトリル
4−クロロ−6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−3−オール
4−(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−6−カルボニル)ベンゾニトリル
4−((4−クロロ−3−ヒドロキシ−2−メトキシキノリン−6−イル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ベンゾニトリル
4−クロロ−6−((4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−3−オール
tert−ブチル3−((4−クロロ−2−エチル−3−ヒドロキシキノリン−6−イル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
6−ヨード−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)キノリン−2,4−ジオール
2,4−ジクロロ−6−ヨード−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)キノリン
4−クロロ−6−ヨード−2−メトキシ−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)キノリン
(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−6−イル)(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール
(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−2−メトキシキノリン−6−イル)(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン
4−クロロ−6−((1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ヒドロキシ)(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−3−オール
メチル2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルベンゾアート
メチル2−(2−(ベンジルオキシ)アセトアミド)−5−ブロモ−3−メチルベンゾアート
3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−4−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−2(1H)−オン
3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2,4−ジクロロ−8−メチルキノリン
3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−8−メチルキノリン
(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−2−メトキシ−8−メチルキノリン−6−イル)(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール
(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−2−メトキシ−8−メチルキノリン−6−イル)(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン
4−クロロ−6−((1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ヒドロキシ)(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン−3−オール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−3−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−3−((4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−3−((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−3−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−2−メトキシキノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)ビス(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
1−(4−((4−クロロ−2−メトキシ−3−((4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)(ヒドロキシ)(フェニル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)メチル)キノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロ−2−メトキシ−3−((テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル)キノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
ThermoFluor(登録商標)アッセイ
ThermoFluor(登録商標)は、熱安定的なタンパク質結合能を測定することにより、リガンドの結合親和性を評価する、蛍光ベースのアッセイである。(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.,and Salemme,F.R.(2001)High−density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6,429〜40,and Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258〜66)この手法は一般的なものであり、広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数(KD)による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
ThermoFluor(登録商標)アッセイで使用するRORγtコンストラクトのヌクレオチド配列は、ヒトRORγt、transcript variant 2,NCBIアクセッション番号:NM_001001523.1(配列番号1)の参照配列をもとに付番した。改変されたpET大腸菌(E.coli)発現ベクター(Accelagen,San Diego)、pHIS1ベクターに、野生型ヒトRORγtリガンド結合ドメイン(RORγt LBD)をコードするヌクレオチド850〜1635(配列番号2)をクローニングした。pHIS1ベクターは、N末端にインフレームでHis−tagを含有し、クローニングした挿入配列の上流にTurboTEVプロテアーゼ切断部位(ENLYFQG,配列番号3)を含有する。Thermofluor(登録商標)アッセイに使用したRORγtコンストラクトのアミノ酸配列を配列番号4として示す。
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8−ANS
100mM Hepes(pH7.0)
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002% Tween−20
参照RORγt Tm:47.8℃
ΔH(Tm)=115kcal/mol
ΔCp(Tm)=3kcal/mol
RORgtリガンド結合ドメイン(LBD)レポーターアッセイ、又はRORgt完全長(FL)レポーターアッセイのいずれかを用い、RORgt機能調節について化合物を評価した。いずれかのアッセイにより取得したデータを使用して、化合物によるRORgt活性の機能調節を明らかにすることができる。
RORγt LBDにより駆動される転写活性に対するRORγt調節化合物の機能活性を試験するのに、レポーターアッセイを使用した。アッセイに使用する細胞には2種類のコンストラクトを同時に導入した。第1のコンストラクト、pBIND−RORγt LBDは、GAL4タンパク質のDNA結合ドメインと融合させた野生型ヒトRORγt LBDを含有した。第2のコンストラクト、pGL4.31(Promegaカタログ番号C935A)は、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のGAL4応答性DNA配列を含有した。陰性対照を作製するため、第1のコンストラクトのRORγt LBD中のAF2アミノ酸モチーフをLYKELF(配列番号5)からLFKELF(配列番号6)に変更し、同様にして、細胞に2種類のコンストラクトを同時導入した。AF2変異体は、RORγt LBDに対するコアクチベーターの結合を防ぎ、ひいてはホタルルシフェラーゼの転写を阻害することが示された。変異体コンストラクトはpBIND−RORγt−AF2と命名した。
完全長のヒトRORγt LBDにより駆動される転写活性に対するRORγt調節化合物の機能活性を試験するのに、レポーターアッセイを使用した。このアッセイに使用した細胞には3種の異なるプラスミドを一過的に同時導入した。1種のプラスミドはCMVプロモーター(pCMV−BD中NH2−Gal4−DBD:RORC−COOH,Stratagene #211342)の制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現し、並びに2種のレポータープラスミドはGAL4プロモーター(pFR−Luc 2xGAL4)の制御下でホタルルシフェラーゼレポーターを発現し、及びCMVプロモーター(pRL−CMV,Promega#E2261)の制御下でウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する。ヒトRORγtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、transcript variant 2、NCBIアクセッション番号:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142〜1635を用いた。96ウェルプレートに入れたMEM培地(8.6% FBS)に、1ウェルあたり35000個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間インキュベート後、170.5ng DNA/ウェルでPEI溶液[ウェル毎に、50ng pCMV−BD−RORに加え20ngのpFR−Luc reporter、及び0.5ngのpRL−CMV reporterに加え100ng Carrier DNA(Clontech#630440)]を用い、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の4〜6時間後、細胞を、FBS 1.1%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で化合物により一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を20μL 1xPassive Lysis Buffer(Promega)により10〜15分溶解した。75μL/ウェルホタルルシフェラーゼ緩衝溶液、続いて75μL/ウェルウミシイタケルシフェラーゼ緩衝溶液の添加後、BMG LUMIstar OPTIMAプレートリーダーを使用して蛍光を測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対し正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてIC50を求め、DMSO対照と比較して阻害率を算出した。
ヒトTh17アッセイでは、Th17の分化に望ましい条件下で、RORγt制御化合物がCD4 T細胞によるIL−17産生に対し及ぼす影響を試験する。製造元の使用説明書(Miltenyi Biotec)に従って、CD4+T cell isolation kit IIを使用して、健常な提供者の末梢血単核球(PBMC)から包括的にCD4+T細胞を単離した。10%ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたRPMI−1640培地に細胞を再懸濁し、1.5×105個/100μL/ウェルで96ウェルプレートに添加した。DMSOの最終濃度を0.2%として、DMSO中、滴定濃度の50μLの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を1時間インキュベート後、50μLのTh17細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン(R&D Systems)の最終濃度は次のとおりとした:3×106/mL抗CD3/CD28ビーズ(human T cell activation/expansion kit,Miltenyi Biotecを使用して調製)、10μg/mL抗IL4、10μg/mL抗IFNγ、10ng/mL IL1β、10ng/mL IL23、50ng/mL IL6、3ng/mL TGFβ及び20U/mL IL2。細胞を37℃及び5% CO2で3日間培養した。上清を回収し、製造元の使用説明書(Meso Scale Discovery)に従って、MULTI−SPOT(登録商標)Cytokine Plateにより、培地中に蓄積したIL−17を測定した。Sector Imager 6000を使用してプレートを読み取り、標準曲線からIL−17濃度を外挿した。GraphPadによりIC50を求めた。
Claims (22)
- 式I:
R2は、H、CH3、−C≡CH、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリド−3−イル、2−トリフルオロメチル−ピリド−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチル−ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−アセチル−ピペリジン−4−イル、N−Boc−ピペリジン−4−イル、1−H−ピペリジン−4−イル、N−メチルスルホニル−ピペリジン−4−イル、1,2−ジメチルイミダゾール−5−イル、又は1−メチルイミダゾール−5−イルであり(但し、R5がHである場合、R2はHではない。);
R3は、OHであり;
R4は、Hであり;
R5は、H、Cl、−CN、CF3、C(1〜2)アルキル、OH、N(CH3)OCH3、OCH3、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R7がOCH3である場合、R5は、Hではなく;
R6は、C(1〜4)アルキル−Q、OC(1〜4)アルキル−Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1〜4)アルキル、O−テトラヒドロピラニル、O−(N−メチル)−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;但し、R6は、CH2−フェニル、CH2−ピリジニル、又はCH2−ピリミジニルではなく;
Qは、H、CF3、OH、SO2CH3、NA3A4、OC(1〜4)アルキル、シクロプロピル、1−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、3−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジメチル−ピラゾール−5−イル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、N−メチル−ピロリジン−2−イル、シクロヘキシル、N−アセチル−ピペリジン−4−イル、N−Boc−ピペリジン−4−イル、1−H−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、フェニル、ピリジン−3−イル、又はピリミジン−2−イルであり;ここで、前記シクロプロピル、及び前記シクロヘキシルは、場合により、最大で2個のフッ素原子により置換され;
ここで、
A3は、H又はCH3であり;
A4は、CH3、CH2−シクロプロピル、シクロプロピル、C(1〜3)アルキルCF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1〜2)アルキルCF3、
A3及びA4は、これらの結合している窒素とともに、以下のものからなる群から選択される環を形成していてもよく:
qbは、H、F、CF3、SO2CH3、ピラゾール−1−イル、又は3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルであり;
qcは、H、F、又はCF3であり、
qdは、CH2CF3であり;
但し、R6がOCH2−Qである場合、Qは、OH、又はNA3A4でなくてもよく;
R7は、Cl、−CN、CF3、C(1〜4)アルキル、シクロプロピル、NA1A2、C(O)NHCH3、OCH2CH2OCH3、1−メチルイミダゾール−2−イル、1−メチルピラゾール−4−イル、OC(1〜2)アルキル、ピリミジン−5−イル、チオフェン−3−イル、1−メチル−インダゾール−5−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、フル−2−イル、フェニル、又は
A1は、C(1〜2)アルキルであり;
A2は、C(1〜2)アルキル、CH2CH2OCH3、又はOCH3であり;又はA1及びA2は、それらの結合している窒素とともに次の通りの環を形成し:
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり;
R9は、Hである。]
の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり;ここで、前記ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、CH3、CF3、Cl、及び−CNからなる群から選択される1個の置換基により置換され;及び場合により、最大で1個の追加のCH3により置換され;ここで、前記トリアゾリル、及びチアゾリルは、場合により、1個又は2個のCH3基により置換され;
R2は、H、CH3、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリド−3−イル、2−トリフルオロメチル−ピリド−4−イル、1,3,5−トリメチル−ピラゾール−4−イル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イル、N−Boc−アゼチジン−3−イル、N−アセチル−ピペリジン−4−イル、N−メチルスルホニル−ピペリジン−4−イル、N−Boc−ピペリジン−4−イル、1−H−ピペリジン−4−イル、1,2−ジメチル−イミダゾール−5−イル、又は1−メチル−イミダゾール−5−イルであり(但し、R5がHである場合、R2はHではない。);
R5は、H、Cl、−CN、CF3、C(1〜2)アルキル、OCH3、アゼチジン−1−イル、又はフル−2−イルであり;但し、R7がOCH3である場合、R5はHでなく;
R7は、Cl、CF3、CH2CH3、シクロプロピル、OCH3、ピリミジン−5−イル、チオフェン−3−イル、1−メチル−インダゾール−5−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、フル−2−イル、アゼチジン−1−イル、フェニル、又は
R8は、H又はCH3である、
前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
- 請求項1に記載の化合物、及び製薬学的に許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を混合することにより製造される、製薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を混合する工程を含む、製薬学的組成物の製造方法。
- RORγtにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解するためのものである、請求項4又は5に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項7に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が乾癬である、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が関節リウマチである、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が好中球性喘息である、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が、全身性エリテマトーデスである、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項8〜12に記載の製薬学的組成物。
- 1種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤と組み合わせてなる、請求項4、5及び7〜19のいずれか1項に記載の製薬学的組成物。
- 治療を必要としている対象における、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬,慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、又は全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 治療を必要としている対象における、(a)炎症性腸疾患、(b)関節リウマチ、(c)乾癬、(d)慢性閉塞性肺疾患、(e)乾癬性関節炎、(f)強直性脊椎炎、(g)好中球性喘息、(h)ステロイド抵抗性喘息、(i)多発性硬化症、又は(j)全身性エリテマトーデスを治療するための薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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