JP4231691B2

JP4231691B2 - 炎症性腸疾患の治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP4231691B2
Application number: JP2002545703A
Authority: JP
Inventors: エンド，デイビツド・ウイリアム; ボーデン，チヤールズ・ロナルド
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2009-03-04
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: PT1339407E; US20040044032A1; EP1339407A1; ATE323490T1; JP2004514695A; ES2261523T3; DK1339407T3; EP1339407B1; CY1106122T1; WO2002043733A1; DE60118953D1; AU2002218311A1; DE60118953T2

Description

【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患の治療のための薬剤の製造における一定のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の新規の使用に関する。
【０００２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、（主として）下部胃腸管を含む慢性炎症性障害の群を特定する。これらの障害の正確な原因論は分かっていないが、環境的、遺伝的および免疫学的因子が関連している。炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎は、慢性進行炎症性症状であり、高い致死率、および潜在的で致命的な合併症（例えば毒性巨大結腸、結腸ガンの増加した危険）を伴う。
【０００３】
潰瘍性結腸炎は結腸に影響する炎症性反応を含む。結腸は潰瘍性および出血性となる。炎症は一般に一様かつ連続的でありそしてしばしば直腸も含む。潰瘍性結腸炎の主要な症状には、血液を含む下痢または便秘、腹部疼痛、脱水の徴候、貧血、発熱および体重減少が含まれる。結腸外の症状発現には、喘息、肝臓疾患の徴候、皮膚疾患および肺疾患が含まれることがある。
【０００４】
クローン病は、腸壁のすべての層を通って拡大しそしてしばしば腸間膜リンパ節も含む炎症を特徴とする。炎症は粘膜を通過しそして異常導管および裂溝と呼ばれるチャンネルを形成して融合する。クローン病において腸の炎症はしばしば不連続でありそしてしばしば肉芽腫性である（ホリソンの内科医薬の原理、第１３版(Horrison's Principle of Internal Medicine, thirteenth ed., 1994, McGraw Hill, Inc. ISBN 0-07-032370-4) １４０３−１４１６ページ参照）
現在の治療には、アミノサリチレート（例えばスルファサラジン、オルサラジン）、コルチコステロイド（プレドニゾロン、ブデノシド）、および免疫−調節薬剤（アザチオプリン、６−ＭＰ）を用いる治療が含まれるがしかしこれらに限定はされない。炎症カスケードの特定の段階を標的とする分子がＩＢＤの治療のために最近導入されたかまたは研究中である。しかし、ＩＢＤ特許の約２５％は、疾患の経過中で外科手術（結腸切除術）を必要とする。外科的手段は経費がかかり、そして高い致死率または死亡率を伴う。疑いなくＩＢＤの効率的な治療のための要求がある。
【０００５】
従って、炎症性腸疾患の治療のための新規の方法を提供することが本発明の一つの目的である。
【０００６】
ＷＯ−９７／２１７０１号は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾリル−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体ならびに生体内で式（Ｉ）の化合物に代謝される式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の製造、処方および薬剤的性質を記載している。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、
【０００７】
【化１０】

【０００８】
によりにより表され、それらの製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形であり、これらの式中
点線は場合により結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ_1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり、これらの式中
Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 アルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノであり、
Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり、または
隣接した位置にある場合にＲ² およびＲ³ は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二価基を形成してもよく、
Ｒ⁴ およびＲ⁵ は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノであり、または
隣接した位置のある場合にＲ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）
の二価基を形成してもよく、
Ｒ⁸ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）
の基であり、これらの式中
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、
Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、これらの式中、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁷は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ａｒ¹ であり、
Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ¹⁹は、水素またはＣ_1-6 アルキルであり、
Ａｒ¹ は、フェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして
Ａｒ² は、フェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【０００９】
ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物、ならびに生体内で式（ＩＶ）の化合物に代謝される（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の製造、処方および薬剤的性質に関する。式（ＶＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、
【００１０】
【化１１】

【００１１】
によりにより表され、それらの製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形であり、これらの式中
点線は場合により結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ_1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり、これらの式中
Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 アルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノであり、
Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニルであり、または
隣接した位置にある場合にＲ² およびＲ³ は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二価基を形成してもよく、
Ｒ⁴ およびＲ⁵ は、それぞれ独立して水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはＡｒ² オキシであり、
Ｒ⁸ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ¹¹は、水素またはＣ_1-6 アルキルであり、
Ａｒ¹ は、フェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、
Ａｒ² は、フェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【００１２】
ＷＯ−９８／４０３８３号は、式（ＶＩＩ）
【００１３】
【化１２】

【００１４】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物およびそれらの製剤学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の製造、処方および薬剤学的性質に関し、これらの式中
点線は場合により結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−２）、
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−３）、
−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−４）、
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−５）、
−ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−６）、
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｓ− （ａ−７）、
−ＣＨ₂ ＝Ｎ− （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、または
−ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）
の二価基であり、
これらの式中、１個の水素原子はＣ_1-4 アルキルまたはＡｒ¹ により置換されていてもよく、
Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² 、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² −オキシ、Ａｒ² −Ｃ_1-6 アルキルオキシであり、または隣接した位置にある場合に、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｂ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）
の二価基を形成してもよく、
Ｒ³ およびＲ⁴ は、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ³ −オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または
隣接した位置のある場合にＲ³ およびＲ⁴ は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−２）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）
の二価基を形成してもよく、
Ｒ⁵ は、式
【００１５】
【化１３】

【００１６】
の基であり、これらの式中
Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであり、
Ｒ⁶ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁵ 、Ａｒ⁵ −Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、
−Ｎ−Ｒ⁸ Ｒ⁹ （ｅ−３）
の基であり、これらの式中
Ｒ⁷ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ⁶ 、Ａｒ⁶ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり、
Ｒ⁸ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁷ またはＡｒ⁷ −Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ⁹ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸ 、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ⁸ −カルボニル、Ａｒ⁸ −Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり、これらの式中、
ＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ａｒ⁹ またはＡｒ⁹ −Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰またはＡｒ¹⁰−Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹¹またはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6 アルキルであり、そして
Ａｒ¹ 〜Ａｒ¹¹は、それぞれ独立してフェニル、またはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルより選ばれる。
【００１７】
ＷＯ−９８／４９１５７号は、式（ＶＩＩＩ）
【００１８】
【化１４】

【００１９】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性の化合物、それらの製剤学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体形の製造、処方および薬剤学的性質に関し、これらの式中
点線は場合により結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ オキシまたはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシであり、
Ｒ³ およびＲ⁴ は、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ オキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり、
Ｒ⁵ は、水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３）
の基であり、これらの式中
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、
Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル−Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、これらの式中、
ＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ¹ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ⁶ は、式
【００２０】
【化１５】

【００２１】
の基であり、これらの式中
Ｒ¹⁶は、水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁷は、水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであり、
Ｒ⁷ は、点線が結合を表さない場合には水素またはＣ_1-6 アルキルであり、
Ｒ⁸ は、水素、Ｃ_1-6 アルキルまたはＡｒ² ＣＨ₂ もしくはＨｅｔ¹ ＣＨ₂ であり、
Ｒ⁹ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり、または
Ｒ⁸ およびＲ⁹ は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−２）、
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ｃ−３）、
−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−４）、もしくは
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−５）
の二価基を形成し、
Ａｒ¹ は、フェニル、またはそれぞれハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルより独立して選ばれた置換基１個または２個で置換されたフェニルであり、
Ａｒ² は、フェニル、またはそれぞれハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルより独立して選ばれた置換基１個または２個で置換されたフェニルであり、そして
Ｈｅｔ¹ は、ピリジニル、またはそれぞれハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルより独立して選ばれた置換基１個または２個で置換されたピリジニルである。
【００２２】
上記の定義中および以後に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のために使用される場合に、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを定義し、Ｃ_1-6 アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを定義し、Ｃ_1-8 アルキルは、Ｃ_1-6 アルキル中に定義された直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基ならびに炭素原子７個または８個を含むこれらの高級同族体、例えばヘプチルまたはオクチルを包含し、Ｃ_1-12アルキルは、この場合にもＣ_1-8 アルキルおよび炭素原子９〜１２個を含むそれらの高級同族体、例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを包含する。Ｃ_1-16アルキルは、この場合にもＣ_1-12アルキルおよび炭素原子１３〜１６個を含むそれらの高級同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデシルおよびヘキサデシルを包含する。Ｃ_2-6 アルケニルは、１個の二重結合を含みそして炭素原子２〜６個を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義する。Ｃ_1-6 アルカンジイルは、炭素原子１〜６個を有する二価直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよび分枝状のこれらの分枝状異性体を定義する。「Ｃ（＝Ｏ）」という用語はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドを指しそして「Ｓ（Ｏ）₂ 」はスルホンを指す。「天然アミノ酸」という用語は、アミノ酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基の間に水一分子を失って形成された共有アミド結合を介して結合される天然アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアナリン(Phenilanaline) 、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンである。
【００２３】
ＷＯ−００／３９０８２号は、式（ＩＸ）
【００２４】
【化１６】

【００２５】
のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物または製剤学的に許容できるそれらの酸付加塩および立体化学的異性体形の製造、処方および薬剤的性質に関し、これらの式中
＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −は、式
＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁶ − （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ− （ｘ−５）、
＝ＣＲ⁶ −ＣＲ⁷ ＝ＣＲ⁸ − （ｘ−６）、
＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝ＣＲ⁷ − （ｘ−７）、
＝ＣＲ⁶ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、または
＝ＣＲ⁶ −Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）
の三価の基であり、これらの式中、
それぞれのＲ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は、独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、ヒドロキシ、
Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、アリールチオまたはアリールであり、
＞Ｙ¹ −Ｙ² −は、式
＞ＣＨ−ＣＨＲ⁹ − （ｙ−１）、
＞ＣＨ＝Ｎ− （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ⁹ − （ｙ−３）、または
＞ＣＨ＝ＣＲ⁹ − （ｙ−４）
の三価の基であり、これらの式中、
それぞれのＲ⁹ は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノＣ_1-4 アルキル、アリールであり、
ｒおよびｓは、それぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり、
ｔは、０、１、２または３であり、
それぞれのＲ¹ およびＲ² は、独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_1-6 アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり、または
フェニル環上の相互に隣接した２個のＲ¹ またはＲ² 置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二価基を独立して形成してもよく、
Ｒ³ は、水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルであり、
または式
−Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、
−ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）
の基であり、これらの式中
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、
Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ_1-6 アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニルであり、これらの式中、アルキル部分は、場合によりアリールまたはＣ_1-3 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基より独立して選ばれた１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、これらの式中、
ＡｌｋはＣ_1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アリール、アリールＣ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり、
Ｒ⁴ は、式
【００２６】
【化１７】

【００２７】
の基であり、この式中、
Ｒ¹⁶は、水素、ハロ、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁶は、式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環中の窒素原子の１個に結合してもよく、その場合に窒素に結合したＲ¹⁶の意味は、水素、アリール、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定され、
Ｒ¹⁷は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_1-6 アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノスルホニルであり、
Ｒ⁵ は、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルよりそれぞれ独立して選ばれた１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００２８】
上記の定義中および以後に式（ＩＸ）の化合物のために使用される場合に、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ_1-4 アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し、Ｃ_1-6 アルキルは、Ｃ_1-4 アルキルおよび炭素原子５または６個を有するこれらの高級同族体、例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含み、Ｃ_1-6 アルカンジイルは、炭素原子１〜６個を有する二価直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよび分枝状のこれらの異性体を定義する。Ｃ_2-6 アルケニルは、１個の二重結合を含みそして炭素原子２〜６個を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義する。「Ｓ（Ｏ）」という用語はスルホキシドを指しそして「Ｓ（Ｏ）₂ 」はスルホンを指す。
【００２９】
意外にも、上記に定義され、以後には本発明による化合物と呼ぶファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、クローン病および潰瘍性結腸炎を含みこれらに限定はされないＩＢＤの治療のために有用であることを我々はここで発見した。
【００３０】
従って、本発明は、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物より選ばれるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００３１】
炎症性腸疾患の治療には、急性疾患状態の治療、これにより誘発される疾患の寛解または病変または臨床状態の改善、ならびに維持治療での使用の両者が含まれる。
【００３２】
本発明は、さらに本発明による化合物の治療的有効量を投与することによる、ヒトを含む哺乳動物内での炎症性腸疾患の治療の方法を含む。
【００３３】
本発明は、さらに本発明による化合物の治療的有効量を投与することによる、ヒトを含む哺乳動物内での炎症性腸疾患を予防するための方法を含む。
【００３４】
特定すると、本発明は、炎症性腸疾患を治療するための薬剤組成物の製造のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関し、ここで、該ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、式（Ｉ）の（イミダゾリル−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体、または式（Ｉ）の化合物に生体内で代謝される式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であり、該化合物は、
【００３５】
【化１８】

【００３６】
によりにより表され、それらの製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形であり、これらの式中
点線は場合により結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ¹ は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、キノリニルＣ_1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ 、−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹ もしくは−Ａｌｋ¹ −Ｓ（Ｏ）₂ −Ｒ⁹ の基であり、これらの式中
Ａｌｋ¹ はＣ_1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ⁹ はヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8 アルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノであり、
Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ² オキシ、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6 アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり、または
隣接した位置にある場合にＲ² およびＲ³ は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ − （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二価基を形成してもよく、
Ｒ⁴ およびＲ⁵ は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ² オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノであり、または
隣接した位置のある場合にＲ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ− （ｃ−１）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）
の二価基を形成してもよく、
Ｒ⁸ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、カルボキシＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、アミノＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）
の基であり、これらの式中
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、
Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹ 、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6 アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ¹ カルボニル、Ａｒ² Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ² −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、これらの式中、Ａｌｋ² はＣ_1-6 アルカンジイルであり、
Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ａｒ¹ またはＡｒ² Ｃ_1-6 アルキルであり、
Ｒ¹⁷は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ａｒ¹ であり、
Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ¹⁹は、水素またはＣ_1-6 アルキルであり、
Ａｒ¹ は、フェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして
Ａｒ² は、フェニルまたはＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【００３７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ⁴ またはＲ⁵ がイミダゾール環内の窒素原子の一個に結合していてもよい。その場合に、窒素上の水素はＲ⁴ またはＲ⁵ により置換されそして窒素に結合した場合のＲ⁴ およびＲ⁵ の意味は、水素、Ａｒ¹ 、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）₂ Ｃ_1-6 アルキルに限定される。
【００３８】
好ましくは置換基Ｒ¹⁸はキノリノン部分の５または７位上に位置しそしてＲ¹⁸が７位にある場合に置換基Ｒ¹⁹は８位に位置する。
【００３９】
重要な化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４０】
また重要な化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を表している式（Ｉ）のそれらの化合物ある。
【００４１】
重要な化合物の別の群は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基（式中Ａｌｋ¹ がメチレンでありそしてＲ⁹ がＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである）である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４２】
さらに別の重要な化合物は、Ｒ³ が水素またはハロであり、そしてＲ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４３】
重要な化合物の別の群は、Ｒ² およびＲ³ が隣接する位置にありそして一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）または（１−３）の二価基を形成する、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４４】
重要な化合物のさらに別の群は、Ｒ⁵ が水素でありそしてＲ⁴ が水素またはＣ_1-6 アルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４５】
重要な化合物のさらに別の群は、Ｒ⁷ が水素でありそしてＲ⁶ がＣ_1-6 アルキルまたはハロ、好ましくはクロロ、特に４−クロロである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４６】
化合物の特別の群は、Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基〔式中、Ｒ¹¹が水素またはＣ_1-12アルキルでありそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、またが式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基（式中Ｒ¹³が水素またはＣ_1-6 アルキルである）である〕である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４７】
好ましい化合物は、Ｒ¹ が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキル、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、または式−Ａｌｋ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ の基（式中Ａｌｋ¹ がメチレンでありそしてＲ⁹ がＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8 アルキルアミノである）であり、Ｒ² がハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキルオキシまたはＡｒ¹ であり、Ｒ³ が水素であり、Ｒ⁴ がイミダゾールの３−位で窒素に結合したメチルであり、Ｒ⁵ が水素であり、Ｒ⁶ がクロロであり、Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁸ が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基（式中、Ｒ¹¹が水素またはＣ_1-12アルキルである）でありそしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6 アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ² −ＯＲ¹³の基（式中Ｒ¹³がＣ_1-6 アルキルである）であり、Ｒ¹⁷が水素でありそしてＲ¹⁸が水素である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４８】
最も好ましい化合物は、
４−（３−クロロフェニル）−６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−〔アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−〔（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−（４−クロロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩一水和物
６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン、それらの立体異性体形または製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩、および
（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（ＷＯ９７／２１７０１号の実験の部の表１中の化合物７５）、または製剤学的に許容できるそれらの酸付加塩である。
【００４９】
本発明のさらに好ましい態様には、下記制限の１項またはそれ以上が適用される式（ＩＸ）の化合物が含まれる：
・＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）（これらの式中、Ｒ⁶ が独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールでありそしてＲ⁷ が水素である）の三価基であり、
・＞Ｙ¹ −Ｙ² −が、式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）（これらの式中、それぞれのＲ⁹ が独立して水素、ハロ、カルボニル、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4 アルキルオキシカルボニルである）の三価の基であり、
・ｒが０、１または２であり、
・ｓが０または１であり、
・ｔが０であり、
・Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-6 アルキルでありまたはフェニル環上の相互にオルト位に置換している２個のＲ¹ 置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価基を独立して形成してもよく、
・Ｒ² がハロであり、
・Ｒ³ が、ハロまたは式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、これらの式中、
Ｒ¹⁰が、水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³の基であり、
Ｒ¹¹が、水素であり、
Ｒ¹²が、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-6 アルキルカルボニルであり、
ＡｌｋがＣ_1-6 アルカンジイルでありそしてＲ¹³が水素であり、
・Ｒ⁴ が、式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、これらの式中、
Ｒ¹⁶が、水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノであり、
・Ｒ¹⁷が水素またはＣ_1-6 アルキルであり、
・アリールがフェニルである。
【００５０】
化合物の特別の群は、
＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −が式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−９）の三価の基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² −が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価の基であり、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、Ｃ_1-4 アルキルであるかまたは式（ａ−１）の二価基を形成し、Ｒ² がハロまたはＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ³ が、水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が、式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素、Ｃ_1-4 アルキルまたはフェニルであり、Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素またはＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ¹⁰が水素または−Ａｌｋ−ＯＲ¹³であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素またはＣ_1-6 アルキルカルボニルでありそしてＲ¹³が水素である、式（ＩＸ）のそれらの化合物よりなる。
【００５１】
好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −が式（ｘ−１）の三価の基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² −が式（ｙ−４）の三価の基であり、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロそして最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ² がハロ、好ましくは４−クロロまたは４−フルオロであり、Ｒ³ が、水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が、式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ が水素であり、Ｒ⁷ が水素であり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰が水素であり、Ｒ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素である、式（ＩＸ）のそれらの化合物である。
【００５２】
別の好ましい化合物は、＝Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ −が式（ｘ−２）または（ｘ−３）の三価の基であり、＞Ｙ¹ −Ｙ² −が式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価の基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ¹ がハロ、好ましくはクロロそして最も好ましくは３−クロロであるかまたはＲ¹ がＣ_1-4 アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ² がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ³ が、式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁴ が、式（ｃ−２）の基であり、Ｒ⁶ がＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ⁹ が水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素でありそしてＲ¹²が水素またはヒドロキシである、式（ＩＸ）のそれらの化合物である。
【００５３】
式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、
７−〔（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン、
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕キノリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタノール、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キナゾリン−７−メタンアミン、
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタンアミン、
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン−７−メタンアミン、それらの製剤学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体である。
【００５４】
本明細書内にこれまで記載された製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が形成できる治療的に活性な無毒性酸および無毒性塩基付加塩形を含んでなると意図する。塩基性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、適当な酸を用いて該塩基性形を処理してそれらの製剤学的に許容できる酸付加塩に転換できる。適当な酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸を含んでなる。
【００５５】
酸性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、適当な有機または無機塩基を用いて該酸性形を処理してそれらの製剤学的に許容できる塩基付加塩に転換しもよい。適当な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。
【００５６】
酸または塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が形成可能である水和物および溶剤付加形も含んでなる。かかる形の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５７】
本明細書中にこれまで使用された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の立体化学的異性体形という用語は、結合の同じ配列により結合された同じ原子より成り立っているがしかし式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物が有してもよい交換可能ではない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。別途記載または指示しない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体形の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含んでもよい。純粋の形または相互の混合物での双方ある式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物のすべての立体化学的異性体形は、本発明の範囲内に包含されると意図する。
【００５８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の一部は、それらの互変異性体形として存在してもよい。かかる形は、上記の式中に明示されていなくても、本発明の範囲内に包含されると意図する。
【００５９】
本明細書中に以後使用される場合にはいつでも、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物」の用語とは、製剤学的に許容できる酸または塩基付加塩およびすべての立体異性体形も包含すると意図する。
【００６０】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野では既知の方法により、そして特には本明細書中に記載されそして引用することによって編入される公開特許明細書中に記載の方法に従って製造されそして薬剤組成物に処方できる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物については、適当な例はＷＯ９７／２１７０１号中に見いだすことができる。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物はＷＯ９７／１６４４３号中に記載の方法を用いて、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物はＷＯ９８／４０３８３号およびＷＯ９８／４９１５７号中に記載の方法に従って、そして式（ＩＸ）の化合物はＷＯ００／３９０８２号中に記載の方法に従って製造および処方できる。上記の薬剤を製造するために、活性成分として特定の化合物の治療的量を、場合により付加塩形を、製剤学的に許容できるキャリヤーとの緊密な混合物として組み合わされ、これらは投与のために望まれる製剤の形に応じた各種の形をとってもよい。キャリヤーは、処方の他の成分と認容性でありそしてそのレシピエントに対して有害ではないという意味で許容できなければならない。
【００６１】
これらの薬剤組成物は、好ましくは全身投与、例えば経口、直腸、経皮または非経口投与、または局所投与、例えば吸入、鼻噴霧、点眼を介してまたはクリーム剤、ジェル剤、シャンプー剤などを介する投与のために適する単位用量形であることが望ましい。例えば、経口投与形の組成物を調製する場合に、あらゆる通常の薬剤媒体、例えば経口液状製剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体キャリヤー、例えばデンプン、糖類、カオリン、潤沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用してもよい。錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるので、最も有利な経口投与単位形であり、その場合に固体薬剤キャリヤーが明らかに用いられる。
【００６２】
非経口組成物の場合に、キャリヤーは、通常少なくとも大部分の滅菌水を含んでなるが、しかし例えば可溶性を増加させるめに他の成分を含んでもよい。例えば、キャリヤーが生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる注入可能な液剤を調製してもよい。式（Ｉ）の化合物を含む注入可能な液剤は、長期間作用のための油類中に処方してもい。この目的に適する油類は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこれらと他の油との混合物である。注入可能な懸濁液を調製してもよく、その場合に適当な液状キャリヤー、懸濁剤などを使用してもよい。経皮投与に適する組成物には、キャリヤーは場合により浸透増加剤および／または適当な湿潤剤を、場合により添加剤が皮膚上にいかなる著しい有害な作用も起こさないあらゆる種類の適当な添加剤の少量と組み合わせて含んでなる。該添加剤は、皮膚への投与を容易とすることができそして／または所望の組成物を調製するために役立つであろう。これらの組成物は、種々の経路、例えば経皮貼付剤として、スポット−オン(spot-on) としてまたは軟膏剤として投与してもよい。局所投与のために適当な組成物として、局所投与薬剤のために通常使用されるすべての組成物、例えばクリーム剤、ゼリー剤、包帯剤、シャンプー剤、チンキ剤、ペースト剤、軟膏剤、膏薬(salve) 、散剤などを挙げることができる。該組成物の適用は、エーロゾル、例えば噴霧剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンを用いて、または噴霧剤を用いないで、例えばポンプスプレー、滴下、ローションにより、または半固体、例えばスワブを用いて適用できる濃縮組成物によってもよい。特に，半固体組成物、例えば膏薬、クリーム剤、ゼリー剤、軟膏剤等が好都合に使用される。
【００６３】
直腸適用のために、薬剤組成物は座薬または注腸剤としてでもよい。キャリヤーが固体である直腸投与のためには、単位投与座薬が好ましい。適当なキャリヤーには、ココアバターおよび当該分野で一般に使用されるその他の物質が含まれる。
【００６４】
投与の容易さおよび投与量の均等化のために上記の薬剤組成物を投与単位形で処方することが特に好ましい。本明細書および特許請求範囲中で使用される投与単位形態とは、単位投与として適する物理的に分離された単位を呼び、それぞれの単位は必要な薬剤キャリヤーと一緒になって所望の治療的効果を生成するように計算されたあらかじめ決定された量の有効成分を含む。これらの投与単位形態の例は、錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包、カシェ剤、注入可能な液剤または懸濁剤、茶さじ量、テーブルスプーン量等であり、そして分離されたそれらの倍量である。
【００６５】
好ましくは、本発明による化合物を含んでなる薬剤の治療的有効量を経口または非経口で投与する。該治療的有効量とは、炎症性腸疾患を治療または予防するために有効な量である。治療的作用を達成するために必要な本発明による化合物の量は、当然ながら、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病状、および治療される特定の疾患に応じて変化する。
【００６６】
現在のデータに基づいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物、そして特に（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物７５）を活性成分として含んでなる薬剤組成物は、一日あたりに１０〜１５００ｍｇの量を単回投与または単回投与を越えて分割するかのいずれかにより経口投与できる。好ましい量は、一日あたりに１００〜１，０００ｍｇであり、これには一日あたりに５０〜１，０００ｍｇも含まれる。かかる化合物について最も好ましい投与量は、３００ｍｇの一日２回投与である。この治療は、連続的または１〜２１日の治療サイクルを３〜４週間のサイクルでの断続のいずれかで与えることができる。
【００６７】
本発明による化合物は、炎症性腸疾患の症状を緩和するための有用性を有することが知られている薬剤を含む１種またはそれ以上のＩＢＤ治療剤と組み合わせて本発明に従って使用してもよく、これには
１．抗炎症剤、例えばスルファサラジン、オルサラジン
２．腸管感染を規制する薬剤、例えば
抗生物質：
（ｉ）ペニシリン、例えばバシトラシン
（ｉｉ）糖ペプチド、例えばバンコマイシン
３．ステロイドコルチコステロイド、例えばプレドニゾロンブデノシド
４．免疫調節剤、例えばアザチオプリン、６−ＭＰ
５．下痢を規制するための薬剤、例えばコレストリラミン
本明細書中に記載した組み合わせの種々の成分は、同時に投与（例えば分離または単体組成物）または連続的にいかなる順序でもそして場合により異なる経路を通じて投与してもよい。
炎症性腸疾患の試験方法
本研究の目的は、上記の化合物７５、すなわち（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンの式（Ｉ）の化合物をマウスにおける炎症性腸疾患の実験モデルでの予防作用を確認、特性化しそして立証することである。
手順
雌スイス−ウエブスター(Swiss-Webster) マウスの群をエース・ケミカル社(Ace Chemicals, Inc., Boyertown, PA)より入手した。動物をグループ別して水吸収性寝床を有するプラスチックケージ内に収容（マウス５匹／ケージ）した。動物室は温度制御されそして１２時間の明／暗サイクルであった。動物にはプリナ(Purina)ネズミ飼料＃５０１２を与えそして自動給水システムにより任意に濾過した水道水を供給した（順化の間）。
【００６８】
９日間の順化期間の後、４０匹の健康なマウスを本研究のために選んだ、試験動物を下記の４試験群のいずれか一つに分けた（１０匹マウス／群）。平均群体重の間に有意の差はなかった。
【００６９】
【表１】

【００７０】
個別の供与量はその日の体重に基づいて算出した。投与の前に化合物７５をビヒクル（０．１ＮＨＣｌ中のベータシクロデキストリン（４０％））と混合した。この混合物をさらに０．１ＮＨＣｌを用いて薄めた。次いで群３および４のための希釈液を調製するために得られた混合物を使用した。０．１ＮＨＣｌ中のベータシクロデキストリンの２０％溶液を群１および２に使用しそしてビヒクル対照とした。群２〜４には、０日目〜６日目の間それらの通常の水供給（約１０ｍｌ／マウス／日）に代えて蒸留水中の硫酸デキストランナトリウム（ＤＳＳ）の５％ｗ／ｗ溶液を与えた。動物のそれぞれの群は、適合するシリンジに取り付けたステンレス鋼ボールの先端を有する給餌針を用いる経管給餌により上記の試験物質の適当な量を受けた。
【００７１】
すべての動物を毎日体重測定しそして試験の間の肉眼毒性および挙動変化、大便のコンシステンシー(consistency) および肉眼出血の徴候を観察した。７日目に、すべての動物をＣＯ₂ 吸入により安楽死させ、剖検した。安楽死の後、それぞれの動物の結腸から大便飼料を採取しそして潜血について試験した（クイックカルト(Quick-Cult, Laboratory Diagnostics Co., Morganville, NJ) 。次いで結腸を取り出しそして結腸−盲腸結合部から反対側の直腸末端までの長さを測定した。結腸の切片をそれぞれの動物より集めそして１０％ホルマリン中に保存した。
【００７２】
それぞれの群に対して疾患活性指数（ＤＡＩ）を、体重、潜血陽性または肉眼出血および大便コンシステンシーの変化を下記のシステムを用いて評価して決定した。
【００７３】
【表２】

【００７４】
分散解析（一因子）を用いてデータを解析した。統計的方法には、マン−ホイットニー検定(Mann-Whitney test) 、ＡＮＯＶＡおよびターキー−クレーマー多重比較検定(Turkey-Kramer Multiple Comparison test)が含まれていた。
試験と対照群との間の統計的有意性は、ｐ＜０．０５の確率で確定した。
結果および結論
化合物７５は、5 ％硫酸デキストランナトリウムにより発生した結腸炎の予防に著しい活性を示した。２５および５０ｍｇ／ｋｇ（経口、一日二回）の供与レベルは、ＤＳＳにより発生する結腸の短縮を予防した。これより低い供与量は、５０ｍｇ／ｋｇの供与量よりさらに有効である場合がある。同様の結果が体重パラメーターを含むかまたは含まないＤＡＩ（疾患活性指数）で観察された。体重減少に対する著しい予防はいずれの供与量でも認められなかった。しかし、シクロデキストリンを供与された対照マウスは本研究の期間内では体重が減少した。大部分の試験で、ビヒクル処理マウスは通常、体重が増加した。シクロデキストリン＋ＤＳＳで観察された体重減少は、通常観察されるよりも大きかった。対照ＤＳＳ群内の体重減少の激しさにより、本研究は１日早く終了させた。８匹の死亡が本研究で認められ、それらはビヒクル＋ＤＳＳ群で２匹、２５および５０ｍｇ／ｋｇ投与でそれぞれ１匹であった。
【００７５】
【表３】

【００７６】
【表４】

【００７７】
上記の結果を考慮して、化合物７５のさらに低い供与量で実験を反復した。下記の群を用いて上記の手順を行った。
【００７８】
【表５】

【００７９】
個別の供与量は、その日毎の体重に基づいて算出した。投与の前に化合物７５の５０ｍｇを０．１ＮＨＣｌの１０ｍｌ（群５に対して５０ｍｇ／ｋｇ）を用いて薄めた。次いで得られた溶液をさらに２回、５ｍｌずつの増分で薄め、そして２５（群４）および１２．５（群３）ｍｇ／ｋｇ投与量レベルで使用した。０．１ＮＨＣｌを群１および２に使用しそしてビヒクル対照とした。群２〜５には、０日目〜７日目のそれらへの正常の水供給（約１０ｍｌ／マウス／日）に代えて、蒸留水中の硫酸デキストランナトリウム（ＤＳＳ）の５％ｗ／ｗ溶液を与えた。適合するシリンジに取り付けたステンレス鋼ボールの先端を有する給餌針を用いる経管給餌により、上記のと同様に動物のそれぞれの群は適合した量の試験物質を受けた。
結果および結論
本研究において、ＤＳＳは結腸炎症および結腸短縮に典型的な程度を発生した。しかし、他の研究で観察された著しい体重減少はなかった。０．１ＮＨＣｌの使用は、体重減少がなかったことの一つの因子であったであろう。その中で体重減少が重要な因子であるＤＡＩの使用は、結腸炎の程度を過少評価し、従って大便出血の存在および大便コンシステンシーを用いる疾患活性指数（ＤＡＩＮＷＴ）が活性のさらに信頼できる推定であろう。結腸短縮の典型的な程度が観察されそしてこの尺度が結腸炎の程度および予防程度の最も重要な指示である。化合物７５は、ＤＡＩおよびＤＡＩＮＷＴに基づいてすべての供与量で統計的に有意の予防を生成した。結腸短縮の予防に対する最高有効度は、試験した最低の供与量で観察された（日量１２．５ｍｇ／ｋｇ経口）。この化合物での有効度の程度を他の実験化合物と比較すると有利であり、それらはこれまでに試験されそして一日２回供与そしてシクロデキストリン中で投与された初期試験も確認された。実験の期間内で死亡は観察されなかった。
【００８０】
【表６】

【００８１】
【表７】

【００８２】
炎症性腸疾患に対する治療基準
炎症性腸疾患に対する治療基準は、標準の医学参考書、例えばハリソンの内科薬剤の原理、第13版(Harrison's Principle of Internal Medicine, thirteenth edition, 1994, MeGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, 1194-1197ページ) に見いだされる。これらの基準は、本発明の方法の使用開始時期、処理の頻度および程度、および処置の終了の時点を決定するために使用してもよい。
【００８３】
本発明は、一部の特定の態様により上記に説明したが、別記の特許請求範囲内に記載された本特許の範囲を限定することを意図するものではない。

Claims

炎症性腸疾患の治療のための薬剤の製造に使用するための、（＋）−６−〔アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、または製剤学的に許容できるそれらの酸付加塩である、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用。
クローン病の治療のための薬剤の製造における、請求項１記載の使用。
潰瘍性結腸炎の治療のための薬剤の製造における、請求項１記載の使用。
薬剤が経口、直腸、非経口投与に適合される、請求項１記載の使用。
請求項１記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を有効成分として含んでなる、哺乳動物内の炎症性腸疾患を治療するための医薬組成物。
請求項１記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を有効成分として含んでなる、哺乳動物内の炎症性腸疾患を予防するための医薬組成物。
請求項１記載のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および１種またはそれ以上の炎症性腸疾患治療剤を含んでなる薬剤組み合わせ物。