DE60118953T2 - Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung - Google Patents

Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung Download PDF

Info

Publication number
DE60118953T2
DE60118953T2 DE60118953T DE60118953T DE60118953T2 DE 60118953 T2 DE60118953 T2 DE 60118953T2 DE 60118953 T DE60118953 T DE 60118953T DE 60118953 T DE60118953 T DE 60118953T DE 60118953 T2 DE60118953 T2 DE 60118953T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
treatment
compound
inflammatory
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60118953T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60118953D1 (de
Inventor
William David Ambler END
Ronald Charles North Wales BOWDEN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of DE60118953D1 publication Critical patent/DE60118953D1/de
Publication of DE60118953T2 publication Critical patent/DE60118953T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung eines spezifischen Farnesylproteintransferaseinhibitors bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung.
  • Mit „entzündlicher Darmerkrankung" (inflammatory bowel disease, IBD) bezeichnet man eine Gruppe chronischer entzündlicher Erkrankungen, die (hauptsächlich) den unteren Magen-Darm-Trakt betrifft. Wenngleich die genaue Ätiologie dieser Erkrankungen noch nicht geklärt ist, wurden Umweltfaktoren sowie genetische und immunologische Faktoren für die Entstehung verantwortlich gemacht. Entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind chronisch fortschreitende entzündliche Leiden mit hoher Morbidität und potentiell lebensbedrohenden Komplikationen (z.B. toxischer Megakolon, erhöhtes Risiko von Dickdarmkrebs).
  • Bei der Colitis ulcerosa handelt es sich um eine das Kolon betreffende entzündliche Reaktion. Das Kolon erscheint von Geschwüren befallen und hämorrhagisch. Die Entzündung ist im allgemeinen einheitlich und kontinuierlich und befällt häufig auch das Rektum. Die wichtigsten Symptome der Colitis ulcerosa sind blutiger Durchfall oder Verstopfung, Bauchschmerzen, Anzeichen von Dehydratisierung, Anämie, Fieber und Gewichtsverlust. Zu den nicht das Kolon betreffenden Manifestationen zählen beispielsweise Arthritis sowie Anzeichen von Lebererkrankungen, Hauterkrankungen und Lungenerkrankungen.
  • Morbus Crohn ist durch eine Entzündung gekennzeichnet, die sich über alle Schichten der Darmwand erstreckt und häufig auch die Mesenteriallymphknoten befällt. Die Entzündungen können die Schleimhaut durchdringen und unter Bildung von als Fisteln und Fissuren bezeichneten Kanälen koalescieren. Beim Morbus Crohn sind die Darmentzündungen häufig unterbrochen und oft granulomatös (siehe Horrison's Principles of Internal Medicine, 13. Aufl., 1994; McGraw-Hill, Inc. ISBN 0-07-032370-4, S. 1403–1416).
  • Gegenwärtige Therapien schließen eine Behandlung mit Aminosalicylaten (zum Beispiel Sulfasalazin, Olsalazin), Corticosteroiden (Prednisolon, Budenosid) und immunmodulierenden Arzneimittel (Azathioprin, 6-MP) ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Moleküle, die gezielt auf spezifische Schritte in der Entzündungskaskade einwirken, wurden vor kurzem eingeführt bzw. werden auf Eignung für die Behandlung von IBD untersucht. Bei etwa 25% der IBD-Patienten ist jedoch im Verlauf der Krankheit eine Operation (Kolectomie) erforderlich. Operative Eingriffe sind teuer und mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität verbunden. Es besteht ohne Zweifel ein Bedarf für eine effektive Behandlung von IBD. WO 98/43629 betrifft die Verwendung von Farnesylproteintransferaseinhibitoren bei der Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung.
  • Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung bereitzustellen.
  • In WO 97/21701 werden die Darstellung, die Formulierung und die pharmazeutischen Eigenschaften von farnesylproteintransferasehemmenden (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonderivaten der Formeln (I), (II) und (III), sowie von Zwischenprodukten der Formeln (II) und (III), die in vivo zu den Verbindungen der Formel (I) metabolisiert werden, beschrieben. Die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) werden wiedergegeben durch
    Figure 00030001
    deren pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und deren stereochemisch isomeren Formen, wobei
    die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Chinolinyl-C1-6-alkyl, Pyridyl-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl,
    oder einen Rest der Formel -Alk1-C(=O)-R9 oder -Alk1-S(O)-R9 oder -Alk1-S(O)2-R9,
    wobei Alk1 C1-6-Alkandiyl bedeutet, steht,
    R9 für Hydroxyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, C1-8-Alkylamino oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-8-Alkylamino steht;
    R2, R3 und R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6- alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, Ar2-Oxy, Ar2-C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl oder 4,4-Dimethyloxazolyl stehen; oder
    in benachbarten Stellungen befindliche Reste R2 und R3 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) oder -CH=CH-CH=CH- (a-6)bilden können;
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl stehen;
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar2-Oxy, Trihalogenmethyl, C1-6-Alkylthio oder Di(C1-6-alkyl)amino stehen, oder
    in benachbarten Stellungen befindliche Reste R6 und R7 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (c-1) oder -CH=CH-CH=CH- (c-2)bilden können;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Imidazolyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -O-R10 (b-1), -S-R10 (b-2), -N-R11R12 (b-3),wobei R10 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 bedeutet;
    R11 Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl bedeutet;
    R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-16-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar1, Ar2-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, eine natürliche Aminosäure, Ar1-Carbonyl, Ar2-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino oder einen Rest der Formel -Alk2-OR13 oder -Alk2-NR14R15 bedeutet;
    wobei Alk2 für C1-6-Alkandiyl steht;
    R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar2-C1-6-Alkyl steht;
    steht;
    R17 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, oder Ar1 steht;
    R18 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht;
    R19 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Ar1 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht; und
    Ar2 für Phenyl oder durch C1-6-Alkyl, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy oder Halogen substituiertes Phenyl steht.
  • In den genannten Definitionen und im folgenden Text bedeutet Halogen für die Verbindungen der Formeln (I), (II), und (III) Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-6-Alkyl bedeutet gerade- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C1-8-Alkyl umfaßt die für C1-6-Alkyl definierten gerade- und verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie deren höhere Homologe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen wie z.B. Heptyl oder Octyl; C1-12-Alkyl umfaßt wiederum C1-8-Alkyl und seine höheren Homologe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z.B. Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl; C1-16-Alkyl umfaßt wiederum C1-12-Alkyl und seine höheren Homologe mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen wie z.B. Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder Hexadecyl; C2-6-Alkenyl bedeutet gerade- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl bedeutet divalente gerade- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl sowie deren verzweigte Isomere. Der Ausdruck „C(=O)" bezieht sich auf eine Carbonylgruppe, der Ausdruck „S(O)" bezieht sich auf ein Sulfoxid und der Ausdruck „S(O)2" auf ein Sulfon.
  • Unerwarteterweise wurde nun gefunden, daß sich der oben bezeichnete Farnesylproteintransferaseinhibitor, der im folgenden auch als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet wird, zur Behandlung von IBD einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, jedoch nicht darauf beschränkt, eignet.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des in Anspruch 1 angeführten Farnesylproteintransferasehemmers bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, zum Beispiel Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
  • Die Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung schließt sowohl die Behandlung des akuten Krankheitszustands, bei der die Remission der Krankheit oder Verbesserung der Läsionen bzw. des klinischen Zustands herbeigeführt werden, sowie die Verwendung bei der Erhaltungstherapie ein.
  • Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um (+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verbindung 75 in Tabelle 1 des experimentellen Teils von WO 97/21701); oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
  • Die obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze schließen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die von der erfindungsgemäßen Verbindung gebildet werden können, ein. Die erfindungsgemäße Verbindung, die basische Eigenschaften hat, läßt sich durch Behandeln dieser Basenform mit einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführen. Als Säuren eignen sich zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Der Ausdruck Säureadditionssalz schließt weiterhin die Hydrate und Solvate, die die erfindungsgemäße Verbindung bilden kann, ein. Beispiele solcher Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der Ausdruck „erfindungsgemäße Verbindung" soll im folgenden auch immer die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umfassen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren und insbesondere nach den in den hier erwähnten offengelegten Patentschriften beschriebenen und durch Verweis in die folgende Beschreibung aufgenommenen Verfahren hergestellt und zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden; für die erfindungsgemäße Verbindung geeignete Beispiele finden sich in WO 97/21701. Zur Herstellung der oben erwähnten Medikamente vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der betreffenden Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Der/die Träger muß/müssen in dem Sinne unbedenklich sein, als daß er/sie mit den anderen Bestandteilen der Formel kompatibel ist/sind und den Empfänger nicht schädigen.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur systemischen Verabreichung wie der oralen, rektalen, perkutanen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen Verabreichung wie der Verabreichung durch Inhalation, als Nasenspray, als Augentropfen oder als Creme, Gel, Shampoo oder dergleichen eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet.
  • Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Die Verbindungen der Formel (I) enthaltende Injektionslösungen können für eine länger anhaltende Wirkung in einem Öl formuliert werden. Für diesen Zweck geeignete Öle sind zum Beispiel Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester von langkettigen Fettsäuren und Mischungen dieser und anderer Öle. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z.B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Unguenta, Pulver und dergleichen. Die Verabreichung dieser Zusammensetzungen kann als Aerosol erfolgen, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei Pumpsprays, als Tropfen, Lotionen oder als halbfeste Zusammensetzung, wie beispielsweise eine verdickte Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann. Insbesondere halbfeste Zusammensetzungen wie Unguenta, Cremes, Pasten, Gele und Salben und dergleichen lassen sich bequem anwenden.
  • Zur rektalen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als Zäpfchen oder Einläufe vorliegen. Handelt es sich bei dem Träger für die rektale Verabreichung um einen Feststoff, so werden Einheitsdosiszäpfchen bevorzugt. Als Träger eignen sich zum Beispiel Kakaobutter und andere im Stand der Technik herkömmlicherweise verwendete Materialien.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform, wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Vorzugsweise verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge der den Farnesylproteintransferaseinhibitor enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung oral oder parenteral. Bei dieser therapeutisch wirksamen Menge handelt es sich um die Menge, die bei der Behandlung bzw. Prävention von entzündlicher Darmerkrankung wirksam ist. Die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung erforderliche Menge der erfindungsgemäßen Verbindung hängt natürlich von der Verabreichungsweise, dem Alter und der Verfassung des Empfängers und der jeweils behandelten Erkrankung ab.
  • Auf der Basis der gegenwärtig verfügbaren Daten scheint es, daß man eine (+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verbindung 75) als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung oral in einer Menge von 10 bis 1500 mg täglich verabreicht werden kann, entweder als Einzeldosis oder unterteilt in mehr als eine Dosis. Eine bevorzugte Menge liegt im Bereich von 100 bis 1000 mg täglich, einschließlich 50 bis 1000 mg täglich. Eine besonders bevorzugte Dosierung für eine solche Verbindung ist 300 mg zweimal täglich. Diese Behandlung kann entweder kontinuierlich oder in Zyklen von 3–4 Wochen erfolgen, wobei sich die Behandlung pro Zyklus über 1 bis 21 Tage erstreckt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln zur Behandlung von IBD verwendet werden, einschließlich Mitteln, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Linderung der Symptome von entzündlicher Darmerkrankung eignen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt:
    • 1. entzündlungshemmende Mittel, zum Beispiel Sulfasalazin, Olsalazin
    • 2. Mittel, die eine Infektion des Darmtrakts bekämpfen, zum Beispiel Antibiotika: (i) Penicilline, zum Beispiel bacitracine (ii) Glycopeptide, zum Beispiel vancomycine
    • 3. Steroide Corticosteroide, zum Beispiel Prednisolon Budenoside
    • 4. Immunmodulierende Mittel, zum Beispiel Azathioprin, 6-MP
    • 5. Mittel zur Behandlung von Durchfall, zum Beispiel Cholestryramin
  • Die verschiedenen Komponenten der hier beschriebenen Kombination können gleichzeitig (zum Beispiel in getrennten Zusammensetzungen oder Einheitspräparaten) oder in beliebiger Reihenfolge und gegebenenfalls über verschiedene Routen nacheinander verabreicht werden.
  • Testmethode für entzündliche Darmerkrankung
  • Zweck dieser Studie war die Identifikation, Charakterisierung und Dokumentierung der präventativen Wirkungen der obigen Verbindung 75, d.h. (+)-6-(Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, einer Verbindung der Formel (I), in einem experimentellen Model von entzündlicher Darmerkrankung in Mäusen.
  • Vorgehensweise
  • Eine Gruppe weiblicher Swiss-Webster-Mäuse wurde von Ace Animals, Inc., Boyertown, PA, USA, bezogen. Die Tiere wurden in Gruppen (5 Mäuse/Käfig) in Kunststoffkäfigen mit wasserabsorbierender Streu untergebracht. Der Tierraum war klimatisiert und hatte einen 12stündigen Hell-Dunkel-Zyklus. Die Tiere erhielten als Futter Purina Rodent Chow #5012 und filtriertes Leitungswasser ad libitum über ein automatisches Wasserversorgungsystem (während der Eingewöhnung).
  • Nach der Eingewöhnungsperiode von 9 Tagen wurden 40 gesunde Mäuse für diese Studie ausgewählt. Die Tiere (10 Mäuse/Gruppe) wurden einer der 4 unten beschriebenen Testgruppen zugeteilt. Zwischen den mittleren Körpergewichten der Gruppen gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede.
    Figure 00130001
    • PO
    – oral bid – zweimal täglich (im Abstand von 4 bis 6 Stunden) Tage 0 bis 6
  • Die individuellen Dosen wurden nach den täglichen Körpergewichten berechnet. Vor der Verabreichung wurde die Verbindung 75 mit dem Vehikel (beta-Cyclodextrin (40 %) in 0,1 N HCl) gemischt. Diese Mischung wurde weiter mit 0,1 N HCl verdünnt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde dann zur Herstellung der Verdünnungen für die Gruppen 3 und 4 verwendet. Für die Gruppen 1 und 2 wurde eine 20%ige Lösung von beta-Cyclodextrin in 0,1 N HCl verwendet, die die Vehikelkontrolle darstellte. Die Gruppen 2 bis 4 erhielten eine 5 gew.-%ige Lösung von Dextransulfatnatrium (DSS) in destilliertem Wasser, durch die an den Tagen 0 bis 6 ihre normale Wasserzufuhr ersetzt wurde (ungefähr 10 ml pro Maus pro Tag). Alle Tiergruppen erhielten die jeweilige Menge an Testsubstanz, wie oben beschrieben, durch Intubation mit einer auf eine geeignete Spritze aufgesetzen Nadel für die Zwangsernährung, die an der Spitze mit einer Edelstahlkugel versehen war.
  • Alle Mäuse wurden während der Studie jeden Tag gewogen und auf Anzeichen von offensichtlicher Toxizität und Verhaltensänderungen, die Stuhlkonsistenz und das Vorhandensein von makroskopisch sichtbarem Blut untersucht. An Tag 7 wurden alle Tiere durch CO2-Inhalation getötet und einer Autopsie unterzogen. Nach der Euthanasie wurde bei den Tieren jeweils eine Stuhlprobe aus dem Kolon entnommen und auf okkultes Blut untersucht (Quik-Cult, Laboratory Diagnostics Co., Morganville, NJ). Dann wurden die Dickdärme entnommen und die Länge von der Abzweigung des Blinddarms vom Dickdarm bis zum distalen Rektum gemessen. Von jedem Tier wurde ein Teil des Kolons gesammelt und in 10 Formalin konserviert.
  • Bei allen Gruppen wurde durch Bewertung der Gewichtsveränderungen, des Vorhandenseins von okkultem Blut oder makroskopisch sichtbarem Blut und der Konsistenz des Stuhls ein Krankheitsaktivitätsindex (Disease Activity Index, DAI) erstellt, wobei das folgende System angewendet wurde. Kriterien für die Bewertung des Krankheitsaktivitätsindexes *
    Figure 00140001
    • * DAI = (kombinierte Bewertung von Gewichtsverlust, Stuhlkonsistenz und Blutung)/3.
    • # Normaler Stuhl = gut geformte Pellets; halbfest = pastenartiger, nicht am Anus anhaftender Stuhl;
    • Durchfall = flüssiger, am Anus anhaftender Stuhl.
  • Die Daten wurden einer Varianzanalyse (ein Faktor) unterzogen. Zu den statistischen Verfahren zählten der Mann-Whitney-Test, ANOVA und der Turkey-Kramer-Test für multiple Vergleiche.
  • Als eine statistische Signifikanz zwischen Test- und Kontrollgruppen wurde eine Wahrscheinlichkeit von p < 0,05 angesehen.
  • Ergebnisse und Schlußfolgerung
  • Verbindung 75 zeigte eine signifikante Aktivität bei der Prävention von durch 5%ige Dextransulfatnatriumlösung hervorgerufener Colitis. Dosisniveaus von 25 und 50 mg/kg PO verhinderten die durch DSS bewirkte Verkürzung des Kolons. Es ist möglich, daß die geringere Dosis wirksamer war als die 50-mg/kg-Dosis. Ähnliche Ergenisse wurden beim DAI (Disease Activity Index) mit oder ohne Gewichtsparameter beobachtet. Bei keiner Dosierung wurde ein signifikanter Schutz gegen Gewichtsverlust beobachtet. Die Kontrollmäuse, die Cyclodextrin erhielten, verloren jedoch im Verlauf der Studie an Gewicht. Bei den meisten Untersuchungen kommt es bei den mit Vehikel behandelten Mäusen gewöhnlich zu einer Gewichtszunahme. Der bei Cyclodextrin + DSS beobachtete Gewichtsverlust war größer als der normalerweise beobachtete. Aufgrund des Schweregrad des Gewichtsverlusts in der DSS-Kontrollgruppe wurde die Studie einen Tag früher als geplant abgebrochen. Während der Untersuchung kam es zu acht Todesfällen, 2 in der Vehikel + DSS-Gruppe und jeweils 1 bei der 25- und der 50-mg/kg-Dosis. TABELLE 1: WIRKUNG VON Verbindung 75 NACH PO-VERABREICHUNG BID: PRÄVENTION VON DSS-INDUZIERTER COLITIS IN MÄUSEN
    Figure 00160001
    • PO
    – oral
    DAI
    – Krankheitsaktivitätsindex
    DAINWT
    – Krankheitsaktivitätsindex ohne Körpergewichtsparameter
    • * Statistisch signifikanter Unterschied zur Vehikel + DSS-Gruppe p < 0,05 Mann-Whitney-Test
    • # Statistisch signifikanter Unterschied zur Vehikel + DSS-Gruppe p < 0,05 Einweg-ANOVA und Turkey-Kramer-Test für multiple Vergleiche
    TABELLE 2: WIRKUNG VON Verbindung 75 IN PROZENT GEWICHTSVERÄNDERUNG AUFGRUND VON DSS-INDUZIERTER COLITIS BEI MÄUSEN
    Figure 00170001
    PO
    – oral
  • Angesichts der obigen Ergebnisse wurde das Experiment mit niedrigeren Dosen an Verbindung 75 wiederholt. Es wurde die obige Vorschrift befolgt, mit den folgenden Gruppen
    Figure 00170002
    • PO
    – oraal
  • Die individuellen Dosen wurden nach den täglichen Körpergewichten berechnet. Vor der Verabreichung wurden 50 mg Verbindung 75 mit 10 ml 0,1 N HCl (50 mg/kg bei Gruppe 5) verdünnt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde dann mit 5-ml-Inkrementen zweimal weiter verdünnt und für die 25- (Gruppe 4) und 12,5- (Gruppe 3) mg/kg-Dosierungsniveaus verwendet. Für die Gruppen 1 und 2 wurde die 0,1 N HCl verwendet, die die Vehikelkontrolle darstellte. Die Gruppen 2 bis 5 erhielten eine 5 gew.-%ige Lösung von Dextransulfatnatrium (DSS) in destilliertem Wasser, durch die an den Tagen 0 bis 7 ihre normale Wasserzufuhr ersetzt wurde (ungefähr 10 ml pro Maus pro Tag). Alle Tiergruppen erhielten die jeweilige Menge an Testsubstanz, wie oben beschrieben, durch Intubation mit einer auf eine geeignete Spritze aufgesetzen Nadel für die Zwangsernährung, die an der Spitze mit einer Edelstahlkugel versehenen war.
  • Ergebnisse und Schlußfolgerung
  • Bei dieser Studie bewirkte DSS einen typischen Grad an Kolonentzündung und Kolonverkürzung. Es kam jedoch nicht zu dem bei anderen Untersuchungen beobachteten signifikanten Körpergewichtsverlust. Die Tatsache, daß 0,1 N HCl verwendet wurde, könnte dabei ein Faktor gewesen sein, daß es zu keinem Gewichtsverlust kam. Wendet man den DAI, bei dem Gewichtsverlust eine wichtige Komponente ist, an, so unterschätzt man das Ausmaß der Colitis, und ein verläßlicherer wert der Aktivität läßt sich somit durch den Krankheitsaktivitätsindex erhalten, bei dem das Vorhandensein von Blut in den Fäzes und die Stuhlkonsistenz in Betracht gezogen wird (DAINWT). Man beobachtete das typische Ausmaß an Kolonverkürzung, und dieses Maß ist immer noch die signifikanteste Indikation des Ausmaßes der Colitis und des Grades, in dem Schutz gewährt wird. Sowohl nach DAI als auch nach DAINWT lieferte Verbindung 75 bei allen Dosierungen einen statistischen signifikanten Schutz. Die maximale Wirksamkeit bei der Prävention der Kolonverkürzung wurde bei der niedrigsten getesteten Dosierung (12,5 mg/kg PO täglich) beobachtet. Das Ausmaß der Wirksamkeit bei dieser Verbindung liegt günstig im Vergleich zu anderen, bereits getesteten experimentellen Verbindungen und bestätigt darüber hinaus den ursprünglichen Test, bei dem die Verabreichung zweimal täglich und in Cyclodextrin erfolgte. Während der Dauer des Experiments kam es zu keinen Todesfällen. TABELLE 1: WIRKUNG VON Verbindung 75 NACH PO-VERABREICHUNG BID PRÄVENTION VON DSS-INDUZIERTER COLITIS IN MÄUSEN
    Figure 00190001
    • PO
    – oral
    DAI
    – Krankheitsaktivitätsindex
    DAINWT
    – Krankheitsaktivitätsindex ohne Körpergewichtsparameter
    • * Statistisch signifikanter Unterschied zur Vehikel + DSS-Gruppe p < 0,05 Mann-Whitney-Test
    • # Statistisch signifikanter Unterschied zur Vehikel + DSS-Gruppe p < 0,05 Einweg-ANOVA und Turkey-Kramer-Test für multiple Vergleiche
    TABELLE 2: WIRKUNG VON Verbindung 75 IN PROZENT GEWICHTVERÄNDERUNG AUFGRUND VON DSS-INDUZIERTER COLITIS BEI MÄUSEN
    Figure 00200001
    PO
    – oral
  • Diagnostische Kriterien für entzündliche Darmerkrankung
  • Die diagnostischen Kriterien für entzündliche Darmerkrankung sind die, die sich in medizinischen Standardwerken, zum Beispiel Harrison's Principles of Internal Medicine, 13. Aufl., 1994, McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, Seiten 1194–1197, finden. Durch diese Kriterien läßt sich bestimmen, wann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu beginnen ist, wie häufig und in welchem Maße die Behandlung zu erfolgen hat und wann die Behandlung abgebrochen werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung wurde oben anhand spezieller Ausführungsformen erläutert, hierdurch soll der Schutzbereich der Erfindung, wie er aus den angefügten Ansprüchen hervorgeht, jedoch nicht eingeschränkt werden.

Claims (5)

  1. Verwendung von (+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1-H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Morbus Crohn.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Colitis ulcerosa.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung ausgelegt ist.
  5. Pharmazeutische Kombination, enthaltend eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung und ein oder mehrere Mittel zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung.
DE60118953T 2000-11-28 2001-11-20 Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung Expired - Lifetime DE60118953T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25334600P 2000-11-28 2000-11-28
US253346P 2000-11-28
PCT/EP2001/013540 WO2002043733A1 (en) 2000-11-28 2001-11-20 Farnesyl protein transferase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60118953D1 DE60118953D1 (de) 2006-05-24
DE60118953T2 true DE60118953T2 (de) 2007-01-11

Family

ID=22959893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60118953T Expired - Lifetime DE60118953T2 (de) 2000-11-28 2001-11-20 Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20040044032A1 (de)
EP (1) EP1339407B1 (de)
JP (1) JP4231691B2 (de)
AT (1) ATE323490T1 (de)
AU (1) AU2002218311A1 (de)
CY (1) CY1106122T1 (de)
DE (1) DE60118953T2 (de)
DK (1) DK1339407T3 (de)
ES (1) ES2261523T3 (de)
PT (1) PT1339407E (de)
WO (1) WO2002043733A1 (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
JP2007538004A (ja) * 2004-03-18 2007-12-27 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
EP1732549A4 (de) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital Verfahren zur behandlung von synucleinopathien
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
ME01509B (me) 2004-11-05 2014-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Terapeutska upotreba inhibitora farneziltransferaze i postupci praćenja njihove efikasnosti
CA2634598A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
WO2009151683A2 (en) * 2008-03-12 2009-12-17 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
NZ593090A (en) * 2008-11-13 2013-06-28 Link Medicine Corp Azaquinolinone derivatives and uses thereof
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US9303015B2 (en) 2012-10-16 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9309222B2 (en) 2012-10-16 2016-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
SI2909192T1 (sl) 2012-10-16 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Metilensko vezani kinolinilni modulatorji za ROR-gama-t
AU2014334616A1 (en) 2013-10-15 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORyt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
JP6630742B2 (ja) 2015-08-17 2020-01-15 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を用いて癌患者を治療する方法
JP2019534290A (ja) 2016-11-03 2019-11-28 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994007498A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pharmaceutical composition for inhibiting tumor necrosis factor production
US5470832A (en) * 1994-01-31 1995-11-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of geranylgeranyl-protein transferase
US5574025A (en) * 1994-10-26 1996-11-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
TW316902B (de) * 1994-12-28 1997-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
TW349948B (en) * 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
IL123568A (en) * 1995-12-08 2001-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv History (Imidazole - 5Il) Methyl-2-quinolinone inhibitors of Prenzyl transferase, their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their preparation and drugs containing them
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5929077A (en) * 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
TW591030B (en) * 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
GB2323783A (en) * 1997-04-02 1998-10-07 Ferring Bv Group Holdings Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1998049157A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
TW527355B (en) * 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1999026657A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
PT1140935E (pt) * 1998-12-23 2003-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados da quinolina 1,2-ciclizada

Also Published As

Publication number Publication date
US20040044032A1 (en) 2004-03-04
ATE323490T1 (de) 2006-05-15
PT1339407E (pt) 2006-08-31
JP2004514695A (ja) 2004-05-20
EP1339407A1 (de) 2003-09-03
EP1339407B1 (de) 2006-04-19
AU2002218311A1 (en) 2002-06-11
CY1106122T1 (el) 2011-06-08
DK1339407T3 (da) 2006-08-14
WO2002043733A1 (en) 2002-06-06
JP4231691B2 (ja) 2009-03-04
ES2261523T3 (es) 2006-11-16
DE60118953D1 (de) 2006-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60118953T2 (de) Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung
DE69912790T2 (de) Farnesyl protein transferase inhibitoren zur behandlung von arthropathien
EP1265615B1 (de) Neue kombination nichtsedierender antihistaminika mit substanzen, die die leukotrienwirkung beeinflussen, zur behandlung der rhinitis/konjunktivitis
DE69938390T2 (de) Verwendung einer zusammensetzung welche formoterol und budesonide enthält, zur verhinderung oder behandlung eines akuten astmazustandes
DE69732049T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend salze von hyaluronsäure und lokalanästhetika
EP2214658B1 (de) Osmolythaltige zubereitung zur anwendung bei trockenen schleimhäuten
DE60118889T2 (de) Farnesyl protein transferase inhibitoren zur behandlung von brustkrebs
DE60213404T2 (de) Verwendung von sulodexid zur behandlung von reizdarm
EP2099462B1 (de) Pharmazeutische zubereitung für die behandlung entzündlicher erkrankungen des urogenitaltraktes
EP1750700B1 (de) Flüssige zubereitung für die veterinärmedizin; verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE60029340T2 (de) Pharmazeutische zusammenstellungen enthaltend einen p2t rezeptor antagonist und melagatran
DE102004030409A1 (de) Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
EP0856312B1 (de) Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten
EP2723330B1 (de) Vasokonstriktorhaltiges kombinationstherapeutikum
DE102004021281A1 (de) Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
DE60026491T2 (de) Melagatran zur behandlung von entzündungen
DE60017281T2 (de) Nomegestrolacetat und östrogen enthaltende Hormonzusammensetzung und ihre Verwendung
DE3317692A1 (de) Verwendung von metkephamid oder eines pharmazeutisch unbedenklichen salzes hiervon als analgetikum bei traechtigen weiblichen tieren und insbesondere bei schwangeren frauen
DE69133390T2 (de) Verwendung von angiotensin-ii-rezeptorantagonisten in der behandlung von hämorrhagischem schlaganfall
EP0277462A1 (de) Verfahren zur Herstellung nasaler Lösungen enthaltend synthetisches Human calcitonin.
DE69907387T2 (de) Verwendung von Hydantoin-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von refraktärer Vasculitis.
EP1478365B1 (de) Kombination von trapidil mit 5ht2-serotoninantagonisten wie cyproheptadin oder pizotifen zur hemmung der angiogenese
EP1397128B1 (de) Kappa-opiatagonist für die behandlung der reizblase
DE60009315T2 (de) Verwendung von cyamemazin zur behandlung von entwöhnungserscheinungen der benzodiazepinbehandlung
EP1001756B1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition