KR20100094986A

KR20100094986A - 고지질혈증 또는 동맥경화증과 같은 질환의 치료에 유용한 ｃｅｔｐ 억제제로서의 4-벤질아미노-1-카르복시아실-피페리딘 유도체

Info

Publication number: KR20100094986A
Application number: KR1020107012318A
Authority: KR
Inventors: 무네토 모기; 겐 야마다; 가요 야소시마; 도시오 가와나미; 이치로 우메무라; 유끼 이와끼; 홍보 췬; 히데또모 이마세
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-11-05
Filing date: 2008-11-03
Publication date: 2010-08-27
Also published as: DK2207775T3; EP2207775A1; ES2381518T3; JP2011503026A; CA2704633A1; AR069165A1; CY1112706T1; EA201000750A1; US8193349B2; WO2009059943A1; EA022912B1; US20120264773A1; CN101910150A; US20120208816A1; US20090118287A1; ATE550333T1; KR101564793B1; PL2463282T3; US8440682B2; HRP20120476T1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하며; 여기서 상기 화합물은 CETP의 억제제이고, 따라서 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
<화학식 I>

상기 식에서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

고지질혈증 또는 동맥경화증과 같은 질환의 치료에 유용한 ＣＥＴＰ 억제제로서의 4-벤질아미노-1-카르복시아실-피페리딘 유도체 {4-BENZYLAMINO-1-CARBOXYACYL-PIPERIDINE DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISEASES SUCH AS HYPERLIPIDEMIA OR ARTERIOSCLEROSIS}

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체들의 혼합물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 알콕시 또는 헤테로시클릴은 추가로 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬- 또는 알콕시이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R3은 HOC(O)-R9-C(O)- 또는 HOC(O)-R9-O-C(O)-이고;

R9는 -알킬-, -알킬-시클로알킬-, -헤테로시클릴-, -알킬-헤테로시클릴-, -헤테로시클릴-알킬-, -알킬-아릴-, -시클로알킬-, -시클로알킬-알킬-, -아릴-, -아릴-알킬- 또는 -시클로알킬-알킬-이거나; 또는, 여기서 각각의 R9는 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 카르복시, 카르복시아미드, 아실, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬-, 옥소 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-은 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 단, R4 및 R5는 동시에 수소일 수 없고;

R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시이다.

또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물의 용도, 및 이러한 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.

광범위한 약리학적 연구에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질)의 억제에 있어서 현저한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다. CETP는 살아있는 유기체 내 임의의 지질단백질의 대사에 관여하며, 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 주요한 역할을 한다. 즉, CETP는 말초 세포 내 콜레스테롤의 축적을 방지하고 동맥경화증을 예방하는 메카니즘으로서 주목받고 있다. 실제로, 상기 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 중요한 역할을 하는 HDL에 대한 수많은 역학적 연구에서, 혈중 HDL의 CE (콜레스테릴 에스테르)의 감소는 관상동맥 질환의 위험 인자들 중 하나인 것으로 밝혀졌다. 또한, CETP 활성이 동물 종에 따라 달라지고 (콜레스테롤 축적으로 인한 동맥경화증은 보다 낮은 활성을 갖는 동물에서는 거의 유발되지 않으나, 반대로 보다 높은 활성을 갖는 동물에서는 쉽게 유발됨), CETP가 결핍된 경우에 고-HDL-혈증 및 저-LDL (LDL: 저밀도 지질단백질)-혈증이 유발되어 동맥경화증의 전개를 어렵게 한다는 것이 명백해졌으며, 이로써 혈중 HDL의 중요성, 뿐만 아니라 HDL 내 CE를 혈중 LDL로 전달하는 것을 매개하는 CETP의 중요성을 인지하게 되었다. 최근 수년간, 이러한 CETP의 활성을 억제하는 약물을 개발하기 위한 수많은 시도가 있었으나, 만족스러운 활성을 갖는 화합물은 아직 개발되지 않았다.

본 명세서의 해석 목적상 하기 정의가 적용될 것이고, 단수형으로 사용되는 용어는 적절한 경우에 복수형도 포괄할 것이며 반대의 경우도 가능할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기가 1개 이상의 불포화 결합을 포함하는 경우, 이는 알케닐 (이중 결합) 또는 알키닐 (삼중 결합) 기로 지칭될 수 있다. 알킬 기가 치환될 수 있는 경우, 이는 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기, 보다 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, 알콕시 또는 아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.

용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭의 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 바람직하게는, 아릴은 (C₆-C₁₀) 아릴이다. 비제한적인 예로는 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸, 가장 바람직하게는 페닐이 포함되고, 이들은 각각, 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 아실, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴, 알케닐, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노 또는 H₂N-SO₂로 임의로 치환될 수 있다.

또한, 본원에서 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되거나, 공유 결합되거나, 또는 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상적인 기에 연결된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 또한, 통상적인 연결기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같은 산소, 또는 디페닐아민에서와 같은 질소일 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O- (여기서, 알킬은 상기 본원에 정의되어 있음)를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시 기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 관능성을 통해 모 (parent) 구조에 부착된, 선형, 분지형 또는 고리형 배열 또는 이들의 조합 배열인 탄소 원자 1 내지 10개의 R-C(O)-기를 지칭한다. 이러한 기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 지방족 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기의 R은 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R이 알킬인 경우, 잔기는 알카노일로 지칭된다. 또한, 바람직하게는, 아실 잔기의 1개 이상의 탄소는, 모 화합물로의 부착 지점이 카르보닐에 남아있는 경우에 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 그 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "아실아미노"는 아실-NH- (여기서, "아실"은 본원에 정의되어 있음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "카르바모일"은 H₂NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)₂NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "술포닐"은 R-SO₂- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)₂-NH-, 아릴-S(O)₂-NH-, 아릴-알킬-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)₂-NH-, 알킬-S(O)₂-N(알킬)-, 아릴-S(O)₂-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)₂-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)₂-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)₂-N(알킬)- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "알콕시카르보닐" 또는 "알킬-O-C(O)-"는 알콕시-C(O)- (여기서, 알콕시는 본원에 정의되어 있음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "알카노일"은 알킬-C(O)- (여기서, 알킬은 본원에 정의되어 있음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐 기는 바람직하게는 약 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "알케닐옥시"는 알케닐-O- (여기서, 알케닐은 본원에 정의되어 있음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "시클로알콕시"는 시클로알킬-O- (여기서, 시클로알킬은 본원에 정의되어 있음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된 완전 포화 또는 불포화의 방향족 또는 비방향족 시클릭 기를 지칭하며, 예를 들어 이는 4 내지 7-원 모노시클릭 고리계, 7 내지 12-원 바이시클릭 고리계, 또는 10 내지 15-원 트리시클릭 고리계이며, 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.

예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 포함된다.

예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭 기로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 포함된다.

예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 포함된다.

헤테로시클릴이 방향족인 경우, 이 잔기는 "헤테로아릴"로 지칭된다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 모노시클릭- 또는 바이시클릭- 또는 융합된 폴리시클릭-고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 10원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 포함된다.

또한, 용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리와 융합되고, 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있는 기를 지칭한다. 비제한적인 예로는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페난트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로 융합된 헤테로아릴 기로는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

헤테로아릴 기는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다.

또한, 용어 "헤테로시클릴"은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다: 알킬; 할로알킬; 히드록시 (또는 보호된 히드록시); 할로; 옥소, 즉, =O; 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노, 예컨대 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 알콕시; 시클로알킬; 알케닐; 카르복시; 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타냄); 알킬-O-C(O)-; 메르캅토; HSO₃; 니트로; 시아노; 술파모일 또는 술폰아미도; 아릴; 알킬-C(O)-O-; 아릴-C(O)-O-; 아릴-S-; 시클로알콕시; 알케닐옥시; 알콕시카르보닐; 아릴옥시; 카르바모일; 알킬-S-; 알킬-SO-, 알킬-SO₂-; 포르밀, 즉, HC(O)-; 아릴-알킬-; 아실, 예컨대 알카노일; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 헤테로시클릴 및 아릴.

본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자 3 내지 12개의 임의로 치환된 포화 또는 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 지칭하며, 이들은 각각, 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)₂N-, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등으로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 바이시클릭 탄화수소기로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소기로는 아다만틸 등이 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "술파모일"은 H₂NS(O)₂-, 알킬-NHS(O)₂-, (알킬)₂NS(O)₂-, 아릴-NHS(O)₂-, 알킬(아릴)-NS(O)₂-, (아릴)₂NS(O)₂-, 헤테로아릴-NHS(O)₂-, 아릴-알킬-NHS(O)₂-, 헤테로아릴-알킬-NHS(O)₂- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기 및 -O-헤테로아릴 기 (여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의되어 있음) 둘 다를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬 (퍼할로알킬 포함)일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기들의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12, 10, 8, 6, 4, 3 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적인 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬로 이치환된 아미노 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, 디알킬아미노는 동일한 알킬 치환기를 가질 수 있다. 디알킬아미노의 비제한적인 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노가 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "아릴 알킬"은 "아릴-알킬-"로 대체가능하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에 정의되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "시클로알킬-알킬-"은 "시클로알킬 알킬"로 대체가능하며, 여기서 시클로알킬 및 알킬은 본원에 정의되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "광학이성질체"는 제공된 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배열 중 임의의 것을 지칭하며, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"란 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분리된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 중 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함되는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하면서 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염이 아닌 염을 지칭한다. 상기 염의 비제한적인 예로는 본 발명의 화합물의 무독성의 무기 및 유기 염기 또는 산 부가염이 포함된다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 기 및/또는 카르복실 기 또는 이들과 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 함께 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염을 유도할 수 있는 유기 산으로는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고; 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염을 유도할 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민 (천연 발생 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 수행가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 이 거명에 의해 본원에 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등과 같은 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 이 거명에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 모든 통상적인 담체들은 활성 성분과 비-상용성인 경우를 제외하고는 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.

본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하거나, 증상을 완화시키거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 CETP의 발현 또는 활성을 억제하거나 감소시키는 양을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "장애" 또는 "질환"은 임의의 기능 장애 또는 이상, 병적인 신체 또는 정신 상태를 지칭한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.

본원에서 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 질병, 증상, 장애 또는 질환을 감소 또는 억제하거나, 생물학적 활성 또는 진행의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 질병, 증상, 장애 또는 질환은 CETP 활성에 의해 매개되거나, CETP의 억제에 대해 반응한다.

본원에서 사용된, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"란 용어는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 완화시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상 증상의 발생을 억제하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별되지 않을 수 있는 하나 이상의 신체적 파라미터를 완화시키는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 육체적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의 측면에서 조절하는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 전개 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "하나의" 및 "그" ("a", "an", "the"), 및 본 발명의 문맥 (특히, 특허청구범위의 문맥)에서 사용된 유사 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 언급된 값의 범위는, 단지 그 범위에 포함되는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 것을 약식으로 표현하는 방법으로서 기능한다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 그것이 본원에서 개별적으로 언급된 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 달리 명확히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시 용어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 제한을 가하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 미청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.

화학식 I의 잔기 및 기호의 하기 바람직한 실시양태는 보다 일반적인 정의를 대신하여 본 발명의 특히 바람직한 실시양태를 정의하는 데 서로 독립적으로 사용될 수 있고, 나머지 정의는 상기 또는 하기 정의된 본 발명의 실시양태에서 정의된 바와 같이 광범위하게 유지될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은

R1이 헤테로시클릴, 아릴, 알콕시카르보닐, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴 또는 아릴이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬이 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R2가 알킬이고;

R3이 HO(O)C-R9-C(O)- 또는 HO(O)C-R9-O-C(O)-이고,

R9가 -알킬-, -알킬-시클로알킬-, -헤테로시클릴-, -알킬-헤테로시클릴-, -헤테로시클릴-알킬-, -알킬-아릴-, -시클로알킬-, -시클로알킬-알킬-, -아릴-, -아릴-알킬- 또는 -시클로알킬-알킬-이거나; 또는, 여기서 각각의 R9가 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 카르복시, 카르복시아미드, 아실, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R4 또는 R5가 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노; H₂N-SO₂- 또는 알카노일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 디알킬아미노 또는 알콕시이거나; 또는

R6이 아릴 또는 헤테로아릴인

화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체들의 혼합물에 관한 것이다.

R1 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R1은 헤테로시클릴, 아릴, 알콕시카르보닐, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알카노일 또는 알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 보다 바람직하게는 알킬, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 알콕시, 아미노, 알카노일 또는 헤테로시클릴이다. R1에 대한 헤테로시클릴 잔기의 헤테로시클릴 치환기에 대한 바람직한 예는, O, N 또는 S (보다 바람직하게는 N)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원의, 바람직하게는 완전 포화 고리이고, 가장 바람직하게는 모르폴리닐이다.

변수 R1의 바람직한 의미는, 바람직하게는 화학식

또는 피리딜로 표시된 바와 같은 헤테로아릴이고, 특히 이들은 각각 C₁-C₄-알킬, 특히 메틸 또는 할로, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환 또는 비치환된다.

에 대한 바람직한 치환기는 C₁-C₄-알킬로 치환 또는 비치환된 모르폴리닐 또는 피라졸이다.

R2 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R2는 본원에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆ 알킬이다. 그 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, n-부틸 또는 sec-부틸, 보다 바람직하게는 에틸 또는 이소부틸, 가장 바람직하게는 에틸이 포함된다.

R3 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R3은 HO(O)C-R9-C(O)- 또는 HO(O)C-R9-O-C(O)-이다.

R9 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R9는 -알킬-, -알킬-시클로알킬-, -헤테로시클릴-, -알킬-헤테로시클릴-, -헤테로시클릴-알킬-, -알킬-아릴-, -시클로알킬-, -시클로알킬-알킬-, -아릴-, -아릴-알킬- 또는 -시클로알킬-알킬-이거나; 또는, 여기서 각각의 R9는 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 카르복시, 카르복시아미드, 아실, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

C₂ _- ₅알킬, C₄ _- ₆시클로알킬, -CH₂-C₄ _- ₆시클로알킬, C₄ _- ₆시클로알킬-CH₂-, C₅ _- ₆아릴, C_4-6헤테로시클릴 또는 C₅ _- ₆헤테로아릴이 가장 바람직하다.

, -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-,

가 가장 바람직하다.

R4 및 R5 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R4 또는 R5는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-, 보다 바람직하게는 수소, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노; H₂N-SO₂- 또는 알카노일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노; H₂N-SO₂- 또는 알카노일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

보다 바람직하게는, R4 또는 R5는 서로 독립적으로 수소, 벤질 또는 시클로알킬-CH₂-이고, 여기서 각각의 벤질 또는 시클로알킬은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노; H₂N-SO₂- 또는 알카노일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

한 실시양태에서, R4 및 R5 중 하나, 바람직하게는 R5는 수소이고, 다른 하나, 바람직하게는 R4는 수소가 아닌 본원에 정의된 바와 같은 기이다.

또다른 실시양태에서, R4 및 R5는 모두 수소이다.

가장 바람직하게는, R4는 에틸 또는 벤질이다. 이는 또한 R5가 수소인 경우에 바람직하다.

R6 및 R7 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 알콕시이다.

보다 바람직하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸이다.

한 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소가 아닌 본원에 정의된 바와 같은 기이다.

또다른 바람직한 실시양태에서, R6 및 R7은 모두 동일하며, 본원에 정의된 바와 같고, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.

페닐 고리 상의 R6 및 R7의 위치는 바람직하게는 다음과 같다.

본 발명의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체 (경상체 (antipode)), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 바람직한 이성질체는 화학식

, 특히

로 표시될 수 있다.

임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용하여 얻어진 부분입체이성질체 염들을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 경상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히 이미다졸릴 잔기를 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 함께 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 경상체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.

최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로 얻어진다.

염기성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 그의 산 부가염, 특히 구조 내 이미다졸릴 잔기와의 산 부가염, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기 산 또는 유기 산을 이용하여 형성된다. 적합한 무기 산으로는 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산으로는 카르복실산, 예를 들어 할로겐으로 치환 또는 비치환된 (C₁-C₄)알칸카르복실산 (예컨대, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예컨대, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시카르복실산 (예컨대, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산); 유기 술폰산, 예를 들어 (C₁-C₄)알킬술폰산 (예컨대, 메탄술폰산); 또는, 예를 들어 할로겐으로 치환 또는 비치환된 아릴술폰산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산을 이용하여 형성된 염이 바람직하다.

산성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염으로는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등이 포함된다. 통상적인 방법을 이용하여, 유리하게는 저급 알칸올과 같은 알코올성 또는 에테르성 용매의 존재 하에 염을 형성할 수 있다. 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르를 이용하여 상기 용액으로부터 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 이를 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 얻어진 화합물의 정제를 위해 상기 또는 여타 염을 사용할 수 있다.

염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부 염도 형성할 수 있다.

또한, 본 발명은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 개념상, 전구약물은 2가지 비-배타적 범주인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 비활성이거나, 또는 1개 이상의 보호기를 함유하는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 모두 허용되는 낮은 독성을 가져야 한다. 통상적으로, 활성 약물 화합물의 형성에는 하기 유형 중 하나의 대사 과정 또는 반응이 관여한다.

1. 산화 반응, 예컨대 알코올, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아민화, 뿐만 아니라 여타 산화성 반응.

2. 환원 반응, 예컨대 카르보닐 기의 환원, 알코올성 기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 여타 환원 반응.

3. 산화 상태에서 변화가 없는 반응, 예컨대 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 할로겐화수소 분자의 제거, 및 여타 유사한 반응.

담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 결합이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용되는 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 저속 방출을 제공하는 잔기, 예컨대 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 쳉 (Cheng) 등의 US 20040077595 (출원 일련번호 제10/656,838호; 이 거명에 의해 본원에 포함됨)를 참조한다. 이러한 담체 전구약물은 경구 투여용 약물에서 종종 유리하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 다음과 같은 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 친지성 증가, 약리 효과의 지속기간 증가, 부위-특이성 증가, 독성 및 부작용 감소 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 사용한 히드록시 기의 에스테르화, 또는 알코올, 예컨대 지방족 알코올을 사용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 (문헌 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001] 참조).

예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알코올 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이 바람직하다. 또한, 아민은 생체 내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)] 참조). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)] 참조). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051호 (슬로안 (Sloan) 및 리틀 (Little))에는 만니히 (Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도가 개시되어 있다.

화합물, 그의 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 적절하게 편의상, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제로서 유용하다. CETP는 74KD 글리코펩티드이고, 간에 의해 분비되며, 혈장 중의 각종 지질단백질 사이에서 지질의 전달을 용이하게 하는 데 있어서 핵심적인 역할을 한다. CETP의 주요 기능은 지질단백질 사이에서 콜레스테릴 에스테르 (CE)와 트리글리세리드를 재분포시키는 것이다. 문헌 [Assmann, G et al., "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis," Circulation, 109: 1118-1114 (2004)]를 참조한다. 혈장 내 대부분의 트리글리세리드가 VLDL에서 유래하고, 대부분의 CE가 레시틴:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의해 촉매되는 반응에서 HDL 입자 내에 형성되기 때문에, CETP의 활성은 트리글리세리드의 VLDL로부터 LDL 및 HDL로의 순 물질 전달 (net mass transfer), 및 CE의 HDL로부터 VLDL 및 LDL로의 순 물질 전달을 유발한다. 따라서, CETP는 잠재적으로 HDL-C 수준을 감소시키고, LDL-콜레스테릴 (LDL-C) 수준을 증가시키고, HDL 및 LDL 입자 크기를 감소시키므로, CETP의 억제는 HDL-콜레스테릴 (HDL-C)의 상승을 위한 치료적 전략일 수 있고, 지질단백질 프로파일에 유리한 영향을 미칠 수 있으며, 심혈관 질환의 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, CETP 억제제로서 본 발명의 화합물은 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 장애, 질병 및 질환으로는 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만, 주혈흡충 (schistosoma)의 감염 또는 알 부화, 또는 내독소혈증 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 본 발명은

- 의약으로 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물;

- CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 본원에서 앞서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도;

- 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 본원에서 앞서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도

를 제공한다.

화학식 I의 화합물은 하기 단락에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 일반적인 절차 및 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식 모두에서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 달리 정의되지 않는 한, 본원에 기재된 의미를 갖는다.

1. 일반적 절차 A: 하기 피페리디논 A1 사용

<화학식 A1>

R4 및 R5가 수소인 경우의 경로 AI:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들면 t-Bu, Bn, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴이고, Mx는 예를 들면 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 ZnCl₂와의 조합이다.

단계 b)에서, 1,4-환원에 대한 표준 조건, 예컨대 Mg, 알코올; CeCl₃, NaBH₄, 또는 촉매 수소화를 이용할 수 있다.

R4 및 R5가 수소인 경우의 경로 AII:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들면 t-Bu, Bn, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴이다. 사용될 수 있는 적합한 수소화물 작용제는, 예컨대 NaBH(OAc)₃, NaBH(CN)₃, NaBH₄ 또는 LiBH₄, K(OiPr)BH, NaB[CH(CH)CH]H 또는 NaAlH(OCHCHOCH)이다.

단계 b)에서, 1,4-첨가에 대한 표준 조건, 예컨대 R2MgX (X= 할로), CuI 또는 R2₂Zn, 촉매 Cu 종을 사용한다.

R5가 수소인 경우의 경로 AIII:

단계 b)에서, 1,4-첨가에 대한 표준 조건, 예컨대 R4MgX (X= 할로), CuI 또는 R4₂Zn, 촉매 Cu 종을 사용한다.

R5가 수소인 경우의 경로 AIV:

R4가 수소인 경우의 경로 AV:

여기서, R8은 본원에 정의된 바와 같다. 사용될 수 있는 적합한 수소화물 작용제는, 예컨대 NaBH(OAc)₃, NaBH(CN)₃, NaBH₄ 또는 LiBH₄, K(OiPr)BH, NaB[CH(CH)CH]H 또는 NaAlH(OCHCHOCH)이다.

단계 b)에서, 알킬화에 대한 표준 조건, 예컨대 강염기 및 할로겐화물 LDA, R5X 또는 LHMDS 또는 KHMDS, R5X (X = 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf)를 사용한다.

단계 c)에서, 1,4-첨가에 대한 표준 조건, 예컨대 R2MgX (X= 할로), CuI 또는 R2₂Zn, 촉매 Cu 종을 사용한다.

R3의 전환은 당업계에 널리 공지된 바와 같은, 또는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같은 표준 관능기 조작에 의해 수행될 수 있다.

R4가 수소인 경우의 경로 AVI:

여기서, R8 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고; Mx는 예를 들면 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 ZnCl₂와의 조합이다.

단계 b)에서, R3의 전환은 당업계에 널리 공지된 바와 같은, 또는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같은 표준 관능기 조작에 의해 수행될 수 있다.

단계 c)에서, 에나민 알킬화에 대한 표준 조건, 예컨대 R5X (X = 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf); 가열; 또는 I2, 및 염기를 이용한 비닐 요오다이드의 형성 후, 교차-커플링 조건, 예컨대 표준 교본에 기재된 바와 같은 스즈끼 (Suzuki), 스틸 (Stille), 네기시 (Negishi) 또는 구마다 (Kumada) 조건을 이용한다.

단계 d)에서, 1,4-환원에 대한 표준 조건, 예컨대 Mg, 알코올; CeCl₃, NaBH₄, 또는 촉매 수소화를 이용할 수 있다.

경로 AVII:

단계 b)에서, 알킬화에 대한 표준 조건, 예컨대 강염기 및 할로겐화물; 예를 들면 LDA, R4X 또는 LHMDS 또는 KHMDS, R4X (X = 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf)를 이용한다.

단계 c)에서, 1,4-첨가에 대한 표준 조건, 예컨대 R5MgX (X= 할로), CuI 또는 R5₂Zn, 촉매 Cu 종을 이용한다.

단계 d)에서, R3의 전환은 당업계에 널리 공지된 바와 같은, 또는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같은 표준 관능기 조작에 의해 수행될 수 있다.

상기 임의의 경로 AI 내지 AVII를 이용한 피페리돈 A1을 하기 나타낸 경로 AVIII, AIX 또는 AX 중 하나를 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

경로 AVIII:

단계 a)에서, 환원성 아민화에 대한 표준 방법, 예컨대 ArCH₂NH₂, 수소화물 시약 [예를 들어, NaBH(OAc)₃, NaBH(CN)₃, NaBH₄, LiBH₄, BH₃, 피콜린 보란, 보란-피리딘 착체]; 또는 Ti(OiPr)₄; 이어서 수소화물 시약, 예컨대 NaBH(OAc)₃, NaBH(CN)₃, NaBH₄, LiBH₄, 보란, 피콜린 보란, 보란-피리딘 착체, LiAlH₄, 9-BBN, 알파인 보란 (Alpine borane, 등록상표), LiB(s-Bu)₃H, LiB(Sia)₃H; 또는 산으로 촉매 또는 비촉매된 이민 형성 후, 수소화물 작용제 (상기 참조)로의 환원을 이용한다.

단계 b)에서, 아민에서의 통상적인 관능기 조작, 예컨대 알킬화, 카르바메이트 형성, 우레아 형성, SRN1 치환, 아릴 아민화 및 환원성 아민화로 R1기를 도입한다.

R3기는 적절한 단계에서 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 바와 같은 표준 질소 보호기 화학에 의해 특허청구 범위에 나타낸 바람직한 정의를 갖도록 변형될 수 있다.

경로 AIX:

단계 a)에서, 1급 아민의 도입에 대한 표준 방법, 예컨대:

NH₃ 등가물 [예를 들어, NH₃/EtOH, NH₄Cl, NH₄OH], 수소화물 시약 [예를 들어, NaBH(OAc)₃, NaBH(CN)₃, 또는 Ti(OiPr)₄와 수소화물 작용제, 예컨대 NaBH₄와의 조합]

i) BnNH₂, 수소화물 시약 (상기 참조)을 이용한 이민 형성과 동시 처리 또는 이를 통한 단계별 처리, 또는 ii) 촉매 수소화

i) PMBNH₂, 수소화물 시약 (상기 참조)을 이용한 이민 형성과 동시 처리 또는 이를 통한 단계별 처리, 또는 ii) CAN 또는 DDQ (산화적 탈벤질화) 또는 TFA

i) RONH₂ [옥심 형성], ii) Na 또는 BH₃ 또는 촉매 수소화 (예를 들어, Ra-Ni, Pd-C, Pt-C) [옥심의 환원] (여기서, R은 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질 또는 알릴임)

i) 수소화물 시약 [알코올로의 환원], ii) PPh₃, DEAD, N₃ 음이온을 이용한 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건, 또는 MsCl 및 염기에 이어서 N₃ 음이온을 이용한 메실화, 또는 예컨대 NBS/PPh₃, PBr₃/PPh₃, CBr₄/PPh₃에 이어서 N₃ 음이온, 또는 PBr₃/PPh₃에 이어서 N₃ 음이온의 조건을 이용한 브롬화, iii) PR₃ 또는 촉매 수소화 [아지드의 환원] (여기서, R은 예를 들어 에틸 또는 페닐임)

를 이용한다.

단계 b) 및 c)에서, 아민에서의 통상적인 관능기 조작, 예컨대 단계 b)의 경우 알킬화, 카르바메이트 형성, 우레아 형성, SRN1 치환, 아릴 아민화 및 환원성 아민화, 및 바람직하게는 단계 c)의 경우 알킬화 및 환원성 아민화로 각각 R1기 또는 벤질 고리를 도입한다.

경로 AX:

여기서, LG는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 브로마이드이다.

단계 a)에서, 카르보닐기를 환원하는 표준 방법, 예컨대 수소화물 작용제, 예를 들어 NaBH₄ 또는 K-셀렉트리드 (K-Selectride)를 사용한다.

단계 b)에서, 알코올의 이탈기 (LG; 예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 또는 브로마이드)로의 전환에 대한 표준 방법을 이용한다. 상기 방법은 당업계에 널리 공지된 조건을 이용한 MsCl/염기, TsCl/염기, SOCl₂, NBS/PPh₃, CBr₄/PPh₃ 또는 Tf₂O의 사용을 포함한다.

단계 c)에서 표준 치환 화학을 이용하여, 예를 들어 2급 아민 및 강염기, 예컨대 NaH, KOt-Bu, LHMDS를 사용하여 아민 단위를 도입한다.

2. 일반적 절차 B: 리터-유형 (Ritter-type) 화학 이용

하기 벤질-치환된 피페리딘 B1을 제조하기 위한 상세한 설명은 문헌 [Bioorganic ＆ Medical Chemistry Letters, Vol. 6, No. 24, pp.3029-3034, 1996]에서 찾아볼 수 있다. 상기 문헌에 기재된 방법을 유사하게 이용하여 치환된 피페리딘을 수득할 수 있다.

<화학식 B1>

또한, 상기 피페리딘을 상기 절차 A에 기재된 바와 같은 알킬화 방법 및 질소 보호기 조작으로 추가 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.

3. 일반적 절차 C: 디에크만 (Dieckmann) 화학 이용

문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 44, No. 6, pp. 972-987]에 요약된 합성 경로를 그대로 또는 유사하게 따라서 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

4. 일반적 절차 D: 디엘스-알더 (Diels-Alder) 화학 이용

문헌 [Tetrahedron Letters, 1999, Vol. 55, No. 6, pp. 7601-7612] 또는 [Org. Lett., Vol. 9, No.21, 2002 pp. 3667-3670]에 요약된 합성 경로를 그대로 또는 유사하게 따르고, 수득한 피페리돈을 예컨대 상기 경로 AVIII, AIX 또는 AX에 요약된 방법에 의해 전환시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

얻어진 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물은 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여 공지된 방식으로, 예를 들어 분별 결정화, 또는 키랄 정지 상을 이용한 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 순수한 이성질체 또는 라세미체로 분리될 수 있다. 또한, 얻어진 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 용매로부터의 재결정화, 키랄 흡착제 상에서의 크로마토그래피, 적합한 미생물의 도움, 특정 고정화 효소에 의한 절단, (예를 들어, 키랄 크라운 에테르를 이용한) 포접 화합물의 형성 (오직 하나의 거울상이성질체가 복합체를 형성함), (예를 들어, 염기성 최종 물질 라세미체와 광학 활성 산, 예컨대 카르복실산, 예컨대 타르타르산 또는 말산, 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산의 반응에 의한) 부분입체이성질체 염으로의 전환, 및 이러한 방식으로 얻어진 부분입체이성질체 혼합물의 부분입체이성질체로의 (예를 들어, 용해도 차이에 기초한) 분리 (원하는 거울상이성질체는 적합한 작용제의 작용에 의해 유리될 수 있음)에 의해 광학 경상체들로 분할될 수 있다. 보다 활성인 거울상이성질체가 유리하게 단리된다.

본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에 존재하는 관능기, 예를 들어 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 제조 유기 화학에서 일반적인 통상의 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 분자 골격이 파괴되거나 여타 원치 않는 부작용의 발생 없이 온화한 조건 하에 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기로 전환될 수 있다.

보호기를 도입하는 목적은, 목적하는 화학적 변형을 수행하기 위해 이용되는 조건 하에 반응 성분들과의 원치 않는 반응으로부터 관능기를 보호하는 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 공지되어 있으며, 보호될 관능기 (히드록시 기, 아미노 기 등)의 성질, 치환기가 일부인 분자의 구조와 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.

상기 조건을 충족시키는 널리 공지된 보호기, 이들의 도입 및 제거는, 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.

상기 언급된 반응들은 희석제 (바람직하게는, 예컨대 시약에 대해 불활성이며 시약의 용매인 것), 촉매, 축합제 또는 언급된 여타 작용제 각각의 존재 또는 부재 하에, 및/또는 불활성 분위기의 저온, 실온 또는 승온 (바람직하게는, 사용된 용매의 비점 또는 그와 가까운 온도)에서 대기압 또는 초-대기압 하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 예시적 실시예에 기재되어 있다.

또한, 본 발명은 본 방법의 임의의 변형 (본 방법의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 동일계 내에서 형성되거나, 또는 반응 성분들을 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 경상체의 형태로 사용함)을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는 일반적으로 공지된 방법 자체에 따라 상호 전환될 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업으로 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제 뿐만 아니라 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

바람직하게는, 제약 조성물은 활성 성분을

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우,

c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우,

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는

e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제

와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구용 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우수하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크이다. 정제를 코팅하지 않거나, 또는 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.

주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75 ％, 바람직하게는 약 1 내지 50 ％ 함유한다.

경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부 통과를 돕기 위한 흡수성의 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 이면 부재 (backing member), 화합물을 임의로 담체를 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 밴드 (bandage)의 형태이다.

국소 적용 (예를 들어, 피부 및 안구 적용)에 적합한 조성물에는 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)가 포함된다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 도포, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (화장용 제제 포함)에서 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 (tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형도 제공한다. 예를 들어, 제약 업계에서는 장기간에 걸쳐 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션의 수단으로서 물의 첨가 (예를 들어, 5 ％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 몇몇 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운반 및 사용 중에 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하므로, 물이 제제에 미치는 영향은 매우 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 수분이 없거나 적은 성분, 및 수분 또는 습기가 적은 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장되는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 락토스 및 1종 이상의 활성 성분 (1급 또는 2급 아민 포함)을 포함하는 제약 조성물 및 투여형은 무수물인 것이 바람직하다.

무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 밀폐된 밀봉 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)로는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 본 발명은 화학식 I, IA 또는 IB의 각 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 추가 활성 성분과의 조합물에 관한 것이다.

상기 조합물은, 예를 들어

(i) HMG-Co-A 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(v) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(viii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(ix) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(x) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및

(xi) 아포A-I 모방체

로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분들로 구성될 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 아형과 결합하지만 수용체의 활성화를 유발하지 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. AT1 수용체의 억제로 인해, 이들 길항제는 예를 들어 항고혈압제로 사용되거나, 또는 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.

AT1 수용체 길항제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함되고, 비-펩티드성 화합물이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 화학식

의 화합물 (명칭: E-1477), 화학식

의 화합물 (명칭: SC-52458) 및 화학식

의 화합물 (명칭: ZD-8731)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시판중인 작용제이며, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

HMG-Co-A 환원효소 억제제 (□-히드록시-□-메틸글루타릴-조효소-A 환원효소 억제제로도 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 저하시키는 데 사용될 수 있는 활성 물질인 것으로 이해된다.

HMG-Co-A 환원효소 억제제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 디히드로콤팍틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 환원효소 억제제는 시판되는 작용제이고, 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 소위 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 지칭됨)로 중단시키는 것은 혈압 조절을 위한 성공적인 변수이고, 이에 따라 울혈성 심부전의 치료를 위한 치료학적 방법이 이용가능하게 된다.

ACE 억제제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시판되는 작용제이고, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.

CCB의 부류에는 본질적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬형 및 베라파밀형 CCB가 포함된다.

상기 조합물에서 유용한 CCB는 바람직하게는, 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 DHP 대표물질이고, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 대표물질, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이다. 상기 모든 CCB는, 예를 들어 항고혈압성, 항협심증성 또는 항부정맥성 약물로서 치료적으로 사용된다. 바람직한 CCB에는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예를 들어 특정 CCB에 따라 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 베실레이트가 DHP로서 특히 바람직하다. 비-DHP 중 특히 바람직한 대표물질은 베라파밀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드이다.

알도스테론 합성효소 억제제는 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 효소이다 (코르티코스테론을 히드록실화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고, 18-OH-코르티코스테론을 알도스테론으로 전환함). 알도스테론 합성효소 억제제의 부류는 고혈압 및 원발성 알도스테론혈증의 치료를 위해 적용되는 것으로 알려져 있고, 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제가 포함되며, 후자가 가장 바람직하다.

상업적으로 입수가능한 알도스테론 합성효소 억제제 또는 보건 기관이 승인한 알도스테론 합성효소 억제제가 바람직하다.

알도스테론 합성효소 억제제 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체 포함) 및 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 적용가능한 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제는 화학식

의 파드로졸 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체 (US 특허 4617307 및 4889861)이다.

바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 화학식

의 에플레레논 또는 스피로노락톤이다.

바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는, 예를 들어 오마파트릴레이트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 적절한 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이다.

바람직한 엔도텔린 길항제는, 예를 들어 보센탄 (EP 526708 A 참조) 및 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이다.

레닌 억제제는, 예를 들어 비-펩티드성 레닌 억제제, 예컨대 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의된 화학식

의 화합물이다. 상기 대표물질은 EP 678503 A에 구체적으로 개시되어 있다. 그의 헤미-푸마레이트 염이 특히 바람직하다.

이뇨제는, 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.

아포A-I 모방체는, 예를 들어 D4F 펩티드, 특히 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F의 D4F 펩티드이다.

바람직하게는, 공동 치료 유효량의 본 발명의 조합물에 따른 활성 물질들은 동시에, 또는 임의의 순서로 순차적으로, 개별적으로 또는 고정 조합물로 투여될 수 있다.

일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 작용제의 구조는 표준 개론 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 IMS 라이프사이클 (IMS LifeCycle) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications))로부터 입수할 수 있다. 이들의 상응하는 이 거명에 의해 내용은 본원에 포함된다. 당업자는 활성제를 충분히 식별할 수 있으며, 상기 참고문헌에 기초하여 시험관내 및 생체내 표준 시험 모델에서의 제약학적 처방 및 특성을 제조 및 시험할 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에게 동시적, 개별적 또는 순차적 투여 (사용)를 통해 투여될 수 있다. 동시적 투여 (사용)는 2종 이상의 활성 성분과의 하나의 고정 조합물 형태로 수행되거나, 또는 독립적으로 제제화된 2종 이상의 화합물을 동시 투여함으로써 수행될 수 있다. 순차적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 1종 (또는 그 이상)의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 상이한 시점에 투여하는 것, 즉 장기적 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 단일 화합물이 독립적으로 투여되는 경우보다 조합물이 높은 효능 (특히, 상승 작용)을 나타내도록 투여하는 것을 의미한다. 개별적 투여 (사용)는 바람직하게는 조합물의 화합물 또는 활성 성분들을 서로 독립적으로 상이한 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 2종의 화합물을 두 화합물의 측정가능한 혈중 수준이 (동일한 시점에) 중첩되어 존재하지 않도록 투여하는 것을 의미한다.

또한, 바람직하게는 화합물-약물 조합이, 치료 효능에 대한 상호 효과가 나타나지 않을 수 있을 정도의 긴 시간 간격으로 화합물-약물 조합을 독립적으로 사용하는 경우에 나타나는 효과를 능가하는 공동 치료 효과, 특히 바람직하게는 상승 효과를 나타내도록 순차적, 개별적 및 동시적 투여 중 둘 이상을 조합할 수 있다.

또한, 본 발명은

- 의약으로 사용하기 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;

- CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;

- 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예를 들어 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예를 들어 II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도

를 제공한다.

본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우에 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 500 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체의 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 장관내로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예컨대 현탁액 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10^-3 내지 10^-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.

본 발명의 화합물의 CETP 억제 효과는 당업계에 공지된 시험 모델 또는 분석법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, EP 1115695 B1에는 시험관내 및 생체내 CETP 활성 분석법이 기재되어 있고, 그 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다. 구체적으로, 다음과 같은 분석법이 이용된다.

(1) CETP 시험관내 분석:

CETP 활성 키트 (＃RB-RPAK)를 로어 바이오케미칼 인코포레이티드 (Roar Biochemical, Inc., 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)로부터 구입하였다. 96웰 NBS 반-면적 (half-area) 플레이트 (코스타 (costar) ＃3686)의 각 웰에 10 mM 트리스, 150 mM NaCl 및 2 mM EDTA (pH 7.4)를 함유하는 완충액 38 ㎕ 중 1.2 ng/웰의 공여 용액, 1 ㎕의 수용 용액 및 5 ㎕의 화합물 용액 (100 ％ DMSO 중에 희석됨)을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 써모웰 (Themowell, 상표명) 씰러 (코스타 ＃6524)로 밀봉한 다음, 플레이트 진탕기 상에서 마이크로플레이트 혼합기 MPX-96 (이와끼 (IWAKI)) (파워 3)로 10초간 실온에서 혼합하였다. 37 ℃에서 10분간 인큐베이션한 후, rhCETP 용액 (카디오배스큘라 타겟 (Cardiovascular Target, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)) 5 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하고, 플레이트 진탕기 상에서 10초간 혼합하고, 이어서 0분에서의 형광 강도를 ARVO SX (퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer, 미국 소재))로 여기 파장 465 nm 및 방출 파장 535 nm에서 측정하였다. 37 ℃에서 120분간 인큐베이션한 후, 형광 강도를 다시 측정하였다. 화합물에 의한 rhCETP 활성의 억제를 다음 계산식으로 계산하였다. 억제율 (％) = {1-(F120-F0)/(f120-f0)}×100 [F: 0분 또는 120분에서 화합물의 존재 하에 측정된 형광 강도, f: 0분 또는 120분에서 화합물의 부재 하에 측정된 형광 강도].

투여량-효과 곡선으로부터 오리진 (Origin) 소프트웨어에 의해 IC₅₀ 값을 측정하였다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해, 특히 약 0.1 nM 내지 약 50 μM의 IC₅₀ 값이 측정되었다.

(2) 햄스터에서 혈장 HDL 수준에 대한 영향:

햄스터에서 HDL-콜레스테롤 수준에 대한 화합물의 영향을 선행 보고된 방법 (일부 변형시킴)으로 조사하였다 (문헌 [Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154]). 요약하면, 수컷 시리아 햄스터 (10 내지 11주령, SLC, 일본 시즈오카 소재)에게 2주간 고콜레스테롤 음식을 공급하였다. 이어서, 카르복실 메틸 셀룰로스 용액으로 현탁시킨 화합물을 동물에게 단독으로 투여하였다. 아포지질단백질 B (아포B)-함유 지질단백질을 13 ％ 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 침전시킨 후, 상업적으로 입수가능한 키트 (와코 퓨어 케미칼 (Wako Pure Chemical, 일본 소재))를 이용하여 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하였다.

(3) 인간 전구-아포지질단백질 AI (전구-아포AI)의 제조:

인간 전구-아포AI의 cDNA (NCBI 기탁 번호: NM_000039)를 인간 간 퀵-클론 (Quick-Clone, 상표명) cDNA (클론테크 (Clontech, 캘리포니아주 소재))로부터 클로닝하고, 박테리아 발현을 위해 pET28a 벡터 (노바겐 (Novagen, 독일 소재))에 삽입하였다. BL-21 골드 (Gold) (DE3) (스트라테진 (Strategene, 캘리포니아주 소재))에서 N-말단에 6xHis-태그를 갖는 융합 단백질로 발현된 단백질을 하이트랩 킬레이팅 (HiTrap Chelating) (GE 헬스케어 (GE Healthcare, 코네티컷주 소재))을 이용하여 정제하였다.

(4) 공여 마이크로에멀젼의 제조:

공여 입자로서 전구-아포AI 함유 마이크로에멀젼을 선행 보고서에 따라 제조하였다 (문헌 [J. Biol. Chem., 280:14918-22]). 글리세릴 트리올레에이트 (62.5 ng, 시그마 (Sigma, 미주리주 소재)), 3-sn-포스파티딜콜린 (583 ng, 와코 퓨어 케미칼 인터스트리즈) 및 콜레스테릴 보디파이 (BODIPY, 등록상표) FL C12 (250 ng, 인비트로젠 (Invitrogen, 캘리포니아주 소재))를 클로로포름 1 mL 중에 용해시켰다. 용액을 증발시키고, 이어서 잔류 용매를 1시간을 초과하여 진공하에 제거하였다. 건조된 지질 혼합물을 분석 완충액 (150 mM NaCl 및 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)) 500 ㎕ 중에 용해시키고, 마이크로팁 (마이크로손 (MICROSON, 상표명) 초음파 세포 파괴기, 미소닉스 (Misonix, 뉴욕주 파밍데일 소재))을 이용하여 출력 파워 006으로 2분간 50 ℃에서 초음파 처리하였다. 초음파처리 후, 용액을 40 ℃로 냉각하고, 인간 전구-아포AI 100 ㎍에 첨가하고, 출력 파워 004로 5분간 40 ℃에서 초음파 처리하였다. 0.45 ㎛ PVDF 필터를 통해 여과한 후, 공여 분자로서의 용액인 바디파이-CE 마이크로에멀젼을 4 ℃에서 보관하였다.

(5) 인간 혈장에서 시험관내 CETP 활성 분석:

건강한 남자로부터의 인간 EDTA 혈장 샘플을 뉴 드러그 디벨롭먼트 리서치 센터 인코포레이티드 (New Drug Development Research Center, Inc.)로부터 구입하였다. 공여 마이크로에멀젼을 분석 완충액으로 희석시켜 공여 용액을 제조하였다. 인간 혈장 (50 ㎕), 분석 완충액 (35 ㎕), 및 디메틸술폭시드에 용해된 시험 화합물 (1 ㎕)을 96웰 반-면적 블랙 편평 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 공여 용액 (14 ㎕)을 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 30분마다 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 535 nm에서의 형광 강도를 측정하였다. CETP 활성 (FI/분)은 30분에서 90분 사이의 형광 강도의 변화량으로 정의하였다. 오리진 소프트웨어 (버전 7.5 SR3)를 이용하여 로지스틱 방정식 [Y=최저값+(최고값-최저값)/(1+(x/IC₅₀)^기울기]에 의해 IC₅₀ 값을 얻었다. 화학식 I의 화합물은 대략 0.001 내지 100 μM, 특히 0.01 내지 10 μM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 억제 활성을 나타냈다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등)에서의 우수한 CETP 억제 활성을 가져, CETP 활성 억제제로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 우수한 CETP 억제 활성을 이용하여, 본 발명의 화합물은 CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등)의 예방 또는 치료, 또는 상기 질환으로의 진행 내지 증상 발현 지연에 효과적인 약제로서, 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

약어

Ac: 아세틸

aq: 수성

Ar: 방향족

BBN: 보라비시클로[3.3.1]노난

dba: 디벤질리덴아세톤

Bn: 벤질

Boc: tert-부톡시카르보닐

CAN: 세륨 질산암모늄

DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논

DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘

DME: 디메톡시에탄

DMME: 디메톡시메탄

DMMIM: 1-부틸-3-메틸이미다졸륨

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 술폭사이드

dppf: 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센

EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산

ESI: 전자분무 이온화

Et: 에틸

EtOAc: 에틸 아세테이트

h: 시간

HCl: 염화수소

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피

IPA: 2-프로판올

iPr: 이소프로필

IR: 적외선

KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라미드

LC: 액체 크로마토그래피

LDA: 리튬 디이소프로필아미드

LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라미드

Me: 메틸

min: 분

MS: 질량 분석법

Ms: 메실

NBS: N-브로모숙신이미드

NMR: 핵 자기 공명

Ph: 페닐

PMB: p-메톡시벤질

RP: 역상

RT: 실온

s-Bu: sec-부틸

Sia: 시아밀

SFC: 초임계 유체 크로마토그래피

TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드

Tf: 트리플레이트

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

TLC: 박층 크로마토그래피

Ts: 토실

tBu: tert-부틸

tol: 톨릴

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 의도이며, 본 발명에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (= 20 내지 133 mbar) 하에 수행되었다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미세분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인되었다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 약어이다. 하기 실시예의 화합물들은 CETP에 대해 약 0.1 nM 내지 약 10,000 nM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 나타났다.

체류 시간을 측정하기 위한 조건은 다음과 같다:

조건 A (HPLC)

컬럼: 액퀴티 UPLC (ACQUITY UPLC, 상표명) BEH C18 1.7 um, 50 x 2.1 mm

유속: 0.5 ml/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)

구배: 5 ％ B (0.5분), 이어서 5 ％ B → 100 ％ B의 선형 구배 (1.5분), 이어서 100 ％ B (1분)

검출: 215 nm에서 UV

조건 B (HPLC)

컬럼: 액퀴티 UPLC (상표명) BEH C18 1.7 um, 50 x 2.1 mm

유속: 0.5 ml/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)

구배: 5 ％ B (0.5분), 이어서 5 ％ B → 100 ％ B의 선형 구배 (5.0분), 이어서 100 ％ B (1.5분)

검출: 215 nm에서 UV

조건 C (HPLC)

컬럼: 콤비스크린 (CombiScreen) ODS-AM, 50 x 4.6 mm

유속: 2.0 ml/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)

구배: 5 ％ B → 100 ％ B의 선형 구배 (5분), 이어서 100 ％ B (2분)

검출: 215 nm에서 UV

실시예

실시예 1: (4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산의 합성

실온에서, THF (1.79 ml) 및 H₂O (0.51 ml) 중 (4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (41 mg, 0.0511 mmol)의 용액에 수성 1 M LiOH (255 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 1 M HCl (255 uL) 및 H₂O를 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, (4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산 (24.1 mg, 60.8 ％)을 수득하였다.

하기 화합물을 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 2: (4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산의 합성

디옥산 (1 mL) 중 (4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (13 mg, 0.0163 mmol)의 용액에 수성 5 M HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, (4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산 (2.3 mg, 18 ％)을 수득하였다.

실시예 3: 트랜스-4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥산카르복실산의 합성

THF (2 mL) 중 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 (135 mg, 0.784 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (572 uL, 7.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 DMF (2 mL) 중 (시스-2-벤질-6-에틸피페리딘-4-일)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.0784 mmol), 트리에틸아민 (329 uL, 2.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄 (5 mL), H₂O (5 mL) 및 Li₂CO₃ (173 mg, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥산카르복실산 (9.0 mg, 15 ％)을 수득하였다.

하기 화합물을 실시예 3의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 4: 시스-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 4-카르바모일-부틸 에스테르의 합성

실온에서, 아세토니트릴 (1 mL) 중 시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 4-카르복시-부틸 에스테르 (50 mg, 0.0730 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (25.5 mg, 0.117 mmol) 및 피리딘 (4.34 uL, 0.0533 mmol)의 용액에 탄산수소암모늄 (8.65 mg, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 4-카르바모일-부틸 에스테르 (37 mg, 74 ％)를 수득하였다.

실시예 5: 시스-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 트랜스-4-카르복시-시클로헥실 에스테르의 합성

디메틸 술폭사이드 (2 mL) 중 시스-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 트랜스-4-카르복시-시클로헥실 에스테르 (0.56 mmol, 398 mg), 이미다졸 (1.12 mmol, 77 mg), 요오드화구리 (0.56 mmol, 107 mg), 디메틸아미노-아세트산 (0.56 mmol, 58 mg) 및 탄산칼륨 (1.68 mmol, 232 mg)의 혼합물을 120 ℃로 가온하고, 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/EtOH)로 정제하여, 시스-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 트랜스-4-카르복시-시클로헥실 에스테르 (100 mg, 26 ％)를 수득하였다.

출발 물질의 제조를 하기와 같이 수행할 수 있었다.

실시예 6: 시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

실온에서 질소하에, 톨루엔 중 시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (315 mg, 0.449 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (82.3 mg, 0.0900 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐 (53.7 mg, 0.180 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (173 mg, 180 mmol)의 혼합물에 모르폴린 (78.5 uL, 0.898 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (265 mg, 83.4 ％)를 수득하였다.

하기 화합물을 실시예 6의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 7: [트랜스-4-(시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

(트랜스-4-{시스-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (205 mg, 0.419 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (87.2 mg, 0.419 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (32.2 mg, 0.0279 mmol) 및 탄산나트륨 (59.1 mg, 0.558 mmol)을 실온에서 H₂O (0.54 mL) 및 DME (2.7 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 95 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, [트랜스-4-(시스-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.

하기 화합물을 실시예 7의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 8: [트랜스-4-(시스-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

(트랜스-4-{시스-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (205 mg, 0.419 mmol), 1-(테트라히드로-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (116 mg, 0.419 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (32.2 mg, 0.0279 mmol) 및 탄산나트륨 (59.1 mg, 0.558 mmol)을 H₂O (0.54 ml) 및 DME (2.7 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 95 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 EtOH 중 1 M HCl (6 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디옥산 중 4 M HCl (6 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 혼합물에 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, [트랜스-4-(시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르 (140 mg, 69.4 ％)를 수득하였다.

실시예 9: 시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

Pd₂(dba)₃ (10.7 mg, 0.012 mmol) 및 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐 (7.0 mg, 0.023 mmol)을 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시켰다. 냉각시키면서, 나트륨 tert-부톡시드 (90 mg, 0.940 mmol), (S)-(-)-3-벤조일옥시피롤리딘 (0.67 g, 5.5 mmol) 및 시스-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.52 g, 2.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH (4 mL), THF(1 mL) 및 수성 5 M NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 농축시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일 (110 mg, 73 ％)로서 수득하였다.

하기 화합물을 실시예 3에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 10: (4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르의 합성

시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (900 mg, 1.29 mmol)를 AcOEt 중 4 M HCl 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 감압하에 제거하였다. 수득한 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조시켜, (시스-2-벤질-6-에틸피페리딘-4-일)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 히드로클로라이드 (771 mg, 93.6 ％)를 수득하였다.

THF 1 mL 중 4-에톡시카르보닐메틸-시클로헥산카르복실산 (83.9 mg, 0.392 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (143 uL, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 DMF (2 ml) 중 (시스-2-벤질-6-에틸피페리딘-4-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.0784 mmol), 트리에틸아민 (110 uL, 0.784 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, (4-{시스-2-벤질-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (13 mg, 20.8 ％)를 수득하였다.

하기 화합물을 상응하는 카르복실산을 사용하여 실시예 10의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 11: 시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐-프로필 에스테르의 합성

시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 AcOEt 중 4 M HCl 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체에 포화 수성 NaHCO₃ 및 AcOEt를 첨가하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, (3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(시스-2,6-디에틸피페리딘-4-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (5.0 g, 91 ％)을 수득하였다.

0 ℃에서, 4-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (43.7 mg, 0.370 mmol)에 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리포스겐 (73.6 mg, 0.248 mmol)의 용액 및 디클로로메탄 (2 mL) 중 피리딘 (31.4 uL, 0.388 mL)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 실온에서 DMF (100 uL) 중 (3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(시스-2,6-디에틸피페리딘-4-일)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (100 mg, 0.185 mmol)의 용액에 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (60 uL, 0.463 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, H₂O를 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스-4-{(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 3-메톡시카르보닐프로필 에스테르 (121 mg, 95.4 ％)를 수득하였다.

하기 화합물을 상응하는 알코올을 사용하여 실시예 11의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 12

1) 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

-35 ℃로 냉각된 무수 THF (1 ℓ) 중 4-메톡시피리딘 (15.6 g, 143 mmol)의 용액에 ClCO₂Ph (22.7 g, 144 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반한 후, EtMgBr (150 mL, 150 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃로 2시간에 걸쳐 가온한 후, H₂O로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 Et₂O (1 ℓ)로 2회 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. -78 ℃에서, 무수 THF (500 mL) 중 생성된 무색 오일의 용액에 t-BuOK (64 g, 572 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 Et₂O로 희석하고, 얼음으로 켄칭하고, 분배하고, 유기층을 1.5 N 수성 NaOH로 3회 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 미황색 오일 (27.8 g, 86 ％ 수율)로서 수득하였다.

하기 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

2) 2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

-78 ℃에서, N₂로 퍼징한 플라스크 중의 CuI (0.82 mmol, 156 mg)에 EtMgBr의 1.00 M 테트라히드로푸란 용액 (0.82 mmol, 0.82 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반한 후, BF₃·Et₂O (0.41 mmol, 57.9 mg)를 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. -78 ℃에서 현탁액에 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.41 mmol, 92.7 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (3.3 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 -40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 10/1)로 정제하고, 라세미체 2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 50 ％)의 시스 및 트랜스 이성질체를 분리하였다.

하기 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

3) 시스-4-{(5-브로모-피리미딘-2-일)[3,5-비스(트리플루오로메틸벤질)]}아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

0 ℃에서, MeOH (150 mL) 중 시스-2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11.1 g, 44 mmol)의 혼합물에 벤질아민 (7.1 mL, 65 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드 (26 mL, 87 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온하면서 혼합물을 밤새 교반하였다. 나트륨 테트라보로하이드라이드 (2.5 g, 65 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. H₂O 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 농축시켜, 정제한 후에 시스-4-벤질아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 투명한 오일 (13.9 g, 92 ％)로서 수득하였다.

시스-4-벤질아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 11.4 mmol)를 EtOH (80 mL) 중에 용해시켰다. 10 ％ Pd/C (400 mg)의 존재하에, 반응 혼합물을 55 ℃에서 5시간 동안 수소하에 교반하였다. 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켜, 시스-4-아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 투명한 오일 (2.9 g, 99 ％)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.

시스-4-아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.29 mmol, 1.87 g), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (8.02 mmol, 1.55 g), i-Pr₂NEt (14.0 mmol, 2.54 mL) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 i-Pr₂O 및 n-헥산으로부터 재결정화시켜, 시스-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.

0 ℃에서, DMF (60 mL) 중 시스-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (14.6 mmol, 6.05 g)의 용액에 NaH (오일 중 60 ％, 17.6 mmol, 0.70 g)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (17.6 mmol, 3.23 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃에서 H₂O로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{(5-브로모-피리미딘-2-일)[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.02 g, 86 ％)를 황색 오일로서 수득하였다.

실시예 13: 시스-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-테트라졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

둥근-바닥 플라스크를 Pd₂(dba)₃ (17 mg, 0.019 mmol) 및 BINAP (35 mg, 0.057 mg)로 채우고, 질소로 퍼징하였다. 플라스크에 4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.19 mmol), 벤조페논 이민 (38 uL, 0.23 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (27 mg, 0.29 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et₂O로 희석하고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.

THF 중 이민 부가물의 용액 (1 mL)에 수성 2 M HCl (1 mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 2 M NaOH로 염기성화시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스-4-[(5-아미노-피리미딘-2-일)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (69 mg, 0.12 mmol, 60 ％)를 수득하였다.

아세트산 (1 mL) 중 시스-4-[(5-아미노-피리미딘-2-일)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 트리에틸 오르토포르메이트 (30 uL, 0.18 mmol)를 질소하에 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 가열하였다. 75 ℃에서 30분 동안 교반한 후, NaN₃ (24 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 시스-4-[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-(5-테트라졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 23 mg (0.06 mmol, 52 ％)을 수득하였다.

실시예 14:

1) 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘의 합성

-78 ℃에서, 톨루엔 (16 mL) 및 THF (4 mL) 중 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (10 mmol, 1.93 g) 및 트리이소프로필 보레이트 (12 mmol, 2.8 mL)의 용액에 헥산 중 n-부틸 리튬 (1.58 M, 12 mmol, 7.6 mL)을 45분에 걸쳐 적가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -20 ℃로 가온한 후, 수성 1 M HCl (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 침전물을 수집하고, 헥산으로 세척하여, 무색 분말 (808 mg, 51 ％)을 수득하였다. 톨루엔 (10 mL) 중 상기 분말 (3.63 mmol, 575 mg), 피나콜 (3.81 mmol, 450 mg) 및 MgSO₄ (18.15 mmol, 2.2 g)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 물로 세척하여, 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘 (875 mg, 정량)을 수득하였다.

2) 시스-4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르의 합성

DMF (12 ml) 중 4-아미노-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.9 mmol, 1 g), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘 (4.7 mmol, 1.1 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.9 mmol, 1.1 mL)의 용액을 120 ℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.

수득한 잔류물을 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 수성 H₂O₂ (35 ％, 1.14 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 포화 수성 나트륨 티오술페이트로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여, 2,6-디에틸-4-(5-히드록시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.12 g, 83 ％)를 수득하였다.

실온에서, DMF (12 mL) 중 2,6-디에틸-4-(5-히드록시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.72 mmol, 580 mg) 및 탄산칼륨 (3.23 mmol, 1.12 g)의 혼합물에 벤질아민 (3.53 mmol, 0.42 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 수집하고, 헥산으로 세척하여, 4-(5-벤질옥시-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.26 g, 74 ％)를 무색 고체로서 수득하였다. 0 ℃에서, DMF (28 mL) 중 4-(5-벤질옥시-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (2.86 mmol, 1.26 g)의 용액에 수소화나트륨 (60 ％ 오일 현탁액, 5.72 mmol, 230 mg)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 0 ℃에서, 혼합물에 1-브로모메틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (4.29 mmol, 0.79 mL)을 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서, 혼합물에 수소화나트륨 (60 ％ 오일 현탁액, 2.86 mmol, 115 mg) 및 1-브로모메틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (2.73 mmol, 0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여, 시스-4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르 (880 mg, 46 ％)를 수득하였다.

3) 시스-4-[[5-(2-아세톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 트랜스-4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르의 합성

MeOH 중 10 ％ Pd/C 및 시스-4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 트랜스-4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르 (0.72 mmol, 540 mg)를 30분 동안 수소화시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여, 시스-4-[[5-(2-아세톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 트랜스-4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르 (335 mg, 70 ％)를 수득하였다.

실온에서, THF (0.75 mL) 중 시스-4-[[5-(2-아세톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 트랜스-4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르 (0.15 mmol, 100 mg), 아세트산 2-히드록시-에틸 에스테르 (0.225 mmol, 21 uL) 및 트리페닐포스핀 (0.225 mmol, 59 mg)의 혼합물에 DEAD (0.225 mmol, 33 uL)를 첨가한 후, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-[[5-(2-아세톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-아미노]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 트랜스-4-메톡시카르보닐-시클로헥실 에스테르 (45 mg, 40 ％)를 수득하였다.

실시예 15: 시스-4-{[4-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-2-일](3,5-디클로로벤질)아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

시스-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.42 mmol, 1.00 g), 1-메틸-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (3.14 mmol, 654 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.242 mmol, 280 mg), 탄산나트륨 (3.63 mmol, 385 mg), H₂O (1.9 mL) 및 DME (10 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 N₂ 분위기하에 교반하였다. 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; MeOH/디클로로메탄=1/8)로 정제하고, 생성된 고체를 i-Pr₂O 및 n-헥산으로부터 재결정화시켜, 시스-2,6-디에틸-4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (793 mg, 79 ％)를 백색 고체로서 수득하였다.

0 ℃로 냉각된 무수 DMF (1 mL) 중 NaH (광유 중 60 ％, 0.022 g, 0.55 mmol)의 용액에 시스-4-[4-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-2-일]-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3,5-디클로로벤질클로라이드 (0.13 g, 0.54 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스-4-{[4-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-2-일](3,5-디클로로벤질)아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 48 ％)를 수득하였다.

하기 화합물을 실시예 15의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 16:

알코올의 제조.

1) 5-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르의 합성

실온에서 질소하에, 무수 MeOH (4 ml) 중 나트륨 메톡시드 (71.3 mg, 1.32 mmol)의 용액에 테트라히드로-피란-2-온 (1.32 g, 13.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 실리카겔 짧은 컬럼 (용리액: 디에틸 에테르)을 통해 여과하였다. 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜, 5-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르를 수득하였다.

2) 시스-4-히드록시-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르의 합성

DMF (17 mL) 중 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (5.0 mmol, 721 mg), K₂CO₃ (15.0 mmol, 2.07 g)의 용액에 요오도메탄 (6.0 mmol, 0.374 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다 (643 mg, 81 ％).

3) 트랜스-4-히드록시-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르의 합성

DMF (15 mL) 중 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (14.7 mmol, 2.12 g), K₂CO₃ (17.6 mmol, 2.44 g)의 용액에 요오도메탄 (17.6 mmol, 1.10 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다 (1.62 g, 70 ％).

4) 5-히드록시-4,4-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르의 합성

실온에서, 2,2-디메틸-펜탄디오산의 용액 (3.0 g, 19 mmol)에 K₂CO₃ (6.49 g, 47 mmol) 및 요오도메탄 (2.5 ml, 39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H₂O를 첨가하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H₂O, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 2,2-디메틸-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (2.49 g, 70 ％)를 수득하였다.

MeOH (15 ml) 중 2,2-디메틸-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (2.40 g, 12.8 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (0.788 g, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물에 1 M 수성 HCl (14 ml)을 첨가하고, 용액을 에테르로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 2,2-디메틸-펜탄디오산 1-메틸 에스테르 (1.97 g, 88 ％)를 수득하였다.

질소하에 10 ℃ 미만의 온도를 유지하면서, THF (3 mL) 중 2,2-디메틸-펜탄디오산 1-메틸 에스테르 (1.00 g, 5.75 mmol)의 현탁액에 THF 중 1 M LiBHEt₃ (38.0 ml, 38.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 50 ％ AcOH (4.6 mL) 및 H₂O를 첨가하였다. 용액을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 5-히드록시-4,4-디메틸-펜탄산 (850 mg, 정량)을 수득하였다.

실온에서, DMF (5 ml) 중 5-히드록시-4,4-디메틸-펜탄산 (300 mg, 2.05 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (369 mg, 2.87 mmol) 및 요오도메탄 (154 ul, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H₂O를 첨가하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5,5-디메틸-테트라히드로-피란-2-온 (150 mg, 47 ％)을 수득하였다.

실온에서 질소하에, 무수 MeOH (346 mL) 중 나트륨 메톡시드 (6.32 mg, 0.117 mmol)의 용액에 5,5-디메틸-테트라히드로-피란-2-온 (150 mg, 1.17 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 실리카겔 짧은 컬럼 (용리액: 디에틸 에테르)을 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 5-히드록시-4,4-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (175 mg, 93 ％)를 수득하였다.

5) 트랜스-3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르의 합성

0 ℃에서, DMF 13 mL 중 3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르의 시스-트랜스 혼합물 (1.30 g, 10 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 50 ％, 720 mg, 15 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (1.43 ml, 12 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H₂O로 켄칭하였다. 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트랜스-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르 (340 mg, 15.4 ％)를 수득하였다.

트랜스-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르 (680 mg, 3.09 mmol)의 용액 (MeOH 중 0.05 M 용액)을 10 bar에서 40 ℃로 가열된 10 mol ％ Pd/C 촉매 카트리지가 장착된 H-큐브 (H-Cube, 상표명) 유동식 수소첨가기를 통해 펌핑하였다. 유속을 1 ml/분으로 설정하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 트랜스 3-히드록시-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르 (380 mg, 94.5 ％)를 수득하였다.

6) 시스-4-히드록시메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르의 합성

0 ℃에서, THF (22 mL) 중 NaH (440 mg, 11 mmol)의 슬러리에 트랜스-1,4-시클로헥산디메타놀 (1.44 g, 10 mmol)을 첨가하고, 실온으로 가온하면서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (1.2 mL, 10 mmol)에 이어서 TBAI (185 mg, 0.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 60 ℃로 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H₂O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 농축시켜, 정제한 후에 (4-벤질옥시메틸-시클로헥실)-메탄올을 투명한 오일 (1.40 g, 60 ％)로서 수득하였다.

0 ℃에서, 디클로로메탄 28 mL 중 (4-벤질옥시메틸-시클로헥실)-메탄올 (1.40 g, 6 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디네이트 (2.53 g, 6 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하면서 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 농축시켜, 정제한 후에 4-벤질옥시메틸-시클로헥산카르브알데히드를 투명한 오일 (1.07 g, 79 ％)로서 수득하였다.

4-벤질옥시메틸-시클로헥산카르브알데히드 (1.70 g, 2.0 mmol)를 아세트산 (0.24 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시키고, 10 ％ NaOCl 용액 (2.5 mL, 4 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하면서 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에 이르게 했다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 농축시켜, 정제한 후에 4-벤질옥시메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 투명한 오일 (343 mg, 65 ％)로서 수득하였다.

4-벤질옥시메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (340 mg, 1.30 mmol)를 MeOH (15 mL) 중에 용해시켰다. 촉매량의 10 ％ Pd/C의 존재하에서, 반응 혼합물을 3시간 동안 수소하에 (10 bar) 교반하였다. 10 ％ Pd/C를 제거한 후, 용매를 증발시켜, 정제한 후에 트랜스-4-히드록시메틸-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 무색 오일 (160 mg, 72 ％)로서 수득하였다.

7) 1-히드록시메틸-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르의 합성

실온에서, DMF (100 ml) 중 말론산 디메틸 에스테르 (5.28 g, 40 mmol)의 용액에 1,4-디브로모-부탄 (5.26 ml, 44 mmol), K₂CO₃ (13.8 g, 100 mmol), 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (0.904 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시클로펜탄-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (6.13 g, 82 ％)를 수득하였다.

MeOH (25 mL) 중 시클로펜탄-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (4.0 g, 21.5 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.32 g, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물에 수성 1 M HCl (50 mL)을 첨가하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 시클로펜탄-1,1-디카르복실산 메틸 에스테르 (3.72 g, 정량)를 수득하였다.

0 ℃에서, THF (15 mL) 중 시클로펜탄-1,1-디카르복실산 메틸 에스테르 (1.00 g, 5.81 mmol) 및 트리에틸아민 (808 uL, 5.81 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (750 uL, 5.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 0 ℃에서 여과액을 THF (15 ml) 중 NaBH₄ (242 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H₂O를 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-히드록시메틸-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (433 mg, 47 ％)를 수득하였다.

8) 트랜스-(3-히드록시-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르의 합성

실온에서 질소하에, 1,2-디메톡시에탄 (4.89 ml) 및 디에틸 에테르 (37 ml) 중 부트-3-엔산 메틸 에스테르 (1.00 g, 10 mmol) 및 아연-구리 커플 (1.97 g)의 혼합물에 트리클로로아세틸 클로라이드 (2.98 ml, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2,2-디클로로-3-옥소-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (2.93 g, 정량)를 수득하였다.

AcOH (100 ml) 중 (2,2-디클로로-3-옥소-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (2.93 g, 13.8 mmol)의 용액에 아연 분말 (4.51 g, 69.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, AcOH로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, (3-옥소-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (710 mg, 36 ％)를 수득하였다.

0 ℃에서, MeOH (20 ml) 중 (3-옥소-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (700 mg, 4.92 mmol)의 용액에 NaBH₄ (205 mg, 5.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H₂O를 첨가하고, MeOH 부분을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스 (3-히드록시-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (578 mg, 80 ％)를 수득하였다.

실온에서, 무수 THF (50 mL) 중 시스-(3-히드록시-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (570 mg, 3.96 mmol), 트리페닐포스핀 (2.08 g, 7.92 mmol) 및 4-니트로벤조산 (1.32 g, 7.92 mmol)의 용액에 톨루엔 중 40 ％ 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.42 mL, 7.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트랜스-4-니트로-벤조산 3-메톡시카르보닐메틸-시클로부틸 에스테르 (558 mg, 48 ％)를 수득하였다.

실온에서, MeOH (20 mL) 중 트랜스-4-니트로-벤조산 3-메톡시카르보닐메틸-시클로부틸 에스테르 (540 mg, 1.84 mmol)의 용액에 H₂O (2.4 mL), THF (10 mL) 및 K₂CO₃ (255 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트랜스-(3-히드록시-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (230 mg, 87 ％)를 수득하였다.

9) 트랜스-2-(3-히드록시-시클로부틸)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르의 합성

0 ℃에서, DMF (1.5 mL) 중 트랜스-(3-히드록시-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (168 mg, 1.17 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60 ％, 70 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 벤질 브로마이드 (167 uL, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H₂O로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트랜스-(3-벤질옥시-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (110 mg, 40 ％)를 수득하였다.

-78 ℃에서 질소하에, THF (1 mL) 중 트랜스-(3-벤질옥시-시클로부틸)-아세트산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.47 mmol)의 용액에 THF 및 헥산 중 1.09 M LDA (1.51 mL, 1.65 mmol)를 첨가하고, -78 ℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물에 요오도메탄 (232 ul, 3.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 3시간 동안 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물에 H₂O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 트랜스-2-(3-벤질옥시-시클로부틸)-프로피온산 메틸 에스테르 (94 mg, 80 ％)를 수득하였다.

-78 ℃에서 질소하에, THF (1 mL) 중 트랜스-2-(3-벤질옥시-시클로부틸)-프로피온산 메틸 에스테르 (94 mg, 0.38 mmol)의 용액에 THF 및 헥산 중 1.09 M LDA (1.51 mL, 1.65 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 요오도메탄 (232 uL, 3.76 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 3시간 동안 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물에 H₂O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 트랜스-2-(3-벤질옥시-시클로부틸)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (70 mg, 70 ％)를 수득하였다.

트랜스-2-(3-벤질옥시-시클로부틸)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.26 mmol)의 용액 (MeOH 중 0.05 M 용액)을 10 bar에서 40 ℃로 가열된 10 mol ％ Pd/C 촉매 카트리지가 장착된 H-큐브 (상표명) 유동식 수소첨가기를 통해 펌핑하였다. 유속을 1 ml/분으로 설정하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 트랜스-2-(3-히드록시-시클로부틸)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (54 mg, 정량)를 수득하였다.

10) 4-히드록시-부티르산 메틸 에스테르의 합성

실온에서 질소하에, 무수 MeOH (4 mL) 중 나트륨 메톡시드 (71.3 mg, 1.32 mmol)의 용액에 디히드로-푸란-2-온 (1.14 g, 13.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 실리카겔 짧은 컬럼 (용리액: 디에틸 에테르)을 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 4-히드록시-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 17:

1) 시스-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일 에스테르의 합성

4-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (4.66 mmol, 510 mg), Boc₂O (5.12 mmol, 1.12 g), 포화 NaHCO₃ 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 0 ℃에서, CH₂Cl₂ (10 mL) 중 수득한 잔류물의 용액에 피리딘 (2.35 mmol, 0.19 mL) 및 트리포스겐 (1.12 mmol, 332 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질 (0.403 mmol, 95 mg), 시스-2,6-디에틸-피페리딘-4-일-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (0.202 mmol, 109 mg), i-Pr₂NEt (1.61 mmol, 0.28 mL)의 혼합물을 DMF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 0.5시간 동안 교반한 후, 추가의 조 물질 (0.170 mmol, 40 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일 에스테르 (94 mg, 63 ％)를 수득하였다.

2) 시스-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 1-메톡시카르보닐메틸-아제티딘-3-일 에스테르의 합성

THF (1 mL) 중 시스-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일 에스테르 (0.0578 mmol, 37 mg) 및 i-Pr₂NEt (0.116 mmol, 0.020 mL)의 용액에 메틸 브로모아세테이트 (0.0867 mmol, 0.0082 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 점차적으로 가온하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 시스-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸피페리딘-1-카르복실산 1-메톡시카르보닐메틸-아제티딘-3-일 에스테르 (22 mg, 54 ％)를 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 18: (S)-(-)-3-벤조일옥시피롤리딘의 합성

0 ℃에서, 디클로로메탄 (5 mL) 및 피리딘 (0.46 mL, 5.68 mmol) 중 N-벤질-3-히드록시피롤리딘 (0.50 g, 2.84 mmol)의 혼합물에 벤조일 클로라이드 (0.4 mL, 3.41 mmol)을 첨가하고, 실온으로 가온하면서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 N-벤질-3-벤조일옥시피롤리딘을 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.

0 ℃에서, 디클로로메탄 (1 mL) 중 N-벤질-3-벤조일옥시피롤리딘 (114 mg, 0.41 mmol)의 조 혼합물에 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (57 μL, 0.49 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하면서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 제거한 후, 생성된 혼합물을 MeOH로 희석하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜, (S)-(-)-3-벤조일옥시피롤리딘을 수득하였고, 이를 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

상기로부터, 본 발명의 특정 실시양태가 예시의 목적으로 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 다양한 변형법이 생성될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
<화학식 I>

상기 식에서,
R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 알콕시 또는 헤테로시클릴은 추가로 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬- 또는 알콕시이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 HOC(O)-R9-C(O)- 또는 HOC(O)-R9-O-C(O)-이고;
R9는 -알킬-, -알킬-시클로알킬-, -헤테로시클릴-, -알킬-헤테로시클릴-, -헤테로시클릴-알킬-, -알킬-아릴-, -시클로알킬-, -시클로알킬-알킬-, -아릴-, -아릴-알킬- 또는 -시클로알킬-알킬-이거나; 또는, 여기서 각각의 R9는 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 카르복시, 카르복시아미드, 아실, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬-, 옥소 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-은 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 단, R4 및 R5는 동시에 수소일 수 없고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시이다.
제1항에 있어서,
R1이 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴이 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 알킬아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬 또는 헤테로시클릴이 추가로 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 알킬 또는 알콕시이고;
R3이 HOC(O)-R9-C(O)- 또는 HOC(O)-R9-O-C(O)-이고;
R4 또는 R5가 서로 독립적으로 수소, 아릴, 알킬, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬-이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노; H₂N-SO₂- 또는 알카노일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 디알킬아미노 또는 알콕시이고;
R9가 -알킬-, -시클로알킬-, -아릴-, -아릴-알킬- 또는 -시클로알킬-알킬-인
화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
제2항에 있어서,
R1이 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 디알킬아미노, 알콕시, 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 추가로 히드록시 또는 알카노일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 알킬이고;
R4가 1 내지 3개의 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴-알킬-이고;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고, 여기서 상기 알킬이 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R9가 C₁ _- ₄알킬, C₃-C₆시클로알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬-알킬인
화학식 I의 화합물.
제3항에 있어서,
R1이 (C₁-C₇)알킬-O-C(O)-, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 디알킬아미노, (C₁-C₇)알콕시, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 추가로 알킬, (C₁-C₇)알카노일 또는 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 (C₁-C₇)알킬이고;
R4가 (C₁-C₇)알킬 또는 할로겐이고;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, (C₁-C₇)알킬 또는 (C₁-C₇)알콕시이고, 여기서 상기 알킬이 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
R9가
인
화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서,
R1이 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴이 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 알킬아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬 또는 헤테로시클릴이 추가로 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 알킬이고;
R3이 HOC(O)-R9-O-C(O)-이고;
R4 또는 R5가 서로 독립적으로 수소, 아릴, 알킬, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬-이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노; H₂N-SO₂- 또는 알카노일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 디알킬아미노 또는 알콕시이고;
R9가 -알킬-, -시클로알킬-, -헤테로시클릴-, -헤테로시클릴-알킬-, -알킬-시클로알킬-, -아릴-, -아릴-알킬- 또는 -시클로알킬-알킬-인
화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
제5항에 있어서,
R1이 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 디알킬아미노, 알콕시, 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 추가로 알킬, 히드록시 또는 알카노일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 알킬이고;
R4가 1 내지 3개의 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴-알킬-이고;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고, 여기서 상기 알킬이 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R9가 (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₄)알킬-C₃ _- ₆시클로알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬-알킬인
화학식 I의 화합물.
제6항에 있어서,
R1이 (C₁-C₇)알킬-O-C(O)-, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 디알킬아미노, (C₁-C₇)알콕시, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 추가로 (C₁ _-4)알킬, (C₁-C₇)알카노일 또는 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 (C₁-C₇)알킬이고;
R4가 (C₁-C₇)알킬, 또는 5원 또는 6원 아릴 알킬이고, 여기서 아릴이 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5가 수소이고;
R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, (C₁-C₇)알킬 또는 (C₁-C₇)알콕시이고, 여기서 상기 알킬이 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
R9가
, -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-,
,
인
화학식 I의 화합물.
대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CETP 활성을 억제하는 방법.
대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
<화학식 I>

상기 식에서,
R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 알콕시 또는 헤테로시클릴은 추가로 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬- 또는 알콕시이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 HOC(O)-R9-C(O)- 또는 HOC(O)-R9-O-C(O)-이고;
R9는 -알킬-, -알킬-시클로알킬-, -헤테로시클릴-, -알킬-헤테로시클릴-, -헤테로시클릴-알킬-, -알킬-아릴-, -시클로알킬-, -시클로알킬-알킬-, -아릴-, -아릴-알킬- 또는 -시클로알킬-알킬-이거나; 또는, 여기서 각각의 R9는 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-할로알킬, 카르복시, 카르복시아미드, 아실, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬-, 옥소 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-은 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-)아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 단, R4 및 R5는 동시에 수소일 수 없고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시이다.
제9항에 있어서, 장애 또는 질환이 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등으로부터 선택되는 것인 방법.
치료 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제11항에 있어서,
(i) HMG-Co-A 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(v) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(viii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(ix) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(x) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(xi) 아포A-I 모방체
로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료적 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
대상체에서 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
제14항에 있어서, 장애 또는 질환이 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심장 경색, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증 등으로부터 선택되는 것인 용도.