CN110143893B - 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及式I结构通式的化合物、其制备方法及其用途，式I中，R1选自苯基，取代苯基，吡啶基，嘧啶基，i取自0～2，且为整数；R2选自烷基，苯基，取代苯基，5‑6元芳杂环，m取自0～5，且为整数；R3选自苯基，取代苯基，n取自0～3，且为整数，包括式I结构化合物的顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物。本发明的化合物能强结合于α‑突触核蛋白聚集体，能用作PET，SPECT等影像技术的显像示踪剂或用于制备显像示踪剂，以及包括该显像示踪剂的组合物，以检测特别是帕金森病或与α‑突触核蛋白错误折叠和聚集相关的神经病症，具有非常好的应用前景。

Description

一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及 其用途
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。本发明化合物能作为显像示踪剂，或用于制备显像示踪剂，特别是使用正电子-放射性核素标记的显像示踪剂，以及包括该显像示踪剂的组合物，以显像诊断帕金森病或与α-突触核蛋白积聚性相关的疾病。
背景技术：
现有技术公开了帕金森病(PD)是一种致残性、渐进性神经变性病症，多发于中老年人，目前尚无有效的治愈方法；其主要病理特征为黑质致密部中多巴胺能神经元的损失和路易体(LB)胞浆内包含体的存在。黑质中的神经元变性会导致神经递质多巴胺减少，从而产生严重损害运动技能的神经传递缺陷；其临床表现为休息性震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳定性与认知和情感障碍等；这些症状是基底节中单胺能神经变性的结果；研究显示，这种神经元变性通常与α-突触核蛋白(alpha-synclein，α-syn)的错误折叠以及随后的聚集相关。
有报道公开了α-突触核蛋白病是神经变性疾病的一个重要发病机制(Vekrellis，2010)。α-突触核蛋白主要在神经元中表达，特别是在突触未端，并且在突触功能和神经可塑性方面发挥作用。病理性α-突触核蛋白存在于路易体和路易轴突中，呈不溶性、细丝状聚集体存在，其包含异常硝酸化的、磷酸化的和泛素化的残基。研究发现，在体外和动物模型中，α-突触核蛋白的突变形式会提高错误折叠的倾向，并且还诱导其他蛋白并入聚集体形成路易体，导致多种神经退行性疾病。蛋白降解酶的缺陷还可能导致蛋白积累、聚集，并改变细胞的自动调节。研究证实神经原纤维缠结中存在的α-突触核蛋白与阿尔茨海默病、皮克病、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性均相关。在具有路易体的痴呆、阿尔茨海默病、多系统萎缩(MSA)及其它神经变性病症中，α-突触核蛋白也被确定为路易体和路易轴突的主要成分。另外，α-突触核蛋白表达水平随衰老在人脑黑质中增加。人类患者和动物模型中的神经变性表型显示α-突触核蛋白呈高表达水平，并且该蛋白质的异常聚集形成的不溶性低聚物(初原纤维)在PD的发病机制中发挥重要作用。该初原纤维形成椭圆形或圆形淀粉样孔，可以刺穿细胞膜及导致细胞内含物释放和细胞死亡(Lashuel et al.，2002)。
据报道，在PD的进展过程中，多巴胺能神经元功能的损伤具有代偿性(Lee，2000)，对患者来说往往80％以上的多巴胺能神经元死亡后才会表现出明显的临床症状(Berendse，2001)。因此，神经变性病症的主要问题在于直至临床症状表露之前，患者都不会觉察到导致神经元变性的神经元环境正在形成。而在出现临床症状之时，实际已经有大量的神经元损失，并且神经元环境已经明显不利于神经元的存活。且由于目前对于帕金森病并无有效的治疗方法，因而临床症状出现后再行干预往往束手无策，为时已晚。因此及早的临床干预对延缓病程进展、改善患者的生活质量和预后极为重要。
然而目前仍然缺乏用于检测蛋白聚集或神经元损失的可靠的早期检测方法，使得这些变性疾病在无监测的状态下发展，直至神经元损失已严重到使得治疗已经无效。因此，发展可靠的早期检测方法以进行及早干预对神经变性疾病的预防和治疗十分重要。基于在帕金森病发病与病程进展中的重要作用，α-突触核蛋白已成为帕金森病早期诊断的主要生物标志物(Lotharius，2002，Goedert，2001)。由于帕金森病患者脑脊液中该蛋白寡聚体含量异常增高，且寡聚体与总蛋白的比值也明显高于正常组(Tokuda，2010)，已有研究通过ELISA方法检测脑脊液中的α-突触核蛋白含量试图对帕金森病进行诊断，但由于脑脊液的取样不便且存在安全性问题，尚无法在临床中大规模应用。
影像学结合生物标志物诊断是可以应用于早期诊断帕金森病的新技术。正电子发射计算机断层显像(Positron emission tomography，PET)或单光子发射计算机断层显像(Single-photon emission computed tomography，SPECT)技术能够实时观测中脑黑质多巴胺能神经元的生理活动情况，对帕金森病的早期诊断有着较好的应用价值。已有研究尝试将α-突触核蛋白寡聚体作为帕金森病的生物标志物(El-Agnaf，2006；Paleologou，2009；Tokuda，2010)，并与PET或SPECT等放射性脑成像技术结合(Stoessl，2001)进行PD的早期诊断，不但可以做到对检测的非侵害性，更可能因为相关技术的实时特性，为相关疾病的研究和诊断提供更进一步的数据支持(Whone，2003)。
因此，基于α-突触核蛋白为靶标的显像示踪剂对于应用PET和SPECT等影像学技术进行帕金森病早期诊断具有十分重要的应用价值，但目前尚无适用的作用于α-突触核蛋白的小分子显像示踪剂成功上市。
此外，对于帕金森病而言，无论是从治疗角度还是诊断角度，α-突触核蛋白作为在其病理进程中扮演核心功能的蛋白都是一个十分良好的靶标；因此，与α-突触核蛋白具有高亲和力的小分子不仅可以用于PET等显像技术实现对帕金森病的早期诊断，同时也可以作为先导结构启发后续治疗药物的研究开发。
基于现有技术的研究基础，本申请的发明人拟提供一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物及其在医药上的应用；尤其是能作为显像示踪剂，或用于制备显像示踪剂以及包括该显像示踪剂的组合物中的用途。
发明内容：
本发明的目的是基于现有技术的研究基础，提供一类对α-突触核蛋白聚集体具有强结合作用的新的化合物，尤其涉及一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物及其在作为显像示踪剂，或用于制备显像示踪剂，特别是使用正电子-放射性核素标记的显像示踪剂，以及包括该显像示踪剂的组合物中的用途，进一步用于显像诊断帕金森病或与α-突触核蛋白积聚性相关的疾病。
为了达到上述目的，本发明提供了一类能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，其结构通式如下：
Figure BSA0000159468290000031
包括式I结构化合物的顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；其中，R1选自苯基，取代苯基，吡啶基，嘧啶基，i取自0～2，且为整数；R2选自烷基，苯基，取代苯基，5-6元芳杂环，m取自0～5，且为整数；R3选自苯基，取代苯基，n取自0～3，且为整数。
本发明还提供了一种上述能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物的制备方法，该化合物通过以下路线制备：
Figure BSA0000159468290000032
本发明还提供了一种上述能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物的在用于制备显像示踪剂备用途，尤其是能用作PET、SPECT等影像技术的显像示踪剂或用于制备显像示踪剂以及包括该显像示踪剂的组合物中的用途，进一步用于检测与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的神经疾病。
优选地，所述与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的神经疾病包含帕金森病、阿尔茨海默症。
本发明提供的化合物能强结合于α-突触核蛋白聚集体，能用作显像示踪剂或用于制备显像示踪剂，以及包括该显像示踪剂的组合物，进一步用于检测特别是帕金森病或与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的神经病症，具有非常好的应用前景。
具体实施方式
本发明的如下结构通式的能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，
Figure BSA0000159468290000033
其中，R1选自苯基，取代苯基，吡啶基，嘧啶基，i取自0～2，且为整数；R2选自烷基，苯基，取代苯基，5-6元芳杂环，m取自0～5，且为整数；R3选自苯基，取代苯基，n取自0～3，且为整数。
本发明提供的能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物还包括具有上述通式I化合物的顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物。
本发明通式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BSA0000159468290000041
在酸性条件下，通式Ia化合物与通式Ib化合物还原氨化生成通式Ic化合物，该条件下的酸包括醋酸、盐酸、乙酸乙烯酯，还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂；通式Id化合物与丙二酸在加热、碱性条件下缩合，该条件下的反应温度范围为60℃-180℃，优选温度为100℃-140℃，碱优选吡啶，无水哌嗪，得到通式Ie化合物；通式Ie化合物在碱性条件下与通式Ic化合物发生缩合反应生成本发明通式I所示化合物，缩合剂包含苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯/(HATU)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBt)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑(CDI)，其中优选缩合剂为HATU，该条件下的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基氨基钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
以下结合实施例进一步描述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常采用常规条件或按照制造厂商所建议的条件。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或购自于多个试剂公司的市售品。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱来确定的。
实施例1：即化合物1的制备，其中化合物1的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000042
Figure BSA0000159468290000051
第一步，制备化合物1c：
2-甲氧基苯胺1b(370mg，3mmol)，2-硝基苯甲醛(454mg，3mmol)，冰醋酸540mg(9mmol)加入1，2-二氯乙烷中，室温氮气中搅拌过夜，再加入三乙酰氧基硼氢化钠1.90g(9mmol)，继续在室温下搅拌过夜。待反应完全，加入二氯甲烷稀释反应液，依次用1M盐酸水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得化合物1c，褐色液体，792mg，收率102％，不经纯化直接进行下一步反应；ESI-MS(positive)：259.1(M+1)+
第二步，制备化合物1e：
苯甲醛1d(1.06g，10mmol)于50mL双颈烧瓶中，加入丙二酸(2.08g，20mmol)和无水哌嗪(43.07mg，0.5mmol)，以20mL无水吡啶溶解，油浴120℃下回流反应6h。反应液乘热倾入200mL 6mol/L盐酸中，冰浴下冷却搅拌30分钟，抽滤得固体粗品，以无水乙醇重结晶，ESI-MS(positive)：149.0(M+1)+。
第三步，制备化合物1
化合物1e 74mg(0.5mmol)，化合物1c 94mg(0.75mmol)，HBTU 379mg(1mmol)和DIPEA 162mg(1.25mmol)加入10mL二氯甲烷中，氮气保护下，室温反应12小时，待反应完全，加入二氯甲烷稀释反应液，依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得化合物1(171mg，白色固体)，收率88％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝21.6，11.7Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.20(m，7H)，7.09-6.84(m，3H)，6.33(d，J＝15.5Hz，1H)，5.60(d，J＝16.3Hz，1H)，5.10(d，J＝16.3Hz，1H)，3.78(s，3H)；ESI-MS(positive)：389.1(M+1)+。
实施例2：即化合物2的制备，其中化合物2的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000052
采用实施例1的合成方法，其中2c制备方法同1c制备方法，只是用苄胺替换了2-甲氧基苯胺，制得2c为黄色油状物，收率100％；ESI-MS(positive)：243.1(M+1)+。化合物2的制备方法同化合物1的制备方法，只是用化合物2c替换了化合物1c，制得化合物2为白色固体，收率90％；ESI-MS(positive)：373.2(M+1)+。
实施例3：即化合物3的制备，其中化合物3的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000061
采用实施例2的合成方法，其中3e为市售原料(E)-4-(2-羟基乙烯基)苯甲酸甲酯，制得化合物3为白色固体，收率84％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-7.94(m，2H)，7.88(dd，J＝15.4，5.3Hz，1H)，7.73-7.28(m，8H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝104.4，15.3Hz，1H)，5.06(d，J＝17.1Hz，2H)，4.73(s，2H)，3.91(d，J＝4.8Hz，3H)；ESI-MS(positive)：431.2(M+1)+。
实施例4：即化合物4的制备，其中化合物4的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000062
采用实施例2的合成方法，其中4e为市售原料(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸，制得化合物4收率73％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(t，J＝9.1Hz，2H)，7.88(dd，J＝15.4，5.9Hz，1H)，7.75-7.12(m，10H)，6.92(dd，J＝97.1，15.5Hz，1H)，5.07(d，J＝20.5Hz，2H)，4.73(s，2H)；ESI-MS(positive)：418.1(M+1)+。
实施例5：即化合物5的制备，其中化合物5的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000063
采用实施例2的合成方法，其中5e的制备方法同2e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛，产物5e为浅褐色块状固体3.6g，产率89％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.84-7.95(m，4H)，12.67(brs，1H)；ESI-MS(-)(m/z)172.0[M-H]-。化合物5的制备方法同化合物1，化合物5收率76％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.92-7.10(m，13H)，6.88(m，1H)，5.05(d，J＝20.7Hz，2H)，4.72(s，2H)；ESI-MS(positive)：398.1(M+1)+。
实施例6：即化合物6的制备，其中化合物6的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000064
采用实施例1的合成方法，其中6c的制备方法同1c制备方法，只是用苄胺替换了2-甲氧基苯胺，6e为市售原料(E)-3-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)丙烯酸，化合物6的收率79％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.80(d，J＝14.8Hz，1H)，7.71-7.08(m，12H)，6.84(d，J＝15.2Hz，1H)，6.70-6.44(m，2H)，5.04(d，J＝19.0Hz，2H)，4.71(s，2H)，1.52(s，9H)；ESI-MS(positive)：488.2(M+1)+。
实施例7：即化合物7的制备，其中化合物7的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000071
采用实施例1的合成方法，其中7c的制备方法同1c制备方法，只是用环己胺替换了2-甲氧基苯胺，6c为黄色油状物，收率41％；ESI-MS(positive)：235.1(M+1)+；7e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物7收率82％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.82-7.28(m，8H)，6.81(m，1H)，5.00(s，2H)，2.12-0.80(m，11H)；ESI-MS(positive)：390.2(M+1)+。
实施例8：即化合物8的制备，其中化合物8的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000072
采用实施例1的合成方法，其中8c的制备方法同1c制备方法，只是用环丙胺替换了2-甲氧基苯胺，8c为黄色油状物，收率96％；ESI-MS(positive)：193.1(M+1)+；8e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物8收率77％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86-7.37(m，8H)，7.35-7.24(m，1H)，5.11(s，2H)，3.12-2.66(m，1H)，1.02(q，J＝6.5Hz，2H)，0.87(s，2H)；ESI-MS(positive)：348.1(M+1)+。
实施例9：即化合物9的制备，其中化合物9的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000073
采用实施例1的合成方法，其中9c的制备方法同1c制备方法，只是用叔丁胺替换了2-甲氧基苯胺，得粉色固体，收率46％，ESI-MS(positive)：209.1(M+1)+；9e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物9收率65％；ESI-MS(positive)：364.2(M+1)+。
实施例10：即化合物10的制备，其中化合物10的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000074
采用实施例1的合成方法，其中10c的制备方法同1c制备方法，只是用N，N-二乙基乙二胺替换了2-甲氧基苯胺，10c是黄色液体，收率105％，ESI-MS(positive)：252.2(M+1)+；10e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物10收率85％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(dd，J＝53.7，7.9Hz，1H)，7.89-7.34(m，6H)，6.72(d，J＝15.2Hz，1H)，5.18(d，J＝50.2Hz，2H)，3.55(s，2H)，2.63(q，4H)，1.03(t，6H)；ESI-MS(positive)：407.2(M+1)+。
实施例11：即化合物11的制备，其中化合物11的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000081
采用实施例1的合成方法，其中11c的制备方法同1c制备方法，只是用呋喃-2-甲胺替换了2-甲氧基苯胺，11c是黄色油状物，收率65％，ESI-MS(positive)：233.1(M+1)+；11e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物11收率85％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(dd，J＝54.4，7.9Hz，1H)，7.92-7.21(m，9H)，6.72(d，J＝15.4Hz，1H)，6.30(t，J＝13.8Hz，2H)，5.13(d，J＝21.7Hz，2H)，4.69(d，J＝41.5Hz，2H)；ESI-MS(positive)：388.1(M+1)+。
实施例12：即化合物12的制备，其中化合物12的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000082
采用实施例1的合成方法，其中12c的制备方法同1c制备方法，只是用苯胺替换了2-甲氧基苯胺，12c是黄色油状物，收率95％，ESI-MS(positive)：229.1(M+1)+；12e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物12收率85％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝15.6Hz，1H)，7.70-7.57(m，4H)，7.51-7.35(m，6H)，7.25-7.14(m，2H)，6.53(d，J＝15.6Hz，1H)，5.48(s，2H)；ESI-MS(positive)：384.1(M+1)+。
实施例13：即化合物13的制备，其中化合物13的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000083
采用实施例1的合成方法，其中13c的制备方法同1c制备方法，只是用苯乙胺替换了2-甲氧基苯胺，13c是黄色油状物，收率35％，ESI-MS(positive)：257.1(M+1)+；13e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物13收率91％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(m，1H)，7.88-6.98(m，13H)，6.67(t，J＝13.0Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.95(s，1H)，3.69(d，J＝7.0Hz，2H)，2.97(d，J＝6.7Hz，2H)；ESI-MS(positive)：412.2(M+1)+。
实施例14：即化合物14的制备，其中化合物14的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000091
采用实施例1的合成方法，其中14c的制备方法同1c制备方法，只是用3-苯基丙胺替换了2-甲氧基苯胺，14c是黄色油状物，收率21％；ESI-MS(positive)：271.1(M+1)+；14e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物14收率79％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.86-6.99(m，13H)，6.64(dd，J＝15.3，6.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.68-3.30(m，2H)，2.69(d，J＝6.6Hz，2H)，2.02(dd，J＝14.4，7.3Hz，2H)；ESI-MS(positive)：426.2(M+1)+。
实施例15：即化合物15的制备，其中化合物15的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000092
采用实施例1的合成方法，其中15c的制备方法同1c制备方法，只是用4-氟苄胺替换了2-甲氧基苯胺，15c是黄色油状物，收率92％；ESI-MS(positive)：261.1(M+1)+；15e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物15收率81％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.86(d，J＝15.3Hz，1H)，7.78-7.37(m，7H)，7.33-6.91(m，5H)，6.77(d，J＝15.3Hz，1H)，5.07(d，J＝13.7Hz，2H)，4.71(s，2H)；ESI-MS(positive)：416.1(M+1)+。
实施例16：即化合物16的制备，其中化合物16的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000093
采用实施例1的合成方法，其中16c的制备方法同1c制备方法，只是用3-氯苄胺替换了2-甲氧基苯胺，16c为黄色油状物，收率98％，ESI-MS(positive)：277.1(M+1)+；16e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物16收率93％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(dd，J＝59.4，8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝15.3Hz，1H)，7.77-7.30(m，10H)，7.17(m，1H)，6.87(m，1H)，5.08(d，J＝12.3Hz，2H)，4.71(s，2H)；ESI-MS(positive)：432.0(M+1)+。
实施例17：即化合物17的制备，其中化合物17的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000101
采用实施例1的合成方法，其中17e的制备方法同1c制备方法，只是用4-氯苄胺替换了2-甲氧基苯胺，17c为黄色油状物，收率101％，ESI-MS(positive)：277.1(M+1)+；17e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物17收率92％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.86(d，J＝15.3Hz，1H)，7.76-7.10(m，11H)，6.87(m，1H)，5.07(d，J＝13.4Hz，2H)，4.71(s，2H)；ESI-MS(positive)：432.1(M+1)+。
实施例18：即化合物18的制备，其中化合物18的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000102
采用实施例1的合成方法，其中18c的制备方法同1c制备方法，只是用4-溴苄胺替换了2-甲氧基苯胺，18c为黄色油状物，收率101％，ESI-MS(positive)：321.1(M+1)+；18e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物18收率88％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.86(d，J＝15.3Hz，1H)，7.78-7.36(m，8H)，7.14(dd，J＝23.6，8.0Hz，2H)，6.86(m，1H)，5.07(d，J＝14.1Hz，2H)，4.69(s，2H)；ESI-MS(positive)：476.1，478.1(M，M+2)+。
实施例19：即化合物19的制备，其中化合物19的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000103
采用实施例1的合成方法，其中19c的制备方法同1c制备方法，只是用4-甲基苄胺替换了2-甲氧基苯胺，19c为黄色油状物，收率99％；ESI-MS(positive)：257.3(M+1)+；19e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物19收率87％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.85(d，J＝15.4Hz，1H)，7.74-7.37(m，7H)，7.26-6.62(m，5H)，5.06(d，J＝20.6Hz，2H)，4.68(s，2H)，3.83(d，J＝6.0Hz，3H)；ESI-MS(positive)：412.2(M+1)+。
实施例20：即化合物20的制备，其中化合物20的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000104
采用实施例1的合成方法，其中20c的制备方法同1c制备方法，只是用4-甲氧基苄胺替换了2-甲氧基苯胺，黄色油状物，收率107％；ESI-MS(positive)：273.1(M+1)+；20e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物20收率74％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.85(dd，J＝15.3，3.1Hz，1H)，7.76-7.35(m，7H)，7.25-6.65(m，5H)，5.06(d，J＝22.7Hz，2H)，4.70(s，2H)，2.37(d，J＝9.3Hz，3H)；ESI-MS(positive)：428.2(M+1)+。
实施例21：即化合物21的制备，其中化合物21的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000111
采用实施例1的合成方法，其中21c的制备方法同1c制备方法，只是用1-BOC-哌啶-4-甲胺替换了2-甲氧基苯胺，21c为棕色液体，收率97％，ESI-MS(positive)：236.1(M-99)+：21e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物21收率55％，1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝15.3Hz，1H)，7.73-7.38(m，6H)，6.54(d，J＝15.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.84(s，1H)，4.19(d，J＝13.8Hz，2H)，2.80(d，J＝12.7Hz，2H)，1.63(dd，J＝71.8，21.2Hz，4H)，1.46(s，9H)；ESI-MS(positive)：491.2(M+1)+。
实施例22：即化合物22的制备，其中化合物22的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000112
采用实施例1的合成方法，其中22c的制备方法同1c制备方法，只是用苯甲醛替换了2-硝基苯甲醛，22c为淡黄色液体，收率98％，ESI-MS(positive)：198.1(M+1)+；22e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物22收率89％，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝15.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(m，10H)，6.98(d，J＝15.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.63(s，2H)；ESI-MS(positive)：353.0(M+1)+。.
实施例23：即化合物23的制备，其中化合物23的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000113
采用实施例1的合成方法，其中23c的制备方法同1c制备方法，只是用2-氯苯甲醛替换了2-硝基苯甲醛，无色油状物，收率92％，ESI-MS(positive)：232.1(M+1)+；23e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物23收率76％，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝15.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.2，3.5Hz，2H)，7.53(t，J＝8.6Hz，2H)，7.48-7.15(m，8H)，7.00(d，J＝15.4Hz，1H)，6.82(d，J＝15.4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.76(s，1H)，4.70(d，J＝6.4Hz，2H)；ESI-MS(positive)：387.0(M+1)+。
实施例24：即化合物24的制备，其中化合物24的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000121
采用实施例1的合成方法，其中24c的制备方法同1c制备方法，只是用3-氯苯甲醛替换了2-硝基苯甲醛，24c是黄色液体，收率86％，ESI-MS(positive)：232.1(M+1)+；24e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物24收率69％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝15.4Hz，1H)，7.60(m，4H)，7.46-7.05(m，9H)，6.95(m，1H)，4.67(m，4H)；ESI-MS(positive)：387.1(M+1)+。
实施例25：即化合物25的制备，其中化合物25的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000122
采用实施例1的合成方法，其中25e的制备方法同1c制备方法，只是用2-氯苯甲醛替换了2-硝基苯甲醛，25c是无色液体，收率99％，ESI-MS(positive)：266.1(M+1)+；25e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物25收率64％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.14(m，14H)，6.90(m，1H)，4.90(m，2H)，4.72(m，2H)；ESI-MS(positive)：421.1(M+1)+。
实施例26：即化合物26的制备，其中化合物26的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000123
采用实施例1的合成方法，其中26c的制备方法同1c制备方法，只是用2-氯苯甲醛替换了2-硝基苯甲醛，淡黄色油状物，收率89％，ESI-MS(positive)：228.1(M+1)+；26e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物26收率76％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，J＝15.4，5.0Hz，1H)，7.71-7.47(m，4H)，7.46-7.08(m，7H)，7.06-6.78(m，3H)，4.63(m，4H)，3.82(d，J＝4.8Hz，3H)；ESI-MS(positive)：383.0(M+1)+。
实施例27：即化合物27的制备，其中化合物27的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000124
采用实施例1的合成方法，其中27c的制备方法同1c制备方法，只是用4-硝基苯甲醛替换了2-硝基苯甲醛，用苄胺替换了2-甲氧基苯胺，27c是黄色油状物，收率96％，ESI-MS(positive)：243.1(M+1)+；27e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物27收率76％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(dd，J＝20.3，8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝15.4Hz，1H)，7.74-7.14(m，11H)，6.93(m，1H)，4.92-4.53(m，4H)；ESI-MS(positive)：398.0(M+1)+。
实施例28：即化合物28的制备，其中化合物28的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000131
采用实施例1的合成方法，其中28c的制备方法同1c制备方法，只是用2-硝基-5-氟苯甲醛替代邻硝基苯甲醛，用苄胺代替2-甲氧基苯胺，28c为无色油状液体，产率54％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-8.11(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.24(brs，1H)，3.98(s，2H)，3.70(s，2H).ESI-MS(+)(m/z)261.2[M+H]+；28e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物28是白色粉状固体264mg，产率55％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，异构体A∶B比例约为2∶3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H，H-1，RotamerA)，8.20(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H，H-1，RotamerB)，7.93-7.25(m，12H)，7.17(dd，J＝9.8，2.8Hz，1H，H-12，Rotamer B)，7.00(dd，J＝9.8，2.8Hz，1H，H-12，Rotamer A)，5.21(s，2H，H-8，Rotamer A)，4.95(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.93(s，2H，H-10，Rotamer B)，4.69(s，2H，H-10，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)416.0[M+H]+，437.9[M+Na]+。
实施例29：即化合物29的制备，其中化合物29的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000132
采用实施例28的合成方法，其中28e为市售原料，化合物29为白色固体，产率47％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为2∶1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.64(s，2H，H-10，Rotamer A)，4.80(s，2H，H-10，Rotamer B)，4.88(s，2H，H-8，RotamerB)，5.05(s，2H，H-8，Rotamer A)，6.56(d，J＝14.4Hz，1H，H-12，Rotamer A)，6.78(d，J＝14.4Hz，1H，H-11，Rotamer B)，6.96-7.03(m，2H，H-14，H-16)，7.11(dd，J＝6.1Hz，15.3Hz，1H，H-15)，7.21-7.42(brm，10H，H-2，H-4，H-14，H-19，H-27，H-28，H-21～25)，7.46-7.52(m，2H，H-18/26)，8.18(dd，J＝5.5Hz，9.6Hz，1H，H-1，Rotamer B)，8.30(d，J＝5.5Hz，9.6Hz，1H，H-1，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)417.2[M+H]+。
实施例30：即化合物30的制备，其中化合物30的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000133
采用实施例1的合成方法，其中30c的制备方法同1c制备方法，只是用2-噻唑甲胺代替了2-甲氧基甲胺，30c是褐色油状液体1.052g，产率53％；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，2H)，3.95(s，2H)，6.94-6.96(brs，2H)，7.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)；ESI-MS(+)(m/z)249.0[M+H]+；30e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物30为白色粉末状固体64mg，产率28％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为1∶1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.0Hz，1H，H-1，Rotamer A)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，H-14，RotamerB)，7.81-7.99(m，4H，H-15/19，H-16/18)，7.19-7.73(brm，6H，H-2，H-3，H-4，H-11，H-13，H-23)，6.88-6.98(brm，2H，H-19，H-21)，5.21(s，2H，H-7，Rotamer A)，5.09(s，2H，H-7，Rotamer B)，4.92(s，2H，H-9，Rotamer B)，4.77(s，2H，H-9，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)404.1[M+H]+。
实施例31：即化合物31的制备，其中化合物31的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000141
采用实施例29的合成方法，其中31c的制备方法同29c制备方法，只是用2-呋喃甲胺替代了苄胺，31c为黄色蜡状固体1.211g，产率61％；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.88(brs，1H)，3.68(s，2H)，3.98(s，2H)，6.24(d，J＝3.3Hz，1H)，6.37(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.53-7.65(m，2H)，8.06-8.13(m，1H)；ESI-MS(+)(m/z)251.1[M+H]+；化合物31为白色固体89mg，产率35％，31为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为2∶1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.67(s，2H，H-10，Rotamer A)，4.76(s，2H，H-10，Rotamer B)，4.89(s，2H，H-8，Rotamer B)，5.10(s，2H，H-8，Rotamer A)，6.30-6.51(m，2H，H-20，H-21)，6.92-7.05(brm，3H，H-12，H-15，H-16)，7.17-7.39(brm，6H，H-2，H-4，H-14，H-24/26，H-27)，7.45-7.63(m，3H，H-22，H-18/25)，8.18(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H，H-1，Rotamer A)，8.26(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H，H-1，Rotamer B)；ESI-MS(+)(m/z)407.2[M+H]+。
实施例32：即化合物32的制备，其中化合物32的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000142
采用实施例31的合成方法，其中32c的制备方法与31c制备方法完全相同；32e的制备方法同1e制备方法，，只是用4-碘苯甲醛更换苯甲醛。32e为米黄色蓬松针块状固体1.055g，产率40％，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.34(d，J＝16.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝16.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，12.08(brs，1H)；ESI-MS(-)(m/z)272.9[M-H]-。化合物32为浅黄色蓬松固体178mg，产率51％，所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，异构体A∶B比例约为4∶9。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H，H-1，Rotamer A)，8.20(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H，H-1，Rotamer B)，7.81-7.05(m，9H)，6.96(d，J＝1.9Hz，1H，H-12，Rotamer B)，6.83(d，J＝9.9Hz，1H，H-12，Rotamer A)，6.37-6.32(m，2H，H-23/24)，5.23(s，2H，H-8，Rotamer A)，4.93(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.91(s，2H，H-10，Rotamer B)，4.70(s，2H，H-10，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)507.1[M+H]+；ESI-MS(-)(m/z)504.7[M-H]-。
实施例33：即化合物33的制备，其中化合物33的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000151
采用实施例32的合成方法，其中33e的制备方法与32e制备方法相同，只是用4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯代替4-碘苯甲醛；化合物33为糖浆状产物，产率48％，化合物33为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，异构体A∶B比例约为2∶5。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.23(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H，H-1，RotamerA)，8.16(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H，H-1，Rotamer B)，7.77-7.05(m，9H)，6.94(d，J＝9.9Hz，1H，H-12，Rotamer B)，6.81(d，J＝9.9Hz，1H，H-12，RotamerA)，6.38-6.26(m，2H，H-23/24)，5.81(s，2H，H-8，RotamerA)，4.89(s，4H，H-8/10，Rotamer B，overlap)，4.67(s，2H，H-10，Rotamer A)，1.27-1.05(brs，12H)；ESI-MS(+)(m/z)507.2[M+H]+。
实施例34：即化合物34的制备，其中化合物34的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000152
采用实施例1的合成方法，其中34c的制备方法与1c制备方法相同，只是用2-氟苯甲醛代替2-硝基苯甲醛，用2-呋喃甲胺代替2-甲氧基苯胺，产物的ESI-MS(+)(m/z)205.1[M+H]+；34e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛；化合物34为白色固体74mg，产率43％，所得终产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为3∶2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.60(s，2H，H-1，RotamerA)，4.66(s，2H，H-1，Rotamer B)，4.82(s，2H，H-13，Rotamer B)，4.89(s，2H，H-13，Rotamer A)，6.31-6.39(brm，2H，H-4，H-5)，7.13-7.24(brm，3H，H-10，H-17，H-19)，7.30-7.32(d，J＝7.7Hz，1H，H-6)，7.42-7.68(brm，3H，H-11，H-21/25)，7.84-7.98(brm，4H，H-17，H-19，H-22/24)；ESI-MS(+)(m/z)361.2[M+H]+，383.1[M+Na]+。
实施例35：即化合物35的制备，其中化合物35的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000161
采用实施例34的合成方法，其中35e的制备方法同34e制备方法，只是用4-氟苯甲醛替换了4-氰基苯甲醛，产物为米黄色蓬松针块状固体1.06g，产率40％，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.51(d，J＝16Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.78(m，2H)，12.45(brs，1H)；ESI-MS(-)(m/z)165.0[M-H]-；化合物35为白色片状固体74mg，产率39％，所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为3∶2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.57(s，2H，H-1，Rotamer A)，4.66(s，2H，H-1，Rotamer B)，4.80(s，2H，H-13，Rotamer B)，4.87(s，2H，H-13，Rotamer A)，6.31-6.40(brm，2H，H-4，H-5)，7.13-7.33(brm，6H，H-16，H-18，H-22/24，H-21/25)，7.40-7.44(d，J＝15.3Hz，1H，H-10)，7.56-7.64(brm，2H，H-6，H-11)，7.42-7.68(m，2H，H-17，H-19)；ESI-MS(+)(m/z)354.2[M+H]+。
实施例36：即化合物36的制备，其中化合物36的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000162
采用实施例34的合成方法，其中36c的制备方法同34c制备方法，只是用吡啶-2-申醛代替2-氟苯甲醛，产物为白色固体165mg，产率44％；36e为市售原料；化合物36为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为1∶1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.64(s，2H，H-1，Rotamer A)，4.65(s，2H，H-1，Rotamer B)，4.73(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.74(s，2H，H-8，Rotamer A)，6.30-6.39(brm，2H，H-4，H-5)，6.64(d，J＝14.6Hz，1H，H-5，Rotamer A)，6.97(d，J＝14.6Hz，1H，H-5，Rotamer B)，7.04(d，J＝15.3Hz，1H，H-15)，7.15-7.22(brm，2H，H-7，H-21)，7.27-7.40(brm，5H，H-6，H-17/19，H-20/22)，7.50-7.62(brm，3H，H-12，H-14，H-25)，7.70-7.77(m，1H，H-13)，8.48(d，J＝4.7Hz，1H，H-11，Rotamer A)，8.52(d，J＝4.7Hz，1H，H-11，Rotamer B)；ESI-MS(+)(m/z)345.2[M+H]+。
实施例37：即化合物37的制备，其中化合物37的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000163
采用实施例36的合成方法，其中37c的制备方法同36c制备方法，只是用苄胺替换了呋喃-2-甲胺，37c ESI-MS(+)(m/z)199.1[M+H]+；化合物37为白色固体89mg，产率45％，所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为9∶7。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.58(s，2H，H-1，Rotamer A)，4.59(s，2H，H-1，Rotamer B)，4.66(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.74(s，2H，H-8，Rotamer A)，6.71(d，J＝14.4Hz，1H，H-11)，6.74(d，J＝14.4Hz，1H，H-11，Rotamer A)，6.93-7.10(brm，2H，H-14，H-15，Rotamer B)，7.19-7.37(brm，11H，H-2，H-4，H-14，H-24/26，H-27)，7.47-7.49(d，J＝7.6Hz，2H，H-23/27)，7.73(t，J＝6.2Hz，1H，H-3，Rotamer A)，7.75(t，J＝6.2Hz，1H，H-3，Rotamer B)，8.51(d，J＝4.6Hz，1H，H-1，RotamerB)，8.55(d，J＝4.6Hz，1H，H-1，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)355.2[M+H]+。
实施例38：即化合物38的制备，其中化合物38的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000171
采用实施例1的合成方法，其中38c的制备方法同1c制备方法，只是用2-硝基-5-氟苯甲醛替代邻硝基苯甲醛，用2-呋喃甲胺代替2-甲氧基苯胺，38c为黄色蜡状固体1.21g，产率61％；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.88(brs，1H)，3.68(s，2H)，3.98(s，2H)，6.24(d，J＝3.3Hz，1H)，6.37(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.53-7.65(m，2H)，8.06-8.13(m，1H)；ESI-MS(+)(m/z)251.1[M+H]+。38e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氟苯甲醛替代苯甲醛，38e产物为米黄色蓬松针块状固体1.06g，产率40％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.51(d，J＝16Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.78(m，2H)，12.45(brs，1H)；ESI-MS(-)(m/z)165.0[M-H]-。目标产物38为黄色蜡状固体38mg，产率37％。
实施例39：即化合物39的制备，其中化合物39的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000172
采用实施例36的合成方法，其中39c的制备方法同36c制备方法，只是用邻硝基苯甲醛代替吡啶二甲醛，用2-甲氧基苄胺代替2-呋喃甲胺，39c为浅绿色晶体143mg，产率51％；化合物39为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为3∶2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.64(s，2H，H-32，Rotamer B)，3.74(s，2H，H-32，Rotamer A)，4.54(s，2H，H-9，Rotamer A)，4.64(s，2H，H-9，Rotamer B)，4.86(s，2H，H-7，Rotamer B)，5.05(s，2H，H-7，Rotamer A)，6.61(d，J＝14.5Hz，1H，H-11，Rotamer B)，6.74(d，J＝14.5Hz，1H，H-11，Rotamer A)，6.90-7.04(m，4H，H-18～21)，7.06-7.16(dd，J＝5.6Hz，14.8Hz，1H，H-15)，7.21-7.40(brm，6H，H-2，H-4，H-14，，H-24，H-25，H-26)，7.46-7.56(m，3H，H-13，H-23/27)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H，H-3，Rotamer B)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H，H-3，Rotamer B)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H，H-1，Rotamer B)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H，H-1，RotamerA)；ESI-MS(+)(m/z)429.3[M+H]+。
实施例40：即化合物40的制备，其中化合物40的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000173
采用实施例29的合成方法，其中40c的制备方法同29c制备方法，只是用2-甲氧基甲胺替换2-呋喃甲胺，40c为白色晶体125mg，产率45％；化合物40为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为5∶2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.64(s，2H，H-33，Rotamer B)，3.74(s，2H，H-33，Rotamer A)，4/57(s，2H，H-8，Rotamer A)，4.69(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.87(s，2H，H-10，Rotamer B)，5.08(s，2H，H-10，Rotamer A)，6.58(d，J＝14.5Hz，1H，H-12，Rotamer B)，6.74(d，J＝14.5Hz，1H，H-12，Rotamer A)，6.74-7.02(m，5H，H-16，H-21～24)，7.12-7.18(dd，J＝5.4Hz，15.5Hz，1H，H-15)，7.24-7.40(brm，6H，H-2，H-4，H-14，H-24，H-25，H-26)，7.46-7.54(m，2H，H-18/26)，8.14(dd，J＝5.1Hz，9.1Hz，1H，H-1，Rotamer B)，8.26(dd，J＝5.1Hz，9.1Hz，1H，H-1，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)447.3[M+H]+。
实施例41：即化合物41的制备，其中化合物41的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000181
采用实施例38的合成方法，41e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛替换了苯甲醛，化合物41e是浅褐色块状固体，产率89％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.84-7.95(m，4H)，12.67(brs，1H)；ESI-MS(-)(m/z)172.0[M-H]-。产物41为黄色絮状固体，产率31％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，异构体A∶B比例约为4∶11。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H，H-1，Rotamer A)，8.21(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H，H-1，Rotamer B)，8.07-7.19(m，8H)，7.02-6.94(d，J＝9.8Hz，1H，H-12，Rotamer B)，6.84(d，J＝9.8Hz，1H，H-12，Rotamer A)，6.47-6.31(m，2H)，5.26(s，2H，H-8，Rotamer A)，4.98(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.94(s，2H，H-10，Rotamer B)，4.72(s，2H，H-10，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)405.9[M+H]+，427.9[M+Na]+。
实施例42：即化合物42的制备，其中化合物42的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000182
采用实施例1的合成方法，其中42c的制备方法同1c制备方法，只是用5-氟-2-硝基苯甲醛代替苯甲醛，苄胺代替邻甲氧基苯胺，产物42c为无色油状液体，产率54％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-8.11(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.24(brs，1H)，3.98(s，2H)，3.70(s，2H).ESI-MS(+)(m/z)261.2[M+H]+。42e的制备方法同1e制备方法，只是反应物更换为4-氟苯甲醛，产物42e为米黄色蓬松针块状固体，产率40％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.51(d，J＝16Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.78(m，2H)，12.45(brs，1H)；ESI-MS(-)(m/z)165.0[M-H]-。产物42为浅黄色蓬松固体，产率51％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，异构体A∶B比例约为3∶5。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H，H-1，Rotamer A)，8.21(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H，H-1，Rotamer B)，7.79-7.62(m，3H)，7.42-6.98(m，10H)，5.19(s，2H，H-8，Rotamer A)，4.94(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.92(s，2H，H-10，Rotamer B)，4.68(s，2H，H-10，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)409.0[M+H]+，430.9[M+Na]+
实施例43：即化合物43的制备，其中化合物43的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000191
采用实施例33的合成方法，其中43c的制备方法同33c制备方法，只是用3，4，5-三甲氧基甲胺代替了2-呋喃甲胺，43c为黑色油状液体，产率31％，ESI-MS(+)(m/z)337.1[M+H]+；43e的制备方法同33e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛代替了4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯；化合物43是橘黄色颗粒状固体，产率31％。1H-NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.08(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H，H-2)，7.72(d，1H，J＝15.6Hz，H-14)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H，H-17/19)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H，H-16/20)，7.31(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H，H-4)，7.10(ddd，J＝9.4，7.0，2.6Hz，1H，H-2)，6.53(d，J＝15.6Hz，1H，H-12)，6.34(s，2H，H-21/25)，5.39(s，2H，H-8)，3.86(app.s，6H，H-32/36)，3.77(s，3H，H-34)；ESI-MS(+)(m/z)492.2[M+H]+，514.2[M+Na]+。
实施例44：即化合物44的制备，其中化合物44的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000192
采用实施例1的合成方法，其中44e的制备方法同1e制备方法，只是用4-氰基苯甲醛代替苯甲醛；化合物44为淡橘黄色颗粒状固体，产率53％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H，H-33)，4.98(d，1H，J＝-15.9Hz，H-25)，5.42(d，1H，J＝-15.9Hz，H-26)，6.43(d，1H，J＝15.6Hz，H-5)，6.88-6.92(m，2H，H-19/21)，7.11-7.16(m，2H，H-20/22)，7.37(d，1H，J＝15.6Hz，H-6)，7.61-7.64(m，2H，H-16/18)，7.81(t，2H，J＝8.2Hz，H-10/24)，7.85(dd，1H，J＝2.6/4.7Hz，H-17)，7.94(t，2H，.J＝7.8Hz，H-11/23)，8.15(d，J＝8.9Hz，1H，H-15)；ESI-MS(+)(m/z)414.1[M+H]+，436.2[M+Na]+。
实施例45：即化合物45的制备，其中化合物45的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000193
采用实施例44的合成方法，其中45e的制备方法同44e制备方法，只是用4-氟苯甲醛代替4-氰基苯甲醛；化合物45为白色无定形固体27mg，产率13％。1H-NMR(400MHz，Acetone-d6)δ3.83(s，3H，H-30)，5.03(d，1H，J＝-16.2Hz，H-26)，5.55(d，1H，J＝-16.2Hz，H-27)，6.37(d，1H，J＝15.6Hz，H-5)，6.95(t，1H，J＝7.7Hz，H-22)，7.05(dd，J＝2.4/7.6Hz，1H，H-20)，7.13(dd，1H，J＝2.4Hz，7.7Hz，H-23)，7.23(t，1H，J＝7.6Hz，H-21)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz，H-19)，7.45(t，2H，J＝7.3Hz，H-11/24)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz，H-17)，7.62(d，1H，J＝15.6Hz，H-6)，7.69(t，2H，J＝7.4Hz，H-10/25)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H，H-18)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H，H-16)；ESI-MS(+)(m/z)407.2[M+H]+，429.3[M+Na]+。
实施例46：即化合物46的制备，其中化合物46的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000201
采用实施例44的合成方法，其中46c的制备方法同44c制备方法，只是用2-氟苯甲醛代替2-硝基苯甲醛；化合物46为白色粉末状固体，产率43％。1H-NMR(400MHz，Chloroform-d)δ3.73(s，3H，H-31)，4.70(d，1H，J＝-14.7Hz，H-26)，5.32(d，1H，J＝-14.7Hz，H-27)，6.34(d，1H，J＝15.6Hz，H-5)，6.84-6.94(m，4H，H-22～25)，7.03(dt，1H，J＝2.4Hz，7.7Hz，H-13)，7.16(ddd，1H，J＝1.6Hz，7.4Hz，12.9Hz，H-11)，7.30-7.34(m，3H，H-12，H-16/20)，7.40(dt，1H，J＝2.0Hz，7.6Hz，H-14)，7.53(dd，2H，J＝1.6Hz，6.6Hz，H-17/19)，7.68(d，1H，J＝15.6Hz，H-6)；ESI-MS(+)(m/z)387.2[M+H]+，409.2[M+Na]+。
实施例47：即化合物47的制备，其中化合物47的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000202
采用实施例46的合成方法，其中47e的制备方法同46e制备方法，只是用4-氟苯甲醛代替了4-氰基苯甲醛；化合物47为白色粉末状固体，产率57％。1H-NMR(400MHz，Chloroform-d)δ3.73(s，3H，H-31)，4.68(s，1H，J＝-14.7Hz，H-26)，5.34(s，1H，J＝-14.7Hz，H-27)，6.18(d，1H，J＝15.6Hz，H-5)，6.84-7.25(m，10H，H-11，H-14，H-17/19，H-16/20，H-22～25)，7.31(dt，1H，J＝1.7Hz，8.6Hz，H-12)，7.43(dt，1H，J＝1.7Hz，7.6Hz，H-13)，7.66(d，1H，J＝15.6Hz，H-6)；ESI-MS(+)(m/z)380.2[M+H]+，402.2[M+H]+。
实施例48：即化合物48的制备，其中化合物48的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000203
采用实施例1的合成方法，其中48c的制备方法同1c，只是用2-呋喃甲醛代替了2-硝基苯甲醛，邻硝基苯胺代替了2-呋喃甲胺，48c为黄色针状固体，产率为44％，ESI-MS(+)(m/z)219.1[M+H]+；48e为市售原料；所得48是橙红色蜡状固体，产率15％。1H-NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.46(d，J＝-15.3Hz，1H，H-26)，5.42(d，J＝-15.3Hz，1H，H-27)，5.60(d，J＝14.8Hz，1H，H-10)，6.18(d，J＝3.2Hz，1H，H-18)，6.24(t，J＝2.4Hz，1H，H-19)，6.60(dd，J＝11.2Hz，15.6Hz，1H，H-6)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H，H-5)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H，H-24)，7.23-7.27(m，2H，H-15，H-17)，7.33-7.36(m，2H，H-12/14)，7.48(dd，J＝11.2Hz，14.8Hz，1H，H-7)，7.53-7.62(m，3H，H-9，H-20，H-25)，8.01(dd，J＝1.9Hz，8.0Hz，1H，H-23)；ESI-MS(+)(m/z)375.2[M+H]+，397.1[M+Na]+。
实施例49：即化合物49的制备，其中化合物49的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000211
采用实施例1的合成方法，产物为白色粉末状固体，产率47％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为A∶B＝9∶11。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.1Hz，1H，H-1，Rotamer A)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H，H-1，Rotamer B)，7.52-7.93(brm，8H，H-2，H-3，H-4，H-13，H-15/19，H-16/18)，7.24-7.41(brm，6H，H-11，H-21～25)，5.19(s，2H，H-7，Rotamer A)，4.93(s，2H，H-7，Rotamer B)，4.90(s，2H，H-9，Rotamer B)，4.65(s，2H，H-9，Rotamer A)；ESI-MS(-)(m/z)396.1[M-H]-。
实施例50：即化合物50的制备，其中化合物50的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000212
采用实施例1的合成方法，产物为浅褐色油状液体161mg，产率49％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为A∶B＝4∶5。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.0Hz，1H，H-1，Rotamer A)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，H-1，Rotamer B)，7.55-7.81(brm，5H，H-2，H-3，H-4，H-15/19)，7.08-7.44(brm，9H，H-11，H-13，H-16/18，H-22～26)，5.20(s，2H，H-7，Rotamer A)，4.95(s，2H，H-7，Rotamer B)，4.94(s，2H，H-9，Rotamer B)，4.68(s，2H，H-9，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)391.2[M+H]+。
实施例51：即化合物51的制备，其中化合物51的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000213
采用实施例1的合成方法，产物为白色粉末状固体183mg，产率55％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为A∶B＝4∶11。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(dd，J＝5.2Hz，9.2Hz 1H，H-1，Rotamer A)，8.14(dd，J＝5.2Hz，9.2Hz，1H，H-14，RotamerB)，7.73-7.78(m，2H，H-23/25)，7.64(d，J＝15.9Hz，1H，H-14，Rotamer A)，7.59(d，J＝15.9Hz，1H，H-14，Rotamer B)，6.89-7.37(m，9H)，5.21(s，2H，H-8，Rotamer A)，4.90(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.83(s，2H，H-10，Rotamer B)，4.60(s，2H，H-10，Rotamer A)，3.73(s，2H，H-31，Rotamer B)，3.65(s，2H，H-31，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)446.0[M+H]+。
实施例52：即化合物52的制备，其中化合物52的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000221
采用实施例1的合成方法，产物为白色颗粒状固体147mg，产率45％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为A∶B＝5∶11。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H，H-1，Rotamer A)，8.16(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H，H-14，RotamerB)，7.72-7.80(m，2H，H-23/25)，7.65(d，.J＝15.9Hz，1H，H-14，Rotamer A)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H，H-14，Rotamer B)，6.90-7.36(m，9H，H-2，H-4，H-11，H-15～18，H-22/24)，5.22(s，2H，H-8，Rotamer A)，4.91(s，2H，H-8，Rotamer B)，4.84(s，2H，H-10，Rotmer B)，4.61(s，2H，H-10，Rotamer A)，3.74(s，2H，H-29，Rotamer B)，3.66(s，2H，H-29，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)439.2[M+H]+。
实施例53：即化合物53的制备，其中化合物53的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000222
采用实施例1的合成方法，产物为白色粉末状固体178mg，产率56％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，A∶B比例约为1∶2。1H-NMR(400MHz，Acetone-d6)δ8.15(d，J＝8.2Hz，1H，Rotamer A，H-1)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H，Rotamer B，H-1)，7.79-7.83(m，1H，H-3)，7.36-7.74(brm，6H，H-4，H-15/19，H-16/18，H-24)，7.19-7.23(m，1H，H-2)，7.10(d，J＝15.4Hz，1H，H-11，Rotamer B)，7.03(d，J＝15.4Hz，1H，H-11，Rotamer A)，6.33-6.40(m，2H，H-22，H-23)，5.27(s，2H，H-7，Rotamer A)，5.04(s，2H，H-7，Rotamer B)，4.89(s，2H，H-9，Rotamer B)，4.77(s，2H，H-9，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)381.1[M+H]+，403.1[M+Na]+。
实施例54：即化合物54的制备，其中化合物54的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000223
采用实施例1的合成方法，产物为白色粉末状固体113mg，产率66％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51-8.58(m，3H)，7.96(t，J＝9.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝15.4，5.9Hz，1H)，7.60-7.33(m，7H)，6.03(dd，J＝97.1，15.5Hz，1H)，5.07(d，J＝20.5Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.22(s，2H)；ESI-MS(+)(m/z)374.3[M+H]+。
实施例55：即化合物55的制备，其中化合物55的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000231
采用实施例1的合成方法，产物为白色粉末状固体156mg，产率53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.59(m，3H)，7.90(t，J＝8.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝16.8，4.2Hz，1H)，7.70-7.42(m，7H)，7.02(d，J＝18.0Hz，1H)，6.71(d，J＝9.3Hz，1H)，5.42(dd，J＝97.1，15.5Hz，1H)，4.76(d，J＝20.5Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.23(s，2H)；ESI-MS(+)(m/z)401.2[M+H]+。
实施例56：即化合物56的制备，其中化合物56的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000232
采用实施例1的合成方法，产物为白色粉末状固体209mg，产率71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58-8.50(m，3H)，7.72(t，J＝8.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝16.8，4.2Hz，1H)，7.52-7.19(m，6H)，7.04(d，J＝18.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.3Hz，1H)，5.42(dd，J＝97.1，15.5Hz，1H)，4.76(d，J＝20.5Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.23(s，2H)；ESI-MS(+)(m/z)399.4[M+H]+。
实施例57：即化合物57的制备，其中化合物57的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000233
采用实施例1的合成方法，产物为白色粉末状固体328mg，产率36％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d3)δ＝4.88/5.07/5.10/5.26(4×s，4H，H-7/9)，6.93-7.18(brm，4H，H-4，H-11，H-22，H-23)，7.35-7.78(brm，7H，H-2，H-3，H-15/19，H-16/18，H-24)，8.04-8.06/8.15-8.17(2×d，J＝8.2Hz，1H，H-1)；ESI-MS(m/z)397.2[M+H]+，419.1[M+Na]+。
实施例58：即化合物58的制备，其中化合物58的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000234
采用实施例1的合成方法，其中58c的制备方法同1c制备方法，只是用2-硝基苯甲醛替代邻硝基苯甲醛，用苄胺代替2-甲氧基苯胺，58c为白色固体75mg，产率51％。所得产物为不可分离的酰胺键旋转异构体混合物，比例约为5∶4。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.61(s，2H，H-9，Rotamer A)，4.76(s，2H，H-9，Rotamer B)，4.87(s，2H，H-7，Rotamer B)，5.02(s，2H，H-7，Rotamer A)，6.58(d，J＝12.0Hz，1H，H-11)，6.79(d，J＝12.0Hz，1H，H-11，RotamerA)，6.96-7.59(brm，15H，H-2，H-4，H-13～15，H-18～22，H-23～27，H-27)，7.70-7.79(m，1H，H-3)，8.05(d，J＝4.6Hz，1H，H-1，Rotamer B)，8.19(d，J＝4.6Hz，1H，H-1，Rotamer A)；ESI-MS(+)(m/z)399.2[M+H]+。
实施例59：即化合物59的制备，其中化合物59的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000241
采用实施例1的合成方法，收率78％，ESI-MS(+)(m/z)411.2[M+H]+。
实施例60：即化合物60的制备，其中化合物60的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000242
采用实施例1的合成方法，收率84％，ESI-MS(+)(m/z)424.2[M+H]+。
实施例61：即化合物61的制备，其中化合物61的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000243
采用实施例1的合成方法，收率82％，ESI-MS(+)(m/z)395.2[M+H]+。
实施例62：即化合物62的制备，其中化合物62的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000244
采用实施例1的合成方法，收率74％，ESI-MS(+)(m/z)449.1[M+H]+。
实施例63：即化合物63的制备，其中化合物63的结构式如下：
Figure BSA0000159468290000245
采用实施例1的合成方法，收率87％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝15.0Hz，1H)，7.59(m，4H)，7.42-7.02(m，9H)，6.91(m，1H)，5.93(s，1H)，4.64(m，4H)，1.46(s，9H)；ESI-MS(positive)：461.0(M+1)+。
实施例63 生物学评价
本发明化合物对人源α-突触核蛋白聚集体结合活性的测定：
体外人源α-突触核蛋白聚集体结合活性通过以下的方法进行测试，该方法用来测定本发明中的化合物对人源α-突触核蛋白聚集体的结合活性。
α-突触核蛋白制备
取1μL测序正确的载有α-突触核蛋白表达序列的氨苄青霉素抗性质粒与100μLBL21(DE3)感受态细胞混合均匀，冰浴冷却，加入400μL LB培养液，置于37℃摇床培养。将培养好的菌液100μL加至有氨苄培养基的灭菌培养皿涂布均匀，挑取阳性克隆菌落加入配置好的氨苄培养基中，于37℃摇床中培养。将培养好的阳性克隆菌液倾入1L的2×YT培养基中，在200rpm摇床中以37℃培养5h，再降温至17℃培养16h；
离心收集菌体，超声破碎后高速离心30min，收集上清液，经Ni-NTA亲和柱层析去除DNA和杂蛋白，再通过分子排阻层析纯化得到目标蛋白单体，以SDS-PAGE不连续电泳验证纯度；
(2)α-突触核蛋白寡聚体制备
先将六氟异丙醇(HFIP)配置成含2.5％HFIP诱导剂的Tris Buffer溶液(30mM，pH＝7.4)，再以该Buffer配置α-突触核蛋白溶液。其中蛋白终浓度10μM(约2.0mg/mL)、NaCl终浓度140mM、Tris-HCl终浓度20mM。将配置好的蛋白溶液置于37℃下180rpm摇床中孵育36h制备蛋白寡聚体。初始蛋白单体浓度和终浓度均以BCA法精确测定；
(3)SPR芯片负载蛋白
SPR仪为GE公司的Biacore T200型表面等离子共振蛋白分析仪，使用芯片为Xantec CMD 500M型，GE公司SPR配套流动相缓冲液(HBS-EP+buffer，含10mM HEPES，150mMNaCl，3mM EDTA及0.5％％v/v Tween 20，pH＝7.4，由对应10×保存液稀释得来)；
按Biacore T200型小分子化合物标准分析方法。以不同pH缓冲液与蛋白寡聚体溶液配制系列浓度蛋白缓冲液，对SPR芯片进行预富集，确定最佳偶联pH缓冲液，并以其配置蛋白寡聚体样品，再对SPR芯片进行活化、偶联、封闭操作，获得负载靶蛋白聚集体的SPR芯片；
(4)SPR活性测试
将本发明化合物配置成10mM DMSO保存液，并以SPR体系流动相缓冲液配置成7～12个不同浓度梯度，相应DMSO空白参比溶液做溶剂扣减，设定仪器进样循环进行动力学测试，根据动力学结合曲线拟合出KD值；
本发明中实施例化合物对α-突触核蛋白寡聚体结合活性通过以上的试验进行测定，所得KD值如表1所示。
表1：本发明所述的式I结构化合物对人源α-突触核蛋白寡聚体的结合活性(KD)测试结果
Figure BSA0000159468290000251
Figure BSA0000159468290000261
结果表明：本发明上述实施例所制备的化合物对人源α-突触核蛋白寡聚体具有明显的结合作用。
本发明的其他一些实施例中合成的化合物经上述生物学评价方法，证实对人源α-突触核蛋白寡聚体也具有生物学意义上的结合作用。
综上所述，本发明提供的具有通式I结构的化合物对于人源α-突触核蛋白寡聚体具有明显的结合作用，能用于显像示踪剂，或用于制备显像示踪剂，特别是使用正电子-放射性核素标记的显像示踪剂，以及包括该显像示踪剂的组合物，以显像诊断帕金森病或与α-突触核蛋白积聚性相关的疾病。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (5)

1.能结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，其特征在于，该化合物选自下列化合物，
Figure FDA0003765555140000011
Figure FDA0003765555140000021
2.权利要求1所述化合物的药物用途，其特征在于，该化合物可用于制备显像示踪剂药物，或用于制备包括该显像示踪剂的药物组合物。
3.如权利要求2所述的药物用途，其特征在于，所述的显像示踪剂药物，或包括该显像示踪剂的药物组合物是用于正电子发射型计算机断层显像(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)影像显像的药物。
4.如权利要求3所述的药物用途，其特征在于，所述的PET或SPECT影像显像是用于显像α-突触核蛋白的积聚。
5.如权利要求4所述的药物用途，其特征在于，显像α-突触核蛋白的积聚可用于区分和鉴别帕金森病、阿尔茨海默症。
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