MX2013010970A - Novedosos derivados de triazolil piperazina y triazolil piperidina sustituidos como moduladores de gamma-secretasa. - Google Patents

Novedosos derivados de triazolil piperazina y triazolil piperidina sustituidos como moduladores de gamma-secretasa.

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Abstract

La presente invención se refiere a novedosos derivados de triazolil piperazina y triazolil piperidina de fórmula (1) (ver Fórmula) en donde R1, R2, R3, R4, R4b, R5, X, Y1, Y2, L1 y L2 tienen los significados definidos en las reivindicaciones; los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles como moduladores de gamma-secretasa; la invención también se refiere a procesos para preparar dichos compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo, así como al uso de dicho compuestos como un medicamento.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE TRIAZOLIL PIPERAZINA Y TRIAZOL1L PIPERIDINA SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DE GAMMA- SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN i La presente invención se refiere a novedosos derivados triazolil piperazina y triazolil piperidina útiles como moduladores de gamma-secretasa.
La invención también se refiere a procesos para preparar dichos compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo, así como al uso de dicho compuestos como un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por una pérdida de memoria, cognición y estabilidad del comportamiento. La EA aqueja al 6-10% de la población mayor de 65 años de edad y hasta el 50% de los mayores de 85 años de edad. Es la causa principal de la demencia y la tercera causai de muerte tras enfermedad cardiovascular y cáncer. Actualmente no ¡existe tratamiento efectivo para la EA. El costo neto total relacionado con la EA en los Estados Unidos excede los $100 mil millones anualmente.
La EA no tiene una etiología simple. Sin embargó, se ha asociado con ciertos factores de riesgo, incluidos (1 ) edad, (2) antecedentes familiares y (3) traumatismo craneoencefálico; otros factores incluyen toxinas ambientales y bajos niveles de educación. Las lesiones neuropatológícas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares I intracelulares que consisten en una proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de aglomerados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o ?ß) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido AB1-42 (Abeta-42), es el agente causante principal de la formación de amiloides. Otra variante es el péptido ?ß1-40 (Abeta-40). ?ß es el producto proteolítico de una prqteína precursora, la proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).
Las formas familiares autosómicas de inicio temprano de EA se han vinculado con mutaciones de sentido erróneo en la proteína precursora de ß-amiloide (ß-??? o APP) y en las proteínas 1 y 2 de presenilina. En algunos pacientes, las formas de inicio tardío de EA se han correlacionado con un alelo específico del gel de la apolipoproteína E (ApoE) y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en la alfa2-macroglobulina, que puede vincularse con al menos 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA exhiben hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un abordaje terapéuticio lógico de la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénjcos conocidos como péptidos Abeta (?ß), específicamente ?ß42, y han dado un sólido respaldo a la "hipótesis de la cascada de amiloides" de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). El probable vínculo entre la generación de péptidos ?ß y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de la producción de ?ß y garantiza un abordaje terapéutico para modular los niveles de ?ß.
La liberación de los péptidos ?ß es modulada mediante al menos dos actividades proteolíticas a las que se hace referencia en la presente como escisión de ß- y ?-secretasa en el extremo terminal N (enlace Met-Asp) y el extremo terminal C (residuos 37-42) del péptido ?ß, respectivamente. En la i vía secretora, hay pruebas de que la ß-secretasa se escinde primero, provocando la secreción de s-???ß (eß) y la retención de un fragmento carboxi terminal (CTF) unido a membrana de 1 1 kDa. Se cree que el último da origen a péptidos ?ß tras la escisión mediante ?-secretasa. La cantidad de la í; isoforma más larga, AB42, aumenta selectivamente en pacientes que tienen ciertas mutaciones en la región de un gen particular que se codifica en una proteína particular (presenilina), y estas mutaciones se han correlacionado con la EA familiar de inicio temprano. Por lo tanto, muchos investigadores creen que ?ß42 es el responsable principal de la patogénesis de EA.
Se ha hecho evidente que la actividad de ?-secretasa no puede atribuirse a una sola proteína, sino que de hecho está asociada con un montaje de proteínas diferentes.
La actividad de gamma (y)-secretasa reside dentro de un complejo de múltiples proteínas que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilína (PS), nicastrina, aph-1 y pen÷2. El heterodímero de PS consiste en fragmentos amino- y carboxitermináles generados por endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartátos del sitio catalítico están en la ¡nterfaz de este heterodímero. Se ha sugerido recientemente que la nicastrina sirve como receptor del sustrato de gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de la gamma-secretasa se desconocen, pero son todas necesarias para la actividad (Steiner, 2004. Curr.
Alzheimer Research 1 (3): 175-181 ).
De esta forma, a pesar de que el mecanismo molecular dé la segunda etapa de escisión ha sido difícil de encontrar hasta el momento, el complejo de ?-secretasa se ha convertido en uno de los objetivos principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de EA.
Se han propuesto diversas estrategias para apuntar a la ?-secretasa en la EA, que van desde apuntar al sitio catalítico directariehte, desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad de ?-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeútic Strategies, Volume 1 , 1-6). Por lo tanto, se describió una variedad de compuestos que tienen secretasas como objetivos (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther Patents 14, 1403-1420).
En efecto, este hallazgo fue respaldado por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto en ciertos fármacos antiinflamatorjos no esteroideos (AINE) en la ?-secretasa (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 1 12, 440). Las limitaciones potenciales del uso de AINES para prevenir o tratar la EA son su actividad inhibitoria de las enzimas ciclooxigenasa (COX), lo que puede provocar efectos secundarios 1 no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Más recientemente, el AINE R-flurbiprofeno, un enantiómero que carece de actividad inhibitoria de Cox y toxicidad gástrica relacionada, ha fallado en gran medida en el ensayo de fase III dado que el fármaco no mejoró la capacidad de pensamiento o la capacidad de los pacientes de llevar a cabo actividades diarias considerablemente más que en otros pacientes con placebo.
El documento WO-2009/103652 se refiere a derivados de 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-amina como moduladores de ?ß; el documento WO-2009/032277 se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como moduladores de ? secretasa; el documento WO-2010/010188 se refiere a compuestos de i' [1 ,2,4]triazolo-[1 ,5-a]piridina útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas de las articulaciones y enfermedades inflamatorias; , el documento WO-2010/098495 se refiere a derivados de imidazolilpirazina como agentes terapéuticos para EA; el documento WO-2008/099210 se refiere a derivados de piperazina para el tratamiento de EA y afecciones relacionadas; y el documento WO-2008/100412 proporciona compuestos útiles para tratar enfermedades asociadas con la deposición de péptido ß-an iloide en el cerebro.
Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulen la actividad de ?-secretasa, abriendo de esa forma nuevas alternativas para el tratamiento de la EA. Es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil. Los compuestos de la presente invención o parte de los compuestos de la presente invención pueden tener propiedades de estabilidad metabólica mejoradas, mejor disponibilidad jen el cerebro central, mejores solubilidades o menor inhibición de CYP en comparación con los compuestos divulgados en la técnica anterior. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar dichos compuestos novedosos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de ? secretasa. Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la misma pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA.
La presente invención se refiere a novedosos compuestos ; de Fórmula (I): y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo; que consiste en hidrógeno, halo, alquiloCi-4, alqu¡ICi-4ox¡, alquiloC^ sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquilC- Oxi sustituido por uno o mas sustituyentes halo; L1 es NR6, O, carbonilo o un enlace covalente; en donde R6 es hidrógeno o alquiloCi^; R3 representa alquiloCi-4; R4a y R4b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloCi-4; X es o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o alquiloCi^; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa H o alquilCi^oxi; y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Se encontró que los presentes compuestos modulan la actividad de D-secretasa in vitro e in vivo y, por lo tanto, pueden ser útiles ,en el tratamiento o la prevención de la EA, lesión cerebral traumática (TBI), deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infarto múltiple, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente EA y otros trastornos con patología de beta-amiloides (por ejemplo, glaucoma).
En vista de la farmacología antemencionada de los compuestos de Fórmula (I), se concluye que los mismos pueden ser adecuados para su uso como un medicamento.
Más específicamente, los compuestos pueden ser adecuados en el tratamiento o la prevención de EA, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infarto múltiple, demencia pugilística o síndrome de Down.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricás del mismo y las sales de acción de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos de las mismas, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad de ?-secretasa. 1 Se prefiere el uso de un compuesto de Fórmula (I) pára la modulación de actividad de ?-secretasa en una reducción de la cantidad relativa de péptidos ?ß42 producidos. Una ventaja de los compuestos p una parte de los compuestos de la presente invención puede encontrarse en su penetración mejorada en el CNS.
La presente invención se describirá ahora en más detalle. En los siguientes pasajes, diferentes aspectos de la invención se definen en mayor detalle. Cada aspecto definido de esa forma puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrarió. En particular, cualquier característica que se prefiere o es ventajosa puede combinarse con cualquier característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.
Cuando se utiliza el término "sustituido" en la presente invención, a menos que se indique lo contrario o que sea claro por el contexto, el mismo indica que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 4 hidrógenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza "sustituido" són reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y a la formulación en un agente terapéutico.
El término "halo" como un grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo, a menos que se indique lo contrario o sea claro a partir del contexto.
La expresión "alquilo C- ", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+i donde n es un número comprendido entre 1 y 4. Los grupos alquilo C -4 comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Grupos alquiloCi-4 pueden ser lineales o ramificados y pueden sustituirse como se indica en la presente. Cuando se utiliza en la presente un subíndice después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener. El alquiloCi-4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ej. n-butilo, /sobutilo y ferc-butilo) y similares.
La expresión "alquilCi-4oxi" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la Fórmula ORb en donde Rb es alquilóCi-4. Ejemplos no taxativos de alquilC-MOxi adecuados incluyen metiloxi (también metoxi), etiloxi (también etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutilóxi séc-butiloxi y terc-butiloxi.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron de acuerdo con las normas de nomenclatura acordadas por Chemical Abstracts Service, usando el software de nomenclatura Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Labs Lanzamiento 12.00, Versión del producto 12.01 ; Compilación 33104, 27 de mayo de 2009).
En caso de formas tautoméricas, debería ser claro que la otra forma tautomérica no representada también se incluye dentro del alcance de la presente invención. ¡ La siguiente numeración se usó para indicar el punto de unión de R y R2 al resto de la molécula: Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de Fórmula (I) y sus sales y solvatos de adición farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.
Tal como se utiliza en la memoria descriptiva, cuando se utiliza "compuesto o compuestos de Fórmula (I)", la expresión incluye las sales de adición, los solvatos y los estereoisómeros de los mismos.
Los términos "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" hasta aquí o en adelante se utilizan indistintamente.
La expresión "formas estereoisoméricas", tal como se Utiliza hasta aquí en la presente, define todas las formas isoméricas posibles qu los compuestos de Fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles.
La invención incluye todos los estereoisómeros del compuesto de fórmula (I) ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla! de dos o más estereoisómeros. La definición de "compuesto de Fórmula (I)" incluye de forma inherente todos los estereoisómeros del compuesto de Fórmula (I) en forma un estereoisómero o una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares el uno del otro no superponibles. Una mezcla 1 :1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyéntes en los radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Si un compuesto contiene un enlace doble, los sustituyéntes pueden estar en la configuración E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétricó se especifica como R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que hagan rotar la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisómeros específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%,' más preferentemente menos de un 10%, incluso más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aún más preferentemente menos de i 1 % de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como {R), esto quiere decir que el compuesto eáta sustancialmente exento del isómero (S)¡ cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isómero trans.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de Fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable! Sin embargo, las sales de adición de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente o más adelante comprehden las formas de sales de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma básica con un ácido del tipo adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido halhídrico, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodíoico), malónico, succíníco (es decir, ácido butanodioicó), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicilico, pamoico y ácidos similares. Por el contrario, dichas formas salinas se pueden convertir tratándolas con una base adecuada en la forma básica libre.
Los compuestos de Fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sales de adición de metal o amina no tóxicas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolaniina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidiná, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridiha, quinolina e ¡soquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, Usina y similares. Por el contrario, la forma de sal puede convertirse mediante el tratamiento con ácido en la forma ácida libre.
El término solvato comprende los hidratos y formas de adición de disolvente que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar, asi como sales de los mismos. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de Fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse una de la otra siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Las formas isoméricas puras también podrán obtenerse a partir de materiales de partida con una quiralidad conocida, con la condición de que las reacciones presenten especificidad desde el punto de vista de la estereoquímica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. En estos métodos, ventajosamente pueden emplearse enantiómeros puros como materiales de partida.
En el marco de esta solicitud, un compuesto de acuerdo con la invención inherentemente comprende todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas dé este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona el hidrógeno, se comprende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos.
Un compuesto de acuerdo con la invención, por lo tanto, comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uñó o más elementos y mezclas de los mismos, incluido un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radioetiquetado, en donde uno más átomos no radiactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos radiactivos. La expresión "compuesto radioetiquetado" significa cualquier compuesto de acuerdo la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto püede etiquetarse con isótopos radiactivos que emiten positrones o rayos gamma.
Para técnicas de unión a radioligandos, el átomo 3H o el átomo 25l es el átomo de elección a reemplazar. Para la formación de imágenes, los isótopos radiactivos de emisión de positrones (PET) son 1 C, 18F, 150 y 13N, los cuales son producidos por aceleradores y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos (min) respectivamente. Dado que las semividas de estos isótopos i radiactivos son tan cortas, es sólo posible utilizarlos en instituciones que tengan un acelerador instalado para su producción, limitando así su uso. Los más utilizados de éstos son 18F, 99mTc, 201TI y 123l. El manejo de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son bien conocidos por los expertos en la técnica.
En particular, el átomo radiactivo es seleccionado del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122l, 23l, 1 5í, 13 l, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.
Tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" p "la" también incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, "un compuesto" significa 1 compuesto o más de 1 compuesto.
Los términos descritos anteriormente y otros utilizados en la memoria descriptiva son bien conocidos por los expertos en la técnica.
A continuación se establecen características preferidas dé los compuestos de la presente invención.
En una modalidad, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I): y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloC-M, alquilCi^oxi, alquiloCi-4 sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquilC-i-4oxi sustituido por uno .o más sustituyentes hálo; L1 es NR6, O, carbonilo o un enlace covalente; en donde R6 es hidrógeno o alquiloC1-4; R3 representa alquiloCi-4; R4a y R4b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y ( alquiloCi X es N o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o alquiloCi^; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa H o alquilCi-4oxi; y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en i donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloC- , alqu¡ICi-4oxi, alquiloC-M sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquilCi-4oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; L1 es NR6, O, carbonilo o un enlace covalente; en donde es hidrógeno o alquiloC^; 1 R3 representa alquiloCi^; p a y p son ¡gUa|es y ambos representan hidrógeno o alquüoCi. 4¡ X es N o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o alquiloC1_4; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa H o alquilCi^oxi; y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente i aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos* en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquiloC-M, alquilCi-4oxi, alquiloCi-4 sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquíld. 4oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, haló, alquiloC-i-4, alquilC-|.4oxi, alquiloC- sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquiiCi. 4oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; L1 es NR6, O, carbonilo o un enlace covalente; en donde R6 es hidrógeno o alquiloCi-4; R3 representa alquiloCi-4; R a y R4b son iguales y ambos representan hidrógeno o alquiloC-i.
X es o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o alquiloCi.4; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa H o alquilCi-4oxi; ¡ y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo;; que consiste en halo, alquiloC- , alquilCi-4oxi, alquiloC1-4 sustituido por uno o más sustituyentes halo y ; alquilC - oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; L1 es NR6, O, carbonilo o un enlace covalente; en donde R6 es hidrógeno o alquiloCi R3 representa alquiloCi-4; R4a y R4b son iguales y ambos representan hidrógeno o alquiloC-i. 4; X es N o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o alquiloC1-4; Y es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa H o alquilC^oxi; y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloCi alquiloC1-4 sustituido por uno o más sustituyéntes halo y alquilCi-4oxi sustituido por uno o más sustituyéntes halo; L1 es NH o un enlace covalente; R3 representa alquiloCi-4; R4a y R4b son iguales y ambos representan hidrógeno o alquiloC-i. 4; X es N o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o alquiloC- ; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa alquilCi^oxi; y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a novedosos l compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, metilo, metilo sustituido por uno o más sustituyentes halo y i metoxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; L1 es NH o un enlace covalente, R3 representa metilo; R4a y R4b son iguales y ambos representan hidrógeno o metilo; X es o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando U2 s O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o metilo; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa metoxi; y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; L es NH o un enlace covalente; R3 representa metilo; R4a y R4b son iguales y ambos representan hidrógeno o metilo; X es o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 és O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o metilo; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa metoxi; y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméncas de los mismos, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, metilo, trifluorometilo y trifluorometiloxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo y trifluorometilo; L1 es NH o un enlace covalente; R3 representa metilo; p4a y p b son ¡gUa|es y ambos representan hidrógeno o metilo; X es N o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o metilo; Y1 es CH o ; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa metoxi; y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde R1 se ubica en la posición 2 y R2 se ubica en la posición 5.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquéllos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos¡ o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde R1 representa fluoro y se ubica en la posición 2 y R2 representa trifluorometilo y se ubica en la posición 5.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de (as otras modalidades, en donde R1 se ubica en la posición 2 y R2 se ubica eni la posición 4.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera dé las otras modalidades, en donde R1 representa metilo y se ubica en la posición 2 y R representa hidrógeno o fluoro y se ubica en la posición 4.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde R1 se ubica en la posición 2 y se selecciona del grupo que consiste en halo, alquiloCi-4, alquilCi^oxi, alquiloCi-4 sustituido por uno o más sustituyentes halo y alqu¡IC1-4oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; y en donde R2 se selecciona del grupo que consiste én hidrógeno, halo, alquiloC- , alquilCi^oxi, alquiloC1-4 sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquilC- Oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde R1 se ubica en la posición 2 y en donde R2 se ubica cualquiera de las otras posiciones; y en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC- , alqu¡ICi| 4oxi, alquiloC1- sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquilC1-4oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde R1 se ubica en la posición 2 y se selecciona del grupo que consiste en fluoro, metilo o trifluorometilo.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquéllos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde al menos uno de R y R2 es distinto de hidrógeno.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde R1 se ubica en la posición 2.
Otra modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos* o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde se aplica una o más de las siguientes restricciones: (a) R1 representa metilo y se ubica en la posición 2 y R2 representa hidrógeno o fluoro y se ubica en la posición 4; (b) L1 es NH; (c) R3 representa metilo; (d) R a y R4b son iguales y ambos representan metilo; (e) X es N y L2 es CH2 o un enlace covalente; en particular X es N y L2 es un enlace covalente; (f) R5 es hidrógeno; (g) Y1 es CH; ; (h) Y2 es CR7; en donde R7 representa metoxi.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera dé las otras modalidades, en donde L1 es NR6 o un enlace covalente; en particular NR6; más en particular NH.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismós, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera dé las otras modalidades, en donde R4a y R4b son iguales y ambos representan metilo.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde X es N y L2 es CH2 o un enlace covalente; en particular X es N y L2 es un enlace covalente.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos,, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde X es CH.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde L2 es un enlace covalente.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera dé las otras modalidades, en donde L2 es O o CH2; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; en particular L2 es CH2.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera d las otras modalidades, en donde Y1 es CH; e Y2 es CR7; en donde R7 representa metoxi.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde al menos uno de Y1 e Y2 representa N.
Una modalidad de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos; o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras modalidades, en donde R7 representa metoxi.
En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: 1 -[5-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]-4-(4-metoxifenil)-piperazina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]-1-piperidinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dim$til-1 -piperazinil]-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[4-(4-piridinilmetil)t1 -piperazinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-3-[4-[(2-metil-4-pir¡dinil)metil]-1-piperidinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fenil]-1 -metil-3-[4-[(2-metil-4-piridinil)metil]-1-piperidinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina .HCI.H20, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[4-(4-piridinil)-1-p¡peraz¡n¡l]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-am¡na, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(tnfluorometil)fenil]-1-metil-3-[4-[(6-metil-4-pirimidinil)oxi]-1-piperidinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[4-(4-piridiniloxi)-1-piperidinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1-piperazinil]-1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1-piperazinill-l-metil-I H-l ^^-triazol-S-amina .1.2 HCI .1.5 H2O, N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperazinil]-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -p¡perazinil]-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina,0.8 HCI, 3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperazinil]-1 -metil-N-(2-metilfenil)-1 H-1 ,2,4-tnazol-5-amina, 3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperazinil]-1 -metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, 3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperazinil]-1 -metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-1 ,2,4-triazol-5-amina .HCI, N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil- 1 -piperazinil]-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, 3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperazinil]-1 -metil-N-[2-(tnfluorometil)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, y 3-[4-(5-metoxi-2-piridinil)-1-piperazinil]-1-metil-N-(2-metilfenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, formas estereoisoméricas de los mismos, y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: 3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperaz¡nil]-1 -metil-N-(2-metilfenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1-piperazinil]-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, y N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperazinil]-1 -metil-1 H-1 , 2,4-triazol-5-amina .1.2 HCI .1.5 H20, formas estereoisoméricas de los mismos, y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es 3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1-piperazinil]-1-metil-N-(2-metilfenil)-1 H-1 ,2,4-triazpl-5-amina o N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperazinil]-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina .1.2 HCI .1.5 H20.
Se considera que todas las posibles combinaciones de las modalidades interesantes indicadas anteriormente quedan Incluidas en el alcance de esta invención.
Preparación de los compuestos La presente invención también abarca procesos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi, cuando estos son deseados en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar. Ver, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wut$ en "Protective Groups ¡n Organic Chemlstry", John Wiley and Sons, 1999.
Los compuestos de Fórmula (I) y los subgrupos de los mismos pueden prepararse mediante una sucesión de pasos como se describe a continuación. Los mismos generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles o se preparan a través de medios estándar evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden preparase utilizando procesos sintéticos estándar comúnmente usados por los expertos en la técnica de la química orgánica.
A continuación se muestra la preparación general de algunos ejemplos típicos: Procedimiento experimental 1 ESQUEMA 1 (Il-a1 ) (l-a) Un compuesto de Fórmula (I) en donde L es NR6 y R6 es hidrógeno, denominado en la presente (l-a) puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento entre un intermediario de fórmula (Il-a1 ) y un haluro de arilo apropiado de fórmula (III). En el Esquema 1 , halo se define comó Cl, Br o I y todas las variables se definen como se mencionó previamente én la presente. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2C03 o terc-butóxido de sodio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, tolueno, ?/,?-dimetilformamida (DMF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), terc-butanol o dioxano. La reacción típicamente se lleva a cabo en presencia de un sistema catalizador que comprende un catalizador adecuado tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), acetato de paladio(ll) (Pd(OAc)2) y un ligando tal como (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] (Xantphos), [1 ,1 '-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (BINAP), bis(2-difenilfosf¡nofenil)éter (DPEphos) o diciclohex¡l[2',4',6'-tr¡s(1 -metiletil)[1 , 1 '-bifenil]-2-il]-fosfina (X-phos). Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno o argón. La tasa de reacción y el rendimiento pueden mejorar mediante calentamiento asistido por microondas.
Las trazas de paladio presentes después de la elaboración de la reacción opcionalmente pueden eliminarse mediante tratamiento de > upa solución del compuesto de Fórmula (I) en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo DCM y MeOH, con A/-acetil-L-cisteína o sílice funcionalizado con tiol.
De forma alternativa, un compuesto de fórmula (l-a) también puede prepararse mediante una reacción catalizada con cobre un intermediario de fórmula (M-a1 ) con un haluro de arilo apropiado de fórmula (III) en donde todas las variables se definen como se mencionó previamente en la presente. La reacción puede llevarse a cabo bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, atmósfera de N2. La agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-200°C) y/o la presión pueden mejorar la velocidad de la reacción. La reacción típicamente se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSQ) o dimetilformamida (DMF). Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como, por ejemplo K2C03, Cs2C03 o trietilamina (Et3N), y/o un ligando tal como ?/, /'-dimetiletilendiamina o 1 ,10-fenantroliná. Puede utilizarse un catalizador de cobre tal como sales de cobre, por ejemplo, óxido de cobre (I), yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) en cantidades catalíticas o estequiométricas. ¡ I Procedimiento experimental 2 ESQUEMA 2 Un compuesto de Fórmula (I) en donde Li es un enlace covalente, denominado en la presente (l-b1 ), puede prepararse mediante una reacción de condensación entre un intermediario de fórmula (IV-b) en donde R representa un sustituyente alquilo y un derivado de hidrazina apropiado de fórmula (V) de acuerdo con el Esquema 2. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, tolueno, Á/,N- dimetilformamida (DMF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), terc-butanol o dioxanó. La agitación y las temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-120°C) pueden mejorar la velocidad de la reacción. R podría seleccionarse del grupo que consiste en, por ejemplo, metilo y etilo.
Durante esta reacción, también se forma comúnmente el regio-isómero de fórmula (l-b2).
Procedimiento experimental 3 Un intermediario de fórmula (Il-a1) puede prepararse mediante una reacción de condensación entre un intermediario de fórmula (Vl-a) y un derivado de hidrazina apropiado de fórmula (V) de acuerdo con el Esquema 3. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, tolueno, ?/,?-dimetilformamida (DMF), 1 ,2-dimetoxiétano (DME), ferc-butanol, /so-propanol o dioxano. La agitación y las temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-120°C) pueden mejorar la velocidad de la reacción.
Durante esta reacción, comúnmente también se forma el regio-isómero de fórmula (Il-a2). ? 38 Procedimiento experimental 4 Un intermediario de fórmula (Vl-a) puede prepararse mediante una reacción de sustitución nucleofílica entre un intermediario de fórmula (VII) con un derivado de imidato apropiado de fórmula (VIII) tal como, por ejemplo difenil cianocarbonimidato de acuerdo con el Esquema 4. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, /so-propanol o diclorometano. Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como, por ejemplo K2C03, N,N - i diisopropiletilamina (DIPEA) o Et3N.
ESQUEMA 4 (Vil) (Vl-a) Procedimiento experimental 5 Un intermediario de fórmula (IV-b) en donde R representa Un sustituyente alquilo puede prepararse mediante una reacción de alquiláción entre un intermediario de fórmula (IX-b) y un haluro de alquilo apropiado de i' fórmula (X) de acuerdo con el Esquema 5. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3 o hidruro de sodio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, /V./V-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, etanol o acetona. En el Esquema 5, halo se define como Cl, Br o I.
(IX-b) (IV-b) Procedimiento experimental 6 Un intermediario de fórmula (IX-b) puede prepararse como se describe a continuación en el Esquema 6: ' La condensación de un compuesto de fórmula (XI) con tiourea o 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol en un disolvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo acetona, proporciona un intermediario de fórmula (Xlll-b). A continuación, un intermediario de fórmula (Xlll-b) está sustituido por un intermediario de fórmula (VII). Este paso de la reacción típicamente puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetona, para proporcionar un intermediario de fórmula (IX-b). En el Esquema 6, halo2 se define como Cl o Br y todos los demás sustituyentes se definen como se mencionó previamente en la presente.
Procedimiento experimental 7 ESQUEMA 7 Un compuesto de Fórmula (I) en donde L-? es CO, denominado en la presente (l-c), puede prepararse mediante una reacción de oxidación de un intermediario de fórmula (XIV-c). Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo de oxidación tal como, por ejemplo, clorocromato de piridinio o reactivo de Dess-Martin. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano. En el Esquema 7, todos los sustituyentes se definen como se mencionó previamente en la presente.
Procedimiento experimental 8 ESQUEMA 8 Un intermediario de fórmula (XIV-c) puede prepararse mediante una reacción de metalación entre un intermediario de fórmula (Il-c1) y un aldehido apropiado de fórmula (XV) de acuerdo con el Esquema 8. Picha metalación convenientemente puede llevarse a cabo mediante tratamiento de compuestos intermediarios de Fórmula (Il-c1) con una base adecuada, tal como n-butillitio y un electrófilo adecuado tal como un aldehido de fórmula (XV), en un disolvente de reacción adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, de -80°C a 0°C, durante un período de tiempo para asegurar que la reacción se complete. En el Esquema 8, halo2 se define como Br p I y todos los demás sustituyentes se definen como se mencionó previamente én la presente.
Procedimiento experimental 9 ESQUEMA 9 (II-C2) Un intermediario de fórmula (Il-c1 ) puede prepararse mediante una reacción de alquilación entre un intermediario de fórmula (XVI-c) y un haluro de alquilo apropiado de fórmula (XVII) de acuerdo con el Esquema 9. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2C03 o hidruro de sodio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, N,N- dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano. En el Esquema 9, halo se define como CI, Br o l.
Durante esta reacción, comúnmente también se forma el regio- isómero de fórmula (Il-c2).
Procedimiento experimental 10 ESQUEMA 10 Un intermediario de fórmula (XVI-c) puede prepararse mediante una sustitución nucleofílica de un intermediario de fórmula (XVIII) con un ¡i intermediario de fórmula (VII). Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2C03 o DIPEÁ. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, n-butanol o acetonitrilo. En el Esquema 10, halo2 se define domo Cl o Br y todos los demás sustituyentes se definen como se mencionó previamente en la presente.
Procedimiento experimental 11 ESQUEMA 11 Un compuesto de Fórmula (I) en donde \-\ es O, denominado jen la presente (l-d), puede prepararse mediante una sustitución nucleofilica de un i. intermediario de fórmula (Il-c1) con un intermediario de fórmula (XIX). Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal Cómo, por ejemplo, K2C03 o DIPEA. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, diclorométano o acetonitrilo. En el Esquema 1 1 , halo2 se define como Cl o Br y todos Ips demás sustituyentes se definen como se mencionó previamente en la presente.
Los compuestos de Fórmula (III), (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (???), (XV), (XVII), (XVIII) y (XIX) pueden obtenerse comercialmente o pueden ser preparados por los expertos en la técnica.
Para obtener las formas de sal HCI de los compuestos, pueden usarse varios procedimientos conocidos en la técnica. En un procedimiento típico, por ejemplo, la base libre puede disolverse en DIPE o Et20 y posteriormente puede agregarse gota a gota una solución de HCI 6N en 2- i propanol o una solución de HCI 1 N en Et20. Las mezclas normalmente se i' agitan durante 10 minutos, después de lo cual el producto puede filtrarse. La sal HCI normalmente se seca al vacío.
En caso que sea necesario o deseable, cualquiera de una o más de las siguientes etapas pueden realizarse en cualquier orden: Los compuestos de Fórmula (I), cualquier subgrupo de los mismos, sales de adición, solvatos y formas isoméricas estereoquímicas de los mismos pueden convertirse en compuestos adicionales de acuerdó con la invención usando procedimientos conocidos en la técnica.
Los expertos en la técnica apreciarán que, en los procesos descritos anteriormente, es posible que sea necesario bloquear los grupos funcionales de compuestos intermedios con grupos protectores. En cas de que los grupos funcionales de compuestos intermedios se bloqueen con grupos protectores, los mismos pueden desprotegerse después de una etapa de reacción.
Farmacología Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención modulan la actividad de ?-secretasa. Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA, TBI, demencia pugilística, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infarto múltiple, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente EA.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección I seleccionada del grupo que consiste en EA, TBI, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infarto múltiple, demencia pugilística, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "modulación de la actividad de la ?-secretasa" se refiere a un efecto en el procesamiento de la APP por el complejo de ?-secretasa. Preferiblemente se refiere a un efecto en el cual la velocidad general del procesamiento de la APP permanece esencialmente igual que sin la aplicación de dichos compuestos, pero en el que las cantidades relativas de los productos procesados cambian, más preferiblemente en forma tal que la cantidad de péptido ?ß42 se reduce. Por ejemplo, puede producirse una especie de Abeta diferente (por ejemplo, Abeta-38 u otra especie de péptido Abeta de una secuencia de aminoácidos más corta en vez de Abeta-42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo, la relación entre Abeta-40 y Abeta-42 cambia, preferiblemente aumenta).
Se ha demostrado anteriormente que el complejo de ?-secretása también participa en el procesamiento de la proteina Notch. Notch es una proteina de señalización que juega un papel crucial en los procesos de desarrollo (por ejemplo, como se describe en Schweisguth F (2004) Curr Biol. 14, R129). Con respecto al uso de moduladores de ?-secretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir en la actividadi de procesamiento de Notch de la actividad de la ?-secretasa para évitar supuestos efectos secundarios indeseados. Mientras que los inhibidores de y-secretasa muestran efectos secundarios debido a la inhibición concomitante del procesamiento de Notch, los moduladores de ?-secretasa pueden tener la ventaja de reducir selectivamente la producción de formas altamente acumulables y neurotóxicas de ?ß, es decir, ?ß42, sin reducir la producción de formas más pequeñas y menos acumulables de ?ß, es decir, ?ß38 y la inhibición concomitante de procesamiento de Notch. De esta forma, se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de ?-secretasa.
Tal como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" se refiere a todos los procesos en donde puede haber una ralentización, interrupción, detención o detención del avance de una enfermedad, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas.
La invención se refiere a un compuesto de acuerdo coh la Fórmula (I) general, una forma estereoisomérica del mismo y las sales dé adición de ácido o base o los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso como medicamento.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en la modulación de la actividad de la ?-secretasa.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdó con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en EA, TBI, demencia pugilística, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por múltiple infarto, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
En una modalidad, dicha enfermedad o afección es preferiblemente EA.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento o prevención de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de enfermedades o afecciones mediadas por ?-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad de la ?-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente I aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las condiciones de , las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones de las enfermedades mencionadas anteriormente.
En la invención se da preferencia particular a los compuestos de Fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos con un valor de Cl50 para la inhibición de la producción del péptido AB42 de menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, aun más preferiblemente menos de 20 nM, según se determina mediante un ensayo adecuado, tal como el ensayo utilizado en los Ejemplos más adelanté.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse i a mamíferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas hasta el momento. > En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (I); se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos lós seres humanos, que padezcan cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, padezcan cualquiera de tales enfermedades.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), una forma estereoisomérica del mismo y una sal de adición o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a animales de sangre caliente, incluidos humanos.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la modulación de la actividad de la ?-secretasa; que resulta en una disminución de la cantidad relativa de los péptidos ^B 2 producidos. Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede ser su penetración mejorada en el SNC.
Los expertos en el tratamiento de dichas enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica efectiva de los resultados de prueba presentados más adelante en la presente. Una cantidad diaria terapéutica efectiva sería de 0.005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular de 0.01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 5.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, aun más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, a la que también se hace referencia en la presente cómo ingrediente activo, que es necesaria para lograr un efecto terapéutico deseado varía dependiendo de cada caso, por ejemplo, según el compuesto particular, la vía de administración, la edad y la condición del receptor y la enfermedad o trastorno particular que se está tratando.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen comprendido entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención i se formulan preferentemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer fácilmente.
Los compuestos en la presente invención que pueden ser adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de esta, se pueden administrar solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como también la administración del compuesto de fórmula (I) y cada uno de los ágéntes terapéuticos adicionales en su propia formulación farmacéutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición posológica oral, tal como un comprimido cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones farmacéuticas orales independientes.
Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).
El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de que ha de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ha de ser perjudicial para los receptores.
Para facilitar la administración, los compuestos de la presente pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquimicamente isomérica o cualquier subgrupo o combinación de los mismos, pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración, domo composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones generalmente empleadas para administrar sistémicamente los fármacos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmenté en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina mezclándose bien con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la form de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden utilizarse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicolés, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en su mayor parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución glucosada o una mezcla de solución glucosada y salina. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución glucosada o una mezcla de solución glucosada y salina. Soluciones inyectables que contienen los compuestos de Fórmula (I) pueden formularse en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados a estos efectos son, por ejemplo, aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de colza, aceité de maíz, aceite de soya, ésteres de glicerilo sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que deben convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida. En el caso de las composiciones apropiadas para una administración percutánea, el vehículo podrá comprender un agente para incrementar la penetración y/o un agente humectante apropiado, opcionalmente en combinación con aditivos apropiados de cualquier naturaleza, en una proporción menor, con la condición de que estos aditivos no tengan efectos perjudiciales significativos sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual o como una pomada. Las sales de adición de ácido o base de los compuestos de Fórmula (I), debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la forma de ácido: o base correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La form de dosificación unitaria en la presente se refiere a formas físicamente específicas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido.
Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos marcados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos de administración oral potentes, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración oral son especialmente ventajosas.
Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de Fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear d-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas por hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina o sulfobi!itil^- ciclodextrina. Asimismo, co-disolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar , la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0.05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0.1 a 70% en peso, aun más preferiblemente de 0.1 a 50% en peso del compuesto de Fórmula (I) y de 99.95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99.9% en peso, aun más preferiblemente de 50 a 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en el peso total de la composición. > Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
EJEMPLOS A continuación en la presente, el término "DCM" significa I' ! diclorometano; "MeOH" significa metanol; "LCMS" significa cromatografía r líquida/espectrometría de masas; "HPLC" significa cromatografía líquida de alto rendimiento; "sol." significa solución; "ac." significa acuoso; "t.a." significa temperatura ambiente; "p.f. " significa punto de fusión; "Fl" significa fase inversa; "min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "EtOAc" significa acetato de etilo; "eq" significa equivalente; "m.r." significa mezcla(s) de reacción; "DIPE" significa éter diisopropílico; "THF" significa tetrahidrófurario; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "DMF" significa A/./V-dimetil formaniidá; "X- Fos" significa diciclohexil[2\4\6 ris(1-metiletil)[1 '-bifenill^-illfo^fina; "Pd(dppf)Cl2" significa [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladÍo(ll); "DIPEA" significa ?/,/V-diisopropiletilamina; "9-BBN" significa 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; "i-PrOH" significa 2-propanol; y "Pd2(dba)3" significa i i tris[p-[(1 ,2-?:4,5-?)-(1 E,4E)-1 ,5-difenil-1 ,4-pentadien-3-ona]]dipaladio.
A. Preparación de los intermedios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 Se agregó difenil cianocarbonimidato (5.3 g, 21.56 mmol) en DCM (50 mL) a una solución de 1-(4metoxifenil)-2,2-dimetilp¡peraz¡na (5 g, 21.56 mmol) en DCM (190 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante i 24 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica i separada se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE, se eliminó por filtración y se secó en el horno.
Rendimiento: 6.12 g del intermediario 1 (77 %).
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 2 Se agregó ferc-butóxido de sodio (5.87 g, 52.28 mmol) a 1-bencil-4-hidroxipiperidina (5 g, 26.14 mmol) en DMSO (12 ml_). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Luego se agregó 4-cloropindiha clorhidrato (4.31 g, 28.75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h (levemente exotérmica). Se agregó agua y la mezcla se extrajoi con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea n columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 4.2 g del intermediario 2 (60 %). b) Preparación del intermediario 3 Se agregó el Intermediario 2 a una suspensión de Pd/C 10% (1 g) MeOH (150 ml_) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la captación de H2 (1 eq), el catalizador se retiró mediante filtración sobre tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 2.6 g del intermediario 3 (94 %). c) Preparación del intermediario 4 Se agregaron DIPEA (2.51 mL, 14.59 mmol) luego difenil cianocarbonimidato (3.58 g, 14.59 mmol) en DCM (36 mL) a una solución del intermediario 3 (2.6 g, 14.59 mmol) en DCM (126 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 2.84 g del intermediario 4 (60 %).
EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 5 Una suspensión de 60% NaH en aceite mineral (6 g, 150 mmol) se agregó a éster ferc-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (14¡.1 g, 70 mmol) en THF anhidro (120 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Luego se agregó una solución de 4-cloro-6-rj etil-pirimidina (9 g, 70 mmol) en THF anhidro (30 mL) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 1/1). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 13 g del intermediario 5 ¡i! (63 %). b) Preparación del intermediario 6 Una mezcla del Intermediario 5 (13 g, 44.3 mmol) en una solución 4 M de HCI en eOH (200 mL) se agitó a t.a. durante 4 h. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE (200 mL), se agitó a t.a. durante 30 min, se eliminó por filtración y se secó en el hórno.
Rendimiento: 9.5 g del intermediario 6 (93%). c) Preparación del intermediario 7 Se agregaron DIPEA (3 mL, 17.41 mmol) luego difenil cianocarbonimidato (2.14 g, 8.71 mmol) en DCM (21 mL) a una solución del intermediario 6 (2 g, 8.71 mmol) en DCM (77 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97.5/2.5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 2.09 g del intermediario 7 i: (71 %).
EJEMPLO A4 Preparación del intermediario 8 Se agregó difenil cianocarbonimidato (2.62 g, 10.68 mmol) en DCM (26 mL) a una solución de 1-(4-metoxifenil)-p¡perazina (5 g, 10.68 mmol) en DCM (94 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3.45 g del intermediario 8 (T6 %).
EJEMPLO A5 Preparación del intermediario 9 Se agregó difenil cianocarbonimidato (3.01 g, 12.25 mmol) en DCM (15 mL) a una solución de 1-(piridin-4-il)piperazina (2 g, 12.25 mmol) én DCM (32 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 90/10). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se suspendió en DIPE, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 3.7 g del intermediario 9 (98 %).
EJEMPLO A6 a) Preparación del intermediario 10 Una solución 2.5 M de n-butillitio en hexano (30 mL, 75 mmol) se agregó por goteo a una suspensión de bromuro de metiltrifenil fosfonio (20 g, 56.0 mmol) en THF anhidro (130 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Luego se agregó por goteo éster terc-butílico de ácido 4- oxo-piperidina-1-carboxílico (10 g, 50.25 mmol) en THF anhidro (40 mL) a la mezcla de reacción. Se formó una suspensión blanca durante la adición. La I mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se agregó por goteo agua (10 mL) a 0°C y el disolvente se evaporó. Se agregó agua (70 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 15/1). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 5.3 g del intermediario 10 (32%, 60% puro). b) Preparación del intermediario 1 1 Una solución 0.5 M de 9-BBN (120 mL) en THF se agregó a un intermediario desgasificado 10 (11.3 g, 57.36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar hasta alcanzar t.a., la mezcla de reacción se agregó a una mezcla de 4-bromo-2-metil-piridina (10.8 g, 63.09 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.259 g, 1.721 mmol) y K2C03 (23.7 g, 172.1 mmol) en D F/agua 10/1 (250 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 C durante 4 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a. y se vertió en agua. El pH se ajustó hasta alcanzar 11 mediante la adición de una solución de NaOH ac. al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 20/1). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 7.6 g del intermediario 11 (46%). c) Preparación del intermediario 12 Una mezcla del Intermediario 11 (7.6 g, 20.27 mmol) en una solución 4M de HCI en MeOH (30 mL) se agitó a t.a. durante 4 h. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE (200 mL), se agitó a t.a. durante 30 min, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 5.65 g del intermediario 12 (96%; HCI) d) Preparación del intermediario 3 Se agregaron DIPEA (1.52 mL, 8.82 mmol) luego dífenil cianocarbonimidato (1.08 g, 4.41 mmol) en DCM (11 mL) a una solución del intermediario 12 (1 g, 4.41 mmol) en DCM (39 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se evaporó. Rendimiento: 0.5 g del intermediario 13 (34 %).
Preparación del intermediario 14 Se agregó difenil cianocarbonimidato (2.77 g, 11.28 mmol) en DCM (15 mL) a una solución de 1-(4-piridilmetil)-piperazina (2 g, 1 1.28 mmol) en DCM (16 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se suspendió en DIPE, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 3.5 g del intermediario 14 (96%).
EJEMPLO A8 a) Preparación del intermediario 15 Se agregó terc-butóxido de sodio (8.8 g, 78.4 mmol) a éster terc- butílico de ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (7.89 g, 39.2 mmol) en DMSO (39 ml_). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Luego se agregó 4-cloro-2-picolina (5 g, 39.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 48 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a.
Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con una solución de NaHC03 y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacio. Rendimiento: 8.8 g del intermediario 15 (77 %). b) Preparación del intermediario 16 Una solución 6 N de HCI en 2-propanol (8.62 mL, 51.7 mmol) se agregó a una solución del intermediario 15 (2.5 g, 8.55 mmol) en 2-propanol (52 mL) se agitó a t.a. durante 30 min. El disolvente se evaporó. El residuo se I suspendió en CH3CN. El producto se retiró mediante filtración y se disolvió en agua. La base se liberó con una solución acuosa de K2C03 y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSC ), se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 1.52 g del intermediario 16 (93%). c) Preparación del intermediario 17 Se agregó difenil cianocarbonimidato (1.28 g, 5.2 mmol) en PCM (15 mL) a una solución del intermediario 16 (2 g, 5.2 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 1.75 g del intermediario 17 (100 %).
EJEMPLO A9 a) Preparación del intermediario 18 Se agregaron 2-bromo-5-metox¡piridina (2 g, 10.64 mmol), Cs2C03 (10.4 g, 31.91 mmol), X-Fos (1.12 g, 2.34 mmol) y Pd2(dba)3 (974 mg, 1.06 mmol) a una solución de éster ferc-butílico de ácido piperaziiía÷1-carboxilico (3.96 g, 21.27 mmol) en 2-metil-2-propanol (120 ml_) bajo; una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante ^8 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH ele 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Luego el residuo se repurificó mediante RP HPLC preparativa , [RP Vydac Denali C18 - 10pm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua)/MeOH/CH3CN)]. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 100 mg del intermediario 18 (3.2 %). b) Preparación del intermediario 19 Una solución 6 N de HCI en 2-propanol (2 mL, 12 mmol) se agregó a una solución del intermediario 18 (100 mg, 0.34 mmol) en 2-propanol (2 mL) se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución 1 N de NaOH. La capa orgánica separada se lavó con una solución de NaHC03 y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 53 mg del intermediario 19 (80 %). c) Preparación del intermediario 20 Se agregó difenil cianocarbonimidato (65 mg, 0.27 mmol) én DCM (15 mL) a una solución del intermediario 19 (53 mg, 0.27 mmol) en DCM (38 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1.5 h. El disolvente se evaporó. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 120 mg del intermediario 20 (cuantitativo).
EJEMPLO A10 Preparación del intermediario 21 e intermediario ,i 22 (regioisómeros) intermediario 21 intermediario 22 Se agregó metilhidrazina (0.14 mL, 2.68 mmol) a una solución del intermediario 1 (0.98 g, 2.68 mmol) en 2-propanol (16 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyenfe: DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 270 mg del intermediario 21 (32%) y 1 ¡57 mg del intermediario 22 (18%).
EJEMPLO A11 Preparación del intermediario 23 e intermediario , 24 (reqioisómeros) intermediario 23 intermediario 24 Se agregó metilhidrazina (0.47 mL, 8.69 mmol) a una solución del intermediario 4 (2.8 g, 8.69 mmol) en 2-propanol (50 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en CH3CN, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 1.67 g conteniendo 59% del intermediario 23 y 34% del intermediario 24.
EJEMPLO A12 Preparación del intermediario 25 e intermediario 26 (regioisómeros) Se agregó metilhidrazina (0.34 ml_, 6.19 mmol) a una solución del intermediario 7 (2.09 g, 6.19 mmol) en 2-propanol (35 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se suspendió en DIPE, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 179 mg del intermediario 25 (10 %) y 159 mg del intermediario 26 (9 %).
EJEMPLO A13 Preparación del intermediario 27 e intermediario 28 (reqioisómeros) intermediario 27 intermediario 28 Se agregó metilhidrazina (0.55 mL, 10.17 mmol) a una solución del intermediario 8 (3.42 g, 10.17 mmol) en 2-propanol (58 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyénte: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se suspendió en DIPE, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 510 mg del intermediario 27 (17%) y 720 mg del intermediario 28 (24 %).
EJEMPLO A14 Preparación del intermediario 29 e intermediario' 30 (regioisómeros) , N /)— N— I intermediario 29 intermediario 30 Se agregó metilhidrazina (0.71 mL, 13.01 mmol) a una solución del intermediario 9 (4 g, 13.01 mmol) en 2-propanol (75 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se agregó metilhidrazina adic'íonal (0.35 mL, 6.50 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 2.9 g conteniendo una mezcla del intermediario 29 e intermediario 30, que se utilizó como tal en el siguiente paso de reacción.
EJEMPLO A15 Preparación del intermediario 31 e intermediario 32 (regioisómeros) intermediario 31 intermediario 32 Se agregó metilhidrazina (0.081 mL, 1.5 mmol) a una solución del intermediario 13 (500 mg, 1.5 mmol) en 2-propanol (8 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporó. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 510 mg conteniendo 56 % del intermediario 31 y 32 % del intermediario 32.
EJEMPLO A16 Preparación del intermediario 33 e intermediario 34 (regioisómeros) intermediario 33 intermediario 34 Se agregó metilhidrazina (0.59 mL, 10.89 mmol) a una solución del intermediario 14 (3.5 g, 10.89 mmol) en 2-propanol (62 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se agregó metilhidrazina adicional (0.59 mL, 10.89 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH3CÑ, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 1.1 g del intermediario 33 (37 %). El regioisómero del intermediario 33 (intermediario 34) también se formó durante esta reacción, pero no se aisló.
EJEMPLO A17 Preparación del intermediario 35 e intermediario 36 (regioisómeros) intermediario 35 intermediario 36 Se agregó metilhidrazina (0.28 mL, 5.2 mmol) a una solución del intermediario 17 (1.75 g, 5.2 mmol) en 2-propanol (30 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN, se eliminó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 361 mg del intermediario 35 (24 %). El regioisómero del intermediario 35 (intermediario 36) también se formó durante esta reacción, pero no se aisló.
EJEMPLO A18 Preparación del intermediario 37 e intermediario„ 38 (regioisómeros) intermediario 37 intermediario 38 Se agregó metilhidrazina (0.019 mL, 0.36 mmol) a una solución del intermediario 20 (120 mg, 0.36 mmol) en 2-propanol (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a t.a. durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 25 mg del intermediario 37 (24 %). El regioisómero del intermediario 37 (intermediario 38) también se formó durante esta reacción, pero no se aisló.
EJEMPLO A19 Preparación del intermediario 39 Se agregó cloruro de 4-fluorobenzoilo (5 g, 31.53 mmol) a una mezcla de tiourea (2.52 g, 33.1 mmol) en acetona (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Luego se agregó 1-(4-metoxifenil)-piperazina (5.76 g, 29.96 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. El precipitado se retiró mediante filtración y se secó. Rendimiento: 5.68 g del intermediario 39 (48 %). 1 EJEMPLO A20 Preparación del intermediario 40 Se agregó K2C03 (0.74 g, 5.35 mmol) a una mezcla del Intermediario 39 (2 g, 5.36 mmol) en acetona (20 ml_). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min. Se agregó yodometano (0.84 g, 5.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se evaporó. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas 5 combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío.
Rendimiento: 2.07 g del intermediario 40 (cuantitativo).
B. Preparación de los compuestos 10 EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 Se agregaron 2-bromotolueno (0.076 mL, 0.63 mmol), CS2CO3 (618 mg, 1.9 mmol), X-Fos (73 mg, 0.13 mmol) y Pd2(dba)3 (58 mg, 0^063 mmol) a una solución del intermediario 21 (200 mg, 0.63 mmol) en 2-metil-2-20 propanol (14 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se trituró con DIPE, se eljminó por filtración y se secó. Rendimiento: 120 mg del compuesto 1 (47%).
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 Se agregaron 2-bromobenzotrifluoruro (0.086 mL, 0.63 rnmol), Cs2C03 (618 mg, 1.9 rnmol), X-Fos (73 mg, 0.13 rnmol) y Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 rnmol) a una solución del intermediario 21 (200 mg, 0.63 rnmol) en 2-metil-2-propanol (14 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM.; Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 - 10pm, 250 g, 5 cm)¡ fase móvil: un gradiente de (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua)/MeOH)]. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Luego el residuo se repurificó mediante RP HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 - 10pm, 250 g, 5 cm)¡ fase móvil: un gradiente de (solución de ácido fórmico al 0.15% en agua, MeOH/CH3CN]. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 44 mg del compuesto 2 (15 %).
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3 Se agregaron 1-bromo-3-fluoro-2-trifluorometil-benceno (Ó.095 mL, 0.95 mmol), Cs2C03 (618 mg, 1.9 mmol), X-Fos (73 mg, 0.13 mmól) y Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol) a una solución del intermediario 21 (200j rrig, 0.63 mmol) en 2-metil-2-propanol (14 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se suspendió en DIPE y eliminó por filtración. El residuo se repurificó mediante RP HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 - 10pm, 250 g, 5 crti); fase móvil: un gradiente de (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua/MeOH)].
Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Luego el 1. residuo se repurificó mediante RP HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 - 10pm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución de ácido fórmico al 0.15% en agua, MeOH/Ch CN]. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 30 mg del compuesto 3 (10 %).
EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 4 Se agregaron 1-bromo-3-tr¡fluorometoxi-benceno (0.093 mL, 0.95 mmol), Cs2C03 (618 mg, 1.9 mmol), X-Fos (73 mg, 0.13 mmol) y Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol) a una solución del intermediario 21 (200 mg, 0.63 mmol) en 2-metil-2-propanol (14 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar ta., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se suspendió en DIPE y eliminó por filtración. El residuo se suspendió en 2-propanol y se trató con una solución 6 N de HCI en 2-propanol. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. Rendimiento: 130 mg del compuesto 4 (41 %) como sal HCI.
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 5 Se agregaron 1-bromo-3-fluoro-5-trifluorometil-benceno (230 mg, 0.95 mmol), Cs2C03 (618 mg, 1.9 mmol), X-Fos (73 mg, 0.13 mmol) y Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol) a una solución del intermediario 21 (200 mg, 0.63 mmol) en 2-metil-2-propanol (14 mL) bajo una atmósfera de N¿; La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Él residuo se suspendió en DIPE y se trató con una solución 6 N de HCI en 2- propanol. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se Secó. Rendimiento: 121 mg del compuesto 5 (38%) como sal HCI (.0.8HCI).
EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 6 Se agregaron 1-bromo-4-fluoro-2-metil-benceno (0.12 mL, 0.95 mmol), Cs2C03 (618 mg, 1.9 mmol), X-Fos (73 mg, 0.13 mmol) y Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol) a una solución del intermediario 21 (200 mg, 0.63 rrímól) en 2-metil-2-propanol (14 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se suspendió en DIPE y se trató con una solución 6 N de HCI en 2-propano|. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. Rendimiento: 5 mg del compuesto 6 (37%) como sal HCI (.1.2HCI.1.5H20).
EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 7 y compuesto 7a Se agregaron 3-bromo-4-fluorobenzotrifluoruro (0.39 mL, 2.73 mmol), Cs2C03 (1.78 g, 5.47 mmol), X-Fos (21 1 mg, 0.36 mmol) y Pd2(dba)3 ? (167 mg, 0.18 mmol) a una mezcla del Intermediario 23 e intermediario 24 (500 mg, 1.82 mmol) en 2-metil-2-propanol (41 mL) bajo una atmósfera dé ?2· La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DC /MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vació. Rendimiento: 69 mg del compuesto 7 (9%) y 108 mg del compuesto 7a (14%; regioisómero del compuesto 7).
EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 8 Se agregaron 3-bromo-4-fluorobenzothfluoruro (0.086 ml_, 0.63 mmol), Cs2CO3 (618 mg, 1.9 mmol), X-Fos (73 mg, 0.13 mmol) y Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol) a una solución del intermediario 25 (200 mg, 0.63 rrimól) en 2-metil-2-propanol (14 ml_) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se r trituró con DIPE, se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 79 mg del compuesto 8 (28 %).
EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 9 Se agregaron 3-bromo-4-fluorobenzotrifluoruro (0.22 mL, 1.56 mmol), Cs2C03 (1.02 g, 3.12 mmol), X-Fos (120 mg, 0.21 mmol) y Pd2(dbá)3 (95 mg, 0.1 mmol) a una solución del intermediario 27 (300 mg, 1.04 mmol) en 2-metil-2-propanol (23 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCIvL Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO-j), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se trituró con DIPE, se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 120 mg del compuesto 9 (25 %).
EJEMPLO B10 Preparación del compuesto 10 y compuesto 10a , Se agregaron 3-bromo-4-fluorobenzotrifluoruro (0.21 mL, 1.45 mmol), Cs2C03 (943 mg, 2.89 mmol), X-Fos (92 mg, 0.19 mmol) y Pd2(dba)3 (88 mg, 0,096 mmol) a una mezcla del Intermediario 29 e intermediarib 30 (250 mg, 0.96 mmol) en 2-metil-2-propanol (20 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se repurificó mediante RP HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 -10pm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua/CH3CN)]. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a partir de DIPE, se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 1 12 mg del compuesto 10 (28 %) y 80 mg del compuesto 10a (20 %; regioisómero del compuesto 10).
EJEMPLO B11 Preparación del compuesto 11 y compuesto 1 a Se agregaron 3-bromo-4-fluorobenzotrifluoruro (0.38 mL, 2.67 mmol), Cs2C03 (1.74 g, 5.34 mmol), X-Fos (207 mg, 0.036 mmol) y Pd2(dba)3 (164 mg, 0.18 mmol) a una mezcla del Intermediario 31 e intermediario 32 (510 mg, 1.78 mmol) en 2-metil-2-propanol (40 ml_) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se suspendió en DIPE y se trató con una solución 6 N de HCI en 2-propanol. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración. El primer compuesto impuro se repurifico mediante RP HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 - 10pm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua/CH3CN)]. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a partir de DIPE, se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 1 18 mg del compuesto 11 (13%) como sal HCI (.HCI.H2O) y 97 mg del compuesto 1 1a (12%; regioisómero del compuesto 1 1 ).
EJEMPLO B12 Preparación del compuesto 12 Se agregaron 3-bromo-4-fluorobenzotrifluoruro (0.20 mL, 1.37 mmol), Cs2C03 (0.89 g, 2.74 mmol), X-Fos (87 mg, 0.18 mmol) y Pd2(dba)3 (94 mg, 0.091 mmol) a una solución del intermediario 33 (250 mg, 0.91 mmol) en 2-metil-2-propanol (20 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de i reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se trituró con DIPE, se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 210 mg del compuesto 12 (53 %).
EJEMPLO B13 Preparación del compuesto 13 Se agregaron 1-bromo-2-metil-benceno (0.016 mL, 0.13 mmól), Cs2C03 (0.084 g, 0.26 mmol), X-Fos (10 mg, 0.017 mmol) y Pd2(dba)3 (8 mg, 0.0086 mmol), a una solución del intermediario 37 (25 mg, 0.086 mmól) en 2-metil-2-propanol (2 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a., se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM, Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 - 10 m, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución de NH4HC03 al 0.25% en agua/Ch CN)]. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 7 mg del compuesto 13 (21 %).
EJEMPLO B14 Preparación del compuesto 14 Se agregaron Cul (150 mg, 0.79 mmol) A/.JV-dimetiletilendiamina (0.17 mL, 1.58 mmol) a una mezcla de 3-brom< 4-fluorobenzotrifluoruro (768 mg, 3.16 mmol), intermediario 21 (250 mg, 0.79 mmol) y CS2CO3 (644 mg, 1.98 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 170°C durante 90 min dos veces, la mezcla de reacción se enfrió, EtOAc se agregó y la mezcla se lavó con una solución 1M ac de NH4OH, ágpa y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Luego el residuo se repurificó mediante RP HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 - 10pm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua/CH3CN)]. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. Rendimiento: 75 mg del compuesto 14 (20 %).
EJEMPLO B15 Preparación del compuesto 15 Se agregaron Cul (186 mg, 0.98 mmol) y ?/,?/1- dimetiletilendiamina (0.17 ml_, 1.58 mmol) a una mezcla de 3-bromo-4-fluorobenzotrifluoruro (580 mg, 3.91 mmol), intermediario 35 (282 mg* 0|98 mmol) y Cs2C03 (796 mg, 2.44 mmol) en DMF (3 ml_). La mezcla de reacción .i! se calentó a 170°C durante 90 min, la mezcla de reacción se enfrió, EtOAc se agregó y la mezcla se lavó con una solución 1 M ac de NH4OH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN, se eliminó por filtración y se secó. Rendimiento: 92 mg del compuesto 15 (21 %).
EJEMPLO B16 Preparación del compuesto 16 Se agregó metilhidrazina (713 mg, 15.5 mmol) a una solución del intermediario 40 (2 g, 5.16 mmol) en terc-butanol (50 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El producto se recristalizó a partir de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar t.a. Los cristales se eliminaron por filtración, se lavaron con i-PrOH y DIPE y se secaron. Rendimiento: 663 mg del compuesto 16 (35 %).
La Tabla 1 enumera los compuestos que se prepararon por analogía a uno de los ejemplos anteriores. 'Pr.' se refiere al número de Ejemplo de acuerdo a cuyo protocolo se sintetizó el compuesto. 'Co. N.' significa el número de compuesto, 'cb' significa enlace covalente. Los Co. N. 1-3, 7-10 y 12-16 se obtuvieron como bases libres. Los Co. N. 4-6 y 1 1 se obtuvieron como sales de ácido clorhídrico (determinadas a través de un análisis elemental): Co. N. 4 (.HCI); Co. N. 5 (.0.8 HCI); Co. N. 6 (.1.2 HCI .1.5 H20); Co. N. 1 1 (.HCI H20).
TABLA 1 Parte analítica LCMS (Cromatografía líquida/Espectrometría de masas) Procedimiento general A La medición por LC se realizó utilizando un sistema Acquity UPLC (cromatografía líquida de ultra eficacia) (Waters) que comprendía una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador para la columna (fijado a 55°C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifica más adelante en los métodos respectivos. El flujo procedente de( la columna se desvió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masa se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.18 segundos (seg.) con un tiempo de permanencia de 0.02 seg. El voltaje de la aguja capilar fue de 3.5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se utilizó N2 como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un procesador de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Procedimiento general B La medición por HPLC se realizó utilizando un sistema Alliánce HT 2790 (Waters) que comprendía una bomba cuaternaria con un desgasificador, un automuestreador, un horno para la columna (fijado a 40 °C, a menos que se indique lo contrario), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique más adelante en cada método respectivo.
El flujo procedente de la columna se desvió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masa se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 1 segundo con un tiempo de permanencia de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un procesador de datos Micromáss MassLynx-Openlynx de Waters.
Método 1 de LCMS Además del procedimiento general A: La UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultraresolución) se realizó en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una tasa de flujo de 0.8 mL/min. Se utilizaron dos fases móviles (acetato de amonio 25 mM en 95/5 de h^O/acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrílo) para realizar un análisis con unas condiciones de gradiente de un 95% de A y un 5% de B a un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y un periodo de i mantenimiento de 0.3 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0,5 fuL.
El voltaje del cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y de; 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 2 de LCMS Además del procedimiento general A: La UPLC en fase inversa se realizó en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice con puente (BÉH) (1.7 µp?, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una tasa de flujo de 0.8 mL/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 0.1 % de ácido fórmico en 95/5 de H2O/metanol; fase móvil B: metanol) para realizar un análisis con , unas condiciones de gradiente de un 95% de A y un 5% de B a un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y un periodo de mantenimiento de 0.2 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.5 µ?_. El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 3 de LCMS Además del procedimiento general B: La HPLC en fase inversa se realizó en una columna C18 Xterra MS (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con una tasa de flujo de 1.6 mL/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para realizar un análisis con unas condiciones de gradiente de un 100% de A a un 1 % de A, un 49% de B y un 50% de C en 6.5 minutos, hasta un 1% de A y un 99% de B en 1 minuto, y manteniendo estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrando con un 100% de A durante 1.5 minutos. Se empleó un volumen de inyección dé 10 pL. El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 4 de LCMS Además del procedimiento general A: La UPLC en fase inversa se realizó en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/silice con puente (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una tasa de flujo de 0.8 mL/min.
Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio en H20/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1.3 minutos y manteniendo durante 0.2 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.5 µ?_. El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización i positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Puntos de fusión Los puntos de fusión (p.f.) de algunos compuestos se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 30°C/min. La temperatura máxima fue de 400°C. Los valores son valores pico.
Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en la Tabla 2a.
TABLA 2A Tiempo de retención (Rt) en min., pico G?+??* (molécula protonada), método LCMS y p.f. (punto de fusión en °C). (n.d. significa no determinado) NMR Para varios de compuestos, los espectros de 1H NMR se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-360 o Bruker DPX-400, con secuencias de pulso estándar, operando a 360 MHz y 400 MHz respectivamente, utilizando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCI3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetilsulfóxido-d6) como disolventes., Los desplazamientos químicos (d) se indican en partes por millón (ppm) respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizó como patrón interno.
TABLA 2B Resultados de 1H NMR Farmacología A) Evaluación de los compuestos de la invención para la actividad moduladora de secretasa ? La evaluación se realizó utilizando células SKNBE2 que portaban la APP 695 natural cultivadas en una mezcla de medio Eagle modificado por Dulbecco/nutriente F-12 (mezcla DMEM/NUT F-12) (HAM) proporcionada por Invitrogen (cat no. 10371-029) que contenía 5% de Suero/Fe complementado con 1 % de aminoácidos no esenciales, l-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades/ml) en estreptomicina 50 pg/ml. Las células se i cultivaron casi hasta la confluencia.
La evaluación se realizó utilizando una modificación del ensayo según se describió en Citrón et al (1997) Nature Medicine 3: 67. Resumiendo, las células se colocaron en placas de 384 pocilios a 104 células/pocilio en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) complementado con 1 % de glutamina (Invitrogen, 25030-024), 1 % de aminoácido no esencial (NEAA), penicilina 50 U/ml en estreptomicina 50 g/ml en presencia del compuesto de pruébá a concentraciones de prueba diferentes. La mezcla célula/compuesto se incubó durante la noche a 37°C, 5% de CO2. Al día siguiente se ensayaron los medios mediante dos inmunoensayos tipo sandwich, para AB42 y ABtotal.
Las concentraciones de ABtotal y AB42 se cuantificaron en el sobrenadante celular utilizando la tecnología Aphalisa (Perkin Elmer). Alphalisa es un ensayo tipo sandwich que utiliza un anticuerpo biotihilado unido a perlas donantes recubiertas con estreptavidina y anticuerpo conjugado con perlas aceptoras. En presencia del antígeno, las perlas llegan a estar muy próximas. La excitación de las perlas donantes provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que estimula una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, lo que resulta en emisión de luz. Para cuantificar la cantidad de ?ß42 en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico para el extremo C terminal de ?ß42 (JRF/cAB42/26) a las perlas receptoras y se utilizó anticuerpo biotinilado específico para el extremo N terminal de ?ß (JRF/ABN/25) para reaccionar con las perlas donantes. Para cuantificar la cantidad de Aptotal en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico para el extremo N terminal de AS (JRF/A N/25) a las perlas receptoras y se utilizó anticuerpo biotinilado específico para la región media de ?ß (4G8 biotinilado) para reaccionar con las perlas donantes.
Para obtener los valores indicados en la Tabla 3, los datos se calculan como porcentaje de la cantidad máxima de Beta 42 amiloide medida en ausencia del compuesto de prueba. Se analizaron las curvas de respuesta a la dosis sigmoidea utilizando un análisis de regresión no lineal con un porcentaje del testigo representado gráficamente con respecto a la concentración logarítmica del compuesto. Se utilizó una ecuación de 4 parámetros para determinar el CI50.
TABLA 3 B) Demostración de la eficacia in vivo Se pueden utilizar agentes reductores de AB42 de la invención para tratar la EA en mamíferos, tales como seres humanos, o, alternativamente, para demostrar la eficacia en modelos animales tales como, a modo no taxativo, ratón, rata o cobayo. Puede tratarse de un mamífero al que no se le haya diagnosticado EA o puede que no tenga una predisposición genética a la EA, pero puede ser transgénico de modo que sobreproduzcá y con el tiempo acumule ?ß de una forma similar a la observada en los seres humanos que padecen EA.
Los agentes reductores de ?ß42 se pueden administrár de cualquier forma estándar mediante cualquier método estándar. Por ejemplo, a modo no taxativo, los agentes reductores de ?ß42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se administran oralmente o mediante inyección. Los agentes reductores de ?ß42 se pueden administrar en cualquier dosis que sea suficiente para reducir de forma significativa los niveles de ?ß42 en sangre, plasma sanguíneo, suero, líquido cefalorraquídeo (LCR) o cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un agente reductor de ?ß42 reduciría los niveles de ?ß42 in vivo se utilizaron roedores no transgénicos, por ejemplo, ratones o ratas. Se examinaron animales tratados con el agente reductor de ?ß42 y se compararon con los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificaron los niveles cerebrales de ?ß42 soluble y ?ß total mediante técnicas estándar, por ejemplo, utilizando ELISA. Los periodos de tratamiento variaron entre horas (h) y días, y se ajustaron en función de los resultados de la inhibición de ?ß42 una vez se puedo establecer un periodo de inicio del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de ?ß42 in vivo pero es sólo una de muchas variaciones que podrían utilizarse para optimizar los niveles de ?ß detectable. Por ejemplo, los compuestos reductores de ?ß42 se formularon en 20% de Captisol® (un sulfobutilét r de ß-ciclodextrina) en agua o 20% de hidroxipropil-ß ciclodextrina. Los agentes reductores de ?ß42 se administraron como una única dosis oral o mediante cualquier vía aceptable de administración a animales con ayuno nocturno. Después de 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de ?ß42.
Se recogieron muestras de sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de extracción tratados con EDTA. La sangré se centrifugó a 1900 g- durante 10 minutos (min) a 4 °C, y el plasma se recogió y se liofilizó para su posterior análisis. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencefalo. Se extirpó el cerebelo, y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. El hemisferio izquierdo se almacenó a -18 °C para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de ensayo. El hemisferio derecho se lavó con tampón salino tamponadado con fosfato (PBS), se congeló inmediatamente en hielo seco y se almacenó a -80 °C hasta, su homogenización para los análisis bioquímicos.
Los cerebros de ratón de los animales transgénicós se resuspendieron en 8 volúmenes de DEA (dietilamina) al 0.4 %/NaCI 50 mM que contenían inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, p. ej., para 0.158 g de cerebro, añadir 1.264 ml_ de DEA al 0.4%. Todas las muestras se homogenizaron en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) utilizando matriz de lisís D (MPBio #6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Los homogenatos se centrifugaron a 221.300 x g durante 50 min. Los sobrenadante de alta velocidad resultantes se transfirieron posteriormente a tubos eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes de sobrenadante con 1 parte de Tris-HCI 0.5 M a pH 6.8,( y se utilizaron para cuantificar el ABtotal y AB42.
Para cuantificar la cantidad de A total y ?ß42 en la fracción soluble de los homogenatos cerebrales, se utilizaron ensayos de inmunoabsorción enzimática. Resumiendo, los estándares (una dilución de ?ß1-40 y ?ß1-42 sintéticos, Bachem) se prepararon en un tubo eppendorf de 1.5 mL en Ultraculture, con concentraciones finales comprendidas entre 10 000 y 0.3 pg/mL. Las muestras y los estándares se coincubaron con anticuerpo N-terminal marcado con HRPO para la detección de AB42 y con el anticuerpo de dominio medio 4G8 para la detección de ABtotal. A continuación, se añadieron 50 pL de conjugado/muestra o mezclas de conjugado/estándares a la placa recubierta de anticuerpo (los anticuerpos de captura reconocen selectivamente el extremo C-terminal de ?ß42, anticuerpo JRF/cAB42/26, para la detección de ?ß42 y el extremo N-terminal de ?ß, anticuerpo JRF/rAB/2, para la detección de ABtotal). La placa se dejó incubar durante la noche a 4 °C para permitir la formación del complejo de anticuerpo- amiloide. Después de esta incubación y los pasos de lavado subsecuentes, la ELISA para cuantificar AB42 finalizó mediante la adición del sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu de acuerdo con las instruccionés del fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Se realizó una lectura después de 10 a 15 min (excitación a 320 nm /emisión a 420 nm).
Para la detección de Afttotal, se añadió conjugado de estreptavidina-peroxidasa, y 60 min después se realizó un paso de lavado adicional y se añadió sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Se realizó una lectura después de 10 a 15 min (excitación a 320 nm /emisión a 420 nm).
En este modelo, una inhibición de al menos un 20% de AR42 en comparación con los animales no tratados sería conveniente.
Los resultados se muestran en la Tabla 4 (dosis de 30 mg/kg I: dosificación oral) (el valor para animales no tratados como testigo (Ctrl) se fijó en 100): Ejemplos de composiciones "Ingrediente activo" (i. a ), tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de Fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isométrica del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; en particular a cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invénción son los siguientes: 1. Comprimidos Ingrediente activo 5 a 50 mg Fosfato dicálcico 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de papa hasta 200 mg 2. Suspensión Se prepara una suspensión acuosa para su administración oral de modo que cada milímetro contiene 1 a 5 mg de ingrediente activo, 50 mg de carboximetílcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 mi. 3. Inyectable Se prepara una composición parenteral mediante la agitación de 1.5% (peso/volumen) de ingrediente activo en 0.9% de solución de NaCI o en 10% por volumen de polietilenglicol en agua. 4. Ungüento Ingrediente activo 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Petróleo blanco 15 g Agua hasta 100 g En este ejemplo, el ingrediente activo puede reemplazarse por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Las modificaciones razonables no deben considerarse como un alejamiento del alcance de la invención. Será evidente que la invención descrita de este modo puede ser modificada de distintas maneras por los expertos en la técnica.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, en donde R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloC -4, alquilC -4oxi, alquiloC1-4 sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquilCi. 4oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; L1 es NR6, O, carbonilo o un enlace covalente; en donde R6 es hidrógeno o alquiloCi-4; R3 representa alquiloCi-4; R4a y R4b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloCi-4; X es N o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o alquilóC^; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa H o alqüild. 4oxi; o una sal de adición o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4a y R4 son iguales y ambos representan hidrógeno o alquiloC1-4. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloC- , alquiloCi-4 sustituido por uno o más sustituyentes halo y alquilC- Oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; L1 es NH o un enlace covalente; R3 representa alquiloCi^; R4a y R4b son iguales y ambos representan hidrógeno o alquiloC -4¡ X es N o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o alquiloCi-4; Y1 es CH o N; y Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa alquilCi^oxi. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan independientemente del i. grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo, trifluorometiío y trifluorometoxi; L1 es NH o un enlace covalente; R3 representa metilo; R4a y R4b son iguales y ambos representan hidrógeno o metilo; X es N o CH; L2 es O, CH2 o un enlace covalente; siempre que cuando L2 es O, entonces X es CH; R5 es hidrógeno o metilo; Y1 es CH o N; Y2 es CR7 o N; en donde R7 representa metoxi. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se ubica en la posición 2 y se selecciona del grupo que consiste en halo, alquiloC -4, alquilCi^oxi, alquiloCi.4 sustituidó por uno o más sustituyentes halo y alquilC^oxi sustituido por uno o más sustituyentes halo; y en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en ; i 115 hidrógeno, halo, alquiloC^, alquilCi^oxi, alquiloC^ sustituido por uno ó más sustituyentes halo y alquilCi-4ox¡ sustituido por uno o más sustituyentes halo. 6. - El compuesto de conformidad con con la reivindicación! 1 , caracterizado además porque R1 representa metilo y se ubica en la posición 2 y R2 representa hidrógeno o fluoro y se ubica en la posición 4; L1 es NH; R3 representa metilo; R4a y R b son iguales y ambos representan metilo; X es N; L2 es un enlace covalente; R5 es hidrógeno; Y1 es CH; Y2 es CR7; en donde R7 representa metoxi. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L1 es NR6 o un enlace covalente. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque L es NH. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N y L2 es un enlace covalente. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
3-[
4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1-piperazinil]-1-metil-N-(2-metilfenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-
5-amina, N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1-piperazinil]-1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina, y N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1 -piperazinil]-1 -metil-1 H- 1 ,2,4-triazol-5-amina .1.2 HCI .1.5 H20, formas estereoisoméricas de los mismos, y sales de adición y solvatos farmacéuticamente aceptables de lós mismos. 1 1.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. 12.- El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse como un medicamento. 13. - El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse en el tratamiento o la prevención dé una enfermedad o afección que se selecciona de enfermedad de Alzheimér, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infarto múltiple, demencia pugilística, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la enfermedad es enfermedad de Alzheimér. 15. - El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición que se selecciona de enfermedad de Alzheimér, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infarto múltiple, demencia pugilística, síndrome de Dówfi, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
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