CN102906083A

CN102906083A - 作为γ分泌酶调节剂的新的取代的三唑衍生物

Info

Publication number: CN102906083A
Application number: CN2011800059936A
Authority: CN
Inventors: S.F.A.范布兰特; M.A.J.德克莱恩; H.J.M.吉森; D.J-C.贝特洛; M.苏尔基恩
Original assignee: Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cellzome Ltd; Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-01-15
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2013-01-30
Also published as: ZA201205245B; CA2784769A1; MX2012008260A; CL2012001955A1; CL2012001956A1; ES2512840T3; JP2013517246A; WO2011086099A1; EA021776B1; JP5824464B2; EA201290654A1; AU2011206634A1; BR112012017310A2; EA201290655A1; US20120295891A1; TW201136918A; US9079886B2; IL220838A0; SG182505A1; AR079905A1

Abstract

本发明涉及式(I)的新的取代的三唑衍生物，其中Het¹、R¹、R²、A¹、A²、A³、A⁴、L¹和L²具有权利要求书中所定义的意义。本发明的化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明进一步涉及制备这样的新的化合物的方法、包含所述化合物作为活性的药用组合物，以及所述化合物作为药物的用途。

Description

作为γ分泌酶调节剂的新的取代的三唑衍生物

发明领域

本发明涉及可用作γ分泌酶调节剂的新的取代的三唑衍生物。本发明还涉及制备此类新的化合物的方法，包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。

发明背景

阿尔茨海默氏病(AD)是一种特征是丧失记忆，识别及行为稳定性的进行性神经退行性疾病。AD折磨6-10%超过65岁的人群且超过85岁的人群高达50%。这是痴呆症的主要原因和仅次于心血管疾病及癌症之后的第三大死亡原因。目前对于AD无有效的治疗。在美国涉及AD的总净成本每年超过一千亿美元。

AD没有一个简单的病因，但是，其与某些风险因素相关，所述风险因素包括(1)年龄，(2)家族史和(3)头部创伤；其它因素包括环境毒素及低教育程度。在边缘和大脑皮质的特定神经病理学病变包括由磷酸化τ蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结及淀粉样β肽纤维聚集的细胞外沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑的主要成分是不同长度的淀粉样β (A-β，Abeta或Aß)肽。其一种为Aβ1-42-肽(Abeta-42)的变体，据认为是淀粉样蛋白形成的主要致病因子。另一种变体是Aβ1-40-肽(Abeta-40)。Aβ是前体蛋白的蛋白分解产物，β淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)。

AD的家族，早发性常染色体显性遗传形式在β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)及在早老蛋白(presenilin proteins) 1和2中与错义突变相关。在部分患者中，迟发性形式的AD与载脂蛋白E (ApoE)基因的特定等位基因相关，以及与最近在α2-巨球蛋白中突变的发现相关，这种突变可能与至少30%的AD人口相关。尽管此异质性，全部形式的AD显示出类似的病理结果。遗传分析提供逻辑性治疗AD方法的最佳线索。迄今发现的全部突变，影响生产称为Abeta-肽(Aβ)特别是αβ42的淀粉样蛋白肽(amyloidogenic peptides)的数量或质量，并提供AD的“淀粉样蛋白级联假设”的强烈支持(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545)。Aβ肽产生及AD病理之间的可能关连，强调需要更加了解Aβ生产的机制并强力保证在调节Aβ水平的医疗方法。

Aβ肽的释放通过至少两种蛋白水解活性调节，分别称为在Aβ肽的N-端(Met-Asp键)及C-端(残基37-42)的β-和γ-分泌酶裂解。在分泌途径中，有证据证明β-分泌酶先裂解，导致s-APPβ(sβ)的分泌及11 kDa膜结合的羧基端片段(CFT)的保留。认为后者在γ-分泌酶裂解后会产生Aβ肽。较长的同工型Aβ42的量，在特定蛋白(早老蛋白)中带有某些突变的患者中选择性地增加，而且这些突变是与早发性家族AD相关。因此，许多研究者都相信Aβ42是AD的发病机制的主要原因。

现在已经清楚，γ-分泌酶活性不能归因于单一蛋白质，事实上是与不同的蛋白质的组装相关。

γ(γ)-分泌酶活性位于含有至少四种成分的多重蛋白质复合物中：早老蛋白(PS)杂二聚体，呆蛋白，aph-1和pen-2。PS杂二聚体由前体蛋白质经由内切蛋白水解产生的氨基-及羧基端PS片段。催化剂位点的两个天冬氨酸是位于此杂二聚体的界面。呆蛋白最近被提议作为γ-分泌酶-基质受体起作用。γ-分泌酶的其它成员的功能尚不知道，但是其全都是活性是所需的(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181)。

据此，虽然第二个裂解步骤的分子机制迄今仍是难以捉摸，在寻找用于治疗AD的化合物中，γ-分泌酶-复合物变成首要目的之一。

针对AD的γ-分泌酶，已经提出多种策略，包括直接针对催化位点，研发底物专一性的抑制剂及γ-分泌酶活性的调节剂(Marjaux et al., 2004. 当今药物开发：治疗策略(Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies), 第1卷, 1-6)。因此，描述了多种以分泌酶作为标靶的化合物(Larner, 2004. 阿尔茨海默氏病患者中作为治疗靶标的分泌酶(Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents) 2000 – 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420)。

事实上，此发现经由生化研究证实，其中某些非类固醇抗炎药物(NSAIDs)对γ-分泌酶的效应得到证明(US 2002/0128319；Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112 , 440)。使用NSAIDs预防或治疗AD的潜在限制是其环氧合酶(COX)的抑制活性，其可导致不要的副作用，及其低CNS渗透(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)，一种缺乏Cox-抑制活性及相关胃毒性的对映体，在大的第三期试验中失败，因为与接受安慰剂的患者比较，该药物未明显改善患者的思考能力及进行日常活动的能力。

WO-2009/103652涉及作为Aβ的调节剂的1H-1,2,4-三唑-3-胺衍生物；

WO-2009/032277涉及用作γ分泌酶调节剂的杂环化合物；

WO-2009/050227涉及用于抑制β淀粉样肽降低的哒嗪衍生物；

WO-2004/110350涉及噻唑基衍生物及其在Aβ调节中的用途；WO-2010/010188涉及用于治疗退化性关节疾病和炎性疾病的[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶化合物；

WO-2010/098495涉及作为AD治疗剂的咪唑基吡嗪衍生物；

以及WO-2010/083141涉及用于降低β淀粉样蛋白产生的双环化合物。

对于能调节g-分泌酶活性从而打开治疗AD的新路径的新化合物有强烈需求。本发明的一个目标是要克服或减轻至少现有领域的至少一个缺点，或者提供有用的其它选择。本发明的化合物或本发明的部分化合物与现有技术所公开的化合物相比，具有改良的代谢稳定性、改良的中央脑部可利用性、改进的溶解度、或降低的CYP抑制作用。因此，本发明的目标是提供这样的新化合物。

发明简述

已发现本发明化合物可用作γ分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，可以用于治疗或预防AD。

本发明涉及新的式(I)化合物：

或其立体异构形式，其中：

Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环

R³是C_1-4烷基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁸各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

R^7a是氢、卤代、或C_1-4烷基；

R^7b和R^7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C_1-4烷氧基、环C_3-7烷基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

X^a是CH或N；

X^b是O或S；

A¹是CR⁹或N；其中R⁹是氢、卤代或C_1-4烷氧基；

A²、A³和A⁴各自独立地为CH或N；

前提是A¹、A²、A³和A⁴中的最多二个是N；

L¹是O、羰基、NR¹⁰、NH–(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰是氢或C_1-4烷基；

R¹是环C_3-7烷基、C_2-6烯基、或任选被一或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自卤代、氰基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、NR^11aR^12a、环C_3-7烷基，和C_1-6烷氧基；

其中每一环C_3-7烷基可被一个或多个取代基(各独立选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基)取代；

L²代表直接键；C_2-6烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p；NR^13a；NR^13b-C_1-3烷二基；C_1-3烷二基-NR^13c；任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-3烷二基；或C_1-3烷二基，其中两个偕氢原子可被C_2-6烷二基置换；

p代表1或2；

R²是吡咯烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；吗啉基；哌嗪基；环C_3-7烷基；六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基；1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基；3,4-二氢-1(2H)-喹啉基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；1,2-二氢吡啶基；茚满基；1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；或Ar；

其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C_3-7烷基、六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、1,2-二氢吡啶基、茚满基及1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自C_2-6烯基、环C_3-7烷基、C_1-4烷羰基、羟基、氧代、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立地为任选被一个或多个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11bR^12b、吗啉基、被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷氧基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；或选自以下的五员-或六员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、和吡嗪基；

其中所述五员或六员杂芳基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自以下的基团：卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11cR^12c、吗啉基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

每一R^11a、R^11b和R^11c独立地为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷羰基；

每一R^12a、R^12b和R^12c独立地为氢或C_1-4烷基；

每一R^13a、R^13b和R^13c独立地为氢、或任选被一个或多个取代基取代的C_1-4烷基，每一取代基独立选自卤代和环C_3-7烷基；

及其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

本发明也涉及制备式(I)化合物及包含所述化合物的药用组合物的方法。

本发明化合物被发现能在体外和体内调节γ-分泌酶的活性，因此有用于治疗或预防AD、创伤性的脑损伤(TBI)、轻微认知障碍(MCI)、衰老、痴呆、路易体痴呆、淀粉样蛋白脑血管病变、多发脑梗死性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病关联的痴呆、与β-淀粉样蛋白关联的痴呆(优选AD)和与β-淀粉样蛋白病变关联的载体疾病(例如青光眼)。

鉴于式(I)化合物的上述药理，显示其合适作为药物使用。

更确定地说，该化合物适于治疗或预防AD，淀粉样蛋白脑血管病，多梗塞性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。

本发明也涉及通式(I)化合物、其立体异构形式及药学上可接受的酸或碱加成盐及其溶剂化物在制备用于调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。

式(I)化合物用于调节γ-分泌酶活性使得所产生的Aβ42肽的相对量减少的用途为优选的。本发明化合物或一部分的本发明化合物的优点可在于其增高的CNS-渗透性。

现将进一步说明本发明。在下面的段落中，更详细地定义本发明的不同方面。如此定义的各方面，可以与任何其它方面或多个方面结合，除非明确地表示相反。具体地说，举出作为优选或有利的任何特征可以与举出作为优选或有利的任何特征或多个特征组合。

发明详述

当描述本发明化合物时，使用的术语是根据下面的定义解释，除非上下文另外表示。

当在本发明中使用术语“取代的”时，除非另外指出或从上下文清楚表示，意指在使用“取代的”表达所指的原子或基团上的一或多个氢，特别是从1至4个氢，优选从1至3个氢，更优选是1个氢，被选自指定的基团取代，条件是不超过正常的价数，而且取代作用导致化学稳定的化合物，也就是化合物有足够的稳定性可经受住从反应混合物分离至有用的纯度并配制成治疗剂。

除非另有指出或从上下文中清楚看出，否则术语「卤代」作为基团或基团的一部分通常指氟、氯、溴、碘。

术语“C_1-6烷基”作为基团或基团的一部分时，指式C_nH_2n+1的烃基，其中n是1至6的数字。C_1-6烷基含有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，更优选1至3个碳原子，甚至更优选1至2个碳原子。烷基可以是直链或支链且可以如本文所述被取代。当在本文的碳原子后面使用一个下标时，该下标指所称基团可以含有的碳原子数目。因此，例如C_1-6烷基包括含有1和6个碳原子之间的全部直链或支链烷基，且因此包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-甲基-乙基，丁基和其异构体(例如正丁基，异丁基和叔丁基)，戊基和其异构体，己基和其异构体等。

术语“C_1-4烷基”作为基团或基团的一部分时，指式C_nH_2n+1的烃基，其中n是1至4的数字。C_1-4烷基含有1至4个碳原子，优选1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。C_1-4烷基包括含有1和4个碳原子之间的全部直链或支链烷基，且因此包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-甲基-乙基，丁基和其异构体(例如正丁基，异丁基和叔丁基)等。

术语“C_2-6烷基”作为基团或基团的一部分时，指式C_nH_2n+1的烃基，其中n为范围从2至6的数字。C_2-6烷基包括2至6个碳原子，特别是2至4个碳原子，更特别是2至3个碳原子。烷基可为直链或支链且可如本文中所指出的被取代。当用于文中的下标跟随碳原子之后，则该下标指所称的基团可含有的碳原子数目。因此，例如C_2-6烷基包括所有具有介于2至6个碳原子的直链或支链烷基，且因而包括例如乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)、戊基及其异构体和己基及其异构体等。

术语“C_1-6烷基氧基”作为基团或基团的一部分时，指具有式OR^b的基团，其中R^b为C_1-6烷基。适合的烷基氧基的非限定实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基及己基氧基。

术语“C_1-4烷氧基”作为基团或基团的一部分时，指具有式-OR^c的基团，其中R^c是C_1-4烷基。合适的C_1-4烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也即甲氧基)，乙基氧基(也即乙氧基)，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

在本申请的架构中，C_2-6烯基为具有2至6个碳原子、含有一个双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。

术语“C_3-7环烷基”单独或组合时，指含有3至7个碳原子的环状饱和烃基。合适的C_3-7环烷基的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。

术语“C_1-3烷二基”作为基团或基团的一部分时，定义为具有1至3个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如亚甲基或甲叉基(methyldiyl)、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基等。

术语“C_2-6烷二基”作为基团或基团的一部分时，定义为具有2至6个碳原子的二价直链或支链的饱和烃基，例如乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、2-甲基丁-1,4-二基、3-甲基戊-1,5-二基等。

在一特定的实施方案中，C_1-3烷二基和C_2-6烷二基定义为二价直链的饱和烃基。

术语“C_2-6烯二基”作为基团或基团的一部分定义为含有一个双键及具有2至6个碳原子的二价直链或支链烃基，例如1,2-乙烯二基(ethenediyl)、2-丙烯二基(propenediyl)、3-丁烯二基(butenediyl)、2-戊烯二基(pentenediyl)、3-戊烯二基、3-甲基-2-丁烯二基等。

在一特定的实施方案中，C_2-6烯二基定义为二价直链的烃基。

术语“噻吩基(thiophenyl)”等同于“噻吩基(thienyl)”。

当L¹定义为例如NH-(C=O)时，此指氮与含有A¹、A²、A³和A⁴的6-员环结构相连接且羰基与三唑部分相连结。

当L¹定义为例如(C=O)-NH时，此指羰基与含有A¹、A²、A³和A⁴的6-员环结构相连接且氮与三唑部分相连结。

当L²定义为例如NR^13b-C_1-3烷二基时，此指NR^13b的氮连接至三唑部分，且C_1-3烷二基连接至R²基团。

当L²定义为例如C_1-3烷二基-NR^13b时，此指C_1-3烷二基连接至三唑部分，且NR^13b的氮连接至R²基团。

符号“--”指与分子其余部分连接的点。

本发明化合物的化学名称根据化学文摘社所认同的命名规则，使用先进化学开发公司(Advanced Chemical Development, Inc.,)的命名软件(ACD/Name product version 10.01；Build 15494, 2006年12月1日)所生成。

在互变异构形式中，应该清楚其它没有描述的互变异构形式也包括在本发明范围内。

当任何变量在任何成分中出现一次以上时，各定义是独立的。

可以意识到，某些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和立体异构形式可以含有一或多个手性中心并作为立体异构形式存在。

如上文使用的术语“立体异构形式”限定式(I)化合物具有的所有可能的异构形式。除非另外提到或指出，化合物的化学命名代表所有可能的立体化学异构形式的混合物。更确定地说，立体构成中心(stereogenic centers)可以有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以有或者顺式-或者反式-构型。含有双键的化合物在所述双键可以有E-或Z-立体化学。式(I)化合物的立体异构形式包含在本发明的范围内。

当指出某一特定立体异构形式时，这是指所述形式基本上没有，也就是与低于50％，优选低于20％，更优选低于10％，甚至更优选低于5％，进一步优选低于2％，且最优选低于1％的其它异构体相关

当指出一特定的位置异构形式(regioisomeric form)时，此指所述形式为基本上无，也即结合低于50%，优选地低于20%，更优选地低于10%，甚至更优选低于5%，进一步优选地低于2%及最优选低于1%的其它异构体。

医疗使用时，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些盐。但是，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以找到用途，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否为药学上可接受的，都包含在本发明的范围内。

上文或下文中提到的药学上可接受的酸或碱加成盐意指式(I)化合物可以形成的医疗活性无毒的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可以通过使用这样的合适酸处理碱形式而方便地获得。合适的酸包括例如无机酸例如氢卤酸例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有机酸例如醋酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(也就是乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(也即丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己酸，水杨酸，对氨基水杨酸，扑酸(pamoic)等酸。相反地，所述盐形式可以通过使用合适的碱处理而转化成游离碱形式。

含有酸性质子的式(I)化合物经使用合适的有机和无机碱处理，也可以转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属及碱土金属盐，例如锂，钠，钾，镁，钙盐等，与有机碱例如脂族和芳族的伯，仲和叔胺例如甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，四种丁胺异构体，二甲胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二异丙胺，二正丁胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，三甲胺，三乙胺，三丙胺，奎宁环，吡啶，喹啉和异喹啉所成的盐；苄星，N-甲基-D-葡糖胺，海巴明盐，及与氨基酸例如精氨酸，赖氨酸等所成的盐。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。

术语溶剂化物包括式(I)化合物能够形成的水合物及溶剂加成形式，以及其盐。这样的形式的实例是例如水合物，醇化物等。

在下文描述的方法中制备的式(I)化合物可以合成为对映体的外消旋混合物形式，其可以按照本领域已知的拆分方法将它们彼此分离。一种分离式(I)化合物的对映异构形式的方法包括使用手性固定相的液相层析法。所述纯的立体化学异构形式也可以衍生自合适的起始原料的对应的纯立体化学异构形式，条件是反应是立体专一性地发生。优选如果需要特定的立体异构体时，所述化合物将通过立体专一性制备方法合成。这些方法将有利于使用对映异构体纯的起始原料。

在此申请的架构中，根据本发明的化合物是固有地意欲包括其化学元素的全部同位素组合。在此申请的架构中，一种化学元素，特别是当在根据式(I)的化合物中提到时，包括此元素的全部同位素及同位素混合物。例如，当提到氢时，可以理解为指1H，2H，3H及其混合物。

因此，根据本发明的化合物固有地包括含有一或多种元素的一或多个同位素的化合物，及其混合物，包括放射性化合物，也称为放射标记的化合物，其中一或多个非放射性原子经其放射性同位素之一替代。术语“放射标记的化合物”意指根据式(I)的任何化合物或其药学上可接受的盐，其含有至少一种放射性原子。例如，化合物可以用正子或γ发射的放射性同位素标记。用于放射配体结合技术，3H-原子或125I-原子是被取代的原子的选择。用于成像时，最常使用的正子发射(PET)放射性同位素是¹¹C，¹⁸F，¹⁵O和¹³N，其全都是加速器产生且半衰期分别是20，100，2和10分钟。因为这些放射性同位素的半衰期很短，唯一可行的是具有加速器的机构可以当场使用它们以用于其生产，因此限制其使用。这些同位素中最广泛使用的是¹⁸F，^99mTc，²⁰¹Tl及¹²³I。专业技术人员已知这些放射性同位素的操作，其生产，分离及在分子中的掺入。

具体地说，放射性原子选自氢，碳，氮，硫，氧和卤素。具体地说，放射性同位素选自³H，¹¹C，¹⁸F，¹²²I，¹²³I，¹²⁵I，¹³¹I，⁷⁵Br，⁷⁶Br，⁷⁷Br和⁸²Br。

在说明书及附录的权利要求中使用时，单数形式”一(a)”，”一(an)”及”该(the)”也包括复数指称物，除非上下文另有明确表示。例如”一种化合物”指一种化合物或一种以上的化合物。

上述名词及在说明书中使用的其它名词是本领域技术人员所熟知的。

现在陈述本发明化合物的优选特征。

在一项实施方案中，本发明涉及新的式(I)化合物

及其立体异构形式，其中：

Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环

R³是C_1-4烷基；

R⁴、R⁵、R⁶、和R⁸各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

R^7a是氢、卤代、或C_1-4烷基；

X^a是CH或N；

X^b是O或S；

A¹是CR⁹或N；其中R⁹是氢、卤代、C_1-4烷氧基；

A²、A³和A⁴各自独立地为CH或N；

前提是A¹、A²、A³和A⁴中的最多二个是N；

L²代表直接键；C_2-6烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p；NR^13a；NR^13b-C_1-3烷二基；C_1-3烷二基-NR^13c；任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-3烷二基；或其中两个偕氢原子可被C_2-6烷二基置换的C_1-3烷二基；

p代表1或2；

其中所述五员或六员杂芳基可用一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自以下的基团：卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11cR^12c、吗啉基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

每一R^11a、R^11b和R^11c独立地为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷羰基；

每一R^12a、R^12b和R^12c独立为氢或C_1-4烷基；

每一R^13a、R^13b及R^13c独立为氢、或任选被一个或多个取代基取代的C_1-4烷基，每一取代基独立选自以下的基团：卤代和环C_3-7烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一项实施方案中，本发明涉及新的式(I)化合物：

Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环

R³是C_1-4烷基；

R^7a是氢、卤代、或C_1-4烷基；

X^a是CH或N；

X^b是O或S；

A¹是CR⁹或N；其中R⁹是氢、卤代、C_1-4烷氧基；

A²、A³和A⁴各自独立地为CH或N；

前提是A¹、A²、A³和A⁴中的最多二个是N；

R¹是环C_3-7烷基；或任选被一或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自卤代、氰基、NR^11aR^12a、环C_3-7烷基，和C_1-6烷氧基；

其中每一环C_3-7烷基可被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C_1-4烷氧基、氰基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

p代表1或2；

R²是吡咯烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；吗啉基；哌嗪基；环C_3-7烷基；1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基；3,4-二氢-1(2H)-喹啉基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；1,2-二氢吡啶基；茚满基；1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；或Ar；

其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C_3-7烷基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、1,2-二氢吡啶基、茚满基及1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自C_2-6烯基、C_1-4烷羰基、氧代、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立地为任选被一个或多个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11bR^12b、吗啉基、经一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷氧基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；或选自以下的五员-或六员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、和吡嗪基；其中所述五员或六员杂芳基可被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11cR^12c、吗啉基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

每一R^11a、R^11b和R^11c独立地为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷羰基；

每一R^12a、R^12b和R^12c独立地为氢或C_1-4烷基；

每一R^13a、R^13b及R^13c独立地为氢、或任选被一个或多个取代基取代的C_1-4烷基，每一取代基独立选自以下的基团：卤代和环C_3-7烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一项实施方案中，本发明涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，其中：

Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环

R³是C_1-4烷基；

R^7a是氢、卤代、或C_1-4烷基；

X^a是CH或N；

X^b是O或S；

A¹是CR⁹或N；其中R⁹是氢、卤代、C_1-4烷氧基；

A²、A³和A⁴各自独立地为CH或N；

前提是A¹、A²、A³和A⁴中的最多二个是N；

其中每一环C_3-7烷基可被一个或多个各自独立地选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代；

L²代表直接键；C_2-6烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p；NR^13a；NR^13b-C_1-3烷二基；C_1-3烷二基-NR^13c；或任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-3烷二基；或其中两个偕氢原子可被C_2-6烷二基置换的C_1-3烷二基；

p代表1或2；

R²是四氢吡喃基；四氢呋喃基；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；哌嗪基；环C_3-7烷基；1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基；3,4-二氢-1(2H)-喹啉基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；1,2-二氢吡啶基；茚满基；1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；或Ar；

其中哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、环C_3-7烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、1,2-二氢吡啶基、茚满基及1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自C_2-6烯基、C_1-4烷羰基、氧代、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立地为任选被一个或多个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11bR^12b、吗啉基、经一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷氧基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；或选自以下的五员-或六员杂芳基：吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、和吡嗪基；其中所述五员或六员杂芳基可用一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自：卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11cR^12c、吗啉基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

每一R^11a、R^11b和R^11c独立为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷羰基；

每一R^12a、R^12b和R^12c独立为氢或C_1-4烷基；

每一R^13a、R^13b及R^13c独立为氢、或任选被一个或多个取代基取代的C_1-4烷基，每一取代基独立选自卤代和环C_3-7烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中适用以下一或多项限制：

(i) Het¹是杂环，具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3)；

(ii) R³是C_1-4烷基；

(iii) R⁴、R⁵、和R⁶各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

(iv) R^7a是氢、卤代、或C_1-4烷基；

R^7b和R^7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C_1-4烷氧基，或任选被一或多个卤代取代的C_1-4烷基；

(v) R¹是环C_3-7烷基；C_2-6烯基；或任选被一或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自卤代、氰基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、NR^11aR^12a、环C_3-7烷基，和C_1-6烷氧基；

(vi) L²代表直接键；C_2-6烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p；NR^13a；NR^13b-C_1-3烷二基；C_1-3烷二基-NR^13c；或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-3烷二基；其中p代表1或2；

(vii) R²是吡咯烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；吗啉基；哌嗪基；环C_3-7烷基；六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基；1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基；3,4-二氢-1(2H)-喹啉基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；2-氧代-5-(三氟甲基)1(2H)-吡啶基；茚满基；1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；或Ar；

其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C_3-7烷基、六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、茚满基和1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一个或多个取代基取代，所述取代基各独立选自C_2-6烯基、环C_3-7烷基、C_1-4烷基羰基、羟基、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立地为任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11bR^12b、吗啉基、被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷氧基、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

(viii) 每一R^11a、和R^11b独立地为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基;

(ix) 每一R^12a、和R^12b独立地为氢或C_1-4烷基;

(x) 每一R^13a、R^13b、和R^13c独立为氢，或任选被一或多个取代基取代的C_1-4烷基，所述取代基各自独立地选自卤代。

在一实施方案中，本发明涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，其中：

Het¹是杂环，具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3)；

R³是C_1-4烷基；尤其是甲基；

R⁴是氢；

R⁵是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

R⁶是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

R^7a是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

R^7b是氢、C_1-4烷氧基、或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基，尤其是氢、甲基、三氟甲基或甲氧基；

R^7c是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

X^a是CH或N;

X^b是O;

A¹是CR⁹; 其中R⁹是氢、卤代、或C_1-4烷氧基;尤其其中R⁹是氢、氟或甲氧基;

A²是CH或N;

A³和A⁴是CH;

L¹是羰基、NR¹⁰、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R¹⁰是氢或C_1-4烷基；尤其当R¹⁰是氢或甲基；

R¹是环C_3-7烷基；C_2-6烯基；或任选被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自NR^11aR^12a、1-吡咯烷基和C_1-6烷氧基；

尤其R¹是环丙基；1-丙烯-3-基；或任选被一或多个取代基取代的C_1-4烷基，所述取代基各自独立地选自1-吡咯烷基、NR^11aR^12a、和甲氧基；

L²代表直接键；O；NR^13a；或C_1-3烷二基；尤其L²代表直接键；O；NR^13a；或亚甲基；

R²是吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；哌嗪基；六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基；1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；2-氧代-5-(三氟甲基)-1(2H)-吡啶基；或Ar；

其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、和六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自环C_3-7烷基、C_1-4烷羰基、羟基、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；尤其其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、和六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自环丙基、乙酰基、羟基、氟代、异丙氧基、甲氧基甲基、叔丁氧基羰基、Ar，和任选被一或多氟代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立为任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤代、吗啉基、C_1-4烷氧基、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；尤其每一Ar独立地为任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自氯代、氟代、吗啉基、甲氧基、甲基和三氟甲基；

每一R^11a是氢、C_1-4烷基或C_1-4烷羰基；尤其是氢、异丙基、甲基或甲羰基；

每一R^12a是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

R^13a是氢；

和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3)的杂环；

R³是C_1-4烷基；尤其是甲基；

R⁴是氢；

R⁵是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

R⁶是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

R^7a是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

R^7c是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

X^a是CH或N;

X^b是O;

A¹是CR⁹; 其中R⁹是氢、卤代、或C_1-4烷氧基;尤其其中R⁹是氢、氟代或甲氧基;

A²是CH或N;

A³和A⁴是CH;

其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、和六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自环C_3-7烷基、C_1-4烷羰基、羟基、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；尤其其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、和六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自环丙基、乙酰基、羟基、氟代、异丙氧基、甲氧基甲基、叔丁氧基羰基、Ar，和任选被一或多个氟代取代基取代的C_1-4烷基；

每一R^11a是氢或C_1-4烷基；尤其是氢、异丙基或甲基；

每一R^12a是氢或C_1-4烷基；尤其是氢或甲基；

R^13a是氢；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3a)的杂环；

R³是C_1-4烷基；

R⁴、R⁵、R⁶各自独立地为氢或C_1-4烷基；

R^7a是氢，或C_1-4烷基；

R^7b和R^7c各自独立地为氢或C_1-4烷基；

X^a是CH 或N；

X^b是O；

A¹是CR⁹；其中R⁹是氢、卤代、或C_1-4烷氧基；

A²、A³和A⁴各自独立地为CH或N；

前提是A¹、A²、A³和A⁴中的最多两个是N；

L¹是NR¹⁰、羰基或(C=O)-NH；其中R¹⁰是氢或C_1-4烷基；

R¹是C_1-6烷基或被一或多个NH₂取代基取代的C_2-6烷基；

L²代表直接键；O；NH；或C_1-3烷二基；

R²是吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；或Ar；

其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、和3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基，可被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Ar和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立为任选被一或多个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自卤代、C_1-4烷氧基、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

(a) Het¹是具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环；尤其Het¹是具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)的杂环；

(b) R³是C_1-4烷基；

(c) R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢或C_1-4烷基；

(d) R^7a是氢或C_1-4烷基；

(e) R^7b和R^7c各自独立地为氢或C_1-4烷基；

(f) X^b是O；

(g) A¹是CR⁹；其中R⁹是氢、卤代、或C_1-4烷氧基；

(h) A²是CH或N；且A³和A⁴是CH；

(i) L¹是NR¹⁰、羰基或(C=O)-NH；其中R¹⁰是氢或C_1-4烷基；

(j) R¹是C_1-6烷基、或被一或多个NH₂取代基取代的C_2-6烷基；

(k)²代表直接键；O；NH；或C_1-3烷二基；

(l) R²是吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；和3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；或Ar；

其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基可被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自Ar和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立为任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤代、C_1-4烷氧基、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中适用以下一或多项限制：

(a) Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3a)的杂环；

(b) R³是甲基；

(c) R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢或甲基；

(d) R^7a是氢或甲基；

(e) R^7b和R^7c各自独立地为氢或甲基；

(f) X^b是O；

(g) A¹是CR⁹；其中R⁹是氢、氟代、或甲氧基；

(h) A²是CH或N；且A³和A⁴是CH；

(i) L¹是NR¹⁰、羰基或(C=O)-NH；其中R¹⁰是氢或甲基；

(j) R¹是C_1-4烷基或2-氨基乙基；尤其R¹是甲基、乙基、异丙基、或2-氨基乙基；

(k) L²代表直接键；O；NH；或C_1-3烷二基；

其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、和3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基可被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自Ar和任选被一或多个氟代取代基取代的甲基；

其中每一Ar独立为任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自氯代、甲氧基、和任选被一或多个氟代取代基取代的甲基。

(i) Het¹是具有式(a-1)或(a-3a)的杂环；尤其是(a-1)；

(ii) R³是C_1-4烷基；尤其是甲基；

(iii) R⁴是氢；

(iv) R^7a和R^7b是氢；R^7c是C_1-4烷基；尤其R^7c是甲基；

(v) X^a是N；

(vi) A¹是CR⁹，其中R⁹是C_1-4烷氧基，尤其R⁹是甲氧基；

A²、A³和A⁴是CH；

(vii) L¹是NH；

(viii) R¹是C_1-6烷基；尤其是C_1-4烷基；更尤其是异丙基；

(ix) L²代表直接键；

(x) R²是任选被一或多个C_1-4烷基取代基取代的哌啶基，其中C_1-4烷基任选被一或多个卤代取代基取代；尤其R²是被一个三氟甲基部分取代的哌啶基；尤其R²是被一个三氟甲基部分取代的1-哌啶基；甚至是尤其R²是被一个三氟甲基部分在间位取代的1-哌啶基。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中Het¹是具有式(a-1)或(a-3)的杂环；尤其是(a-1)或(a-3a)。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中Het¹是具有式 (a-3)的杂环；尤其是(a-3a)。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中Het¹是具有式(a-2)或(a-3)的杂环；尤其是(a-2)或(a-3a)。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中Het¹是具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中Het¹是具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环；尤其Het¹是(a-2)或(a-3)。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中R⁹是氢或C_1-4烷氧基；尤其是C_1-4烷氧基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中A¹、A²、A³和A⁴中的至少一个不是CH。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中A¹、A²、A³和A⁴中的至少一个是N；优选其中A¹、A²、A³和A⁴中刚好有一个是N。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中A³和A⁴是CH。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中A¹、A²、A³和A⁴最多一个是N。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中吡咯烷基是1-吡咯烷基，哌啶基是1-哌啶基，且吗啉基是4-吗啉基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中R⁴、R⁵、R⁶、和R⁸各自独立地为氢或C_1-4烷基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中L²是O或共价键；尤其是O。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中L²是C_2-6烯二基；S；S(=O)p；NR^13b-C_1-3烷二基；C_1-3烷二基-NR^13c；或被一或多个卤代取代基取代的C_1-3烷二基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中

L²是O或共价键，尤其是O；

且R²是Ar，或被一个三氟甲基取代的哌啶基；

尤其R²是Ar，或被一个三氟甲基取代的1-哌啶基；

更尤其R²是Ar。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中如果应用，则在L² ^代表NR^13a、S、S(=O)_p、O、或C_1-3烷二基-NR^13c的情形中，R²不以其氮原子或其氮原子之一连接至L²；尤其是其中如果应用，则在L² ^代表NR^13a或C_1-3烷二基-NR^13c的情形中，R²不以其氮原子或其氮原子之一连接至L²。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中在R²以一个氮原子与L²连接的情形中，L²不代表S、S(=O)_p、O、NR^13a 或C_1-3烷二基-NR^13c；尤其是其中在R²以一个氮原子与L²连接的情形中，L²不代表NR^13a或C_1-3烷二基-NR^13c。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中吡咯烷基是1-吡咯烷基，哌啶基是1-哌啶基，吗啉基是4-吗啉基，哌嗪基是1-哌嗪基。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中L²代表直接键；C_2-6烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p；NR^13b-C_1-3烷二基；任选被一或多个卤代取代基取代C_1-3烷二基；或其中两个偕氢原子可被C_2-6烷二基置换的C_1-3烷二基。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中L²代表直接键；C_2-6烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p；NR^13b-C_1-3烷二基；任选被一或多个卤代取代基取代C_1-3烷二基；或其中两个偕氢原子可被C_2-6烷二基置换的C_1-3烷二基；并且其中的吡咯烷基是1-吡咯烷基，哌啶基是1-哌啶基，吗啉基是4-吗啉基，哌嗪基是1-哌嗪基。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中

L¹是O、羰基、NR¹⁰、NH-(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰是C_1-4烷基。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中R²是Ar；尤其R²是任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代或三氟甲基；更尤其R²是被一个选自卤代或三氟甲基的取代基取代的苯基；优选R²是经一个氯原子取代的苯基；最优选R²是被一个氯原子在邻位上取代的苯基。

L²是直接键或O；尤其是直接键；且

R²是苯基或哌啶基，两者均在邻位或间位上被一个取代基取代，该取代基选自卤代和三氟甲基；

尤其R²是苯基或哌啶基，其中苯基和哌啶基均被一个三氟甲基部分在邻位和间位上取代。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中每一Ar独立为任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11bR^12b、吗啉基、被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷氧基、和任选被一或多个卤代取代的C_1-4烷基。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中R¹是C_1-6烷基；优选C1-4烷基；更优选异丙基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中适用以下的限制：R²是吡咯烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；吗啉基；哌嗪基；环C_3-7烷基；1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基；3,4-二氢-1(2H)-喹啉基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；1,2-二氢吡啶基；茚满基；1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；或Ar；

其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C_3-7烷基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、1,2-二氢吡啶基、茚满基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C_2-6烯基、C_1-4烷基羰基、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立地为任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11bR^12b、吗啉基、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中适用以下的限制：

R²是吡咯烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；吗啉基；哌嗪基；环C_3-7烷基；1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基；3,4-二氢-1(2H)-喹啉基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；1,2-二氢吡啶基；茚满基；或1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；

其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C_3-7烷基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、1,2-二氢吡啶基、茚满基及1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C_2-6烯基、C_1-4烷基羰基、氧代、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；尤其是C_2-6烯基、C_1-4烷基羰基、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中：

R¹是环C_3-7烷基；C_2-6烯基；或任选被一或多个取代基取代的C_1-6烷基、所述取代基各自独立地选自卤代、氰基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、NR^11aR^12a、环C_3-7烷基、和C_1-6烷氧基；

其中每一环C_3-7烷基可被一或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

L²代表直接键；C_2-6烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p；NR^13a；NR^13b-C_1-3烷二基；C_1-3烷二基-NR^13c；任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-3烷二基；或其中两个偕氢原子可被C_2-6烷二基置换的C_1-3烷二基；

p代表1或2；

R²是吡咯烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；吗啉基；哌嗪基；环C_3-7烷基；六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基；1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基；3,4-二氢-1(2H)-喹啉基；3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基；2-氧代-5-(三氟甲基)-1(2H)-吡啶基；茚满基；1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；或Ar；

其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C_3-7烷基、六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、茚满基及1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一或多个取代基取代，各独立选自C_2-6烯基、环C_3-7烷基、C_1-4烷基羰基、羟基、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立地为任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11bR^12b、吗啉基、被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷氧基、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基。

或五员或六员杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、和吡嗪基，

其中所述五员或六员的杂芳基可被一或多个取代基取代，每一取代基独立选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11cR^12c、吗啉基、和任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中L²代表直接键。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中Het¹是具有式(a-1)的杂环基。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中R⁴、R⁵、R⁶、和R⁸中的每一个各自独立地为氢或C_1-4烷基。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中L¹是NH。

本发明的一项实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中L²代表直接键；C_2-6烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p；NR^13a；NR^13b-C_1-3烷二基；C_1-3烷二基-NR^13c；或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-3烷二基；其中p代表1或2。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中杂环(a-3)的结构被限制为(a-3a)

。

本发明的另一项实施方案涉及式(I)的那些化合物，或其在任何其它实施方案中提及的任何亚组，其中所述表达“在一或多个CH₂基团上”被限制成“在一或二个CH₂基团上”。

在一实施方案中，式(I)化合物选自：

N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-(3-苯基-1-哌啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[2-(3-甲基苯基)-4-吗啉基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺,

3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-[1-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-苯甲酰胺，

N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基苯基)-1-吡咯烷基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

3-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-乙胺，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N⁵-(2-氯苯基)-N³-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，

2-吡啶胺, 6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-

N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

1-甲基-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2,6-二甲基-4-吗啉基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基][1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-甲酮，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2.2HCl .2.7H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .2.7H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .1.5H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .1.6HCl .2H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

1-甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-N-[4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .H₂O，

5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl，

5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[4-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2HCl .2H₂O，

N³-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-N⁵-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌嗪基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .1.6HCl .2.1H₂O，

5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .1.8HCl .2.2H₂O，

N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2.2HCl .2.3H₂O，

5-(2,5-二氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

4-[3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯，

5-(3-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2,4-二氟苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .1.5H₂O，

5-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .H₂O，

5-(2-氯-5-氟苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(3-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2HCl，

5-(2-氯苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2HCl，

5-(2-氯-6-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]氨基]-1H-1,2,4-三唑-1-乙胺 .2HCl，

1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2HCl .2H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(4-吗啉基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(3,3-二甲基-1-吡啶基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2HCl .2.5H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-(1-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氟-6-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[3-(1-甲基乙氧基)-1-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-[3-(甲氧基甲基)-1-吡啶基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2HCl，

5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .1.2HCl 1.3H₂O，

1-[3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-(三氟甲基)-2(1H)-吡啶酮，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-(3-丙基-1-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .1.8HCl .2H₂O，

5-(3-环丙基-1-吡啶基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .1.5HCl .1.3H₂O，

5-(2-氯-6-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .1.5H₂O，

5-(2-氯苯氧基)-3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]氨基]-N-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-乙胺，

5-(2-氯-6-氟苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-[六氢-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2HCl .2.6H₂O，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(2-丙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-1-环丙基-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .1.4HCl .H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[[3-(三氟甲基)环己基]氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2.4HCl .1.6H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[[3-(三氟甲基)环己基]氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .1.7HCl .2.4H₂O，

5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

3-环丙基-1-[3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-哌啶醇 .HCl .H₂O，

5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-[4-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

1-乙酰基六氢-4-[3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1H-1,4-二氮杂䓬，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2HCl，

5-(2-氯苯氧基)-3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]氨基]-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-乙胺 .2HCl，

5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[2-[3-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基]-乙酰胺，

N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺 0.4HCl 1.5H₂O，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌嗪基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 2.3HCl 3.3H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)-1-哌嗪基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .HCl .H₂O，

5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

5-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

其立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐、及游离碱和溶剂化物。

在一项实施方案中，式(I)化合物选自：

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺 .2.2HCl .2.7H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

上述重要的实施方案的所有可能的组合应视为包含在本发明的范围内。

化合物的制备

本发明也涵盖制备式(I)化合物及其亚组的方法。在所述的反应中，可能需要保护反应性功能基团，例如羟基、氨基或羧基，以避免其参与不需要的反应，其中在最终的产物中这些功能基团为需要的。可根据标准实践，使用常规的保护基团，例如参见T. W. Greene和P. G. M. Wuts的“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”, John Wiley and Sons, 1999。

式(I)化合物及其亚组可通过下文所述的连续步骤来制备。其一般由或者市售可获得的或者由本领域技术人员明显已知的标准方法所制备的起始原料来制备。本发明化合物也可使用有机化学领域的技术人员常用的标准合成方法来制备。

一些典型的实施例的通用制备如下所示。除非另有说明，否则所有的变量如上文所述来定义。

实验程序 1

一般来说，其中L¹代表NH的式(I)化合物，在此称为式(I-a)化合物，可如下文的流程1中所述来制备，其中卤代定义为Cl、Br或I，且其中所有其它的变量如上文所述来定义：

流程 1

式(I-a)化合物可通过式(II)中间体和式(III)中间体之间的偶合反应来制备，或另一种选择是通过式(IV)中间体和式(V)中间体之间的偶合反应来制备(流程1)。此反应可在适合的碱，例如Cs₂CO₃或叔丁醇钠的存在下进行。此反应可在反应-惰性溶剂，例如甲苯、DMF、叔丁醇(t-BuOH)或二氧六环中进行。此反应典型地在包含适合的催化剂，例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)，及配体例如(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双[二苯膦](Xantphos)、[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[二苯膦](BINAP)或二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]-膦(X-phos)的催化系统的存在下进行。优选地，此反应在惰性气氛，例如氮气或氩气下进行。可通过微波辅助加热增加反应速率和产率。

实验程序 2

其中L¹代表(C=O)-NH的式(I)化合物，在此称为式(I-b)化合物，可由标准的酰胺键形成反应，使用式(V)中间体作为胺来源及式(VI)中间体作为羧酸来源来制备。另一种选择，式(I-b)化合物可通过式(IV)中间体和式(V)中间体之间的Pd-催化的CO-插入反应来制备。二种合成方案说明于流程2中，其中卤代定义为Cl、Br或I，且其中所有其它的变量如上文所述来定义。于升高的温度(例如150℃)和/或压力下搅拌可增加反应速率。反应可加入CO气体且典型地可在有机溶剂例如THF中进行。反应可以Pd来源，例如四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、Pd(OAc)₂或Pd₂(dba)₃，结合适合的配体来催化

流程 2。

实验程序 3

其中L¹代表NH-(C=O)的式(I)化合物，在此称为式(I-c)化合物，可根据流程3由式(III)中间体和式(II)中间体之间的Pd-催化的CO-插入反应来制备，其中卤代定义为Cl、Br或I，且其中所有其它的变量如上文所述来定义。于升高的温度(例如150℃)和/或压力下搅拌可增加反应速率。反应可加入CO气体且典型地可在有机溶剂例如THF中进行。反应可以Pd来源，例如Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃或Pd(PPh₃)₄来催化。反应中可加入适合的配体

流程 3

另一种选择，式(I-c)化合物也可由标准的酰胺键形成反应，使用式(II)的胺来源及式(III)中间体的对应的羧酸衍生物来制备。此反应可在典型的反应条件，类似实验程序2中所述的条件来进行。

实验程序 4

式(IV)中间体，其中所有的变量如前文所述来定义，可通过称为Sandmeyer反应将式(II)中间体的氨基-部分转变为卤代-基团来制备(流程4)。在流程4中，卤代定义为Cl、Br或I，且所有其它的变量如上文所述来定义。先将中间体(II)以亚硝酸盐来源，例如NaNO₂于酸性条件下处理，转变为对应的重氮盐，然后以卤化物来源例如KI、CuBr或CuCl处理。可使用本领域技术人员已知的典型反应条件

流程 4。

实验程序 5

式(II)中间体，其中所有的变量如前文所述来定义，可根据流程5通过式(VII)中间体的还原作用来制备。式(VII)中间体还原成式(II)中间体可通过常规的方法，例如以金属或金属盐和酸还原的还原性氢化作用[例如，金属如Fe，或金属盐例如SnCl₂，及酸例如无机酸(HCl、H₂SO₄或其类似物)或有机酸(乙酸或其类似物)]来进行。作为选择，可使用其它将硝基转变为对应的胺的熟知的方法

流程 5。

实验程序 6

式(VII)或(II)中间体，其中Het¹被限定为具有式(a-1)的杂环，其中R^a定义为NO₂或NH₂，且其中其它的变量如前文所述来定义，在此称为式(X)中间体，可根据流程6，通过式(IX)中间体与式(VIII)中间体的亲核性芳族取代作用来制备，其中LG定义为离去基团，例如F、Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，特别是F、Cl、Br或I，更特别是Cl、Br或I；且其中所有其它的变量如上文所述来定义。反应可在惰性气氛，例如N₂下进行。于升高的温度(例如介于70-170℃)和/或压力下搅拌可增加反应速率。反应典型地在有机溶剂例如DMSO、DMF或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，在碱例如K₂CO₃、Cs₂CO₃或Et₃N的存在下进行。

反应可在铜催化剂的存在下进行。可使用催化量或化学计量的铜盐例如Cu₂O、CuI或CuBr

。

实验程序 7

式(VII)中间体，其中Het¹被限定为经R⁶取代的噁唑基，在此称为式(XIII)中间体，可如流程7所示，通过式(XI)中间体与式(XII)中间体的缩合反应来制备。中间体(XI)可从市面上购得或可根据本领域一般已知的常规反应程序来制备。此缩合反应在适合的碱，例如K₂CO₃或乙醇钠(NaOEt)的存在下进行。此反应可在极性溶剂，例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中进行。搅拌和/或升高的温度(例如介于70-110℃)可增加反应速率。在流程7中，所有的变量如上文所述来定义

流程 7。

实验程序 8

式(VII)中间体，其中Het¹限定为在2-位置经R⁵取代及在4-位置经CH₃取代的噁唑，在此称为式(XIV)中间体，可根据流程8，通过式(XI)中间体与式(XV)中间体的缩合反应来制备，其中所有的变量如前文所定义。二个中间体可从市面上购得或可根据本领域一般已知的常规反应程序来制备。此缩合反应典型地在溶剂例如吡啶中进行。搅拌和/或升高的温度(例如介于70-110℃)可增加反应速率

流程 8。

实验程序 9

式(VII)或(II)中间体，其中Het¹限定为(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环，在此称为式(XVII)中间体，可根据流程9，由式(XVI)中间体(其中Het¹被限定为式(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环)及式(IX)中间体(其中R^a可为NO₂或NH₂)的Suzuki-Miyaura交联偶合反应来制备。在式(IX)中，LG^a定义为离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，特别是Cl、Br或I；且在式(XVI)中，B(OR)₂指硼酸B(OH)₂或其对应的硼酸酯，例如频哪醇(pinacol)酯。此反应以Pd催化剂，例如Pd(PPh₃)₄或[1,1'-双(二苯膦基-κP)二茂铁]二氯钯(PdCl₂(dppf))来催化。此反应在适合的碱例如K₂CO₃或K₃PO₄的存在下以及在反应惰性溶剂例如甲苯、DMF、MeCN(并可包括H₂O)中进行。于升高的温度(例如50-120℃之间)和/或压力下搅拌可增加反应速率，其可使用微波照射或通过常规的加热来进行

。

实验程序 10

式(IV)中间体，其中至少一个A¹或A³代表N，且其中Het¹被限定为式(a-1)，且其中所有其它的变量如前文所述来定义，在此称为式(XIX)中间体，可根据流程10，通过式(XVIII)中间体，其中至少一个A¹或A³代表N，与任选取代的式(VIII)的咪唑或三唑的亲核性芳族取代作用来制备，其中LG如前文所述来定义，其中卤代定义为Cl、Br或I，且其中所有其它的取代基如前文所述来定义。反应可在类似实验程序4所述的反应条件下进行

流程 10。

实验程序 11

式(IV)中间体，其中Het¹代表式(a-1)的基团，其中X^a被限制为CH，其中所有其它的变量如前文所述来定义，在此称为式(XXIV)中间体，可根据流程11，通过中间体(XX)的酰化作用，在反应惰性溶剂例如THF，及任选在适合的碱例如Et₃N的存在下来制备。式(XXIII)中间体可随后通过式(XXI)中间体与式(XXII)中间体的烷化作用，在反应惰性溶剂例如DMF，及适合的碱例如Cs₂CO₃或K₂CO₃的存在下，及任选在催化量的碘化物盐例如KI或NaI的存在下制备。最后，进行中间体(XXIII)与氨来源例如乙酸铵(NH₄OAc)的缩合反应，产生式(XXIV)化合物。在流程11中，卤代定义为Cl、Br或I，卤代^a定义为Cl或Br，且所有其它的变量如前文所述来定义

流程 11。

实验程序 12

式(III)中间体，其中所有的变量如前文所述来定义，可通过Sandmeyer反应将式(V)中间体的氨基-部分转变为卤代-基团来制备(流程12)。在流程12中，卤代定义为I、Br或Cl，且所有其它的变量如上文所述来定义。先将中间体(V)以亚硝酸盐来源，例如NaNO₂于酸性条件下或亚硝酸异戊酯或以亚硝酸叔丁酯于有机溶剂例如CH₃CN中处理，转变为对应的重氮盐，然后以卤化物来源例如KI、CuBr或CuCl处理。可使用本领域技术人员已知的典型反应条件

流程 12。

实验程序 13

式(III)的中间体，其中L²被限制为L^2a，L^2a是NR^13a、O或直接键；其中R²被限制为R^2a、R^2a是哌啶基、吗啉基、或吡咯烷基；其中卤代(Halo)代表Br、I或Cl；且其中所有其它变量均如前述所定义，在此称为式(III-a1)中间体。其可从用R¹取代式(XXV)的中间体开始制备，例如根据流程13使用烷基卤化物进行烷化作用，接着在得到的式(XXVI)中间体和一种胺或醇的物质(XXVII)之间进行区域选择性(regioselective)取代反应。在流程13中，Halo定义为I、Br、或Cl且H-L^2a-R^2a指胺或醇的衍生物。取代反应在适当的碱例如K₂CO₃的存在下，和在反应惰性的溶剂如DMF、CH₃Cl中且亦可包括H₂O下进行。此反应典型是在室温(r.t.)下进行，但在微波炉中升高的温度下(例如40-160℃)和/或在压力下可增加反应速率

流程 13。

实验程序 14

式(III)的中间体，其中L²被限制为L^2b，L^2b代表直接键；其中卤代代表Br、I或Cl；且其中所有其它变量均如前述所定义，在此称为式(III-a2)中间体。其可依照流程14在式(XXVI)中间体和式(XXVII-a)中间体之间进行Suzuki-Miyaura交叉耦合反应来制备。在式(XXVII)中，B(OR)₂指硼酸B(OH)₂或其对应的硼酸酯如频哪醇酯。此反应由Pd催化剂例如Pd(PPh₃)₄或PdCl₂(dppf)催化进行。此反应在适当的碱例如K₂CO₃，或K₃PO₄存在下，于反应惰性的溶剂，如甲苯、DMF或MeCN，且亦可包含水的溶剂中进行。在升高的温度下(例如50-120℃之间)和/或压力下搅拌能增加反应速率，其可利用微波辐射作用或通过常规的加热法进行

流程 14。

实验程序 15

式(V)中间体，其中L²被限制为L^2c，L^2c是NR^13a，在此处称的为式(V-a1)的中间体。其可于适当的碱如LiHMDS存在下，在反应惰性溶剂如THF中，在室温下，从氰基甲亚氨酸酯(cyanocarbonimidate)例如氰基甲亚氨酸二苯酯(显示在流程15中)的经式(XXIX)的胺取代而开始制备。然后可将中间体(XXX)与相关的式(XXVIII)肼R-NHNH₂在一种醇溶剂如丙-2-醇中缩合，主要以区域选择性的方式进行。在升高的温度下(例如，40-160℃之间)和/或压力下搅拌可增加反应速率，其可利用微波辐射或通过常规加热法进行

流程 15。

上述流程中的起始原料从市面上购得或可由本领域技术人员来制备。

在必要或需要时，可以任何顺序进行任何一或多个下列另外的步骤：

式(I)化合物、其任何的亚组、加成盐、溶剂化物及其立体化学异构形式可使用本领域已知的方法转变为另外的依据本发明的化合物。

本领域技术人员应了解，在上述方法中，中间化合物的功能团可能需要以保护基团来阻断。若中间化合物的功能基团系以保护基团来阻断，则其在反应步骤后可去保护。

药理学

经发现本发明化合物可以调节γ-分泌酶活性。因此，根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可以用于治疗或预防AD，TBI，MCI，衰老，痴呆，与路易体有关的痴呆，淀粉样蛋白脑血管病，多梗塞性痴呆，唐氏综合征，与帕金森氏病相关的痴呆及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选是AD。

依据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：AD、TBI、MCI、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、淀粉样蛋白脑血管病变、多发脑梗死性痴呆、拳击手痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆。

在本文使用时，术语“调节γ-分泌酶活性”指通过γ-分泌酶-复合物对于处理APP的效应。优选其指其中处理APP的整体速率基本上保持为没有施用所述化合物时的效应，但是其中处理的产物的相对量改变，更优选是减少产生的Aβ42-肽的方法。例如可以产生不同的Aβ种类(例如较短氨基酸序列的Aβ-38或其它Aβ肽物质代替Aβ-42)或产物的相对量不同(例如Aβ-40对Aβ-42的比例改变，优选增加)。

先前证明γ-分泌酶复合物也涉及处理刻缺(Notch)-蛋白。刻缺蛋白(Notch)是一种信号传导蛋白，其在发育过程中起关键作用(例如于Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129中评述的)。关于γ-分泌酶调节剂在医疗中的用途，其似乎特别有利于不干扰γ-分泌酶活性的刻缺蛋白-处理活性，以避免假定的不必要的副作用。虽然γ-分泌酶抑制剂因为伴随着抑制刻缺蛋白处理而显现副作用，γ-分泌酶调节剂可能具有以下优点：选择性降低生产高度聚集且神经毒性形式的Aβ，也即Aβ42，而不降低生产较小，较不聚集的形式的Aβ，也即Aβ38，且不会伴随着抑制刻缺蛋白处理。因此，优选的化合物是不影响γ-分泌酶-复合物的刻缺蛋白-处理活性的化合物。

在本文使用时，术语“治疗”意指全部的过程，其中可以减缓，中断，阻止或停止疾病的进展，但不需要表明完全消除全部的症状。

本发明涉及用作药物的根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于调节γ-分泌酶活性。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗或预防选自AD，TBI，MCI，衰老，痴呆，与路易体有关的痴呆，淀粉样蛋白脑血管病，多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆的疾病或病症。

在一个实施方案中，所述疾病或病症优选是AD。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗所述疾病。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗或预防所述疾病。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗或预防，特别是治疗γ-分泌酶介导的疾病或病症。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制备药物的用途。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制备供调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制备供治疗或预防任何一种上述疾病状况的药物中的用途。

本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制备供治疗任何一种上述疾病状态的药物中的用途。

在本发明中，特别优选给予这样的式(I)化合物或其任何亚组，其抑制产生Aβ42-肽的IC₅₀值在根据合适的测试法测定(例如在下面实施例中使用的测试法)时，小于1000nM，优选小于100nM，更优选小于50nM，甚至更优选小于20nM。

本发明化合物可以给予哺乳动物，优选是人类，用于治疗或预防任何一种上述疾病。

鉴于式(I)化合物的用途，提供一种治疗温血动物包括人类罹患任何一种上述疾病的方法或预防温血动物包括人类罹患任何一种上述疾病的方法。

所述方法包括给药，也就是全身或局部给药，优选是口服给予温血动物包括人有效量的式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物。

治疗此疾病的有技能的技术人员从下文提出的结果，可以决定有效治疗的每日量。有效治疗的每日量将从约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是从0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选从约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选从约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选从约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。根据本发明的化合物的量，在此也称为活性成分，为达到治疗效应所需的量，其当然将随着病例与病例的基本情况而改变，例如根据特定的化合物，给药途径，接受者的年龄及病情，及被治疗的特定障碍或疾病。

治疗方法也可包括根据每天一及四次摄入量之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选在给药前配制。根据本文下面所述，合适的药物制剂通过已知方法使用熟知且容易获得的成分制备。

适合治疗或预防阿尔茨海默氏病或其症状的本发明化合物，可以单独给予或与一或多种其它治疗剂联合给药。联合治疗包括给予单一药物剂量制剂，其含有式(I)化合物及一或多种其它治疗剂，以及在其各自分开的药物剂量制剂下给予式(I)化合物及各个另外的治疗剂。例如，式(I)化合物及治疗剂可以在单一口服剂量组合物例如片剂或胶囊剂中一起给予患者，或各药物可以以分开的口服剂量制剂给予。

虽然活性成分可以单独给药，其优选作为药用组合物存在。

因此，本发明还提供一种药用组合物，其含有药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的根据式(I)的化合物。

载体或稀释剂必须是”可接受的”在意义上是指与组合物的其它成分适配且不对其接受者无害。

为了容易给药，本发明化合物可以配制成不同的药物形式用于给药目的。根据本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，或其任何亚组或组合，可以配制成不同的药物形式用于给药目的。合适的组合物可以引用通常用于全身性给予药物的全部组合物。

为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物，任选地以加成盐形式，与药学上可接受的载体密切混合，取决于所要给药的制剂的形式，所述载体可以采用多种不同的形式。这些药用组合物需要以单元给药的形式，以适合特别用于口服，直肠，皮下，胃肠外注射或吸入给药。例如，在制备口服给药形式的组合物时，在口服液体制剂例如悬浮液，糖浆剂，酏剂，乳液及溶液剂的情形下，可以使用任何常用的药用介质，例如水，二醇，油，醇等；在散剂，丸剂，胶囊剂及片剂的情形下，可以使用固体载体例如淀粉，糖，高岭土，稀释剂，润滑剂，粘合剂，分解剂等。因为其容易给药，片剂及胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在此情形下明显是使用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体将通常包括无菌的水，至少是大部分，虽然可以包括例如用于帮助溶解的其它成分。例如，可以制备其中该载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。例如，可以制备其中该载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。含有式(I)化合物的可注射溶液，可以在油中配制以延长作用。用于此目的的合适的油，是例如花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，长链脂肪酸的合成甘油酯及这些与其它油的混合物。也可以制备可以注射的悬浮液，在此情形中可以使用合适的液体载体，助悬剂等。也包括固体形式制剂，其意欲在临用前不久转化成液体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选地含有穿透增强剂和/或合适的湿化剂，任选地与少量任何性质的合适添加剂结合，该添加剂在皮肤上不会引起明显的有害作用。所述添加剂可以促进给药至皮肤和/或可有助于制备所要的组合物。这些组合物可以在多种方式给药，例如作为经皮贴剂，作为点剂(spot-on)，作为软膏。式(I)化合物的酸或碱加成盐因为其增加的水溶解度超过对应的碱或酸形式，因而更合适于制备水性组合物。

特别有利的是将上述药用组合物配制成单位剂量形式以提供容易给药及剂量的均一性。单位剂量形式在本文使用时意指适合作为单一剂量的物理上分开的单位，各单位含有经计算以产生所要的治疗效应的预定量的活性成分以及与之混合所需的药用载体。这样的单位剂量形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)，胶囊剂，丸剂，粉末包，糯米纸囊剂，栓剂，可注射的溶液或悬浮液等，及其隔离的多数(segregated multiples)。

因为根据本发明的化合物是有效的可以口服给药的化合物，口服给药的含有所述化合物的药用组合物是特别有利的。

为了增加药用组合物中的式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，使用α-，β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精可以是有利的。辅助溶剂例如醇也可以改善药用组合物中根据本发明的化合物的溶解度和/或稳定性。

取决于给药模式，该药用组合物将优选含有从0.05至99 %重量，更优选从0.1至70 %重量，甚至更优选从0.1至50 %重量的式(I)化合物，及1至99.95 %重量，更优选从30至99.9 %重量，甚至更优选从50至99.9 %重量药学上可接受的载体，全部的百分比是以组合物的总重量为基准。

下面的实施例说明本发明。

实施例

本说明书的后，“THF”一词意指四氢呋喃；“DCM”意指二氯甲烷；“MeOH”意指甲醇；“EtOH”意指乙醇；“HPLC”意指高压液态色层分析术；“sat.”意指饱和的；“aq.”指水溶液；“EtOAc”指乙酸乙酯；“r.t.”指室温；“r.m.”指反应混合物；“HOAc”指乙酸；“Et₃N”指三乙胺；“RP”指反相；“min”指分钟；“conc.”指浓度；“h”指小时；“q.s.”指适量；“NaBH(OAc)₃”意指三乙酰氧基硼氰化物；“I.D.”指内径；“Et₂O”指乙醚；“SFC”指超临界液相层析；“DCE”指1,2-二氯乙烷；“DIPEA”指二异丙基乙胺；“eq.”指当量；“DIPE”指二异丙醚；“DME”指1,2-二甲氧基乙烷；“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺；“HBTU”指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-

3-氧化物六氟磷酸盐；“Pd(PPh₃)₄”指四(三苯基膦)钯；“Pd(OAc)₂”指乙酸钯(II)；“Pd₂(dba)₃”意指三-(二苄叉基丙酮)二钯；“X-Phos”指二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]-膦；“戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)”指1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(benziodoxol-3(1H)-one)；“rac”指外消旋混合物；及“iPrOH”指2-丙醇。

中间体的制备

a) 制备中间体1

在室温下，经24小时将异硫代氰酸乙氧基羰基酯(2.91g,22.2mmol)滴加到3-氯-吡嗪-2-基胺(2.5g,19.3mmol)的二氧六环(80 ml)混合物中。将r.m.在r.t.下搅拌24小时。然后将溶剂减压蒸发掉。将所产生的固体在DIPE中研磨、过滤并且在真空中干燥，产生2.9g中间体1(58%)。

b) 制备中间体2

在r.t.下将DIPEA (3.57g,27.6mmol)滴加到搅拌中的羟基胺盐酸盐(3.2g,46mmol)在MeOH(100ml)和EtOH(100ml)的混合物。分批加入中间体1(2.4g,9.2mmol)以批式添加，且在70℃将r.m.搅拌4小时。使r.m.冷却至r.t.并且减压蒸发。使残留物在DCM和水之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩。用硅胶快速柱层析纯化该残留物(洗脱液:DCM/MeOH从100/0到98/2)。收集产物流分并且在真空中浓缩，产生1g的中间体2(64%)。

c) 制备中间体3

对3-三氟甲基苯基硼酸(1.34g,7mmol)、中间体2(0.8g,4.7mmol)和Cs₂CO₃(4.77g,14.6mmol)在DME(8ml)以及水(4ml)的混合物中添加Pd(PPh₃)₄ (0.436g,0.377mmol)，并且将此混合物除气。将所得到的混合物搅拌并且在95℃加热18小时。将r.m.冷却至r.t.并且使其在水和DCM之间分配。把有机相分出、干燥(MgSO₄)、过滤并使溶剂在真空中蒸发掉。用硅胶快速柱层析纯化该残留物(洗脱液:DCM/MeOH从100/0到99/1)。收集产物流分并且在真空中浓缩，产生1.30g的中间体3。

d) 制备中间体4

在N₂氛围下将中间体42(1.41g,4.66mmol)、Pd₂(dba)₃ (426mg,0.466mmol)、X-Phos(444mg,0.93mmol)和Cs₂CO₃ (6.07g,18.6mmol)添加到中间体3(1.3g,4.66mmol)的2-甲基-2-丙醇(50ml)溶液中。在100℃加热r.m.20小时。然候，将r.m.冷却至r.t.，添加水并且用DCM对混合物进行萃取。使合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并且在真空中浓缩。用硅胶快速柱层析纯化该残留物(洗脱液: DCM/MeOH从100/0到99/1)。收集产物流分并且在真空中浓缩。在DIPE中研磨残留物，产生0.95g的中间体4(44%)。

实施例A2

a) 制备中间体5

将2-氯-苯胺(5g,39.2mmol)和氰基甲亚氨酸二苯酯(8.89g,37.3mmol)的混合物在2-丙醇(35ml)中加热回流20小时。然后将r.m.减压浓缩。用乙醚研磨残留物并过滤所产生的固体，且在真空中干燥，产生根据LC-MS分析为纯度93%的中间体 5 1.6g(产率15%)。

b) 制备中间体6

将甲基肼(0.31ml,5.9mmol)添加到中间体5(1.6g,5.9mmol)的2-丙醇的混合物中。在回流下将r.m.加热2小时。然后将r.m.减压浓缩。用乙醚研磨所得到的固体，过滤并且真空干燥。然后用乙醚研磨所得到的固体，过滤并且真空干燥。产生493mg中间体 6(37%)。

实施例A3

a) 制备中间体7

根据实施例A8.c.中说明的制备方法从中间体24和RS-2-(三氟甲基)哌嗪开始制备中间体7。

b) 制备中间体8

对中间体7(500mg,1.46mmol)的DCM(10ml)的溶液添加甲醛水溶液(37%,2.2ml,29mmol)和NaBH(OAc)₃ (1.86g,8.77mmol)。在r.t.搅拌r.m.30分钟。添加Na₂SO₄ (6.2g)并且在r.t.下进一步搅拌至过夜。使r.m.在水和DCM之间分配。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并且减压浓缩产生粗制的中间体 8 (570mg)，根据LC-MS分析纯度为83%(产率91%)，其原样用于下一步骤。

实施例A4

a) 制备中间体9

将4-氟-2-甲酚(2.35g,18.6mmol)、中间体24(5.0g,18.6mmol)、和K₂CO₃(5.14g,37.2mmol)的DMF(20ml)混合物在100℃加热18h。使r.m.冷却然后倒入H₂O中并且用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并且减压浓缩。用硅胶快速柱层析纯化残留物(洗脱液:正庚烷/EtOAc，从100/0到70/30)。收集产物的流分并且在真空中浓缩，产生3.52g中间体 9 (60%)。

b) 制备中间体10

在不锈钢加压釜中于N₂压力下制备中间体9(3.52g,11.2mmol)、Pd(OAc)₂(51mg,0.224mmol)和1,3-双(二苯膦基)丙烷(185mg,0.45mmol)在THF/MeOH(30ml/10mL)中的混合物。关闭容器并且加压到20巴CO(g)并且确保反应混合物在125℃加热16h。将冷却过的反应混合物减压蒸发。把残留物悬浮在DIPE中，并且将所得到的沉淀物过滤出来并且在真空中干燥，产生2.25g中间体 10(68%)。

c) 制备中间体11

向中间体10(587mg,2.0mmol)的THF(10ml)溶液添加1N NaOH水溶液(10mL,10mmol)，在r.t.下搅拌r.m.1小时。然后添加1N HCl水溶液，并且用DCM萃取所得到的混合物。使合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并减压浓缩。减压蒸发冷却后的合并的反应混合物，产生543mg中间体11(97%)。

实施例A5

a) 制备中间体12

向4-氟苯甲酰氯(1.5g,9.5mmol)的丙酮(70ml)溶液添加硫代氰酸铵(864mg,11.4mmol)，并且将r.m.在r.t.下搅拌1.5h。紧接着滴加入中间体41(2.12g,10.4mmol)的丙酮(20mL)溶液，将所得到的r.m.在r.t.下搅拌过夜。在真空中浓缩该混合物并使残留物在水和DCM之间分配。把合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并且减压浓缩。用CH₃CN研磨残留物并将所得到沉淀物在真空中干燥，产生2.8g中间体 12(77%)。

b) 制备中间体13

向中间体12(2.88g,7.5mmol)的丙酮(200ml)溶液添加K₂CO₃(1.04g,7.5mmol)，将r.m.在r.t.下搅拌30min。紧接着添加甲基碘(1.06g,7.5mmol)，然后在r.t.下搅拌生成的r.m.30min。把混合物到入冰水中，并且用DCM萃取。使合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并且减压浓缩，产生2.8g粗制的中间体 13(94%)，其被原样用于下一步骤。

实施例A8

a) 制备中间体24

在r.t.、N₂氛围下，将NaH (60%分散在矿物由中;5.29g,132mmol)添加到经搅拌的3,5-二溴三唑(20.0g,88.2mmol)的DMF溶液中。30分钟的后，缓缓添加2-碘丙烷(10.6ml,106mmol)并且将r.m.在40℃加热2-3h。小心地将内容物倒于冰/H₂O(1L)上，并且用DIPE对混合物进行萃取。用水(4x200ml)冲洗合并的有机萃取物，然后用盐水冲洗并使其干燥(Na₂SO₄)。减压过滤和浓缩产生黄色的油液。得量:16.50g的中间体 24(70%)。

b) 制备中间体25

利用微波辐射将2-氯酚(0.72g,5.6mmol)、中间体24(1.5g,5.6mmol)、和K₂CO₃(1.54g,11mmol)在DMF(20ml)中的混合物在160℃加热45min。将r.m.冷却然后倒在H₂O上并且用DCM萃取。使合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)并且减压浓缩。用DIPE/正庚烷溶液研磨该残留物。将所得到的固体过率并且在50℃真空中浓缩，产生1g的中间体 25 (56%)。

c) 制备中间体26

在微波炉中将中间体24(2.2g,7.4mmol)、2-间-甲苯基-吗啉(2.0g,7.4mmol)、和K₂CO₃(4.1g,30mmol)在DMF(20ml)中的混合物在160 ℃ 加热45min。使r.m.冷却，然后倒在H₂O上并且用DCM萃取。使合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并且减压浓缩。用硅胶快速柱层析纯化该残留物(洗脱液: 正庚烷/EtOAc从100/0到50/50)。收集产物的流分并且在真空中浓缩。产生0.25g中间体 26(9%)。

d) 制备中间体27

根据实施例A8.c中说明的制备方法从中间体24和1,2,3,4-四氢异喹啉开始制备中间体 27。

e) 制备中间体28

根据实施例A8.c中说明的制备方法从中间体24和3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷开始制备中间体 28。

f) 制备中间体29

根据实施例A8.c中说明的制备方法从中间体24和DL-3-(三氟甲基)哌啶开始制备中间体29。

g) 制备中间体30

根据实施例A8.c中说明的制备方法从中间体24和3-苯基哌啶开始制备中间体30。

h) 制备中间体31

根据实施例A8.c中说明的制备方法从中间体24和顺式-2,6-二甲基吗啉开始制备中间体31。

实施例A9

a) 制备中间体32

根据实施例A8.a中说明的制备方法从3,5-二溴三唑和甲基碘开始制备中间体 32。

b) 制备中间体33

利用微波辐射将1,2,3,4-四氢异喹啉(1.1g,8.3mmol)、中间体32(0.2g,8.3mmol)、K₂CO₃ (2.3g,16.6mmol)在DMF(20ml)中的混合物在160℃加热45min。使r.m.冷却，然后倒在H₂O上并且用DCM萃取。使有机层干燥(MgSO₄)并且减压浓缩。用硅胶快速柱层析纯化残留物(洗脱液: DCM/MeOH从100/0到97/3)。收集产物的流分并且在真空中浓缩，产生900mg中间体 33(40%)。

c) 制备中间体34

根据实施例A8b.中说明的合成方法从中间体32和2-氯酚开始制备中间体34。

实施例A10

a) 制备中间体35

将3-氨基苯并三氟化物(15g,93mmol)和氰基甲亚氨酸二苯酯(22.2g,93mmol)的混合物在THF (100ml)中加热回流20h。然后将r.m.减压浓缩。然后添加H₂O，并将所产生的固体过滤并且在真空中浓缩，产生20.7g的中间体 35 (72%)。

b) 制备中间体36

将甲基肼(2.1ml,39mmol)添加到中间体35(10g,33mmol)的2-丙醇(250ml)混合物中。在回流下加热r.m.20小时。然后将r.m.减压浓缩。用硅胶快速柱层析纯化残留物(洗脱液:DCM/MeOH(NH₃)从100/0到97/3)。收集产物流分并且在真空中浓缩，产生6.70g中间体 36(75%)。

实施例A11

a) 制备中间体37和中间体38

将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821mg,4.80mmol)、5-甲基-1H-1,2,4-三唑(800mg,9.63mmol)、K₂CO₃(4.80mmol)和DMSO (8ml)的混合物在120℃搅拌1小时。冷却后，将r.m.倒入冰水中。把固体过滤出，用水冲洗并且在真空中于50℃干燥。得量：0.55g中间体 37(49%)。用NaCl使水溶液层饱和，用DCM萃取并使有机层干燥(MgSO₄)，过滤并且使溶剂蒸发。用硅胶柱层析将残留物纯化(洗脱液:DCM)。收集所需流分并且将溶剂蒸发掉。产生：0.15g中间体38(13%)。

b) 制备中间体39

在N₂氛围下将MeOH(50ml)添加到Pd/C 10%(150mg)中。紧接着添加含0.4%噻吩的DIPE (1ml)溶液和中间体37(550mg,2.35mmol)。在25℃，H₂氛围下搅拌r.m.直到3eq.的H₂被吸收。把催化剂用硅藻土过滤掉。蒸发滤液并且将残留物悬浮在DIPE中，过滤并且在真空中干燥。产生：0.35g中间体 39(73%)。

实施例A12

a) 制备中间体40

在N₂氛围下，于不锈钢加压釜中将2-氟-5-硝基苯甲醚(50g,0.29 mol)添加到4-甲基-1H-咪唑(36.0g,0.44mol)和K₂CO₃(40.38g,0.29mol)的DMSO(150 ml)溶液中。将容器关闭并且将r.m.在125℃加热16小时。紧接着，使混合物冷却并且减压蒸发掉溶剂。添加H₂O(q.s)到残留物中并且通过过滤收集沉淀的产物。然后用DIPE研磨此种固体并且通过过滤收集，产生浅棕色固体。产生：53.8g中间体 40(79%)。

b) 制备中间体41

把中间体40(215g,0.92mol)添加到搅拌中的10% Pd/C(10g)在含4%噻吩的MeOH(700ml)溶液的混合物中。在50℃，H₂氛围下加热r.m.。在3eq.的H₂被吸收后，经硅藻土过滤法将催化剂移除。将滤液减压蒸发并将粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱液:MeOH/DCM10/90)。合并产物流分并蒸发，产生浅棕色固体。得量：180g的中间体 41(96%)。

c) 制备中间体42

将搅拌过的NaNO₂(7.47g,108mmol)的浓H₂SO₄(160ml)溶液冷却至10℃。以使温度保持在低于10℃的速率添加含中间体41(20.0g,98.4mmol)的HOAc溶液(200ml)。在添加完成后，将混合物在r.t.搅拌30分钟。在r.t下将此溶液滴加到搅拌中的CuBr(28.2g,197mmol)的48%HBr(200ml)溶液中。将此混合物搅拌1小时，然后用冰水稀释(1/1)。将所得到的白色沉淀物用过滤法收集，并且用H₂O冲洗，产生固体(a)和母液(b)。

将固体(a)悬浮在DCM和Na₂CO₃饱和水溶液的混合物中。将所得到的糊状物用硅藻土过滤。将滤液的有机层用稀释的NH₄OH溶液冲洗直到蓝色消失。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发以产生棕色固体。用固态Na₂CO₃使母液(b)变成碱性，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物用稀释的NH₄OH溶液萃取直到蓝色消失。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发以产生棕色固体。

将两个棕色固体合并，产生24.0g中间体 42(91%)。

d)制备中间体65

于N₂气氛下，在不锈钢高压釜中的中间体42(24.0g,89.8mmol)在THF/H₂O(300ml/3ml)中的溶液中加入Pd(OAc)₂(403mg,1.80mmol)和1,3-双(二苯膦基)丙烷(1.48g,3.59mmol)。将容器密封并加压至20巴CO(气体)，并于150℃加热24 h。将冷却的反应混合物于减压下蒸发，然后以30% HOAc水溶液酸化。加入Et₂O并将生成的混合物蒸发，直到结晶生成。经过滤收集淡棕色的晶体。产率：18.1g的中间体 65(87%)。

e)制备中间体43

将中间体65(3.24g,13.95mmol)、草酰氯(1.68g,13mmol)及DMF(5ml)于DCM(300ml)中的混合物搅拌并回流加热1h。然后将r.m.浓缩，并与甲苯共蒸发。将此残余物原样用于下一步骤。产率：3.5克(定量)的中间体 43。

实施例A13

a)制备中间体44

将K₂CO₃(9.6g,69.5mmol)和1-甲基-1-甲苯基甲基异氰(8g,38.2mmol)加到2-甲酰基-5-硝基苯甲醚(6.29g,34.7mmol)的MeOH(150ml)溶液中，并将r.m.回流4h。将r.m.于减压下浓缩，将残余物溶于DCM并将有机层以H₂O清洗，干燥(MgSO₄)，过滤及真空下蒸发溶剂。将残余物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：正庚烷/EtOAc从100/0至50/50)。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：6.24g的中间体 44(77%)。

b)制备中间体45

于N₂气氛下将MeOH(150 ml)加到Pd/C10%(1g)中。随后加入0.4%噻吩的DIPE(1ml)溶液及中间体44(6.24g,26.6mmol)。将r.m.于25℃、H₂气氛下搅拌，直到3eq.的H₂被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。产率：5.4g的中间体 45(99%)。

实施例A14

a)制备中间体46

于N₂气氛下将碘苯二乙酸酯(5.49g,18.44mmol)及三氟甲磺酸(6.08ml,69.17mmol)于CH₃CN(100ml)中在r.t.下搅拌1 h。将2'-甲氧基-4'-硝基-苯乙酮(3.0g,15.37mmol)于r.t.一次性全部加到溶液中，然后将r.m.回流2h，然后冷却至r.t.并小心地加到经搅拌的Na₂CO₃饱和水溶液(500ml)中。以DCM萃取产物并将有机层干燥(MgSO₄)，过滤及于减压下蒸发溶剂。将生成的深棕色油状物以快速柱层析于硅胶上纯化(洗脱剂：DCM/MeOH95/5)。收集产物流分并于减压下蒸发溶剂。产率：3.0g的中间体 46(75%)。

b)制备中间体47

于N₂气氛下将MeOH(50ml)加到Pd/C10%(0.250g)中。随后加入0.4%噻吩的DIPE(2ml)溶液及中间体46(0.946g,4.04mmol)。将r.m.于25℃、H₂气氛下搅拌，直到3eq.的H₂被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。将产物以DIPE研磨，过滤并真空干燥。产率：0.66g的中间体 47(80%)。

实施例A15

a)制备中间体48

将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(3.18g,14.5mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.22g,1.06mmol)加到2-溴-5-硝基苯甲醚(3.06g,13.2mmol)和Cs₂CO₃(1.33g,40.9mmol)于DME(40ml)和H₂O(16ml)中的溶液中。将r.m.搅拌并回流加热16h。将r.m.冷却至r.t.并分配于H₂O和DCM之间。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤及蒸发溶剂。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤及真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到2.04g的中间体 48(63%)。

b)制备中间体49

将中间体48(2.04g,9.50mmol)加到经搅拌的10%Pd/C(500mg)及0.4%噻吩的MeOH(1ml)溶液的混合物中。将r.m.于50℃、H₂气氛下加热。待3eq.的H₂被吸收后，以硅藻土过滤移除催化剂。于减压下蒸发滤液并将粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM 10/90)。将产物流分合并和蒸发，得到淡棕色固体。产率：1.70g的中间体 49(95%)。

实施例A16

a)制备中间体50

将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(5.54g,25mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.95g,1.68mmol)加到4-溴-3-氟苯胺(4.0g,21mmol)和Cs₂CO₃(21.3g,65.3mmol)于DME(40ml)和H₂O(25ml)中的溶液中。将生成的混合物于95℃搅拌并加热16h。将r.m.冷却至r.t.并分配于水和DCM之间。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到4.1g的中间体 50(96%)。

实施例A17

b)制备中间体51

将2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(5.96g,26mmol)和Pd(PPh₃)₄(2150mg,1.86mmol)加到4-溴苯胺(4g,23mmol)和Cs₂CO₃(21.3g,65.3mmol)于DME(40ml)和H₂O(25ml)中的溶液中。将生成的混合物于95℃搅拌并加热16 h。将r.m.冷却至r.t.并分配于H₂O和DCM之间。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到2.50g的中间体 51(54%)。

实施例A18

a)制备中间体52

将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇(pinacol)酯(5g,22.8mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.92g,1.66mmol)加到1-碘-4-硝基苯(5.17g,20.7mmol)和Cs₂CO₃(21g,64.3mmol)于DME(40ml)和水(25ml)中的溶液中。将生成的混合物搅拌并回流加热16h。将r.m.冷却至r.t.并分配于水和DCM之间。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤及真空蒸发溶剂。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到3.1 g的中间体 52(70%)。

b)制备中间体53

将中间体52(2.0g,9.34mmol)加到经搅拌的10%Pd/C(1g)和0.4%噻吩的MeOH(2ml)溶液的混合物中。将r.m.于25℃、H₂气氛下加热。待3eq.的H₂被吸收后，以硅藻土过滤将催化剂移除。于减压下蒸发滤液并将粗产物原样用于下一步骤。产率：1.5g的中间体 53(87%)。

实施例A19

a)制备中间体54

将经搅拌的NaNO₂(5.63g,81.7mmol)于conc.HCl(6.2ml)中的溶液冷却至10℃。以让r.m.的温度维持在10℃以下的速度，加入4-溴-2-甲氧基-苯基胺(15g,74mmol)于HOAc(100ml)中的溶液。添加完成后，将混合物于r.t.搅拌30min。于r.t.将此溶液逐滴加到搅拌中的KI(37g,223mmol)于48%HBr(200ml)中的溶液中。将此混合物搅拌1h及然后以冰水(1000ml)稀释。以过滤收集所生成的沉淀并以H₂O清洗，得到固体(a)及母液(b)。

将固体(a)悬浮于DCM和饱和Na₂CO₃水溶液的混合物中。将生成的浆液以硅藻土过滤。以稀NH₄OH溶液清洗滤液的有机层，直到蓝色消失。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到棕色固体。

通过加入固体Na₂CO₃使母液(b)碱化，然后以DCM萃取。将合并的有机萃取液以稀NH₄OH溶液清洗直到蓝色消失。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤及蒸发，得到棕色固体。将二批棕色固体合并，得到24.0g的中间体 54(91%)。

b)制备中间体55

将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(5.49g,25.1mmol)和Pd(PPh₃)₄(3.62g,3.1mmol)加到中间体54(9.8g,31.3mmol)于二氧六环(200ml)、H₂O(50ml)和K₂CO₃(13g,94mmol)中的溶液中。将生成的混合物混搅拌并于100℃加热18h。将r.m.冷却至r.t.并分配于H₂O和DCM之间。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/4)。收集产物流分并真空浓缩，得到4.5g的中间体 55(52%)。

实施例A22

制备中间体66

中间体 66 是根据实施例A1.a中所说明的合成方法从中间体32和3-(三氟甲基)苯基硼酸开始制备的。

实施例A23

a) 制备中间体67

中间体 67是根据实施例A12.a中所说明的合成方法从4-氟-3-甲氧基苯甲醛和4-甲基咪唑开始制备的。

b) 制备中间体68

在-75℃向中间体66(500mg,1.63mmol)的THF(1ml)溶液中添加正丁基锂(0.65ml,1.63mmol,2.5M在己烷中)。使r.m.在-75℃搅拌1分钟，随后添加中间体67(283mg,1.31mmol)的THF(1ml)的溶液。然后将r.m.在-75℃搅拌60分钟并且通过添加饱和的NH₄Cl水溶液(5ml)使反应猝灭。使反应升温到r. t.并且减压浓缩。用硅胶快速柱层析纯化残留物(洗脱液:DCM/MeOH(NH₃)从100/0到99/1)。收集产物流分并且在真空中浓缩，产生150mg中间体 68(21%)。

实施例A24

制备中间体69和70

将2,2'-联吡啶(3.12,20mmol)、乙酸铜(3.63g,20mmol)和碳酸钠(4.24g,40mmol)添加到3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(4.54g,20mmol)和环丙基硼酸(3.44g,40mol)的DCE(150ml)溶液中。将r.m.在70℃加热16小时，然后冷却至r.t.，并且用饱和的氯化铵水溶液冲洗。将合并的有机萃取液用盐水冲洗并且干燥(MgSO₄)。过滤并减压浓缩产生残留物，将其用硅胶快速柱层析纯化(洗脱液:庚烷/EtOAc从100/0到50/50)。收集产物流分并且在真空中浓缩，产生中间体 69 和中间体 70的70/30混合物1g(21%)，将其原样用于下一步骤。

B.化合物的制备

实施例B1

化合物64的制备

在r.t.向中间体68(120mg,0.27mmol)的DCM(5mL)溶液中添加Dess-Martin过碘烷(172mg,0.41mmol)。然后将r.m.搅拌1小时。然后将r.m.减压浓缩。将残留物用硅胶快速柱层析纯化(洗脱液:DCM/MeOH(NH₃)从100/0到99/1)。收集产物流分并且在真空中浓缩，产生21mg的化合物64(18%)。

实施例B2

化合物69的制备

在N₂氛围下将中间体49(237mg,1.1mmol)、Pd₂(dba)₃ (145mg,0.16mmol)、X-Phos(151mg,0.32mmol)和Cs₂CO₃(1.54g,4.7mmol)中添加到中间体25(500mg,1.58mmol)的2-甲基-2-丙醇(20ml)的溶液。将r.m.在100℃加热16h小时。然后将r.m.冷却到r.t.，添加水并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并且在真空中浓缩。将残留物用硅胶快速柱层析纯化(洗脱液:DCM/MeOH从100/0到95/5)。收集产物流分并且在真空中浓缩。将残留物溶解在DIPE，并且将6N HCl的2-丙醇溶液滴加到搅拌的溶液中。然后过滤收集HCl盐，并将产物在真空中干燥，得到172mg化合物69(.HCl.2.7 H₂O;21%)。

实施例B3

制备化合物59、108、109

在N₂氛围下将中间体39(2.7g,13.2mmol)、Pd₂(dba)₃(1.2g,1.3mmol)、X-Phos(1.3g,2.6mmol)和Cs₂CO₃(12.9g,40mmol)添加到含中间体29(4.5g,13.2mmol)的2-甲基-2-丙醇(100ml)溶液。将r.m.在110℃加热20小时。然后，将r.m.冷却至r.t.，添加水并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并且在真空中浓缩。将残留物用硅胶快速柱层析纯化(洗脱液:DCM/MeOH从100/0到95/5)，产生4.4g化合物59(72%;消旋异构物)。然后通过制备型SFC(Chiralpak Diacel OJ 20 x 250mm; 流动相(CO₂,含0.2% 2-丙胺的MeOH))把化合物58分开成为其对映体。使两种对映体从DIPE中结晶。把沉淀物滤出并且在真空中于60℃干燥。产生：1.38g化合物108(23%;来自柱的第一流分;对映体A)和1.25g化合物109(20%; 来自柱的第二流分；对映体B)。

实施例B4

a) 制备化合物48

在N₂氛围下将MeOH(150ml)添加到Pd/C10%(200mg)中。添加中间体4(0.9g,1.93mmol)在HCl/iPrOH(6N;0.97ml)混合物中的。在25℃、H₂氛围下搅拌r.m.直到2eq.H₂被吸收。用硅藻土把催化剂过滤并将滤液蒸发。使残留物在DCM和水之间分配。使合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并且在真空中浓缩。将残留物悬浮在DIPE中，过滤并且干燥，产生0.6g的化合物48(62%)。

b) 化合物1的制备：

将三乙胺(0.028ml,0.2mmol)添加到化合物48(80mg,0.17mmol)的DCM(1ml)溶液中。在r.t.下滴加乙酰氯(0.012mL,0.17mmol)的DCM(1ml)溶液，并且在r.t.下将r.m.搅拌1小时。随后添加水，并且用isolute HM-N滤器(硅藻土)过滤混合物，并且浓缩滤液。把残留物悬浮在DIPE和CH₃CN中、过滤且干燥，产生0.037g化合物1(42%)。

实施例B5

制备化合物49

在N₂氛围下，将中间体42(594mg,2.22mmol)、Pd₂(dba)₃ (203mg,0.222mmol)、X-Phos(233mg,0.489mmol)和Cs₂CO₃ (2.17g,6.67mmol)添加到中间体6(700mg,2.22mmol)的2-甲基-2-丙醇(20ml)溶液中。在110℃加热r.m.过周末。然后，将r.m.冷却至r.t.，添加水和DCM并将混合物用硅藻土过滤。分离各层并且用DCM萃取水层。使合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩。将残留物用硅胶快速柱层析纯化(洗脱液: DCM/MeOH(NH₃)从100/0到98/2)。收集产物流分并且在真空中浓缩，产生15mg纯的化合物49，并将不纯的流分进一步用RP 制备型HPLC [RP Vydac Denali C18–10μm,250g,I.D.5cm;流动相：(0.25%NH₄HCO₃的水溶液)/MeOH的梯度]纯化。收集产物流分并经后处理。产生：111mg化合物49(合并的产率为14%)。

实施例B6

制备化合物50

向中间体65(75mg,0.32mmol)和DIPEA(64mg,0.48mmol)的DMF(2ml)混合物中添加HBTU(160mg,0.42mmol)。将r.m.在r.t.搅拌10分钟。然后添加中间体36(100mg,0.39mmol)并在r.t下搅拌r.m.过夜。将r.m.在真空中浓缩，并用硅胶快速柱层析纯化残留物(洗脱液:DCM/MeOH(NH₃)从100/0到95/5)。收集含产物的流分并真空浓缩。用RP制备性HPLC[RP Vydac Denali C18–10μm,250g,I.D.5cm;流动相：(0.25%NH₄HCO₃的水溶液/MeOH的梯度]进一步纯化残留物。收集产物流分并经后处理。产生：11mg化合物50(合并的产率为7%)。

实施例B7

制备化合物3

在N₂氛围下将中间体39(260mg,1.27mmol)、Pd₂(dba)₃ (166mg,0.18mmol)、X-Phos (173mg,0.36mmol)和Cs₂CO₃(1.78g,5.5mmol)添加到中间体25(576mg,1.82mmol)的2-甲基-2-丙醇(20ml)溶液中。在100℃加热r.m.经16小时。然后将r.m.冷却至r.t.，添加水并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并在真空中浓缩。用硅胶快速柱层析纯化残留物(洗脱液:DCM/MeOH从100/0到95/5)。收集产物流分并且在真空中浓缩。将残留物溶解在CH₃CN，并将含6N HCl的2-丙醇的溶液滴加到搅拌的溶液中。然后过滤收集沉淀物并且在真空中将产物干燥，产生225mg化合物3(0.4.HCl.1.5H₂O;26%)。

实施例B8

制备化合物4

在N₂氛围下，将中间体39(1.8g,8.81mmol)、Pd₂(dba)₃ (1.15g,1.26mmol)、X-Phos(1.2g,2.52mmol)和Cs₂CO₃ (12.3g,37.8mmol)添加到中间体25(3.99g,12.6mmol)的2-甲基-2-丙醇(200ml)溶液中。在80℃加热r.m.16小时。然后，将r.m.冷却至r.t.，添加水并且用DCM对混合物进行萃取。使合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并且在真空中浓缩。用硅胶快速柱层析纯化残留物(洗脱液: DCM/MeOH从100/0到95/5)。收集包含产物的流分并且在真空中浓缩。用硅胶快速柱层析进一步纯化残留物(洗脱液: 正庚烷/EtOAc从100/0到50/50)。收集包含产物的流分并且在真空中浓缩。用RP制备型HPLC [RP Vydac Denali C18–10μm,250g,I.D.5cm)；流动相：0.25%NH₄HCO₃的水溶液/MeOH的梯度]进一步纯化残留物。收集产物流分并经后处理。将残留物从DIPE中结晶出来。产生：1.31g化合物4(产率为24%)。

实施例B9

制备化合物9

向中间体11(540mg,1.93mmol)、中间体41(327mg,1.61mmol)和DIPEA(1.39ml,8.06mmol)的DMF(25ml)混合物中添加HBTU(921mg,2.42mmol)。在r.t.下将r.m.搅拌30分钟。使混合物在水和DCM之间分配。使合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤并且在真空中浓缩。用硅胶快速柱层析纯化残留物(洗脱液：DCM/MeOH从100/0到95/5)。收集含有产物的流分并且在真空中浓缩。进一步用RP制备型HPLC[RP Vydac Denali C18–10μm,250g,I.D.5cm;流动相：0.25%NH₄HCO₃水溶液/CH₃CN的梯度]纯化残留物。收集产物流分并经后处理。将残留物从DIPE中结晶出来。得量：229mg化合物9(产率为31%)。

实施例B10

制备化合物10

将中间体13(1.75mg,4.39mmol)和甲基肼(826mg,17.6mmol)在正丁醇(q.s)中的混合物加热回流16小时。在真空中浓缩r.m.，并使残留物在水和DCM之间分配。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。用CH₃CN研磨残留物并使沉淀物在真中干燥。产生：740mg化合物10(产率45%)。

表1列出类似上述实施例之一所制备的化合物。‘Pr.’指化合物依据此方案合成的化合物的实施例编号。‘Co.No.’指化合物编号。

如果未指出化合物的立构中心的特定立体化学，这表示所得到的化合物为R和S形式(RS)的混合物。

如果未指出盐形式，所得到的化合物为游离碱。游离碱的盐形式，例如HCl盐形式，可使用本领域技术人员已知的典型程序容易地制得。在转变为HCl盐形式的典型程序中，例如将游离碱溶于溶剂，例如DIPE或Et₂O中，及随后逐滴加入HCl于溶剂例如2-丙醇或Et₂O中的溶液。搅拌一段特定的时间，典型地约10min，可增加反应速率。

表 1

。

分析部分

LCMS (液相层析/质谱法)

通用方法 A

LC测量是使用包括二元泵(binary pump)，样本整理器(sample organizer)，柱加热器(设定在55℃)，二极管阵列检测器(DAD)及在下面各方法中指定的柱的Acquity UPLC (超高效液相层析法(Ultra Performance Liquid Chromatography)) (Waters)系统进行。从柱的流量分流至MS光谱仪。MS检测器配置电子喷雾电离源。使用0.02秒的驻留时间通过在0.18秒内从100扫描至1000而采集(acquired)质谱。毛细管针电压是3.5kV且源温度是维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。使用Waters- Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。

通用方法 B

HPLC测量是使用包括配备脱气机的四元泵，自动取样器，柱加热炉(设定在40℃，除非另外指明)，DAD及在下面各方法中指定的柱的Alliance HT2790(Waters)系统进行。从柱的流量分流至MS光谱仪。MS检测器配置电子喷雾电离源。使用0.1秒的驻留时间通过在1秒内从100扫描至1000而采集质谱。毛细管针电压是3kV且源温度是维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。

通用制程C

HPLC测量是使用Agilent1100模块来进行的，该模块包括泵、DAD(波长220nm)、柱加热器及下列各方法中指定的柱。来自柱的液流被分散到Agilent MSD系列G1946C和G1956A MS中。MS检测器配制有API-ES(大气压电喷雾离子化)。质谱通过由100扫描至1000来获得。毛细管针电压为2500 V的正离子化模式及3000V的负离子化模式。分区电压(fragmentation voltage)是50V。干燥气体温度系维持在350℃，流速10 L/分钟。

LCMS 方法 1

除了通用方法A外：在桥接的乙基硅氧烷/杂化二氧化硅(BEH) C18柱(1.7微米，2.1 x 50毫米；Waters Acquity)上使用0.8 ml/分钟(min)的流速进行反相UPLC。使用两种流动相(25 mmol乙酸铵(NH₄OAc) /CH₃CN 95/5中；流动相B：CH₃CN)操作从95% A及5% B至5% A及95% B在1.3分钟并保持0.3分钟的梯度条件。使用0.5微升的注射体积。正电离模式的锥体电压是30V且负电离模式是30V。

LCMS 方法 2

除了通用方法B外：柱加热器设定在40℃。于Xterra MS C18柱上(3.5 μm,4.6 x 100mm)，以1.6 ml/分钟的流速来进行反相HPLC。使用3个流动相(流动相A：95% 25mM NH₄OAc + 5% CH₃CN；流动相B：CH₃CN；流动相C：MeOH)来施行梯度条件：从100% A至1% A，49% B和50% C于6.5min内，至1% A和99% B于1min内并保持这些条件1分钟，及以100%A平衡1.5min。使用10微升注射体积。正电离模式的锥体电压是10V，及负电离模式是20V。

LCMS 方法 3

除了一般方法C之外：反相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ,50x2.0mm5μm柱上进行的，其流速为0.8ml/分钟。使用两个流动相(流动相A:含0.1%三氟乙酸(TFA)的水; 流动相B：含0.05%TFA的CH₃CN)。首先，维持90%A和10%B0.8分钟。然后应用梯度条件：在3.7分钟内至20%A和80%B并且维持3分钟。使用2μl典型注射体积。烤箱温度是50℃。(MS极性：正极性)。

LCMS 方法 4

除了通用方法B外：柱加热器设定在45℃。于Atlantis C18柱上(3.5 μm, 4.6 x 100 mm)，以1.6 ml/分钟的流速来进行反相HPLC。使用2个流动相(流动相A：70% MeOH + 30% H₂O；流动相B：0.1%甲酸溶于H₂O/MeOH 95/5)来施行梯度条件：从100% B至5% B + 95% A于9 min内并保持这些条件3 min。使用10微升注射体积。正电离模式的锥体电压是10 V，及负电离模式是20 V。

LCMS 方法 5

除了通用方法A外：于BEH C18柱上(1.7μm,2.1 x 50mm；Waters Acquity)，以0.8ml/分钟的流速来进行反相UPLC。使用2个流动相(流动相A：0.1%甲酸溶于H₂O/MeOH 95/5；流动相B：MeOH)来施行梯度条件：于1.3min内从95% A和5% B至5% A和95%B并保持0.2min。使用0.5微升注射体积。正电离模式的锥体电压是10V，及负电离模式是20V。

熔点

除非另外提出，否则熔点(m.p.)以DSC823e(Mettler-Toledo)所测定。熔点以30℃/min的温度梯度来测量。最高温度为400℃。数值为高峰值。

对于Co. No. 112、177、179和180，熔点(m.p.)是用购自上海精密科学仪器有限公司的WRS-2A熔点装置测定的。M.p.是以0.2-5.0℃/分钟的线性加热速率进行测量的。报告的数值是熔化的温度范围。最高温度是300℃。

分析测量的结果如表2a所示。

表 2a ：以分钟表示的滞留时间(R_t)，[M+H]⁺峰(质子化的分子)，LCMS方法及m.p.(以℃表示的熔点)。(n.d.指没有测定)

。

SFC-MS

对于SFC-MS，使用得自Berger Instruments(Newark,DE,USA)的分析SFC系统，该系统包括用于递送CO₂的二元泵控制模块(FCM-1200)及调节器、温度控制范围在1-150℃的用于柱加热的热控制模块(TCM2100)及供选择6种不同柱的柱选择阀(Valco,VICI,Houston,TX,USA)。光二极管阵列检测器(Agilent1100,Waldbronn,德国)配有高压流通槽(最高400巴)并配备有CTC LC Mini PAL自动取样器(Leap Technologies,Carrboro,NC,USA)。带有一正交Z-电喷雾界面的ZQ质谱仪(Waters,Milford,MA,USA)与SFC-系统相连接。仪器控制、数据收集和处理用由SFC ProNTo软件和Masslynx软件所组成的整合平台来进行。

Co. No. 108-109：SFC-MS是在OJ-H柱(500 x 4.6 mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)以3 ml/分钟的流速来进行。使用二个流动相(流动相A：CO₂；流动相B：含0.2%iPrNH₂的iPrOH)。第一个25%B维持17分钟。然后应用梯度从25%B至50%B于2.5min内并保持4.1 min.。柱温度设定在50℃。在这些条件下，Co. No. 108 (‘对映体A’)具有在柱上比Co. No. 109 (‘对映体B’)较短的R_t。此测量可与外消旋混合物相比较。

Co. No. 126-127：SFC-MS是在AD-H柱(500 x 4.6 mm) (500 x 4.6 mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)以3ml/分钟的流速来进行。使用二个流动相(流动相A：CO₂；流动相B：含0.2%iPrNH₂的iPrOH)。使25 %B维持15分钟。柱温度设定在50℃。在这些条件下，Co. No.126(‘对映体A’)具有在柱上比Co. No.127(‘对映体B’)较短的R_t。此测量可与外消旋混合物相比较。

对于数个化合物，使用CHLOROFORM-d(氘化氯仿，CDCl₃)或DMSO-d ₆(氘化DMSO，二甲基亚砜-d6)作为溶剂，在配备标准脉冲序列，分别在360MHz和400MHz操作下，在Bruker DPX-360或Bruker DPX-400光谱仪上记录¹H NMR光谱。化学位移(δ)是以相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万之份数报告

。

药理学

A)用于γ-分泌酶-调节活性的本发明化合物的筛选

使用携带有APP 695–野生型的SKNBE2细胞来进行筛选，该细胞系生长于Invitrogen供应的，含有补充1％非必需氨基酸的5％血清/Fe、l-谷氨酰胺2 mM、Hepes 15mM、青霉素50U/ml(单位/ml)及链霉素50微克/ml的Dulbecco's改良Eagle's培养基/营养素(Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient)混合物F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) (分类号10371-029)中生长。细胞生长至接近汇合。

使用如Citron等(1997)于Nature Medicine3：67中所述的改良的分析来进行筛选。简言之，将细胞以10⁴细胞/孔接种到补充有1%谷氨酰胺(Invitrogen, 25030-024)、1%非必须氨基酸(NEAA)、青霉素U/ml及链酶素50μg/ml，存在不同试验浓度的试验化合物的384-孔培养板中的Ultraculture (Lonza, BE12-725F)中。将细胞/化合物混合物于37℃、5%CO₂培养过夜。第二天将培养基以二个三明治免疫分析法(sandwich immuno-assays)来分析Aβ42和总Aβ。

总Aβ和Aβ42浓度于细胞上清液中使用Aphalisa技术(Perkin Elmer)来定量。Alphalisa为一种三明治分析，其使用粘附了涂覆链霉抗生物素的供体珠的生物素化抗体和与受体珠缀合的抗体。在抗原的存在下，珠会紧密亲近。供体珠的激发引起单态氧分子的释放，其触发了受体珠中一连串的能量转移，使得光发射出。为定量细胞上清液中Aβ42的量，使用对Aβ42(JRF/cAβ42/26)的C-端具有专一性的单克隆抗体与受体珠结合及使用对Aβ(JRF/AβN/25)的N-端具有专一性的生物素化抗体与供体珠反应。为定量细胞上清液中总Aβ的量，使用对Aβ(JRF/AβN/25)的N-端具有专一性的单克隆抗体与受体株结合及使用对Aβ(生物素化4G8)的中间区域具有专一性的生物素化抗体与供体株反应。

为得到表3中所报道的值，计算数据作为在缺乏试验化合物存在下所测量的淀粉样蛋白β42的最大量的百分率。使用非线性回归分析，以对照组的百分率对化合物的对数(log)浓度作图，分析S形剂量反应曲线。使用4-参数方程式来测定IC₅₀

表3：

。

B) 证明在体内的效力

本发明的Aβ42降低剂可被用于治疗哺乳动物如人类的AD，或者可在动物模式如小鼠、大鼠、或天竺鼠身上(但不限于这些动物)证明其效力。哺乳动物可能未被诊断罹患AD，或者可能对AD没有遗传上的倾向，但是可能是基因转殖使其过度生产和最终以相似于在罹患AD的人类身上所见到的方式积存Aβ。

Aβ42降低剂可以任何标准的形式使用任何标准方法施用。例如[但并不受限于此]，Aβ42降低剂可以呈口服或注射的液体、锭剂或胶囊的形式。Aβ42降低剂可以任何能充分降低血液、血浆、血清、脑脊髓液(CSF)、或脑中的Aβ42浓度的剂量施用。

为了测定是否是否立即施用Aβ42降低剂会降低体内的Aβ42，因此使用非基因转殖的啮齿类，例如小鼠或大鼠。检验用Aβ42降低剂处理的动物并且将其与未经治疗或用载体治疗的动物比较，并且用标准技术[例如用ELISA]定量脑中的Aβ42和Aβ42全部浓度。治疗期间从数小时到数日有所不同，并且一旦建立起效应起始的时间曲线则根据Aβ42降低的结果调节该期间。

本说明书显示在体内测量Aβ42降低的典型方法但它仅只是许多能用于使可侦测的Aβ浓度最佳化的许多不同方法中的ㄧ者。例如，降Aβ42化合物被调配在20%Captisol®(环糊精的磺丁基醚)水溶液中或20%羟丙基环糊精中。Aβ42降低剂系以单一口服剂施用或任何可接受的施用方式施用于整夜受饥的动物。4小时以后，牺牲动物并且分析Aβ42的浓度。

用断首法收集血液并且放血在EDTA-处理过的收集试管中。将血液在4℃，1900g下离心10分钟，并且回收血浆和快速冷冻以供稍后分析。将脑从头盖骨和后脑移取出来。把大脑移除并且将左半球与右半球分开。将左半球保存在-18℃以供定量分析试验化合物的浓度。将右半球用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)缓冲液润洗，并且立即冷冻在干冰上和贮存在-80 ℃直到将其均质化以提供生化分析。

把得自非基因转殖小鼠的脑在悬浮于八倍体积的0.4%DEA(二乙胺)/50mM NaCl中，该溶液含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)/每g组织，例如：对于0.158g脑而言，添加1.264ml0.4%DEA。所有样品均在FastPrep-24系统中(MP Biomedicals公司出品)被均质化，使用细胞溶解基质D (MPBio #6913-100)以6m/s的速度经20秒。将均质化的液体在221.300 x g离心50分钟。然后将所得到的高速悬浮液倒入干净的eppendorf试管中。将9份上澄液用1份0.5 M Tris-HCl pH 6.8中和并且使用在定量Aß全部和Aß42。

为了定量脑的均质化液体的可溶性部分里Aß全部和Aß42的量，因此使用酵素连结免疫吸附剂检验。简言的，在Ultraculture中1.5 ml的Eppendorf试管中制备标准物(Bachem公司出品的合成Aß1-40和Aß1-42的稀释液)，其最终浓度的范围是从10000 到0.3 pg/ml。将样品和标准物与HRPO标记的N端抗体[用于测定Aß42]，和与生物素标记的中间区位抗体4G8[用于测定Aß全部]一起培育。然后将50微升共轭连结体/标准物的混合物添加到抗体包覆的盘中(该捕捉用抗体会选择性辨认Aß42的C端[抗体JRF/cAß42/26]以供Aß42侦测；和辨认Aß的N端[抗体JRF/rAß/2]以供Aß全部的侦测)。在4 ℃将盘子培育至隔夜以形成抗体-淀粉样蛋白复合物。在此培育及紧接的冲洗步骤的后，根据制造商(Pierce Corp.公司出品，位于伊利诺伊州的Rockford市)的说明添加Quanta Blu荧光产生的过氧化酶受质，使用于定量Aß42的ELISA结束。在10到15分钟的后进行数据读取(激发光波长320nm /放射光波长420 nm)。

为了侦测Aß全部，添加链霉卵白素(streptavidine)-过氧化酶-共轭连结体，60分钟的后接着另外的冲洗步骤并且根据制造商(Pierce Corp.公司出品，位于伊利诺伊州的Rockford市)的说明添加Quanta Blu荧光产生的过氧化酶受质。在10到15分钟的后进行数据读取(激发光波长320nm /放射光波长420 nm)。

在此模式的中，与未经治疗的动物相比Aß42至少要降低20%才是有利的。

结果显示于表4 的中(剂量30 mg/kg，以口服投剂) (未治疗动物作为对照组(Ctrl)的值被设定在100)：

表4中提到的化合物A是本发明化合物10的衍生物，其中R¹是氢而不是甲基，且其公开于WO2009/103652号中

化合物A的结构 (WO2009/103652)

同时也测量化合物3、5、10和A的中央脑部的可利用性。

结果显示于表5中(剂量为30 mg/kg口服给药；4小时)

。

C) 肝脏代谢稳定性的检验

每一化合物被掺入(spiked into)由研究中的物种制得的肝脏微粒体悬浮液中，其最终浓度为1μM，并且蛋白质浓度是1mg/ml，并且在37℃预先培育11分钟。该培养物亦包含NADPH (β-烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸，还原形式)再生系统。在此预先培育期间之后，将NADP (β-烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸)添加到该活性的培养物中，并将此培养物在37℃维持15分钟，在此期间代谢可以发生。15分钟后，添加两倍体积的DMSO (二甲亚砜)到每一活性的培养物中以使其失去活性并且使蛋白质沉淀。对照组的培养物没有在37℃预先培育，而是通过在添加NADP前添加DMSO使其猝灭。离心后，将得自每一培养物的上清液转移到一个别的分析盘中，并且利用LC/MS/MS分析母化合物的浓度(其使用对化合物特异性的LC/MS/MS方法和一般的HPLC梯度)。母化合物的转换被表示为与对照组培养物浓度相比较分析物样品中浓度减少的百分率(%)。每一种培养物按一式三份进行。

化合物10(本发明)和化合物A(WO2009/103652)的结果显示在表6中：

。

组合物实施例

在这些实施例中使用的”活性成分(a.i.)”涉及式(I)化合物，包括其任何立体化学异构形式，其药学上可接受的盐或其溶剂化物﹔特别是任何一种举例的化合物。

本发明制剂的典型实施例如下：

1.片剂

活性成分　　　　　5至50mg

磷酸二钙　　　　　20mg

乳糖　　　　　　　30mg

滑石粉　　　　　　10mg

硬脂酸镁　　　　　5mg

马铃薯淀粉　　　　调至200mg。

2.悬浮液

制备用于口服给药的水性悬浮液，以使各ml含有1至5mg的活性成分，50mg的羧甲基纤维素钠，1mg的苯甲酸钠，500mg的山梨糖醇及加入水以调至1ml。

3.注射液

通过将1.5% (重量/体积)的活性成分在0.9% NaCl溶液或在10体积%丙二醇的水溶液中搅拌来制备胃肠外组合物。

4.软膏

活性成分　　　　　　5至1000mg

硬脂醇　　　　　　　3g

羊毛脂　　　　　　　5g

白凡士林　　　　　　15g

水　　　　　　　　　调至100g。

在此实施例中，活性成分可以使用相同量的根据本发明的任何化合物代替，特别是相同量的任何其中一种举例的化合物。

合理的变化不能视为偏离本发明的范围。因此描述的本发明明显地可以由本领域技术人员以许多方式进行修改。

Claims

1.一种式(I)化合物，

或其立体异构形式，其中：

Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环

R³是C_1-4烷基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁸各独立为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

R^7a是氢、卤代、或C_1-4烷基；

R^7b和R^7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C_1-4烷氧基、环C_3-7烷基或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

X^a是CH或N；

X^b是O或S；

A¹是CR⁹或N；其中R⁹是氢、卤代或C_1-4烷氧基；

A²、A³和A⁴各独立为CH或N；

前提是A¹、A²、A³和A⁴中的最多二个是N；

R¹是环C_3-7烷基；C_2-6烯基；或任选被一或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自卤代、氰基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、NR^11aR^12a、环C_3-7烷基，和C_1-6烷氧基；

p代表1或2；

每一R^11a、R^11b和R^11c独立地为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷羰基；

每一R^12a、R^12b和R^12c独立为氢或C_1-4烷基；

或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

2.根据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环：

R³是C_1-4烷基；

R^7a是氢、卤代、或C_1-4烷基；

X^a是CH或N；

X^b是O或S；

A¹是CR⁹或N；其中R⁹是氢、卤代、C_1-4烷氧基；

A²、A³和A⁴各自独立地为CH或N；

前提是A¹、A²、A³和A⁴中的最多二个是N；

R¹是环C_3-7烷基；或任选被一或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自卤代、氰基、NR^11aR^12a、环C_3-7烷基和C_1-6烷氧基；

p代表1或2；

其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C_3-7烷基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、1,2-二氢吡啶基、茚满基和1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自C_2-6烯基、C_1-4烷羰基、氧代、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11bR^12b、吗啉基、被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷氧基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；或选自以下的五员-或六员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、和吡嗪基；其中所述五员或六员杂芳基可用一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自以下的基团：卤代、C_1-4烷氧基、氰基、NR^11cR^12c、吗啉基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

每一R^11a、R^11b和R^11c独立为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷羰基；

每一R^12a、R^12b和R^12c独立为氢或C_1-4烷基；

每一R^13a、R^13b及R^13c独立为氢、或任选被一个或多个取代基取代的 C_1-4烷基，每一取代基独立选自以下的基团：卤代和环C_3-7烷基；

或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

3.根据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中

Het¹是具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环：

R³是C_1-4烷基；

R⁴是氢；

R⁵是氢或C_1-4烷基；

R⁶是氢或C_1-4烷基；

R^7a是氢或C_1-4烷基；

R^7b是氢、C_1-4烷氧基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

R^7c是氢或C_1-4烷基；

X^a是CH或N；

X^b是O；

A¹是CR⁹；其中R⁹是氢、卤代或C_1-4烷氧基；

A²是CH或N；

A³和A⁴是CH；

L¹是羰基、NR¹⁰、NH–(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰是氢或C_1-4烷基；

R¹是环C_3-7烷基；C_2-6烯基；或任选被一或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立地选自NR^11aR^12a、1-吡咯烷基和C_1-6烷氧基；

L²代表直接键；O；NR^13a；或C_1-3烷二基；

其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、和六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自环C_3-7烷基、C_1-4烷羰基、羟基、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

其中每一Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，每一取代基独立选自卤代、吗啉基、C_1-4烷氧基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基；

每一R^11a独立为氢或C_1-4烷基；

每一R^12a独立为氢或C_1-4烷基；

R^13a是氢；

或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

4.根据权利要求1的化合物，其中：

p代表1或2；

其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C_3-7烷基、六氢-1H-1,4-二氮杂䓬-1-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、3,4-二氢-1(2H)-喹啉基、3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基、1,2-二氢吡啶基、茚满基和1,3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自C_2-6烯基、环C_3-7烷基、C_1-4烷羰基、羟基、卤代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的C_1-4烷基。

5.根据权利要求1的化合物，其中Het¹是具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环。

6.根据权利要求1的化合物，其中A¹是CR⁹；其中R⁹是氢、卤代、或C_1-4烷氧基：A²是CH或N；且A³和A⁴是CH。

7.根据权利要求1的化合物，其中L¹是NH。

8.根据权利要求1的化合物，其中Het¹是具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环。

9.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是：

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2.2HCl.2.7H₂O，

5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl .2.7H₂O，

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂O，或

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.1.5H₂O，

其立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

10.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体、及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所定义的化合物。

11.一种用作药物的根据权利要求1至9中任一项所定义的化合物。

12.根据权利要求1至9中任一项所定义的化合物，其用于治疗或预防选自阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、淀粉样蛋白脑血管病变、多发脑梗死性痴呆、拳击手痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病关联的痴呆和与β-淀粉样蛋白关联的痴呆的疾病或病症。

13.根据权利要求12的化合物，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。

14.根据权利要求1至9的任一项化合物在制备用于调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。