EA022093B1 - Замещенные триазольные производные как модуляторы гамма-секретазы - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к новым замещенным триазольным производным формулы (1), где Het, R, R, А, А, A, A, Lи Lимеют значения, получившие определения в формуле изобретения. Соединения по данному изобретению применимы в качестве модуляторов гамма-секретазы. Данное изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Description

Данное изобретение относится к новым замещенным триазольным производным формулы (1), где Не!¹, К¹, К², А¹, А², А³, А⁴, I? и I? имеют значения, получившие определения в формуле изобретения. Соединения по данному изобретению применимы в качестве модуляторов гаммасекретазы. Данное изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Не!’

и

Ν—К¹

К-К² (I)

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым, замещенным триазольным производным, применимым в качестве модуляторов гамма-секретазы. Данное изобретение, кроме того, относится к процессам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Предпосылки создания изобретения

Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся потерей памяти, познавательной способности и стабильности поведения. БА поражает 610% населения в возрасте свыше 65 лет и до 50% в возрасте свыше 85 лет. Она является ведущей причиной деменции и третьей главной причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В настоящее время не существует эффективного лечения БА. Общие результирующие затраты, связанные с БА в США, превышают 100 миллиардов долларов ежегодно.

У БА не простая этиология, однако ее связали с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; другие факторы включают токсины в окружающей среде и низкие уровни образования. Специфические нейропатологические повреждения в лимбической и церебральной коре включают внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка, и экстраклеточное отложение фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидные бляшки). Главным компонентом амилоидных бляшек являются амилоидные бета-(А-бета, Абета или Ав) пептиды различной длины. Их вариант, которым является Ав 1-42-пептид (Абета-42), как полагают, представляет главное являющееся причиной заболевания вещество для образования амилоида. Другим вариантом является Ав 1-40-пептид (Абета-40). Ав представляет собой протеолитический продукт белка-предшественника, бета-амилоидного протеина-предшественника (бета-АПП или АНН; АРР).

Семейные, аутосомные доминантные формы с ранним началом БА связали с бессмысленными мутациями β-амилоидного протеина-предшественника (β-АНН или АПН) и в пресинилинных белках 1 и 2. У некоторых пациентов формы БА с поздним началом имели корреляции со специфическим аллелем гена аполипопротеина Е (АпоЕ; АроЕ), а позднее с данными о мутации в альфа2-макроглобулине, которая может быть связана по меньшей мере с 30% БА у населения. Несмотря на гетерогенность, при всех формах БА проявляются сходные патологические показатели. Генетический анализ предоставил наилучшие решения для логического терапевтического подхода при БА. Все мутации, обнаруженные к настоящему времени, влияют на количественную и качественную продукцию амилоидогенных пептидов, известных как Абета-пептиды (Ав), в частности Ав42, и представляют сильное обоснование гипотезе амилоидного каскада при БА (Тап/ί апй Вейташ, 2005, Се11 120, 545). Вероятная связь между выработкой пептида Ав и патологией БА подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов продукции Ав и веско обосновывает терапевтический подход по модуляции уровней Ав.

Выделение пептидов Ав модулируется по меньшей мере двумя протеолитическими действиями, называемыми в- и γ-секретазным расщеплением на Ν-конце (Ме1-Акр связи) и С-конце (остатки 37-42) пептида Ав соответственно. В отношении секреторного пути существуют данные, что в-секретаза расщепляет первой, приводя к секреции к-АРРв (кв) и сохранению 11 кДа связанного с мембраной карбоксиконцевого фрагмента (ККФ; СТР). Последний, как полагают, дает начало Ав пептидам после расщепления γ-секретазой. Количество более длинной изоформы, Ав42 селективно повышается у пациентов с некоторыми мутациями в особом белке (пресенилине), и показана корреляция этих мутаций с семейной БА с ранним началом. Поэтому Ав42, как полагают многие исследователи, является главным виновником патогенеза БА.

В настоящее время стало понятно, что активность γ-секретазы может быть приписана единственному белку, но фактически связана с агрегатом из разных белков.

Активность гамма ('Д-секретазы заключена в полипротеиновом комплексе, содержащем по меньшей мере четыре компонента: гетеродимер пресинилин (НС; РЗ), никастрин, арЬ-1 и реп-2. Гетеродимер НС состоит из амино- и карбоксиконцевых фрагментов НС, образующихся при эндопротеолизе белкапредшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся на границе этого гетеродимера. Недавно сделано предположение, что никастрин служит в качестве рецептора субстрата гамма-секретазы. Функции других компонентов гамма-секретазы неизвестны, но все они необходимы для активности (31ешет, 2004, Сигг. АкЬешег КекеагсЬ 1(3): 175-181).

Таким образом, хотя молекулярный механизм второго этапа расщепления до сих пор остается неуловимым, γ-секретазный комплекс стал одной из главных мишеней в поиске соединений для лечения БА.

Были предложены различные стратегии для направленного действия на γ-секретазу при БА, с выбором от направленного действия непосредственно на каталитический сайт до разработки субстратоспецифических ингибиторов и модуляторов активности γ-секретазы (Мацаих е1 а1., 2004, Эгид Иксоуету

- 1 022093

Тобау: ТЬегареийс 81га1сд1С5. Уо1ите 1, 1-6). Соответственно, был описан ряд соединений, для которых секретазы служили мишенями (Ьагиег, 2004. 8есге1а5С5 а§ 1Ьегареийс5 1агде15 ίη АО: ра1еи15 2000-2004. Ехрей Ορίη. ТЬсг. Ра1еи15 14, 1403-1420). Действительно, эти данные были подтверждены биохимическими исследованиями, при которых было показано действие некоторых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС) на γ-секретазу (И8 2002/0128319; Ейкяеи (2003) 1. С1ш. 1пус51. 112, 440). Потенциальными ограничениями для применения НПВС для профилактики или лечения БА являются их подавляющее действие на активность ферментов циклооксигеназ (ЦОГ), которое может приводить к нежелательным побочным действиям, и их низкое проникновение в ЦНС (Регейо е! а1., 2005, 1. Меб. СЬет. 48, 5705-5720). Позднее НПВС К-флурбипрофен, энантиомер, у которого отсутствует подавляющее действие на активность ЦОГ и связанное с этим токсичное действие на желудок, не прошел крупномасштабные испытания III этапа, так как этот лекарственный препарат не улучшал в значительно большей степени, чем плацебо мыслительные способности или способности пациентов осуществлять ежедневные действия.

\νθ-2009/103652 относится к 1Н-1,2,4-триазол-3-аминным производным в качестве модуляторов Αβ;

νΟ-2009/032277 относится к гетероциклическим соединениям, применимым в качестве модуляторов γ-секретазы;

νΟ-2009/050227 относится к пиридазиновым производным для снижения подавляющего бетаамилоидного пептида;

νΟ-2004/110350 относится к триазольным производным и их применению для модуляции Αβ; νΟ-2010/010188 относится к [1,2,4]триазол-[1,5-а]пиридиновым соединениям, применимым для лечения дегенеративных заболеваний суставов и воспалительных заболеваний;

νΟ-2010/098495 относится имидазолилпиразиновым производным в качестве терапевтических средств от БА и νΟ-2010/083141 относится к бициклическим соединениям для снижения продукции бетаамилоида.

Существует высокая потребность в новых соединениях, которые модулируют активность γсекретазы, открывая тем самым новые пути для лечения БА. Целью данного изобретения является преодоление или облегчение по меньшей мере одного из недостатков прототипов или получение полезной альтернативы. Соединения данного изобретения или часть соединений данного изобретения могут обладать улучшенными свойствами метаболической стабильности, улучшенной доступности для проникновения в центральную нервную систему, улучшенной растворимостью или сниженным подавлением цитохрома (СУР) по сравнению с соединениями, описанными в прототипах.

Соответственно, целью данного изобретения является получение таких новых соединений.

Краткое изложение сущности изобретения

Было обнаружено, что соединения данного изобретения применимы в качестве модуляторов γсекретазы. Соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемые композиции с ними могут быть полезны при лечении или профилактике БА.

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I).

и их стереоизомерным формам, где

Не!¹ является гетероциклом, имеющим формулы (а-1) или (а-3)

К³ является С_3-4-алкилом;

К⁴ представляет водород;

К^7а представляет водород;

К^7Ь и К^7с, каждый независимо, представляют водород, С1_-4-алкилокси или С1_-4-алкил, необязательно замещенные 1-4 галогеновыми заместителями;

Х^а представляет СН или Ν;

А¹ представляет СК⁹; где К⁹ представляет водород, галоген или С_!-4-алкилокси;

А² представляет СН или Ν;

А³ и А⁴ представляют СН;

Ь¹ представляет ΝΡ.¹⁰, ΝΗ-(ί'-Ο) или (ί'-Ο)-ΝΗ; где К¹⁰ представляет водород или С_!-4-алкил;

- 2 022093

К¹ представляет цикло-С3_7-алкил; С2-б-алкенил или С1-6-алкил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из 1-пирролидинила, ΝΚ^11αΚ^12α и С1-6-алкилокси;

Ь² представляет прямую связь; О; ΝΚ^13α; С_1-3-алкандиил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями;

К² представляет пирролидинил; пиперидинил; морфолинил; пиперазинил; цикло-С_3-7-алкил; гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил; 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил; 1,2-дигидропиридинил; или Аг;

где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, цикло-С_3-7-алкил, гексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил, и 1,2-дигидропиридинил могут быть замещенными 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из цикло-С_3-7-алкила, С1_-4-алкилкарбонила, гидроксила, оксо, галогена, С1_-4-алкилокси, С_1-4-алкилокси-С_1-4алкила, С1_-4-алкилоксикарбонила, Аг и С1_-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями;

где каждый Аг независимо является фенилом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-4-алкилокси, циано, ΝΚ^ΙΙΙ:,Κ.^Ι2Ι:ι. морфолинила,

С_1-4-алкилокси, замещенного 1-4 галогеновыми заместителями, и С_1-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями;

каждый К^11а, К^11Ь и К^11с независимо представляет водород, С_1-4-алкил или С_1-4-алкилкарбонил;

каждый К^12а, К^12Ь и К^12с независимо представляет водород или С_1-4-алкил;

К^13а представляет водород;

или их фармацевтически приемлемым солям или их гидратам.

Данное изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям.

Данные соединения, как обнаружено, модулируют активность γ-секретазы ίη νίΐτο и ίη νίνο и поэтому могут быть полезны при лечении или профилактике БА, травматического повреждения головного мозга (ТГМ; ΤΒΙ), легком нарушении познавательных способностей (ЛНПС; МС1), старческого угасания, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, полиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона и деменции, связанной с бетаамилоидом, предпочтительно, БА и других заболеваний с бета-амилоидной патологией (например, глаукомы).

Из рассмотрения вышеназванных фармакологических свойств соединений формулы (I) следует, что они могут быть пригодны для применения в качестве лекарственного средства.

Более конкретно, данные соединения могут быть пригодны для лечения или профилактики БА, церебральной амилоидной ангиопатии, полиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

Данное изобретение относится также к применению соединения по общей формуле (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей с кислотами или основаниями и их сольватов для получения лекарственного средства для модуляции активности γ-секретазы.

Предпочтительно применение соединения формулы (I) для модуляции активности γ-секретазы, приводящей к снижению относительного количества продуцируемых пептидов Αβ42. Одно из преимуществ данных соединений или части соединений данного изобретения может заключаться в их повышенном проникновении в ЦНС.

Далее данное изобретение теперь будет дополнительно описано. В следующих параграфах дано более подробное определение разным аспектам изобретения. Каждый аспект, получивший определение таким образом, может быть объединен с любым(и) другим(и) аспектом или аспектами, если четко не указано противоположное. В частности, любой характерный признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может сочетаться с любым(и) другим(и) характерным(и) признаком или признаками, которые указаны как предпочтительные или преимущественные.

Подробное описание изобретения

При описание соединений данного изобретения используемые термины должны истолковываться в соответствии со следующими ниже определениями, если контекст не предписывает иное.

Где бы в данном изобретении ни применялся термин замещенный, он предназначен, если не указано иначе, или иное ясно не следует из контекста, для представления того, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 4 водородов, предпочтительно от 1 до 3 водородов, более предпочтительно 1 водород, у атома или радикала, указанного в выражении с применением замещенный, заменены с выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность не превышена, и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое достаточно прочное, чтобы перенести выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и переработку в терапевтическое средство.

Термин галоген в качестве группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома,

- 3 022093 йода, если не указано иное, или это не ясно из контекста.

Термин Сцб-алкил в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы С_пН_2п+1, где η является числом от 1 до 6. С1_-6-алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода, еще предпочтительнее, 1-2 атом(а) углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как здесь указано. Когда здесь применен подстрочный индекс после атома углерода, этот индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать названная группа. Таким образом, например, С1_-6-алкил включает все линейные, разветвленные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6 и, таким образом, включает, например, такие как метил, этил, нпропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и их изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и тому подобное.

Термин Сщ-алкил в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы С_пН_2п+1, где η является числом от 1 до 4. С_4-4-алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1-2 атом(а) углерода. С_4-4алкил включает все линейные, разветвленные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 4 и, таким образом, включает, например, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и тому подобное.

Термин С_2-6-алкил в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы С_пН_2п+1, где η является числом в интервале от 2 до 6. С_2-6-алкильные группы содержат от 2 до 6 атомов углерода, в частности от 2 до 4 атомов углерода, более конкретно 2-3 атома углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как здесь указано. Когда здесь применен подстрочный индекс после атома углерода, этот индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать названная группа. Таким образом, например, С2-6-алкил включает все линейные, разветвленные алкильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6 и, таким образом, включает, например, такие как этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и их изомеры (например, нбутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и тому подобное.

Термин С1_-6-алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу ОК^Ь, где ОК^Ь является С1_-6-алкилом. Не ограничивающие примеры подходящих алкилокси включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.

Термин С_1-4-алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу ОК°, где ОК° является Сщ-алкилом. Не ограничивающие примеры подходящих Сщ-алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси.

В структуре этой заявки С_2-6-алкенил представляет линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, содержащий двойную связь, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и тому подобное.

Термин цикло-С_3-7-алкил отдельно или в сочетании, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 3 до 7 атомов углерода. Не ограничивающие примеры подходящих цикло-С_3-7-алкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин Сцз-алкандиил в качестве группы или части группы определяет дивалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 атома до 3 атомов углерода, такие как, например, метилен или метандиил, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил и тому подобное.

Термин С2-6-алкандиил в качестве группы или части группы определяет дивалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 атома до 6 атомов углерода, такие как, например, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан1,5-диил, гексан-1,6-диил, 2-метанбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и тому подобное.

В конкретном воплощении С_4-3-алкандиил и С_2-6-алкандиил определяют дивалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой цепью.

Термин С_2-6-алкендиил в качестве группы или части группы определяет дивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,2-этендиил, 2-пропендиил, 3-бутендиил, 2-пентендиил, 3пентендиил, 3-метил-2-бутендиил и тому подобное.

В конкретном воплощении С2-6-алкендиил определяет дивалентные углеводородные радикалы с прямой цепью.

Термин тиофенил эквивалентен термину тиенил.

Когда Ь¹ определен, например, как ИН-(С=О), это означает, что азот связан с 6-членной кольцевой структурой, содержащей А¹, А², А³ и А⁴, и что карбонильная группа связана с тиазольной группой.

Когда Ь¹ определяют как, например, (С=О)-ИН, это означает, что карбонильная группа связана с 6членной кольцевой структурой, содержащей А¹, А², А³ и А⁴, и что азот связан с тиазольной группой.

Когда Ь² определяют как, например, НК^13Ь-С1_-3-алкандиил, это означает, что азот ΝΚ.¹³¹’ связан с

- 4 022093 триазольной группой, а С_1-3-алкандиил связан с группой К².

Когда Ь² определяют как, например, С1-3-алкандиил-ЫК.^13с. это означает, что С1-3-алкандиил связан с триазольной группой, и что азот ЫК^|3с связан с группой К².

Символ означает место присоединения к остальной молекуле.

Химические названия соединений данного изобретения были образованы по правилам номенклатуры, согласованным с Химической реферативной службой с применением программного обеспечения по номенклатуре Абмапсеб Сйешюа1 Осус1ортсп1 1пс. (АСЭ/патс ргобисЕ версия 10.01; конструкция 15494, 1 декабря 2006 г).

В случае таутомерных форм должно быть ясно, что другая неописанные таутомерная форма также включена в объем данного изобретения.

Когда любая переменная встречается более одного раза в любом компоненте, каждое определение является независимым.

Будет понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и стереомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в виде стереоизомерных форм.

Термин стереоизомерные формы в соответствии с данным описанием определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое название соединений означает смесь всех стереохимически возможных изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- и δ-конфигурацию; заместители дивалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е- и Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) охватываются объемом данного изобретения.

Когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма является, по существу, свободной, т.е. сочетается с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, и еще предпочтительнее менее чем 2%, а наиболее предпочтительно менее чем 1% другого(их) изомера(ов).

Когда указана конкретная пространственно изомерная форма, это означает, что указанная форма является, по существу, свободной, т.е. ассоциируется с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще предпочтительнее менее чем 5% и еще предпочтительнее менее чем 2%, а наиболее предпочтительно менее чем 1% другого(их) изомера(ов).

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются теми, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем данного изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли кислот и оснований, которые упомянуты выше или далее, как подразумевается, включают терапевтически активные нетоксические формы солей с присоединением кислоты и основания, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли с присоединением кислоты можно легко получить путем воздействия на форму основания такой подходящей кислотой.

Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, соляную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандикарбоновая), малоновая, янтарная (т.е. бутандикарбоновая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, виннокаменная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, паминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты. И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем воздействия соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие протон кислоты, можно также превратить в их нетоксичные формы солей с металлами или аминами путем воздействия соответствующих органических и неорганических оснований. Соответствующие формы солей с основаниями включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. И наоборот, форму соли можно превратить путем воздействия кислотой в форму свободной кислоты.

Соединения формулы I, которые получены при процессах, описанных ниже, можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого по известным методам разделения. Способы разделения энантиомерных форм данных соединений формулы I включа- 5 022093 ют жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, когда желателен специфический стереоизомер, чтобы указанное соединение синтезировали бы стереоспецифическими методами получения. При этих методах преимущественно нужно применять чистые по определенному энантиомеру исходные вещества.

В рамках этой заявки соединение по данному изобретению, по сути, как подразумевается, включает все изотопные сочетания его химических элементов. В рамках этой заявки химический элемент, в частности, когда упоминается в отношении соединения по формуле (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента. Например, когда упоминается водород, подразумевается, что это относится к Ή, ²Н, ³Н и их смеси.

Соединение по данному изобретению поэтому по сути включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смесей, включая радиоактивное соединение, также называемое радиоактивно меченым соединением, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов заменены одним или несколькими радиоактивными изотопами. Под термином радиоактивно меченое соединение подразумевается любое соединение по формуле (I), или его фармацевтически приемлемая соль, которая содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть меченым позитроном или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. Для методик связывания радиолигандов предпочтительными для замены атомами являются атом ³Н или атом ¹²⁵1. Для получения изображения наиболее часто используемыми излучающими позитроны (ПИ; РЕТ) радиоактивными изотопами являются С, Р, О и Ν, все из которых получают на ускорителе и имеют периоды полураспада в 20, 100, 2 и 10 мин (мин) соответственно. Так как периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются такими короткими, их можно применять только в институтах, которые имеют ускоритель на месте их производства, с ограничением, таким образом, их применения. Наиболее широко используемыми из этих изотопов являются ¹⁸Р, ^99тТс, ²⁰¹Т1 и ¹²³1. Манипуляции с этими радиоактивными изотопами, их производство, выделение и включение в молекулу известны специалистам в данной области.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы из водорода, углерода, азота, серы, кислоО 11 1 О 1 ОО 1 ОО 1 Ίί 1 ΟΙ рода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы из Н, С, Р, I, I, I, I, ⁷⁵Вг, ⁷⁶Вг, ⁷⁷Вг, и ⁸²Вг.

В соответствии с данным описанием и прилагаемой формулой изобретения формы единственного числа включают также множественные объекты, если контекст четко не требует иного. Например, соединение означает 1 соединение или более 1 соединения.

Термины, описанные здесь, и другие термины, используемые в описании, вполне понятны специалистам в данной области.

Теперь будут представлены предпочтительные характерные признаки соединений данного изобретения.

В одном из воплощений данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

и их стереоизомерным формам, где

Не!¹ является гетероциклом, имеющим формулы (а-1) или (а-3)

К³ является С_1-4-алкилом;

К⁴ представляет водород;

К^7а представляет водород;

К^7Ь и К^7с, каждый независимо, представляют водород, С_1-4-алкилокси или С_1-4-алкил, необязательно замещенные 1-4 галогеновыми заместителями;

Х^а представляет СН или Ν;

А¹ представляет СК⁹; где К⁹ представляет водород, галоген или С_1-4-алкилокси;

А² представляет СН или Ν;

А³ и А⁴ представляют СН;

Ь¹ представляет ΝΚ¹⁰, ΝΗ-(ί'-Ο) или (С=О)-Ж; где К¹⁰ представляет водород или С_1-4-алкил;

- 6 022093

К¹ представляет цикло-С3_7-алкил; С2-б-алкенил или С1-6-алкил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из 1-пирролидинила, МК^11аК^12а, и С1-6-алкилокси;

Ь² представляет прямую связь; О; ΝΚ^13α; С_1-3-алкандиил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями;

К² представляет пирролидинил; пиперидинил; морфолинил; пиперазинил; цикло-С_3-7-алкил; гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил; 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил; 1,2-дигидропиридинил; или Аг;

где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, цикло-С_3-7-алкил, гексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил, и 1,2-дигидропиридинил могут быть замещенными 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из цикло-С_3-7-алкила, С1.4алкилкарбонила, гидроксила, оксо, галогена, С1_-4-алкилокси, С1_-4-алкилокси-С1_-4-алкила, С_1-4алкилоксикарбонила, Аг и С_1-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями;

где каждый Аг независимо является фенилом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-4-алкилокси, циано, ΝΚ^ΙΙΙ:,Κ.^Ι2Ι:ι. морфолинила, С1_-4-алкилокси, замещенного 1-4 галогеновыми заместителями, и С1_-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями;

каждый К^11а, К^11Ь и К^11с независимо представляет водород, С1-4-алкил или С1-4-алкилкарбонил; каждый К^12а, К^12Ь и К^12с независимо представляет водород или С1-4-алкил;

К^13а представляет водород;

и их фармацевтически приемлемым солям и их гидратам.

Еще одно воплощение данного изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в любом из других воплощений, при которых К⁹ является водородом или С_1-4-алкилокси; в частности С_1-4-алкилокси.

Еще одно воплощение данного изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в любом из других воплощений, при которых по меньшей мере один из А¹, А², А³ и А⁴ является другой группой, а не СН.

Еще одно воплощение данного изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которые упомянуты в любом из других воплощений, при которых по меньшей мере один из А¹, А², А³ и А⁴ является Ν; предпочтительно, когда точно один из А¹, А², А³ и А⁴ является Ν.

В еще одном воплощении данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упоминается в любом из других воплощения, причем А³ и А⁴ являются СН.

В еще одном воплощении данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упоминается в любом из других воплощения, причем максимум один из А¹, А², А³ и А⁴ является Ν.

В еще одном воплощении данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упоминается в любом из других воплощений, причем пирролидинил является 1пирролидинилом, пиперидинил является 1-пиперидинилом, а морфолинил является 4-морфолинилом.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых Ь² является О или ковалентной связью; в частности О.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых Ь² является О или ковалентной связью, в частности О, и К² является пиперидинилом, замещенным одной трифторметильной группой; в частности К² является 1-пиперидинил, замещенный одной трифторметильной группой

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых пирролидинил является 1-пирролидинилом, пиперидинил является 1-пиперидинилом, морфолинил является 4-морфолинилом, пиперазинил является 1 пиперазинилом.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых Ь¹ представляет ΝΚ¹⁰, ЯН-(С=0) или (ΟΘ^ΝΉ; где К¹⁰ является С_1-4-алкилом.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых К² является Аг; в частности, К² является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или трифторметила; более конкретно, К² является фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из галогена или трифторметила; предпочтительно, К² является фенилом, замещенным одним атомом хлора, наиболее предпочтительно, К² является фенилом, замещенным одним атомом хлора в орто-положении.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых

- 7 022093

Ь² является прямой связью или О; в частности, прямой связью; и

К² является фенилом или пиперидинилом, причем оба замещены одним заместителем в орто- или мета-положении, причем указанный заместитель выбран из группы, состоящей из галогена и трифторметила;

в частности К² является фенилом или пиперидинилом, причем фенил или пиперидинил замещены одной трифторметильной группой в орто- или мета-положении.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых каждый Аг независимо является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1.4алкилокси, циано, МК^11ЬК^12Ь, морфолинила, С_1-4-алкилокси, замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями, и С_1-4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых К¹ является С_1-4-алкилом, предпочтительно, С_1-4-алкилом; более предпочтительно, изопропилом.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых применяются следующие ограничения: К² представляет пирролидинил, тетрагидрофуранил; пиперидинил; тетрагидропиранил; морфолинил; пиперазинил; цикло-С_3-7-алкил; 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил; 2,3-дигидро-1Н-индол-1ил; 3,4-дигидро-1(2Н)-хинолинил; 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил; 1,2-дигидропиридинил; инданил;

1.3- бензодиоксолил или Аг; где пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, пиперазинил, цикло-С_3-7-алкил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил,

3.4- дигидро-1(2Н)-хинолинил, 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил, 1,2-дигидропиридинил, инданил и 1,3бензодиоксолил могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_2-6-алкенила, С1_-4-алкилкарбонила, галогена, С_1-4алкилокси, С1_-4-алкилоксикарбонила, Аг и С1_-4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями; причем каждый Аг независимо является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4-алкшюкси, циано, ИК^11ЬК^12Ь, морфолинила и С1_-4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями.

В еще одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых применяются следующие ограничения:

К² представляет пирролидинил, тетрагидрофуранил;

пиперидинил; тетрагидропиранил; морфолинил; пиперазинил; цикло-С_3-7-алкил; 1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил; 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил; 3,4-дигидро-1(2Н)-хинолинил; 3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил; 1,2-дигидропиридинил; инданил; 1,3-бензодиоксолил;

где пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, пиперазинил, цикло-С_3-7-алкил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил, 3,4-дигидро-1(2Н)хинолинил, 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил, 1,2-дигидропиридинил, инданил и 1,3-бензодиоксолил могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С2-6-алкенила, С1-4-алкилкарбонила, оксо, галогена, С1-4-алкилокси, С1-4алкилоксикарбонила, Аг и С1_-4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями; в частности С2-6-алкенила, С1-4-алкилкарбонила, галогена, С1-4-алкилокси, С1-4алкилоксикарбонила или С1-4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых К¹ представляет цикло-С3-7-алкил; С2-6-алкенил; или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, МК^11аК^12а, цикло-С3-7-алкила и С1-6-алкилокси;

где каждый цикло-С_3-7-алкил может быть замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-6-алкилокси, циано и Ц_-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями;

Ь² представляет прямую связь; С2-6-алкендиил, карбонил; О; 8; 8(=О)Р; ИК^13а; ЫК^13Ь-С1-3-алкандиил; С_1-3-алкандиил-НК^13с; С1_-3-алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеновыми заместителями; или С1-3-алкандиил, где два атома водорода у одного углерода могут быть заменены С2-6алкандиилом;

р представляет 1 или 2;

К² представляет пирролидинил, тетрагидрофуранил; пиперидинил; тетрагидропиранил; морфоли- 8 022093 нил; пиперазинил; цикло-Сз_7-алкил; гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил; 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил; 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил; 3,4-дигидро-1(2Н)-хинолинил; 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил; 2-оксо-5(трифторметил)-1(2Н)-пиридинил; инданил; 1,3-бензодиоксолил или Аг;

где пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, пиперазинил, цикло-С_3-7-алкил, гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, 2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил, 3,4-дигидро-1(2Н)-хинолинил, 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил, инданил и 1,3бензодиоксолил могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_2-6-алкенила, цикло-С_3-7-алкила, С1_-4-алкилкарбонила, гидроксила, галогена, Сц₄-алкилокси, С1_-4-алкилокси-С1_-4-алкила, С1_-4-алкилоксикарбонила, Аг и С1_-4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями;

где каждый Аг независимо является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_3-4алкилокси, циано, ΝΚ.^ΙΙΙ:Κ^Ι2Ι:ι. морфолинила, С_3-4-алкилокси, замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями, и С1-4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из фуранила, тиофенила, пиразолила, оксазолила, изооксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил может быть замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-4-алкилокси, циано, ΝΚ^11οΚ¹²°, морфолинила и С1_-4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеновыми заместителями.

В еще одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых Ь² представляет прямую связь.

В еще одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых Не!¹ является гетероциклом, имеющим формулу (а-1).

В еще одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых К⁴, К⁵, К⁶ и К⁸, каждый независимо, представляют водород или С1_-4-алкил.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых Ь¹ представляет N4.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых Ь² представляет прямую связь; С2-6-алкендиил, карбонил; О; δ; δ(=Ο)ρ; ΝΚ^13α; ΝΚ¹³¹⁾-^-3алкандиил; С1_-3-алкандиил-NК.^13с или С_3-3-алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеновыми заместителями; где ρ имеет значение 1 или 2.

В одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых структура гетероцикла (а-3) ограничена (а-3а)

В еще одном из воплощений данное изобретение относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других воплощений, при которых выражение на одной или нескольких СН₂ групппах ограничено до на одной или двух группах СН₂.

В одном из воплощений соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей:

- 9 022093

Ν-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1- (1метилэтил)-5-(З-фенил-1-пиперидинил)-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5-(2-хлорфенскси) -N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил) фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1- (1метилэтил)-5-[3-(трифторметил)фенил] - 1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

- (3,4- дигидро-2 (1Н) -изохинолинил) -N-[3-метокси-4- (4метил- 1Н- имидазол -1 -ил) фенил] - 1-метил - 1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (2-хлорфенокси) -Ы-[3-метокси-4- (4-метил-1Н-имидазол-1ил) фенил]-1-метил-1Н-1,2,4 - триазол - 3 -амин,

Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1- ίίметил этил) -5-[2-(3-метилфенил)-4-морфолинил] - 1Н-1,2,4-триазол-3 амин,

З-метокси-4- (4-метил-1Н-имидазол-1-ил) -И-[1-метил-5-[[3(трифторметил) фенил]амино] - 1Н-1,2,4 - триазол-3 -ил]-бензамид,

- 10 022093

Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1- ίίмети л этил) -5 - [3 - трифторметил) -1-пиперидинил] - 1Н-1,2,4- триазол-3 амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]- 5-[3-(3метоксифенил) -1-пирролидинил] -1- (1-метилэтил) - 1Н-1,2,4-триазол3-амин,

5- (3,4- дигидро-2 (1Н) -изохинолинил) -N-[3-метокси-4- (4метил-1Н-имидазол-1 -ил) фенил] -1- (1-метилэтил) - 1Н-1,2,4-триазол3 -амин,

3-[[3 -метокси-4 - (4-метил-1Н-имидазол-1-ил) фенил]амино]-5-[[3 (трифторметил)фенил]метил]-1Н-1,2,4-триазол-1-этанамин,

5-(2-хлорфенокси)-Ы-[3-метокси-4-(2-метил-4пиридинил)фенил] -1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

Ν⁵-(2-хлорфенил)-Ы³-[3-метокси-4 -(4-метил-1Н-имидазол-1ил) фенил]-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-З, 5-диамин,

2-пиридинамин, 6-метокси-И-[1- (1-метилэтил) -5-[3(трифторметил) фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-5-(4-метил-ΙΗимидазол-!-ил) -N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]1-метил-5-[3 - (трифторметил) фенил] - 1Н-1,2,4-триазол-З - амин,

1-метил-11-[4 - (2-метил-4-пиридинил) фенил]-5-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

5- (2, б-диметил-4-морфолинил) -N-[3-метокси-4- (4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

5-[ (2Е,65)-2,б-диметил-4-морфолинил]-Ы-[3-метокси-4-(4метил- 1Н-имидазол-1 -ил) фенил]-1- (1-метилэтил) - 1Н-1,2,4 - триазол3-амин,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1- (1метилэтил)-5-[3-(трифторметил)-1-пиперидинил]-1Н-1,2,4-триазол3-амин, [З-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1 -метил- 5 - [3 (трифторметил) фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-метанон,

И-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил)

- 11 022093

5-[3- (трифторметил) -1-пиперидинил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин • 2,2НС1·2,7Н₂О,

N-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[3- (трифторметил) -1-пиперидинил]-1Н-1,2,4-триазол-3-амин НС1,

5-(2-хлорфенокси)-Ы-[3-метокси-4-(2-метил-4пиридинил) феншт]-1- (1-метилэтил) -1Н-1,2,4 - триазол-3-амин НС1-2,7Н₃О,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[2- (трифторметил) фенокси]- 1Н-1,2,4 - триазол-3-амин · НС1 · Н₂0,

N-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[3- (трифторметил) фенокси] - 1Н-1,2,4-триазол-3- амин · НС1 · 1,5Н₂О,

П-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1-метил-5-[3(трифторметил) -1-пиперидинил] - 1Н -1,2,4- триазол-3- амин · 1,6НС1 •2Н₂0,

Ν- [3 - метокси-4 - (2 - метил-4-пиридинил) фенил] -1-метил - 5-[3 (трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

1-метил-И-[4- (4-пиридинил) фенил]-5-[3- (трифторметил) фенил]1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

Ν- [3 - фтор- 4 - (2 - метил - 4 - пиридинил) фенил] -1 -метил - 5 - [3 (трифторметил)фенил]- 1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (2-хлорфенокси) -1- (1-метилэтил) -N-[4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (2-хлорфенокси) -N-[3-фтор-4- (2-метил-4-лиридинил) фенил]1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин*НС1-Н_г0,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1-метил-5-[2(трифторметил) фенокси]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

1-метил-5-[3- (трифторметил) фенил]-М-[4-[2- (трифторметил) -4пиридинил]фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (2-хлор-5-метоксифенокси) -Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4лиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3амин*НС1·Н₂О,

5-[2-фтор-5- (трифторметил) фенокси) -Ы-[3-метокси-4- (2-метил- 12 022093

4- пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) - 1Н-1,2,4- триазол -3-амин · НС1,

5-[2-фтор-5- (трифторметил)фенокси) -11-[3-метокси-4- (2-метил 4-пиридинил) фенил]-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (4-фтор-2-метилфенокси) -Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) -1Н-1,2,4-триазол-З - амин,

5-[4-фтор-2- (трифторметил) фенокси) -Ы-[3-метокси-4- (2-метил

4- пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) - 1Н -1,2,4- триазол -3- амин,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил)

5- [4- (трифторметил) -1-пиперидинил] - 1Н-1,2,4-триазол -3- амин 2НС1·2Н₂О,

Ν³-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1-метил-Ν^Ε-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З,5-диамин,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[4- (2,2,2-трифторэтил) -1-пиперазинил] - 1Н-1,2,4-триазол-З-амин • 1,6НС1·2,1Н₂0,

5- (4-фтор-2-метилфенокси) -1- (1-метилэтил) -N-[4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

1- (1-метилэтил) -N-[4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-5-[3(трифторметил) -1-пиперидинил] - 1Н-1,2,4-триазол-3 амин’1,8НС1-2,2Н₂О,

Ν-[3-φτορ-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) -5[3 - (трифторметил) -1-пиперидинил]-1Н-1,2,4-триазол-З - амин • 2,2НС1- 2,ЗН₂О,

5- (2,5-дихлорфенокси) -ГТ-[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

1,1-диметилэтиловый эфир 4-[3-[[3 -метокси-4-(2-метил-4пиридинил) фенил]амино]-1- (1-метилэтил) - 1Н-1,2,4- триазол-5-ил] -1 пиперазинкарбоновой кислоты,

5-(3-хлорфенокси)-Ы-[3-метокси-4-(2-метил-4пиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (2,4-дифторфенокси) -1- (1-метилзтил) -N-[4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-амин‘НС1·1,5Н₂О,

- 13 022093

5- (2-хлор-б-фторфенокси) -Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) -1Н-1,2,4-триазол-Замин·НС1Н₂О,

5- (2-хлор-5-фторфенокси) -1- (1-метилэтил) -N-[4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4~ пиридинил)фенил]-1-(3-метоксипропил)-1Н-1,2,4-триазол-Замин *2НС1,

5- (2-хлорфенокси) -1- (2-метоксиэтил) -1Я-[3-метокси-4- (2метил-4-пиридинил) фенил] - 1Н-1, 2,4 - триазол-3 - амин · 2НС1,

5- (2-хлор-6-метилфенокси) -1- (1-метилэтил) -N-[4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

5-(2-хлорфенокси)- 3-[[3-метокси-4 -(2-метил-4пиридинил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-этанамин·2НС1,

1- (1-метилэтил) -N-[4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-5-[2(трифторметил) -4-морфолинил]-1Н-1, 2,4 -триазол-3-амин - 2НС1 · 2Н₂О,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[3- (трифторметил) фенил]-1 Η-1,2,4-триазол-3-амин,

1- (1-метилэтил) -И-[4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-5-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

И-[3-фтор-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) -5[3- (трифторметил) фенил]-1Н-1,2,4 - триазол-3-амин,

5- (З-хлор-2-метилфенокси) -1- (1-метилэтил) -N-[4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (2-хлорфенокси) -1- (2,2-диметоксиэтил) -11-[3-метокси-4- (2метил-4-пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин, и-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил)фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[3- (4-морфолинил) фенокси]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (3,3-диметил-1-пиперидинил) -N-[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-З-амин •2НС1-2,5Н_г0,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил)

- 14 022093

5-(1-пиперидинил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

5- (2-фтор-б-метилфенокси) -N-[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил)фенил] -1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин •НС1-Н₂0,

Ы-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-5-[3-(1метилэтокси) -1-пиперидинил] -1- (1-метилэтил) - 1Н-1,2,4- триазол -3амин,

5-[3- (метоксиметил) -1-пиперидинил]-ЗЯ-[3-метокси-4- (2-метил·

4- пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) -1Н-1,2,4-триазол-З-амин •2НС1,

5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенокси]-Ы-[3-метокси-4-(2метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) -1Н-1,2,4-триазол-3амин·1,2НС1·1, ЗН₂О,

1-[3-[[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]амино]-1- (1метилэтил) - 1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-5- (трифторметил) -2 (1Н) пиридинон,

N-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил)

5- {3-пропил-1-пиперидинил] - 1Н-1,2,4- триазол-3-амин · 1, 8НС1 · 2Н₂О,

5- (З-циклопропил-1-пиперидинил) -N-[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) -1Н-1,2,4-триазол-Замин· 1, 5НС1· 1, ЗН₂О,

5- (2-хлор-б-метилфенокси) -N-[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-Замин -НС1 ·1,5Н₂О,

5-(2-хлорфенокси)- 3-[[3 -метокси-4-(2-метил-4пиридинил)фенил]амино]-Ц-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-1этанамин,

5- (2-хлор-б-фторфенокси) -1- (1-метилэтил) -N-[4- (2-метил-4пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5-[гексагидро-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-1,4-диазепин-1-ил]N-[3 - метокси-4- (2- метил-4 - пиридинил) фенил] -1- (1-метилэтил) - 1Н1,2,4 -триазол-3-амин·2НС1·2,6Н₂О,

5-(2-хлорфенокси)-Ы-[3-метокси-4-(2-метил-4- 15 022093 пиридинил)фенил]-1-(2-пропенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

5- (2-хлорфенокси) -1-циклопропил-Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил)фенил]- 1Н-1, 2,4-триазол-3-амин·1,4НС1·Н₃0,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[[3-(трифторметил)циклогексил]окси]-1Н-1,2,4-триазол-Замин· 2 , 4НС1 · 1 , 6Н₂0,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5 - [[3 -(трифторметил)циклогексил]окси]-1Н-1,2,4-триазол-Замин · 1 , 7НС1 · 2 , 4Н₂О,

5-(4-фтор-2-метилфенокси)-1-(1-метилэтил)-Ν-[4-[2(трифторметил)-4-пиридинил]фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4триазол-3-амин,

3- циклопропил-1-[3-[[3- метокси-4- (2-метил-4 пиридинил) фенил]амино]-1- (1-метилэтил) -1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-3пиперидинол·НС1·Н₂0,

5-(4-фтор-2-метилфенокси) -N-[4-(2-метокси-4пиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5-(4-фтор-2-метилфенокси)-1-(1-метилэтил)-N-[4- (4пиридинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

1-ацетилгексагидро-4~[3-[[3-метокси-4- (2-метил-4пиридинил)-фенил]амино]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]1Н-1,4-диазепин,

5-(2-хлорфенокси)-Ы-[3-метокси-4-(2-метил-4пиридинил) фенил]-1-[2 - (1-пирролидинил) этил] - 1Н-1,2,4 - триазол-3 амин·2НС1,

5- (2-хлорфенокси)-3- [[3 -метокси-4-(2-метил-4пиридинил) фенил]амино]-ГГ,Ы-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1этанамин2НС1,

5-(4-фтор-2-метилфенокси) -N-[4-(6-метокси-Зпиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

Ν-[2-[3-[[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино] 5-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1Н-1,2,4-триазол-1- 16 022093 ил]этил]ацетамид,

N-[3 -метокси-4- (4-метил-1Н-имидазол-1-ил) фенил]-1-метил-5[3- (трифторметил) -1-пиперидинил]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5-(2-хлорфенокси)-Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4триазол- 1- ил) фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3амин·0,4НС1·1,5Н₂О,

-(2-хлорфенокси)-Ы-[3 -метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4триазол - 1-ил) фенил] -1 - (1-метилэтил) -1Н-1,2,4-триазол -3- амин,

Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1- (1метилэтил)-5-[3-(трифторметил)фенокси]-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1- (1метилэтил)-5-[3- (трифторметил)-1-пиперазинил]-1Н-1,2,4-триазол3 -амин·2,ЗНС1·3,ЗН₂О,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1- (1метилзтил) - 5-[4-метил-3- (трифторметил) -1-пиперазинил] - 1Н-1,2,4триазол- 3 - амин·НС1·Н₂О,

5- (З-хлор-2-метилфенокси) -Ы-[3-метокси-4- (З-метил-1,2,4триазол-1-ил) фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-З-амин,

5- (4-фтор-2-метилфенокси) -Ы-[3-метокси-4- (4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3карбоксамид,

5- (4-фторфенил) -Ы-[3-метокси-4- (4-метил-1Н-имидазол-1-ил) фенил]-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-З-амин, их стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые соли, свободные основания и сольваты.

В одном из воплощений соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей:

5- (2-хлорфенокси) -N-[3-метокси-4- (4-метил-1Н-имидазол-1ил) фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

М-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[3- (трифторметил) -1-пиперидинил] - 1Н-1,2,4-триазол-Замин ·2,2НС12,7Н₂О,

- 17 022093

5-(2-хлорфенокси)-И-[3-метокси-4-(2-метил-4пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) -1Н-1,2,4-триазол-3-амин ’НС1-2,7Н_гО,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1- (1метилэтил)-5-(3- (трифторметил)-1-пиперидинил]- 1Н-1, 2,4-триазол3-амин,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5-[2- (трифторметил) фенокси]-1Н-1,2,4-триазол-3 - амин НС1 · Н₂0,

Ы-[3-метокси-4- (2-метил-4-пиридинил) фенил]-1- (1-метилэтил) 5 — [3 - (трифторметил) фенокси] - 1Н-1,2,4 - триазол-3 - амин · НС1 · 1,5Н₂О, их стереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, свободные основания и сольваты.

Все возможные комбинации вышеуказанных интересующих воплощений, как подразумевается, охватываются объемом данного изобретения.

Получение соединений

Данное изобретение охватывает также способы получения соединений формулы (I) и их подгрупп. При описанных реакциях может быть необходимо защитить реактивные функциональные группы, например, гидрокси, амино или карбоксигруппы, где они желательны в конечном продукте, чтобы исключить их нежелательное участие в реакциях. Можно применять общепринятые защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. Τ.^. Огеепе и Р.О.М. \Уи15 в Рго1есНуе Огоирк ίη Огдатс Сйеш181гу, ίοΐιη \УПеу апб §оп8, 1999.

Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получить по последовательности стадий, которые описаны ниже. Их обычно получают из исходных веществ, которые доступны для приобретения или получают стандартными средствами, очевидными для специалистов в данной области. Соединения данного изобретения можно также получить, используя стандартные процессы синтеза, обычно используемые в области органической химии.

Общее получение некоторых типичных примеров представлено ниже. Все переменные имеют определения, представленные выше, если не указано иначе.

Экспериментальная методика 1.

В основном, соединения формулы (I), где Ь¹ представляет МН, таким образом, называемые соединениями формулы (Ша), могут быть получены, как представлено ниже, на схеме 1, причем галоген определяют как С1, Вг или I, и где все переменные имеют определения, которые приведены выше:

Соединения формулы (Ша) могут быть получены путем реакции присоединения между промежуточным соединением формулы (II) и промежуточным соединением формулы (III) или, альтернативно, путем реакции присоединения между промежуточным соединением формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V) (схема 1). Эта реакция может быть выполнена в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ск₂СО₃ или трет-бутоксид натрия. Реакция может быть выполнена в реакционно инертном растворителе, таком как, например, толуол, ДМФ, трет-бутанол (ΐ-ВиОН) или диоксан. Реакцию обычно выполняют в присутствии катализаторной системы, состоящей из подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(П) (Рб(ОАс)₂) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Рб₂(бЬа)₃) и лиганда, такого как (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (Хайрйок), [1,1'-бинафтален]-2,2'-диил-бис[дифенилфосфин] (БИНАФ; ВШАР) или дициклогексил-[2',4',6'-трис(1метилэтил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]-фосфин (Х-фос; Х-рйок). Предпочтительно проводить эту реакцию в

- 18 022093 инертной атмосфере, такой как азот или аргон. Скорость реакции и выход могут быть повышены микроволновым нагреванием.

Экспериментальная методика 2.

Соединения формулы (I), где Ь¹ представляет (ί'-Ο)-ΝΗ. таким образом, называемые соединениями формулы ^-Ъ), могут быть получены по стандартной реакции образования амидной связи с применением промежуточного соединения формулы (V) в качестве источника амина и промежуточного соединения формулы (VI) в качестве источника карбоновой кислоты. Альтернативно соединения формулы ^-Ъ) могут быть получены по катализируемой Рб реакции введения СО между промежуточным соединением формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V). Обе методики синтеза иллюстрируются на схеме 2, где На1о определен как С1, Вг или I и где все другие переменные имеют определения, которые приведены ранее. Перемешивание при повышенной температуре (например, 150°С) и/или давление может повысить скорость реакции. В реакционную среду можно нагнетать газ СО, и данная реакция может обычно выполняться в органическом растворителе, таком как ТГФ. Реакция может катализироваться с помощью источника Рб, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (Рб(РРЬ₃)₄), Рб(ОАс)₂ или Рб₂(бЪа)₃, связанного с соответствующим лигандом.

Экспериментальная методика 3.

Соединения формулы (I), где Ь¹ представляет МН-(С=О), таким образом, называемые соединениями формулы ^-Ъ), могут быть получены по катализируемой Рб реакции введения СО между промежуточным соединением формулы (III) и промежуточным соединением формулы (II) в соответствии со схемой 3, где На1о определен как С1, Вг или I и где все переменные имеют определения, которые приведены выше. Перемешивание при повышенной температуре (например, 150°С) и/или давлении может повышать скорость реакции. В реакционную среду нагнетается газ СО, и данная реакция обычно выполняется в органическом растворителе, таком как ТГФ. Реакция может катализироваться с помощью источника Рб, такого как, например, Рб(ОАс)₂ или Рб₂(бЪа)₃ или Рб(РРЬ₃)₄. К реакционной смеси может быть добавлен соответствующий лиганд.

Альтернативно, соединение формулы ^-с) может быть получено по стандартной реакции образования амидной связи с применением источника амина формулы (II) и соответствующего производного карбоновой кислоты промежуточного соединения формулы (III). Эта реакция может быть выполнена при типичных условиях реакции, подобным условиям, описанным в экспериментальной методике 2.

Экспериментальная методика 4.

Промежуточное соединение формулы (IV), где все переменные имеют определения, которые приведены ранее, могут быть получены путем превращения аминогруппы в промежуточном соединении формулы (II) в галогенную группу, известного как реакция Сандмейера (8аибтеуег) (схема 4). На схеме 4 На1о определен как С1, Вг или I, и где все переменные имеют определения, которые приведены выше. Промежуточное соединение (II) сначала превращают в соответствующую соль диазония путем взаимодействия с источником нитрита, таким как NаNΟ₂ в кислых условиях, затем воздействием источником галогенида, таким как, например, ΚΣ, СиВг или СиС1. Можно применять типичные условия реакции, известные специалистам в данной области.

Схема 4

Экспериментальная методика 5.

Промежуточное соединение формулы (II), где все переменные имеют определения, которые приве- 19 022093 дены ранее, могут быть получены путем восстановления промежуточного соединения формулы (VII) в соответствии со схемой 5. Восстановление промежуточного соединения формулы (VII) до промежуточного соединения формулы (II) может быть проведено общепринятым методом, таким как восстановительное гидрирование, восстановление металлом или солью металла и кислотой [например, таким металлом, как Ре или такой солью металла, как §пС1₂, и такой кислотой, как неорганическая кислота (НС1, Η₂δΟ₄ или тому подобное) или органическая кислота (уксусная кислота и тому подобное)]. Альтернативно можно применять другие хорошо известные методы для превращения нитрогруппы в соответствующий ей амин.

Схема 5

Экспериментальная методика 6.

Промежуточные соединения формулы (VII) или (II), где значение Не!¹ ограничено гетероциклами, имеющими формулу (а-1), где К^а определен ΝΟ₂ или ΝΗ₂ и где другие переменные имеют определения, которые приведены ранее, и таким образом, называемые промежуточным соединением формулы (X), могут быть получены путем нуклеофильного ароматического замещения промежуточного соединения формулы (IX) промежуточным соединением формулы (VIII) в соответствии со схемой 6, где ЬО определена как удаляемая группа, такая как, например, Р, С1, Вг, I, тозилат, мезилат или трифлат, в частности, Р, С1, Вг или I, более конкретно, С1, Вг или I; и где все другие переменные имеют значения, приведенные выше. Данную реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, такой как, например, Ν2. Перемешивание при повышенной температуре (например, между 70-170°С) и/или давлении может повышать скорость реакции. Данную реакцию обычно выполняют в органическом растворителе, таком как ДМСО, ДМФ или ΝΜΠ (Ν-метилпирролидинон) в присутствии основания, такого как К₂СО₃, Сз₂СО₃ или Ε!₃Ν.

Данную реакцию можно осуществить в присутствии медного катализатора. Соли меди, такие как, например, Си₂О, СШ или СиВг могут применяться в каталитических или стехиометрических количествах.

Экспериментальная методика 7.

Промежуточное соединение формулы (VII), где значение Не!¹ ограничено оксазолом, замещенным К⁶, таким образом, поименованное промежуточным соединением формулы (XIII), может быть получено путем реакции конденсации промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XII), как проиллюстрировано на схеме 7. Промежуточное соединение (XI) может быть доступно для приобретения или может быть получено по обычным реакционным методикам, в основном известным специалистам в данной области. Эту реакцию конденсации выполняют в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃ или этоксид натрия (ΝαΟΕί). Реакция может быть выполнена в протонном растворителе, таком как, например, метанол (МеОН) или этанол (Е!ОН). Перемешивание и/или повышенная температура (например, между 70 и 110°С) могут повышать скорость реакции. На схеме 7 все переменные имеют определения, которые приведены здесь, выше.

Экспериментальная методика 8.

Промежуточное соединение формулы (VII), где значение Не!¹ ограничено оксазолом, замещенным К⁵ в положении 2 и СН₃ в положении 4, таким образом, поименованной промежуточным соединением формулы (XIV), может быть получено путем реакции конденсации промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XV) в соответствии со схемой 8, где все переменные имеют определения, которые приведены здесь ранее. Оба промежуточные соединения могут быть доступны для приобретения или могут быть получены по общепринятым реакционным методикам, в основном известным специалистам в данной области. Эту реакцию конденсации обычно можно выполнять в таком растворителе, как пиридин. Перемешивание и/или повышенная температура (например, между 70

- 20 022093 и 110°С) могут повышать скорость реакции.

Экспериментальная методика 9.

Промежуточные соединения формулы (VII) или (II), где значение Не!¹ ограничено гетероциклами (а-2), (а-3) или (а-4), и таким образом, называемые промежуточным соединением формулы (XVII), могут быть получены по реакции перекрестного связывания Сузуки-Мияура (διιζιιΙά-ΜίγαιΐΗΐ) между промежуточным соединением формулы (XVI), где значение Не!¹ ограничено гетероциклом по формуле (а-2), (а-3) или (а-4) и промежуточным соединением (IX), где К^а может быть ΝΟ2 или ΝΉ2 в соответствии со схемой 9. В формуле (IX) ЬО^а определена как удаляемая группа, такая как, например, С1, Вг, I, тозилат, мезилат или трифлат, в частности, С1, Вг или I, и в формуле (XVI) В(ОК)2 относится к бороновой кислоте В(ОН)₂ или ее соответствующему боронатному эфиру, такому как пинаколовый эфир. Эта реакция катализируется Ρά катализатором, таким как, например, Рй(РРЬ₃)₄ или [1,1'-бис(дифенилфосфино-кР) ферроцен]дихлорпалладий (РПС1₂(ПррГ)).

Реакция осуществляется в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃ или К₃РО₄, и в реакционно инертном растворителе, таком как толуол, ДМФ, МеС^ и он может также включать Н₂О. Перемешивание при повышенной температуре (например, между 50 и 120°С) и/или давлении может повышать скорость реакции, что можно осуществить, используя микроволновое излучение или путем обычного нагревания.

Схема 9

Экспериментальная методика 10.

Промежуточное соединение формулы (IV), где по меньшей мере один из А¹ или А³ представляет Ν, и где значение Не!¹ ограничено формулой (а-1), и где все другие переменные имеют определения, которые приведены ранее, таким образом, называемые промежуточным соединением формулы (XIX), может быть получено путем нуклеофильного ароматического замещения промежуточного соединения формулы (XVIII), где по меньшей мере один из А¹ или А³ представляет Ν, необязательно замещенный имидазолом или триазолом формулы (VIII) в соответствии со схемой 10, где ЬО имеет определение, приведенное ранее, где На1о определена как Вг, С1 или I и где все другие заместители имеют определения, приведенные ранее. Реакция может быть выполнена при условиях, подобных условиям, которые описаны для экспериментальной методики 4.

Схема 10 к⁴

А¹ и/илм А² представляют N

Экспериментальная методика 11.

Промежуточное соединение формулы (IV), где Не!¹ представляет группу формулы (а-1), где значение X^а ограничено СН и где все другие переменные имеют определения, которые приведены ранее, и таким образом называемые промежуточным соединением формулы (XXIV), может быть получено путем ацилирования промежуточного соединения (XX) с получением промежуточного соединения (XXI) в присутствии реакционно инертного растворителя, такого как, например, ТГФ, и, необязательно, подходящего основания, такого как Ε!₃Ν, в соответствии со схемой 11.

Промежуточное соединение формулы (XXIII) может быть получено путем алкилирования промежуточного соединения формулы (XXI) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии реакционно инертного растворителя, такого как, например, ДМФ, и подходящего основания, такого как, например, С§₂СО₃ или К₂СО₃ и, необязательно, в присутствии каталитического количества йодидной соли, такой как, например, Ю или №Р И наконец, реакция конденсации промежуточного соединения (XXIII) с источником аммония, таким как, например, ацетат аммония (ΝΠ-ЮАс) дает соединение форму- 21 022093 лы (XXIV). На схеме 11 значение На1о определено как С1, Вг или I, значение На1о определено как С1, Вг или I; На1о^а определена как С1 или Вг; и все другие переменные имеют определения, которые приведены ранее.

Схема 11

Экспериментальная методика 12.

Промежуточное соединение формулы (III), где все переменные имеют определения, которые приведены ранее, может быть получено путем превращения аминогруппы в промежуточном соединении формулы (V) в галогеновую группу по реакции Сандмейера (схема 12). На схеме 12, значение На1о определена как I, Вг или С1, а все другие переменные имеют определения, которые приведены ранее. Промежуточное соединение формулы (V) является первым превращенным в соответствующую соль диазония путем воздействия источником нитрита, такого как Ν;·ιΝΟ₂ в кислых условиях, или изоамилнитрит или 1бутилнитрит в органическом растворителе, таком как СН₃СН затем с воздействием источником галогенида, таким как ΚΣ, СиВг или СиС1. Можно применять типичные условия реакции, известные специалистам в данной области.

Схема 12

Экспериментальная методика 13

Промежуточное соединение формулы (III), где значение Ь² ограничено Ь^2а, причем Ь^2а представляет ΝΡ.¹³'¹. О или прямую связь; где значение К² ограничено К^2а, причем К^2а представляет пиперидинил, морфолинил или пирролидинил; где На1о представляет Вг, I или С1; и где все другие переменные имеют определения, которые приведены ранее, и таким образом называемые промежуточными соединениями формулы (Ш-а1), могут быть получены, начиная с замещения промежуточного соединения формулы (XXV) К¹, например, путем алкилирования алкилгалогенидом с последующей пространственно селективной реакцией замещения между полученным промежуточным соединением формулы (XXVI) и аминной или спиртовой формой (XXVII) в соответствии со схемой 13, значение На1о определено как I, Вг или С1, и Н-Ь^2а-К^2а относится к аминному или спиртовому производному. Реакцию замещения выполняют в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃, и в реакционно инертном растворителе, таком как ДМФ, СН₃СН и он может также включать Н₂О. Эту реакцию обычно выполняют при комнатной температуре (к.т.), но повышенная температура (например, 40-160°С) при микроволновом облучении и/или под давлением может повышать скорость реакции.

Схема 13

Экспериментальная методика 14.

Промежуточное соединение формулы (III), где значение Ь² ограничено Ь^2Ь, причем Ь^2Ь представляет прямую связь, где значение На1о определено как I, Вг или С1 и где все другие переменные имеют определения, которые приведены ранее, и таким образом называемые промежуточным соединением формулы (Ш-а2), могут быть получены по реакции перекрестного соединения Сузуки-Мияура между промежуточным соединением формулы (XXVI) и (XXVII-а) в соответствии со схемой 14. В формуле (XXVII) В(ОК)₂ относится к бороновой кислоте (В(ОН)₂ или ее соответствующему боронатному эфиру, такому как пинаколовый эфир. Эта реакция катализируется Ρά катализатором, таким как, например, РД(РРЬ₃)₄ или РДС1₂(Дрр1). Реакцию выполняют в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃ или К₃РО₄, и в реакционно инертном растворителе, таком как толуол, ДМФ или МеС№, и он может также включать Н₂О. Перемешивание при повышенных температуре (например, между 50 и 120°С)

- 22 022093 и/или давлении может повышать скорость реакции, что может осуществляться с применением микроволнового облучения или путем обычного нагревания.

Схема 14

Экспериментальная методика 15.

Промежуточное соединение формулы (V), где значение Ь² ограничено Ь^2с, причем Ь^2с представляет ΝΚ.¹³'¹. и таким образом, называемые промежуточными соединениями формулы (ν-α1), могут быть получены, начиная с замещения цианокарбонимидата, такого как, например, дифенилцианокарбондиимидата (представленного на схеме 15) амином формулы (XXIX) в присутствии подходящего основания, такого как ЫНМЭ§ в реакционно инертном растворителе, таком как ТГФ при комнатной температуре промежуточное соединение формулы (XXX) затем может быть конденсировано большей частью пространственно селективным образом с соответствующим гидразином Κ?-ΝΗΝΗ₂ формулы (XXVIII) в спиртовом растворителе, таком как пропан-2-ол. Перемешивание при повышенных температуре (например, между 40 и 160°С) и/или давлении может повысить скорость реакции, что можно осуществить, используя микроволновое облучение, или путем обычного нагревания.

Схема 15

N Основной изомер

Исходные вещества в описанных выше схемах доступны для приобретения или могут быть получены специалистами в данной области.

Где необходимо или желательно, любая одна или несколько из следующих дополнительных стадий могут быть выполнены в любом порядке.

Соединения формулы (I), любая их подгруппа, соли присоединения, сольваты и их стереохимические изомерные формы могут быть превращены в дополнительные соединения по данному изобретению с применением методик, известных специалистам в данной области.

Специалистам будет понятно, что при процессах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут быть заблокированы защитными группами. В случае, когда функциональные группы промежуточных соединений блокированы защитными группами, у них защита может удаляться после стадии реакции.

Фармакология

Обнаружено, что соединения данного изобретения модулируют активность γ-секретазы. Соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемые композиции с ними могут быть полезны при лечении и для профилактики БА, ТГМ, ЛНПС, старческого угасания, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, полиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно БА.

Соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемые композиции с ними могут быть полезны при лечении и для профилактики заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из БА, ТГМ, ЛНПС, старческого угасания, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, полиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона и деменции, связанной с бета-амилоидом.

В соответствии с описанием термин модуляция активности γ-секретазы относится к эффекту на процессинг АНН с помощью γ-секретазного комплекса. Предпочтительно он относится к действию, при котором общая скорость процессинга АПП остается, по существу, такой, как без применения указанных соединений, но при котором относительные количества превращаемых продуктов изменяются, более предпочтительно, таким образом, что количество образуемого Ав42-пептида снижается. Например, могут образовываться другие виды Абета (например, Абета-38 или другие виды пептида Абета из более короткой аминокислотной последовательности вместо Абета-42), или относительные количества данных продуктов различны (например, отношение Абета-40 к Абета-42 изменяется, предпочтительно, повышается).

Ранее показано, что γ-секретазный комплекс участвует также в процессинге №1сН-белка. ΝοίΟι является сигнальным белком, который играет решающую роль в процессах развития (например, рассмотренных у ЗсШусОдиШ Р. (2004) Сигг. ΒίοΙ. 14, К129). В отношении применения модуляторов γ-секретазы в терапии, по-видимому, особенно благоприятно не вмешиваться в активность №1сН-процессинга путем

- 23 022093 действия γ-секретазы, чтобы исключить предполагаемые нежелательные побочные эффекты. Хотя ингибиторы γ-секретазы проявляют побочные эффекты из-за сопутствующего подавления Ыо1еЬ-процессинга, модуляторы γ-секретазы могут обладать преимуществом селективного снижения продукции высоко агрегируемых и нейротоксических форм Αβ, т.е. Αβ42, без снижения продукции менее агрегируемых форм Αβ меньшего размера, т.е. Αβ38, и без сопутствующего подавления процессинга Νοίαίι. Таким образом, предпочтительны соединения, которые не проявляют воздействия γ-секретазного комплекса на активность процессинга Νοίαίι.

В соответствии с описанием термин лечение, как подразумевается, относится ко всем процессам, где может быть замедление, прерывание, задержка или остановка прогрессирования заболевания, но не обязательно указывает на полное устранение симптомов.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для применения в качестве лекарственного средства.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для применения для модуляции активности γ-секретазы.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для применения для лечения или профилактики заболеваний или патологических состояний, выбранных из группы, состоящей из БА, ТГМ, ЛНПС, старческого угасания, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, полиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом.

В одном из воплощений указанное заболевание или патологическое состояние предпочтительно является БА.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для применения при лечении указанных заболеваний.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для лечения или профилактики, в частности лечения, опосредуемых γ-секретазой заболеваний или патологических состояний.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для производства лекарственного средства.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для производства лекарственного средства для модуляции γ-секретазной активности.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для производства лекарственного средства для лечения или профилактики любого одного из состояний заболевания, указанных здесь ранее.

Данное изобретение относится к соединению по общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и их сольватам для применения для производства лекарственного средства для лечения любого одного из состояний заболевания, указанных ранее.

В данном изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы (I) или любой их подгруппе со значением Κ.'₅₀ для подавления продукции Ав42-пептида меньше 1000 нМ, предпочтительно менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ, еще предпочтительнее менее 20 нМ, которые определены соответствующим исследованием, таким как исследование в примерах, приведенных ниже.

Соединения данного изобретения можно применять у млекопитающих, предпочтительно, людей, для лечения или профилактики любого одного из заболеваний, указанных ранее.

Принимая во внимание эффективность соединений формулы (I), представлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, или способ профилактики у теплокровных животных, включая людей, которые страдают от любого одного из заболеваний, указанных ранее.

Указанные способы включают применение, т.е. системное введение или местное применение, предпочтительно пероральный прием, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемых аддитивной соли или сольвата у теплокровных животных, включая людей.

- 24 022093

Специалисты в области лечения таких заболеваний могли бы определить эффективное терапевтическое суточное количество по результатам испытания, представленным далее. Эффективное терапевтическое суточное количество, вероятно, составит от примерно 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 15 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг, еще предпочтительнее от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения по данному изобретению, называемого здесь также активным ингредиентом, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, меняться в зависимости от случая, например, в связи с конкретным соединением, в зависимости от пути введения, возраста и состояния получающего, и конкретного нарушения или заболевания, которое нужно лечить.

Способ лечения может также включать применение активного ингредиента в режиме между одним и четырьмя приемами в день. При этих способах лечения соединения по данному изобретению перед применением предпочтительно перерабатывают в лекарственные формы. Как описано здесь ниже, подходящие фармацевтические лекарственные формы получают по известным методам, используя хорошо известные и легко доступные для приобретения ингредиенты.

Соединения данного изобретения, которые пригодны для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно применять отдельно или в комбинации с одним или несколькими из дополнительных терапевтических средств. Комбинированная терапия включает применение единственного фармацевтического дозированного препарата, который содержит соединение формулы (I) и одного или нескольких из дополнительных терапевтических средств, а также применение соединения формулы (I) и каждого из дополнительных терапевтических средств в его собственной отдельной фармацевтической дозированной лекарственной форме. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство можно назначать пациенту вместе, в единственной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно применять в отдельной пероральной дозированной форме.

Хотя возможно, чтобы активный ингредиент применялся отдельно, предпочтительно, когда он представлен в виде фармацевтической композиции.

Соответственно, данное изобретение дополнительно представляет фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по формуле (I).

Носитель или растворитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для принимающих ее.

Для легкости применения рассматриваемые соединения могут быть переработаны в различные фармацевтические формы по целям применения (введения). Соединения по данному изобретению, в частности соединения по формуле (I), их фармацевтически приемлемые аддитивной соли с кислотой или основанием, их стереохимические изомерные формы или любая их подгруппа или комбинация могут быть переработаны в разные лекарственные формы по целям применения. В качестве соответствующих композиций здесь могут быть приведены все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств.

Чтобы изготовить фармацевтические композиции данного изобретения, эффективное количество конкретного соединения, необязательно при добавлении аддитивной солевой формы, в качестве активного ингредиента соединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать ряд форм, в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в удобных дозированных формах на одно введение, в частности, для перорального введения, ректального введения, подкожного введения, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при изготовлении композиций в пероральной дозированной форме можно применять любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как разные виды крахмала, сахара, каолин, разбавители, улучшающие скольжение вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости применения таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятные пероральные дозированные формы на один прием, в случае которых обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, чтобы способствовать растворимости. Например, могут быть изготовлены инъекционные растворы, в которых носитель состоит из физиологического раствора, раствора глюкозы или смеси физиологического раствора и раствора глюкозы. Инъекционные растворы, содержащие соединения формулы (I), могут быть созданы в виде лекарственной формы в масле для продолжительного действия. Соответствующими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры гликоля и жирных кислот с длинной цепью и их смеси и другие масла. Можно также изготовить

- 25 022093 инъекционные суспензии, в случае которых можно применять соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме. В композициях, пригодных для чрезкожного введения, носитель, необязательно, включает усиливающее проникновение средство и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, которые не придают значительного повреждающего эффекта для кожи. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или может быть полезным для изготовления желаемых композиций. Эти композиции можно вводить разными путями, например, в виде пластыря для чрезкожного введения, для точечного (δροΐ-οη) нанесения, в виде мази. Аддитивные соли с кислотой или основанием соединения формулы (I) благодаря их повышенной растворимости в воде, выше, чем у формы основания или кислоты, больше подходят для изготовления водных композиций.

Особенно благоприятно изготавливать лекарственную форму вышеназванных фармацевтических композиций в дозированной на один прием форме для легкости применения и постоянства дозировки. Дозированная на один прием форма, в соответствии с описанием, относится к физически разделенным элементам, пригодным в качестве однократных доз, причем каждый элемент содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное на создание желаемого терапевтического эффекта в связи с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами каждой из дозированных на один прием форм являются таблетки (включая рифленые или имеющие покрытие таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и тому подобное, и их разделенные множества.

Так как соединения по данному изобретению являются сильными перорально применяемыми соединениями, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, для перорального введения имеют особые преимущества.

Чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может быть полезно применять α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности замещенные гидроксиалкилами циклодекстрины, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин, а также улучшать растворимость и/или стабильность соединений по данному изобретению в фармацевтических композициях могут сорастворители, такие как спирты.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще предпочтительнее от 0,1 до 50 вес.% соединения формулы (1) и от 1 до 99,95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, еще предпочтительнее от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты даны от веса композиции в целом.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

Примеры

Здесь далее термин ТГФ означает тетрагидрофуран, ДХМ означает дихлорметан; МеОН означает метанол; Е!ОН означает этанол; ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; нас. означает насыщенный, водн. означает водный; Е!ОАс означает этилацетат; НОАс означает уксусную кислоту; Εΐ₃Ν означает триэтиламин; ОФ означает обращенную фазу; мин означает минуту(ы); конц. Означает концентрированный; ч означает час(ы); с.].5. означает достаточное количество; №ВН(ОЛс)₃ означает триацетоксиборогидрид натрия; В.Д. означает внутренний диаметр; Е!₂О означает диэтиловый эфир; СЖХ означает сверхкритическую жидкостную хроматографию; ДХЭ означает 1,2-дихлорэтан; ДИПЭА означает диизопропилэтиламин; экв. означает эквивалент; ДИПЭ означает диизопропиловый эфир; ДМЭ означает 1,2-диметоксиэтан; ДМФ означает Ν,Νдиметилформамид; НБТУ; НВТи означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий 3оксида гексафторфосфат; Рб(РРЬ₃)₄ означает тетракис(трифенилфосфин)палладий; Рб(ОЛс)₂ означает ацетат палладия(П); Рб₂(бЪа)₃ означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий; Х-РБок означает дициклогексил [2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-дифенил]-2-ил]фосфин; периодинан Десс-Мартин означает 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он; рац означает рацемическую смесь; и !РгОН означает 2-пропанол.

А. Получение промежуточных соединений

а) Получение промежуточного соединения 1

Г⁴*

И

С!

Этоксикарбонилизотиоцианат (2,91 г, 22,2 ммоль) по каплям добавляли при комнатной температуре к смеси 3-хлорпиразин-2-иламина (2,5 г, 16,3 ммоль) в диоксане (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем растворители выпаривали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества растирали в ДИПЭ, фильтровали и сушили под вакуумом, получая

- 26 022093

2,9 г промежуточного соединения 1 (58%).

Ь) Получение промежуточного соединения 2

ДИПЭА (3,57 г, 27,6 ммоль) по каплям при комнатной температуре добавляли к перемешиваемой смеси гидрохлорида гидроксиламина (3,2 г, 46 ммоль) в МеОН (100 мл) и Е!ОН (100 мл). Порциями при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 1 (2,4 г, 9,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между ДХМ и водой. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме с получением 1 г промежуточного соединения 2 (64%).

с) Получение промежуточного соединения 3

К смеси 3-фторметилфенилбороновой кислоты (1,34 г, 7 ммоль), промежуточного соединения 2 (0,8 г, 4,7 ммоль) и Сз₂СО₃ (4,77 г, 14,6 ммоль) в ДМЭ (8 мл) и воды (4 мл) добавляли Рй(РРй₃)₄ (0,436 г, 0,377 ммоль), и смесь дегазировали. Полученную смесь перемешивали и нагревали при 95°С в течение 18 ч. Р.м. охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ДХМ. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме с получением 1,30 г промежуточного соединения 3.

ά) Получение промежуточного соединения 4

Промежуточное соединение 42 (1,41 г, 4,66 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (426 г, 0,466 ммоль), К-РНсь (444 мг, 0,93 ммоль) и Сз₂СО₃ (6,07 г, 18,6 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 3 (1,3 г, 4,66 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (50 мл) в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 20 ч, добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в ДИПЭ с получением 0,95 г промежуточного соединения 4 (44%).

Пример А2.

а) Получение промежуточного соединения 5

Смесь 2-хлоранилина (5 г, 39,2 ммоль) и дифенилцианокарбонимидата (8,89 г, 37,3 ммоль) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в 2-пропаноле (35 мл) в течение 20 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 1,6 г промежуточного соединения 5 при чистоте 93% по анализу ЖХ-МС (выход 15%).

Ь) Получение промежуточного соединения 6

Метилгидразин (0,31 мл, 5,9 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 5 (1,6 г, 5,9 ммоль) в 2-пропаноле. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученное

- 27 022093 твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили под вакуумом, получая 493 мг промежуточного соединения 6 (37%).

Пример А3.

а) Получение промежуточного соединения 7

Промежуточное соединение 7 получали, исходя из промежуточного соединения 24 и Κδ-2(трифторметил)пиперазина в соответствии с получением, описанным в примере А8.с.

Ь) Получение промежуточного соединения 8

К раствору промежуточного соединения 7 (500 мг, 1,46 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли водн. раствор формальдегида (37%, 2,2 мл, 29 ммоль) и Να^^Α^ (1,86 г, 8,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли №₂8О₄ (6,2 г) и реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄) и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного промежуточного соединения 8 (570 мг) при 83% чистоте по анализу ЖХ-МС (91% выход), которое применяли как таковое на следующей стадии.

Пример А4.

а) Получение промежуточного соединения 9

Смесь 4-фтор-2-метилфенол (2,35 г, 18,6 ммоль), промежуточное соединение 24 (5,0 г, 18,6 ммоль) и К₂СО₃ (5,14 г, 37,2 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, а затем выливали в Н₂О и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гептан/Е!ОАс от 100/0 до 70/30). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 3,52 г промежуточного соединения 9 (60%).

Ь) Получение промежуточного соединения 10

Смесь промежуточного соединения 9 (3,52 г, 11,2 ммоль), Рй(ОАс)₂ (51 мг, 0,224 ммоль) и 1,3бис(дифенилфосфино)пропана (185 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ/МеОН (30 мл/10 мл) готовили в автоклаве из нержавеющей стали в атмосфере Ν₂. Сосуд закрывали и создавали давление СО до 20 бар (д) и полученную реакционную смесь нагревали и выдерживали при 125°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением. Остаток суспендировали в ДИПЭ и полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 2,25 г промежуточного соединения 10 (68%).

с) Получение промежуточного соединения 11

К раствору промежуточного соединения 10 (587 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ добавляли водн. 1н. раствор №ОН (10 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли водн. 1н. раствор НС1 и полученную смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄) и концентрировали под пониженным давлением, охлажденную реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением, получая 543 мг промежуточного соединения 11 (97%).

- 28 022093

Пример А5.

а) Получение промежуточного соединения 12

К раствору 4-фторбензоилхлорида (1,5 г, 9,5 ммоль) в ацетоне (70 мл) добавляли тиоцианат аммония (864 мг, 11,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 41 (2,12 г, 10,4 ммоль) в ацетоне (20 мл, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (М§8О₄) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растирали с Ο4^Ν и полученный осадок сушили в вакууме, получая 2,8 г промежуточного соединения 12 (77%).

Ь) Получение промежуточного соединения 13

К раствору промежуточного соединения 12 (2,88 г, 7,5 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляли К₂СО₃ (1,04 г, 7,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли метилйодид (1,06 г, 7,5 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (М§8О₄) и концентрировали под пониженным давлением, получая 2,8 г неочищенного промежуточного соединения 13 (94%), которое применяли как таковое на следующей стадии.

Пример А8.

а) Получение промежуточного соединения 24

ΝΉ (60% дисперсию в минеральном масле; 5,29 г, 132 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3,5-дибромтриазола (20,0 г, 88,2 ммоль) в ДМФ в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре. Через 30 мин медленно добавляли 2-йодпропан (10,6 мл, 106 ммоль), реакционную смесь нагревали до 40°С и выдерживали при этой температуре в течение 2-3 ч. Содержимое осторожно выливали на лед с Н₂О (11), и смесь экстрагировали ДИПЭ. Объединенные органические экстракты промывали Н₂О (4x200 мл), затем насыщенным раствором соли и сушили (№₂8О₄). Фильтрование и концентрирование под пониженным давлением давали желтое масло. Выход: 16,50 г промежуточного соединения 24 (70%).

Ь) Получение промежуточного соединения 25

Смесь 2-хлорфенола (0,72 г, 5,6 ммоль), промежуточного соединения 24 (1,5 г, 5,6 ммоль) и К₂СО₃ (1,54 г, 11 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали до 160°С и выдерживали при этой температуре в течение 45 мин, используя микроволновое облучение. Реакционную смесь охлаждали, а затем выливали в Н2О и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (М§8О₄) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растирали с раствором ДИПЭ/н-гептане. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С, получая 1 г промежуточного соединения 25 (56%).

с) Получение промежуточного соединения 26

Смесь промежуточного соединения 24 (2,2 г, 7,4 ммоль), 2-м-толилморфолина (2,0 г, 7,4 ммоль) и К₂СО₃ (4,1 г, 30 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали и выдерживали при 160°С в течение 45 мин в микроволновке. Реакционную смесь охлаждали, а затем выливали в Н2О и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (М§8О₄) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гептан/Е1ОАс от 100/0 до 50/50). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 0,25 г промежуточного соединения 26 (9%).

- 29 022093

б) Получение промежуточного соединения 27

Промежуточное соединение 27 получали, исходя из промежуточного соединения 24 и 1,2,3,4тетрагидроизохинолина в соответствии с получением, описанным в примере А8.с.

е) Получение промежуточного соединения 28

Промежуточное соединение 28 получали, исходя из промежуточного соединения 24 и 3-(3метоксифенил)пирролидина в соответствии с получением, описанным в примере А8.с.

ί) Получение промежуточного соединения 29

Промежуточное соединение 29 получали, исходя из промежуточного соединения 24 и ОЬ-3(трифторметил)пиперидина в соответствии с получением, описанным в примере А8.с.

д) Получение промежуточного соединения 30

Промежуточное соединение 30 получали, исходя из промежуточного соединения 24 и 3фенилпиперидина в соответствии с получением, описанным в примере А8.с.

1) Получение промежуточного соединения 31

Промежуточное соединение 31 получали, исходя из промежуточного соединения 24 и цис-2,6диметилморфолина в соответствии с получением, описанным в примере А8.с.

Пример А9

а) Получение промежуточного соединения 32

Промежуточное соединение 32 получали, исходя из 3,5-дибромтриазола и метилйодида в соответствии с получением, описанным в примере А8.а.

Ь) Получение промежуточного соединения 33

Смесь 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1,1 г, 8,3 ммоль), промежуточного соединения 32 (0,2 г, 8,3 ммоль), К₂СО₃ (2,3 г, 16,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали и выдерживали при 160°С в течение 45 мин, применяя микроволновое облучение. Реакционную смесь охлаждали, а затем выливали в Н2О и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О₄) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 900 мг промежуточного соединения 33 (40%).

с) Получение промежуточного соединения 34

Промежуточное соединение 34 получали, исходя из промежуточного соединения 32 и 2-хлорфенола в соответствии с методикой синтеза, описанной в примере А8Ь.

- 30 022093

Пример А10.

а) Получение промежуточного соединения 35

СР,

Смесь 3-аминобензотрифторида (15 г, 93 ммоль) и дифенилцианокарбонимидата (22,2 г, 93 ммоль) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в ТГФ (100 мл) в течение 20 ч. Реакционную смесь затем концентрировали под пониженным давлением. Затем добавляли Н₂О и полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 20,7 г промежуточного соединения 35 (72%).

Ь) Получение промежуточного соединения 36

Метилгидразин (2,1 мл, 39 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 35 (10 г, 33 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:ДХМ/МеОН(ПН₃) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 6,70 г промежуточного соединения 36 (75%).

Пример А11.

а) Получение промежуточного соединения 37 и промежуточного соединения 38

Смесь 1-фтор-2-метокси-4-нитробензол (821 мг, 4,80 ммоль), 5-метил-1Н-1,2,4-триазола (800 мг, 9,63 ммоль), К₂СО₃ (4,80 ммоль) и ДМСО (8 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в ледяную воду. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С. Выход: 0,55 г промежуточного соединения 37 (49%). Водный слой насыщали Ναί'.Ί. экстрагировали ДХМ и органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ). Желаемую фракцию собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,15 г промежуточного соединения 38 (13%).

Ь) Получение промежуточного соединения 39

МеОН (50 мл) добавляли к Рб/С 10% (150 мг) в атмосфере Ν₂. Затем добавляли 0,4% раствора тиофена в ДИПЭ (1 мл) и промежуточное соединение 37 (550 мг, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н₂ до тех пор, когда поглотится 3 экв. Н₂. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали и остаток суспендировали в ДИПЭ, отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход: 0,35 г промежуточного соединения 39 (73%).

Пример А12.

а) Получение промежуточного соединения 40

2-Фтор-5-нитроанизол (50 г, 0,29 моль) добавляли к раствору 4-метил-1Н-имидазола (36,0 г, 0,44 моль) и К₂СО₃ (40,38 г, 0,29 моль) в ДМСО (150 мл) в автоклаве из нержавеющей стали в атмосфере Ν₂. Сосуд закрывали и реакционную смесь нагревали и выдерживали при 125°С в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали и растворитель выпаривали под пониженным давлением. К остатку добавляли Н₂О (ц.8.) и выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием. Это твердое вещество затем растирали с ДИПЭ и собирали фильтрованием с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 53,8 г промежуточного соединения 40 (79%).

Ь) Получение промежуточного соединения 41

- 31 022093

Промежуточное соединение 40 (215 г, 0,92 моль) добавляли к перемешиваемой смеси 10% Рб/С (10 г) в 4% растворе тиофена в МеОН (700 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в атмосфере Н₂. После того как поглотилось 3 экв. Н₂, катализатор удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением и продукт-сырец очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ 10/90). Фракции продукта объединяли и выпаривали с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 180 г промежуточного соединения 41 (96%).

с) Получение промежуточного соединения 42

Перемешиваемый раствор NаNО₂ (7,47 г, 108 ммоль) в конц. Н₂§О₄ (160 мл) охлаждали до 10°С. Раствор промежуточного соединения 41 (20,0 г, 98,4 ммоль) в НОАс (200 мл) добавляли с такой скоростью, что температура реакционной смеси сохранялась на уровне ниже 10°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этот раствор по каплям добавляли к перемешиваемому раствору СиВг (28,2 г, 197 ммоль) в 48% НВг (200 мл) при комнатной температуре Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли ледяной водой (1 л). Полученный белый осадок собирали фильтрованием и промывали Н₂О, получая твердое вещество (а) и маточную жидкость (Ь).

Твердое вещество (а) суспендировали в смеси ДХМ и нас. водн. раствора №-ьСО₃. Полученную густую суспензию отфильтровывали через диатомовую землю. Органический слой фильтрата промывали разбавленным раствором ЫН₄ОН до исчезновения синего цвета. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и выпаривали с получением коричневого твердого вещества. Маточную жидкость (Ь) подщелачивали твердым №₂СО₃, а затем экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали разбавленным раствором ИН₄ОН до исчезновения синего цвета. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и выпаривали с получением коричневого твердого вещества.

Два коричневых твердых вещества объединяли с получением 24,0 г промежуточного соединения 42 (91%).

б) Получение промежуточного соединения 65

Ю /=\ Ж

о

К раствору промежуточного соединения 42 (24,0 г, 89,8 ммоль) в ТГФ/Н2О (300 мл/3 мл) в автоклаве из нержавеющей стали добавляли Рб(ОАс)₂ (403 мг, 1,80 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан (1,48 г, 3,59 ммоль) в атмосфере Ν₂. Сосуд закрывали и давление повышали до 20 бар СО (газ) и нагревали и выдерживали при 150°С в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением, и затем подкисляли 30% водн. раствором НОАс. Добавляли ЕеО и полученную смесь выпаривали до тех пор, когда происходила кристаллизация. Светло-коричневые кристаллы собирали фильтрованием. Выход: 18,1 г промежуточного соединения 65 (87%).

е) Получение промежуточного соединения 43

Смесь промежуточного соединения 65 (3,24 г, 13,95 ммоль), оксалилхлорида (1,68 г, 13 ммоль) и ДМФ (5 мл) в ДХМ (300 мл) перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и выпаривали совместно с толуолом. Остаток применяли как таковой на следующей реакционной стадии. Выход: 3,5 г (количественный) промежуточного соединения 43.

Пример А13.

а) Получение промежуточного соединения 44 СН₃О

К₂СО₃ (9,6 г, 69,5 ммоль) и 1-метил-1-тозилметилизоцианид (8 г, 38,2 ммоль) добавляли к раствору 2-формил-5-нитроанизола (6,29 г, 34,7 ммоль) в МеОН (150 мл) и реакционную смесь нагревали с дефлегмацией в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, остаток растворяли в ДХМ и органическую фазу промывали Н₂О, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гептан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Выход: 6,24 г промежуточного соединения 44 (77%).

- 32 022093

Ь) Получение промежуточного соединения 45

МеОН (150 мл) добавляли к Рб/С 10% (1 г) в атмосфере Ν₂. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в ДИПЭ (1 мл) и промежуточное соединение 44 (6,24 г, 26,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н₂ до тех пор, когда поглощалось 3 экв. Н₂. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Выход: 5,4 г промежуточного соединения 45 (99%).

Пример А14.

а) Получение промежуточного соединения 46 сн₃о

Ат-СА⁰²

Йодбензолацетат (5,49 г, 18,44 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (6,08 мл, 69,17 ммоль) перемешивали в ΟΗ₃ΟΝ (100 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере Ν₂. К этому раствору добавляли 2'-метокси-4'-нитроацетофенон (3,0 г, 15,37 ммоль) весь сразу при комнатной температуре и реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли к перемешиваемому водному раствору №ьСО₃, (500 мл). Продукт экстрагировали ДХМ и органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Полученное темно-коричневое масло очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 95/5). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Выход: 3,0 г промежуточного соединения 46 (75%).

а) Получение промежуточного соединения 47

МеОН (50 мл) добавляли к Рб/С 10% (0,250 г) в атмосфере Ν₂. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в ДИПЭ (2 мл) и промежуточное соединение 46 (0,946 г, 4,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н₂ до тех пор, когда поглощалось 3 экв. Н₂. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Продукт растирали в ДИПЭ, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,66 г промежуточного соединения 47 (80%).

Пример А15.

а) Получение промежуточного соединения 48

Пинаколовый эфир 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (3,18 г, 14,5 ммоль) и Рб(РРЬ₃)₄ (1,22 г, 1,06 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-5-нитроанизола (3,06 г, 13,2 ммоль) и С§₂СО₃ (1,33, 40,9 ммоль) в ДМЭ (40 мл) и Н₂О (16 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Н₂О и ДХМ. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали ίη уасио, получая 2,04 г промежуточного соединения 48 (63%).

а) Получение промежуточного соединения 49

Промежуточное соединение 48 (2,04 г, 9,50 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 10% Рб/С (500 мг) и 4% раствора тиофена в МеОН (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в атмосфере Н2. После того, как поглощалось 3 экв. Н₂, катализатор удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением, и неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ 10/90). Фракции продукта объединяли и выпаривали с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 1,70 г промежуточного соединения 49 (95%).

Пример А16.

а) Получение промежуточного соединения 50

- 33 022093

Ρ

Пинаколовый эфир 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (5,54 г, 25 ммоль) и Рй(РРЬ₃)₄ (1,95 г, 1,68 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-3-фторанилина (4,0 г, 21 ммоль) и С§₂СО₃ (21,3, 65,3 ммоль) в ДМЭ (40 мл) и Н₂О (25 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали и выдерживали при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 4,1 г промежуточного соединения 50 (96%).

Пример А17.

а) Получение промежуточного соединения 51

Пинаколовый эфир 2,6-диметилпиридин-4-бороновой кислоты (5,96 г, 26 ммоль) и Рй(РРЬ₃)₄ (2150 мг, 1,86 ммоль) добавляли к раствору 4-броманилина (4 г, 23 ммоль) и С§₂СО₃ (21,3, 65,3 ммоль) в ДМЭ (40 мл) и Н₂О (25 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали и выдерживали при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Н2О и ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 2,50 г промежуточного соединения 51 (54%).

Пример А18.

а) Получение промежуточного соединения 52

Пинаколовый эфир 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (5 г, 22,8 ммоль) и Рй(РРЬ₃)₄ (1/92 г, 1,66 ммоль) добавляли к раствору 1-йод-4-нитробензола (5,17 г, 20,7 ммоль) и С§₂СО₃ (21, 64,3 ммоль) в ДМЭ (40 мл) и Н₂О (25 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ДХМ. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 3,1 г промежуточного соединения 52 (70%).

Ь) Получение промежуточного соединения 53

Промежуточное соединение 52 (2,0 г, 9,34 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 10% Рй/С (1 г) и 4% раствора тиофена в МеОН (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 25°С в атмосфере Н2. После того как поглощалось 3 экв. Н2, катализатор удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением и неочищенный продукт применяли как таковой на следующей стадии. Выход: 1,5 г промежуточного соединения 53 (87%).

Пример А19.

а) Получение промежуточного соединения 54 /

О

Перемешиваемый раствор №ХО₂ (5,63 г, 81,7 ммоль) в конц. НС1 (6,2 мл) охлаждали до 10°С. Добавляли 4-бром-2-метоксифениламин (15 г, 74 ммоль) в НОАс (100 мл) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси сохранялась на уровне ниже 10°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этот раствор по каплям добавляли к перемешиваемому раствору ΚΙ (37 г, 223 ммоль) в 48% НВг (200 мл) при комнатной температуре Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем разбавляли ледяной водой (1000 мл). Полученный белый осадок собирали фильтрованием и промывали Н2О, получая твердое вещество (а) и маточную жидкость (Ь).

Твердое вещество (а) суспендировали в смеси ДХМ и нас. водн. раствора Ыа₂СО₃. Полученную гус- 34 022093 тую суспензию фильтровали через диатомовую землю. Органический слой фильтрата промывали разбавленным раствором ΝΗ₄ΟΗ до исчезновения синей окраски. Органическую фазу сушили (М§§0₄), фильтровали и выпаривали с получением коричневого твердого вещества. Маточную жидкость (Ь) подщелачивали добавлением твердого №-ьС0₃. а затем экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали разбавленным раствором ΝΗ₄ΟΗ до исчезновения синего окрашивания. Органическую фазу сушили (М§§0₄), фильтровали и выпаривали с получением коричневого твердого вещества.

коричневых твердых вещества объединяли, получая 24,0 г промежуточного соединения 54 (91%). а) Нолучение промежуточного соединения 55

Нинаколовый эфир 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (5,49 г, 25,1 ммоль) и Рй(РРЬ₃)₄ (3,62 г, 3,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 54 (9,8 г, 31,3 ммоль) в диоксане (200 мл), Η₂Ο (50 мл) и К₂С0₃ (13 г, 94 ммоль). Нолученную смесь перемешивали, нагревали и выдерживали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ДХМ. Объединенные органические слои сушили (М§§0₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/Ме0Н от 100/0 до 98/4). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 4,5 г промежуточного соединения 55 (52%).

Нример А22.

Нолучение промежуточного соединения 66

Нромежуточное соединение 66 получали, исходя из промежуточного соединения 32 и 3(трифторметил)фенилбороновой кислоты в соответствии с методом синтеза, описанным в примере А1.а.

Нример А23.

а) Нолучение промежуточного соединения 67

О

Нромежуточное соединение 67 получали, исходя из 4-фтор-3-метоксибензальдегида и 4метилимидазола в соответствии с методом синтеза, описанным в примере А12.а.

а) Нолучение промежуточного соединения 68

К раствору промежуточного соединения 66 (500 мг, 1,63 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -75°С добавляли н-бутиллитий (0,65 мл, 1,63 ммоль, 2,5 М в гексане). Реакционную смесь перемешивали 1 мин при -75°С, после чего добавляли раствор промежуточного соединения 67 (283 мг, 1,31 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при -75°С в течение 60 мин и гасили добавлением нас.водн. раствора ΝΗ.·|0 (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/Ме0Н от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 150 мг промежуточного соединения 68 (21%).

Нример А24.

Нолучение промежуточного соединения 69 и 70

2,2'-Бипиридин (3,12 г, 20 ммоль), ацетат меди (3,63 г, 20 ммоль) и карбонат натрия (4,24 г, 40 ммоль) добавляли к раствору 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (4,54 г, 20 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (3,44 г, 40 ммоль) в ДХЭ (150 мл). Реакционную смесь нагревали и выдерживали при 70°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и промывали нас.водн. раствором хлорида аммония. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили

- 35 022093 (Мд§О₄). Фильтрация и концентрирование под пониженным давлением давала остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 1 г смеси 70/30 промежуточного соединения 69 и промежуточного соединения 70 (21%), которые применяли как таковые на следующей стадии реакции.

В. Получение соединений Пример В1.

Получение соединения 64

К раствору промежуточного соединения 68 (120 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре добавляли периодинан Эе^-МаПт (172 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:ДХМ/МеОН^Н₃) от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая 21 мг соединения 64 (18%).

Пример В2.

Получение соединения 69

Промежуточное соединение 49 (237 мг, 1,1 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (145 мг, 0,16 ммоль), Х-РЬо8 (151 мг, 0,32 ммоль) и С§₂СО₃ (1,54 г, 4,7 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 25 (500 мг, 1,58 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (20 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали и выдерживали при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (М§§0₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДИПЭ и к перемешиваемому раствору добавляли по каплям 6н раствор НС1 в 2-пропаноле. Соль НС1 затем собирали фильтрованием и продукт сушили в вакууме с получением 172 мг соединения 69 (-НС1-2,7 Н₂О; 21%).

Пример В3.

Получение соединения 59, 108, 109

Промежуточное соединение 39 (2,7 г, 13,2 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (1,2 г, 1,3 ммоль), Х-РЬо8 (1,3 г, 2,6 ммоль) и С§₂СО₃ (12,9 г, 40 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 29 (4,5 г, 13,2 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (100 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали и выдерживали при 100°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5) с получением 4,4 г соединения 59 (72%, рац). Соединение 58 разделяли на энантиомеры препаративной СЖХ (СЫга1рак Э|асе1 О1 20x250 мм; подвижная фаза (СО₂, МеОН с 0,2% 2-пропиламина). Оба энантиомера кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С. Выход: 1,38 г соединения 108 (23%; 1-я фракция из колонки; энантиомер А) и 1,25 г соединения 109 (20%, 2-я фракция из колонки; энантиомер В).

Пример В4.

а) Получение соединения 48

МеОН (150 мл) добавляли к Рй/С 10% (200 мг) в атмосфере Ν₂. Добавляли смесь промежуточного

- 36 022093 соединения 4 (0,9 г, 1,93 ммоль) в ΗΟ/ίΡιΌΗ (6Ν; 0,97 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н₂ до тех пор, когда поглощалось 2 экв. Н₂. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Остаток распределяли между ДХМ и водой. Объединенные органические слои сушили (М§§0₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в ДИПЭ, фильтровали и сушили, получая 0,6 г соединения 48 (62%).

Ь) Получение соединения 1

Триэтиламин (0,028 г, 0,2 ммоль) добавляли к раствору соединения 48 (80 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (1 мл). Добавляли раствор ацетилхлорида (0,012 мл, 0,17 ммоль) в ДХМ (1 мл) по каплям при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду (1 мл), и смесь фильтровали через патрон фильтра РЗОЬиТЕ НМ-Ν (диатомовая земля), и фильтрат концентрировали. Остаток суспендировали в ДИПЭ и СР₃СН фильтровали и сушили, получая 0,037 г соединения 1 (42%).

Пример В5.

Получение соединения 49

Промежуточное соединение 42 (594 мг, 2,22 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (203 мг, 0,222 ммоль), Х-Рйов (233 мг, 0,489 ммоль) и Св₂СО₃ (2,17 г, 6,67 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 6 (700 мг, 2,22 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (20 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали и выдерживали при 100°С в течение выходных дней. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и ДХМ и смесь фильтровали через диатомовую землю. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (М§§0₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН(NН₃) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме с получением 15 мг чистого соединения 49 и неочищенных фракций, которые дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с ОФ [РР Уубас БспаП С18 - 10 мкм, 250 г, В.Д. 5 см; подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ΝΗ.,ΗίΌ, в Н₂О)/МеОН]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 111 мг соединения 49 (общий выход 14%).

Пример В6.

Получение соединения 50

К смеси промежуточного соединения 65 (75 мг, 0,32 ммоль) и ДИПЭА (64 мг, 0,48 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли НБТУ (160 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 36 (100 мг, 0,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН(NН₃) от 100/0 до 95/5). Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с ОФ [РР Уубас Бепай С18 - 10 мкм, 250 г, В.Д. 5 см; подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ΝΗ.,ΗίΌ, в Н₂О)/МеОН]. Фракции продукта собирали и обрабатывали. Выход: 11 мг соединения 50 (общий выход 7%).

Пример В7.

Получение соединения 3

Промежуточное соединение 39 (260 мг, 1,27 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (166 мг, 0,18 ммоль), Х-Рйов (173 мг,

- 37 022093

0,36 ммоль) и Ск₂СО₃ (1,78 г, 5,5 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 25 (576 мг, 1,82 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (20 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали и выдерживали при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ί'.Ή₃ί'.'Ν и к перемешиваемому раствору добавляли по каплям 6н. раствор НС1 в 2пропаноле. Осадок затем собирали фильтрованием и продукт сушили в вакууме с получением 225 мг соединения 3 (0,4 НС1 1,5 Н₂О; 26%).

Пример В8.

Получение соединения 4

Промежуточное соединение 39 (1,8 г, 8,81 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (1,15 г, 1,26 ммоль), Х-Рйо8 (1,2 г, 2,52 ммоль) и Ск₂СО₃ (12,3 г, 37,8 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 25 (3,99 г, 12,6 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (200 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали и выдерживали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5). Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: нгептан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50). Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с ОФ [КР Vубас ОснаИ С18 - 10 мкм, 250 г, В.Д. 5 см; подвижная фаза: градиент (0,25% раствор МН₄НСО₃ в Н₂О/МеОН]. Фракции продукта собирали и обрабатывали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Выход: 1,31 г соединения 4 (выход 24%).

Пример В9.

Получение соединения 9

К смеси промежуточного соединения 11 (540 мг, 1,93 ммоль), промежуточного соединения 41 (327 мг, 1,61 ммоль) и ДИПЭА (1,39 мл, 8,06 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляли НБТУ (921 мг, 2,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь распределяли между водой и ДХМ. Объединенные органические слои сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5). Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с ОФ [КР Vубас ОслаИ С18 - 10 мкм, 250 г, В.Д. 5 см; подвижная фаза: градиент (0,25% раствор МН₄НСО₃ в Н₂О)/СН₃СЫ]. Фракции продукта собирали и обрабатывали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Выход: 229 мг соединения 9 (выход 31%).

Пример В10.

Получение соединения 10

Смесь промежуточного соединения 13 (1,75 мг, 4,39 ммоль) и метилгидразина (826 мг, 17,6 ммоль) в н-бутаноле (д.8.) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и ДХМ. Объединенные органические слои сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ί'.Ή₃ί'.'Ν и остаток сушили в вакууме. Выход: 740 мг соединения 10 (выход 45%).

В табл. 1 перечислены соединения, которые получали по аналогии с одним из представленных выше примеров. Пр относится к номеру примера, по методике которого синтезировано соединение. № соед. означает № соединения. В случае, когда не указана конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, это означает, что данное соединение было получено в виде смеси К и 8 формы (КЗ). В случае, когда не указана форма соли, соединение было получено в виде свободного основания. Формы соли свободных оснований, таких как, например, форма соли НС1, могут быть легко получены путем применения

- 38 022093 типичных процедур, известных специалистам в данной области. При типичной процедуре для превращения формы НС1 соли, например, свободное основание растворяли в таком растворителе, как, например, ДИПЭ или Е!₂О, а затем по каплям добавляют раствор НС1 в растворителе, таком как 2-пропанол или Е!₂О. Перемешивание в течение некоторого периода времени, обычно примерно в течение 10 мин, может повышать скорость реакции.

Таблица 1.

|_2“р2

Ней

№ соед	Пр.	Не?	А1	А2	и	К1	ьчс	Формы соли/ стерео- химия
1	В4Ь	л	СОСНз	СН	ΝΗ	•^о _._Ν - н	..а5
2	В8	Л	СОСНз	СН	ΝΗ	СНз
3	В7	Г	СОСНз	СН	ΝΗ	СН(СНзЪ	•:хз	0.4 НС1 1.5 Н2О
4	В8	ζγ	СОСНз	СН	ΝΗ	СН(СНз>2	со
5	В8	Г	СОСНз	СН	ΝΗ	СН(СНз)2	Ή
6	В7	Г	СОСНз	СН	ΝΗ	СН(СН,Ь	оДн	2.3 НС1 3.3 Н2О
7	В7	ΖΥ' \=Ν	СОСНз	СН	ΝΗ	СН(СН3)2	О-.,	.НС1 ,Н2О

- 39 022093

53	В2		СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СНз),	Хо
54	В2	рм	СОСН3	сн	ΝΗ	СН(СН,)2	СО
55	В2	Ζγ	соси,	сн	ΝΗ	СН(СНз)з	ΐΥ ](3>
18	В2	р	СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СНз)2
56	В2	ν^ν г1	СОСНз	сн	ΝΗ	СН,	СО
57	В2	Ζγ'	СОСНз	сн	ΝΉ	СН(СН3)з	СО
58	В2	р	СОСНз	сн	ΝΉ	СН(СН3)2	сД
59	вз	ΖΥ' ^=Ν	СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СН3)2	СО
108	вз	ζγ'	СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СНз),	ат	Энантиомер А
109	вз	ΖΥ'	СОСИ,	сн	ΝΗ	СН(СНз)!	ас”	Энантиомер 5
112	В2	Ο'·	СН	сн	ΝΗ	СН(СН3)з	СС'
113	Β2	Ο'·	сн	сн	ΝΗ	СНз	-а·

117	В2	ΎΥ'	СОСН,	СН	ΝΗ	СН(СН,)2	СГ, ,0 С18 (гас)	.1.7 НС1 .2.4 Н2О
118	В2	γγ нТО	СОСН,	сн	ΝΗ	СН(СН,)2	-Л	.2.4 НС1 .1.6 Н3О
							ΤΚΑΝ3 (гас)
119	В2	ΥΥ нТО	СОСН;	СН	ΝΗ	СН(СН,)2	О
120	В2	ΥΥ	СОСНз	сн	ΝΉ	СН(СНз)2	V	.2 НС1 .2.5 Н2О
121	В2	ΥΥ	СОСН;	сн	ΝΗ	СН(СН3)2	ТТО	.1.8 НС1 .2 Н2О
122	В2	ΥΥ	сн	сн	ΝΗ	СН(СН3)2	Ύ	.1.8 НС1 .2.2 Н2О
123	В2	ΥΥ «то	СР	сн	ΝΗ	СН(СН3)2	Ύ	,2,2 НС1 .2.3 Н2О
124	В2	ΥΥ нТО	СОСНз	СН	ΝΗ	СН<СНз)2	'ТО Υ,	.2 НС1 .2 Н2О
125	В2	ΎΥ	СОСНз	СН	ΝΗ	СН,	Ύ	.1.6 НС1 ,2 Н2О
67	В2	ΥΥ	СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СНз)!	Ύ	.2.2 НС1 .2.7 Н2О
126	В2	ΥΥ	СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СНз),	Ύ	НС1 Энантиомер А
127	В2	ΥΥ «то	СОСН,	СН	ΝΗ	СН(СН,)2	Ύ	.НС1 Энантиомер В
128	В2	ΥΥ Μ	СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СН,)2	·,σγ
129	В2	ΥΥ	СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СНз>2		.2 НС1
130	В2	ΥΥ	СОСНз	сн	ΝΗ	СН(СНз)2	Ύ	.1.5 НС! .1.3 Н2О

131	В2	ΥΥ	СОСН,	СН	ΝΗ
132	В2	γγ Μ	СОСНз	СН	ΝΗ
133	В2	ΥΥ	СН	СН	ΝΗ
60	В2	ΥΥ	СН	СН	ΝΗ
134	В2	ΥΥ	СР	СН	ΝΗ
135	В2	ΥΥ	СОСН,	СН	ΝΗ
136	В2	ΥΥ' Μ	СОСНз	СН	ΝΗ
137	В2	ΥΥ	СН	СН	ΝΗ
138	В2	ΥΥ'	СР	СН	ΝΗ
139	В2	ΥΥ	СОСНз	СН	ΝΗ
61	В2	ΥΥ	СОСНз	СН	ΝΗ
69	В2	ΥΥ	СОСН,	СН	ΝΗ
140	В2	ΥΥ'	СН	СН	ΝΗ
141	В2	ΥΥ	СР	СН	ΝΗ
142	В2	ΥΥ	СОСН,	СН	ΝΗ

СЩСН,)2	Υ Υ Ψ	.1.6 НС1 .2.1 Н2О
СН(СН,)2	ΥγΟ О
СН(СН,)2		.2 НС1 .2 Н2О
сн,	-а·
СН,	Ύ
СН,	аср·
СН(СН,)г	-а
СН(СНз),	Ύ
СН(СН3)2	Ύ
СНз	СН, Υ
СН,	СО
СН(СН,)2	СО	.НС1 .2.7 Н2О
СН(СН,)2
СН(СН,)2	СО	.НС1 ,Н2О
../=	СО

ЖХМС (Жидкостная хроматография/Масс-спектрометрия)

Общая процедура А.

Оценку с помощью ЖХ выполняли, используя систему Асцийу ИРЬС (сверхэффективная жидкостная хроматография; СЭЖХ) (^а1ет5), содержащую бинарную помпу, органайзер для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°С), детектор на диодной матрице (ДМД) и колонку, которая описана в соответствующих методах, ниже. Поток из колонки разделяли, направляя на МС спектрометр. МС детектор имел конфигурацию с электрораспыляющим источником ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 через 0,18 с, используя интервал в 0,02 с. Напряжение в капиллярной игле составляло 3,5 кВ, и источник нагревания поддерживали на уровне 140°С. Ν₂ применяли в качестве распыляющего газа. Получение данных осуществляли с помощью системы для регистрации данных \Уа1ег5-М|сгота55 Ма88Ьупх-Ореп1уих.

Общая процедура В.

Оценку по ВЭЖХ выполняли, используя систему АШаисе НТ 2790 (\Уа1ег5), включающую насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автодозатор, колоночный термостат (установленный на 45°С, если не указано иначе), ДМД и колонку, которая описана в соответствующих методах, ниже. Поток из колонки разделяли, направляя на МС спектрометр. МС детектор имел конфигурацию с электрораспыляющим источником ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 через 1 с, используя интервал в 0,1 с. Напряжение в капиллярной игле составляло 3 кВ, и источник нагревания поддерживали на уровне 140°С. Ν₂ применяли в качестве распыляющего газа. Получение данных осуществляли с помощью системы для регистрации данных \Уа1ег5-М1сгота55 Ма55Ьупх-Ореп1упх.

Общая процедура С.

Оценку по ВЭЖХ выполняли, используя модуль ЛуПеШ 1100, включающей насос, ДМД (длина волны 220 нм), и колонку, которая описана в соответствующих методах, ниже. Поток из колонки разделяли, направляя на ЛуПеШ ΜδΌ серии О1946С и О1956А. МС детектор имел конфигурацию с АР1-Е8 (электрораспылительная ионизация при атмосферном давлении). Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000. Напряжение в капиллярной игле составляло 2500 В для способа положительной ионизации и 3000 В для способа отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру осушающего газа поддерживали на уровне 350°С при потоке в 10 л/мин.

- 46 022093

Метод ЖХ-МС 1.

В дополнение к общей процедуре А: СЭЖХ с обращенной фазой выполняли на шунтированной этилсилоксан/диоксидкремниевой гибридной колонке (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1ег5 ΛοςυίΙν) при скорости потока 0,8 мл/мин (мин). Применяли 2 подвижных фазы (25 мМ ацетат аммония (NН₄ОΑс) /СНзСN 95/5; подвижная фаза В: СН₃СК), чтобы выполнить условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В через 1,3 мин, и выдержку в течение 0,3 мин. Применяли объем впрыскивания в 0,5 мкл. Напряжение в коническом сопле составляло 30 В для способа положительной ионизации и 30 В для способа отрицательной ионизации.

Метод ЖХ-МС 2.

В дополнение к общей процедуре В: нагреватель колонки устанавливали на 40°С. ВЭЖХ с обращением фазы осуществляли на колонке Х1егге М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Применяли 3 подвижных фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ΝΕ^Λα + 5% ί'.Ή₃,ί'.’Ν; подвижная фаза В: СН₃С№ подвижная фаза С: МеОН) для выполнения условий градиента от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С через 6,5 мин, до 1% А и 99% В через 1 мин, и выдерживают эти условия в течение 1 мин, и снова уравновешивают со 100% А в течение 1,5 мин. Применяли объем впрыскивания 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

Метод ЖХ-МС 3.

В дополнение к общей процедуре С: ВЭЖХ с обращением фазы осуществляли на колонке УМСРаск ОЭ8-ЛО 50x2,0 мм 5 мкм при скорости потока 0,8 мл/мин. Применяли 2 подвижных фазы (подвижную фазу А: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУК); подвижную фазу В: СЩСИ с 0,05% ТФУК). Сначала, 90% А и 10% В выдерживали в течение 0,8 мин. Затем применяли градиент до 20% А и 80% В за 3,7 мин и выдерживали в течение 3 мин. Применяли обычные объемы впрыскивания в 2 мкл. Температура термостата была равна 50°С (полярность МС: положительная).

Метод ЖХ-МС 4.

В дополнение к общей процедуре В: нагреватель колонки устанавливали на 45°С. ВЭЖХ с обращением фазы осуществляли на колонке Άΐΐαηίίδ С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Применяли 2 подвижных фазы (подвижная фаза А: 70% МеОН + 30% Н₂О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в Н₂О/МеОН 95/5) для выполнения условий градиента от 100% В до 5% В + 95% А) через 9 мин и выдерживали эти условия в течение 3 мин. Применяли объем впрыскивания в 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

Метод ЖХ-МС 5.

В дополнение к общей процедуре А: ВЭЖХ с обращением фазы осуществляли на колонке ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) при скорости потока 0,8 мл/мин. Применяли 2 подвижных фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в Н₂О/МеОН 95/5; 70% подвижная фаза В: МеОН) для выполнения условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А + 95% В) через 1,3 мин и выдерживали в течение 0,2 мин. Применяли объем впрыскивания в 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

Температуры плавления

Если не указано иначе, температуры плавления (т.пл.) определяли с помощью И8С823е (Меб1егТо1ебо). Температуры плавления определяли с градиентом температуры в 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°С. Оценочными значениями являются максимальные значения. Для соед. №№ 112, 177, 179 и 180 температуры плавления (т.пл.) определяли с помощью аппарата \νΚ.8-2Λ, который закупали у 81ι;·ιπ§1ι;·ιί Ргесыоп апб Зшепбйс 1п81гитеп1 Со. Иб. Т. пл. определяли с помощью линейного нагревания со скоростью 0,2-5,0°С/мин.

Регистрируемыми значениями являются интервалы плавления. Максимальная температура составляла 300°С.

Результаты аналитических измерений представлены в табл. 2а.

Таблица 2а.

Время задержки (К) в минутах, пик [М+Н]+ (протонированная молекула), метод ЖХ-МС и т.пл. (температура плавления в °С).

(н.о. (п.б.) означает не определено)

- 47 022093

№ соед.	к,	[М+Н] +	Метод ВЭЖХ	Т. пл, ГС)
1	0.89	514	1	179.0
2	6.52	436	4	199.9
3	п.4.	п.4.	-	η.ίΐ.
4	1.30	440	5	202.7
5	1.19	474	1	166.6
6	0.89	466	1	п.4.
7	1.00	480	1	п.4.
8	6.40	454	2	157.2
9	6.83	465	4	158.4
10	0.92	379	1	247.1
17	6.40	458	2	185,1
18	1.25	472	1	164.2
46	1.15	457	1	186.8
47	0.95	429	5	п.4.
48	0.83	472	1	п.4.
49	0.97	410	1	п.4.
50	0.91	472	1	п.4.
51	1.01	411	1	210.1
52	1.17	439	1	167.1
53	1.15	488	1	169.9
54	1.15	464	1	173.0
55	5.86	426	2	189.4
56	1.01	416	1	170.1
57	6.44	444	2	214.5
58	1.18	488	1	п.4.
59	1.12	465	1	134.0
60	0.95	410	5	184.2
61	1.10	422	1	175.0
64	5.77	442	2	п.а.

- 48 022093

67	7.54	475	4	η.ά..
69	1.12	450	5	η.ά.
70	1.29	484	1	η.ά.
71	1.31	484	1	η.ά.
108	1.12	465	1	141.6
109	1.12	465	1	140.1
112	3.96	404	3	204.1- 205.4
из	1.08	396	1	220.7
117	1.34	490	1	131.5
118	1.31	490	1	η.ά.
119	1.19	407	1	η.ά.
120	1.16	435	5	η.ά.
121	1.40	449	1	η.ά.
122	1.24	445	1	η.ά.
123	1.28	463	1	η.ά.
124	1.22	475	1	η.ά.
125	1.10	447	1	η,ά.
126	1.24	475	1	η.ά.
127	1.24	475	1	η.ά.
128	1.21	465	1	η.ά.
129	1.16	451	1	η,ά.
130	1.23	447	5	η,ά.
131	6.32	490	2	η,ά.
132	1.19	508	1	177.1
133	0.97	447	5	η.ά.
134	1.15	428	1	η,ά.
135	1.12	440	1	η.ά.
136	1.23	468	1	221.9
137	1.22	438	1	210.3
138	1.26	456	1	199.6
139	0.99	455	5	η,ά.
140	1.07	420	5	142.5
141	8.16	438	4	η.ά.
142	1.19	448	1	η ά.
143	1.18	448	1	η.ά.
145	1.12	466	1	η.ά.
146	1.16	480	1	η ά
147	1.04	496	5	90.1
148	0.83	451	1	η,ά,
149	5.70	493	2	138.6
150	1.07	479	1	η.ά.
152	1.Ю	505	1	η.ά,
153	1.35	484	1	η,ά,
154	1.26	438	1	η.ά.
155	1.32	434	1	222.6
156	1.31	464	1	η.ά.
157	1.34	434	1	159.6
158	1.09	450	5	125.4
159	1.06	422	5	η,ά.
160	1.27	468	1	η,ά.
161	1.09	438	5	132.7

- 49 022093

162	1.28	480	1	η.ά.
163	1.25	448	1	172.7
164	1.26	418	1	138.9
165	1.09	448	5	η.ά.
166	1.15	456	1	159.6
167	7.85	502	4	η.ά.
168	1.16	474	1	145.1
169	1.30	502	1	134.8
170	1.17	518	5	η.ά.
171	1.17	501	1	169.3
173	1.03	463	5	η.ά.
174	1.06	485	1	η.ά.
175	6.40	504	2	η.ά.
176	0.87	464	1	158.4
177	5.30	472	3	165 ΟΙ 66.9
178	1.26	464	1	179.2
179	4.82	434	3	142 7144.7
180	4.63	434	3	132,8- 143.6

СЖХ-МС

Для СЖХ-МС применяли аналитическую систему для СЖХ от Вегдег 1пк1гитеп15 (№\\агк, ΌΕ, иЗА), включающую двойной модуль регуляции насоса (РСМ-1200), для доставки С0₂ и модификатора, модуль регуляции температуры для нагревания колонки (ТСМ2100) с регуляцией температуры в интервале 1-150°С и клапаны для выбора колонки (Уа1со, У1С1, НоикЮп, ТХ, ИЗА) для 6 различных колонок. Матричный фотодиодный детектор (Адйеп! 1100, ^аИЬгопп, Оегтапу) оборудован проточной ячейкой высокого давления (до 400 бар) и имеет конфигурацию с автодозатором СТС ЬС М1ш РАЬ (Ьеар ТесЬпо1од1ек, СаггЬого, N0, ИЗА). Масс-спектрометр А Ζ0 (\Уа1ег8„ МйГогй, МА, ИЗА) с ортогональной поверхностью раздела Ζ-электрораспыления соединен с системой СЖХ. Регуляцию прибора, сбор и обработку данных выполняли с помощью встроенной компьютерной системы, включающей программное обеспечение ЗРС РгоЭТо и программное обеспечение Макк1упх.

Соед. №№ 108-109: СЖХ-МС выполняли на колонке 01-Η (500x4,6 мм) (Эа1се1 СЬетка1 ШйикРгек Ый) при скорости потока 3 мл/мин. Нрименяли две подвижных фазы (подвижная фаза А: СО₂; подвижная фаза В: хРЮ^ содержащий 0,2% ιΓγΝΗ^). Нервые 25% В выдерживали в течение 17 мин. Затем применяли градиент от 25% В до 50% В через 2,5 мин и выдерживали в течение 4,1 мин. Температуру колонки устанавливали на 50°С. В этих условиях соед. № 108 (энантиомер А) имел более короткий К, на колонке, чем соед. № 109 (энантиомер В). Ноказатели сравнивали с рацемической смесью.

Соед. № 126-127: СЖХ-МС осуществляли на колонке ΆΌ-Η (500x4,6 мм) (Эа1се1 СЬетка1 ЫйикРгек Ый) со скоростью потока 3 мл/мин. Нрименяли две подвижных фазы (подвижная фаза А: С0₂; подвижная фаза В: ΦΓ0Η, содержащий 0,2% ίΓιΝΗ;). Нервые 25% В выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 50°С. В этих условиях соед. № 126 (энантиомер А) имел более короткий К, на колонке, чем соед. № 127 (энантиомер В). Ноказатели сравнивали с рацемической смесью.

ЯМР

Для ряда соединений спектры 'Η ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег ЭРХ-360 или Вгикег ОРХ-400 со стандартными последовательностями импульсов, работающем при 360 и 400 МГц соответственно, с применением хлороформа-й (дейтерированного хлороформа, СЭСк) или ДМСО-й₆ (дейтерированный ДМСО, диметил-й₆-сульфоксид) в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) регистрируются в частях на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС), который используется в качестве внутреннего стандарта.

- 50 022093

17	(360 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 1,47 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) , 2,14 (с, ЗН) , 3,90 (с, ЗН) , 4,61 (септ., 1=6,5 Гц, 1Н) , 7,07 (с, 1Н) , 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 7,64-7,75 (Μ, 2Н) , 7,79-7,89 (м, 1Н) , 7,93-8,03 (м, ЗН) , 9,91 (с, 1Н)
46	(360 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д. 1,48 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) , 2,14 (С, ЗН) , 3,80 (С, ЗН) , 4,62 (септ., ,7-6,4 Гц, 1Н) , 7,00 (с, 1Н) , 7,12 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н) , 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 7,62 (с, 1Н) , 7,67 (д, 1=1,8 Гц, 1Н>, 7,78-7,89 (м, 1Н) , 7,90-8,07 (м, ЗН) , 9,61 (с, 1Н)
47	(360 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,14 (с, ЗН) , 3,79 (с, ЗН) , 3,95 (с, ЗН) , 7,00 (с, 1Н) , 7,13-7,28 (м, 2Н) , 7,50 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,83 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,08-8,19 (м, 2Н!, 9,56 (С, 1Н)
48	(400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,13 (с, ЗН) , 2,96 (т, 1=6,1 Гц, 2Н) , 3,71 (с, ЗН) , 4,10 (т, 1=6,1 Гц, 2Н) , 4,27 (с, 2Н) , 6,97 (с, 1Н) , 7,08 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 7=8,5 Гц, 1Н) , 7,49 (Д, 1=2,0 Гц, 1Н) , 7,55-7,68 (м, 4Н) , 7,74 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н)
49	(360 МГц, СОС13) δ м.д. 2,30 (с, ЗН) , 3,73 (с, ЗН) , 3,85 (с, ЗН) , 6,60 (с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 6,85 (С, 1Н) , 6,90 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н) , 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,12 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,39 (ДД, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н) , 7,43 (д, 1=2,2 Гц, 1Н>, 7,60 (с, 1Н) , 8,03 (дд,1=8,1, 1,1 Гц, 1Н)
50	(360 МГц, СОС13) δ м.д, 2,30 (С, ЗН) , 3,74 (с, ЗН) , 3,94 (с, ЗН) , 6,98 (с, 1Н) , 7,02 (с, 1Н) , 7,23-7,26 (м, 1Н) , 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н) , 7,49 (дд, 7=8,4, 1,8 Гц, 1Н) , 7,53 (дд, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н) , 7,62 (с, 1Н) , 7,65 (д, 1=1,5 Гц, 1Н) , 7,79 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н)

- 51 022093

51	(360 ЗН) , 2, 2 2Н) , ЗН) ,	МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,72 (С, ЗН), 6,97 ( Гц, 1н), 7,15 (д, 0=8,	2,12 с, 1Н) 4 Гц, Гц,	(с, ЗН), 3,69 (с, , 7,04 (дд, 0=8,4, 1Н>, 7,30-7,39 (м, 1Н) , 7,55-7,68 (м.
7,46 9,43	(тд, 7=7,9, 1,5 (с, 1Н,
	(360	МГц,	ДМСО-4)	δ М.Д.	1,48	(Д, 0=7,0 Гц, 6Н),
	2,12	(с, ЗН) , 3,71	(с, ЗН)	, 4,61 (септ., 0=6,6 Гц,
52	ΙΗ) , 7,14	6,92 (Д,	(дд, 1=8,8, 2,2 0=8,4 Гц, 1Н),	Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 1,35 (ТД, 0=7,7, 1,5 Гц,
	ΙΗ) ,	7,46	(тд, 0-7	,8, 1,6	Гц, 1Н) , 7,55 (Д, 0=2,2
	ГЦ,	1Н) , 7	,57-7,68	(М, ЗН) ,	9,46	(С, 1Н)
	(360	МГц,	ДМСО-<36)	δ м.д.	1,38	(д, σ=6,6 гц, бн),
	1,49	(кв. д	, 0=11,9,	4,2 Гц	1Н) ,	1,62-1,84 (м, 2Н),
	1,90	-2,06	(Μ, 1Н),	2,31 (С	ЗН) ,	2,76-2,99 (М, ЗН),
59	3,25	-3,32	(м, 1Н) ,	3,41-3,51 (м,	1Н) , 3,81 (С, ЗН),
	4,39	(септ	σ=6,5	Гц, 1Н),	6,99	(ДД, 7=8,6, 2,0 Гц,
	ΙΗ) ,	7,34	(д, σ=8,8	Гц, 1Н)	, 7,74	(Д, 0=1,8 Гц, 1Н),
	8,58	(С, 1Н), 9,44	(С, 1Н)
	(400	МГц,	дмсо-а6)	δ М.Д.	2, 18	(С, ЗН) , 3,95 (С,
	3Η) ,	4,15	(с, ЗН) ,	7,29 (С	1Н) ,	7,63 (Д, 0=8,1 Гц,
64	ΙΗ) ,	7,88	(т, 0=8,0	Гц, 1Н)	, 7,96	(Д, 0=1,2 Гц, 1Н),
	8,00	(д, 7	=8,5 Гц,	1Н), 8,03-8,08	(м, 2Н), 8,18-8,24
	(Μ,	2Н)
	(360	МГц,	дмсо-а6)	δ м.д.	1,38	(д, 1=6,6 Гц, 6Н),
	1,43	-1,58	(м, 1Н) ,	1,60-1,85 (м.	2Н), 1,92-2,07 (м,
	ΙΗ) ,	2,72	(с, ЗН) ,	2,75-2,99 (м,	ЗН) , 3,25-3,37 (м,
67	ΙΗ) ,	3,42-	3,53 (м,	1Н), 3,	88 (с,	ЗН) , 4,40 (септ.,
		5 Гц,	1Н), 7,	1.2 (Д,	0=8,1	Гц, 1Н), 7,59 (д,
	0=8,8 Гц,	1Н), 7,74	(С, 1Н)	, 8,05	(д, 0=6, 2 Гц, 1Н) ,
	8,09	(с, 1Н) , 8,60	(д, 0=6,	2 Гц,	1Н), 9,78 (с, 1Н)

- 52 022093

69	(360 МГц, ДМС0-с16) δ м.д. 1,50 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) , 2,70 (С, ЗН), 3,81 (С, ЗН), 4,64 (септ., 1=6,5 Гц, 1Н) , 7,02 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н) , 7,37 (тд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н) , 7,48 (тд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,59-7,68 (м, ЗН), 7,99 (д, 1=6,2 Гц, 1Н) , 8,03 (с, 1Н> , 8,60 (д, 1=6,2 Гц, 1Н) , 9,85 (с, 1Н)
70	(360 МГц, ДМСО-ае) δ М.Д. 1,48 (Д, 1=6,6 Гц, 6Н) , 2,71 (с, ЗН) , 3,83 (с, ЗН) , 4,59 (септ., 1=6,6 Гц, 1Н) , 7,05 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н) , 7,49-7,56 (м, 1Н) , 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н) , 7,74-7,85 (м, 2Н>, 7,87 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=6,2, 1,8 Гц, 1Н) , 8,08 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 9,88 (с, 1Н)
71	(360 МГц, ДМСО-а$) δ м.д. 1,48 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) , 2,70 [с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 4,62 (септ., 1=6,5 Гц, 1Н) , 7,07 (дд, 1=8,6, 1,6 Гц, 1Н) , 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) , 7,64 (д, 7=1,8 Гц, 1Н) , 7,66-7,80 (м, ЗН) , 7,90 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1=6,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 9,85 (с, 1Н)
108	(360 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,38 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,42-1,56 (м, 1Н) , 1,60-1,83 (м, 2Н) , 1,93-2,03 (м, 1Н) , 2,31 (с, ЗН) , 2,76-2,97 (м, ЗН) , 3,25-3,32 (м, 1Н) , 3,43-3,51 (м, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 4,39 (септ., 1=6,8 Гц, 1Н) , 6,99 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н) , 7,34 (Д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 7,74 (д, 1=2,2 Гц, 1Н> , 8,58 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н)
109	(360 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,37 (я, 1=6,2 Гц, 6Н) , 1,49 (кв.д, 1=12,0, 4,2 Гц, 1Н, , 1,61-1,73 (м, 1Н) , 1,73-1,83 (Μ, 1Н) , 1,93-2,03 (м, 1Н) , 2,31 (с, ЗН) , 2,76-2,97 (м, ЗН) , 3,24-3,32 (м, 1Н) , 3,42-3,50 (м, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 4,39 (септ., 1=6,4 Гц, 1Н) , 6,99 (ДД, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н) , 7,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,8 Гц, 1Н) , 8,58 (с, 1Н) , 9,44 (с, 1Н)

Фармакология

А) Отбор соединений данного изобретения на модулирующее γ-секретазу действие

Отбор осуществляли, используя клетки 8ΚΝΒΕ2, несущие АПП 695 - дикого типа, выращиваемые на модифицированной Дульбекко среде Игла/питательной смеси Р-12 (ОМЕМ/ΝυΤ-ιηί.χ Р-12) (НАМ), поставляемой ФуФодеп (№ по кат. 10371-029), содержащей 5% сыворотки/Ре, дополненной 1% несущественных аминокислот, 1-глютамина 2 мМ, Нерек 15 мМ, пенициллином 50 Ед/мл (единиц/мл) и стрептомицином 50 мкг/мл. Клетки подращивали до почти слияния.

Отбор выполняли, используя модификацию анализа, который описан у СФоп е( а1. (1997), ЫаФга1 МебкФе 3:67. В кратком изложении, клетки высевали на 384-луночную планшету при плотности 10⁴ клеток на лунку в ИФаси1Фге (Ьоп/а, ВЕ12-725Р), дополненной 1% глютамина (ФуФодеп, 25030-024), 1% несущественной аминокислоты (ΝΕΑΑ), пенициллином 50 Ед/мл и стрептомицином 50 мкг/мл в присутствии испытуемого соединения при различных испытуемых концентрациях. Смесь соединения в лунке инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО₂. На следующий день среды анализировали путем двух сэндвичных иммуноисследований на Λβ42 и Ав в целом.

Концентрации Ав в целом и Αβ42 оценивали количественно в надосадочной жидкости в лунках, используя технологию А1рЬаИ8а (РегкФ Е1тег). А1рЬаИ8а представляет собой сэндвичный анализ с применением биотинилированных антител, связанных с покрытыми стрептавидином донорными гранулами, и антител, конъюгированных с акцепторными гранулами. В присутствии антигена гранулы приходят в тесную близость. Возбуждение донорных гранул провоцирует выделение одиночных молекул кислорода, которые запускают каскад передачи энергии к акцепторным гранулам, приводя к испусканию света. Для

- 53 022093 оценки количества Αβ42 в надосадочной жидкости в лунке специфичные моноклональные антитела к Сконцу Αβ42 (ΙΚΡ^Αβ42/26) соединяли с рецепторными гранулами и биотинилированными специфичными антителами к Ν-концу Αβ (ΙΚΡ/ΑβΝ/25) применяли для реакции с донорными гранулами. Для оценки количества Αβ в целом в надосадочной жидкости в лунке специфичные моноклональные антитела к Νконцу Αβ (ΙΚΡ/ΑβΝ/25) соединяли с рецепторными гранулами и биотинилированными специфическими антителами к средней области Αβ (биотинилированные 408) и применяли для реакции с донорными гранулами.

Чтобы получить значения, представленные в табл. 3, данные рассчитывали в виде процента от максимального количества амилоида-бета-42, количество которого определили в отсутствие испытуемого соединения. Сигмоидальные кривые зависимости реакции от дозы анализировали, используя нелинейный регрессионный анализ с помощью процента от графика контроля по отношению к 1од концентрации соединения. Равенство по 4 параметрам применяли для определения Ю50.

Таблица 3.

№ соед.	1С50 Αβ42 (мкМ)	1С50 Арв целом (мкМ)
1	0.089	>10
2	0.040	>10
3	0.079	9.55
4	0.068	>10
5	0.046	>15
6	0.380	>10
7	0.209	>10
8	0.035	>10
9	0.200	7.59
10	0.407	>10
17	0.240	8.13
18	0.010	6.76
46	0.021	5.37
47	0.132	>10
48	0.042	3.89
49	0.030	>10
50	0.257	>10
51	0.039	8.91
52	0.008	7.08
53	0.013	8.511
54	0.011	5.888
55	0.132	>10
56	0.020	10
57	0.018	10
58	0.013	3.55
59	0.036	9.55
60	0.389	>10
61	0.098	>10
64	3.802	>10
67	0.028	8.32
69	0.042	5.37
70	0.089	4.17
71	0.04	8.13

№ соед,	1С50 Αβ42 (мкМ)	1С50 Αβ в целом (мкМ)
108	0.038	>10
109	0.081	8.13
112	0.245	>10
113	1.905	>10
117	0.026	7.41
118	0.089	8.71
119	0.059	7.24
120	0.063	7.94
121	0.058	>10
122	0.029	>10
123	0.025	>10
124	0.071	8.51
125	0.055	>10
126	0.047	>10
127	0.037	8.913
128	0.120	>10
129	0.071	>10
130	0.056	>10
131	0.100	7.94
132	0.069	7.244
133	0.071	>10
134	0.347	>10
135	0.200	>10
136	0.056	>10
137	0.078	>10
138	0.126	>10
139	0.028	8.511
140	0.052	8,71
141	0.060	8.71
142	0,044	6.457
143	0.038	3,09
145	0.037	>10
146	0,032	8,71

№ соед.	1С50 Αβ42 (мкМ)	1С50 Αβ в целом (мкМ)
147	0.028	6.61
148	0.692	>10
149	0.107	6.46
150	0.102	8.71
152	0.126	8.13
153	0.047	6.918
154	0.091	7.586
155	0.037	9.33
156	0.048	>10
157	0.017	>10
158	0.032	6.607
159	0.037	10.72
160	0.148	6.761
161	0.043	9.12
162	0.023	7.24
163	0.040	7.59
164	0.028	8.91
165	0.078	7.76
166	0.282	>10
167	0.045	6.457
168	0.093	>10
169	0.091	9.33
170	0.066	>10
171	0.068	7.08
173	0.052	6.607
174	0.759	>10
175	0.068	9.12
176	0.603	>10
177	0.363	>10
178	5.012	>10
179	>10	>10
180	0.282	>10

В) Демонстрация эффективности ίη У1уо

Снижающие Αβ42 средства данного изобретения можно применять для лечения БΑ у млекопитающих, таких как люди, или альтернативно, демонстрируя эффективность на моделях на животных, таких как, но без ограничения этим, мыши, крысы или морские свинки. У млекопитающего может быть не поставлен диагноз БΑ или оно может не иметь генетической предрасположенности к БΑ, но может быть трансгенным, таким, что у него происходит сверхпродукция и, в конечном счете, отложение Αβ так же, как это наблюдается у людей, пораженных БΑ.

Снижающие Αβ42 средства можно применять в любой стандартной форме, используя любой стандартный метод. Например, но без ограничения этим, снижающие Αβ42 средства могут быть в форме жидкости, таблеток или капсул, которые применяют перорально или путем инъекции. Снижающие Αβ42 средства можно применять в любой дозе, которая достаточна для того, чтобы значительно снизить уровни Αβ42 в крови, плазме крови, сыворотке, спинномозговой жидкости (СМЖ) или головном мозге.

Чтобы определить, будет ли введение снижающего Αβ42 средства в остром опыте снижать уровни

- 54 022093

Λβ42 ίη νίνο, применяли не трансгенных грызунов, например мышей или крыс. Животных, которым вводили снижающее Ав42 средство, исследовали и сравнивали с животными, не получавшими его, или получавшими носитель, и уровни растворимого Ав42 и общего Ав в головном мозге оценивали количественно по стандартным методикам, например, используя ТИФА. Периоды введения варьировали от часов (час) до дней и их корректировали на основе результатов снижения Ав42, когда могло быть установлено начало действия.

Представлен типичный протокол оценки снижения Ав42 ίη νίνο, но он является только одним из многих вариантов, которые могли бы применяться для оптимизации обнаруживаемых уровней Ав. Например, снижающие Ав42 соединения готовили в лекарственной форме в 20% растворе каптизола® (сульфобутилового эфира β-циклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропил-в-циклодекстрина. Снижающие Ав42 средства вводили в виде единственной пероральной дозы или любым приемлемым путем введения животным, голодавшим в течение ночи. Через 4 ч животных забивали и анализировали уровни Ав42.

Кровь при отсечении головы собирали в обработанные ЭДТА пробирки для сбора. Кровь центрифугировали при 1900 д в течение 10 мин (мин) при 4°С, плазму отбирали и быстро замораживали для более позднего анализа. Головной мозг выделяли из черепной коробки и отделяли от заднего мозга. Мозжечок удаляли,и разделяли левое и правое полушария. Левое полушарие хранили при -18°С для количественного анализа уровней испытуемых соединений. Правое полушарие промывали фосфатнобуферным физиологическим раствором (ФБФР) и сразу замораживали на сухом льду, и хранили при 80°С до гомогенизации перед биохимическими анализами.

Головной мозг нетрансгенных животных снова суспендировали в 8 объемах раствора 0,4% ДЭА (диэтиламин)/50 мМ ЫаС1, содержащего ингибиторы протеазы (ΡοΟκ-11873580001 или 04693159001) на грамм ткани, например на 0,158 г головного мозга добавляют 1,264 мл 0,4% ДЭА. Все образцы гомогенизировали в системе Ра81Ргер-24 (МР Вютебюак) с применением лизирующей матрицы Ό (МРВю# 6913-100) при 6 имп/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 221300хд в течение 50 мин. Полученные надосадочные жидкости после высокоскоростного центрифугирования затем переносили в новые пробирки эппендорфа. Девять частей надосадочной жидкости нейтрализовали 1 частью 0,5М трисНС1 рН 6,8 и применяли для количественного определения Ав в целом и Ав42.

Чтобы определить количество Ав в целом и Ав42 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга, применяли твердофазный иммуноферментный анализ. В кратком изложении, стандарты (разведение синтетического Ав 1-40 и Ав 1-42, Васйет) готовили в 1,5 мл пробирках эппендорфа в иИгасиЙиге с конечными концентрациями в интервале от 10000 до 0,3 пг/мл. Образцы и стандарты инкубировали с меченными ПХ (НКРО) антителами к Ν-концу для обнаружения Ав42 и с биотинилированными антителами к среднему домену 4О8 для обнаружения Ав в целом. 50 мкл смесей конъюгата/образца или конъюгата/стандартов затем добавляли в планшету покрытую антителами (связывающие антитела селективно распознают С-конец Ав42, антитела ЖР/сАв42/26 для обнаружения Ав42, и Ν-конец Ав, антитела ЕКР/гАв/2 для обнаружения Ав в целом). Планшету оставляли на инкубацию в течение ночи при 4°С, чтобы дать возможность образования антитело-амилоидного комплекса. После этой инкубации и последующих стадий промывания завершали ТИФА для количественной оценки Ав42 путем добавления флуорогенного пероксидазного субстрата в соответствии с инструкциями производителя (Р1егсе ί','οηι., Кοск&гб, П). Считывание выполняли через 10-15 мин (возбуждение 320 нм/излучение 420 нм).

Для обнаружения Ав в целом добавляли стрептавидин-пероксидазный конъюгат с последующими дополнительным этапом промывания через 60 мин и добавлением флуорогенного пероксидазного субстрата ОнаШа В1и в соответствии с инструкциями производителя (Р1егсе ί','οΓρ., Кοскίο^б, II). Считывание выполняли через 10-15 мин (возбуждение 320 нм/излучение 420 нм).

На этой модели по меньшей мере 20% снижение Ав42 по сравнению с животными, не получавшими лечение, вероятно, является благотворным.

Результаты показаны в табл. 4 (доза 30 мг/кг при пероральном приеме) (значение для животных, не получавших лечение, в качестве контроля (Контр.), представлено как 100).

- 55 022093

Таблица 4.

Соединение А, указанное в табл. 4, является производным представленного соединения 10, где Р¹ является водородом вместо метила и описанного в \УО 2009/103652.

Строение соединения А (ЛУО 2009/103652)

Также оценивали доступность соединений 3, 5, 10 и А для центральной части головного мозга. Результаты показаны в табл. 5 (доза 30 мг/кг при пероральном введении; 4 ч):

Таблица 5.

Каждое соединение вводили в суспензию печеночных микросом, приготовленную из исследуемых образцов, до конечной концентрации субстрата 1 мкМ и концентрации белка 1 мг/мл, и предварительно инкубировали при 37°С в течение 11 мин. Инкубационная смесь содержит также регенерируемую НАДФН (β-никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленный) систему. После этого периода предварительной инкубации НАДФ (β-никотинамидадениндинуклеотидфосфат) добавляли к активным инкубируемым смесям и инкубацию производили при 37°С в течение 15 мин, в течение периода, при котором происходит метаболизм. Через 15 мин добавляли 2 объема ДМСО (диметилсульфоксида) в каждую активную инкубируемую смесь, чтобы инактивировать и осадить белки. Контрольные инкубируемые смеси не подвергали предварительной инкубации при 37°С, а вместо этого гасили добавлением ДМСО перед добавлением НАДФ. После центрифугирования надосадочную жидкость из каждой инкубируемой смеси переносили в отдельную планшету для анализа и анализировали на концентрацию исходного соединения с помощью ЖХ/МС/МС с применением специфического для соединения метода ЖХ/МС/МС и общего градиента ВЭЖХ. Превращение исходного соединения выражают в виде % снижения концентрации в анализируемых образцах по сравнению с показателями в контрольных инкуби- 56 022093 руемых смесях. Каждую инкубацию выполняют в трех повторах.

Результаты для соединения 10 (данного изобретения) и соединения А (\УО 2009/103652) представлены в табл 6.

Таблица 6.

Активный ингредиент (а.и.) в соответствии с описанием в этих примерах относится к соединению формулы (I), включая любые стереохимически изомерные его формы, его фармацевтически приемлемые соли и их сольваты; в частности, в отношении любого одного из приведенных примеров соединений.

Типичные примеры прописей для препарата (изготовления лекарственной формы) данного изобретения являются следующими:

1. Таблетки

Активный ингредиент Двухзамещенный фосфат кальция

Лактоза

Тальк

Стеарат магния Картофельный крахмал

5-50 мг

0 мг мг мг мг до 200 мг

2. Суспензия

Водную суспензию для перорального введения получают так, что каждый миллилитр содержит 1-5 мг активного ингредиента, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.

3. Инъекционная форма

Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% Ν;·ιΟ или в 10 об.% растворе пропиленгликоля в воде.

4. Мазь

Активный ингредиент Стеариловый спирт Ланолин

Белый вазелин

5-1000 мг 3 г 5 г г

Вода до 100 г

В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по данному изобретению, в частности таким же количеством любого из примеров соединений.

Соответствующие варианты не должны рассматриваться, как выход из объема данного изобретения. Будет очевидно, что, таким образом, описанное изобретение может быть изменено многими путями специалистами в данной области.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его стереоизомерная форма, где

   Не!¹ является гетероциклом, имеющим формулы (а-1) или (а-3)

   К³ является 0_-4-алкилом;

   - 57 022093

   Р⁴ представляет водород;

   Р^7а представляет водород;

   Р^7Ь и Р^7с, каждый независимо, представляют водород, С1_-4-алкилокси или С1_-4-алкил, необязательно замещенные 1-4 галогеновыми заместителями;

   Х^а представляет СН или Ν;

   А¹ представляет СР⁹; где Р⁹ представляет водород, галоген или С1_-4-алкилокси;

   А² представляет СН или Ν;

   А³ и А⁴ представляют СН;

   Ь¹ представляет ΝΚ¹⁰, N4-^^) или (С=О)^Н; где Р¹⁰ представляет водород или С_!-4-алкил;

   Р¹ представляет цикло-С3-7-алкил; С2-6-алкенил или С1-6-алкил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из 1-пирролидинила, ΝΚ.^11αΚ^12ί1 и С1-6-алкилокси;

   Ь² представляет прямую связь; О; ΝΚ^13α; Сг_-3-алкандиил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями;

   Р² представляет пирролидинил; пиперидинил; морфолинил; пиперазинил; цикло-С_3-7-алкил; гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил; 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил; 1,2-дигидропиридинил; или Аг;

   где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, цикло-С_3-7-алкил, гексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил, и 1,2-дигидропиридинил могут быть замещенными 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из цикло-С_3-7-алкила, Οι_₄алкилкарбонила, гидроксила, оксо, галогена, С_!-4-алкилокси, С1_-4-алкилокси-С1_-4-алкила, С_!-4алкилоксикарбонила, Аг и Сг_-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями;

   где каждый Аг независимо является фенилом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-4-алкилокси, циано, νΑΆ¹’. морфолинила, Сг_-4-алкилокси, замещенного 1-4 галогеновыми заместителями, и С1_-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями;

   каждый Р^11а, Р^11Ь и Р^11с независимо представляет водород, С1-4-алкил или С!-4-алкилкарбонил; каждый Р^12а, Р^12Ь и Р^12с независимо представляет водород или С1-4-алкил;

   Р^13а представляет водород;

   или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
2. 2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

   Не!¹ является гетероциклом, имеющим формулу (а-1) или (а-3а)

   Р¹ представляет цикло-С3-7-алкил или С1-6-алкил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из NР^11аР^12а и С1-6-алкилокси;

   Р² представляет пирролидинил; пиперидинил; морфолинил; пиперазинил; цикло-С3-7-алкил; 3,4дигидро-2(1Н)-изохинолинил; 1,2-дигидропиридинил или Аг;

   где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, цикло-С_3-7-алкил, 3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил и 1,2-дигидропиридинил могут быть замещенными 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1_-4-алкилкарбонила, оксо, галогена, С_!-4-алкилокси, С_!-4алкилоксикарбонила, Аг и С1_-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями;

   и его фармацевтически приемлемая соль и его гидрат.
3. 3. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

   Не!¹ является гетероциклом, имеющим формулу (а-1) или (а-3);

   Р^7Ь является водородом, С1_-4-алкилокси или С1_-4-алкилом, необязательно замещенным 1-4 галогеновыми заместителями,

   Р^7с является водородом или С1_-4-алкилом;

   Ь¹ представляет ΝΚ¹⁰, ΝΉ^Ο^) или (С=О)^Н; где Р¹⁰ является водородом или 0_-4-алкилом;

   Ь² представляет прямую связь; О; ΝΡ.^13α или Сг_-3-алкандиил,

   Р² представляет пирролидинил; пиперидинил; морфолинил; пиперазинил; гексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ил; 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил; или Аг; где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил могут быть замещенными 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из цикло-С_3-7-алкила, С1_-4-алкилкарбонила, гидроксила, галогена, С1_-4-алкилокси, С1_-4-алкилокси-С1_-4-алкила, С1_-4-алкилоксикарбонила, Аг и С1_-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями;

   где каждый Аг независимо является фенилом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, морфолинила, С1-4-алкилокси и С1-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями,

   - 58 022093 каждый К^11а независимо представляет водород или С1-4-алкил; каждый К^12а независимо представляет водород или С1-4-алкил;

   К^13а является водородом;

   и его фармацевтически приемлемая соль и его гидрат.
4. 4. Соединение по п.1, где

   К² представляет пирролидинил; пиперидинил; морфолинил; пиперазинил; цикло-С_3-7-алкил; гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил; 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил или Аг;

   где пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, цикло-С_3-7-алкил, гексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ил и 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил могут быть замещенными 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из цикло-С_3-7-алкила, С1_-4-алкилкарбонила, гидроксила, галогена, С1_-4-алкилокси, С1_-4-алкилокси-С1_-4-алкила, С1_-4-алкилоксикарбонила, Аг и С1_-4-алкила, необязательно замещенного 1-4 галогеновыми заместителями.
5. 5. Соединение по п.1, где Ь¹ является N4.
6. 6. Соединение по п.1, где Не!¹ является гетероциклом, имеющим формулу (а-1) или (а-3а)
7. 7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

   5-(2-хлорфенокси)-^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,4триазол-3 -амин,

   N-[3 -метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил] -1-(1 -метилэтил)-5-[3 -(трифторметил)-1 пиперидинил]-1Н-1,2,4-триазол-3-амин·2,2НС1·2,7Н₂Ο,

   5-(2-хлорфенокси)^-[3 -метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил] -1-(1 -метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол3-амин·НС1·2,7Н₂Ο, ^[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-5-[3-(трифторметил)-1пиперидинил] -1Н-1,2,4-триазол-3 -амин,

   N-[3 -метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил] -1-(1 -метилэтил)-5-[2-(трифторметил)фенокси] -1Н1.2.4- триазол-3-амин·НС1·Н₂Ο или

   N-[3 -метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил] -1-(1 -метилэтил)-5-[3 -(трифторметил)фенокси] -1Н1.2.4- триазол-3-амин·НС1·1,5Н₂Ο, его стереомерная форма или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.
9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства.
10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения или профилактики заболевания или патологического состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, легкого нарушения познавательных способностей, старческого угасания, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, полиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бетаамилоидом.
11. 11. Применение по п.10, где заболеванием является болезнь Альцгеймера.
12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для модуляции активности гамма-секретазы.