EA021776B1 - Новые производные замещенного бициклического триазола в качестве модуляторов гамма-секретазы - Google Patents
Новые производные замещенного бициклического триазола в качестве модуляторов гамма-секретазы Download PDFInfo
- Publication number
- EA021776B1 EA021776B1 EA201290655A EA201290655A EA021776B1 EA 021776 B1 EA021776 B1 EA 021776B1 EA 201290655 A EA201290655 A EA 201290655A EA 201290655 A EA201290655 A EA 201290655A EA 021776 B1 EA021776 B1 EA 021776B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- formula
- phenyl
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Изобретение относится к новым производным замещенного бициклического триазола формулы (I), где Het, R, R, A, A, A, A, Lи Lимеют значения, определяемые в пунктах формулы изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению применяют в качестве модуляторов гамма-секретазы. Изобретение также относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.
Description
Изобретение относится к новым производным замещенного бициклического триазола, применяемым в качестве модуляторов гамма-секретазы. Кроме того, изобретение относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера (АО) является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, характеризующимся нарушением памяти, когнитивной деятельности и стабильности поведения. Болезнь Альцгеймера поражает 6-10% населения старше 65 лет и до 50% старше 85 лет. Она является основной причиной деменции и третьей среди главных причин смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В настоящее время отсутствует эффективная терапия болезни Альцгеймера. Общие чистые расходы, относящиеся к болезни Альцгеймера, в США превышают 100 миллиардов долларов в год.
Болезнь Альцгеймера не имеет явной этиологии, однако, ее связывают с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; другие факторы включают токсические вещества из окружающей среды и низкие уровни образования. Специфические нейропатологические повреждения в лимбических и церебральных кортикальных слоях включают внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточных отложений фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидных бляшек). Основным компонентом амилоидных бляшек являются амилоидные бета-пептиды (А-бета, Абета или Ав) различной длины. Считается, что их разновидность, являющаяся Ав 1-42-пептидом (Абета-42), представляет собой главный этиологический фактор для амилоидного образования. Другой разновидностью является Ав140-пептид (Абета-40). Ав представляет собой протеолитический продукт белка-предшественника, бетаамилоидного белка-предшественника (бета-АРР или АРР).
Семейные аутосомные доминантные формы болезни Альцгеймера с ранним началом связывали с миссенс-мутациями в β-амилоидном белке-предшественнике (β-АРР или АРР) и в белках пресенилинах 1 и 2. У некоторых пациентов формы болезни Альцгеймера с поздним началом увязывали со специфическим аллельным геном аполипопротеином Е (АроЕ), и, совсем недавно, с обнаружением мутации в альфа2- макроглобулине, с которой может быть связано, по меньшей мере, 30% случаев болезни Альцгеймера. Несмотря на эту разнородность, все формы болезни Альцгеймера характеризуются одинаковыми результатами патологического исследования. Генетический анализ дает наилучшую информацию для логического терапевтического подхода при болезни Альцгеймера. Все обнаруженные к настоящему времени мутации влияют на количественное или качественное продуцирование амилоидогенных пептидов, называемых Абета-пептидами (Ав), в частности Ав42, и наиболее признанной гипотезой возникновения болезни Альцгеймера является гипотеза амилоидного каскада (Ταηζί апй Вейташ, 2005, Се11 120, 545). Вероятная связь между образованием Ав пептида и патологией при болезни Альцгеймера подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов продуцирования Ав и убедительно обосновывает терапевтический подход, заключающийся в модулировании уровней Ав.
Высвобождение Ав пептидов модулируется, по меньшей мере, двумя протеолитическими активностями, называемыми распадом в- и γ-секретазы на Ν-конце (связь МеГАкр) и С-конце (остатки 37-42) Ав пептида соответственно. Существует доказательство, что первой на секреторном пути распадается всекретаза, что приводит к секреции 8-АРРв (§в) и удерживанию мембраносвязанного карбоксиконцевого фрагмента (СТР) с молекулярной массой 11 кДа. Считается, что последний дает в результате Ав пептиды после распада под действием γ-секретазы.
Количество более длинной изоформы, Ав42, селективно увеличивается у пациентов, имеющих конкретные мутации в конкретном белке (пресенилине), и эти мутации увязывают с семейной болезнью Альцгеймера с ранним началом. Поэтому, многие исследователи считают, что Ав42 является важным звеном в патогенезе болезни Альцгеймера.
В настоящий момент становится очевидным, что активность γ-секретазы не может быть приписана только одному белку, и на самом деле она связана с набором различных белков.
Активность γ-секретазы распространяется на полибелковый комплекс, содержащий, по меньшей мере, четыре компонента: гетеродимер пресенилина (Р§), никастрин, арН-1 и реп-2. Гетеродимер пресенилина состоит из амино- и карбокситерминальных фрагментов пресенилина, образованных в результате эндопротеолиза белка-предшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся на поверхности этого гетеродимера. Недавно было сделано предположение, что никастрин служит в качестве рецептора субстрата гамма-секретазы. Функции других членов гамма-секретазы неизвестны, но они все являются необходимыми для ее активности (§1ешет, 2004. Сигг. АОНеипег Кекеатсй 1(3): 175-181).
Таким образом, несмотря на то, что молекулярный механизм второй стадии распада остается до сих пор неясным, γ-секретаза-комплекс стал одной из первоочередных целей при поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера.
- 1 021776
Были предложены различные стратегии направленного воздействия на γ-секретазу при болезни Альцгеймера, начиная от направленного воздействия непосредственно на каталитический сайт, и до разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности γ-секретазы (Мадаих е1 а1, 2004. Эгид О1зсоуегу Тойау: Тйегареийс 81га1е§1ез, Уо1ише 1, 1-6). Соответственно был описан ряд соединений, для которых мишенями являлись секретазы (Багпег, 2004. 8есге1азез аз 1йегареийсз 1агуе1з ίη Αϋ: ра1еп1з 2000 - 2004. Ехрег! Ορίη. Тйег. Ра!еп!з 14, 1403-1420).
И на самом деле, этот подход был подтвержден биохимическими исследованиями, в которых было показано воздействие некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов Щ8ЛТОз) на γсекретазу (ϋδ 2002/0128319; Епкзеп (2003) I. С1т. 1пуезк 112, 440). Потенциальными ограничениями применения нестероидных противовоспалительных препаратов для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера являются их ингибирующая активность в отношении ферментов циклооксигеназ (СОХ), которая может приводить к нежелательным побочным эффектам, и их низкая способность к проникновению в ЦНС (РегеИо е! а1, 2005, I. Мей. Сйеш. 48, 5705-5720). Совсем недавно нестероидный противовоспалительный препарат К-флурбипрофен, энантиомер, не обладающий ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы и сопутствующей желудочной токсичностью, показал отрицательные результаты при обширных исследованиях фазы III, так как лекарственное средство не улучшало в значительно большей степени способность пациентов к мышлению или способность пациентов осуществлять повседневную деятельность, чем в случае пациентов, которым вводили плацебо.
Патентный документ ТО0-2009/103652 относится к производным 1Н-1,2,4-триазол-3-амина в качестве модуляторов для Αβ; патентный документ ТО0-2009/032277 относится к гетероциклическим соединениям, применяемым в качестве модуляторов γ-секретазы; патентный документ ТО0-2009/050227 относится к производным пиридазина для ингибирования восстановления бета-амилоидного пептида;
патентный документ ТО0-2004/110350 относится к производным тиазолила и их применению при модулировании Αβ;
патентный документ ТО0-2010/010188 относится к соединениям [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, включающим 5-(4-метоксифенил)-Х-[4-(5-оксазолил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, 5-(4метоксифенил)-Х-[4-(3-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амин, и 5-(4-метоксифенил)Ν-[6-(1 Н-пиразол-4-ил)-3-пиридинил] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, применяемым для лечения дегенеративных заболеваний суставов и воспалительных заболеваний;
патентный документ ТО0-2010/098495 относится к производным имидазолилпиразина в качестве терапевтических средств при болезни Альцгеймера;
и патентный документ ТО0-2010/083141 относится к бициклическим соединениям для снижения бета-амилоидного продуцирования.
Существует большая необходимость в новых соединениях, которые модулируют активность γсекретазы, в силу этого открывая новые подходы при лечении болезни Альцгеймера. Задачей настоящего изобретения является преодоление или исправление по меньшей мере одного из недостатков прототипа, или предложение полезной альтернативы. Соответственно задачей настоящего изобретения является разработка таких новых соединений.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения могут применяться в качестве модуляторов γ-секретазы. Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
и их стереоизомерным формам, где Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3)
К3 представляет собой С1-4алкил;
К4, К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
К7а представляет собой водород или С1-4алкил;
К7Ь и К7с, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
Ха представляет собой СН или Ν;
ХЬ представляет собой О;
А1 представляет собой СК9 или Ν; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;
- 2 021776
А2, А3 и А4, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;
при условии, что максимум два из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
Ь1 представляет собой ΝΚ10, ΝΗ-(ί'.’=ϋ) или (ί'.’=ϋ)-ΝΗ; где К10 представляет собой водород или С1-4
(Ь-2), (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5):
--(СН2)т.„-¥-(сн2)п (Ь-1)
-- (СН2)п-У- (СН2)в-п---сн=сн-сн=сн---сн=сн-ы=сн---сн=м-сн=сн-(Ь-1) (Ь-2) (Ь-3) (Ь-4) (Ь-5) где (Ь-1) или (Ь-2) может быть замещен на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1 и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1, 1пиперидинила и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
Υ представляет непосредственную химическую связь, ΝΚ14 или О;
где К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
т имеет значение 3 или 4; η имеет значение 1;
где каждый арил1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, ΝΚ.ικ’Κ.12’ и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
каждый К11е, К12е независимо представляет собой С1-4алкил, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты;
при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-^[4-(5-оксазолил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амином или 5-(4-метоксифенил)-^[4-(3-пиридинил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2 -амином.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и содержащих их фармацевтических композиций.
Было обнаружено, что настоящие соединения модулируют активность γ-секретазы ίη νίίτο и ш νίνο, и поэтому могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга (ΤΒΙ), умеренного когнитивного нарушения (МС1), старческой дряхлости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера и других заболеваний с бета-амилоидной патологией (например, глаукомы).
Из упомянутой выше фармакологии соединений формулы (I) следует, что они могут применяться в качестве лекарственного средства.
Более конкретно, соединения могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей и его сольватов для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.
Предпочтительным является применение соединения формулы (I) для модулирования активности γсекретазы, приводящее к снижению относительного количества продуцируемых Ав42-пептидов. Одним преимуществом соединений или части соединений настоящего изобретения может являться их повышенная способность к проникновению в ЦНС.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно. В следующих разделах более детально определяются различные аспекты изобретения. Каждый определяемый таким образом аспект может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если однозначно не указано иначе. В частности, любой характерный признак, указанный в качестве предпочтительного или подходящего, может
- 3 021776 быть объединен с любым другим характерным признаком или признаками, указанными в качестве предпочтительных или подходящих.
Подробное описание изобретения
При описании соединений изобретения, применяемые термины истолковываются в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иначе.
Всякий раз, когда в настоящем изобретении используют термин замещенный, подразумевается, что если не указано иначе или иное не ясно из контекста, то этот термин указывает на то, что один или несколько водородов, в частности от 1 до 4 водородов, предпочтительно от 1 до 3 водородов, более предпочтительно 1 водород, на атоме или радикале, указанном в выражении, в котором используется термин замещенный, заменен с помощью заместителя, выбранного из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, то есть соединение, которое достаточно устойчиво в процессе его выделения с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси и приготовления из него лекарственного средства.
Термин галоген в качестве группы или части группы обозначает фтор, хлор, бром, йод, если не указано иначе или иное не ясно из контекста.
Термин С1-6алкил в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет число от 1 до 6. С1-6алкильные группы включают от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до 2 углеродных атомов. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, и, как указано в описании, могут быть замещенными. Когда в описании используют подстрочный индекс после углеродного атома, подстрочный индекс относится к числу углеродных атомов, которое может содержать названная группа. Так, например, Соалкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом углеродных атомов от 1 до 6 и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и третбутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и другие подобные группы.
Термин С1-4алкил в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет число от 1 до 4. С1-4алкильные группы включают от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 2 углеродных атомов. С1-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом углеродных атомов от 1 до 4, и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например н-бутил, изобутил и третбутил) и другие подобные группы.
Термин С2-6алкил в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпН2п+1, где п имеет значение от 2 до 6. С2-6алкильные группы включают от 2 до 6 углеродных атомов, в частности от 2 до 4 углеродных атомов, более конкретно, от 2 до 3 углеродных атомов. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, и, как указано в описании, могут быть замещенными. Когда в описании используют подстрочный индекс после углеродного атома, подстрочный индекс относится к числу углеродных атомов, которое может содержать названная группа. Так, например, С2-6алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с числом углеродных атомов от 2 до 6, и, таким образом, включает такие группы, как, например, этил, н-пропил, изопропил, 2метилэтил, бутил и его изомеры (например н-бутил, изобутил и третбутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и другие подобные группы.
Термин С1-4алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу ОК°, где К° представляет собой Соалкил. Неограничивающие примеры подходящего С1-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, вторбутилокси и третбутилокси.
Термин тиофенил является эквивалентом тиенил.
Когда Ь1 определяют, например, как ΝΗ-((.'=Ο). это означает, что азот соединен с 6-членной кольцевой структурой, содержащей А1, А2, А3 и А4, и что карбонильная группа присоединена к триазольному фрагменту.
Когда Ь1 определяют, например, как (ί-Ο^ΝΗ, это означает, что карбонильная группа соединена с 6- членной кольцевой структурой, содержащей А1, А2, А3 и А4, и что азот присоединен к триазольному фрагменту.
Символ -- обозначает точку присоединения к оставшейся части молекулы.
Химические названия соединений настоящего изобретения образовывали в соответствии с правилами номенклатуры, введенными СНст1са1 ЛЬЧгасЦ §егу1се, используя программный продукт фирмы Лбуапсеб СНет1са1 Пеуе1ортеп1, 1пс. (ЛСЭ/Ште ргобис! уегкюп 10.01; Вш1б 15494, 1 Эес 2006).
В случае таутомерных форм, следует иметь в виду, что другая неизображенная таутомерная форма также входит в объем настоящего изобретения.
Когда любая переменная появляется более чем один раз в любой структурной составляющей, каждое ее определение является независимым.
- 4 021776
Следует иметь в виду, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.
Используемый выше термин стереоизомерные формы обозначает все возможные изомерные формы, которыми соединения формулы (I) могут обладать. Если не упомянуто или указано иначе, то химическое наименование соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или δ-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Соединения, содержащие в себе двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в объем этого изобретения.
Когда указывается конкретная стереоизомерная форма, то это означает, что указанная форма практически не содержит, т.е. содержит менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, еще более предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% другого изомера (изомеров).
Когда указывается конкретная региоизомерная форма, то это означает, что указанная форма практически не содержит, т.е. содержит менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, еще более предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% другого изомера (изомеров).
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются солями, в которых является фармацевтически приемлемым противоион. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что упомянутые выше или упоминаемые далее фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно- или основно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли могут быть легко получены путем обработки формы основания с помощью соответствующей кислоты. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и другие подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропионовую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую (то есть этандикислоту), малоновую, янтарную (то есть бутандикислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памовую и другие подобные кислоты. В свою очередь указанные солевые формы могут быть превращены путем обработки с помощью соответствующего основания в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут быть также превращены в их формы аддитивных солей нетоксичного металла или амина путем обработки с помощью соответствующих органических и неорганических оснований. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и другие подобные соли, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинукледин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ν-метил-И-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и другими подобными аминокислотами. В свою очередь, солевая форма может быть превращена путем обработки с помощью кислоты в форму свободной кислоты.
Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I), так же как и их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголаты и другие подобные сольваты.
Соединения формулы (I), полученные описанными ниже способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть разделены друг от друга с помощью известных в технике методов разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция проходит стереоспецифично. Если требуется конкретный стереоизомер, то предпочтительно, чтобы указанное соединение синтезировали с помощью стереоспецифических методов получения. Предпочтительно, чтобы в этих методах использовали энантиомерно чистые исходные материалы.
Соединения формулы (I) или часть соединений настоящего изобретения могут иметь улучшенную
- 5 021776 растворимость по сравнению с соединениями, раскрытыми в прототипе.
В рамках этой заявки предполагается, что соединение согласно изобретению, по существу, включает все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках этой заявки химический элемент, в частности, когда он упоминается в связи с соединением согласно формуле (I), включает все изотопы и изотопные смеси этого элемента. Например, следует иметь в виду, что когда упоминается водород, то это относится к Ή, 2Н, 3Н и их смесям.
Поэтому соединение согласно изобретению, по существу, включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смесями, включая радиоактивное соединение, называемое также меченым радиоизотопом соединением, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были заменены на один из его радиоактивных изотопов. Под термином меченое радиоизотопом соединением подразумевают любое соединение согласно формуле (I), или его фармацевтически приемлемую соль, которые содержат по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть помечено с помощью позитрона или с помощью гамма-излучающих радиоактивных изотопов. Для методов радиолигандного связывания атомом, который выбирают для замены, является 3Н-атом или 1251-атом. Для визуализации наиболее широко используемыми позитронно-активными (РЕТ) радиоактивными изотопами являются С, Р, О и Ν, каждый из которых получают с помощью ускорителя и которые имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин, соответственно. Так как периоды полураспада этих радиоактивных изотопов составляют такую небольшую величину, их можно применять только в учреждениях, которые имеют на месте ускоритель для их получения, что в результате ограничивает их применение. Наиболее широко используемыми из них являются 18Р, 99тТс, 201Т1 и 1231. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и введение в молекулу хорошо известно специалисту в этой области.
В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода
О 11 1 О 1 ТТ 1 ТТ 1 ТС 1 О1 тс и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы Н, С, Р, I, I, I, I, Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг.
Используемые в описании и в прилагаемых пунктах формулы изобретения формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если только из контекста не следует иное. Например, соединение означает одно соединение или более чем одно соединение.
Описанные выше и другие термины, применяемые в описании, являются хорошо известными в технике терминами.
Далее описываются предпочтительные характерные признаки соединений этого изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы
и их стереоизомерным формам, где
Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1) (а-2) или (а-3)
К представляет собой С1-4алкил;
К4, К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
К7а представляет собой водород или С1-4алкил;
К7Ь и К7с, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
Ха представляет собой СН или Ν;
ХЬ представляет собой О;
А1 представляет собой СК9 или Ν; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;
при условии, что максимум два из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
Ь1 представляет собой ΝΒ10. ΝΗ-(Τ-Ο) или (С=О)-ЛН; где К10 представляет собой водород или С1-4 алкил;
2 12 2
К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, имеющий формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5)
- 6 021776
--(СНг)т-„-У-(СН2)п -- (СН2)„-У- (сн2)т.„--сн=сн-сн=сн---сн=сн-и=сн---сн=ы-сн=сн-(Ь-1) (Ь-2) (Ь-3) (Ь-4) (Ь-5) где (Ь-1) или (Ь-2) может быть замещен на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1 и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где (Ь-3), (Ь-4), или (Ь-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1, 1-пиперидинила и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
Υ представляет непосредственную химическую связь, ΝΡ14 или О; где К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
т имеет значение 3 или 4; η имеет значение 1;
где каждый арил1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, МК?1еК12е и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
каждый К11е, К12е независимо представляет собой С1-4алкил, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты;
при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-Ю[4-(5-оксазолил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амином или 5-(4-метоксифенил)-Ю[4-(3-пиридинил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-амином.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стериоизомерным формам, в которых Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3);
К3 представляет собой С1-4алкил; в частности метил;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой водород или С1-4алкил; в частности водород или метил;
К6 представляет собой водород или С1-4алкил; в частности водород или метил;
К7а представляет собой водород или С1-4алкил; в частности водород или метил;
К7Ь представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей, в частности водород, метил, трифторметил;
К7с представляет собой водород или С1-4алкил; в частности водород или метил;
Ха представляет собой СН или Ν;
ХЬ представляет собой О;
А1 представляет собой СК9; где К9 представляет собой водород, галоген, или С1-4алкилокси; в частности, где К9 представляет собой водород, фтор или метокси;
А2 представляет собой СН или Ν;
А3 и А4 представляют собой СН;
Ь1 представляет собой карбонил, Ν^10, ΝΗ-(ί'.’=Θ) или (ί'.’=Θ)-ΝΗ; где К10 представляет собой водород или С1-4алкил; в частности, где К10 представляет собой водород или метил;
К и --Ь -К берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К -К -Ь --, где --К -К -Ь -- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --Сн=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-4алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-МК14-СН(арил1)--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)-- и --(СН2)2-СН(арил1)
-СН2--;
где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
где К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил; в частности К14 представляет водород, метилкарбонил или метил;
арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, МК11еК12е и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; в частности, арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного, двух
- 7 021776 или трех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, метокси, N(043)2 и метила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких атомов фтора;
К11е представляет собой водород или С| -4алкил; в частности водород, изопропил или метил; каждый К12е независимо представляет собой водород или С1-4алкил; в частности водород или метил; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам, при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-Н-[4-(5-оксазолил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амином. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стериоизомерным формам, в которых Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а1), (а-2) или (а-3а);
К3 представляет собой С1-4алкил;
К4, К5, и К6, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил;
К7а представляет собой водород или С1-4алкил;
К7Ь и К7с, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил;
Ха представляет собой СН или Ν;
ХЬ представляет собой О;
А1 представляет собой СК9; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;
при условии, что максимум два из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
Ь1 представляет собой ΝΒ10, карбонил или (С=О) -ΝΗ; где К10 представляет собой водород или С1-4 алкил;
2 12 2
К и --Ь -К -- берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К -К -Ь --, имеющего формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3) или (Ь-4):
| --(СН2)СН2)а-- | (Ь-1) |
| -- (СН2)П-У- (СН2)т.п-- | (Ь-2) |
| --сн=сн-сн=сн-- | (Ь-3) |
| --сн=сн-н=сн-- | (Ь-4) |
где (Ь-1) или (Ь-2) могут быть замещены на одном углеродном атоме с помощью одного арил1 заместителя;
где (Ь-3) или (Ь-4) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного арил1 заместителя;
Υ представляет непосредственную химическую связь, О или ΝΒ1'1; где К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил;
т имеет значение 3 или 4; η имеет значение 1;
арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и С1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам, при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-Н-[4-(5-оксазолил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амином.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их стериоизомерным формам, в которых
Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
К3 представляет собой С1-4алкил;
К4, К5, К6 и К8, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
К7а представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
К7Ь и К7с, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, циано, С1-4алкилокси, цикло С3-7алкил или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
Ха представляет собой СН или Ν;
ХЬ представляет собой О или 8;
А1 представляет собой СК9 или Ν; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;
при условии, что максимум два из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;
Ь1 представляет собой О, карбонил, ΝΒ10, ΝΗ-(ί'.’=Ο) или (ί'-Ο)-ΝΗ; где К10 представляет собой водород или С1-4алкил;
К1 и --Ь2-К2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К1-К2-Ь--, имеющего формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5),
- 8 021776
--(СН2)П.В-У- (СН2)П-- (Ь-1);
--(СН2)П-У-(СН2)т.п-- (Ь-2);
--СН=СН-СН=СН-- (Ь-3);
--СН=СН-Н=СН-- (Ь-4);
--СН=М-СН=СН-- (Ь-5);
где (Ь-1) или (Ь-2) может содержать одну ненасыщенную связь;
где (Ь-1), (Ь-2) или радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, может быть замещен на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1, (С=О)-арила1, О-арила1, ΝΡ13άарила1, С1-4алкилкарбонила, галогена, гидрокси и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1, 1пиперидинила, 1-пирролидинила, 4-морфолинила, (С=О)-арил1, О-арила1, ХК13Г-арила1, С1-4алкилкарбонила и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где указанный 1-пиперидинил, 1-пирролидинил или 4-морфолинил могут быть замещены с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; и где Υ представляет ΝΚ14 или О; где К14 представляет собой водород, арил1, (С=О) -арил1, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
т имеет значение 3 или 4; в частности т имеет значение 3; η имеет значение 1;
где каждый арил1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, циано, ХК?1еК12е, морфолинила и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
К11е представляет собой водород, С1-4алкил;
К12е представляет собой водород или С1-4алкил;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам;
при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-^[4-(5-оксазолил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амином, 5-(4-метоксифенил)-^[4-(3-пиридинил)фенил][1,2,4]-триазоло-[1,5-а]пиридин-2-амином или 5-(4-метоксифенил)-^[6-(1Н-пиразол-4-ил)-3-пиридинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амином.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, на которые накладываются одно или несколько из следующих ограничений:
(a) Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3); в частности, Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3а);
(b) К3 представляет собой С1-4алкил;
(c) К4, К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил;
(ά) К7а представляет собой водород или С1-4алкил;
(е) К7Ь и К7с, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил;
(ί) ХЬ представляет собой О;
(д) А1 представляет собой СК9; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;
(Ь) А2 представляет собой СН или Ν; и А3 и А4 представляют собой СН;
(ί) Ь1 представляет собой Ν^10, карбонил или (С=О)-ХН; где К10 представляет собой водород или С1-4алкил;
(ί) К и --Ь -К берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К -К -Ь --, имеющего формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3) или (Ь-4); в частности (Ь-1) или (Ь-2);
(k) (Ь-1) или (Ь-2) могут быть замещены на одном углеродном атоме с помощью одного арил1 заместителя;
(l) (Ь-3) или (Ь-4) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного арил1 заместителя;
(т) Υ представляет непосредственную химическую связь, О или ΝΒ?4;
(η) К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил;
(о) арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантов
- 9 021776 осуществления, на которые накладываются одно или несколько из следующих ограничении:
(a) Не!1 представляет собоИ гетероцикл, имеющиИ формулу (а-1), (а-2) или (а-3а);
(b) К3 представляет собоИ метил;
(c) К4, К5 и К6, каждыИ независимо, представляют собоИ водород или метил;
(ά) К7а представляет собоИ водород или метил;
(е) К7Ъ и К7с, каждыИ независимо, представляют собоИ водород или метил;
(ί) ХЪ представляет собоИ О;
(д) А1 представляет собоИ СК9; где К9 представляет собоИ водород, фтор или метокси;
(й) А2 представляет собоИ СН или Ν; и А3 и А4 представляют собоИ СН;
(ί) Ь1 представляет собоИ ΝΡ.10, карбонил или (ί’=ϋ)-ΝΗ; где К10 представляет собоИ водород или метил;
О) К и --Ь -К берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К -К -Ь --, имеющего формулу (Ъ-1), (Ъ-2), (Ъ-3) или (Ъ-4);
(k) (Ъ-1) или (Ъ-2) могут быть замещены на одном углеродном атоме с помощью одного арил1 заместителя;
(l) (Ъ-3) или (Ъ-4) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного арил1 заместителя;
(т) Υ представляет непосредственную химическую связь, О или ΝΡ.14.
(п) К14 представляет собоИ водород, метилкарбонил или метил;
(о) арил1 представляет фенил, необязательно замещенныИ с помощью одного или нескольких заместителеИ, каждыИ из которых независимо выбирают из группы, состоящеИ из фтора, метокси и метила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких заместителеИ фтора.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любоИ их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, на которые накладываются одно или несколько из следующих ограничениИ:
(ί) Не!1 представляет собоИ гетероцикл, имеющиИ формулу (а-1) или (а-3а); в частности (а-1) (тт) К3 представляет собоИ С1-4алкил; в частности метил;
(ίίί) К4 представляет собоИ водород;
(ίν) К7а и К7Ъ представляют собоИ водород; К7с представляет собоИ С1-4алкил; в частности К7с представляет собоИ метил;
(ν) Ха представляет собоИ Ν;
(νί) А1 представляет собоИ СК9, где К9 представляет собоИ С1-4алкилокси; в частности К9 представляет собоИ метокси; А2, А3 и А4 представляют собоИ СН;
(νίί) Ь1 представляет собоИ ΝΗ.
ДругоИ вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любоИ их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентныИ радикал --К -К -Ь --, имеющиИ формулу (Ъ-1), (Ъ-2), (Ъ-3), (Ъ-4) или (Ъ-5); в частности (Ъ-1), (Ъ-2), (Ъ-3) или (Ъ-4); более конкретно (Ъ-1) или (Ъ-2);
где (Ъ-1) или (Ъ-2) может содержать одну ненасыщенную связь;
где (Ъ-1), (Ъ-2) или радикал, содержащиИ одну ненасыщенную связь, могут быть замещены с помощью заместителеИ, перечисленных в любом из других вариантах осуществления;
где (Ъ-3), (Ъ-4) или (Ъ-5) могут быть замещены с помощью заместителеИ, перечисленных в любом из других вариантах осуществления.
ДругоИ вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любоИ их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентныИ радикал --К -К -Ь --, имеющиИ формулу (Ъ-1), (Ъ-2), (Ъ-3), (Ъ-4) или (Ъ-5); в частности (Ъ-1), (Ъ-2), (Ъ-3) или (Ъ-4); более конкретно (Ъ-1) или (Ъ-2);
где (Ъ-1), (Ъ-2), (Ъ-3), (Ъ-4) или (Ъ-5) могут быть замещены с помощью заместителеИ, перечисленных в любом из других вариантах осуществления.
ДругоИ вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любоИ их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентныИ радикал --К -К -Ь --, имеющиИ формулу (Ъ-3), (Ъ-4) или (Ъ-5); в частности (Ъ-4) или (Ъ-5);
где (Ъ-3), (Ъ-4) или (Ъ-5) могут быть замещены с помощью заместителеИ, перечисленных в любом из других вариантах осуществления.
ДругоИ вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любоИ их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентныИ радикал --К -К -Ь --, имеющиИ формулу (Ъ-1) или (Ъ-2), где (Ъ-1) и (Ъ-2) могут быть замещены с помощью заместителеИ, перечисленных в любом из других вариантах осуществления.
ДругоИ вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I)
- 10 021776 и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, выбранный из группы, состоящей из --(СН2)4--, --(СН2)2-ЫН-СН2--, --(СН2)2-Ы(СН3)-СН2--, -- (СН2)2-Ы(СОСН3)-СН2--, --(СН2)2-О-СН2--, --СН=СН-СН=СН-- и --СН=СН-Ы=СН--; где каждая из этих групп может быть замещена с помощью одного арил1 заместителя.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, выбранный из группы, состоящей из --(СН2)3-СН (арил1)--, --(СНД-ЫН-СЩарил1)--, --(СН2)2-Ы(СН3)-СН(арил1)--, --(СН2)2-М(СОСНз)-СН(арил1)--, --(СЩЦ-О-СЩарил1)--, --СН=СН-СН=С(арил1)-- и --СН=СНЫ=С(арил1)--.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2--выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-4 алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-У-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)-- и --(СН2)2-СН(арил1)-СН2--;
где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-4 алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-У-СН (арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)-- и --(СН2)2-СН(арил1)-СН2-;
где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где Υ представляет ЫК14 или О.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-4 алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-ЫК14-СН (арил1)--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)-- и --(СН2)2СН(арил1)-СН2--;
где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
где К14 представляет водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2--выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-4 алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-ЫК14СН(арил1)--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)--, --(СН2)2СН(арил1) -СН2-- и СН(арил1)-(СН2)3-;
где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
где К14 представляет водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах 1 2 2 1 2 2 1 осуществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К К2-Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СНС(С1-4алкил)=С(арил1)-, --(СН2)2-СН(С1-4алкил) -СН(арил1)--, --(СН2)2-ЫК14-СН(арил1)--, --(СН2)2-ОСН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)-- и --(СН2)2-СН(арил1)-СН2--, где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
где К14 представляет водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-4 алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-ЫК14-СН(арил1)--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)-- и --(СН2)2-СН (арил1)-СН2--,
- 11 021776 где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
где К14 представляет водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С14алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-ЫК14-СН(арил1)--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1) =СН-- и --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)--, где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
где К14 представляет водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2-представляет собой --(СН2)2-ЫК14-СН(арил1)-- или --(СН2)2-О-СН(арил1)--.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах 1 2 2 1 2 2 1 осуществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К К2-Ь2--представляет собой --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН (арил1)-- или (СН2)2-СН(арил1) -СН2--, в частности --(СН2)2-СН (арил1)-СН2--.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где (Ь-3) ограничивается --СН=СН-СН=С(арил1)--, где (Ь-4) ограничивается --СН=СНЫ=С(арил1)--, и где (Ь-5) ограничивается --СН=Ы-СН=С(арил1)--.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2-- выбирают из группы, состоящей из -- (СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-ЫК14-СН(арил1)--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(арил1)-СН2--, (Ь-3), (Ь-4) и (Ь-5), где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть дополнительно замещены согласно любому из других вариантов осуществления;
в частности, --К1-К2-Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --(СН2)2-ЫК14-СН(арил1)--, -- (СН2)2-ОСН(арил1)--, --(СН2)2-СН(арил1)-СН2--, (Ь-3), (Ь-4) и (Ь-5), где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть дополнительно замещены согласно любому из других вариантов осуществления;
еще более конкретно, --К1-К2-Ь2-- выбирают из группы, состоящей из -- (СН2)2-ЫК14-СН(арил1)-- , --(СН2)2-О-СН(арил1)--, (Ь-3), (Ь-4) и (Ь-5), где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть дополнительно замещены согласно любому из других вариантов осуществления.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С (С1-4алкил)=С(арил1)--, -- (СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-У-СН (арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН-- и --(СН2)2-СН(арил1)-СН2--;
более конкретно, --К1-К2-Ь2-- представляет собой --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2--выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С (С1-4алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-У-СН (арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН-- и --(СН2)2-СН (арил1)-СН2--;
более конкретно, --К1-К2-Ь2-- представляет собой --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--; где Υ представляет ЫК14 или О.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2--выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С (С1-4алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-ЫК14СН(арил1)--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН-- и --(СН2)2-СН(арил1)-СН2--; где К14 представляет водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу122 12212 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К Ь2--выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-
- 12 021776
4алкил)=С(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН-- и --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)--, где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, имеющий формулу (Ь-1), (Ь-3) или (Ь-4); более конкретно, К1 и --Ь2-К2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К1-К2-Ь2--, имеющий формулу (Ь-3), (Ь-4), или (Ь-1), где (Ь-1) представляет собой --(СН2)4--, --(СН2)2-МН-СН2--, --(СН2)2-М(СН3)-СН2--, --(СН2)2-М(СОСН3)-СН2-- или --(СН2)2-О-СН2--, где указанные двухвалентные радикалы могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, имеющий формулу (Ь-1) или (Ь-2); в частности (Ь-1); более конкретно, --(СН2)4--, --(СН2)2-МН-СН2--, --(СН2)2Ы(Сн3)-СН2--, --(СН2)2-Ы(СОСН3)-СН2-- или --(СН2)2-О-СН2--; еще более конкретно, --(СН2)4--; где указанные двухвалентные радикалы могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, имеющий формулу (Ь-1) или (Ь-2), где (Ь-1) или (Ь-2) могут быть замещены с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления;
и где Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-3); в частности, Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-3 а).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1) или (а-3); в частности, (а1) или (а-3а).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-3), в частности, (а-3а).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-2) или (а-3); в частности, (а2) или (а-3а).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Υ представляет ΝΡ1'1 или О.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где К9 представляет собой водород или С1-4алкилокси; в частности С1-4алкилокси.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Υ представляет непосредственную химическую связь.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где, по меньшей мере, один из А1, А2, А3 и А4 не является СН.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где, по меньшей мере, один из А1, А2, А3 и А4 представляет собой Ν; предпочтительно где только один из А1, А2, А3 и А4 представляет собой Ν.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где А3 и А4 пред- 13 021776 ставляют собой СН.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где максимум один из А1, А2, А3 и А4 представляет собой N.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где К4, К5, К6 и К8, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где каждый арил1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, циано, ИК11еК12е, морфолинила и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей; в частности, каждый арил1 независимо представляет фенил, замещеннный с помощью трифторметила или галогена в орто-положении; более конкретно, каждый арил1 независимо представляет фенил, замещенный с помощью трифторметила или хлора в орто-положении.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где
2 12 2
К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, имеющий формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5);
где (Ь-1) или (Ь-2) могут содержать одну ненасыщенную связь; в частности, где (Ь-1) или (Ь-2) содержат только насыщенные связи;
где (Ь-1), (Ь-2) или, когда это применимо, радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, замещен на одном углеродном атоме с помощью одного арил1 заместителя; и где необязательно (Ь-1), (Ь-2) или, когда это применимо, радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, дополнительно замещен на одном из других углеродных атомов с помощью одного С1-4алкильного фрагмента;
где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) замещен с помощью одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из арила1 и 1-пиперидинила; и где необязательно (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) дополнительно замещен с помощью одного С1-4алкильного фрагмента;
где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
в частности, где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) замещен с помощью одного арил1 заместителя, и где необязательно (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) дополнительно замещен с помощью одного С1-4алкильного фрагмента.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где
К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К -Ь -- выбирают из группы, состоящей из --Сн=СН-СН=С(арил1)--, --СШСН-^С^рил1)--, --СН=СН-С(С1-4алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН (С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-У-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --(СН2)2-СН(арил1)-СН2-- и --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)--; где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
в частности, где --К1-К2-Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С (С^алкил^Царил1)--, --(СЩ^-СЩ-СН (арил1)--, --(СНЪ-СНСС^ алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-У-СН(арил1)--, --СН=СН-С (арил1)=СН-- и --(СН2)2-СН(арил1)-СН2-.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где
--К1-К2-Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-4алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--,
--(СН2)2-У-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --(СН2)2-СН(арил1)-СН2-- и --СН=СН-СН=С(1пиперидинил)--; где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; где Υ представляет ΝΕ14 или О;
в частности, где --К1-К2-Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СШСН-^Царил1)--, --СН=СН-С(С1-4алкил)=С(арил1)--, --(СЩ^-СЩ-СЩарил1)--, --(СЩ)2-СН(С1-4 алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2^-СН (арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН-- и --(СН2)2-СН(арил1)-СН2-; где Υ представляет ΝΕ?4 или О.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где
К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, где --К -К -Ь -- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СШСН-^С^рил1)--, --СН=СН-С(С1-4алкил)=С
- 14 021776 (арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СНЪ-СН (С^алкилЦСЩарил1)--, --(СНУ-ХК-С1 Карил)--. --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --(СНЪ-СЩарил1)-^-- и --СН=СН-СН=С(1пиперидинил)--;
где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;
где К14 представляет Н, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил;
в частности, где --К1-К2-Ь2-- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СН=СН-Ы=С(арил1)--, --СН=СН-С(С1-4алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН (С1-4 алкил)-СН(арил1)--, --(СН2)2-ЫК14-СН(арил1)--, -(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН-- и
-- (СН2)2-СН(арил1)-СН2--;
где К14 представляет Н, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Не!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, имеющий формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5),
где (Ь-1) или (Ь-2) может содержать одну ненасыщенную связь;
где (Ь-1), (Ь-2) или радикал, содержащий одну ненасыщенную связь, могут быть замещены на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1, и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1, 1-пиперидинила, и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп; и где Υ представляет ЫК14 или О.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осу12 2 12 2 ществления, где К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, имеющий формулу (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5),
где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1, 1пиперидинила, и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;
где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, на которые накладывается одно ограничение:
(ί) т имеет значение 3 или 4; в частности 3; или в частности т имеет значение 4.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где К4, К5, К6 и К8, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где Ь1 представляет собой ЫН.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или несколь- 15 021776 ких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, циано, МК11еК12е, и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где структура гетероцикла (а-3) ограничивается (а-3 а)
Следует иметь в виду, что любой двухвалентный радикал, в частности двухвалентный радикал --К1К2-Ь2--, в любом из приведенных выше вариантах осуществления может быть замещен с помощью заместителей, перечисленных в любом из других вариантах осуществления.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, упомянутым в любом из других вариантах осуществления, где выражение на одной или нескольких СН2 группах ограничивается на одной или двух СН2 группах.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей:
^[8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-ил]-3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)бензамид,
8-(2-хлорфенил)-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-амин,
8-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5 -а] пиридин-2 -амин,
8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5 -а] пиридин-2 -амин,
8-(2-хлорфенил)-Н-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2амин,
8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -амин, ^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-[2-(трифторметил) фенил][1,2,4]триазоло[1,5а] пиразин-2 -амин,
8-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил][1,2,4] триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин, ^[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил] [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] -пиразин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил] [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] -пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-7-метил-8-[2-(трифторметил) фенил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиразин-2-амин,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин-2-амин,
7- ацетил-5,6,7,8-тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиразин-2-амин,
8- (4-фтор-2-метилфенил)-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-амин, ^[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-8-[2-(трифтор-метил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, ^[4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2амин, ^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-[3-(трифторметил)фенил] [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-амин,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил] [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-2- амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Н-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил] [1.2.4] триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Н-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-[3-(трифторметил)фенил]
- 16 021776 [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] -пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Щ3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4] триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Щ3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-^метил-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин-НС1,
5.6.7.8- тетрагидро-Щ4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Щ4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-Щ3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-^[4-(2,6-диметил-4-пиридинил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, ^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-[3-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин-2-амин, (8К)-8-(2-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-Щ3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, (8§)-8-(2-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-(3-метоксифенил)[1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридин-2-амин-2НС1-Н2О,
Ν-[4-(2,5 -диметил-4 -пиридинил) фенил] -5,6,7,8 -тетрагидро -8-[2 -(трифторметил) фенил][1,2,4]триазоло[1,5 -а] пиридин-2 -амин,
8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^(2-метокси-2'-метил[3,4'-бипиридин]-6-ил)[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -амин,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-^[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиразин-2-амин,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-^(2-метокси-2'-метил[3,4'-бипиридин]-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-амин,
8-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-8-(3-метоксифенил)[1,2,4] триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амин-1,8 НС1-0,9 Н2О,
8-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин, ^[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-7-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Щ3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-7-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин-НС1,
8-(2-хлорфенил)-Щ3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил-фенил] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-карбоксамид,
5,6-дигидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил]-8Н-[1,2,4] триазоло [5,1-с][1,4] -оксазин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-^[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил][1,2,4]триазоло [1,5-а] пиразин-2 -амин -НС1,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-^(2-метокси-2'-метил[3,4'-бипиридин]-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-амин-НС1,
8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиридин-2-амин,
8-(2-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-8-[4-(трифторметил)фенил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-[3-(диметиламино)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро^-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
- 17 021776
8-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-Щ3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5 -а] пиридин-2 -амин,
8-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-Щ4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-амин,
8-(2-фтор-5-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридин-2-амин· 1,7НС1,
8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-^[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4] триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-фтор-5-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -амин,
8-(3-фтор-5-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4] триазоло [1,5-а] -пиридин-2-амин,
8-(3-фтор-5-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-Щ4-(4-пиридинил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-амин, (8§)-8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин, (8К)-8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-Щ4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-8-(3-метоксифенил)-Щ4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(4-фторфенил)^-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(3-фтор-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин4,6НСЬ2,4Н2О,
8-(3-фтор-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин4,3НСЬ2,3Н2О,
8-(2-фтор-5-метоксифенил)-Щ3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, ^[3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-8-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(4-фтор-3-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(4-фтор-3-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро^-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
N-[3 -метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил] -8-[3 -(трифторметил)-1-пиперидинил] -[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -амин· 1,5НС1· 1,7Н2О,
5,6-дигидро-^[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8-[2-(трифтор-метил)фенил]-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин-2 -амин, ^[3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-5,6-дигидро-8-[2-(трифторметил)фенил]-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4] оксазин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-^[4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1с][1,4]оксазин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-Щ3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с] [1,4]оксазин-2-амин,
8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-7-метил-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-6-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-амин,
8-(2-хлор-6-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-^[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8-[2-метил-5-(трифторметил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-^[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-8-[2-метил-5-(трифторметил)фе- 18 021776 нил] [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] -пиридин-2-амин,
8-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидро-И-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин,
8-(2,4-дифторфенил)-5,6-дигидро-И-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин-2 -амин,
5.6.7.8- тетрагидро-И-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-8-[2-(трифторметил) фенил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-И-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил] [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-И-[4-(3-пиридинил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
5,6-дигидро-И-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил]-8Н[ 1,2,4]триазоло [5,1-с]-[1,4] оксазин-2-амин,
8-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-И-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил) фенил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-И-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -амин,
5.6.7.8- тетрагидро-И-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-8-[4-(трифторметил)фенил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-И-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-7-[2-(трифторметил)фенил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин,
5.6.7.8- тетрагидро-И-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)-фенил]-5-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин-1,8НС1-3Н2О, их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их свободные основания и сольваты.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей
5.6.7.8- тетрагидро-И-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-И-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин,
8-(2-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-И-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин, их стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их свободные основания и сольваты.
Считается, что все возможные комбинации указанных выше представляющих интерес вариантов осуществления входят в объем этого изобретения.
Получение соединений
Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и их подгрупп. В описываемых реакциях может возникать необходимость в защите реакционноспособных функциональных групп, например, гидроксильных, амино или карбоксильных групп, когда они должны присутствовать в конечном продукте, для того чтобы исключить их нежелательное участие в реакциях. Могут быть использованы традиционные защитные группы в соответствии с общепринятой практикой, например, смотрите монографию Т. Сгеепе апб Р. Т. М. \Уи18 ш РгоЮсбуе Огоирк ш Огдашс СНет181гу, боЬп \Убеу апб 8опк, 1999.
Соединения формулы (I) и их подгруппы могут быть получены с помощью описанной здесь последовательности стадий. Их обычно получают из исходных реагентов, которые либо приобретают у их производителей, либо получают стандартными методами, очевидными для специалистов в этой области. Соединения настоящего изобретения могут быть также получены путем использования стандартных методик синтеза, широко используемых специалистами в области органической химии.
Типичные примеры общих методов получения некоторых соединений приведены ниже. Все переменные определяются так, как они определены выше, если не указано иначе.
Экспериментальная методика 1
Обычно соединения формулы (I), где Ь1 представляет ИН, называемые в данном случае соединениями формулы П-а), могут быть получены, как показано ниже на схеме 1, где На1о обозначает С1, Вг или I, и где все другие переменные определяются так, как указано выше:
- 19 021776
Соединения формулы (Ι-а) могут быть получены в результате реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (II) и промежуточным соединением формулы (III), или, в качестве варианта, в результате реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V) (схема 1). Эта реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как, например, Сз2С03 или трет-бутоксид натрия. Реакция может быть проведена в инертном растворителе, таком как, например, толуол, ΌΜΡ, третбутанол (!-Ви0Н) или диоксан. Реакцию обычно проводят в присутствии каталитической системы, включающей подходящий катализатор, такой как ацетат палладия(П) (Рй(0Ас)2) или трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (Рй2(йЬа)3), и лиганд, такой как (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис[дифенилфосфин] (Хайрйоз), [1,1'-бинафталин]2,2'-диилбис [дифенилфосфин] (ΒΓΝΑΡ), или дициклогексил[2',4',6'-трис( 1 -метилзтил) [1,1 '-бифенил] -2ил]-фосфин (Х-рйоз). Эту реакцию предпочтительно проводить в инертной атмосфере, такой как азот или аргон. Скорость реакции и выход могут быть увеличены путем нагревания с помощью микроволнового излучения.
Экспериментальная методика 2
Соединения формулы (I), где Ь1 представляет (С=0)АН. называемые в данном случае соединениями формулы Ц-Ь), могут быть получены с помощью стандартной реакции образования амидной связи, используя промежуточное соединение формулы (V) в качестве исходного амина и промежуточное соединение формулы (VI) в качестве исходной карбоновой кислоты. В качестве варианта, соединения формулы Ц-Ь) могут быть получены в результате катализируемой Рй реакции введения СО между промежуточным соединением формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V). Обе методики синтеза показаны на схеме 2, где Ьа1о обозначает С1, Вг или I, и где все другие переменные определяются так, как указано выше. Перемешивание при повышенных температурах (например, 150°С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции. В реакцию может вводиться газообразный СО, и обычно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как ТНР. Реакция может катализироваться Рй-содержащим соединением, таким как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (Рй(РРй3)4), Рй(0Ас)2 или Рй2(йЬа)3, в сочетании с соответствующим лигандом.
Экспериментальная методика 3
Соединения формулы (I), где Ь1 представляет ИН-(С=О), называемые в данном случае соединениями формулы Ц-с), могут быть получены в результате катализируемой Ρά реакции введения СО между промежуточным соединением формулы (III) и промежуточным соединением формулы (II) согласно схеме 3, где На1о обозначает С1, Вг или I, и где все другие переменные определяются так, как указано выше. Перемешивание при повышенных температурах (например, 150°С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции. В реакцию вводят газообразный СО, и обычно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как, например, ТНР. Реакция может катализироваться Ρά-содержащим соединением, таким как, например, Рй(0Ас)2, Рй2(йЬа)3 или Рй(РРй3)4. В реакционную смесь может быть добавлен соответствующий лиганд.
Схема 3
- 20 021776
Г1
Ν В2 +-1./
Μ (Ι-с)
В качестве варианта, соединение формулы ^-с) может быть также получено с помощью стандартноИ реакции образования амидноИ связи, используя исходныИ амин формулы (II) и соответствующее производное карбоновоИ кислоты промежуточного соединения формулы (III). Эта реакцию осуществляют при типичных реакционных условиях, аналогичных условиям, описанным в экспериментальноИ методике 2.
Экспериментальная методика 4
Промежуточное соединение формулы (IV), где все переменные определяются так, как указано выше, может быть получено путем конверсии аминного фрагмента в промежуточном соединении формулы (II) в галогенную группу, известноИ как реакция ЗандмеИера (схема 4). На схеме 4 На1о обозначает I, Вг или С1, и все другие переменные определяются так, как указано выше.
Промежуточное соединение (II) сначала превращают в соответствующую соль диазония путем обработки с помощью нитритного соединения, такого как №ΝΘ2, в кислотных условиях, затем обработки с помощью галогенидсодержащего соединения, такого как, например, ΚΣ, СиВг или СиС1. Могут быть использованы типичные условия реакции, известные специалистам в этоИ области.
Схема 4
Экспериментальная методика 5
Промежуточное соединение формулы (II), где все переменные определяются так, как указано выше, может быть получено путем восстановления промежуточного соединения формулы (VII) в соответствии со схемоИ 5. Восстановление промежуточного соединения формулы (VII) в промежуточное соединение формулы (II) может быть осуществлено традиционным методом, таким как восстановительное гидрирование, с помощью металла или соли металла и кислоты [например, такого металла как Ре, или такоИ соли металла, как §пС12, и такоИ кислоты, как неорганическая кислота (НС1, Н2§04 или другие подобные кислоты), или органическая кислота (уксусная кислота или другие подобные кислоты)]. В качестве варианта, могут быть использованы другие хорошо известные методы превращения нитрогруппы в ее соответствующиИ амин.
Схема 5
Экспериментальная методика 6
Промежуточные соединения формулы (VII) или (II), где Не!1 ограничивается гетероциклами, имеющими формулу (а-1), где Ка определяется как Ν02 или ΝΉ2, и где другие переменные определяются так, как указано выше, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (Х), может быть получено путем нуклеофильного замещения в ароматическое ядро промежуточного соединения формулы (IX) с помощью промежуточного соединения формулы (VIII) в соответствии со схемоИ 6, где ЬО обозначает уходящую группу, такую как, например, Р, С1, Вг, I, тозилат, мезилат или трифлат, в частности Р, С1, Вг или I, более конкретно С1, Вг или I; и где все другие переменные определяются так, как указано выше. Реакция может быть осуществлена в инертноИ атмосфере, такоИ как, например, Ν2. Перемешивание при повышенных температурах (например, 70-170°С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как ΌΜ80, ΌΜΡ или ΝΜΡ (Νметилпирролидинон), в присутствии основания, такого как К2С03, С§2С03, или Ε!3Ν.
Реакция может быть проведена в присутствии медного катализатора. Могут быть использованы соли меди, такие как, например, Си20, Си! или СиВг, в каталитических или стехиометрических количествах.
Схема 6
- 21 021776
Экспериментальная методика 7
Промежуточное соединение формулы (VII), где Не!1 ограничивается оксазолом, замещенным с помощью К6, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XIII), может быть получено путем реакции конденсации промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XII), как показано на схеме 7. Промежуточное соединение (XI) может быть приобретено у его производителей или может быть получено в соответствии с традиционными методиками синтеза, обычно известными в технике. Эту реакцию конденсации проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3 или этоксид натрия (ΝαΘΕί). Реакция может быть проведена в протонном растворителе, таком как, например, метанол (МеОН) или этанол (ΕΐΘΗ). Перемешивание и/или повышенные температуры (например, 70-110°С) могут увеличивать скорость реакции. На схеме 7 все переменные определяются так, как указано выше.
Схема 7
Экспериментальная методика 8
Промежуточное соединение формулы (VII), где Не!1 ограничивается оксазолом, замещенным с помощью К5 в 2-положении и с помощью СН3 в 4-положении, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XIV), может быть получено путем реакции конденсации промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XV) в соответствии со схемой 8, где все переменные определяются так, как указано выше. Оба промежуточных соединения могут быть приобретены у их производителей или могут быть получены в соответствии с традиционными методиками синтеза, обычно известными в технике. Эту реакцию конденсации обычно проводят в растворителе, таком как пиридин. Перемешивание и/или повышенные температуры (например, 70-110°С) могут увеличивать скорость реакции.
Экспериментальная методика 9
Промежуточные соединения формулы (VII) или (II), где Не!1 ограничивается гетероциклами (а-2), (а-3) или (а-4), называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XVII), может быть получено путем реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияуры между промежуточным соединением формулы (XVI), где Не!1 ограничивается гетероциклом формулы (а-2), (а-3) или (а-4), и промежуточным соединением формулы (IX), где Ка может представлять собой ΝΘ2 или Ν^. в соответствии со схемой 9. В формуле (IX) ЬОа обозначает уходящую группу, такую как, например, С1, Вг, I, тозилат, мезилат или трифлат, в частности С1, Вг или I; и в формуле (XVI) В(ОК)2 обозначает бороновую кислоту В(ОН)2 или ее соответствующий боронатный эфир, такой как пинаколовый эфир. Эту реакцию катализирует Рй катализатор, такой как, например, Рй(РРЬ3)4 или [1,1'-бис(дифенилфосфино-кР) ферроцен]дихлорпалладий (РйС12(йрр£)). Реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например К2СО3; или К3РО4 и в инертном растворителе, таком как толуол, ΌΜΡ, МеСИ, и который может также включать Н2О. Перемешивание при повышенных температурах (например, 50-120°С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции, что может быть осуществлено с использованием микроволнового излучения или путем обычного нагревания.
Схема 9
Не11—В(ОК)2 (XVI)
Экспериментальная методика 10
Промежуточное соединение формулы (IV), где по меньшей мере один из А1 или А3 представляет Ν, и где Не!1 ограничивается формулой (а-1), и где все другие переменные определяются так, как указано выше, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XIX), может быть получено путем нуклеофильного замещения в ароматическое ядро промежуточного соединения формулы (XVIII),
- 22 021776 где по меньшей мере один из А1 или А3 представляет Ν, с помощью необязательно замещенного имидазола или триазола формулы (VIII) в соответствии со схемой 10, где ЬО определяется так, как указано выше, где На1о обозначает Вг, С1 или I, и где все другие заместители определяется так, как указано выше. Реакция может быть проведена при таких же условиях, как описанные для экспериментальной методике 4.
Схема 10
А’ и/или А2 представляют N к д, и/ш)и А2 представляют N
Экспериментальная методика 11
Промежуточное соединение формулы (IV), где Не!1 представляет группу формулы (а-1), где Ха ограничивается СН и где все другие переменные определяются так, как указано выше, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (XXIV), может быть получено путем ацилирования промежуточного соединения (XX) с получением промежуточного соединения (XXI) в присутствии инертного растворителя, такого как, например, ТНР, и, необязательно, подходящего основания, такого как Ε!3Ν, в соответствии со схемой 11. Затем может быть получено промежуточное соединение формулы (XXIII) путем алкилирования промежуточного соединения формулы (XXI) с помощью промежуточного соединения формулы (XXII) в присутствии инертного растворителя, такого как, например, ΌΜΕ, и подходящего основания, такого как, например, С§2СО3 или К2СО3; и, необязательно, в присутствии каталитического количества йодидной соли, такой как, например, КЗ или Ν;·ιΓ И наконец, реакция конденсации промежуточного соединения (XXIII) с аммоний содержащим соединением, таким как, например, ацетат аммония (ЫН4ОЛс) дает соединение формулы (XXIV). На схеме 11, Ьа1о обозначает С1, Вг или I, На1оа обозначает С1 или Вг, и все другие переменные определяются так, как указано выше.
Схема 11
Экспериментальная методика 12
Промежуточное соединение формулы (III), где все переменные определяются так, как указано выше, может быть получено путем конверсии аминного фрагмента в промежуточном соединении (V) в галогеновую группу путем реакции Зандмейера (схема 12). На схеме 12, На1о обозначает I, Вг или С1, и все другие переменные определяются так, как указано выше. Промежуточное соединение (V) сначала превращают в соответствующую соль диазония путем обработки с помощью нитритного соединения, такого как, NаNΟ2, в кислотных условиях, или изоамилнитрит или третбутилнитрит, в органическом растворителе, таком как СН3СН затем обрабатывают с помощью галогенсодержащего соединения, такого как ΚΣ, СиВг или СиС1. Могут быть использованы типичные условия реакции, известные специалистам в этой области.
Схема 12
Экспериментальная методика 13
Промежуточное соединение формулы (V), где К1 и --Ь2-К2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала, как показано на схеме 13, при ! равным 0 или 1, и где все другие переменные определены так, как в соединениях формулы (I), называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (У-Ь1), может быть получено путем реакции конденсации между промежуточным соединением формулы (XXXI) и аминогуанидиновыми соединениями (XXXII) в соответствии со схемой 13. Перемешивание при повышенных температурах (например, 40-160°С) и/или давлении может увеличивать скорость реакции, что может быть осуществлено с использованием микроволнового излучения или путем обычного нагревания. Обычно может быть использован спиртовой растворитель, такой как 2-пропанол.
- 23 021776
Схема 13
Экспериментальная методика 14
В качестве варианта, промежуточное соединение формулы (У-Ь1), может быть получено через промежуточное соединение формулы (ΧΧΧΙΙ-а), получаемое в результате реакции замещения с гидразином (стадия а) и затем реакции конденсации с амедином, несущим уходящую группу ЬОЬ, такую как бензотриазол (стадия Ь). Реакцию замещения проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например ЫаН, и в инертном растворителе, таком как ΌΜΡ. Эту реакцию обычно проводят при низкой температуре или при комнатной температуре, хотя повышенные температуры (например, 40-160°С) и/или давление могут увеличивать скорость реакции, что может быть осуществлено с использованием микроволнового излучения или путем обычного нагревания. Этот тип реакции обычно может быть проведен в спиртовом растворителе, таком как 2-пропанол.
Схема 14
Экспериментальная методика 15
Промежуточное соединение формулы (V), где К1 и --Ь2-К2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала формулы --СН=СН-СН=СН-- или --СН=СН-Ы=СН--, называемое в данном случае промежуточным соединением формулы (νΦ2) (Ζα представляет Ν, СН или С-С1-4алкил (например, ССН3)), может быть получено сначала путем реакции конденсации между промежуточным соединением формулы (XXXV) и изотиоцианатными соединениями формулы (XXXVI) в инертном растворителе, таком как диоксан, при комнатной температуре, в соответствии со схемой 15. Эту реакцию обычно проводят при низкой температуре или при комнатной температуре, хотя повышенные температуры (например, 40-160°С) и/или давление могут увеличивать скорость реакции, что может быть осуществлено с использованием микроволнового излучения или путем обычного нагревания. Реакция конденсации между промежуточным соединением формулы (XXXVII) и соединением амина, таким как, гидроксиламин, с получением промежуточного соединения ^-Ь2) обычно может быть проведена в соответствующем спиртовом растворителе, таком как Е!ОН или МеОН, при комнатной температуре, хотя повышенные температуры (например, 40-160°С) при микроволновом излучении и/или давление может увеличивать скорость реакции.
Схема 15 о * ЗСГЛ°Т° Р00™1» (XXXV!) НМГ8соединениеамина -- ΗΝ^Χ,, -—
Растворитель II ι нгм (У-Ь2)
(XXXV)
Можно использовать аналогичную методику синтеза для получения промежуточных соединений формулы ^-Ь2), где двухвалентный радикал --К1-К2-Е2-- формулы --СН=СН-СН=СН-- или --СН=СНЫ=СН- дополнительно замещен с помощью заместителей, определенных для соединений формулы (I). В этом случае обычно проводят катализируемую Рй реакцию сочетания промежуточного соединения формулы (XXXIV) с, например, соответствующим амином, фенолом, бороновой кислотой или эфирными соединениями, с получением промежуточного соединения формулы (XXXV-а), которое затем может быть подвергнуто реакции по схеме 15. На1о обозначает Вг, С1 или I; Ζ'1 определяется так, как указано выше. Это методика показана ниже на схеме 15а.
Схема 15а
В качестве варианта, промежуточные соединения формулы ^-Ь2), где двухвалентный радикал --К1К2-Ь2 - - формулы --СН=СН-СН=СН-- или --СН=СН-Ы=СН- дополнительно замещен с помощью заместителей, определенных для соединений формулы (I), называемые в данном случае промежуточными соединениями формулы ^-Ь4), могут быть получены путем превращения промежуточного соединения, такого как, например, промежуточное соединение формулы (XXXIV), в промежуточное соединение
- 24 021776 формулы (У-Ь3) с помощью методики синтеза, описанной на схеме 15. Затем промежуточное соединение формулы (У-Ь3) может быть превращено в промежуточное соединение формулы (У-Ь4) путем катализируемой Рб реакции сочетания, например, с соответствующим амином, фенолом или бороновой кислотой или эфирными соединениями. Это методика показана ниже на схеме 15Ь. Все переменные определены так, как на схеме 15 а.
Схема 15Ь
В случае, когда заместителем в формуле (ХХХУ-а) или (У-Ь4) является арил1, промежуточное соединение формулы (XXXIV) или (У-Ь3) соответственно может реагировать с бороновой кислотой (арил1В(ОН)2) или эфирной производной (арил1-В (ОК)2). Эта реакция сочетания может быть проведена в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, в присутствии Рб катализатора, такого как Рб(РР13)4, и основания, такого как ЫаНСО3, в присутствии Н2О. Реакция может быть проведена с использованием микроволнового облучения или обычного нагревания (например, 150°С).
В случае, когда заместителем в формуле (ХХХУ-а) или (У-Ь4) является ЫК13Г-арил1, промежуточное соединение формулы (XXXIУ) или (У-Ь3) соответственно обычно может реагировать с аминным производным (Н2Ы-арил1) арила1. Эта реакция сочетания может быть проведена в подходящем растворителе, таком как, например, ΐ-ВиОН, в присутствии Рб катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, и основания, такого как С§2СО3. Реакция может быть проведена в присутствии лиганда, такого как, например, Х-Р1Ю5. Обычно, реакция может быть проведена с использованием обычного нагревания (например, 100°С).
В случае, когда заместителем в формуле (ХХХУ-а) или (У-Ь4) является О-арил1, промежуточное соединение формулы (XXXIУ) или (У-Ь3) соответственно обычно может реагировать с фенольным производным (НО-арил1) арила1. Эта реакция сочетания может быть проведена в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΆ), в присутствии медного катализатора. Могут быть использованы соли меди, такие как, например, Си2О, Си! или СиВг. Обычно к реакционной смеси добавляют основание, такое как К2СО3. Обычно, реакция может быть проведена с использованием обычного нагревания (например, 150-175°С).
В случае, когда заместителем в формуле (ХХХУ-а) или (У-Ь4) является (С=О)-арил1 или С1-4алкилкарбонил, промежуточное соединение формулы (XXXIУ) или (У-Ь3) соответственно обычно может реагировать с соответствующим альдегидом арила1 (арил1-(С=О)Н) или С1-4алкил (С1-4алкил-(С=О)Н). Эта реакция сочетания обычно может быть проведена в присутствии металлорганического соединения, в частности литийорганического реагента, такого как н-бутиллитий. Обычно реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР. На последней стадии гидроксильная группа может быть окислена в соответствующий кетон при реакционных условиях, известных специалистам в этой области.
В случае, когда заместителем в формуле (ХХХУ-а) или (У-Ь4) является С1-4алкил, промежуточное соединение формулы (XXXIУ) или (У-Ь3) соответственно обычно может реагировать с соответствующим альдегидом. Эта реакция сочетания обычно может быть проведена в присутствии металлорганического соединения, в частности литийорганического реагента, такого как н-бутиллитий. Обычно реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как, например, ТНР. Затем гидроксильная группа может быть превращена в тозилат путем реакции с тозилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, Ε!3Ν, в подходящем растворителе, обычно, в таком как ЭСМ. На последней стадии тозилатная группа может быть удалена с помощью восстановителя, такого как, например, ЫаВН4, в присутствии спиртового растворителя, такого как МеОН. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при повышенных температурах.
Экспериментальная методика 16
Ароматические промежуточные соединения формулы (У-Ь2), (У-Ь3) и (У-Ь4) могут быть восстановлены до соответствующих восстановленных форм с помощью традиционных методов, таких как, например, восстановительное гидрирование или восстановление с помощью металла или соли металла и кислоты [например, металл, такой как Ре, или соль металла, такая как §пС12, и кислота, такая как неорганическая кислота (НС1, Н2§О4 или другие подобные кислоты) или органическая кислота (уксусная кислота или другие подобные кислоты)]. В качестве варианта, могут быть использованы другие хорошо известные методы превращения ароматического соединения в его соответствующую восстановленную форму.
Аналогичная методика синтеза может быть использована для превращения соединений формулы (I), где К1 и --Ь2-К2 берут вместе с образованием двухвалентного радикала формулы --СН=СН-СН=СН-или --СН=СН-Ы=СН--, в их соответствующие восстановленные формы.
Исходные реагенты в описанных выше схемах могут быть приобретены у их производителей или могут быть синтезированы специалистами в этой области.
- 25 021776
В случае необходимости или когда это желательно могут быть осуществлены любая одна или более из следующих дополнительных стадий в любом порядке.
Соединения формулы (I), любая их подгруппа, их аддитивные соли, сольваты и стереохимические изомерные формы могут быть превращены в дополнительные соединения согласно изобретению с использованием известных в технике методов.
Для специалистов в этой области является очевидным, что функциональные группы промежуточных соединений в описанных выше методах могут нуждаться в блокировании с помощью защитных групп. В случае, когда функциональные группы промежуточных соединений блокируют с помощью защитных групп, защита с них может быть снята после проведения стадии реакции.
Фармакология
Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения модулируют активность γ-секретазы. Поэтому соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга, умеренных когнитивных нарушений, старческой дряхлости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера.
Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут применяться для лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга, умеренных когнитивных нарушений, старческой дряхлости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом.
Используемый в описании изобретения термин модулирование активности γ-секретазы'' относится к воздействию γ-секретаза-комплекса на процессинг белка-предшественника амилоида (АРР). Предпочтительно, чтобы этот термин относился к воздействию, при котором суммарная скорость процессинга АРР остается практически такой же, как и без применения указанных соединений, но при котором изменяются относительные количества продуктов процессинга, более предпочтительно, чтобы уменьшалось количество продуцируемого Ав42-пептида. Например, могут продуцироваться различные виды Абета (например, Абета-38 или другие виды Абета пептида с более короткой аминокислотной последовательностью вместо Абета-42) или могут различаться относительные количества продуктов (например, изменяется отношение Абета-40 к Абета-42, предпочтительно увеличивается).
Ранее было показано, что комплекс γ-секретазы принимает участие в процессинге белка Νοίαίι. Νοίαΐι является сигнальным белком, который играет решающую роль в процессах развития (например, рассмотренных в обзорной статье δοΙίλΧΌίδβΐιΙΙι Р (2004) Сигг. ΒίοΙ. 14, К129). Что касается применения модуляторов γ -секретазы в терапии, то, по-видимому, особенно предпочтительно, чтобы они не оказывали отрицательного влияния на активность γ -секретазы при №!сЬ-процессинге, для того чтобы исключить возможные нежелательные побочные эффекты. Хотя ингибиторы γ-секретазы и проявляют побочные эффекты вследствие их сопутствующего ингибирования №!сЬ-процессинга, модуляторы γсекретазы могут иметь преимущество, связанное с селективным снижением продукции в высокой степени агрегируемых и нейротоксичных форм Ав, то есть Ав42, без снижения продукции меньших по размеру менее агрегируемых форм Ав, то есть Ав38, и без сопутствующего ингибирования ΝοΝίιпроцессинга. Таким образом, предпочтительными являются соединения, которые не оказывают влияния на активность γ-секретаза-комплекса при ШюН-процессинге.
Предполагается, что применяемый в описании изобретения термин лечение относится ко всем процессам, при которых может достигаться замедление, прерывание, купирование или остановка развития заболевания, но этот термин однозначно не указывает на полное устранение всех симптомов.
Изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для применения при модулировании активности γ-секретазы.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для применения при лечении или предотвращении заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга, умеренных когнитивных нарушений, старческой дряхлости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом.
В одном варианте осуществления предпочтительно, чтобы указанным заболеванием или состояни- 26 021776 ем являлась болезнь Альцгеймера.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для применения при лечении указанных заболеваний.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для лечения или предотвращения указанных заболеваний.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для лечения или предотвращения, в частности лечения, опосредованных γ-секретазой заболеваний или состояний.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям или основания и его сольватам, для приготовления лекарственного средства.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для приготовления лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения любого одного из упомянутых выше болезненных состояний.
Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям и его сольватам, для приготовления лекарственного средства для лечения любого одного из упомянутых выше болезненных состояний.
Особое предпочтение в изобретении отдается соединениям формулы (I) или любой их подгруппе с величиной !С, для ингибирования продукции Ав42-пептида меньшей чем 1000 нМ, предпочтительно меньшей чем 100 нМ, более предпочтительно меньшей чем 50 нМ, еще более предпочтительно меньшей чем 20 нМ, определяемой с помощью соответствующего исследования, например, такого исследование, которое используют ниже в примерах.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предотвращения любого одного из упомянутых выше заболеваний.
Принимая во внимания полезность соединения формулы (I), предлагается способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого одного из упомянутых выше заболеваний, или способ предотвращения любого одного из упомянутых выше заболеваний у теплокровных животных, включая людей.
Указанные способы включают введение, то есть системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или его сольвата теплокровным животным, включая людей.
При лечении таких заболеваний специалисты смогут определить суточное эффективное терапевтическое количество из представленных далее результатов испытаний. Суточное эффективное терапевтическое количество может составлять приблизительно от 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно приблизительно от 0,05 до приблизительно 1 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в описании изобретения активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, зависеть в каждом конкретном случае, например, от конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента и конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех введений в сутки. В этих способах лечения предпочтительно, чтобы соединения согласно изобретению приготавливали перед введением. Описанные ниже подходящие фармацевтические составы приготавливают известными методами с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов.
Соединения настоящего изобретения, которые могут применяться для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера или ее симптомов, могут быть введены сами по себе или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единственной лекарственной формы, которая содержит соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических средств, так же как и введение соединения формулы (I) и каждых до- 27 021776 полнительных терапевтических средств в их собственных отдельных лекарственных формах. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство может быть введено пациенту вместе в одноИ пероральноИ лекарственноИ форме, такоИ как таблетка или капсула, или каждое средство может быть введено в отдельных пероральных лекарственных формах.
Несмотря на то, что активныИ ингредиент можно вводить в чистом виде, тем не менее его предпочтительно вводить в виде фармацевтическоИ композиции.
Соответственно настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемыИ носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I).
Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в смысле их совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия вредного воздеИствия на реципиентов.
Для облегчения введения представленные соединения могут быть приготовлены для целеИ введения в виде различных лекарственных форм. Соединения согласно изобретению, в частности соединения согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, их стериохимически изомерная форма, или любая подгруппа или их комбинация могут быть приготовлены для целеИ введения в виде различных лекарственных форм. В качестве подходящих композициИ могут быть перечислены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств.
Для приготовления фармацевтических композициИ этого изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно, в форме аддитивноИ соли в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, которыИ может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемоИ для введения. Эти фармацевтические композиции, желательно в форме разовоИ дозы, применяют, в частности, для перорального, ректального, подкожного введения, парентеральноИ инъекции или ингаляции. Например, при приготовлении композициИ в пероральноИ лекарственноИ форме, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и другие подобные среды,; или в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток, могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, скользящие вещества, связующие, разрыхлители и другие подобные вещества. В связи с легкостью введения таблетки и капсулы представляют собоИ самые предпочтительные пероральные формы разовых доз, в случае которых очевидно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композициИ носитель обычно может включать стерильную воду, по меньшеИ мере, в значительноИ степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Например, могут быть приготовлены инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологическиИ раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые растворы, содержащие соединения формулы (I), для пролонгированного деИствия могут быть приготовлены в масле. Подходящими маслами для этоИ цели являются, например, арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические эфиры глицерина длинноцепочных жирных кислот и смеси этих и других масел. Могут быть также приготовлены инъецируемые растворы, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и другие подобные вещества. Кроме того, применяются твердые формы препаратов, которые предназначены для их превращения в жидкие формы препаратов непосредственно перед применением. В композициях, применяемых для подкожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно объединенные с незначительными количествами подходящих добавок любоИ природы, которые не оказывают значительного вредного воздеИствия на кожу. Указанные добавки могут облегчать подкожное введение и/или могут быть полезными при приготовлении требуемых композициИ. Эти композиции могут быть введены различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, инъекции в точно указанное место, в виде мази. Кислотно- или основноаддитивные соли соединениИ формулы (I) вследствие их повышенноИ растворимости в воде по сравнению с соответствующеИ основноИ или кислотноИ формоИ являются более подходящими при приготовлении водных композициИ.
Особенно предпочтительно приготавливать упомянутые выше фармацевтические композиции в форме разовоИ дозы для облегчения введения и постоянства дозы. Используемая в изобретении форма разовоИ дозы относится к физически дискретным единицам, применяемым в качестве разовоИ дозы, при этом каждая единица содержит рассчитанное заданное количество активного ингредиента для достижения требуемого терапевтического эффекта вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм разовоИ дозы являются таблетки (включая таблетки с насечкоИ или таблетки, покрытые оболочкоИ), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и другие подобные формы разовоИ дозы, и их разделенные кратные дозы.
Так как соединения согласно изобретению являются сильнодеИствующими соединениями при пероральном введении, фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, для перорального введения являются особенно предпочтительными.
- 28 021776
Для того чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропилβ-циклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Кроме того, растворимость и/или стабильность соединений согласно изобретению в фармацевтических композициях могут улучшить сорастворители.
В зависимости от способа введения предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция включала от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% соединения формулы (I) и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все проценты указаны от суммарной массы композиции.
Далее настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих примеров.
Примеры
В дальнейшем в этом описании заявки термин ТНР обозначает тетрагидрофуран; ЭСМ обозначает дихлорметан; МеОН обозначает метанол; ЕЮН обозначает этанол; ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию; ЕЮАс обозначает этилацетат; НОАс обозначает уксусную кислоту; Έί3Ν обозначает триэтиламин; мин обозначает минуту (минуты); ч обозначает час (часы); ЕьО обозначает диэтиловый эфир; ЭСЕ обозначает 1,2-дихлорэтан ТОРЕА обозначает диизопропилэтиламин; экв. обозначает эквивалент; 'ТОРЕ обозначает диизопропиловый эфир; ЭМЕ обозначает 1,2-диметоксиэтан; ЭМЕ обозначает Ν,Ν-диметилформамид; Рб(РРЬ3)4 обозначает тетракис(трифенилфосфин)палладий; Р4(ОАс)2 обозначает ацетат палладия(П); катализатор Граббса второго поколения обозначает (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(трициклогексилфосфин) бензилиденрутений дихлорид;
Рй2(4Ъа)з обозначает трис(дибензилиденацетон)дипалладий; Х-РЬок обозначает дициклогексил[2',4',6'-трис(1 -метилэтил) [1,1 '-бифенил] -2-ил] фосфин; ХайрЬоз обозначает (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис[дифенилфосфин]; реагент Теббе обозначает μ-хлорбис (р5-2,4-циклопентадиен-1-ил)(диметилалюминий)-ц-метилентитан; периодинан Десс-Мартина обозначает 1,1,1-трис(ацетилокси)1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он; и ЭРгОН обозначает 2-пропанол.
Абсолютную стереохимическую конфигурацию для некоторых соединений определяли с помощью колебательного кругового дихроизма (УСЭ). Описание по использованию колебательного кругового дихроизма для определения абсолютной конфигурации можно найти в публикации ЭуаЮп А.В. е!. а1, СЫга1йу, 14:215-219 (2002).
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
a) Получение промежуточного соединения 1 гмнг
4-Фторфенилбороновую кислоту (1,21 г, 8,7 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (0,42 г, 0,36 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-3-бромпиридина (1,25 г, 7,20 ммоль) в ЭМР (10 мл), воде (4 мл) и К2СО3 (3,00 г, 21,70 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 160°С в течение 30 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ЭСМ. Органическую фазу отделяли, сушили (М§§О4), фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 1,20 г промежуточного соединения 1 (88%).
b) Получение промежуточного соединения 2
Этоксикарбонилизотиоцианат (1,92 г, 15 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения 1 (2,4 г, 13 ммоль) в диоксане (125 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворители затем выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в ТОРЕ, фильтровали и сушили под вакуумом с получением 2,9 г промежуточного соединения 2 (71%).
с) Получение промежуточного соединения 3
ТОРБА (3,4 г, 26 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к перемешиваемой смеси гидроксиламина гидрохлорида (3,05 г, 44 ммоль) в МеОН (100 мл) и ЕЮН (10 мл). Реакционную смесь
- 29 021776 перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли порциями промежуточное соединение 2 (2,80 г, 8,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ, и раствор промывали солевым раствором. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МсОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 1,4 г промежуточного соединения 3 (70%).
ά) Получение промежуточного соединения 4
МеОН (100 мл) добавляли к Ρί/С 5% (200 мг) в атмосфере Ν2. Добавляли смесь промежуточного соединения 3 (1,20 г, 5,26 ммоль) в НСШРгОН (6н; сколько нужно). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не абсорбировались 2 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю, и фильтрат выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΓΡΕ, фильтровали и сушили с получением 1,1 г промежуточного соединения 4 (78%).
е) Получение промежуточного соединения 5
Раствор промежуточного соединения 4 (830 мг, 3,57 ммоль) в НОАс (7,2 мл) добавляли к смеси ΝαΝ02 (277 мг, 4,13 ммоль) в концентрированной Н2§04 (5,5 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, реакционную смесь добавляли по каплям к раствору СиБг (1,05 г, 7,34 ммоль) в 48% НВг (7,2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем осторожно добавляли к перемешиваемому водному насыщенному раствору ЫаНСО3 и ЭСМ. Органическую фазу отделяли, сушили (М§§04), фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/Мс0Н от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 570 мг промежуточного соединения 5 (54%).
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 6, 7 и 8
Промежуточные соединения 6, 7 и 8 получали по аналогии с методиками синтеза, описанными в примерах А1.а, А1.Ь и А1.с.
Ь) Получение промежуточного соединения 9
Раствор промежуточного соединения 8 (1 г, 4,09 ммоль) в НОАс (8 мл) добавляли к смеси ΝαΝ02 (315 мг, 5,57 ммоль) в концентрированной Н2§04 (6,7 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли по каплям к раствору СиВг (1,17 г, 8,18 ммоль) в 48% НВг (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем осторожно добавляли к перемешиваемому водному насыщенному раствору ЫаНС03 в ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/Мс0Н от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 0,6 г промежуточного соединения 9 (48%).
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 10
- 30 021776
Промежуточное соединение 10 получали исходя из 2-(трифтор-метил)фенилбороновой кислоты и 2амино-3-бромпиридина в соответствии с 3-стадийным синтезом, описанным в примере А1.а, А1.Ь и А1.с.
Ь) Получение промежуточного соединения 11
Изоамилнитрит (379 мг, 3,24 ммоль) и СШ (616 мг, 3,24 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 10 (450 мг, 1,62 ммоль) в СΗзСN (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат выпаривали, и остаток растворяли в ЭСМ. Этот раствор промывали с помощью 37% раствора NΗ4ΘΗ. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 0,36 г промежуточного соединения 11 (57%).
Пример А4.
а) Получение промежуточного соединения 12
Промежуточное соединение 12 получали исходя из 2-(трифтор-метил)фенилбороновой кислоты и 2амино-3-хлорпиразина в соответствии с 3-стадийным синтезом, описанным в примере А1.а, А1.Ь и А1.с.
Пример А5.
а) Получение промежуточного соединения 13
Промежуточное соединение 13 получали исходя из 4-фтор-2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и 2-амино-3-бромпиридина в соответствии с 3-стадийным синтезом, описанным в примере А1.а, А1.Ь и А1.с.
Ь) Получение промежуточного соединения 14
Раствор промежуточного соединения 13 (498 мг, 1,68 ммоль) в НОАс (3,3 мл) добавляли к смеси NаNΘ2 (130 мг, 1,88 ммоль) в концентрированной Н2§О4 (2,8 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли по каплям к раствору СиВг (500 мг, 3,49 ммоль) в 48% НВг (3,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем осторожно добавляли к перемешиваемой смеси водного насыщенного раствора ΝαНСО3 и ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали с получением 50 мг промежуточного соединения 14 (8%).
Пример А6.
a) Получение промежуточного соединения 15
Вг
Промежуточное соединение 15 получали исходя из 2-амино-3-бромпиридина в соответствии с методикой синтеза, описанной в примере А1.Ь и А1.с.
b) Получение промежуточного соединения 16
- 31 021776
Промежуточное соединение 16 получали исходя из промежуточного соединения 15 и 2-фтор-5(трифторметил)фенилбороновой кислоты в соответствии с методикой синтеза, описанной в примере
А1.а.
с) Получение промежуточного соединения 17
Промежуточное соединение 17 получали исходя из промежуточного соединения 15 и 3-метоксифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой синтеза, описанный в примере А1.а.
б) Получение промежуточного соединения 18
Промежуточное соединение 18 получали исходя из промежуточного соединения 15 и 3-фторфенилбороновой кислоты в соответствии с методикой синтеза, описанной в примере А1.а.
е) Получение промежуточного соединения 19
Промежуточное соединение 19 получали исходя из промежуточного соединения 15 и 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты в соответствии с методикой синтеза, описанной в примере А1.а.
ί) Получение промежуточного соединения 20
Промежуточное соединение 20 получали исходя из промежуточного соединения 15 и 4-фтор-2метилфенилбороновой кислоты в соответствии с методикой синтеза, описанной в примере А1.а.
д) Получение промежуточного соединения 21
Промежуточное соединение 21 получали исходя из 2-амино-4-бромпиридина и 2-(трифторметил) фенилбороновой кислоты в соответствии с двухстадийным синтезом, описанном в примере А6.а и А6.Ь.
Пример А7.
а) Получение промежуточного соединения 22
ИаН (60% дисперсию в минеральном масле; 2,0 г, 49 ммоль) добавляли к раствору метил-2хлорфенилацетата (8,3 г, 45 ммоль) в ΌΜΡ (120 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем снова охлаждали до 0°С и добавляли по каплям при перемешивании 1-хлор-3-йодпропан (5,1 мл, 48,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем осторожно добавляли Н2О, затем ЕьО, и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью Н2О и солевого раствора, сушили (Мд§О4) и затем выпаривали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 22 (8,75 г, 75%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.
Ь) Получение промежуточного соединения 23
Аминогуанидина бикарбонат (15,4 г, 113 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 22 (7,4 г, 28,3 ммоль) в 2-пропаноле (130 мл). Реакционную смесь нагревали в закрытом реакционном сосуде в течение 48 ч при 145°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ, промывали водным раствором ИаНСО3 и солевым раствором. Органический слой суши- 32 021776
ли (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 1,5 г промежуточного соединения 23 (21%).
Пример А8.
a) Получение промежуточного соединения 24
V Вг
Метоксид натрия (176,2 г, 3,26 моль) добавляли порциями к раствору 3-амино-2,6-дибромпиридина (100 г, 939 ммоль) в 1,4-диоксане (1 л), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор ЫН4С1. Добавляли дополнительное количество ЫН4С1 (150 г) и Н2О (1 л), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли Е!2О (2 л), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли, и водный слой разбавляли с помощью Н2О (1,5 л) и затем экстрагировали с помощью Е!2О (6x0,5 л). Объединенные органические слои обрабатывали солевым раствором (2x0,5 л), сушили (М§8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением черного остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (стеклянный фильтр, элюент ЭСМ). Фракции продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевато-коричневатого твердого остатка. Выход: 67,2 г промежуточного соединения 24 (78,3%).
b) Получение промежуточного соединения 25
К— о=4 )=Ν
-о
Уксусный ангидрид (110 мл, 1,16 моль) добавляли по каплям при комнатной температуре к муравьиной кислоте (170 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 24 (67,2 г, 308 ммоль) в ТНР (300 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в смесь лед/Н2О (1,5 л), и эту полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин и затем отфильтровывали. Получали дополнительное количество продукта путем кристаллизации из фильтрата. Выход: 65 г промежуточного соединения 25 (91,3%).
c) Получение промежуточного соединения 26 \-ч Г\-Вг О -О
Хлорацетон (55,9 мл, 701 ммоль) добавляли по каплям к механически перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 25 (65 г, 281 ммоль), К2СО3 (135,6 г, 981 ммоль) и Ы (4,65 г, 28 ммоль) в ЭМР (542 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем выливали в смесь лед/Н2О (2 л), и полученное кремовое твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при 60°С. Выход: 77,6 г промежуточного соединения 26 (96,1%).
ά) Получение промежуточного соединения 27
Промежуточное соединение 26 (77,6 г, 270 ммоль) добавляли порциями в механически перемешиваемый раствор ЫН4ОЛс (105 г, 1,362 моль) в НОАс (500 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали и выливали в смесь лед/Н2О (1 л), затем разбавляли толуолом (1 л). Эту смесь нейтрализовывали путем добавления 50% водного раствора №ЮН (590 мл). Слои разделяли, и водный слой затем экстрагировали с помощью толуола (4x0,3 л) и Е!ОАс (2x0,5 л). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН 99/1). Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный беловатокоричневатый остаток растирали в ΌΓΡΕ с получением кремового твердого вещества, которое фильтровали, промывали с помощью ΌΓΡΕ и сушили под вакуумом при 60°С. Выход: 40 г промежуточного соединения 27 (55,2%).
Пример А9.
Получение промежуточного соединения 28
МеОН (100 мл) добавляли к Ρά/С 10% (0,5 г) в атмосфере Ν2. Добавляли промежуточное соединение 21 (0,65 г, 2,34 ммоль) и раствор НС1ЯРтОН (6н; 0,78 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не абсорбировались 2 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю, и фильтрат выпаривали. Остаток распределяли между ЭСМ и водным раствором
- 33 021776
N4^0^ Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (М§§04) и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,5 г промежуточного соединения 28 (76%).
Пример А10.
а) Получение промежуточного соединения 29 ν^,νη, /Г
Промежуточное соединение 29 получали исходя из 2-амино-6-бромпиридина в соответствии с методикой синтеза, описанной в примере А1.Ь и А1.с.
Ь) Получение промежуточного соединения 30
Промежуточное соединение 30 получали исходя из промежуточного соединения 29 и 2(трифторметил)фенилбороновой кислоты в соответствии с методикой синтеза, описанной в примере А1.а.
с) Получение промежуточного соединения 31
МеОН (100 мл) добавляли к Рй/С 10% (1 г) в атмосфере Ν2. Добавляли промежуточное соединение 30 (2,11 г, 7,58 ммоль) и раствор НСШРгОН (6н; 1,27 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не абсорбировались 2 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю, и фильтрат выпаривали. Остаток кристаллизовали из ΌΣΡΕ, и полученный продукт сушили под вакуумом с получением 2,05 г промежуточного соединения 31 (96%).
Пример А11.
а) Получение промежуточного соединения 37 и промежуточного соединения 38
Смесь 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (821 мг, 4,80 ммоль), 5-метил-1Н-1,2,4-триазола (800 мг, 9,63 ммоль), К2СО3 (4,80 ммоль) и ΌΜ80 (8 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. После охлаждения, реакционную смесь выливали в ледяную воду. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом при 50°С. Выход: 0,55 г промежуточного соединения 37 (49%). Водный слой насыщали с помощью №С1, экстрагировали с помощью ЭСМ, и органический слой сушили (М§§04), фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ). Требуемую фракцию собирали, и растворитель выпаривали. Выход: 0,15 г промежуточного соединения 38 (13%).
Ь) Получение промежуточного соединения 39
СИЛ_
МеОН (50 мл) добавляли к Рй/С 10% (150 мг) в атмосфере Ν2. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в ΌΓΡΕ (1 мл) и промежуточное соединение 37 (550 мг, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не абсорбировались 3 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю. Фильтрат выпаривали, и остаток суспендировали в ΌΓΡΕ, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,35 г промежуточного соединения 39 (73%).
Пример А12.
а) Получение промежуточного соединения 40
2-Фтор-5-нитроанизол (50 г, 0,29 моль) добавляли к раствору 4-метил-1Н-имидазола (36,0 г, 0,44 моль) и К2С03 (40,38 г, 0,29 моль) в ЭМ30 (150 мл) в автоклав из нержавеющей стали в атмосфере Ν2. Автоклав закрывали, и реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли Н2О (сколько нужно), и осажденный продукт отфильтровывали. Это твердое вещество затем растирали с ΌΓΡΕ и отфильтровывали с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 53,8 г промежуточного соединения 40 (79%).
Ь) Получение промежуточного соединения 41
- 34 021776
Промежуточное соединение 40 (215 г, 0,92 моль) добавляли к перемешиваемой смеси 10% Ρά/С (10 г) в 4% растворе тиофена в МеОН (700 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в атмосфере Н2. После абсорбции 3 экв. Н2 катализатор удаляли путем фильтрации через диатомитовую землю. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: МеОН/ОСМ 10/90). Фракции продукта объединяли и выпаривали с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 180 г промежуточного соединения 41 (96%).
с) Получение промежуточного соединения 42
Перемешиваемый раствор ΝαΝΟ2 (7,47 г, 108 ммоль) в концентрированной Н2§О4 (160 мл) охлаждали до 10°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 41 (20,0 г, 98,4 ммоль) в НОАс (200 мл) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси поддерживалась ниже 10°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этот раствор добавляли по каплям к перемешиваемому раствору СиВг (28,2 г, 197 ммоль) в 48% НВг (200 мл) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли ледяной водой (1 л). Полученный белый осадок отфильтровывали и промывали Н2О с получением твердого вещества (а) и маточного раствора (Ь).
Твердое вещество (а) суспендировали в смеси ЭСМ и насыщенного водного раствора Ыа2СО3. Полученную суспензию фильтровали через диатомитовую землю. Органический слой фильтрата промывали разбавленным раствором ЫН4ОН до исчезновения голубого окрашивания. Органическую фазу сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали с получением коричневого твердого вещества. Маточный раствор (Ь) подщелачивали с помощью твердого Ыа2СО3 и затем экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали разбавленным раствором ЫН4ОН до исчезновения голубого окрашивания. Органическую фазу сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали с получением коричневого твердого вещества.
Эти два коричневых твердых вещества объединяли с получением 24,0 г промежуточного соединения 42 (91%).
ά) Получение промежуточного соединения 65
К раствору промежуточного соединения 42 (24,0 г, 89,8 ммоль) в ТНР/Н2О (300 мл/3 мл) в автоклаве из нержавеющей стали добавляли Р0(ОАс)2 (403 мг, 1,80 ммоль) и 1,3-бис(дифенил-фосфино)пропан (1,48 г, 3,59 ммоль) в атмосфере Ν2. Автоклав закрывали, создавали в нем давление 20 бар газообразного СО и нагревали при 150°С в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и затем подкисляли с помощью 30% водного раствора НОАс. Добавляли ЕцО, и полученную смесь выпаривали до тех пор, пока не начиналась кристаллизация. Светло-коричневые кристаллы отфильтровывали. Выход: 18,1 г промежуточного соединения 65 (87%).
е) Получение промежуточного соединения 43
Смесь промежуточного соединения 65 (3,24 г, 13,95 ммоль), оксалилхлорида (1,68 г, 13 ммоль) и ЭМЕ (5 мл) в ЭСМ (300 мл) перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и совместно выпаривали с толуолом. Остаток использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. Выход: 3,5 г (количественно) промежуточного соединения 43.
Пример А13.
а) Получение промежуточного соединения 44
К2СО3 (9,6 г, 69,5 ммоль) и 1-метил-1-тозилметилизоцианид (8 г, 38,2 ммоль) добавляли к раствору 2-формил-5-нитроанизола (6,29 г, 34,7 ммоль) в МеОН (150 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в ЭСМ, и органическую фазу промывали с помощью Н2О, сушили (М§§О4), фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на
- 35 021776 силикагеле (элюент: н-гептан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50). Фракции продукта собирали, и растворитель выпаривали. Выход: 6,24 г промежуточного соединения 44 (77%).
Ь) Получение промежуточного соединения 45
МеОН (150 мл) добавляли к Рб/С 10% (1 г) в атмосфере Ν2. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в ΌΓΡΕ (1 мл) и промежуточное соединение 44 (6,24 г, 26,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не абсорбировались 3 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю, и фильтрат выпаривали. Выход: 5,4 г промежуточного соединения 45 (99%).
Пример А14.
а) Получение промежуточного соединения 46
'.Λν Ν°!
Йодбензола диацетат (5,49 г, 18,44 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (6,08 мл, 69,17 ммоль) перемешивали в СН3СИ (100 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере Ν2. К раствору добавляли сразу все количество 2'-метокси-4'-нитроацетофенона (3,0 г, 15,37 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли к перемешиваемому насыщенному водному раствору Иа2СО3 (500 мл). Продукт экстрагировали с помощью ЙСМ, и органическую фазу сушили (М§§О4), фильтровали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное темнокоричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: йСМ/МеОН 95/5). Фракции продукта собирали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 3,0 г промежуточного соединения 46 (75%).
Ь) Получение промежуточного соединения 47
мн2
МеОН (50 мл) добавляли к Рб/С 10% (0,250 г) в атмосфере Ν2. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в ΌΓΡΕ (2 мл) и промежуточное соединение 46 (0,946 г, 4,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не абсорбировались 3 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю, и фильтрат выпаривали. Продукт растирали в ΌΓΡΕ, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,66 г промежуточного соединения 47 (80%).
Пример А15.
а) Получение промежуточного соединения 48
Пинаколовый эфир 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (3,18 г, 14,5 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (1,22 г, 1,06 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-5-нитроанизола (3,06 г, 13,2 ммоль) и Ск2СО3 (1,33 г, 40,9 ммоль) в ^ΜΕ (40 мл) и Н2О (16 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Н2О и ЙСМ. Органическую фазу отделяли, сушили (М§§О4), фильтровали, и растворитель выпаривали. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: йСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 2,04 г промежуточного соединения 48 (63%).
Ь) Получение промежуточного соединения 49
Промежуточное соединение 48 (2,04 г, 9,50 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 10% Рб/С (500 мг) и 4% раствора тиофена в МеОН (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в атмосфере Н2. После того, как абсорбировались 3 экв. Н2, катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: МеОН/йСМ 10/90). Фракции продукта объединяли и выпаривали с получением светло-коричневого твердого вещества. Выход: 1,70 г промежуточного соединения 49 (95%).
Пример А16.
а) Получение промежуточного соединения 50
- 36 021776
Пинаколовый эфир 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (5,54 г, 25 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (1,95 г, 1,68 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-3-фторанилина (4,0 г, 21 ммоль) и С§2СО3 (21,3 г, 65,3 ммоль) в ΌΜΕ (40 мл) и Н2О (25 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 4,1 г промежуточного соединения 50 (96%).
Пример А17.
Ь) Получение промежуточного соединения 51
Пинаколовый эфир 2,6-диметилпиридин-4-бороновой кислоты (5,96 г, 26 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (2150 мг, 1,86 ммоль) добавляли к раствору 4-броманилина (4 г, 23 ммоль) и С§2СО3 (21,3 г, 65,3 ммоль) в ΌΜΕ (40 мл) и Н2О (25 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Н2О и ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 2,50 г промежуточного соединения 51 (54%).
Пример А18.
а) Получение промежуточного соединения 52
Пинаколовый эфир 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (5 г, 22,8 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (1,92 г, 1,66 ммоль) добавляли к раствору 1-йод-4-нитробензола (5,17 г, 20,7 ммоль) и С§2СО3 (21 г, 64,3 ммоль) в ОМЕ (40 мл) и воде (25 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ЭСМ. Органическую фазу отделяли, сушили (М§§О4), фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 3,1 г промежуточного соединения 52 (70%).
Ь) Получение промежуточного соединения 53
Промежуточное соединение 52 (2,0 г, 9,34 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 10% Рб/С (1 г) и 4% раствора тиофена в МеОН (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 25°С в атмосфере Н2. После того, как абсорбировались 3 экв. Н2, катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Выход: 1,5 г промежуточного соединения 53 (87%).
Пример А19.
а) Получение промежуточного соединения 54
Перемешиваемый раствор NаNΟ2 (5,63 г, 81,7 ммоль) в концентрированной НС1 (6,2 мл) охлаждали до 10°С. Добавляли 4-бром-2-метоксифениламин (15 г, 7 4 ммоль) в НОАс (100 мл) при такой скорости, чтобы температура реакционной смеси поддерживалась ниже 10°С. После завершения добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этот раствор добавляли по каплям к перемешиваемому раствору Кб (37 г, 223 ммоль) в 48% НВг (200 мл) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли ледяной водой (1000 мл). Полученный белый осадок отфильтровывали и промывали с помощью Н2О с получением твердого вещества (а) и маточного раствора (Ь).
Твердое вещество (а) суспендировали в смеси ЭСМ и насыщенного водного раствора №-ьСО3. Полученную суспензию фильтровали через диатомитовую землю. Органический слой фильтрата промыва- 37 021776 ли разбавленным раствором МН4ОН до тех пор, пока не исчезало голубое окрашивание. Органическую фазу сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали с получением коричневого твердого вещества. Маточный раствор (Ь) подщелачивали путем добавления твердого №-ьСО3 и затем экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали разбавленным раствором МН4ОН до тех пор, пока не исчезало голубое окрашивание. Органическую фазу сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали с получением коричневого твердого вещества.
Эти два коричневых твердых вещества объединяли с получением 24,0 г промежуточного соединения 54 (91%).
Ь) Получение промежуточного соединения 55
Пинаколовый эфир 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (5,49 г, 25,1 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (3,62 г, 3,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 54 (9,8 г, 31,3 ммоль) в диоксане (200 мл), Н2О (50 мл) и К2СО3 (13 г, 94 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Н2О и ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 98/4). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 4,5 г промежуточного соединения 55 (52%).
Пример А20.
а) Получение промежуточного соединения 56
Вг
Вг
К раствору 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (5,00 г, 22,04 ммоль) в СΗзСN (50 мл) добавляли 2-(2бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (5,07 г, 24,24 ммоль) и ЭРЕА (4,00 мл, 24,24 ммоль). Полученный раствор нагревали при 90°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали и разбавляли с помощью ЕЮАс (100 мл). Полученный раствор затем промывали водным насыщенным раствором NаΗСΘз и солевым раствором. Органический слой сушили (М§§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН^НД от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 6,00 г промежуточного соединения 56 (77%).
Ь) Получение промежуточного соединения 57
К раствору промежуточного соединения 56 (4,30 г, 12,1 ммоль) в ТНР (215 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (4,85 мл, 12,1 ммоль, 2,5 М в гексанах). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при -78°С, после чего добавляли раствор 2-(трифторметил)бензальдегида (2,10 г, 12,1 ммоль) в ТНР (43 мл). Раствор затем перемешивали при -78°С в течение 20 мин и реакцию прерывали путем добавления водного насыщенного раствора МН4С1 (5 мл). Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры, разбавляли с помощью ЕЮАс (200 мл) и промывали с помощью Н2О (2x100 мл). Органический слой сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ПСМ/МеОН(МН3) от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 5,00 г промежуточного соединения 57 (92%).
с) Получение промежуточного соединения 58
К раствору промежуточного соединения 57 (3,00 г, 6,63 ммоль) в метаноле (300 мл) при комнатной температуре добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (230 мг, 1,33 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в ЭСМ (100 мл), промывали водным насыщенным раствором NаΗСΘ3, сушили (М§§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН(МН3) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 2,3 г промежуточного соединения 58 (94%).
й) Получение промежуточного соединения 59
- 38 021776
К раствору промежуточного соединения 58 (750 мг, 2,04 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли птолуолсульфоновую кислоту (389,00 мг, 2,04 ммоль). Полученный раствор затем кипятили с обратным холодильником с использованием аппарата Дина-Старка в течение 25 ч. Раствор затем промывали водным раствором 1 Μ ЫаОН и солевым раствором, сушили (М§§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОНЮН,) от 100/0 до 90/10). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 350 мг промежуточного соединения 59 (49%).
Пример А21. Альтернативный способ получения промежуточного соединения 5. а) Получение промежуточного соединения 60
Вг
1Г N
Вг
К раствору 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (5,00 г, 22 ммоль) в СН3СЫ (50 мл) добавляли 4-бром-1бутен (3,27 г, 24 ммоль) и ЭРЕЛ (4,00 мл, 24 ммоль), полученный раствор затем нагревали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и разбавляли с помощью ЕЮАс (100 мл), промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, затем солевым раствором, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюент: гептан/ОСМ от 100/0 до 0/100). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 5,55 г промежуточного соединения 60 (89%).
Ь) Получение промежуточного соединения 61
К раствору промежуточного соединения 60 (4,50 г, 16 ммоль) в ТНР (285 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (6,41 мл, 16 ммоль, 2,5 Μ в гексанах). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С. Затем добавляли 4-фторбензальдегид (1,99 г, 16 ммоль) в ТНР (56 мл), и раствор затем перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Реакцию прерывали путем добавления водного насыщенного раствора МН4С1 (5 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью ЕЮАс (200 мл), промывали с помощью Н2О (2x100 мл). Органический слой сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОНЮНД от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 4,20 г промежуточного соединения 61 (80%).
с) Получение промежуточного соединения 62
К раствору промежуточного соединения 61 (2,00 г, 6,13 ммоль) в ЭСМ (200 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,74 мл, 9,20 ммоль) и периодинан Десс-Мартина (2,73 г, 6,44 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью ЭСМ (200 мл) и промывали водным насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили (М§§О4), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (злюент: ЭСМ/МеОНЮН,) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 1,65 г промежуточного соединения 62 (83%).
й) Получение промежуточного соединения 63
К раствору промежуточного соединения 62 (1,00 г, 3,09 ммоль) в ТНР (50 мл) при комнатной температуре добавляли реагент Теббе (6,17 мл, 3,085 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!2О (400 мл), и реакцию прерывали путем добавления водного раствора ЫаОН (30,8 мл, 0,5 М). Смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОНЮН,) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали
- 39 021776 и концентрировали под вакуумом с получением 660 мг промежуточного соединения 63 (66%). е) Получение промежуточного соединения 64
К раствору промежуточного соединения 63 (550 мг, 1,71 ммоль) в ИСЕ (55 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (145 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночноИ флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ИСМ/Ме0Н(ХН3) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 350 мг промежуточного соединения 64 (69%).
ί) Получение промежуточного соединения 5
К раствору промежуточного соединения 64 (250 мг, 0,85 ммоль) в МеОН (55 мл) добавляли борогидрид натрия (322 мг, 8,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатноИ температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в ИСМ и промывали водным раствором НС1 (0,5 М), сушили (М§§04) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночноИ флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ИСМ/Ме0Н(ХН3) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 220 мг промежуточного соединения 5 (87%).
В. Получение соединениИ.
Пример В1. Получение соединения 1
Промежуточное соединение 49 (176 мг, 0,825 ммоль), Рй2(ДЪа)3 (75 мг, 0,0825 ммоль), Х-Рйо8 (86 мг, 0,182 ммоль) и С§2С03 (806 мг, 2,47 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 5 (280 мг, 0,908 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатноИ температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ИСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративноИ ВЭЖХ с обращенноИ фазоИ [КР Vуάас ИепаН С18-10 мкм, 250 г, внутренниИ диаметр 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ХН4НС03 в воде)/МеОН + ίΉ3ί’Ν|. Фракции продукта собирали и выделяли. Выход: 115 мг соединения 1 (20%).
Пример В2. Получение соединения 2
Промежуточное соединение 49 (200 мг, 0,933 ммоль), Рй2(ДЪа)3 (85 мг, 0,0933 ммоль), Х-Рйо8 (98 мг, 0,205 ммоль) и С§2С03 (912 мг, 2,8 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (300 мг, 0,933 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатноИ температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ИСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночноИ флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ИСМ/Ме0Н(ХН3) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 0,160 г соединения 2 (39%).
Пример В3. Получение соединения 3
Промежуточное соединение 39 (360 мг, 0,925 ммоль), Рй2(ДЪа)3 (85 мг, 0,0925 ммоль), Х-Рйо8 (88 мг, 0,185 ммоль) и С§2С03 (904 мг, 2,78 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 11 (189 мг, 0,925 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатноИ температуры, добавляли воду,
- 40 021776 и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0СМ/Ме0Н^Н3) от 100/0 до 98/2) с получением 0,175 г соединения 3 (41%).
Пример В4. Получение соединения 4
Промежуточное соединение 39 (50 мг, 0,139 ммоль), Рй2(йЬа)3 (24 мг, 0,18 ммоль), Х-РЬоз (7 мг, 0,014 ммоль) и Сз2С03 (135 мг, 0,417 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (28 мг, 0,139 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [КР Vуάас ЭепаП С18 - 10 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NН4НСΟ3 в Н2О)/Ме0Н+СН3СК|. Фракции продукта собирали и выделяли. Выход: 10 мг соединения 4 (15%).
Пример В5. Получение соединения 5
Промежуточное соединение 42 (120 мг, 0,52 ммоль), Рй2(йЬа)3 (47 мг, 0,052 ммоль), Х-РЬоз (49 мг, 0,10 ммоль) и Сз2С03 (673 мг, 2,07 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (157 мг, 0,52 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/Ме0Н от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали в ЭРЕ с получением 0,038 г соединения 5 (18%).
Пример В6. Получение соединения 6
Промежуточное соединение 42 (100 мг, 0,34 ммоль), Рй2(йЬа)3 (31 мг, 0,034 ммоль), Х-РЬоз (32 мг, 0,068 ммоль) и Сз2С03 (440 мг, 1,35 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 13 (102 мг, 0,34 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/Ме0Н от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали в ЭРЕ с получением 0,027 г соединения 6 (17%).
Пример В7. Получение соединения 7
Промежуточное соединение 42 (176 мг, 0,72 ммоль), Рй2(йЬа)3 (66 мг, 0,072 ммоль), Х-РЬоз (69 мг, 0,14 ммоль) и Сз2С03 (937 мг, 2,88 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 8 (218 мг, 0,72 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/Ме0Н от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали в ЭРЕ с получением 0,140 г соединения 7 (45%).
Пример В8.
а) Получение соединения 8
- 41 021776
Промежуточное соединение 42 (502 мг, 1,8 ммоль), Р42(4Ьа)3 (165 мг, 0,18 ммоль), Χ-ΡΙ105 (172 мг, 0,36 ммоль) и С§2С03 (2,35 г, 7,2 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 12 (546 мг, 1,8 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (20 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли Н2О, и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органические слои сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0СМ/Мс0Н от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 403 мг соединения 8 (48%).
Ь) Получение соединения 9
Ме0Н (40 мл) добавляли к Ρί/С 5% (50 мг) в атмосфере Ν2. Затем добавляли соединение 8 (350 мг, 0,75 ммоль) в смеси НС1/изопропанол (6н.) (0,376 мл, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не абсорбировались 2 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомитовую землю, и фильтрат выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΓΡΕ, фильтровали и сушили с получением 200 мг соединения 9 (57%).
с) Получение соединения 13
Соединение 9 (75 мг, 0,16 ммоль) и формальдегид (37 мас.% водный раствор; 155 мг, 0,19 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 1 каплю уксусной кислоты, затем цианоборгидрид натрия (15 мг, 0,224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли 1 каплю воды, и реакционную смесь затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между ОСМ/Н20. Органический слой отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток осаждали из смеси ΌΣΡΕ и СН3СЫ. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением 51 мг соединения 13 (66%).
ά) Получение соединения 14
Ацетилхлорид (25 мг, 0,32 ммоль) добавляли к смеси соединения 9 (75 мг, 0,16 ммоль) и Εί3Ν (0,066 мл, 0,48 ммоль) в ЭСМ (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли в реакционную смесь 37% раствор ЫН40Н (1 мл). Реакционную смесь распределяли между ЭСМ и Н2О. Органические слои отделяли, сушили (М§§04) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикателе (элюент: ЭСМ/Ме0Н от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 35 мг соединения 14 (43 %).
Пример В9.
Получение соединения 36
К смеси промежуточного соединения 4 (60 мг, 0,26 ммоль) в пиридине (0,06 мл, 0,78 ммоль) и ЭСМ (5 мл) добавляли по каплям промежуточное соединение 43 (87 мг, 0,35 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором Ыа0Н. Органические слои сушили (М§§04), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/Ме0Н(ЫН3) от 100/0 до 98/1). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 15 мг соединения 36 (13%).
Пример В10. Получение соединения 72
- 42 021776
В смесь промежуточного соединения 9 (127 мг, 41 ммоль), промежуточное соединение 41 (99 мг, 0,41 ммоль), Рй(ОЛс)2 (2 мг, 0,01 ммоль), ХаШР1ю5 (5 мг, 0,01 ммоль) и Ε!3Ν (125 мг, 1,20 ммоль) в толуоле (40 мл) в атмосфере азота вводили СО до давления 20 бар в автоклаве и смесь подвергали реакции в течение 18 ч при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ. промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [КР Ууйас ЭепаП С18 -10 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ΝΗ.·Ηί'.Ό3, в Н2О)/МеОН]. Фракции продукта собирали и выделяли. Выход: 9 мг соединения 72 (5%).
Пример В11.
Получение соединения 65
Промежуточное соединение 59 (135 мг, 0,39 ммоль), Р42(4Ьа)3 (36 мг, 0,039 ммоль), Χ-Ρ1ιο5 (37 мг, 0,078 ммоль) и С§2СО3 (379 мг, 1,16 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 49 (79 мг, 0,37 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли Н2О, и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН(МН3) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [КР Ууйас ЭепаП С18 - 10 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ΝΗ.-НСОз в Н2О)/СН3СК|. Фракции продукта собирали и выделяли. Выход: 30 мг соединения 65 (16%).
Пример В12.
а) Получение соединения 27
Промежуточное соединение 42 (350 мг, 1,40 ммоль), Р42(4Ьа)3 (128 мг, 0,14 ммоль), Х-Р1ю5 (134 мг, 0,28 ммоль) и С§2СО3 (1,37 г, 4,22 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 23 (478 мг, 1,41 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали в ЭГРЕ с получением 0,400 г соединения 27 (62%).
Ь) Получение соединений 28 и 29
Соединение 27 (330 мг) разделяли на его энантиомеры с помощью препаративной хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (СЫга1рак Э1асе1 О1 20x250 мм). Подвижная фаза (СО2, МеОН с 0,2% 2-пропиламина) с получением соединения 28 (80 мг, К-энантимер) и соединения 29 (70 мг, 8энантиомер).
Пример В14. Получение соединения 34
МеОН (30 мл) добавляли к Р1/С 5% (100 мг) в атмосфере Ν2. Затем добавляли соединение 20 (165 мг, 0,36 ммоль) в смеси НС1/изопропанол (6н) (0,178 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не абсорбировались 2 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали
- 43 021776 через диатомитовую землю, и фильтрат выпаривали. Остаток затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 21 мг соединения 34 (56%).
Пример В15.
Получение соединения 33
К соединению 31 (110 мг, 0,24 ммоль) в ЭМР (5 мл) при 0°С добавляли №)Н (60% в минеральном масле; 9,4 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли метилйодид (33,3 мг, 0,24 ммоль), и реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили над Να2δ0.4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН^Нз) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) и к перемешиваемому раствору добавляли по каплям 6н раствор НС1 в 2-пропаноле (1 мл). Затем отфильтровывали НС1 соль и продукт сушили под вакуумом с получением 75 мг соединения 33 (-НС1; 66%).
Пример В17.
Получение соединения 66, 77 и 78
Соединение Ме 78
Оптическое вращение: +19,43’, 589 нм, 20’С, 0,211% в отношении массы к объем/, МеОН Соединение №77
Оптическое вращение: -20,33’, 589 км, 20’С, 0,2312 в отношении массы к объему, МеОН
Промежуточное соединение 55 (2,477 г, 7,9 ммоль), Рй2(йЬа)3 (687 мг, 0,75 ммоль), Х-Р1ю5 (715 мг, 1,5 ммоль) и С§2СО3 (7,33 г, 22,5 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 23 (2,06 г, 8,3 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (100 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН^Н3) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали в Э1РЕ. фильтровали и сушили с получением 3,00 г соединения 66 (рацемической смеси). Соединение 66 разделяли на его энантиомеры с помощью препаративной хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (СЫга1рак Э|асе1 О1 20x250 мм; подвижная фаза: СО2, МеОН с 0,2% 2-пропиламина) с получением 1,00 г соединения 78 и 1,01 г соединения 77.
В табл. 1а, 1Ь, 1с и 1й приведены соединения, которые были получены по аналогии с одним из приведенных выше примеров. В случае, когда для стереоцентра соединения не указывают конкретную стереохимию, это означает, что соединение было получено в виде смеси К и δ форм (Κδ). В случае, когда не указывается форма соли, соединение было получено в форме свободного основания. Солевые формы свободных оснований, такие как, например, НС1 солевые формы, могут легко быть получены с помощью обычных методик, известных специалистам в этой области. В обычной методике превращения в НС1 солевую форму, например, свободное основание растворяли в растворителе, таком как, например, Э1РЕ или ЕрО, и затем добавляли по каплям раствор НС1 в растворителе, таком как 2-пропанол или ЕрО. Перемешивание в течение определенного периода времени обычно около 10 мин может увеличивать скорости реакций.
- 44 021776
Таблица 1а
| № соед | Пр. | Не? | Α* | А1 | Ζ* | к* | кг | к1 | Солевые формы |
| 7 | В7 | -О | СОСНз | СН | СН | С1 | Н | н | |
| 19 | В7 | СОСНз | СН | СН | СНз | Н | Р | ||
| 6 | В6 | -ту | СОСНз | СН | СН | СРз | Н | Р | |
| 10 | ВЗ | Ό | СОСН3 | СН | N | СНз | н | Р | |
| 20 | В7 | -О | СОСНз | СН | СН | н | СРз | н | |
| 8 | ВЗ | ~су' | СОСНз | СН СН | N | СРз | Н | н | |
| 22 | В8.а | -О | СОСНз | N | Н | СРз | н | ||
| 11 | ВЗ | -О | СОСНз | N | N | СНз | Н | Р | |
| 186 23 | ВЗ | Ό Ν-1 | СОСНз | N | N | СНз | Н | Р | ,НС1 |
| В7 | <ί Λ Ν\ | СОСНз | СН | СН | СР, | н | н | ||
| 24 3 | ВЗ | /4,'' Л Ν-\ | СН | СН | СН | СРз | н | н | |
| ВЗ | Ν-κ,-' -<Ύ Ν'1 | СОСНз | СН | СН | СР, | н | н | ||
| 4 | В4 | Ν-^ | СОСНз | СН | СН | СР, | н | Р | |
| 2 12 | В2 | 'ΥΥ | СОСНз | СН N | СН | С1 | н | н | |
| В2 | ΎΥ | СОСНз | N | СНз | н | Р | |||
| Ча | Пр. | Не? | А1 | А1 | Ζ | К | кг | К’ | Солевые формы |
| 187 | В2 | γγ | СОСНз | N | N | СНз | н | Р | .НС1 |
| 74 25 26 | В2 В2 В2 | νγ Μ νγ ΎΥ Μ | СОСНз СР СН | СН СН СН | С-СН, СН СН | Н С1 С1 | н н н | Р н н |
- 45 021776
Таблица1Ь
ОК обозначает оптическое вращение
| Мб зоед | Пр- | Не!1 | Α1 | А1 | I? | Ζ | К* | кг | к1 | Солевые формы/ Стерео- химия/ ОК | |
| 5 | В5 | СОСНз | сн | ΝΗ | СНз | н | н | Р | |||
| 27 | В12.а | -/у | СОСН, | сн | ΝΗ | СН, | С1 | н | н | ||
| 28 | В12.Ь | Ό | СОСНз | СН | ΝΉ | СНз | С1 | н | н | (К) | |
| 29 | В12.Ь | уу /У | СОСНз | СН | ΝΗ | СНз | С1 | н | н | (5) | |
| 30 | В1 | уу | СОСИ, | СН | ΝΗ | СН2 | н | Р | н | ||
| 49 | В5 | УУ ьУ | СОСНз | сн | ΝΗ | СН2 | Р | н | н | ||
| 31 | В5 | УУ 1У | СОСНз | СН | ΝΗ | СНз | СР, | н | н | ||
| 17 | В5 | УУ ъУ | СОСН, | N | ΝΗ | СНз | СР, | н | н | ||
| № соед | Пр. | Неё | А1 | А1 | I? | хь | К1 | К’ | к1 | Солевые формы/ Стерео- химия/ ОК | |
| 18 | В5 | УУ ТУ | СОСНз | N | ΝΗ | СНз | С1 | Н | н | ||
| 32 | В14 | ТУ | СОСН, | СН | ΝΗ | СН, | СН, | н | Р | ||
| 33 | В35 | уу | СОСНз | СН | ЫСН, | СНз | СР, | н | н | .НС1 | |
| 9 | В8.Ь | УУ 1У | СОСНз | СН | ΝΗ | ΝΗ | СРз | н | н | ||
| 13 | В8.С | УУ тУ | СОСНз | СН | ΝΗ | Ν-СНз | СРз | н | н | ||
| 14 | В8.4 | УУ Ν-1 | СОСН, | СН | ΝΗ | 61-С(=О)СНз | СР, | н | н | ||
| 47 | В11 | УУ (У | СОСН, | сн | ΝΗ | О | СР, | н | н | ||
| 34 | В14 | уу (У | СОСНз | СН | ΝΗ | СНз | н | СРз | н | ||
| 35 | В5 | уу Ν=^ | СОСНз | СН | ΝΗ | СНз | н | ОСН, | н | .2НС1 .НзО | |
| 50 | В5 | УУ 1У | СОСНз | сн | ΝΗ | СНз | н | Н | СР, | ||
| 36 | В9 | СОСНз | СН | (С-0)ЫН | СНз | н | н | Р | |||
| 37 | В5 | <°χ' Ν-\ | сн | сн | ΝΗ | СНз | СР, | н | н | ||
| 38 | В5 | /У Я | СОСНз | сн | ΝΗ | СН, | СР, | н | н | ||
| 39 | В5 | у°У ьУ | сн | сн | ΝΗ | СНз | СР, | н | н | ||
| 15 | В5 | .........Ν».ντχ' -у | СОСНз | сн | ΝΗ | СНз | СР3 | н | н | ||
| 75 | В1 | сг | сн | сн | ΝΗ | СНз | СР, | н | н | ||
| 46 | В1 | Ο I | сн | сн | ΝΗ | СНз | СРз | н | н |
- 46 021776
- 47 021776
| № соед | Пр. | Ней | Α1 | А1 | I? | Ζ” | к1 | а1 | нг | Солевые формы/ Стерео- химия/ ОК |
| 88 | В11 | ΥΥ | СР | СН | ΝΗ | О | С1 | н | н | |
| 43 | В5 | γγ | СОСН, | СН | ΝΗ | СН2 | СРз | н | н | |
| 44 | В5 | γγ | сосн, | СН | ΝΗ | СН2 | н | Р | н | |
| 89 | В17 | γγ | СОСНз | сн | ΝΗ | сн2 | н | н | СРз | |
| 91 | В17 | γγ | СОСН, | сн | ΝΗ | сн2 | СНз | н | Р | |
| 92 | В11 | γγ Μ | СОСНз | сн | ΝΗ | 0 | СНз | н | Р | |
| 90 | В17 | γγ | СН | сн | ΝΗ | сн2 | сн, | н | Р | |
| 93 | В17 | γγ | сн | сн | ΝΗ | сн2 | СН, | н | Р | (К) |
| 94 | В17 | Υγ | СН | сн | ΝΗ | сн2 | СНз | н | Р | (5) |
| 82 | В17 | γγ | СОСНз | сн | ΝΗ | сн2 | Р | н | Р | |
| 95 | В17 | γγ' Μ | СОСНз | сн | ΝΗ | сн2 | г | н | Р | Энантиомер В |
| 96 | В17 | γγ | СОСНз | сн | ΝΗ | сн2 | Р | н | Р | Энантиомер А |
| 42 | В5 | γγ | СН | сн | ΝΗ | сн2 | СРз | н | н | |
| 97 | В17 | γγ | СН | сн | ΝΗ | сн2 | СРз | н | н | ОК: -42.07° |
| 98 | В17 | γγ | СН | сн | ΝΗ | сн2 | СР, | н | н | ОК: +40.65° |
| 99 | В17 | γγ | СОСНз | сн | ΝΗ | сн2 | Р | н | н | |
| 100 | В11 | γγ | СОСН, | сн | ΝΗ | 0 | Р | н | Р | |
| 1 | В1 | γγ Μ | СОСНз | сн | ΝΗ | сн2 | н | н | Р | |
| № соед. | Пр. | Ней | А1 | А1 | 1? | ζ | к” | кг | к’ | Солевые формы/ Стерео- |
| ОК | ||||||||||
| 16 | В1 | γγ | СОСН, | N | ΝΗ | сн2 | н | н | Р | |
| ιοί | В17 | γγ | СОСНз | сн | ΝΗ | сн-сн. | н | н | Р | С15 (рац) |
| 102 | В17 | γγ | СР | сн | ΝΗ | сн2 | н | ОСН, | н | |
| 103 | В17 | γγ | СН | сн | ΝΗ | сн2 | н | ОСН, | н | |
| 104 | В17 | γγ | СОСНз | сн | ΝΗ | сн2 | н | Р | ОСНз | 1.3 НС1 2.3 Н2О |
| 105 | В6 | γγ | СН | сн | ΝΗ | сн2 | н | Р | ОСНз | 1.6 НС1 2.4 Н2О |
| 106 | В17 | γγ | СН | сн | ΝΗ | сн2 | н | ОСНз | Р | |
| 107 | В17 | γγ | СОСН, | сн | ΝΗ | сн2 | н | ОСН, | Р | |
| 111 | В17 | ΥΥ Ν^Ι | СОСНз | сн | ΝΗ | сн2 | н | 'Ί4-· 1 | н | |
| 45 | В1 | γγ ...ΝΥ> | СН | сн | ΝΗ | сн2 | СРз | н | н |
- 48 021776
Таблица 1с
- 49 021776
Аналитическая часть
ЬСМ§ (жидкостная хроматомасс-спектрометрия).
Общая методика А.
Жидкостное хроматографическое измерение проводили с помощью системы ЛссцЩу ИРЬС (сверхэффективной жидкостной хроматографии) (фирмы \Уа1ег8), включающей бинарный насос, устройство ввода пробы, нагреватель колонки (установленный на 55°С), детектор на диодной матрице (ΌΑΌ) и колонку, указанную ниже в соответствующих методах. Поток из колонки направляли в масс-спектрометр. Детектор масс-спектрометра был скомпонован с источником электрораспылительной ионизации. Массспектры регистрировали при сканировании от 100 до 1000 через 0,18 с с использованием времени переключения 0,02 с. Напряжение на кончике капилляра составляло 3,5 кВ, и температуру источника ионизации поддерживали при 140°С. В качестве распыляющего газа использовали Ν2. Сбор данных осуществляли с помощью система сбора и обработки данных ХУаЮгк-Мюготакк Ма88Ьупх-Ореп1упх.
Общая методика В.
ВЭЖХ измерение проводили с помощью системы АШапсе НТ 2790 (фирмы \Уа1ег8), включающей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический дозатор, колоночный термостат (установленный на 45°С, если не указано иначе), детектор на диодной матрице и колонку, указанную в соответствующих методах ниже. Поток из колонки направляли в масс-спектрометр. Детектор массспектрометра был скомпонован с источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры регистрировали при сканировании от 100 до 1000 через 1 с с использованием времени переключения 0,1 с. Напряжение на кончике капилляра составляло 3 кВ и температуру источника ионизации поддерживали при 140°С. В качестве распыляющего газа использовали Ν2. Сбор данных осуществляли с помощью система сбора и обработки данных \Уа1ег8-М1сгота88 Ма88Ьупх-Ореп1упх.
Общая методика С.
ВЭЖХ измерение проводили с помощью модуля ЛдПеШ 1100, включающего насос, детектор на диодной матрице (длина волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, указанную в соответствующих методах ниже. Поток из колонки направляли в ЛдПеШ М§Э серии О1946С и О1956А. Детектор массспектрометра был скомпонован с АРМ!? (источником электрораспылительной ионизации при атмосферном давлении). Масс-спектры регистрировали при сканировании от 100 до 1000. Напряжение на кончике капилляра составляло 2500 В в режиме положительной ионизации и 3000 В в режиме отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру осушающего газа поддерживали при 350°С при расходе 10 л/мин.
ЬСМ§ метод 1.
В дополнение к общей методике А: сверхэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой проводили на в колонке со смесью мостикового этилсилоксана/диоксида кремния (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1ег8 ЛссцЩу) при расходе 0,8 мл/мин. 2 подвижных фазы (подвижная фаза А: 25 мМ ацетат аммония (ИН4ОЛс)/СН3СИ 95/5; подвижная фаза В: СН3СИ) использовали для осуществления градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В через 1,3 мин и с выдержкой 0,3 мин. Использовали объем
- 50 021776 вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 метод 2.
В дополнение к общей методике В: нагреватель колонки устанавливали на 40°С. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке К1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при расходе 1,6 мл/мин. 3 подвижных фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ЫН4ОАс + 5% СН3С№ подвижная фаза В: СН3С^ подвижная фаза С: МеОН) использовали для осуществления градиента от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С через 6,5 мин, до 1% А и 99% В через 1 мин и поддерживали эти условия в течение 1 мин и повторно уравновешивали колонку с помощью 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 метод 3.
В дополнение к общей методике В: нагреватель колонки устанавливали на 40°С. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке К1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при расходе 1,6 мл/мин. 3 подвижных фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ЫН4ОАс + 5% СН3С№ подвижная фаза В: СН3С^ подвижная фаза С: МеОН) использовали для осуществления градиента от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С через 6,5 мин, до 1% А и 99% В через 0,5 мин и поддерживали эти условия в течение 1 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 метод 4.
В дополнение к общей методике В: нагреватель колонки устанавливали на 45°С. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке АНаШО С18 (3,5 мкм, 4,6^ 100 мм) при расходе 1,6 мл/мин. 2 подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% МеОН + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в Н2О/МеОН 95/5) использовали для осуществления градиента от 100% В до 5% В + 95% А через 9 мин и поддерживали эти условия в течение 3 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 метод 5.
В дополнение к общей методике А: сверхэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой проводили на колонке ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; ^а!ег§ АссцШу) при расходе 0,8 мл/мин. 2 подвижных фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О/МеОН 95/5; подвижная фаза В: МеОН) использовали для осуществления градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В через 1,3 мин и с выдержкой 0,2 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Температуры плавления.
Если не указано иначе, то температуры плавления (т.р.) определяли на приборе Э8С823е (Мей1егТо1ейо). Температуры плавления измеряли при температурном градиенте 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°С. Значения представляли собой максимальные значения.
Результаты аналитических измерений приведены в табл. 2а.
- 51 021776 и т.р. (температура плавления в °С). (η.ά. означает, что величину не определяли)
Таблица 2а. Время удерживания (К!) в минутах, пик [М+Н]+ (протонированная молекула), ЬСМ§ метод
| № соед. | К* | [М+ Н|+ | Способ ЬСМ8 | т. пл. (°С) |
| 1 | 1.16 | 430 | 1 | 207.1 |
| 2 | 1.25 | 442 | 1 | 186.7 |
| 3 | 5.81 | 466 | 2 | 195.5 |
| 4 | 1.32 | 484 | 1 | η,ά. |
| 5 | 0.95 | 419 | 1 | η,ά. |
| 6 | 1.07 | 483 | 1 | 238.4 |
| 13 | 1.05 | 484 | 1 | п.а. |
| 14 | 0.86 | 512 | 1 | п.а. |
| 15 | 1.02 | 470 | 1 | 233.2 |
| 16 | 1.06 | 431 | 1 | п.а. |
| 17 | 1.08 | 470 | 1 | п.а. |
| 18 | 1.04 | 436 | 1 | п.а. |
| 19 | 6.20 | 429 | 2 | η.ά. |
| 20 | 1.15 | 465 | 1 | 175.0 |
| 21 | 1.09 | 465 | 1 | η.ά. |
| 22 | 1.16 | 466 | 1 | 199.0 |
| 23 | 1.12 | 466 | 1 | 220.3 |
| 24 | 1.14 | 436 | 1 | п.а. |
| 25 | 1.12 | 430 | 1 | 251.0 |
| 26 | 1.17 | 426 | 1 | 228.1 |
| 27 | 1.01 | 435 | 1 | п,а. |
| 28 | 1.01 | 435 | 1 | 195.0 |
| 29 | 1.02 | 435 | 1 | 193.2 |
| 30 | 0.98 | 419 | 1 | 200.6 |
| 31 | 1.06 | 469 | 1 | 187.9 |
| 32 | 1,01 | 433 | 1 | 249.0 |
| 33 | 1.12 | 483 | 1 | η.ά. |
| 34 | 1.05 | 469 | 1 | 224.9 |
| 35 | 5.96 | 431 | 4 | 163.0 |
| 36 | 4.70 | 447 | 3 | η.ά. |
| 37 | 6.07 | 440 | 2 | 207.4 |
| 38 | 1.12 | 470 | 1 | 258.5 |
| 39 | 1.12 | 440 | 1 | 162.0 |
| 40 | 1.04 | 442 | 1 | η.ά. |
| 41 | 1.10 | 416 | 1 | 227.2 |
| 42 | 1.13 | 450 | 1 | η.ά. |
| 43 | 1.13 | 480 | 1 | п.а. |
| 44 | 1.05 | 430 | 1 | 170.1 |
| 45 | 1.18 | 464 | 1 | п.а. |
| 46 | 1.12 | 436 | 1 | п.а. |
| 47 | 0.90 | 471 | 5 | 202.9 |
| 48 | 6.72 | 487 | 4 | 204.4 |
| 49 | 0.97 | 419 | 1 | 188.3 |
| 50 | 1.07 | 469 | 1 | 229.7 |
| 51 | 1.05 | 469 | 1 | η.ά. |
| 52 | 1.03 | 480 | 5 | п. а. |
| 62 | 1.13 | 480 | 1 | η.ά. |
| 63 | 7.15 | 483 | 4 | п.а. |
| 65 | 5.93 | 482 | 2 | η.ά. |
| 68 | 1.10 | 416 | 1 | п.а. |
| № соед. | Κι | [М+ нГ | Способ ЬСМЗ | т. пл. (°С) |
| 181 | 1.23 | 483 | 1 | η.ά. |
| 182 | 1.14 | 498 | 1 | 173.1 |
| 183 | 6.22 | 430 | 4 | 204.6 |
| 184 | 1.09 | 448 | 1 | 221.5 |
| 185 | 1.05 | 430 | 1 | 175.1 |
| № соед. | К* | [М+ Н]+ | Способ ЬСМЗ | т. пл. (°С) |
| 7 | 1.04 | 431 | 1 | 235.0 |
| 8 | 1.32 | 466 | 1 | 206.9 |
| 9 | 5.28 | 470 | 2 | 248.0 |
| 10 | 0.99 | 430 | 1 | η,ά. |
| 11 | 1.01 | 431 | 1 | 278.9 |
| 12 | 1.12 | 442 | 1 | 268.2 |
| 72 | 5.79 | 459 | 2 | п,а. |
| 73 | 1.10 | 416 | 1 | η.ά. |
| 74 | 1.14 | 440 | 1 | п.а. |
| 75 | 1.10 | 436 | 1 | 240.4 |
| 76 | 1.00 | 418 | 1 | 216.1 |
| 77 | 1.09 | 446 | 1 | 167.9 |
| 78 | 1.09 | 446 | 1 | 169.0 |
| 79 | 1.01 | 448 | 1 | η.ά. |
| 80 | 1.02 | 448 | 1 | η. а. |
| 81 | 1.05 | 418 | 1 | 193.7 |
| 82 | 1.06 | 448 | 1 | 192.7 |
| 83 | 1.07 | 482 | 1 | 139.5 |
| 84 | 1.07 | 482 | 1 | 89.6 |
| 85 | 1.05 | 452 | 1 | η.ά. |
| 86 | 0.97 | 470 | 5 | п.а. |
| 87 | 0.87 | 448 | 5 | 181.3 |
| 88 | 1.05 | 436 | 1 | п.а. |
| 89 | 1.14 | 480 | 1 | п.а. |
| 90 | 1.08 | 414 | 1 | 153.9 |
| 91 | 1.09 | 444 | 1 | 161.4 |
| 92 | 1.03 | 446 | 1 | 201.9 |
| 93 | 1.07 | 414 | 1 | п.а. |
| 94 | 1.07 | 414 | 1 | η.ά. |
| 95 | 1.06 | 448 | 1 | η.ά. |
| 96 | 1.06 | 448 | 1 | п.а. |
| 97 | 1.14 | 450 | 1 | η.ά. |
| 98 | 1.14 | 450 | 1 | 157.1 |
| 99 | 1.04 | 430 | 1 | 214.9 |
| 100 | 0.98 | 450 | 1 | 217.2 |
| 101 | 0.98 | 444 | 5 | 122.1 |
| 102 | 1.07 | 430 | 1 | 148.4 |
| 103 | 1.01 | 412 | 1 | 221.6 |
| 104 | 1.03 | 460 | 1 | η.ά. |
| 105 | 1.01 | 430 | 1 | η,ά. |
| 106 | 1.03 | 430 | 1 | 150.6 |
| 107 | 1.03 | 460 | 1 | 147.4 |
| 110 | 1.09 | 464 | 1 | 174.0 |
| 111 | η,ά. | η.ά. | - | п.а. |
| 114 | 1.14 | 468 | 1 | 194.4 |
| 115 | 6.61 | 460 | 4 | п.а. |
| 116 | 1.08 | 434 | 1 | 234.4 |
| 144 | 1.16 | 464 | 1 | п. а. |
| 151 | 1.16 | 494 | 1 | 146.8 |
| 172 | 1.05 | 460 | 1 | п. а. |
| № соед. | к* | [М+ нГ | Способ ЬСМ8 | т. пл, <°С) |
| 186 | 1.02 | 431 | 1 | п.а. |
| 187 | 1.12 | 442 | 1 | η,ά. |
Для Со. №. 66, определяли пик [М-Н]-: К! 1,10; [М-Н]- 444; ЬСМ§ метод 1; температура плавления: 176,6°С.
- 52 021776
Оптическое вращение (ОК).
Оптическое вращение измеряли на поляриметре Регкт Е1тег 341. [а]с 20 указывает оптическое вращение, измеренное при использовании света с длиной волны (λ) 365 нм или 589 нм при температуре 20°С. Длина пути света при прохождении кюветы составляет 1 дм. После фактического значения длины волны (λ) в нм приводятся концентрация соединения (Сопс.) и растворитель для приготовления раствора, которые использовались для измерения оптического вращения.
Таблица 2Ь. Оптическое вращение
| № соед. | λ | Концентрация соединения | Раство- ритель | |
| 28 | +45.94° | 365 | 0.3004% м./об. | МеОН |
| 29 | -42.61° | 365 | 0.3168 % м./об. | МеОН |
| 68 | +23.74° | 589 | 0.4296% м./об. | ϋΜΡ |
| 73 | -18.39° | 589 | 0.3806% м/об. | ϋΜΡ |
| 77 | -20.33° | 589 | 0.2312%м./об. | МеОН |
| № соед. | [<х]пМ | λ | Концентрация соединения | Раство- ритель |
| 78 | +19.43° | 589 | 0,2110 % м./об. | МеОН |
| 93 | -33.53 | 589 | 0.3460% м /об. | МеОН |
| 94 | +33.46 | 589 | 0.3586 % м./об. | МеОН |
| 97 | -42.07° | 589 | 0.3518 %«/об. | МеОН |
| 98 | +40.65° | 589 | 0.3616 % м./об. | МеОН |
Хроматографии со сверхкритической подвижной фазой - масс-спектрометрия.
Для хроматографии со сверхкритической подвижной фазой - масс-спектрометрии использовали аналитическую систему фирмы Вегдег йхиитеШх (Ыетатк, ΌΕ, И8А), включающую модуль сдвоенного насоса (ЕСМ-1200) для подачи СО2 и модификатора, модуль контроля температуры для нагрева колонки (ТСМ2100) с регулированием температуры в интервале 1-150°С и переключателя клапанов колонки (Уа1со, УШ, НоихЮп, ТХ, И8А) для 6 различных колонок. Детектор на фотодиодной матрице (АдПеп! 1100, ^айЬтопп, Оегтапу) снабжен работающей при высоком давлении проточной кюветой (до 400 бар) и сконфигурирован с автодозатором СТС ЬС Мии РАЬ (фирмы Ьеар ТесЬпо1од1ех, СаггЬого, ЫС, И8А). Масс-спектрометр модели ΖΟ (фирмы \Уа1егх, МПГой, МА, И8А) с двойным электрораспылительным ортогональным интерфейсом объединен с системой для хроматографии со сверхкритической подвижной фазой. Контроль прибора, сбор и обработку данных осуществляли с помощью интегрированной платформы, состоящей из программного продукта 8ЕС РгоЫТо и программного продукта Махх1упх. В случае соединений № 83-84: хроматографию со сверхкритической подвижной фазой - масс-спектрометрию проводили на колонке ОЭ-Н (500x4,6 мм) (фирмы О;исе1 СЬетюа1 !пОих1г1ех ЬЙ) при расходе 3 мл/мин. Использовали две подвижных фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН, содержащий 0,2% ίΡτΝΉ2). Сначала 25% В поддерживали в течение 18 мин. Затем применяли градиент от 25% В до 50% В через 2,5 мин и поддерживали в течение 4,1 мин. Температуру колонны устанавливали на значение 50°С. При этих условиях соединение № 84 (энантиомер А) имело более короткое значение К! в колонке, чем соединение № 83 (энантиомер В). Результат измерения сравнивали с рацемической смесью. В случае соединений № 95-96: хроматографию со сверхкритической подвижной фазой - масс-спектрометрию проводили на колонке О1-Н (500x4,6 мм) (фирмы Эа1се1 СЬетюа1 !пОих1г1ех ЬЙ) при расходе 3 мл/мин. Использовали две подвижных фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН, содержащий 0,2% ίΡτΝΉ2). Сначала 25% В поддерживали в течение 18 мин. Затем применяли градиент от 25% В до 50% В через 2,5 мин и поддерживали в течение 4,1 мин. Температуру колонны устанавливали на значение 50°С. При этих условиях соединение № 96 (энантиомер А) имело более короткое значение К! в колонке, чем соединение № 95 (энантиомер В). Результат измерения сравнивали с рацемической смесью. В случае соединений № 79-80: хроматографию со сверхкритической подвижной фазой - масс-спектрометрию проводили на колонке О1-Н (500x4,6 мм) (фирмы Эа1се1 СЬетюа1 !пОих1г1ех ЬЙ) при расходе 3 мл/мин. Использовали две подвижных фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН, содержащий 0,2% ίΡτΝΉ2). 35% В поддерживали в течение 15 мин. Температуру колонны устанавливали на значение 50°С. При этих условиях соединение № 80 (энантиомер А) имело более короткое значение К! в колонке, чем соединение № 79 (энантиомер В). Результат измерения сравнивали с рацемической смесью.
ЯМР. Для ряда соединений были сняты 1Н ЯМР спектры на спектрометрах Вгикег ΌΡΧ-360, Вгикег ΌΡΧ-400 или Вгикег Ауапсе 600 со стандартными импульсными режимами, работающими при 360 МГц, 400 МГц и 600 МГц соответственно, с использованием СНЬОКОЕОКМ-ά (дейтерированного хлороформа, СЭСЕ) или ЭМ8О-Л6 (дейтерированного ЭМ8О, диметилй6-сульфоксида) в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) приводятся в частях на миллион (ррт) относительно тетраметилсилана (ТМ8), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
- 53 021776
| № соед. | Данные ЯМР | ||||
| 1 | (360 | МГц, | СОС13) δ м.д. 1,96-2,14 (м, 2Н) 2 | ,17- | 2,25 |
| (м, | ΙΗ) 2 | ,29-2,40 (м, 1Н) 2,58 (с, ЗН) 3,83 | (с, | ЗН) | |
| 4,12 | -4,27 | (м, ЗН) 6,68 (с, 1Н) 6,94 (дд, | σ=8 | ,23, | |
| 2,01 | Гц, | 1Н) 7,03 (τ, σ=8,78 Гц, 2Н) 7, | 16 | (дд, | |
| σ-8, σ=5, | 78, . 12 Гц | >,12 Гц, 2Н) 7,21-7,35 (м, 4Н) 8 , 1Н) | ,46 | (Д, | |
| 2 | (400 | МГц, | ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 2,48 (с, ЗН) 3,77 | (с, | ЗН) |
| 7,15 | (τ, | Д=7,27, 6,86 Гц, 1Н) 7,27 (дд, | σ=8 | ,07, | |
| 1, 61 | Гц, | 1Н) 7,28-7,39 (м, ЗН) 7,42-7,57 | (м, | 2Н) | |
| 7,60 | (ДД, | σ=7,27, 1,21 Гц, 1 Н) 7,61-7,64 | (м, | 2Н) | |
| 7,66 (дд, | (д, σ=6. | ЛИ,61 Гц, 1Н) 8,39 (д, σ=4,84 Гц, 86, 1,21 Гц, 1Н) 9,96 (с, 1Н) | 1Н) | 8,87 | |
| 3 | (360 | МГц, | ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 2,32 (с, ЗН) 3,78 | (с, | ЗН) |
| 7,16 | (т, | σ=6,95 Гц, 1Н) 7,22 (дд, σ=8,60, | 2,01 | Гц, | |
| ΙΗ) | 7,43 | (д, σ=8,78 Гц, 1Н) 7,52 (д, σ=6,95 | ГЦ, | 1Н) | |
| 7,61 | (Д, | Ц=7,32 Гц, 1Н) 7,66 (д, σ=2,20 | Гц, | 1Н) | |
| 7,71 | (т, | σ=7,68 Гц, 1Н) 7,80 (τ, σ=7,32 | Гц, | 1Н) | |
| 7,92 σ=6, | (д, 59, 1 | ,7=7,32 Гц, 1Н) 8,63 (с, 1Н) 8, ,10 Гц, 1Н) 10,00 (с, 1Н) | 87 | (дд, |
| 4 | (360 МГц, СОС13) δ м.д. 2,49 (с, ЗН) 3,92 (с, ЗН) 6,96 (дд, σ=8,60, 2,38 Гц, 1Н) 7,00 (τ, σ=6,95 Гц, 1Н) 7,01 (с, 1Н) 7,32-7,43 (м, 2Н) 7,48-7,61 (м, ЗН) 7,65 (д, σ=2,20 Гц, 1Н) 8,49 (С, 1Н) 8,51 (дд, σ=6,59, 0,73 Гц, 1Н) |
| 5 | (360 МГц, БМ5О-аб) δ м.д. 1,87-2,11 (м, ЗН) 2,12 (с, ЗН) 2,17-2,27 (м, 1Н) ,70 {с, ЗН) 4,13 (τ, σ=5,67 Гц, 2Н) 4,25 (дд, σ=8,97, 5,67 Гц, 1Н) 6,97 (с, 1Н) 7,07-7,22 (м, 4Н) 7,25-7,33 (м, 2Н) 7,38 (д, σ=1,46 Гц, 1Н) 7,59 (д, σ=1,10 Гц, 1Н) 9,37 (с, 1Н) |
| 6 | (360 МГц, СМЗО-аб) δ м.д. 2,14 (с, ЗН) 3,75 (с, ЗН) 7,01 (с, 1Н) 7,14 (τ, σ=6,95 Гц, 1Н) 7,19-7,26 (м, 2Н) 7,51 (д, σ=7,32 Гц, 1Н) 7,59 (с, 1Н) 7,63 (с, 1Н) 7,65-7,71 (м, 2Н) 7,83 (дд, σ=8,96, 2,01 Гц, 1Н) 8,89 (дд, σ=6,59, 0,73 Гц, 1Н) 9,98 (с, 1Н) |
| 7 | (600 МГц, ОМЗО-аб) δ м.д. 2,14 (с, ЗН) , 3,76 (с, ЗН), 7,01 (с, 1Н), 7,15 (τ, σ=7,0 Гц, 1Н) , 7,22 (с, 2Н) , 7,44-7,54 (м, 2Н) , 7,60 (дд, σ=7,3, 1,2 Гц, 1Н) , 7,61-7,64 (м, ЗН) , 7,69 (с, 1Н) , 8,86 (дд, σ=6,7, 1,2 Гц, 1Н), 9,95 (с, 1Н) |
| 8 | (360 МГц, ЭМЗО-аб) δ м.д. 2,14 (с, ЗН) 3,76 (с, ЗН) 7,04 (с, 1Н) 7,23 (дд, 7=8,78, 1,83 Гц, 1Н) 7,26 (д, σ=8,78 Гц, 1Н) 7,62 (д, σ=1,83 Гц, 1Н> 7,67 (с, 1Н) 7,74-7,89 (м, ЗН) 7,97 (д, σ=7,68 Гц, 1Н) 8,24 (д, σ=4,39 Гц, 1Н) 8,98 (д, σ=4,39 Гц, 1Н) 10,23 (с, 1Н) |
| 9 | (400 МГц, РМЗО-ае) δ м.д. 2,13 (с, ЗН) 3,22-3,32 (м, 1Н) 3,32-3,42 (м, 2Н) 3,68 (с, ЗН) 4,04-4,13 (м, 1Н) 4,13-4,24 <м, 1Н) 5,33 (д, σ=4,04 Гц, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,07 (дд, σ=8,48, 2,02 Гц, 1Н) 7,14 (д, σ=8,48 Гц, 1Н) 7,36 (д, σ=2,02 Гц, 1Н) 7,49-7,57 (м, 2Н) 7,61 (д, σ=0,81 Гц, 1Н) 7,64 (τ, σ=8,07 Гц, 1Н) 7,77 (д, σ=8,07 Гц, 1Н) 9,34 (с, 1Н) |
| 10 | (360 МГц, СОС13) δ м.д. 2,30 (с, ЗН) 2,43 (с, ЗН) 3,88 (С, ЗН) 6,87 (с, 1Н) 7,00-7,11 (м, ЗН) 7,17 |
- 54 021776
| (с, ΙΗ) 7,20 (д, σ=8,42 Гц, ΙΗ) 7,57 (д, Ц=2,20 Гц, ΙΗ) 7,63 (с, ΙΗ) 7,73 {дд, σ=8,42, 5,85 Гц, ΙΗ) 8,21 (дд, 0=4,39, 0,73 Гц, 1Н) 8,41 (дд, σ=4,39, 0,73 Гц, 1Н) | |
| 11 | (360 МГц, СЭС13) δ м.д. 2,30 (д, σ=1,10 Гц, ЗН) 2,43 (с, ЗН) 3,94 (с, ЗН) 6,89 (т, σ=1,10 Гц, 1Н) 7,027,13 (м, 2Н) 7,58 (д, σ=8,42 Гц, 1Н) 7,66 (д, σ=1,46 Гц, 1Н) 7,67 (с, 1Н) 7,73 (дд, σ=8,23, 6,04 Гц, 1Н) 7,79 (д, σ=8,42 Гц, 1Н) 8,23 (д, σ=4,39 Гц, 1Н) 8,43 (д, σ=4,39 Гц, 1Н) |
| 12 | {360 МГц, СОС13) δ м.д. 2,43 (с, ЗН) 2,60 (с, ЗН) 3,95 (с, ЗН) 7,03-7,13 (м, 2Н) 7,33 (д, Д=5,49 Гц, 1Н) 7,37 (с, 1Н) 7,69 (с, 1Н) 1,11-1,16 (м, 2Н) 7,81 (д, 1Н) 8,23 (дд, σ=4,39, 0,73 Гц, 1Н) 8,44 (дд, Д=4,39, 0,73 Гц, 1Н) 8,50 (д, Д=5,12 Гц, 1Н) |
| 13 | (400 МГц, ΏΜ5Ο-ά6) δ м.д. 2,12 (д, σ=0,81 Гц, ЗН) 2,19 (с, ЗН) 3,05 (тд, σ=12,11, 4,04 Гц, 1Н) 3,34 (дд, σ=12,11, 4,04 Гц, 1Н) 3,66 (с, ЗН) 4,17 (дд, Ц=12,11, 3,43 Гц, 1Н) 4,30 (тд, σ=12,11, 4,44 Гц, 1Н) 4,69 (с, 1Н) 6,95 (с, 1Н) 7,02 (дд, σ=8,88, 2,22 Гц, 1Н) 7,12 (д, σ=8,88 Гц, 1Н) 7,39 (д, σ=2,22 Гц, 1Н) 7,53 (т, σ-7,47 Гц, 1Н) 7,57 (д, σ=1,21 Гц, 1Н) 7,59-7,72 (м, 2Н) 7,76 (д, σ=7,67 Гц, 1Н) 9,42 (с, 1Н) |
| 14 | (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 2,12 (с, ЗН) , 2,14 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,85-3,94 т, 1Н), 4,22-4,35 (м, 2Н), 4,38 (д, σ=14,9 Гц, 1Н) , 6,81 (с, 1Н) , 6,92 (с, 1Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,35 (д, σ=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н) , 7,49-7,57 (м, 2Н) , 7,60 (т, σ=7,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, σ=7,7 Гц, 1Н), 9,06 (с, 1Н) |
| 15 | (360 МГц, СЛС13) δ м.д. 1,84-2,00 (м, 1Н) 2,08-2,34 (м, 2Н) 2,39-2,47 (м, 1Н) 2,48 (с, ЗН) 3,86 (с, ЗН) 4,16-4,36 (м, 2Н) 4,57 (дд, σ=9,51, 5,85 Гц, 1Н) 6,69 (с, 1Н) 6,84 (дд, σ=8,42, 1,83 Гц, 1Н) 7,11 (д, σ=7,68 Гц, 1Н) 7,39 (т, σ=7,32 Гц, 1Н) 7,46 (д, |
| σ=1,83 Гц, 1Н) 7,47-7,53 (м, 2Н) 7,72 (д, σ=7,68 Гц, 1Н) 8,44 (с, 1Н) | |
| 16 | (360 МГц, СОС13) δ м.д. 1,87-2,47 (м, 4Н) 2,59 (с, ЗН) 3,90 (с, ЗН) 4,16-4,27 (м, ЗН) 7,04 (т, σ=8,60 Гц, 2Н) 7,11-7,19 (м, 2Н) 7,29-7,34 (м, 1Н) 7,36 (с, 1Н) 7,56 (д, Э=8,05 Гц, 1Н) 7,68 (д, 0=8,05 Гц, 1Н) 8,42-8,53 (м, 1Н) |
| 19 | (360 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 2,14 (с, ЗН) 2,23 (с, ЗН) 3,76 (С, ЗН) 7,02 (с, 1Н) 7,07-7,18 (м, 2Н) 7,197,30 (м, ЗН) 7,43 (дд, σ=8,4, 5,9 Гц, 1Н) 7,51 (дд, σ=7,3, 1,1 Гц, 1Н) 7,65 (д, σ=7,3 Гц, 2Н) 8,84 (дд, σ=6,6, 0,7 Гц, 1Н) 9,96 (с, 1Н) |
| 28 | (360 МГц, СОС13) δ м.д. 1,99-2,25 (м, ЗН) 2,29 (с, ЗН) 2,31-2,42 (м, 1Н) 3,81 (с, ЗН) 4,22 (т, σ=5,9 Гц, 2Н) 4,64 (т, σ=6,6 Гц, 1Н) 6,65 (с, 1Н) 6,84 (с, 1Н) 5,90 (дд, σ=8,4, 2,2 Гц, 1Н) 6,95-7,04 (м, 1Н) 7,12 (д, σ=8,4 Гц, 1Н) 7,17-7,25 (м, 2Н) 7,34 (д, σ=2,2 Гц, 1Н) 7,38-7,46 (м, 1Н) 7,59 (с, 1Н) |
| 31 | (360 МГц, СБС13) δ м.д. 1,85-2,00 (м, 1Н) 2,08-2,23 (м, 1Н) 2,23-2,34 (м, 4Н) 2,39-2,51 (м, 1Н) 3,80 (с, ЗН) 4,15-4,33 (м, 2Н) 4,57 (дд, σ=9,5, 5,9 Гц, 1Н) 6,67 (с, 1Н) 6,83 (т, σ=1,1 Гц, 1Н) 6,87 (дд, σ=θ,6, 2,4 Гц, 1Н) 7,06-7,15 (м, 2Н) 7,33 (д, σ=2,2 Гц, 1Н) 7,39 (т, σ=7,5 Гц, 1Н) 7,50 (г, σ=7,1 Гц, 1Н) 7,58 (д, σ=1,1 Гц, 1Н)7,71 (д, σ=8,1 Гц, 1Н) |
| 41 | (360 МГц, СРС13) δ м.д. 1,97-2,25 (м, ЗН) 2,30-2,41 (м, 1Н) 2,60 (с, ЗН) 4,23 (т, σ=5,85 Гц, 2Н) 4,65 (т, σ=6,40 Гц, 1Н) 6,70 (с, 1Н) 6,92-7,02 (м, 1Н) 7,17-7,25 (м, 2Н) 7,29 (дд, σ=5,49, 1,46 Гц, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 7,38-7,46 (м, 1Н) 7,52 (м, 2Н) 7,59 (м, 2Н) 8,49 (д, σ=5,49 Гц, 1Н) |
| 42 | (360 МГц, СПС13) δ м.д. 1,85-1,99 (м, 1Н) 2,08-2,22 (м, 1Н) 2,22-2,33 (м, 1Н) ,38-2,50 (м, 1Н) 2,60 (с, ЗН) 4,18-4,36 (м, 2Н) 4,58 (дд, σ=9,1, 5,9 Гц, 1Н) 6,69 (с, 1Н) 7,11 (д, σ=7,7 Гц, 1Н) 7,29 (дд, |
- 55 021776
| σ=5,1, 1,8 Гц, ΙΗ) 7,34 (д, σ=1,8 Гц, ΙΗ) 7,39 (τ, σ=7,7 Гц, ΙΗ) 7,45-7,54 (м, 3Η) 7,55-7,63 (м, 2Η) 7,72 (д, 7=7,7 Гц, ΙΗ) 8,49 (д, σ=5,1 Гц, ΙΗ) | |
| 43 | (360 МГц, СБС13) δ м.д. 1,86-2,00 (м, ΙΗ) 2,06-2,22 (м, ΙΗ) 2,22-2,35 (м, ΙΗ) 2,38-2,51 (м, ΙΗ) 2,58 (с, ЗН) 3,82 (с, ЗН) 4,16-4,36 (м, 2Н) 4,58 (дд, σ=9,1, 5,9 Гц, 1Н) 6,66 (с, 1Н) 6,92 (дд, σ=8,4, 2,2 Гц, 1Н) 7,11 (д, σ=7,7 Гц, 1Н) 7,24 (д, Ф=8,4 Гц, 1Н) 7,26-7,29 (м, 1Н) 7,29-7,33 (м, 2Н) 7,39 (τ, σ=7,7 Гц, 1Н) 7,50 (τ, σ=7,7 Гц, 1Н) 7,72 (д, σ=7,3 Гц, 1Н) 8,46 (д, Ц=5,1 Гц, 1Н) |
| 62 | (360 МГц, ОМЗО-а6) δ м.д. 2,01-2,19 (м, 1Н) 2,39- 2,48 (м, 1Н) 2,74 (с, ЗН) 3,03 (дд, σ=16,6, 4,9 Гц, 1Н) 3,14 (дд, σ=16,6, 11,2 Гц, 1Н) 3,40-3, 58 (м, 1Н) 3,87 (с, ЗН) 4,09-4,21 (м, 1Н) 4,22-4,31 (м, 1Н) 7,39 (дд, σ=8,6, 2,0 Гц, 1Н) 7,46-7,55 (м, 2Н) 7,63 (д, Д=8,4 Гц, 1Н) 7,69-7,80 (м, 2Н) 7,80-7,87 (м, 1Н) 8,05 (дд, σ=6,4, 1,6 Гц, 1Н) 8,09 (д, σ=ι,6 Гц, 1Н) 8,63 (д, σ=6,6 Гц, 1Н) 9,86 (с, 1Н) |
| 65 | (360 МГц, СГС13) δ м.д. 2,58 (с, ЗН) 3,83 (с, ЗН) 4,14-4,31 (м, 2Н) 4,35-4,55 (м, 2Н) 6,14 (с, 1Н) 6,69 (с, 1Н) 6,92 (дд, σ=8,2, 2,0 Гц, 1Н) 7,19-7,35 (м, 4Н) 7,40 (д, Ц=7,3 Гц, 1Н) 7,45-7,64 (м, 2Н) 7,77 (д, σ=7,0 Гц, 1Н) 8,46 (д, σ=5,1 Гц, 1Н) |
| 66 | (360 МГц, СЮС1з) δ м.д. 1,98-2,25 (м, ЗН) 2,27-2,45 (м, 1Н) 2,58 (с, ЗН) 3,83 (с, ЗН) 4,22 (τ, σ=5,9 Гц, 2Н) 4,65 (τ, σ=6,6 Гц, 1Н) 6,66 (с, 1Н) 6,95 (дд, Ф=8,4, 1,5 Гц, 1Н) 6,98-7,04 (м, 1Н) 7,18-7,35 (м, 6Н) 7,36-7,46 (м, 1Н) 8,46 (д, σ=5,1 Гц, 1Н) |
| 68 | (360 МГц, С1)С13) δ м.д. 1, 98-2,24 (м, ЗН) 2,28-2,42 (м, 1Н) 2,60 (с, ЗН) 4,23 (τ, σ=5,85 Гц, 2Н) 4,65 (τ, σ=6,40 Гц, 1Н) 6,78 (с, 1Н) 6,92-7,02 (м, 1Н) 7,18-7,25 (м, 2Н) 7,29 (дд, σ=5,49, 1,46 Гц, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 7,38-7,45 (м, 1Н) 7,51 (м, 2Н) 7,59 (м, 2Н) 8,48 (д, σ=5,49 Гц, 1Н) |
| 73 | (360 МГц, СЛС13) δ м.д. 1,98-2,24 (м, ЗН) 2,28-2,45 (м, 1Н) 2,61 (с, ЗН) 4,23 (τ, σ=5,85 Гц, 2Н) 4,66 (τ, σ=6,40 Гц, 1Н) 6,70 (С, 1Н) 6,93-7,04 (м, 1Н) 7,17-7,25 (м, 2Н) 7,29 (дд, σ=5,49, 1,46 Гц, 1Н) 7,35 (с, 1Н) 7,38-7,45 (м, 1Н) 7,52 (м, 2Н) 7,59 (м, 2Н) 8,49 (д, σ=5,49 Гц, 1Н) |
| 75 | (360 МГц, СТ5С13) δ м.д. 1,83-2,00 (м, 1Н) 2,06-2,23 (м, 1Н) 2,23-2,35 (м, 1Н) 2,37-2, 52 (м, 1Н) 4,17- 4,36 (м, 2Н) 4,58 (дд, σ=9,1, 5,9 Гц, 1Н) 6,72 (с, 1Н) 7,11 (д, σ=7,7 Гц, 1Н) 7,35-7,42 (м, 1Н) 7,457,54 (м, 5Н) 7,57-7,65 (м, 2Н) 7,72 (д, σ=7,7 Гц, 1Н) 8,60 (д, σ=5,5 Гц, 2Н) |
| 78 | (360 МГц, СОС13) δ м.д. 1,99-2,26 (м, ЗН) 2,28-2,44 (м, 1Н) 2,58 (с, ЗН) 3,83 (с, ЗН) 4,22 (τ, σ=5,9 Гц, 2Н) 4,65 (т, Ф=6,6 Гц, 1Н) 6,69 (с, 1Н) 6,95 (дд, σ=8,4, 2,2 Гц, 1Н) 6,97-7,04 (м, 1Н) 7,19-7,25 (м, ЗН) 7,28 (дд, σ=5,1, 1,5 Гц, 1Н) 7,30-7,34 (м, 2Н) 7,36-7,46 (м, 1Н) 8,46 (д, Ф=5,1 Гц, 1Н) |
| 81 | (360 МГц, СОС13) δ м.д. 1,91-2,07 (м, 1Н) 2,08-2,27 (Μ, 2Н) 2,27-2,39 (м, 1Н) 2,60 (с, ЗН) 4,09-4,33 (м, 2Н) 4,41 (дд, Ф=8,2, 6,0 Гц, 1Н) 6,68 (с, 1Н) 6,79-6,90 (м, 2Н) 6, 98-7, 09 (м, 1Н) 7,29 (д, σ=5,5 Гц, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 7,45-7,55 (м, 2Н) 7,55-7,63 (м, 2Н) 8,49 (д, Ф=5,1 Гц, 1Н) |
| 82 | (360 МГц, СОС13) δ м.д. 1,94-2,07 (м, 1Н) 2,07-2,26 (м, 2Н) 2,27-2,39 (м, 1Н) 2,58 (с, ЗН) 3,83 (с, ЗН) 4,08-4,30 (м, 2Н) 4,41 (дд, σ=8,4, 5,9 Гц, 1Н) 6,66 (с, 1Н) 6,80-6,89 (м, 2Н) 6,95 (дд, σ=8,4, 2,2 Гц, 1Н) 6,98-7,11 (м, 1Н) 7,24 (д, Ф=8,4 Гц, 1Н) 7,26- 7,29 (м, 1Н) 7,29-7,33 (м, 2Н) 8,46 (д, σ=5,1 Гц, 1Н) |
| 87 | (360 МГц, С0С13) δ м.д. 2,58 (с, ЗН) 3,84 (с, ЗН) 4,14-4,28 (м, 2Н) 4,33-4,46 (м, 2Н) 6,20 (с, 1Н) 6,69 (с, 1Н) 6,94 (дд, Ф=8,2, 2,0 Гц, 1Н) 7,22-7,39 (м, 7Н) 7,47 (д, Ф=7,7 Гц, 1Н) 8,46 (д, Ф=5,1 Гц, |
- 56 021776
| 1Н) | |
| 90 | (360 МГц, ОТС1г) δ м.д. 1,84-1, 99 (м, 1н) 2,00-2,15 (м, 1Н) 2,15-2,34 (м, 2Н> 2,38 (с, ЗН) 2,60 (о, ЗН) 4,23 (τ, Л=5,9 Гц, 2Н> 4,31-4,40 (м, 1Н) 6,71 (с, 1Н) 5,81-6,88 (м, 2Н) 6,92 (Д, Л=9,5 Гц, 1Н) 7,29 (дд, Л=5,5, 1,1 Гц, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 7,46-7, 55 (м, 2Н) 7,55-7,63 (Μ, 2Н) 8,49 (д, Л-5,1 Гц, 1н) |
| 91 | (360 МГц, СГС13) δ м.д. 1,82-1,99 (ω, 1Н) 1,99-2,16 {м, 1н) 2,16-2,35 (м, 2Н) 2,38 (с, ЗН) 2,58 (с, ЗН) 3,84 (с, ЗН) 4,22 <т, σ=5,9 Гц, 2Н) 4,35 (дд, σ=1,1, 5,9 Гц, 1Н) 6,66 (с, 1Н) 6,83-6,88 (м, 2Н) 6,89-6,98 (м, 2Н) 7,19-7,34 (м, 4Н) 8,46 (д, г=5,5 Гц, 1Н) |
| 98 | (360 МГц, ΟΌΟ1}) δ м.д. 1,80-2,02 (м, 1Н) 2,05-2,22 (м, 1н) 2,22-2,34 (м, 1н) 2,36-2,51 (м, 1н) 2,60 (о, ЗН) 4,10-4,36 (м, 2Н> 4,58 (дд, Л=8,8, 5,9 Гц, 1Н) 6,71 (с, 1Н) 7,11 (д, Л=7,7 Гц, 1Н) 7,28 (дд, Л=5,1, 1,8 Гц, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 7,39 (т, Л=7,7 Гц, 1Н) 7,45-7,53 (м, ЗН) 7,54-7,62 (м, 2Н) 7,72 (д, 1=7,7 Гц, 1Н) 8,49 (д, 1=5,5 Гц, 1Н) |
| 181 | (360 МГц, СМЗО-а6) δ м.д. 1,42-1,60 (м, 1Н) 1,651,81 (Μ, 1Н) 1,81-1,91 (м, 1Н) 1,96-2,09 (м, 1Н) 2,61-2,73 (м, 1Н) 2,74 (с, ЗН) 2,76-2,87 (Μ, 2Н) 3,92 (о, ЗН) 4,14-4,23 (м, 1Н) 4,35-4,46 (м, 1Н) 6,89-7,01 (м, 2Н) 7,43 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н) 7,63 (Д, 1=8,8 Гц, 1Н) 7,78 (д, ,1=1,8 Гц, 1Н) 8,06 (дд, 1=6,6, 1,8 Гц, 1Н> 8,10 (д, Л-1,8 Гц, 1н) 8,39 (дд, 1=5,9, 1,5 Гц, 1Н) 8,64 (д, 1=6,6 Гц, 1Н) 10,18 (с, 1Н> |
Фармакология
А) Скрининг соединений изобретения на модулирование активности γ-секретазы.
Скрининг проводили с использованием клеток линии §ΚΝΕΕ2, несущих АРР 695 немутантного типа, культивированных в смеси модифицированной по способу Дульбекко среды Игла и питательной среды Р-12 (ОМЕМ/ΝυΤ-ιηίχ Р-12) (НАМ), поставленной фирмой ФуИгодеп (номер по каталогу 10371-029), содержащей 5% эмбриональной телячьей сыворотки, дополненной 1% неглавных аминокислот, 1глютамином 2 мМ, Нерек 15 мМ, пеницилином 50 ед/мл (единиц/мл) и стрептомицином 50 мкг/мл. Клетки выращивали почти до конфлюентности.
Скрининг проводили с использованием модификации анализа, описанного в публикации С'Игоп е! а1 (1997) №Пиге МеФсше 3: 67. Вкратце, клетки высевали в 384-луночном планшете при плотности 104 клеток/лунка в среде ИНгасиНиге (Ьоп/а, ВЕ12-725Р), дополненной 1% глютамина (ФуЦгодеп, 25030-024), 1% неглавной аминокислоты (ΝΕΑΑ), пенициллином 50 ед/мл и стрептомицином 50 мкг/мл, в присутствии испытуемого соединения при различных исследуемых концентрациях. Смесь клетка/соединения инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2. На следующий день среду подвергали исследованию с помощью двух иммунологических сэндвич-анализов на Λβ42 и Αβ(ο(;·ι1.
Концентрации ΑβΙοΙαΙ и Ав42 определяли количественно в жидкости над осадком клеток с использованием методики АрЬаПка (Регкш Е1тег). А1рка118а является сэндвич-анализом, в котором используют биотинилированное антитело, закрепленное на покрытых стрептовидином донорных гранулах, и антитело, конъюгированное с акцепторными гранулами. В присутствии антитела гранулы приводят в непосредственную близость. Возбуждение донорных гранул вызывает выделение молекул синглетного кислорода, которые запускают каскад передачи энергии в акцепторные гранулы, что приводит к излучению света. Для определения количества Ав42 в жидкости над осадком клеток моноклональное антитело, специфичное к С-концу Ав42 (бКР/сАв42/26), прикрепляли к рецепторным гранулам, а биотинилированное антитело, специфичное к Ν-концу Ав (6ΡΕ/ΑβΝ/25), использовали для взаимодействия с донорными гранулами. Для определения количества ΑβΙοΙ;·ι1 в жидкости над осадком клеток моноклональное антитело, специфичное к Ν-концу Ав (6ΡΕ/ΑβΝ/25), прикрепляли к рецепторным гранулам, а биотинилированное антитело, специфичное к срединной области Ав (биотинилированный 408), использовали для взаимодействия с донорными гранулами.
Для получения значений, приведенных в табл. 3, рассчитывали процент максимального количества амилоидного Ве!а 42, измеренного в отсутствии тестируемого соединения. Сигмоидальные кривые доза- 57 021776 эффект обрабатывали с использованием нелинейного регрессионного анализа с процентом контроля в зависимости от десятичного логарифма концентрации соединения. Для определения Κ.'50 использовали 4параметрическое уравнение.
| № соед. | 1С50 Αβ42 (мкМ) | 1С50 ΑβΙοΙαΙ (мкМ) |
| 1 | 0.016 | 7.762 |
| 2 | 0.007 | >10 |
| 3 | 0.019 | >10 |
| 4 | 0.022 | >10 |
| 5 | 0.018 | >10 |
| 6 | 0.007 | 7.41 |
| 7 | 0.007 | >10 |
| 8 | 0.032 | 7.59 |
| 9 | 0.065 | >10 |
| 1« | 0.009 | >10 |
| И | η.ά. | η.ά. |
| 12 | η.ά. | η.ά. |
| 13 | 0.009 | 7.762 |
| 14 | 0.066 | >10 |
| 15 | 0.079 | >10 |
| 16 | 0.363 | >10 |
| 17 | 0.295 | >10 |
| 18 | 0.112 | >10 |
| 19 | 0.004 | 3.72 |
| 20 | 0.005 | 5.89 |
| 21 | 0.115 | >10 |
| 22 | 0.040 | 7.586 |
| 23 | 0.013 | >10 |
| 84 | 0.042 | >10 |
| 85 | 0.044 | >10 |
| 86 | 0.048 | >10 |
| 87 | 0.035 | >10 |
| 88 | 0.036 | 9.33 |
| 89 | 0.032 | 9.12 |
| 90 | 0.056 | >10 |
| 91 | 0.025 | 8.51 |
| 92 | 0.021 | >10 |
| 93 | 0.043 | >10 |
| 94 | 0.056 | >10 |
| 95 | 0.045 | >10 |
| 96 | 0.022 | >10 |
Таблица 3
| № соед. | 1С50 Αβ42 (мкМ) | 1С50 Αβίοϋιΐ (мкМ) |
| 24 | 0.126 | >10 |
| 25 | 0.015 | >10 |
| 26 | 0.043 | >10 |
| 27 | 0.014 | 8.51 |
| 28 | 0.016 | 5.13 |
| 29 | 0.025 | >10 |
| 30 | 0.049 | >10 |
| 31 | 0.013 | 5.75 |
| 32 | 0.012 | 9.333 |
| 33 | 4.467 | >10 |
| 34 | 0.010 | 7.586 |
| 35 | 0.031 | >10 |
| 36 | 0.501 | >10 |
| 37 | 0.174 | 6.31 |
| 38 | 0.029 | >10 |
| 39 | 0.110 | 8.13 |
| 40 | 0.039 | >10 |
| 41 | 0.028 | >10 |
| 42 | 0.023 | >10 |
| 43 | 0.016 | 7.08 |
| 44 | 0.039 | >10 |
| 45 | 0.145 | >10 |
| 46 | 5.248 | >10 |
| 97 | 0.046 | >10 |
| 98 | 0.047 | >10 |
| 99 | 0.050 | >10 |
| 100 | 0.036 | >10 |
| 101 | 0.044 | >10 |
| 102 | 0.029 | >10 |
| 103 | 0.059 | >10 |
| 104 | 0.056 | >10 |
| 105 | 0.056 | >10 |
| 106 | 0.040 | >15 |
| 107 | 0.032 | >15 |
| ПО | 0,050 | >10 |
| 111 | 0.056 | >10 |
| № соед. | 1С50 Αβ42 (мкМ) | 1С50 ΑβΙοΙϊΙ (мкМ) |
| 47 | 0.055 | >10 |
| 48 | 0.030 | 5.75 |
| 49 | 0.029 | >10 |
| 50 | 0.019 | 8.13 |
| 51 | 0.062 | >10 |
| 52 | 0.182 | 10 |
| 62 | 0.123 | >10 |
| 63 | 0.019 | 8.13 |
| 65 | 0.052 | >10 |
| 66 | 0.035 | 9.12 |
| 68 | 0.043 | >10 |
| 72 | 0.023 | 4.571 |
| 73 | 0.044 | >10 |
| 74 | 0.015 | 7.41 |
| 75 | 0.257 | >10 |
| 76 | 0.046 | >10 |
| 77 | 0.040 | >10 |
| 78 | 0.032 | >10 |
| 79 | 0.071 | >10 |
| 80 | 0.036 | >10 |
| 81 | 0.069 | >10 |
| 82 | 0.039 | >10 |
| 83 | 0.095 | >10 |
| 114 | 0.041 | >10 |
| 115 | 0.041 | >10 |
| 116 | 0.071 | >10 |
| 144 | 0.028 | >10 |
| 151 | 0.031 | 7.08 |
| 172 | 0.038 | >10 |
| 181 | 0.016 | 3.98 |
| 182 | 0.044 | >10 |
| 183 | 0.041 | >10 |
| 184 | 0.023 | >10 |
| 185 | 0.028 | >10 |
| 186 | 1.096 | >10 |
| 187 | 1.622 | >10 |
В) Демонстрация эффективности ίη νίνο.
Средства изобретения, снижающие Αβ42, могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера у млекопитающих, таких как люди, или, в качестве варианта, для демонстрации эффективности на экспериментальных моделях на животных, таких как, но этим не ограничивая, мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может быть не диагностирована болезнь Альцгеймера, или у него может не быть генетической предрасположенности к болезни Альцгеймера, но млекопитающее может быть трансгенным, в силу чего у него происходит сверхпродуцирование и, в конечном счете, отложение Αβ таким же образом, как это наблюдается у людей, страдающих болезнью Альцгеймера.
Средства, снижающие Αβ42, могут быть введены в любой стандартной форме с использованием любого стандартного метода. Например, но этим не ограничивая, средства, снижающие Αβ42, могут быть в форме жидкости, таблеток или капсул, которые вводят перорально или путем инъекции. Средства, снижающие Αβ42, могут быть введены в любой дозе, которая достаточна для значительного понижения уровней Αβ42 в крови, плазме крови, сыворотке, спинномозговой жидкости (С8Р) или головном мозге.
Для определения того, приводит ли однократное введение средства, снижающего Αβ42, к снижению уровней Αβ42 ίη νίνο, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс.
Животных, подвергнутых лечению средством, снижающим Αβ42, обследовали и сравнивали с животными, которые не подвергали лечению или которым вводили плацебо, и количественно определяли уровни растворимого Αβ42 и общего Αβ в мозге стандартными методами, например с использованием ЕЫ8А. Периоды проведения лечения изменялись от часов до дней, и их корректировали на основе результатов снижения Αβ42, как только могло быть установлено появление эффекта в период действия лекарственного средства.
Приводится типичная методика измерения снижения Αβ42 ίη νίνο, но она является только одной из многих вариантов, которые могли бы быть использованы для оптимизации уровней обнаружения Αβ. Например, соединения, понижающие Αβ2, приготавливали в 20% СарЙ8о1® (сульфобутилового эфира βциклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропил-β-циклодекстрине. Средства, понижающие Αβ42, вводили животным, которым не давали корм в течение ночи, в виде разовой пероральной дозы или любым приемлемым способом введения. Через 4 ч животных умерщвляли и определяли уровни Αβ42.
- 58 021776
Кровь собирали путем декапитации и кровоизвлечения в обработанные этилендиаминтетрауксусной кислотой пробирки для сбора образцов. Кровь центрифугировали при 1900 д в течение 10 мин при 4°С и извлекали плазму и очень быстро замораживали для последующего анализа. Мозг извлекали из черепа и задней части головного мозга. Удаляли мозжечок, и левое и правое полушарие разделяли. Левое полушарие хранили при -18°С для количественного определения уровней испытуемого соединения. Правое полушарие споласкивали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ§) и очень быстро замораживали на сухом льду и хранили при -80°С до гомогенизации для биохимических исследований.
Мозги мышей от нетрансгенных животных ресуспендировали в 8 объемах смеси 0,4% ЭЕА (диэтиламин)/50 мМ №С1, содержащей ингибиторы протеазы (КосЬе-11873580001 или 04693159001), на грамм ткани, например, для 0,158 г мозга добавляют 1,264 мл 0,4% ЭЕА. Все образцы гомогенизировали в системе Раз!Ргер-24 (фирмы МР Вютейюа1з) с использованием лизирующего матрикса Ό (МРВю #6913100) при 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 221300хд в течение 50 мин. Получаемые с высокой скоростью надосадочные жидкости затем переносили в чистые пробирки Эппендорфа. Девять частей надосадочной жидкости нейтрализовали с помощью 1 части 0,5 М Трис-НС1 рН 6,8 и использовали для количественного определения Ав!о!а1 и А(142.
Для определения количества Ав!о!а1 и А(142 в растворимой фракции гомогенатов мозга использовали методы обнаружения специфических антител. Вкратце, готовили стандарты (разбавлением синтетических Ав 1-40 апй Αβ1-42, ВасЬет) в пробирке Эппендорфа объемом 1,5 мл в среде иЬгасиЬиге с конечными концентрациями, изменяющимися от 10000 до 0,3 пг/мл. Образцы и стандарты инкубировали совместно с меченым пероксидазой Ν-концевым антителом для определения А(142, и с биотинилированным средне-доменным антителом 408 для определения Ав!о!а1. Затем добавляли 50 мкл смесей конъюгат/образец или конъюгат/стандарты к планшету с нанесенным антителом (иммобилизованные антитела селективно распознают С-терминальный конец А(142, антитело !КР/сАв42/26 для определения А(142 и Νконца Ав, антитело !КР/гАв/2 для определения А(Ьо1а1 детекции). Планшет инкубировали в течение ночи при 4°С, для того чтобы образовался комплекс антитело-амилоид. После этого инкубирования и последующих стадий промывки метод ЕЫ8А для количественного определения А(142 завершали путем добавления флуорогенного субстрата пероксидазы СиаШа В1и в соответствии с инструкциями производителя (Р1егсе Согр., КоскТогй, II). Считывание проводили через 10-15 мин (возбуждение 320 нм /излучение 420 нм).
Для определения Ав!о!а1 добавляли стрептавидин-пероксидазный конъюгат, затем через 60 мин дополнительно промывали и добавляли флуорогенный субстрат пероксидазы ОиаШа В1и в соответствии с инструкциями производителя (Р1егсе Согр., КоскТогй, II). Считывание проводили через 10-15 мин (возбуждение 320 нм /излучение 420 нм).
В этой модел, можно было бы считать успешным результатом, если достигалось, по меньшей мере, 20% снижения А(142 по сравнению с животными, не подвергавшимися лечению.
Результаты приведены в табл. 4 (доза 30 мг/кг перорально) (значение для животных, не подвергавшихся лечению, принималось в качестве контроля (С!г1) за 100):
| № соед. | Αβ42 средне» (% относительно контроля) | Αβ(θ&1 среднее (% относительно 1 контроля) |
| 3 | 75 | 95 |
| 13 | 93 | 100 |
| 14 | 101 | 119 |
| 43 | 71 | 87 |
| 42 | 58 | 83 |
| 31 | 83 | 96 |
| 52 | 45 | 112 |
| 46 | 61 | 98 |
| 41 | 54 | 102 |
| 58 | 88 | 89 |
| 54 | 46 | 88 |
| 28 | 81 | 93 |
| 29 | 99 | 98 |
| 59 | 69 | 94 |
| 65 | 64 | 101 |
| 66 | 54 | 92 |
| 67 | 60 | 89 |
| № соед. | ;% Относительно контроля) | ΑβίΟΐϋΙ среднее (% относительно КОНТРОЛЯ) |
| 68 | 51 | 90 |
| 73 | 55 | 99 |
| 69 | 63 | 97 |
| 82 | 47 | 89 |
| 81 | 41 | 84 |
| 140 | 83 | 86 |
| 141 | 78 | 98 |
| 185 | 52 | 96 |
| 90 | 38 | 83 |
| 91 | 51 | 92 |
| 105 | 51 | 99 |
| 160 | 77 | 83 |
| 133 | 67 | 94 |
| 87 | 48 | 89 |
| 108 | 70 | 94 |
| 109 | 85 | 117 |
| 78 | 46 | 103 |
Примеры композиции
Термин активный ингредиент (а.1.), используемый в этих примерах, относится к соединению формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; в частности, к любому одному из приведенных в качестве примеров соединений.
Типичными примерами рецептур для композиции изобретения являются следующие:
- 59 021776
1. Таблетки.
Активный ингредиент Дикальция фосфат Лактоза
Тальк
Стеарат магния Картофельный крахмал
| 5- | 50 мг |
| 20 | мг |
| 30 | мг |
| 10 | мг |
| 5 1 | мг |
| до | 200 мг |
2. Суспензия.
Водную суспензию приготавливают для перорального введения так, чтобы каждый миллилитр содержал 1-5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.
3. Инъекция.
Парентеральную композицию приготавливают путем смешения 1,5% (отношение веса к объему) активного ингредиента в 0,9% растворе №С1 или в 10 об.% растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В этом примере активный ингредиент может быть заменен на аналогичное количество любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности на аналогичное количество любого из приведенных в качестве примеров соединений.
Соответствующие варианты не следует рассматривать в качестве отклонения от объема изобретения. Очевидно, что описанное таким образом изобретение может быть во многих отношениях изменено специалистами в этой области.
1. Соединение формулы (I)
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его стереоизомерная форма, гдеНе!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3)К представляет собой С!-4алкил;К4, К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;К7а представляет собой водород или С1-4алкил;К7Ь и К7с, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;Ха представляет собой СН или Ν;ХЬ представляет собой О;А1 представляет собой СК9 или Ν; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;А2, А3 и А4, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;при условии, что максимум два из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;Ь1 представляет собой ΝΡ10, ХН-(С=О) или (С-О)-ХН; где К10 представляет собой водород или С1-4 алкил;12 2 12 2К и --Ь -К , взятые вместе, образуют двухвалентный радикал --К -К -Ь --, имеющий формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5)--(СНЛи-η-Υ- (СН2)п (Ь-1)- 60 021776
--(СН2)„-¥-(СН2)т-п-- (Ь-2) --сн=сн-сн=сн-- (Ь-3) --сн=сн-ы=сн-- (Ь-4) --сн=м-сн=сн-- (Ь-5) где (Ь-1) или (Ь-2) может быть замещен на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1 и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1, 1пиперидинила и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;где указанный 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;Υ представляет непосредственную химическую связь, ΝΒ?4 или О; где К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;т имеет значение 3 или 4; η имеет значение 1;где каждый арил1 независимо представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, МК11еК12е и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;каждый К11е, К12е независимо представляет собой С1-4алкил, и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты;при условии, что соединение не является 5-(4-метоксифенил)-И-[4-(5-оксазолил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амином или 5-(4-метоксифенил)-И-[4-(3-пиридинил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-амином. - 2. Соединение по п.1, гдеНе!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3а) арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, МК11еК12е и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей.
- 3. Соединение по п.1, гдеНе!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3а)К4, К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;К7а представляет собой водород или С1-4алкил;К7Ь и К7с, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;Ха представляет собой СН или Ν;ХЬ представляет собой О;А1 представляет собой СК9; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;А2, А3 и А4, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;при условии, что максимум два из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;Ь1 представляет собой О, Ν^10, ЯН-(С=О) или (С=О)-ЯН; где К10 представляет собой водород илиС1-4алкил;12 2 12 2К и --Ь -К берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К -К -Ь --, имеющего формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5)- 61 021776
- - (СН2 ) т-п-Υ- <СН2)„ (Ь-1) -- (СН2)П-У- (СН2)т-п-- (Ь-2) --сн=сн-сн=сн-- (Ь-3) --сн=сн-м=сн-- (Ь-4) --сн=и-сн=сн-- (Ь-5) где (Ь-1) или (Ь-2) может быть замещен на одном или нескольких углеродных атомах с помощью одного или, когда это возможно, двух заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1 и С1-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;где (Ь-3), (Ь-4) или (Ь-5) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из арила1 и С1-4 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;Υ представляет непосредственную химическую связь, ЫК14 или О; где К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;т имеет значение 3 или 4; η имеет значение 1;арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, НК11еК12е и С;-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей. - 4. Соединение по п.1, гдеНе!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3);К3 представляет собой С1-4алкил;К4 представляет собой водород;К5 представляет собой водород или С!-4алкил;К6 представляет собой водород или С!-4алкил;К7а представляет собой водород или С!-4алкил;К7Ь представляет собой водород или С!-4алкил;К7с представляет собой водород или С!-4алкил;Ха представляет собой СН или Ν;X1’ представляет собой О;А1 представляет собой СК9; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;А2 представляет собой СН или Ν;А3 и А4 представляют собой СН;Ь1 представляет собой ΝΡ10, ИН-(С=О) или (С=О)-ИН; где К10 представляет собой водород или С!-4 алкил;К и --Ь -К берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К -К -Ь --, где --К -К -Ь -- выбирают из группы, состоящей из --СН=СН-СН=С(арил1)--, --СтСН-^Царил1)--, --СН=СН-С(С!-4алкил)=С(арил1)--, --(СН2)2-СН2-СН(арил1)--, --(СН2)2-СН(С1-4алкил)-СН(арил1)--, --(04^-^^-^^^6--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-С(арил1)=СН--, --СН=СН-СН=С(1-пиперидинил)-- и -(СН2)2-СН(арил1)СН2--;где 1-пиперидинил может быть замещен с помощью одной или нескольких трифторметильных групп;где К14 представляет собой водород, С1-4алкилкарбонил или С1-4алкил;арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, НК11еК12е и С;-4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей;К11е представляет собой С!-4алкил; каждый К12е представляет собой С!-4алкил.
- 5. Соединение по п.1, гдеНе!1 представляет собой гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3а);К3 представляет собой С!-4алкил;К4, К5 и К6, каждый независимо, представляют собой водород или С;-4алкил;К7а представляет собой водород или С1-4алкил;К7Ь и К7с, каждый независимо, представляют собой водород или С;-4алкил;Ха представляет собой СН или Ν;X1’ представляет собой О;А1 представляет собой СК9; где К9 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;А2, А3 и А4, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;- 62 021776 при условии, что максимум два из А1, А2, А3 и А4 представляют собой Ν;Ь1 представляет собой ΝΚ10 или (С=О)-ИН; где К10 представляет собой водород или Соалкил; 12 2 12 2К и --Ь -К берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К -К -Ь --, имеющего формулу (Ь-1), (Ь-2), (Ь-3) или (Ь-4)
-- (СН2) (СН2)О (Ь-1) --(СНг)п-¥-(СН3)и.п-- (Ь-2) --сн=сн-сн=сн-- (Ь-3) --сн=сн-и=сн-- (Ь-4) где (Ь-1) или (Ь-2) могут быть замещены на одном углеродном атоме с помощью одного арил1 заместителя;где (Ь-3) или (Ь-4) могут быть замещены, когда это возможно, с помощью одного арил1 заместителя;Υ представляет непосредственную химическую связь, О или ΝΚ14; где К14 представляет собой водород, С!-4алкилкарбонил или Соалкил;т имеет значение 3 или 4; п имеет значение 1;арил1 представляет фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и С1. 4алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких галогеновых заместителей. - 6. Соединение по пп.1, 2, 3, 4 или 5, где12 2 12 2К и --Ь -К берут вместе с образованием двухвалентного радикала --К -К -Ь --, выбранного из группы, состоящей из --(СН2)3-СН(арил1)--, --(СН2)2-ИН-СН(арил1)--, --(СН2)2-И(СН3)-СН(арил1)--, --(СН2)2-И(СОСН3)-СН(арил1)--, --(СН2)2-О-СН(арил1)--, --СН=СН-СН=С(арил1)-- и --СН=СНИ=С(арил1)--.
- 7. Соединение по пп.1, 2, 3 или 5, гдеА1 представляет собой СК9; где К9 представляет собой водород, галоген или С!-4алкилокси; А2 представляет собой СН или Ν; и А3 и А4 представляют собой СН.
- 8. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 5,6,7,8-тетрагидро-И-[4-(2-метил-4пиридинил)фенил]-8-[2-(трифторметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, 8-(2-хлорфенил)5,6,7,8-тетрагидро-И-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин или 8-(2хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-И-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин, его стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемую аддитивную соль или сольват.
- 9. Фармацевтическая композиция для модулирования активности гамма-секретазы, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.
- 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для модулирования активности гамма-секретазы.
- 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга, умеренного когнитивного нарушения, старческой дряхлости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом.
- 12. Применение по п.11, где заболеванием является болезнь Альцгеймера.
- 13. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для модулирования активности гамма-секретазы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10150892 | 2010-01-15 | ||
| EP10171292 | 2010-07-29 | ||
| PCT/EP2011/050349 WO2011086098A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-01-12 | Novel substituted bicyclic triazole derivatives as gamma secretase modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201290655A1 EA201290655A1 (ru) | 2012-12-28 |
| EA021776B1 true EA021776B1 (ru) | 2015-08-31 |
Family
ID=43569255
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290655A EA021776B1 (ru) | 2010-01-15 | 2011-01-12 | Новые производные замещенного бициклического триазола в качестве модуляторов гамма-секретазы |
| EA201290654A EA022093B1 (ru) | 2010-01-15 | 2011-01-12 | Замещенные триазольные производные как модуляторы гамма-секретазы |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290654A EA022093B1 (ru) | 2010-01-15 | 2011-01-12 | Замещенные триазольные производные как модуляторы гамма-секретазы |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9145399B2 (ru) |
| EP (2) | EP2523955B1 (ru) |
| JP (2) | JP5824464B2 (ru) |
| KR (2) | KR20130028048A (ru) |
| CN (2) | CN102803261A (ru) |
| AR (2) | AR079904A1 (ru) |
| AU (2) | AU2011206635B2 (ru) |
| BR (2) | BR112012017442A2 (ru) |
| CA (2) | CA2784765A1 (ru) |
| CL (2) | CL2012001955A1 (ru) |
| EA (2) | EA021776B1 (ru) |
| ES (2) | ES2512840T3 (ru) |
| IL (2) | IL220838A0 (ru) |
| MX (2) | MX2012008259A (ru) |
| NZ (2) | NZ601150A (ru) |
| PE (2) | PE20121512A1 (ru) |
| SG (2) | SG182506A1 (ru) |
| TW (2) | TWI473807B (ru) |
| WO (2) | WO2011086099A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA201205240B (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102325765B (zh) | 2009-02-06 | 2014-12-24 | 杨森制药公司 | 作为γ-分泌酶调节剂的取代的双环杂环化合物 |
| CN102439005B (zh) | 2009-05-07 | 2015-07-22 | 杨森制药公司 | 作为γ-分泌酶调节剂的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物 |
| MX2011012961A (es) * | 2009-06-05 | 2012-01-30 | Cephalon Inc | Preparacion y usos de derivados de 1,2,4-triazolo[1,5a]-piridina. |
| KR20120050450A (ko) | 2009-07-15 | 2012-05-18 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체 |
| EP2343297A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Triazolopyridines |
| EP2343294A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Substituted triazolopyridines |
| US9145399B2 (en) | 2010-01-15 | 2015-09-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic triazole derivatives as gamma secretase modulators |
| UY33452A (es) | 2010-06-16 | 2012-01-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Triazolopiridinas sustituidas |
| AU2011295440B2 (en) * | 2010-08-27 | 2015-06-11 | Merck Patent Gmbh | Triazolopyrazine derivatives |
| MA34556B1 (fr) | 2010-09-02 | 2013-09-02 | Takeda Pharmaceutcal Company Ltd | Triazoles fusionnés pour le traitement ou la prophylaxie du trouble cognitif léger |
| AU2012230348A1 (en) | 2011-03-24 | 2013-08-29 | Cellzome Limited | Novel substituted triazolyl piperazine and triazolyl piperidine derivatives as gamma secretase modulators |
| IN2014MN00258A (ru) | 2011-07-15 | 2015-09-25 | Janssen Pharmaceuticals Inc | |
| UA112096C2 (uk) | 2011-12-12 | 2016-07-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk |
| CN104114557B (zh) * | 2012-02-21 | 2017-10-24 | 默克专利股份公司 | 作为syk酪氨酸激酶抑制剂和gcn2丝氨酸激酶抑制剂的8‑取代2‑氨基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪 |
| CA2866450C (en) * | 2012-03-07 | 2020-02-18 | Merck Patent Gmbh | Triazolopyrazine derivatives |
| ES2605946T3 (es) | 2012-03-14 | 2017-03-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopiridazinas sustituidas |
| JP6106745B2 (ja) | 2012-05-16 | 2017-04-05 | ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | （特に）アルツハイマー病の治療に有用な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体 |
| CN103508957B (zh) * | 2012-06-25 | 2017-02-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物及其制备方法和用途 |
| US20140010783A1 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
| EP2687528A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-01-22 | Ares Trading S.A. | Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators |
| JOP20180012A1 (ar) * | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
| US10112943B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted imidazoles as gamma secretase modulators |
| AU2014206834B2 (en) | 2013-01-17 | 2017-06-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators |
| JP6368776B2 (ja) * | 2013-06-04 | 2018-08-01 | アクチュラム・ライフ・サイエンス・アクチエボラーグ | トリアゾール化合物およびガンマセクレターゼモジュレーターとしてのその使用 |
| DK3004080T3 (da) | 2013-06-04 | 2019-01-02 | Acturum Real Estate Ab | Triazolforbindelser og deres anvendelse som gamma-sekretase-modulatorer |
| NO3004079T3 (ru) | 2013-06-04 | 2018-06-16 | ||
| PT3008062T (pt) | 2013-06-11 | 2017-06-07 | Bayer Pharma AG | Derivados de profármaco de triazolopiridinas substituídas |
| US10562897B2 (en) | 2014-01-16 | 2020-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators |
| WO2016090371A2 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | An2H Discovery Limited | Parkin ligase activation methods and compositions |
| KR101594470B1 (ko) | 2015-05-28 | 2016-02-16 | 주식회사 네비엔 | 프리캐스트 콘크리트 슬래브 및 이들의 결합구조 |
| KR101710943B1 (ko) | 2016-05-13 | 2017-02-28 | 강태성 | 구조물용 피씨 데크 슬래브 및 이의 제조방법 |
| WO2017210694A1 (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | An2H Discovery Limited | Triazole benzamide derivatives and the compositions and methods of treatment regarding the same |
| EP3475279B1 (en) * | 2016-06-27 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Triazolopyridines as gamma-secretase modulators |
| WO2018007331A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused pyrimidine derivatives |
| CN109476670B (zh) * | 2016-10-04 | 2022-06-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二环杂芳基衍生物 |
| AR110122A1 (es) | 2016-11-08 | 2019-02-27 | Hoffmann La Roche | Fenoxitriazoles |
| US10889553B2 (en) | 2017-12-01 | 2021-01-12 | Nysnobio Ireland Dac | Asymmetric triazole benzamide derivatives and the compositions and methods of treatment regarding the same |
| CN110194743B (zh) * | 2018-02-26 | 2022-11-11 | 云南大学 | 苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物 |
| CN110194744B (zh) * | 2018-02-26 | 2022-11-11 | 云南大学 | 一种抑制β-淀粉样蛋白生成的化合物及其制备方法和用途 |
| CN110194746B (zh) * | 2018-02-26 | 2022-11-18 | 云南大学 | 用于治疗阿尔茨海默症的化合物，其制备方法和用途 |
| JP2023503509A (ja) | 2019-11-29 | 2023-01-30 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | （９Ｓ）－２－ブロモ－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピンの製造方法 |
| AU2021393968A1 (en) | 2020-12-11 | 2023-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of (9s)-n-[3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin-2-amine and its solid form |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009103652A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5767144A (en) | 1994-08-19 | 1998-06-16 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
| US6114334A (en) | 1995-07-13 | 2000-09-05 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
| DZ3262A1 (fr) | 1999-06-10 | 2000-12-12 | Warner Lambert Co | Procede d'inhibition d'agregation de proteines amyloides et d'imagerie de depots amyloides au moyen de derives d'isoindoline |
| CA2406383A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | A.beta.42 lowering agents |
| WO2001087845A2 (en) | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists |
| DE10109867A1 (de) | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
| DE10238002A1 (de) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| EP1599472A1 (en) | 2003-02-27 | 2005-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ccr-3 receptor antagonists |
| BRPI0410348A (pt) | 2003-05-14 | 2006-05-30 | Torreypines Therapeutics Inc | compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta |
| ATE456558T1 (de) | 2003-08-14 | 2010-02-15 | Hoffmann La Roche | Gabanerge modulatoren |
| DE602005023965D1 (de) | 2004-03-08 | 2010-11-18 | Prosidion Ltd | Pyrrolopyridin-2-carbonsäurehydrazide als inhibitoren von glykogenphosphorylase |
| MY149038A (en) | 2004-05-26 | 2013-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Cinnamide compound |
| JPWO2006046575A1 (ja) | 2004-10-26 | 2008-05-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | シンナミド化合物の非晶質体 |
| CN101142194B (zh) | 2005-03-14 | 2012-10-10 | 顶点制药有限责任公司 | 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法 |
| US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| EP1931620A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-06-18 | Sanofi-Aventis | Amino-alkyl-amide derivatives as ccr3 receptor liquids |
| WO2007043786A1 (en) | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Seiyang Yang | Dynamic-based verification apparatus for verification from electronic system level to gate level, and verification method using the same |
| WO2007044895A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Chemtura Corporation | Diaromatic amines |
| RU2008122967A (ru) | 2005-11-10 | 2009-12-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Имидазопиразины в качестве ингибиторов протеинкиназ |
| CA2643796A1 (en) | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Polycyclic cinnamide derivatives |
| JP2009539762A (ja) | 2006-03-13 | 2009-11-19 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｈ３受容体のテトラリン拮抗薬 |
| GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7893058B2 (en) | 2006-05-15 | 2011-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
| JP2010511019A (ja) | 2006-12-01 | 2010-04-08 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なイミダゾロピリジン化合物 |
| EP2061771A1 (en) | 2006-12-12 | 2009-05-27 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors containing a tricyclic ring system |
| CN101631786A (zh) | 2006-12-20 | 2010-01-20 | 先灵公司 | 新颖的jnk抑制剂 |
| US8183276B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-05-22 | Christian Fischer | Therapeutic agents |
| EP2121633A2 (en) | 2007-02-12 | 2009-11-25 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
| JP2010518083A (ja) | 2007-02-12 | 2010-05-27 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ピペリジン誘導体 |
| EP2155737A1 (en) | 2007-05-07 | 2010-02-24 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
| KR101138045B1 (ko) | 2007-05-11 | 2012-04-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아밀로이드 베타에 대한 조절제로서의 헤트아릴아닐린 |
| US8242150B2 (en) | 2007-06-13 | 2012-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions |
| CA2692253A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
| CL2008002542A1 (es) | 2007-08-31 | 2009-01-02 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuestos derivados de imidazolil piridina ligados a un heterociclo mediante un vinilo, moduladores de la actividad de amiloide-beta; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como alzheimer, demencia, sindrome de down o amiloidosis. |
| US7935815B2 (en) | 2007-08-31 | 2011-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof |
| JP2010538068A (ja) | 2007-09-06 | 2010-12-09 | シェーリング コーポレイション | ガンマセクレターゼモジュレーター |
| GB0720444D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| MX2010006243A (es) | 2007-12-06 | 2010-08-31 | Schering Corp | Moduladores de gamma secretasa. |
| MX2010006378A (es) | 2007-12-11 | 2010-09-07 | Schering Corp | Moduladores de gamma secretasa. |
| US20100137320A1 (en) | 2008-02-29 | 2010-06-03 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
| RU2560153C2 (ru) * | 2008-06-20 | 2015-08-20 | Дженентек, Инк. | Триазолпиридиновые соединения, ингибирующие jak, и способы |
| WO2010010188A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases. |
| EP2356115A1 (en) | 2008-11-06 | 2011-08-17 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
| EP2355817A1 (en) | 2008-11-10 | 2011-08-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclic gamma secretase modulators |
| EP2367817A4 (en) | 2008-12-03 | 2012-05-09 | Via Pharmaceuticals Inc | INHIBITORS OF DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE ENZYME |
| PA8854101A1 (es) | 2008-12-18 | 2010-07-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
| TW201030002A (en) | 2009-01-16 | 2010-08-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production |
| CN102325765B (zh) | 2009-02-06 | 2014-12-24 | 杨森制药公司 | 作为γ-分泌酶调节剂的取代的双环杂环化合物 |
| TWI461425B (zh) | 2009-02-19 | 2014-11-21 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類 |
| EP2401276B1 (en) | 2009-02-26 | 2013-06-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors |
| JP2012051807A (ja) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Eisai R & D Management Co Ltd | アリールイミダゾール化合物 |
| JP2012051806A (ja) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Eisai R & D Management Co Ltd | イミダゾリルピラジン誘導体 |
| US20120053165A1 (en) | 2009-03-03 | 2012-03-01 | Pfizer Inc. | Novel Phenyl Imidazoles and Phenyl Triazoles As Gamma-Secretase Modulators |
| EP2410529A1 (en) | 2009-03-16 | 2012-01-25 | Panasonic Corporation | Application running device |
| WO2010126745A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | High Point Pharmaceuticals, Llc | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS |
| CN102439005B (zh) | 2009-05-07 | 2015-07-22 | 杨森制药公司 | 作为γ-分泌酶调节剂的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物 |
| JP2010274429A (ja) | 2009-05-26 | 2010-12-09 | Ihi Corp | アライメントステージ |
| KR20120050450A (ko) | 2009-07-15 | 2012-05-18 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체 |
| US9145399B2 (en) | 2010-01-15 | 2015-09-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic triazole derivatives as gamma secretase modulators |
| AU2012230348A1 (en) | 2011-03-24 | 2013-08-29 | Cellzome Limited | Novel substituted triazolyl piperazine and triazolyl piperidine derivatives as gamma secretase modulators |
| ES2602794T3 (es) | 2011-03-31 | 2017-02-22 | Pfizer Inc | Piridinonas bicíclicas novedosas |
| IN2014MN00258A (ru) | 2011-07-15 | 2015-09-25 | Janssen Pharmaceuticals Inc |
-
2011
- 2011-01-12 US US13/522,430 patent/US9145399B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-12 CA CA2784765A patent/CA2784765A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-12 ES ES11700171.9T patent/ES2512840T3/es active Active
- 2011-01-12 EA EA201290655A patent/EA021776B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-01-12 JP JP2012548423A patent/JP5824464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-12 CN CN2011800059334A patent/CN102803261A/zh active Pending
- 2011-01-12 MX MX2012008259A patent/MX2012008259A/es active IP Right Grant
- 2011-01-12 ES ES11700832.6T patent/ES2523977T3/es active Active
- 2011-01-12 BR BR112012017442A patent/BR112012017442A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-01-12 AU AU2011206635A patent/AU2011206635B2/en not_active Ceased
- 2011-01-12 PE PE2012000992A patent/PE20121512A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-12 WO PCT/EP2011/050350 patent/WO2011086099A1/en active Application Filing
- 2011-01-12 JP JP2012548422A patent/JP2013517246A/ja active Pending
- 2011-01-12 PE PE2012000991A patent/PE20121511A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-12 SG SG2012051694A patent/SG182506A1/en unknown
- 2011-01-12 CA CA2784769A patent/CA2784769A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-12 US US13/522,409 patent/US9079886B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-12 EP EP11700171.9A patent/EP2523955B1/en active Active
- 2011-01-12 BR BR112012017310A patent/BR112012017310A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-01-12 WO PCT/EP2011/050349 patent/WO2011086098A1/en active Application Filing
- 2011-01-12 SG SG2012051686A patent/SG182505A1/en unknown
- 2011-01-12 KR KR1020127020510A patent/KR20130028048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-01-12 EA EA201290654A patent/EA022093B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-01-12 NZ NZ601150A patent/NZ601150A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-01-12 AU AU2011206634A patent/AU2011206634B2/en not_active Ceased
- 2011-01-12 EP EP11700832.6A patent/EP2523949B1/en active Active
- 2011-01-12 MX MX2012008260A patent/MX2012008260A/es active IP Right Grant
- 2011-01-12 CN CN2011800059936A patent/CN102906083A/zh active Pending
- 2011-01-12 KR KR1020127021203A patent/KR20120123677A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-01-12 NZ NZ600648A patent/NZ600648A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-01-14 AR ARP110100124A patent/AR079904A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-14 AR ARP110100125A patent/AR079905A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-14 TW TW100101340A patent/TWI473807B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-01-14 TW TW100101339A patent/TWI491608B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-10 IL IL220838A patent/IL220838A0/en unknown
- 2012-07-10 IL IL220840A patent/IL220840A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-07-12 CL CL2012001955A patent/CL2012001955A1/es unknown
- 2012-07-12 CL CL2012001956A patent/CL2012001956A1/es unknown
- 2012-07-13 ZA ZA2012/05240A patent/ZA201205240B/en unknown
- 2012-07-13 ZA ZA2012/05245A patent/ZA201205245B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009103652A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA021776B1 (ru) | Новые производные замещенного бициклического триазола в качестве модуляторов гамма-секретазы | |
| TWI438203B (zh) | 作為γ分泌酶調節劑之經取代的二環咪唑衍生物 | |
| EP2427453B1 (en) | Substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators | |
| JP6106745B2 (ja) | （特に）アルツハイマー病の治療に有用な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体 | |
| JP5576403B2 (ja) | γ分泌酵素調節物質としての新規置換二環複素環化合物 | |
| EA020141B1 (ru) | Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы | |
| EA023045B1 (ru) | Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы | |
| JP6275161B2 (ja) | γセクレターゼ調節剤としての新規な三環式３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |