KR100742014B1 - Ｇａｂａ계 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알파2 아형 GABA A 수용체를 조절하기 위한 약제의 제조를 위한 벤조인다졸 유도체 화합물, 그의 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 헤테로사이클릭 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증, 불안 장애, 정신병 장애, 학습 또는 인지 장애, 수면 장애, 경련 또는 발작 장애 또는 동통의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

ＧＡＢＡ계 조절제{GABANERGIC MODULATORS}
본 발명은 α2 아형 GABAA 수용체를 조절하고, GABAA 수용체를 조절함으로써 완화되는 질환을 앓고 있는 대상을 헤테로사이클릭 화합물로 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도, 보다 구체적으로 치환된 7-아릴인다졸, 7-아릴-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 7-아릴-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 7-아릴-2H-피라졸[4,3- b]피리딘 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 헤테로사이클릭 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
GABA, 4-아미노뷰티르산은 뇌에서의 주 억제성 전달물질이며, 뉴런의 자극과 억제 사이의 균형을 유지한다. GABA 수용체의 3가지 주 부류가 확인되었다: GABAA, GABAB 및 GABAC 수용체. GABAA 및 GABAC 수용체는 리간드-개폐형 이온 통로(ligand-gated ion channel, LGIC)인 반면, GABAB 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체이다. LGIC 수용체는 α1-6, β1-3, γ1-3, ρ1-3, δ, ε, π 및 θ 서브유니트로 이루어진 이종오량체이다. 각각의 서브유니트는 4개의 막에 걸쳐진 영역을 함유한다. N-말단 영역 및 C-영역은 세포외 영역이며, 작용물질/길항물질 결합 부위는 N-말단상에 위치한다. 3번째 및 4번째 막에 걸쳐진 영역들 사이에 세포내 루프가 존재한다[M. Chabib and G.A.R. Johnston, J. Med. Chem., 43(8): 1427-1447, 2000].
GABA LGIC 수용체의 조성 및 해부학적 분포를 정의하기 위한 연구가 계속되고 있지만, 주된 모티프는 다양한 α 아형을 갖는 2α2β1γ이다. α1 서브유니트를 함유하는 아형 조립체는 뇌의 대부분의 영역에 존재하며, 래트에서 GABAA 수용체의 40% 이상을 차지하는 것으로 생각된다. α2β2/3γ2 및 α3βnγ2/3 올리고머를 함유하는 아형 구성체는 래트에서 각각 GABAA 수용체의 약 18% 및 17%를 차지하는 것으로 생각된다[R. M. McKernan et al., Trend Neurosci, 19:139-143, 1996]. α5 서브유니트를 함유하는 아형 구성체는 주로 해마 및 피질에서 발현되며, 래트에서 GABAA 수용체의 약 4%를 나타내는 것으로 생각된다. 가장 보편적인 수용체 아형 구성체는 α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2 구성체인 것으로 보인다[H. Mohler et al., Neuroch. Res., 20(5): 631-636, 1995].
모든 공지된 GABAA 수용체는 다수의 명백한 조절 부위를 함유하는데, 이들 중 하나는 벤조다이아제핀(BZ) 결합 부위이다. 다른 조절 부위는 피크로톡신, 바비튜레이트, 신경활성 스테로이드 및 에탄올에 대한 알로스테릭 부위를 포함한다. BZ 결합 부위는 GABAA 수용체 조절 부위 중 가장 많이 연구된 부위이며, 다이아제팜과 같은 불안완화 약물이 그 효과를 나타내는 부위이다. 초기 방사성리간드 결 합 연구는 2개의 명백한 벤조다이아제핀-결합 부위의 존재를 시사하였다: BZ1 및 BZ2. BZ1 아형은 β 서브유니트 및 γ2와 함께 α1 서브유니트를 포함하는 GABAA 수용체와 약리학적으로 동등한 것으로 밝혀졌다. 상기 아형이 가장 많은 GABAA 수용체 아형이다. 2개의 다른 주 개체군은 α2βγ2 및 α3β2/3γ2 아형이다. 이들은 함께 전체 GABAA 수용체 목록의 대략 35% 이상을 구성한다. 약리학적으로, α2βγ2 및 α3β2/3γ2 아형은 BZ2 아형과 동등한 것으로 보인다. 충분히 선택적인 작용물질 또는 길항물질이 알려지지 않았기 때문에 지금까지 상기 아형들의 생리학적 역할은 명확하지 않았다.
바비튜레이트 및 벤조다이아제핀은 GABA 수용체 중 임상적으로 유용한 첫 번째 조절제의 하나였으며, 불안, 우울증 및 다른 정신병 장애에 대해서 및 항경련제로서 가장 널리 처방되는 약제의 하나이다. 비교적 부작용이 약한 벤조다이아제핀은 보다 강한 부작용을 갖는 바비튜레이트에 대안을 제공하였다. 유감스럽게, 많은 초기 벤조다이아제핀은 비교적 제한된 아형 선택성을 가져 진정작용, 의존증, 인지 장애, 운동실조, 에탄올 효과의 강화작용, 내성 및 금단증상을 야기하였다.
유전학 및 분자 생물학에서의 진보로 인해 수용체 아형 선택성의 보다 포착하기 어려운 프로브가 수득되었으며, 보다 선택적인 약제의 가능성이 제공되었다. α1, α2, α3 또는 α5 서브유니트를 함유하는 수용체는 다이아제팜 민감성 수용체로 분류된 반면, α4 또는 α6는 다이아제팜 비민감성 수용체로 분류된다. 특히, α1 아형은 진정작용과 관련되며, α1 선택적 리간드는 진정제로서의 가능성을 갖는다[R.M. McKernan et al., Nature Neurosci., 3(6):587-592, 2000]. α1 아형에 선택적으로 결합하는 최면/진정 화합물이 확인되었다[D.J. Sanger and H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 47(5):323-340, 1998]. 그러나, 진정작용은 불안완화제에 바람직하지 않다.
벤조다이아제핀 부위, 또는 다른 알로스테릭 부위에 선택적으로 결합하여 GABAA 수용체 통로를 개방하는 GABA의 능력을 증대시키는 화합물은 GABA 수용체의 작용물질(또는 양성 알로스테릭 조절제)이다. 알로스테릭 부위와 상호작용하지만 GABA의 작용을 불리하게 조절하는 화합물은 역 작용물질(음성 알로스테릭 조절제)로 불린다. 역 작용물질은 수용체 통로를 개방하는 GABA의 능력을 감소시킨다. 벤조다이아제핀 부위에 선택적으로 결합하면서 GABA 활성에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않지만 상기 부위에서 작용하는 GABAA 수용체 작용물질 또는 역 작용물질의 작용을 차단할 수 있는 세 번째 부류의 화합물을 길항물질로 지칭한다. 벤조다이아제핀 부위에서 작용하는 작용물질은 불안완화, 진정 및 최면 효과를 나타내지만, 상기 부위에서 역 작용물질로 작용하는 화합물은 불안유발, 인지 강화 및 경련전 효과를 유발한다.
α1 선택적 GABAA 수용체 길항물질 알피뎀 및 졸피뎀은 임상적으로 최면제로서 처방되며, 공지된 불안완화 약물과 관련된 진정작용의 적어도 일부는 α1 서브유 니트를 함유하는 GABAA 수용체를 통해 매개됨을 또한 시사한다. 따라서, α1 서브유니트에 비해 α2 및/또는 α3 서브유니트와 보다 선택적으로 상호작용하는 GABAA 수용체 작용물질은 진정작용을 야기할 경향이 감소된 채 불안완화 활성을 유지해야 한다. 또한, α1 아형에서 길항물질 또는 역 작용물질인 약제는 α1 조절제에 의해 야기된 진정작용 또는 최면에 길항작용할 수 있다.
선택적 α2 및 α3 리간드는 확인하기가 보다 어려웠으며, 상기 수용체들 간에 교차-반응성이 통상적이다. α1에 비해 α2/3에 대해 1000배 내지 100배의 선택성을 갖는 화합물이 보고되었다(예를 들면, 칼링(W.R. Carling) 등의 WO 0044752 호 참조). 점 돌연변이된 마우스 계통을 이용한 실험은 α3가 아니라 α2 아형이 불안완화 활성을 나타냄을 시사한다[U. Rudolph et al., Trends Pharmacol. Sci., 22(4):188-194, 2001; K. Low et al., Science, 290:131-134, 2000]; 그러나, α3-선택적 역 작용물질은 불안유발 및 경련유발 효과를 갖는 것으로 보인다(콜린스(I.J. Collins) 등의 WO 9855480 호). α2 및 아마도 α3 및 α5 선택적 리간드는 최면성 진정 부위(BZ1)를 활성화시키지 않고 (BZ2) 부위를 조절하는 가능성을 갖기 때문에, 이들은 새로운 부류의 비-진정성 불안완화제를 제공할 수 있다. 다른 비-BZ 선택적 α2 GABA 조절제도 또한 많은 원치않는 효과없이 불안완화 성질을 나타낼 수 있다.
α5 아형은 주로 해마에 위치하며 학습 및 인지와 관련되는 것으로 생각된다. 해마 GABA 수용체의 약 20%가 α5 아형을 함유한다. 해마는 학습 및 기억과 관련된 뇌 영역이다. 역 α5 작용물질은 동물 행동 모델에서 기억 및 인지를 개선하지만; 이들의 용도는 비 선택적 화합물의 불안유발 및 경련 효과에 의해 제한된다. 선택된 α5 역 작용물질은 잠재적으로 알츠하이머병 및 관련 치매의 치료에 유용하다[M.S. Chambers et al., J. Med. Chem., 46(11):2227-2240, 2003].
본 발명의 GABAA 수용체에 대한 선택적 리간드는 불안 장애, 예를 들면, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황 장애, 공황 장애력이 없는 광장공포증, 사회 공포증을 포함한 공포증, 강박 장애, 외상후 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 및 범불안 장애 또는 물질-유발성 불안 장애; 우울증 또는 양극성 장애, 예를 들면, 단일-에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분부전 장애, I형 양극성 및 II형 양극성 조증 장애; 정신분열증; 학습 및 인지 장애, 예를 들면, 알츠하이머병 및 주의력 결핍 과잉행동 장애; 예를 들면, 비행 시차 또는 교대 근무의 영향으로 고생하는 대상에서의, 수면 장애 및 24시간 주기 리듬 장애; 경련 또는 발작 장애, 예를 들면, 간질 및 동통의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
다른 신경전달물질 시스템이 연구되었고 세로톤계 신경전달을 조절하는 약물이 불안 관련 장애의 치료에 가망성을 나타내었다. 최근에, 5HT1A 수용체에서의 부분 작용물질인 부스피론과 같은 약물 및 항우울제로 일반적으로 사용되는 세로토 닌 재흡수 억제제가 도입되었다. GABAA 선택적 리간드는 특정한 다른 CNS 활성 화합물의 효과를 강화시킬 수 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 GABAA 선택적 리간드와 함께 사용될 때 단독으로 사용되는 경우보다 더 큰 항우울 활성을 나타냄이 입증되었다.
본 발명의 일부 인다졸은 본원에 그대로 참고로 인용된 미국 출원 제 60/431,168 호에서 코르티코트로핀 방출 인자 수용체의 길항물질인 것으로 개시되었다.
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I에 따른 화합물, 그의 개별적 이성체, 이성체들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, α1 아형의 존재하에서 α2 아형을 선택적으로 조절하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도, 및 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006010328341-pct00001
상기 식에서,
R1은 -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, CO2Ra, -C(O)NRaRb, 수소, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-10 사이클로알케닐, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -X2C(=O)XlRf, NRfSO2Ro, -N[C(=O)ORm]2, -N=CRfNRjRk, -S(O)mRh, CONRiNHRo, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, Ra' 및 Rb'는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1은 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬이고, 이때 상기 아릴 또는 아릴알킬은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R3는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, 할로겐, -NRa"Rb", 및 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬-S(O)m-(이때 m은 0 내지 2이다), 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 또는 -NRa"Rb"로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 이때 Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오알킬, C1-10 카복시알킬, 아실, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-10 아미노알킬, C1-10 아미노카보닐알킬, C1-6 사이아노알킬, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-6 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노 잔기는 각각 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나; 또는
Ra 및 Rb는 그들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 각각 하이드록시, 옥소, 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C1-10 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카보닐, C1-10 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-10 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노 잔기는 각각 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐기에 포함되고;
Rc는 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 -NRa"'Rb"'이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오알킬, C1-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-6 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
Rc 및 Rd는 함께 C1-6 알킬리데닐, C1-6 헤테로알킬리데닐, C3-6 사이클로알킬리데닐, C3-6 사이클로알킬-알킬리데닐, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬-알킬리데닐, C3-6 헤테로사이클릴리데닐, C3-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬리데닐, C3-6 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-C1-3 알킬리데닐, 아릴-C1-3 알킬리데닐, 아릴-C1-3 알킬-알킬리데닐, 헤테로아릴-C1-3 알킬리데닐 및 헤테로아릴알킬-C1-3 알킬리데닐로부터 선택된 2가의 기를 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
Rd 및 Re는 그들이 결합되는 탄소와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Rf는 수소 또는 C1-10 알킬이고;
Rg는 C2-10 알케닐, -NHNH2, 사이아노, -OC(=O)Rf, -S(O)mRh 또는 -X2(C=O)X1Rf이고;
Rh는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, NRjRk, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
Ri는 Ro, 수소, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬이고;
Rj 및 Rk는 (i) 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬이거나, 또는 (ii) 그들이 결합되는 질소원자와 함께 C4-6 알킬렌 또는 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Rm은 C1-10 알킬이고;
Ro는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
X1 및 X2는 독립적으로 -O- 또는 -NRf1-이고, 이때 각 경우에 Rf1은 독립적으로 선택된 Rf 라디칼이거나, 또는 Rf 및 Rf1이 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, Rf 및 Rf1 은 또한 함께 C4-6 알킬렌 또는 (CH2)2X1(CH2)2일 수 있고;
Z는 O 또는 NORo이고;
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 p의 정수이고, 이때 p는 3에서 질소인 A1, A2 및 A3의 수를 뺀 값이고;
Ra"' 및 Rb"'는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오알킬, C1-10 카복시알킬, 아실, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-10 아미노알킬, C1-10 아미노카보닐알킬, C1-6 사이아노알킬, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-3 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노 잔기는 각각 C1-10 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나; 또는
Ra"' 및 Rb"'는 그들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 각각 하이드록시, 옥소, C1-10 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C1-10 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카보닐, C1-10 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-10 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노 잔기는 각각 C1-10 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐기에 포함되고;
A1, A2 및 A3는 독립적으로 C 또는 N이나, 단, A1, A2 및 A3 중 하나 이상은 CH 또는 CR4이다.
본 발명은 또한 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한 화학식 I에 따른 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 태양에서, R1이 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -X2C(=O)X1Rf, NRfSO2Ro, -N[C(=O)ORm]2, -N=CRfNRjRk, -S(O)mRh, CONRiNHRo, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고; R2가 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 할로알킬 또는 아릴-C1-6 알킬이고; R3, R4, Ra", Rb", Rf, Rf1, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Ro, X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에서, R1이 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -NRfSO2Ro, -S(O)mRo, CONRiNHRo, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고; R2가 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 할로알킬 또는 아릴-C1-6 알킬이고; Ra", Rb", R3, R4, Rf, Rg, Ri, Rj, Rm, Ro, Z, A1, A2, A3, m, n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에서, R1이 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐이고; R2가 수소, C1-6 알킬이고; R3가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R4, Ra", Rb", Rf, Rh, Rg, Rj, Rk, Rm, Ro, X1, X2, A1, A2, A3, m, n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에서, R1이 -X2C(=O)X1Rf 또는 -S(O)mRh이고; R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고; R3가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; X2가 NRf1이고; m이 2이고; R4, Ra", Rb", Rf, Rf1, Rh, Rj, Rk, Ro, X1, A1, A2, A3, n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에서, R1이 CHRfRg이고; Rg가 -X2C(=O)X1Rf이고; R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고; R3가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R4, Ra", Rb", Rf, Rf1, X1, X2, A1, A2, A3, n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 제공되며, 이때 상기 화학식 I의 화합물에서 R1, R2, R3, R4, Ra, Ra', Ra", Ra"', Rb, Rb', Rb", Rb"', Rc, Rd, Re, Rf, Rf1, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Ro, X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양에서, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 제공되며, 이때 상기 화학식 I의 화합물에서, R1은 -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, CO2Ra, -C(O)NRaRb, 수소, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-10 사이클로알케닐, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -NRfSO2Ro, -S(O)mRo, CONRiNHRo, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, Ra' 및 Rb'는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1은 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고; R2는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬이고, 이때 상기 아릴 또는 아릴알킬은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; Rg는 C2-10 알케닐이고; R3, R4, Ra, Ra', Ra", Ra"', Rb, Rb', Rb", Rb"', Rc, Rd, Re, Rf, Rf1, Ri, Ro, Z, A1, A2, A3, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양에서, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 제공되며, 이때 상기 화학식 I의 화합물에서, R1은 -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, CO2Ra, -C(O)NRaRb, 수소, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-10 사이클로알케닐, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -NRfSO2Ro, -S(O)mRo, CONRiNHRo이거나, 또는 R1은 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고; Rc는 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 -NRa"'Rb"'이고; Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 알킬티오알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 함께 C1-6 알킬리데닐, C1-6 헤테로알킬리데닐, C3-6 사이클로알킬리데닐 및 C3-6 사이클로알킬-알킬리데닐로부터 선택된 2가의 기를 형성하거나; 또는 Rd 및 Re는 그들이 결합되는 탄소와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; Rg는 C2-10 알케닐이고; R2, R3, R4, Ra, Ra", Ra"', Rb, Rb", Rb"', Rf, Ri, Ro, Z, A1, A2, A3, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양에서, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 제공되며, 이때 상기 화학식 I의 화합물에서, R1은 -X2C(=O)X1Rf 또는 -S(O)mRh이고; R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; X2는 NRf1이고; m은 2이고; R4, Ra", Rb", Rf, Rf1, Rh, Rj, Rk, Ro, X1, A1, A2, A3, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양에서, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 제공되며, 이때 상기 화학식 I의 화합물에서, R1은 CHRfRg이고; R는 -X2C(=O)X1Rf이고; R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R4, Ra", Rb", Rf, Rf1, X1, X2, A1, A2, A3, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양으로, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 우울증, 불안, 양극성 조증 장애, 정신분열증, 학습 또는 인지 장애, 경련, 발작 또는 동통을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 제공되며, 이때 상기 화학식 I의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, Ra, Ra', Ra", Ra"', Rb, Rb', Rb", Rb"', Rc, Rd, Re, Rf, Rf1, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Ro, X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자 길항물질 또는 포스포다이에스터라제 IV 억제제와 함께 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 공-투여함으로써 우울증, 불안, 양극성 조증 장애, 정신분열증, 학습 또는 인지 장애, 경련, 발작 또는 동통을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 제공되며, 이때 상기 화학식 I의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, Ra, Ra', Ra", Ra"', Rb, Rb', Rb", Rb"', Rc, Rd, Re, Rf, Rf1, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Ro, X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1, R2, R3, R4, Ra, Ra', Ra", Ra"', Rb, Rb', Rb", Rb"', Rc, Rd, Re, Rf, Rf1, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Ro, X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I에 따르는 화합물을 포함하는 α1 아형에 대해 GABAA 수용체의 α2 아형의 선택적 양성 알로스테릭 조절제를 투여함으로써 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약학 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I에서 R1은 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -X2C(=O)X1Rf, NRfSO2Ro, -N[C(=O)ORm]2, -N=CRfNRjRk, -S(O)mRh, CONRiNHRo, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고; R2는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 할로알킬 또는 아릴-C1-6 알킬이고; R3, R4, Ra", Rb", Rf, Rf1, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Ro, X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약학 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I에서 R1은 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -NRfSO2Ro, -S(O)mRo, CONRiNHRo, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고; R2는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 할로알킬 또는 아릴-C1-6 알킬이고; R3, R4, Ra", Rb", Rf, Rg, Ri, Rj, Rm, Ro, Z, A1, A2, A3, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물, 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 또는 코르티코트로핀 방출 인자 길항물질 또는 포스포다이에스터라제 IV 억제제를 포함하는, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약학 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I에서 R1은 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -X2C(=O)X1Rf, NRfSO2Ro, -N[C(=O)ORm]2, -N=CRfNRjRk, -S(O)mRh, CONRiNHRo, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고; R2는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 할로알킬 또는 아릴-C1-6 알킬이고; R3, R4, Ra", Rb", Rf, Rf1, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Ro, X1, X2, Z, A1, A2, A3, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여 본 출원에 사용된 하기의 용어들은 하기에 나타낸 정의를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "하나의(a)" 및 "하나의(an)" 존재는 하나 이상의 상기 존재를 말한다; 예를 들면, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물들 또는 적어도 하나의 화합물을 말한다. 따라서, 용어 "하나(a)"(또는 "하나(an)"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"상기에서 정의한 바와 같다"는 어구는 본 발명의 상세한 설명에 제공된 첫 번째 정의를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하며, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 1가의 비분지 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 아이소-뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소원자를 가지며 1 또는 2개의 올레핀성 이중 결합, 바람직하게는 1개의 올레핀성 이중 결합을 갖는 비치환된 탄화수소쇄 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "C2-10 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소로 이루어진 알케닐을 말한다. 예는 비닐, 1-프로페 닐, 2-프로페닐 (알릴) 또는 2-뷰테닐 (크로틸)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지며 탄소와 수소 원자로만 이루어진 2가의 비분지 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 3-메틸프로필렌, 2-에틸에틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 가지며 하나 또는 가능한 경우 2개의 삼중 결합, 바람직하게는 하나의 삼중 결합을 갖는 비분지 또는 분지된 탄화수소쇄 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "C2-10 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소로 이루어진 알케닐을 말한다. 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-뷰티닐, 2-뷰티닐 또는 3-뷰티닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 라디칼 -OR을 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시카보닐" 및 "아릴옥시카보닐"은 화학식 -C(=O)OR의 기를 의미하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 의미하며, 여기서 R은 각각 알킬 또는 아릴이며, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐옥시" 및 "아릴설포닐옥시"는 화학식 -OS(=O)2R의 기를 의미하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실아미노"는 화학식 -NHC(=O)R의 기를 의미하며, 이때 R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카보닐알킬" 및 "아릴옥시카보닐알킬"은 라디칼 R'R"를 의미하며, 여기서 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐 라디칼이고, R"는 알킬렌이며, 아릴(알콕시)카보닐알킬 라디칼의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 존재할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오" 또는 "티오알킬"은 -S-알킬기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같이, 예를 들면, 그 이성체를 포함하여, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-뷰틸티오, 헥실티오이다. 본원에서 사용된 바와 같이 "저급 알킬티오" 또는 "저급 티오알킬"은 앞에서 정의한 바와 같은 "저급 알킬"기를 갖는 알킬티오기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이 "C1-10 알킬티오"는 -S-알킬을 말하고, 이때 알킬은 C1-10이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오알킬"은 라디칼 R'R"를 의미하고, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬티오 라디칼이고 R"는 알킬렌이며, 알킬 티오알킬 라디칼의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 존재할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐"은 라디칼 -S(O)2NH2를 말한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노설포닐" 및 "다이알킬아미노설포닐"은 라디칼 -S(O)2NR'R"를 말하며, 이때 R' 및 R"는 수소 및 저급 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 독립적으로 각각 저급 알킬이다. 알킬아미노설포닐의 예로는 메틸아미노설포닐, 아이소-프로필아미노설포닐이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. 다이알킬아미노설포닐의 예로는 다이메틸아미노설포닐, 아이소-프로필-메틸아미노설포닐이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 3 내지 8개의 탄소원자를 가지며, 탄소와 수소 원자로만 이루어지고 하나 이상의 고리로 이루어진 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된 사이클로알킬"은 1 내지 3개의 치환체, 예를 들면, 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐 및 설포닐아미노를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예로는 3-에틸사이클로뷰틸, 4-하이드록시사이클로헥실, 3-클로로사이클로펜틸 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬알킬"은 라디칼 -R'R"를 말하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고, R"는 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 라디칼이다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "사이클로알케닐"은 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 하나 이상의 고리로 이루어진 1가의 불포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알케닐 라디칼의 예로는 사이클로뷰텐-1-일, 사이클로펜텐-1-일 및 실시예에 구체적으로 개시된 사이클로알케닐 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "치환된 사이클로알케닐릴"은 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 3개의 치환체, 예를 들면, 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐 및 설포닐아미노를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알케닐을 의미한다. 치환된 사이클로알케닐 라디칼의 예로는 3-에틸사이클로뷰텐-1-일, 3-플루오로사이클로헵텐-1-일 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이아노"는 3중 결합, 즉, -C≡N에 의해 질소에 결합된 탄소를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도, 및 그의 조합을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 임의 위치에서 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 할로알킬 라디칼의 예로는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴" 또는 "방향족"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 6 내지 12개의 고리 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리상에 존재할 것으로 이해된다. 아릴 라디칼은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 나이트로, 사이아노, 티오, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 특히, 용어 아릴에는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 1,2,3,4-테트라하이 드로퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-7-일 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소이고, 하나 이상의 방향족 고리를 가지며 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 상기 방향족 고리 위에 존재할 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 나이트로, 사이아노, 티오, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 피리디닐, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴 및 피리미디닐, 및 그의 유도체를 포함하나 이로 한정되는 않는, 5 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클; 및 벤조퓨라닐, 테트라하이드로벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조다이아티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트리아졸리닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴 및 벤조티에닐, 및 그의 유도체를 포함하나 이로 한정되지는 않는, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 잔기, 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환될 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소원자를 거치는 것으로 이해되며, 여기서, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-C1-3 알킬이고; Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-C1-3 알킬이고, n인 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-3 알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 NR', O 또는 S(O)n(여기서, R'는 알킬, 헤테로알킬 또는 수소이고, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 기를 함유하는 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인, 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 하이드록시, 옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬 및 아실로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 용어 헤테로사이클릴에는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, 테트라하이드로피리미딘-5-일, 테트라하이드로피리미딘-1-일, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-1-옥사이드, 티오모폴리노-1,1-다이옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 테트라하이드로퀴놀린-1-일 및 테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일, 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고, R"는 아릴 라디칼이다. 아릴알킬 라디칼의 예로는 4-플루오로페닐메틸, 3,4-다이클로로페닐에틸, 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고, R"는 헤테로아릴 라디칼이다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 예로는 3-피리디닐메틸, 4-클로로피리미딘-2-일메틸, 2-티오펜-2-일에틸, 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하며, 여기서 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고 R"는 헤테로사이클릴 라디칼이다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 예로는 테트라하이드로피란-2-일메틸, 2-피페리디닐메틸, 3-피페리디닐메틸, 모폴린-1-일프로필 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2를 말하며, R은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬이다. 다이알킬 잔기에서 질소에 결합된 2개의 알킬기는 같거나 다를 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- 및 R2N(CH2)n-을 말하며, 여기서 n은 1 내지 6 이고, R은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "C1-10 알킬아미노"는 알킬이 C1-10인 아미노알킬을 말한다. 알킬아미노 및 다이알킬아미노 라디칼의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 다이사이클로프로필메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 화학식 -C(O)H의 포밀 라디칼, 또는 화학식 -C(O)R'의 카보닐 라디칼을 의미하며, 이때 R'는 본원에서 정의한 바와 같이 C1-18 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시 또는 NR'R"로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R', R" 및 그들이 결합되는 질소는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐기를 형성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬리데닐"은 2가 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R 및 R'는 독립적으로 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이다. 알킬리데닐 라디칼의 예로는 에틸리데닐, 프로필리데닐, 뷰틸리데닐, 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬리데닐"은 2가 라디칼 =CRR'를 의미하며, 이때 R 및 R'는 그들이 결합되는 탄소와 함께 본원에서 정의한 바와 같 은 2가의 사이클로알킬 라디칼을 형성한다. 사이클로알킬리데닐 라디칼의 예로는 사이클로펜틸리데닐, 3-플루오로사이클로헥실리데닐 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 알킬 라디칼 또는 수소이고 R'는 사이클로알킬 라디칼이다. 사이클로알킬-알킬리데닐 라디칼의 예로는 사이클로프로필메틸리데닐, 사이클로헥실메틸리데닐, 1-사이클로펜틸에틸리데닐 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 사이클로알킬알킬 라디칼이다. 사이클로알킬알킬-알킬리데닐 라디칼의 예로는 2-사이클로펜틸에틸리데닐, 1-사이클로헥실프로필리덴-2-일 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 헤테로알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로알킬 라디칼 또는 할로알킬 라디칼이다. 헤테로알킬리데닐 라디칼의 예로는 3,3,3-트라이플루오로프로필리데닐, 2-하이드록시뷰틸리데닐, 3-아미노프로필리데닐 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R 및 R'는 그들이 결합되는 탄소와 함께 본원에서 정의한 바와 같은 2가의 헤테로사이클릴 라디칼이다. 헤테로사이클릴리데닐 라디칼의 예로는 피롤리디닐리덴-2-일, 테트라하이드로피라닐리덴-4-일, 피페리디닐리덴-4-일 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로사이클릴 라디칼이다. 헤테로사이클릴-알킬리데닐 라디칼의 예로는 4-피페리디닐메틸리데닐, 4-메틸-1-피페라지닐메틸리덴 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로사이클릴알킬 라디칼이다. 헤테로사이클릴알킬-알킬리데닐 라디칼의 예로는 2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸리데닐, 1-(피페리딘-3-일)프로필리덴-2-일 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 아릴 라디칼, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 아릴 라디칼이다. 아릴알킬리데닐 라디칼의 예로는 4-클로로페닐메틸리데닐, 6,7-다이메톡시나프트-2-일메틸리데닐 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 아릴알킬 라디칼이다. 아릴알킬-알킬리데닐 라디칼의 예로는 2-(4-트라이플루오로메틸페닐)에틸리데닐, 1-(3,4-다이클로로페닐)프로필리덴-2-일 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로아릴 라디칼이다. 헤테로아릴알킬리데닐 라디칼의 예로는 3-피리디닐메틸리데닐, 4-클로로-2-피리미디닐메틸리데닐 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같이, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로아릴알킬 라디칼이다. 헤테로아릴알킬-알킬리데닐 라디칼의 예로는 2-(4-트라이플루오로메틸피리미디닐)에틸리데닐, 1-(티오펜-2-일)프로필리덴-2-일 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 라디칼 R'R"를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의된 바와 같이, 각각 하이드록시 라디칼 또는 알콕시 라디칼이고 R"는 알킬렌이며, 하이드록시알킬 라디칼의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 위에 존재할 것이다.
본원에 기술된 정의는 화학적으로 관련된 조합, 예를 들면, "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 및 실시예에 구체적으로 개시된 라디칼을 이루기 위해 덧붙일 수 있음을 고려해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적인" 또는 "선택적으로"란 용어는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나는 것은 아니며 그 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 다 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "선택적 결합"은 상기 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며 상기 설명이 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다.
"이성질"은 동일한 분자식을 갖지만 성질 또는 원자 결합 순서 또는 공간에서의 원자 배열이 상이한 화합물들을 의미한다. 공간에서의 원자 배열이 상이한 이성체를 "입체이성체"라 칭한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성체를 "부분입체이성체"로 칭하고, 비-중첩 거울상인 입체이성체를 "거울상이성체" 또는 때때로 광학 이성체로 부른다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소원자를 "키랄 중심"이라 칭한다.
"키랄 이성체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 상기 이성체는 반대 키랄성을 갖는 2개의 거울상이성체 형태를 가지며, 개별적 거울상이성체로 또는 거울상이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 반대 키랄성을 갖는 개개 거울상이성체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 부른다. 하 나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개의 거울상이성체 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 수이다. 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개의 부분입체이성체로서 또는 "부분입체이성체 혼합물"로 불리는 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성체는 상기 키랄 중심의 절대 구조(R 또는 S)에 의해 규정될 수 있다. 절대 구조는 키랄 중심에 결합된 치환체들의 공간에서의 배열을 말한다. 문제의 키랄 중심에 결합된 치환체는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 순위 규칙(the Sequence Rule)에 따라 위치를 정한다[Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385, 1966; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem., 78, 413, 1966; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc.(London), 612, 1951; Cahn et al., Experientia, 12, 81, 1956; Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116, 1964].
"기하 이성체"는 이중 결합에 대한 입체장애 회전으로 인해 존재하는 부분입체이성체를 의미한다. 상기 구조는 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E로 그 이름에 구분을 짓는데, 이것은 상기 기가 칸-인골드-프레로그 규칙에 따라 분자내에 이중 결합의 동일하거나 반대쪽 측면상에 존재함을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이란 어구는 다른 가능한 구조에 비해 약 90 몰% 이상의 목적 화합물, 거울상이성체 또는 입체이성체가 존재함을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는"이란 어구는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로든 달리든 불쾌하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며 동물 및 인간 약제 용도로도 허용됨을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 어구는 본원에 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되며, 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 가짐을 의미한다. 상기 염으로는 (i) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 생성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산에 의해 생성된 산부가염; 또는 (ii) 모화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 생성되는 염이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체) 를 포함함을 주지해야 한다.
용어 "결정 형태" 또는 "다형체"는 화합물이 모두 동일한 원소 조성을 가지면서 상이한 결정 충전 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 요인들로 인해 하나의 결정 형태가 우세하게 될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 가져 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 생성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 생성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물이 H2O로 그 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 결합함으로써 생성되며, 상기 결합은 하나 이상의 수화물을 생성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예를 들면, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 설치류를 포함한 연구용 동물, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 포유류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는 조류 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. "대상"이란 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 건강상태, 증상 또는 징후를 의미한다. 질환 상태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타내지 않은 대상에서 질환 상태의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 진행을 저지하는 것, 또는 (iii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.
"기분 장애" 또는 "정서 장애"는 전반적인 기분의 장애가 핵심 징후를 구성하는 정신병리학적 상태를 의미한다. 상기 용어는 불안 및 관련 신경증, 특히 우울성 형태를 포함한다. "기분 장애" 또는 "정서 장애"의 예로는 우울증, 주요 우울 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동 학대 유발성 우울증, 산후 우울증, 기분부전, 단극성 장애, 불면증 및 섭식 장애의 징후를 갖는 양극성 장애, 기분부전 장애, 이중 우울증, 병적 및 임상적 우울증, 조증 및 순환성기분장애가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"강박 장애"는 재발성이거나, 원하지 않거나, 강제적 생각, 이미지 또는 충동, 및 상기 생각, 이미지 또는 충동에 의해 야기된 불안함을 감소시키기 위해 무엇인가를 하고자 하는 충동을 특징으로 한다. "외상후 스트레스 장애"는 환자가 일어났던 외상 사건을 재경험할 때 일어나며, 상기 재경험은 강한 두려움, 무력감, 공포를 유발하고 외상과 관련된 자극의 회피를 야기한다. 불안한 기분을 갖는 적 응 장애는 극도의 자극으로부터 유발되는 외상후 스트레스 장애와 달리, 덜 극단적인 자극으로부터 비롯된다. 감정 또는 행동 증상은 통상적으로 확인할 수 있는 심리사회적 스트레스원에 대해 반응한다.
"사회 불안 장애" 및 "사회 공포증"은 특정한 사회적 상황 또는 행위를 기초로 하는 상황으로부터 비롯되는 불안을 특징으로 한다. 특정 사회 공포증은 환자가 특정한 사회적 상황을 회피하는 장애이다. 사회 공포증은 사회 불안 장애와 대조될 수 있는데, 그 이유는 환자의 불안이 일반적인 사회적 또는 행위적 상황보다는 특정한 사회적 또는 행위적 상황에 기인하기 때문이다. 예를 들면, 환자는 대중 연설에 대해 특징없이 불안할 수 있다.
"특정 공포증"은 명백한 명분없이 과도하거나 비합리적인 두려움이다. 전형적으로, 성인 환자는 두려움이 과도하거나 비합리적임을 인지하지만, 아동은 이것을 인지할 수 없다. "공포증"은 광장공포증, 특정 공포증 및 사회 공포증을 포함한다. "광장공포증"은 탈출이 어렵거나 곤란할 수 있거나, 또는 공황 발작의 경우에 도움을 받을 수 없는 장소 또는 상황에 놓이는 것에 대한 불안을 특징으로 한다. 광장공포증은 공황 발작력이 없이 발생할 수 있다. "특정 공포증"은 두려워하는 대상 또는 상황에 의해 유발되는 임상적으로 의미를 갖는 불안을 특징으로 한다. 특정 공포증은 다음의 특수형을 포함한다: 동물 또는 곤충에 의해 유발되는 동물형; 자연 환경의 대상, 예를 들면, 폭풍, 산 또는 물에 의해 유발되는 자연 환경형; 피 또는 상처의 목격에 의해 또는 주사 또는 다른 침입성 의료 절차를 보거나 받음으로써 유발되는 혈액-주사-상처형; 대중 교통, 터널, 다리, 엘리베이터, 비행, 운전 또는 폐쇄된 공간과 같은 특정 상황에 의해 유발되는 상황형; 및 두려움이 다른 자극에 의해 유발되는 기타유형. 특정 공포증은 또한 단순 공포증으로도 지칭될 수 있다.
상기 장애 및 질병은 당해 분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있다. 이들 질병의 진단 방법 및 설명은 [Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994]에서 찾을 수 있다.
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화합물의 예
표 A 내지 C에 제공된 본 발명의 범위에 속하는 대표적인 화합물의 예들은 본 발명에 포함되는 대표적인 화합물을 나타낸다. 이들 예 및 뒤에 나오는 제조법은 당해 분야에 숙련된 자들로 하여금 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행하도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것일 뿐이다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계 공칭법의 산출용 베일스테인 연구소(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v. 4.0을 기준으로 한다. 상기 고리 시스템에 대한 하기의 번호 시스템은 다음과 같다:
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표 A의 인다졸 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조하였다. 표 A의 3-치환된 인다졸은 C-3의 탈양자화 및 생성된 탄소음이온을 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 알키닐 할라이드 또는 카보닐 화합물로 급냉시키면 본 발명의 화합물 또는 중간체가 바로 수득되고 이것을 더 전환시켜 상기 화합물을 제조함으로써 제조하였다. 또는, C-3 위치를 직접 친전자성 치환시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다(예를 들면, 3-할로 화합물). 상기 과정은 반응식 2 및 4 내지 7에 도시되어 있다.
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표 B의 화합물들은 반응식 4에서 2-메틸-7-페닐-2H-인다졸-3-카복실산(12a: E=CO2H) 또는 2-메틸-7-브로모-2H-인다졸-3-카복실산(12b: E=CO2H)로부터 제조된 카복실산 에스터 및 아마이드이다. 카복실산은 3-리티오 화합물을 이산화탄소로 급냉시켜 제조한다. 인다졸 화합물이 7-할로 화합물(예를 들면, 11b)인 경우, LDA를 사용하여 3-위치의 탈보호를 수행하여 오염성 금속치환을 방지한다.
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표 C의 화합물들은 반응식 9에 예시된 바와 같이 2-메틸-7-페닐-2H-인다졸-3-일아민으로부터 제조된 (2-메틸-7-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민이다. 표 C에는 또한 [2-메틸-7-페닐-2H-인다졸-3-일메틸]-다이메틸-아민 화합물도 있다.
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표 D의 화합물들은 설폰 및 설폰아마이드 및 그의 전구체를 포함한다.
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표 E는 본 발명 화합물의 대표적인 3-하이드록시메틸 유도체를 예시한다. 본 발명의 3-하이드록시메틸 인다졸 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 같이 3-리티오-인다졸을 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 제조하였다. 다른 방법으로, 3-카복시 유도체를 적절한 금속 수소화물로 환원시켜 하이드록시메틸 화합물을 수득할 수 있다. 표준 방법에 의해 3-하이드록시메틸 화합물을 더 전환시켜 에테르, 에스터, 카바메이트를 수득할 수 있으며, 이들은 본 발명에 포함된다.
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제조
본 발명의 화합물은 하기에 나타내고 설명한 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위해 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급처에서 시판하거나, 또는 다음과 같은 참조문헌에 나타낸 절차에 따라 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법으로 제조된다: [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edtion Wiley-VCH, New York, 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford, vol. 1-9, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford, vol. 1-11, 1996; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-40, 1991]. 하기의 합성 반응식들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본 출원에 포함된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야에 숙련된 자에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단을 이용하여 특성화할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125 ℃ 범위의 반응 온도, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들면, 약 20 ℃에서 수행한다.
하기 반응식들중 일부 화합물은 일반화된 치환체들을 사용하여 설명되지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 R기의 특성을 변화시켜 본 발명에 포함되는 다양한 화합물을 수득할 수 있음을 바로 인지할 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적인 것이며, 대체 조건도 적합하다. 하기 실시예에서의 반응 순서는 청구의 범위에 나타낸 바와 같은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
특히, 화학식 I(A1, A2 및 A3는 CH 또는 CR4)의 인다졸 화합물 중 특정 화합물은 중간체로서 7-브로모인다졸(3)을 이용하여 제조할 수 있으며, 상기 화합물의 제조는 반응식 1에 예시되어 있고 실시예 1에 기술되어 있다. 화합물(3)으로부터 N-알킬화, 7-위치에서의 팔라듐-촉매 아릴화 및 친전자성 치환 또는 탈양자화에 의한 3-위치에서의 치환 및 생성된 3-리티오인다졸의 급냉을 포함한 3-단계 절차에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 세 공정의 순서에는 상당한 융통성이 있으며, 상기 공정들은 개개 경우에 대한 절차를 최적화하도록 이용할 수 있다. 따라서, 절차 A에서는, N-알킬화에 앞서 7-위치에서 아릴화를 수행하고, 3-위치에서의 치환체 도입은 최종 단계에서 수행한다(반응식 1; 실시예 2). 특정 화합물에 대한 최적 절차는 일반적으로 검사에 의해 명백해질 것이며 최소의 실험이 필요하다. 또 다른 방법으로(반응식 1; 절차 B), N-알킬화 및 3-위치에서의 치환체 도입을 아릴화 단계에 앞서 수행한다(실시예 3 참조). 또는, N-알킬화 및 아릴화는 3-위치의 도입 이전에 초기에 수행할 수 있다(반응식 1; 절차 C).
Figure 112006010328341-pct00032
유리하게 이용할 수 있는 아릴 커플링 절차를 기술하였다[D.W. Knight, Coupling Reations Between sp2 Carbon Centers in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 3, G. Pattenden(Ed), Pergamon, Oxford, p 481-520, 1991]. 스즈키(Suzuki) 반응이 본원에 기술된 화합물 제조에 광범위하게 이용되었다. 스즈키 반응(수학식 (i))은 보론산(R = 아릴 또는 비닐)과 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트리플레이트(R' = 아릴 또는 비닐, Y = 할라이드 또는 -OSO2CF3)와의 팔라듐-촉 매화된 커플링반응이다:
Figure 112006010328341-pct00033
전형적인 촉매로는 Pd(PPh3)3, Pd(OAc)2 및 PdCl2(dppf)가 포함된다. PdCl2(dppf)를 사용하여, []-제거없이 1급 알킬 보레인 화합물을 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트리플레이트에 커플링시킬 수 있다. 상기 반응은 톨루엔, THF, 다이옥세인, 1,2-다이클로로에테인, DMF, DMSO 및 아세토나이트릴, 수성 용매를 포함하여 다양한 유기 용매 중에서 2-상 조건하에 수행할 수 있다. 반응은 전형적으로 대략 실온 내지 약 150 ℃에서 수행한다. 첨가제(예를 들면, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)는 흔히 커플링을 촉진한다. 스즈키 반응에는 팔라듐 공급원, 리간드, 첨가 용매, 온도 등을 포함하여 많은 성분들이 존재하지만, 많은 프로토콜이 확인되었다. 매우 활성인 촉매가 확인되었다(예를 들면, 문헌 [J.P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc., 121(41):9550-9561, 1999; and A.F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc., 122(17):4020-4028, 2000] 참조). 당해 분야에 숙련된 자라면 과도한 실험없이 만족스러운 프로토콜을 확인할 수 있을 것이다.
7-아릴-2-알킬-인다졸(5) 또는 7-브로모-2-알킬-인다졸 화합물(6)의 3-위치의 탈양자화는 -78 ℃에서 THF 중에서 LDA를 사용하여 달성하였다(반응식 1). 인다졸의 탈양자화는 또한 -78 ℃에서 THF 중에서 BuLi를 사용하여 달성할 수 있다. 후자의 반응조건은 트라이알킬페닐 치환체를 사용하여 허용되었으나; 일부 7-치환된 페닐 인다졸은 탈양자화를 n-BuLi를 사용하여 수행하는 경우 7-아릴 치환체의 탈양자화 또는 금속치환에 적용한다. 당해 분야에 숙련된 자라면 과도한 실험없이 허용되는 탈양자화 조건을 용이하게 찾아낼 것이다.
Figure 112006010328341-pct00034
본 발명의 다른 태양은 인다졸의 7-위치에 보론산 유도체를 도입하고 화합물(10)을 아릴 할라이드와 커플링시킴으로써 보다 효과적으로 제조된다(실시예 2). 아릴 할라이드 및 아릴 트리플레이트 및 피나콜보레인의 교차-커플링을 효과적으로 이용하여 아릴 커플링을 위한 중간체를 제조하였다[T. Ishiyama et al., Tetrahedron Lett., 38:3447-3450, 1997; A. Wolan and M. Zaidlewicz, Org. Biomol. Chem., 1:3274-3276, 2003; M. Brimble and M.Y.H. Lai, Org. Biomol. Chem., 1:2084-2095, 2003].
Figure 112006010328341-pct00035
인접 위치에서 메틸기 및 아세트아미도기로 치환된 피리딘으로부터 2H-피라졸로피리딘을 제조한다. 2-클로로-3-나이트로-4-메틸피리딘(28)을 아릴 보론산과의 팔라듐-촉진된 커플링에 적용하여 상응하는 2-아릴피리딘(29)을 수득하였다. 나이트로를 아민으로 환원시키고 아세틸화한 후, 아세트아마이드를 아이소아밀 나이트라이트, 칼륨 아세테이트 및 아세트산 무수물로 처리하였다. 중간체 N-나이트로소 화합물을 반응 조건하에서 아세틸화 피라졸로피리딘(31a)으로 환화시키고, 이것을 가수분해시켜 화합물(31b)를 수득한다[P. Marakos et al., Synth Lett., 561-562, 1997; D. Chapman and J. Hurst, J. Chem. Soc. Perk. I, 2398, 1980]. 2-위치의 N-알킬화 및 3-위치의 처리는 인다졸에 대해 기술한 바와 같이 진행한다. 유사한 절차를 다른 피라졸로피리딘에 적용할 수 있다.
Figure 112006010328341-pct00036
3-위치에서의 치환은 친전자성 치환 또는 강염기를 사용한 3-위치의 탈양자화에 의해 달성된다. 3-리티오-7-아릴인다졸(13)을 알킬 할라이드(예를 들면, MeI, E=Me; 2-메톡시메톡시메틸 클로라이드, E=CH2O(CH2)2OMe), 알케닐 할라이드(예를 들면, 알릴 브로마이드, E=알릴), 알키닐 할라이드(예를 들면, 브로모프로파인, E=프로파길), 알데하이드(예를 들면, 아세트알데하이드, E=CH(OH)R), 케톤(예를 들면, 아세톤, E=C(OH)R'R"), 아마이드(예를 들면, MeC(=O)N(Me)OME, E=C(=O)Me; DMF, E=CHO), 다이설파이드(예를 들면, EtSSEt, E=SEt) 및 이산화탄소(예를 들면, E=COOH)와 같은 다양한 친전자체와 반응시켜 3-치환된 인다졸을 생성할 수 있다.
Figure 112006010328341-pct00037
본 발명의 태양은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 하이드록시알킬 치환체를 포함한 다. 상기 기들 중 대부분은 리튬화 인다졸과 함께 인다졸에 결합될 원자상에서 목적하는 치환체를 적절한 이탈기와 반응시킴으로써 직접 도입될 수 있다(반응식 4). 3-위치에서의 1-알케닐 치환은 알데하이드 또는 케톤을 화합물(13)과 반응시켜 카비놀(14)을 수득하고 이것을 탈수시켜 올레핀을 수득하는 2 단계 절차에 의해 도입된다. 탈수는 일반적으로 E 및 Z 올레핀의 혼합물을 생성하며; 본 발명은 순수한 E 및 Z 이성체 및 그 혼합물을 모두 포함한다. 올레핀은 접촉 수소화에 의해 상응하는 알케인(16a)으로 더 전환시키거나 전환시키지 않을 수 있다.
Figure 112006010328341-pct00038
유사하게, 알키닐 화합물을 적당한 이탈기와 반응시켜 3-알킨-[n]-일 기(n>2)를 직접 도입할 수 있다. 3-에티닐기는 (1-다이아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터(19; 문헌 [S. Muller et al., Syn Lett., (6):521-522, 1996])를 3-포밀-7-아릴인다졸(17)과 축합시켜 도입된다. 3-포밀-7-브로모인다졸은 3-리 티오-7-브로모인다졸을 DMF와 축합시킨 후 아릴 치환체를 팔라듐 촉매하에 도입함으로써 제조하였다. 올레핀(예를 들면, 15; Ra=H, Rc=알킬)은 브롬화 및 데하이드로할로겐화에 의해 아세틸렌으로 전환시킬 수 있다[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. J. Wiley & Sons: New York, pp 1023-1024, 1991]. 또는, 에티닐 화합물(18)은 탈양자화 및 알킬화시킬 수 있다[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. J. Wiley & Sons: New York, p. 481, 1991]. 3-하이드록시메틸-2-메틸-7-아릴인다졸(4; Ra=Ra=H)은 일련의 산화-이민화-산화 절차에 의해 상응하는 3-사이아노 유도체로 전환시켰다[G.D. McAllister, Syn Lett., (8):1291-1292, 2002]. 3-할로-치환된 인다졸은 비치환된 인다졸을 브롬화제 또는 염소화제로 직접 친전자성 치환시켜 수득할 수 있다. 3-할로 화합물의 제조는 반응식 7에 예시되어 있다.
Figure 112006010328341-pct00039
또한, 본 발명은 활성화된 카복실산 유도체를 알콜, 암모니아, 1급 및 2급 아민과 축합시켜 제조된 3-알콕시카보닐-인다졸(34: X=OR) 및 3-카바모일-인다졸(22: X=NH2, NHR' 또는 NR'R") 화합물(표 B)을 포함한다. 카복실산(34)은 화합물(13)을 CO2와 접촉시켜 제조한다. "활성화된 카복실산 유도체" 또는 "활성화된 3-카복시-인다졸"은 카복실산의 안정한 반응성 유도체(예를 들면, 아실 클로라이드 또는 아실 브로마이드 또는 (혼합) 무수물), 또는 화합물이 목적하는 화학 반응에서 활성이 되는 전이성 반응 형태(예를 들면, N,N'-다이알킬다이이미드와의 축합에 의해 생성된 다이알킬아이소유로늄염)(이때 원래 화합물은 단지 중간정도로 반응성이거나 또는 비-반응성이다)를 말한다. 활성화는 원래 화합물보다 높은 자유 에너지 함량을 갖는 분자내에 유도체 또는 화학 기의 생성에 의해 달성되며, 이것은 활성화된 형태를 또 다른 시약과 보다 반응하기 쉽게 만든다. 알콜[J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 392-398, 1992; J. Mulzer, Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford, pp. 324-340, 1991] 및 아민[J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 417-425, 1992; H.C. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford, pp. 381-411, 1991]의 아실화를 검토하였다. 또는, 전술한 바와 같이 제조한 카복실산 에스터를 적절한 아민으로 처리하여 아마이드로 전 환시킬 수 있다. 아마이드상에서의 제조는 루이스산(예를 들면, Me3Al)의 존재에 의해 촉진된다.
Figure 112006010328341-pct00040
본 발명은 또한 3-다이알킬아미노인다졸(표 C)을 포함한다. 화합물(36a)의 질화에 의해 구조이성체성 나이트로인다졸의 혼합물이 생성되며, 이로부터 3-나이트로인다졸(36b)이 용이하게 단리된다. 나이트로 치환체는 표준 조건하에서 상응하는 1급 아민(36c)으로 환원시킬 수 있다. 화합물(36c)를 수득하는 또 다른 경로는 카복실산을 호프만(Hoffmann) 또는 커티어스(Curtius) 반응 조건 또는 그의 변형 조건에 적용하는 것으로 이루어진다[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. J. Wiley & Sons: New York, pp. 1090-1095, 1991; T. Shioiri, Degradation Reactions in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 6, E. Winterfeldt(Ed) Pergamon, Oxford, p. 795-825, 1991].
Figure 112006010328341-pct00041
화합물(36c)와 같은 아민을 아마이드로 전환시키는 반응은 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다(상기 참조문헌). 아마이드(37)을 보레인-THF 착체, 또는 다른 환원제[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. J. Wiley & Sons: New York, pp. 445-446, 1991; A.G.M. Barrett, Reduction of Carboxylic Acid Derivatives to Alcohols, Ethers and Amins in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 8, I. Fleming(Ed), 248-251, 1991]로 환원시키면 2급 아민(38)이 수득되고, 이것은 환원성 아민화 또는 2차 아실화 및 환원 절차에 의해 3급 아민(39)으로 더 전환시킬 수 있다. 상기 공정에 의해 2개의 상이한 알킬기를 아민위에 도입할 수 있다. 2개의 동일한 알킬기를 갖는 3급 아민을 목적하는 경우, 환원성 아민화를 이용할 수 있다(반응식 8). 환원성 아민화는, 바람직하게는 착체 금속 수소화물, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 보레인/피리딘의 존재하에, 편리하게는 1 내지 7의 pH에서, 선택적으로 주위 온도에서 중간체 이민의 생성을 촉진하기 위해 분자체 또는 Ti(IV)(O-i-Pr)4와 같은 탈수제의 존재하에서, 또는 1 내지 5 바의 수소압에서, 바람직하게는 20 ℃ 내지 사용된 용매의 비등 온도 사이의 온도에서 수소화 촉매의 존재하에, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에 수소를 사용하여, 아민과 카보닐 화합물을 혼합함으로써 수행된다. 반응기가 반응중에 통상적인 보호기에 의해 보호되는 경우 반응중인 것이 또한 유리할 수 있으며, 상기 보호기는 반응후에 통상적인 방법에 의해 다시 분리된다. 환원성 아민화 절차를 검토하였다[R.M. Hutchings and M.K. Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 8, I. Fleming(Ed), Pergamon, Oxford, pp. 47-54, 1991].
아민(C3) 및 (C4)는 카복스아마이드 화합물(35)(X=NH-알킬 또는 N(알킬)2)의 금속 수소화물 환원에 의해 제조한다. 3-아미노메틸 화합물도 또한 3-포밀 화합물로부터 환원성 아민화에 의해 제조할 수 있다. 3-아미노 및 3-아미노메틸 화합물의 아실화는 전술한 바와 같이 달성될 수 있다.
카바메이트(121) 및 유레아(122)는 3-아미노(40, R=H) 또는 3-아미노메틸 화합물(120, n=1)을 알콕시클로로포메이트, 알킬아미노카보닐 클로라이드 또는 당해 분야에 공지된 관련 유도체로 아실화시켜 제조한다. 알콕시클로로포메이트(예를 들면, 에톡시클로로포메이트) 또는 아릴옥시 클로로포메이트를 이용하여 아실화하면 카보네이트 화합물(3: Y=O-알킬 또는 -O-아릴)이 수득된다. 카보네이트는 공식적으로 탄산의 다이에스터이며, 포스겐 또는 그의 등가물로부터 수득가능하다. 전형적으로, 포스겐은 저온에서 알콜 및 염기를 함유하는 반응 혼합물에 도입한다. N,N-다이알킬아민 또는 4급 암모늄염은 반응을 촉진시킨다. 반응은 중간 알콕시 클로로포메이트 단계에서 중단할 수 있다. 이어서, 알콕시 클로로포메이트를 이용하여 비대칭 카보네이트 에스터를 제조할 수 있다. 알콕시클로로포메이트의 축합은 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 내지 80 ℃의 온도에서 무기 또는 유기 염기(예를 들면, 트라이에틸아민 또는 피리딘)의 존재 또는 부재하에, 메틸렌 클로라이드, 클로로폼, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 수행한다. 독성 가스상 포스겐에 대한 대안으로는 트라이클로로메틸클로로포메이트(다이포스겐) 및 비스-(트라이클로로메틸)카보네이트(트라이포스겐)이 포함된다[H. Eckert and A. Nestl, Functions Containing a Carbonyl Group and at least one Chalcogen (but no Halogen) in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, B. Trost(ed), Vol. 6, E. Winterfeldt(volume editor), Pergamon Press Oxford, UK, pp. 460-462, 1995; J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, NY, p. 392, 1992]. 알킬아미노카보닐 클로라이드, (헤테로)아릴아미노카보닐 클로라이드 또는 상응하는 아이소사이아네이트를 이용한 아실화에 의해 카바메이트 화합물을 수득한다[H. Eckert and A. Nestl, Functions Containing a Carbonyl Group and at least one Chalcogen (but no Halogen) in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, B. Trost(ed), Vol. 6, E. Winterfeldt(volume editor), Pergamon Press Oxford, UK, pp. 484-485, 1995].
Figure 112006010328341-pct00042
3-알킬티오-, 3-알킬설피닐- 및 3-알킬설포닐 치환된 인다졸은 3-리티오-인다졸을 다이설파이드와 접촉시켜 수득하며, 이로부터 3-알킬티오 화합물(22)을 수득한다. 1 또는 2 당량의 MCPBA 또는 등가의 산화제로 산화시켜 각각 설폭사이드 (23: n=1) 또는 설폰(23: n=2)을 수득한다(반응식 10). 설포닐 클로라이드(123)는 티오벤질 에테르(22, R=Me, R'=CH2Ph)를 설포닐 클로라이드로 산화시켜 제조한다[Th. Zincke and H. Rose, Ann. 406:127, 1914; R.H. Baker et al., J. Am. Chem. Soc., 68:2636-2639, 1946]. 또는 인다졸을 트라이메틸실릴 클로로설포네이트로 직접 설포닐화시키고 생성된 설폰산을 티오닐 클로라이드 및 촉매량의 DMF로 처리하여 설포닐 클로라이드를 제조할 수 있다. 설폰아마이드는 설포닐 클로라이드를 (다이)알킬아민과 축합시켜 제조한다. 비치환된 설폰아마이드(125, Rj=Rk=H)는 설포닐 아지드의 환원에 의해 제조하였다. 3-(알킬)아미노설폰아마이드(127)는 3-아미노인다졸(126)로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여용 투여형 및 담체에 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에서 연속적(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있다), 구강내, 비강내, 흡입 및 좌약 투여를 포함하여 다른 투여 경로에 의해 투여할 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 통상적인 일일 투여 요법을 이용하는 경구적인 것이며, 질병의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들, 및 그의 약학적으로 유용한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 원소의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용될 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구적 용도로, 고체로서, 예를 들면, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로 사용되거나, 또는 액체로서, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제 또는 충전 캡슐로 사용되거나; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구적 용도로 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 일반적으로 안전하며, 무독성이고, 생물학적으로든 달리든 불쾌하지 않은 화합물을 말하며, 동물 용도로 뿐 아니라 인간 약제 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 하나 및 하나 이상의 상기 부형제 둘 다를 포함한다.
고체형 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체 이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 적당한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되며, 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제제" 또는 "투여형"이란 용어는 활성 화합물을 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 제형화시켜 담체를 함유하거나 함유하지 않는 활성 성분이 담체로 둘러싸여 활성성분이 담체와 함께 존재하는 캡슐을 제공함을 포함하는 것이다. 유사하게, 교갑 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
액체 제형도 또한 경구 투여에 적합하며, 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 제형도 또한 경구 투여에 적합한 형태이다. 이들은 사용하기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 고안된 고형 제제를 포함한다. 유화액은 용액으로, 예를 들면, 프로필렌 글라이콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁 제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들면, 주사, 예를 들면 거환 주입 또는 연속 주입)으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리 충전된 주사, 소부피 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기 내에 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액의 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성유(예를 들면, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올리에이트)가 포함되며, 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 사용전에 적절한 비히클, 예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수로 복원되기 위해 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위해 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피용 패치로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미된 베이스, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을, 예를 들면, 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각하고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여형의 경우, 이것은 적절하고 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강내 투여를 포함하여 호흡관에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 약 5 ㎛ 이하의 소 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 미세화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적당한 추진제를 사용하여 가압 팩에 제공될 수 있다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적당한 분말 베이스 중에 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 발포 팩으로 제공될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 투여 또는 방출 조절형 투여에 적합한 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 요법에 순응하는 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부-접착용 고체 지지체에 결합된다. 문제의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층에 피하로 삽입된다. 피하 삽입물은 액체 가용성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해성 고분자, 예를 들면, 폴리액트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, 1995]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 학자는 명세서 교지내용 안에서 제형을 변형시켜 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 그 치료 활성을 손상시키지 않고 특정 투여 경로에 적합한 많은 제형을 제공할 수 있다.
이들을 물 또는 기타 비히클에 보다 가용성이 되도록 하기 위한 본 발명의 변형은, 예를 들면, 당해 분야에 통상적인 기술에 포함되는, 미미한 변형(염 제형, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서 최대의 유리한 효과를 위해 본 발명 화합물의 약물동력학을 유지하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여법을 변형시키는 것도 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 효과량"이란 용어는 개인에서 질환의 증상을 경감시키는데 필요한 양을 의미한다. 상기 용량은 각각의 환자의 경우에 개개의 필요에 따라 조정될 것이다. 상기 투여량은, 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련된 개업의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인들에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 단독요법 및/또는 병용요법에서 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일의 일일 투여량으로 적절해야 한다. 바람직한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 500 ㎎/㎏ 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일이다. 따라서, 70 ㎏ 성인에 투여하는 경우, 투여량 범위는 하루에 약 7 ㎎ 내지 0.7 g일 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 분할 투여량으로 전형적으로 하루에 1 내지 5회의 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 작 은 투여량으로 개시된다. 그 다음, 투여량은 개개 환자에 대해 최적 효과가 달성될 때까지 소량의 증분으로 증가된다. 본원에 기술된 질환을 치료하는데 있어 통상의 기술의 하나라면, 과도한 실험없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 근거로 해당 질환 및 환자에 대한 본 발명 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.
약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의 제형일 수 있다.
실시예 21의 약학 조성물은 당해 분야에 숙련된 자로 하여금 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것이다.
실시예 1
7-브로모-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00043
단계 1
3-브로모-2-나이트로톨루엔(반응식 1; 1c) - 20 ㎖ 무수 아세토나이트릴 중의 브롬화구리(II)(3.52 g, 15.7 몰)의 혼합물을 N2 대기하에서 65 ℃로 가열하였다. t-뷰틸 나이트라이드(2.35 ㎖, 2.03 g, 19.7 밀리몰)를 한번에 모두 가하였다. 15 ㎖ 아세토나이트릴 중의 3-메틸-2-나이트로아닐린(1b; 2.00 g, 13.1 밀리몰; 문헌 [J. Org. Chem., 41(21):3357, 1976]의 용액을 약한 환류를 유지하기에 충분한 속도로 상기 용액에 가하였다. 첨가후에 혼합물을 15 분간 더 약하게 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 6N HCl 용액(150 ㎖) 및 에테르(150 ㎖)에 분배하였다. 에테르 용액을 분리하고 염수로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 2.76 g의 불순한 물질을 수득하고, 이것을 SiO2 상에서 크로마토그래피하고 헥세인 중의 10% 아세톤으로 용출시켜 1.62 g(57%)의 화합물(1c)을 연황색-녹색 액체로 수득하였다.
단계 2
2-브로모-6-메틸아닐린(2a) - 575 ㎖의 무수 EtOH 중의 텔루륨(21.6 g, 169.4 밀리몰) 및 NaBH4(15.0 g, 396 밀리몰)의 혼합물을 N2 대기하에 1 시간동안 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 25 ㎖ EtOH 중의 3-브로모-2-나이트로톨루엔(1c; 7.32 g, 33.8 밀리몰)의 용액을 한번에 모두 가하고 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE, 등록상표) 패드를 통해 여과시키고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 Et2O(약 200 ㎖)에 용해시키고 염수로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 2.66 g(42%)의 화합물(2a)을 진한색 액체로 수득하였다.
단계 3
(2-브로모-6-메틸페닐아조)-t-뷰틸설파이드(2b) - 2-브로모-6-메틸아닐린(2a; 1.18 g, 6.34 밀리몰) 및 3.4 ㎖의 6N HCl을 60 ℃에서 오일 욕조에서 30 분간 가열한 다음 0 ℃로 냉각하였다. 1.5 ㎖ H2O 중의 NaNO2(481 ㎎, 6.97 밀리몰)의 용액을 적가한 다음 1 시간동안 더 냉각하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaOAc 용액으로 4 내지 5의 pH로 완충시킨 다음, 14 ㎖ EtOH 중의 t-뷰틸 머캅탄(0.80 ㎖, 629 ㎎, 6.97 밀리몰)의 얼음 냉각시킨 용액에 한번에 모두 가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖) 및 H2O(50 ㎖)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(50 ㎖)로 재추출하였다. EtOAc 추출물을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 1.46 g(80%)의 화합물(2b)을 수득하였다.
단계 4
7-브로모인다졸(3) - 10 ㎖ 무수 DMSO 중의 (2-브로모-6-메틸페닐아조)-t-뷰틸설파이드(2b; 880 ㎎, 3.06 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 25 ㎖의 무수 DMSO 중의 칼륨 t-뷰톡사이드(3.44 g, 30.6 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 150 g의 얼음 및 150 ㎖의 2N HCl 용액에 부었다. 혼합물을 에테르(2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 581 ㎎(96%)의 화합물(3)을 베이지색 고체로 수득하였다.
실시예 2
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00044
단계 1
15 ㎖ 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르 중의 7-브로모-1H-인다졸(3; 1.01 g, 5.13 밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.176 g, 0.152 밀리몰)의 용액을 30 분간 교반하였다. 상기 용액에 2,4-다이클로로페닐 보론산(1.93 g, 10.1 밀리몰) 및 2M Na2CO3 수용액(7.1 ㎖, 14.2 밀리몰)을 가하였다. 오렌지-황색 혼합물을 80 ℃에서 19 시간동안 교반하고 냉각한 다음 50 ㎖의 에틸 아세테이트와 50 ㎖의 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축 하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 10% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-1H-인다졸을 연황색 발포성 고체(4; 1.12 g, 83%)로 수득하였다.
단계 2
15 ㎖ 톨루엔 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-1H-인다졸(4; 1.12 g, 4.27 밀리몰) 및 다이메틸 설페이트(0.405 ㎖, 4.28 밀리몰)의 용액을 110 ℃에서 17 시간동안 교반하고 냉각한 다음 0 내지 5 ℃로 냉장하였다. 혼합물을 15 ㎖의 포화 NaHCO3 수용액으로 조심스럽게 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과(다이에틸 에테르로 헹굼)하고 오렌지색 오일로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 33% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸을 점성 황색 오일(5; 0.92 g, 78%)로 수득하였다.
단계 3 - 하이드로클로라이드염
2 ㎖ 다이에틸 에테르 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸(5; 0.056 g, 0.20 밀리몰)의 용액에 에테르 중 HCl의 2.0M 용액 0.2 ㎖를 가하였다. 생성된 혼합물을 30 분간 교반하고 여과하여 0.041 g(65%)의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸, 하이드로클로라이드를 수득하였다; 융점 133 내지 147 ℃.
하기의 화합물을 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸과 유사한 방식으로 제조하고 역상 HPLC로 정제하였다:
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-에틸-2H-인다졸, 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
2-벤질-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-2H-인다졸, 트라이플루오로아세테이트와의 화합물;
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-인다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스터, 트라이플루오로아세트산과의 화합물.
실시예 3
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2,3-다이메틸-2H-인다졸, 하이드로클로라이드
Figure 112006010328341-pct00045
단계 1
30 ㎖ 톨루엔 중의 7-브로모-1H-인다졸(3; 1.71 g, 8.67 밀리몰) 및 다이메틸 설페이트(0.90 ㎖, 9.5 밀리몰)의 용액을 110 ℃에서 4 시간동안 교반한 다음 냉각하였다. 혼합물을 30 ㎖의 포화 NaHCO3 수용액으로 조심스럽게 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과(다이에틸 에테르로 헹굼)하고 오렌지색 오일로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)에 의해 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(6: R=Me; 1.33 g, 73%)을 연갈색 고체로 수득하였다.
단계 2
-78 ℃에서 100 ㎖ THF 중의 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(5.49 g, 26.0 밀리몰)의 용액에 테트라하이드로퓨란/헵테인/에틸벤젠(19.5 ㎖, 39.0 밀리몰) 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드의 2.0M 용액을 가하였다. 생성된 진한 오렌지색 용액을 0 내지 5 ℃에서 15 분간 교반한 다음 -78 ℃에서 15 분간 재냉장하였다. 요오도메테인(2.5 ㎖, 40 밀리몰)을 가하고, 오렌지색 용액을 교반하면서 17 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 물(100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 100 ㎖의 에테르로 추출하였다. 유기층을 200 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)에 의해 7-브로모-2,3-다이메틸-2H-인다졸(8: R=R'=Me; 5.28 g, 90%)을 황색 얼룩이 있는 백색 고체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3
7-브로모-2,3-다이메틸-2H-인다졸(3.23 g, 14.4 밀리몰), 2,4,6-트라이메틸페닐 보론산(3.51 g, 21.4 밀리몰), 새로 분쇄한 인산칼륨(6.04 g, 28.5 밀리몰), 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(0.225 g, 0.572 밀리몰) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.032 g, 0.14 밀리몰)를 함유하는 플라스크를 진공화하고 질소로 역-충전하였다. 톨루엔(50 ㎖)을 가하고, 황색-오렌지색 혼합물을 100 ℃에서 22 시간동안 교반한 다음 냉각하였다. 에테르(200 ㎖)를 가하고, 황색 용액을 진한색 과립상 고체로부터 경사분리하였다. 유기층을 200 ㎖의 10% NaOH 수용액 및 200 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 차례로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 연황색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 33%의 EtOAc/헥세인)에 의해 2,3-다이메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸을 회색 고체(7: R=R'=Me, Ar=2,4,6-트라이메틸페닐; 3.03 g, 79%; 융점 162 내지 164 ℃)로 수득하였다.
2,3-다이메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸에 대해 유사한 방식으로(적절한 친전자체 및/또는 페닐보론산을 이용하여) 7-브로모-2,3-다이메틸-2H-인다졸로부터 하기의 화합물들을 제조하였다. "트라이플루오로아세트산과의"라 명명된 화합물은 역상 HPLC로 정제하고 TFA염으로 단리하였다:
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2,3-다이메틸-2H-인다졸, 하이드로클로라이드;
3-클로로-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸;
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(2-메톡시메톡시메틸)-2-메틸-2H-인다졸;
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복시산 메틸 에스터;
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-에틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(7-브로모-2-에틸-3-메틸-2H-인다졸로부터 합성);
1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-에탄올;
7-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-(2-페녹시-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세 트산과의 화합물;
2-메틸-7-m-톨릴-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-(3,5-다이메틸-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
2-메틸-7-(4-페녹시-페닐)-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
2-메틸-7-티오펜-3-일-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-퓨란-3-일-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-(2,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-(4-아이소프로필-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오 로아세트산과의 화합물.
실시예 4
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 하이드로클로라이드
Figure 112006010328341-pct00046
단계 1
2-클로로-4-메틸-3-나이트로피리딘(28; 1.08 g, 6.24 밀리몰), 2,4-다이클로로페닐 보론산(1.26 g, 6.62 밀리몰), (Ph3P)4Pd(0)(0.405 g, 0.350 밀리몰), 40 ㎖의 DMF 및 20 ㎖의 2M K2HPO4 수용액의 혼합물을 70 ℃에서 40 시간동안 교반하였다. 혼합물을 200 ㎖의 다이에틸 에테르와 200 ㎖의 물에 분배하였다. 유기층을 200 ㎖의 물 및 200 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 차례로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체와 혼합된 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)에 의해 약간 불순한 2-(2,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-3-나이트로-피리딘(29; 1.19 g, 68%)을 황색 오일로 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
2-(2,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-3-나이트로-피리딘(29; 1.15 g, 4.05 밀리 몰), 10 ㎖의 에탄올, 2.5 ㎖의 물 및 0.5 ㎖의 진한 HCl 용액의 혼합물에 85 ℃에서 철 분말(1.37 g, 24.6 밀리몰)을 가하였다. 회색 현탁액을 1 시간동안 교반하고 냉각하고 셀라이트(등록상표) 521을 통해 여과하고 잔류 패드를 메탄올로 잘 세척하였다. 여액을 농축하고, 적색-오렌지색 잔사를 50 ㎖의 에틸 아세테이트와 50 ㎖의 포화 NaHCO3 수용액에 분배하였다. 유기층을 50 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일에 10 ㎖의 톨루엔 및 아세트산 무수물(0.41 ㎖, 4.35 밀리몰)을 가하고, 황색 용액을 100 ℃에서 23 시간동안 교반한 다음 농축하여 진한 황색 잔사를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(50%에서 66% EtOAc/헥세인)에 의해 N-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-3-일]-아세트아마이드(30; 0.815 g, 68%)를 회색 고체로 수득하였다.
단계 3
N-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-3-일]-아세트아마이드(30; 0.787 g, 2.67 밀리몰), 30 ㎖의 벤젠, 아세트산 무수물(0.780 ㎖, 8.27 밀리몰) 및 칼륨 아세테이트(0.330 g, 3.36 밀리몰)의 혼합물에 78 ℃에서 아이소아밀 니트라이트(0.572 ㎖, 4.27 밀리몰)를 가하고 황색 혼합물을 22 시간동안 교반하였다. 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 오일에 21 ㎖의 에탄올, 7 ㎖의 물 및 수산화리튬 모노하이드레이트(0.339 g, 8.80 밀리몰)를 가하였다. 오렌지색 혼합물을 3 시간동안 교반한 다음 농축하여 에탄올을 제거하였다. 오렌지색 잔사를 50 ㎖의 다이에틸 에테르와 50 ㎖의 10% NaOH 수용액에 분배하고 수성층을 50 ㎖의 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 100 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 실리카겔 상에 부하하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(31; 0.484 g, 67%)를 발포성 연황색 고체로 수득하였다.
단계 4
7-(2,4-다이클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(31; 0.107 g, 0.405 밀리몰), 4 ㎖의 THF 및 60% 수소화나트륨/광유(0.020 g, 0.50 밀리몰 수소화나트륨)의 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 녹색 용액에 다이메틸 설페이트(0.040 ㎖, 0.42 밀리몰)를 가하였다. 생성된 황색의 탁한 용액을 30 분간 교반한 다음 실리카겔로 급냉시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 백색 고체(32; 0.029 g, 26%)로 수득하였다.
1 ㎖ 다이에틸 에테르 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(0.029 g, 0.10 밀리몰)의 용액에 에테르 중의 HCl의 2M 용액 0.100 ㎖를 가하였다. 생성된 백색 현탁액을 15 분간 교반한 다음 농축하여 0.031 g의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드(32, HCl)를 회색 고체로 수득하였다; 융점 191 내지 196 ℃.
실시예 5
7-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-2H-인다졸, 하이드로클로라이드
Figure 112006010328341-pct00047
단계 1
질소하에서 다이메틸설폭사이드(5 ㎖)를 3회의 냉동-펌프-해동 절차에 의해 탈기시켰다. 여기에 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(0.100 g, 0.474 밀리몰), 비스(피나콜레이토)다이보론(0.132 g, 0.520 밀리몰), 칼륨 아세테이트(0.138 g, 1.41 밀리몰) 및 [1.1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.012 g, 0.015 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1회 이상의 냉동-펌프-해동 절차에 적용하였다. 혼합물을 80 ℃에서 19 시간동안 교반하고 냉각하고 20 ㎖의 물을 가하였다. 혼합물을 5 ㎖ 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 90% EtOAc/헥세인)에 의해 약간 불순한 2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다(10; 0.062 g, 51%).
단계 2
2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(0.04 0 g, 0.15 밀리몰), 2,3,5-트라이클로로피리딘(0.274 g, 1.50 밀리몰), (Ph3P)4Pd(0)(0.019 g, 0.017 밀리몰), 2 ㎖의 DMF 및 2 ㎖의 2M K3PO4 용액의 혼합물을 65 ℃에서 16 시간동안 교반한 다음 냉각하였다. 물(10 ㎖)을 가하고, 혼합물을 5 ㎖ 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(3,5-다이메틸-피리딘2-일)-2-메틸-2H-인다졸(7: R=Me; R'=H; Ar=3,5-다이클로로-피리딘-2-일; 0.042 g, 93%)을 수득하였다.
에테르 중의 7-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-2H-인다졸(0.042 g)의 용액에 에테르 중 HCl의 2.0M 용액을 가하였다. 혼합물을 여과하여 0.039 g의 7-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-2H-인다졸, 하이드로클로라이드를 황색 고체로 수득하였다.
2-메틸-2H-인다졸(스즈키 커플링에 적절한 아릴 할라이드 사용)("트라이플루오로아세트산과의" 화합물로 기록된 화합물은 역상 HPLC로 정제하였다):
2-메틸-7-페닐-2H-인다졸, 트라이플루오로아세트산과의 화합물;
7-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-메틸-2H-인다졸;
2-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)-니코티노나이트릴;
3-메틸-4-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)-벤조나이트릴.
실시예 6
Figure 112006010328341-pct00048
단계 1
7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(6: R=Me; 2.01 g, 9.53 밀리몰), 2,4,6-트라이메틸페닐 보론산(1.70 g, 10.4 밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.657 g, 0.569 밀리몰), 70 ㎖의 DMF 및 33 ㎖의 2M K2HPO4 수용액의 혼합물을 69 ℃에서 6.5 일동안 교반하였다. 혼합물을 350 ㎖의 다이에틸 에테르와 350 ㎖의 물에 분배하였다. 유기층을 350 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 33% EtOAc/헥세인)에 의해 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸(5: R=Me, Ar=2,4,6-트라이메틸페닐; 1.44 g)을 백색 고체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
10 ㎖ THF 중의 상기 제조한 불순한 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸(0.500 g)의 용액에 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란/헵테인/에틸벤젠(1.2 ㎖, 2.4 밀리몰)의 2.0M 용액을 가하였다. 황색 용액을 0 내지 5 ℃에서 15 분간 교 반하고, 생성된 자색 용액을 -78 ℃로 15 분간 재냉장하였다. 아세트알데하이드(0.14 ㎖, 2.5 밀리몰)를 가하고, 생성된 황색 용액을 90 분간 교반한 다음 실리카겔로 급냉시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)에 의해 1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸-3-일]-에탄올(12a: R=Me, R'=2,4,6-트라이메틸페닐, E=CH(OH)Me; 0.280 g, 48%; 융점 246 ℃)을 백색 고체로 수득하였다.
하기의 화합물을 1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸-3-일]-에탄올과 유사한 방식으로(적절한 친전자체를 사용하여) 제조하였다:
1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸-3-일]-에탄온;
3-에틸설파닐-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸.
실시예 7
3-브로모-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00049
2 ㎖ 아세트산 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸(0.659 g, 2.38 밀리몰)의 용액에 브롬(0.122 ㎖, 2.38 밀리몰)을 적가하였다. 황색-오렌지색 용액을 15 분간 교반하면, 이때 오렌지색 고체가 침전되었다. 혼합물을 황색 고체로 농축하고, 이것을 20 ㎖의 10% NaOH 수용액 및 20 ㎖의 다이에틸 에테르에 분배하였다. 유기층을 20 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 얼룩이 있는 백색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 10% EtOAc/헥세인)에 의해 3-브로모-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸을 백색 고체(24: Ar=2,4-다이클로로페닐; 0.525 g, 62%; 융점 137 내지 139 ℃).
실시예 8
3-클로로-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00050
단계 1
5 ㎖ 아세트산 중의 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(6: R=Me; 0.500 g, 2.37 밀리몰)의 용액에 설파닐 클로라이드(0.29 ㎖, 3.6 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 5 시간동안 교반한 다음 30 ㎖의 2M NaOH 수용액을 가하였다. 혼합물을 30 ㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 15% EtOAc/헥세인)에 의해 약간 불순한 7-브로모-3-클로로-2-메틸-2H-인다졸(25: R=Me; 0.530 g, 90%)을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다..
단계 2
7-브로모-3-클로로-2-메틸-2H-인다졸(0.079 g, 0.32 밀리몰), 2,4-다이클로로페닐 보론산(0.122 g, 0.641 밀리몰), 2 ㎖의 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르, 2 ㎖의 2M Na2CO3 수용액 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.011 g, 0.010 밀리몰)의 혼합물을 88 ℃에서 밤새 교반한 다음 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 5 ㎖ 분량의 포화 NaCl 수용액으로 2회 세척하고 건조하고 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 5% EtOAc/헥세인)에 의해 3-클로로-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸(26: R=Me, Ar=2,4-다이클로로페닐; 0.063 g, 63%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 10
2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-3-비닐-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00051
10 ㎖ 톨루엔 중의 1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸-3-일]-에탄올(0.263 g, 0.893 밀리몰) 및 4-톨루엔설폰산 하이드레이트(0.217 g, 1.14 밀리몰)의 용액을 103 ℃에서 16 시간동안 교반한 다음 냉각하였다. 황색-오렌지색 용액을 10 ㎖의 10% NaOH 수용액 및 10 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 차례로 세척하 고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥세인)에 의해 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-3-비닐-2H-인다졸(15: Ra=Rb=H, Ar=2,4,6-트라이메틸페닐; 0.135 g, 55%; 융점 84.9 내지 95.4 ℃)을 연황색 고체로 수득하였다.
실시예 11
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-((E)-1-프로필-뷰트-1-에닐)-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00052
단계 1
-78 ℃에서 18 ㎖ THF 중의 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(1.5 g, 7.1 밀리몰)의 용액에 헵테인/에틸벤젠/THF 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드의 2M 용액(5.3 ㎖, 11 밀리몰)을 가하였다. 용액을 0 내지 5 ℃에서 10 분간 교반한 다음 -78 ℃로 재냉각하였다. 여기에 4-헵탄온(1.49 ㎖, 10.6 밀리몰)을 가하고, 용액을 밤새 교반하여 실온으로 서서히 가온시켰다. 포화 NaHCO3 수용액(40 ㎖)을 가하고 혼합물을 3개의 30 ㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)에 의해 4-(7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-헵탄-4-올(42; 1.80 g, 78%)을 수득하였다.
단계 2
4-(7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-헵탄-4-올(1.75 g, 5.38 밀리몰), 50 ㎖의 톨루엔 및 4-톨루엔설폰산(1.23 g, 6.46 밀리몰)의 용액을 110 ℃에서 20 시간동안 교반한 다음 냉각하였다. 포화 NaHCO3 수용액(50 ㎖)을 가하고 혼합물을 30 ㎖씩 세 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 8% EtOAc/헥세인)에 의해 7-브로모-2-메틸-3-((E)-1-프로필-뷰트-1-에닐)-2H-인다졸(43; 1.47 g, 89%)을 수득하였다.
단계 3
7-브로모-2-메틸-3-((E))-1-프로필-뷰트-1-에닐)-2H-인다졸(1.47 g, 4.79 밀리몰), 2,4-다이클로로페닐 보론산(1.32 g, 6.94 밀리몰), 18 ㎖의 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.166 g, 0.143 밀리몰) 및 20 ㎖의 2M Na2CO3 수용액의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반한 다음 냉각하였다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 가하고, 혼합물을 40 ㎖씩 두 분량의 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 수성층을 합하여 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 5% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-((E)-1-프로필-뷰트-1-에닐)-2H-인다졸(15a; 1.57 g, 88%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 12
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-에티닐-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00053
단계 1
THF(100 ㎖) 중의 2-메틸-7-브로모인다졸(6: R=Me; 5.31 g, 25.16 밀리몰)을 Ar 대기하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 헵테인/THF/에틸벤젠 중의 LDA의 2M 용액(20 ㎖, 40 밀리몰)을 서서히 가하였다. 그 다음, 혼합물을 -78 ℃에서 10 분간 및 0 ℃에서 20 분간 교반하였다. 용액을 -78 ℃로 재냉각하고, DMF(6 ㎖, 77.48 밀리몰)를 주사기에 의해 서서히 가하였다. 혼합물을 교반하고 19 시간동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 EtOAc와 NH4Cl 용액에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 거의 농축 건고시켰다. 생성 된 황색 고체(3.83 g)를 여과시켜 수거하고 헥세인 중의 10% EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc/헥세인(5%에서 30%)으로 30 분에 걸쳐 용출시켜 회수된 출발 물질(0.768 g, 14%)과 함께 화합물(17a)(0.46 g, 총수율 62%)를 추가로 수득하였다.
단계 2
3-포밀-7-브로모인다졸(17a; 3.83 g, 16.02 밀리몰)의 DME 용액(100 ㎖), 보론산(6.10 g, 31.97 밀리몰) 및 팔라듐 촉매(0.55 g, 0.47 밀리몰)를 Ar로 5 분간 플러싱하였다. 2M Na2CO3 용액(23 ㎖, 46 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 Ar 하에 80 ℃에서 교반하였다. Na2CO3가 침전되고 H2O(65 ㎖)를 가하여 염을 용해시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 19 시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 거의 건조시키고 고체(17b)(Ar=2,4,6-트라이메틸페닐; 3.36 g)를 여과시켜 수거하고, 여액으로부터 두 번째 수거량의 생성물(0.90 g, 합한 수율 86%; 융점 153.4 내지 156.4 ℃)을 수득하였다.
단계 3
화합물(17b)(Ar=2,4,6-트라이메틸페닐; 1.56 g, 5.11 밀리몰)의 MeOH/THF 용액(70 ㎖/55 ㎖) 및 1-(다이메톡시-포스포릴)-2-옥소-프로페인-1-다이아조늄(1.27 g, 6.13 밀리몰)을 질소하에 K2CO3(1.41 g, 10.20 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 6 시간동안 교반하고 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 잔사를 SiO2 크로마토그래피로 정제하고 헥세인 중의 8% EtOAc로 용출시켜 화합물(18)(Ar=2,4,6-트라이메틸페닐)을 회색 고체(1.176 g, 76%; 융점 129.9 내지 130.9 ℃)로 수득하였다.
실시예 13
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카보나이트릴
Figure 112006010328341-pct00054
단계 1
-78 ℃에서 15 ㎖ THF 중의 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(6: R=Me; 0.578 g, 2.93 밀리몰)의 용액에 테트라하이드로퓨란/헵테인/에틸벤젠 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드의 2.0M 용액(1.8 ㎖, 3.6 밀리몰)을 가하였다. 황색-오렌지색 용액을 0 내지 5 ℃에서 15 분간 교반한 다음 15 분간 -78 ℃로 재냉각하였다. 파라폼알데하이드(0.92 g)를 가하고, 오렌지색 혼합물을 -78 ℃에서 75 분간 신속히 교반한 다음 실온에서 100 분간 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 부하하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 66% EtOAc/헥세인)에 의해 0.662 g의 불순한 (7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-메탄올(14a)을 수득하였다.
단계 2
25 ㎖의 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르 중의 불순한 (7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-메탄올(0.642 g) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.089 g, 0.077 밀리몰)의 용액을 30 분간 교반하였다. 상기 용액에 2,4-다이클로로페닐보론산(1.00 g, 5.27 밀리몰)에 이어 3.8 ㎖의 2M Na2CO3 수용액을 가하고, 황색 혼합물을 78 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 50 ㎖의 에틸 아세테이트와 50 ㎖의 물에 분배하였다. 유기층을 50 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인) 후에 벤젠으로부터 결정화시켜 0.203 g(25%)의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-메탄올(14b)을 수득하였다.
2 ㎖의 THF 중의 단계 2에서 수득한 [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-메탄올(0.153 g)의 용액에 IPA 중의 2M 암모니아 용액(1.0 ㎖, 2.0 밀리몰), MgSO4(0.910 g, 7.56 밀리몰) 및 85% 활성 MnO2(0.771 g, 7.54 밀리몰)를 가하였다. 진한색 혼합물을 2 일간 교반한 다음 셀라이트(등록상표) 521을 통해 여과시켜(다이클로로메테인으로 헹굼) 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 10% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카보나이트릴(20: R3=2,4-다이클로로페닐; 0.058 g, 39%; 융점 137 내지 139 ℃)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 14
3-에테인설포닐-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00055
1 ㎖ 다이클로로메테인 중의 3-에틸설파닐-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸(45; 0.034 g, 0.11 밀리몰)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(57 내지 86% 순조의 물질 0.083 g, 앨드리치 케미칼 캄파니)을 가하였다. 무색 용액을 16 시간동안 교반한 다음 5 ㎖의 다이클로로메테인으로 희석하고 5 ㎖의 10% NaOH 수용액으로 세척하였다. 수용액을 5 ㎖의 다이클로로메테인으로 추출하고 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)에 의해 3-에테인설포닐-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2H-인다졸(46; 0.017 g, 45%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 15
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 사이클로프로필메틸-프로필-아마이드
Figure 112006010328341-pct00056
단계 1
-78 ℃에서 50 ㎖ THF 중의 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(6: R=Me, 1.50 g, 7.12 밀리몰)의 용액에 THF/헵테인/에틸벤젠 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드의 2M 용액(4.3 ㎖, 8.6 밀리몰)을 가하였다. 용액을 0 내지 5 ℃에서 15 분간 교반한 다음 -78 ℃로 재냉각하였다. 상기 용액에 메틸 클로로포메이트(0.66 ㎖, 8.5 밀리몰)를 모두 한번에 가하고, 혼합물을 19 시간동안 실온으로 서서히 가온하면서 교반하였다. 반응물을 실리카겔로 급냉시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)에 의해 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(35a; 1.52 g, 79%; 융점 131 내지 132 ℃)를 연황색 고체로 수득하였다.
단계 2
화합물(35a)(0.750 g, 2.79 밀리몰), 2,4-다이클로로페닐 보론산(1.06 g, 5.57 밀리몰), 10 ㎖의 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.097 g, 0.084 밀리몰) 및 10 ㎖의 2M Na2CO3 수용액의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반한 다음 냉각하였다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 가하고, 혼합물을 30 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농 축하여 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 10% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(35b; 0.582 g, 62%; 융점 128 내지 131 ℃)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3
12 ㎖ 벤젠 중의 N-프로필사이클로프로페인메틸 아민(0.69 ㎖, 4.8 밀리몰)의 용액에 헵테인 중의 트라이메틸알루미늄의 2M 용액(2.4 ㎖, 4.8 밀리몰)을 서서히 가하고 용액을 75 분간 교반하였다. 용액을 피펫을 사용하여 10 ㎖ 벤젠 중의 화합물(35b)(0.200 g, 0.597 밀리몰)의 용액으로 옮겼다. 용액을 79 ℃로 가열하고 2 일간 교반한 다음 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 2M NaOH 수용액(20 ㎖)을 서서히 가하고 혼합물을 20 ㎖ 씩 세 분량의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 합하여 40 ㎖의 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 사이클로프로필메틸-프로필-아마이드(35c; 0.117 g, 47%)를 오일로 수득하였다.
실시예 16
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112006010328341-pct00057
메탄올 중의 메틸아민의 2M 용액 4 ㎖ 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(35b; 0.050 g, 0.15 밀리몰)의 용액을 6 일간 교반한 다음 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 45% EtOAc/헥세인)에 의해 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸아마이드(35d; 0.044 g, 88%)를 수득하였다.
실시예 17
Figure 112006010328341-pct00058
단계 1
7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(35a; 0.215 g, 0.799 밀리몰), 8 ㎖의 2M NaOH 수용액 및 6 ㎖의 에탄올의 혼합물을 55 ℃에서 밤새 교반한 다음 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류 수성층을 10% HCl 수용액으로 산성화하고 20 ㎖씩 세 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(35e; 0.193 g, 94%)을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
3 ㎖ 클로로폼 중의 화합물(35e)(0.075 g, 0.29 밀리몰)의 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.058 ㎖, 0.79 밀리몰) 및 1 방울의 DMF를 가하였다. 혼합물을 3 시간동안 환류 온도에서 교반한 다음 농축하였다. 클로로폼(2.5 ㎖)을 가한 다음 0.5 ㎖ 클로로폼 중의 N'-사이클로프로필메틸-N-에틸-하이드라진카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.062 g, 0.29 밀리몰)를 가하였다. 용액을 밤새 교반한 다음 40 ㎖의 다이클로로메테인으로 희석하고, 2M 수산화나트륨 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 차례로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 10% EtOAc)에 의해 N-(7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카보닐)-N'-사이클로프로필메틸-N-에틸-하이드라진카복실산 3급-뷰틸 에스터(35f; 0.025 g, 20%)를 수득하였다.
단계 3
화합물(35f)(0.025 g, 0.055 밀리몰), 2,4-다이클로로페닐 보론산(0.024 g, 0.11 밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.002 g, 0.002 밀리몰), 1 ㎖의 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르 및 1 ㎖의 2M Na2CO3 수용액의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 가하고 혼합물을 20 ㎖씩 두 분량의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 투명 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 15% EtOAc/헥세인)에 의해 N-사이클로프로필메틸-N'-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카보닐]-N-에틸-하이드라진카복실산 3급-뷰틸 에스터(35g; 0.020 g, 70%).
단계 4
4 ㎖의 메탄올에 1 ㎖의 아세틸 클로라이드를 서서히 첨가하여 메탄올성 HCl 용액을 제조하였다. 상기 용액을 화합물(35g)(0.020 g, 0.039 밀리몰)에 가하고 용액을 밤새 교반한 다음 농축하여 조 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 N-사이클로프로필메틸-N'-에틸-하이드라지드(35h)를 수득하고, 이것을 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 18
N'-사이클로프로필메틸-N-에틸-하이드라진카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112006010328341-pct00059
단계 1
50 ㎖ 메탄올 중의 에틸 하이드라진 옥살레이트(1.03 g, 0.686 밀리몰) 및 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(1.05 g, 4.81 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(1.86 ㎖, 13.4 밀리몰)을 가하였다. 용액을 1 시간동안 교반하고, 사이클로프로페인 카복스알데하이드(0.425 ㎖, 5.69 밀리몰)를 가하고 용액을 2 시간동안 교반한 다음 농축하였다. EtOAc(50 ㎖)를 가하고 혼합물을 20 ㎖씩 두 분량의 2M NaOH 수용액 및 20 ㎖의 물로 차례로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 투명 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)에 의 해 N'-[1-사이클로프로필-메트-(E)-일리덴]-N-에틸-하이드라진카복실산 3급-뷰틸 에스터(45l 0.780 g, 77%)를 수득하였다.
단계 2
나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.276 g, 4.39 밀리몰), 5 ㎖의 THF 및 TMSCI(0.56 ㎖, 4.4 밀리몰)의 혼합물을 10 분간 교반한 다음, 10 ㎖ THF 중의 화합물(45)(0.780 g, 3.67 밀리몰)을 서서히 가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 다음 15 ㎖의 2M NaOH 수용액을 가하였다. 혼합물을 40 ㎖의 다이에틸 에테르로 추출하고 유기층을 20 ㎖씩 두 분량의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)에 의해 N'-사이클로프로필메틸-N-에틸-하이드라진카복실산 3급-뷰틸 에스터(46; 0.323 g, 41%)를 수득하였다.
실시예 19
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-다이프로필-아민 하이드로클로라이드
Figure 112006010328341-pct00060
단계 1
3.0 ㎖의 빙HOAc 및 0.3 ㎖의 아세트산 무수물에 7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-인다졸(5a; 0.293 g, 1.05 밀리몰)을 용해시킨 다음 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 90% 질산(0.070 ㎖, 1.48 밀리몰)을 한번에 모두 가하고 실온에서 1 시간동안 교반한 다음 50 ℃에서 2 시간동안 오일 욕조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 얼음(약 10 g)으로 처리하였다. 혼합물을 에테르(2 x 40 ㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 포화 NaHCO3 용액(2 x 50 ㎖)으로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조하였다. 증발시켜 3개 이성체의 혼합물을 수득하고, 상기 혼합물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인, 1:9)로 분리하여 화합물(37b)(0.077 g, 22%)을 수득하였다.
단계 2
나이트로인다졸(37b) 및 10 ㎎의 탄소상 10% Pd를 7 ㎖의 MeOH 중에서 혼합한 다음 수소 대기(1 atm)하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시키고 용매를 증발시켜 화합물(36c)(0.070 g)을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
아민(36c)(70 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 TEA(0.037 ㎖, 26 ㎎, 0.26 밀리몰)를 N2 대기하에 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 얼음 욕조에서 냉각하였다. 프로피오닐 클로라이드(0.022 ㎖, 24 ㎎, 0.26 밀리몰)를 가한 다음 실온으로 가온시켰다. 반응이 완료되면, 혼합물을 증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이 트:헥세인, 1:1)하여 화합물(48)(0.068 g, 82%)을 수득하였다.
단계 4
아마이드(48)(0.068 ㎎, 0.19 밀리몰)를 N2 대기하에 5 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. 1M BH3-THF 용액(0.40 ㎖, 0.40 밀리몰)을 한번에 모두 가하고 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시키고 실온으로 냉각하고 1 ㎖의 6N HCl을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 1 시간동안 재가열 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 6N NaOH 용액으로 염기성으로 만든 다음 메틸렌 클로라이드(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 화합물(38)(0.071 g)을 연갈색 점성 액체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5
아민(38) 및 프로피온알데하이드(0.032 ㎖, 26 ㎎, 0.44 밀리몰)를 질소하에 3 ㎖의 DCE 중에 혼합하고 실온에서 10 분간 교반하여다. Na(OAc)3BH(102 ㎎, 0.48 밀리몰)를 한번에 모두 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 묽은 NH4OH 용액으로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 분리하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 상기 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인, 1:9)로 정제하여 화합물(39)의 유리 염기 27.4 ㎎을 점성 액체로 수득하였다. 상기 유리 염기를 1 ㎖의 에테르에 용해시키고 에테르 중의 HCl의 2M 용액 0.1 ㎖로 처리하여 화합물(39)(0.022 g)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 20
3-알릴-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00061
단계 1
-78 ℃로 냉각하고 N2 대기하에 유지시킨, 7-브로모-2-메틸-인다졸(9; 0.200 g, 0.948 밀리몰) 및 무수 THF(1.5 ㎖)의 용액에 LDA(947.5 ㎕, 1.90 밀리몰, 헵테인/THF/에틸벤젠 중의 2.0M 용액)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 10 분간 교반하고 0 ℃로 10 분간 가온시켰다. 진한 적색 용액을 -78 ℃로 냉각하고 알릴 브로마이드(123.0 ㎕, 1.42 밀리몰)를 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(10 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고 생성된 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 40% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 20 분)로 정제하여 화합물(60)(0.032 g)을 황색 고체로 수득하였다. 컬럼으로부터 0.078 g의 출발 물질도 또한 회수하였다.
단계 2
환저 플라스크에 화합물(61)(0.032 g, 0.127 밀리몰), 2,4-다이클로로벤젠보론산(0.049 g, 0.254 밀리몰), Pd(PPh3)4(0.0042 g, 0.0038 밀리몰), DME(30.0 ㎕) 및 2M Na2CO3(300.0 ㎕)를 공급하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 10% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 20 분)로 정제하여 화합물(62)(0.015 g)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예 21
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-메톡시메틸-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00062
단계 1
7-브로모-2-메틸 인다졸(9; 0.050 g, 0.24 밀리몰) 및 THF(1 ㎖)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 LDA의 용액(0.17 ㎕, THF/헵테인/에틸벤젠 중의 2.0M)을 주사기로 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고 25 ㎖의 클로로메틸 메틸 에테르를 적가하였다. 10 분후에, 반응물을 실온으로 가온시키고 휘발성 용매를 진 공하에 제거하였다. 잔사를 DCM(10 ㎖) 및 물에 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 소량의 출발 물질로 오염된 화합물(62)(0.052 g)을 수득하였다.
단계 2
키맥스(KIMAX, 등록상표) 튜브에 단계 1에서 수득한 7-브로모-3-메톡시메틸-2-메틸인다졸(62; 50 ㎎, 0.12 밀리몰), 다이클로로벤젠보론산(46 ㎎, 0.12 밀리몰), 2M 수성 Na2CO3(1 ㎖) 및 DME(1 ㎖)를 공급하였다. 상기 튜브를 N2로 플러싱하고, Pd(PPh3)4(0.008 g, 0.007 밀리몰)를 가하고 튜브를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 85 ℃로 가온시키고 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 5 ㎖의 EtOAc로 희석하고 염수로 2회 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 유기상을 여과하고 진공하에 증발시키고 조생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 25% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(63)을 수득하였다.
실시예 22
카밤산 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸 에스터
Figure 112006010328341-pct00063
단계 1
알데하이드(64)(3.00 g, 9.83 밀리몰)를 0 ℃에서 MeOH(50 ㎖)에 현탁하고, 고체 NaBH4(0.41 g, 10.84 밀리몰)를 10 분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 다음 실온에서 10 분간 더 교반하였다. 반응물을 얼음을 첨가하여 급냉시켰다. 메탄올을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 EtOAc와 H2O에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 화합물(14b)(2.92 g, 9.51 밀리몰, 97%)을 수득하였다.
단계 2
벤젠(2 ㎖) 중의 화합물(14b)(310 ㎎, 1.01 밀리몰)의 현탁액에 NaOCN(0.130 g, 2.00 밀리몰)을 가하였다. 이어서, TFA(0.16 ㎖, 2.08 밀리몰)를 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(20%에서 30% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 30 분)로 정제하여 화합물(65)(0.94 g, 27% 이론치)을 수득하였다.(문헌 [JOC, 3421, p113, 1963] 참조).
실시예 23
다이메틸-카밤산 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸 에스터
Figure 112006010328341-pct00064
알콜(14b)(0.045 g, 0.146 밀리몰) 및 벤젠(1 ㎖)의 용액에 NaH(10 ㎎, 0.25 밀리몰, 60% 광유 분산액)를 가하고 반응 혼합물을 10 분간 교반하였다. 카바모일 클로라이드(0.02 ㎖, 0.22 밀리몰)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 분석한 결과 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 추가의 카바모일 클로라이드(0.22 ㎖, 0.22 밀리몰)를 가하고 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc와 H2O에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 TLC(2 ㎜ 두께, 50% EtOAc/헥세인, 3회 용출)로 정제하여 화합물(66)(0.023 g, 42% 이론치)을 수득하였다.
실시예 24
3-클로로-7-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00065
단계 1
화합물(6)(R=Me, 0.5 g, 2.4 밀리몰), HOAc(5 ㎖) 및 설퍼릴 클로라이드(0.29 ㎖, 0.490 g, 3.6 밀리몰)의 용액을 N2 대기하에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH(30 ㎖)에 가하고 EtOAc(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)하고 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 15% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(25)(R=Me, 530 ㎎, 90% 이론치)을 수득하였다.
단계 2
N2 대기하에서 유지된 DMSO(1.3 ㎖, 3회 탈기시킴)에 피나콜 보레인(0.056 g, 0.22 밀리몰), KOAc(0.059 g, 0.60 밀리몰), PdCl2(dppf)(0.005 g, 0.006 밀리몰) 및 화합물(25)(R=Me, 0.050 g, 0.200 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 85 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. H2O(10 ㎖)를 가하고 용액을 1 분간 교반하고 EtOAc(5 ㎖)로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 30% EtoAc/헥세인)로 정제하여 불순한 화합물(67)(0.065 g)을 수득하였다.
단계 3
키맥스(등록상표) 튜브에 단계 2에서 수득한 화합물(67)(65 ㎎, 0.23 밀리몰), 2,3,5-트라이클로로피리딘(420 ㎎, 0.23 밀리몰), 2N 수성 K2PO4(2 ㎖) 및 DMF(2 ㎖)를 공급하였다. 상기 튜브를 N2로 플러싱하고, Pd(PPh3)4(2.9 ㎎, 0.025 밀리몰)를 가하고 튜브를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 65 ℃로 가온시키고 실온으로 냉각하고 H2O(15 ㎖)로 희석하였다. 용액을 EtOAc(5 ㎖)로 3회 추출하고 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)로 정제하여 불순한 화합물(68)(0.059 g)을 수득하고, 이것을 동일한 조건을 이용하여 2차 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 Et2O에 용해시키고 Et2O 중의 HCl의 2M 용액을 가하고 침전된 하이드로클로라이드염을 여과하고 진공하에 건조하였다.
실시예 25
3-브로모-7-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00066
화합물(69)(131 ㎎, 0.47 밀리몰) 및 HOAc(5 ㎖)의 용액에 브롬(75 ㎎, 0.47 밀리몰)을 주사기를 통해 가하였다. 반응물을 1 시간동안 교반하고 용액을 진공하에 농축하고 H2O(10 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc(5 ㎖)로 2회 추출하고 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(70)(0.096 g)을 수득하였다.
실시예 26
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-아세토나이트릴
Figure 112006010328341-pct00067
단계 1
알콜(14b)(257 ㎎, 0.836 밀리몰)을 CHCl3(5 ㎖)에 현탁시키고 0 ℃로 냉각하고 PBr3(0.09 ㎖, 0.947 밀리몰)를 서서히 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3.5 시간동안 교반하고 얼음물로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공하에 제거하여 화합물(71)(315 ㎎, 100% 이론치)을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
브로마이드(71)(0.315 g, 0.85 밀리몰)를 NMP(5 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 NaCN(0.210 g, 4.29 밀리몰)을 가하고 반응물을 2 시간동안 교반하고 얼음물로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고 추출물을 합하 여 염수로 4회 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(20%에서 30% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 30분)로 정제하여 화합물(72)(0.096 g, 36% 이론치)을 수득하였다.
실시예 27
Figure 112006010328341-pct00068
단계 1
플라스크에 3-카복시-7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸 인다졸(73; 1.386 g, 4.32 밀리몰), 톨루엔(12.5 ㎖) 및 3급-뷰탄올(12.5 ㎖)을 공급하였다. 생성된 용액에 TEA(1.80 ㎖, 12.95 밀리몰) 및 다이페닐포스포릴 아지드(2.79 ㎖, 12.95 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 22 시간동안 가열하고 냉각하고 EtOAc(50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 물로 2회 및 염수(50 ㎖)로 1회 세척하였다. 생성된 유기상을 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하고 이것을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 30% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(74)(1.28 g, 70% 이론치)을 수득하였다.
단계 2
화합물(74)(0.5 g, 1.28 밀리몰), TFA(3 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)의 용액을 실온에서 7 시간동안 교반하였다. 상기 용액에 1M NaOH(10 ㎖) 및 50% NaOH(5 ㎖)를 가하였다. 생성된 용액을 DCM(20 ㎖)으로 3회 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 화합물(75)(346.2 g, 93% 이론치)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3
화합물(75)(0.100 g, 0.35 밀리몰) 및 DCM(2 ㎖) 및 피리딘(0.1 ㎖)의 용액에 메테인설포닐 클로라이드(0.43 g, 0.37 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 5 시간동안 교반하고 반응물을 H2O(10 ㎖)로 급냉시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(25 ㎖)로 2회 추출하고 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(76)(89 ㎎, 70% 이론치)을 수득하였다.
단계 4
화합물(75)(0.100 g, 0.35 밀리몰) 및 다이클로로에테인(2 ㎖)의 용액에 (35 ㎎, 0.37 밀리몰)을 주사기로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 포화 NaHCO3(10 ㎖)를 가하여 급냉시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(30 ㎖)로 3회 추출하고 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(77)을 수득하였다.
실시예 28
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-유레아(75) 및 3-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일]-1,1-다이메틸-유레아(76)
Figure 112006010328341-pct00069
DCM(5 ㎖) 중의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일아민(0.050 g, 0.17 밀리몰)의 용액을 트라이클로로아세틸 아이소사이아네이트(0.022 ㎖, 0.035 g, 0.188 밀리몰)로 처리하고 용액을 질소 대기 하에 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 MeOH(5 ㎖)에 용해시키고 K2CO3(0.1 g, 0.72 밀리몰)를 가하고 이질 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 H2O(30 ㎖)를 가하고 침전된 고체를 여과하고 건조하였다. MeOH/Et2O로부터 결정화시켜 화합물(76)(0.049 g, 49% 이론치, 융점 >300 ℃)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물(75)(0.100 g, 0.342 밀리몰) 및 10 ㎖ 톨루엔의 현탁액을 질소 대기하에서 AlMe3(0.46 ㎖, 0.92 밀리몰, 톨루엔 중 2M)로 처리하고 고체를 서서히 용해시켜 회색이 도는 녹색 용액이 생성되었다. 실온에서 10 분후에 혼합물을 다이메틸카바모일 클로라이드(0.085 ㎖, 0.099 g, 0.92 밀리몰)로 처리하고 8 시간동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(50 ㎖) 및 포화 NaHCO3(25 ㎖)로 처리하고 EtOAc(25 ㎖)로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발 건고시켰다. 잔사를 SiO2상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세톤/CH2Cl2, 15:85)로 정제하여 화합물(77)(0.085 g, 60% 수율, 융점 123 내지 126 ℃)을 갈색 고체로 수득하였다.
실시예 29
N-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112006010328341-pct00070
아민 하이드로클로라이드(78)(0.0254 g, 0.064 밀리몰)를 피리딘(1 ㎖)에 용해시키고 Ac2O(0.2 ㎖, 2.12 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반하고 EtOAc와 10% 수성 HCl에 분배하였다. 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(0.15% NH4OH를 함유하는 CH2Cl2 중 2% MeOH)로 정제하여 화합물(79)(0.023 g, 99% 이론치)을 수득하였다.
실시예 30
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-카밤산 메틸 에스터, 하이드로클로라이드
Figure 112006010328341-pct00071
단계 1
-78 ℃로 냉각하고 N2 대기하에서 유지시킨 7-브로모-2-메틸-인다졸(6: R=Me, 3.20 g, 15.16 밀리몰) 및 무수 THF(50 ㎖)의 용액에 LDA(12.0 ㎖, 22.74 밀리몰, 헵테인/THF/에틸벤젠 중의 2.0M 용액)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 10 분간 교반하고 20 분간 0 ℃로 가온시켰다. 진한 적색 용액을 -78 ℃로 냉각하고 DMF(3.0 ㎖, 45.48 밀리몰)를 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(50 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고 생성된 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 40% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 20 분)로 정제하여 0.890 g의 고체를 수득하였으며, 이것은 출발 물질과 목적 생성물의 혼합물이었다. 반응물을 SiO2 상에서 재크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 20 분)하여 순수한 화합물(80)(0.470 g)을 고체 로 수득하였다. 두 번째 분획은 1.22 g의 출발 물질과 목적 생성물의 혼합물을 함유하였다.
단계 2
환저 플라스크에 화합물(80)(1.36 g, 5.69 밀리몰), 24-다이클로로벤젠보론산(1.411 g, 7.40 밀리몰), Pd(PPh3)4(0.1972 g, 0.17 밀리몰), DME(35.0 ㎖) 및 2M Na2CO3(8.0 ㎖)를 공급하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃로 가열하였다. 반응 기간동안 고체 Na2CO3가 침전되고 H2O를 균질한 용액을 제공하기 위해 필요한 대로 가하였다(23 ㎖). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하고 유기상을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 20 분)로 정제하여 화합물(64)(1.62 g)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3
화합물(64)(2.294 g, 2.29 밀리몰), 암모니아(4.6 ㎖, 9.18 밀리몰, 2-프로판올중 2.0M 용액), MgSO4(4.14 g, 34.4 밀리몰) 및 MnO2(2.0 g, 23.0 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 10% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 20 분)로 정제하여 화합물(81)(0.428 g)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 4
화합물(81), CoCl2·6H2O(0.08 g, 0.033 밀리몰), THF(1.0 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖)의 강하게 교반한 얼음-냉각한 용액(0.100 g, 0.331 밀리몰)에 NaBH4(0.275 g, 0.728 밀리몰)를 5 분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 2 시간동안 교반하였다. 현탁된 흑색 고체를 여과하고 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류 수성상을 EtOAc로 2회 추출하고 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 100% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 10 분)로 정제하여 화합물(82)(0.073 g)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 5
화합물(82)(0.073 g, 0.238 밀리몰) 및 Et2O(1.5 ㎖)의 용액에 TEA(66.0 ㎕, 0.478 밀리몰) 및 메틸 클로로포메이트(27.63 ㎕, 0.358 밀리몰)를 차례로 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc(25 ㎖)로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 15 분)로 정제하여 0.049 g의 불순한 백색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 예비 TLC(50% EtOAc/헥세인)으로 더 정제하였다. 예비 플레이트로부터 회수한 오일을 따뜻한 THF에 용해시키고 용액이 약 1의 공칭 pH에 이를 때까 지 1.0M HCl/Et2O 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간동안 교반하고 생성된 백색 고체를 여과시켜 수거하여 화합물(83)(0.017 g, 융점 146.3 내지 148.6 ℃)를 수득하였다.
실시예 31
[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일메틸]-하이드라진, 하이드로클로라이드
Figure 112006010328341-pct00072
단계 1
알데하이드(64)(0.700 g, 0.657 밀리몰), 3급-뷰틸 카바제이트(0.087 g, 0.657 밀리몰), THF(5 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖)의 용액을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 20 시간후에 추가 분취량의 3급-뷰틸 카바제이트(0.092 g, 0.696 밀리몰)를 가하고 교반을 24 시간동안 더 지속하였다. 반응물을 농축하여 발포성 오렌지색 고체를 수득하고, 상기 고체를 컬럼 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 하이드라존(0.303 g)을 발포성 연황색 고체로 수득하였다.
NaBH3CN(0.051 g, 0.81 밀리몰), THF(1 ㎖) 및 클로로트라이메틸실레인(0.100 ㎖, 0.788 밀리몰)의 혼합물을 10 분간 교반하였다. 이전 단계로부터 얻은 하이드라존을 THF(4 ㎖)에 용해시키고 가하였다. 연황색 용액을 19 시간동안 교반 하고; 반응은 완료되지 않았다. 두 번째 분취량의 NaBH3CN(0.073 g, 1.16 밀리몰), THF(1 ㎖) 및 클로로트라이메틸실레인(0.150 ㎖, 1.18 밀리몰)을 반응물에 가하였다. 1.25 시간후에, 10% 수성 NaOH(10 ㎖)를 서서히 가하고 생성된 혼합물을 Et2O(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 10 ㎖의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)에 의해 0.097 g(45%)의 약간 불순한 화합물(84)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2
아세틸 클로라이드(1 ㎖)를 MeOH(4 ㎖, 발열)에 서서히 가하였다. 생성된 용액을 약간 불순한 화합물(84)(0.097 g, 0.23 밀리몰)에 가하고, 연황색 용액을 17 시간동안 교반한 다음 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 Et2O(5 ㎖)와 10% NaOH 수용액(5 ㎖)에 분배하였다. 수성층을 Et2O(5 ㎖)로 추출하고 유기층을 합하여 포화 염수(10 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 0.050 g의 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 Et2O(3 ㎖)에 용해하고 Et2O 중의 2.0M HCl(0.2 ㎖)을 가하였다. 생성된 혼합물을 30 분간 교반한 다음 농축하여 연황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 5 ㎖의 뜨거운 THF로 연화시켰다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고 Et2O로 잘 헹구고 공기중에서 건조한 다음 진공하에 건조하여 화합물(85)(0.036 g, 40%, 융점 172.5 내지 176.0 ℃)를 연황색 고체로 수득하였다.
실시예 32
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-설폰산 아마이드
Figure 112006010328341-pct00073
단계 1
-78 ℃로 냉각시킨 7-브로모-2-메틸 인다졸(9; 3.330 g, 0.0158 밀리몰) 및 무수 THF(50 ㎖)의 용액에 LDA(11.50 ㎖, 0.024 밀리몰, 헵테인/THF/에틸벤젠 중 2.0M)를 적가하였다. 진한 적색 용액을 -78 ℃에서 10 분간 교반하고, 0 ℃에서 20 분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 재냉각하고, THF(10 ㎖) 중의 다이벤질설파이드(5.83 g, 0.24 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 10% NaOH를 첨가하여 급냉시키고 수성상을 Et2O(25 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(0%에서 15% 선형 구배로 20 분에 이어 15%에서 25%로 10 분)로 정제하여 화합물(86)을 연갈색 고체(3.07 g)로 수득하였다.
단계 2
100 ㎖ 플라스크에 화합물(86)(1.00 g, 3.0 밀리몰), HOAc(25 ㎖) 및 H2O(2.0 ㎖)를 가하였다. 반응물을 얼음물 욕조에서 냉각하고 Cl2 가스를 침지 파스퇴르(Pasteur) 피펫으로 용액을 통해 정확히 10 초동안 발포하였다. 얼음물 욕조를 제거하고 용액을 2 분간 교반한 다음 반응물을 10% Na2S2O3 용액(60 ㎖)을 가하여 급냉시키고 수성상을 CH2Cl2(60 ㎖)로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 10% NaOH(60 ㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 황색 고체를 진공하에 건조하고 SiO2 상에서 크로마토그래피(0%에서 5% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 20 분)하여 화합물(87)(590 ㎎)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3
설포닐 클로라이드(87)(0.725 g, 2.34 밀리몰), 나트륨 아지드(0.152 g, 2.34 밀리몰), 아세톤(12 ㎖) 및 H2O(12 ㎖)의 용액을 0 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 아세톤을 진공하에 제거하고 생성된 현탁액을 Et2O로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 화합물(88)(0.689 g, 융점 98.5 내지 99.2 ℃)을 백색 고체로 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
화합물(88)(0.650 g, 2.05 밀리몰), NH4Cl(0.2562 g, 4.79 밀리몰), EtOH(26 ㎖) 및 H2O(9 ㎖)의 용액에 아연 금속(0.269 g, 4.112 밀리몰)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 강하게 교반하였다. TLC 분석결과 일부의 설포닐 아지드가 여전히 존재하는 것으로 나타났고, 추가의 아연 금속(0.1344 g, 2.06 밀리몰) 및 NH4Cl(0.110 g, 2.06 밀리몰)을 가하고 24 시간동안 교반을 더 지속하면 출발 물질이 나타나지 않았다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 5% NH4Cl로 희석하고 EtOAc(25 ㎖)로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 30% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 15 분)로 정제하여 화합물(89)(0.461 g, 융점 202.4 내지 205.3 ℃)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 4
화합물(89)(0.293 g, 1.01 밀리몰), 2,4-다이클로로보론산(0.3854 g, 2.02 밀리몰), Pd(PPh3)4(0.0351 g, 0.030 밀리몰), DME(9.0 ㎖) 및 2M Na2CO3(2.20 ㎖)의 용액을 밤새 80 ℃로 가열하였다. 추가 분취량의 H2O(4.5 ㎖)를 가하여, 용액으로부터 침전된 Na2CO3를 용해시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc로 희석하고 수성층을 회수하고 EtOAc로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 15% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 30 분 및 그 다음에 15%에서 아이소크래틱하게)로 정제하여 화합물(90)(0.410 g, 융점 170.4 내지 171.5 ℃)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 33
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112006010328341-pct00074
단계 1
환저 플라스크에 7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-인다졸(5; 1.750 g, 6.0 밀리몰), 트라이메틸실릴 클로로설포네이트(2.918 ㎖, 3.575 g, 19 밀리몰) 및 DCE(35 ㎖)를 공급하고 응축기를 장착하고 교반하면서 밤새 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오렌지색 오일을 SOCl2(10 ㎖)에 용해시키고 DMF(500 ㎕)를 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 15% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 20 분)로 정제하여 화합물(87)(0.365 g)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 2
설포닐 클로라이드(87)(0.030 g, 0.080 밀리몰) 및 CH2Cl2(5 ㎖)의 용액에 에탄올아민(10.0 ㎕, 0.160 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 80% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 15 분)로 정제하여 화합물(92)(0.014 g, 융점 202.4 내지 205.3 ℃)을 백색 고체로 수득하였다. 생성물을 MeCN, H2O 및 TFA를 사용하여 예비 역상 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
에탄올아민을 2-메톡시에틸아민, 다이메틸아민, 메틸아민, 모폴린, N-메틸피페라진 및 다이에탄올아민으로 대체함으로써 유사한 방식으로 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-설피닐 클로라이드로부터 하기의 화합물들을 제조하였다:
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-설폰산 (2-메톡시-에틸)-아마이드(D7);
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-설폰산 다이메틸아마이드(D8);
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-설폰산 메틸아마이드(D9);
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(모폴린-4-설포닐)-2H-인다졸(D10);
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-2H-인다졸(D11);
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(D12).
실시예 34
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-메테인설포닐메틸-2-메틸-2H-인다졸
Figure 112006010328341-pct00075
단계 1
실온에서 브로마이드(71)(0.370 g, 1.00 밀리몰) 및 NMP(5 ㎖)의 용액에 NaSMe(0.210 g, 3.00 밀리몰)을 가하고 생성된 용액을 3 시간동안 교반하고 EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(15%에서 20% EtOAc/헥세인, 선형 구배, 30 분)로 정제하여 화합물(93)(0.115 g, 34% 이론치)을 오일로 수득하였다.
단계 2
실온에서 설파이드(93)(115 ㎎, 0.34 밀리몰) 및 CH2Cl2(2 ㎖)의 용액에 MCPBA(215 ㎎, <0.965 밀리몰, <77% 분석치)를 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하고 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 20% EtOAc/헥세인으로 연화시키고 생성된 고체를 여과하고 공기 건조하여 화합물(94)(0.053 g, 42% 이론치)을 수득하였다.
실시예 35
Figure 112006010328341-pct00076
단계 1
환저 플라스크에 7-브로모-2,3-다이메틸인다졸(8; 2.290 g, 10.17 밀리몰), 2,4-다이클로로벤젠보론산(3.883 g, 20.35 밀리몰), Pd(PPh3)4(0.3525 g, 0.31 밀리몰), DME(25 ㎖) 및 2M Na2CO3(25 ㎖)을 공급하였다. 반응 혼합물을 72 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하고 유기상을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 20 분)로 정제하여 화합물(7)(2.05 g)을 연갈색 고체로 수득하였다.
단계 2
발연 질산(5.30 ㎖) 및 Ac2O(1.8 ㎖)의 용액을 0 ℃에서 5 분간 교반하였다. 혼합물에 화합물(7)(0.627 g, 2.15 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 50% NaOH로 조심스럽게 냉각 하고 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고 유기상을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하여 화합물(95)(0.682 g)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3
화합물(95)(0.100 g, 0.297 밀리몰) 및 주석(0.1624 g, 1.368 밀리몰)의 강하게 교반한 혼합물에 진한 HCl을 3개의 동일한 분량으로 가하였다. 발열 반응이 멈춘 후에, EtOH(2.0 ㎖)를 가하고 반응물을 1 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 2N NaOH와 조심스럽게 혼합하고 Et2O로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하였다.
환원 반응으로부터 Et2O 용액에 TEA(82.9 ㎕, 0.595 밀리몰) 및 메틸 클로로포메이트(45.9 ㎕)를 차례로 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 35 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3로 중화시키고 생성된 수성상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 30% EtOAc/헵테인, 선형 구배, 20 분)로 정제하여 0.021 g의 약간 불순한 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 Et2O에 용해시키고 1.0M HCl/Et2O 용액을 적가하였다. 생성된 고체를 여과시켜 수거하여 화합물(96)(0.0107 g)을 수득하였다.
실시예 36
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112006010328341-pct00077
단계 1
70 ℃로 가열한 4-아미노-3-피콜린(97; 10 g, 0.092 밀리몰) 및 HBr(50 ㎖)의 용액에 15% H2O2(16 ㎖)를 1 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 더 교반하고 얼음(100 g)에 부었다. 용액의 pH를 50% NaOH로 약 5로 조정하고 생성된 적색 침전물을 여과하였다. pH를 약 9로 상승시키고 생성된 백색 침전물을 여과시켜 수거하여 화합물(98)(13.5 g, 78% 이론치)을 수득하였다.
단계 2
화합물(98) 및 톨루엔(100 ㎖)의 현탁액을 고체가 용해될 때까지 110 ℃로 가열하였다. 따뜻한 용액에 TEA(30 ㎖, 0.216 밀리몰) 및 아세트산 무수물(20.4 ㎖, 22.1 g, 0216 밀리몰)을 가하고 반응물을 3 시간동안 가열하였다. 추가로 30 ㎖의 Ac2O를 3 시간후에 가하고 추가로 30 ㎖의 TEA를 6 시간 후에 가하였다. 용액을 진공하에 농축하고 잔사를 EtOAc(500 ㎖)에 용해시키고 H2O(200 ㎖)로 2회 추출 하였다. 수성 추출물을 EtOAc(200 ㎖)로 2회 재추출하고 EtOAc 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)로 정제하여 불순한 황색 오일을 수득하고 상기 오일을 SiO2 상에서 2차 플래시 크로마토그래피(20%에서 50% EtOAc/헥세인)에 적용하여 화합물(99)(12.1 g)을 수득하였다.
단계 3
100 ㎖ 환자 플라스크에 화합물(99)(630 ㎎, 2.3 밀리몰), 2,4-다이클로로벤젠 보론산(662 ㎎, 3.5 밀리몰), 2N 수성 Na2CO3(15 ㎖) 및 DME(15 ㎖)를 공급하였다. 튜브를 N2로 플러싱하고 Pd(PPh3)4(79 ㎎, 0.07 밀리몰)로 가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃로 24 시간동안 가온시키고 실온으로 냉각하고 EtOAc(100 ㎖)로 희석하였다. 용액을 염수(20 ㎖)로 2회 세척하고 유기층을 건조(Na2SO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(100)(0.154 g, 22% 이론치)을 수득하였다.
단계 4
화합물(100)(1.5 g, 5.08 밀리몰) 및 벤젠(100 ㎖)의 용액에 KOAc(1.4 g, 5.84 밀리몰) 및 Ac2O(1.30 ㎖, 1.4 g, 13.73 밀리몰)을 가하였다. 용액을 90 ℃로 가온시키고 아이소아밀 나이트라이트(1.37 ㎖, 10.16 밀리몰)를 주사기로 가하였다. 반응물을 5.5 시간동안 가열하고 실온으로 냉각하고 혼합물을 진공하에 농축 하였다. 잔류 물질에 MeOH(15 ㎖) 및 LiOH(20.32 ㎖)를 가하고 생성된 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 숙성시킨 다음 1 시간동안 더 가열하였다. 상기 용액에 5 g의 실리카겔을 가하고 용매를 증발시켰다. 실리카상에 흡착된 조 생성물을 SiO2 컬럼의 상부에 가하고 플래시 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 인다졸(101)(0.570 g, 42% 이론치)을 수득하였다.
단계 5
화합물(101)(0.285 g, 21.08 밀리몰) 및 DMF(5 ㎖)의 용액에 NaH(0.060 g, 1.51 밀리몰, 광유중 60%)를 가하였다. 가스 방출이 중단되면, 다이메틸 설페이트(0.136 g, 1.08 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 0.5 시간동안 더 교반하였다. 반응물을 H2O(20 ㎖)를 가하여 급냉시키고 EtOAc(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 두 이성체 N-메틸 화합물을 모두 함유하는 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(20%에서 70% EtOAc/헥세인)로 정제하였다. 첫 번째 분획은 1-메틸 이성체를 함유하였고 두 번째 분획은 2-메틸 이성체를 함유하였다. 두 번째 분획을 제 2 컬럼으로 더 정제하여 화합물(102)(0.103 g)을 수득하였다.
실시예 37
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure 112006010328341-pct00078
단계 1
POCl3(22 ㎖) 및 PCl5(15 g)의 혼합물을 70 ℃로 가온시키고 4-하이드록시-3-나이트로피리딘(103; 10 g)을 소 분량으로 가하였다. 백색 고체가 생성되고 가스 방출이 일어났다. 첨가가 완료된 후 반응물을 140 ℃로 가온시키고 반응물을 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔사에 H2O(50 ㎖)를 조심스럽게 가하고 pH를 고체 Na2CO3로 7.5로 조정하였다. DCM을 가하고 2-상 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상을 분리하고 수성상을 DCM(50 ㎖)으로 2회 세척하였다. 유기상을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 화합물(104)(8.72 g, 77% 이론치)를 수득하였으며, 이것은 다음 단계에 사용하기에 충분 히 순수하였다.
단계 2
500 ㎖ 환저 플라스크에 화합물(104)(6.794 g, 42.9 밀리몰), 2,4-다이클로로보론산(8.24 g, 43.2 밀리몰), Pd(PPh3)4(2.897 g, 2.51 밀리몰), DMF(200 ㎖) 및 2M K2HPO4(128 ㎖)를 공급하고 반응 혼합물을 N2 대기하에서 21 시간동안 68 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 H2O(1 ℓ)로 희석하고, 황색 침전물을 여과하고 공기-건조하고 진공하에 건조하여 10.07 g의 조 생성물을 수득하고, 이것을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥세인)로 정제하여 6.002 g(52%)의 약간 불순한 화합물(105)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3
화합물(105)(5.035 g, 22.06 밀리몰), EtOH(26 ㎖) 및 H2O(11 ㎖)의 용액을 90 ℃로 가열하고 철 분말(1.85 g, 33.25 밀리몰) 및 진한 HCl(0.4 ㎖)를 조심스럽게 가하였다. 반응물을 2 시간동안 교반하고 10% NaOH 용액(10 ㎖)으로 급냉시킨 다음 10 분간 더 교반한 후에 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 521을 통해 여과시키고 필터 패드를 MeOH로 완전히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고 H2O(20 ㎖) 및 DCM(20 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 DCM(20 ㎖)으로 2회 추출하고 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 상당량의 출발 물질을 함유한 조 생성물 5.809 g을 수득하였다. 상기 과정을 7.96 g의 철 분 말과 진한 HCl(2 ㎖)을 가지고 반복하였다. 반응물을 전술한 바와 같이 후처리하여 83% 불순한 화합물(106)(4.360 g)을 오렌지색 수지로 수득하였다.
단계 4
화합물(106)(2.178 g, 9.11 밀리몰) 및 HOAc(20 ㎖)의 용액에 브롬(0.94 ㎖, 18 밀리몰)을 약 1 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23 시간동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(107)(0.959 g)(27%)을 황색-오렌지색 고체로 수득하였다.
단계 5
화합물(107)(0.050 g, 0.13 밀리몰), Ac2O(0.5 ㎖) 및 메테인설폰산(1 방울)의 용액을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 DCM(5 ㎖)에서 용해시키고 포화 NaHCO3(5 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켜 화합물(108)(0.072 g)(118%)을 황색 오일로 수득하고 이것을 정치시 고형화되었다.
단계 6
35 ㎖의 3목 플라스크에 교반-막대, 진공 유출구 및 수소-충전된 풍선을 장착하고 화합물(108)(0.058 g, 0.121 밀리몰), THF(2 ㎖) 및 10% Pd/C(0.062 g)를 공급하였다. 용기를 진공화하고 H2로 충전하였다. 4 시간후에 H2를 배출하고 MeOH(1 ㎖)를 가한 다음, 용기를 진공화하고 H2로 충전하였다. 다시 4 시간후에 H2를 제거하여 반응을 중단하고 반응물을 밤새 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 521 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 10% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(109)(0.020 g, 2 단계로 49%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 7
화합물(109)(0.401 g, 1.02 밀리몰), EtOH(4 ㎖) 및 피롤리딘(1 ㎖)의 용액을 15 분간 교반하였다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하고 생성된 황색 오일을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 33% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(110)(0.303 g)(83%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 8
플라스크에 교반 막대 및 응축기를 장착하고, 화합물(110)(0.295 g, 0.819 밀리몰), 다이옥세인(2.7 ㎖), H2O(0.3 ㎖), K2CO3(0.395 g, 2.86 밀리몰), PdCl2(dppf)(0.068 g, 0.083 밀리몰) 및 트라이메틸 보록신(0.120 ㎖, 0.858 밀리몰)을 공급하였다. 반응 혼합물을 93 ℃에서 2.5 시간동안 가열하고 냉각하고 용액을 H2O(10 ㎖)와 EtOAc(10 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 EtOAc(10 ㎖)로 추출하고 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 황색 오일을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물 (111)(0.184 g, 76% 이론치)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 9
79 ℃로 가열한 화합물(111)(0.180 g, 0.610 밀리몰), 벤젠(10 ㎖), Ac2O(0.18 ㎖, 1.9 밀리몰) 및 KOAc(0.072 g, 0.734 밀리몰)의 용액에 아이소아밀 나이트라이트(0.13 ㎖, 0.971 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 14.5 시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 잔사를 H2O(2 ㎖), EtOH(6 ㎖) 및 LiOH-H2O(0.084 g, 2.00 밀리몰)에 용해시키고 79 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 진공하에 농축하고 잔사를 H2O(5 ㎖) 및 Et2O(5 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 Et2O로 추출하고 유기 추출물을 합하여 염수(10 ㎖)로 세척하고 여과하고 증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(112)(0.096 g)(60%)을 황색 발포체로 수득하였다.
단계 10
화합물(112)(0.093 g, 0.352 밀리몰) 및 THF(4 ㎖)의 얼음 냉각한 용액에 NaH(0.020 g, 0.50 밀리몰)를 가하였다. 초기에 기포발생 용액을 15 분간 교반한 다음 다이메틸 설페이트(0.033 ㎖, 0.35 밀리몰)를 가하고 얼음-욕조로부터 반응물을 꺼내어 0.5 시간동안 교반하였다. 반응물을 SiO2를 첨가하여 급냉시키고 진공하에 농축하였다. 실리카겔을 플래시 컬럼(0%에서 66% EtOAc/헥세인)의 상부에 놓아 화합물(113)을 황색 고체로 수득하고, 상기 고체는 방치시 고형화되었다(0.057 g, 21% 이론치).
실시예 38
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 하이드로클로라이드
Figure 112006010328341-pct00079
단계 1
2-클로로-4-메틸-3-나이트로-피리딘(114; 1.08 g, 6.24 밀리몰), Pd(PPh3)4(0.405 g, 0.350 밀리몰), 2,4-다이클로로벤젠보론산(1.264 g, 6.62 밀리몰), DMF(40 ㎖) 및 2M K2HPO4(20 ㎖, 40 밀리몰)의 용액을 N2 대기하에 70 ℃에서 41 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(200 ㎖)와 Et2O(200 ㎖)에 분배하였다. 유기상을 H2O(200 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(115)(1.193 g)(68%)을 황색 오일로 수득하였으며, 상기 오일은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
단계 2
화합물(115)(1.148 g, 4.05 밀리몰), EtOH(10 ㎖), H2O(2.5 ㎖) 및 진한 HCl(0.5 ㎖)의 용액을 85 ℃로 가열하고 철 분말(1.371 g, 24.55 밀리몰)을 가하였다. 1 시간동안 계속 가열하면서 반응 혼합물을 교반하고 냉각하고 셀라이트(등록상표) 521를 통해 여과하였다. 필터 패드를 MeOH로 잘 세척하고 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 적색 전사를 EtOAc(50 ㎖)와 포화 NaHCO3(50 ㎖)에 분배하였다. 유기상을 염수(50 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖) 및 아세트산 무수물(0.41 ㎖)에 용해시키고 100 ℃에서 22 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 진한 황색 잔사를 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(50%에서 66% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(116)(0.815 g, 68%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3
화합물(116)(0.787 g, 2.67 밀리몰), 벤젠(30 ㎖), Ac2O(0.780 ㎖, 8.27 밀리몰) 및 HOAc(0.330 g, 3.36 밀리몰)의 용액을 78 ℃로 가열하고 아이소아밀 나이트라이트(0.572 ㎖, 4.27 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 22 시간동안 가열하고 냉각하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일(1.063 g)을 EtOH(21 ㎖)에 용해시키고, H2O(7 ㎖) 및 LiOH-H2O(0.339 g, 8.08 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 가열하고 냉각하고 진공하에 농축하였다. 오렌지색 잔사를 Et2O(50 ㎖) 및 10% NaOH(50 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 Et2O(50 ㎖)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 염수(100 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피(0%에서 20% EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물(117)(0.484 g, (69%)을 연황색 발포체로 수득하였다.
단계 4
화합물(117)(0.107 g, 0.405 밀리몰) 및 THF(4 ㎖)의 용액에 NaH(0.020 g, 0.50 밀리몰, 60% 광유 분산액)를 가하였다. 3 시간동안 교반한 후에, 다이메틸 설페이트(0.040 ㎖, 0.42 밀리몰)를 가하고 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다. 반응물을 SiO2를 첨가하여 급냉시키고 진공하에 농축하였다. SiO2를 플래시 컬럼(0%에서 50% EtOAc/헥세인)의 상부에 놓아 화합물(118)(0.029 g, 26%)을 유백색 필름으로 수득하였다. 생성물을 Et2O(1 ㎖)에 용해시키고 2.0M HCl/Et2O 용액을 가하였다. 생성된 백색 현탁액을 15 분간 교반하고 농축하고 진공하에서 밤새 건조하여 화합물(118)의 하이드로클로라이드염(0.031 g)을 회색 고체로 수득하였다..
실시예 39
35S-TBPS 결합 분석
결합 분석은 문헌 [K. Gee et a., Eur. J. Pharmacol., 136:419-423, 1987] 에 기록된 분석법을 기초로 한다.
균질액 제조: GABAA α1β2γ2 또는 GABAA α2β3γ2 구조물을 함유하는 HEK293 세포의 막 제제를 상기 지(Gee) 등의 상기 문헌에서 이미 기술한 변형된 절차에 따라 수행하였다. pH 7.4로 조정된 D-PBS(칼슘/마그네슘 비함유) 완충액 중의 전체 HEK 293 세포를 7,280xg에서 20 분간 원심분리하였다. 상등액을 경사분리한 후에, 펠릿을 완충액에 재현탁하고 1,820xg에서 10 분간 원심분리하였다. 그 다음, 상등액을 경사분리하고 펠릿을 얼음-냉각시킨 제제 완충액(50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 4 ℃ 및 150 mM KCl)에 재현탁하고, 브링크만 폴리트론(Brinkmann Polytron) PT3000(세팅 6)을 이용하여 30 초동안 균질화시키고 4 ℃에서 48,000xg에서 30 분간 원심분리하였다. 원심분리 및 균질화 절차를 총 3회로 2회 이상 반복한 다음 막을 0.5 ㎎/㎖의 최종 단백질 농도로 막을 재현탁하였다. 이어서, 최종 막 제제의 분취량(30 ㎖)을 48,000xg에서 30 분간 원심분리하고 생성된 펠릿을 -80 ℃에서 필요할 때까지 저장하였다.
35S-TBPS 결합 분석: GABAA α1β2γ2 또는 GABAA α2β3γ2 구조물을 함유하는 막 펠릿을 얼음위에서 해동하고 10 ㎖의 50mM 트리스 HCl(pH 7.4, 4 ℃) 및 150mM KCl에 재현탁하고 4 ℃에서 48,000xg에서 30 분간 원심분리하였다. 상등액을 경사분리한 후에, 펠릿을 30 ㎖ 배양 완충액(50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 25 ℃ 및 150mM KCl)에 약 0.5 ㎎/㎖의 단백질 농도로 재현탁하였다. 35S-TBPS 경쟁 연구에서, HEK293 막을 실온에서(약 22 ℃) 125 ㎕ 배양 완충액 중에서 0.01 nM 내지 10 μM 범위의 농도로 경쟁체의 부재 또는 존재하에 35S-TBPS(최종농도 5nM) 및 GABA(1 μM)와 함께 배양하였다. 비-특이적 결합은 피크로톡신(100 μM 최종 농도)으로 분석하였다. 결합 반응은 0.1% 폴리에틸렌이민에 미리 침지시킨 GF/B 필터를 통해 진공 여과한 다음 1 ㎖의 얼음 냉각한 세척 완충액(50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 4 ℃ 및 150mM KCl)으로 3회 세척하였다. 결합된 방사능의 측정은 패커드 마이크로플레이트(Packard Microplate) 96웰 탑카운트 섬광 계수기를 사용하여 수행하였다. 경쟁 곡선의 분석 및 시험 화합물의 pIC50 값의 평가는 소프트웨어 프로그램 액티비티베이트 앤드/오어 프리즘(ActivityBase and/or Prism)(v 3.0)을 사용하여 수행하였다.
Figure 112006010328341-pct00080
실시예 40
여러 경로를 통해 투여하기 위한 주제 화합물을 함유하는 약학 조성물을 본 실시예에 기술한 바와 같이 제조한다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure 112006010328341-pct00081
성분들을 혼합하고 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐로 분배한다; 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
Figure 112006010328341-pct00082
성분들을 혼합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서, 제형을 건조하고 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 ㎎의 활성 화합물 함유)로 제조한다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure 112006010328341-pct00083
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형(D)
Figure 112006010328341-pct00084
활성 성분을 주입용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 가하여 용액을 등장성으로 만든다. 나머지 주입용 물로 용액을 중량까지 보충하고 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에 패키징하였다.
좌약 제형(E)
Figure 112006010328341-pct00085
성분들을 함께 용융시키고 스팀 욕조상에서 혼합하고 2.5 g의 총 중량을 함유하는 주형에 부었다.
국소용 제형(F)
Figure 112006010328341-pct00086
물을 제외한 성분 모두를 혼합하고 교반하면서 약 60 ℃로 가열하였다. 이어서, 약 60 ℃에서 충분량의 물을 강하게 교반하면서 가하여 성분들을 유화시킨 후 약 100 g까지 충분량의 물을 가하였다.
코 스프레이 제형(G)
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 고 스프레이 제형으로 제조한다. 제형은 불활성 성분, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유하거나 함유하지 않는다. 염산을 가하여 pH를 조정할 수 있다. 코 스프레이 제형은 전형적으로 작동당 약 50 내지 100 ㎕의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12 시간마다 2 내지 4회 분무이다.
본 발명을 그 특정 태양들과 관련하여 기술하였지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 청구의 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 객관적인 진의 및 범위에 특정 상황, 화합물, 조성물, 과정, 과정 단계 또는 단계들을 적용하도록 여러 변형이 이루어질 수 있음을 주지해야 한다. 상기 변형은 청구의 범위가 권리를 부여하는 등가물의 전체 범위와 함께 하기의 청구의 범위와 관련하여 결정되어야 하는 본 발명의 진의 및 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 출판물은 각각의 개별적 특히, 특허출원 또는 출판물이 그렇게 개별적으로 의미하는 것과 동일한 정도로 전체로 본원에 참고로 인용된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007013503564-pct00087
    상기 식에서,
    R1은 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -X2C(=O)XlRf, -NRfSO2Ro, -N[C(=O)ORm]2, -N=CRfNRjRk, -S(O)mRh, CONRiNHRo, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C6-12 아릴-C1-6 알킬이고;
    R3는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, 다이-C1-10 알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼이고, Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, 할로겐, -NRa"Rb", 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬-S(O)m-(m은 0 내지 2이다), 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 또는 -NRa"Rb"로 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴이고, 이때 Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rf는 수소 또는 C1-10 알킬이고;
    Rg는 C2-10 알케닐, -NHNH2, 사이아노, -OC(=O)Rf, -S(O)mRh 또는 -X2(C=O)X1Rf이고;
    Rh는 C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, C2-6 알케닐, NRjRk, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    Ri는 Ro, 수소, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬이고;
    Rj 및 Rk는 (i) 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸 또는 메틸아미노설포닐프로필이거나, 또는 (ii) 그들이 결합되는 질소원자와 함께 C4-6 알킬렌 또는 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    Rm은 C1-10 알킬이고;
    Ro는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 -O- 또는 -NRf1-이고, 이때 각 경우에 Rf1은 독립적으로 선택된 Rf 라디칼이거나, 또는 Rf 및 Rf1이 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, Rf 및 Rf1은 또한 함께 C4-6 알킬렌 또는 (CH2)2X1(CH2)2일 수 있고;
    Z는 O 또는 NORo이고;
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    n은 0 내지 p의 정수이고, 이때 p는 3에서 질소인 A1, A2 및 A3의 수를 뺀 값이고;
    A1, A2 및 A3는 독립적으로 C 또는 N이나, 단, A1, A2 및 A3 중 하나 이상은 CH 또는 CR4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -NRfSO2Ro, -S(O)mRo, CONRiNHRo, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고;
    R2가 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C6-12 아릴-C1-6 알킬이고;
    R3가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼이고, Ra" 및 Rb"가 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4가 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, 할로겐, -NRa"Rb", 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬-S(O)m-(m은 0 내지 2이다), 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 또는 -NRa"Rb"로 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴이고, 이때 Ra" 및 Rb"가 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rf가 수소 또는 C1-10 알킬이고;
    Rg가 C2-10 알케닐이고;
    Ro가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    Ri가 Ro, 수소, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬이고;
    Z가 O 또는 NORo이고;
    m이 0 내지 2의 정수이고;
    n이 0 내지 p의 정수이고, 이때 p가 3에서 질소인 A1, A2 및 A3의 수를 뺀 값이고;
    A1, A2 및 A3가 독립적으로 C 또는 N이나, 단, A1, A2 및 A3 중 하나 이상이 CH 또는 CR4인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CHRfRg, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬 또는 할로겐이고, R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3가 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -S(O)mRh 또는 -X2C(=O)XlRf이고, X2가 NRf1이고, R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3가 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴이고, m인 2인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CHRfRg이고, Rg가 X2C(=O)X1Rf이고, R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3가 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴인 화합물.
  6. 하기 화학식 I에 따른 화합물, 그의 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는,
    우울증, 불안 장애, 정신병 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 경련 또는 발작 장애 및 동통으로 이루어진 군에서 선택된 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제:
    화학식 I
    Figure 112007013503564-pct00088
    상기 식에서,
    R1은 -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, CO2Ra, -C(O)NRaRb, 수소, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-10 사이클로알케닐, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -X2C(=O)XlRf, NRfSO2Ro, -N[C(=O)ORm]2, -N=CRfNRjRk, -S(O)mRh, CONRiNHRo, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 C6-12 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, Ra' 및 Rb'는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1은 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-3 알콕시카보닐-C1-3 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, C6-12 아릴 또는 C6-12 아릴-C1-6 알킬이고, 이때 상기 C6-12 아릴 또는 C6-12 아릴-C1-6 알킬은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, 할로겐, -NRa"Rb", 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬-S(O)m-(m은 0 내지 2이다), 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 또는 -NRa"Rb"로 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴이고, 이때 Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬, C1-10 카복시알킬, C1-18 아실, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, C1-10 아미노알킬, C1-10 아미노카보닐알킬, C1-6 사이아노알킬, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-6 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노 잔기는 각각 C1-10 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    Ra 및 Rb는 그들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 각각 하이드록시, 옥소, C1-10 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-10 아미노알킬, C1-18 아실, C1-6 아실아미노, 아미노카보닐, C1-10 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-10 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노 잔기는 각각 C1-10 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐기에 포함되고;
    Rc는 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 -NRa"'Rb"'이고;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-3 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    Rc 및 Rd는 함께 C1-6 알킬리데닐, 3,3,3-트라이플루오로프로필리데닐, 2-하이드록시뷰틸리데닐, 3-아미노프로필리데닐, C3-6 사이클로알킬리데닐, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬리데닐, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬-C1-3 알킬리데닐, C3-6 헤테로사이클릴리데닐, C3-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬리데닐, C3-6 헤테로사이클릴알킬-C1-3 알킬리데닐, C6-12 아릴-C1-3 알킬리데닐, C6-12 아릴-C1-3 알킬-C1-3 알킬리데닐, 헤테로아릴-C1-3 알킬리데닐 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-C1-3 알킬리데닐로부터 선택된 2가의 기를 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    Rd 및 Re는 그들이 결합되는 탄소와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Rf는 수소 또는 C1-10 알킬이고;
    Rg는 C2-10 알케닐, -NHNH2, 사이아노, -OC(=O)Rf, -S(O)mRh 또는 -X2(C=O)X1Rf이고;
    Rh는 C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, C2-6 알케닐, NRjRk, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    Ri는 Ro, 수소, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬이고;
    Rj 및 Rk는 (i) 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸 또는 메틸아미노설포닐프로필이거나, 또는 (ii) 그들이 결합되는 질소원자와 함께 C4-6 알킬렌 또는 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    Rm은 C1-10 알킬이고;
    Ro는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 -O- 또는 -NRf1-이고, 이때 각 경우에 Rf1은 독립적으로 선택된 Rf 라디칼이거나, 또는 Rf 및 Rf1이 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, Rf 및 Rf1은 또한 함께 C4-6 알킬렌 또는 (CH2)2X1(CH2)2일 수 있고;
    Z는 O 또는 NORo이고;
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    n은 0 내지 p의 정수이고, 이때 p는 3에서 질소인 A1, A2 및 A3의 수를 뺀 값이고;
    Ra"' 및 Rb"'는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬, C1-10 카복시알킬, C1-18 아실, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, C1-10 아미노알킬, C1-10 아미노카보닐알킬, C1-6 사이아노알킬, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-3 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노 잔기는 각각 C1-10 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    Ra"' 및 Rb"'는 그들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 각각 하이드록시, 옥소, C1-10 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-10 아미노알킬, C1-18 아실, C1-6 아실아미노, 아미노카보닐, C1-10 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-10 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐 잔기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노 잔기는 각각 C1-10 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐기에 포함되고;
    상기 헤테로아릴 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼이고;
    상기 헤테로사이클릴 잔기는 NR', O 및 S(O)n(여기서, R'는 C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 또는 수소이고; n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼이고;
    A1, A2 및 A3는 독립적으로 C 또는 N이나, 단, A1, A2 및 A3 중 하나 이상은 CH 또는 CR4이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화학식 I에 따른 화합물에서,
    R1이 -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, CO2Ra, -C(O)NRaRb, 수소, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-10 사이클로알케닐, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -NRfSO2Ro, -S(O)mRo, CONRiNHRo, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 C6-12 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, Ra' 및 Rb'는 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1이 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고;
    R2가 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, C6-12 아릴 또는 C6-12 아릴-C1-6 알킬이고, 이때 상기 C6-12 아릴 또는 C6-12 아릴-C1-6 알킬이 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 Ra" 및 Rb"가 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4가 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로, 할로겐, -NRa"Rb", 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬-S(O)m-(m은 0 내지 2이다), 아미노설포닐, C1-10 모노알킬아미노설포닐, C1-10 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6 할로알킬, 사이아노, 나이트로 또는 -NRa"Rb"로 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴이고, 이때 Ra" 및 Rb"가 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬 및 C1-9 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬, C1-10 카복시알킬, C1-18 아실, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, C1-10 아미노알킬, C1-10 아미노카보닐알킬, C1-6 사이아노알킬, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-6 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노기가 각각 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    Ra 및 Rb가 그들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리가 각각 하이드록시, 옥소, C1-10 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-10 아미노알킬, C1-18 아실, C1-6 아실아미노, 아미노카보닐, C1-10 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-10 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐기가 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노기가 각각 C1-10 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐기에 포함되고;
    Rc가 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 -NRa"'Rb"'이고;
    Rd 및 Re가 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-3 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    Rc 및 Rd가 함께 C1-6 알킬리데닐, 3,3,3-트라이플루오로프로필리데닐, 2-하이드록시뷰틸리데닐, 3-아미노프로필리데닐, C3-6 사이클로알킬리데닐, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬리데닐, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬-C1-3 알킬리데닐, C3-6 헤테로사이클릴리데닐, C3-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬리데닐, C3-6 헤테로사이클릴알킬-C1-3 알킬리데닐, C6-12 아릴-C1-3 알킬리데닐, C6-12 아릴-C1-3 알킬-C1-3 알킬리데닐, 헤테로아릴-C1-3 알킬리데닐 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-C1-3 알킬리데닐로부터 선택된 2가의 기를 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    Rd 및 Re가 그들이 결합되는 탄소와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Rf가 수소 또는 C1-10 알킬이고;
    Rg가 C2-10 알케닐이고;
    Ro가 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    Ri가 Ro, 수소, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬이고;
    Z가 O 또는 NORo이고;
    m이 0 내지 2의 정수이고;
    n이 0 내지 p의 정수이고, 이때 p가 3에서 질소인 A1, A2 및 A3의 수를 뺀 값이고;
    Ra"' 및 Rb"'가 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬, C1-10 카복시알킬, C1-18 아실, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 다이-C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, C1-10 아미노알킬, C1-10 아미노카보닐알킬, C1-6 사이아노알킬, C5-8 헤테로사이클릴, C5-8 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 다이페닐-C1-3 알킬, 및 C3-6 사이클로알킬 및 페닐기 둘 다로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 페닐, C6-12 아릴 또는 헤테로아릴기가 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노, C1-10 하이드록시알킬, 사이아노, C1-6 아실아미노, C1-10 알킬설포닐, C1-10 알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노기가 각각 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    Ra"' 및 Rb"'가 그들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 상기 고리가 각각 하이드록시, 옥소, 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-10 아미노알킬, C1-18 아실, C1-6 아실아미노, 아미노카보닐, C1-10 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-10 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐기가 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 다이알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아미노기가 각각 C1-6 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐기에 포함되고;
    상기 헤테로아릴 잔기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼이고;
    상기 헤테로사이클릴 잔기는 NR', O 및 S(O)n(여기서, R'는 C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 또는 수소이고; n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼이고;
    A1, A2 및 A3가 독립적으로 C 또는 N이나, 단, A1, A2 및 A3 중 하나 이상이 CH 또는 CR4인 약제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화학식 I에 따른 화합물에서,
    R1이 CRcRdRe, CHRfRg, CO2Ra, -C(O)NRaRb, 수소, C2-10 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-10 사이클로알케닐, 할로겐, 사이아노, -C(=Z)Ro, -NRfSO2Ro, -S(O)mRo, CONRiNHRo, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C1-10 알킬이고;
    Rc가 수소, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 -NRa"'Rb"'이고;
    Rd 및 Re가 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C1-10 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    Rc 및 Rd가 함께 C1-6 알킬리데닐, 3,3,3-트라이플루오로프로필리데닐, 2-하이드록시뷰틸리데닐, 3-아미노프로필리데닐, C3-6 사이클로알킬리데닐 및 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬리데닐로부터 선택된 2가의 기를 형성하거나; 또는
    Rd 및 Re가 그들이 결합되는 탄소와 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고,
    상기 헤테로사이클릴 잔기는 NR', O 및 S(O)n(여기서, R'는 C1-6 알킬, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 또는 수소이고; n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼인 약제.
  9. 제 6 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서,
    R1이 -S(O)mRh 또는 -X2C(=O)XlRf이고, X2가 O 또는 NRf1이고, Rf1이 독립적으로 선택된 Rf 라디칼이고, R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3가 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴이고, m인 2인 약제.
  10. 제 6 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서,
    R1이 CHRfRg이고, Rg가 X2C(=O)X1Rf이고, R2가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3가 치환되거나 치환되지 않은 C6-12 아릴인 약제.
  11. 삭제
  12. 제 6 항에 있어서,
    화합물이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자 길항물질 또는 포스포다이에스터라제 IV 억제제와 함께 사용되는 약제.
  13. 제 6 항에 있어서,
    GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제가 α1 아형에 대해 α2 아형의 선택적 조절제인 약제.
  14. 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 포함하는,
    우울증, 불안 장애, 정신병 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 경련 또는 발작 장애 및 동통으로 이루어진 군에서 선택된 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약학 조성물.
  15. 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된 치료 효과량의 제 2 항의 화합물을 포함하는,
    우울증, 불안 장애, 정신병 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 경련 또는 발작 장애 및 동통으로 이루어진 군에서 선택된 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자 길항물질 또는 포스포다이에스터라제 IV 억제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  17. 삭제
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