JP2007502257A - γアミノ酪酸作動性モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、α２サブタイプＧＡＢＡＡレセプターを調節する医薬を調製するための、ベンゾインダゾール誘導体、その塩及び溶媒和物の使用に関する。本発明はさらに新規複素環化合物及び同化合物を含有する医薬組成物にも関する。そのうえ、本発明は、抑うつ、不安障害、精神障害、学習若しくは認知障害、睡眠障害、痙攣性若しくは発作障害、又は疼痛の処置用医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物、その塩及び溶媒和物の使用に関する。

Description

本発明は、α2サブタイプＧＡＢＡAレセプターを調節する医薬の調製のための化合物の使用及びＧＡＢＡAレセプターを調節することにより緩和される疾患に罹患している患者を複素環化合物で治療することに関し、より詳細には置換７−アリールインダゾール、７−アリール−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン、７−アリール−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン及び７−アリール−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン化合物、並びにそれらの塩に関する。本発明は、更に、新規複素環化合物及び同化合物を含有する医薬組成物に関する。
ＧＡＢＡ、４−アミノ酪酸は、脳における主要な抑制性伝達物質であり、ニューロンの励起と抑制の間のバランスを維持する。３つの主要なクラスのＧＡＢＡレセプター：ＧＡＢＡA、ＧＡＢＡB及びＧＡＢＡCレセプターが同定されている。ＧＡＢＡA及びＧＡＢＡCレセプターは、リガンド開口型チャンネル（ＬＧＩＣ）であり、一方、ＧＡＢＡBレセプターは、Ｇタンパク質共役型レセプターである。ＬＧＩＣレセプターは、α1-6、β1-3、γ1-3、ρ1-3、δ、ε、π及びθサブユニットから構成されるヘテロ五量体である。サブユニットは、それぞれ、４個の膜貫通ドメインを含む。Ｎ末端ドメイン及びＣドメインは細胞外にあり、アゴニスト／アンタゴニスト結合部位はＮ末端に位置する。３番目と４番目の膜貫通領域の間に細胞内ループが存在する（(M. Chabib and G. A. R. Johnston, J. Med. Chem. 2000 43 (8):1427-1447）。
ＧＡＢＡ ＬＧＩＣレセプターの組成及び解剖学的分布を定義するために研究が続けられているが、優性なモチーフは、αサブタイプが変動する２α２β1γであることが知られている。α1サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、脳の大部分の領域に存在し、ラットにおいてＧＡＢＡAレセプターの４０％超を占めると考えられている。α2β2/3γ2及びα3βηγ2/3オリゴマーを含有するサブタイプアセンブリーは、ラットにおいてＧＡＢＡAレセプターの約１８％及び１７％をそれぞれ占めると考えられている（R. M. McKernan et al. Trend Neurosci 1996 19:139-143）。α5サブユニットを含有するサブタイプアセンブリーは、主に海馬及び皮質で発現し、ラットにおいてＧＡＢＡAレセプターの約４％を表わすと考えられている。最も一般的なレセプターサブタイプアセンブリーは、α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2アセンブリーであると思われる（H. Mohler et al. Neuroch. Res. 1995 20 (5):631-636)。
既知のＧＡＢＡAレセプターは、全て複数の異なる調節部位を含有し、それらのうちの１つは、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。他の調節部位は、ピクロトキシン、バルビツレート、向神経性ステロイド及びエタノールのためのアロステリック部位を含む。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡAレセプター調節部位のうち最も探求されたものであり、ジアゼパムのような抗不安剤がその効果を発揮する部位である。初期のラジオリガンド結合研究は、２つの異なるベンゾジアゼピン結合部位：ＢＺ１及びＢＺ２の存在を示唆した。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニット及びγ2と組み合わされたα1サブユニットを含むＧＡＢＡAレセプターと薬理学的に等価であることを示した。これは最も豊富なＧＡＢＡAレセプターサブタイプである。他の２つの主要な集団は、α2βγ2及びα3β2/3γ2サブタイプである。これらはともにＧＡＢＡAレセプターレパートリー全体の更に約３５％を構成する。薬理学的には、α2βγ2及びα3β2/3γ2サブタイプは、ＢＺ２サブタイプと等価であると思われる。これらのサブタイプの生理学的な役割は、充分な選択的アゴニスト又はアンタゴニストが不明であるので、今までのところ不明確である。
バルビツレート及びベンゾジアゼピンは、最初の臨床的に有用なＧＡＢＡレセプターのモジュレーターであり、不安、抑うつ及び他の精神障害のため、並びに抗痙攣薬として最も広く処方された医薬のうちにある。相対的に軽度の副作用を持つベンゾジアゼピンは、より強力な副作用を有するバルビツレートの代替品であることができた。残念なことに、初期のベンゾジアゼピンの多くは、比較的に限定されたサブタイプ選択性を有し、鎮静作用、依存性、認知障害、失調症、エタノール効果増強作用、耐性及び退薬症状を生じた。
遺伝学及び分子生物学の進歩が、レセプターサブタイプ選択性のより敏感なプローブを可能にし、より選択性のある作用物質が期待されている。α1、α2、α3又はα5サブユニットを含有するレセプターは、ジアゼパム感受性レセプターに分類され、α4又はα6は、ジアゼピン非感受性レセプターに分類される。特に、α1サブタイプは、鎮静作用に関連し、α1選択性リガンドは、鎮静薬として可能性がある（R. M. McKernan et al. Nature Neurosci. 2000 3 (6):587-592)。α1サブタイプに優先的に結合する催眠性／鎮静性化合物が同定されている（D. J. Sanger and H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 1998 47 (5):323-340)。しかし鎮静作用は、抗不安剤には望ましくない。
ベンゾジアゼピン部位に、又は他のアロステリック部位に選択的に結合し、ＧＡＢＡの能力を向上させてＧＡＢＡAレセプターチャンネルを開口させる化合物は、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト（又は正のアロステリックモジュレーター）である。アロステリック部位と相互作用するが、ＧＡＢＡの作用に負の調節を行う化合物は、インバースアゴニスト（負のアロステリックモジュレーター）と呼ばれる。インバースアゴニストは、レセプターチャンネルを開口させるＧＡＢＡの能力を減少させる。ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合するが、ＧＡＢＡ活性にほとんど又は全く影響を与えず、しかしこの部位で作用するＧＡＢＡAレセプターアゴニスト又はインバースアゴニストの作用をブロックすることができる化合物の第３の種類は、アンタゴニストと呼ばれる。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安、鎮静及び催眠効果を示し、一方この部位でインバースアゴニストとして作用する化合物は、不安惹起、認知促進及び痙攣促進効果を誘発する。
α1選択性ＧＡＢＡAレセプターアゴニストのアルピデム及びゾルピデムは、睡眠薬として臨床的に処方され、このことは、既知の抗不安薬に関連する鎮静作用の少なくとも幾つかが、α1サブユニットを含有するＧＡＢＡAレセプターを通して媒介されることを更に示唆している。したがって、α1サブユニットよりもα2及び／又はα3サブユニットにより選択的に相互作用するＧＡＢＡAレセプターアゴニストは、鎮静作用を引き起こす傾向が低減した抗不安活性を保持しているはずである。また、α1サブタイプにてアンタゴニスト又はインバースアゴニストである作用物質は、α1モジュレーターにより引き起こされる鎮静又は催眠を拮抗する可能性がある。
選択的α2及びα3リガンドは、同定することがより困難であり、これらのレセプター間での交差反応が一般的である。α1に対してα2/3に１０〜１００倍の選択性を持つ化合物が報告されている（例えば、W. R. Carling et al., WO 0044752を参照すること）。点突然変異マウス群での実験は、α3ではなくα2サブタイプが抗不安活性に関与していることを示唆している（U. Rudolph et al. Trends Pharmacol. Sci. 2001 22 (4):188-194; K. Low et al. Science 2000 290:131-134）が、α3選択的インバースアゴニストは、不安惹起及び痙攣促進性であると思われる（I. J. Collins et al. WO 9855480）。α2及びおそらくα3及びα5選択的リガンドは、催眠鎮静部位（ＢＺ１）を活性化することなく（ＢＺ２）部位を調節する潜在能力を有するので、それらは非鎮静抗不安薬の新規の種類となることができる。他の非ＢＺ選択性α2ＧＡＢＡモジュレーターも、不要な作用のうちの多くのものがない抗不安特性を示すことができる。
α５サブタイプは、主に海馬に局在しており、学習及び認知に関連すると思われている。約２０％の海馬ＧＡＢＡレセプターは、α5サブタイプを含有する。海馬は、学習及び記憶に関連する脳の領域である。インバースα5アゴニストは、動物行動モデルにおいて記憶及び認知を向上させるが、これらの使用は、非選択性化合物の不安惹起及び痙攣作用により制限されている。選択的α5インバースアゴニストは、アルツハイマー病及び関連する痴呆の治療に潜在的に有用である（M. S. Chambers et al., J. Med. Chem. 2003 46 (11):2227-40）。
本発明のＧＡＢＡAレセプターの選択的リガンドは、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、社会恐怖症などの恐怖症、強迫性障害、外傷後及び急性ストレス障害などのストレス障害、ならびに全般性又は物質誘発性不安障害などの不安障害；一回発症又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、Ｉ型双極性及びＩＩ型双極性躁病などの抑うつ又は双極性障害；統合失調症；アルツハイマー病及び注意欠陥多動障害などの学習及び認知障害；例えば、時差ぼけ又は交代勤務の影響に苦しめられている被験者における睡眠障害及び日周期リズムの障害；癲癇又は疼痛などの痙攣性又は発作性障害の治療及び／又は予防において有用である。
他の神経伝達物質系が探求され、セロトニン作動性神経伝達物質を調節する薬剤が、不安関連障害の治療に有望であることが示された。近年、５ＨＴ１Ａレセプターにて部分的アゴニストであるブスピロンのような薬剤及び抗うつ薬として一般的に使用されているセロトニン再取込みインヒビターが、導入されている。ＧＡＢＡA選択性リガンドは、他の特定のＣＮＳ作用化合物の効果を増強することができる。選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）は、単独で使用されるときよりも、ＧＡＢＡA選択性リガンドと組み合わされて使用されるときにより大きい抗うつ活性を示す証拠がある。
本発明の幾つかのインダゾールは、その全体が本明細書に参照として組み込まれる米国特許出願６０／４５１，１６８においてコルチコトロピン放出因子レセプターのアンタゴニストであると開示されている。
本発明は、医薬組成物を対象とし、またα1サブタイプの存在下でα2サブタイプを選択的に調節するＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療する医薬の製造のための化合物の使用であって、式Ｉ：
Figure 2007502257
〔式中、
Ｒ1は、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＨＲfＲg、ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、水素、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-10シクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒf、ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｎ〔Ｃ（＝Ｏ）ＯＲm〕2、−Ｎ＝ＣＲfＮＲjＲk、−Ｓ（Ｏ）mＲh、ＣＯＮＲiＮＨＲo、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa′Ｒb′及び−ＮＲa′Ｒb′から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa′及びＲb′は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択されるか、或いはＲ1は、Ｃ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲflに置き換えられていることができ；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリール又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここで、前記アリール又はアリールアルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲa"Ｒb"からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ4は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＮＲa"Ｒb"、及びアリール〔Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−（ここでｍは０〜２である）、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、及び−ＮＲａ"Ｒｂ"で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される〕であり；
Ｒa及びＲbは、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-10カルボキシアルキル、アシル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、Ｃ1-6シアノアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択されており、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
Ｒa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
Ｒcは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又は−ＮＲa″′Ｒb″′であり；
Ｒd及びＲeは、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
Ｒc及びＲdは、一緒になって、Ｃ1-6アルキリデニル、Ｃ1-6ヘテロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキル−アルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル−アルキリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−Ｃ1-3アルキリデニル、アリール−Ｃ1-3アルキリデニル、アリール−Ｃ1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキリデニル及びヘテロアリールアルキル−Ｃ1-3アルキリデニルから選択される二価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
Ｒd及びＲeは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ3-8シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し：
Ｒfは、水素又はＣ1-10アルキルであり；
Ｒgは、Ｃ2-10アルケニル、−ＮＨＮＨ2、シアノ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）mＲh又は−Ｘ2（Ｃ＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり；
Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＮＲjＲkであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
Ｒiは、Ｒo、水素、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒj及びＲkは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキルであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ4-6アルキレン若しくは（ＣＨ2）2Ｘ1（ＣＨ2）2であり；
Ｒmは、Ｃ1-10アルキルであり；
Ｒoは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
Ｘ1及びＸ2は、独立して、−Ｏ−又は−ＮＲfl−であり、ここで、それぞれの場合において、Ｒflは、独立して選択されたＲf基であるか、又はＲf及びＲflが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒf及びＲflは、その上一緒になって、Ｃ4-6アルキレン若しくは（ＣＨ2）2Ｘ1（ＣＨ2）2であることができ；
Ｚは、Ｏ又はＮＯＲoであり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜ｐの整数であり、ここでｐは、３から窒素であるＡ1、Ａ2及びＡ3の数を引いた数であり；
Ｒa″′及びＲb″′は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-10カルボキシアルキル、アシル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、Ｃ1-6シアノアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択されており、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ1-10アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
Ｒa″′及びＲb″′は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ1-10アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
Ａ1、Ａ2及びＡ3は、独立してＣ又はＮであるが、但し、少なくともＡ1、Ａ2及びＡ3のうちの１つは、ＣＨ又はＣＲ4である〕で示される化合物、並びに
それらの個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容されうる塩
の有効量を投与することを含む使用を対象とする。
本発明は、また、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療することに有用である式Ｉの新規化合物を対象とする。
本発明の一つの実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療するのに有用な化合物が提供されるが、前記化合物は、Ｒ1が、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒf、ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｎ〔Ｃ（＝Ｏ）ＯＲm〕2、−Ｎ＝ＣＲfＮＲjＲk、−Ｓ（Ｏ）mＲh、−ＣＯＮＲiＮＨＲo又はＣ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり；そしてＲ3、Ｒ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒfl、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、Ｒm、Ｒo、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである、式Ｉの化合物を包含する。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療するのに有用な化合物が提供され、前記化合物は、Ｒ1が、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）mＲo、ＣＯＮＲiＮＨＲo又はＣ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり；そしてＲa"、Ｒb"、Ｒ3、Ｒ4、Ｒf、Ｒg、Ｒi、Ｒj、Ｒm、Ｒo、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである、式Ｉの化合物を包含する。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療するのに有用な化合物が提供され、前記化合物は、Ｒ1が、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲンであり；Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキルであり；Ｒ3が、場合により置換されているアリールであり；そしてＲ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒh、Ｒg、Ｒj、Ｒk、Ｒm、Ｒo、Ｘ1、Ｘ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである、式Ｉの化合物を包含する。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療するのに有用な化合物が提供され、前記化合物は、Ｒ1が、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒf又は−Ｓ（Ｏ）mＲhであり；Ｒ2が、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ3が、場合により置換されているアリールであり；Ｘ2が、ＮＲflであり；ｍが、２であり；そしてＲ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒfl、Ｒh、Ｒj、Ｒk、Ｒo、Ｘ1、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである、式Ｉの化合物を包含する。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療するのに有用な化合物が提供され、前記化合物は、Ｒ1が、ＣＨＲfＲgであり；Ｒgが、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり；Ｒ2が、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ3が、場合により置換されているアリールであり；そしてＲ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒfl、Ｘ1、Ｘ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである、式Ｉの化合物を包含する。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療する医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用が提供され、ここで、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒa′、Ｒa"、Ｒa″′、Ｒb、Ｒb′、Ｒb"、Ｒb″′、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒfl、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、Ｒm、Ｒo、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎは、本明細書上記で定義されているとおりである。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療する医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用が提供され、ここで、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ1は、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＨＲfＲg、ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、水素、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-10シクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）mＲo、ＣＯＮＲiＮＨＲo、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa′Ｒb′及び−ＮＲa′Ｒb′から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa′及びＲb′は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択されるか、或いはＲ1は、Ｃ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリール又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここで、前記アリール又はアリールアルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；Ｒgは、Ｃ2-10アルケニルであり；そしてＲ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒa′、Ｒa"、Ｒa″′、Ｒb、Ｒb′、Ｒb"、Ｒb″′、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒfl、Ｒi、Ｒo、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎは、本明細書上記で定義されているとおりである。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療する医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用が提供され、ここで、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ1は、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＨＲfＲg、ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、水素、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-10シクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）mＲo、ＣＯＮＲiＮＨＲoであるか、又はＲ1は、Ｃ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；Ｒcは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又は−ＮＲa″′Ｒb″′であり；Ｒd及びＲeは、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキルからなる群より独立して選択されるか；又はＲc及びＲdは、一緒になって、Ｃ1-6アルキリデニル、Ｃ1-6ヘテロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキル−アルキリデニルから選択される二価基を形成するか；又はＲd及びＲeは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3-8シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し；Ｒgは、Ｃ2-10アルケニルであり；そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒa"、Ｒa″′、Ｒb、Ｒb"、Ｒb″′、Ｒf、Ｒi、Ｒo、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎは、本明細書上記で定義されているとおりである。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療する医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用が提供され、ここで、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ1は、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒf又は−Ｓ（Ｏ）mＲhであり；Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ3は、場合により置換されているアリールであり；Ｘ2は、ＮＲflであり；ｍは、２であり；そしてＲ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒfl、Ｒh、Ｒj、Ｒk、Ｒo、Ｘ1、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｎは、本明細書上記で定義されているとおりである。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療する医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用が提供され、ここで、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ1は、ＣＨＲfＲgであり；Ｒgは、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり；Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；Ｒ3は、場合により置換されているアリールであり；そしてＲ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒfl、Ｘ1、Ｘ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｎは、本明細書上記で定義されているとおりである。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを投与することにより、抑うつ、不安、双極性躁病、統合失調症、学習若しくは認知障害、痙攣、発作、又は疼痛を予防又は治療する医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用が提供され、ここで、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒa′、Ｒa"、Ｒa″′、Ｒb、Ｒb′、Ｒb"、Ｒb″′、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒfl、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、Ｒm、Ｒo、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎは、本明細書上記で定義されているとおりである。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターを、選択的セロトニン再取込みインヒビター、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、又はホスホジエステラーゼＩＶインヒビターと同時投与することにより、抑うつ、不安、双極性躁病、統合失調症、学習若しくは認知障害、痙攣、発作、又は疼痛を予防又は治療する医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用が提供され、ここで、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒa′、Ｒa"、Ｒa″′、Ｒb、Ｒb′、Ｒb"、Ｒb″′、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒfl、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、Ｒm、Ｒo、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎは、本明細書上記で定義されているとおりである。
本発明の別の実施態様において、α1サブタイプに対して、ＧＡＢＡAのレセプターのα2サブタイプの選択的な正のアロステリックモジュレーターを投与することにより緩和される障害を予防又は治療する医薬であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒa′、Ｒa"、Ｒa″′、Ｒb、Ｒb′、Ｒb"、Ｒb″′、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒfl、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、Ｒm、Ｒo、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである式Ｉの化合物を含む医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療するための医薬組成物が提供され、前記組成物は、Ｒ1が、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒf、ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｎ〔Ｃ（＝Ｏ）ＯＲm〕2、−Ｎ＝ＣＲfＮＲjＲk、−Ｓ（Ｏ）mＲh、−ＣＯＮＲiＮＨＲo又はＣ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり；そしてＲ3、Ｒ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒfl、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、Ｒm、Ｒo、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである、式Ｉの化合物の治療有効量を、少なくとも１種の希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療するための医薬組成物が提供され、前記組成物は、Ｒ1が、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）mＲo、−ＣＯＮＲiＮＨＲo又はＣ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり；そしてＲ3、Ｒ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒg、Ｒi、Ｒj、Ｒm、Ｒo、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである、式Ｉの化合物の治療有効量を、少なくとも１種の希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む。
本発明の別の実施態様において、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療するための医薬組成物が提供され、前記組成物は、Ｒ1が、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒf、ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｎ〔Ｃ（＝Ｏ）ＯＲm〕2、−Ｎ＝ＣＲfＮＲjＲk、−Ｓ（Ｏ）mＲh、−ＣＯＮＲiＮＨＲo又はＣ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり；そしてＲ3、Ｒ4、Ｒa"、Ｒb"、Ｒf、Ｒfl、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、Ｒm、Ｒo、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｍ、ｎが、本明細書上記で定義されているとおりである、式Ｉの化合物の治療有効量と、選択的セロトニン再取込みインヒビター又はコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト又はホスホジエステラーゼＩＶインヒビターとを両方含み、この組み合わせは、少なくとも１種の希釈剤、賦形剤又は担体と混合される。
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。
本明細書で使用されるとき、語句「１つ」の実体は、その実体の１つ以上を意味し、例えば１つの化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのような場合、用語「１つ」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において、同義的に使用できる。
語句「本明細書上記で定義されている」は、発明の詳細な説明で提示されている最初の定義を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、特記のない限り、１〜１０個までの炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみから構成される一価の非分岐鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、及び特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、１又は２個のオレフィン二重結合、好ましくは１個のオレフィン二重結合を有する、不飽和炭化水素鎖基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ2-10アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子から構成されるアルケニルを意味する。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、特記のない限り、１〜１０個までの炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみから構成される二価の非分岐鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルエチレン、３−メチルプロピレン、２−エチルエチレン、ペンチレン、ヘキシレン、及び特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、そして１個の、可能であれば２個の三重結合、好ましくは１個の三重結合を有する、非分岐鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ2-10アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子から構成されるアルケニルを意味する。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル又は３−ブチニルである。
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書で定義されている低級アルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を示し、ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは定義されている。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒの基を示し、ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義されている。本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニルオキシ」及び「アリールスルホニルオキシ」は、式：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒの基を示し、ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義されている。
本明細書で使用されるとき、用語「アシルアミノ」は、式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは、水素又は本明細書で定義されている低級アルキルである。
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシカルボニルアルキル」及び「アリールオキシカルボニルアルキル」は、基Ｒ′Ｒ"を示し、ここで、Ｒ′は、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニル基であり、Ｒ"は、本明細書で定義されているアルキレンであり、アリール（アルコキシ）カルボニルアルキル基の結合点は、アルキレン基にある。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルチオ」又は「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を示し、ここでアルキルは上記で定義されており、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオであり、これらの異性体を含む。本明細書で使用されるとき、「低級アルキルチオ」又は「低級チオアルキル」は、前記で定義された「低級アルキル」基を有するアルキルチオ基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-10アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは、Ｃ1-10である。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルチオアルキル」は、基Ｒ′Ｒ"を示し、ここで、Ｒ′は、アルキルチオ基であり、Ｒ"は、本明細書で定義されているアルキレンであり、アルキルチオアルキル基の結合点は、アルキレン基にある。
本明細書で使用されるとき、用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「アルキルアミノスルホニル」及び「ジアルキルアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ"を意味し、ここで、Ｒ′及びＲ"は、水素及び低級アルキルであり、Ｒ′及びＲ"は、それぞれ独立して低級アルキルである。アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルメチルアミノスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、特記のない限り、１個以上の環から構成され、３〜８個までの炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみから構成される一価の飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、及び特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「置換シクロアルキル」は、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル及びスルホニルアミノなどの１〜３個の置換基を含む、本明細書で定義されているシクロアルキルを意味する。シクロアルキル基の例には、３−エチルシクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−クロロシクロペンチル、及び特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキルアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ"を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレン基であり、Ｒ"は、本明細書で定義されているシクロアルキル又は置換シクロアルキル基である。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルケニル」は、特記のない限り、１個以上の環から構成され、１〜１０個までの炭素原子を有する炭素原子及び水素原子のみから構成される一価の不飽和炭素環式基を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロブテン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「置換シクロアルケニリル」は、特記のない限り、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル及びスルホニルアミノなどの１〜３個の置換基を含む、本明細書で定義されているシクロアルケニルを意味する。置換シクロアルケニル基の例には、３−エチルシクロブテン−１−イル、３−フルオロシクロヘプテン−１−イル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「シアノ」は、三重結合で窒素に結合している炭素、すなわち−Ｃ≡Ｎを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨード、及びこれらの組み合わせを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されている１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換されている、本明細書で定義されている低級アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、及び特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」又は「芳香族」は、少なくとも１つの芳香族環を有する、環炭素原子６〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、アリール基の結合点が芳香族環にあることが理解される。アリール基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ"（ここでＲ′及びＲ"は、独立して水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基で独立して場合により置換されている。より詳細には、アリールという用語には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル、及び特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」及び「芳香族複素環」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、少なくとも１個の芳香族環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環にあることが理解される。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ"（ここでＲ′及びＲ"は、独立して水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ、及び特に実施例で開示されているものから選択される１個以上の置換基で独立して場合により置換されている。ヘテロアリール部分の例には、５〜６個の環原子及び１〜２個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環が含まれ、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル及びピリミジニル、並びにこれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されず、また９〜１０個の環原子を有し、１〜３個のヘテロ原子を含む二環式芳香族部分には、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチエニル、並びにこれらの誘導体、そしてさらに特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介していることが理解され、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒb及びＲcは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルからなる群より独立して選択され；そしてｎが０の場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルであり、ｎが１又は２の場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニル−メチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、及び特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、１又は２個の環原子が、ＮＲ′、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここで、Ｒ′は、アルキル、ヘテロアルキル又は水素であり、そしてｎは、０〜２の整数である）から選択される基を含むヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、環原子３〜１０個の飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は二環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル及びアシルからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。ヘテロシクリルという用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、テトラヒドロピリミジン−５−イル、テトラヒドロピリミジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロキノリン−１−イル及びテトラヒドロイソキノリン−２−イル、並びに特に実施例で開示されているものが含まれるが、これらに限定されない
本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、基−Ｒ′Ｒ"を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレン基であり、Ｒ"は、本明細書で定義されているアリール基である。アリールアルキル基の例には、４−フルオロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルエチル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリールアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ"を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレン基であり、Ｒ"は、本明細書で定義されているヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル基の例には、例えば３−ピリジニルメチル、４−クロロピリミジン−２−イルメチル、２−チオフェン−２−イルエチル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ"を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレン基であり、Ｒ"は、本明細書で定義されているヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルアルキル基の例には、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−ピペリジニルメチル、３−ピペリジニルメチル、モルホリン−１−イルプロピル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ−ＮＨ2、−ＮＨＲ及び−ＮＲ2を意味し、Ｒは、上記で定義されたアルキルである。ジアルキル部分において窒素原子に結合している２個のアルキル基は、同一であるか、又は異なっていることができる。本明細書で使用される、用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれＮＨ2（ＣＨ2）n−、ＲＨＮ（ＣＨ2）n−及びＲ2Ｎ（ＣＨ2）n−を意味し、ここで、ｎは、１〜６であり、Ｒは、上記で定義されたアルキルである。本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-10アルキルアミノ」は、アミノアルキルを意味し、ここでアルキルは、Ｃ1-10である。アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、ジシクロプロピルメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アシル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｈのホルミル基又は式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ′のカルボニル基を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義されている、Ｃ1-18アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ又はＮＲ′Ｒ"からなる群より選択され、ここでＲ′及びＲ"は、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ′、Ｒ"及びそれらが結合している窒素原子は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基である。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、本明細書で定義されているようなアルキル基又は水素である。アルキリデニル基の例には、エチリデニル、プロピリデニル、ブチリデニル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、それらが結合している炭素と一緒になって、二価の本明細書で定義されているような、シクロアルキル基を形成する。シクロアルキリデニル基の例には、シクロペンチリデニル、３−フルオロシクロヘキシリデニル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はシクロアルキル基である。シクロアルキル−アルキリデニル基の例には、シクロプロピルメチリデニル、シクロヘキシルメチリデニル、１−シクロペンチルエチリデニル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキルアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はシクロアルキルアルキル基である。シクロアルキルアルキル−アルキリデニル基の例には、２−シクロペンチルエチリデニル、１−シクロヘキシルプロピリデニン−２−イル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒは、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキル基又は水素であり、Ｒ′は、ヘテロアルキル基又はハロアルキル基である。ヘテロアルキリデニル基の例には、３，３，３−トリフルオロプロピリデニル、２−ヒドロキシブチリデニル、３−アミノプロピリデニル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、それらが結合している炭素と一緒になって、二価の本明細書で定義されているようなヘテロシクリル基を形成する。ヘテロシクリリデニル基の例には、ピロリジニリデン−２−イル、テトラヒドロピラニリデン−４−イル、ピペリジニリデン−４−イル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル−アルキリデニル基の例には、４−ピペリジニルメチリデニル、４−メチル−１−ピペラジニルメチリデン、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリルアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はヘテロシクリルアルキル基である。ヘテロシクリルアルキル−アルキリデニル基の例には、２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチリデニル、１−（ピペリジン−３−イル）プロピリデン−２−イル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒは、アリール基、アルキル基又は水素であり、Ｒ′は、アリール基である。アリールアルキリデニル基の例には、４−クロロフェニルメチリデニル、６，７−ジメトキシナフト−２−イルメチリデニル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はアリールアルキル基である。アリールアルキル−アルキリデニル基の例には、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチリデニル、１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピリデン−２−イル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリールアルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキリデニル基の例には、３−ピリジニルメチリデニル、４−クロロ−２−ピリミジニルメチリデニル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリールアルキル−アルキリデニル」は、二価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここで、本明細書で定義されているような、Ｒはアルキル基又は水素であり、Ｒ′はヘテロアリールアルキル基である。ヘテロアリールアルキル−アルキリデニル基の例には、２−（４−トリフルオロメチルピリミジニル）エチリデニル、１−（チオフェン−２−イル）プロピリデン−２−イル、及び特に実施例で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」は、基Ｒ′Ｒ"を示し、ここで、Ｒ′は、それぞれヒドロキシ基又はアルコキシ基であり、Ｒ"は、本明細書で定義されているアルキレンであり、ヒドロキシアルキル基の結合点は、アルキレン基にある。
本明細書で記載されている定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」及び特に実施例で開示されているもののように、後ろに付けて化学的に関連する組み合わせを形成してもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、そしてその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含む。
「異性」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは序列又は空間における原子の配置が異なる化合物を意味する。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれるか又は時には光学異性体とも呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は１個のキラル中心を有する化合物を意味する。それは２個の対向するキラリティーの鏡像異性形態を有し、個別の鏡像異性体としてか又は鏡像異性体の混合物としてかのいずれかで存在してもよい。対向するキラリティーの個別の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２n-1個（ここで、ｎはキラル中心の数である）の鏡像異性体の対を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマーとしてか又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてかのいずれかで存在してもよい。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けられる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Sequence Rule of Cahn, Ingold及びPrelog(Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) に従ってランク付けされる。
「幾何異性体」は、その存在が二重結合の周囲の束縛回転に依存しているジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭語シス及びトランス、又はＺ及びＥにより名称で異なり、それは、Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、基が分子中の二重結合の同一側又は反対側にあるかを示す。
本明細書で使用されるとき、語句「実質的に純粋」は、他の可能な配置と比較して、所望の化合物、鏡像異性体又は立体異性体が少なくとも約９０モル％存在することを意味する。
本明細書で使用されるとき、語句「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
本明細書で使用されるとき、化合物の「薬学的に許容されうる塩」という語句は、本明細書で定義されているような薬学的に許容されうる、そして親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
（ｉ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸により形成される酸付加塩；或いは
（ｉｉ）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに置き換えられているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。
許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムより形成される塩である。薬学的に許容されうる塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。
用語「結晶形」又は「多形相」は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化されることができ、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気的特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度及び他の要素によって、１種類の結晶形が優位を占めることがある。
本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態中に捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水の分子と物質の１個との組み合わせにより形成され、ここで水はその分子状態をＨ2Ｏに維持し、そのような組み合わせにより１つ以上の水和物が形成できる。
「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「被検者」は特定の年齢又は性別を意味しない。
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。疾患状態を「治療する」又は疾患状態の「治療」は下記を含む：（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち疾患状態に曝されるか、罹患しやすくなり得るが、まだ疾患状態の症状を体感又は表していない被験者において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、（ii）疾患状態を抑制すること、すなわち疾患状態又はその臨床症状の発症を阻止すること、或いは（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的に又は完全に後退させること。
「感情障害」又は「情動障害」は、感情の広汎性障害が発症の中心を構成している精神病理状態を意味する。これらの用語は、不安及び関連する神経症、特に抑うつ形態を包含する。「感情障害」又は「情動障害」の例には、抑うつ、大うつ病性障害、一回発症抑うつ、再発性抑うつ、小児虐待誘発性抑うつ、産後抑うつ、気分変調、単極性障害、不眠症及び摂食障害の発症のある双極性障害、気分変調性障害、二重抑うつ、病的及び臨床的抑うつ、躁病及び循環気質が含まれるが、これらに限定されない。
「強迫性障害」は、再発性で望ましくない脳裏に侵入してくる観念、心象又は衝動により、及び観念、心象又は衝動により引き起こされる不快感を少なくするために何かをする切迫感により特徴付けられる。「外傷後ストレス障害」は、発生した外傷性事象を患者が再体験すると発生し、その再体験は、強い恐怖、無力感、戦慄を引き起こし、それによりその外傷に関連する刺激を回避することになる。不安気分を有する適応障害は、不安の一種であり、これは、極度の刺激の結果生じる外傷後ストレス障害と異なり、より低い刺激により生じる。情動的又は挙動的症状は、通常、確認可能な心理社会的ストレッサーに反応したものある。
「社会不安障害」又は「社会恐怖症」は、特定の社会的状況又は動作に基づく状況で生じる不安により特徴付けられる。特定社会恐怖症は、患者が特定の社会的状況を回避する障害である。社会恐怖症は、社会不安障害と対比することができ、それは、患者の不安が、一般的な社会的状況又は動作に基づく状況ではなく、特定の社会的状況又は動作に基づく状況の結果であると考えることができるからである。例えば、患者は、人前で話すことについて非特徴的に不安であり得る。
「特定恐怖症」は、明白な正当性がない過剰な又は不合理な恐怖である。典型的には、成人患者は、この恐怖が過剰であるか又は不合理であることを認識しているが、小児は、これを認識していなくてもよい。「恐怖症」には、広場恐怖症、特定恐怖症及び社会恐怖症が含まれる。「広場恐怖症」は、逃避が困難又は恥ずかしいかもしれない場所又は状況にいるか、或いはパニック発作のイベントにおいて、支援が得られないかもしれない場所又は状況にいる不安として特徴付けられる。広場恐怖症は、パニック発作の病歴がなくても起こることがある。「特定恐怖症」は、恐ろしい対象又は状況により誘発される臨床的に有意な不安として特徴付けられる。特定恐怖症には、次のサブタイプが含まれる：動物又は昆虫によりきっかけが与えられる、動物型；自然環境にある物質、例えば嵐、高さ又は水によりきっかけが与えられる、自然環境型；血又は損傷を見ること、又は注射若しくは他の侵襲的な医療処置を見るか若しくは受けることによりきっかけが与えられる、血注入損傷型；公共交通、トンネル、橋、エレベーター、飛行、運転又は密閉空間などの特定の状況によりきっかけが与えられる、状況型；並びに他の刺激により恐怖のきっかけが与えられる、他の型。特定恐怖症はまた、単純恐怖症と呼ばれてもよい。
上記の障害及び状況は、当業者には周知である。診察方法及びこれらの状況の記載は、Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, Washington, D. C., 1994で見出すことができる。
Figure 2007502257
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化合物の例
表Ａ〜Ｃに提示されている本発明の範囲内の代表的な化合物の例は、本発明に包含される代表的な化合物を表わす。下記のこれらの例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
一般に、本出願書で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。これらの環系の番号付けシステムは下記である：
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表Ａのインダゾール化合物は、スキーム１で示されたように調製された。表Ａの３−置換インダゾールは、Ｃ−３の脱プロトン化及び得られたカルボアニオンを、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル又はカルボニル化合物でクエンチして、本発明の化合物を直接得るか又は中間体を得てこれを更に変換して前記化合物を調製することによって、調製された。あるいは、Ｃ−３位での直接の求電子置換を用いて、本発明の化合物（例えば、３−ハロ化合物）を調製することもできる。これらのプロセスは、スキーム２及び４〜７で示されている。
Figure 2007502257
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表Ｂの化合物は、スキーム４で２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１２ａ：Ｅ＝ＣＯ2Ｈ）又は２−メチル−７−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１２ｂ：Ｅ＝ＣＯ2）から調製される、カルボン酸エステル及びアミドである。カルボン酸は、３−リヒオ（lihio）化合物を二酸化炭素でクエンチすることにより調製される。インダゾール化合物が７−ハロ化合物（例えば、１１ｂ）である場合、３位での脱プロトン化は、同時に起こる金属交換反応を避けるため、ＬＤＡにより達成される。
Figure 2007502257
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表Ｃの化合物は、スキーム９で説明されているように、２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンから調製される（２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミンである。また、ベール（bale）Ｃは、〔２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル〕−ジメチル−アミン化合物である。
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表Ｄの化合物には、スルホン及びスルホンアミド、並びにこれらの前駆体が含まれる。
Figure 2007502257
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表Ｅは、本発明の化合物を代表的に表わす３−ヒドロキシメチル誘導体を例示する。本発明の３−ヒドロキシメチルインダゾール化合物は、スキーム５で示されているように、３−リチオ−インダゾールをアルデヒド又はケトンと反応させることによって調製された。あるいは、３−カルボキシ誘導体を適切な金属水酸化物で還元して、ヒドロキシルメチル化合物を得ることもできる。標準的な方法による３−ヒドロキシメチル化合物の更なる変換は、エーテル、エステル、カルバメートを与え、これらは、本発明に包含される。
Figure 2007502257
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調製
本発明の化合物は、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくかつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃にて、好ましくは実施される。
下記のスキームにおける幾つかの化合物は、一般的な置換基と共に示されているが、Ｒ基の性質を変えることで本発明で考慮される種々の化合物が得られることは、当業者は直ぐに理解するであろう。さらに、反応条件は例示的であり、代替的な条件は周知である。下記の例の反応シーケンスは、請求項に記載されている本発明の範囲を制限することを意味しない。
特に、式Ｉ（Ａ1、Ａ2及びＡ3は、ＣＨ又はＣＲ4である）のインダゾール化合物の特定の化合物は、その調製がスキーム１で説明され実施例１で記載されている７−ブロモインダゾール（３）を中間体として用いて調製してもよい。（３）から、７位のＮアルキル化、パラジウム触媒アリール化、及び３位の求電子置換又は脱プロトン化による置換、及び得られる３−リチオインダゾールのクエンチを含む３工程シーケンスによって、式Ｉの化合物を調製できる。これら３つの操作の順序には相当な柔軟性があり、個別の場合に応じて手順を利用して最適化することができる。したがってシーケンスＡにおいて、７位でのアリール化は、Ｎ−アルキル化の前に実施され、３位での置換基の導入は、最終工程で実施される（スキーム１、実施例２）。
Figure 2007502257
特定の化合物のための最適な手順は、一般に、検査により明白となり、最低限の実験しか必要としない。別のプロセスにおいて（スキーム１、シーケンスＢ）、Ｎアルキル化及び３位での置換基の導入はアリール化工程の前にある（実施例３を参照すること）。あるいは、３位での導入の前に、最初にＮアルキル化及びアリール化を実施することができる（スキーム１、シーケンスＣ）。
有利に使用することができるアリールカップリング手順が記載されている：D. W. Knight Coupling Reactions Between sp2 Carbon Centers in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 3, G. Pattenden (Ed), Pergamon, Oxford 1991 p 481-520。本明細書で記載されている化合物の調製において、スズキが広い範囲で使用されている。スズキ反応〔方程式（ｉ）〕は、ボロン酸（Ｒ＝アリール又はビニル）と、ハロゲン化アリール若しくはビニルハロゲン化物又はトリフレート（Ｒ′＝アリール又はビニル；Ｙ＝ハロゲン化物又は−ＯＳＯ2ＣＦ3）とのパラジウム触媒カップリングである。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ3）3、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）が挙げられる。
Figure 2007502257
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）により、第一級アルキルボラン化合物は、ハロゲン化アリール若しくはビニルハロゲン化物又はトリフレートと、□離脱なしでカップリングできる。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルなどの種々の有機溶媒中、水性溶媒中、及び二相条件下で実施できる。反応は、典型的には約室温から約１５０℃までの温度で行われる。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ及びＫＯＨ）は多くの場合にカップリングを促進する。スズキ反応においてパラジウム供給源、リガンド、添加溶媒、温度などの多数の構成要素が存在するが、多数のプロトコルが確認されている。高活性の触媒が確認されている（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121 (41): 9550-9561 and A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122 (17): 4020-4028を参照すること）。当業者は、必要以上に試験を行うことなく充分なプロトコルを確認することができるであろう。
７−アリール−２−アルキル−インダゾール（５）又は７−ブロモ−２−アルキル−インダゾール化合物（６）の３位での脱プロトン化は、ＬＤＡによりＴＨＦ中、−７８℃で達成された（スキーム１）。インダゾールの脱プロトン化は、ＢｕＬｉによりＴＨＦ中、−７８℃で達成することもできる。後者の条件は、トリアルキルフェニル置換基を用いて許容可能であったが、幾つかの７−置換フェニルインダゾールは、脱プロトン化がｎ−ＢｕＬｉで実施されるとき、７−アリール置換基の脱プロトン化又は金属交換反応に付される。当業者は、必要以上に試験を行うことなく、許容可能な脱プロトン化条件を容易に確認するであろう。
Figure 2007502257
本発明の他の実施態様は、インダゾールの７位へのボロン酸誘導体を導入すること、及び１０をハロゲン化アリールとカップリングすることにより、より効率的に調製される（実施例２）。ハロゲン化アリールとアリールトリフレートとピナコールボランとのクロスカップリングが、アリールカップリングの中間体を調製するために有効に使用されている。(T. Ishiyama et al., Tetrahedron Lett. 1997 38:3447-3450; A. Wolan and M. Zaidlewicz, Org. Biomol. Chem. 2003 1:3274-3276; M. Brimble and M. Y. H. Lai, Org. Biomol. Chem. 2003 1:2084-2095)。
Figure 2007502257
２Ｈ−ピラゾロピリジンは、メチル基及びアセトアミド基により隣接位置で置換されているピリジンから調製される。２−クロロ−３−ニトロ−４−メチルピリジン（２８）を、アリールボロン酸のパラジウム仲介カップリングに付して、対応する２−アリールピリジン（２９）を得る。ニトロのアミンへの還元及びアセチル化の後、アセトアミドは、亜硝酸イソアミル、酢酸カリウム及び無水酢酸で処理された。中間体Ｎ−ニトロソ化合物は、反応条件下で環化して、アセチル化されたピラゾロピリジン３１ａとなり、それを加水分解して、３１ｂとする（P. Marakos et al. Synth Lett. 1997 561-62; D. Chapman and J. Hurst, J. Chem. Soc. Perk. I 1980 2398）。２位でのＮアルキル化及び３位での合成が、インダゾールで記載されたように行われる。同様の手順が他のピラゾロピリジンに適用できる。
Figure 2007502257
３つの位置での置換は、求電子置換又は強塩基による３位での脱プロトン化により達成される。３−リチオ−７−アリールインダゾール１３は、ハロゲン化アルキル（例えば、ＭｅＩ、Ｅ＝Ｍｅ；２−メトキシエトキシメチルクロリド、Ｅ＝ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＭｅ）、ハロゲン化アルケニル（例えば、臭化アリル、Ｅ＝アリル）、ハロゲン化アルキニル（例えば、ブロモプロピン、Ｅ＝プロパルギル）、アルデヒド（例えば、アセトアルデヒド、Ｅ＝ＣＨ（ＯＨ）Ｒ）、ケトン（例えば、アセトン、Ｅ＝Ｃ（ＯＨ）Ｒ′Ｒ"）、アミド（例えば、ＭｅＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、Ｅ＝Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ；ＤＭＦ、Ｅ＝ＣＨＯ）、ジスルフィド（例えば、ＥｔＳＳＥｔ、Ｅ＝ＳＥｔ）及び二酸化炭素（例えば、Ｅ＝ＣＯＯＨ）などの種々の求電子試薬と反応して、３−置換インダゾールを生成することができる。
Figure 2007502257
本発明の実施態様には、アルキル、アルケニル、アルキニル及びヒドロキシアルキル置換基が含まれる。これらの基のうちの多くは、所望の置換基を適切な離脱基と反応させることにより、リチオ化インダゾールを有するインダゾールに結合している原子に直接導入することができる（スキーム４）。３位の１−アルケニル置換基は、アルデヒド又はケトンが１３と反応してカルビノール４を与え、それを脱水してオレフィンとする２工程で導入される。脱水は、一般に、ＥとＺオレフィンの混合物を与え、本発明は、純粋なＥ及びＺ異性体及びそれらの混合物の両方を含む。オレフィンは、場合により、接触水素化により対応するアルカン１６ａに更に変換することができる。
Figure 2007502257
同様に、３−アルキン−〔ｎ〕−イル基（ここでｎ＞２である）は、アルキニル化合物と適切な離脱基との反応により、直接導入することができる。３−エチニル基は、（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（１９；S. Mller1 et al., Syn Lett. 1996 (6):521-22）と３−ホルミル−７−アリールインダゾール（１７）との縮合により導入される。３−ホルミル−７−ブロモインダゾールは、３−リチオ−７−ブロモインダゾールとＤＭＦとを縮合し、続いてアリール置換基のパラジウム触媒導入により調製された。オレフィン（例えば、１５；Ｒa＝Ｈ、Ｒc＝アルキル）は、臭素化及び脱ハロゲン化水素反応により、アセチレンに変換することができる（J. March Advanced Organic Chemistry 4 Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp 1023-1024）。あるいは、エチニル化合物１８は、脱プロトン化及びアルキル化できる（J. March, supra, p. 481）。３−ヒドロキシメチル−２−メチル−７−アリールインダゾール（４：Ｒa＝Ｒa＝Ｈ）は、タンデム酸化−イミン化−酸化のシーケンスにより対応する３−シアノ誘導体に変換された（G. D. McAllister, Syn Lett 2002 (8):1291-92)）。
３−ハロ置換インダゾールは、臭素化又は塩素化試薬を用いる非置換インダゾールの直接の求電子置換により得ることができる。３−ハロ化合物の調製は、スキーム７で説明されている。
Figure 2007502257
本発明は、更に、活性化カルボン酸誘導体とアルコール、アンモニア、第一級及び第二級アミンとの縮合により調製される３−アルコキシカルボニル−インダゾール（３４：Ｘ＝ＯＲ）及び３−カルバモイル−インダゾール（２２：Ｘ＝ＮＨ2、ＮＨＲ′又はＮＲ′Ｒ"）化合物（表Ｂ）を含む。
Figure 2007502257
カルボン酸３４は、１３をＣＯ2と接触させることにより調製される。「活性化カルボン酸誘導体」又は「活性化３−カルボキシ−インダゾール」は、元の化合物が僅かに中程度に反応性であるか又は非反応性である、所望の化学反応において化合物を活性にする、安定した反応性誘導体（例えば、塩化アシル又は臭化アシル又は（混合）無水物）、又はカルボン酸の一過性の反応性形態（例えば、Ｎ，Ｎ′−ジアルキルジイミドと縮合することで形成されるジアルキルイソウロニウム塩）を意味する。活性化は、元の化合物よりも高い自由エネルギー含量を持つ分子中で、誘導体又は化学基を形成することにより達成され、これにより、活性化形態が別の試薬と反応するのにより敏感になる。アルコールのアシル化（J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, pp. 324-340）及びアミンのアシル化（J. March, supra pp. 417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411）が再検討された。あるいは、上記で記載されたように調製されたカルボン酸エステルは、適切なアミンで処理することによりアミドに変換できる。アミドの形成は、ルイス酸（例えばＭｅ3Ａｌ）の存在により促進される。
本発明は、更に、３−ジアルキルアミノインダゾール（表Ｃ）を含む。３６ａのニトロ化は位置異性体ニトロインダゾールの混合物を生成し、それから３−ニトロインダゾール３６ｂが容易に単離される。ニトロ置換基は、標準条件下で対応する第一級アミン３６ｃに還元できる。３６ｃの代替経路は、カルボン酸をホフマン若しくはクルチウス反応又はその変形に付すことから構成される（J. March Advanced Organic Chemistry 4 Ed J Wiley & Sons: New York,1991; pp 1090-1095; T. Shioiri Degradation Reactions in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 6, E. Winterfeldt (Ed) Pergamon, Oxford 1991 p. 795-825）。
Figure 2007502257
３６ｃなどのアミンをアミドへ変換することは、多様な方法論（上記）によって達成できる。ボラン−ＴＨＦ錯体によるか又は他の還元剤によるアミド３７の還元（J. March supra, pp 445-446; A. G. M. Barrett Reduction of Carboxylic Acid Derivatives to Alcohols, Ethers and Amines in Comprehensive Organic Synthesis vol. 8, I. Fleming (Ed) 1991 248-251）は、第二級アミン３８を与え、それは、更に、還元的アミノ化によるか又は第２のアシル化及び還元のシーケンスを介して第三級アミン３９に変換できる。このプロセスは、アミンへの２個の異なるアルキル基の導入を可能にする。２個の同一のアルキル基を有する第三級アミンが所望の場合、還元的アミノ化を使用できる（スキーム８）。還元的アミノ化は、好ましくは、アミン及びカルボニル化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はボラン／ピリジンなどの金属錯体水素化物の存在下、有利にはｐＨ１〜７で、中間体イミンの形成を促進するために場合によりモレキュラーシーブ又はＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4などの脱水化剤の存在下、周囲温度で、合わせるか、或いは水素と、水素化触媒の存在下、例えばパラジウム／炭の存在下、１〜５バールの水素圧、好ましくは２０℃から使用される溶媒の沸騰温度までの温度で合わせることによって実施される。また、それは反応の際に、反応性基が反応の際に従来の保護基で保護され、これが反応後に従来の方法により再び開裂される場合、反応の際に有利であり得る。還元的アミノ化手順が再検討されている：R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8,1. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54。
アミンＣ３及びＣ４は、カルボキシアミド化合物３５（Ｘ＝ＮＨ−アルキル又はＮ（アルキル）2）の金属水素化物還元により調製される。３−アミノメチル化合物は、また、還元的アミノ化により３−ホルミル化合物から調製できる。３−アミノ及び３−アミノメチル化合物のアシル化は、上記で記載されたように実施できる。
カルバメート１２１及び尿素１２２は、３−アミノ（４０、Ｒ＝Ｈ）又は３−アミノメチル化合物（１２０、ｎ＝１）を、アルコキシクロロホルメート、アルキルアミノカルボニルクロリド又は当該技術で周知の関連する誘導体でアシル化することにより調製される。アルコキシクロロホルメート（例えば、エトキシクロロホルメート）又はアリールオキシクロロホルメートによるアシル化は、カルボネート化合物（３：Ｙ＝Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アリール）を与える。カーボネートは正式にはカルボン酸のジエステルであり、ホスゲン又はその同等物から入手可能である。典型的には、ホスゲンは、アルコールと塩基を含有する反応混合物に低温で導入される。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン又は第四級アンモニウム塩が反応を触媒する。反応は、中間アルコキシクロロホルメート段階で停止できる。次にアルコキシクロロホルメートは、不斉カーボネートエステルを製造するために使用できる。アルコキシクロロホルメートの縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、場合により無機又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）の存在下、−２０〜２００℃の温度、好ましくは−１０〜８０℃の温度で実施される。毒性ガスホスゲンの代替物には、トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）及びビス−（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）が含まれる（H. Eckert and A. Nestl, Functions Containing a Carbonyl Group and at least one Chalcogen (but no Halogen) in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, B. Trost (ed) Vol 6, E. Winterfeldt (volume editor) Pergamon Press Oxford, UK, 1995, pp 460-462; J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1992 p. 392)。アルキルアミノカルボニルクロリド、（ヘテロ）アリールアミノカルボニルクロリド、又は対応するイソシアネートによるアシル化は、カルバメート化合物を与える（H. Eckert and A. Nestl, supra, pp. 484-485）。
Figure 2007502257
３−アルキルチオ−、３−アルキルスルフィニル−及び３−アルキルスルホニル置換基インダゾールは、３−リチオ−インダゾールをジスルフィドと接触させて、３−アルキルチオ化合物２２を得ることによって調製される。ＭＣＰＢＡ又は同等の酸化剤の１又は２当量を用いる酸化は、スルホキシド（２３：ｎ＝１）又はスルホン（２３：ｎ＝２）をそれぞれ与える（スキーム１０）。塩化スルホニル１２３は、チオベンジルエーテル（２２、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ′＝ＣＨ2Ｐｈ）を酸化して塩化スルホニルにすることによって調製される（Th. Zincke and H. Rose, Ann. 1914 406: 127,; R. H. Bakeret al., J. Am. Chem. Soc. 1946 68: 2636-2639）。あるいは、塩化スルホニルは、インダゾールをトリメチルシリルクロロスルホネートで直接スルホニル化すること、そして得られるスルホン酸を塩化チオニル及び触媒量のＤＭＦで処理することにより調製できる。スルホンアミドは、塩化スルホニルを（ジ）アルキルアミンと縮合することにより調製される。非置換スルホンアミド（１２５、Ｒj＝Ｒk＝Ｈ）は、アジ化スルホニルの還元により調製された。３−（アルキル）アミノスルホンアミド（１２７）は、３−アミノインダゾール（１２６）から同様の方法で調製された。
投薬及び投与
本発明の化合物は、多種多様の経口投与投薬形態及び担体で配合することができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の剤形であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内滴注）、局所的、非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透向上剤を含むこともある）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方法は、一般に、罹患の程度及び活性成分に対する患者の応答に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
本発明の化合物、並びにそれらの薬学的に使用できる塩の１つ又は複数を、従来の賦形剤、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位投薬形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、また単位投薬形態は、使用される１日投与量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤などの固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤などの液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。典型的な製剤は、１個又は複数の活性化合物を約５％〜約９５％(w/w)含有する。
本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、また、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない化合物を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうる賦形剤を含む。本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、そのような賦形剤の１種又は２種以上の両方を含む。
固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
用語「製剤」又は「投薬形態」は、担体を有するか又は有しないで、活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
液体配合物も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体配合物も経口投与に適切な剤形である。これらには、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアなどの乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料を用いて、水中に分散させることにより調製できる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌し発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成するための、溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤中、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に均質溶融混合物は、都合のよい大きさの成形型に注がれて、冷却され、凝固される。
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
本発明の化合物は鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアゾール投与用に製剤化してもよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁により制御してもよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックなどの単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与されてもよい。
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の治療レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を相伴った適切な配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にするか又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の配合物を提供するために、本明細書の教示の範囲内で配合物を変更することができる。
水又は他のビヒクル中で本発明の化合物を可溶性にするそれらの変更は、例えば、僅かな変更（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これはその分野の通常の技術の範囲内である。また、患者おける最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを変更することは、その分野の通常の技術の範囲内である。
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、個人の疾患の症状を低減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の場合において個別の用件に適合される。その投与量は、治療される疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路及び形態、並びに担当医師の選択及び経験などの多数の要因に応じて広範囲で変わることができる。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１００mg/kg体重の１日投与量が、単剤療法及び／又は併用療法で適切であるべきである。好ましい１日投与量は、１日当たり、約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与で又は分割投与、典型的には１日当たり１〜５回投与で投与できる。一般に、治療は化合物の最適用量未満であるより少い投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書で記載されている疾患を治療する通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識、経験及び本出願の開示に依存して、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能となる。
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
実施例２１の医薬組成物は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
実施例１
７−ブロモ−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
３−ブロモ−２−ニトロトルエン（スキーム１；１ｃ）−乾燥アセトニトリル２０mL中の臭化銅（II)（３．５２ｇ、１５．７mol）の混合物を、窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。亜硝酸ｔ−ブチル（２．３５mL、２．０３ｇ、１９．７mmol）を一度に加えた。アセトニトリル１５mL中の３−メチル−２−ニトロアニリン（１ｂ；２．００ｇ、１３．１mmol；J.Org Chem. 1976 41 (21): 3357）の溶液を、穏やかな還流を保持するのに充分な速さで上記溶液に加えた。添加の後、混合物を穏やかに還流しながら更に１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、６N ＨＣｌ溶液（１５０mL）とエーテル（１５０mL）に分配した。エーテル溶液を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、不純物質２．７６ｇを得、それをヘキサン中の１０％アセトンで溶離するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーに付して、１ｃの１．６２ｇ（５７％）を淡黄緑色の液体として得た。
工程２
２−ブロモ−６−メチルアニリン（２ａ）−無水ＥｔＯＨ ５７５mL中のテルリウム（２１．６ｇ、１６９．４mmol）とＮａＢＨ4（１５．０ｇ、３９６mmol)との混合物を、窒素雰囲気下で１時間加熱還流し、次に室温に冷却した。ＥｔＯＨ ２５mLの中の３−ブロモ−２−ニトロトルエン（１ｃ；７．３２１ｇ、３３．８mmol）の溶液を一度に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をCELITE（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏ（約２００mL）に取り、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて２ａの２．６６ｇ（４２％）を暗色の液体として得た。
工程３：
（２−ブロモ−６−メチルフェニルアゾ）−ｔ−ブチルスルフィド（２ｂ）−２−ブロモ−６−メチルアニリン（２ａ；１．１８ｇ、６．３４mmol）及び６N ＨＣｌ ３．４mLを油浴中で６０℃にて３０分間加熱し、次に０℃に冷却した。Ｈ2Ｏの１．５mL中のＮａＮＯ2（４８１mg、６．９７mmol）の溶液を滴加し、次に冷却しながら更に１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＯＡｃ溶液でｐＨ４〜５の間に中和し、次にＥｔＯＨ １４mL中のｔ−ブチルメルカプタン（０．８０mL、６２９mg、６．９７mMol）の氷冷溶液に一度に加えた。混合物を室温に一晩温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）とＨ2Ｏ（５０mL）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で再抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて２ｂの１．４６ｇ（８０％）を得た。
工程４：
７−ブロモインダゾール（３）−１０mLの乾燥ＤＭＳＯ中の（２−ブロモ−６−メチルフェニルアゾ）−ｔ−ブチルスルフィド（２ｂ；８８０mg、３．０６mmol）の溶液を、乾燥ＤＭＳＯ ２５mL中のカリウムｔ−ブトキシド（３．４４ｇ、３０．６mmol）の溶液にアルゴン下で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に氷１５０ｇ及び２N ＨＣｌの溶液１５０mLに注いだ。混合物をエーテル（２×１５０mL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて３の５８１mg（９６％）をベージュ色の固体として得た。
実施例２
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
エチレングリコールジメチルエーテル１５mL中の７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３；１．０１ｇ、５．１３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７６ｇ、０．１５２mmol）の溶液を、３０分間撹拌した。この溶液に、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（１．９３ｇ、１０．１mmol）及び２M Ｎａ2ＣＯ3水溶液（７．１mL、１４．２mmol）を加えた。橙−黄色の混合物を８０℃で１９時間撹拌し、冷却し、次に酢酸エチル５０mLと水５０mLとに分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾールを淡黄色の泡状固体（４；１．１２ｇ、８３％）として得た。
工程２
トルエン１５mL中の７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（４；１．１２ｇ、４．２７mmol）及びジメチルスルファート（０．４０５mL、４．２８mmol）の溶液を１１０℃で１７時間撹拌し、冷却し、次に０〜５℃で冷やした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１５mLで注意深く洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過（ジエチルエーテルですすぎながら）し、濃縮して橙色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを粘性の黄色の油状物（５；０．９２ｇ、７８％）として得た。
工程３−ヒドロクロリド塩
ジエチルエーテル２mL中の７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（５；０．０５６ｇ、０．２０mmolの溶液に、エーテル中のＨＣｌの２．０M溶液０．２mLを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過して７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール；ヒドロクロリド０．０４１ｇ（６５％）：融点１３３〜１４７を得た。
下記化合物を、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾールと同様の方法で調製し、逆相ＨＰＬＣで精製した：
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール；トリフルオロ酢酸を含む化合物
２−ベンジル−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−２Ｈ−インダゾール；トリフルオロアセテートを含む化合物；
〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−インダゾール−２−イル〕−酢酸エチルエステル；トリフルオロ酢酸を含む化合物。
実施例３
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール；ヒドロクロリド
Figure 2007502257
工程１
トルエン３０mL中の７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３；１．７１ｇ、８．６７mmol）及びジメチルスルファート（０．９０mL、９．５mmol）の溶液を１１０℃で４時間撹拌し、次に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液３０mLで注意深く洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過（ジエチルエーテルですすぎながら）し、濃縮して橙色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（６；Ｒ＝Ｍｅ；１．３３ｇ、７３％）を明黄褐色の固体として得た。
工程２
ＴＨＦ１００mL中の７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（５．４９ｇ、２６．０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２．０M溶液（１９．５mL、３９．０mmol）を−７８℃で加えた。得られた暗橙色の溶液を０〜５℃で１５分間撹拌し、次に−７８℃で１５分間再び冷やした。ヨードメタン（２．５mL、４０mmol)を加え、橙色の溶液を１７時間かけて撹拌しながらゆっくりと室温に温めた。水（１００mL）を加え、混合物をエーテル１００mLで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液２００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール（８；Ｒ＝Ｒ"＝Ｍｅ；５．２８ｇ、９０％）を黄色い染み付きの白色固体として得、それを更に精製せずに使用した。
工程３
７−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール（３．２３ｇ、１４．４mmol）、２，４，６−トリメチルフェニルボロン酸（３．５１ｇ、２１．４mmol）、粉砕したてのリン酸カリウム（６．０４ｇ、２８．５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．２２５ｇ、０．５７２mmol）及び酢酸パラジウム（II)（０．０３２ｇ、０．１４mmol）を含むフラスコを真空にし、窒素を逆充填した。トルエン（５０mL）を加え、黄−橙色の混合物を１００℃で２２時間撹拌し、次に冷却した。エーテル（２００mL）を加え、黄色の溶液を暗色の粒状の固体からデカントした。有機層を順次１０％飽和ＮａＯＨ水溶液２００mL、飽和ＮａＣｌ水溶液２００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、２，３−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾールをオフホワイトの固体（７：Ｒ＝Ｒ′＝Ｍｅ、Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル；３．０３ｇ、７９％；融点１６２〜１６４）として得た。
下記化合物を、７−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾールから、２，３−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（適切な電子剤及び／又はフェニルボロン酸を使用して）と同様の方法で調製した。「トリフルオロ酢酸を含む」という名の化合物は、逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した:
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール；ヒドロクロリド；
３−クロロ−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−メトキシエトキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７−ブロモ−２−エチル−３−メチル−２Ｈ−インダゾールから合成した）；
１−〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−エタノール；
７−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
７−（２−フェノキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
２−メチル−７−ｍ−トリル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
７−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
７−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
７−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
２−メチル−７−（４−フェノキシ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
２−メチル−７−チオフェン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
７−フラン−３−イル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
７−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
７−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
実施例４
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン；ヒドロクロリド
Figure 2007502257
工程１
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２８：１．０８ｇ、６．２４mmol）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（１．２６ｇ、６．６２mmol）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０）（０．４０５ｇ、０．３５０mmol）、ＤＭＦ４０mL及びＫ2ＨＰＯ4の２M水溶液２０mLとの混合物を７０℃で４０時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル２００mLと水２００mLに分配した。有機層を順次水２００mL、飽和ＮａＣｌ水溶液２００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体の混ざった黄色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、僅かに不純な２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２９；１．１９ｇ；６８％）を黄色の油状物として得、それを更に精製せずに使用した。
工程２
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２９；１．１５ｇ、４．０５mmol）、エタノール１０mL、水２．５mL及び濃ＨＣｌ溶液０．５mlとの混合物に、鉄粉末（１．３７ｇ、２４．６mmol）を８５℃で加えた。灰色の懸濁液を１時間撹拌し、冷却し、CELITE（登録商標）521で濾過し、残りのパッドをメタノールで充分に洗浄した。濾液を濃縮し、赤みを帯びた橙色の残渣を酢酸エチル５０mLと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液５０mLに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液５０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。この油状物にトルエン１０mLの及び無水酢酸（０．４１mL、４．３５mmol）を加え、黄色の溶液を１００℃で２３時間撹拌し、次に濃縮して暗黄色の残渣とした。カラムクロマトグラフィー（５０→６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド（３０；０．８１５ｇ；６８％）をオフホワイトの固体として得た。
工程３
Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−３−イル〕−アセトアミド（３０；０．７８７ｇ、２．６７mmol）、ベンゼン３０mL、無水酢酸（０．７８０mL、８．２７mmol）及び酢酸カリウム（０．３３０ｇ、３．３６mmol）との混合物に、亜硝酸イソアミル（０．５７２mL、４．２７mmol）を７８℃で加え、黄色の混合物を２２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濃縮して橙色の油状物とした。この油状物にエタノール２１mL、水７mL及び水酸化リチウム一水和物（０．３３９ｇ、８．８０mmol）を加えた。橙色の混合物を３時間撹拌し、次に濃縮してエタノールを除去した。橙色の残渣をジエチルエーテル５０mLのと１０％ＮａＯＨ水溶液５０mLに分配し、水層をジエチルエーテル５０mLで抽出した。合わせた有機層を１００mLの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルにのせて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（３１；０．４８４ｇ；６７％）を淡黄色の泡状固体として得た。
工程４：
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（３１；０．１０７ｇ、０．４０５mmol）、ＴＨＦ４mL及び６０％水素化ナトリウム／鉱油（０．０２０ｇ、０．５０mmol水素化ナトリウム）との混合物を３時間撹拌した。この緑色の溶液に、ジメチルスルファート（０．０４０mL、０．４２mmol）を加えた。得られた黄色で濁った溶液を３０分間撹拌し、次にシリカゲルでクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジンを白色の固体（３２；０．０２９ｇ；２６％）として得た。
ジエチルエーテル１mL中の７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（０．０２９ｇ、０．１０mmol）の溶液に、エーテル中のＨＣｌの２M溶液０．１００mLを加えた。得られた白色の懸濁液を１５分間撹拌し、次に濃縮して０．０３１ｇの７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジンヒドロクロリド（３２ＨＣｌ）をオフホワイトの固体：融点１９１〜１９６として得た。
実施例５
７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール；ヒドロクロリド
Figure 2007502257
工程１
ジメチルスルホキシド（５mL）を、窒素下で冷凍−ポンピング−解凍の手順を３回行って脱ガスした。それに、７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．１００ｇ、０．４７４mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン酸（０．１３２ｇ、０．５２０mmol）、酢酸カリウム（０．１３８ｇ、１．４１mmol）及び〔１．１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）（０．０１２ｇ、０．０１５mmol）を加え、混合物を冷凍−ポンピング−解凍の手順にもう一回付した。混合物を８０℃で１９時間撹拌し、冷却し、水２０mLを加えた。混合物を酢酸エチル５mlの３つの部分で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、僅かに不純な２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを得て、更なる精製をせずに使用した（１０；０．０６２ｇ、５１％）。
工程２
２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（０．０４０ｇ、０．１５mmol）、２，３，５−トリクロロピリジン（０．２７４ｇ、１．５０mmol）、(Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄ(０)（０．０１９ｇ、０．０１７mmol）、ＤＭＦ２mL及びＫ3ＰＯ4の２M溶液２mLとの混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次に冷却した。水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル５mlの３つの部分で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（７：Ｒ＝Ｍｅ；Ｒ′＝Ｈ；Ａｒ＝３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル；０．０４２ｇ；９３％）を得た。
エーテル中の７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．０４２ｇ）の溶液に、エーテル中のＨＣｌの２M溶液を加えた。混合物を濾過して、７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾールヒドロクロリド０．０３９ｇを黄色の固体として得た。
２−メチル−２Ｈ−インダゾール（スズキカップリングのために適切なハロゲン化アリ−ルを使用して）（「トリフルオロ酢酸を含んだ」化合物として報告されているそれらの化合物は、逆相ＨＰＬＣにより精製された）：
２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−インダゾール；トリフルオロ酢酸を含む化合物
７−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−ニコチノニトリル
３−メチル−４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−ベンゾニトリル
実施例６
Figure 2007502257
工程１
７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（６：Ｒ＝Ｍｅ；２．０１ｇ、９．５３mmol）、２，４，６−トリメチルフェニルボロン酸（１．７０ｇ、１０．４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５７ｇ、０．５６９mmol）、ＤＭＦ ７０mL及びＫ2ＨＰＯ4の２M水溶液３３mLとの混合物を６９℃で６．５日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル３５０mLと水３５０mLに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液３５０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、不純な２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（５：Ｒ＝Ｍｅ、Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル；１．４４ｇ）を白色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
工程２
ＴＨＦ１０mL中の上記のように調製した不純な２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（０．５００ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２．０M溶液（１．２mL、２．４mmol）を−７８℃で加えた。黄色の溶液を０〜５℃で１５分間撹拌し、得られた紫色の溶液を−７８℃に１５分間再び冷やした。アセトアルデヒド（０．１４mL、２．５mmol）を加え、得られた黄色の溶液を９０分間撹拌し、次にシリカゲルでクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−エタノール（１２ａ：Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ′＝２，４，６−トリメチルフェニル、Ｅ＝ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ；０．２８０ｇ、４８％；融点２４６）を白色の固体として得た。
下記化合物を、１−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−エタノール（適切な求電子剤を使用して）と同様の方法で調製した：
１−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−エタノン
３−エチルスルファニル−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール
実施例７
３−ブロモ−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
酢酸２mL中の７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．６５９ｇ、２．２８mmolの溶液に、臭素（０．１２２mL、２．３８mmol）を滴加した。黄−橙色の溶液を１５分間撹拌し、その間に橙色の固体が沈殿した。混合物を濃縮して黄色の固体とし、それを１０％ＮａＯＨの水溶液２０mLとジエチルエーテル２０mLに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液２０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色い染み付きの白色固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、３−ブロモ−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを白色の固体（２４：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；０．５２５ｇ；６２％；融点１３７〜１３９）として得た。
実施例８
３−クロロ−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
酢酸５mL中の７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（６：Ｒ＝Ｍｅ；０．５００ｇ、２．３７mmol）の溶液に、スルフリルクロリド（０．２９mL、３．６mmol）を滴加した。混合物を５時間撹拌し、次に２M ＮａＯＨの水溶液３０mLを加えた。混合物を酢酸エチル３０mlの３つの部分で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、僅かに不純な７−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（２５：Ｒ＝Ｍｅ；０．５３０ｇ、９０％）を得て、それを更に精製せずに使用した。
工程２
７−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．０７９ｇ、０．３２mmol）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．１２２ｇ、０．６４１mmol）、エチレングリコールジメチルエーテル２mL、２M Ｎａ2ＣＯ3の水溶液２mL及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．０１０mmol）との混合物を、８８℃で一晩撹拌し、次に酢酸エチル１０mLで希釈した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液５mlの２つの部分で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、３−クロロ−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（２６：Ｒ＝Ｍｅ；Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；０．０６３ｇ；６３％）を白色の固体として得た。
実施例１０
２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３−ビニル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
トルエン１０mL中の１−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−エタノール（０．２６３ｇ、０．８９３mmol）及び４−トルエンスルホン酸水化物（０．２１７ｇ、１．１４mmol）の溶液を１０３℃で１６時間撹拌し、次に冷却した。黄−橙色の溶液を順次１０％ＮａＯＨ水溶液１０mL、飽和ＮａＣｌ水溶液１０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３−ビニル−２Ｈ−インダゾール（１５：Ｒa＝Ｒb＝Ｈ、Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル；０．１３５ｇ；５５％；融点８４．９〜９５．４）を淡黄色の固体として得た。
実施例１１
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｅ）−１−プロピル−ブタ−１−エニル）−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
ＴＨＦ１８mL中の７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、７．１mmol）の溶液に、ヘプタン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの２M溶液（５．３mL、１１mmol）を−７８℃で加えた。溶液を０〜５℃で１０分間撹拌し、次に−７８℃に再び冷やした。それに、４−ヘプタノン（１．４９mL、１０．６mmol）を加え、溶液を一晩撹拌し、室温にゆっくりと温めた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０mL）を加え、混合物を酢酸エチル３０mLの３つの部分で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、４−（７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ヘプタン−４−オール（４２；１．８０ｇ、７８％）を得た。
工程２
４−（７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ヘプタン−４−オール（１．７５ｇ、５．３８mmol）、トルエン５０mL及び４−トルエンスルホン酸（１．２３ｇ、６．４６mmol）の溶液を１１０℃で２０時間撹拌し、次に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０mL）を加え、混合物を酢酸エチル３０mLの３つの部分で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−ブロモ−２−メチル−３−（（Ｅ）−１−プロピル−ブタ−１−エニル）−２Ｈ−インダゾール（４３；１．４７ｇ、８９％）を得た。
工程３
７−ブロモ−２−メチル−３−（（Ｅ）−１−プロピル−ブタ−１−エニル）−２Ｈ−インダゾール（１．４７ｇ、４．７９mmol）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（１．３２ｇ、６．９４mmol）、エチレングリコールジメチルエーテル１８mL、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６６ｇ、０．１４３mmol）及び２M Ｎａ2ＣＯ3の水溶液２０mLとの混合物を、８５℃で一晩撹拌し、次に冷却した。酢酸エチル（５０mL）を加え、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液４０mLの２つの部分で洗浄した。合わせた水層を２０mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｅ）−１−プロピル−ブタ−１−エニル）−２Ｈ−インダゾール（１５ａ；１．５７ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
実施例１２
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチニル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
ＴＨＦ（１００mL）中の２−メチル−７−ブロモインダゾール（６：Ｒ＝Ｍｅ；５．３１ｇ、２５．１６mmol）をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中のＬＤＡの２M溶液（２０mL、４０mmol）をゆっくりと加えた。次に混合物を−７８℃で１０分間、０℃で２０分間撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、ＤＭＦ（６mL、７７．４８mmol）をシリンジを介してゆっくりと加えた。混合物を撹拌し、室温に１９時間温めた。反応物をＥｔＯＡｃとＮＨ4Ｃｌ溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、大部分乾固するまで濃縮した。得られた黄色の固体（３．８３ｇ）を濾過により回収し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５→３０％）で溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより３０分間かけて精製して、追加の産出物１７ａ（０．４６ｇ、総収率６２％）を回収した出発材料（０．７６８ｇ、１４％）と共に得た。
工程２
３−ホルミル−７−ブロモインダゾール（１７ａ；３．８３ｇ、１６．０２mmol）、ボロン酸（６．１０ｇ、３１．９７mmol）及びパラジウム触媒（０．５５ｇ、０．４７mmol）のＤＭＥ溶液（１００mL）を、アルゴンで５分間フラッシュした。２M Ｎａ2ＣＯ3溶液（２３mL、４６mmol）を加えた。混合物を８０℃にてアルゴン下で撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3が沈澱し、Ｈ2Ｏ（６５mL）を加えて塩を溶解させた。反応混合物を８０℃で１９時間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を大部分乾固するまで除去し、固体１７ｂ（Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル；３．３６ｇ）を濾過により回収し、濾液から生成物の第２の産生物（０．９０ｇ、合わせた収率８６％；融点：１５３．４〜１５６．４℃）を得た。
工程３
１７ｂ（Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル；１．５６ｇ、５．１１mmol）及び１−（ジメトキシ−ホスホリル）−２−オキソ−プロパン−１−ジアゾニウム（１．２７ｇ、６．１３mmol）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液（７０mL／５５mL）を、Ｋ2ＣＯ3（１．４１ｇ、１０．２０mmol）で窒素下にて処理した。混合物を６時間撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣにより監視した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、１８（Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル）をオフホワイトの固体（１．１７６ｇ、７６％；融点１２９．９〜１３０．９℃）として得た。
実施例１３
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
Figure 2007502257
工程１
ＴＨＦ１５mL中の７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（６：Ｒ＝Ｍｅ；０．５７８ｇ、２．９３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２．０M溶液（１．８mL、３．６mmol）を−７８℃で加えた。黄−橙色の溶液を０〜５℃で１５分間撹拌し、次に−７８℃に１５分間再び冷やした。パラホルムアルデヒド（０．９２ｇ）を加え、橙色の混合物を−７８℃で７５分間、次に室温で１００分間急速に撹拌した。混合物をシリカゲルにのせ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．６６２ｇの不純な（７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−メタノール（１４ａ）を得た。
工程２
エチレングリコールジメチルエーテル２５mL中の不純な（７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−メタノール(０.６４２ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８９ｇ、０．０７７mmol）の溶液を、３０分間撹拌した。この溶液に、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（１．００ｇ、５．２７mmol）を加え、次に２M Ｎａ2ＣＯ3の水溶液３．８mLを加え、黄色の混合物を７８℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０mLと水５０mLに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液５０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に続き、ベンゼンから結晶化させて、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−メタノール（１４ｂ）０．２０３ｇ（″２５％″）を得た。
ＴＨＦ２mL中の工程２からの〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−メタノール（０．１５３ｇ）の溶液に、ＩＰＡ溶液中の２Mアンモニア（１．０mL、２．０mmol）、ＭｇＳＯ4（０．９１０ｇ、７．５６mmol）及び８５％活性化ＭｎＯ2（０．７７１ｇ、７．５４mmol）を加えた。暗色の混合物を２日間撹拌し、次にCELITE（登録商標）521で濾過（ジクロロメタンですすぎながら）し、濃縮して黄色の固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（２０：Ｒ3＝2,4−ジクロロフェニル；０．０５８ｇ；３９％；融点１３７〜１３９）を白色の固体として得た。
実施例１４
３−エタンスルホニル−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
ジクロロメタン１mL中の３−エチルスルファニル−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（４５；０．０３４ｇ、０．１１mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（５７〜８６％の純粋な物質の０．０８３ｇ、Aldrich chemical company製）を加えた。無色の溶液を１６時間撹拌し、次にジクロロメタン５mLで希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液５mLで洗浄した。水性溶液をジクロロメタン５mLで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、３−エタンスルホニル−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（４６；０．０１７ｇ；４５％）を白色の固体として得た。
実施例１５
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド
Figure 2007502257
工程１
ＴＨＦ５０mL中の７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（６：Ｒ＝Ｍｅ１．５０ｇ、７．１２mmol）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２．０M溶液（４．３mL、８．６mmol）を−７８℃で加えた。溶液を０〜５℃で１５分間撹拌し、次に−７８℃に再び冷やした。この溶液に、クロロギ酸メチル（０．６６mL、８．５mmol）を一度に加え、混合物を１９時間かけて室温にゆっくりと温めながら撹拌した。反応物をシリカゲルでクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３５ａ：１．５２ｇ；７９％；融点１３１〜１３２）を淡黄色の固体として得た。
工程２
３５ａ（０．７５０ｇ、２．７９mmol）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（１．０６ｇ、５．５７mmol）、エチレングリコールジメチルエーテル１０mL、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．０８４mmol）及び２M Ｎａ2ＣＯ3の水溶液１０mLとの混合物を、８５℃で一晩撹拌し、次に冷却した。酢酸エチル（５０mL）を加え、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３５ｂ：０．５８２ｇ；６２％；融点１２８〜１３１）を白色の固体として得た。
工程３
ベンゼン１２mL中のＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（０．６９mL、４．８mmol）の溶液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液（２．４mL、４．８mmol）をゆっくりと加え、溶液を７５分間撹拌した。溶液をピペットを用いてベンゼン１０mL中の３５ｂ（０．２００ｇ、０．５９７mmol）の溶液に移した。溶液を７９℃に加熱し、２日間撹拌し、次に０〜５℃に冷却した。ＮａＯＨの２M水溶液（２０mL）をゆっくりと加え、混合物をジクロロメタン２０mLの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を４０mLの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド（３５ｃ：０．１１７ｇ；４７％）を油状物として得た。
実施例１６
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド
Figure 2007502257
メタノール中のメチルアミンの２M溶液４mL中の７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３５ｂ；０．０５０ｇ、０．１５mmol）の溶液を、６日間撹拌し、次に濃縮して白色の固体とした。カラムクロマトグラフィー（０→４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（３５ｄ；０．０４４ｇ；８８％）として得た。
実施例１７
Figure 2007502257
工程１
７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３５ａ；０．２１５ｇ、０．７９９mmol）、２M ＮａＯＨの水溶液８mL及びエタノール６mLとの混合物を、５５℃で一晩撹拌し、次に濃縮してエタノールを除去した。残留水層を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル２０mLの３つの部分で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３５ｅ；０．１９３ｇ；９４％）を得、それを更に精製しないで使用した。
工程２
クロロホルム３mL中の３５ｅ（０．０７５ｇ、０．２９mmol）の混合物に、塩化チオニル（０．０５８mL、０．７９mmol）及びＤＭＦの１滴を加えた。混合物を３時間還流下で撹拌し、次に濃縮した。クロロホルム（２．５mL）を、続いてクロロホルム０．５mL中のＮ′−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０．０６２ｇ、０．２９mmol）を加えた。溶液を一晩撹拌し、次にジクロロメタン４０mLで希釈し、順次２M水酸化ナトリウムの水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ ＥｔＯＡｃ）に付して、Ｎ−（７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−Ｎ′−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３５ｆ：０．０２５ｇ、２０％）を得た。
工程３
３５ｆ（０．０２５ｇ、０．０５５mmol）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．１１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２ｇ、０．００２mmol）、エチレングリコールジメチルエーテル１mL及び２M Ｎａ2ＣＯ3の水溶液１mLとの混合物を、８５℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０mL）を加え、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液２０mLの２つの部分で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して清澄な油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ′−〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニル〕−Ｎ−エチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３５ｇ；０．０２０ｇ；７０％）を得た。
工程４
メタノール性ＨＣｌ溶液を、メタノール４mLに塩化アセチル１mLをゆっくりと加えて調製した。この溶液を３５ｇ（０．０２０ｇ、０．０３９mmol）に加え、溶液を一晩撹拌し、次に濃縮し、粗７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−ヒドラジド（３５ｈ）を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製した。
実施例１８
Ｎ′−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2007502257
工程１
メタノール５０ml中のエチルヒドラジンオキサラート（１．０３g、０．６８６mmol）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート（１．０５ｇ、４．８１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．８６ml、１３．４mmol）を加えた。溶液を１時間撹拌し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．４２５mL、５．６９mmol）を加え、溶液を２時間撹拌し、次に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、混合物を順次２M ＮａＯＨの水溶液２０mLの２つの部分、水２０mLで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して清澄な油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、Ｎ′−〔１−シクロプロピル−メタ−（Ｅ）−イリデン〕−Ｎ−エチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４５；０．７８０ｇ、７７％）を得た。
工程２
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７６ｇ、４．３９mmol）、ＴＨＦ５mL及びＴＭＳＣｌ（０．５６mL、４．４mmol）との混合物を１０分間撹拌し、次にＴＨＦ１０mL中の４５（０．７８０g、３．６７mmol）をゆっくりと加えた。混合物を１時間撹拌し、次に２M ＮａＯＨの水溶液１５mLを加えた。混合物をジエチルエーテル４０mLで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液２０mLの２つの部分で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、Ｎ′−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４６；０．３２３ｇ；４１％）を得た。
実施例１９
〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−ジプロピル−アミンヒドロクロリド
Figure 2007502257
工程１
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−インダゾール（５ａ；０．２９３ｇ、１．０５mmol）を、氷ＨＯＡｃ ３．０mL及び無水酢酸０．３mLに溶解し、次に氷浴中で冷却した。９０％硝酸（０．０７０mL；１．４８mmol）を一度に加え、室温で１時間撹拌し、次に油浴中で５０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に氷（約１０ｇ）で処理した。混合物をエーテル（２×４０mL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５０mL）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発により３個の異性体の混合物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）により分離し、３７ｂ（０．０７７ｇ；２２％）を得た。
工程２
ニトロインダゾール３７ｂ及び１０％パラジウム担持炭１０mgをＭｅＯＨ７mL中で合わせ、次に水素雰囲気（１atm）下で一晩撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、３６ｃ（０．０７０ｇ）を得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
工程３
アミン３６ｃ（７０mg、０．２３mmol）及びＴＥＡ（０．０３７mL、２６mg、０．２６mmol）を窒素下で塩化メチレン（３mL）に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化プロピオニル（０．０２２mol、２４mg、０．２６mmol）を加え、次に室温に温めた。反応が完了した時、混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）に付して、４８（０．０６８ｇ、８２％）を得た。
工程４
アミド４８（０．０６８mg、０．１９mmol）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ５mLに溶解した。１M ＢＨ3−ＴＨＦ溶液（０．４０mL、０．４０mmol）を一度に加え、混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、６N ＨＣｌの１mLを注意深く加え、混合物を１時間還流下再加熱し、次に室温に冷却した。混合物を６N ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、次に塩化メチレン（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて３８（０．０７１ｇ）を明褐色の粘性液体として得、それを更に精製せずに使用した。
工程５
アミン３８及びプロピオンアルデヒド（０．０３２mL、２６mg、０．４４mmol）を窒素下、ＤＣＥ３mL中で合わせ、室温で１０分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１０２mg、０．４８mmol）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレン２０mLで希釈し、希釈ＮＨ4ＯＨ溶液で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させ、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）により精製して、遊離塩基３９の２７．４mgを粘性液体として得た。遊離塩基をエーテル１mLに溶解し、２M ＨＣｌのエーテル溶液０．１mLで処理して、３９（０．０２２ｇ）を白色の固体として得た。
実施例２０
３−アリル−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下に保持した７−ブロモ−２−メチル−インダゾール（９、０．２００ｇ、０．９４８mmol）及び乾燥ＴＨＦ（１．５mL）の溶液に、ＬＤＡ（９４７．５μL、１．９０mmol、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０M溶液）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１０分間撹拌し、０℃に１０分間温めた。暗赤色の溶液を−７８℃に冷却し、臭化アリル（１２３．０μL、１．４２mmol）を滴加した。溶液を室温に温め、週末にかけて撹拌した。反応物に飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０mL）を加えてクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２０分間かけて）により精製して、６０（０．０３２ｇ）を黄色の固体として得た。またカラムから出発物質０．０７８ｇを回収した。
工程２
丸底フラスコに、６１（０．０３２ｇ、０．１２７mmol）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（０．０４９ｇ、０．２５４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４２ｇ、０．００３８mmol）、ＤＭＥ（３０．０μL）及び２M Ｎａ2ＣＯ3（３００．０μL）を仕込んだ。反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4)させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２０分間かけて）により精製して、６２（０．０１５ｇ）を黄色の油状物として得た。
実施例２１
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メトキシメチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
７−ブロモ−２−メチルインダゾール（９、０．０５０ｇ、０．２４mmol）及びＴＨＦ（１mL）の溶液を−７８℃に冷却し、ＬＤＡの溶液（０．１７μL、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０M）をシリンジで加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、クロロメチルメチルエーテル２５mLを滴加した。反応物を室温に更に１０分間温め、揮発性溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０mL）と水に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、少量の出発物質で汚染されている６２（０．０５２ｇ）を得た。
工程２
KIMAX（登録商標）管に、工程１からの７−ブロモ−３−メトキシメチル−２−メチルインダゾール（６２、５０mg、０．１２mmol）、ジクロロベンゼンボロン酸（４６mg、０．１２mmol）、２M Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１mL）及びＤＭＥ（１mL）を仕込んだ。管を窒素でフラッシュし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．００８ｇ、０．００７mmol）を加え、管を密封した。反応混合物を８５℃に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ５mlで希釈し、ブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。有機相を濾過し、真空下で蒸発させ、粗生成物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６３を得た。
実施例２２
カルバミン酸７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル
Figure 2007502257
工程１
アルデヒド６４（３．００ｇ、９．８３mmol）をＭｅＯＨ（５０mL）に０℃で懸濁し、固体ＮａＢＨ4（０．４１ｇ、１０．８４mmol)を１０分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次に室温で更に１０分間撹拌した。反応を追加の氷によりクエンチした。メタノールをロタリーエバポレーションにより除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、１４ｂ（２．９２ｇ、９．５１mmol、９７％）を得た。
工程２
ベンゼン（２mL）中の１４ｂ（３１０mg、１．０１mmol）の懸濁液に、ＮａＯＣＮ（０．１３ｇ、２．００mmol）を加えた。次にＴＦＡ（０．１６mL、２．０８mmol）をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間かけて）により精製して、６５（０．９４ｇ、理論値の２７％）を得た。P113、参照：JOC、1963、3421。
実施例２３
ジメチル−カルバミン酸７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル
Figure 2007502257
アルコール１４ｂ（０．０４５ｇ、０．１４６mmol）及びベンゼン（１mL）の溶液に、ＮａＨ（１０mg、０．２５mmol、鉱油中６０％分散）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。カルバモイルクロリド（０．０２mL、０．２２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物の分析は、反応が完了していないことを示した。追加のカルバモイルクロリド（０．０２mL、０．２２mmol）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（厚さ２mm、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、溶離３種類）により精製して、６６（０．０２３ｇ、理論値の４２％）を得た。
実施例２４
３−クロロ−７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
６（Ｒ＝Ｍｅ、０．５ｇ、２．４mmol）、ＨＯＡｃ（５mL）及びスルフリルクロリド（０．２９mL、０．４９０ｇ、３．６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を２M ＮａＯＨ（３０mL）に加え、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２５（Ｒ＝Ｍｅ、５３０mg；理論値の９０％）を得た。
工程２
窒素雰囲気下で保持しているＤＭＳＯ（１．３mL、脱ガス３回）に、ピナコールボラン（０．０５６ｇ、０．２２mmol）、ＫＯＡｃ（０．０５９ｇ、０．６０mmol）、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ）（０．００５ｇ、０．００６mmol）及び２５（Ｒ＝Ｍｅ、０．０５０ｇ、０．２００mmol）を加えた。反応混合物を８５℃に１時間加熱し、次に室温に冷却した。Ｈ2Ｏ（１０mL）を加え、溶液を１分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５mL）で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、不純な６７（０．０６５ｇ）を得た。
工程３
KIMAX（登録商標）管に、工程２からの６７（６５mg、０．２３mmol）、２，３，５−トリクロロピリジン（４２０mg、０．２３mmol）、２N Ｋ2ＰＯ4水溶液（２mL）及びＤＭＦ（２mL）を仕込んだ。管を窒素でフラッシュし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２．９mg、０．０２５mmol）を加え、管を密封した。反応混合物を６５℃に１６時間温め、室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１５mL）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（５mL）で３回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、不純な６８（０．０５９ｇ）を得、それを同じ条件を使用して２回目のクロマトグラフィーにより更に精製した。生成物をＥｔ2Ｏに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中の２M ＨＣｌ溶液を加え、沈殿したヒドロクロリドを濾過し、真空下で乾燥させた。
実施例２５
３−ブロモ−７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
６９（１３１mg、０．４７mmol）及びＨＯＡｃ（５mL）の溶液に、臭素（７５mg、０．４７mmol）をシリンジを介して加えた。反応物を１時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏ（１０mL）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５mL）で２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を得た。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７０（０．０９６ｇ）を得た。
実施例２６
〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−アセトニトリル
Figure 2007502257
工程１
アルコール１４ｂ（２５７mg、０．８３６mmol）をＣＨＣｌ3（５mL）に懸濁し、０℃に冷却し、ＰＢｒ3（０．０９mL、０．９４７mmol）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３．５時間撹拌し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を真空下で除去し、７１（３１５mg、理論値の１００％）を得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
工程２
臭化物７１（０．３１５ｇ、０．８５mmol）をＮＭＰ（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＣＮ（０．２１０ｇ、４．２９mmol）を加え、反応物を２時間撹拌し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで４回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間かけて）により精製して、７２（０．０９６ｇ、理論値の３６％）を得た。
実施例２７
Figure 2007502257
工程１
フラスコに、３−カルボキシ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルインダゾール（７３、１．３８６ｇ、４．３２mmol）、トルエン（１２．５mL）及びtert−ブタノール（１２．５mL）を仕込んだ。得られた溶液に、ＴＥＡ（１．８０mL、１２．９５mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（２．７９mL、１２．９５mL）を加えた。反応混合物を１００℃で２２時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。得られた溶液をを水で２回、ブライン（５０mL）で１回洗浄した。得られた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させ、褐色の油状物を得、それをＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７４（１．２８ｇ、理論値の７０％）を得た。
工程２
７４（０．５ｇ、１．２８mmol）、ＴＦＡ（３mL）及びＤＣＭ（５mL）の溶液を、室温で７時間撹拌した。この溶液に、１M ＮａＯＨ（１０mL）及び５０％ＮａＯＨ（５mL）を加えた。得られた溶液をＤＣＭ（２０mL）で３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、７５（３４６．２ｇ、理論値の９３％）を白色の固体として得た。
工程３
７５（０．１００ｇ、０．３５mmol）、ＤＣＭ（２mL）及びピリジン（０．１mL）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｇ、０．３７mmol）を加えた。反応物を５時間撹拌し、反応物をＨ2Ｏ（１０ml）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２５mL）で２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７６（８９mg、理論値の７０％）を得た。
工程４
７５（０．１００g、０．３５mmol）及びジクロロエタン（２mL）の溶液に、（３５mg、０．３７mmol）をシリンジを介して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０mL）を加えてクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０mL）で３回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７７を得た。
実施例２８
〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−ウレア（７５）及び３−〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル〕−１，１−ジメチル−ウレア（７６）
Figure 2007502257
ＤＣＭ（５mL）中の７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（０．０５０ｇ、０．１７mmol）の溶液を、トリクロロアセチルイソシアネート（０．０２２mL、０．０３５ｇ、０．１８８mmol）で処理し、溶液を窒素雰囲気下で室温にて１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５mL）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．１ｇ、０．７２mmol）を加え、不均一な混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏ（３０mL）を加え、沈澱した固体を濾過し、乾燥させた。ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏから結晶化させて、７６（０．０４９ｇ、理論値の４９％、融点>３００℃）を、白色の固体として得た。
７５（０．１００ｇ、０．３４２mmol）及びトルエン１０mLの懸濁液を、ＡｌＭｅ3（０．４６mL、０．９２mmol、トルエン中の２M)で窒素雰囲気下にて処理し、固体を灰色を帯びた緑色の溶液中でゆっくりと溶解した。室温で１０分後、混合物をジメチルカルバモイルクロリド（０．０８５mL、０．０９９ｇ、０．９２mmol）で処理し、１００℃に８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５mL）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で３回抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固した。残渣をＳｉＯ2のフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2 １５：８５）により精製して、７７（０．０８５ｇ、収率６０％、融点１２３〜１２６℃）を褐色の固体として得た。
実施例２９
Ｎ−〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2007502257
アミンヒドロクロリド７８（０．０２５４ｇ、０．０６４mmol）をピリジン（１mL）に溶解し、Ａｃ2Ｏ（０．２mL、２．１２mmol）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０．１５％ＮＨ4ＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ）により精製して、７９（０．０２３ｇ、理論値の９９％）を得た。
実施例３０
〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル〕−カルバミン酸メチルエステル；ヒドロクロリド
Figure 2007502257
工程１
−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下に保持した７−ブロモ−２−メチル−インダゾール（６、Ｒ＝Ｍｅ、３．２０ｇ、１５．１６mmol）及び乾燥ＴＨＦ（５０mL）の溶液に、ＬＤＡ（１２．０mL、２２．７４mmol、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０M溶液）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１０分間撹拌し、０℃に２０分間温めた。暗赤色の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（３．０mL、４５．４８mmol）を滴加した。溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応物に飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０mL）を加えてクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２０分間かけて）により精製して、出発物質と所望の生成物との混合物の固体０．８９０ｇを得た。反応物を、ＳｉＯ2のクロマトグラフィー（直線勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２０分間かけて）に再び付して、純粋な８０（０．４７０ｇ）を固体として得た。第２の画分は、出発物質と所望の生成物との混合物１．２２ｇを含んでいた。
工程２
丸底フラスコに、８０（１．３６ｇ、５．６９mmol）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（１．４１１ｇ、７．４０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１９７２ｇ、０．１７mmol）、ＤＭＥ（３５．０mL）及び２M Ｎａ2ＣＯ3（８．０mL）を仕込んだ。反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応中に固体Ｎａ2ＣＯ3が沈殿し、Ｈ2Ｏを必要なだけ加えて、均質な溶液（２３mL）を得た。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２０分間かけて）により精製して、６４（１．６２ｇ）を黄色の固体として得た。
工程３
６４（２．２９４ｇ、２．２９mmol）、アンモニア（４．６mL、９．１８mmol、２−プロパノール中の２．０M溶液）、ＭｇＳＯ4（４．１４ｇ、３４．４mmol）及びＭｎＯ2（２．０ｇ、２３．０mmol）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分間かけて）により精製して、８１（０．４２８ｇ）を白色の固体として得た。
工程４
８１（０．１００ｇ、０．３３１mmol）、ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（０．００８ｇ、０．０３３mmol）、ＴＨＦ（１．０mL）及びＨ2Ｏ（０．５mL）の激しく撹拌した氷冷溶液に、ＮａＢＨ4（０．２７５ｇ、０．７２８mmol）を５分間かけて少しずつ加えた。反応物を室温にし、２時間撹拌した。懸濁した黒色の固体を濾過し、反応混合物を真空下で濃縮した。残留水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１０分間かけて）により精製して、８２（０．０７３ｇ）を白色の固体として得た。
工程５
８２（０．０７３ｇ、０．２３８mmol）及びＥｔ2Ｏ（１．５mL）の溶液に、順次ＴＥＡ（６６．０μL、０．４７８mmol）、クロロギ酸メチル（２７．６３μL、０．３５８mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで１５分間かけて）により精製して、不純な白色の固体０．０４９ｇを得た。得られた固体を分取ＴＬＣ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製した。分取プレートから回収した油状物を温かいＴＨＦに溶解し、１．０M ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ溶液を溶液が約１の標準ｐＨに達するまで滴加した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、形成した白色の固体を濾過により回収して、８３（０．０１７ｇ、融点１４６．３〜１４８．６℃）を得た。
実施例３１
〔７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルメチル〕−ヒドラジン；ヒドロクロリド
Figure 2007502257
工程１
アルデヒド６４（０．７００ｇ、０．６５７mmol）、tert−ブチルカルバジド酸（０．０８７ｇ、０．６５７mmol）、ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（５mL）の溶液を６５℃で一晩撹拌した。２０時間後、tert−ブチルカルバジド酸の追加のアリコート（０．０９２ｇ、０．６９６mmol）を加え、撹拌を更に２４時間続けた。反応物を濃縮して泡状の橙色固体とし、それをカラムクロマトグラフィー（０〜５０% ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ヒドラゾン（０．３０３ｇ）を泡状の淡黄色固体として得た。
ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０５１ｇ、０．８１mmol）、ＴＨＦ（１mL）及びクロロトリメチルシラン（０．１００mL、０．７８８mmol）との混合物を、１０分間撹拌した。前工程からのヒドラゾンをＴＨＦ（４mL）に溶解し、加えた。淡黄色の溶液を１９時間撹拌した；反応は完了しなかった。 ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０７３ｇ、１．１６mmol）、ＴＨＦ（１mL）及びクロロトリメチルシラン（０．１５０mL、１．１８mmol）の第２のアリコートを、反応物に加えた。１．２５時間後、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０mL）をゆっくりと加え、得られた混合物をＥｔ2Ｏ（１０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液１０mLで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、僅かに不純な８４の０．０９７ｇ（４５％）を白色の固体として得た。
工程２
塩化アセチル（１mL）をＭｅＯＨ（４mL、発熱性）にゆっくりと加えた。得られた溶液を僅かに不純な８４（０．０９７ｇ、０．２３mmol）に加え、淡黄色の溶液を１７時間撹拌し、次に濃縮して白色の固体とした。この固体をＥｔ2Ｏ（５mL）と１０％ＮａＯＨ水溶液（５mL）に分配した。水層をＥｔ2Ｏ（５mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物０．０５０ｇとした。この油状物をＥｔ2Ｏ（３mL）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中の２．０M ＨＣｌ（０．２mL）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に濃縮して淡黄色の固体とした。この固体を高温ＴＨＦ５mL中で粉砕した。室温に冷却した後、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで充分にすすぎ、自然乾燥させ、次に真空下で乾燥させて８５（０．０３６ｇ、４０％、融点１７２．５〜１７６．０）を淡黄色の固体として得た。
実施例３２
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−スルホン酸アミド
Figure 2007502257
工程１
−７８℃に冷却した７−ブロモ−２−メチルインダゾール（９、３．３３０ｇ、０．０１５８mmol）及び乾燥ＴＨＦ（５０mL）の溶液に、ＬＤＡ（１１．５０mL、０．０２４mmol、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０M溶液）を滴加した。暗赤色の溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次に０℃で更に２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（１０mL）中の二硫化ジベンジル（５．８３g、０．２４mmol）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物に１０％ＮａＯＨを加えてクエンチし、水相をＥｔ2Ｏ（２５mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（直線勾配０〜１５％で２０分かけて、次に１５〜２５％で１０分かけて）により精製して、８６を明褐色の固体（３．０７ｇ）として得た。
工程２
１００mLのフラスコに８６（１．００ｇ、３．０mmol）、ＨＯＡｃ（２５mL）及びＨ2Ｏ（２．０mL）を仕込んだ。反応物を氷水浴で冷却し、Ｃｌ2ガスをパスツール（Pasteur）ピペットを介して溶液中に厳密に１０秒間泡立てた。氷水浴を取り外し、溶液を２分間撹拌してすぐに、反応物に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（６０mL）を加えてクエンチし、水相をＣＨ2Ｃｌ2（６０mL）で２回抽出した。合わせた抽出物を１０％ＮａＯＨ（６０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。黄色の固体を真空下で乾燥させ、ＳｉＯ2のクロマトグラフィー（直線勾配０〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分間かけて）に付して、８７（５９０mg）を白色の固体として得た。
工程３
スルホニルクロリド８７（０．７２５ｇ、２．３４mmol）、アジ化ナトリウム（０．１５２ｇ、２．３４mmol）、アセトン（１２mL）及びＨ2Ｏ（１２mL）の溶液を０℃で２．５時間撹拌した。アセトンを真空下で除去し、得られた懸濁液をＥｔ2Ｏで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、８８（０．６８９ｇ；融点９８．５〜９９．２℃）を白色の固体として得、これを更に精製しないで次の工程に使用した。
８８（０．６５０ｇ、２．０５mmol）、ＮＨ4Ｃｌ（０．２５６２ｇ、４．７９mmol）、ＥｔＯＨ（２６mL）及びＨ2Ｏ（９mL）の溶液に、亜鉛金属（０．２６９ｇ、４．１１２mmol）を加え、反応物を室温で一晩激しく撹拌した。ＴＬＣ分析は、アジ化スルホニルが依然存在していることを示し、追加の亜鉛金属（０．１３４４ｇ、２．０６mmol）及びＮＨ4Ｃｌ（０．１１０ｇ、２．０６mmol）を加え、撹拌を更に２４時間続け、その時点で出発物質は全く認められなかった。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を５％ＮＨ4Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分間かけて）により精製して、８９（０．４６１ｇ、融点２０２．４〜２０５．３℃）を白色の固体として得た。
工程４
８９（０．２９３ｇ、１．０１mmol）、２，４−ジクロロボロン酸（０．３８５４ｇ、２．０２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３５１ｇ、０．０３０mmol）、ＤＭＥ（９．０mL）及び２M Ｎａ2ＣＯ3（２．２０mL）の溶液を８０℃に一晩加熱した。Ｈ2Ｏ（４．５mL）の追加のアリコートを加え、溶液から沈殿したＮａ2ＣＯ3を溶解した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水層を取り除き、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで３０分間かけて、その後、定組成で１５％）により精製して、９０（０．４１０ｇ、融点１７０．４〜１７１．５℃）を白色の固体として得た。
実施例３３
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 2007502257
工程１
丸底フラスコに、７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−インダゾール（５、１．７５０ｇ、６．０mmol）、トリメチルシリルクロロスルホン酸（２．９１８mL、３．５７５ｇ、１９mmol）及びＤＣＥ（３５mL）を仕込み、コンデンサーに入れ、撹拌しながら８０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた橙色の油状物をＳＯＣｌ2（１０mL）に溶解し、ＤＭＦ（５００μL）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分間かけて）により精製して、８７（０．３６５ｇ）を黄色の油状物として得た。
工程２
スルホニルクロリド８７（０．０３０ｇ、０．０８０mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（５mL）の溶液に、エタノールアミン（１０．０μL、０．１６０mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分間かけて）により精製して、９２（０．０１４ｇ、融点２０２．４〜２０５．３℃）を白色の固体として得た。生成物をＭｅＣＮ、Ｈ2Ｏ及びＴＦＡを用いた逆相分取クロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
下記化合物を、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−スルフィニルクロリドから同様の方法でエタノールアミンを、２−メトキシエチルアミン、ジメチルアミン、メチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン及びジエタノールアミンに代えて調製した。
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（Ｄ７）
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−スルホン酸ジメチルアミド（Ｄ８）
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−スルホン酸メチルアミド（Ｄ９）
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−２Ｈ−インダゾール（Ｄ１０）
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２Ｈ−インダゾール Ｄ（１１）
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−スルホン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド Ｄ（１２）
実施例３４
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メタンスルホニルメチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 2007502257
工程１
臭化物７１（０．３７０ｇ、１．００mmol）及びＮＭＰ（５mL）の溶液に、ＮａＳＭｅ（０．２１０ｇ、３．００mmol）を室温で加え、得られた溶液を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配１５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間かけて）により精製して、９３（０．１１５ｇ、理論値の３４％）を油状物として得た。
工程２
硫化物９３（１１５mg、０．３４mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（２mL）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（２１５mg、<０．９６mmol、<７７％アッセイ）を室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、得られた固体を濾過し、自然乾燥させて、９４（０．０５３ｇ、理論値４２％）を得た。
実施例３５
Figure 2007502257
工程１
丸底フラスコに、７−ブロモ−２，３−ジメチルインダゾール（８、２．２９０ｇ、１０．１７mmol）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（３．８８３ｇ、２０．３５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３５２５ｇ、０．３１mmol）、ＤＭＥ（２５mL）及び２M Ｎａ2ＣＯ3（２５mL）を仕込んだ。反応混合物を８０℃に７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4)させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２０分間かけて）により精製して、７（２．０５ｇ）を明褐色の油状物として得た。
工程２
発煙硝酸（５．３０mL）及びＡｃ2Ｏ（１．８mL）の溶液を、０℃で５分間撹拌した。混合物に、７（０．６２７ｇ、２．１５mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨで注意深くクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮して、９５（０．６８２ｇ）を黄色の固体として得た。
工程３
９５（０．１００ｇ、０．２９７mmol）とスズ（０．１６２４ｇ、１．３６８mmol）との激しく撹拌した混合物に、濃ＨＣｌを３回にわけて同量を加えた。発熱反応が沈静化した後、ＥｔＯＨ（２．０mL）を加え、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を２N ＮａＯＨと注意深く混合し、Ｅｔ2Ｏで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過した。
還元反応からのＥｔ2Ｏ溶液に、順次ＴＥＡ（８２．９□Ｌ、０．５９５mmol）、クロロギ酸メチル（４５．９μL）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（直線勾配０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで２０分間かけて）により精製して、僅かに不純な黄色の固体０．０２１ｇを得た。黄色の固体をＥｔ2Ｏに溶解し、１．０M ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ溶液を滴加した。得られた固体を濾過により回収し、９６（０．０１０７ｇ）を得た。
実施例３６
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン
Figure 2007502257
工程１
７０℃に加熱した４−アミノ−３−ピコリン（９７、１０ｇ、０．０９２mmol）及びＨＢｒ（５０mL）の溶液に、１５％Ｈ2Ｏ2（１６mL）を１時間かけて加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、氷（１００ｇ）に注いだ。溶液のｐＨを５０％ＮａＯＨで約５に調整し、得られた赤色の沈殿物を濾過した。ｐＨを約９に上げ、得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、９８（１３．５ｇ、理論値の７８％）を得た。
工程２
９８及びトルエン（１００mL）の懸濁液を、固体が溶解するまで１１０℃に加熱した。温かい溶液に、ＴＥＡ（３０mL、０．２１６mmol）及び無水酢酸（２０．４mL、２２．１ｇ、０．２１６mmol）を加え、反応物を３時間加熱した。３時間後追加のＡｃ2Ｏ ３０mLを加え、６時間後追加のＴＥＡ ３０mLを加えた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００mL）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２００mL）で２回。水性抽出物をＥｔＯＡｃ（２００mL）で２回再抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を得た。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、不純な黄色の油状物を得、それを２回目のＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、９９（１２．１ｇ）を得た。
工程３
１００mLの丸底フラスコに、９９（６３０mg、２．３mmol）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（６６２mg、３．５mmol）、２N Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１５mL）及びＤＭＥ（１５mL）を仕込んだ。管を窒素でフラッシュし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７９mg、０．０７mmol）を加えた。反応混合物を８５℃に２４時間温め、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈した。溶液をブライン（２０mL）で２回洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、純粋な１００（０．１５４ｇ、理論値の２２％）を得た。
工程４
１００（１．５、５．０８mmol）及びベンゼン（１００mL）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、５．８４mmol）及びＡｃ2Ｏ（１．３０mL、１．４ｇ、１３．７３mmol）を加えた。溶液を９０℃に温め、亜硝酸イソアミル（１．３７mL、１０．１６mmol）をシリンジを介して加えた。反応物を５．５時間加熱し、室温に冷却し、混合物を真空下で濃縮した。残留物質に、ＭｅＯＨ（１５mL）及びＬｉＯＨ（２０．３２mmol）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。反応物を室温で一晩熟成させ、次に更に１時間加熱した。溶液にシリカゲル５ｇを加え、溶媒を蒸発させた。シリカに吸着させた粗生成物をＳｉＯ2カラムの一番上に加え、フラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、インダゾール１０１（０．５７０ｇ、理論値４２％）を得た。
工程５
１０１（０．２８５g、２１．０８mmol）及びＤＭＦ（５mL）の溶液に、ＮａＨ（０．０６０ｇ、１．５１mmol、鉱油中６０％）を加えた。ガスの発生が停止したとき、ジメチルスルファート（０．１３６ｇ、１．０８mmol）を加え、反応混合物を更に０．５時間撹拌した。反応物にＨ2Ｏ（２０mL）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、両方の異性体Ｎ−メチル化合物を含む褐色の固体を得た。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。第１の画分は１−メチル異性体を含みそして第２の画分は２−メチル異性体を含んでいた。第２の画分を２つ目のカラムで更に精製して１０２（０．１０３ｇ）を得た。
実施例３７
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン
Figure 2007502257
工程１
ＰＯＣｌ3（２２mL）とＰＣｌ5（１５ｇ）との混合物を７０℃に温め、４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１０３，１０ｇ）を少しずつ加えた。白色の固体が形成され、ガスの蒸発が発生した。添加が完了した後、反応物を１４０℃に温め、反応物を５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣に、Ｈ2Ｏ（５０mL）を注意深く加え、固体のＮａ2ＣＯ3を加えてｐＨを７．５に調整した。ＤＣＭを加え、２相混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（５０mL）で２回洗浄した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、１０４（８．７２ｇ、理論値７７％）を得、それは次の工程で使用するのに充分に純粋だった。
工程２
５００mLの丸底フラスコに、１０４（６．７９４ｇ、４２．９mmol）、２，４−ジクロロボロン酸（８．２４ｇ、４３．２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２．８９７ｇ、２．５１mmol）、ＤＭＥ（２００mL）及び２M Ｋ2ＨＰＯ4（１２８ml）を仕込み、反応混合物を窒素雰囲気下で６８℃に２１時間温めた。反応混合物をＨ2Ｏ（１Ｌ）で希釈し、黄色の沈殿物を濾過し、自然乾燥させ、高真空下で乾燥させ、粗生成物１０．０７ｇを得、それをＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、僅かに不純な１０５の６．００２ｇ（５２％）を黄色の固体として得た。
工程３
１０５（５．９３５ｇ、２２．０６mmol）、ＥｔＯＨ（２６mL）及びＨ2Ｏ（１１mL）の溶液を、９０℃に加熱し、鉄粉末（１．８５ｇ、３３．２５mmol）及び濃ＨＣｌ（０．４mL）を注意深く加えた。反応物を２時間撹拌し、１０％ＮａＯＨ溶液（１０mL）でクエンチし、次に更に１０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物をCELITE 521(登録商標)で濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏ（２０mL）とＤＣＭ（２０mL）に分配した。水相をＤＣＭ（２０mL）で２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物５．８０９ｇを得たが、それは顕著な量の出発物質を含んでいた。工程を鉄粉末７．９６ｇ及び濃ＨＣｌ（２mL）で繰り返した。反応を上記のように徐々に進め、不純な８３％の１０６（４．３６０ｇ）を橙色の樹脂として得た。
工程４
１０６（２．１７８ｇ、９．１１mmol）及びＨＯＡｃ（２０mL）の溶液に、臭素（０．９４mL、１８mmol）を約１分間かけて滴加した。反応混合物を室温で２３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０７（０．９５９ｇ）（２７％）を黄−橙色の固体として得た。
工程５
１０７（０．０５０ｇ、０．１３mmol）、Ａｃ2Ｏ（０．５mL）及びメタンスルホン酸（１滴）の溶液を１３０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（５mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、１０８（０．０７２ｇ）（″１１８％″）の黄色の油状物を得て、それを放置して凝固させた。
工程６
３５mLの三つ首フラスコに撹拌棒、真空出口及び水素充填バルーンを取り付け、１０８（０．０５８ｇ、０．１２１mmol）、ＴＨＦ（２mL）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６２ｇ）を仕込んだ。その容器を減圧にし、水素を充填した。４時間後、水素を排除し、ＭｅＯＨ（１mL）を加え、次に容器を減圧にして、水素を充填した。更に４時間後、反応を水素の除去により停止し、反応物を室温で一晩放置した。反応混合物をCELITE 521(登録商標)パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０９（０．０２０ｇ）（４９％、２工程で）を白色の固体として得た。
工程７
１０９（０．４１０ｇ、１．０２mmol）、ＥｔＯＨ（４mL）及びピロリジン（１mL）の溶液を１５分間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去し、得られた黄色の油状物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０〜３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１０（０．３０３ｇ）（８３％）を白色の固体として得た。
工程８
フラスコに撹拌棒及び冷却器を取り付け、１１０（０．２９５ｇ、０．８１９mmol）、ジオキサン（２．７mL）、Ｈ2Ｏ（０．３mL）、Ｋ2ＣＯ3（０．３９５ｇ、２．８６mmol）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０６８ｇ、０．０８３mmol)及びトリメチルボロキシン（０．１２０mL、０．８５８mmol）を仕込んだ。反応混合物を９３℃で２．５時間加熱し、冷却し、溶液をＨ2Ｏ（１０mL）とＥｔＯＡｃ（１０mL）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０mL）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。黄色の粗油状物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１１（０．１８４ｇ、理論値の７６％）を、黄色の油状物として得た。
工程９
１１１（０．１８０ｇ、０．６１０mmol）、ベンゼン（１０mL）、Ａｃ2Ｏ（０．１８mL、１．９mmol）及びＫＯＡｃ（０．０７２ｇ、０．７３４mmol）の７９℃に加熱した溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．１３mL、０．９７１mmol）を加え、反応混合物を１４．５時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮して黄色の固体を得た。残渣をＨ2Ｏ（２mL）、ＥｔＯＨ（６mL）及びＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（０．０８４ｇ、２．００mmol）に取り、７９℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（５mL）とＥｔ2Ｏ（５mL）に分配した。水相をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１０mL）で洗浄し、濾過し、蒸発させた。得られた橙色の油状物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１２（０．０９６ｇ）（６０％）を、黄色の泡状物として得た。
工程１０
１１２（０．０９３ｇ、０．３５２mmol）及びＴＨＦ（４mL）の氷冷溶液に、ＮａＨ（０．０２０ｇ、０．５０mmol）を加えた。最初に発泡している溶液を１５分間撹拌し、次にジメチルスルファート（０．０３３mL、０．３５mmol）を加え、反応物を氷浴から取り外し、０．５時間撹拌した。反応をＳｉＯ2の添加によりクエンチし、真空下で濃縮した。シリカゲルをフラッシュカラム（０〜６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の一番上に置き、１１３を黄色の固体として得て、それを放置して凝固（０．０５７ｇ、理論値２１％）させた。
実施例３８
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン；ヒドロクロリド
Figure 2007502257
工程１
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロ−ピリジン（１１４、１．０８ｇ、６．２４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．４０５ｇ、０．３５０mmol）、２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（１．２６４ｇ、６．６２mmol）、ＤＭＦ（４０mL）及び２M Ｋ2ＨＰＯ4（２０mL、４０mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で７０℃にて４１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２００mL）とＥｔ2Ｏ（２００mL）に分配した。有機相をＨ2Ｏ（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１５（１．１９３ｇ）（６８％）を、黄色の油状物として得、それは次の工程で使用するのに充分に純粋だった。
工程２
１１５（１．１４８ｇ、４．０５mmol）、ＥｔＯＨ（１０mL）、Ｈ2Ｏ（２．５mL）及び濃ＨＣｌ（０．５mL）の溶液を８５℃に加熱し、鉄粉末（１．３７１ｇ、２４．５５mmol）を加えた。反応混合物を引き続き加熱しながら１時間撹拌し、冷却し、CELITE 521(登録商標)で濾過した。フィルターパッドをＭｅＯＨで充分に洗浄し、揮発性溶媒を真空下で除去した。赤色の残渣をＥｔＯＡｃ（５０mL）と飽和ＮａＨＣＯ3（５０mL）に分配した。有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をトルエン（１０mL）及び無水酢酸（０．４１mL）に溶解し、１００℃で２２時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性溶媒を真空下で除去した。暗黄色の残渣をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（５０〜６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１６（０．８１５ｇ、６８％）を、白色の固体として得た。
工程３
１１６（０．７８７ｇ、２．６７mmol）、ベンゼン（３０mL）、Ａｃ2Ｏ（０．７８０mL、８．２７mmol）及びＨＯＡｃ（０．３３０ｇ、３．３６mmol）の溶液を７８℃に加熱し、亜硝酸イソアミル（０．５７２mL、４．２７mmol）を加えた。反応混合物を２２時間加熱し、冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物（１．０６３ｇ）をＥｔＯＨ（２１mL）、Ｈ2Ｏ（７mL）に溶解し、ＬｉｏＨ−Ｈ2Ｏ（０．３３９ｇ、８．０８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。橙色の残渣をＥｔ2Ｏ（５０mL）と１０％ＮａＯＨ（５０mL）に分配した。水相をＥｔ2Ｏ（５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１７（０．４８４ｇ、６９％）を、淡黄色の泡状物として得た。
工程４
１１７（０．１０７ｇ、０．４０５mmol）及びＴＨＦ（４mL）の溶液に、ＮａＨ（０．０２０ｇ、０．５０mmol、鉱油中６０％分散）を加えた。３時間撹拌した後、ジメチルスルファート（０．０４０mL、０．４２mmol）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。反応をＳｉＯ2によりクエンチし、真空下で濃縮した。ＳｉＯ2をフラッシュカラム（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上に置いて、１１８（０．０２９ｇ）（２６％）を、乳白色の膜として得た。生成物をＥｔ2Ｏ（１mL）に溶解し、２．０M ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ溶液を加えた。得られた白色の懸濁液を１５分間撹拌し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、１１８のヒドロクロリド（０．０３１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
実施例３９
３５Ｓ−ＴＢＰＳ結合アッセイ
結合アッセイはK. Gee et al., Eur. J. Pharmacol 1987 136:419-423により報告されたアッセイに基づいている。
ホモジェネート調製例： ＧＡＢＡＡα1β2γ2又はＧＡＢＡＡα2β3γ2構築物のいずれかを含むＨＥＫ２９３細胞の膜の調製を、Gee et al.（上記）により以前に記載され修正された手順に従って実施した。ｐＨ７．４に調整したＤ−ＰＢＳ（カルシウム／マグネシウムを含まない）緩衝液中のＨＥＫ２９３全細胞を７，２８０xgで２０分間遠心分離した。上澄みを廃棄した後、ペレットを緩衝液中で再懸濁し、１，８２０xgで１０分間遠心分離した。その後、上澄みを廃棄し、ペレットを氷冷調製緩衝液（５０mM Tris ＨＣｌ ｐＨ７．４、４℃及び１５０mM ＫＣｌ）で再懸濁し、Brinkmann Polytron PT3000（設定６）で３０秒間均質化し、４８，０００xgで３０分間４℃にて遠心分離した。遠心分離及び均質化手順をさらに２回繰り返して合計３回行なってから、最終タンパク質濃度０．５mg／mLで膜を再懸濁した。次に最終膜調製のアリコート（３０mL）を４８，０００xgで３０分間遠心分離し、得られたペレットを必要になるまで−８０℃で保存した。
３５Ｓ−ＴＢＰＳ結合アッセイ
ＧＡＢＡＡα1β2γ2又はＧＡＢＡＡα2β3γ2構築物のいずれかを含む膜ペレットを、氷の上で解凍し、５０mM Tris ＨＣｌ ｐＨ７．４、４℃及び１５０mM ＫＣｌの１０mL中で再懸濁し，４８，０００xgで３０分間４℃にて遠心分離した。上澄みを廃棄し、ペレットをインキュベーション緩衝液（５０mM Tris ＨＣｌ ｐＨ７．４、２５℃及び１５０mM ＫＣｌ）３０mL中に約０．５mg／mLのタンパク質濃度で再懸濁した。35Ｓ−ＴＢＰＳ競合研究において、ＨＥＫ２９３膜を35Ｓ−ＴＢＰＳ（最終５nM）及びＧＡＢＡ（１μM）で、競合相手が不存在下又は存在下で、１２５μLインキューベッション緩衝液中の濃度範囲０．０１nM〜１０μMで、２時間室温（約２２℃）にてインキュベートした。非特異的結合をピクロトキシン（最終濃度１００μM）でアッセイした。０．１％ポリエチレンイミンに予め浸清し、続いて氷冷洗浄緩衝液（５０mM Tris ＨＣｌ ｐＨ７．４、４℃及び１５０mM ＫＣｌ）を用いて３×１mLで洗浄したＧＦ／Ｂフィルターを通す真空濾過により、結合反応を終了させた。結合ラジオ活性の測定を、Packard Microplate 96 well topcountシンチレーション計数計を使用して実施した。競合曲線の分析及び試験化合物のｐＩＣ50値の評価を、ソフトウエアープログラムのActivityBase及び／又はPrism (version 3.0)を用いて実施した。
Figure 2007502257
実施例４０
様々な方法で投与する対象化合物を含む医薬組成物は、この実施例に記載されたように調製することができる。
Figure 2007502257
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
Figure 2007502257
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を成形する。
Figure 2007502257
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
Figure 2007502257
活性成分を注射剤用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの充分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射剤用の水の残りで溶液を増量して、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
Figure 2007502257
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
Figure 2007502257
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、充分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、１００ｇになる充分な量の水を加えた。
鼻腔スプレー用処方（Ｇ）
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレーの処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等の不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、特許請求の範囲に定義されているように多くの変更を、特定の状況、化合物、組成物、方法、加工工程が本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよいことが、当業者により理解されるべきである。本発明の精神及び範囲から逸脱しない限りそのような変更を行ってよく、請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
本出願における全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するように、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007502257
    ｛式中、
    Ｒ1は、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒf、−ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｎ〔Ｃ（＝Ｏ）ＯＲm〕2、−Ｎ＝ＣＲfＮＲjＲk、−Ｓ（Ｏ）mＲh、ＣＯＮＲiＮＨＲo又はＣ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又はＮＲfに置き換えられることができ；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲa"Ｒb"からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ4は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＮＲa"Ｒb"、及びアリール〔Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−（ここでｍは０〜２である）、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、及び−ＮＲａ"Ｒｂ"で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される〕であり；
    Ｒfは、水素又はＣ1-10アルキルであり；
    Ｒgは、Ｃ2-10アルケニル、−ＮＨＮＨ2、シアノ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）mＲh又は−Ｘ2（Ｃ＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり；
    Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＮＲjＲkであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
    Ｒiは、Ｒo、水素、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルであり；
    Ｒj及びＲkは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキルであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ4-6アルキレン若しくは（ＣＨ2）2Ｘ1（ＣＨ2）2であり；
    Ｒmは、Ｃ1-10アルキルであり；
    Ｒoは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
    Ｘ1及びＸ2は、独立して、−Ｏ−又は−ＮＲfl−であり、ここで、それぞれの場合において、Ｒflは、独立して選択されたＲf基であるか、又はＲf及びＲflが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒf及びＲflは、その上一緒になって、Ｃ4-6アルキレン若しくは（ＣＨ2）2Ｘ1（ＣＨ2）2であることができ；
    Ｚは、Ｏ又はＮＯＲoであり；
    ｍは、０〜２の整数であり；
    ｎは、０〜ｐの整数であり、ここでｐは、３から窒素であるＡ1、Ａ2及びＡ3の数を引いた数であり；
    Ａ1、Ａ2及びＡ3は、独立してＣ又はＮであるが、但し、少なくともＡ1、Ａ2及びＡ3のうちの１つは、ＣＨ又はＣＲ4である〕で示される化合物、並びに
    それらの個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容されうる塩。
  2. Ｒ1が、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）mＲo、ＣＯＮＲiＮＨＲo又はＣ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又はＮＲfで置き換えられることができ；
    Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ3が、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲa"Ｒb"からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"が、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ4が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＮＲa"Ｒb"、及びアリール〔Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−（ここでｍは０〜２である）、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、及び−ＮＲａ"Ｒｂ"で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される〕であり；
    Ｒfが、水素又はＣ1-10アルキルであり；
    Ｒgが、Ｃ2-10アルケニルであり；
    Ｒoが、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
    Ｒiが、Ｒo、水素、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルであり；
    Ｚが、Ｏ又はＮＯＲoであり；
    ｍが、０〜２の整数であり；
    ｎが、０〜ｐの整数であり、ここでｐが、３から窒素であるＡ1、Ａ2及びＡ3の数を引いた数であり；
    Ａ1、Ａ2及びＡ3が、独立してＣ又はＮであるが、但し、少なくともＡ1、Ａ2及びＡ3のうちの１つが、ＣＨ又はＣＲ4である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、ＣＨＲfＲg、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル又はハロゲンであり；Ｒ2が、水素又はＣ1-6アルキルであり；そしてＲ3が、場合により置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）mＲh又は−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり、Ｘ2がＮＲflであり、Ｒ2が水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3が場合により置換されているアリールであり、そしてｍが２である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ1がＣＨＲfＲgであり、Ｒgが−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり、Ｒ2が水素又はＣ1-6アルキルであり、そしてＲ3が場合により置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
  6. 式Ｉ：
    Figure 2007502257
    〔式中、
    Ｒ1は、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＨＲfＲg、ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、水素、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-10シクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒf、ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｎ〔Ｃ（＝Ｏ）ＯＲm〕2、−Ｎ＝ＣＲfＮＲjＲk、−Ｓ（Ｏ）mＲh、ＣＯＮＲiＮＨＲo、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa′Ｒb′、及び−ＮＲa′Ｒb′から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa′及びＲb′は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択されるか、或いはＲ1は、Ｃ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリール又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここで、前記アリール又はアリール−Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲa"Ｒb"からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ4は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＮＲa"Ｒb"、及びアリール〔Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−（ここでｍは０〜２である）、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、及び−ＮＲａ"Ｒｂ"で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される〕であり；
    Ｒa及びＲbは、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-10カルボキシアルキル、アシル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、Ｃ1-6シアノアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択されており、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ1-10アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
    Ｒa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ1-10アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
    Ｒcは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又は−ＮＲa″′Ｒb″′であり；
    Ｒd及びＲeは、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
    Ｒc及びＲdは、一緒になって、Ｃ1-6アルキリデニル、Ｃ1-6ヘテロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキル−アルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル−アルキリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルアルキル−Ｃ1-3アルキリデニル、アリール−Ｃ1-3アルキリデニル、アリール−Ｃ1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキリデニル、及びヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−Ｃ1-3アルキリデニルから選択される二価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
    Ｒd及びＲeは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3-8シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し：
    Ｒfは、水素又はＣ1-10アルキルであり；
    Ｒgは、Ｃ2-10アルケニル、−ＮＨＮＨ2、シアノ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）mＲh又は−Ｘ2（Ｃ＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり；
    Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＮＲjＲkであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているフェニルであり；
    Ｒiは、Ｒo、水素、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルであり；
    Ｒj及びＲkは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキルであるか、又は（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ4-6アルキレン若しくは（ＣＨ2）2Ｘ1（ＣＨ2）2であり；
    Ｒmは、Ｃ1-10アルキルであり；
    Ｒoは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
    Ｘ1及びＸ2は、独立して、−Ｏ−又は−ＮＲfl−であり、ここで、それぞれの場合において、Ｒflは、独立して選択されたＲf基であるか、又はＲf及びＲflが同じ窒素原子に結合している場合、Ｒf及びＲflは、その上一緒になって、Ｃ4-6アルキレン若しくは（ＣＨ2）2Ｘ1（ＣＨ2）2であることができ；
    Ｚは、Ｏ又はＮＯＲoであり；
    ｍは、０〜２の整数であり；
    ｎは、０〜ｐの整数であり、ここでｐは、３から窒素であるＡ1、Ａ2及びＡ3の数を引いた数であり；
    Ｒa″′及びＲb″′は、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-10カルボキシアルキル、アシル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、Ｃ1-6シアノアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択されており、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ1-10アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
    Ｒa″′及びＲb″′は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基は、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基は、それぞれ、Ｃ1-10アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
    Ａ1、Ａ2及びＡ3は、独立してＣ又はＮであるが、但し、少なくともＡ1、Ａ2及びＡ3のうちの１つは、ＣＨ又はＣＲ4である〕で示される化合物、並びに
    それらの個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容されうる塩の、ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療するための医薬の製造のための使用。
  7. 式Ｉの化合物において、
    Ｒ1が、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＨＲfＲg、ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、水素、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-10シクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）mＲo、ＣＯＮＲiＮＨＲo、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールが、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa′Ｒb′及び−ＮＲa′Ｒb′から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa′及びＲb′が、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択されるか、或いはＲ1が、Ｃ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに置き換えられていることができ；
    Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリール又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここで、前記アリール又はアリールアルキルが、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ3が、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲa"Ｒb"からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"が、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ4が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＮＲa"Ｒb"、及びアリール〔Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−（ここでｍは０〜２である）、アミノスルホニル、Ｃ1-10モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-10ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、及び−ＮＲａ"Ｒｂ"で場合により置換されており、ここで、Ｒa"及びＲb"が、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル及びＣ1-9アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される〕であり；
    Ｒa及びＲbが、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-10カルボキシアルキル、アシル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、Ｃ1-6シアノアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択されており、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基が、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基が、それぞれ、アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
    Ｒa及びＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環が、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基が、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基が、それぞれ、Ｃ1-10アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
    Ｒcが、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又は−ＮＲa″′Ｒb″′であり；
    Ｒd及びＲeが、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択され、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基が、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
    Ｒc及びＲdが、一緒になって、Ｃ1-6アルキリデニル、Ｃ1-6ヘテロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキル−アルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル−アルキリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキリデニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルアルキル−Ｃ1-3アルキリデニル、アリール−Ｃ1-3アルキリデニル、アリール−Ｃ1-3アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキリデニル及びヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−Ｃ1-3アルキリデニルから選択される二価基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基が、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されているか；或いは
    Ｒd及びＲeが、それらが結合している炭素と一緒になってＣ3-8シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し：
    Ｒfが、水素又はＣ1-10アルキルであり；
    Ｒgが、Ｃ2-10アルケニルであり；
    Ｒoが、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ2-6アルケニルであるか、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されてるフェニルであり；
    Ｒiが、Ｒo、水素、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルであり；
    Ｚが、Ｏ又はＮＯＲoであり；
    ｍが、０〜２の整数であり；
    ｎが、０〜ｐの整数であり、ここでｐが、３から窒素であるＡ1、Ａ2及びＡ3の数を引いた数であり；
    Ｒa″′及びＲb″′が、それぞれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ1-10カルボキシアルキル、アシル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、ジ−Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、Ｃ1-6シアノアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクリル、Ｃ5-8ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ジフェニル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ1-3アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルとフェニル基の両方で置換されている）からなる群より独立して選択されており、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール又はヘテロアリール基が、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルオキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、前記アミノ基が、それぞれ、アルキルで場合により一置換又は二置換されているか；或いは
    Ｒa″′及びＲb″′が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環が、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-10アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-10アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、前記フェニル基が、それぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ1-10ジアルキルアミノ及びハロゲンから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アミノ基が、それぞれ、Ｃ1-6アルキルで場合により一置換若しくは二置換されているか、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基に含まれており；
    Ａ1、Ａ2及びＡ3が、独立してＣ又はＮであるが、但し、少なくともＡ1、Ａ2及びＡ3のうちの１つが、ＣＨ又はＣＲ4である、請求項６に記載の使用。
  8. 式Ｉの化合物において、
    Ｒ1が、ＣＲcＲdＲe、ＣＨＲfＲg、ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、水素、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-10シクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒo、−ＮＲfＳＯ2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）mＲo、ＣＯＮＲiＮＨＲoであるか、又はＲ1がＣ1-10アルキルであり、ここで、アルキル鎖の２又は３個の隣接していない炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲfに場合により置き換えられていることができ；
    Ｒcが、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又は−ＮＲa″′Ｒb″′であり；
    Ｒd及びＲeが、それそれ、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルチオアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
    Ｒc及びＲdが、一緒になって、Ｃ1-6アルキリデニル、Ｃ1-6ヘテロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキリデニル、Ｃ3-6シクロアルキル−アルキリデニルから選択される二価基を形成するか；又は
    Ｒd及びＲeが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3-8シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、請求項７に記載の使用。
  9. 式Ｉの化合物において、Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）mＲh又は−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり、Ｘ2がＯ又はＮＲflであり、ここでＲflが独立して選択されるＲf基であり、Ｒ2が水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3が場合により置換されているアリールであり、そしてｍが２である、請求項６に記載の使用。
  10. 式Ｉの化合物において、Ｒ1がＣＨＲfＲgであり、Ｒgが−Ｘ2Ｃ（＝Ｏ）Ｘ1Ｒfであり、Ｒ2が水素又はＣ1-6アルキルであり、そしてＲ3が場合により置換されているアリールである、請求項６に記載の使用。
  11. 前記障害が、抑うつ、不安障害、精神障害、学習若しくは認知障害、睡眠障害、痙攣性若しくは発作障害、又は疼痛である、請求項６に記載の使用。
  12. 前記化合物が、選択的セロトニン再取込みインヒビター、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、又はホスホジエステラーゼＩＶインヒビターと組み合わされる、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記のＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターが、□1サブタイプに対してα2サブタイプに選択的なモジュレーターである、請求項６に記載の使用。
  14. ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療するための医薬組成物であって、前記組成物が、請求項１の化合物の治療有効量を少なくとも１種の希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む医薬組成物。
  15. ＧＡＢＡAレセプターの正のアロステリックモジュレーターにより緩和される障害を予防又は治療するための医薬組成物であって、前記組成物が、請求項２の化合物の治療有効量を少なくとも１種の希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む医薬組成物。
  16. 選択的セロトニン再取込みインヒビター、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、又はホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを更に含む請求項１４に記載の組成物。
  17. 請求項及び明細書に実質的に記載されている化合物、薬剤の製造のための前記化合物の使用及び医薬組成物。
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