CN1972938B - 环状胺化合物 - Google Patents

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Abstract

由下式(1)表示的环状胺化合物。该化合物对α2C受体具有强效黏附抑制活性，因此可用于预防或治疗α2C受体所引起的疾病，例如抑郁症和焦虑症等疾病。(式1)(式中，X表示O、S、SO、SO2、NR2等；R1表示氢、氰基等；Ar1和Ar2各自代表芳基、杂芳基等；B环表示苯环等；n为1-10的整数；p和q各自为1或2)。

Description

环状胺化合物
技术领域
本发明涉及新的环状胺化合物及其溶剂合物、药学上可接受的盐和药物组合物。
背景技术
α2-肾上腺素受体被分成三种亚型，即α2A、α2B和α2C。最近，已建立了过量表达或者缺失α2-肾上腺素受体亚型基因的实验动物并对其进行检验。在缺失α2C基因的动物中观察到清晰的抗抑郁作用，而在过量表达这种基因的动物中观察到相反作用。因此，已经证实α2C-肾上腺素受体与抑郁症的发生密切相关(非专利文件1)。
目前，神经递质例如5-羟色胺或者去甲肾上腺素摄取抑制剂被广泛用作抑郁症的治疗药物。对这些抑制剂当中的某些药物，提示通过α2-肾上腺素受体的拮抗作用发挥它们的功效(非专利文件2和3)。α2-肾上腺素能受体阻断会增加去甲肾上腺素和5-羟色胺的释放，对抑郁症产生治疗作用。也提示α2-肾上腺素受体在胆碱能和多巴胺能神经系统上的作用对抑郁症可产生有价值的作用。
在其抗抑郁药用途已得到检验的α2-肾上腺素受体拮抗剂当中，米氮平、米安色林等已在临床上应用。然而，因为这些药物具有多种药理作用，所以副作用发生相当频繁。考虑到这些因素，人们认为α2C-肾上腺素受体抑制化合物可用作与应激有关的精神障碍的治疗药物，而且功效高，副作用少。
另一方面，氯氮平是一种非典型的抗精神分裂症药物，被认为是与常规治疗药物相比较具有最高功效的治疗药物。据信，氯氮平的作用是通过D2受体阻断作用而抑制中脑边缘多巴胺能神经系统活性的结果。氯氮平优良的功效提示可归因于阻断5-HT2A受体、D4受体或者α2-肾上腺素受体。对于其它的非典型抗精神分裂症药物例如利培酮，也报道了α2-肾上腺素受体拮抗作用参与精神分裂症的治疗(非专利文件4)。
另外，基于动物实验报道，采用D2受体拮抗剂未观察到自中侧前额皮层显著释放多巴胺，当结合使用α2-肾上腺素受体拮抗剂时，则观察到自中侧前额皮层选择性地显著释放多巴胺，并且锥体外系副作用被消除(非专利文件5)。也报道α2-肾上腺素受体拮抗剂在临床上有效用于治疗抑郁症和精神分裂症(非专利文件6和7)。
对α2C-肾上腺素受体具有亲和性的化合物可抑制D2受体阻断诱发的僵住症(非专利文件8)。另外，由于氯氮平对α2C亚型具有高亲和性，确信选择性阻断α2亚型当中的α2C-肾上腺素受体的化合物可为对阴性症状具有缓解作用和对顽固性疾病有效的用于精神分裂症的新的治疗药物。
迄今多种环状胺化合物已有报道(非专利文件9、10、11、12和13；专利文件1、2、3、4和5)。非专利文件9和10分别报道了对D2受体和5-HT2A受体的作用，非专利文件11和12分别报道了抗安非他明作用。在这些文件的任何一个中关于对α2-肾上腺素受体的作用未见描述。非专利文件13和专利文件1、2、3、4和5报道了关于α2-肾上腺素受体拮抗作用。对于在专利文件1-5中公开的部分化合物，在非专利文件13中描述了对各种α2-肾上腺素受体亚型的抑制作用。然而，在这些化合物当中难以见到α2C/α2A选择性。
[专利文件1]WO 98/45297
[专利文件2]WO 00/20421
[专利文件3]WO 00/20422
[专利文件4]WO 00/20423
[专利文件5]WO 00/37466
[非专利文件1]Sallinen等，Mol.Psychiatry.，(1999)，4(5)，443-452
[非专利文件2]Potter和Manji，Clin.Chem.，(1994)，40(2)，279-287
[非专利文件3]Sussman和Stahl，Am.J.Med.，(1996)，101(6A)，26S-36S
[非专利文件4]Hertel等，Neuropsychopharmacology，(1997)，17(1)，44-55
[非专利文件5]Hertel等，Science，(1999)，286(5437)，105-107
[非专利文件6]Van Dorth，Acta.Psychiatr.Scand.Suppl.，(1983)，302，72-80
[非专利文件7]Litman等，Br.J.Psychiatry.，(1996)，168(5)，571-579
[非专利文件8]Kalkman等，Br.J.Pharmacol.，(1998)，124(7)，1550-1556
[非专利文件9]Abou-Gharbia等，J.Med.Chem.，(1987)，30，1100-1105
[非专利文件10]Abou-Gharbia等，J.Med.Chem.，(1987)，30，1818-1823
[非专利文件11]Harbert等，J.Med.Chem.，(1980)，23，635-643
[非专利文件12]Harbert等，Molecular Pharmacol.，(1980)，17，38-42
[非专利文件13]Kennis等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，10，71-74。
发明内容
如上所述，迄今仍未提供对α2C-肾上腺素受体的结合具有强效抑制作用并且可用于预防和治疗α2C-肾上腺素受体所引起的疾病(例如抑郁症、焦虑症和精神分裂症)的新的环状胺化合物。这样的环状胺化合物的开发是合乎需要的。
作为解决以上问题的深入广泛研究的结果，本发明人发现了特殊环状胺化合物对α2C-肾上腺素受体具有强效和亚型选择性抑制活性。因此，完成了本发明。本发明的目的是提供可用于预防和治疗α2C-肾上腺素受体所引起的疾病(例如抑郁症、焦虑症和精神分裂症)的下述环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐、α2C-肾上腺素受体结合抑制剂和药物组合物。
(1)由下式(1)表示的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
Figure S05818325120061208D000041
式(1)
其中X为O、S、SO、SO2或NR2(其中R2为氢原子、C1-C12烷基、C2-C8烷酰基或C2-C13烷氧基羰基)；
当X为O、S、SO或SO2时，R1为氢原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8烷酰基、硝基或羟基；当X为NR2(其中R2如上定义)时，R1为氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8烷酰基、硝基或羟基；
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表芳基或杂芳基，其可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；或者Ar1和Ar2与它们所连接的相邻碳原子一起形成由下式(a)-(e)中任何一个所表示的基团：
Figure S05818325120061208D000051
(其中S环和T环相同或不同，并且各自代表苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，所述各环可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；Y为O、S、SO、SO2或NR3(其中R3为氢原子、C1-C12烷基、C2-C8烷酰基或C2-C13烷氧基羰基))；
B环为苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，所述各环可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；
n为1-10的整数；和
p和q相同或不同，并且各自代表1或2的整数。
(2)上述(1)的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，
其中X为O、S、SO或SO2；
R1为氢原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C7环氨基羰基、硝基或羟基；
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或咪唑基，所述各基团可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；或者Ar1和Ar2与它们所连接的相邻碳原子一起形成由下式(f)-(j)中任何一个所表示的基团：
Figure S05818325120061208D000061
(其中R4和R5相同或不同，并且各自代表氢原子、卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基或苯氧基；Y为O、S、SO、SO2或NR3(其中R3为氢原子或C1-C12烷基))；
B环为苯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环或咪唑环，所述各环可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；
n为1-5的整数；和
p和q不同，并且各自代表1或2的整数。
(3)上述(1)的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，
其中X为NR2(其中R2为氢原子或C1-C12烷基)；
R1为氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C7环氨基羰基、硝基或羟基；
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或咪唑基，所述各基团可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；或者Ar1和Ar2与它们所连接的相邻碳原子一起形成由下式(f)-(j)中任何一个所表示的基团：
Figure S05818325120061208D000071
(其中R4和R5相同或不同，并且各自代表氢原子、卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基或苯氧基；Y为O、S、SO、SO2或NR3(其中R3为氢原子或C1-C12烷基))；
B环为苯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环或咪唑环，所述各环可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；
n为1-5的整数；和
p和q不同，并且各自代表1或2的整数。
(4)上述(1)的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，
其中X为O或N；
R1为氢原子、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或氨基甲酰基；
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基，该苯基可被卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；或者Ar1和Ar2与它们所连接的相邻碳原子一起形成9H-呫吨-9-基；
B环为苯环，其中它的氢原子之一可被卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
n为2-4的整数；和
p和q不同，并且各自代表1或2的整数。
(5)上述(1)的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，
其中X为NR2(其中R2为氢原子、甲基或乙基)；
R1为氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或氨基甲酰基；
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基，该苯基可被卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
B环为苯环，其中它的氢原子之一可被卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
n为2-4的整数；和
p和q不同，并且各自代表1或2的整数。
(6)一种α2C-肾上腺素受体结合抑制剂，它包含上述(1)-(5)中任一项的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐。
(7)一种药物组合物，它包含上述(1)-(5)中任一项的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
(8)上述(7)的药物组合物，所述组合物用于预防或治疗抑郁症、焦虑症或精神分裂症。
按照本发明，能够提供新的环状胺化合物、所述化合物的溶剂合物或所述化合物的药学上可接受的盐，它们对α2C-肾上腺素受体的结合具有抑制作用并且对α2C-肾上腺素受体所引起的疾病(例如抑郁症、焦虑症或精神分裂症)是有效的。
按照本发明的优选实施方案，能够提供对α2C/α2A亚型具有高选择性的新的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐。
另外，按照本发明的优选实施方案，也能够提供对α2C-肾上腺素受体所引起的疾病(例如抑郁症、焦虑症或精神分裂症)是预防性的并且用于这些疾病治疗的α2C-肾上腺素受体结合抑制剂。
实施本发明的最佳方式
(本发明的环状胺化合物)
本发明的环状胺化合物由下式(1)表示。
式(1)
在以上式(1)中，X为O、S、SO、SO2或NR2(其中R2为氢原子、C1-C12烷基、C2-C8烷酰基或C2-C13烷氧基羰基)。优选地，X为O、S、SO、SO2或NR2(其中R2为氢原子或C1-C12烷基)。更优选地，X为O、S或NR2(其中R2为氢原子、甲基或乙基)。
当X为O、S、SO或SO2时，在以上式(1)中的R1为氢原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8烷酰基、硝基或羟基。当X为O、S、SO或SO2时，R1优选地为氢原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基或C3-C13环氨基羰基。
当X为NR2(其中R2如上定义)时，在以上式(1)中的R1为氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8烷酰基、硝基或羟基。当X为NR2(其中R2如上定义)时，R1优选地为氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基或C3-C13环氨基羰基。
在以上式(1)中的Ar1和Ar2可以相同或不同。Ar1和Ar2各自代表芳基或杂芳基，其可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；在Ar1和Ar2中芳基或杂芳基上取代基的数目优选地为1或0。
在Ar1和Ar2中芳基或杂芳基上的优选取代基为卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基或苯氧基。
或者，Ar1和Ar2与它们所连接的相邻碳原子一起可形成由下式(a)-(e)中任何一个所表示的基团。在由式(a)-(e)表示的基团中，优选由式(b)表示的基团
Figure S05818325120061208D000111
在以上式(a)-(e)中，S环和T环可以相同或不同。在以上式(a)-(e)中，S环和T环各自代表苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，所述各环可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代。优选地，在以上式(a)-(e)中的S环和T环各自代表单取代的环或非取代的环。
更优选地，在以上式(a)-(e)中的S环和T环各自代表单取代的苯环或非取代的苯环。在该情况下，由上述式(a)-(e)表示的基团分别相当于由下述式(f)-(j)表示的基团。
在式(a)-(e)中S环和T环上的优选取代基为卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基。
在式(b)和(c)中的Y为O、S、SO、SO2或NR3(其中R3为氢原子、C1-C12烷基、C2-C8烷酰基或C2-C13烷氧基羰基)。在式(b)和(c)中，Y优选地为O、S、SO、SO2或NR3(其中R3为氢原子或C1-C12烷基)。
如上所述，由式(a)-(e)表示的基团优选地分别为由式(f)-(j)表示的基团。也就是说，式(1)中的Ar1和Ar2与它们所连接的相邻碳原子一起可形成由下式(f)-(j)中任何一个所表示的基团。在由式(f)-(j)表示的基团中，优选由式(g)表示的基团。
Figure S05818325120061208D000121
在式(f)-(j)中，R4和R5可以相同或不同。在式(f)-(j)中，R4和R5各自代表氢原子、卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基或苯氧基。在式(f)-(j)中，R4和R5各自优选地为氢原子、卤素原子、C1-C12烷基或C1-C8卤代烷基，更优选地为氢原子或卤素原子。
在式(f)-(j)中的Y为O、S、SO、SO2或NR3(其中R3为氢原子或C1-C12烷基)。Y优选地为O、S、SO或NH，更优选地为O。
(式(1)中的B环)
式(1)中的B环为苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，所述各环可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代。
式(1)中B环上的取代基数目优选地为1或0。式(1)中的B环优选地为苯环、吡咯环、呋喃环、吡啶环、嘧啶环或吡嗪环。
式(1)中B环上的优选取代基为卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基。式(1)中B环上的更优选取代基为卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C12烷氧基和C1-C8卤代烷氧基。
式(1)中的n为1-10的整数。优选n为1-5的整数；更优选n为2-4的整数。
式(1)中的p和q可以相同或不同，并且各自代表1或2的整数。优选地，p为1，q为2；或者，p为2，q为1。
(取代基等的描述)
在下文，对本说明书中使用的各种取代基等进行描述。
本文使用的术语“C1-C12烷基”是指具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环己基、庚基、辛基、癸基和十二烷基。其中优选C1-C6烷基(例如甲基、乙基和丙基)。
本文使用的术语“C2-C8烷酰基”是指具有2-8个碳原子的直链、支链或环状烷酰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、环丙烷羰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基(enantyl)、辛酰基(octylyl)和环己烷羰基。其中优选C2-C4烷酰基(例如乙酰基和丙酰基)。
本文使用的术语“C2-C13烷氧基羰基”是指被具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷氧基取代的羰基，其实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基、癸氧基羰基和十二烷氧基羰基。其中优选C2-C7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)。
本文使用的术语“C2-C13烷基氨基羰基”是指被具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基取代的氨基羰基，其实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、己基氨基羰基、环己基氨基羰基、辛基氨基羰基、癸基氨基羰基和十二烷基氨基羰基。其中优选C2-C7烷基氨基羰基。
本文使用的术语“C3-C25二烷基氨基羰基”是指被两个(相同或不同)分别具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基取代的氨基羰基，其实例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二并丙基氨基羰基、二环丙基氨基羰基、丁基丙基氨基羰基、庚基甲基氨基羰基、二辛基氨基羰基和双十二烷基氨基羰基。其中优选C3-C13二烷基氨基羰基。
本文使用的术语“C3-C13环氨基羰基”是指与具有2-12个碳原子的环氨基连接的羰基，其实例包括1-氮杂环丙基(aziridyl)羰基、1-氮杂环丁基(azetidyl)羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、1-全氢氮杂
Figure S05818325120061208D000141
基羰基、1-perhydroazosylcarbonyl、1-perhydroazonylcarbonyl、1-咪唑烷基羰基、1-吡唑烷基羰基、1-哌嗪基羰基、3-噁唑烷基羰基和吗啉代羰基。其中优选C3-C7环氨基羰基。
本文使用的术语“C1-C12烷氧基”是指具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、环己氧基、庚氧基、辛氧基、癸氧基和十二烷氧基。其中优选C1-C6烷氧基。
本文使用的术语“C1-C8烷硫基”是指具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷硫基，其实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基、环己硫基和辛硫基。其中优选C1-C4烷硫基。
本文使用的术语“C1-C8烷基亚磺酰基”是指被具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基取代的亚磺酰基，其实例包括甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、环丙亚磺酰基、丁亚磺酰基、叔丁亚磺酰基、戊亚磺酰基、新戊亚磺酰基、己亚磺酰基、环己亚磺酰基和辛亚磺酰基。其中优选C1-C4烷基亚磺酰基。
本文使用的术语“C1-C8烷基磺酰基”是指被具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基取代的磺酰基，其实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、环丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、新戊磺酰基、己磺酰基、环己磺酰基和辛磺酰基。其中优选C1-C4烷基磺酰基。
本文使用的术语“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中优选氟原子、氯原子或溴原子。
本文使用的术语“C1-C8卤代烷基”是指被1-3个卤素原子取代的具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其实例包括三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、4，4，4-三氟丁基、3-氯丙基和4-溴丁基。其中优选C1-C4卤代烷基。
本文使用的术语“C7-C26芳烷基”是指被1-3个苯基或吡啶基取代的具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基(这些取代基可以相同或不同)，其实例包括苄基、苯乙基、4，4-二苯基丁基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基和三苯甲基。其中优选C7-C13芳烷基。
本文使用的术语“C2-C8烯基”是指具有2-8个碳原子的直链、支链或环状烯基，其实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环丁烯基、己二烯基和辛烯基。其中优选C2-C4烯基。
本文使用的术语“C2-C8炔基”是指具有2-8个碳原子的直链、支链或环状炔基，其实例包括乙炔基、丙炔基、戊二基、己炔基和辛炔基。其中优选C2-C4炔基。
本文使用的术语“C1-C8卤代烷氧基”是指被例如1-3个卤素原子取代的具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，其实例包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、3-氯丙氧基和4-溴丁氧基。其中优选C1-C4卤代烷氧基。
本文使用的术语“C1-C12烷基氨基”是指被具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基取代的氨基，其实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基、环己基氨基、庚基氨基、辛基氨基、癸基氨基和十二烷基氨基。其中优选C1-C6烷基氨基。
本文使用的术语“C2-C24二烷基氨基”是指被两个具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基(相同或不同)取代的氨基，其实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二环丙基氨基、丁基丙基氨基、庚基甲基氨基、二辛基氨基和双十二烷基氨基。其中优选C2-C12二烷基氨基。
本文使用的术语“C2-C12环氨基”是指具有2-12个碳原子的环氨基，其实例包括1-氮杂环丙基(aziridyl)、1-氮杂环丁基(azetidyl)、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-全氢氮杂
Figure S05818325120061208D000161
基、1-perhydroazosyl、1-perhydroazonyl、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌嗪基、3-噁唑烷基和吗啉代。其中优选C2-C6环氨基。
本文使用的术语“芳基”是指通过去掉连接于所述环的一个氢而衍生自芳族烃环的基团，其实例包括苯基、甲苯基和萘基。其中优选苯基和萘基。
本文使用的术语“杂芳基”是指在其环上具有1-4个任意选自氧、硫和氮原子的原子的单环或稠合芳族环，其实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基和萘啶基。
(本发明环状胺化合物的具体实例)
本发明环状胺化合物的具体实例包括但不限于下列化合物。
化合物1：5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酸甲酯；
化合物2：5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酸；
化合物3：5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酰胺；
化合物4：5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊腈；
化合物5：5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基戊腈；
化合物6：5-(3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[2，3-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物7：5-(3，4-二氢-[1]-苯并噻吩并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物8：2，2-二苯基-5-(1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-戊腈；
化合物9：5-(5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物10：5-(8-氟-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物11：5-(8-氯-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物12：5-(8-甲基-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物13：5-(8-甲氧基-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物14：2，2-二苯基-5-(8-三氟甲氧基-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-戊腈；
化合物15：2-(4，4-二苯基丁基)-1，2，3，4-四氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶；
化合物16：9-[3-(3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-丙基]-9H-呫吨-甲腈；
化合物17：4-(3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-丁腈；
化合物18：6-(3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-己腈。
本发明环状胺化合物可为其溶剂合物或其药学上可接受的盐。在下文，本文使用的术语“本发明化合物”往往包括本发明环状胺化合物、其溶剂合物和其药学上可接受的盐。
在本说明书中，所述溶剂合物的实例包括药学上可接受的溶剂合物例如水合物。当暴露在空气中或重结晶时，本发明环状胺化合物可吸收水分。结果，所述化合物可被所吸收的水覆盖或者变为水合物。本发明环状胺化合物的溶剂合物也包括这样的水合物。
在本说明书中，所述药学上可接受的盐的实例可包括酸加成盐例如无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐或者硝酸盐)、磺酸盐(如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和有机酸盐(如草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐或马来酸盐)；氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐；无机盐(例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐)或铵盐；与有机碱的盐例如三乙胺盐、二异丙胺盐或环己胺盐。其中，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、钠盐、钾盐、铵盐或三乙胺盐是合适的。优选使用钠盐、盐酸盐或硫酸盐；更优选使用盐酸盐。应该指出的是，本发明化合物也包括其在体内通过代谢作用转化为本发明化合物的化合物，所谓的前药。
本发明环状胺化合物可具有异构体例如顺式-和反式-异构体。本发明环状胺化合物包括这样的异构体以及所述环状胺化合物的混合物并且这样的异构体以任何比例包含在内。所述环状胺化合物可具有不对称中心。在该情况下，可存在各种光学异构或构型的化合物。因此，本发明的化合物可作为不同的光学活性物质，(+)和(-)，及外消旋体或(±)混合物存在。当本发明化合物具有两个以上不对称中心时，也可存在衍生于各光学异构的非对映体。本发明环状胺化合物包括以任何比例存在的所有这些类型。非对映体可通过本领域技术人员熟知的方法例如分步结晶拆分，并且光学活性物质可通过用于该目的熟知的有机化学技术得到。
(本发明化合物的制备方法)
本发明化合物可通过已知的有机化学技术来制备。例如，本发明化合物可按照在以下反应流程中所示的任何方法制备。
在以下描述的反应流程1-5中，Ar1、Ar2、n、X、p、q和B环如上定义；R6为C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基或C2-C12环氨基；R7为常规羟基保护基；Z为卤素原子(例如氯原子、溴原子或碘原子)或离去基团(例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)。
(反应流程1)
在下文，描述了本发明化合物的制备方法，如以下反应流程1所示。该制备方法为用化合物(2)制备本发明化合物(8)的方法。
Figure S05818325120061208D000201
(步骤1)
步骤1为用羧基取代化合物(2)的羟基从而得到化合物(3)的步骤。按照例如通在Takahashi Y.等，Chemistry letters，1985，1733-1734中公开的方法，可以使化合物(2)转化为化合物(3)。化合物(2)是已知的化合物，或者是易于从已知化合物合成的化合物。
(步骤2)
步骤2为使化合物(3)酯化或酰胺化从而得到化合物(4)的步骤。关于步骤2中的酯化方法，可以使用在羧酸常规酯化中所采用的条件。例如，所述酯化可按照在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis《有机合成中的保护基》中描述的方法实现。关于步骤2中的酰胺化方法，可以使用在羧酸常规酰胺化中所采用的条件。例如，羧酸转化为酰卤例如酰氯或酰溴后与胺反应的方法；自羧酸和氯代碳酸酯等得到的混合酸酐与胺反应的方法；羧酸转化为活性酯例如1-苯并三唑基酯或琥珀酰亚胺基酯后与胺反应的方法；或者可以使用在脱水缩合剂存在下羧酸与胺反应的方法。所有这些反应都可以在碱存在或不存在下于惰性溶剂中进行。
当在步骤2中使用脱水缩合剂时，其实例包括3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二苯氧基磷酰叠氮和羰基二咪唑。必要时，可以使用活化剂，例如1-羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺。
当在步骤2中使用碱时，其实例包括有机胺，例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺；和无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钠。
在步骤2中使用的惰性溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；水；和它们的混合物。
(步骤3)
步骤3为使化合物(4)与化合物(5)在碱存在下于惰性溶剂中反应后除去保护基R7从而得到化合物(6)的步骤。化合物(5)是已知的化合物，或者是易于从已知化合物合成的化合物。化合物(5)中的R7为常规羟基保护基，其实例包括四氢吡喃基、甲氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基和苯甲酰基。
在步骤3中使用的碱的实例包括无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠或氢化钾；金属氨基化物，例如氨基化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或二异丙基氨基化锂；醇盐，例如甲醇钠或叔丁醇钾；和有机碱，例如三乙胺或吡啶。
在步骤3中使用的惰性溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；水；和它们的混合物。
在步骤3中的脱保护可通过有机合成化学领域的熟知方法实施。例如，可以采用以下文献中描述的方法：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护基》或JohnWiley和Sons：J.F.W.McOmis，Protective Groups in Organic Chemistry《有机化学中的保护基》。
(步骤4)
步骤4为在化合物(6)与化合物(7)之间实施缩合反应从而得到本发明化合物(8)的步骤。化合物7是已知的化合物，或者是可按照例如在以下文献中记载的方法易于从已知化合物合成的化合物：Cattanach等，J.Chem.Soc.(C)，(1971)，53-60；Capps等，J.Am.Chem.Soc.，(1953)，75，697-699；Jaen等，J.Heterocycl.Chem.，(1987)，24，1317-1319；Campaigne等，J.Heterocycl.Chem.，(1979)，16(7)，1321-1324。
关于步骤4中的缩合反应，可以采用诸如以下的方法：在碱存在或不存在下，使化合物(6)与卤化剂或磺酰化试剂在惰性溶剂中反应，从而使羟基转化为合适的离去基团，然后在碱存在或不存在下，在惰性溶剂中实施缩合反应。必要时，可以向反应物中加入溴化钠、碘化钾等。
当在步骤4中使用卤化剂时，其实例包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯、五氯化磷和四溴化碳-三苯基膦。
当在步骤4中使用磺酰化试剂时，其实例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)。
当在步骤4中使用碱时，其实例包括有机胺，例如吡啶或三乙胺；和无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钠。
在步骤4中使用的惰性溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；水；和它们的混合物。
(步骤4-1的另一个实施方案)
或者，也可以通过使化合物(6)与有机磷化合物(例如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯等在惰性溶剂中反应而得到化合物(8)。惰性溶剂的实例包括醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；和它们的混合物。
(步骤4-2的另一个实施方案)
或者，也可以通过在惰性溶剂中，使化合物(6)的羟基氧化而使其转化为醛，然后在酸存在或不存在下，使生成的化合物(6)与还原剂在惰性溶剂中反应，得到化合物(8)。所述氧化可通过使醇氧化为醛的常规方法实施，例如使用二甲基亚砜与活化剂(例如草酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺或二氯己基碳二亚胺)的方法；使用四正丙基过钌酸铵(VII)与N-甲基吗啉氧化物的方法；或者使用高碘酸例如Dess-Martin试剂(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1H)-酮)的方法。例如，所述氧化可按照在S.D.Burke和R.L.Danheiser，Oxidizing and Reducing Agents(氧化与还原剂)中描述的方法实施。在该步骤中使用的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸。在该步骤中使用的还原剂的实例包括硼型还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化锂。在该步骤中使用的惰性溶剂的实例包括醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；和它们的混合物。
(本发明化合物取代基的转化-1)
通过已知方法转化本发明化合物的取代基，能够得到另一种本发明化合物。例如，当式(1)中的R1为本发明化合物中的烷氧基羰基时，通过已知方法使所述烷氧基羰基转化为羧基，能够得到式(1)中的R1为羧基的另一种本发明化合物。
为了使式(1)中的R1烷氧基羰基转化为羧基，式(1)中的R1为烷氧基羰基的本发明化合物可以用酸或碱水解。在水解中使用的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、稀硫酸、浓硫酸、硝酸或磷酸；和有机酸，例如三氟乙酸或三氟甲磺酸。在水解中使用的碱的实例包括无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾；和有机碱，例如叔丁醇钾。
(本发明化合物取代基的转化-2)
另外，当式(1)中的R1为本发明化合物中的羧基时，通过已知方法使所述羧基转化为氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或环氨基羰基，能够得到式(1)中的R1为氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或环氨基羰基的另一种本发明化合物。
为了使式(1)中的R1羧基转化为氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或环氨基羰基，式(1)中的R1为羧基的本发明化合物可被酰胺化。作为所述酰胺化的方法，可以采用使羧酸酰胺化的常规方法；因此，可以采用在步骤2中所描述的方法。
(反应流程2)
在下文，描述了本发明化合物的制备方法，如以下反应流程2中所示。该制备方法为通过使本发明化合物(9)中的氨基甲酰基转化为氰基用于制备本发明化合物(10)的方法。
Figure S05818325120061208D000241
(步骤5)
简单地说，通过使化合物(9)与脱水剂在碱存在或不存在下于惰性溶剂中反应能够得到化合物(10)。
当在步骤5中使用碱时，其实例包括有机胺，例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺；和无机碱，例如碳酸钾或碳酸氢钠。
在步骤5中使用的脱水剂的实例包括三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、苯甲酸酐、亚硫酰氯、磷酰氯或五氧化二磷。
在步骤5中使用的惰性溶剂的实例包括醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；和它们的混合物。
(反应流程3)
在下文，描述了本发明化合物的制备方法，如以下反应流程3中所示。该制备方法为用于自化合物(2)或化合物(4)制备本发明化合物(10)的方法。
(步骤6)
步骤6为在化合物(2)与金属氰化物(例如氰化钠、氰化钾或氰化铜)之间实施缩合反应从而得到化合物(11)的步骤。
例如，通过化合物(2)与卤化剂或磺酰化试剂在碱存在或不存在下于惰性溶剂中反应的方法，从而使羟基转化为合适的离去基团，然后在碱存在或不存在下于惰性溶剂中实施缩合反应，可实施步骤6中的缩合反应。必要时，可以向反应物中加入溴化钠、碘化钾等。
当在步骤6中使用卤化剂时，其实例包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯、五氯化磷和四溴化碳-三苯基膦。
当在步骤6中使用磺酰化试剂时，其实例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)。
当在步骤6中使用碱时，其实例包括有机胺，例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺；和无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钠。
在步骤6中使用的惰性溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；水；和它们的混合物。
(步骤7)
步骤7为使R6＝NH2的化合物(4)转化为化合物(11)的步骤。在该步骤中，可以使用与对反应流程2步骤5描述的相同条件。
(步骤8)
步骤8为使化合物(11)转化为化合物(12)的步骤。在该步骤中，可以使用与对反应流程1步骤3描述的相同条件(例如在J.Med.Chem.，1985，11621-1628中公开的条件)。
(步骤9)
步骤9为通过使化合物(12)与化合物(7)反应得到本发明化合物(10)的步骤。在该步骤中，可以使用与对反应流程1步骤4描述的相同条件。
(反应流程4)
在下文，描述了本发明化合物的制备方法，如以下反应流程4中所示。该制备方法为用于自化合物(8)制备本发明化合物(13)的方法。
(步骤10)
步骤10为通过使化合物(13)与化合物(7)在碱存在或不存在下于惰性溶剂中反应得到化合物(14)的步骤。化合物(13)是已知的化合物，或者是易于从已知化合物合成的化合物。
当在步骤10中使用碱时，其实例包括有机胺，例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺；和无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钠。
在步骤10中使用的惰性溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；水；和它们的混合物。
(步骤11)
步骤11为通过使化合物(14)与锂试剂或格氏试剂(16)于惰性溶剂中反应得到本发明化合物(15)的步骤。
在步骤10中使用的惰性溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；水；和它们的混合物。
当在步骤11中使用锂试剂时，所述试剂由式Ar1-Li表示(其中Ar1如先前定义)。所述锂试剂的具体实例包括苯基锂、4-氟苯基锂、3-氟苯基锂、2-氟苯基锂、4-甲基苯基锂、3，4-二氯苯基锂、4-甲氧基萘基锂和4-吡啶基锂。
当在步骤11中使用格氏试剂时，所述试剂由式Ar1-MgW表示(其中Ar1如先前定义，W为氯原子、溴原子或碘原子)。所述格氏试剂的具体实例包括苯基溴化镁、4-氟苯基溴化镁、3-氟苯基氯化镁、2-氟苯基碘化镁、4-甲基苯基溴化镁、3，4-二氯苯基氯化镁、4-甲氧基萘基碘化镁和4-吡啶基溴化镁。
(步骤12)
步骤12为使化合物(15)转化为本发明化合物(8)的步骤。在该步骤中，可以使用与对反应流程1步骤1和2描述的相同条件。
(反应流程5)
在下文，描述了本发明化合物的制备方法，如以下反应流程5中所示。该制备方法为通过在化合物(16)与化合物(7)之间实施缩合反应用于制备本发明化合物(17)的方法。
(步骤13)
简单地说，在碱存在或不存在下，在惰性溶剂中，在化合物(16)与化合物(7)之间实施缩合反应，能够得到本发明化合物(17)。化合物(16)是已知的化合物，或者是易于从已知化合物合成的化合物。
当在步骤13中使用碱时，其实例包括有机胺，例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺；和无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钠。
在步骤13中使用的惰性溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，例如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳烃，例如甲苯或苯；卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；乙腈；水；和它们的混合物。
在每个上述步骤中，在所述反应中所使用的化合物和溶剂的量、反应时间、反应系统的温度和压力等，都可以依所述步骤而进行适当地选择。另外，在每一个步骤中所得到的化合物可以用例如重结晶、再沉淀或采用色谱法纯化等常规纯化方法进行纯化。
(本发明化合物的医药用途)
如以下描述的实施例所述，本发明化合物对α2C-肾上腺素受体的结合具有强效抑制作用，并且在本发明的优选实施方案中对α2C/α2A亚型显示高选择性。因此，本发明化合物可有效用于预防和治疗α2C-肾上腺素受体所引起的疾病(例如抑郁症、焦虑症和精神分裂症)。更具体地讲，本发明化合物可用作药物，例如α2C-肾上腺素受体结合抑制剂，或者上述疾病的预防药或治疗药。本发明化合物可单独给药或与药学上或药理学上可接受的载体或稀释剂联合给药。当本发明化合物作为α2C-肾上腺素受体结合抑制剂或者上述疾病的预防药或治疗药给药时，本发明化合物可口服或胃肠外给药而不用任何配制。或者，本发明化合物可在配制为含有所述化合物作为活性组分的制剂后口服或胃肠外给药。胃肠外给药可通过静脉内注射实施。
当以上提及的制剂口服给药时，本发明化合物可以通过使本发明化合物与稀释剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣、表面活性剂、增塑剂、着色剂、矫味/芳香剂等混合而制成的颗粒剂、胶囊剂、片剂、药用滴剂、糖锭剂、硬糖、散剂、气雾剂等形式给药。可以对这样的制剂进行适当加糖或矫味。当以上提及的制剂胃肠外给药时，本发明化合物可以注射剂、滴剂、滴眼剂、霜剂、贴剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂等形式给药。本发明化合物可通过常规方法配制为制剂。
可用于这些制剂的赋形剂的实例包括甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、白糖、乳糖、结晶纤维素、结晶纤维素/羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、α-环糊精、β-环糊精、羧基乙烯基聚合物、轻质硅酸酐、氧化钛、偏硅酸铝镁、聚乙二醇和中链脂肪酸甘油三酯。
可用于这些制剂的崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠/A型(actizol)、淀粉、结晶纤维素、羟丙基纤维素和部分预胶化淀粉。
可用于这些制剂的粘合剂的实例包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、琼脂、西黄蓍胶、藻酸钠和丙二醇藻酸酯。
可用于这些制剂的润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚氧乙烯硬脂酸酯、十六烷醇、滑石粉、硬化油、蔗糖脂肪酸、二甲硅油、微晶蜡、蜂蜡和白蜂蜡。
可用于这些制剂的抗氧剂的实例包括二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、α-生育酚和枸橼酸。
可用于这些制剂的包衣的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酞纤维素、聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和紫胶。
可用于这些制剂的表面活性剂的实例包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和蔗糖脂肪酸酯。
可用于这些制剂的增塑剂的实例包括枸橼酸三乙酯、甘油三醋酸酯和十六烷醇。可用于这些制剂的着色剂的实例包括焦油颜料和氧化钛。可用于这些制剂的矫味/芳香剂的实例包括枸橼酸、己二酸、抗坏血酸和薄荷脑。
当本发明化合物口服给药时，所述化合物可以例如每次给药1-2000mg的剂量每天给药1-6次。当本发明化合物胃肠外给药时，所述化合物可以例如每次给药0.1-500mg的剂量每天给药1-6次。本发明化合物的剂量水平可依所治疗患者的年龄、体重和症状而适当调整。
(实施例、参考实施例和试验实施例)
下面将参照下述参考实施例、实施例和试验实施例，对本发明进行具体描述。然而，本发明并不限于这些实施例。
参考实施例1
双(4-氟苯基)甲醇的合成
使4-氟溴苯(19.26g)的四氢呋喃(280ml)溶液冷却至-78℃，在10分钟或更长时间内，边搅拌边向该溶液中滴加正丁基锂(2.66M正己烷溶液；42ml)。搅拌反应混合物1小时，同时保持该温度。然后，在10分钟或更长时间内，边搅拌边向该溶液中滴加4-氟苯甲醛(12.42g)。搅拌反应混合物2小时，同时保持该温度。接着，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后使之升至室温。减压除去四氢呋喃，所得残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，从而得到标题化合物(8.28g)。
参考实施例2
2，2-双(4-氟苯基)乙酸的合成
向置于冰浴中的浓硫酸(440ml)中缓慢加入在参考实施例1中得到的双(4-氟苯基)甲醇(10.97g)。然后，在50分钟内向其中滴加甲酸(120ml)。接着，使反应混合物升至室温，放置17小时，倒入冰(5升)中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物用己烷固化，从而得到标题化合物(6.36g)。
参考实施例3
2，2-双(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的合成
Figure S05818325120061208D000322
(1)将浓硫酸(1.5ml)加入到2，2-双(4-氟苯基)乙酸(6.2g；在参考实施例2中得到)的甲醇(60ml)溶液中，搅拌该混合物30分钟。将该反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并干燥，从而得到2，2-双(4-氟苯基)乙酸甲酯(6.35g)。
(2)将四氢呋喃(3ml)加入到氢化钠(0.60g)中以制备悬浮液。在室温下，边搅拌边向该悬浮液中滴加2，2-双(4-氟苯基)乙酸甲酯(3.93g；在以上(1)中得到)的二甲基亚砜(15ml)溶液。接着，在室温下，边搅拌边向其中滴加2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.35g)的二甲基亚砜(10ml)溶液。搅拌所得反应混合物1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，从而得到2，2-双(4-氟苯基)-5-(2-四氢吡喃基氧基)戊酸甲酯(4.45g)。
(3)将甲醇(25ml)加入到在以上(2)中得到的2，2-双(4-氟苯基)-5-(2-四氢吡喃基氧基)戊酸甲酯(4.04g)中以制备溶液，向该溶液中加入对甲苯磺酸(0.50g)并搅拌混合物3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，然后减压浓缩。向所得残余物中加入水(5ml)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，从而得到标题化合物(3.05g)。
实施例1
5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酸甲酯(化合物1)的合成
Figure S05818325120061208D000331
(1)将四氢呋喃(20ml)加入到在参考实施例3中得到的2，2-双(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯(3.0g)中以制备溶液，边搅拌边向其中加入四溴化碳(3.14g)。搅拌所得混合物5分钟。然后，向其中加入三苯基膦(2.48g)并搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，从而得到2，2-双(4-氟苯基)-5-溴戊酸甲酯(2.46g)。
(2)向在以上(1)中得到的2，2-双(4-氟苯基)-5-溴戊酸甲酯(1.72g)中，加入异丙醇(7ml)、二异丙基乙胺(1.45g)和1，2，3，4-四氢苯并[4，5]呋喃并[3，2-C]吡啶盐酸盐(0.94g)并在110℃下搅拌15小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩并干燥。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，从而得到标题化合物(1.77g)。
测量如此获得的化合物的NMR。测量结果如下。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.42-7.39(m，1H)7.34-7.31(m，1H)7.26-7.18(m，6H)7.02-6.95(m，4H)3.69(s，3H)3.49(s，2H)2.82-2.79(br.s，4H)2.58(t，J＝7.15Hz，2H)2.44-2.39(m，2H)1.39-1.34(m，2H)
实施例2
5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酸(化合物2)盐酸盐的合成
将浓盐酸(15ml)加入到在实施例1中得到的5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酸甲酯(1.0g)中，在150℃下搅拌所得混合物3.5小时。反应混合物在室温下放置冷却并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，然后溶于甲醇(5ml)中。向该溶液中加入4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(1.5ml)。搅拌混合物，然后减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯结晶，从而得到标题化合物(0.18g)。
实施例3
5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酰胺(化合物3)盐酸盐的合成
Figure S05818325120061208D000342
(1)将二甲基甲酰胺(2ml)加入到在实施例2中得到的5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酸盐酸盐(0.3g)中以制备悬浮液。向所得悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.15g)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(0.15g)。在室温下搅拌混合物15分钟。然后，向其中加入28％氨水溶液，随后搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，经过滤收集沉积的固体。所得的粗品晶体用硅胶柱色谱法纯化，从而得到5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酰胺(0.19g)。
(2)将乙酸乙酯(2ml)加入到在以上(1)中得到的5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酰胺(0.06g)中以制备溶液。向所得溶液中加入4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(0.07ml)。搅拌混合物，然后减压浓缩。所得残余物用乙醚结晶，从而得到标题化合物(0.017g)。
实施例4
5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊腈(化合物4)盐酸盐的合成
Figure S05818325120061208D000351
将1，4-二噁烷(2.5ml)和吡啶(0.04g)加入到在实施例3中得到的5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-双(4-氟苯基)戊酰胺(0.1g)中。使混合物在冰浴中冷却至0℃，边搅拌边向其中滴加三氟乙酸酐(0.05g)。然后，使混合物在30分钟内升至室温并搅拌15分钟。将该反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，然后溶于乙酸乙酯(3ml)中，以制备溶液。向该溶液中加入4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(0.1ml)，然后搅拌并减压浓缩。所得残余物用乙醚结晶，从而得到标题化合物(0.134g)。
实施例5
5-(3，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)基)-2，2-二苯基戊腈(化合物5)盐酸盐的合成
将5-溴-2，2-二苯基戊腈(1.08g)和1，2，3，4-四氢苯并[4，5]呋喃并[3，2-C]吡啶盐酸盐(0.72g)悬浮于甲醇(1.72ml)中。向该悬浮液中加入二异丙基乙胺(1.11g)，然后搅拌下加热回流40小时。减压浓缩反应混合物。所得残余物用硅胶色谱法纯化，然后溶于乙醇(5ml)中，以制备溶液。向该溶液中加入4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(0.73ml)，然后搅拌并减压浓缩。所得残余物用乙醇(4ml)结晶，从而得到标题化合物(0.85g)。
(实施例6-18)
化合物6-18或其盐(参见下表1)以与在实施例5中描述的相同方法得到。具体地讲，合成了下列化合物。
化合物6：5-(3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[2，3-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物7：5-(3，4-二氢-[1]-苯并噻吩并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈(盐酸盐)；
化合物8：2，2-二苯基-5-(1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-戊腈(盐酸盐)；
化合物9：5-(5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2，2-二苯基-戊腈(盐酸盐)；
化合物10：5-(8-氟-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；
化合物11：5-(8-氯-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈(盐酸盐)；
化合物12：5-(8-甲基-3，4-二-氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈(盐酸盐)；
化合物13：5-(8-甲氧基-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈(盐酸盐)；
化合物14：2，2-二苯基-5-(8-三氟甲氧基-3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-戊腈(盐酸盐)；
化合物15：2-(4，4-二苯基丁基)-1，2，3，4-四氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶(盐酸盐)；
化合物16：9-[3-(3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-丙基]-9H-呫吨-甲腈(盐酸盐)；
化合物17：4-(3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-丁腈；
化合物18：6-(3，4-二氢-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-己腈。
各实施例中得到的化合物的结构、物理性质等参数见下表1。
表1
Figure S05818325120061208D000381
表1(续)
注释：free表示游离。
试验实施例1：α2-肾上腺素受体结合实验
(1)α2C-肾上腺素受体结合实验
根据在Uhlen等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1994)，1558-1565中描述的方法改进的方法实施本实验。简单地说，把表达人α2C-肾上腺素受体的COS-1细胞与含12.5mM氯化镁和1mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)一起匀浆。所得匀浆在4℃以48000xg离心20分钟，共两次。把沉淀悬浮于含12.5mM氯化镁和1mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，得到蛋白质浓度为150μg/ml。该悬浮液作为粗膜样品用于结合实验。使粗膜样品(0.5ml，75μg蛋白质)与[3H]MK912(最终浓度0.08nM)在25℃反应60分钟。反应完成后，采用细胞收集器，在预先浸没在0.3％聚乙烯亚胺中的GF/B玻璃纤维滤膜上，把反应混合物真空过滤2小时，用于结合实验。把滤液装入含8ml Aquasol 2的玻璃小瓶中，用液体闪烁计数器测量其放射性。在10μM rauwolcine存在下的结合量看作非特异性结合。用在10μM rauwolcine不存在下的总结合减去非特异性结合得到的值看作特异性结合。把各试验化合物溶于100％二甲基亚砜溶液中，加入到同时含有[3H]MK912的膜样品上。根据0.1nM-1μM浓度的抑制曲线计算出IC50值。结果见下表2。
(2)α2A-肾上腺素受体结合实验
根据在Uhlen等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1994)，1558-1565中描述方法的改进方法实施本实验。简单地说，把表达人α2A-肾上腺素受体的COS-7细胞与含12.5mM氯化镁和1mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)一起匀浆。所得匀浆在4℃以48000xg离心20分钟，共两次。把沉淀悬浮于含12.5mM氯化镁和1mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，得到蛋白质浓度为200μg/ml。该悬浮液作为粗膜样品用于结合实验。使粗膜样品(0.1ml，20μg蛋白质，反应体积0.2ml)与[3H]MK912(最终浓度1nM)在25℃反应60分钟。反应完成后，采用Filtermate收集器，在预先浸没在0.3％聚乙烯亚胺中的GF/C玻璃滤板上，把反应混合物真空过滤2小时。把Microscinti-0(40μl)加入到板上，用TopCount(PerkinElmer)测量放射性。在10μM rauwolcine存在下的结合量看作非特异性结合。用在10μM rauwolcine不存在下的总结合减去非特异性结合得到的值看作特异性结合。把各试验化合物溶于100％DMSO溶液中，加入到同时含有[3H]MK912的膜样品上。根据0.1nM-10μM浓度的抑制曲线计算出IC50值。结果见下表2。
表2
Figure S05818325120061208D000411
如表1和表2所示，本发明的化合物对α2C-肾上腺素受体的结合具有高选择性抑制作用。
工业实用性
本发明的化合物作为新的环状胺化合物、其溶剂合物或药学上可接受的盐在化学和药理学上均具有实用性。
因为本发明的化合物尤其对α2C-肾上腺素受体的结合具有抑制作用，所以该化合物可有效用作预防或治疗α2C-肾上腺素受体所引起的疾病例如抑郁症、焦虑症或精神分裂症的药物。

Claims (3)

1.一种由下式(1)表示的环状胺化合物或其药学上可接受的盐：
式(1)
其中X为O、S或NR2，其中R2为氢原子或甲基；
当X为O或S时，R1为氢原子、氰基、羧基、C2-C7烷氧基羰基或氨基甲酰基；当X为NR2且其中R2如上定义时，R1为氰基、羧基、C2-C7烷氧基羰基或氨基甲酰基；
Ar1和Ar2相同或不同，各自代表未取代或被1个卤素原子取代的苯基，或者Ar1和Ar2和与它们连接的相邻碳原子一起形成由下式表示的基团：
B环为苯环，其未被取代或被1个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基；
n为2-4的整数；和
p为2，q代表1。
2.一种α2C-肾上腺素受体结合抑制剂，它包含权利要求1的环状胺化合物或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，它包含权利要求1的环状胺化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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