KR20020079730A - 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도 - Google Patents

노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

(화학식 I)
화학식 (I)의 화합물, 이때, R1-R8은 본원에 기재한 바와 같으며 R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물이 본원에서 제공된다. 상기 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 데 특히 유용하다.

Description

노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기 위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도{ARYL- AND HETEROARYL-SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINES AND USE THEREOF TO BLOCK REUPTAKE OF NOREPINEPHRINE, DOPAMINE AND SEROTONIN}
세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린은 뇌에서 신경 자극의 전달에 참여하는 중요한 화학 전달자로 알려져 있다. 이들 전달자는 시냅스전 세포 상의 특정 부위에서 유리되고, 시냅스후 세포 상의 특정 부위에서 수용되어 자극 전달을 완성한다. 이어서, 이러한 효과는 물질대사 또는 시냅스전 세포로 흡수에 의해 종결된다. 뇌에서 이들 화학 전달자의 시냅스전세포(pre-synaptosomal) 흡수를 차단할 수 있는 약물은 감소된 수준의 이들 화학 전달자와 관련된 장애를 경감시키는데 유용하다. 예를들면, 공지의 세로토닌 재흡수 억제제인 둘록세틴 및 플루옥세틴은 우울증, 비만 및 강박 장애의 치료에 유용하다고 밝혀졌다(Wong, 등. 미국특허제5,532,244호). 또한, Moldt 등의 미국특허 제5,444,070호는 우울증, 파킨슨증, 약물 중독 및/또는 남용, 코카인 및/또는 암페타민 중독 및/또는 남용의 치료에 있어서 도파민 재흡수 억제제의 용도를 개시하고 있다. 또한, Freedman 등의 미국특허 제6,136,803호는 환자의 우울증 치료에 유용한 시냅스성 노르에피네프린 또는 세로토닌 흡수 억제제를 기재하고 있다. 게다가, Norden의 미국특허 제5,789,449호는 분노, 거부 민감성 및 정신적 또는 신체적 에너지 결여로 구성된 정신질환 증상을 치료하는데 있어서 세로토닌 재흡수 억제제의 용도를 기재하고 있다. 또한, Foster 등의 미국특허 제4,902,710호는 인간의 흡연 또는 음주 욕구를 억제하는데 있어서 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제의 용도를 개시하고 있다. 따라서, 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌의 재흡수를 차단하는 신규 화합물을 개발하고자 하는 요구가 계속 지속되고 있다.
세로토닌 또는 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 화합물은 또한 병용 요법에 사용하여 왔다. 예를들면, Glatt 등의 미국특허 제6,121,261호는 환자의 주의력 결핍 장애를 치료하기 위해 뉴로키닌-1 수용체 길항제와 함께 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 또는 노르에피네프린 흡수 억제제를 병용하는 것을 개시하고 있다.
또한, Hohenwarter의 미국특허 제4,843,071호는 환자의 비만, 약물 남용 또는 수면발작 치료에 있어서 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 노르에피네프린 전구체의 용도를 개시하고 있다. 게다가, Wong 등의 미국특허 제5,532,244호는 뇌에서 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 이용성을 증가시키기 위해 세로토닌 1A 수용체 길항제와 함께 세로토닌 재흡수 억제제를 병용하는 것을 기재하고 있다.
각종 신경장애 및 정신질환 치료시 화합물이 특정 신경화학물질들을 선택적으로 차단하고 다른 것들은 차단하지 않도록 할 수 없기 때문에 다수의 부작용을 특징으로 하고 있다. 예를들면, ADHD는 취학 아동의 3-6%가 걸리는 질환이고, 또한 일정 비율(percentage)의 성인에게서도 인지되어 있다. ADHD는 학교 및 직장에서의 능률을 방해할 뿐만아니라, 분노 장애, 우울증, 행실 장애 및 약물 남용과 같이 후속적인 발병에 중요한 위험 요인이다. 최근 치료 요법은 정신자극제를 필요로 하고 상당수의 환자(30%)가 자극제를 거부하고 이의 부작용을 용인할 수 없기 때문에, ADHD를 치료하고 거부반응 또는 부작용 문제를 갖지 않는 신규 약물 또는 신규 부류의 약물에 대한 요구가 있다. 게다가, 현재 ADHD 치료의 특선 약물인 메틸페니데이트는 다수의 부작용을 야기한다: 이들은 식욕부진, 불면증 및 신경질, 경련 뿐만아니라 교감 신경계의 활성화에 부차적인 혈압 및 심장박동수 증가를 포함한다. 그러나, 메틸페니데이트는 노르에피네프린 수송 단백질 보다 도파민 수송 단백질에 대한 또한 높은 선택성(0.1의 DAT/NET Ki 비)을 보유하며, 이로인해 중독되는 경향이 있으며 최상 효험을 위해 1일 수회 투여를 필요로 한다. 따라서, 특정 선택비로 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하는 신규 화합물을 개발할 필요성이 계속 남아 있다.
미국특허 제3,947,456호는 항우울제로 유용성이 있는 것으로 전해지는 테트라히드로이소퀴놀린을 개시한다. 미국특허 제3,666,763호는 항우울제 및 항저혈압제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시하고 있다. 카나다 특허출원 제2,015,114호는 항우울제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 기재하며, 나아가 분명히 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민 흡수에 대해 비선택적이라고 기재하고 있다. 영국특허출원 제2,271,566호는 항-HIV 약제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시하고 있다. PCT 국제출원 WO98/40358은 포도당 대사경로 장애를 치료하는데 유용한 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시하고 있다. WO97/36876은 항암제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 기재하고 있다. WO97/23458은 또한 뉴론 결여와 관련있는 상태에 유용한 NMDA 수용체 리간드로서 4 페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린을 기재하고 있다. 또한, 페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린은 Mondeshka 등의 문헌[Il Farmaco, 1994, 49 pp. 475-481]에 기재되어 있다.
4 페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린 유도체인 노모펜신(등록상표)은 도파민 및 다른 카테콜아민의 뉴론 흡수를 억제하는 것으로 알려져 있으며, ADHD에 임상 효능이 있는 것으로 나타났다. 그러나, 노모펜신(등록상표)을 장기간 투여하면 치명적인 면역 용혈성 빈혈증을 초래한다. 따라서, 노모펜신(등록상표) 및 최근 처방되는 정신자극제와 관련된 심각한 부작용을 갖지 않으면서 ADHD를 치료하는 신규 화합물을 개발할 필요성이 계속 남아 있다.
본 발명은 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌의 재흡수를 차단하고 ADHD 및 기타 신경장애 및 정신장애를 치료하는데 신경자극제로 알려진 메틸페니데이트의 대용품으로 유용한 신규 아릴 및 헤테로아릴 치환 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 화합물을 개시한다.
본 발명은 청구범위의 화합물이 특정 선택비로 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단한다는 것을 발견하였다. 예컨대, 상기 화합물은 도파민 수송인자(DAT) 단백질 또는 세로토닌 수송인자(SERT) 단백질 보다 노르에피네프린 수송인자(NET) 단백질에 더 선택적이다(DAT 및 SERT 보다 NET에 대해 Ki가 더 낮다). 따라서, 상기 화합물이 감소된 중독 경향 프로필을 갖으면서 ADHD 치료에 효과적이라는 것은 자명하다고 할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물 중 몇몇은 놀랍게도 SERT 단백질 보다 NET에 특히 선택적이며, 따라서, 상기 화합물은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 부류의 화합물의 공지 부작용 프로필이 없다.
본 발명은 다양한 신경적 및 생리학적 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 방법 및 병용 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화합물이 신규한 4-페닐 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체인 상기 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 및 이들의 산화물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다:
상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 형태를 의미하고; R1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, Ar, -CN, OR9및 -NR9R10으로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
R2은 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬이며, 이때 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 및 C4-C7시클로알킬알킬 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, -CN, OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시, -CN, -OR9또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
R4는 페닐, 나프틸 및 인데닐로부터 선택된 아릴 또는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐,이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R14치환체로 임의 치환되며;
R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 또는 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬로부터 선택되고, 이때 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 및 C4-C7시클로알킬알킬 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시, -CN, -OR9또는 -NR9R10으로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는 R5및 R6은 -(O)-C(R12)2-O-일 수 있으며;
R8은 H, 할로겐 또는 OR11이고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C7시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이며, 이때 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나;
또는 R9및 R10은 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고;
R11은 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C7시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이며, 이때 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R12는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C7시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며, 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
또는 R11및 R12은 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며(다만 R9및 R10또는 R11및 R12중 한 쪽만이 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성한다);
R13은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 페닐이고;
n 은 0,1 또는 2이고;
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 및 C4-C7시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 발생 위치에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, Ar, -CN, OR9및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 발생 위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 상세한 설명
상기 사용되고 본 발명의 상세한 설명에 걸쳐 사용된, 다음 용어는 별도로 정의하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다:
"알킬"은 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 쇄내에 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소기를 의미한다. 분지쇄는 선형 알킬쇄에 부착된 메틸, 에틸또는 프로필과 같은 1 이상의 저급 알킬기를 의미한다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미하는 것으로서, 약 2 내지 6개의 탄소 원자를 쇄내에 포함하는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있다. 바람직한 알케닐기는 약 2 내지 4개의 탄소원자를 쇄내에 포함한다. 분지쇄는 선형 알케닐쇄에 부착된 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1 이상의 저급 알킬기를 의미한다. 전형적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 포함한다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미하는 것으로서, 약 2 내지 6개의 탄소 원자를 쇄내에 포함하는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있다. 바람직한 알키닐기는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 쇄내에 포함한다. 분지쇄는 선형 알키닐쇄에 부착된 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1 이상의 저급 알킬기를 의미한다. 전형적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 약 14개 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 약 10개의 탄소원자의 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 대표적인 아릴기로는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자의 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 이때 고리계의 1 이상의 원자는 탄소외의 원소(들), 예를 들어 질소, 산소 또는 황이다.바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 각각의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의 산화된다. 대표적인 헤테로아릴은 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1(2H)-프탈라지노닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 아자벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O-기를 의미하는 것으로서, 알킬기는 본원에서 설명한 바와 같다. 예를 들어 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"본 발명의 화합물" 및 이와 동등한 표현은 전술한 일반식(I)의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 표현은 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물과 같은 용매화물을 포함하며, 문맥상 그와 같은 것이 허용된다. 유사하게, 중간체와 관련하여, 이들을 청구하고 있는지 여부와 무관하게, 그들의 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미하며 문맥상 그와 같은 것이 허용된다. 문맥상 허용되는 명확하고 구체적인 예가 때때로 명세서에 설명되고 있으나 이러한 예들은 순수하게 설명을 목적으로 하는 것이고 문맥상 허용되는 다른 예들을 제외시키기 위한 의도는 아니다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 7개의 탄소 원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 전형적인 모노시클릭 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 시클로알킬 및 알킬이 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬-알킬기를 의미한다. 전형적인 시클로알킬알킬기는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸기를 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
"할로알킬"은 1 이상의 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄의 알킬을 의미하며, 이때의 알킬기는 본원에서 설명되어진 바와 같다.
"할로알콕시"는 적어도 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알콕시기를 의미하며 알콕시기는 본원에 설명되어진 바와 같다.
원자의 "치환된" 또는 "치환"은 지정된 원자상의 1 이상의 수소가 지정된 원자의 통상의 전자가를 초과하지 않는 조건하에 개시한 군에서 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. "비치환된" 원자는 그들의 원자가에서 지정된 모든 수소 원자를 포함한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 원자상의 2개의 수소가 대체된다. 치환체 및/또는 배리어블의 배합은 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용되며, "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순수도로 분리 존재할 만큼 충분히 강하며 효과적인 치료제로 형성되는 화합물을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 비교적 비-독성의, 무기산 및 유기산 첨가 염, 및 염기 첨가 염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 단계 동안 그 자리에서 제조될 수 있다. 구체적으로, 산 첨가 염은 적당한 유기산 또는 무기산과 자유 염기 형태로 정제된 화합물을 별도로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 분리시켜 제조될 수 있다. 전형적인 산 첨가 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴나테스라우릴술포네이트 염 등을 포함한다(S.M.Berge 일동, "Pharmaceutical Salts," J.Pharma.Sci., 66: 1-19면 (1997) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17판, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, P.1418을 참조. 이들은 본원에 참고문헌으로 인용됨). 염기 첨가 염은 적당한 유기염기 또는 무기염기와 산 형태로 정제된 화합물을 별도로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 분리시켜 제조될 수 있다. 염기 첨가 염은 약학적으로 허용가능한 금속 및 아민염을 포함한다. 적당한 금속염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염을 포함한다. 나트륨 및 칼륨염이 바람직하다. 적당한 무기 염기 첨가 염은 나트륨 하이드라이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연을 포함하는 금속 염기들로부터 제조된다. 적당한 아민 첨가 염은 안정한 염을 생성하기에 충분한 염기성을 가지는 아민으로부터 제조되며, 바람직하게는 저독성 및 의약 용도에 허용성을 가지기 때문에 의약 화학에서 자주 사용되는 아민(암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 디에탄올아민, 프로케인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성의 아미노산(예를 들어, 리신 및 아르기닌) 및 디시클로헥실아민 등)을 포함한다.
본원에서의 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 본 발명에 따른 유용한 화합물의 프로드러그를 의미하며, 이들은 바람직한 의학적 판단의 범위내에서 부적절한 독성, 흥분, 알레르기성 반응 등을 가진 인간 및 보다 하등한 동물의 조직과 접촉시키는 데 사용하기에 적당하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 가능하다면 본 발명 화합물의 소정의 용도(쯔비터이온 형태는 물론)에 유용하다. "프로드러그"는 상기 화학식의 모 화합물(parent compound)를 생성하기 위하여 예를 들어혈액내에서 가수분해에 의해 생체내에서 재빨리 전환되는 화합물을 의미한다. 생체내에서 대사적 절단(metabolic cleavage)에 의해 재빨리 전환될 수 있는 작용기들은 본 발명 화합물의 카르복실기와 반응성인 일단의 기들을 형성한다. 이들은 알카노일(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 비치환된 및 치환된 아로일(예컨대, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카르보닐(예컨대, 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸 및 트리에틸실릴), 디카르복실산으로 형성된 모노에스테르(예컨대, 숙시닐) 등을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 본 발명에 따른 유용한 화합물의 대사 절단성 기들이 생체내에서 절단되는 것이 용이하므로, 상기 기들을 가지고 있는 화합물이 프로드러그로서 작용한다. 대사 절단성 기들을 가지고 있는 화합물은 대사 절단성 기들이 존재함으로 인하여 증가된 용해도 및/또는 모화합물에 부여된 흡수비의 결과로서 개선된 생체이용율을 나타낼 수 있다는 장점을 가진다. 프로드러그의 주도면밀한 연구가 다음의 문헌에서 제공된다: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" p.113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 이것은 본원에 참고문헌으로 인용되고 있다. 프로드러그의 예들은 본 발명 화합물의 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
"치료학적 유효량"은 본 발명의 화합물 양이 시냅스에서 세로티닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 농도를 증가시키는데 효과적이어서 소정의 치료 효과를 나타낸다는 것을 의미한다. 상기 양은 판단 및 설명을 위해 본원에서 제공한 상세한 설명에 의해 당업자가 이해하는 범위내에서 통상 다수의 인자들에 의해 달라진다. 이들은 특정 항목 및 나이, 체중, 키, 통상의 신체적 조건 및 병력; 사용되는 특정 화합물 및 제제화되는 담체 및 선택된 투여 경로; 치료되고 있는 증상의 특성 및 심각성을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
"약학 조성물"은 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물 및 투여 방법 및 복용 형태의 특성에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 아쥬반트, 부형제(excipient), 또는 운반체(vehicle)을 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 성분으로서 예를 들면, 방부제, 충전제, 붕괴제, 습윤제, 에멀젼화제, 서스펜딩제, 감미제, 향미제, 방향제, 항바이러스제, 항진균제, 윤활제 및 배용제(dispensing agent)를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 서스펜딩제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴피옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 재료의 혼합물을들 수 있다. 미생물의 활동 방지는 다양한 항바이러스제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤스, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 가능하다. 등장성 제제, 예를 들면 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 제제의 사용으로 주사형 약제의 흡수를 연장시킬 수 있다. 적절한 담체, 희석제, 용매 또는 운반체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올, 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(에컨대 올리브오일) 및 에틸 올레이트와 같은 주사성 유기 에스테르를 들 수 있다. 부형제의 예로는 락토스, 밀크 슈가, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카르보네이트, 디칼슘 포스페이트 포스페이트를 들 수 있다. 붕괴제의 예로는 녹말, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트를 들 수 있다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위내에서, 부적절한 독성, 흥분, 알레르기성 반응 등이 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 인간 및 보다 하등한 동물 세포와의 접촉에 사용하기에 적합한 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 투여 형태"는 본 발명의 화합물의 투여 형태를 의미하는 것으로서, 이는 예를 들어, 정제, 당의정, 분말, 엘릭서제, 시럽, 액상 제제(서스펜션, 스프레이, 흡입 정제, 함당정제, 에멀젼, 용액, 과립, 캡슐 및 좌약) 및 리포좀 제제를 비롯한 주사용 액상 제제를 포함한다. 통상적으로 이에 대한 기술 및 제제화는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 최근판에서 발견할 수 있다.
바람직한 구체예
본 발명의 바람직한 태양은 다음의 화학식 I의 화합물이다:
이때 R1은 C1-C6알킬;
R2은 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬이며, 이때 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, -CN, OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시, -CN, -OR9또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로부터 그들의 각 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
R4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 R14로 임의 치환되며;
R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 및 C4-C7시클로알킬알킬 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시, -CN, -OR9또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐로부터 그들의 각 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R5및 R6은 -(O)-C(R12)2-일 수 있으며;
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 및 C4-C7시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 그들의 각 발생 위치에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬은 각각 C1-C3알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 그들의 각 발생 위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은,
R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R2은 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6알킬이며, 이때 C1-C6알킬은 C1-C3알킬, 할로겐, Ar, -CN, OR9, 또는 -NR9R10로부터 그들의 각 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
R4는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 R14로 임의 치환되며;
R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, -NR11R12, -C(O)R12, C1-C6알킬로부터 선택되고, 이때 C1-C6알킬은 C1-C3알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, -NR9R10로부터 그들의 각 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화학식의 1의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은,
R1은 CH3;
R2및 R3은 각각 H;
R5및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH3또는 CH3;
R7은 H 또는 F; 및
R8은 H, OH 또는 F인 화학식의 1의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 R1이 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 R2가 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬, 바람직하게는 R2가 H 또는 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이며, 보다 바람직하게는 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 R4는 아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 R4가 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸일, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-디메틸아미노페닐이고, 이들 각각은 R14로 1 내지 4회 임의 치환되는 것인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 보다 바람직한 태양은 R4가 4-메틸-2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 3,5-피리미디닐 및 2,6-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 보다 바람직한 태양은 R5, R6및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12및 임의 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
다른 보다 바람직한 태양은 R7이 H인 화학식 I의 화합물이다.
다른 보다 바람직한 태양은 R5및 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH3및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
다른 보다 바람직한 태양은 R8이 H, OH 또는 F인 화학식 I의 화합물이다.
다른 보다 바람직한 태양은, R1이 C1-C6알킬; R2이 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬; R3이 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬; R4이 아릴 또는 헤테로아릴; 및 R5, R6및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이다.
다른 보다 바람직한 태양은, R1이 메틸; R2가 H; R3가 H; R5및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, OMe 또는 Me; R7이 H 또는 F; R8이 H, OH 또는 F; 및 R4가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이고, 이들 각각은 R14치환체로 1 내지 4회 독립적으로 임의 치환되는 화학식 I의 화합물이다.
다른 보다 바람직한 태양은, R1이 메틸; R2가 H; R3가 H; R5및 R6은 각각 H, F 또는 CH3; R7이 H; R8이 H; 및 R4가 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메틸-2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐 및 3-푸라닐, 2-티에닐 및 3-티에닐, 이속사졸릴(즉, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜 및 6-메톡시-3-피리딜 또는 3,5-피리미디닐 또는 2,6-피리미디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 보다 바람직한 태양은 *으로 표시된 탄소 원자가 R 형태인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 보다 바람직한 태양은 *으로 표시된 탄소 원자가 S 형태인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 보다 바람직한 태양은 *이 S 형 또는 R 형인 화학식 I의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
이들 구체예에서, 임의의 R1-R8에 특정의 바람직한 치환체를 선택하는 것은 다른 임의의 R1-R8에 치환체를 선택하는 데에 영향을 주지 않는다. 즉, 본원에서 제공된 바람직한 화합물은 임의의 위치에서 임의의 바람직한 치환체를 가진다. 예를 들어, 전술한 바와 같이, R1은 바람직하게는 C1-C6알킬; R1에 C1, C2, C3, C4, C5또는 C6알킬 중 임의의 하나를 선택하는 것은 R2에 구체적으로 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬 중 임의의 하나를 선택하는 것을 제한하지 않는다는 것이다. 차라리, R1이 C1, C, C3, C4, C5또는 C6알킬인 경우, R2는 임의의 H, C1, C2, C3, C4,C5또는 C6알킬, 또는 C1, C2, C3, C4, C5또는 C6할로알킬이다. 유사하게는 R2에 임의의 H, C1, C2, C3, C4, C5또는 C6알킬, 또는 C1, C2, C3, C4, C5또는 C6할로알킬를 선택하는 것이 구체적으로 R3에 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C7시클로알킬 또는 치환된 C4-C7시클로알킬 중에서 임의의 하나를 선택하는 것을 제한하지 않는다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 다음의 치환체를 가진 것이다.
(화학식 I)
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me H H 페닐 H H H H
Me H H 2-클로로페닐 H H H H
Me H H 3-클로로페닐 H H H H
Me H H 4-클로로페닐 H H H H
Me H H 2-메톡시페닐 H H H H
Me H H 3-메톡시페닐 H H H H
Me H H 4-메톡시페닐 H H H H
Me H H 4-디메틸아미노페닐 H H H H
Me H H 4-메틸-2-푸라닐 H H H H
Me H H 5-메틸-2-푸라닐 H H H H
Me H H 3-푸라닐 H H H H
Me H H 2-티에닐 H H H H
Me H H 3-티에닐 H H H H
Me H H 3,5-디메틸-4-이속사졸 H H H H
Me H H 2-피리딜 H H H H
Me H H 3-피리딜 H H H H
Me H H 4-피리딜 H H H H
Me H H 3-피리딜 F F H H
Me H H 2-메톡시-3-피리딜 H H H H
Me H H 6-메톡시-3-피리딜 H H H H
Me H H 3,5-피리미디닐 H F H H
Me H H 3,5-피리미디닐 F F H H
Me H H 3,5-피리미디닐 H Me H H
Me H H 2,6-피리미디닐 H H H H
Me H H 3,5-디메틸-4-이속사졸 H OMe H H
Me H H 2-피리딜 H OMe H H
상기 식에서, *로 표시한 탄소 원자는 R형 또는 S형이다.
즉, 본원에서 제공된 특정 화합물은 다음의 것을 포함한다:
4,7-디페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(3-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(4-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(3-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(4-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(4-N,N-디메틸아미노)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(4-메틸)-2-티에닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(5-메틸)-2-푸라닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(3-푸라닐)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(2-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(3-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(3,5-디메틸)-4-이속사졸]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(4-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(2-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(6-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메틸)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(2,6-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2,5-디메틸-4-이속사졸)-4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 및
4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 또는 이들의 산화물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 화학식 I의 화합물이 방사성 표지된(1 이상의 소정의 원자가 그 원자의 방사능 동위원소에 의해 치환된 것, 예컨대14C 에 의해 치환된 C 및3H 에 의해 치환된 H) 화학식 I 화합물의 혼합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 다양한 잠재적 용도를 가진다. 예컨대, 신경전달물질 단백질에 결합하는 잠재적 약제의 능력을 판단할 경우의 표준 및 시약으로서의 용도를 가진다.
본 발명의 다른 태양은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체이다.
본 발명의 다른 태양은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기와 같은치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 치료학적 유효량의 세로토닌 1A 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적 유효량의 WAY 100135 및 스피페론으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
WAY 100135 (N-(t-부틸)-3-[a-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-페닐프로판아미드)는 Abou-Gharbia 일동 미국 특허 제4,988,814호에 5HT1A수용체에 대한 친화성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 또한, Cliff 일동, J.Med.Chem.36,1509-10(1993)은 화합물이 5HT1A길항제인 것을 나타낸다. 스피페론 (8-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온)은 잘 알려진 화합물이며 미국 특허 제3,155,669호 및 제3,155,670호에 개시되어 있다. 5HT1A길항제로서의 스피페론의 활성은 Middlemess 일동, Neurosci. 및 Biobehav.Rev.16,75-82(1992)에 나타나 있다.
본 발명의 또 다른 태양은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적 유효량의 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 화학식 (I)의 화합물과 병용하는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예를 들면, 미국특허번호 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,496,833, 5,637,699; PCT 국제특허공개 번호 WO 90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129,95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702, 및 97/49710; 및 영국특허공개 번호 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, 및 2 302 689; 유럽특허공개 번호 EP 0 360 390, 0517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0733 632 및 0 776 893에 충분히 설명되어 있다. 상기 화합물들의 제조는 전술한 특허 및 문헌에 충분히 기재되어 있다.
본 발명의 다른 태양은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 유효량의 노르에피네프린 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 유효량으로 L-티로신과 L-페닐알라닌에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 전술한 구체예에서 언급된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 장애는 주의력 결핍 장애, 활동과다 장애, 불안, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비, 식이 장애, 강박 장애, 진통, 니코틴 중독, 공황 발작, 파킨슨증 및 공포, 비만증, 후기 황체기 증후군 또는 수면발작, 코카인 중독, 암페타민 중독 및 정신의학적 증후군 분노(예, 거부 감수성) 및 정신적 또는 육체적 에너지 결여로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 태양은 화학식(I)의 화합물을 치료학적 유효 억제량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에게 시냅스성 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 화학식(I)의 화합물을 치료학적 유효 억제량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에게 시냅스성 세로토닌 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 화학식(I)의 화합물을 치료학적 유효 억제량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에게 시냅스성 도파민 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 화학식(I)의 화합물의 (+)-입체이성질체가 사용되는 본 명세에 기술한 치료방법이다.
본 발명의 다른 태양은 화학식(I)의 화합물의 (-)-입체이성질체가 사용되는 본 명세에 기술한 치료방법이다.
본 발명의 다른 태양은 화학식(I)의 화합물 및 세로토닌 1A 수용체 길항제 화합물, 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제 화합물 및 노르에피네프린 전구체 화합물로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 키트이다.
본 발명의 다른 태양은 세로토닌과 노르에피네프린 모두의 흡수 억제제 역할을 하는 화학식(I)의 화합물을 치료학적 유효 억제량으로 투여함으로써 시냅스성 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 단계를 포함하여 치료가 필요한 환자의 우울증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 세로토닌과 도파민 모두의 흡수 억제제 역할을 하는 화학식(I)의 화합물을 치료학적 유효 억제량으로 투여함으로써 시냅스성 세로토닌 및 도파민 흡수를 억제하는 단계를 포함하여 치료가 필요한 환자의 우울증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 도파민과 노르에피네프린 모두의 흡수 억제제 역할을 하는 화학식(I)의 화합물을 치료학적 유효 억제량으로 투여함으로써 시냅스성 도파민 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 단계를 포함하여 치료가 필요한 환자의 우울증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 세로토닌의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유류에게 화학식(I)의 화합물을 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여 포유류의 세로토닌 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 도파민의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유류에게 화학식(I)의 화합물을 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여 환자의 도파민 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 노르에피네프린의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유류에게 화학식(I)의 화합물을 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여 환자의 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 흡연 욕구를 경감하기 위해 억제가 필요한 인간에게 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 인간의 흡연 욕구를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 음주 욕구를 경감하기 위해 억제가 필요한 인간에게 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 인간의 음주 욕구를 억제하는 방법이다.
명확하게 하기 위해 별개의 구체예의 내용으로 설명된 본 발명의 몇몇 특징은 또한 조합하여 단일 구체예로 제공될 수 있다. 반대로, 간결하게 하기 위해 단일 구체예의 내용으로 설명된 본 발명의 각종 특징은 또한 분리되거나 또는 임의의 적절한 하부조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물, 예컨대, 출발 물질, 중간체 또는 생성물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조되거나 공지된 방법(이전에 사용되거나 문헌에 기재된 방법을 의미함)을 적용 또는 응용하여 제조된다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은 예컨대 R.C.Larock의 문헌[Comprehensive Organic Transformation, VCH publishers, 1989]에 기술된 바와 같이 문헌에 기재되거나 이전에 사용된 방법을 의미하는 공지 방법을 적용 또는 응용함으로써 제조될 수 있다.
1개 이상의 질소 고리 원자 함유 기를 포함하는 화학식(I)의 화합물은, 대략 실온 내지 환류 온도 바람직하게는 상승된 온도에서, 바람직하게는 과산(예, 아세트산 내 과아세트산 또는 비활성 용매(예 디클로로메탄) 내 m-클로로퍼옥시벤조산)과 반응시킴으로써, 상기 기 중 1개 이상의 질소 고리 원자가 N-산화물로 산화된 대응 화합물로 전환될 수 있다.
후술하는 반응에서는, 최종 생성물에 존재하기 바람직한 반응성 작용기(예, 수산기, 아미노기, 이미노기, 티오기 또는 카르복시기)를 보호하여 반응에서 이들의 원치않은 참여를 회피할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 절차에 따라 사용될 수 있으며, 예를들면, 문헌[T.W. Green and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973]을 참조하라.
본 발명의 화학식 I의 신규한 테트라히드로이소퀴놀린 재흡수 억제제는 하기일반적인 개략도에 의해 제조될 수 있다(개략도 1). 화학식 (III)의 R1-치환된 N-벤질아민은 시판중인 곳에서 구입할 수 있으며 또는 대안적으로 단순 환원성 아민화 프로토콜로부터 수득할 수 있다. 따라서, 카르보닐을 함유하는 화학식 (II)의 화합물은 실온 이하의 온도에서 저급 알킬 알콜성 용매(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올) 중의 H2N-R1로 처리될 수 있다. 생성된 이민은 알칼리 토류 보로하이드라이드(바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드)을 이용하여 통상 환원되어 소정의 아민 중간체를 제공한다.
화학식 (III)의 중간체를 화학식(V)의 중간체로 처리하면 화학식 (VI)의 알킬화 생성물을 정확하게 생성한다. 알킬화 반응은 유기 합성 분야에서의 당업자에게 친숙한 매우 다양한 조건하에서 실시할 수 있다. 통상적인 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 및 에탄올을 비롯한 저급 알킬알콜을 포함한다. 반응은 0 ℃ 에서 사용하는 용매의 비점까지의 온도 범위에서 성공적으로 수행될 수 있다. 반응 공정은 표준 크로마토그래피 및 분광법에 의해 편리하게 관찰된다. 알킬화 반응은 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민과 같은 비-친핵성 유기 염기의 첨가로 임의로 수행되지만, 이에 국한되지는 않는다.
전술한 화학식 (V)의 중간체는 시판하는 곳으로부터 용이하게 구입하거나 또는 화학식 (IV)의 임의 치환된 아세토페논을 화학식 (V)의 원하는 브로모아세토페논을 용이하게 제공하는 예컨대 브롬, NBS, 또는 테트라부틸암모늄 트리브로마이드와 같은 통상적인 브롬화 제제(이에 국한되지 않음)로 처리하여 제조될 수 있다. 이들 반응은 아세트산 또는 메틸렌 클로라이드에서 실온 이하의 반응 온도로 트리브로마이드 제제를 위한 공-용매로서 사용되는 메탄올을 이용하여 적절하게 수행할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예는 화학식 V의 클로로아세토페논 화합물의 용도를 포함할 것이다.
화학식(IV)의 아세토페논은 시판되는 곳에서 입수가능하거나 또는 메틸리튬의 2 화학량론적 당량으로 대응되는 벤조산 중간체를 처리하는 방법을 포함하는 몇가지 잘 알려진 방법에 의해 편리하게 수득된다(예를 들어, Jorgenson,M.J., Organic Reactions, 1970, 18, 1면 참조). 대안적으로, 대응하는 벤즈알데히드를 알킬 그리냐드(예컨대, MeMgBr) 또는 알킬-리튬(예컨대, MeLi) 친핵체로 처리한 후 케톤의 통상적인 산화로 처리할 수 있다(예를 들어, Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York,1989, 604 면 참조)
화학식 (VI)의 화합물을 화학식(VII)의 벤질 알콜로 환원하는 것은 예를 들어 나트륨 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드, 보란, 디이소부틸 알루미늄 하이드리드 및 리튬 알루미늄 하이드리드를 비롯한 다수의 환원제를 이용하여 수행한다. 상기 환원은 1시간 내지 3일간의 기간동안 실온에서 또는 사용하는 용매의 환류점까지 상승시킨 온도에서 수행한다. 보란이 사용되는 경우, 예를 들어 보란-메틸 설파이드 착물, 보란-피페리딘 착물 또는 보란-테트라히드로푸란 착물과 같은 착물로 사용될 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 당업자는 환원제와 필요한 반응 조건의 최적 배합을 알 것이며 또는 Larock,R.C.(전술한 부분 참조)에서 지침을찾을 수 있다.
화학식(VII)의 화합물은 본 발명의 화학식(VIII)의 테트라히드로이소퀴놀린 화합물을 강산으로 간단히 처리하여 사이클화할 수 있다. 적절한 산은 진한 황산, 폴리 인산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 공-용매의 임의의 존재하에 또는 용매없이 수행된다. 사이클화는 0 ℃ 에서 사용된 용매의 환류점 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 헤테로시클릭 화학의 당업자는 이러한 조건을 용이하게 알 수 있을 것이며 또는 Mondeshka, 일동, Il Farmaco, 1994,49,475-480 또는 Venkov 일동 Syntheses, 1990, 253-255에서의 교시를 참조할 수 있다. 사이클화는 화학식 (VII)의 화합물을 강 루이스산, 예를 들어 통상 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 용매 중의 알루미늄 트리클로라이드로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 당업자는 Kaiser, 일동, J.Med.Chem.,1984,27,28-35 및 Wyrick, 일동, J.Med.chem.,1981,24,1013-1015에 의해 교시된 선행 발명을 알고 있을 것이다.
마지막으로, 본 발명의 화학식 (I)의 목적 화합물은 화학식 (VIII, X=Br 또는 I)의 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 Y가 B(OH)2또는 B(ORa)(ORb)(Ra및 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6또는 함께, Ra및 Rb는 저급 알킬렌, 즉 C2-C12)과 동등한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르를 불활성 용매에서 염기가 있는 또는 또는 없는 금속 촉매의 존재하에 처리함으로써 제조하여 화학식 (XIII)의 이소퀴놀린 화합물을 제공할 수 있다. 금속 촉매는 Cu, Pd 또는 Ni의 Cu, Pd또는 Ni의 포스핀 착물 또는 염(예컨대, Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2)을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 염기들은 알칼리 토금속 카르보네이트, 알칼리 토금속 비카르보네이트, 알칼리 토금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 하이드리드(바람직하게는 나트륨 하이드리드), 알칼리 금속 알콕시드(바람직하게는 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드), 알칼리 토금속 하이드리드, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 불활성 용매는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아네트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬술폭시드(바람직하게는 디메틸술폭시드), 방향족 히드로카본(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸(바람직하게는 메틸렌 클로라이드)를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 반응 온도는 실온에서 사용하는 용매의 비점까지의 범위이다. 반응은 통상적인 유기용기에서 또는 다수의 시판하는 평행 합성기 유닛 중 하나에서 수행할 수 있다. 시판되지 않는 보론산 또는 보론산 에스테르는 Gao, 일동, Tetrahedron,1994,50,979-988에서 설명된 대응하는 임의 치환된 아릴 할라이드로부터 수득할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 키랄 염으로 결정화에 의해 거울상으로 순수한 (R)형 및 (S)형으로 수득할 수 있거나 또는 대안적으로는 시판하고 있는 키랄 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC를 통해 분리할 수 있다.
R8=OH 인 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 Kihara 일동, Tetrahedron,1992,48,67-78 및 Blomberg 일동, Synthesis,1997, p18-30 에 교시된 바에 따라 제조될 수 있다. 따라서 오르토 요오드를 갖는 화학식(IV)의 케톤 화합물은 저급 알킬(C1-6) 리튬 염기(바람직하게는 t-BuLi 또는 n-BuLi)와 같은 강 염기로 처리(이에 국한되지는 않는다)되어 예측된 할로겐-금속 교환을 가능하게 하여 분자내 Babier 사이클화를 수행하여 R8=OH 인 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다. 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산) 등과 같은 불활성 용매를 필요로 하며 반응 온도를 낮게 유지하여(-78℃ 내지 -25℃) 부산물이 생기지 않게 한다. 대안적으로, 할로겐-금속 교환은 0가 니켈의 존재하에 수행될 수 있으며, 이경우 N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드)가 이상적인 용매로서 제공된다. 이 사이클화는 X=Br인 경우에 최적으로 수행되어 과 환원 또는 분자간 반응성을 피할 수 있다. 또한, R8=OH인 화학식 (I)의 화합물은 쉽게 알킬화되어(상기 참조) R8=OR11인 화학식(I)의 화합물을 생성할 수 있다. 마지막으로 R8=OH인 화학식 (I)의 화합물을 할로겐화 제제 또는 구체적으로 예를 들어 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)와 같은 플루오르화 제제로 추가적으로 처리하면 R8=F 인 화학식 (I)의 화합물을 쉽게 제공한다. 추가적인 참고문헌으로는 Hudlicky,Organic Reactions,1985,35,p 513-637을 들 수 있다.
전술한 간행물의 내용은 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
개략도 1
본 발명에 따른 유용한 화합물은 비대칭적인 중심을 포함한다는 것을 이해할 수 있다. 이들 비대칭적인 중심은 R 또는 S 형태에서 독립적일 수 있고 이러한 화합물은 편광계에서 편광 평면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광 평면이 반시계 방향으로 회전하는 화합물에 의해 생긴 것이라면 상기 화합물은 그 화합물의 (-) 입체이성질체로 불리운다. 상기 편광 평면이 시계 방향으로 회전하는 화합물에 의해 생긴 것이라면 상기 화합물은 그 화합물의 (+) 입체이성질체로 불리운다. 본 발명에 따른 유용한 특정 화합물이 기하 이성질체를 나타낼 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 개별적인 기하 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물(라세미체를 포함)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 상기 이성질체는 기지의 방법의 적용 또는 응용에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 기술 및 재결정 기술과 같은 것에 의해 그들의 혼합물로부터 분리할 수 있거나 또는 그들 중간체의 적절한 이성질체로부터 분리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 방사성 표지된 화합물은 당업자에게 공지된 다수의 수단(예를 들어 내부에 포함된 1 이상의 방사성 동위원소를 사용하는 출발 물질)에 의해 합성될 수 있다.
본 발명은 구체적으로 치료학적 유효량의 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 비롯하여, 본원에서 기술한 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 목적은 본 발명의 신규한 병용 요법을 수행하는 데 유용하게 함께 이용될 수 있는 다수의 활성 성분(담체와 함께 또는 담체 없이)을 보유한 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다수의 활성 성분을 포함하므로 이로운 병용 요법에 사용하기에 효과적인(본질적으로 또는 저절로) 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 질병을 치료하는 데 유용한 2 이상의 활성 성분을 배합하는 키트 또는 단일 패키지를 제공한다. 키트는 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 (I)의 화합물 및 세로토닌 1A 수용체 길항제, 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 노르에피네프린 전구체로부터 선택된 추가적인 활성 성분(단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께)을 제공한다.
실제로, 본 발명의 화합물은 통상 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 결장(colonically), 비강, 복강, 직장 또는 경구 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 대부분의 적절한 경로에 의해 투여 가능하게 하는 형태들로 존재할 수 있으며 또한 본 발명은 인간 또는 수의학 약물로 사용하기에 적합한 본 발명에 따른 1 이상의 생성물을 함유한 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은, 1 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 보조제는 특히 희석제, 멸균 수성 매체 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 상기 조성물은 정제, 알약, 과립, 분말, 수용액 또는 서스펜션, 주사용액, 엘릭서제 또는 시럽의 형태로 존재할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 제제를 수득하기 위하여 감미제, 향신료, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 군으로부터 선택된 1 이상의 제제를 포함할 수 있다.
운반체 및 운반체내의 활성 성분 함량 선택은 통상 약학적 실시에서 관찰되는 생성물의 용해도 및 화학석 성질, 투여의 특정 태양 및 공급에 따라 결정된다.예를 들어, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제 및 녹말, 알긴산 및 윤활제(마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크) 와 배합된 특정 실리케이트 착물과 같은 붕괴제가 정제 제조시 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위하여, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유용하다. 수성 서스펜션이 사용될 때, 서스펜션을 용이하게 하는 에멀션화 제제(들)을 함유할 수 있다. 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제가 사용될 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 식물성 오일(예컨대 참기름, 땅콩기름 또는 올리브 오일), 물 및 프로필렌글리콜과 같은 수성 유기 용액, 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르 뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 염의 멸균 용액 중의 본 발명에 따른 생성물의 에멀션, 서스펜션 또는 용액이 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여하는 데에 특히 유용하다. 순수한 증류수 중에 염 용액을 또한 포함하는 수용액은, 그들의 pH가 적절하게 조절되고, 그들이 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨으로 신중하게 버퍼링되고 등장성이 부여되고 또한 그들이 가열, 방사선 조사 또는 미세여과에 의해 멸균화되는 조건하에서 정맥내 투여를 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 조성물은 통상의 수단으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 분무기에서 사용되는 적절한 담체 또는 서스펜션이나 용액 에어로졸에서 용해되거나 서스펜딩될 수 있고 또는 건조 분말 흡입기에서 사용되는 적절한 고형 담체상에 흡수되거나 흡착될 수 있다.
비강 투여용 고형조성물은 알려진 방법에 따라 제제화된 좌약을 들 수 있으며 1 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명 조성물의 활성 성분 비율은 적절한 투여가 달성되는 비율 구성이 필요할 경우 달라질 수 있다. 명백하게는, 몇가지 단위 투여 형태가 거의 동일한 시간에 투여될 수 있다. 사용되는 투여량은 내과의사에 의해 결정될 것이며 바람직한 치료학적 유효량, 투여 경로 및 치료 기간 및 환자의 상태에 따라 달라진다. 어른의 경우, 투여량이 흡입에 의해 1일 당 통상 약 0.01 내지 약 100 mg/체중(kg)이며, 바람직하게는 1일 당 약 0.01 내지 약 10 mg/체중(kg), 경구 투여에 의해 1일 당 약 0.01 내지 약 100 mg/체중(kg), 바람직하게는 0.1 내지 70 mg/체중(kg), 특히 0.5 내지 10 mg/체중(kg), 및 정맥내 투여에 의해 1일 당 약 0.01 내지 약 50 mg/체중(kg), 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/체중(kg)이다. 각각의 구체적인 경우에 있어서, 투여량은 치료되는 피험체에 특유한 인자에 따라 결정될 것이며 예컨대, 나이, 체중, 보통 건강 상태 및 약제 제조의 유효성에 영향을 미칠 특징들에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 생성물은 소정의 치료학적 효과를 얻기 위하여 필요한만큼 자주 투여될 수 있다. 어떤 환자는 고투여량 또는 저투여량에 재빨리 반응할 것이며 보다 약한 지속적 투여가 적당한 것으로 밝혀질 수도 있다. 다른 환자에 있어서는, 각각의 특정 환자의 생리적인 요구점등에 따라 1일 당 1 내지 4회 투여 비율로 장기간의 치료가 필요할 수 있다. 통상, 활성 생성물은 경구로 1일 당 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 다른 환자들에 있어서는 1일 당 1회 또는 2회 이하의 처방이 필요할 수 있다는 것은 말할 것도 없다.
본 발명은 시냅스성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 흡수를 억제하여 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 이용성 감소에 따라 또는 이용성 감소에 의해 생성된 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 여겨지는 화합물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물이 시냅스성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제함에도 불구하고, 각각의 화합물에 있어서 이들 억제 효과는 동일하거나 또는 광범위하게 상이한 농도 또는 투여량에서 나타날 수 있다. 결과적으로, 화학식 (I)의 일부 화합물을, 시냅스성 노르에피네프린 흡수는 실질적으로 억제되지만 시냅스성 세로토닌 흡수 또는 도파민 흡수가 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 투여하여 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 일부 화학식 (I)의 화합물을, 시냅스성 도파민의 흡수가 실질적으로 억제되지만 시냅스성 노르에피네프린 또는 세로토닌의 흡수가 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 투여하여 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 반대로 일부 화학식 (I)의 화합물을 시냅스성 세로토닌의 흡수가 실질적으로 억제되지만 시냅스성 노르에피네프린 또는 도파민의 흡수가 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 투여하여 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 다른 화학식 (I)의 화합물을 시냅스성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 흡수가 실질적으로 억제되는 투여량으로 투여하여 상기 장애를 치료하는 데 유용하다.
시험 화합물이 시냅스성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 농도 또는 투여량은 공지된 표준 분석 및 기술을 사용하여 쉽게 결정되며 당업자들은 그 진가를 알 것이다. 예를 들어, 래트의 특정 투여량에서의 억제 정도는 Dudley 일동[J.Pharmacol.Exp.Ther.217,834-840(1981)]의 방법에 의해 결정되며, 이는 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
치료학적으로 유효한 억제 투여량은 실질적으로 시냅스성 노르에피네프린 흡수, 시냅스성 도파민 흡수 또는 시냅스성 세로토닌 흡수를 억제하거나 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수 중 2 이상의 시냅스성 흡수를 억제하는 데에 유용한 것이다. 치료학적으로 유효한 억제 투여량은 당업자에 의해 통상의 범위 발견 기술 및 전술한 시험 시스템에서 얻어지는 유사한 결과들을 이용하여 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 장애를 치료하기에 유용한 다른 화합물에 비해 구체적으로 유리한 치료학적 지수를 제공한다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 이것은 적어도 부분적으로는 다른 신경화학물질의 수송인자(예를 들어, 도파민 수송인자 단백질("DAT") 및 세로토닌 수송인자 단백질("SERT")와 비교하여 노르에피네프린 수송인자 단백질("NET")에 대해 높은 결합 친화성(예컨대, 선택성이 되는 능력)을 가지는 일부 화합물에 기인한 것이라고 여겨진다.
결합 친화성은 후술할 실시예 부분에서 설명할 것들을 포함하여 당업자에게 공지된 다수의 수단에 의해 증명되지만 이에 국한되지는 않는다. 요약하면, 예를 들어 수송인자 단백질을 발현하는 단백질 함유 세포 추출물(예컨대, HEK293E 세포)은 단백질에 대해 방사성 표지된 리간드로 항온배양시킨다. 단백질에 대한 방사성 리간드의 결합은 다른 단백질 리간드(에컨대 본 발명의 화합물)의 존재하에 가역적이다. 상기 가역성은 후술하는 바와 같이, 단백질에 대한 화합물의 결합 친화성(Ki)을 측정하는 수단을 제공한다. 화합물에서 높은 Ki 값은 화합물이 Ki 가 낮은 화합물보다 단백질에 대한 낮은 결합 친화성을 가진다는 것을 나타낸다. 반대로, 낮은 Ki 값은 큰 결합 친화성을 나타낸다.
따라서, 단백질에 대한 화합물의 선택성 차이는, 화합물이 보다 선택적인 단백질에 대해 낮은 Ki로 나타나며, 화합물이 보다 덜 선택적인 단백질에 대해 높은 Ki 값을 나타난다. 따라서, 단백질 B 에 대해 단백질 A에 대한 화합물의 Ki 값의 비율이 높을 수록, 전자에 대한 후자 화합물의 선택성이 커진다(전자는 높은 Ki 값을 갖고 후자는 낮은 Ki 값을 갖는다). 본원에서 제공된 화합물은 다른 수송인자 단백질(예컨대, DAT 및 SERT)에의 결합 Ki 값들에 대한 NET에의 결합 Ki의 비율에 의해 설명되어지는 바와 같이, 노르에피네프린 수송인자 단백질에 대한 그들의 선택성 때문에 치료학 용도로 사용하는 동안 부작용을 보다 적게 유발한다. 통상, 일부 본 발명의 화합물은 적어도 약 2:1의 DAT/NET의 Ki 비율을 가지며 통상 적어도 약 20:1의 SERT/NET 비율을 갖는다.
더욱이, NE 및 DA 수송인자에서 화합물 활성의 생체내 분석은 예를 들어 테트라베나진(TBZ)의 진정 효과를 억제하는 능력의 결정에 의한다(예컨대, G.Stille,Arzn,Forsch 14:534-537,1964, 본 내용은 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다). 시험 화합물의 무작위 추출되고 암호화된 투여량을 마우스에게 투여하고, 이후 테트라베나진의 투여도 마찬가지로 한다. 이후 동물들을 약물 투여후 일정 시간 간격으로 테트라베나진 유도성 탐색 손실의 길항작용 및 안검하수증에 대해 평가한다. 탐색적 행동은, 예를 들어 원 중심에 동물을 배치시키고 동물이 원의 주변을 교차하는 데 걸리는 시간을 측정하여 평가한다. 통상, 동물이 교차하는 데 걸리는 시간이 클수록 탐색적 행동의 손실도 크다. 더욱이, 동물은 그 눈꺼풀이 적어도 50 % 감긴 경우에는 안검하수증을 갖는 것으로 여겨진다. 대조군 마우스(운반체 처리됨)의 95 % 이상이 탐색 손실 및 안검하수증을 갖는 것으로 예상된다; 화합물과 관련된 활성은 탐색적 행동 손실 및 안검하수증의 감소에 보다 나은 것으로 기대되는 치료학적으로 보다 유효한 화합물을 가지고, 이후 테트라베나진 면역성 검사 투여량에 대한 반응에 실패한 마우스의 비율로서 계산된다.
따라서, 본 발명은 다양한 신경학적 또는 정신적 장애가 있는 피험체에게 본원에서 제공하는 약학 조성물을 투여함으로써 상기 피험체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 장애는, 주의력결핍 과다활동장애, 불안, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 핵상마비, 영양 장애, 강박성 인격 장애, 통각상실증, 흡연 정지, 공황발작, 파킨슨병 및 공포증을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 본원에서 제공된 상기 화합물은 다른 신경화학물질에 대한 수송인자 단백질보다 더 큰 친화성을 가지는 특정 신경화학물질에 대한 수송인자 단백질의 선택적인 결합을 가능하게 하는 능력으로 인하여 이러한 장애 및 기타 장애를 치료하는 데 적어도 부분적으로 매우 유용하다.
본 발명의 화합물, 그들의 방법 또는 제조법 및 그들의 생물학적 활성은 다음 실시예들의 실시로부터 보다 명백해질 것이며 이러한 실시예들은 설명을 위한 목적으로 기재된 것이며 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
표1에 기재된 화합물(실시예 1-26)은 본원에 전술한 합성 과정에 따라 제조되었으며, 표에 기재된 바와 같이 융점을 갖거나 또는 질량 분광학(MS)으로 동정될 수 있으며 이때 화합물은 오일이거나 고체이다. 이러한 내용은 표에 기재되어 있다.
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 융점(℃)
1 Me H H 페닐 H H H H 오일, MS
2 Me H H 2-클로로페닐 H H H H 오일, MS
3 Me H H 3-클로로페닐 H H H H 오일, MS
4 Me H H 4-클로로페닐 H H H H 오일, MS
5 Me H H 2-메톡시페닐 H H H H 오일, MS
6 Me H H 3-메톡시페닐 H H H H 오일, MS
7 Me H H 4-메톡시페닐 H H H H 오일, MS
8 Me H H 4-디메틸아미노페닐 H H H H 89-90
9 Me H H 4-메틸-2-푸라닐 H H H H 오일, MS
10 Me H H 5-메틸2-푸라닐 H H H H 63-66
11 Me H H 3-푸라닐 H H H H 188-189
12 Me H H 2-티에닐 H H H H 오일, MS
13 Me H H 3-티에닐 H H H H 오일, MS
14 Me H H 3,5-디메틸-4-이속사졸 H H H H 오일, MS
15 Me H H 2-피리딜 H H H H 오일, MS
16 Me H H 3-피리딜 H H H H 오일, MS
17 Me H H 4-피리딜 H H H H 오일, MS
18 Me H H 3-피리딜 F F H H 98-99.5
19 Me H H 2-메톡시-3-피리딜 H H H H 오일, MS
20 Me H H 6-메톡시-3-피리딜 H H H H 오일, MS
21 Me H H 3,5-피리미디닐 H H H H 오일, MS
22 Me H H 3,5-피리미디닐 F F H H 고체
23 Me H H 3,5-피리미디닐 H Me H H 146-147.5
24 Me H H 2,6-피리미디닐 H H H H 오일, MS
25 Me H H 3,5-디메틸-4-이속사졸 H OMe H H 오일, MS
26 Me H H 2-피리딜 H OMe H H 오일, MS
실시예1
4,7-디페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
A 단계:메탄올(70 ㎖) 중의 3-브로모벤즈알데히드(12.03g, 7.3 ㎖, 65.0 mmol) 및 메틸아민(40 % 수성, 7.3 ㎖, 84.5 mmol) 용액을 실온에서 질소 분위기하에 10분 동안 교반하여 연황색 용액을 생성하였다. 나트륨 보로하이드리드(NaBH4, 1.23 g, 35.5 mmol)을 5분 동안 부분적으로 첨가하고 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 고형 2-클로로아세토페논(10.1 g, 65.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 박막 크로마토그래피(3:7 에틸아세테이트/헥산)에 의해 완결하고 나트륨 보로하이드리드 완전 등가물(2.46 g, 65.0 mmol)을 천천히 첨가한 후 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응에 물(50 ㎖)를 부어 반응을 정지시키고 메틸렌클로라이드(3x40 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척(2x40 ㎖)하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 800g, 3:7 에틸아세테이트/헥산)을 실시하여 점성의 황색 액체(8.95 g)를 생성하였다:1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.47-7.21 (m, 8H), 4.76 (dd, 1H, J = 4.4, 9.9 Hz), 3.91 (br s, lH), 3.60 (q, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
B 단계:A 단계의 생성물(3.50 g, 11.6 mmol) 을 메틸렌클로라이드(500 ㎖)에서 0℃에 교반하였다. 여기에 98 % 황산 (50 ㎖)을 30분 동안 적가혔다. 박막 크로마토그래피(2:1 에틸아세테이트/헥산)가 반응의 종결을 나타낼 때까지 추가적으로 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 물(50 ㎖)로 희석하고 25 % NH4OH를 천천히 첨가하여 염기화하였다. 생성물을 메틸렌클로라이드(3x50 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기층을 물(2x50 ㎖)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 300g, 2:1 에틸아세테이트/헥산)을 실시하여 점성의 연황색 오일(0.98 g)을 생성하였다:1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.32-7.14 (m, 7H), 6.74 (m, lH), 4.20 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.65 (q, 2H), 3.02 (dd, 1H, J = 5.7, 12.0 Hz), 2.52 (dd, lH, J = 8.8, 11.5 Hz), 2.42 (s, 3H).13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ144.1, 137.5, 136.3, 131.1, 129.4, 129.0, 128.4, 126.7, 120.0, 61.5, 58.0, 45.8, 45.5 HRMS-CI C16H16NBr [M+H]+계산치 302.0540. 실험치 302.0535. 오일을 최소량의 순수한 에탄올에 용해시키고 1 당량의 말레산을 첨가한 후 상기 용액을 - 30 ℃에 결정이 형성될 때 까지 방치함으로써 자유 염기를 그 말레이트 염으로 전환하였다. 여과하여 백색 고체를 수득하였다: 융점 173.0-174.0 ℃, C20H20NBrO4분석 계산치: C,57.43; H, 4.829; N, 3.358. 실험치: C,57.27; H, 4.89; N, 3.27.
C 단계:10 분 동안 질소 하에서 먼저 뿌린 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (1 ㎖) 중의 B 단계 생성물(0.100 g, 0.33 mmol)을 2N Na2CO3(0.40 ㎖)로 처리한 후 페닐보론산(51 mg, 0.41 mmol)으로 처리하고 촉매량의 Pd(PPh3)4(39 mg, 0.033 mmol)으로 처리하였다. 용액이 천천히 황색/갈색으로 변하는 동안 8시간을 교반하면서 70 ℃ 까지 가열하였다. 반응을 1 ㎖의 물로 희석하고 메틸렌클로라이드 (7 x 1 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 60g, 2:1 에틸아세테이트/헥산)을 실시하여 오일의 순수한 생성물을(50.2 mg)을 생성하였다:1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.58-7.22 (m, 12H), 6.94 (m, 1H), 4.31 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.76 (q, 2H), 3.07 (dd, lH, J = 5.9, 11.4 Hz), 2.61 (dd, lH, J = 8.8, 11.4 Hz), 2.46 (s, 3H). HRMS-CI C22H22N [M+H]+계산치 300.1752. 실험치 300.1763.
실시예 2-8은 실시예 1에서 제조법으로 예시되어진 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2
7-(2-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 2-클로로페닐보론산(157 mg, 1.00 mmol)로 크로마토그래피 후에 순수한 형태의 오일 생성물(123 mg)을 수득하였다:1H NMR (CDCl3, 300 NHz) δ7.47-6.92 (m, 12H), 4.32 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.74 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H, J = 6.2, 11.7 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 8.5, 11.4 Hz), 2.45 (s, 3H). HRMS-CI C22H21NCl [M+H]+계산치 334.1362. 실험치334.1355.
실시예 3
7-(3-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 3-클로로페닐보론산(65 mg, 0.41 mmol)로 크로마토그래피 후에 순수한 형태의 오일 생성물(60.8 mg)을 수득하였다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.55 (m, 1H), 7.45-7.21 (m, 10H), 6.94 (m, 1H), 4.31 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.79 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.65 (dd, lH, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.48 (s, 3H). HRMS-CI C22H21NCl [M+H]+계산치 334.1362. 실험치 334.1374.
실시예 4
7-(4-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 4-클로로페닐보론산(157 mg, 1.00 mmol)로 크로마토그래피 후에 순수한 형태의 오일 생성물(116 mg)을 수득하였다:1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.51-7.21 (m, 11H), 6.94 (m, 1H), 4.30 (t, lH, J = 5.8 Hz), 3.75 (q, 2H), 3.07 (dd, 1H, J = 5.9, 11.8 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 8.8, 11.8 Hz), 246 (s,3H). HRMS-CI C22H21NC1 [M+H]+계산치 334.1362. 실험치 334.1366.
실시예 5
7-(2-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 2-메톡시페닐보론산(152 mg, 1.00 mmol)로 크로마토그래피 후에 순수한 형태의 오일 생성물(121 mg)을 수득하였다:lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.34-7.20 (m, 9H), 7.03-6.88 (m, 3H), 4.30 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.80 (s,3H), 3.73 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.44 (s, 3H). HRMS-CI C23H24NO [M+H]+계산치 330.1858. 실험치 330.1874.
실시예 6
7-(3-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(152 mg, 1.00 mmol)로 크로마토그래피 후에 순수한 형태의 오일 생성물(112 mg)을 수득하였다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.36-6.85 (m, 12H), 4.30 (t, lH, J = 5.8 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 3.10 (dd, 1H, J = 5.8, 11.7 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 8.7, 11.0 Hz), 2.48 (s, 3H). HRMS-CI C23H24NO [M+H]+계산치 330.1858. 실험치 330.1848.
실시예 7
7-(4-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 4-메톡시페닐보론산(152 mg, 1.00 mmol)로 크로마토그래피 후에 순수한 형태의 오일 생성물(114 mg)을 수득하였다:lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.53-6.90 (m, 12H), 4.30 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.73 (q, 2H),3.06 (dd, 1H, J = 6.6, 11.9 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.46 (s, 3H), HRMS-CI C23H24NO [M+H]+계산치 330.1858. 실험치 330.1871.
실시예 8
7-(4-N,N-디메틸아미노)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노페닐보론산(165 mg, 1.00 mmol)로 크로마토그래피 후에 정지시 결정이 되는 순수한 형태의 오일 생성물(103 mg)을 수득하였다: mp 89-90℃ ,lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.47 (m, 2H) 7.33-7.21 (m, 7H), 6.90 (m, lH), 6.79 (m, 2H), 4.29 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.84 (s, 3H),3.74 (q, 2H), 3.05 (dd, lH, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.98 (s, 6H), 2.60 (dd, 1H, J = 8.7, 11.3 Hz), 2.45 (s, 3H). HRMS-CI C24H27N2[M+H]+계산치 343.2174. 실험치 343.2174.
실시예 9
7-[(4-메틸-2)티에닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
A 단계:-78 ℃의 무수 메틸렌 클로라이드(240 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(8.72 ㎖, 99.33 mmol) 용액을 무수 디메틸 설폭시드(14.12 ㎖, 199 mmol)에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 3-아이오도벤질알콜을 50 ㎖ 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 4분 동안 주입기를 통해 찬 용액으로 적가하였다. 30분 후, 트리에틸아민(41.04 ㎖, 295 mmol)을 첨가하고 - 78 ℃ 에서 한 시간 동안 교반한 후 0 ℃로 가온하였다. 1 시간 후, 물(1L)을 부어 반응을 정지시키고 층을 분리하였다. 수성층을 디에틸에티르 (4x150 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 300g, 2:8 에틸아세테이트/헥산)을 실시하여 오일을(26.83 mg)을 생성하였다:lH NMR (CDCl3,300 MHz) δ9.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz).
B 단계:A 단계의 생성물(26.83 g, 0.115 mol)을 1 시간 동안 메탄올(115 ㎖) 중의 수성 메틸아민(12.8 ㎖, 148 mmol)과 함께 교반하였다. 나트륨 보로하이드리드(2.18 g, 0.058 mol)을 부분적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 증류슈(250 ㎖)를 잔량에 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트 (3x100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공에서 농축시켜 오일을(28.61 mg)을 생성하였다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.69 (S, 1H), 7.58 (d, lH, J = 9.1 Hz, 7.27 (d, lH, J = 7.6 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
C 단계:메틸렌 클로라이드(194 ㎖) 중의 B 단계 생성물(28.6 g, 0.116 mol)을 트리에틸아민(13.7 ㎖, 0.116 mol)에 첨가하고 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드(182 ㎖) 중의 2-브로모아세토페논(28.86 g, 0.145 mol)을 20분에 걸쳐 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후 물(500 ㎖)을 넣어 반응을 정지시키고 층을 분리하였다. 생성된 수성층을 메틸렌 클로라이드(5x100 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 진공에서 농축시켜 황색 오일을(28.61 mg)을 생성하였다. 컬럼크로마토그래피(SiO2, 1.5 kg, 1:1 에틸아세테이트/헥산)을 실시하여 순수한 생성물(16.05 g)을 생성하였다:lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, lH), 7.58 (m, 2H), 7.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.05 (t, lH, J = 7.7 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
D 단계:메탄올(70 ㎖) 중의 C 단계 생성물(16.05 g, 44 mol)을 0 ℃로 냉각하고 나트륨 보로하이드리드(1.53 g, 40.5 mmol)을 용액에 부분적으로 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 증류수(500 ㎖)를잔류물에 첨가하고 용액을 메틸렌 클로라이드(3x100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 진공에서 농축시켜 더 이상 추가의 정제 단계 없이 사용되는 연한 황색 고체 생성물을(14.86 g)을 생성하였다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.l Hz), 7.29 (m, 6H), 7.08 (t, lH, J = 7.7 Hz), 4.76 (dd, lH, J = 4.0, 9.9 Hz), 3.90 (s, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 13.18 Hz), 3.48 (d, 1H, J = 13.18 Hz), 2.57 (m,2H), 2.37 (s, 3H).
E 단계:메틸렌 클로라이드(148 ㎖) 중의 D 단계 생성물(13.48 g, 36.7mmol)을 0 ℃로 냉각하고 메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 AlCl3(10.77 g, 80.7 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고 실온까지 가온하여 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음/물에 붓고 층을 분리하였다. 수상을 메틸렌 클로라이드(4x100 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 진공에서 농축시켜 적색 오일을 생성하였다. 컬럼크로마토그래피(SiO2, 1:1 에틸아세테이트/헥산)을 실시하여 황색 오일 생성물(5.59 g)을 생성하였다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.40 (s, lH), 7.37 (d, lH, J = 8.0 Hz), 7.23 (m, 5H), 6.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.20 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 5.8, 11.5 Hz), 2.54 (dd, 1H, J = 8.6, 11.6 Hz), 2.42 (s, 3H).
F 단계:미리 10분 동안 질소하에서 뿌려진 에틸린 글리콜 디메틸 에테르(3 ㎖) 중의 E 단계 생성물(0.25 g, 0.72 mmol)을 2 N Na2CO3(1.6 ㎖) 및 4-메틸티오펜-2-보론산(152 mg, 1.07 mmol)으로 처리하였다. 촉매량의 Pd(PPh3)4(83 mg, 0.072 mmol)을 첨가하고 박막 크로마토그래피 (2:1 헥산 중의 에틸아세테이트)가 반응이 종결되었음을 나타낼 때까지 4 시간 동안 가열 환류하였다. 이후 포화 중탄산나트륨(50 ㎖)을 부어 생성물을 냉각시키고 정지시킨 후 디에틸에테르(4x25 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 진공에서 농축시켜 황색 오일의 생성물을 생성하였다. 크로마토그래피(SiO2, 50 g, 1:1 에틸아세테이트/헥산)을 실시하여 순수한 황색 오일 생성물(134 mg)을 생성하였다:lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.20 (m, 6H), 7.01 (s, lH), 6.78 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20 (t, lH, J = 7.0 Hz), 3.72 (d, lH, J = 14.65 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 5.5, 10.6 Hz), 2.49 (dd, lH, J = 8.6, 11.5 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), HRMS-CI C21H22NS [M+H]+계산치 320.1473. 실험치 320.1472.
실시예 10-17은 실시예 1, 9 의 제조법으로 예시되어진 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10
7-[(5-메틸-2)푸라닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 9, E 단계의 생성물(0.30 g, 0.86 mmol) 및 5-메틸푸란-2-보론 피나콜 에스테르 (268 mg, 1.29 mmol)은 크로마토그래피 후에, 정지시 결정화되는 순수한 오랜지색 오일 생성물(188 mg)을 수득하였다:lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.27 (m, 7H), 6.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.27 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 14.46 Hz), 3.64 (d, lH, J = 14.46 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 6.8, 11.5 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 8.8, 11.4 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). HRMS-CI C21H22NO [M+H]+계산치 304.1701. 실험치 304.1700.
실시예 11
7-(3-푸라닐)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 3-푸란 보론산 (46 mg, 0.41 mmol)은 크로마토그래피 후에, 순수한 형태의 고체 생성물(48.7 mg)을 수득하였다: 융점 188.0-189.0 ℃(dec)lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.69 (s, lH), 7.46 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 7H), 6.87 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.29 (t, lH, J = 8.4 Hz), 3.73 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H, J = 5.9, 11.4 Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 8.7, 11.3 Hz), 2.45 (s, 3H). HRMS-CI C20H20NO [M+H]+계산치 290.1545. 실험치 290.1558.
실시예 12
2-메틸-4-페닐-7-(2-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 2-티오펜 보론산(53 mg, 0.41 mmol)로 크로마토그래피 후에, 순수한 오일 생성물(68.6 mg)을 수득하였다:1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.33-7.19 (m, 9H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.28 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.73 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H, J = 5.5, 11.7 Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 8.8, 11.3 Hz), 2.45 (s, 3H). HRMS-CI C2oH2oNS [M+H]+계산치 306.1316. 실험치 306.1321.
실시예 13
2-메틸-4-페닐-7-(3-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 2-티오펜 보론산(53 mg, 0.41 mmol)은 크로마토그래피 후에, 순수한 오일 생성물(62.8 mg)을 수득하였다:1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.41-7.21 (m, 10H), 6.90 (m, lH), 4.29 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.74 (q, 2H), 3.05 (dd, 1H, J = 5.8, 11.3 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 8.7, 11.3 Hz) ,2.46 (s, 3H). HRMS- CI C2oH2oNS [M+H]+계산치 306.1316. 실험치 306.1303.
실시예 14
7-[(3,5-디메틸-4-이속사졸]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 9, E 단계의 생성물(0.25 g, 0.72 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4- 보론산(151 mg, 1.07 mmol)으로 크로마토그래피 후에, 순수한 형태의 황색 오일 생성물을 수득하였으며, 이는 아세토니트릴/물을 용리액으로 사용하여 C18컬럼에서 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 추가 정제되었다(109 mg):1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.28 (m, 5H), 6.94 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 4.30 (t, 1H, J = 7.l Hz), 3.80 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 5.7, 11.5 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). HRMS-CI C21H23N2O [M+H]+계산치 319.1810. 실험치 319.1817.
실시예 15
2-메틸-4-페닐-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 실시예 9, E 단계의 생성물(0.50 g, 1.43 mmol)을 피나콜 디보란(400 mg, 1.58 mmol), 아세트산 칼륨(420 mg, 4.28 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄(1:1)과의 착물(120 mg, 0.15 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃까지 가열하고, 냉각한 후 2-브로모피리딘(450 mg, 2.85 mmol), 2N Na2CO3(14.25 ㎖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄과의착물(1:1) (60 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 80 ℃까지 가열하고 실온으로 냉각한 후 디에틸에테르(8x20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(3x25 ㎖) 및 브라인(1x25 ㎖)으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 진송하에서 농축하여 오일 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 100 g, 5 % 메탄올/에틸아세테이트)를 실시하여 오일 생성물을 생성하고, 아세토니트릴/물을 용리액으로 사용하여 C18컬럼에서 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 추가 정제되었다(31 mg):1H NMR (CDC13,300 MHz) δ8.67 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.71 (m,3H), 7.26 (m,6H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.86 (d, lH, J = 14.83 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 14.83 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 5.8, 11.4 Hz), 2.60 (dd, lH, J = 8.6, 11.5 Hz), 2.46 (s, 3H). HRMS-CI C21H21Nl[M+H]+계산치 301.1705. 실험치 301.1690.
실시예 16
2-메틸-4-페닐-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1, B 단계의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 3-피리딘 보론산(51 mg, 0.41 mmol)은 크로마토그래피 후에, 순수한 오일 생성물(67.2 mg)을 수득하였다:lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ8.83 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.84 (m, lH), 7.36-7.22 (m, 8H), 6.98 (m, 1H), 4.32 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.77 (q, 2H), 3.08 (dd, 1H, J =4.8, 10.7 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.47 (s,3H). HRMS-CI C21H21N2[M+H]+계산치 301.1705. 실험치 301.1688.
실시예 17
2-메틸-4-페닐-7-(4-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 9, E 단계의 생성물(0.37 g, 1.06 mmol) 및 4-피리딘 보론산(196 mg, 1.59 mmol)으로 황색 오일 생성물을 수득하고, 아세토니트릴/물을 용리액으로 사용하여 C18컬럼에서 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 추가 정제되었다(31 mg):lH NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.63 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.29 (m, 7H), 7.00 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.70 (d, lH, J = 15.0 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.63 (dd, lH, J = 8.6, 11.5 Hz), 2.48 (s, 3H). HRMS-CI C21H21N2[M+H]+계산치 301.1705. 실험치 301.1679.
실시예 18
4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
A 단계:메틸렌 클로라이드(840 ㎖) 중의 3,4-디플루오로아세토페논(15.0 g, 96.0 mmol)에 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(48.6 g, 101 mmol)을 첨가하였다. 생성용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축하여 오랜지색 액체를 수득하였으며 이를 에틸아세테이트 (100 ㎖)에서 용해하여 물(2x40 ㎖)으로 세척하여 잔류 테트라부틸암모늄 트리브로마이드를 제거하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 진공하에서 농축하여 미정제 황색 액체(30.3 g)를 수득하였다. 0 ℃에서 12 시간 후에 고체가 황색 오일로 형성되었고 진공 여과 후 물(2x50 ㎖)로 세척하여 백색 고체 생성물(12.2 g)을 얻었다: 융점 30.0-31.0 ℃1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.87-7.76 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 4.38 (s, 2H).
B 단계:메탄올(70 ㎖) 중의 3-브로모벤즈알데히드 (12.03 g, 7.3 ㎖, 65.0 mmol) 및 메틸아민(40 % 수성, 7.3 ㎖, 84.5 mmol) 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드리드(1.23 g, 35.5 mmol)을 5분 동안 부분적으로 첨가하고 용액을 한 시간 동안 교반하였다. A 단계의 생성물(15.4 g, 65.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피(3:7 에틸아세테이트/헥산)에 의해 반응을 종결하고 나트륨 보로하이드리드(2.46 g, 65.0 mmol)의 완전 등가물을 천천히 첨가한 후 12 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 부어 반응을 정지시키고 용액을 메틸렌클로라이드 (3x40 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(2x40 ㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 진공하에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 800 g, 3:7 에틸아세테이트/헥산)를 실시하여 점성 황색 오일 생성물을 수득하였다(4.55 g):1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ7.45-7.39 (m, 2H), 7.26-7.02 (m, 4H), 4.70 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.96 (br s, 1H), 3.60 (q, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
C 단계:0 ℃의 메틸렌 클로라이드(500 ㎖) 중의 B 단계 생성물(4.55 g, 11.6 mmol)을 30 분 동안 98 % 황산(50 ㎖)에 적가하였다. 박막 크로마토그래피(2:1 에틸아세테이트/헥산)가 반응 종결을 나타낼 때까지 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 물(50 ㎖)로 희석시키고 용액을 25 % NH4OH로 염기화하였다. 생성물을 메틸렌클로라이드 (3x50 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기층을 물(2x50 ㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 진공하에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 300 g, 2:1 에틸아세테이트/헥산)를 실시하여 점성 연황색 오일 생성물을 생성하였다(1.34 g):1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.26-6.89 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 4.13 (t, 1H, J = 7.6 hz), 3.62 (q, 2H), 2.93 (dd, 1H, J = 5.5, 11.7 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 7.3, 11.3 Hz), 2.41 (s, 3H). HRMS-CI C16H15NBrF2[M+H]+계산치 338.0356. 실험치 338.0340.
D 단계:C 단계 생성물(0.800 g, 2.64 mmol) 및 3-피리딜 보론산(111 mg, 0.9 mmol)로 크로마토그래피 후에, 순수한 분홍색 고체 생성물(0.545mg)을 수득하였다. 융점 98-99.5 ℃,lH NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.83 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37-6.97 (m, 6H), 4.25 (t, 1H, J = 6.2 Hz),3.74(s, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.62 (dd, lH, J = 7.0, 11.4 Hz), 2.45 (s, 3H). HRMS-CI C21H19N2F2[M+H]+계산치 337.1516. 실험치 337.1527.
실시예 19
7-[(2-메톡시)-3-피리딜)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
A 단계:테트라하이드로푸란 무수물(42 ㎖) 중의 3-아이오도-2-메톡시피리딘(3.0 g, 12.8 mmol)을 트리이소프로필보레이트(3.7 ㎖, 16 mmol)로 처리하여 액체 질소/디에틸 에테르 욕조에서 -100℃로 냉각하였다. 냉각된 플라스크에 N-부틸리튬/헥산 (10 ㎖, 16 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 용액을 90 분 동안 교반하고 실온으로 가온한 후 밤새 교반하였다. 1 N HCl(52 ㎖)를 부어 반응을 정지시키고 1 시간 동안 교반한 후 50 % NaOH 로 pH 8까지 중화하였다. 염기성 용액을 에틸아세테이트(4x50 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 진공하에서 농축하여 갈색 오일 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 125 g, 1:9 에틸아세테이트/헥산)를 실시하여 순수한 백색 고체 생성물을 수득하였다(0.225 g):lH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ8.19 (dd, 1H, J = 2.2, 5.1 Hz), 7.88 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H, J = 5.1, 7.0 Hz), 3.87 (s, 3H).
B 단계:실시예 9, E 단계 생성물(0.37 g, 1.06 mmol) 및 실시예 19, A 단계 생성물(220 mg, 1.44 mmol)을 실시예, 1 C 단계의 합성법에 기재된 바와 같이 합하여 크로마토그래피 후에, 오일상의 생성물을 얻었으며 이는 아세토니트릴/물을 용리액으로 사용하여 C18컬럼에서 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 추가 정제되었다(165 mg, 52 % 수율):1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.14 (dd, 1H, J = 2.0, 4.9 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.28 (m, 7H), 6.94 (m, 2H), 4.30 (t, lH, J = 7.0 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 8.4, 11.3 Hz), 2.45 (s, 3H), HRMS-CI C22H23N2O[M+H]+계산치 331.1810. 실험치 331.1829.
실시예 20
7-[(6-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
A 단계:테트라하이드로푸란 무수물(28 ㎖) 중의 3-브로모-2-메톡시피리딘(2.0 g, 11.6 mmol)을 트리이소프로필 보레이트(3.35 ㎖, 14.5 mmol)로 처리한 후 액체 질소/디에틸 에테르 욕조에서 -100℃로 냉각하였다. 냉각된 플라스크에 N-부틸리튬/헥산 (8 ㎖, 12.8 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 생성물을 90 분 동안 교반하고 실온으로 밤새 가온하였다. 1 N HCl(47 ㎖)를 부어 반응을 정지시키고 1 시간 동안 교반한 후 50 % NaOH 로 pH 8까지 중화하였다. 염기성 용액을 에틸아세테이트(4x50 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 진공하에서 농축하여 백색 고체 생성물을 수득하였다. 상기 고체를 디에틸에테르로 세척하고 여과한 후 건조하여 백색 고체 생성물(0.860 g)을 수득하였다:1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ8.52 (dd, 1H, J = 2.2 Hz), 8.11 (s, 2H), 8.00 (dd, 3H, J = 2.1, 8.3 Hz), 6.76 (d, lH, J = 8.0 Hz), 3.85 (s, 3H).
B 단계:실시예 9, E 단계 생성물(0.50 g, 1.43 mmol) 및 실시예 20, A 단계 생성물(294 mg, 1.92 mmol)을 실시예 1, C 단계의 합성법에 기재된 바와 같이 합하여 크로마토그래피 후에, 오일상의 생성물(292 mg)을 수득하였다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.14 (dd, 1H, J = 2.0, 4.9 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.28 (m, 7H), 6.94 (m, 2H), 4.30 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 8.4, 11.3 Hz), 2.45 (s, 3H).HRMS-CI C22H23N2O [M+H]+계산치 331.1810. 실험치 331.1829.
실시예 21
2-메틸-4-페닐-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
A 단계:- 78 ℃의 디에틸에테르 무수물(125 ㎖) 중의 5-브로모피리미딘(1.59 g, 10.0 mmol)에 n-BuLi/헥산(4.25 mmol, 12.5 mmol)에 5분동안 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후 트리이소프로필 보레이트(2.88 ㎖, 12.5 mmol)를 첨가하고 반응이 실온까지 천천히 가온되는 2시간 동안 교반하였다. 피나콜(1.60 g, 13.5 mmol)을 첨가한 후 10 분 후에 충분한 아세트산(0.60 ㎖, 10.5 mmol)을 첨가하여 용액을 중화하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고 여과기를 디에틸에테르(5x50 ㎖)로 세척하였다. 미정제 생성물이 셀라이드 베드상에 황핵 오일성 고체로 나타났고 분리되었으며 헥산으로부 재결정되어 무정형의 고체(0.40 g)를 생성하였다:CI MS m/z = 207[M+H]+.
B 단계:실시예 1, B 단계 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 실시예 21, A 단계 생성물(206 mg, 1.00 mmol)을 실시예 1, C 단계의 합성법에 기재된 바와 같이 합하여 크로마토그래피 후에, 오일상의 생성물(9.2 mg)을 수득하였다:1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.36-7.21 (m, 7H), 7.03 (m, 1H), 4.34 (t, 1H, J= 6.2 Hz), 3.77 (q, 2H), 3.11 (dd, 1H, J = 5.8, 11.7 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 8.8, 11.3 Hz), 2.48 (s, 3H). HRMS-CI C2oH2oN3[M+H]+계산치 302.1657. 실험치 302.1664.
실시예 22
4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
디메틸포름아미드(4.8 ㎖) 중의 실시예 18, C 단계의 생성물(0.266 g, 0.79mmol)을 피나콜 디보란(220 mg, 0.87 mmol), 아세트산칼륨 (232 mg, 2.37 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페라센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄과의 착물(1:1)(32 mg, 0.04 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 N2하에서 80 ℃까지 가열하고 냉각한 후 5-브로모피리미딘(251 mg, 1.58 mmol), 2N Na2CO3(2㎖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄과의 착물(1:1)(32 mg, 0.04 mmol)으로 처리하였다. 용액을 밤새 80 ℃까지 가열하고 실온으로 냉각한 후 디에틸에테르(3x20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물은 물(3x25㎖) 및 브라인(1x25㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공하에서 농축하여 적색 오일 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 100 g, 5% 메탄올/에틸아세테이트)를 실시하여 오일 생성물을 수득하였다(72 mg):1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.14-6.95 (m, 4H), 4.33 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.00 (dd, lH, J = 5.5, 11.7 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 7.3, 11.5 Hz), 2.46 (s, 3H). HRMS-CI C2oH18N3F2[M+H]+계산치 338.1469. 실험치 338.1470.
실시예 23
4-(4-메틸)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
A 단계:메탄올(30 ㎖) 중의 3-브로모벤즈알데히드 (5.56 g, 3.5 ㎖, 30.0mmol) 및 메틸아민(40 % 수성, 3.35 ㎖, 39 mmol)을 질소 분위기하에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드리드(NaBH4, 0.56 g, 15 mmol)를 5분 동안 부분적으로 첨가하고 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 고체 2-브로모-4'-메틸아세토페논(6.4 g, 30.0 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 박막 크로마토그래피(3:7 에틸아세테이트/헥산)로 종결되면, 나트륨 보로하이드리드 (1.13 g, 30.0 mmol)를 첨가하고 12 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 부어 반응을 정지시키고 메틸렌클로라이드(3x40 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물은 물(2x40㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공하에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 200 g, 3:7 에틸아세테이트/헥산)를 실시하여 점성의 황색 액체 생성물을 수득하였다(1.89 g):1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 7H), 4.75 (dd, 1H, J = 3.6, 10.3 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
B 단계:0 ℃의 메틸렌 클로라이드 (650 ㎖) 중의 A 단계 생성물(5.52 g, 16.51 mmol)을 98 % 황산(65 ㎖)으로 30 분 동안 적가하여 처리하였다. 30분 동안 교반하고 물(50 ㎖)로 희석한 후 25 % NH4OH로 염기화하였다. 생성물을 메틸렌클로라이드(3x50 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기층은 물(2x50㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공하에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2,300 g, 5% 메탄올/에틸아세테이트)를 실시하여 점성의 연황색 오일 생성물을 수득하였다(0.50 g):1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ7.26-7.03 (m, 6H), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.15 (m, lH), 3.71 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 5.7, 11.5 Hz), 2.51 (dd, 1H, J = 9.1, 11.5 Hz), 2.41 (s, 3H,), 2.33 (s, 3H).
C 단계:디메틸포름아미드(6.9 ㎖) 중의 B 단계 생성물(0.361 g, 0.115 mmol)을 피나콜디보란(319 mg, 1.26 mmol), 아세트산칼륨 (338 mg, 3.45 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄과의 착물(1:1)(47 mg, 0.06 mmol)으로 처리하였다. 2 시간 동안 80 ℃까지 가열하고 냉각한 후 5-브로모피리딘(365.6 mg, 2.30 mmol), 2N Na2CO3(2.9 ㎖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄과의 착물(1:1)(47 mg, 0.06 mmol)으로 처리하였다. 용액을 밤새 80 ℃까지 가열하고 실온으로 냉각한 후 디에틸에테르(3x20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물은 물(3x25㎖) 및 브라인(1x25㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공하에서 농축하여 적색 오일 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 50 g, 5% 메탄올/에틸아세테이트)를 실시하여 오일 생성물을 수득하였다(105 mg):1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.08 (d, lH, 7.3), 4.29 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 15.01 Hz), 3.68(d, lH, J = 15.0 Hz) 3.07 (dd, 1H, J = 5.5, 11.6 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), CI MS m/z 316 [M+H]+. 이후 오일을 최소량의 순수한 에탄올에서 용해시킴으로써 1 당량의 말레산을 첨가한 후 결정이 생성될 때까지 상기 용액을 - 30 ℃에 방치하여 말레이트염으로 전환시켰다. 여과후 백색 고체를 수득하였다. 융점:146.0-147.5 ℃
실시예 24
2-메틸-4-페닐-7-(2,6-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 실시예 9, E 단계의 생성물(0.50 g, 1.43 mmol)을 피나콜 디보란(400 mg, 1.58 mmol), 아세트산칼륨 (420 mg, 4.28 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄과의 착물(1:1)(120 mg, 0.15 mmol)로 처리하였다. 반응 생성물을 80 ℃까지 가열하고 냉각한 후 2-브로모피리미딘(453 mg, 2.85 mmol), 2N Na2CO3(14.25 ㎖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄과의 착물(1:1)(60 mg, 0.075 mmol)으로 처리하였다. 용액을 밤새 80 ℃까지 가열하고 실온으로 냉각한 후 디에틸에테르(8x20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물은 물(3x25 ㎖) 및 브라인(1x25㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공하에서 농축하여 오일 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 80 g, 5% 메탄올/에틸아세테이트)를 실시하여 오일 생성물을 수득하였다(184 mg):1H NMR (CDCl3, 30OMHz) δ8.79 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, lH, J = 8.1 Hz), 7.25 (m, 6H), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.35 (t, lH, J = 7.2 Hz), 3.88 (d, lH, J = 14.8 Hz), 3.72 (d, lH, J = 14.8 Hz), 3.09 (dd, lH, J = 5.7, 11.6 Hz), 2.61 (dd, lH, J = 8.8, 11.4 Hz), 2.47 (s, 3H), HRMS-CI C20H20N3[M+H]+계산치 302.1657. 실험치 302.1655.
실시예 25
7-(2,5-디메틸-4-이속사졸)-4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 25는 실시예 1, C 단계에서 예시한 방법에 따라 실시되었다.
A 단계:아세트산(100 ㎖) 중의 4-메톡시아세토페논(10.0 g, 66.6 mmol)에 브롬(3.43. ㎖, 66.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공하에서 농축하여 포화 NaHCO3로 염기성으로 만들고 층들을 분리하였다. 유기층을 물(2x50㎖) 및 브라인(1x50㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 증발하고 적색 오일 생성물(15.35 g)을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 500 g, 3:7 에틸아세테이트/헥산)를 실시하여 적색 오일 생성물을 수득하였다(4.66 g):lH NMR (CDC13, 300 MHz), 7.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.4 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
B 단계:메탄올 (22 ㎖) 중의 3-브로모벤즈알데히드(3.76 g, 2.4 ㎖, 20.3mmol) 및 메틸아민(40 % 수성, 7.3 ㎖, 26.6 mmol)을 실온에서 10분간 교반하였다. 나트륨 보로하이드리드(385 mg, 10.17 mmol)를 5분에 걸쳐 부분적으로 첨가하고 용액을 1시간 동안 교반하였다. A 단계 생성물(15.4 g, 65.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성물을 1시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피(3:7 에틸아세테이트/헥산)을 반응을 종결하고 나트륨 보로하이드리드(769 mg, 20.3 mmol)의 완전 등가물을 천천히 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 부어 반응을 정지시키고 용액을 메틸렌 클로라이드(3x40 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(2x40㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공하에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 500 g, 3:7 에틸아세테이트/헥산)를 실시하여 점성의 황색 오일 생성물을 수득하였다(3.51 g):lH NMR (CDC13, 300 MHz), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 4H), 6.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.71 (dd, lH, J = 4.2, 10.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.69 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 2.60-2.46 (m, 2H),2.31 (s, 3H).
C 단계:디클로로에탄(34 ㎖) 중의 B 단계 생성물(4.55 g, 11.6 mmol)을 40 ℃에서 5분 동안 메탄올술폰산(53 ㎖)에 적가하였다. 박막 크로마토그래피(1:1 에틸아세테이트/헥산)이 반응이 종결되었음을 나타낼 때까지 30분 동안 40 ℃에서 교반하고 60 분 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 얼음(300 ㎖)상에 붓고 용액을 NH4OH(진한)로 염기화하였다. 생성물을 에틸아세테이트(5x100 ㎖)로 추출하고 합쳐진 유기층은 물(2x50㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공하에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 250 g, 1:1 에틸아세테이트/헥산)를 실시하여 점성 연황색 오일 생성물을 수득하였다(2.62 mg):lH NMR (CDC13, 300 MHz), 7.22 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 2H,J = 8.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.71 (d, 1H, J = 15.20 Hz) 3.56 (d, lH, J = 15.20 Hz), 2.98 (q, lH, J = 4.4, 11.7 Hz), 2.50 (t, lH, J = 10.0 Hz), 2.42 (s, 3H).
D 단계:실시예 25, C 단계 생성물(0.5 g, 1.5 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산(317 mg, 2.25 mmol)을 실시하여 크로마토그래피 후에 황색 오일을 수득하고 이것은 아세토니트릴/물을 용리액으로 사용하여 C18컬럼에서 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 추가 정제되었다(165 mg):1H NMR (CDC13, 300 MHz). 7.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.95 (s, 3H), (6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.62 (d, lH, J = 15 Hz), 3.02 (q, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.56 (t, lH, J = 10.1 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). HRMS-CI C22H25N2O2[M+H]+계산치 349.1917. 실험치 349.1918.
실시예 26
4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의제조
실시예 26은 실시예 15에서 예시한 방법에 따라 실시되었다.
실시예 25, C 단계의 생성물(0.5 g, 1.5 mmol) 및 2-브로모피리딘(474 mg, 3 mmol)을 실시하여 크로마토그래피 후에 황색 오일을 수득하고 이것은 아세토니트릴/물을 용리액으로 사용하여 C18컬럼에서 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 추가 정제되었다(66 mg):1H NMR (CDCl3, 300 MHz). 8.67 (d, lH, J = 5 Hz), 7.76-7.63 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.27 (m, 1H), 3.86 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.04 (q, 1H, J =5.8, 11.55 Hz),2.55 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 2.45 (s,3H). HRMS-CI C22H23N2O [M+H]+계산치 331.1811. 실험치 331.1832.
결합 분석
1차 결합 분석:
NE, DA 및 5HT 수송인자에서 각종 화합물의 상대 친화도를 평가하기 위해, HEK293E 세포주를 발달시켜 3개의 인간 수송인자 각각을 발현시켰다. 각 수송인자의 완전한 암호 영역을 함유하는 cDNA를 인간 뇌 라이브러리로부터 PCR로 증폭시켰다. pCRII 벡터내 함유된 cDNA들을 서열분석하여 이들의 정체성을 확인하고 나서, 발현 플라스미드계 Epstein-Barr 바이러스 내로 서브클로닝하였다(E.Shen, GMCooke, RA Horlick, Gene 156:235-239, 1995). 인간 수송인자 중 하나에 대한 암호 서열을 함유하는 상기 플라스미드로 HEK293 세포를 형질감염시켰다. 형질감염의 성공여부는 공지된 재흡수 차단제가 3중 수소화된 NE, DA 또는 5HT의 흡수를 억제하는 능력에 의해 확인하였다.
결합을 위해, 세포를 균질화하고, 원심분리하고 나서 항온처리 완충액(50mM 트리스, 120mL NaCl, 5mM KCl, pH7.4)에 재현탁시켰다. 이어서 적절한 방사성 리간드를 첨가하였다. NET 결합의 경우, [3H]Nisoxetine(86.0 Ci/mmol, NEN/DuPont)를 첨가하여 최종 농도가 대략 5nM이 되게 하였다. DAT 결합의 경우, [3H]WIN 35,428(84.5 Ci/mmol)를 15nM로 첨가하였다. 5HTT 결합의 경우, [3H]Citolapram(85.5 Ci/mmol)를 1mM로 첨가하였다. 이어서, 각종 농도(10∧-5 내지 10∧-11 M)의 관심있는 화합물을 첨가하여 방사성 리간드를 치환시켰다. 96웰 평판에서 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 항온처리 이후, 평판을 수집기 상에 놓고 (50mM 트리스, 0.9% NaCl, pH 7.4)로 4번 신속히 세척하여, 결합된 방사능 표지를 함유하는 세포막을 Whatman GF/B 필터에 포획하였다. 신틸레이션 칵테일을 필터에 첨가하고 나서 Packard TopCount에서 계수하였다. GraphPad Prism 2.01 소프트웨어를 사용한 비선형 곡선 회귀에 의해 관심있는 화합물의 결합 친화도를 결정하였다. 비 특이적 결합은 10마이크로몰 마진돌로 대체하여 측정하였다.
TBZ 분석:
NE 및 DA 수송인자에서 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위해, 이들이 테트라베나진(TBZ)의 진정 효과를 방해하는 능력을 결정하였다(G. Stille, Arzn. Forsch 14:534-537, 1964). 시험 당시 18-25gm 무게의 수컷 CFI 마우스(Charles River Breeding Laboratories)를 주의깊게 제어된 환경 조건(22.2+1.1C; 50% 평균 습도; 12시간 광사이클/24시간)하에 최소 60일간 키웠다. 마우스를 밤새(16-22시간) 절식시킨 후 시험하였다. 마우스를 깨끗한 폴리카보네이트 "신발" 상자(17cm x 28.5cm x 12cm)에 놓았다. 무작위로 코드화된 투여량의 시험 화합물을 p.o로 투여하였다. 점수 시간 30분 이전에 45mg/kg 투여량의 테트라베나진을 i.p.로 투여하였다. 모든 화합물을 10mg 신체 중량 당 0.1ml의 부피로 투여하였다. 약물 투여 후 특정 시간 간격에서 테트라베나진 유도성 탐색 손실(exploratory loss) 및 안검하수증의 길항작용에 대해 동물을 평가하였다. 소정의 시간 간격에서 마우스를 탐색적 활성 및 안검하수증의 징후에 대해 검사하였다. 5인치 원의 중심에 동물을 놓음으로써 탐색적 활성을 평가하였다. 15초동안 동물이 움직이고 주변을 횡단하게 시켰다. 이는 테트라베나진의 길항작용으로 여겨지며, 점수 0을 부여한다. 원을 떠나지 못하면 탐색 손실이 있는 것으로 간주하고 점수 4를 부여한다. 동물의 눈꺼풀이 50%이상 감기면 동물은 안검하수증으로 간주되고, 완전히 감기면 점수 4를 부여한다. 감기지 않으면 점수 0을 부여한다. 95%이상의 대조군(운반체-처리된) 마우스는 탐색 손실 및 안검하수증을 나타내는 것으로 예상된다. 약물 활성을 테트라베나진 투여에 반응하지못한 마우스의 퍼센트로 계산한다.
통계 평가:
중앙값 유효 투여량(ED50) 및 95% 신뢰 한계를 Tompsen(1947) 및 Lichfield and Wilcoxon(1949)의 방법에 의해 숫자로 결정된다.

Claims (41)

  1. 화학식 (1)의 화합물 및 이들의 산화물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    (화학식 I)
    상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 형태를 의미하고;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, Ar, -CN, OR9, 및 -NR9R10으로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R2은 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C4-C7시클로알킬알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬이며, 이때 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 및 C4-C7시클로알킬알킬 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, -CN, OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시, -CN, -OR9및 -NR9R10로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며;
    R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 상기 R4기는 1 내지 4개의 R14치환체로 임의 치환되며;
    R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6알킬,C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 및 C4-C7시클로알킬알킬 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시, -CN, -OR9또는 -NR9R10로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 각각의 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R5및 R6은 함께 -(O)-C(R12)2-O-가 될 수 있으며;
    R8은 H, 할로겐 또는 OR11이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C7시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 그들의 발생위치에서 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나;
    또는 R9및 R10은 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    R11은 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C7시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이며, 이때 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
    R12는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C3-C6시클로알킬, C4-C7시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며, 이때 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나;
    또는 R11및 R12은 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며(다만 R9및 R10또는 R11및 R12중 한 쪽만이 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성한다);
    R13은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 페닐이고;
    n 은 0,1 또는 2이고;
    R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 및 C4-C7시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 발생 위치에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 C4-C7시클로알킬알킬 각각은 C1-C3알킬, 할로겐, Ar, -CN, OR9및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 발생 위치에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 H 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3가 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3가 H인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4가 R14로 1 내지 4회 독립적으로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R4가 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-디메틸아미노페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4가 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며 이것은 R14로 1 내지 4회 임의 치환되는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4가 4-메틸-2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 3,5-피리미디닐 또는 2,6-피리미디닐인 화합물
  13. 제1항에 있어서, R5, R6및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, 및 임의 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R7이 H 인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5및 R6은 각각 H, F, Cl, OH, OCH3또는 CH3인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R8은 H, OH 또는 F인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1은 C1-C6알킬; R2는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬; R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬; R4는 아릴 또는 헤테로아릴; R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, C1-C6알킬 및 치환된 C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1은 메틸; R2는 H; R3은 H; R5및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH3및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 H 또는 F; R8은 H, OH 또는 F; 및 R4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이고, R4각각은 R14로 1 내지 4회 독립적으로 임의 치환되는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1은 메틸; R2는 H; R3은 H; R5및 R6은 각각 H, F 또는 CH3; R7은 H; R8은 H; 및 R4는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메틸-2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐 및 3-푸라닐, 2-티에닐 및 3-티에닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜 및 6-메톡시-3-피리딜, 3,5-피리미디닐 또는 2,6-피리미디닐인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, *로 표시한 탄소 원자가 R형인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, *로 표시한 탄소 원자가 S형인 화합물.
  22. 제1항의 입체이성질체 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물로서, *로 표시한 탄소 원자가 S형 또는 R형인 조성물.
  23. 방사성 표지된 제1항의 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 다음의 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 산화물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    4,7-디페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(2-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(3-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(4-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(2-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(3-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(4-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(4-N,N-디메틸아미노)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(4-메틸)-2-티에닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(5-메틸)-2-푸라닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(3-푸라닐)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(2-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(3-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(3,5-디메틸)-4-이속사졸]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(4-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(2-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(6-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-메틸)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(2,6-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(2,5-디메틸-4-이속사졸)-4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 및
    4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린.
  25. 제24항에 있어서, (+) 입체이성질체인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, (-) 입체이성질체인 화합물.
  27. 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  28. 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 치료학적 유효량의 세로토닌 1A 수용체 길항제 또는 이의약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 세로토닌 1A 수용체 길항제가 WAY 100135 및 스피페론으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 치료학적 유효량의 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 치료학적 유효량의 노르에피네프린 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 노르에피네프린 전구체가 L-티로신 및 L-페닐알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제28항에 있어서, 상기 장애가 주의력결핍, 과다활동장애, 불안, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 핵상마비, 식이 장애, 강박성 인격 장애, 통각상실증, 니코틴 중독, 공황발작, 파킨슨병, 공포증, 비만, 후기 황체기 증후군 또는 수면발작, 코카인 중독, 암페타민 중독 및 정신적 증후군 분노(예를 들어 거부 민감성) 및 정신적 또는 육체적 에너지 결여로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  35. 치료학적으로 유효한 억제량의 제1항 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 노르에피네프린 흡수 억제가 필요한 환자의 시냅스성 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법.
  36. 치료학적으로 유효한 억제량의 제1항 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 세로토닌 흡수 억제가 필요한 환자의 시냅스성 세로토닌 흡수를 억제하는 방법.
  37. 치료학적으로 유효한 억제량의 제1항 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 도파민 흡수 억제가 필요한 환자의 시냅스성 도파민 흡수를 억제하는 방법.
  38. 제28항에 있어서, 화합물의 (+)-입체이성질체가 사용되는 것인 방법.
  39. 제28항에 있어서, 화합물의 (-)-입체이성질체가 사용되는 것인 방법.
  40. 세로토닌 1A 수용체 길항제 화합물, 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항제 화합물 및 노르에피네프린 전구체 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 제1항의 화합물을 포함하는 키트.
  41. 주의력결핍/ 과다활동장애를 치료하기 위한 제28항의 방법.
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