WO2021241875A1 - 설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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송민수
임춘영
박가영
고은비
강지희
배세리
김숭현
박유진
이은혜
최유정
주정민
이시온
신찬영
권경자
황희종
파우델수레쉬
전세진
조규석
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • It relates to a sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition for preventing or treating mental disorders containing the same as an active ingredient.
  • Mental illness refers to a pathological abnormality of the brain characterized by identifiable symptoms that result in abnormalities in cognition, emotion, mood, or emotion.
  • Representative mental disorders include attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), panic disorder, bipolar disorder, depression, schizophrenia, eating disorder, dissociative disorder, and post-traumatic stress disorder. duration, etc.
  • Factors that cause mental illness include 1) brain secretion disorders caused by excessive or insufficient neurotransmitters affecting cerebral nerve functions, 2) brain damage and deterioration of brain functions, 3) abnormal secretion of hormones, 4) stress, etc.
  • the chemical transmission method takes place at a synapse (the junction between the axon end of one neuron and the dendrite of the next neuron), and it is a method of secreting a chemical substance, a neurotransmitter, and delivering it to another synapse throughout the synapse.
  • a neurotransmitter that has received a neurotransmitter through a synapse exceeds a threshold according to the amount, excitation is activated.
  • the activated neuron generates an electrical signal in the water phase and transmits it to the axon, and the process of secreting neurotransmitter through the synapse is repeated in the axon.
  • Neurotransmitters that are secreted from neurons and control synaptic reactions with neurons and eventually control neural circuits are known as the most important factors that control human behavior.
  • a neurotransmitter When a neurotransmitter is secreted from a neuron, a specific receptor in the post-synaptic neuron that synapses with the neuron binds to the neurotransmitter and the receptor is activated.
  • Human behavior is presumed to be regulated by the regulation of neuronal and synaptic activation by neurotransmitters.
  • Receptor gene mutations have been reported to be associated with behavioral dysregulation.
  • drugs that modulate the amount of neurotransmitters or signal transduction through receptors are known to modulate human behavior.
  • Neurotransmitters that control behavior as described above include monovalent amines such as catecholamine and serotonin, acetylcholine, excitatory or inhibitory amino acids, and various neuropeptides, and their receptors are largely ionic receptors and G-protein-linked receptors. , and tyrosine kinase receptors.
  • dopamine is a catecholamine-based neurotransmitter, which may be an excitatory signal or an inhibitory signal depending on the type of post-synaptic dopamine receptor.
  • Dopamine is related to behavior, attention, learning, motivation, reward system, and the reinforcing effect in our body.
  • dopamine stimulates neurons in the frontal lobe to affect mental activities such as short-term memory, planning, and strategy.
  • the reward given by this dopamine plays a very important role in the construction of neural pathways in the early brain because it makes humans repeat the action and learning to feel the pleasure by this reward.
  • Norepinephrine is a catecholamine-based neurotransmitter found in the autonomic nervous system. Norepinephrine is associated with arousal that makes the body tense, alert, and attentive to the environment, and is known to be involved in fear or stress responses. In particular, it is closely related to emotions and is thought to be the cause of mood disorders such as depression and bipolar disorder. That is, it is hypothesized that depression is a state in which the function of norepinephrine or dopamine is reduced, and that mania is a state in which the function of norepinephrine is excessively hyperactive.
  • Serotonin is a neurotransmitter that usually acts as an inhibitor, and is related to several basic human physiological phenomena such as sleep, appetite, pain, thermoregulation, cardiovascular response, sexual desire, anxiety, and depression.
  • serotonin is involved in the causes of various neuropsychiatric diseases such as depression, schizophrenia, obsessive compulsive disorder, anxiety disorder, eating disorder, sleep disorder, sexual disorder, impulse control disorder, developmental disorder, degenerative brain disease, stress disorder, and movement disorder. It is believed that the relationship with depression is particularly important.
  • Neurotransmitters are contained in the synaptic endoplasmic reticulum of nerve cells, and when a stimulus is transmitted to a nerve cell, calcium ion channels open before a nerve cell synapse, allowing calcium to flow into the nerve cell and move the synaptic vesicle to the cell membrane of the nerve cell and into the cell membrane.
  • the migrated ER is released to the synapse by exocytosis from the axon terminal.
  • the released neurotransmitter acts to excite or inhibit the nerve cell that has received the neurotransmitter through interaction with the receptor. Or, it is decomposed by a degrading enzyme present in the post-synaptic membrane, or it diffuses out and is removed by glial cells.
  • the reuptake process takes place by a neurotransmitter transporter.
  • a neurotransmitter transporter Depending on the type of neurotransmitter, specific neurotransmitter transporters exist. They exist in the synaptic membrane and are responsible for reabsorbing neurotransmitters present in the synaptic gap into the presynaptic neuron. Through this process, by controlling the concentration of neurotransmitters, as a result, various receptors present in the post-synaptic neuron will be activated with what intensity and for how long.
  • the reuptake of a neurotransmitter refers to a process in which the neurotransmitter is reabsorbed into the presynaptic neuron by a specific neurotransmitter transporter in the membrane of the presynaptic neuron from which the neurotransmitter was released, and the neurotransmitter is inactivated.
  • a deficiency and imbalance of the neurotransmitter are caused, leading to diseases related to the reuptake of the neurotransmitter.
  • the therapeutic agent for such reuptake-related diseases improves symptoms by blocking the reuptake of these substances and increasing the concentration of neurotransmitters in the synapse.
  • Neurotransmitter reuptake inhibitors include selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, selective norepinephrine reuptake inhibitors, dopamine-norepinephrine reuptake inhibitors, serotonin receptor antagonists-serotonin reuptake inhibitors, and the like. , these inhibitors are used to treat depression, mood disorders, ADHD, chronic neuropathic pain, obsessive compulsive disorder, panic disorder, anxiety disorders and menopausal symptoms.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2009-0089439 discloses chromen-2-one derivatives and monoamine nerve derivatives thereof. Disclosed is its use as a transmitter reuptake inhibitor, and its use for the treatment of psychiatric disorders is disclosed.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2009-0117736 relates to a composition for selective serotonin reuptake inhibition and a method for preparing the same, A composition comprising asiaticoside and madecassoside for inhibition is disclosed.
  • Patent Application Laid-Open No. 10-2013-0026292 relates to a novel azetidine derivative and an antidepressant composition containing the same.
  • an antidepressant composition comprising an azetidine derivative that simultaneously inhibits absorption
  • Patent Publication No. 2002-0079730 discloses the use of aryl and heteroaryl substituted tetrahydroisoquinolines to prevent reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin.
  • 10-2010019982 relates to a phenyl-substituted cycloalkylamine as a monoamine reuptake inhibitor, which inhibits reuptake from the synaptic cleft of endogenous monoamines such as dopamine, serotonin and norepinephrine, and monoamine reuptake inhibitor.
  • Phenyl substituted cycloalkylamine derivatives that modulate amine transporters have been disclosed.
  • the present inventors have been trying to develop drugs that can elastically control multiple targets by securing differential selectivity for modulating their nerve functions based on substances having simultaneous modulating effects on dopamine, norepinephrine and serotonin nervous system, sulfonamide derivatives
  • the present invention was completed by demonstrating that the compounds can be used as therapeutic agents for mental disorders in the field of cranial nerves.
  • One object of the present invention is to provide a sulfonamide derivative.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating mental disorders containing a sulfonamide derivative as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a triple reuptake inhibitor of serotonin, norepinephrine and dopamine for the prevention or treatment of mental disorders containing a sulfonamide derivative as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving mental disorders containing a sulfonamide derivative as an active ingredient.
  • R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined herein.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of mental disorders containing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. to provide.
  • serotonin, norepinephrine for the prevention or treatment of mental disorders containing the compound represented by Formula 1, an isomer, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and triple reuptake inhibitors of dopamine.
  • Another aspect of the present invention is a health functional food composition for the prevention or improvement of mental disorders containing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient provides
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition or health functional food composition containing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a method for preventing or treating mental disorders, including the step of administering to them.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition containing a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of mental disorders, or Provided is a use of a health functional food composition.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention is excellent in the triple reuptake inhibitory effect of serotonin, norepinephrine and dopamine, and thus can be usefully used for the treatment of mental disorders.
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by Formula 1 below, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n is an integer from 0 to 5;
  • R 1 is C 6-10 unsubstituted or substituted aryl, 5 to 14 membered unsubstituted or substituted heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, S and O; ,
  • R 2 is 4 to 8 membered unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O;
  • the substituted heterocycloalkyl is indole, -(CH 2 ) p C 6-10 aryl and the group consisting of 5 to 6 membered heterocycloalkyl comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S substituted with one or more substituents selected from, wherein the indole and C 6-10 aryl are unsubstituted or independently halogen, unsubstituted or straight-chain or branched C 1-5 alkyl and unsubstituted one or more substituted with halogen substituted with one or more substituents selected from the group consisting of linear or branched C 1-5 alkoxy substituted with one or more cyclic or halogen, and p is an integer from 0 to 5; and
  • R 3 is hydrogen or linear or branched C 1-5 alkyl
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4 to 8 membered unsubstituted or substituted heterocycloalkyl, wherein the substituted heterocycloalkyl is substituted with indole or -(CH 2 ) q C 6-10 aryl, q is an integer from 0 to 5.
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R 1 is C 6-10 unsubstituted or substituted aryl, 5 to 10 membered unsubstituted or substituted heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, S and O; ,
  • R 2 is 4 to 6 membered unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O;
  • substituted heterocycloalkyl is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of indole, -(CH 2 ) p phenyl and 5 to 6 membered heterocycloalkyl comprising at least one O, wherein said indole and phenyl is unsubstituted or independently halogen, straight-chain or branched C 1-3 alkyl one or more substituted with halogen, unsubstituted or halogen-substituted straight-chain or branched C 1-3 alkoxy, which is unsubstituted or one or more substituted with halogen substituted with one or more substituents selected from the group consisting of and p is an integer from 0 to 4; and
  • R 3 is hydrogen or linear or branched C 1-3 alkyl
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4 to 6 membered unsubstituted or A substituted heterocycloalkyl may be formed, wherein the substituted heterocycloalkyl is substituted with an indole or -(CH 2 ) q phenyl, and q may be an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R 1 is C 6-10 unsubstituted or substituted aryl, 5 to 9 membered unsubstituted or substituted heteroaryl including one or more N,
  • R 2 is 6 membered unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising at least one N;
  • substituted heterocycloalkyl is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of indole, -(CH 2 ) p phenyl, and 6 membered heterocycloalkyl comprising at least one O, wherein said indole and phenyl are not optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and -CF 3 , p is an integer from 0 to 3; and
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 6 membered unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising at least one N, wherein the substituted heterocycloalkyl Alkyl is substituted with indole or -(CH 2 ) q phenyl, and q may be an integer from 0 to 3.
  • n 0, 2, 3 or 4;
  • R 1 is unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted naphthyl, unsubstituted indole, unsubstituted or substituted pyridinyl or unsubstituted quinolinyl,
  • R 2 is substituted piperidinyl or substituted piperazinyl
  • substituted piperidinyl and substituted piperazinyl are independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of indole, -(CH 2 ) p phenyl and methyltetrahydropyranyl, wherein said indole and phenyl are unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy and -CF 3 , and p is an integer from 0 to 2; and
  • R 3 is hydrogen
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a piperidinyl, and the piperidinyl may be substituted with indole or —(CH 2 ) 2 phenyl.
  • n 0, 2, 3 or 4;
  • R 3 is hydrogen
  • n 0, -NR 2 R 3 is or can be
  • Examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compound groups:
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc., organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, sube Late, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfon
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate formed by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid It can be prepared by filtration and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, followed by drying and crystallization in an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding salt is also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like, which can be prepared therefrom.
  • hydrate refers to a compound of the present invention comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolec ⁇ Lar forces. or salts thereof.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water that is bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, preferably, 1 to 5 equivalents of water.
  • Such a hydrate may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1 of the present invention, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof from water or a solvent containing water.
  • solvate means a compound of the invention or a salt thereof which contains either a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor include solvents that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • isomers refers to a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical formula or molecular formula but differs structurally or sterically.
  • isomers include structural isomers such as tautomers, stereoisomers such as R or S isomers having an asymmetric carbon center, geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers). All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • It may be prepared according to a manufacturing method comprising the step of preparing a compound represented by Formula 1 by reacting a compound represented by Formula 2 with a compound represented by Formula 3;
  • R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined in Formula 1 above;
  • X is halogen
  • the preparation method of Reaction Scheme 1 is a method in which the halogen of the compound of Formula 2 reacts with the amine of the compound of Formula 3 to form a sulfonamide bond, thereby preparing the compound of Formula 1.
  • the preparation method may use reaction conditions well known to those skilled in the art, and may be prepared according to an embodiment of the present invention, but this is only an example and is not limited thereto.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of mental disorders, comprising the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound may inhibit the reuptake of serotonin, norepinephrine and dopamine.
  • the psychiatric disorders include bulimia nervosa, mood disorder, depression, atypical depression, depression secondary to pain, major depressive disorder, dysthymic disorder, bipolar disorder, bipolar I disorder, bipolar II disorder, cyclothymic disorder, Mood Disorder due to a Common Medical Condition, Substance Induced Mood Disorder, Pseudo Dementia, Ganger's Syndrome, Obsessive-Compulsive Disorder, Panic Disorder, Panic Disorder Without Agoraphobia, Panic Disorder with Agoraphobia, Agoraphobia without a history of panic disorder, Panic Attack , memory deficit, memory loss, attention deficit hyperactivity disorder, obesity, anxiety, generalized anxiety disorder, eating disorder, parkinson's disease, parkinsonism, dementia, senile dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, acquired immunodeficiency dementia complex, Memory dysfunction in aging, specific phobia, social phobia, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, chronic stress
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention has excellent reuptake inhibitory effects of serotonin, norepinephrine and dopamine, it can be usefully used for the treatment of mental disorders (see Experimental Example 1 and Table 17).
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral formulations during clinical administration, more preferably parenterally. It may be in the form In the case of formulation, it is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include one or more compounds and at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose), gelatin, etc.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, etc.
  • simple diluents such as water and liquid paraffin
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral formulations during clinical administration.
  • formulation it is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include one or more compounds and at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose), gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration is administered by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. depending on how
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is an ampoule or vial unit dosage form.
  • a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is an ampoule or vial unit dosage form.
  • the composition may be sterilized and/or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts and/or buffers for regulating osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and mixing, granulation, in the usual manner It can be formulated according to the method of formulation or coating.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, etc. , dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycol). Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine and the like, and optionally starch, agar, alginic acid or sodium salt thereof, etc. It may contain releasing or boiling mixtures and/or absorbents, colorants, flavoring agents, and sweetening agents.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine and
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of mental disorders containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered as an individual therapeutic agent, or administered in combination with another therapeutic agent in use. can be used
  • serotonin, norepinephrine for the prevention or treatment of mental disorders containing the compound represented by Formula 1, an isomer, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and triple reuptake inhibitors of dopamine.
  • Another aspect of the present invention is a health functional food composition for the prevention or improvement of mental disorders containing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient provides
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition or health functional food composition containing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a method for preventing or treating mental disorders, including the step of administering to them.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition containing a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of mental disorders, or Provided is a use of a health functional food composition.
  • Step 1 After dissolving 4-benzylpiperidine (leq) and K 2 CO 3 (1.5 eq) in DMF, the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. To the reaction mixture was added dropwise tert-butyl (2-bromoethyl) carbamate (1.2 eq) and stirred at 60° C. for 12 hours. To the reaction mixture, tert-butyl (2-bromoethyl) carbamate (1.2 eq) was added dropwise once more, followed by stirring at 60° C. for 12 hours. After completion of the reaction, 1N HCl aqueous solution was added dropwise, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Step 2 tert-butyl (2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl)carbamate was directly treated with 4M HCl dioxane solution, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. After completion of the reaction, excess HCl was removed under reduced pressure. 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethanamine 2HCl salt was obtained as a white solid.
  • Step 1 5-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole HCl salt (1 eq), 2-(2-bromoethyl)isoindolidine-1,3-dione ( 1 eq) and NaHCO 3 (1.1 eq) were dissolved in DMF, and then reacted at 70° C. for 3 hours. After completion of the reaction, ice was added dropwise and a solid obtained by filtration was separated and purified by MPLC to 2-(2-(4-(5-methyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl)ethyl) Isoindolidine-1,3-dione was obtained.
  • Step 2 2-(2-(4-(5-methyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl)ethyl)isoindolidine-1,3-dione synthesized in step 1 (1 eq) was dissolved in ethanol, hydrazine hydrate (1.4 eq) was added dropwise, and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. The reactant was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was collected to remove the solvent under reduced pressure.
  • Step 1 4-benzylpiperidine (1 eq), N-(3-bromopropyl)ptolimide (1 eq) and NaHCO 3 (1.1 eq) were dissolved in DMF and reacted at 70° C. for 3 hours. . After completion of the reaction, ice was added dropwise and a solid obtained by filtration was separated and purified by MPLC to obtain 2-(3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl)isoindoline-1,3-dione. did
  • Step 2 After dissolving 2-(3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl)isoindoline-1,3-dione (1 eq) synthesized in step 1 in ethanol, hydrazine hydrate (1.4 eq) was added dropwise and stirred under reflux for 2 hours. The reactant was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was collected to remove the solvent under reduced pressure. The solid compound was dissolved in a 1 M aqueous NaOH solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed sequentially with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. 3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propan-1-amine was obtained without further purification.
  • Step 1 After dissolving phenol (1 eq) in DCM, chlorosulfonic acid (4 eq) was added dropwise at 0° C. and stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, ice was added dropwise. It was extracted with dichloromethane, and neutralized with a supersaturated aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. 4-hydroxybenzene-1-sulfyl chloride was obtained without further purification.
  • Step 2 Dissolve 4-hydroxybenzene-1-sulfonyl chloride (1 eq) obtained in step 1 in DCM and then 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethanamine 2HCl salt (1.5 eq) and K 2 CO 3 (1.5 eq) were added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, extraction was performed with dichloromethane, and the organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. Thereafter, the reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain the compound of Example 1.
  • Example 4 using the same method as in Example 4, but using R listed in Table 5 below in place of 2-(4-(3,4-dichlorobenzylpiperidin-1-yl)ethanamine 2HCl salt in Step 1) The compounds of Examples 5 to 9 were obtained.
  • Examples 11 and 12 were obtained using the same method as in Example 10 but using R listed in Table 6 below instead of 3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propan-1-amine .
  • Step 1 Dissolve 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (leq) in DCM followed by 3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propan-1-amine (1.1 eq) and K 2 CO 3 (1.5 eq) ) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, extraction was performed with dichloromethane, and the organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. Thereafter, the reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain N-(3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl)-4-nitrobenzenesulfonamide.
  • Step 2 After dissolving N-(3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl)-4-nitrobenzenesulfonamide (leq) synthesized in step 1 in methanol, Pd/C (10% wt) was added dropwise and stirred for 3 hours under a hydrogen stream. After completion of the reaction, the mixture was filtered through celite and the solvent was removed under reduced pressure. Then, the reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain the compound of Example 15.
  • Step 1 4-butoxy benzenesulfonylchloride (1 eq) and 3-chloropropan-1-amine HCl salt (1.2 eq) were dissolved in DMF, and then triethylamine (TEA) (4 eq) was added dropwise. . Stirred at 35° C. for 12 hours. After completion of the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. 4-Butoxy-N-(3-chloropropyl)benzenesulfonamide was obtained without purification.
  • Step 2 After dissolving 4-butoxy-N-(3-chloropropyl)benzenesulfonamide (1 eq) synthesized in step 1 in DMF, 4-(3,4-dichlorobenzyl)piperidine HCl Salt (1.5 eq) and K 2 CO 3 (4 eq) were added dropwise and stirred at 70° C. for 12 hours. After completion of the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. The reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain the compound of Example 20.
  • Example 34 Using the same method as in Example 20, but instead of 4-butoxy benzenesulfonylchloride in step 1, R 1 listed in Table 10 was replaced in step 2 instead of 4-(3,4-dichlorobenzyl)piperidine HCl salt The compound of Example 34 was obtained using R 2 listed in Table 10 below.
  • Step 1 After dissolving 6-bromopyridin-3-ol (1 eq) in DMF, 1-bromobutane (1.5 eq), K 2 CO 3 (2 eq) were added dropwise and at 80° C. for 2 hours stirred. After completion of the reaction, water was added and extraction was performed with ethyl acetate. The organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. The reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain 2-bromo-5-butoxypyridine.
  • Step 2 After dissolving 2-bromo-5-butoxypyridine (1 eq) synthesized in step 1 in dioxane, (4-methoxyphenyl)methanethiol (1.1 eq) and DIPEA (3 eq) It was added dropwise at room temperature. After filling with nitrogen gas (degassed), Pd 2 (dba) 3 (0.025 eq) and zanphos (0.05 eq) were added. The reaction mixture was reacted with Biotage microwave at 150° C. for 30 minutes. After completion of the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. 5-butoxy-2-((4-methoxybenzyl)thio)pyridine was obtained without purification.
  • Step 3 After dissolving 5-butoxy-2-((4-methoxybenzyl)thio)pyridine (1 eq) synthesized in step 2 in an acetic acid:water (1:1) solution, N-chlorosuccin The imide (4 eq) was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. 5-butoxypyridine-2-sulfonyl chloride was obtained without purification.
  • Step 4 After dissolving 5-butoxypyridine-2-sulfonyl chloride (1 eq) synthesized in step 3 in DMF, 3-chloropropan-1-amine HCl salt (1.2 eq) and TEA (4 eq) was added dropwise and stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered through celite and the solvent was removed under reduced pressure. Thereafter, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. 5-butoxy-N- (3-chloropropyl) pyridine-2-sulfonamide was obtained without purification.
  • Step 5 After dissolving 5-butoxy-N-(3-chloropropyl)pyridine-2-sulfonamide (1 eq) synthesized in step 4 in DMF, 4-benzylpiperidine (1.5 eq) and K 2 CO 3 (3 eq) was added dropwise and stirred at 70° C. for 12 hours. After completion of the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was sequentially washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. The reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain the compound of Example 35.
  • Step 1 After dissolving tert-butyl 2-(chlorosulfonyl)-1H-indole-1-carboxylate (1 eq) in DMF, 2-(4-(3,4-dichlorobenzylpiperidine) -1-yl)ethanamine 2HCl salt (1.5 eq) and DIPEA (7 eq) were added dropwise.Stirred at room temperature for 1 hour.After completion of the reaction, water was added dropwise and extracted with ethyl acetate.The organic layer was sequentially H After washing with 2 O, brine, drying over anhydrous MgSO 4 and removing the solvent under reduced pressure, the reaction mixture was separated and purified by MPLC to tert-butyl 2-(N-(2-(4-benzylpi) Peridin-1-yl)ethyl)sulfamoyl)-1H-indole-1-carboxylate was obtained.
  • Step 2 tert-Butyl 2-(N-(2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl)sulfamoyl)-1H-indole-1-carboxylate obtained in step 1 (1 eq)
  • DCM It was dissolved in trifluoroacetic acid (TFA) (1:1) and stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure. The dried compound was dissolved in THF and stirred at room temperature for 5 minutes. Ethyl acetate was added dropwise, and the organic layer was washed with a saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. The compound of Example 36 was obtained without a separate purification process.
  • Example 37 The compound of Example 37 was prepared in the same manner as in Example 36, but using R listed in Table 11 below in place of 2-(4-(3,4-dichlorobenzylpiperidin-1-yl)ethanamine 2HCl salt. obtained.
  • Step 1 After dissolving naphthalene-2-sulfonyl chloride (1 eq) and 2-bromoethylamine hydrobromide (1.15 eq) in anhydrous dichloromethane, triethylamine (2.4 eq) was added dropwise. The reaction was stirred at 0° C. for 10 minutes, and then diluted with dichloromethane. The organic layer was sequentially washed with 2M aqueous hydrochloric acid solution and brine, dried over anhydrous MgSO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. Then, N-(2-bromoethyl)naphthalene-2-sulfonamide was obtained without further purification.
  • Step 2 N-(2-bromoethyl)naphthalene-2-sulfonamide (1 eq), 4-benzylpiperidine (1.5 eq), K 2 CO 3 (2 eq) and iodination from step 1 After dissolving a catalytic amount of sodium in acetonitrile, the mixture was stirred under reflux until the reaction was completed. After completion of the reaction, filtration was performed using a filter, and the solvent was removed under reduced pressure. Then, the reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain the compound of Example 38.
  • Example 38 The same method as in Example 38 was used, except that R 1 listed in Table 12 was used instead of naphthalene-2-sulfonyl chloride in Step 1, and R 2 listed in Table 12 was replaced in Step 2 with 4-benzylpiperidine was used to obtain the compounds of Examples 39 to 53.
  • Step 1 Naphthalene-2-sulfonyl chloride (1 eq) and 3-bromopropylamine hydrobromide (1.15 eq) were dissolved in anhydrous dichloromethane, and then triethylamine (2.4 eq) was added dropwise. The reaction was stirred at 0° C. for 10 minutes, and then diluted with dichloromethane. The organic layer was sequentially washed with 2M aqueous hydrochloric acid solution and brine, dried over anhydrous MgSO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. Then, N- (3-bromopropyl) naphthalene-2-sulfonamide was obtained without separate purification.
  • Step 2 N-(3-bromopropyl)naphthalene-2-sulfonamide (1 eq), 4-benzylpiperidine (1.5 eq), K 2 CO 3 (2 eq) and iodination obtained in step 1 After dissolving a catalytic amount of sodium in acetonitrile, the mixture was stirred under reflux until the reaction was completed. After completion of the reaction, filtration was performed using a filter, and the solvent was removed under reduced pressure. Then, the reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain the compound of Example 54.
  • Example 54 The same method as in Example 54 was used, except that R 1 listed in Table 13 was used instead of naphthalene-2-sulfonyl chloride in step 1, and R 2 listed in Table 13 was replaced in step 2 with 4-benzylpiperidine was used to obtain the compounds of Examples 55 to 76.
  • Step 1 [1,1'-biphenyl]-4-sulfonyl chloride (1 eq) and 4-chlorobutan-1-amine hydrochloride (1.15 eq) were dissolved in anhydrous dichloromethane, followed by nitrogen at 0° C. Triethylamine (2.4 eq) was added dropwise over 10 minutes under airflow. The reaction was stirred at 0° C. for 10 minutes, and then diluted with dichloromethane. The organic layer was sequentially washed with 2M aqueous hydrochloric acid solution and brine, dried over anhydrous MgSO 4 , and the solvent was removed under reduced pressure. Then, N-(4-bromobutyl)naphthalene-2-sulfonamide was obtained without separate purification.
  • Step 2 N-(4-bromobutyl)naphthalene-2-sulfonamide (1 eq), 4-benzylpiperidine (1.5 eq), K 2 CO 3 (2 eq) and iodination obtained in step 1 After dissolving a catalytic amount of sodium in acetonitrile, the mixture was stirred under reflux until the reaction was completed. After completion of the reaction, filtration was performed using a filter, and the solvent was removed under reduced pressure. Then, the reaction mixture was separated and purified by MPLC to obtain the compound of Example 77.
  • Example compound name NMR 38 N-(2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl)naphthalene-2-sulfonamide 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 8.45-8.44 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.64 7.60 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H, overlapped with CDCl 3 ), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.52- 2.50 (m, 4H), 2.33-2.31 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): ⁇ 140.5, 136.3, 134.8, 132.1, 129.4,
  • Example compound according to the present invention In order to evaluate the reuptake inhibitory effect of the Example compound according to the present invention on serotonin, norepinephrine and dopamine, the following experiment was performed, and the results are shown in Table 17.
  • the HEK-293 cell line was used to transfect dopamine transporter cDNA, and the next day, it was sub-seeded in a 24-well plate. After removing the medium, 200 ⁇ l/well of each Example or Comparative Example compound diluted to 1 ⁇ M in uptake buffer was added, and incubated at 37° C. for 15 minutes. 100 ⁇ l of uptake buffer containing 20 to 30 nM [3H]-DA was added and incubated at 37° C. for 5 minutes. The reaction solution was quickly removed and washed 3 times with 1 ml ice-cold uptake buffer. After dissolving in 0.5 ml of 1% SDS, the degree of binding of isotopically labeled dopamine to the transporter was measured.
  • norepinephrine (NE) and serotonin (5-HT) cells transfected with NE or 5-HT transporter cDNA are used, and [3H]-NE or [3H]-5-HT is used as the substrate.
  • [3H]-NE or [3H]-5-HT is used as the substrate.
  • Comparative Examples 6, 10, 13, 14, 17, 20, 21, 22, 30, 31, 32, 34, 36, 38 with excellent reuptake inhibitory effect on dopamine, norepinephrine and serotonin by comparing the ratio% value , 39, 40, 54, 55, 56, 57, 58 and 73 compounds, using a total of 6 concentrations (1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM, or 1 uM), the Ratio% was 50 The concentration in % was calculated and expressed as IC 50 .
  • Example Triple reuptake inhibition (Ratio%) Triple reuptake inhibition (IC50, ⁇ M) SERT NET DAT SERT NET DAT One 84.98 77.88 65.88 2 100.21 61.32 73.55 3 62.10 56.36 50.09 4 76.57 80.47 88.71 5 106.55 94.03 100.55 6 29.04 81.97 54.56 0.457 1.99 7 93.29 88.38 99.63 8 98.57 79.30 90.67 9 101.11 96.32 109.25 10 24.45 13.02 41.80 0.483 0.168 0.612 11 18.04 73.79 73.16 12 62.27 74.48 20.69 13 41.46 11.04 25.55 1.08 0.112 0.872 14 55.67 22.30 39.90 1.75 0.173 1.256 15 77.80 62.09 93.13 16 74.25 53.45 93.59 17 9.28 58
  • SERT denotes a serotonin transporter
  • NET denotes a norepinephrine transporter
  • DAT denotes a dopamine transporter
  • example compounds of the present invention inhibit the reuptake of serotonin, norepinephrine and dopamine.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention has excellent triple reuptake inhibitory effects of serotonin, norepinephrine and dopamine, and thus can be usefully used for the treatment of mental disorders.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention is excellent in the triple reuptake inhibitory effect of serotonin, norepinephrine and dopamine, and thus can be usefully used for the treatment of mental disorders.

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Abstract

설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 유도체는 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한 바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
정신질환은 인식, 감정, 기분, 또는 감정의 비정상을 초래하는 확인 가능한 증상에 의하여 특징지어지는 뇌의 병적 이상을 의미한다. 대표적인 정신질환으로는 주의력결핍 과다행동장애 (ADHD), 공황장애, 양극성장애, 우울증, 정신분열증, 섭식장애, 해리장애, 외상후 스트레스장애 등이 있으며, 이들 장애는 다양한 기능적 부전, 증상의 심각성 및 지속기간 등을 나타낸다. 정신질환을 유발하는 요인으로는 1) 신경전달물질이 넘치거나 부족하여 대뇌 신경 기능에 영향을 주어 발생하는 뇌 분비 장애, 2) 뇌손상 및 뇌기능의 퇴화, 3) 호르몬의 비정상적인 분비, 4) 스트레스 등이 있다.
뇌를 구성하고 있는 수많은 뉴런들은 서로 다른 뉴런들과 소통하여 신경기능을 조절하고 있는데, 이러한 뉴런은 크게 두가지의 전달 방법을 가진다. 하나는 뉴런 내에서의 전달 방법인 전기적 전달 방법이고, 나머지 하나는 뉴런과 뉴런 간의 전달을 위한 뉴런 외에서의 전달 방법인 화학적 전달 방법이다. 화학적 전달 방법은 시냅스 (synapse, 한 뉴런의 축삭돌기 말단과 다음 뉴런의 수상돌기 사이의 연접 부위) 에서 이루어지는데, 시냅스 전 과정에서 화학 물질인 신경전달물질을 분비하여 다른 시냅스에게 전달하는 방식이다. 시냅스 후 과정으로 시냅스를 통하여 신경전달물질을 전달받은 뉴런은 그 양에 따라 역치가 넘어서게 되면 흥분이 활성화된다. 이렇게 활성화된 뉴런은 수상에서 전기적 신호를 만들어내 축삭 (axon) 으로 전달을 하고 축삭에서는 다시 시냅스를 통하여 신경전달물질을 분비하는 과정의 반복이 이루어진다. 이렇게 뉴런에서 분비되어 뉴런들과의 시냅스 반응을 조절하고 결국 신경회로를 조절하는 신경전달물질은 인간의 행동을 조절하는 가장 중요한 인자로 알려져 있다.
신경전달물질 (neurotransmitter) 이 뉴런에서 분비되면 이 뉴런과 시냅스를 이루는 시냅스 후 뉴런에 있는 특이적 수용체가 신경전달물질과 결합하여 수용체가 활성화되고, 수용체의 신호전달에 따라 시냅스 후 뉴런 및 시냅스 활성화를 조절할 수 있다. 인간의 행동은 신경전달물질에 의한 뉴런 및 시냅스 활성화 조절에 의하여 조절되는 것으로 추정되며, 신경전달물질의 유전자 (신경전달물질이 펩티드인 경우), 혹은 신경전달물질을 만들어내는 효소나, 신경전달물질 수용체의 유전자 돌연변이는 행동조절 장애와 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 또한 신경전달물질의 양이나 수용체를 통한 신호 전달을 조절하는 약물들은 인간의 행동을 조절할 수 있는 것으로 알려져 있다.
상기와 같이 행동을 조절하는 신경전달물질은 카테콜아민이나 세로토닌과 같은 단가아민, 아세틸콜린, 흥분성 혹은 억제성 아미노산들과 각종 신경펩타이드들이 포함되며, 이들의 수용체는 크게 이온성 수용체와 G-단백 연계 수용체, 타이로신 키나아제 수용체로 구분된다.
뇌의 여러 신경전달물질 중, 도파민 (dopamine)은 카테콜아민계 신경전달물질로, 시냅스후 도파민 수용체의 종류에 따라 흥분성 신호가 될 수 도 있고, 억제성 신호가 될 수 도 있다. 도파민은 우리 몸에서 행동, 주의력, 학습, 의욕, 보상체계 및 강화 효과(reinforcing effect) 등과 관계가 있으며, 도파민 활성이 감소되면 무기력, 의욕 저하, 활력 감소 등의 우울 증상이 나타나게 된다. 또한, 도파민은 전두엽의 뉴런들을 흥분시켜 단기 기억, 계획, 전략 등의 정신적인 활동에 영향을 미치기도 한다. 특히 이 도파민이 주는 보상은 인간으로 하여금 이 보상에 의한 쾌락을 느끼기 위해 그 행동과 학습을 반복하게 만들기 때문에, 초기 뇌의 신경 경로 구성에 매우 중요한 역할을 한다.
노르에피네프린 (norepinephrine)은 자율신경계에서 발견되는 카테콜아민계 신경전달물질로, 노르에피네프린은 도파민의 분비 작용에 의해서 분비되는 도파민의 2차 선상 신경전달물질이라고 알려져 있다. 노르에피네프린은 몸을 긴장시키고, 주변 환경에 대해 경계하고, 주의를 기울이게 하는 각성 작용과 관련이 있으며, 공포나 스트레스 반응에 관여한다고 알려져 있다. 특히 감정과 밀접한 관계가 있어 우울증이나 양극성 장애와 같은 기분 장애의 원인으로 여겨진다. 즉, 우울증은 노르에피네프린 또는 도파민의 기능이 저하된 상태이며, 조증은 노르에피네프린의 기능이 지나치게 항진된 상태라는 가설이 있다.
세로토닌 (serotonin) 은 대개 억제성으로 작용하는 신경전달물질로 수면, 식욕, 통증, 체온조절, 심혈관계 반응, 성적인 욕구, 불안, 우울 등 인간의 기본적인 여러 생리 현상과 관계가 있다. 임상에서는 세로토닌이 우울증, 정신분열병, 강박장애, 불안장애, 식사장애, 수면장애, 성 장애, 충동조절장애, 발달장애, 퇴행성 뇌질환, 스트레스 장애, 운동장애 등 여러 신경정신질환의 원인에 관여하는 것으로 여겨지며, 특히 우울증과의 관계는 매우 중요하다.
신경전달물질은 신경세포의 시냅스 소포체 안에 들어 있다가, 신경세포에 자극이 전달되면 신경세포 시냅스 전에 칼슘이온 채널이 열려 칼슘이 신경세포 안으로 유입되어 시냅스 소포체를 신경세포의 세포막으로 이동시키고, 세포막으로 이동한 소포체가 축삭돌기 말단에서 세포외 유출에 의하여 시냅스로 방출된다. 방출된 신경전달물질은 수용체와의 상호작용으로 신경전달물질을 전달받은 신경세포를 흥분 또는 억제시키는 작용을 하며, 수용체에 작용하고 남은 신경전달물질들은 시냅스 전 뉴런의 축삭 말단에서 재흡수 (reuptake) 되거나, 시냅스 후 막에 존재하는 분해 효소에 의하여 분해, 또는 밖으로 확산되어 교세포 (Glial cells) 에 의하여 제거된다.
상기 재흡수 과정은 신경전달물질의 수송체 (neurotransmitter transporter) 에 의해 일어난다. 신경전달물질의 종류에 따라 특정 신경전달물질 수송체가 존재하는데, 이들은 시냅스 막에 존재하여 시냅스 간극 내에 존재하는 신경전달물질을 시냅스 전 뉴런 내로 재흡수하는 기능을 담당하고 있다. 이런 과정을 통해 신경전달물질의 농도를 조절함으로써 결과적으로 시냅스 후 뉴런에 존재하는 다양한 수용체가 어느 정도의 세기로 얼마 동안 활성화될 것인가에 영향을 미친다.
상기와 같이, 신경전달물질의 재흡수는 신경전달물질이 유리되었던 시냅스 전 뉴런의 막에 있는 특정 신경전달물질 수송체에 의해 시냅스 전 뉴런으로 재흡수되어 신경전달물질이 비활성화되는 과정을 말하며, 신경전달물질의 재흡수가 많아지면 신경전달물질의 결핍 및 불균형을 야기하여, 신경전달물질의 재흡수와 관련된 질환을 유발하게 된다. 이러한 재흡수 관련 질환의 치료제는 이들 물질의 재흡수를 차단하여 시냅스 내의 신경전달물질의 농도를 증가시켜 증상을 개선시킨다.
신경전달물질 재흡수 억제제로는, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민-노르에피네프린 재흡수 억제제, 세로토닌 수용체 길항-세로토닌 재흡수 억제제 등이 있으며, 이들 억제제는 우울증, 기분장애, ADHD, 만성신경병증성 통증, 강박장애, 공황장애, 불안장애 및 갱년기 증상 등의 치료에 사용된다.
정신질환들을 치료하기 위한 약물들은 지속적으로 개발 중에 있으며, 그 중 신경전달물질 재흡수 억제제에 관한 선행기술로는, 한국공개특허 10-2009-0089439는 크로멘-2-온 유도체 및 이의 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 용도를 개시하였고, 및 이의 정신질환치료용도를 개시하였고, 한국공개특허 10-2009-0117736은 선택적 세로토닌 재흡수 억제를 위한 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 세로토닌 재흡수를 억제하기 위한 아시아티코시드 및 마데카소시드를 포함하는 조성물을 개시하였다.
하지만, 현재 사용되는 뇌신경 분야의 정신질환 치료제들은 관련 병인 기전으로 제시되고 있는 다양한 신경전달물질 중에서 한가지 신경계에만 작용하거나 신경전달물질에 대한 선택성이 미비하여 치료효과 및 환자의 compliance에 문제가 많고, 성장 저해, 수면장애 및 의존성과 같은 심각한 부작용을 초래하므로, 신경전달물질에 대하여 다양한 차별적 선택성을 지녀 다중 타겟을 탄력적으로 조절할 수 있는 약물의 개발이 필요한 실정이다.
이에, 다중 타겟을 조절하는 약물에 대한 개발이 진행 중에 있으며, 한국공개특허 10-2013-0026292는 신규한 아제티딘 유도체 및 이를 함유하는 항우울제 조성물에 관한 것으로, 도파민, 세레토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 동시에 억제하는 아제티딘 유도체를 포함하는 항우울제 조성물을 개시하였고, 공개특허 특 2002-0079730은 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기 위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린의 용도를 개시하였으며, 공개특허 10-2010019982는 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민에 관한 것으로, 도파민, 세레토닌 및 노르에피네프린과 같은 내인성 모노아민의 시냅스 간극으로부터의 재흡수를 억제하고, 모노아민 운반체를 조절하는 페닐 치환된 시클로알킬아민 유도체를 개시하였다.
본 발명자들은 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 신경계에 대해서 동시에 조절 효과를 지니는 물질을 기반으로 이들의 신경기능 조절 차별적 선택성을 확보하여 다중 타겟을 탄력적으로 조절할 수 있는 약물을 개발하고자 노력하던 중, 설폰아미드 유도체의 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대한 삼중재흡수 억제 효과를 확인하여, 상기 화합물들을 뇌신경 분야의 정신질환 치료제로 사용할 수 있음을 입증함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 목적은 설폰아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 설폰아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 설폰아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 설폰아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000001
상기 화학식 1에서, R 1, R 2, R 3 및 n은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 정신질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한 바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000002
상기 화학식 1에서,
n은 0 내지 5의 정수이고;
R 1은 C 6-10의 비치환된 또는 치환된 아릴, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 14 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알킬, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알콕시, 비치환된 또는 치환된 페닐, -NR aR b, -NHC(=O)(CH 2) mNR aR b 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 치환된 페닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알콕시 또는 할로겐으로 치환되고, R a 및 R b는 독립적으로 수소 또는 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알킬이거나, 이들이 결합된 N원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, m은 0 내지 5의 정수이고;
R 2는 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고,
상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌, -(CH 2) pC 6-10아릴 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 인돌 및 C 6-10아릴은 비치환되거나 독립적으로 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬 및 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 p는 0 내지 5의 정수이고; 및
R 3은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬이고;
또는, n은 0일 때, R 2 및 R 3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌 또는 -(CH 2) qC 6-10아릴로 치환되고, q는 0 내지 5의 정수이다.
상기 화학식 1에서,
n은 0 내지 4의 정수이고;
R 1은 C 6-10의 비치환된 또는 치환된 아릴, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알콕시, 비치환된 또는 치환된 페닐, -NR aR b, -NHC(=O)(CH 2) mNR aR b 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 치환된 페닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알콕시 또는 할로겐으로 치환되고, R a 및 R b는 독립적으로 수소 또는 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬이거나, 이들이 결합된 N원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, m은 0 내지 4의 정수이고;
R 2는 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고,
상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌, -(CH 2) p페닐 및 O를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 인돌 및 페닐은 비치환되거나 독립적으로 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-3알킬 및 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-3알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 p는 0 내지 4의 정수이고; 및
R 3은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-3알킬이고;
또는, n은 0일 때, R 2 및 R 3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌 또는 -(CH 2) q페닐로 치환되고, q는 0 내지 4의 정수일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
n은 0 내지 3의 정수이고;
R 1은 C 6-10의 비치환된 또는 치환된 아릴, N를 하나 이상 포함하는 5 내지 9 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알킬, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알콕시, 비치환된 또는 치환된 페닐, -NR aR b, -NHC(=O)(CH 2) mNR aR b 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 치환된 페닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환되고, R a 및 R b는 독립적으로 수소 또는 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알킬이거나, 이들이 결합된 N원자와 함께 N를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, m은 0 내지 3의 정수이고;
R 2는 N를 하나 이상 포함하는 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고,
상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌, -(CH 2) p페닐 및 O를 하나 이상 포함하는 6 원자의 헤테로사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 인돌 및 페닐은 비치환되거나 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 -CF 3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고 p는 0 내지 3의 정수이고; 및
R 3은 수소 또는 메틸이고;
또는, n은 0일 때, R 2 및 R 3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N를 하나 이상 포함하는 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌 또는 -(CH 2) q페닐로 치환되고, q는 0 내지 3의 정수일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
n은 0, 2, 3 또는 4이고;
R 1은 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 나프틸, 비치환된 인돌, 비치환된 또는 치환된 피리디닐 또는 비치환된 퀴놀리닐이고,
상기 치환된 페닐 및 치환된 피리디닐은 독립적으로 -OH, 할로겐, 메톡시, 부톡시, -OCF 3, -NH 2, -NHnBu, -NHC(=O)(CH 2) 2피페리디닐, -NHC(=O)(CH 2) 2N(CH 3) 2, 비치환된 또는 메톡시, 할로겐 또는 메틸로 치환된 페닐 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R 2는 치환된 피페리디닐 또는 치환된 피페라지닐이고,
상기 치환된 피페리디닐 및 치환된 피페라지닐은 독립적으로 인돌, -(CH 2) p페닐 및 메틸테트라하이드로피라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 인돌 및 페닐은 비치환되거나 독립적으로 할로겐, 메틸, 메톡시 및 -CF 3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 p는 0 내지 2의 정수이고; 및
R 3은 수소이고;
또는, n은 0일 때, R 2 및 R 3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 피페리디닐을 형성할 수 있고, 상기 피페리디닐은 인돌 또는 -(CH 2) 2페닐로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서,
n은 0, 2, 3 또는 4이고;
R 1은
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000003
이고;
R 2는
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000004
이고; 및
R 3은 수소이고;
또는, n은 0일 때, -NR 2R 3은
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000005
또는
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000006
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기 화합물 군을 들 수 있다:
<1> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-하이드록시벤젠설폰아미드;
<2> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;
<3> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
<4> 4-부톡시-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드;
<5> 3-(1-((4-부톡시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌;
<6> N-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤젠설폰아미드;
<7> 4-부톡시-N-(2-(4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드;
<8> 4-부톡시-N-(2-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드;
<9> 1-((4-부톡시페닐)설포닐)-4-페네틸피페리딘;
<10> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드;
<11> N-(3-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드;
<12> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-2-설폰아미드;
<13> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
<14> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-메톡시벤젠설폰아미드;
<15> 4-아미노-N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<16> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-(부틸아미노)벤젠설폰아미드;
<17> N-(4-(N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미드;
<18> N-(4-(N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
<19> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설핀아미드;
<20> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<21> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<22> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<23> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<24> 4-부톡시-N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<25> 4-부톡시-N-(3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<26> 4-부톡시-N-(3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<27> N-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드;
<28> 4-부톡시-N-(3-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<29> 4-부톡시-N-(3-(4-(4-메틸벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<30> 4-부톡시-N-(3-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<31> 4-부톡시-N-(3-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<32> 4-부톡시-N-(3-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<33> 4-부톡시-N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<34> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
<35> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-5-부톡시피리딘-2-설폰아미드;
<36> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-설폰아미드;
<37> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디메톡시벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
<38> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드;
<39> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드;
<40> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<41> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드;
<42> N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드;
<43> N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드;
<44> N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<45> N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드;
<46> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드;
<47> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드;
<48> N-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<49> N-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드;
<50> N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드;
<51> N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드;
<52> N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<53> N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드;
<54> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드;
<55> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드;
<56> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<57> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드;
<58> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<59> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<60> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<61> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<62> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드;
<63> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드;
<64> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<65> N-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드;
<66> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드;
<67> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드;
<68> N-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<69> N-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드;
<70> N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드;
<71> N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드;
<72> N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<73> N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드;
<74> 4'-플루오로-N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<75> N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<76> N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<77> N-(4-(4-벤질피페리딘-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
<78> N-(4-(4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드; 및
<79> N-(4-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000007
상기 반응식 1에서,
R 1, R 2, R 3 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
X는 할로겐이다.
상기 반응식 1의 제조방법은 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 할로겐과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 아민이 반응하여 설폰아미드 본드가 형성되면서 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조되는 방법이다. 상기 제조방법은 당업자에게 널리 알려진 반응조건을 사용할 수 있으며, 본원 발명의 실시예에 따라 제조할 수 있으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 억제할 수 있다.
상기 정신질환은 신경성 폭식증, 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 부차적인 우울증, 주우울성 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 기분 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 물질 유도된 기분 장애, 가성 치매, 갠저 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증이 없는 공황 장애, 광장 공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황발작, 기억력 결핍, 기억력 손실, 주의력 결핍 과다행동 장애, 비만, 불안, 범불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍증 치매 복합증, 노화시 기억력 기능장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 만성 스트레스 장애, 약물중독, 약물남용, 약물남용 경향, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 습관성 중독, 알콜 중독, 병적 도벽, 중독 물질의 사용 중단에 의한 금단 증후군, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 당뇨병 신경병 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증,약물 유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감신경계에 의해 유지되는 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환상지 통증, 거식증, 생리전 증후군, 생리전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박 요실금, 야간 요실금, 성기능 장애, 조루증, 발기 어려움, 발기 기능장애, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕 부진, 수면 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동 능력 장애, 함구증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중 유도된 뇌손상, 뇌졸중 유도된 신경 손상, 투렛 증후군, 귀울림, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 및 뇌졸중후 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수 억제 효과가 우수한 바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다(실험예 1 및 표 17 참조).
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 보다 바람직하게는 비경구 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 치료제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 정신질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄 아민 2HCl 염의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000008
단계 1 : 4-벤질피페리딘(1eq)과 K 2CO 3 (1.5 eq) DMF에 용해 시킨 후 상온에서 5분간 교반했다. 반응물에 tert-부틸(2-브로모에틸) 카바메이트 (1.2 eq)를 적가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 tert-부틸 (2-브로모에틸) 카바메이트 (1.2 eq)를 한번 더 적가 후, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 1N HCl 수용액을 적가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 tert-부틸 (2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바메이트를 수득하였다.
단계 2 : tert-부틸 (2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바메이트에 4M HCl 다이옥세인 용액을 직접 처리한 후, 상온에서 20분간 교반했다. 반응 종결 후, 감압 하에서 과량의 HCl을 제거하였다. 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄 아민 2HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 1과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 4-벤질피페리딘 대신 하기 표 1에 나열된 R을 사용하여 제조예 2 및 제조예 3의 화합물을 수득하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000009
<제조예 4> 2-(4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-아민의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000010
단계 1: 5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 HCl염 (1 eq), 2-(2-브로모에틸)아이소인돌리딘-1,3-다이온 (1 eq) 과 NaHCO 3 (1.1 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 70℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 얼음을 적가하고 여과하여 얻어낸 고체를 MPLC로 분리 및 정제하여 2-(2-(4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸) 아이소인돌리딘-1,3-다이온을 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 합성한 2-(2-(4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸) 아이소인돌리딘-1,3-다이온 (1 eq)을 에탄올에 용해시킨 후, 하이드라진 수화물 (1.4 eq)을 적가하고, 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여과액을 모아 감압 하에서 용매를 제거하였다. 고체화합물을 1 M NaOH 수용액에 용해시키고, 에틸아세테이트으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 추가적인 정제없이 2-(4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-아민을 수득하였다.
제조예 4와 동일한 방법을 사용하되 5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 HCl염 대신 하기 표 2에 나열된 R을 사용하여 제조예 5 및 제조예 6의 화합물을 수득하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000011
<제조예 7> 3-(4- 벤질피페리딘-1-일)프로판-1-아민의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000012
단계 1: 4-벤질피페리딘 (1 eq), N-(3-브로모프로필)프톨이미드 (1 eq) 과 NaHCO3 (1.1 eq)를 DMF에 용해시킨 후 70℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 얼음을 적가하고 여과하여 얻어낸 고체를 MPLC로 분리 및 정제하여 2-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온을 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 합성한 2-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온 (1 eq) 을 에탄올에 용해시킨 후, 하이드라진 수화물(1.4 eq)을 적가 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여과액을 모아 감압 하에서 용매를 제거하였다. 고체화합물을 1 M NaOH 수용액에 용해시키고, 에틸아세테이트으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 추가적인 정제없이 3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-1-아민을 수득하였다.
제조예 7과 동일한 방법을 사용하되 4-벤질피페리딘 대신 하기 표 3에 나열된 R을 사용하여 제조예 8 및 제조예 9의 화합물을 수득하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000013
<실시예 1> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-하이드록시벤젠설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000014
단계 1 : 페놀 (1 eq) 을 DCM에 용해 시킨 후, 0℃에서 클로로 설폰산 (4 eq)을 적가하였고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 얼음을 적가하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 과포화 탄산나트륨 수용액을 사용해 중화를 시켜주었다. 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 별도의 정제 없이 4-하이드록시벤젠-1-설닐 클로라이드를 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 얻은 4-하이드록시벤젠-1-설포닐 클로라이드(1 eq) 를 DCM에 용해 시킨 후 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄 아민 2HCl 염 (1.5 eq)과 K 2CO 3 (1.5 eq)을 적가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 1과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 페놀 대신 하기 표 4에 나열된 R을 사용하여 실시예 2 및 실시예 3의 화합물을 수득하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000015
<실시예 4> 4-부톡시-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000016
4-부톡시 벤젠설포닐클로라이드(1eq) 를 DCM에 용해 시킨 후 2-(4-(3,4-다이클로로벤질피페리딘-1-일)에탄 아민 2HCl 염 (2 eq)과 K 2CO 3 (2 eq)을 적가하였다. 상온에서 3 내지 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 4의 화합물을 수득하였다.
실시예 4와 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 2-(4-(3,4-다이클로로벤질피페리딘-1-일)에탄 아민 2HCl 염 대신 하기 표 5에 나열된 R을 사용하여 실시예 5 내지 실시예 9의 화합물을 수득하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000017
<실시예 10> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000018
4-부톡시 벤젠설포닐클로라이드(1eq) 를 DCM에 용해 시킨 후 3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-1-아민 (2 eq)과 K 2CO 3 (2 eq)을 적가하였다. 상온에서 3 내지 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 10의 화합물을 수득하였다.
실시예 10과 동일한 방법을 사용하되 3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-1-아민 대신 하기 표 6에 나열된 R을 사용하여 실시예 11 및 실시예 12의 화합물을 수득하였다.
[표 6]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000019
실시예 10과 동일한 방법을 사용하되 4-부톡시 벤젠설포닐클로라이드 대신 하기 표 7에 나열된 R을 사용하여 실시예 13 및 실시예 14의 화합물을 수득하였다.
[표 7]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000020
<실시예 15> 4-아미노-N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000021
단계 1: 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (1eq)를 DCM에 용해시킨 후 3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-1-아민 (1.1 eq)과 K 2CO 3 (1.5 eq)을 적가하였다. 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-니트로 벤젠설폰아미드를 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 합성한 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-니트로 벤젠설폰아미드(1eq)를 메탄올에 용해시킨후, Pd/C (10% wt)를 적가하고 수소 기류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 15의 화합물을 수득하였다.
<실시예 16> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-(부틸아미노)벤젠설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000022
4-아미노-N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 (DN205914) (1 eq)와 K 2CO 3 (2 eq)을 DMF에 용해시킨 후, 5분간 교반하였다. 반응물에 1-브로모부탄 (1.2 eq)을 적가하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 16의 화합물을 수득하였다.
실시예 16과 동일한 방법을 사용하되 1-브로모부탄 대신 하기 표 8에 나열된 R을 사용하여 실시예 17 및 실시예 18의 화합물을 수득하였다.
[표 8]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000023
<실시예 19> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설핀아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000024
4-부톡시 벤젠설포닐클로라이드(1eq) 를 DCM에 용해 시킨 후, 0℃에서 Et 3N (10 eq)을 적가하였다. 트라이페닐포스핀(PPh 3)(1 eq)과 3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-1-아민 (1 eq)을 DCM에 용해시킨 혼합액을 실린지 펌프를 이용하여 1시간 동안 천천히 반응물에 적가하였다. 적가가 끝난 후, TLC로 생성물을 확인하고 포화 NaHCO 3 수용액을 넣어 반응을 종결시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 포화 NaHCO 3 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 19의 화합물을 수득하였다.
<실시예 20> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000025
단계 1 : 4-부톡시 벤젠설포닐클로라이드 (1 eq)와 3-클로로프로판-1-아민 HCl 염 (1.2 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(TEA) (4 eq)을 적가하였다. 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제 없이 4-부톡시-N-(3-클로로프로필)벤젠설폰아미드를 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 합성한 4-부톡시-N-(3-클로로프로필)벤젠설폰아미드 (1 eq)를 DMF에 용해 시킨 후, 4-(3,4-다이클로로벤질)피페리딘 HCl 염 (1.5 eq)과 K 2CO 3 (4 eq)을 적가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 20의 화합물을 수득하였다.
실시예 20과 동일한 방법을 사용하되 단계 2에서 4-(3,4-다이클로로벤질)피페리딘 HCl 염 대신 하기 표 9에 나열된 R을 사용하여 실시예 21 내지 실시예 33의 화합물을 수득하였다.
[표 9]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000026
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000027
실시예 20과 동일한 방법을 사용하되 단계 1에서 4-부톡시 벤젠설포닐클로라이드 대신 하기 표 10에 나열된 R 1을, 단계 2에서 4-(3,4-다이클로로벤질)피페리딘 HCl 염 대신 하기 표 10에 나열된 R 2을 사용하여 실시예 34의 화합물을 수득하였다.
[표 10]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000028
<실시예 35> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-5-부톡시피리딘-2-설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000029
단계 1 : 6-브로모피리딘-3-올 (1 eq)을 DMF에 용해시킨 후, 1-브로모부탄 (1.5 eq), K 2CO 3 (2 eq)을 적가하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 2-브로모-5-부톡시피리딘을 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 합성한 2-브로모-5-부톡시피리딘 (1 eq)을 dioxane에 용해시킨 후, (4-메톡시페닐)메탄싸이올 (1.1 eq)과 DIPEA (3 eq)를 상온에서 적가하였다. 질소 가스로 채워준 후 (degassed), Pd 2(dba) 3 (0.025 eq)과 잔포스 ( 0.05 eq)를 넣어주었다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 150℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제 없이 5-부톡시-2-((4-메톡시벤질)싸이오)피리딘을 수득하였다.
단계 3 : 단계 2에서 합성한 5-부톡시-2-((4-메톡시벤질)싸이오)피리딘 (1 eq)을 아세트산:물(1:1)용액에 용해시킨 후, N-클로로석신이미드 (4 eq)를 적가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제 없이 5-부톡시피리딘-2-술포닐 클로라이드를 수득하였다.
단계 4 : 단계 3에서 합성한 5-부톡시피리딘-2-술포닐 클로라이드 (1 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 3-클로로프로판-1-아민 HCl 염 (1.2 eq)과 TEA (4 eq)를 적가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제없이 5-부톡시-N-(3-클로로프로필) 피리딘-2-설폰아미드를 수득하였다.
단계 5 : 단계 4에서 합성한 5-부톡시-N-(3-클로로프로필) 피리딘-2-설폰 아미드 (1 eq)를 DMF에 용해 시킨 후, 4-벤질피페리딘 (1.5 eq)과 K 2CO 3 (3 eq)을 적가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 35의 화합물을 수득하였다.
<실시예 36> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000030
단계 1 : tert-부틸 2-(클로로설포닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1 eq)를 DMF에 용해 시킨 후, 2-(4-(3,4-다이클로로벤질피페리딘-1-일)에탄 아민 2HCl 염 (1.5 eq)과 DIPEA (7 eq)을 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 적가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H 2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 tert-부틸 2-(N-(2-(4-벤질피페리 딘-1-일)에틸)설파모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트을 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 얻은 tert-부틸 2-(N-(2-(4-벤질피페리 딘-1-일)에틸)설파모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1 eq)를 DCM:트리플루오로 아세트산 (TFA) (1:1)에 용해하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 건조된 화합물을 THF에 용해시킨후 상온에서 5분간 교반하였다. 에틸아세테이트를 적가하고 유기층을 포화된 NaHCO 3 수용액으로 세정하고, 무수 Na 2SO 4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 별도의 정제 과정없이 실시예 36의 화합물을 수득하였다.
실시예 36과 동일한 방법을 사용하되 2-(4-(3,4-다이클로로벤질피페리딘-1-일)에탄 아민 2HCl 염 대신 하기 표 11에 나열된 R을 사용하여 실시예 37의 화합물을 수득하였다.
[표 11]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000031
<실시예 38> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000032
단계 1 : 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 (1 eq)와 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드 (1.15 eq)를 무수 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0℃에서 질소 기류 하에 10분 동안 트리에틸아민 (2.4 eq)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 넣어 희석시켰다. 유기층을 순서대로 2M 염산 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 별도의 정제 없이 N-(2-브로모에틸)나프탈렌-2-설폰아미드를 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 얻은 N-(2-브로모에틸)나프탈렌-2-설폰아미드(1 eq), 4-벤질피페리딘 (1.5 eq), K 2CO 3 (2 eq) 및 아이오딘화 나트륨 촉매량을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 반응이 종결될 때까지 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 필터를 이용해 여과하였고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 38의 화합물을 수득하였다.
실시예 38과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 하기 표 12에 나열된 R 1를 사용하고, 단계 2에서 4-벤질피페리딘 대신 하기 표 12에 나열된 R 2을 사용하여 실시예 39 내지 53의 화합물을 수득하였다.
[표 12]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000033
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000034
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000035
<실시예 54> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000036
단계 1 : 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 (1 eq) 및 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (1.15 eq)를 무수 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0℃에서 질소 기류 하에 10분 동안 트리에틸아민 (2.4 eq)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 넣어 희석시켰다. 유기층을 순서대로 2M 염산 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 별도의 정제 없이 N-(3-브로모프로필)나프탈렌-2-설폰아미드를 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 얻은 N-(3-브로모프로필)나프탈렌-2-설폰아미드(1 eq), 4-벤질피페리딘 (1.5 eq), K 2CO 3 (2 eq) 및 아이오딘화 나트륨 촉매량을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 반응이 종결될 때까지 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 필터를 이용해 여과하였고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 54 화합물을 수득하였다.
실시예 54와 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 하기 표 13에 나열된 R 1를 사용하고, 단계 2에서 4-벤질피페리딘 대신 하기 표 13에 나열된 R 2을 사용하여 실시예 55 내지 76의 화합물을 수득하였다.
[표 13]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000037
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000038
<실시예 77> N-(4-(4-벤질피페리딘-1-일)뷰틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드의 제조
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000039
단계 1 : [1,1'-바이페닐]-4-설포닐 클로라이드 (1 eq) 및 4-클로로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드 (1.15 eq)를 무수 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0℃에서 질소 기류 하에 10분 동안 트리에틸아민 (2.4 eq)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 넣어 희석시켰다. 유기층을 순서대로 2M 염산 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO 4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 별도의 정제 없이 N-(4-브로모뷰틸)나프탈렌-2-설폰아미드를 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 얻은 N-(4-브로모뷰틸)나프탈렌-2-설폰아미드 (1 eq), 4-벤질피페리딘 (1.5 eq), K 2CO 3 (2 eq) 및 아이오딘화 나트륨 촉매량을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 반응이 종결될 때까지 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 필터를 이용해 여과하였고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 77 화합물을 수득하였다.
실시예 77과 동일한 방법을 사용하되, 단계 2에서 4-벤질피페리딘 대신 하기 표 14에 나열된 R을 사용하여 실시예 78 내지 79의 화합물을 수득하였다.
[표 14]
Figure PCTKR2021004197-appb-img-000040
실시예 1 내지 실시예 79의 화합물명 NMR 분석 결과 및 Mass 분석 결과를 하기 표 15 및 16에 정리하여 나타내었다.
실시예 화합물명 NMR Mass
1 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-하이드록시벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 2H). 375.05 (M+1)
2 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 5.14 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.57 - 1.46 (m, 5H), 1.16 (dt, J = 20.2, 7.6 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 499.10 (M)
3 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-페녹시벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.75 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.57 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.27 (dt, J = 20.5, 10.4 Hz, 2H). 398.05 (M+1)
4 4-부톡시-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.57 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 1.84 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 2H). 377.07 (M+1)
5 3-(1-((4-부톡시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 11.9, 9.8 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 413.11 (M+1)
6 N-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s,1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.71 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.09 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 456.13 (M+1)
7 4-부톡시-N-(2-(4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H). 451.05 (M+1)
8 4-부톡시-N-(2-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.42 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 23.5, 14.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 470.04 (M+1)
9 1-((4-부톡시페닐)설포닐)-4-페네틸피페리딘 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 486.03 (M+1)
10 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 4H), 1.54 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 4H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 402.02 (M+1)
11 N-(3-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.31 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 3H). 412.03 (M+1)
12 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-2-설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.57 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 5H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 445.10 (M+1)
13 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-페녹시벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 470.10 (M+1)
14 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-메톡시벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (m, J = 5.5 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H). 465.04 (M+1)
15 4-아미노-N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.28 (ddd, J = 15.3, 12.4, 3.6 Hz, 2H). 402.95 (M)
16 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-(부틸아미노)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 9.1 Hz, 3H),
4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 4H),
1.65 (s, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 3H), 1.49 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 514.45 (M+1)
17 N-(4-(N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 18.6, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.50 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 481.50 (M+1)
18 N-(4-(N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H),
6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 500.40 (M+1)
19 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설핀아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 3H), 6.74 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 3H), 9.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.53-1.44 (m. 4 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 500.10 (M)
20 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 5H), 2.61 (s, 2H), 2.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 3H), 1.48 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 500.01 (M)
21 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 3.38 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.28 (m, 7H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 5H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 454.15 (M+1)
22 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 5H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 500.09 (M+1)
23 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.27 (m, 8H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 446.15 (m+1)
24 4-부톡시-N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.58 (dt, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.28 (qd, J = 12.6, 3.3 Hz, 2H). 388.08 (M+1)
25 4-부톡시-N-(3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.07 (dt, J = 10.3, 8.0 Hz, 4H), 2.84 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.62 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 444.16 (M+1)
26 4-부톡시-N-(3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 3.02 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.67 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 505.16 (M+1)
27 N-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H),
3.02 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.65 - 1.58 (m, 4H),
1.49 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 479.11 (M)
28 4-부톡시-N-(3-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
3.02 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 4H),
1.66 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.58 (dt, J = 11.7, 6.0 Hz, 2H), 1.49 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 459.18 (M+1)
29 4-부톡시-N-(3-(4-(4-메틸벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
3.79 (s, 3H), 3.02 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 4H),
1.65 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.58 (dt, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H), 1.49 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 475.20 (M+1)
30 4-부톡시-N-(3-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.78 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 479.14 (M)
31 4-부톡시-N-(3-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (s, 4H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 8H), 1.48 - 1.40 (m, 3H), 1.19 - 1.08 (m, 2H). 527.24 (M+1)
32 4-부톡시-N-(3-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.2 Hz, 2H),
2.84 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.65 (s, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H),
1.44 (s, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 463.05 (M+1)
33 4-부톡시-N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
3.12 - 3.04 (m, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 4H),
1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 500.60 (M+1)
34 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H),
3.07 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 13.6 Hz, 2H),
1.62 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.31 (d, J = 11.7 Hz, 2H).		 457.00 (M+1)
35 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-5-부톡시피리딘-2-설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.63 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 429.25 (M+1)
36 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-설폰아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 3H),
4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 15 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 11.7 Hz, 2H),
1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.54 (dq, J = 14.8, 7.6 Hz, 4H), 1.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).		 446.25 (M+1)
37 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디메톡시벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H) 487.18 (M+1)
실시예 화합물명 NMR
38 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.45-8.44 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H, overlapped with CDCl 3), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.33-2.31 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 140.5, 136.3, 134.8, 132.1, 129.4, 129.2, 129.1, 128.7, 128.5, 128.2, 127.9, 127.5, 125.8, 122.3, 55.7, 53.2, 43.1, 39.4, 37.8, 32.1.
39 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.71-8.69 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.15-2.14 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 3H), 0.90-0.82 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 140.4, 134.2, 134.1, 134.0, 129.7, 129.1, 129.0, 128.2, 128.1, 126.8, 126.7,124.3, 124.0, 55.3, 52.9, 43.0, 39.6, 37.5, 31.7.
40 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.47-8.30 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.83 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60-1.56 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 140.6, 137.0, 134.6, 132.2, 129.3, 129.1, 129.0, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 125.8, 122.4, 58.6, 53.8, 44.7, 42.9, 38.0, 32.3, 23.7.
41 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 9.05-9.00 (m, 1H), 8.47-8.40 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.28-7.07 (m, 5H), 6.73 ((s, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.44 (d, J = 6.5, 2H), 2.32 (d, J = 11.7, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 3H), 0.92-0.84 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 151.1, 143.4, 140.4, 136.0, 135.9, 133.3, 131.2, 129.1, 128.7, 128.2, 125.8, 125.6, 122.1, 56.3, 53.3, 43.1, 40.6, 37.5, 31.9.
42 N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.50-8.49 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 5.50 ((s, 1H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.69 (d, J = 11.6, 2H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.01-2.68 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 146.0, 136.3, 134.7, 132.1, 129.4, 129.2, 128.8, 128.6, 128.5, 127.9, 127.6, 126.8, 126.2, 122.3, 55.8, 53.6, 42.4, 39.5, 33.3.
43 N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.78-8.76 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 5H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 146.0, 134.2, 134.17, 134.1, 129.7, 129.2, 128.4, 128.3, 128.1, 126.9, 126.8, 126.2, 124.4, 124.2, 55.5, 53.4, 48.3, 39.8, 33.1.
44 N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.96 (d, J = 8.1, 2H), 7.71 (d, J = 8.0, 2H), 7.57 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.71 (d, J = 11.75 Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 4H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 146.0, 145.5, 139.2, 138.3, 129.1, 128.52, 128.5, 127.7, 127.6, 127.3, 126.8, 126.3, 55.9, 53.7, 42.5, 39.6, 33.4.
45 N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 9.08-9.07 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 3H), 6.78-6.76 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.47 (d, J = 11.55 Hz, 2H), 2.36-2.29 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 151.1, 148.2, 143.4, 137.0, 135.9, 133.3, 131.2, 128.7, 128.4, 126.7, 126.2, 125.7, 122.2, 56.4, 53.7, 42.3, 40.6, 33.2.
46 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.44-8.43 (m, 1H), 7.99-7.89 (m, 4H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 5H, overlapped with CDCl 3)), 3.47 (s, 2H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 10H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 137.9, 136.3, 134.7, 132.1, 129.4, 129.2, 129.1, 128.8, 128.5, 128.2, 127.9, 127.6, 127.1, 122.3, 62.9, 55.4, 52.9, 52.4, 39.2.
47 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.67-8.65 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H, overlapped with CDCl 3)), 3.39 (s, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 10H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 137.7, 134.1, 134.0, 133.9, 124.3, 124.1, 129.7, 129.1, 129.0, 128.3, 128.1, 128.0, 127.0, 126.8, 62.8, 55.0, 52.5, 52.1, 39.3.
48 N-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 5H, overlapped with CDCl 3), 3.49 (s, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 10H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 144.5, 139.2, 138.1, 137.9, 129.1, 129.0, 128.5, 128.2, 127.7, 127.6, 127.3, 127.1, 63.0, 55.4, 52.9, 52.4, 39.2.
49 N-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 9.01 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.33-7.24 ((m, 5H), 6.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.33-2.10 (m, 10H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 151.1, 143.4, 137.7, 137.0, 136.0, 133.1, 131.2, 129.1, 128.6, 128.1, 127.0, 125.6, 122.0, 62.9, 56.0, 52.6, 52.5, 40.3.
50 N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.46-8.45 (m, 1H), 8.00-7.83 (m, 4H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 6H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.39 (t, J = 5.0 Hz, 4H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 149.6, 136.3, 134.8, 132.1, 129.5, 129.2, 128.9, 128.8, 128.6, 127.9, 127.7, 124.8, 124.2, 117.3, 55.6, 52.3, 49.0, 39.2.
51 N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.70-8.67 (m, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.81 (t, J = 5Hz, 4H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.16 (t, J = 5 Hz, 4H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 149.6, 134.24, 134.23, 134.0, 129.9, 129.2, 128.9, 128.4, 128.1, 126.9, 124.7, 124.3, 124.2, 117.2, 55.2, 52.1, 48.8, 39.4, 30.9.
52 N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.96-7.95 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 6H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 4H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 149.6, 145.6, 139.2, 138.2, 129.1, 129.0, 128.6, 127.7, 127.6, 127.3, 124.8, 117.3, 55.7, 52.4, 49.1, 39.3.
53 N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 9.03-9.02 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 4H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 151.1, 149.7, 143.5, 136.9, 136.0, 133.2, 131.3, 129.0, 128.7, 125.8, 124.7, 122.2, 117.2, 56.2, 52.4, 48.9, 40.3.
54 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.47-8.30 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.83 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60-1.56 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 140.6, 137.0, 134.6, 132.2, 129.3, 129.1, 129.0, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 125.8, 122.4, 58.6, 53.8, 44.7, 42.9, 38.0, 32.3, 23.7.
55 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ .74-8.72 (m, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 3H), 7.33-7.18 (m, 5H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.60-1.51 (m, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 140.5, 134.6, 134.2, 133.7, 129.6, 129.0, 128.9, 128.2, 128.1, 127.8, 126.6, 125.8, 124.4, 124.1, 58.4, 53.7, 44.3, 42.9, 37.9, 32.1, 23.6.
56 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.97-7.94 (m, 2H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.31-7.16 (m, 5H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.88 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.37-1.29 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 145.0, 140.0, 139.2, 138.8, 129.0, 128.9, 128.3, 128.1, 127.4, 127.3, 127.2, 125.7, 58.3, 53.7, 44.3, 42.8, 37.8, 32.1, 23.8.
57 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 9.00-8.98 (m, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.90 ((s, 1H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 11.8, 2H), 2.49 (d, J = 7.1, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.63-1.41 (m, 5H), 1.29-1.21 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 151.1, 143.4, 140.6, 137.0, 135.9, 133.3, 131.4, 129.1, 129.0, 128.2, 125.8, 125.6, 122.2, 56.6, 53.8, 43.1, 42.7, 37.9, 32.1, 29.2, 26.2.
58 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.31-7.16 (m, 7H), 3.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H) 2.39-2.37 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 5H), 1.36-1.25 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 164.0, 162.1, 144.1, 140.6, 138.9, 135.54, 135.52, 129.0 (t, J = 30 HZ), 128.2, 127.5 ( d, J = 18.7 Hz), 125.8, 116.0 ( d, J = 21.1 Hz), 58.5, 53.8, 44.6, 43.0, 38.0, 32.3, 23.9
59 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H) 2.40-2.38 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 5H), 1.36-1.24 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 143.8, 140.6, 139.3, 137.8, 134.6, 129.2, 129.1, 128.5, 128.2, 127.6, 127.4, 125.9, 58.6, 53.9, 44.6, 42.9, 37.9, 32.3, 23.8.
60 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.92-7.89 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 3H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H) 2.43 (s, 3H), 2.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 5H), 1.36-1.28 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 145.1, 140.6, 138.5, 138.4, 136.5, 129.7, 129.1, 128.2, 127.5, 127.3, 127.1, 125.8, 58.6, 53.9, 44.7, 43.0, 38.0, 32.3, 23.8, 21.2.
61 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.91-7.88 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 5H), 1.35-1.25 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 160.0, 144.7, 140.6, 138.1, 131.8, 129.1, 128.4, 128.2, 127.5, 126.9, 125.8, 114.5, 58.6, 55.4, 53.9, 44.6, 32.2, 23.8.
62 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.44 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 5H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.96 (d, J = 11.9, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 145.8, 137.0, 134.7, 132.2, 129.34, 129.3, 129.1, 128.6, 128.5, 128.2, 127.9, 122.5, 126.9, 126.3, 122.4, 58.4, 54.2, 44.4, 42.4, 33.5, 24.0.
63 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.79-8.77 (m, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.37-7.22 (m, 5H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.06-1.82 (m, 6H), 1.66-1.61 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 145.7, 134.6, 134.1, 133.7, 129.5, 128.9, 128.3, 128.1, 127.7, 126.7, 126.6, 126.1, 124.3, 124.1, 58.2, 54.0, 44.1, 42.3, 33.3, 23.7.
64 N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.94 (d, J = 8.1, 2H), 7.69 (d, J = 8.1, 2H), 7.58 (d, J = 7.6, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.30-7.16(m, 5H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.99 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.51-2.41 (m, 3H), 2.01-1.62 (m, 8H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 145.9, 145.2, 139.2, 138.9, 129.1, 128.5, 128.4, 127.6, 127.5, 127.3, 126.9, 126.3, 58.2, 54.2, 44.3, 42.5, 33.5, 24.3.
65 N-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 9.01-9.00 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 2.94 (t , J = 6.5 H, 2H), 2.88 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.31 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 6H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 151.2, 146.2, 143.4, 137.0, 136.0, 133.2, 131.5, 128.8, 128.4, 126.8, 126.1, 125.7, 122.2, 56.4, 54.3, 42.6, 42.5, 33.4, 26.4.
66 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.44-8.43 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 4H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 5H, overlapped with CDCl 3)), 3.53 (s, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 10H), 1.63-1.59 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 138.1, 137.0, 134.7, 132.2, 129.3, 129.2, 129.1, 128.6, 128.2, 127.9, 127.5, 127.1, 122.4, 62.9, 58.2, 53.2, 53.1, 44.5, 23.7.
67 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.71-8.70 (m, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 5H), 3.55 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53-2.30 (m, 10H), 1.61-1.56 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 138.1, 134.6, 134.2, 133.8, 129.7, 129.1, 129.0, 128.2, 127.9, 127.0, 126.6, 124.5, 124.1, 62.9, 58.1, 53.1, 53.0, 44.3, 23.5.
68 N-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 5H, overlapped with CDCl 3), 3.53 (s, 2H), 3.11-3.10 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 10H), 1.67-1.62 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 145.2, 139.4, 138.8, 138.2, 129.1, 129.0, 128.4, 128.2, 127.6, 127.5, 127.3, 127.1, 62.7, 58.2, 53.2, 53.1, 44.5, 27.8.
69 N-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.99 (dd, J = 4.25, 1.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.25, 1.5 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8Hz, 1H) 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.30-7.22 ((m, 5H), 6.82 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.44-2.27 (m, 10H), 1.65-1.60 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 151.0, 143.2, 137.9, 136.8, 135.7, 133.1, 131.2, 129.2, 128.6, 128.0, 126.8, 125.9, 122.0, 62.8, 56.0, 53.0, 52.9, 52.8, 42.4, 25.9.
70 N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.84-6.81(M, 2H) 3.18-3.12 (m, 6H), 2.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 149.6, 136.9, 134.7, 132.2, 129.4, 129.1, 129.0, 128.6, 128.2, 127.9, 127.5, 124.8, 122.3, 117.4, 57.9, 53.0, 49.1, 44.1, 30.9, 24.1.
71 N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 8.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5Hz, 4H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.53 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 149.6, 134.6, 134.3, 134.0, 129.8, 129.1, 129.0, 128.2, 128.0, 126.7, 124.9, 124.4, 124.2, 117.4, 58.0, 53.0, 49.2, 44.1, 30.9, 24.0.
72 N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.93-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 6H), 2.58 (t, J = 5Hz, 4H), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), ; 13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 149.6, 145.3, 139.3, 138.8, 129.1, 129.0, 128.5, 127.6, 127.5, 127.3, 124.8, 117.4, 57.8, 53.0, 49.2, 44.0, 24.3.
73 N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 9.00-8.99 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.13-3.11 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.49 (t, J = 5Hz, 4H) 2.39-2.36 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 151.1, 149.8, 143.4, 137.0, 136.0, 133.2, 131.4, 128.9, 128.8, 125.8, 124.5, 122.2, 117.2, 56.0, 53.0, 49.0, 42.3, 26.3.
74 4'-플루오로-N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.95-7.89 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 4H, overlapped with CDCl 3), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.85-1.60 (m, 8H), 1.32-1.23 (m, 5H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 144.0, 142.6, 138.9, 128.9 (d, J = 35 Hz), 128.29 (d, J = 45Hz), 127.5 (d, J = 85 Hz), 125.6, 115.9 (d, J = 85 Hz), 58.7, 53.9, 44.6, 36.1, 35.7, 32.4, 28.8, 23.7.
75 N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.93-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.31-7.17 (m, 5H, overlapped with CDCl 3), 3.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.73-1.61 (m, 6H), 1.34-1.25 (m, 5H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 145.1, 142.7, 139.4, 138.9, 129.0, 128.4, 128.3, 127.6, 127.5, 127.3, 125.6, 58.7, 54.0, 44.7, 36.1, 36.0, 35.7, 32.5, 28.8, 23.7.
76 N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.94-7.92 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.30-7.17 (m, 3H, overlapped with CDCl 3), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.66-2.40 (m, 14H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 145.2, 142.0, 139.3, 138.8, 129.1, 128.5, 128.4, 128.3, 127.6, 127.5, 127.3, 125.8, 58.0, 57.8, 53.2, 53.0, 42.2, 33.7, 28.6, 23.9.
77 N-(4-(4-벤질피페리딘-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H) 2.29-2.27 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 7H), 1.33-1.24 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 144.9, 140.7, 139.8, 139.5, 129.1, 129.0, 128.3, 128.2, 127.5, 127.4, 127.3, 125.8, 58.4, 53.7, 43.2, 43.0, 38.0, 31.5, 28.9, 25.2, 22.7.
78 N-(4-(4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H, overlapped with CDCl 3), 7.20-7.18 (m, 4H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.66-2.35 (m, 16H), 1.88-1.82 (m, 4H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 167.8, 140.9, 138.2, 129.2, 128.7, 128.6, 128.2, 127.1, 127.0, 63.1, 57.6, 53.2, 53.1, 53.0, 48.7, 27.4, 23.6.
79 N-(4-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.92-7.89 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.94-1.89 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.71-1.56 (m, 8H), 1.44-1.31 (m, 5H);
13C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ 144.8, 142.7, 139.8, 139.5, 129.0, 128.4, 128.3, 128.2, 127.5, 127.4, 127.3, 125.6, 58.4, 53.8. 43.2, 36.2, 36.1, 35.7, 31.6, 28.9, 28.8, 25.1.
<실험예 1> 삼중 재흡수 억제 효과 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민에 대한 재흡수 억제 효과를 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하여, 그 결과를 표 17에 나타내었다.
<문의2 - 제1발명(카복사미드)에 있던 실험예 1의 추가내용을 바탕으로, 실시예 자료 외의 실험프로토콜을 기재했으니 확인하여주시기 바랍니다. 또한, 제1발명처럼 비교예 화합물, 실험예 2(과잉행동 억제효과 평가), 실험예 3(수면장애 유발여부 평가)에 대한 실험내용이 있다면 알려주시기 바랍니다.>
도파민에 대한 재흡수 억제효과를 평가하기 위해, HEK-293 세포주를 이용하여 도파민 Transporter cDNA를 transfection한 후, 다음날 24 well plate에 sub-seeding하였다. 배지를 제거하고 uptake buffer에 1 μM으로 희석한 각 실시예 또는 비교예 화합물을 200 μl/well 가하고, 37℃에서 15분간 배양했다. 20 내지 30 nM [3H]-DA을 포함하는 100 μl uptake buffer를 넣고 37℃에서 5분간 배양했다. 재빨리 반응액을 제거하고 1 ml ice-cold uptake buffer로 3번 세척했다. 1% SDS 0.5 ml로 녹인 후, 동위원소표지된 도파민이 수송체에 결합하는 정도를 측정했다.
노르에피네프린(NE)과 세로토닌(5-HT)의 경우, NE 또는 5-HT transporter cDNA를 transfection시킨 세포를 사용하고, 기질로서는 [3H]-NE 또는 [3H]-5-HT를 사용한 것 외에는 위와 같은 방법을 통해, 동위원소표지된 노르에피네프린 또는 세로토닌이 수송체에 결합하는 정도를 측정했다.
또한 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대한 재흡수 억제효과를 평가할 때에, 대조군으로서 각 실시예 또는 비교예 화합물을 처리하지 않고 동일한 방법을 수행하여 동위원소표지된 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌이 수송체에 결합하는 정도를 측정하여 이를 기준(100%)으로 하여, 삼중 재흡수 억제 효과를 상대적인 비율(Ratio%)로 평가하였다. 즉, 대조군에서는 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌이 수송체에 결합하는 것이 억제되지 않지만, 각 실시예 화합물이 처리되어 상기 결합이 억제되면 Ratio% 값이 떨어지게 된다.
한편, Ratio% 값을 비교하여 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대한 재흡수 억제효능 우수한 실시예 6, 10, 13, 14, 17, 20, 21, 22, 30, 31, 32, 34, 36, 38, 39, 40, 54, 55, 56, 57, 58 및 73 화합물의 경우, 총 6개의 농도(1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM 또는 1 uM)를 사용하여 Ratio%가 50%로 되는 농도를 산출하여 IC 50로 나타내었다.
실시예 Triple reuptake inhibition (Ratio%) Triple reuptake inhibition (IC50, μM)
SERT NET DAT SERT NET DAT
1 84.98 77.88 65.88
2 100.21 61.32 73.55
3 62.10 56.36 50.09
4 76.57 80.47 88.71
5 106.55 94.03 100.55
6 29.04 81.97 54.56 0.457 1.99
7 93.29 88.38 99.63
8 98.57 79.30 90.67
9 101.11 96.32 109.25
10 24.45 13.02 41.80 0.483 0.168 0.612
11 18.04 73.79 73.16
12 62.27 74.48 20.69
13 41.46 11.04 25.55 1.08 0.112 0.872
14 55.67 22.30 39.90 1.75 0.173 1.256
15 77.80 62.09 93.13
16 74.25 53.45 93.59
17 9.28 58.66 40.96 0.057 1.557 5.175
18 66.54 65.67
19 67.86 64.78 57.52
20 40.46 30.29 56.29 0.504 0.221 2.156
21 38.74 26.67 57.35 0.455 0.946 4.72
22 38.07 36.85 31.02 0.609 0.550 1.506
23 41.32 83.63 99.56
24 60.27 58.70 99.30
25 84.44 102.91 111.51
26 50.98 93.31 97.83
27 76.16 36.89 88.17
28 26.63 64.36 94.53
29 39.39 54.04 89.50
30 23.18 37.58 0.538 1.704 11.62
31 14.27 18.93 0.216 0.041 1.054
32 30.80 20.42 45.64 0.386 0.749 2.137
33 59.74 68.93 66.67
34 57.25 20.03 16.35 2.592 0.612 0.942
35 53.08 51.99 16.12
36 72.85 79.12 30.48 0.843
37 57.76 93.37 99.98
38 34.20 21.54 56.59 0.4928
39 15.77 18.46 31.26 1.156
40 33.23 33.45 41.80 3.084 1.05 3.921
41 64.15 34.97 80.21
42 64.15 34.97 80.21
43 64.15 34.97 80.21
44 15.55 14.04 37.93
45 56.73 45.04 89.88
46 49.64 87.27 83.08
47 49.64 87.27 83.08
48 49.64 87.27 83.08
49 45.16 87.27 86.50
50 45.16 87.27 86.50
51 47.19 64.45 68.53
52 47.19 64.45 68.53
53 47.19 64.45 68.53
54 46.95 36.68 45.75 1.936 1.253 0.948
55 46.18 31.83 35.21 1.45 1.30 1.553
56 56.50 68.65 61.90 0.7497 0.6411 0.4204
57 53.66 30.54 13.09 0.3446 1.354 4.481
58 50.76 44.79 55.51 1.841 0.4289 0.6468
59 29.78 44.79 15.16
60 17.76 44.79 9.15
61 30.78 44.79 29.62
62 64.15 34.97 80.21
63 64.15 34.97 80.21
64 56.73 45.04 89.88
65 56.73 45.04 89.88
66 49.64 87.27 83.08
67 49.64 87.27 83.08
68 49.64 87.27 83.08
69 45.16 87.27 86.50
70 45.16 87.27 86.5
71 47.19 64.45 68.53
72 47.19 64.45 68.53
73 47.19 64.45 68.53 0.1015
74 61.48 44.79 76.23
75 61.48 44.79 76.23
76 44.91 44.79 19.97
77 40.45 44.79 25.71
78 32.90 44.79 25.52
79 21.60 30.25 20.60
상기 표 16에서, SERT는 세로토닌 수송체, NET는 노르에피네프린 수송체 그리고 DAT는 도파민 수송체를 의미한다.
상기 표 16에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 억제하는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한 바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한 바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021004197-appb-img-000041
    상기 화학식 1에서,
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R 1은 C 6-10의 비치환된 또는 치환된 아릴, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 14 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알킬, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알콕시, 비치환된 또는 치환된 페닐, -NR aR b, -NHC(=O)(CH 2) mNR aR b 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 치환된 페닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알콕시 또는 할로겐으로 치환되고, R a 및 R b는 독립적으로 수소 또는 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-10알킬이거나, 이들이 결합된 N원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, m은 0 내지 5의 정수이고;
    R 2는 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌, -(CH 2) pC 6-10아릴 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 인돌 및 C 6-10아릴은 비치환되거나 독립적으로 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬 및 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 p는 0 내지 5의 정수이고; 및
    R 3은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬이고;
    또는, n은 0일 때, R 2 및 R 3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌 또는 -(CH 2) qC 6-10아릴로 치환되고, q는 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    R 1은 C 6-10의 비치환된 또는 치환된 아릴, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알콕시, 비치환된 또는 치환된 페닐, -NR aR b, -NHC(=O)(CH 2) mNR aR b 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 치환된 페닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알콕시 또는 할로겐으로 치환되고, R a 및 R b는 독립적으로 수소 또는 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-5알킬이거나, 이들이 결합된 N원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, m은 0 내지 4의 정수이고;
    R 2는 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌, -(CH 2) p페닐 및 O를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 인돌 및 페닐은 비치환되거나 독립적으로 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-3알킬 및 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-3알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 p는 0 내지 4의 정수이고; 및
    R 3은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-3알킬이고;
    또는, n은 0일 때, R 2 및 R 3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌 또는 -(CH 2) q페닐로 치환되고, q는 0 내지 4의 정수인 것;을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    R 1은 C 6-10의 비치환된 또는 치환된 아릴, N를 하나 이상 포함하는 5 내지 9 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알킬, 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알콕시, 비치환된 또는 치환된 페닐, -NR aR b, -NHC(=O)(CH 2) mNR aR b 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 치환된 페닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환되고, R a 및 R b는 독립적으로 수소 또는 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-4알킬이거나, 이들이 결합된 N원자와 함께 N를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, m은 0 내지 3의 정수이고;
    R 2는 N를 하나 이상 포함하는 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌, -(CH 2) p페닐 및 O를 하나 이상 포함하는 6 원자의 헤테로사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 인돌 및 페닐은 비치환되거나 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 -CF 3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고 p는 0 내지 3의 정수이고; 및
    R 3은 수소 또는 메틸이고;
    또는, n은 0일 때, R 2 및 R 3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N를 하나 이상 포함하는 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 인돌 또는 -(CH 2) q페닐로 치환되고, q는 0 내지 3의 정수인 것;을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    n은 0, 2, 3 또는 4이고;
    R 1은 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 나프틸, 비치환된 인돌, 비치환된 또는 치환된 피리디닐 또는 비치환된 퀴놀리닐이고,
    상기 치환된 페닐 및 치환된 피리디닐은 독립적으로 -OH, 할로겐, 메톡시, 부톡시, -OCF 3, -NH 2, -NHnBu, -NHC(=O)(CH 2) 2피페리디닐, -NHC(=O)(CH 2) 2N(CH 3) 2, 비치환된 또는 메톡시, 할로겐 또는 메틸로 치환된 페닐 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R 2는 치환된 피페리디닐 또는 치환된 피페라지닐이고,
    상기 치환된 피페리디닐 및 치환된 피페라지닐은 독립적으로 인돌, -(CH 2) p페닐 및 메틸테트라하이드로피라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 인돌 및 페닐은 비치환되거나 독립적으로 할로겐, 메틸, 메톡시 및 -CF 3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 p는 0 내지 2의 정수이고; 및
    R 3은 수소이고;
    또는, n은 0일 때, R 2 및 R 3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 피페리디닐을 형성할 수 있고, 상기 피페리디닐은 인돌 또는 -(CH 2) 2페닐로 치환되는 것;을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    n은 0, 2, 3 또는 4이고;
    R 1은
    Figure PCTKR2021004197-appb-img-000042
    이고;
    R 2는
    Figure PCTKR2021004197-appb-img-000043
    이고; 및
    R 3은 수소이고;
    또는, n은 0일 때, -NR 2R 3은
    Figure PCTKR2021004197-appb-img-000044
    또는
    Figure PCTKR2021004197-appb-img-000045
    인 것;
    을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <1> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-하이드록시벤젠설폰아미드;
    <2> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;
    <3> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
    <4> 4-부톡시-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드;
    <5> 3-(1-((4-부톡시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌;
    <6> N-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤젠설폰아미드;
    <7> 4-부톡시-N-(2-(4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드;
    <8> 4-부톡시-N-(2-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아미드;
    <9> 1-((4-부톡시페닐)설포닐)-4-페네틸피페리딘;
    <10> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드;
    <11> N-(3-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드;
    <12> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-2-설폰아미드;
    <13> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
    <14> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-메톡시벤젠설폰아미드;
    <15> 4-아미노-N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <16> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-(부틸아미노)벤젠설폰아미드;
    <17> N-(4-(N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미드;
    <18> N-(4-(N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
    <19> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설핀아미드;
    <20> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <21> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <22> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <23> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <24> 4-부톡시-N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <25> 4-부톡시-N-(3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <26> 4-부톡시-N-(3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <27> N-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)-4-부톡시벤젠설폰아미드;
    <28> 4-부톡시-N-(3-(4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <29> 4-부톡시-N-(3-(4-(4-메틸벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <30> 4-부톡시-N-(3-(4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <31> 4-부톡시-N-(3-(4-(3-클로로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <32> 4-부톡시-N-(3-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <33> 4-부톡시-N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <34> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
    <35> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-5-부톡시피리딘-2-설폰아미드;
    <36> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-설폰아미드;
    <37> 4-부톡시-N-(3-(4-(3,4-디메톡시벤질)피페리딘-1-일)프로필)벤젠설폰아미드;
    <38> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드;
    <39> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <40> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <41> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드;
    <42> N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드;
    <43> N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <44> N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <45> N-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드;
    <46> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드;
    <47> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <48> N-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <49> N-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드;
    <50> N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-2-설폰아미드;
    <51> N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <52> N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <53> N-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2-설폰아미드;
    <54> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드;
    <55> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <56> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <57> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드;
    <58> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <59> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <60> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <61> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <62> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드;
    <63> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <64> N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <65> N-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드;
    <66> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드;
    <67> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <68> N-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <69> N-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드;
    <70> N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-2-설폰아미드;
    <71> N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <72> N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <73> N-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2-설폰아미드;
    <74> 4'-플루오로-N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <75> N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <76> N-(3-(4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <77> N-(4-(4-벤질피페리딘-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드;
    <78> N-(4-(4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드; 및
    <79> N-(4-(4-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)부틸)-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미드.
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 정신질환은 신경성 폭식증, 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 부차적인 우울증, 주우울성 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 기분 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 물질 유도된 기분 장애, 가성 치매, 갠저 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증이 없는 공황 장애, 광장 공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황발작, 기억력 결핍, 기억력 손실, 주의력 결핍 과다행동 장애, 비만, 불안, 범불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍증 치매 복합증, 노화시 기억력 기능장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 만성 스트레스 장애, 약물중독, 약물남용, 약물남용 경향, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 습관성 중독, 알콜 중독, 병적 도벽, 중독 물질의 사용 중단에 의한 금단 증후군, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 당뇨병 신경병 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증,약물 유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감신경계에 의해 유지되는 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환상지 통증, 거식증, 생리전 증후군, 생리전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박 요실금, 야간 요실금, 성기능 장애, 조루증, 발기 어려움, 발기 기능장애, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕 부진, 수면 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동 능력 장애, 함구증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중 유도된 뇌손상, 뇌졸중 유도된 신경 손상, 투렛 증후군, 귀울림, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 및 뇌졸중후 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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YOON, J. ; YOO, E.A. ; KIM, J.Y. ; PAE, A.N. ; RHIM, H. ; PARK, W.K. ; KONG, J.Y. ; PARK CHOO, H.Y.: "Preparation of piperazine derivatives as 5-HT"7 receptor antagonists", BIOORGANIC, vol. 16, no. 10, 15 May 2008 (2008-05-15), AMSTERDAM, NL, pages 5405 - 5412, XP022673123, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2008.04.023 *

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