WO2020022787A1 - Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Definitions
- the present invention relates to a novel imidazole derivative having a JNK (C-Jun N-terminal kinase) inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same. .
- JNK C-Jun N-terminal kinase
- Degenerative cerebral nervous system diseases can be caused by secondary symptoms caused by adult diseases such as structural degeneration of cerebral nerve cells due to aging, circulatory disorders, or physical and mechanical factors such as traffic accidents, industrial accidents, carbon monoxide poisoning, and related diseases.
- Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis and stroke are known.
- JNK c-Jun N-terminal kinase
- SAPK stress activated protein kinase
- JNK3 phosphorylates and activates amyloid precursor protein (APP), a major cause of Alzheimer's disease, places it in the cell membrane, promotes the conversion to beta amyloid, and after beta amyloid is formed, its toxicity induces neuronal death. It has been reported that the activation of JNK3 is a major factor. In addition, a significant decrease in oligomeric beta amyloid and an increase in cognitive ability have been observed in the Familial Alzheimer's diseases (FAD) of mice with Alzheimer's disease (FAD). Acquisition of resistance to the drug, and the inhibitory effect of side effects on the glutamate analogue, a neurotoxic substance, have been found.
- FAD Familial Alzheimer's diseases
- One object of the present invention to solve the above problems is to provide a novel imidazole derivative having a JNK inhibitory activity, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers, hydrates or solvates thereof.
- Another object of the present invention comprises a novel imidazole derivative having the JNK inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or a solvate thereof as an active ingredient, the prevention or treatment of degenerative neurological disease It is to provide a pharmaceutical composition.
- novel imidazole derivatives having a JNK inhibitory activity of the present invention pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof are represented by the following general formula (1).
- Q represents N or CH
- R 1 represents a C 5 -C 16 aryl group, a C 4 -C 10 heteroaryl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group or a C 1 -C 10 heterocycloalkyl group;
- At least one or more of the hydrogen atoms included in R 1 , R 2 , L and R 3 of Formula 1 may each independently be a halogen atom (F, Cl, Br, I), a C 1 -C 6 haloalkyl group, C 1- It may be unsubstituted or substituted with any one of a C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxyl group and an amino group.
- halogen atom F, Cl, Br, I
- C 1 -C 6 haloalkyl group C 1- It may be unsubstituted or substituted with any one of a C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxyl group and an amino group.
- novel imidazole derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers, hydrates or solvates thereof of the JNK inhibitory activity of the present invention may be a compound selected from the group consisting of the following compounds.
- a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases for another object of the present invention is an imidazole derivative represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. Include.
- novel imidazole derivative having a JNK inhibitory activity of the present invention described above a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or a solvate thereof and a pharmaceutical composition comprising the same
- novel imide having a JNK inhibitory activity One imidazole derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, optical isomer thereof, hydrate or solvate thereof exhibits good inhibitory activity against JNK, and pharmaceutical compositions comprising the same are useful for the prevention and treatment of degenerative neurological diseases. It is available.
- novel imidazole derivatives having a JNK inhibitory activity according to the present invention, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof are represented by the following general formula (1).
- Q represents N or CH
- R 1 represents a C 5 -C 16 aryl group, a C 4 -C 10 heteroaryl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group or a C 1 -C 10 heterocycloalkyl group;
- At least one or more of the hydrogen atoms included in R 1 , R 2 , L and R 3 of Formula 1 may each independently be a halogen atom (F, Cl, Br, I), a C 1 -C 6 haloalkyl group, C 1- It may be unsubstituted or substituted with any one of a C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxyl group and an amino group.
- halogen atom F, Cl, Br, I
- C 1 -C 6 haloalkyl group C 1- It may be unsubstituted or substituted with any one of a C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxyl group and an amino group.
- C x of the functional group indicates that x represents the number of carbons (C), and C x -C y means a functional group having more than x and not more than y.
- Halogen atoms in the present invention are F, Cl, Br or I.
- R 2 is -C (R a R b ) CN
- -C (R a R b ) CN is a monovalent functional group in which R a , R b and CN are each bonded to one carbon. It means (see formula 2).
- substituted with a substituent is one in which a hydrogen atom is replaced by a substituent which is a non-hydrogen atom, and valence requirements must be satisfied and chemically stable compounds must be generated from substitution. Also, unless expressly stated to be “unsubstituted”, all functional groups are to be interpreted as being capable of being substituted or unsubstituted.
- an "alkyl group” means a linear saturated hydrocarbon group or a branched saturated hydrocarbon group, which is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and the like.
- Alkyl groups may be attached to a parent group or substrate at any ring atom and may include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
- the "aryl group” also includes a structure in which a monocyclic aromatic or polycyclic aromatic and a saturated hydrocarbon ring are fused to a monocyclic or polycyclic aromatic.
- Aryl groups include phenyl group, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, biphenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, pyrenyl and the like.
- the aryl group can be attached to the parent group or substrate at any ring atom and can include one or more non-hydrogen substituents if the attachment does not violate valence requirements.
- heteroaryl group means a monocyclic or polycyclic hetero ring in which at least one carbon atom in the aryl group is substituted with nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S).
- Heteroaryl groups are pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl , Pyrimidinyl, isoquinolinyl, carbazolyl, benzooxazolyl, benzodioxyl, benzodioxazolyl, benzodioxylyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, dihydrobenzothiophenyl, benzothiophenyl, Quinolinyl, indolyl,
- cycloalkyl group means a saturated hydrocarbon ring generally having a specified number of carbon atoms including a ring, and a saturated hydrocarbon ring is meant to include both monocyclic and polycyclic rings.
- Cycloalkyl groups include cyclohexyl, cycloheptanyl, cyclooctanyl, tetrahydronaphthalenyl and the like. Cycloalkyl groups can be attached to the parent group or substrate at any ring atom and can include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
- heterocycloalkyl group means a monocyclic and polycyclic hetero ring containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S).
- Heterocycloalkyl groups include tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl and the like.
- Heterocycloalkyl groups can be attached to the parent group or substrate at any ring atom and include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
- alkoxy group means -OR ', wherein R' represents an alkyl group, which is substantially the same as the alkyl group as defined above.
- Alkoxy groups include methoxy, ethoxy and the like.
- the alkoxy group can be attached to the parent group or substrate at any ring atom and can include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
- the carbonyl (—C ( ⁇ O) —) group may be attached to the parent group or the substrate at any ring atom if the attachment does not violate valence requirements, and may include one or more non-hydrogen substituents.
- One carbon constituting the carbonyl group is defined as not being included in the x and y values of C x -C y .
- single bond means that the carbon atom of R 3 and the nitrogen atom of NH are directly bonded.
- C 5 -C 10 arylene group means a divalent functional group derived from a C 5 -C 10 aryl group.
- cycloalkylene group means a divalent functional group derived from cycloalkyl
- heterocycloalkylene group means a divalent functional group derived from heterocycloalkyl
- the compounds of the present invention include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, isomers, hydrates and solvates that can be prepared by conventional methods.
- optical isomer includes both enantiomers as well as mixtures and racemates of the enantiomers.
- Formula 1 of the present invention is a compound represented by the following formula 1-1, L represented by the formula (1-1) or a compound represented by the following formula (1-1 and 1) when L includes a subsidiary carbon of chiral center (chiral center)
- the mixture represented by -2 is mixed.
- Formula 1 of the present invention when L is directly bonded to R 3 and N as a single bond, when R 3 comprises a subsidiary carbon chiral center (chiral center), represented by the following formula 1-3 It includes a compound, a compound represented by the following formula (1-4) or a mixture of the compound represented by the formula (1-3) and 1-4.
- a 'hydrate' of the present invention is a stoichiometric or non-stoichiometric amount in which water is bonded to imidazole derivative represented by Chemical Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof, and the like with non-covalent intermolecular force. It may be to include the water. Specifically, the hydrate may include about 0.25 mol to about 10 mol of water based on 1 mol of the active ingredient, more specifically about 0.5 mol, about 1 mol, about 1.5 mol, about 2 mol, about 2.5 moles, about 3 moles, about 5 moles, and the like.
- the 'solvate' of the present invention is that the imidazole derivative represented by the formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof and a solvent other than water are bonded by intermolecular force, the solvent is stoichiometric or non- It may include in stoichiometric amounts.
- the solvate may include a solvent molecule in a ratio of about 0.25 mol to about 10 mol based on 1 mol of the active ingredient, and more specifically about 0.5 mol, about 1 mol, about 1.5 mol, and about 2 mol , About 2.5 moles, about 3 moles, about 5 moles, and the like.
- R 1 may be a C 5 -C 16 aryl group or a C 4 -C 10 heteroaryl group.
- R 1 is a phenyl group, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, biphenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, pyrenyl, pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thiophenyl, thiazolyl, iso Thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, isoquinolinyl, carbazolyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl (1 , 3-benzodioxyl, 1,4-benzodioxyl, etc.), benzodioxyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, benzothiophenyl, dihydrobenzothiophenyl,
- At least one or more hydrogen atoms included in R 1 in Formula 1 may each independently represent a halogen atom (F, Cl, Br, I), a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, C 2 It may be unsubstituted or substituted with any one of a -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group and an amino group.
- a halogen atom F, Cl, Br, I
- a C 1 -C 6 haloalkyl group a C 1 -C 6 alkyl group
- C 2 It may be unsubstituted or substituted with any one of a -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group and an amino group.
- R 1 is benzo-1,3-dioxoyl, dihydrobenzo-1,4-dioxinyl, dihydrobenzofuranyl, quinolinyl, naphthalenyl, dichlorophenyl, fluoro A (trifluoromethyl) phenyl group etc. can be shown.
- At least one or more of the hydrogen atoms included in R 2 in Formula 1 may each independently represent a halogen atom (F, Cl, Br, I), a C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 It may be unsubstituted or substituted with any one of an alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group and an amino group.
- halogen atom F, Cl, Br, I
- C 1 -C 6 alkyl group C 2 -C 6 It may be unsubstituted or substituted with any one of an alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group and an amino group.
- R 2 in Formula 1 is —C (R a R b ) CN
- R a and R b each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halogen atom
- R At least one of a and R b may be a C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom.
- R 1 of Formula 1 is a C 4 -C 10 heteroaryl group
- R 2 is —C (R a R b ) CN
- R a and R b are each independently a hydrogen atom, C It may be a 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom, in this case, both R a and R b may be a hydrogen atom.
- R 1 of Formula 1-dihydro-benzothiophen-yl, benzofuran-yl or dihydro-dihydro-benzo dioxin-yl and R 2 is -C (R a R b) CN
- R a and R b May be each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom, in which case R a and R b may both be hydrogen atoms.
- R 2 is methoxycarbonylmethyl, -CHFCN, -CF 2 CN, -CH (CH 3 ) CN, -C (CH 3 ) 2 CN, aminocarbonylmethyl, aminocarbon Nyldihalomethyl, aminocarbonyl monohalomethyl, aminocarbonylethyl, methyl, ethyl, trihalomethyl, trihaloethyl, methoxyalkyl, methylaminocarbonylmethyl, dimethylaminocarbonylmethyl, p Rollylmethyl, pyrazolylmethyl, triazolylmethyl, methylaminomethyl, methylsulfonylmethyl and the like.
- At least one or more of the hydrogen atoms included in L in Formula 1 are each independently a halogen atom (F, Cl, Br, I), C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 It may be unsubstituted or substituted with any one of an alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group and an amino group.
- halogen atom F, Cl, Br, I
- C 1 -C 6 alkyl group C 2 -C 6 alkenyl group
- C 2 -C 6 It may be unsubstituted or substituted with any one of an alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group and an amino group.
- L is In the case of, the compound represented by Formula 1, 1-1 or 1-2 may be the following Formula 1-5, 1-6 or 1-7, respectively.
- R 1 , R 2, and R 3 are substantially the same as defined in Formula 1, wherein * represents a subsidiary carbon which is a chiral center. Display.
- At least one or more of the hydrogen atoms included in R 3 are each independently a halogen atom (F, Cl, Br, I), a C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 It may be unsubstituted or substituted with any one of an alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group and an amino group.
- halogen atom F, Cl, Br, I
- a C 1 -C 6 alkyl group C 2 -C 6 It may be unsubstituted or substituted with any one of an alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group and an amino group.
- R 3 may represent a hydrogen atom, hydroxy propyl, cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl or tert-butyloxycarbonyl and the like.
- the imidazole derivative represented by Formula 1 may include a compound represented by the following Formula 2.
- R 1 , L and R 3 are the same as in Formula 1, and R a and R b each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom, R a and R b Except when simultaneously represents a hydrogen atom.
- At least one or more of the hydrogen atoms included in R 1 , R a , R b , L and R 3 of Formula 2 may each independently represent a halogen atom, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, It may be unsubstituted or substituted with any one of a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxyl group and an amino group.
- both R a and R b may be hydrogen atoms.
- R 1 of Formula 2 is dihydrobenzothiophenyl, dihydrobenzofuranyl or dihydrobenzodioxinyl, both R a and R b may be hydrogen atoms.
- the imidazole derivative represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof may include a compound represented by the following Formula 3.
- R 1 and R 3 are the same as in Formula 1, respectively, and R c and R d may each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom.
- At least one or more of the hydrogen atoms contained in R 1 , R c , R d , L and R 3 of Formula 3 are each independently a halogen atom, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, It may be unsubstituted or substituted with any one of a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxyl group and an amino group.
- the imidazole derivatives of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates or solvates thereof may include compounds represented by the following Formulas 4 to 8.
- R 1 and R 2 are the same as in Formula 1, respectively, and in Formula 8, R e represents a C 3 -C 10 cycloalkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group.
- the compounds according to the invention can be prepared according to the following synthesis scheme 1.
- R 1 , R a , R b , L and R 3 are the same as defined in Formula 1, OEt means O-ethylene.
- Compound B may be prepared by performing Step 1 on Compound A in Synthesis Scheme 1.
- the step 1 reaction includes dissolving Compound A in ethanol, then slowly adding acetyl chloride (AcCl) at 0 ° C., and stirring at room temperature for 24 hours to 48 hours, thereby obtaining Compound B.
- acetyl chloride AcCl
- a process of concentrating in a vacuum and dilution with ether, separating the solid product, and washing it may be performed.
- Compound 2 was obtained by performing step 2 on Compound B obtained through Step 1 in Synthesis Scheme 1.
- step 2 Compound B and methanol dissolved in ammonia were mixed in ethanol, and the mixture was mixed at room temperature. It can be carried out by stirring for 12 hours.
- Compound D obtained at this time is obtained by step 4 reaction. Specifically, the compound D is mixed with thionyl chloride and heated to 80 ° C. until the compound D disappears in TLC to terminate the reaction, and then cooled to room temperature, the solvent is removed in vacuo, and the compound obtained from Dimethyl sulfoxide is added to sodium cyanide and stirred at room temperature for 24 hours.
- Hexane-THF solvent Base (NaH, n-BuLi) containing tetrabutyldimethylsilyl chloride (TBDMS-Cl) was added to Compound E in Synthesis Scheme 1, and Selectfluor was added to the solution. Then (NaH, Selectflor, THF), tetrahydrofuran solvent containing tetrabutylammonium fluoride (TBAF) is added, and then separated and purified to obtain a compound F through a step 5 reaction. At this time, by adjusting the content of the select fluorine F may be introduced only in any one of R a and R b , or both R a and R b may be F.
- the step 8 reaction in the synthesis scheme 1 may react the compound H with an amine compound of the R 3 -L-NH 2 form to prepare an imidazole derivative according to the present invention.
- step 8 reaction in Synthesis Scheme 1 is obtained by reacting compound H with tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate.
- the intermediate product represented by the formula (H-1) may be treated with 1,4-dioxane (1,4-dioxane) and HCl to prepare compounds having the structure of Formula 2 wherein R 2 is-(CR a R b ) CN. .
- step 8 reaction in Synthesis Scheme 1 is obtained by reacting compound H with tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate
- the intermediate product represented by Formula H-1 may be reacted with cycloalkane carbonyl chloride to prepare compounds having the structure of Formula 8 wherein R e is a cycloalkyl group and R 2 is-(CR a R b ) CN.
- the compounds according to the invention can be prepared according to the following synthetic scheme 2.
- R 1 , L and R 3 are each substantially the same as defined in Formula 1
- R a and R b each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or a C 1 -C 6 alkyl group
- At least one of R a and R b represents a fluorine atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
- Step 5 of Synthesis Scheme 2 Compound J was Compound K may be obtained by carrying out the step 6 reaction with potassium peroxomonosulfate.
- compound K is reacted with an amine compound of the form R 3 -L-NH 2 (step 7) to obtain compound L, and at least one of R a and R b using F source compound for compound L Can be introduced as a fluorine atom (step 8).
- the imidazole derivative represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or solvate thereof may include a compound represented by Formulas 17a and 17b.
- the compound represented by Formula 17a can be prepared through the following Synthetic Scheme 3.
- R 1 is substantially the same as defined in Formula 1, any one of R a and R b is a hydrogen atom, and the other represents a C 1 -C 6 alkyl group.
- R e represents a C 3 -C 10 cycloalkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group.
- either of Ra and Rb is introduced into an alkyl group using an alkyl source compound such as RX (R is a C 1 -C 6 alkyl group and X is a halogen atom) with respect to compound J (the other is hydrogen Atom).
- RX alkyl source compound
- RX a C 1 -C 6 alkyl group and X is a halogen atom
- Compound N-1 can be obtained by reacting the obtained compound M-1 with potassium peroxomonosulfate.
- Compound N-1 is reacted with tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate to give compound O-1, and 1,4-dioxane and HCl for compound O-1.
- Compound P-1 can be obtained by processing.
- Compound P-1 may be reacted with cycloalkane carbonyl chloride to finally obtain a compound according to one embodiment of the present invention.
- any one of R a and R b is a hydrogen atom, the other represents a methyl group, and R e represents a cyclopropyl group in the above-described Synthesis Scheme 3.
- the compound represented by Formula 17b may be prepared according to the following Scheme 4.
- R 1 is substantially the same as defined in Formula 1
- R a and R b each independently represent a C 1 -C 6 alkyl group, wherein Ra and Rb may be the same or different from each other have.
- R e represents a C 3 -C 10 cycloalkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group.
- Boc means tert-butyloxycarbonyl (tert-Butyloxycarbonyl).
- Compound S-2 thus obtained can be reacted with 4-iodo-2- (methylthio) pyrimidine to yield compound M-2.
- Compound M-2 has the same chemical structure as Compound M-1 in Synthesis Scheme 3 except that both R a and R b are alkyl groups.
- the step of synthesizing Compound N-2, Compound O-2 and Compound P-2 sequentially by reacting using Compound M-2 is performed using Compound M-1 in Compound Synthesis Scheme 2 to synthesize Compound N-1 and Compound O. Since -1 and compound P-1 are substantially the same as the process of synthesizing sequentially, the overlapping detailed description is abbreviate
- the imidazole derivative represented by Formula 1 of the present invention may be represented by the following Formulas 18a, 18b, 18d, 18h, 20c, 20e, 23a to Compounds represented by 23c, 24, 25, 27 and 28.
- the imidazole derivative represented by Formula 1 of the present invention, pharmaceutically acceptable salt thereof, optical isomer thereof, hydrate or solvate thereof may include a compound represented by the following Chemical Formula 32 to 50.
- “pharmaceutically acceptable” means a person of ordinary skill in the art, when physiologically acceptable and administered to humans, typically does not cause gastrointestinal disorders, allergic reactions such as dizziness or the like. It may mean a conventional use in the manufacture of a pharmaceutical formulation.
- the pharmaceutically acceptable salts refer to non-toxic metal salts or salts prepared from organic bases.
- salt is an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
- Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanediodes. Obtained from non-toxic organic acids such as acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
- Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide and iodide.
- the acid addition salts according to the invention are dissolved in conventional methods, for example, by dissolving the compound represented by the formula (1) in an excess of aqueous acid solution, and the salts are water miscible organic solvents such as methanol, ethanol, acetone or acetonite. It can be prepared by precipitation using a reel. It may also be prepared by evaporating the solvent or excess acid from the mixture and then drying or by suction filtration of the precipitated salt.
- Bases may also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
- Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
- Corresponding silver salts are obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).
- the present invention provides a pharmaceutical composition comprising an imidazole derivative of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the present invention includes the imidazole derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases, the formula 1 for the treatment of the disease A method of treating such a disease comprising the use of an imidazole derivative of pharmaceutically acceptable salt thereof, and the administration of a therapeutically effective amount of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
- the present invention also provides the use of the imidazole derivative represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases. It provides an imidazole derivative represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, a hydrate or a solvate thereof, which are used for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases.
- prophylaxis means any action that inhibits or delays the development of neurodegenerative neurological diseases by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
- treatment means any action in which symptoms for degenerative neurological disease are improved or beneficially altered by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
- Degenerative neurological disease which is a disease to be prevented or treated by the composition of the present invention, may be included without limitation as long as it is a disease caused by brain injury, but preferably Alzheimer's, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis or stroke .
- the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the active ingredient.
- the pharmaceutically acceptable carrier is commonly used in the preparation, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose , Polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
- it may further include a lubricant, wetting agent, sweetening agent, flavoring agent, emulsifier, suspending agent, preservative and the like.
- compositions of the invention may be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage may be determined by the condition and weight of the patient, Depending on the degree, drug form, route of administration, and time, it may be appropriately selected by those skilled in the art.
- the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
- the pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat the disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to the medical treatment, and the effective dose level refers to the type of disease, the severity, the activity of the drug, and the drug. Sensitivity, time of administration, route of administration and rate of excretion, duration of treatment, factors including concurrently used drugs, and other factors well known in the medical arts.
- the pharmaceutical compositions according to the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be single or multiple administrations. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can achieve the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be readily determined by one skilled in the art.
- the effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the age, sex, condition, weight of the patient, the absorption of the active ingredient in the body, the inactivation rate and excretion rate, the type of disease, the drug used in general 0.001 to 160 mg, preferably 0.01 to 100 mg per kg of body weight can be administered daily or every other day, or divided into 1 to 3 times a day.
- the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of obesity, sex, weight, age, etc., and the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
- “individual” means a subject to be treated for a disease, and more specifically, a mammal, such as a primate, a mouse, a dog, a cat, a horse, or a cow, which is human or non-human.
- Example 4 above instead of 2- (1- (2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetonitrile 2-methyl-2- (1- (2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-5-yl) obtained in (4-4) Except for using propanenitrile, the same process as in Preparation Example (1-6) was carried out to yield 2-methyl-2- (1- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) -2 -(Naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-5-yl) propannitrile was prepared.
- Example 2 instead of 2- (1- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetonitrile 2-methyl-2- (1- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazole-5- obtained from (4-5) Except for using propanenitrile, tert-butyl (S) -3-((4- (5- (2-cyanopropan-2-yl) was carried out in the same manner as in Preparation Example (1-7). ) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-1-yl) pyrimidin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate was prepared.
- Ethyl 3,4-dichlorobenzimidate was prepared by substantially the same process as Preparation Example (1-1), except that 3,4-dichlorophenyl was used instead of naphthylyl.
- Example 4 instead of 2- (1- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetonitrile 2- (2- (3,4-dichlorophenyl) -1- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) -1H-imidazol-5-yl) aceto obtained in 6-6) Except for using nitrile, the procedure was substantially the same as in Preparation Example (1-7) to give tert-butyl (S) -3- (4- (5- (cyanomethyl) -2- (3 , 4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl) pyrimidin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylate was obtained.
- Example 7 above instead of 2- (1- (2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetonitrile
- Ethyl 2- (2- (3,4-dichlorophenyl) -1- (2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetate obtained in 9-3)
- a 2-ethyl 2- (2- (3,4-dichlorophenyl) -1- (2- (methylsulfonyl) pyri) was carried out in substantially the same manner as in Production Example (1-6) except that it was used.
- Midin-4-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetate was obtained.
- Example 7 instead of 2- (1- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazol-5-yl) acetonitrile 2-ethyl 2- (2- (3,4-dichlorophenyl) -1- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) -1H-imidazole-5 obtained in (9-4) Except for using -yl) acetate, tert-butyl (S) -3-((4- (2- (3,4-di) was subjected to substantially the same process as Preparation Example (1-7). Chlorophenyl) -5- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -1H-imidazol-1-yl) pyrimidin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate was obtained.
- tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, 0.05g, 0.25mmol
- the solid product was obtained by filtration and dissolved in 0.2 ml of DCM (CH 2 Cl 2 ). Thereafter, TEA (6 ⁇ l, 0.044 mmol) was mixed and mixed at 0 ° C. for 15 minutes, and cyclopropanecarbonyl chloride (1 ⁇ l, 0.11 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature.
- 2,3-dihydrobenzofuran-5-carboaldehyde (1.4 g, 9.7 mmol) was dissolved in N-dimethylformamide (DMF) (50 ml), followed by anhydrous sodium sulfate (1.65 g, 11.7 mmol) and hydroxyamine-HCl ( 0.8 g, 11.7 mmol) were mixed together and stirred at 170 ° C. for 4 hours. After confirming the completion of the reaction, the extraction was performed using EA (EtOAc). The organic layer was washed with water and brine. Drying with anhydrous sodium sulfate and concentration of the solvent gave 2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitrile.
- DMF N-dimethylformamide
- EA EA
- reaction mixture was concentrated in vacuo, separated by column chromatography, purified and purified by (S) -cyclopropyl (3-((4- (5-((methylsulfinyl) methyl) -2- (naphthalen-2-yl). ) -1H-imidazol-1-yl) pyrimidin-2-yl) amino) piperidin-1-yl) methanone was obtained.
- N- (3- (cyclopropanecarbonyl) phenyl) formamide (0.32g, 1.7mmol) was dissolved in THF (17ml), and 55% sodium hydride (0.133g, 3.04mmol) was added at 0 ° C for 30 minutes. Stirred Thereafter, 4- (5-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -2- (naphthalen-2-yl) -1H-imidazole-1 obtained in (18-4) of Example 13 above.
- -Yl) -2- (methylsulfonyl) pyrimidine (1g, 2.02mmol) was added thereto, followed by stirring at 60 ° C for 12 hours.
- the substrate was prepared in the prepared base reaction buffer solution (20 mM Hepes, pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg / ml BSA, 0.1 mM Na 3 VO 4 , 2 mM DTT, 1% DMSO).
- human JNK3 enzyme in the prepared substrate solution was added and mixed.
- Substrate ATP (10 ⁇ M) and ATF2 (3 ⁇ M) were used, of which ATP was used as a common substrate.
- the compounds prepared according to the above examples dissolved in 100% DMSO were put in the enzyme reaction solution, respectively, and incubated at room temperature for 20 minutes. Thereafter, 33 P-ATP was added to the reaction mixture to initiate the reaction, and then incubated at room temperature for 2 hours, and enzyme activity was detected by a filter-binding method.
- the imidazole derivatives according to the present invention was found to have excellent inhibitory activity against JNK3.
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Abstract
본 발명의 JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에서, 이미다졸 유도체는 하기 화학식 1과 같은 구조를 갖는 화합물이다. <화학식 1>
Description
본 발명은 JNK(C-Jun N-terminal kinase) 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 노인 인구의 증가와 병행하여 퇴행성 뇌신경계질환을 앓고 있는 환자가 급증하고 있다. 퇴행성 뇌신경계 질환은 노화에 의한 뇌신경 세포의 구조적 퇴화, 순환기 장애 등과 같은 성인병에 기인한 2차적 증상, 또는 교통사고, 산업재해, 일산화탄소 중독 등과 같은 물리적, 기계적 요인에 의해 발병할 수 있으며, 관련 질병으로는, 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 뇌졸중 등이 알려져 있다.
한편, 세린/트레오닌 키나아제로 분류되는 JNK(c-Jun N-terminal kinase)는 마이토젠(mitogen) 활성화 단백질 키나아제의 세 가지 하위 종속 중 하나로, SAPK(stress activated protein kinase)라고도 일컫는다. JNK는 사이토카인(cytokine), 마이토젠, 삼투 스트레스(osmotic stress), 자외선(ultraviolet irradiation) 등 다양한 자극에 반응하여 활성화되며, 이렇게 활성화된 JNK는 AP-1의 c-Jun을 비롯한 수많은 전사인자와 세포사멸에 관련한 Bcl2, p53 등의 세포 내 단백질의 인산화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 또한, JNK 유전자는 splicing 과정에 의해 각기 다른 이형 단백질(isoform)을 형성하며, 이 중에서도 JNK3는 10여가지에 이르는 동종의 이형 단백질들과 달리, 뇌 조직에 그 분포가 집중되어 있어 JNK3와 퇴행성 뇌신경계 질환간의 관계에 대한 다양한 연구가 진행되어 왔다.
JNK3는 알츠하이머병의 주원인인 아밀로이드 전구단백질(APP)을 인산화-활성화하여 세포막으로 위치하게 하고, 베타 아밀로이드로의 전환을 촉진하며, 베타 아밀로이드가 형성된 후, 그 독성으로 신경세포 사멸을 유도하는 경우에 JNK3의 활성화가 주된 요인으로 작용한다는 점에 대해 보고된 바 있다. 또한, 알츠하이머 가족력을 보유한 마우스(FAD: Familial Alzheimer’s diseases)에서 JNK3 제거에 의한 oligomeric 베타 아밀로이드의 현저한 감소와 인지 능력의 상승이 관찰된 바 있으며, JNK3 유전자가 제거된 마우스에서 파킨슨씨병 유발 물질은 MPTP에 대한 내성 획득, 및 신경독성 물질인 글루타메이트 유사체에 대한 부작용 억제 효과 등이 밝혀진 바 있다.
이러한 배경 하에서, 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료를 위한 신규 물질로, JNK3 저해제 발굴에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나(한국 공개특허 제2001-0029352호), 아직은 미비한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로 JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 1로 나타낸다.
<화학식 1>
상기 화학식 1에서, Q는 N 또는 CH를 나타내고;
R
1은 C
5-C
16아릴기, C
4-C
10헤테로아릴기, C
3-C
10사이클로알킬기 또는 C
1-C
10헤테로사이클로알킬기를 나타내고;
R
2는 수소원자, C
1-C
6 알킬기, C
2-C
6알케닐기(alkenyl group), C
2-C
6알키닐기(alkynyl group), C
1-C
6알콕시기, C
1-C
6알콕시 C
1-C
6알킬기, -C(R
aR
b)CN(이때, R
a 및 R
b는 각각 독립적으로 수소원자, C
1-C
6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다), 카르복시기, 카르복시산 C
1-C
6 알킬기, C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알콕시 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알콕시 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, 아미노카르보닐(-C(=0)-)기, 아미노카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
2-C
12다이알킬 아미노카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, 아미노 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 아미노 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 술피닐(-S(=O)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 술포닐(-S(=O)
2-) C
1-C
6알킬기, C
3-C
10사이클로알킬기, C
3-C
10사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
1-C
10헤테로사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
5-C
8아릴 C
1-C
6알킬기 또는 C
2-C
8헤테로아릴 C
1-C
6알킬기를 나타내고;
L은 단결합, C
5-C
10 아릴렌기, C
3-C
10사이클로알킬렌기, C
2-C
8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C
2-C
8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내고,
R
3은 수소원자, C
1-C
6알킬기, 하이드록시 C
1-C
6알킬기, C
3-C
10사이클로알킬기, C
3-C
10사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
1-C
10헤테로사이클로알킬기, C
1-C
10헤테로사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
5-C
10아릴기, C
5-C
10아릴 C
1-C
6알킬기, C
5-C
10헤테로아릴기, C
5-C
10헤테로아릴 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알콕시 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C
3-C
10사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C
3-C
8헤테로사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
3-C
8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
2-C
8헤테로사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
5-C
10아릴아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
5-C
10헤테로아릴 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 술포닐(-S(=O)
2-)기, C
3-C
8 사이클로알킬 술포닐(-S(=O)
2-)기, C
3-C
8헤테로사이클로알킬 술포닐(-S(=O)
2-)기, C
5-C
10아릴 술포닐(-S(=O)
2-)기 또는 C
5-C
10헤테로아릴 술포닐(-S(=O)
2-)기를 나타내며;
상기 화학식 1의 R
1, R
2, L 및 R
3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C
1-C
6할로알킬기, C
1-C
6알킬기, C
2-C
6 알케닐기(alkenyl group), C
2-C
6 알키닐기(alkynyl group), C
1-C
6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R
2가 -CH
2CN인 경우, L은 단결합, C
5-C
10 아릴렌기, C
2-C
8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C
2-C
8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기이고, 여기서,
L이 단결합인 경우 R
3가 C
1-C
6알킬기인 경우는 제외하고,
L이 C
4-C
5헤테로사이클로알킬렌기인 경우 R
3는 C
3-C
8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C
3-C
10사이클로알킬 C
1-C
6알킬기이다.
본 발명의 JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다.
(1) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴
(2) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴
(3) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드
(4) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드
(5) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드
(6) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸프로판아마이드
(7) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-에틸-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
(8) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(메톡시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
(9) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트산
(10) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)
(11) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로아세타마이드
(12) (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(13) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴
(14) (S)-사이클로프로필(3-((4-(2-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)-5-((메틸술포닐)메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
(15) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((메틸술포닐)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
(16) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(메틸술피닐)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
(17) (S)-1-(4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)유레아
(18) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(하이드록시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
(19) (S)-에틸 2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트
(20) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트산
(21) (S)-3-((4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-사이클로프로필피페리딘-1-카르복스아마이드
(22) (S)-N-(tert-부틸)-3-((4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복스아마이드
(23) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(몰포리노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
(24) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)아제판-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(25) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(26) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(27) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
(28) 2-(1-(2-((3-(사이클로프로판카보닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(29) 사이클로프로필(3-((4-(5-(메톡시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온
(30) (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-((1-피발로일피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(31) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(32) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로부탄카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(33) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
(34) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴.
본 발명의 다른 목적을 위한 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 화학식 I로 표시되는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
상기에서 설명한 본 발명의 JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 따르면, JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물이 JNK에 대해서 우수한 저해 활성을 나타내고, 이를 포함하는 약학적 조성물은 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명에 따른 JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 1로 나타낸다.
<화학식 1>
상기 화학식 1에서, Q는 N 또는 CH를 나타내고;
R
1은 C
5-C
16아릴기, C
4-C
10헤테로아릴기, C
3-C
10사이클로알킬기 또는 C
1-C
10헤테로사이클로알킬기를 나타내고;
R
2는 수소원자, C
1-C
6 알킬기, C
2-C
6알케닐기(alkenyl group), C
2-C
6알키닐기(alkynyl group), C
1-C
6알콕시기, C
1-C
6알콕시 C
1-C
6알킬기, -C(R
aR
b)CN(이때, R
a 및 R
b는 각각 독립적으로 수소원자, C
1-C
6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다), 카르복시기, 카르복시산 C
1-C
6 알킬기, C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알콕시 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알콕시 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, 아미노카르보닐(-C(=0)-)기, 아미노카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
2-C
12다이알킬 아미노카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, 아미노 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 아미노 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 술피닐(-S(=O)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 술포닐(-S(=O)
2-) C
1-C
6알킬기, C
3-C
10사이클로알킬기, C
3-C
10사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
1-C
10헤테로사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
5-C
8아릴 C
1-C
6알킬기 또는 C
2-C
8헤테로아릴 C
1-C
6알킬기를 나타내고;
L은 단결합, C
5-C
10 아릴렌기, C
3-C
10사이클로알킬렌기, C
2-C
8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C
2-C
8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내고,
R
3은 수소원자, C
1-C
6알킬기, 하이드록시 C
1-C
6알킬기, C
3-C
10사이클로알킬기, C
3-C
10사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
1-C
10헤테로사이클로알킬기, C
1-C
10헤테로사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
5-C
10아릴기, C
5-C
10아릴 C
1-C
6알킬기, C
5-C
10헤테로아릴기, C
5-C
10헤테로아릴 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알콕시 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C
3-C
10사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C
3-C
8헤테로사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
3-C
8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
2-C
8헤테로사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
5-C
10아릴아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
5-C
10헤테로아릴 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 술포닐(-S(=O)
2-)기, C
3-C
8 사이클로알킬 술포닐(-S(=O)
2-)기, C
3-C
8헤테로사이클로알킬 술포닐(-S(=O)
2-)기, C
5-C
10아릴 술포닐(-S(=O)
2-)기 또는 C
5-C
10헤테로아릴 술포닐(-S(=O)
2-)기를 나타내며;
상기 화학식 1의 R
1, R
2, L 및 R
3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C
1-C
6할로알킬기, C
1-C
6알킬기, C
2-C
6 알케닐기(alkenyl group), C
2-C
6 알키닐기(alkynyl group), C
1-C
6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R
2가 -CH
2CN인 경우, L은 단결합, C
5-C
10 아릴렌기, C
2-C
8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C
2-C
8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기이고, 여기서,
L이 단결합인 경우 R
3가 C
1-C
6알킬기인 경우는 제외하고,
L이 C
4-C
5헤테로사이클로알킬렌기인 경우 R
3는 C
3-C
8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C
3-C
10사이클로알킬 C
1-C
6알킬기이다.
본 발명에서 작용기의“C
x”의 표시에서 x는 탄소(C)의 개수를 나타내고, C
x-C
y는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기를 의미하는 것으로 한다.
본 발명에서 할로겐원자는 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 발명에서 R
2가 -C(R
aR
b)CN인 경우에서, "-C(R
aR
b)CN"는 1개의 탄소에 R
a, R
b 및 CN이 각각 결합되어 있는 1가의 작용기를 의미하는 것이다(화학식 2 참조).
본 발명에서 “치환기로 치환된”은, 수소원자가 비-수소원자인 치환기로 대체된 것이고, 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 또한, 명시적으로 “비치환된”이라고 기재되지 않는 한, 모든 작용기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에서, “알킬기”는 선형(linear) 포화탄화수소기 또는 분지형(branched) 포화탄화수소기를 의미하는 것으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸 등을 포함한다. 알킬기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, “C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=O)-) C
1-C
6알킬기”는 C
1-C
6알킬기의 1개의 수소원자가 C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=O)-)기로 치환된 형태의 작용기를 의미하는 것으로 정의한다. 또한, C
1-C
6알콕시 카르보닐 C
1-C
6알킬기, 아미노카르보닐(-C(=O)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 아미노 카르보닐(-C(=O)-) C
1-C
6알킬기, C
2-C
12 다이알킬 아미노 카르보닐(-C(=O)-) C
1-C
6알킬기, 아미노 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 아미노 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 술피닐(-S(=O)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 술포닐(-S(=O)
2-) C
1-C
6알킬기, C
3-C
10사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
5-C
8아릴 C
1-C
6알킬기, C
2-C
8헤테로아릴 C
1-C
6알킬기 및 C
1-C
10헤테로사이클로알킬 C
1-C
6알킬기에서도 C
1-C
6알킬기의 1개의 수소원자가 알콕시 카르보닐(-C(=O)-)기, 아미노 카르보닐기, 알킬 아미노 카르보닐(-C(=O)-)기, 다이알킬 아미노 카르보닐(-C(=O)-)기, 아미노기, 알킬아미노기, 알킬 술피닐기, 알킬술포닐기, 사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클로알킬기로 치환된 작용기를 의미한다.
본 발명에서, “아릴기”는 일환 방향족 또는 다환 방향족과, 일환 또는 다환 방향족에 포화탄화수소 고리가 융합된 구조도 포함한다. 아릴기는 페닐기, 나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 바이페닐, 안트라센일, 페난트렌일, 피렌일 등을 포함한다. 아릴기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, “헤테로아릴기”는 상기 아릴기에서 적어도 1개 이상의 탄소 원자가 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)으로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미하는 것이다. 헤테로아릴기는, 피리딘일, 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸일, 벤조다이옥솔일, 벤조다이옥사졸일, 벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 다이하이드로벤조티오펜일, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 퓨린일, 인돌리진일, 크로만일, 크로멘일, 다이하이드로벤조다이옥신일 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, “사이클로알킬기”는 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하며 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환을 모두 포함하는 의미이다. 사이클로알킬기는, 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일, 테트라하이드로나프탈렌일 등을 포함한다. 사이클로알킬기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, “헤테로사이클로알킬기”는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 일환 및 다환의 헤테로 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기는 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, “알콕시기”는 -OR’를 의미하되, R’는 알킬기를 나타내되 상기에서 정의된 알킬기와 실질적으로 동일하다. 알콕시기는, 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 알콕시기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, “카르보닐(-C(=O)-)기”는 ‘-C(=O)-’를 의미하되, 카르보닐기의 탄소와 결합된 치환기가 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아미노 등인 경우 알킬 카르보닐(-C(=O)-)기, 알콕시 카르보닐(-C(=O)-)기, 사이클로알킬 카르보닐(-C(=O)-)기 등으로 기재한 것이다. 이때, 카르보닐(-C(=O)-)기가 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 알킬 카르보닐(-C(=O)-)기, 알콕시 카르보닐(-C(=O)-)기, 알킬 아미노 카르보닐(-C(=O)-)기, 다이알킬 아미노카르보닐(-C(=O)-)기 등에서 각각 정의된 C
x-C
y는, 카르보닐의 탄소와 결합된 치환기인 알킬기, 알콕시기, 알킬아미노기 및 다이알킬 아미노기 등의 각각의 탄소수를 의미하는 것으로, 카르보닐기를 구성하는 1개의 탄소는 C
x-C
y의 x와 y값에 포함되지 않는 것으로 정의한다.
본 발명에서 “단결합”은 R
3의 탄소원자와 NH의 질소원자가 직접적으로 결합하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “C
5-C
10 아릴렌기”는 C
5-C
10 아릴기로부터 유도된 2가의 작용기를 의미한다.
본 발명에서의 “사이클로알킬렌기”는 사이클로알킬로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이고,“헤테로사이클로알킬렌기”는 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이다.
본 발명에서 “C
3-C
8 헤테로사이클로알킬렌 아미노카르보닐(-C(=0)-)기”는 C
3-C
8 헤테로사이클로알킬 아미노카르보닐(-C(=0)-)로부터 유도된 2가의 작용기를 의미한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에서 “광학 이성질체”는 거울상 이성질체 각각 뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 1은 L이 키랄중심(chiral center)인 부제탄소를 포함하는 경우, 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물, 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 1-1 및 1-2로 나타내는 화합물이 혼합된 혼합물을 포함한다.
<화학식 1-1>
<화학식 1-2>
상기 화학식 1-1 및 화학식 1-2 각각에서의 Q, R
1, R
2, L 및 R
3은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 동일하다.
본 발명의 상기 화학식 1은 상기 L이 단일결합으로 R
3와 N이 직접 결합하고, 이 때, R
3가 키랄중심(chiral center)인 부제탄소를 포함하는 경우, 하기 화학식 1-3로 표시되는 화합물, 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 1-3및 1-4로 나타내는 화합물이 혼합된 혼합물을 포함한다.
<화학식 1-3>
<화학식 1-4>
상기 화학식 1-3 및 화학식 1-4 각각에서의 Q, R
1, R
2, L 및 R
3은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 동일하다.
본 발명의 ‘수화물’은 상기 화학식 1로 나타내는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체 등과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 ‘용매화물’은 상기 화학식 1로 나타내는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체와 물이 아닌 용매가 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1에서, R
1은 C
5-C
16아릴기 또는 C
4-C
10헤테로아릴기일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서 R
1은 페닐기, 나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 바이페닐, 안트라센일, 페난트렌일, 피렌일, 피리딘일, 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸일, 벤조다이옥솔일(1,3-벤조다이옥솔일, 1,4-벤조다이옥신일 등), 벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜일, 다이하이드로벤조티오펜일, 퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 퓨린일, 인돌리진일, 크로만일, 크로멘일 또는 다이하이드로벤조다이옥신일 등을 나타낼 수 있다. 이때, 상기 화학식 1에서 R
1에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C
1-C
6할로알킬기, C
1-C
6알킬기, C
2-C
6 알케닐기, C
2-C
6 알키닐기, C
1-C
6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1에서, R
1은 벤조-1,3-다이옥솔일, 다이하이드로벤조-1,4-다이옥신일, 다이하이드로벤조퓨란일, 퀴놀린일, 나프탈렌일, 다이클로로페닐, 플루오로(트리플루오로메틸)페닐기 등을 나타낼 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1의 R
2는 C
1-C
6알콕시 C
1-C
6알킬기, -C(R
aR
b)CN(이때, R
a 및 R
b는 각각 독립적으로 수소원자, C
1-C
6알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다), C
1-C
6알킬 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알콕시 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, 아미노카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, C
2-C
12다이알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-) C
1-C
6알킬기, 아미노 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬아미노 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 술피닐(-S(=O)-) C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알킬 술포닐(-S(=O)
2-) C
1-C
6알킬기, C
3-C
10사이클로알킬기, C
3-C
10사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
1-C
10 헤테로사이클로알킬 C
1-C
6알킬기, C
5-C
8아릴 C
1-C
6알킬기 또는 C
2-C
8 헤테로아릴 C
1-C
6알킬기를 나타낼 수 있다. 상기 화학식 1에서 R
2에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C
1-C
6알킬기, C
2-C
6 알케닐기, C
2-C
6 알키닐기, C
1-C
6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1의 R
2가 -C(R
aR
b)CN일 때, R
a 및 R
b는 각각 독립적으로 수소원자, C
1-C
6알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내되, R
a 및 R
b 중 적어도 하나는 C
1-C
6알킬기 또는 할로겐 원자일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1의 R
1이 C
4-C
10헤테로아릴기이고, R
2가 -C(R
aR
b)CN일 때, R
a 및 R
b는 각각 독립적으로 수소원자, C
1-C
6알킬기 또는 할로겐 원자일 수 있으며, 이 경우, R
a 및 R
b가 모두 수소원자일 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1의 R
1이 다이하이드로벤조티오펜일, 다이하이드로벤조퓨란일 또는 다이하이드로벤조다이옥신일이고 R
2가 -C(R
aR
b)CN일 때, R
a 및 R
b는 각각 독립적으로 수소원자, C
1-C
6알킬기 또는 할로겐 원자일 수 있으며, 이 경우, R
a 및 R
b가 모두 수소원자일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1에서 R
2는 메톡시카르보닐메틸, -CHFCN, -CF
2CN, -CH(CH
3)CN, -C(CH
3)
2CN, 아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐다이할로메틸, 아미노카르보닐모노할로메틸, 아미노카르보닐에틸, 메틸, 에틸, 트리할로메틸, 트리할로에틸, 메톡시알킬, 메틸아미노카르보닐메틸, 다이메틸아미노카르보닐메틸, 피롤일메틸, 피라졸일메틸, 트리아졸일메틸, 메틸아미노메틸, 메틸슬포닐메틸 등을 나타낼 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1의 L은 단결합, C
5-C
10 아릴렌기, C
3-C
8 헤테로사이클로알킬렌 아미노카르보닐(-C(=0)-)기거나 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일, 테트라하이드로나프탈렌일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 등에서 유도된 2가의 치환기를 나타낼 수 있다. 상기 화학식 1에서 L에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C
1-C
6알킬기, C
2-C
6알케닐기, C
2-C
6알키닐기, C
1-C
6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1의 L은 단결합, C
5-C
10 아릴렌기, C
3-C
8 헤테로사이클로알킬렌 아미노카르보닐(-C(=0)-)기거나
,
,
등일 수 있다.
예를 들어, 상기 L이
인 경우, 상기 화학식 1, 1-1 또는 1-2로 표시되는 화합물은 각각 하기 화학식 1-5, 1-6 또는 1-7일 수 있다.
<화학식 1-5>
<화학식 1-6>
<화학식 1-7>
상기 화학식 1-5, 1-6 및 1-7 각각에서, R
1, R
2 및 R
3은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 실질적으로 동일하며, 상기 식에서 *는 키랄중심(chiral center)인 부제탄소를 표시한다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1의 R
3은 수소원자, 하이드록시 C
1-C
6알킬기, C
1-C
6알콕시 카르보닐(-C(=0)-)기, C
1-C
6알킬카르보닐(-C(=0)-)기, C
3-C
10사이클로알킬기 또는 C
3-C
10사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기를 나타낼 수 있다. 상기 화학식 1에서 R
3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C
1-C
6알킬기, C
2-C
6알케닐기, C
2-C
6 알키닐기, C
1-C
6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있다.
보다 구체적으로, R
3은 수소원자, 하이드록시 프로필, 사이클로프로판카르보닐, 사이클로부탄카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐 등을 나타낼 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 나타내는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 2>
상기 화학식 2에서, R
1, L 및 R
3은 상기 화학식 1에서와 동일하고, R
a 및 R
b는 각각 독립적으로 수소원자, C
1-C
6알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내되 R
a 및 R
b가 동시에 수소원자를 나타내는 경우는 제외한다. 이때, 상기 화학식 2의 R
1, R
a, R
b, L 및 R
3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자, C
1-C
6할로알킬기, C
1-C
6알킬기, C
2-C
6 알케닐기, C
2-C
6 알키닐기, C
1-C
6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있다.
상기 화학식 2에서 R
1이 C
4-C
10헤테로아릴기인 경우, R
a 및 R
b가 모두 수소원자일 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 2의 R
1이 다이하이드로벤조티오펜일, 다이하이드로벤조퓨란일 또는 다이하이드로벤조다이옥신일인 경우, R
a 및 R
b가 모두 수소원자일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 나타내는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 3으로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 3>
상기 화학식 3에서, R
1 및 R
3은 각각 상기 화학식 1에서와 동일하고, R
c 및 R
d는 각각 독립적으로 수소원자, C
1-C
6알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낼 수 있다.
이때, 상기 화학식 3의 R
1, R
c, R
d, L 및 R
3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자, C
1-C
6할로알킬기, C
1-C
6알킬기, C
2-C
6 알케닐기, C
2-C
6 알키닐기, C
1-C
6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1의 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 4 내지 8로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 8>
상기 화학식 4 내지 8 각각에서, R
1 및 R
2는 각각 상기 화학식 1에서와 동일하고, 상기 화학식 8에서 R
e는 C
3-C
10 사이클로알킬기 또는 C
1-C
6알콕시기를 나타낸다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물들은 하기 합성 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<합성 반응식 1>
상기 합성 반응식 1에서, R
1, R
a, R
b, L 및 R
3은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 동일하며, OEt는 O-에틸렌을 의미한다.
일 실시예에서, 상기 합성 반응식 1에서 화합물 A을 step 1 반응을 수행하여 화합물 B를 제조할 수 있다. step 1 반응은, 화합물 A를 에탄올에 녹인 후, 0℃에서 아세틸 클로라이드 (AcCl)를 서서히 첨가하고, 상온에서 24시간 내지 48시간 동안 교반하는 공정을 포함하고, 이에 따라 화합물 B를 얻을 수 있다. 반응의 결과, TLC로 화합물 A가 완전히 사라지는 것을 확인한 후, 진공에서 농축 및 에테르를 이용한 희석, 고체 생성물을 분리시키고, 이를 세척하는 공정을 수행할 수 있다.
상기 합성 반응식 1에서 step 1 반응을 통해 얻어진 화합물 B에 대해서 step 2 반응을 수행하여 화합물 C를 얻는데, step 2 반응은 화합물 B와 암모니아 내 용해되어 있는 메탄올을 에탄올에서 혼합하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하여 수행할 수 있다.
상기 합성 반응식 1에서 step 2 반응의 결과로 얻은 화합물 C와 1,3-다이하이드록시아세톤 다이머(1,3-Dihydroxyacetone Dimer), NH
4OH 및 NH
4Cl을 80℃에서 교반하여 step 3를 수행하여 화합물 C가 TLC에서 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 메틸렌클로라이드(CH
2Cl
2)를 넣어 층을 분리시키고, 유기층에 생성된 고체 생성물을 여과한 후, 메틸렌클로라이드(CH
2Cl
2)로 세척하고 결정화하여 화합물 D를 얻을 수 있다.
이때 얻어진 화합물 D를 step 4 반응을 통해서 화합물 E를 얻는다. 구체적으로, 화합물 D에 티오닐 클로라이드를 혼합하고, 상기 화합물 D가 TLC에서 사라질 때까지 80℃로 가열하여 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 제거하고, 이로부터 수득한 화합물과 소듐 시아나이드(Sodium Cyanide)에 다이메틸술폭사이드(Dimethyl Sulfoxide)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반할 수 있다. 반응 종결을 확인 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수(brine)로 세척하고 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA:HEX=1:1)로 분리, 정제하여 화합물 E를 얻을 수 있다.
상기 합성 반응식 1에서 화합물 E에 테트라부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBDMS-Cl)를 포함하는 Hexane-THF 용매(Base (NaH, n-BuLi))를 첨가하고, 상기 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)를 첨가한 뒤 (NaH, Selectflor, THF), 다시 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 함유하는 테트라하이드로퓨란 용매를 첨가한 뒤, 이를 분리, 정제하여 step 5 반응을 통해 화합물 F를 수득할 수 있다. 이때, 셀렉트플루오르의 함량을 조절함에 따라 R
a와 R
b 중 어느 하나에만 F가 도입되거나, R
a와 R
b 모두가 F가 될 수 있다.
상기 합성 반응식 1에서 화합물 F를 anhydrous DMF에 녹인 뒤, 0.5M KHMDS in toluene을 0℃에서 첨가하고 30분 동안 0℃에서 교반한 뒤 4-클로로-2-(메틸티오) 피리미딘 (4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine)을 첨가하고 100℃에서 24시간 교반한 뒤, 실온으로 냉각한 후 물을 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하고 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1 : 1 )로 분리, 정제하여 step 6 반응을 통해 화합물 G를 수득할 수 있다.
상기 합성 반응식 1에서 화합물 G에 대해서 포타슘 퍼옥소모노설페이트(Potassium peroxomonosulfate)를 메탄올 : 물 = 1 : 1(v:v)로 혼합한 용매에서 혼합하였으며, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 상기 화합물 G가 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 메탄올을 농축하고, 상기 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반한다. 상기 고체생성물을 여과하고, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하고 결정화하여, 화합물 H를 수득할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 합성 반응식 1에서 step 8 반응은 화합물 H를 R
3-L-NH
2 형태의 아민계 화합물과 반응시켜 본 발명에 따른 이미다졸 유도체를 제조할 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 합성 반응식 1에서 step 8 반응은 화합물 H를 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복시레이트(tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate)를 이용하여 반응시켜 얻은 하기 화학식 H-1로 나타내는 중간생성물을 1,4-다이옥산(1,4-dioxane) 및 HCl을 처리하여 상기 화학식 7에서 R
2가 -(CR
aR
b)CN인 구조의 화합물들을 제조할 수 있다.
<화학식 H-1>
또 다른 실시예에서, 상기 합성 반응식 1에서 step 8 반응은 화합물 H를 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복시레이트(tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate)를 이용하여 반응시켜 얻은 상기 화학식 H-1로 나타내는 중간생성물을 사이클로알칸 카르보닐 클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 8에서 R
e가 사이클로알킬기이고 R
2가 -(CR
aR
b)CN인 구조의 화합물들을 제조할 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물들은 하기 합성 반응식2에 따라 제조될 수 있다.
<합성 반응식 2>
상기 합성 반응식 2에서, R
1, L 및 R
3은 각각 화학식 1에서 정의한 것과 실질적으로 동일하고, R
a와 R
b는 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자 또는 C
1-C
6알킬기를 나타내되, R
a와 R
b 중 적어도 어느 하나는 불소원자 또는 C
1-C
6알킬기를 나타낸다.
상기 합성 반응식 2에서는, 수소원자, 할로겐 원자 또는 C
1-C
6알킬기인 R
a 및 R
b의 도입을 R
3-L-을 도입한 이후에 수행하는 것을 제외하고는 화합물 E를 제조하는 공정까지는 실질적으로 동일하다.
다만, 상기 합성 반응식 2의 step 5 반응에서 화합물 E와 4-아이오도-2-(메틸티오)피리미딘(4-iodo-2-(methylthio)pyrimidine)을 반응시켜 화합물 J를 얻고, 화합물 J를 포타슘 퍼옥소모노설페이트(Potassium peroxomonosulfate)과 step 6 반응을 수행하여 화합물 K을 얻을 수 있다. 이와 같이 얻은 화합물 K에 대해서 R
3-L-NH
2 형태의 아민계 화합물과 반응시켜(step 7) 화합물 L을 얻고, 화합물 L에 대해서 F 소스 화합물을 이용하여 R
a 및 R
b 중 적어도 어느 하나를 불소원자로 도입할 수 있다(step 8).
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 나타내는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 17a 및 17b로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 17a>
<화학식 17b>
일 실시예에서, 상기 화학식 17a으로 나타내는 화합물은 하기 합성 반응식 3을 통해서 제조할 수 있다.
<합성 반응식 3>
상기 합성 반응식 3에서, R
1은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 실질적으로 동일하고, R
a 및 R
b 중 어느 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 C
1-C
6알킬기를 나타낸다. 또한, 상기 합성 반응식 3에서 R
e는 C
3-C
10 사이클로알킬기 또는 C
1-C
6알콕시기를 나타낸다.
구체적으로, 상기 합성 반응식 3에서 화합물 J를 준비하는 공정은 상기 합성 반응식 2에서 설명한 것과 실질적으로 동일하다. 따라서, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 합성 반응식 3에서, 화합물 J에 대해서 R-X와 같은 알킬 소스 화합물(R은 C
1-C
6알킬기, X는 할로겐 원자)을 이용하여 Ra와 Rb 중 어느 하나를 알킬기로 도입하고(다른 하나는 수소원자이다), 얻어진 화합물 M-1에 대해서 포타슘 퍼옥소모노설페이트(Potassium peroxomonosulfate)와 반응시킴으로써 화합물 N-1을 얻을 수 있다. 화합물 N-1을 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복시레이트와 반응시켜 화합물 O-1을 얻고, 화합물 O-1에 대해서 1,4-다이옥산(1,4-dioxane) 및 HCl을 처리함으로써 화합물 P-1을 얻을 수 있다. 화합물 P-1은 사이클로알칸 카르보닐 클로라이드와 반응시켜 최종적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 얻을 수 있다. 상기 화학식 17a로 나타내는 화합물의 경우 상기 합성 반응식 3에서 R
a와 R
b 중 어느 하나가 수소원자이고, 다른 하나는 메틸기를 나타내며, R
e는 사이클로프로필기를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 화학식 17b로 나타내는 화합물은 하기 합성 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
<합성 반응식 4>
상기 합성 반응식 4에서, R
1은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 실질적으로 동일하고, R
a 및 R
b는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬기를 나타내고, 이때, Ra 및 Rb는 서로 동일하거나 상이 할 수 있다. 또한, 상기 합성 반응식 4에서 R
e는 C
3-C
10 사이클로알킬기 또는 C
1-C
6알콕시기를 나타낸다. 또한, 상기 합성 반응식 4에서, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl)을 의미한다.
구체적으로, 상기 합성 반응식 4에서 화합물 E를 준비하는 공정은 상기 합성 반응식 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일하다. 따라서, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 합성 반응식 4에서, 화합물 E에 대해서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 이용하여 tert-부틸옥시카르보닐을 도입하여 화합물 Q를 얻고, 화합물 Q와 알킬 소스 화합물을 이용하여 R
a와 R
b를 도입함으로써 화합물 R을 얻을 수 있다. 화합물 R에서 보호작용기인 tert-부틸옥시카르보닐을 이탈시켜 화합물 S를 얻는다.
이와 같이 얻어진 화합물 S를 4-아이오도-2-(메틸티오)피리미딘(4-iodo-2-(methylthio)pyrimidine)과 반응시켜 화합물 M-2를 얻을 수 있다. 이때, 화합물 M-2는 R
a와 R
b가 모두 알킬기인 것을 제외하고는 상기 합성 반응식 3에서의 화합물 M-1과 동일한 화학구조를 갖는다. 화합물 M-2을 이용하여 반응시켜 화합물 N-2, 화합물 O-2 및 화합물 P-2를 순차적으로 합성하는 공정은, 상기 합성 반응식 2에서 화합물 M-1을 이용하여 화합물 N-1, 화합물 O-1 및 화합물 P-1을 순차적으로 합성하는 공정과 실질적으로 동일하므로, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
일 실시예에서, 본 발명의 화학식 1로 나타내는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 18a, 18b, 18d, 18h, 20c, 20e, 23a 내지 23c, 24, 25, 27 및 28로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 18a>
<화학식 18b>
<화학식 18d>
<화학식 18h>
<화학식 20c>
<화학식 20e>
<화학식 23a>
<화학식 23b>
<화학식 23c>
<화학식 24>
<화학식 25>
<화학식 27>
<화학식 28>
일 실시예에서, 본 발명의 화학식 1로 나타내는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 32 내지 50으로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 32>
<화학식 33>
<화학식 34>
<화학식 35>
<화학식 36>
<화학식 37>
<화학식 38>
<화학식 39>
<화학식 40>
<화학식 41>
<화학식 42>
<화학식 43>
<화학식 44>
<화학식 45>
<화학식 46>
<화학식 47>
<화학식 48>
<화학식 49>
<화학식 50>
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한”이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 제제 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 비독성 금속 염 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어에서 “염”은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 다이카르복시레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
한편, 본 발명의 화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 상기 본 발명은 상기 화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 질환의 치료를 위한 상기 화학식 1의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공하며, 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 또는 치료에 이용되는 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 예방이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 퇴행성 뇌신경계 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 치료란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 퇴행성 뇌신경계 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 "퇴행성 뇌신경계 질환"은 뇌 손상에 의해 발생하는 질병이라면 제한 없이 포함될 수 있으나, 바람직하게는 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 뇌졸중일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 160mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료가 있어야 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 개시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기의 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 (1-1) 에틸 2-나프틸이미데이트의 제조
2-나프틸일 (10g, 65.3mmol)을 에탄올 (46ml, 0.784mol)에 녹인 후, 0℃에서 아세틸 클로라이드 (AcCl, 37.3ml, 0.522mol)를 서서히 첨가하고, 상온에서 24시간- 48시간 동안 교반하였다. 2-나프틸일이 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 농축하였으며, 상기 농축된 혼합물을 에테르로 희석하고, 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하여, 에틸 2-나프틸이미데이트를 수득하였다 (수율 99%).
a white solid (99%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.14 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.72 (m, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C13H13NO [M+H]+ : 200, Found 200.
제조예 (1-2) 2-나프틸이미드아마이드의 제조
상기 제조예 (1-1)에서 얻은 에틸 2-나프틸이미데이트(14.9g, 63.1mmol)와 7N의 암모니아 내 용해되어 있는 메탄올 (63.1ml)을 에탄올 (63.1ml)에서 혼합하였으며, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸 2-나프틸이미데이트가 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 농축하였으며, 상기 농축된 혼합물을 에테르로 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하여, 결정화된 화합물인 2-나프틸이미드아마이드를 수득하였다.
a white solid (83%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 5H), 9.44 (s, 5H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.06 - 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 6H), 7.85 - 7.90 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 3H), 7.66 - 7.75 (tdd, J = 14.6, 6.9, 1.4 Hz, 6H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C11H11N2 [M+H] + : 207, Found 207.
제조예 (1-3) (2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조
상기 제조예 (1-2)에서 얻은 2-나프틸이미드아마이드(12.9g, 76mmol)와 1,3-다이하이드록시아세톤 다이머(1,3-Dihydroxyacetone Dimer, 15.06g, 83.6mmol), 28% NH
4OH (30.4ml), NH
4Cl (21.1g, 0.395mol)을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2-나프틸이미드아마이드가 TLC에서 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 메틸렌클로라이드(CH
2Cl
2)를 넣어 층을 분리시켰다. 유기층에 생성된 고체 생성물을 여과한 후, 메틸렌클로라이드 (CH
2Cl
2)로 세척하고 결정화하여 (2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 수득하였다.
a white solid (50%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.46 (m, J = 6.8, 1.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.3 Hz, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C14H12N2O [M+H] + : 225, Found 225.
제조예 (1-4) 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 제조예 (1-3)에서 얻은 (2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올(15.8g, 71mmol)에 티오닐 클로라이드 (52ml, 0.71mol)를 혼합하고, (2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올이 TLC에서 사라질 때까지 80℃로 가열하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 제거하였으며, 이로부터 수득한 화합물과 소듐 시아나이드(Sodium Cyanide, 17.4g, 0.355mol)에 다이메틸술폭사이드(Dimethy Sulfoxide, 355ml)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1 : 1 )로 분리, 정제하여 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a yellow solid (74%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.95 (s, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C15H11N3 [M+H] + : 234, Found 234.
제조예 (1-5) 2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 제조예 (1-4)에서 얻은 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(0.1g, 0.429mmol)을 anhydrous DMF (2ml, 0.2M)에 녹인 뒤, 0.5M KHMDS in toluene (0.94ml, 0.472mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 30분동안 0℃에서 교반한 뒤 4-클로로-2-(메틸티오) 피리미딘 (4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine, 0.05ml, 0.429mmol)을 서서히 첨가하고 100℃에서 24시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 물을 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1 : 1 )로 분리, 정제하여 2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a yellow solid (27%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H15N5S [M+H] + : 358, Found 358.
제조예 (1-6) 2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 제조예 (1-5)에서 수득한 2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(0.13g, 0.364mmol)와 포타슘 퍼옥소모노설페이트(Potassium peroxomonosulfate, 0.56g, 1.82mmol)를 메탄올 : 물 = 1 : 1로 혼합한 용매 (2 ml)에서 혼합하였으며, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴이 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 메탄올을 농축하였다. 상기 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하고 결정화하여, 2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a yellow solid (86%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, J = 5.1, 4.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 4.10 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H15N5O2S [M+H] + : 390, Found 390.
제조예
(1-7)
tert
-부틸 (S)-3-(4-(5-(
시아노메틸
)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
상기 제조예 (1-6)에서 수득한 2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(0.874g, 2.24mmol)와 tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복시레이트(tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, 0.9g, 4.49mmol)을 THF (22.4 ml, 0.1M)에서 60℃로 5시간 동안 교반하였다. 2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴이 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 1:1)로 분리 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다.
a yellow solid (88%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 20.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, J = 39.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.67 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, J = 7.0, 3.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 4H), 0.97 - 0.70 (m, 1H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H31N7O2 [M+H] + : 510, Found 510.
제조예
(1-8) (S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-
일아미노
)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 제조예 (1-7)에서 수득한 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 1.29g, 2.53mmol를 1,4-다이옥산 (1,4-dioxane) 25ml에 용해하고 1,4-다이옥산 내에서 4M-HCl (13ml)로 처리한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에테르를 첨가하여 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과한 후, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하고 결정화하여 (S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 제조하였다.
a white solid (89%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 4H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 93.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, J = 25.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.25 (m, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H23N7 [M+H] + : 418, Found 418.
제조예
(1-9) (S)-2-(1-(2-(1-(
사이클로프로판카르보닐
)피페리딘-3-
일아미노
)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 제조예 (1-8)에서 수득한 (S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 3.13g, 7.02mmol를 THF (66ml)에서 0℃까지 냉각시키고, TEA (1.84ml, 1.22mmol)를 처리하였다. 상기 혼합물에 사이클로프로판 카르보닐 클로라이드 (cyclopropanecarbonyl chloride, 0.6ml, 7.02mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 메틸렌클로라이드로 희석하고 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층은 황산 나트륨으로 수분을 제거하고 진공에서 농축하였으며, 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MEOH =40 : 1, DCM은 다이클로로메테인(CH
2Cl
2)이고 MeOH는 메탄올임)로 분리, 정제하여 (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 제조하였다.
a yellow solid (58%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, J = 11.6, 8.5 Hz, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 56.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.92 - 2.68 (m, J = 29.7, 20.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 4H), 0.82 - 0.64 (m, 4H), 0.61 - 0.51 (m, J = 8.2 Hz, 1H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H27N7O [M+H] + : 478, Found 478.
실시예
1: 화합물 17a의 제조(화학식 17a 참조)
(3-1) (1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 제조예 (1-5)에서 얻은 2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 (194mg, 0.543mmol)을 anhydrous THF (1.09ml, 0.5M)에 녹이고 0℃에서 NaH 60% dispersion in mineral oil(26mg, 0.652 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 뒤 혼합물에 MeI(40.6μl, 0.652mmol)를 서서히 첨가하고 0℃에서 다시 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1:3)로 분리, 정제하여 2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
a yellow oil (17%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H15N5S [M+H] + : 372, Found 372.
(3-2) 2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 1의 (3-1)에서 얻은 2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴(52.5mg, 0.141mmol)와 메탄올(1.74ml)을 미리 혼합하고, 포타슘 퍼옥소모노설페이트(Potassium peroxomonosulfate, 435mg, 0.707mmol)는 물(1.74ml, oxone 0.25g당 1ml)과 따로 혼합 후 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴이 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시켜 2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
(3-3)
tert
-부틸 (S)-3-(4-(5-(
시아노에틸
)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트
상기 실시예 1의 (3-2)에서 얻은 2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴(55.2mg, 0.137mmol)와 tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복시레이트(tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, 53.8μl, 0.274mmol)을 THF (1.37 ml, 0.1M)에서 60℃로 12시간 동안 교반하였다. 2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴이 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 2:3)로 분리 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노에틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다.
a yellow oil (98%) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H31N7O2 [M+H] + : 524, Found 524.
(3-4) (S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-
일아미노
)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 1의 (3-3)에서 얻은 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노에틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트(72.2mg, 0.138mmol)를 1,4-다이옥산 (1.38ml, 0.1M)에 용해하고 4M-HCl in 1,4-dioxane(0.345ml, 1.38mmol)로 처리한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 진공에서 농축하였다. 농축한 혼합물에 에테르를 첨가하여 희석하고 고체 생성물을 분리시킨 후 고체 생성물을 여과하였고, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하고 결정화하여 (S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
(3-5) (S)-2-(1-(2-((1-(
사이클로프로판카르보닐
)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 1의 (3-4)에서 얻은 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴(58.4mg, 0.138mmol)을 anhydrous THF(1.38ml, 0.1M)에 녹이고 (1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)카바메이트(12.5μl, 0.138mmol)와 TEA (28.8μl, 0.207mmol)를 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 진공에서 농축하고 혼합물을 물과 다이클로로메테인(CH
2Cl
2)을 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(EA : Hex = 3:1)로 분리, 정제하여 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
a yellow oil (40%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 36.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 - 7.70 (m, 4H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 71.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 47.0, 18.6 Hz, 2H), 3.23 - 2.34 (m, 3H), 1.89 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 - 1.30 (m, 3H), 1.09 - 0.53 (m, 5H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C30H31N7O [M+H] + : 492, Found 492.
실시예
2: 화합물 17b의 제조(화학식 17b 참조)
(4-1)
tert
-부틸 5-(
시아노메틸
)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-
카르복
시레이트의 제조
상기 제조예 (1-4)에서 얻은 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(8.7g, 37.3mmol)을 메틸렌클로라이드에 녹인 뒤 트라이에틸아민 (10.4ml, 37.3mmol), 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate, 18ml, 74.6mmol), DMAP (4.5g, 36.8mmol)을 넣고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 tert-부틸 5-(시아노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복시레이트를 수득하였다.
yellow gum (82.8%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.9z0 - 7.84 (m, 3H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 3.76 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
(4-2) tert-부틸 5-(2-시아노프로판-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복시레이트의 제조
상기 실시예 2의 (4-1)에서 얻은 tert-부틸 5-(시아노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복시레이트 (7.7g, 23.1mmol)을 DMF(77ml, 0.3M)에 녹인 후 0℃에서 NaH (2.0g, 46.2mmol)를 넣고 30분간 교반하였다. 이 후 CH
3I (2.9ml, 46.2mmol)를 넣고 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 tert-부틸 5-(2-시아노프로판-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복시레이트를 수득하였다.
a white solid (57.8%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.38 (d, J = 2.5 Hz, 9H).
(4-3) 2-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 2의 (4-2)에서 얻은
tert-부틸 5-(2-시아노프로판-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카복시레이트카르복시레이트 (5.3g, 14.66mmol)을 메틸렌클로라이드 (50ml, 0.3M)에 녹인 후 TFA (11.8ml)를 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 2-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.61 (ddd, J = 6.8, 6.1, 3.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.75 (d, J = 20.1 Hz, 6H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H15N3 [M+H] + : 262, Found 262.
(4-4) 2-메틸-2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 2의 (4-3)에서 얻은 2-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴 (0.1g, 0.38mmol)을 DMF(1.3ml, 0.3M)에 녹인 뒤 4-클로로-2-(메틸티오) 피리미딘 (4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine, 0.05ml, 0.46mmol), Cs
2CO
3 (0.25g, 0.76mmol), CuI (1mg, 0.0038mmol)을 첨가한 후 150℃에서 1시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 물을 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1 : 5)로 분리, 정제하여 2-메틸-2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
Yellow gum(65.5%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.83 (s, 6H).
(4-5) 2-메틸-2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에, 상기 실시예 4의 (4-4)에서 얻은 2-메틸-2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-6)과 동일한 공정을 수행하여, 2-메틸-2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 제조하였다.
white foam (68.6%) ;
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).
(4-6)
tert
-부틸 (S)-3-((4-(5-(2-
시아노프로판
-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에, 상기 실시예 2의 (4-5)에서 얻은 2-메틸-2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 이용한 것을 제외하고는 제조예 (1-7)과 동일한 공정을 수행하여 tert-부틸 (S)-3-((4-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 제조하였다.
white foam (97.1%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.77 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
(4-7) (S)-2-
메틸
-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-
일아미노
)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 2의 (4-6)에서 얻은 tert-부틸 (S)-3-((4-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트(3.0g, 5.58mmol)를 메틸렌클로라이드 (19ml, 0.3M)에 녹인 뒤 TFA (2.1ml, 27.9mmol)을 첨가하고 상온에서 2시간 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (MC : MeOH = 10:1)로 분리 정제하여, (S)-2-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
98.4% ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.17 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.45 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.69 (s, 3H).
(4-8) (S)-2-(1-(2-((1-(
사이클로프로판카르보닐
)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴의 제조
(S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에, 상기 실시예 2의 (4-7)에서 얻은 (S)-2-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 이용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 (1-9)와 동일한 공정을 수행하여 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴을 제조하였다.
white foam (68%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.06 (s, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.39 (s, 4H), 1.83 (s, 6H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.89 (ddd, J = 11.2, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 0.83 - 0.52 (m, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C30H31N7O [M+H] + : 506, Found 506.
실시예
3: 화합물 18a의 제조 (화학식 18a)
상기 제조예 (1-9)에서 수득한 (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(0.1g, 0.209mmol)을 DMSO (5ml)에 녹인 후 0℃에서 K
2CO
3 (0.04g, 0.356mmol)와 30% H
2O
2 solution (0.064ml, 0.628mmol)를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드를 수득하였다.
a yellow solid (42%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.67 (d, J = 28.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 37.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.77 (s, 4H), 1.87 (s, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.34 (m, 3H), 0.77 (m, 6H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H29N7O2 [M+H] + : 496, Found 496.
실시예
4: 화합물 18b의 제조 (화학식 18b)
(6-1) 에틸 3,4-다이클로로벤즈이미데이트의 제조
나프틸일 대신 3,4-다이클로로페닐을 이용한 것을 제외하고는 제조예 (1-1)과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 에틸 3,4-다이클로로벤즈이미데이트를 제조하였다.
a white solid (99%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 5.9 Hz, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C9H9Cl2NO [M+H] + : 219, Found 219.
(6-2) 3,4-다이클로로벤즈이미드아마이드의 제조
에틸 2-나프틸이미데이트 대신에 실시예 4의 (6-1)에서 수득한 에틸 3,4-다이클로로벤즈이미데이트를 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-2)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 3,4-다이클로로벤즈이미드아마이드를 제조하였다.
a white solid (70%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 4H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C7H7Cl3N2 [M+H] + : 226, Found 226.
(6-3) (2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조
2-나프틸이미드아마이드 대신에 실시예 4의 (6-2)에서 수득한 3,4-다이클로로벤즈이미드아마이드를 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-3)과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 수득하였다.
a brown solid (58%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 90.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 103.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 19.6 Hz, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C10H8Cl2N2O [M+H] + : 244, Found 244.
(6-4) 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 대신에 실시예 4의 (6-3)에서 수득한 (2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-4)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a yellow solid (75%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.92 (s, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C11H7Cl2N3 [M+H] + : 253, Found 253.
(6-5) 2-(2-(3,4-
다이클로로페닐
)-1-(2-(
메틸티오
)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 실시예 4의 (6-4)에서 수득한 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-5)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a yellow solid (35%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C16H11Cl2N5S [M+H] + : 377, Found 377.
(6-6) 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에, 실시예 4의 (6-5)에서 수득한 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-6)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a white solid (83%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C16H11Cl2N5O2S [M+H] + : 409, Found 409.
(6-7)
tert
-부틸 (S)-3-(4-(5-(
시아노메틸
)-2-(3,4-
다이클로로페닐
)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 실시예 4의 (6-6)에서 수득한 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-7)과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다.
a yellow solid (83%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz,1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.10 - 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.92 - 0.82 (m, J = 10.6, 5.9 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z calcd for C25H27Cl2N4O2 [M+H] + : 528, Found 528.
(6-8) (S)-2-(2-(3,4-
다이클로로페닐
)-1-(2-(피페리딘-3-
일아미노
)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 대신에 실시예 4의 (6-7)에서 수득한 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-8)과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a white solid (47%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, J = 37.0 Hz, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H19Cl2N7 [M+H] +: 429, Found 429.
(6-9) (S)-2-(1-(2-(1-(
사이클로프로판카르보닐
)피페리딘-3-
일아미노
)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
(S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 실시예 4의 (6-8)에서 수득한 (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-9)과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a white solid (32%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, 1H), 7.73 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.90 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.94 - 0.76 (m, 4H), 0.68 - 0.58 (m, 1H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H23Cl2N7O [M+H] + : 497, Found 497.
(6-10) (S)-2-(1-(2-((1-(
사이클로프로판카르보닐
)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 4의 (6-9)에서 얻은 (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(0.37g, 0.74mmol)을 DMSO (14ml)에 녹인 후 0℃에서 K
2CO
3 (0.175g, 1.27mmol)와 30% H
2O
2 solution (0.221ml, 2.23mmol)를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.15 (d, J = 59.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.11 - 1.36 (m, 7H), 0.88 (d, J = 41.4 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 41.3 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z calcd for C24H25Cl2N7O2 [M+H] + : 514, Found 514.
실시예
5: 화합물 18h의 제조 (화학식 18h)
상기 실시예 2의 (4-8)에서 얻은 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴 (1.0g, 1.98mmol)을 DMSO (50ml)에 녹인 후 0℃에서 K
2CO
3 (0.23g, 1.68mmol)와 30% H
2O
2 solution (0.6ml, 17.8mmol)를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 화합물을 수득하였다.
a white solid (58%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.44 (d, J = 39.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.66 (s, 6H), 0.79 (dd, J = 107.7, 67.8 Hz, 6H).
실시예
6: 화합물 23a의 제조(화학식 23a)
상기 실시예 4의 (6-9)에서 얻은 (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(40mg, 0.08mmol)에 0℃에서 trimethylchlorosilane (0.2ml, 1.6mmol)을 첨가한 뒤, H
2O (0.8ml, 44mmol)를 서서히 첨가하였다. 이를 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 NaHCO
3를 0℃에서 첨가하고 에틸아세테이트를 넣고 수층을 분리하였다. 수층을 1M HCl을 이용하여 중화시킨 뒤 에틸아세테이트를 이용해 추출한 다음 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시켜 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트산을 수득하였다.
a white solid (58%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.07 - 1.35 (m, 7H), 0.88 (d, J = 41.4 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 41.3 Hz, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H24Cl2N6O3 [M+H] + : 515, Found 515.
실시예
7: 화합물 23b의 제조(화학식 23b)
(9-1) 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트산의 제조
2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 (8.0g, 31.8mmol)에 0℃에서 6N HCl (160 ml)를 서서히 첨가하고 150℃에서 12시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, H
2O로 세척하여 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트산을 수득하였다.
a white solid (97%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.83 (s, 2H).
(9-2) 에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 7의 (9-1)에서 얻은 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트산 (6.6g, 24.3mmol)을 에탄올 (200ml)에 녹인 후 conc. H
2SO
4 (1ml)을 서서히 첨가하고 12시간 동안 reflux하였다. 농축한 뒤 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.22 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 3H).
(9-3) 에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트의 제조
2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 상기 실시예 7의 (9-2)에서 얻은 에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 이용한 것을 제외하고는, 제조예 (1-5)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 수득하였다.
a white solid (78%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 5.49Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.43Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.31Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.20 (t, 6.6Hz, 3H).
(9-4) 에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트의 제조
2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 상기 실시예 7의 (9-3)에서 얻은 에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 이용한 것을 제외하고는 제조예 (1-6)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 2-에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 수득하였다.
White solid (40%),
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(9-5) tert-부틸 (S)-3-((4-(2-(3,4-다이클로로페닐)-5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 상기 실시예 7의 (9-4)에서 수득한 2-에틸 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 이용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 (1-7)과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, tert-부틸 (S)-3-((4-(2-(3,4-다이클로로페닐)-5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.50 - 3.02 (m, 4H), 1.73 (s, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(9-6) 에틸 (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트의 제조
tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 대신에 상기 실시예 7의 (9-5)에서 수득한 tert-부틸 (S)-3-((4-(2-(3,4-다이클로로페닐)-5-(2-옥시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 이용한 것을 제외하고는 상기 제조예 (1-8)과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 에틸 (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 수득하였다.
(9-7) 에틸 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트의 제조
(S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 상기 실시예 7의 (9-6)에서 얻은 에틸 (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 이용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 (1-9)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 에틸 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.23 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 1H), 0.85 - 0.83 (m, 1H), 0.76 (s, 1H), 0.59 (s, 1H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for [M+H] + : 543, Found 543.
실시예
8: 화합물 23c의 제조(화학식 23c)
(10-1) 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 4의 (6-5)에서 수득한 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(0.75g, 2mmol)과 1.7M t-BuLi(1.17ml, 2mmol)을 THF(20ml)에 혼합하여 -78℃ 하에서 15분간 교반하였다. 이후 NFSI(0.75mg, 2.4mmol)을 첨가하였으며 0℃ 하에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 상 반응종결 확인 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 유기층은 물 및 염수(brine)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 이로 건조하고 용매를 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 EA:HEX(1:2) 이동상을 이용, 정제하여2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로아세토나이트릴을 수득하였다.
a yellow solid (4%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.22-6.10 (d, 1H), 2.48 (s, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C16H10Cl2FN5S [M+H] +: 395, Found 395.
(10-2)
tert
-부틸 (S)-3-(4-(5-(
시아노플루오로메틸
)-2-(3,4-
다이클로로페닐
)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
상기 실시예 8의 (10-1)에서 수득한 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로아세토나이트릴(0.04g, 0.1mmol)과 포타슘 퍼옥소모노설페이트(Potassium peroxomonosulfate)를 메탄올 : 물 = 1 : 1(v:v)로 혼합한 용매(0.5ml)에서 혼합하였으며, 실온에서 1시간 동안 교반하고 화합물(6-6) 이 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 메탄올을 농축하였다. 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하고 여과하여 고체 생성물(0.042g, 0.1mmol)을 얻었다. 이후 THF(1ml)에 녹인 후 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복시레이트(tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, 0.05g, 0.25mmol)을 첨가, 60℃로 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 MC:MeOH(40:1)의 이동상을 이용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노플루오로메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다.
a yellow solid (22%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.6, 3.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.21-6.09 (d, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.46 (s, 9H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H26Cl2FN7O2 [M+H] +: 547, Found 547.
(10-3) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로아세타마이드의 제조
상기 실시예 8의 (10-2)에서 수득한 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노플루오로메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트(0.012g, 0.022mmol)를 1,4-다이옥산(1,4-dioxane)0.25ml에 용해하고 1,4-다이옥산 내에서 4M-HCl 0.055ml로 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 혼합물을 에테르로 희석하고 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 고체 생성물을 여과하여 수득 후 DCM(CH
2Cl
2) 0.2ml에 용해하였다. 이후 0℃에서 TEA(6μl, 0.044mmol) 혼합하여 15분간 교반하였으며 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(1μl, 0.11mmol) 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종결 확인 후 컬럼크로마토그래피를 MC:MeOH(20:1) 이동상을 이용, 정제하여 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로아세타마이드를 수득하였다.
a white solid (34%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.10 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J = 35.9 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.80 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 1.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.86 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 0.70 (s, 2H), 0.55 (s, 1H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H22Cl2FN7O [M+H] +: 515, Found 515.
실시예
9: 화합물 24의 제조(화학식 24)
(11-1) 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보나이트릴의 제조
2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보알데하이드 (1.4g, 9.7mmol)을 DMF(N-dimethylformamide)(50ml)에 녹인 후 무수 황산나트륨(1.65g, 11.7mmol)과 하이드록시아민-HCl(0.8g, 11.7mmol)을 함께 혼합하여 170℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, EA(EtOAc)를 이용하여 추출하였다. 유기층은 물 및 염수(brine)로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 농축시켜 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보나이트릴을 수득하였다.
a brown solid (98%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C9H7NO [M+H]+ : 146, Found 146.
(11-2) 에틸 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보이미데이트의 제조
상기 실시예 9의 (11-1)애서 얻은 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보나이트릴(4.8g, 33mmol)을 에탄올 (23ml, 397mmol)에 녹인 후, 0℃에서 아세틸 클로라이드 (AcCl, 19ml, 265mmol)를 서서히 첨가하고, 상온에서 24시간- 48시간 동안 교반하였다. 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보나이트릴이 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 농축하였으며, 상기 농축된 혼합물을 에테르로 희석하고, 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하여, 에틸 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보이미데이트를 수득하였다
a yellow solid (94%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.07 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.59 (s, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C11H13NO2 [M+H] + : 192, Found 192.
(11-3) 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르복시이미다마이드의 제조
상기 실시예 9의 (11-2)에서 얻은 에틸 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보이미데이트(6.1g, 32mmol)와 7N의 암모니아 내 용해되어 있는 메탄올 (32ml)을 에탄올 (32ml)에서 혼합하였으며, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르보이미데이트가 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 농축하였으며, 상기 농축된 혼합물을 에테르로 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하여, 결정화된 화합물인 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르복시이미다마이드를 수득하였다.
a brown solid (85%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C9H10N2O [M+H] + : 163, Found 163.
(11-4) (2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올의 제조
상기 실시예 9의 (11-3)에서 얻은 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르복시이미다마이드(5g, 31mmol)와 1,3-다이하이드록시아세톤 다이머(1,3-Dihydroxyacetone Dimer, 7.2g, 40mmol), 28% NH
4OH (150ml), NH
4Cl (8.2g, 0.154mol)을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카르복시이미다마이드가 TLC에서 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 메틸렌클로라이드(CH
2Cl
2)를 넣어 층을 분리시켰다. 유기층에 생성된 고체 생성물을 여과한 후, 메틸렌클로라이드 (CH
2Cl
2)로 세척하고 결정화하여 (2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 수득하였다.
a brown solid (56%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.57 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C12H12N2O2 [M+H] + : 217, Found 217.
(11-5) 2-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 9의 (11-5)에서 얻은 (2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올(0.69g, 3.2mmol)에 DCM(12.5ml)과 티오닐 클로라이드 (0.46ml, 6.4mol)를 혼합하고, (2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올이 TLC에서 사라질 때까지 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 진공에서 제거하였으며, 이로부터 수득한 화합물과 소듐 시아나이드(Sodium Cyanide, 0.78g, 16mmol)에 다이메틸술폭사이드(Dimethy Sulfoxide, 16ml)를 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1 : 1 )로 분리, 정제하여 2-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a brown solid (35%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C13H11N3O [M+H] + : 226, Found 226.
(11-6) 2-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 9의 (11-5)에서 얻은 2-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(0.25g, 1.1mmol)을 anhydrous DMF (5.5ml, 0.2M)에 녹인 뒤, 0.5M KHMDS in toluene (2.2ml, 1.1mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 30분동안 0℃에서 교반한 뒤 4-클로로-2-(메틸티오) 피리미딘 (4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine, 0.13ml, 1.1mmol)을 서서히 첨가하고 80℃에서 24시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 물을 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1 : 1 )로 분리, 정제하여 2-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a brown solid (18%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H15N5OS [M+H] + : 350, Found 350.
(11-7)
tert
-부틸 (S)-3-(4-(5-(
시아노메틸
)-2-(2,3-
다이하이드로벤조퓨란
-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
상기 실시예 9의 (11-6)에서 수득한 (S)-2-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(0.077g, 0.22mmol)와 포타슘 퍼옥소모노설페이트(Potassium peroxomonosulfate)를 메탄올 : 물 = 1 : 1(v:v)로 혼합한 용매(1.1ml)에서 혼합하였으며, 실온에서 1시간 동안 교반하고 화합물(6-6) 이 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 메탄올을 농축하였다. 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고 고체 생성물이 분리될 때까지 교반하고 여과하여 고체 생성물(0.061g, 0.16mmol)을 얻었다. 이후 THF(1ml)에 녹인 후 tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복시레이트(tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, 0.065g, 0.32mmol)을 첨가, 60℃로 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 MC:MeOH(40:1)의 이동상을 이용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다.
a yellow solid (48%) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H31N7O3 [M+H] + : 502, Found 502.
(11-8) (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 9의 (11-7)에서 수득한 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트(0.053g, 0.105mmol)을 1,4-다이옥산(1,4-dioxane)(1.1ml)에 용해하고 1,4-다이옥산 내에서 4M-HCl 0.53ml로 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 혼합물을 에테르로 희석하고 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 이후 여과하여 고체 생성물(0.042g, 0.105mmol)을 수득 하였다. DCM 1.1ml에 용해하였다. 이후 0℃에서 TEA(30μl, 0.21mmol) 혼합하여 15분간 교반하였으며 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(9.5μl, 0.105mmol) 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종결 확인 후 컬럼크로마토그래피를 MC:MeOH(20:1) 이동상을 이용, 정제하여 (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
a white solid (20%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.76 (s, J = 0.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.75 (m, 2H), 1.59 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.01 - 0.99 (m, 2H), 0.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H27N7O2 [M+H] + : 470, Found 470.
실시예
10: 화합물 25의 제조(화학식 25)
(12-1) 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-(이미다졸-5-일)-프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 4의 (6-5)에서 얻은 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-(이미다졸-5-일)-아세토나이트릴(125mg, 0.332mmol)을 anhydrous THF(0.664ml, 0.5M)에 녹이고 0℃에서 NaH 60% dispersion in mineral oil(15.9mg, 0.398mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 뒤 혼합물에 MeI(24.8μl, 0.398mmol)를 서서히 첨가하고 0℃에서 다시 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1:3)로 분리, 정제하여 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-(이미다졸-5-일)-프로판나이트릴을 수득하였다.
a yellow oil (18%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H15N5S [M+H] + : 391, Found 391.
(12-2) tert-부틸 3-((4-(5-(1-시아노에틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
상기 실시예 10의 (12-2)에서 얻은 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-(이미다졸-5-일)-프로판나이트릴(74.2mg, 0.190mmol)와 메탄올(2.51ml)을 미리 혼합하고, 포타슘 퍼옥소모노설페이트(Potassium peroxomonosulfate, 627mg, 1.02mmol)는 물(2.51ml, oxone 0.25g당 1ml)과 따로 혼합 후 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-(이미다졸-5-일)-프로판나이트릴이 TLC에서 완전히 사라진 후, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 물과 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시켜 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-(이미다졸-5-일)-프로판나이트릴을 수득하였다.
(12-3)
tert
-부틸 (S)-3-((4-(5-(1-
시아노에틸
)-2-(3,4-
다이클로로페닐
)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
상기 실시예 10의 (12-2)에서 얻은 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-(이미다졸-5-일)-프로판나이트릴(59.7mg, 0.141mmol)와 tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복시레이트(tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, 55.6μl, 0.283mmol)을 THF (1.41ml, 0.1M)에서 60℃로 12시간 동안 교반하였다. 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-(이미다졸-5-일)-프로판나이트릴이 완전히 사라진 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 2:3)로 분리 정제하여, tert-부틸 (S)-3-((4-(5-(1-시아노에틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다.
a yellow oil (62%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 2.96 (d, J = 24.8 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (dd, J = 47.7, 4.2 Hz, 9H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H31N7O2 [M+H] + : 543, Found 543.
(12-4)
(S)-2-(2-(3,4-
다이클로로페닐
)-1-(2-(피페리딘-3-
일아미노
)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 10의 (12-3)에서 얻은 tert-부틸 (S)-3-((4-(5-(1-시아노에틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트(51.4mg, 0.0948mmol)를 1,4-다이옥산 (0.948ml, 0.1M)에 용해하고 4M-HCl in 1,4-dioxane(0.238ml, 0.948mmol)로 처리한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 진공에서 농축하였다. 농축한 혼합물에 에테르를 첨가하여 희석하고 고체 생성물을 분리시킨 후 고체 생성물을 여과하였고, 에테르 및 헥산 용매로 순차적으로 세척하고 결정화하여 (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
(12-5) (S)-2-(1-(2-((1-(
사이클로프로판카르보닐
)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴의 제조
상기 실시예 10의 (12-4)에서 얻은 (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴(41.9mg, 0.0948mmol)을 anhydrous THF(0.948ml, 0.1M)에 녹이고 (1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)카바메이트(10.3μl, 0.114mmol)와 TEA (26.4μl, 0.19mol)를 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 진공에서 농축하고 혼합물을 물과 DCM을 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(EA : Hex = 3:1)로 분리, 정제하여 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴을 수득하였다.
a yellow oil (43%) ;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 - 8.31 (m, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.23 - 2.59 (m, 3H), 1.91 (d, J = 52.2 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 2H), 0.98 - 0.59 (m, 5H) ; LRMS (ESI) m/z calcd for C30H31N7O [M+H] + : 511, Found 511.
제조예 (13-1) 5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸의 제조
상기 제조예 (1-3)에서 얻은 (2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (25g, 11.15mmol)을 DMF (350mL, 0.1M)에 녹인 후 이미다졸 (15.2g, 22.31mmol), TBDMS-Cl (14.6g, 13.39mmol, 1.2eq)을 넣고, 상온에서 18시간 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hexane = 1 : 1 )로 분리, 정제하여 화합물
5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸을
수득하였다(TBS는 tert-부틸다이메틸실릴(tert-Butyldimethylsilyl)를 의미한다).
(63.6%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.69 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
제조예 (13-2) 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘의 제조
상기 제조예 (13-1)에서 얻은 5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸 (12g, 35.48mmol)를 anhydrous DMF (180ml, 0.2M)에 녹인 뒤, 0.5M KHMDS in toluene (80ml, 39.03mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 30분동안 0℃에서 교반한 뒤 4-클로로-2-(메틸티오) 피리미딘 (4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine, 4.1ml, 35.48mmol)을 서서히 첨가하고 100℃에서 24시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 물을 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc)를 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 (EA : HEX = 1 : 1 )로 분리, 정제하여 화합물 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘을 수득하였다.
(48.4%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
실시예
11 : 화합물 18d의 제조
(16-1) 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트산의 제조
상기 제조예 (1-4)에서 얻은 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(13.1g, 56 mmol)에 conc. HCl (200ml)와 물 (200ml)를 넣고 240℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤 생성되는 고체를 여과한 후 물로 씻어내었다. 걸러진 고체를 70℃ 오븐에서 하루 동안 건조하여 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트산을 수득하였다.
white solid (100%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 3.89 (d, J = 20.4 Hz, 2H).
(16-2) N,N-다이메틸-2-(2-나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드의 제조
2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트산 (7.48g, 29.6 mmol) 을 N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF, 296ml)에 녹인 뒤 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (2.46g), 트라이에틸아민 (TEA, 8.26ml), HATU (68g, 177.6 mmol)을 넣고 질소 조건의 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트산이 TLC에서 사라진 것을 확인한 뒤 물을 넣고 교반하다가 생성되는 고체를 여과하고 물로 씻어내었다. 여과액을 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 N,N-다이메틸-2-(2-나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드를 수득하였다.
(71.3%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (dt, J = 15.9, 5.2 Hz, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 3H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 6H).
(16-3)
N,N-다이메틸-2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드의 제조
상기 제조예 (1-5)와 동일한 공정으로 제조하였다.
yellow foam (35%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
(16-4) N,N-다이메틸-2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드의 제조
상기 제조예 (1-6)과 동일한 공정으로 제조하였다.
Brown foam (15%)
(16-5) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드의 제조
N,N-다이메틸-2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드 (0.225g, 0.5mmol)을 테트라하이드로퓨란 (50ml)에 녹인 뒤 (S)-(3-아미노피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 하이드로겐 클로라이드 (0.21g, 1mmol)과 트라이에틸아민 (0.7ml, 5mmol)을 첨가한 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (MC : MeOH = 1 : 2)로 분리, 정제하여 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드를 수득하였다.
Yellow solid (21%) ;
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.64 - 7.51 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.96 - 1.32 (m, 7H), 0.94 - 0.56 (m, 5H).
실시예
12: 화합물 20c의 제조
(17-1) 5-에틸-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸의 제조
상기 제조예 (1-2)에서 얻은 2-나프티이미드아마이드 (2.81g, 16.6mmol)을 THF (100ml) 와 물 (25ml)를 섞은 용매에 녹인 후 포타슘 카르보네이트 (6.4g, 64.0mmol)와 1-브로모-2-부테인 (2.5g, 16.6mmol)을 넣은 뒤 15시간 동안 reflux하며 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축한 뒤 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 5-에틸-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸을 수득하였다.
(17-2) 4-(5-에틸-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘의 제조
상기 제조예 (1-5)와 동일한 공정으로 제조하였다.
(69%)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.72 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(17-3) 4-(5-에틸-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘의 제조
상기 제조예 (1-6)과 동일한 공정으로 제조하였다.
(64%)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.60 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.1, 5.8, 3.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.74 (qd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(17-4) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-에틸-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온의 제조
실시예 11의 (16-5)와 동일한 공정으로 제조하였다.
(27%)
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.22 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 11.2, 7.8 Hz, 3H), 7.53 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.75 (d, J = 98.2 Hz, 5H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98 - 0.55 (m, 5H).
실시예
13: 화합물 20e의 제조
(18-1) 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘의 제조
제조예 (13-2)에서 얻은 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (12.2g, 0.0264mol)을 메틸렌 클로라이드(130ml)에 녹인 뒤 0℃에서 m-클로로퍼옥시벤조익액시드(mCPBA, 13.7g, 0.08mol)을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘이 TLC에서 완전히 사라진 후, NaHCO
3를 넣고 메틸렌 클로라이드 (CH
2C
l2)을 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(EA : MC = 1 : 5)로 분리, 정제하여 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘을 수득하였다.
White solid (65%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
(18-2) (S)-(3-((4-(5-(((tert- 부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온의 제조
4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (5g, 0.01mol)을 테트라하이드로퓨란 (50ml)에 녹인 뒤 (S)-(3-아미노피페리딘-1일)(사이클로프로필)메탄온 하이드로겐 클로라이드 (3.36g, 0.02mol)과 트라이에틸아민 (13.9ml, 0.1mol)을 첨가한 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 2)로 분리, 정제하여 (S)-(3-((4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온을 수득하였다.
white solid (69%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
(18-3) (S)-사이클로프로필 (3-((4-(5-(하이드록시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온의 제조
(S)-(3-((4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (4g, 6.9 mmol)을 THF (35ml)에 녹인 뒤 1M TBAF in THF (6.9ml)를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (MC : MeOH = 20 : 1)로 분리, 정제하여 (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(하이드록시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일) 피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
White solid (99%) ;
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 7.73 - 7.30 (m, 5H), 6.34 (d, J = 80.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 80.0 Hz, 2H), 3.22 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.21 (m, J = 53.2, 35.0, 26.6 Hz, 5H), 0.83 - 0.38 (m, J = 70.1 Hz, 5H).
(18-4) (S)-(3-((4-(5-(클로로메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노) 피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온의 제조
(S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(하이드록시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노) 피페리딘-1-일)메탄온 (3.2g, 6.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (CH
2C
l2)에 녹인 뒤 TEA (10.2 mmol, 1.42 ml), 메탄 술포닐 클로라이드 (7.5 mmol, 0.58 ml)를 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (EA : MC = 1 : 1)로 분리, 정제하여 (S)-(3-((4-(5-(클로로메틸)-2-( 나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필) 메탄온을 수득하였다.
white solid (60 %) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.85 - 3.22 (m, 4H), 1.66 (s, 5H), 0.81 (dd, J = 111.4, 63.2 Hz, 5H).
(18-5) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(메톡시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온의 제조
(S)-(3-((4-(5-(클로로메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일) 피리미딘-2-일)아미노) 피페리딘-1-일) (사이클로프로필) 메탄온 (0.066g, 0.136 mmol)을 메탄올 (10 ml)에 녹인 뒤 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 분리, 정제하여 (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(메톡시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일) 피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
White solid (50%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 1.70 (s, 4H), 0.81 (dd, J = 111.3, 60.5 Hz, 3H).
실시예
14: 화합물 27의 제조
(19-1) 5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸의 제조
상기 실시예 9의 (11-4)에서 얻은 (2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1g, 3mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF, 15ml)에 녹인 뒤 이미다졸 (0.2g, 3mmol)과 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (TBDMS-Cl, 0.45g, 3mmol)을 넣고 교반하였다.(90%)
(19-2) 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘
상기 제조예 (1-5)와 동일한 공정으로 제조하였다. (19%)
(19-3) (2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)메탄올
상기 실시예 13의 (18-3)과 동일한 공정으로 제조하였다.
White foam (100%) ;
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
(19-4) 4-(5-(클로로메틸)-2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘의 제조
상기 실시예 13의 (18-4)와 동일한 공정으로 제조하였다.
Yellow foam (53%)
(19-5) 4-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-5-((메틸티오)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘의 제조
소듐 메탄티올레이트(sodium methanethiolate) (0.3g, 4.2mmol)를 THF에 녹인 뒤 0℃에서 THF에 녹인 4-(5-(클로로메틸)-2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘(1.144g, 3.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축한 뒤 물을 넣고 MC로 추출한 다음 유기층을 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 4-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-5-((메틸티오)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘을 수득하였다.
White foam (84%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.33 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
(19-6) 4-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-5-((메틸술포닐)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘의 제조
상기 제조예 (1-6)과 동일한 공정으로 제조하였다.
(61.3%)
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 16.5, 6.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H).
(19-7) (S)-사이클로프로필(3-((4-(2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-5-((메틸술포닐)메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
상기 실시예 11의 (16-5)와 동일한 공정으로 제조하였다,
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.15 (m, 1H), 7.94 - 7.72 (m, 1H), 7.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 76.5 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 38.2, 31.0 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 96.9, 61.7 Hz, 6H), 0.78 (ddd, J = 95.0, 32.8, 7.1 Hz, 5H).
실시예
15: 화합물 28의 제조
(20-1) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((메틸티오)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온의 제조
상기 실시예 13의 (18-4)에서 얻은 (S)-(3-((4-(5-(클로로메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일) 피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일) (사이클로프로필)메탄온 (0.3g, 0.617 mmol)을 THF에 녹인 뒤 소듐 메탄티올레이트(sodium methanethiolate) (0.11g, 1.59 mmol)와 TEA (0.25ml, 1.59 mmol)을 넣은 후 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((메틸티오)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
(57.9%)
(20-2) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((메틸술포닐)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온의 제조
(S)-사이클로프로필 (3-((4-(5-((메틸티오)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노) 피페리딘-1-일)메탄온(0.073g, 0.146mmol)을 메탄올 : 물 = 1:1 혼합 용매 10ml에 녹인 뒤 OXONE (0.225g, 0.732 mmol)을 넣고 상온에서 20분 동안 교반하였다. 물을 넣고 MC로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((메틸술포닐)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
(58.4%) ;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.15 - 7.78 (m, 5H), 7.68 - 7.38 (m, 3H), 6.65 - 6.13 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (s, J = 23.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.05 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.12 (m, 4H), 1.02 - 0.42 (m, 5H).
실시예
16: 화합물 32의 제조
(S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((메틸티오)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노) 피페리딘-1-일)메탄온 (0.05g, 0.1 mmol)을 아세트산 (5ml)에 녹인 뒤 소듐 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (0.015g, 0.1 mmol)를 넣은 후 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((메틸술피닐)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
(36.9%) ;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.15 - 7.77 (m, 5H), 7.68 - 7.39 (m, 3H), 6.65 - 6.14 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.09 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.10 (m, 4H), 0.95 - 0.34 (m, 5H).
실시예
17: 화합물 33의 제조
(23-1) (S)-1-(4-클로로피리미딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)유레아의 제조
2-아미노-4-클로로피리미딘 (1g, 7.7 mmol)을 THF에 녹이고, 페닐 클로로포메이트 (0.97ml, 7.7 mmol)을 넣는다. 0 ℃에서 트라이에틸아민 (1.6ml, 11.6mmol)을 천천히 넣은 후 3시간 동안 reflux하였다. TLC에서 2-아미노-4-클로로피리미딘이 사라진 것을 확인한 뒤 여과하였다. 0℃에서 여과액에 (S)-(3-아미노피페리딘-1일)(사이클로프로필)메탄온 하이드로겐 클로라이드 (1.58g, 7.7mmol)와 DBU (2.3ml, 15.4mmol)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에서페닐(4-클로로피리미딘-2-일)카바메이트가 사라진 것을 확인한 뒤 물을 넣고 MC로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-1-(4-클로로피리미딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)유레아를 수득하였다.
(35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.55 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (d, J = 41.7 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H), 0.51 (d, J = 32.0 Hz, 1H).
(23-2) (S)-1-(4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)유레아의 제조
(S)-1-(4-클로로피리미딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)유레아 (0.1g, 0.3mmol)과 실시예 4의 (6-4)에서 수득한 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 (0.078g, 0.3mmol)을 anhydrous DMF (1.5ml, 0.2M)에 녹인 뒤 0.5M KHMDS in toluene (0.17 ml, 0.33 mmol)을 서서히 첨가한 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 MC로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-1-(4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)유레아를 수득하였다.
(40%) ;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.83 (d, J = 31.6 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 0.77 (s, 5H).
실시예
18: 화합물 34의 제조
(24-1) 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘의 제조
제조예 (13-2)에서 얻은 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (12.2g, 0.0264mol)을 메틸렌 클로라이드(130ml)에 녹인 뒤 0℃에서 m-클로로퍼옥시벤조익액시드(mCPBA, 13.7g, 0.08mol)을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘이 TLC에서 완전히 사라진 후, NaHCO
3를 넣고 메틸렌 클로라이드 (CH
2C
l2)을 이용해 유기층을 추출한 다음, 유기층은 물 및 염수 (brine)로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(EA : MC = 1 : 5)로 분리, 정제하여 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘을 수득하였다.
White solid (65%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
(24-2) (S)-(3-((4-(5-(((tert- 부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온의 제조
4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸 -1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (5g, 0.01mol)을 테트라하이드로퓨란 (50ml)에 녹인 뒤 (S)-(3-아미노피페리딘-1일)(사이클로프로필)메탄온 하이드로겐 클로라이드 (3.36g, 0.02mol)과 트라이에틸아민 (13.9ml, 0.1mol)을 첨가한 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 2)로 분리, 정제하여 (S)-(3-((4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온을 수득하였다.
white solid (69%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
(24-3) (S)-사이클로프로필 (3-((4-(5-(하이드록시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온의 제조
(S)-(3-((4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (4g, 6.9 mmol)을 THF (35ml)에 녹인 뒤 1M TBAF in THF (6.9ml)를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (MC : MeOH = 20 : 1)로 분리, 정제하여 (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(하이드록시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일) 피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
White solid (99%) ;
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 7.73 - 7.30 (m, 5H), 6.34 (d, J = 80.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 80.0 Hz, 2H), 3.22 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.21 (m, J = 53.2, 35.0, 26.6 Hz, 5H), 0.83 - 0.38 (m, J = 70.1 Hz, 5H).
실시예
19: 화합물 35의 제조
(25-1) 에틸 (S)-2-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트의 제조
상기 제조예 (1-5)와 동일한 공정으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(25-2) 에틸 (S)-2-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트의 제조
상기 제조예 (1-6)과 동일한 공정으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 9.1, 8.3, 1.8 Hz, 4H), 7.56 (tdd, J = 7.9, 6.6, 3.2 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(25-3) 에틸 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 11의 (16-5)와 동일한 공정으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.77 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.85-1.46 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 112.0, 56.3 Hz, 5H).
실시예
20: 화합물 36의 제조
(26-1) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트산의 제조
에틸 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트 (0.05g, 0.095mmol) 에 conc. HCl (0.5ml)와 물 (0.5ml)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (CH
2Cl
2) 로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트산을 수득하였다.
White solide (25%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.07 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.52 (tt, J = 7.1, 5.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 44.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.60 - 2.89 (m, 3H), 1.93 - 1.38 (m, 5H), 1.08 - 0.50 (m, 5H).
실시예
21: 화합물 37의 제조
(27-1) (S)-3-((4-(5-(시안화메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-사이클로프로필피페리딘-1-카르복스아마이드의 제조
2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 (1g, 2.15 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (CH
2Cl
2, 10ml)에 녹인 뒤 TEA (6.45 mmol, 0.9ml)를 넣고 30분 동안 상온에서 교반하였다. 이소시아나토사이클로프로판(Isocyanatocyclopropane) (2.15 mmol, 0.15ml)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴이 TLC에서 사라진 것을 확인한 뒤 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (MC : MeOH = 20 : 1)로 분리, 정제하여 (S)-3-((4-(5-(시안화메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-사이클로프로필피페리딘-1-카르복스아마이드를 수득하였다.
Yellow foam (17.4%) ;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.4, 2.1, 0.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.15 - 2.59 (m, 4H), 2.54 (ddd, J = 10.7, 7.2, 3.8 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.63 (tt, J = 4.9, 2.5 Hz, 2H), 0.46 - 0.35 (m, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H24Cl2N8O [M+H] + : 511, Found 511.
실시예
22: 화합물 38의 제조
(28-1) (S)-N-(tert-부틸)-3-((4-(5-(시안화메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복스아마이드의 제조
Tert-부틸 이소시아네이트(Tert-butyl isocyanate)를 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 20과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-N-(tert-부틸)-3-((4-(5-(시안화메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복스아마이드를 수득하였다.
(19%) ;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.56 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 9H).
실시예
23: 화합물 39의 제조
(29-1) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(모르폴리노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온
상기 실시예 13의 (18-4)에서 얻은 (S)-(3-((4-(5-(클로로메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필) 메탄온 (0.1g, 0.2 mmol)을 THF에 녹인 뒤 morpholine (0.034g, 0.4mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 뒤 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(모르폴리노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
(60%)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.06 (s, 2H), 7.91 - 7.74 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.53 - 3.13 (m, 3H), 2.64 (s, 4H), 2.17 (s, 1H), 1.71 (s, 5H), 1.03 - 0.56 (m, 5H).
실시예
24: 화합물 40의 제조
(30-1) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)아제판-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)- 1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 11의 (16-5)와 동일한 공정으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.20 (d, J = 65.9 Hz, 4H), 1.75 (s, 5H), 1.04 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 38.4 Hz, 3H), 0.62 (s, 1H).
실시예
25: 화합물 41의 제조
(31-1) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)- 1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 11의 (16-5)와 동일한 공정으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.90 (s, 2H), 0.68 (s, 2H).
실시예
26: 화합물 42의 제조
(32-1) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
(클로로메틸)사이클로프로판을 이용한 것을 제외하고는 상기 제조예 (1-9)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.26 (s, 2H), 0.95 (s, 2H), 0.66 (s, 1H), 0.37 (s, 2H), 0.04 (s, 1H), -0.06 (s, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H29N7 [M+H] + : 464, Found 464.
실시예
27: 화합물 43의 제조
(33-1) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온의 제조
(S)-(3-((4-(5-(클로로메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필) 메탄온 (0.3g, 0.616 mmol) 을 THF (3 ml)에 녹인 뒤 2.0 M 다이메틸아민 in THF (0.5ml, 1.025 mmol)와 TEA (0.14 ml, 1.025 mmol)를 넣은 뒤 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 농축한 뒤 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
(9%) ;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.53 (s, 5H), 1.85 - 1.39 (m, 5H), 1.03 - 0.54 (m, 5H).
실시예
28: 화합물 44의 제조
(34-1) (3-((4-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2- 일)아미노)페닐)(사이클로프로필)메탄온의 제조
N-(3-(사이클로프로판카르보닐)페닐)포름아마이드(0.32g, 1.7mmol)을 THF (17ml)에 녹인 후 0℃에서 55% 소듐하이드라이드 (0.133g, 3.04mmol)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 이 후 상기 실시예 13의 (18-4)에서 얻은 4-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (1g, 2.02mmol)을 넣은 후 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 뒤 컬럼 크로마토그래피 (EA:HX = 1:3)로 분리, 정제하여 (3-((4-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)(사이클로프로필)메탄온을 수득하였다.
(56%) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.00 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
(34-2) (3-((4-(5-(하이드록시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)(사이클로프로필)메탄온의 제조
상기 실시예 13의 (18-3)과 동일한 공정으로 제조하였다. (100%)
(34-3) (3-((4-(5-(클로로메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)(사이클로 프로필)의 제조
상기 실시예 13의 (18-5)와 동일한 공정으로 제조하였다. (58%)
(34-4) 2-(1-(2-((3-(사이클로프로판카르보닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 28의 (34-4)에서 얻은 (3-((4-(5-(클로로메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)(사이클로프로필) (0.1g, 0.21mmol)을 DMSO (3ml)에 녹인 뒤 NaCN (0.02g, 0.42mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 뒤 물을 넣고 EA로 추출한 다음 유기층은 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. 이후, 무수 황산마그네슘 (MgSO
4)으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 2-(1-(2-((3-(사이클로프로판카르보닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
(67%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.00 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
실시예
29: 화합물 45의 제조
(35-1)
사이클로프로필(3-((4-(5-
(
메톡시메틸
)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온
상기 실시예 13의 (18-5)와 동일한 공정으로 제조하였다.
(31%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 18.5, 8.1, 2.5 Hz, 4H), 7.42 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 12.5, 7.0, 5.4 Hz, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 4H).
실시예
30: 화합물 46의 제조
(36-1) (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-((1-피바로일피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
사이클로프로판 카르보닐클로라이드와 2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 피바로일 클로라이드와 실시예 4의 (6-7)에서 수득한 tert-부틸 (S)-3-(4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 이용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 (1-7) 내지 (1-9)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-((1-피바로일피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
Pink foam (13%) ;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 9H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H27Cl2N7O [M+H] + : 512, Found 512.
실시예
31: 화합물 47의 제조
(37-1) tert-부틸 (S)-3-((4-(5-(시안화메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트의 제조
상기 제조예 (1-7)과 동일한 공정으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.82 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.00 (m, 5H), 1.98 - 1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
(37-2) (S)-2-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
상기 제조예 (1-8)과 동일한 공정으로 제조하였다.
(37-3) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
제조예 (1-9)과 동일한 공정으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.41 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.49 - 1.46 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 3H).
실시예
32: 화합물 48의 제조
(38-1) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로뷰탄카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
사이클로뷰탄 카르보닐 클로라이드를 이용한 것을 제외하고는 상기 제조예 (1-9) 와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로뷰탄카르보닐) 피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5- 일)아세토나이트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.43 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.85 (d, J = 32.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.89 - 2.41 (m, 3H), 2.38 - 2.12 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 17.8, 9.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.20 (m, 5H), 0.65 (s, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H29N7O [M+H] + : 492, Found 492.
실시예
33: 화합물 49의 제조
(39-1) (S)-2-(1-(2-((1-(
사이클로헥산카르보닐
)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 이미다졸-5-일)
아세토나이트릴의
제조
사이클로헥산카르보닐 클로라이드를 이용한 것을 제외하고는 상기 제조예 (1-9) 와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로헥산카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 37.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.76 (d, J = 69.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.27 (d, J = 29.4 Hz, 7H), 0.85 (s, 2H), 0.60 (s, 1H). ; LRMS (ESI) m/z calcd for C31H33N7O [M+H] + :520, Found 520.
실시예
34: 화합물 50의 제조
(40-1) 2-(2-(3,4-
다이클로로페닐
)-1-(2-(
메틸티오
)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
4-클로로-2-(메틸티오) 피리미딘 대신에 4-chloro-2-(methylthio)pyridine을 이용한 것을 제외하고는 실시예 4의 (6-5)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
(40-2) 2-(2-(3,4-
다이클로로페닐
)-1-(2-(
메틸술포닐
)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴
2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸티오)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴를 이용한 것을 제외하고는 실시예 4의 (6-6)과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
(40-3) (S)-2-(1-(2-((1-(
사이클로프로판카르보닐
)피페리딘-3-일)아미노)피리딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴 대신에 2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 이용한 것을 제외하고는 실시예 4의 (6-7)부터 (6-9)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.06 (dd,
J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t,
J = 6.9 Hz, 1H), 6.44 (dd,
J = 19.4, 10.8 Hz, 2H), 4.30 (d,
J = 11.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.92 (t,
J = 4.7 Hz, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.55 (dd,
J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.38 (d,
J = 11.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.11 - 1.47 (m, 6H), 0.89 - 0.68 (m, 3H), 0.56 (dd,
J = 13.5, 6.6 Hz, 1H).
특성평가: JNK3 효소 활성
본 발명에 따른 이미다졸 유도체의 처리에 의한 JNK3 효소활성 변화를 IC
50을 통해 확인하였다.
우선, 준비된 염기 반응 버퍼용액 (20mM Hepes (pH 7.5), 10mM MgCl
2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1mM Na
3VO
4, 2mM DTT, 1% DMSO)에 기질을 넣은 후, 제조된 기질 용액 내 human JNK3 효소를 첨가하고, 이를 혼합하였다. 기질은 ATP (10μM) 및 ATF2 (3μM)를 사용하였으며, 이 중 ATP는 공통 기질로 이용하였다. 다음으로, 100% DMSO에 용해시킨 상기 실시예들에 따라 제제된 화합물들을 각각 효소 반응액에 넣고, 상온에서 20분간 배양시켰다. 이후,
33P-ATP를 상기 반응 혼합액에 넣고 반응을 개시한 다음, 상온에서 2시간 동안 배양시켰으며, 필터-바인딩 방법 (filter-binding method)에 의해 효소 활성을 검출하였다.
구체적으로, P81 종이에 천천히 25㎕씩 점을 찍은 후 섬광전용 용기(scintillation vial)에 넣고 0.75% 인산으로 10분씩 네 번, 그리고 아세톤으로 5분 동안 한 번 세척하였다. 상기 섬광전용 용기에 5ml의 섬광전용 용액(scintillation cocktail)을 넣고 섬광 측정기(scintillation counter)로 신호를 판독하였다. JNK3 효소활성에 대한 각 화합물들의 IC
50값은, 하기 표 1 및 표 2에 나타낸다.
| 화합물 | IC 50 | 화합물 | IC 50 |
| 17a | +++ | 35 | +++ |
| 17b | +++ | 36 | +++ |
| 18a | +++ | 37 | +++ |
| 18b | +++ | 38 | +++ |
| 18d | +++ | 39 | +++ |
| 18h | +++ | 40 | +++ |
| 20e | +++ | 41 | ++ |
| 23a | +++ | 42 | ++ |
| 23b | +++ | 43 | +++ |
| 23c | +++ | 44 | +++ |
| 24 | +++ | 45 | +++ |
| 25 | +++ | 46 | +++ |
| 32 | +++ | 47 | ++ |
| 33 | + | 48 | +++ |
| 34 | ++ | 49 | +++ |
| 50 | +++ |
| 화합물 | IC 50(nM) | |||
| JNK1 | JNK2 | JNK3 | JNK3 | |
| 20c | 98 | 51 | 5 | +++ |
| 27 | 326 | 92 | 11 | +++ |
| 28 | 798 | 207 | 9 | +++ |
| 33 | >10000 | >10000 | >10000 | + |
| 37 | 513 | 56 | 3 | +++ |
| 38 | 316 | 60 | 8 | +++ |
| 40 | 962 | 241 | 24 | +++ |
| 41 | >10000 | 1020 | 85 | ++ |
| 42 | 984 | 354 | 30 | ++ |
| 44 | 359 | 268 | 6 | +++ |
| 46 | 448 | 81 | 8 | +++ |
| 47 | >10000 | 1347 | 99 | ++ |
| 48 | 171 | 102 | 7 | +++ |
| 49 | 354 | 154 | 15 | +++ |
상기 표 1 및 표 2에서, “+”는 IC
50 값이 > 100 nM인 경우를 나타내고, “++”는 IC
50 값이 30 nM ~ 100 nM인 경우를 나타내며, “+++”는 IC
50 값이 < 30 nM인 경우를 나타낸다.
상기 표 1 및 표 2를 참조하면, 본 발명 따른 이미다졸 유도체는 JNK3에 대한 저해 활성이 우수함을 알 수 있었다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 나타내는 JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물;<화학식 1>
상기 화학식 1에서, Q는 N 또는 CH를 나타내고;R 1은 C 5-C 16아릴기, C 4-C 10헤테로아릴기, C 3-C 10사이클로알킬기 또는 C 1-C 10헤테로사이클로알킬기를 나타내고;R 2는 수소원자, C 1-C 6 알킬기, C 2-C 6알케닐기(alkenyl group), C 2-C 6알키닐기(alkynyl group), C 1-C 6알콕시기, C 1-C 6알콕시 C 1-C 6알킬기, -C(R aR b)CN(이때, R a 및 R b는 각각 독립적으로 수소원자, C 1-C 6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다), 카르복시기, 카르복시산 C 1-C 6 알킬기, C 1-C 6알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알콕시 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알콕시 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, 아미노카르보닐(-C(=0)-)기, 아미노카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 2-C 12다이알킬 아미노카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, 아미노 C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 아미노 C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 술피닐(-S(=O)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 술포닐(-S(=O) 2-) C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 1-C 10헤테로사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 5-C 8아릴 C 1-C 6알킬기 또는 C 2-C 8헤테로아릴 C 1-C 6알킬기를 나타내고;L은 단결합, C 5-C 10 아릴렌기, C 3-C 10사이클로알킬렌기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내고,R 3은 수소원자, C 1-C 6알킬기, 하이드록시 C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 1-C 10헤테로사이클로알킬기, C 1-C 10헤테로사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 5-C 10아릴기, C 5-C 10아릴 C 1-C 6알킬기, C 5-C 10헤테로아릴기, C 5-C 10헤테로아릴 C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알콕시 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 3-C 10사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 3-C 8헤테로사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 5-C 10아릴아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 5-C 10헤테로아릴 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 술포닐(-S(=O) 2-)기, C 3-C 8 사이클로알킬 술포닐(-S(=O) 2-)기, C 3-C 8헤테로사이클로알킬 술포닐(-S(=O) 2-)기, C 5-C 10아릴 술포닐(-S(=O) 2-)기 또는 C 5-C 10헤테로아릴 술포닐(-S(=O) 2-)기를 나타내며;상기 화학식 1의 R 1, R 2, L 및 R 3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C 1-C 6할로알킬기, C 1-C 6알킬기, C 2-C 6 알케닐기(alkenyl group), C 2-C 6 알키닐기(alkynyl group), C 1-C 6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있고;R 2가 -CH 2CN인 경우, L은 단결합, C 5-C 10 아릴렌기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기이고, 여기서,L이 단결합인 경우 R 3가 C 1-C 6알킬기인 경우는 제외하고,L이 C 4-C 5헤테로사이클로알킬렌기인 경우 R 3는 C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기이다. - 제1항에 있어서,상기 화학식 1에서, Q는 N 또는 CH를 나타내고;R 1은 C 5-C 16아릴기, C 4-C 10헤테로아릴기, C 3-C 10사이클로알킬기 또는 C 1-C 10헤테로사이클로알킬기를 나타내고;R 2는 수소원자, C 1-C 6 알킬기, C 2-C 6알케닐기(alkenyl group), C 2-C 6알키닐기(alkynyl group), C 1-C 6알콕시기, C 1-C 6알콕시 C 1-C 6알킬기, -C(R aR b)CN(이때, R a 및 R b는 각각 독립적으로 수소원자, C 1-C 6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다), 카르복시기, 카르복시산 C 1-C 6 알킬기, C 1-C 6알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알콕시 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알콕시 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, 아미노카르보닐(-C(=0)-)기, 아미노카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 2-C 12다이알킬 아미노카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, 아미노 C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 아미노 C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 술피닐(-S(=O)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 술포닐(-S(=O) 2-) C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 1-C 10헤테로사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 5-C 8아릴 C 1-C 6알킬기 또는 C 2-C 8헤테로아릴 C 1-C 6알킬기를 나타내고;L은 단결합, C 3-C 10사이클로알킬렌기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내고;R 3은 수소원자, C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내며;상기 화학식 1의 R 1, R 2, L 및 R 3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C 1-C 6할로알킬기, C 1-C 6알킬기, C 2-C 6 알케닐기, C 2-C 6 알키닐기, C 1-C 6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있고;R 2가 -CH 2CN인 경우, L은 단결합, C 5-C 10 아릴렌기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기이고, 여기서,L이 단결합인 경우 R 3가 C 1-C 6알킬기인 경우는 제외하고,L이 C 4-C 5헤테로사이클로알킬렌기인 경우 R 3는 C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기인,JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,상기 화학식 1에서, Q는 N 또는 CH를 나타내고;R 1은 C 5-C 16 아릴기 또는 C 4-C 10 헤테로아릴기를 나타내고;R 2는 C 1-C 6 알킬기, C 1-C 6알콕시 C 1-C 6알킬기, -C(R aR b)CN(이때, R a 및 R b는 각각 독립적으로 수소원자, C 1-C 6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다), C 1-C 6알킬 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알콕시 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, 아미노카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 아미노 C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 술피닐(-S(=O)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 술포닐(-S(=O) 2-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 10헤테로사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, 또는 C 2-C 8헤테로아릴 C 1-C 6알킬기를 나타내고;L은 단결합, C 3-C 10사이클로알킬렌기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내고;R 3은 수소원자, C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내며;상기 화학식 1의 R 1, R 2, L 및 R 3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C 1-C 6할로알킬기, C 1-C 6알킬기, C 2-C 6알케닐기, C 2-C 6알키닐기, C 1-C 6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있고;R 2가 -CH 2CN인 경우, L은 단결합, C 5-C 10 아릴렌기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기이고, 여기서,L이 단결합인 경우 R 3가 C 1-C 6알킬기인 경우는 제외하고,L이 C 4-C 5헤테로사이클로알킬렌기인 경우 R 3는 C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기인,JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,상기 화학식 1에서, Q는 N 또는 CH를 나타내고;R 1은 C 5-C 16아릴기, C 4-C 10헤테로아릴기, C 3-C 10사이클로알킬기 또는 C 1-C 10헤테로사이클로알킬기를 나타내고;R 2는 C 1-C 6 알킬기, C 1-C 6알콕시 C 1-C 6알킬기, -C(R aR b)CN(이때, R a 및 R b는 각각 독립적으로 수소원자, C 1-C 6알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내되, R a 및 R b 중 적어도 어느 하나는 C 1-C 6알킬기이거나 할로겐 원자를 나타낸다), C 1-C 6알킬 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알콕시 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, 아미노카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 아미노 C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 술피닐(-S(=O)-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 6알킬 술포닐(-S(=O) 2-) C 1-C 6알킬기, C 1-C 10헤테로사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, 또는 C 2-C 8헤테로아릴 C 1-C 6알킬기를 나타내고;L은 단결합, C 3-C 10사이클로알킬렌기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내고;R 3은 수소원자, C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내며;상기 화학식 1의 R 1, R 2, L 및 R 3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C 1-C 6할로알킬기, C 1-C 6알킬기, C 2-C 6 알케닐기, C 2-C 6 알키닐기, C 1-C 6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있는 것인,JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,상기 화학식 1에서, Q는 N 또는 CH를 나타내고,R 1은 C 5-C 16아릴기, C 4-C 10헤테로아릴기 또는 C 4-C 10헤테로사이클로알킬기를 나타내고;R 2는 -CH 2CN이고;L은 단결합, C 5-C 10 아릴렌기, C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌기 또는 C 2-C 8헤테로사이클로알킬렌-아미노카르보닐(-C(=0)-)기이고,R 3은 수소원자, C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기, C 3-C 10사이클로알킬 카르보닐(-C(=0)-)기, C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기를 나타내며;여기서, L이 단결합인 경우 R 3가 C 1-C 6알킬기인 경우는 제외하고,L이 C 4-C 5헤테로사이클로알킬렌기인 경우 R 3는 C 3-C 8사이클로알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기, C 1-C 6알킬 아미노 카르보닐(-C(=0)-)기 또는 C 3-C 10사이클로알킬 C 1-C 6알킬기이고;상기 화학식 1의 R 1, R 2, L 및 R 3에 포함된 수소원자 중 적어도 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C 1-C 6할로알킬기, C 1-C 6알킬기, C 2-C 6 알케닐기, C 2-C 6 알키닐기, C 1-C 6알콕시기, 하이드록시기 및 아미노기 중 어느 하나로 치환되거나 비치환될 수 있는 것인,JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물.
- 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인, JNK 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물;(1) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴(2) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴(3) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드(4) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트아마이드(5) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드(6) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸프로판아마이드(7) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-에틸-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온(8) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(메톡시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온(9) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세트산(10) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)(11) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로아세타마이드(12) (S)-2-(1-(2-(1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(13) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판나이트릴(14) (S)-사이클로프로필(3-((4-(2-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)-5-((메틸술포닐)메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온(15) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((메틸술포닐)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온(16) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(메틸술피닐)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온(17) (S)-1-(4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)유레아(18) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(하이드록시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온(19) (S)-에틸 2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트(20) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세트산(21) (S)-3-((4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-N-사이클로프로필피페리딘-1-카르복스아마이드(22) (S)-N-(tert-부틸)-3-((4-(5-(시아노메틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복스아마이드(23) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-(몰포리노메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온(24) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)아제판-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(25) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(26) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(27) (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온(28) 2-(1-(2-((3-(사이클로프로판카보닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(29) 사이클로프로필(3-((4-(5-(메톡시메틸)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온(30) (S)-2-(2-(3,4-다이클로로페닐)-1-(2-((1-피발로일피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(31) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(32) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로부탄카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(33) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴(34) (S)-2-(1-(2-((1-(사이클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리딘-4-일)-2-(3,4-다이클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일)아세토나이트릴.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,상기 약학적 조성물은,퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 것으로, 상기 퇴행성 뇌신경계 질환은 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 뇌졸중인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물을의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌신경계질환을 치료하는 방법.
- 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 또는 치료에 이용되는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물.
- 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도.
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