KR20150056550A - 키나제 억제제로서의 디히드로피롤리디노-피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이들 화합물을 공동-치료제와 함께 조합되거나 사용된 조합물, 뿐만 아니라 이들 화합물 및 조성물의 치료 용도를 추가로 제공한다. 이들은 ERK1 및/또는 ERK2의 활성화와 연관된 암, 특히 Raf 및/또는 MEK 억제 암 치료제에 대한 내성을 나타내는 MAPK 경로 의존성 암과 같은 질환에 대한 치료에 유용하다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
단백질 키나제는 생존 및 증식을 비롯한 대부분의 세포 기능을 조절하는 매우 복잡한 신호전달 캐스케이드에 관여한다. 이들 신호전달 경로는, 특히 조절이상 세포 기능에 의해 유발되는 장애, 예컨대 암과 관련하여 중점적으로 연구되었다. 세포외 신호-조절 키나제 (ERK)는 세포 및 세포하 소기관 내로 세포외 신호를 운반하는 것에 관여하는 신호전달 키나제의 한 부류이다. ERK1 및 ERK2 (ERK1/2)는 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로에서의 키나제이고, 또한 각각 p42 및 p44로서 언급된다. ERK1 및 ERK2는 세포에서 비교적 대량 (세포당 ~107개 분자)으로 존재하고, 폭넓은 범위의 활성을 조절하는데 관여한다. 사실상, ERK1/2 캐스케이드의 조절이상은 신경변성 질환, 발달 질환, 당뇨병 및 암을 비롯한 다양한 병리상태의 원인이 되는 것으로 공지되어 있다. [Wortzel and Seger, Genes & Cancer, 2:195-209 (2011), published online 9 May 2011].
암에서의 ERK1/2의 역할은, 그의 신호전달 캐스케이드에서 ERK1/2의 돌연변이 상류를 활성화시키는 것이 모든 암 중 절반 초과에 대해 원인이 되는 것으로 언급되기 때문에 특별한 관심대상이다. Id. 더욱이, 과도한 ERK1/2 활성은 또한 심지어 상류 성분이 돌연변이되지 않은 암에서도 발견되었으며, 이는 ERK1/2 신호전달이 돌연변이성 활성화가 없는 암에서의 발암에서도 역할을 한다는 것을 시사한다. ERK 경로는 또한 종양 세포 이동 및 침습을 제어하는 것으로 보여졌으며, 따라서 전이와 연관될 수 있다. 문헌 [A. von Thun, et al., ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of Rab17 and Liprin-β2, J. Cell Sciences, online publication date 10 Feb. 2012]을 참조한다. 또한, shRNA를 사용하는 ERK1 또는 ERK2의 침묵화는 배양에서 흑색종 세포를 사멸하였고, 또한 BRAF의 억제제에 대해 보다 감수성인 흑색종 세포를 생산하였다는 것이 보고된 바 있다. [J. Qin, et al., J. Translational Med. 10:15 (2012)]. ERK 억제제로서 작용하는 인다졸 유도체는 암을 치료하기 위한 치료제로 보고된 바 있다. WO2012/118850; WO2012/030685; WO2007/070398; WO2008/153858. 피롤리딘 고리에 융합된 피라졸을 갖는 특정 비시클릭 시스템은 또한 관련 기술분야에 공지되어 있고-예를 들어, WO2006/072831, WO2012/065935 참조-, 다른 키나제를 억제하는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 특히 MAPK 경로 내 다른 곳에 있는 돌연변이가 Raf 및 MEK를 비롯한 다른 경로 효소의 억제제에 대한 내성을 촉진하는 암에서, ERK1 및 / 또는 ERK2를 억제하여 바람직하지 않은 수준의 ERK1/2 활성과 연관된 장애를 치료하는 신규 치료제에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 본 발명은 ERK1 및/또는 ERK2의 활성화와 연관된 암, 특히 Raf 및/또는 MEK 억제성 암 치료제에 대한 내성을 나타내는 MAPK 경로 의존성 암과 같은 질환을 치료하는데 사용하기 위한, ERK1, ERK2, 또는 바람직하게는 둘 다 (이중 억제제)를 억제하는 신규 융합된 피롤리딘 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 H, COOR', 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 함께 3-6원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S를 고리원으로서 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성할 수 있고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 또는 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬을 형성할 수 있고;
X는 결합 또는 NR5이고;
R5는 H, 또는 C1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릭 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
W는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭, 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
Y는 NR6이고, 여기서 R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
L은 결합, 또는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬 또는 C4-7 헤테로시클릭 고리이고;
L2는 결합, -(CR3R4)1-2- , -SO2- 및 -SO2-CR3R4-로부터 선택된 2가 링커이고;
Z는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 임의로 치환된 5-10원 아릴, 아릴-(C1- 4)알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고;
여기서 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에 대한 임의적인 치환기는 할로, 옥소, CN, 히드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, (C1- 4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C1-4 아실아미노, C3-6 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, -S(O)q(C1-4)알킬, -S(O)q(C1-4)할로알킬, -S(O)q(C3-6)시클로알킬, -S(O)qAr, -OAr로부터 선택되고,
동일한 원자 상의 또는 인접한 직접 연결된 원자 상의 이들 치환기 중 2개는 고리화하여 3-6원 시클로알킬 고리, 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, CN, 히드록시, 옥소 (단, 페닐 상에서는 아님), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-G, -COOG 및 -C(O)-G로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 아릴 및 헤테로아릴 고리에 대한 임의적인 치환기는 독립적으로 C1-4 알킬 및 -(CH2)m-T로부터 선택되고, 여기서 각각의 T는 아미노, 할로, CN, 히드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, (C1- 4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C1-4 아실아미노, C3-6 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴, -S(O)p(C1-4)알킬, -S(O)p(C1-4)할로알킬, Ar, -S(O)pAr, -OAr, COOR", CONR"2, --NR"C(O)R" 및 -NR"C(O)OR"로부터 선택되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고,
여기서 m은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
동일한 원자 상의 또는 인접한 직접 연결된 원자 상의 이들 치환기 중 2개는 고리화하여 3-6원 시클로알킬 고리, 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, CN, 히드록시, 옥소 (단, 페닐 상에서는 아님), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-G, -COOG 및 -C(O)-G로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ar은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 독립적으로 페닐이다.
이들 화합물은 ERK1 및/또는 ERK2의 억제제, 바람직하게는 이중 억제제이고, 따라서 과도한 또는 바람직하지 않은 수준의 ERK1/2 활성과 연관된 상태를 치료하는데 유용하다. 화학식 I 및 IA의 화합물 중 일부는 또한 ERK/ MAPK 신호전달 캐스케이드의 하류 이펙터인 RSK (90 kD 리보솜 S6 키나제) 패밀리 내의 키나제, 예를 들어, RSK1 및 RSK2 및 RSK3을 억제한다. 이들 하류 이펙터의 억제는 과도한 또는 바람직하지 않은 수준의 MAPK 경로 활성과 연관된 암의 치료를 위한 이들 화합물의 유용성에 기여할 수 있다. 화합물은 특히 항암 활성을 갖는 Raf 및/또는 MEK 억제제에 대한 내성을 나타내는 MAPK 경로 의존성 암을 치료하는데 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 IA의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여, 임의로 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 ERK1 및 ERK2 중 하나 또는 둘 다의 과도한 또는 바람직하지 않은 수준의 활성을 특징으로 하는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 및 IA의 화합물 또는 그의 임의의 아속, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 대상체는 포유동물일 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 본원에 기재된 화합물 및 방법에 의해 치료가능한 상태는 다양한 형태의 암, 예컨대 고형 종양, 흑색종, 유방암, 폐암, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암, 및 본원에 언급된 다른 상태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 Raf 및/또는 MEK의 억제에 의해 작용하는 항암 화합물에 대한 내성을 나타내는 암, 또는 Raf 및/또는 MEK 억제제에 대한 내성과 연관된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 암을 갖는다.
본원에 기재된 제약 조성물 및 방법은 또한 공동-치료제와 함께 사용되거나 제제화될 수 있고; 예를 들어, 화학식 I 및 IA의 화합물은 B-RAF의 억제제 및 본원에 추가로 기재된 바와 같은 다른 치료제와 함께 사용되거나 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 주요 중간체 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 아속, 뿐만 아니라 이들 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 그의 동위원소 농축 버전 (중수소 치환 포함)을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 화학식 I 또는 IA (또는 그의 하위화학식)의 화합물의 다형체 및 그의 염을 포함한다. 상기 사용된 바와 같은 화학식 I 또는 IA의 화합물에 대한 언급은 문맥이 달리 나타나지 않는 한 본원에 기재된 화합물의 아속 및 종을 포함한다.
문맥에 의해 달리 명백하게 제공되거나 또는 분명히 제시되지 않는 한 하기 정의가 적용된다:
본원에 사용된 용어 "할로겐" (또는 할로)은 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘, 특히 비-방향족 탄소 원자 상에 있는 경우에는 플루오린 또는 염소, 및 방향족 탄소 상에 있는 경우에는 플루오로, 클로로 및 브로모를 지칭한다. 할로겐-치환된 기 및 모이어티, 예컨대 할로겐에 의해 치환된 알킬 (할로알킬)은 모노할로겐화, 폴리할로겐화 또는 퍼할로겐화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 전형적으로 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 알킬은 수소 대신에, 비치환된 알킬 기 상의 수소 개수 이하인 1개 이상의 치환기, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬 기이다. 전형적 실시양태에서, 치환된 알킬은 달리 명시되지 않는 한 수소 원자 대신에 3개 이하의 치환기를 갖는다. 알킬 기에 대한 적합한 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 할로, CN, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, -OR, -NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -COOR, -CONR2, -NRC(O)R, -C(O)R, -NRSO2R, -OC(O)NR2, -NRC(O)NR2로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C4 할로알킬, 및 옥소, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe 및 -NMe2로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 동일한 또는 인접한 공유적으로 연결된 원자 상의 2개의 R 기는 임의로 함께 고리화하여 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 고리원으로서 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 이러한 헤테로시클릭 고리는 2개의 합쳐진 R 기와 동일한 치환기를 가질 수 있다. 알킬 기에 대한 바람직한 치환기는 F, Cl, CN, 옥소, 히드록시, 아미노 및 C1-4 알콕시 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 다른 구조를 부착시키는 2개의 개방 원자가를 갖는 2가 알킬 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬렌은 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬렌 기이고; 달리 명시되지 않는 한, 적합하고 바람직한 치환기는 알킬 기에 대해 상기 기재된 적합하고 바람직한 치환기로부터 선택된다.
본원에 사용된 '아실'은 화학식 R-C(=O)-의 기를 지칭하며, 여기서 R은 달리 기재되지 않는 한 상기 알킬 기에 대해 기재된 적합하고 바람직한 치환기, 전형적으로 임의로 치환된 페닐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬 기로 치환될 수 있는 히드로카르빌 기 (달리 치환된 것으로 기재되지 않는 한, 단지 탄소 및 수소만으로 구성됨)이다. '아실아미노'는 화학식 R-C(=O)-NH-의 상응하는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 상에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 클로로 및 플루오로는 알킬 또는 시클로알킬 기 상에서 바람직하다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기들의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12, 또는 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로-알킬은 모두 할로 원자로 대체된 수소 원자를 갖는 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 달리 명시되지 않는 한 11-10 또는 1-6개의 탄소, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는다.
치환된 알콕시는 알콕시의 알킬 부분 상에 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알콕시 기이다. 달리 명시되지 않는 한, 적합한 치환기는 알킬 기에 대해 상기 기재된 치환기로부터 선택된다.
유사하게, "알킬아미노카르보닐", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시-카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폭실", "알킬아미노", "할로알킬"과 같은 다른 기의 각 알킬 부분은 "알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다. 이 방식으로 사용되는 경우에, 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 종종 1-4개 탄소 알킬이고, 언급된 성분 이외의 다른 기에 의해 추가로 치환되지 않는다. 이러한 알킬 기가 치환되거나 또는 임의로 치환되는 경우에, 적합한 치환기는 알킬 기에 대해 상기 언급된 적합하고 바람직한 치환기이다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 할로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 할로알킬은 상기 정의되어 있다. 할로알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 탄화수소 기를 지칭하고: 시클로알킬 기는 불포화일 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족, 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족일 수 있는 또 다른 고리에 융합될 수 있으며, 단 관심 분자식에 연결되어 있는 시클로알킬 기의 고리 원자는 비-방향족 카르보시클릭 고리 내에 있다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는 달리 명시되지 않는 한 3-7개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 고리이다.
치환된 시클로알킬은 비치환된 기 상의 수소 개수 이하인 1 또는 2 또는 3개, 또는 그 초과의 치환기에 의해 치환된 시클로알킬 기이다. 전형적으로, 치환된 시클로알킬은 1-4 또는 1-2개의 치환기를 가질 것이다. 적합한 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 독립적으로 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C2-C4-알케닐옥시, C2-C4-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디- C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술파모일 및 C1-C4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 본원의 '알킬' 기에 대한 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 C1-C4 알킬, 및 알킬 기에 대해 상기 기재된 적합하고 바람직한 치환기를 포함한다.
예시적인 모노시클릭 '시클로알킬' 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 폴리시클릭 '시클로알킬' 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등을 포함한다.
유사하게, "시클로알킬옥시", "시클로알콕시알킬", "시클로알콕시카르보닐", "시클로알콕시-카르보닐알킬", "시클로알킬술포닐", "할로시클로알킬"과 같은 다른 기의 각 시클로알킬 부분은 "시클로알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다. 이들 용어에서 사용되는 경우에, 시클로알킬은 전형적으로 모노시클릭 3-7개 탄소 고리이고, 이는 비치환되거나 또는 1-2개의 기로 치환된다. 치환되는 경우에, 치환기는 전형적으로 C1-C4 알킬, 및 시클로알킬 기에 대해 적합하고 바람직한 것으로 상기 설명된 것들로부터 선택된다.
본원에 사용된 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자, 종종 6-10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 또한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 기를 지칭한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하며, 단 테트라히드로나프틸은 테트라히드로나프틸 기의 방향족 고리의 탄소를 통해 관심 화학식에 연결된다.
치환된 아릴은 히드록실, 할로겐, 티올, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-티오알킬, C2-C4-알케닐옥시, C2-C4-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬술포닐, 술파모일, C1-C4-알킬술파모일 및 C1-C4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대 1, 또는 2, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환된 아릴 기이며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 알킬 기에 대해 적합하고 바람직한 치환기로서 상기 열거된 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
유사하게, "아릴옥시", "아릴옥시알킬", "아릴옥시카르보닐", "아릴옥시-카르보닐알킬"과 같은 다른 기의 각 아릴 부분은 "아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은, 포화 또는 부분 포화이지만 방향족은 아니고, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리이고 (폴리시클릭 고리의 경우에, 특히 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리임); 3 내지 16개, 보다 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 고리를 갖고; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 (이에 따라 나머지 고리 원자는 탄소임)인 시클릭 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴 기는 고리 원자로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 바람직하게는 헤테로원자는 서로 직접 연결되지는 않는다. 비시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로사이클 (즉, 관심 화학식에 연결된 고리)의 결합 고리는 전형적으로 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릭 기는 방향족 고리 또는 다른 고리에 융합될 수 있으며, 단 이는 방향족이 아닌 헤테로시클릭 고리의 원자에서 관심 화학식에 부착된다. 헤테로시클릭 기는 헤테로시클릭 기의 헤테로원자 (전형적으로 질소) 또는 탄소 원자를 통해 관심 화학식에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있고, 폴리시클릭 헤테로시클릭 기 중 단 1개의 고리가 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 필요가 있다. 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 헤테로시클릭 기는 모노시클릭이고, 5-7개의 고리 원자를 갖고, 그 중 1 또는 2개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 헤테로사이클의 예는 옥세탄, 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 호모피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
치환된 헤테로시클릴은 시클로알킬 기에 대해 상기 기재된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대 1, 또는 2, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환된 헤테로시클릭 기이다. 특히, 이들 기에서 고리 원자로서 존재하는 경우의 S는 1 또는 2개의 '옥소' 기로 치환될 수 있다.
유사하게, "헤테로시클릴옥시", "헤테로시클릴옥시알킬", "헤테로시클릴옥시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 헤테로시클릴 부분은 "헤테로시클릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 8개의 헤테로원자를 고리원으로서 갖는, 5-14원 모노시클릭 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭하며; 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 전형적으로, 헤테로아릴은, 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 그 중 1개 이하가 산소 또는 황인 5-10원 고리계 (예를 들어, 5-6원 모노시클릭 또는 8-10원 비시클릭 기) 또는 5-6원 모노시클릭 고리이다. 전형적 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1, 2- 또는 3-피롤릴, 1, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 또는 5- 피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4 또는 5-1,2, 3-트리아졸릴, 1- 또는 2-테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 테트라졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 통상의 기술자는 탄소 원자 및 헤테로원자의 적절한 조합을 선택하여 안정한 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 기를 제공하는데 충분한 지식을 가지며; 이들 일반적인 용어는 제약 화합물에 사용하기 위해 적합하는 것으로 공지되어 있는 것들 이외의 다른 조합을 포괄한다는 것을 의도하지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 관심 화학식에 대한 부착 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10- 벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H- 푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6- 이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9- 벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적 융합된 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴 및 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 아릴 기에 대해 적합한 것으로 상기 기재된 치환기로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 전형적으로 1-3 또는 1-2개의 치환기를 함유하는 헤테로아릴 기이다. 적합하고 바람직한 치환기는 아릴 기에 대해 적합하거나 바람직한 것으로 기재된 것들을 포함한다.
유사하게, "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 헤테로아릴 부분은 "헤테로아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본 발명의 다양한 열거된 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본원에 기재된 화학식 I의 구체적 화합물은 본 발명의 각 바람직한 실시양태이다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 반면 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-lngold-Prelog) 'R-S' 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 지정될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 합성 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 명시되지 않는 한, 이중 결합 상의 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기를 함유하는 경우에, 고리 상의 2개의 기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 모든 이러한 상대 배위가 포함된다. 모든 회전장애이성질체 및 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있으며, 예를 들어, 아세테이트, 아디페이트, 알루미늄, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프로에이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로로프로카인, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에데트산칼슘, 에탄디술포네이트, 에틸술포네이트, 에틸렌 디아민, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 헥실 레조르시네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 히드록시나프토에이트 (크시나포에이트), 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 리튬, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로카인, 프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 토실레이트, 트리페닐아세테이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 또는 유기 염기와 형성될 수 있고, 무기 또는 유기 반대이온을 가질 수 있다.
이러한 염기 염을 위한 무기 반대이온은, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반대이온은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 1 내지 4개의 C1-C8 알킬 기를 갖는 알킬암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 선택되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 적합한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 그 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 비표지된 형태 (즉, 모든 원자가 천연 동위원소 존재비로 존재하고, 동위원소 농축되지 않은 화합물)를 나타낼 수 있거나, 또는 이것이 또한 동위원소 농축된 또는 표지된 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 동위원소 농축된 또는 표지된 화합물은 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 가지며, 단 화합물의 1개 이상의 원자가 천연 발생한 원자 질량 또는 원자 질량 분포와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 농축된 또는 표지된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 이들 동위원소에 대한 천연 존재비를 상당히 초과하는 수준으로 존재하는 것들을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것, 뿐만 아니라 비-농축 용매와의 용매화물을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는, 통상의 기술자에게 공지될 것과 같이, 활성 성분과 함께 제약 조성물 중에 사용되는, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) ERK1/2와 같은 키나제에 의해 매개되거나, 또는 (ii) ERK1/2와 같은 키나제의 활성과 연관된 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나, 또는 (2) ERK1/2와 같은 키나제의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나, 또는 (3) ERK1/2와 같은 키나제의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 ERK1/2와 같은 키나제의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나, 또는 ERK1/2와 같은 키나제의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 상태에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 것이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 의도일 뿐, 달리 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위의 적어도 50％ 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖고; 즉, 광학 활성 화합물에 대해, 다른 거울상이성질체를 실질적으로 배제한 하나의 거울상이성질체를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 '실질적으로 순수한' 또는 '다른 이성질체가 실질적으로 없는'은 생성물이 바람직한 이성질체의 양과 관련하여, 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만의 다른 이성질체를 함유한다는 것을 의미한다.
이성질체의 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 고정상을 사용하는 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 흔히 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
하기 열거된 실시양태는 본 발명의 선택된 측면을 나타낸다.
실시양태 1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 H, COOR', 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 함께 3-6원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S를 고리원으로서 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성할 수 있고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 또는 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬을 형성할 수 있고;
X는 결합 또는 NR5이고;
R5는 H, 또는 C1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릭 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
W는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭, 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
Y는 NR6이고, 여기서 R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
L은 결합, 또는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬 또는 C4-7 헤테로시클릭 고리이고;
L2는 결합, -(CR3R4)1-2- , -SO2- 및 -SO2-CR3R4-로부터 선택된 2가 링커이고;
Z는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 임의로 치환된 5-10원 아릴, 아릴-(C1- 4)알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고;
여기서 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에 대한 임의적인 치환기는 할로, 옥소, CN, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, (C1- 4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C1-4 아실아미노, C3-6 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, -S(O)q(C1-4)알킬, -S(O)q(C1-4)할로알킬, -S(O)q(C3-6)시클로알킬, -S(O)qAr 및 -OAr로부터 선택되고,
동일한 원자 상의 또는 인접한 직접 연결된 원자 상의 이들 치환기 중 2개는 고리화하여 3-6원 시클로알킬 고리, 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, CN, 히드록시, 옥소 (단, 페닐 상에서는 아님), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, --O-G, -COOG 및 -C(O)-G로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 아릴 및 헤테로아릴 고리에 대한 임의적인 치환기는 독립적으로 C1-4 알킬 및 -(CH2)m-T로부터 선택되고, 여기서 각각의 T는 아미노, 할로, CN, 히드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, (C1- 4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C1-4 아실아미노, C3-6 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴, -S(O)p(C1-4)알킬, -S(O)p(C1-4)할로알킬, Ar, -S(O)pAr, -OAr, COOR", CONR"2, --NR"C(O)R" 및 -NR"C(O)OR"로부터 선택되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고,
여기서 m은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
동일한 원자 상의 또는 인접한 직접 연결된 원자 상의 이들 치환기 중 2개는 고리화하여 3-6원 시클로알킬 고리, 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, CN, 히드록시, 옥소 (단, 페닐 상에서는 아님), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, --O-G, -COOG 및 -C(O)-G로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ar은 독립적으로 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
실시양태 I은 또한 R1 및 R2가 둘 다 H인 것은 아닌 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 구현에서, 실시양태 1의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
<화학식 IA>
상기 식에서,
R1은 H, COOR', 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이며, 단 R1 및 R2는 둘 다 H인 것은 아니거나;
또는 R1 및 R2는 함께 3-6원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S를 고리원으로서 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성할 수 있고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
Y는 NR6이고, 여기서 R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나; 또는 R6 및 L은 이들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 고리원으로서 임의로 함유하는 5-7원 헤테로시클릭 기를 형성하고, -L2-Z, 및 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디-(C1-4 알킬)아미노로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되고;
L은 결합, 또는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, C5-6 헤테로아릴 또는 C4-7 헤테로시클릭 고리이고;
L2는 결합, -(CR3R4)1-2- , -SO2- 및 -SO2-CR3R4-로부터 선택된 2가 링커이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 또는 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R3, R4, 또는 함께 C3-5 시클로알킬을 형성하는 R3 및 R4를 치환하는 3개 이하의 기는 Me, Et, CF3, F, Cl, 히드록시, 메톡시, 옥소, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되고;
Z는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 임의로 치환된 5-10원 아릴, 아릴-(C1- 4)알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이거나; 또는 Y가 NR6인 경우에, Z는 임의로 R6과 함께 Me, Et, CF3, F, Cl, 히드록시, 메톡시, 옥소, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환될 수 있는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
X는 결합 또는 NR5이고;
R5는 H, 또는 C1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릭 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
W는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭, 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에 대한 임의적인 치환기는 할로, 옥소, CN, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, (C1- 4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C1-4 아실아미노, COOR# 또는 CONR# 2로부터 선택되고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 H, 또는 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, -S(O)q(C1-4)알킬, -S(O)q(C1-4)할로알킬, -S(O)q(C3-6)시클로알킬, -S(O)qAr 및 -OAr이고,
동일한 원자 상의 또는 인접한 직접 연결된 원자 상의 이들 치환기 중 2개는 고리화하여 3-6원 시클로알킬 고리, 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, CN, 히드록시, 옥소 (단, 페닐 상에서는 아님), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, --O-G, -COOG 및 -C(O)-G로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 고리에 대한 임의적인 치환기는 독립적으로 C1-4 알킬 및 -(CH2)m-T로부터 선택되고, 여기서 각각의 T는 아미노, F, Cl, Br, I, CN, 히드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, (C1- 4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C1-4 아실아미노, C3-6 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴; C1-4 알킬 및 옥소로부터 선택된 1-2개의 기로 치환된 4-7원 헤테로시클릴; C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 1-2개의 기로 치환된 5-6원 헤테로아릴; -S(O)p(C1-4)알킬, -S(O)p(C1-4)할로알킬, -S(O)p(C3-7)시클로알킬, Ar, -S(O)pAr, -OAr, COOR", CONR"2, --NR"C(O)R" 및 -NR"C(O)OR"로부터 선택되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고,
여기서 m은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
동일한 원자 상의 또는 인접한 직접 연결된 원자 상의 이들 치환기 중 2개는 고리화하여 3-6원 시클로알킬 고리, 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, CN, 히드록시, 옥소 (단, 페닐 상에서는 아님), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, --O-G, -COOG 및 -C(O)-G로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ar은 독립적으로 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
후속의 넘버링된 하기 실시양태는 적합하게는 화학식 I 및 IA 각각을 지칭한다.
2. 실시양태 1에 있어서, R1 및 R2가 각각 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 대안적 실시양태에서, R1은 Me이고 R2는 Et이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, X가 NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이들 실시양태에서, W는 때때로 페닐, 시클로헥실 또는 테트라히드로피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로피라닐)이고, C1-4 알킬, 할로, 히드록시, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1-2개의 기로 치환될 수 있다.
4. 실시양태 1-3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y가 NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, L2가 -(CR3R4)1-2- 또는 -SO2-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 바람직한 실시양태에서, 특히 L이 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리인 경우에, L2는 CHR3, CH2 또는 SO2이다.
L이 결합인 경우에, L2는 종종 CR3R4이다.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, L2이 CR3R4이고, 여기서 R4가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이러한 실시양태에서, R3은 종종 메틸, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 디메틸아미노메틸이다.
7. 실시양태 1-5 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬 또는 C4-7 헤테로시클릭 고리인 화합물. 이들 실시양태에서, L2는 종종 SO2 또는 CH2이다. 또한 이들 실시양태에서, Y 및 L2는 종종 L에 의해 나타내어진 고리의 동일한 탄소 원자에 부착된다.
8. 실시양태 1-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이 시클로프로판 고리 또는 피페리딘 고리인 화합물. L이 피페리딘 고리인 경우에, 이는 종종 피페리딘 고리의 3-위치에서 Y에 연결되고, L은 종종 피페리딘 고리의 N에서 부착된다.
9. 실시양태 1-8 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z가 임의로 치환된 페닐, 시클로헥실 또는 피리디닐 고리인 화합물.
10. 실시양태 1-8 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z가 임의로 치환된 피페리딘 또는 테트라히드로피란 고리인 화합물.
11. 실시양태 1-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, W가, 할로, R, CN, -(CH2)0-2NR'2, -OR', -SO2R, -SO2Ph로 이루어지고 또한 W가 방향족이 아닌 경우에는 옥소 (=O)를 포함하는 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R이 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; 각각의 R'가 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고, 동일한 원자에 부착되어 있는 2개의 R'가 임의로 고리화하여 5-6원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고; Ph가 할로, C1-4 알킬, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물. 이들 실시양태에서, W는 종종 페닐, 테트라히드로피라닐 또는 클로로헥실이다.
12. 실시양태 1-11 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z에 대한 임의적인 치환기가 할로, R, CN, -(CH2)0- 2NR'2, -OR', -SO2R 및 -SO2Ph로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z가 방향족이 아닌 경우에는 옥소 (=O)일 수 있고;
여기서 각각의 R이 독립적으로 C-(CH2)0- 2NR'2, 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C-(CH2)0-2NR'2, 할로알킬이고; 각각의 R'가 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고, 동일한 원자에 부착되어 있는 2개의 R'가 임의로 고리화하여 5-6원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고; Ph가 할로, C1-4 알킬, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
13. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
상기 식에서, R3은 Me, Et, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 또는 -CH2OH이고;
R4는 H 또는 Me이거나,
또는 R3 및 R4는 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R10은 개별적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 아실아미노, CONH2 및 CONH(C1-4)알킬로부터 선택된다.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, W가 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
15. 실시양태 14에 있어서, W가 테트라히드로피라닐 또는 피리디닐인 화합물. 4-테트라히드로피라닐이 때때로 바람직하다.
16. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, W가 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 시클로알킬 고리인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
17. 실시양태 1-12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
상기 식에서, R10은 할로, 옥시, COOR, CONR2, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-SO2-, C1-4 알콕시, 및 3개 이하의 할로, 히드록시, 메톡시 및/또는 메틸술포닐 기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 임의적인 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
18. 실시양태 17에 있어서, L2가 -SO2- 또는 CH2인 화합물. 이들 실시양태에서, Z는 때때로 할로, 메틸, 메톡시 및 메틸술포닐로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 페닐이다.
19. 표 1에서의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물. 1 마이크로몰 미만의 ERK2 IC50을 갖는 표 1에서의 화합물, 특히 100 나노몰 미만의 ERK2 IC50을 갖는 화합물이 바람직하다.
20. 실시양태 1-19 중 어느 한 실시양태의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물. 일부 실시양태에서, 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
21. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 실시양태 1-19 중 어느 한 실시양태의 화합물; 또는 실시양태 20의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법. 일부 실시양태에서, 방법은 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 결장암, 표피 암종, 여포성 암종, 비뇨생식기암, 교모세포종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 간세포암, 두경부암, 신장암, 소세포 또는 비소세포 폐암과 같은 폐암, AML 또는 CML과 같은 백혈병, 다발성 골수종, 림프성 장애, 흑색종을 비롯한 피부암, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 고환암 및 갑상선암으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 것이다.
22. 실시양태 21에 있어서, 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법. 적합한 공동-치료제가 본원에 기재되어 있고, 항암 화합물, 진통제 및 항염증 화합물을 포함한다.
23. 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 또는 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
24. 실시양태 23에 있어서, 흑색종, 유방암, 폐암, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약으로 사용하기 위한 (또는 의약의 제조에 사용하기 위한) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
25. 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 결장암, 표피 암종, 여포성 암종, 비뇨생식기암, 교모세포종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 간세포암, 두경부암, 신장암, 소세포 또는 비소세포 폐암과 같은 폐암, AML 또는 CML과 같은 백혈병, 다발성 골수종, 림프성 장애, 흑색종을 비롯한 피부암, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 고환암 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
26. 실시양태 20에 있어서, 공동-치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물. 일부 적합한 공동-치료제가 하기에 언급된다.
27. 실시양태 26에 있어서, 공동-치료제가 항암제, 진통제 및 항염증제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
28. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-19 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 실시양태 20 또는 26-27 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
29. 실시양태 1-19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 결장암, 표피 암종, 여포성 암종, 비뇨생식기암, 교모세포종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 간세포암, 두경부암, 신장암, 소세포 또는 비소세포 폐암과 같은 폐암, AML 또는 CML과 같은 백혈병, 다발성 골수종, 림프성 장애, 흑색종을 비롯한 피부암, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 고환암 또는 갑상선암과 같은 상태를 치료하기 위한 의약일 수 있는 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물.
30. 하기 화학식의 화합물을 제공하고;
(상기 식에서, G는 -OR14 또는 -NR14R15이고, 여기서 R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 NR14R15 내의 N과 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 티오모르폴린으로부터 선택된 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R11 및 R12는 각각 H 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성함)
이 화합물을 화학식 Q-C(=NH)-NH2의 구아니딘 유도체 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 것
(상기 식에서, Q는 R16-S- 또는 R17-NH-이고,
여기서 R16은 C1-4 알킬이고, R17은 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고; R*는 H 또는 C1-4 알킬임. PG는 질소 보호기를 나타내고, C1-6 아실, C1-6 알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐일 수 있음)
을 포함하는, 실시양태 1에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
31. 실시양태 30에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 제공하고;
(상기 식에서, R11, R12 및 R*는 실시양태 30에 정의된 바와 같고, PG는 질소 보호기임)
이 화합물을 포르밀화 시약과 접촉시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 것
(상기 식에서, G는 C1-4 알콕시 또는 디(C1-4)알킬아미노임)
을 추가로 포함하는 방법.
32. 하기 화학식의 화합물을 제공하고;
(상기 식에서, Q는 R16-S-이고, 여기서 R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 C1-4 알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성함)
시클릭 아민을 아실화시켜 하기 화학식의 화합물
(상기 식에서, LG는 이탈기, 예컨대 할로임)
또는 하기 화학식의 화합물
(상기 식에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
L은 결합, 또는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬 또는 C3-4 헤테로시클릭 고리이고;
Z는 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는 임의로 치환된 5-6원 아릴, 아릴-(C1- 4)알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리임)
을 형성하는 것
을 포함하는, 실시양태 1에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
33. 실시양태 32에 있어서, 기 -SR16을 산화시켜 -SO2R16을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
34. 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-4 알킬이고,
PG는 질소 보호기이고;
Q는 R16-S(O)0-2- 또는 W-X-이고, 여기서 R16은 C1-4 알킬이고;
X는 결합 또는 NR5이고, 여기서 R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
W는 할로, C1-4 알킬, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 기이다.
35. 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이고;
Q는 R16-S- 또는 W-X-이고, 여기서 R16은 C1-4 알킬이고;
X는 결합 또는 NR5이고, 여기서 R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
W는 할로, C1-4 알킬, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 기이다.
36. 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, G는 -OR14 또는 -NR14R15이고,
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이거나,
또는 R14 및 R15는 NR14R15 내의 N과 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 및 티오모르폴린으로부터 선택된 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
PG는 C1-6 아실, C1-6 알콕시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된 질소 보호기이다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조할 수 있다. 실시양태 30-36에 제시된 화합물은 모두 상기 기재된 화학식 I 또는 실시양태 1의 범위 내에 있는 바람직한 화합물을 제조하는데 유용하다. 관련 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, WO2005/121130을 참조하고, 참고문헌에서의 방법은 본원에 제시되거나 또는 통상의 지식을 갖는 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 추가의 변형 없이 본 발명의 화합물을 제공하지 않을 것이지만, 특정의 이들 단계에 대한 반응 조건에 대한 지침을 위해 사용될 수 있다.
반응식 1은 디알킬 케톤으로 출발하여 매우 다양한 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법을 예시한다:
반응식 1. 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 일반적 방법.
여기서 제시된 특정한 시약, 조건 및 보호기는 단지 대표적인 것이고, 이 반응식의 변형을 사용하여, R1 및 R2 기를 다양하게 하는 것 이외에도 상기 도시된 테트라히드로피란 고리 및 특정한 아미드 대신 다른 기를 갖는 매우 다양한 화합물에 접근할 수 있음이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 다양한 포르밀화제가 DMF-DMA 대신에 사용될 수 있고: 예를 들어 문헌 [G.A. Olah, et al., Chem. Reviews, 87(4), 671-686 (1987)]을 참조한다.
이 반응식은 매우 다용도의 하기 중간체의 합성 및 후속 반응을 예시한다:
상기 식에서, R' 및 R"는 C1-C4 알킬이고, PG는 적합한 질소 보호기, 예컨대 -COOR*를 나타내고, 여기서 R*는 C1-C6 알킬 (특히 Me, Et, iPr, tBu), 아릴 또는 아릴알킬, 예컨대 벤질이다. 따라서, 이 중간체는 본 발명의 또 다른 측면이고, 이는 본원에 입증된 바와 같은 화학식 I의 제조에 유용한 화합물이다. 화학식 INT-1의 이들 화합물에서, R1은 H, CN, COOR', CONR'2, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; R2는 H, CN, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 3-6원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S를 고리원으로서 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성할 수 있고, 이들 각각은 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
매우 다양한 W-X- 기는 (INT-1)의 활성화된 알킬 술포닐 기 (R'-SO2-)를 대체하기 위해 SNAr 화학을 사용하여 도입될 수 있으며, 이는 예를 들어 X가 NH 또는 NMe인 다양한 화학식 I의 화합물, 및 고리 질소 원자를 통해 부착된 헤테로시클릭 기, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 등에 접근하도록 제공한다. 유사하게, 상기 예시된 바와 같이 PG 기를 제거하고 카르바밀 클로라이드를 제조함으로써, 매우 다양한 N, O 및 S 친핵체를 사용하여, 예를 들어 Y가 NH 또는 NMe인 매우 다양한 -YL-L2-Z 또는 -Y-L-(CR3R4)n-Z 치환기를 도입할 수 있다.
반응식 2는 R1 또는 R2가 CN인 화학식 I의 화합물의 합성을 예시하고; 이러한 화합물을 추가로 사용하여 R1 또는 R2가 에스테르, 카르복실레이트, 아미드, 또는 NH2 또는 알콕시 기로 치환된 메틸 기, 뿐만 아니라 포르밀 및 알케닐 및 알키닐 기인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 다양한 포르밀화제는 제2 단계에 사용될 수 있고; 예를 들어, 문헌 [G.A. Olah, et al., Chem. Reviews, 87(4), 671-686 (1987)]을 참조한다.
<반응식 2>
본 발명은 추가로 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 및 IA의 화합물을 제조하기 위해 특히 널리-적합화된 중간체 및 방법을 제공한다. 화학식 I 및 IA의 화합물은 하기 일반적 경로에 의해 다용도의 피리미디노-피롤리딘 중간체로부터 제조된다:
출발 물질은 본원에 보여진 바와 같이 클라이젠(Claisen) 축합에 이어서 가수분해 및 탈카르복실화에 의해 용이하게 제조된다. 케토-피롤리딘의 메틸렌화는 전형적으로 포르밀화 시약, 예컨대 디메틸포름아미드로의 처리, 또는 상기 예시된 바와 같은 디알킬 포름아미드의 아세탈과 DMF의 디-t-부톡시 아세탈과의 처리를 포함한다. 반응은 열적으로 달성될 수 있고, 이는 빌스마이어(Vilsmeier) 반응 조건 하에 루이스 산 또는 탈수제, 예컨대 POCl3에 의해 촉매화될 수 있다 (G = -NMe2). 포르밀화 반응이 수행된다면, 엔아미논을 아미딘 또는 구아니딘 종과 반응시켜 바람직한 Q 기를 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 본원의 실시예에서, 알킬 이소티오우로늄을 사용하여 Q가 알킬티오 기인 중간체를 제조하고, 헤테로아릴 구아니디늄을 사용하여 Q가 Het-NH- (Het는 바람직한 헤테로아릴 기를 나타냄)인 중간체를 제조한다.
임의의 적합한 N-보호 기 (PG)가 사용될 수 있으며, 이러한 탈보호 조건은 Q의 다양한 치환과 호환가능하기 위해 선택될 수 있고; 이러한 보호기의 선택은 통상의 기술자의 수준 내에 널리 공지되어 있다. 활성화된 아미드 (트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드) 및 카르바메이트, 예컨대 t-부틸 또는 벤질 카르바메이트는 이 방법에서 보호기로서 특히 유용하다.
이 합성을 위한 다용도의 피리미디닐 중간체를 제조하기 위한 대안적 방법은 포르밀화 단계 동안 에스테르 기를 유지함으로써 이성질체 피리미딘 고리의 형성을 회피한다:
이를 위한 출발 물질은 탈카르복실화 없이 클라이젠 축합에 의해 제조될 수 있다. 에스테르를 유지함으로써, 포르밀화의 위치화학은 완전히 제어되어 이성질체 피리미딘의 형성을 제거하며: 그 외에는, 순서는 상기와 동일하다. 에스테르는 고리화 후에 용이하게 가수분해되고 탈카르복실화에 의해 제거되어, 주로 보호기 PG의 선택에 따라 탈보호 전에, 탈보호 후에 또느 탈보호와 동시에 피리미딘 고리를 형성할 수 있다.
이 다용도의 중간체를 사용하여, 화학식 I의 화합물은 아민의 탈보호 및 탈카르복실화에 이은 N-아실화에 의해 Z-함유 기를 도입한 후에 W-X- 기를 도입함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, W-X- 기는 먼저 Q를 SNAr 화학을 사용하여 대체함으로써 부착될 수 있고, 탈보호, 탈카르복실화 및 N-아실화는 이후에 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있는 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 하나 이상의 담체 또는 하나 이상의 하기 부형제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
경구 투여 형태를 제조하기 위해 캡슐화를 위한 적절한 캡슐 및 화학식 I의 화합물을 제제화하기 위한 적합한 부형제의 선택은 기술의 보편적인 수준 내에 있다. 정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방성 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
국소 적용, 예를 들어 피부 및 눈에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부 암의 치료를 위한, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 예방적 사용을 위한 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 따라서, 이들은 관련 기술분야에 널리 공지된, 화장품을 비롯한 국소 제제로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 구성성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물을 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장함으로써 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 나타내고, 예를 들어 이들은 하기 섹션에 제공된 시험 데이터에 의해 보여진 바와 같이 ERK1 및/또는 ERK2의 활성을 조절 또는 억제하고, 따라서 본원에 기재된 바와 같은 요법을 위해, 또는 EKR1/2 억제 또는 생화학적 경로 (MAPK)의 억제의 효과의 추가 이해를 위한 연구 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서의 용도를 위해 나타낸다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 또는 의약의 제조를 위해 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 범위 내의 임의의 실시양태의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법 또는 의약은 ERK1 및/또는 ERK2의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환을 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 언급된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암을 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하나 이상의 공동-치료제와 조합하여 사용된다. 적합한 공동-치료제는 항암제, 진통제, 항염증제 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 RAF 경로에 대해 작용하는 공동-치료제, 예컨대 B-RAF 억제제 또는 C-Raf 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 본 발명의 임의의 실시양태의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, ERK1 및/또는 ERK2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 적합한 조건의 상기-언급된 목록으로부터 선택된다. 방법은 전형적으로 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 임의의 적합한 방법, 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 투여될 수 있고, 투여는 치료하는 의사에 의해 선택된 간격으로 반복될 수 있다. 본 발명은 상기 언급된 것들을 비롯한, 과도한 또는 바람직하지 않은 수준의 ERK1/2에 의해 매개되거나 이와 연관된 상태를 치료하기 위해 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 및 IA의 화합물 또는 그의 임의의 아속을 제공한다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 임의의 실시양태의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 ERK1 및/또는 ERK2의 억제에 의해 치료가능할 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암, 예를 들어, 적합하게는 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암이다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 0.1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 10-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 진행 억제에 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 0.1-50 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 본원에 기재된 시험관내 및 생체내 방법 및 관련 기술분야에 공지된 통상의 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 공동-치료제(들)과 동시에, 또는 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 공동-작용제(들)과 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 공동-치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 ERK1 및/또는 ERK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 암의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 공동-치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 공동-치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 공동-치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며 이들 중 적어도 하나가 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 공동-치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사로부터 조합 제품으로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에서); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 ERK1 및/또는 ERK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 공동-치료제의 사용을 제공하며, 여기서 공동-치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 ERK1 및/또는 ERK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 ERK1 및/또는 ERK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 공동-치료제를 제공하며, 여기서 다른 공동-치료제는 화학식 I의 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 ERK1 및/또는 ERK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 공동-치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 ERK1 및/또는 ERK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 공동-치료제를 제공하며, 여기서 다른 공동-치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 ERK1 및/또는 ERK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 또 다른 치료제 이전에 또는 후속적으로 (예를 들어 24시간 내에) 치료되는 것이다. 본 발명은 또한 ERK1 및/또는 ERK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 공동-치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 화학식 I의 화합물 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 치료되었다.
한 실시양태에서, 다른 치료제 (공동-치료제)는 암을 치료하는데 유용한 화합물이고, 전형적으로 적어도 한 유형의 암을 치료하기 위해 승인된 FDA 승인된 약물이다. 적합한 공동-치료제는 에를로티닙, 보르테조밉, 풀베스트란트, 수니팁 이마티닙 메실레이트, 레트로졸, 피나수네이트, 플라틴, 예컨대 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 및 시스플라틴, 피나수네이트, 플루오로우라실, 라파마이신, 류코보린, 라파티닙, 로나파밉, 소라페닙, 게피티닙, 캄프토테신, 토포테칸, 브리오스타틴, 아데젤레신, 안트라시클린, 카르젤레신, 비젤레신, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 두오카르마이신, 엘레우테로빈, 탁솔, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 시클로파스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 또는 프레드니솔론, 다른 알킬화제, 예컨대 메클로레타민, 클로람부실, 및 이포스파미드, 항대사물, 예컨대 아자티오프린 또는 메르캅토퓨린, 다른 미세관 억제제 (빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신, 뿐만 아니라 탁산), 포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드, 에토포시드 포스페이트 및 에피포도필로톡신), 토포이소머라제 억제제, 다른 세포독소, 예컨대 악티노마이신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에드레콜로맙, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신, 뿐만 아니라 다른 항암 항체 (세툭시맙, 베바시주맙, 이브리투모맙, 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알락시주맙, 알렘투주맙, 아나투무맙, 아폴리주맙, 바비툭시맙, 벨리무맙, 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 칸투주맙 메르탄신, 카투마조맙, 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코나투무맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 데투모맙, 에크로멕시맙, 에드레콜로맙, 엘로투주맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피기투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 겜바투무맙 베도틴, 겜투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 이노투주맙 오조가미신, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 루카투무맙, 루밀리시맙, 마파투무맙, 마투주맙, 말라투주맙, 미투모맙, 나콜로맙 타페나톡스, 나프투모맙 에스타페나톡스, 네시투무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 파니투무맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라무시루맙, 릴로투무맙, 로바투무맙, 리툭시맙, 시브로투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타플리투무맙 팝톡스, 테나투무맙, 티실리무맙, 티가투주맙, 토시투모맙 또는 131I-토시투모맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 투오코투주맙 셀모류킨, 벨투주맙, 비실리주맙, 볼로식수맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, IGN-101, MDX-010, ABX-EGR, EMD72000, ior-t1, MDX-220, MRA, H-11 scFv, huJ591, TriGem, TriAb, R3, MT-201, G-250, ACA-125, 오니박스(Onyvax)-105, CD:-960, Cea-Vac, 브레바렉스(BrevaRex) AR54, IMC-1C11, 글리오맙(GlioMab)-H, ING-1, 항-LCG MAb, MT-103, KSB-303, 테렉스(Therex), KW2871, 항-HMI.24, 항-PTHrP, 2C4 항체, SGN-30, TRAIL-RI MAb, 전립선암 항체, H22xKi-r, ABX-Mai, 이뮤테란(Imuteran), 모노팜(Monopharm)-C), 및 임의의 상기 작용제를 포함하는 항체-약물 접합체 (특히 아우리스타틴 MMAE 및 MMAF, 메이탄시노이드, 예컨대 DM-1, 칼리케아마이신, 또는 다양한 세포독소)를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 제공하고, 실시예는 통상의 기술자가 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있는 구체적인 지침을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (20-133 mbar)에서 수행한다. 달리 상세화되지 않은 경우에, 크로마토그래피 분리는 실리카 겔의 상업적으로 입수가능한 등급을 사용한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예컨대 질량 분광 특성, HPLC 체류 시간에 의해 및 일부 경우에서 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR을 통해 확인하였다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 및/또는 중간체는 2695 세퍼레이션 모듈(Separation Module) (매사추세츠주 밀포드)이 장착된 워터스 밀레니엄(Waters Millennium) 크로마토그래피 시스템을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특성화하였다. 분석 칼럼은 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 -5 μ, 4.6 x 50 mm (알테크(Alltech, 일리노이주 디어필드)로부터 입수)였다. 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 100% 아세토니트릴까지 10분에 걸쳐 진행하는 구배 용리를 사용하였다 (유량 2.5 mL/min). 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물을 220 또는 254 nm에서의 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 버딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson) (미시간주 머스케간) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (펜실베니아주 피츠버그)으로부터의 것이었다.
질량 분광측정 분석은 워터스 시스템 상에서 수행하였다 (워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 및 워터스 SQD 질량 분광계 검출기; 칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) 2.6 um C18, 칼럼 크기 4.6 x 50 mm; 칼럼 온도 50℃. 구배: 1.5분 기간에 걸쳐 0.1% TFA를 함유한 물 중 2-98% 아세토니트릴; 유량 1.2 mL/min (또는 1.3분에 걸쳐 극성 구배 1-30%, 1.3분에 걸쳐 비극성 구배 55-98%); 질량 분광계 분자량 스캔 범위 150-850; 또는 150-1900. 콘 전압 20 V). 모든 질량은 양성화된 모 이온의 것들로부터 보고하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 분석은 배리안(Varian) 400 MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토)을 사용하여, 선택된 화합물에 대해 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 기지의 화학적 이동이었다.
본원에 사용된 약어는 달리 나타내지 않는 한 관련 기술분야에서 그의 통상적인 의미를 갖거나 또는 하기 목록에 정의되어 있다:
ACN 아세토니트릴
ATP 아데노신 5'-트리포스페이트
BINAP 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOC 3급 부틸 카르복시
br 넓음
BSA 소 혈청 알부민
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIEA 디에틸이소프로필아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
h 시간
HBTU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트(1-) 3-옥시드
HOBt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
MW 마이크로웨이브
m 다중선
mL 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NMP N-메틸 피롤리디논
ppm 백만분율
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rac 라세미
rt 실온
s 단일선
t 삼중선
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
트리스·HCl 아미노트리스(히드록시메틸)메탄 히드로클로라이드
방법 1.
실시예 1
단계 1. 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (1)
3-아미노-3-메틸-부티르산 (10.0 g, 85 mmol, 1.0 당량)을 RB-플라스크에 충전하였다. 이어서, 실온에서 TMSCl (18.6 g, 171 mmol, 2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 이후에 MeOH (85 mL)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반되도록 두었다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 메틸에스테르 부가물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 2시간 동안 두고, 이에 따라 이것은 응고하였다. 생성물 1 (메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 132.4, Rt = 0.24
단계 2. 메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸부타노에이트 (2)
메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드, 1 (11.2 g, 85 mmol, 1.0 당량)을 ACN/THF (90 mL/25 mL) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (43.5 g, 340 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸브로모아세테이트 (14.8 g, 94mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 20시간 후, LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하였다. 필터-케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc로 다시 한번 연화처리하고, 이어서 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸부타노에이트 2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 204.2, Rt = 0.27
단계 3. 메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸부타노에이트 (3).
메틸 3-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 2 (17.2g, 85 mmol, 1.0 당량)를 THF (95 mL) 및 포화 NaHCO3 (95 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 벤질클로로포르메이트 (21.8 g, 128 mmol, 1.5 당량)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 두고, 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물 MH+ = 338, Rt = 0.92의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸부타노에이트 3의 17.4 g을 수득하였다. MH+ = 338, Rt = 0.92
단계 4. 1-벤질 2-메틸 5,5-디메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4)
-10℃에서 톨루엔 (74 mL) 중 KOtBu (3.98 g, 35.5 mmol, 1.35 당량)의 현탁액에 톨루엔 (80 mL) 중 메틸 3-((벤질옥시카르보닐)(메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 3을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 pH 7로 중성화시키고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물, 벤질 2-메틸 5,5-디메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 4의 3.67 g을 수득하였다. MH+ = 306.2, Rt = 0.88
단계 5. (Z)-1-벤질 2-메틸 4-((디메틸아미노)메틸렌)-5,5-디메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5)
1-벤질 2-메틸 5,5-디메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (6.2 g, 20.3 mmol, 1.0 당량)을 DMF-DMA (44.5 g, 373 mmol, 18.3 당량) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 이에 따라 LCMS는 목적 엔아미논의 형성을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물 (Z)-1-벤질 2-메틸 4-((디메틸아미노)메틸렌)-5,5-디메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 5를 후속 단계에 그대로 사용하였다. MH+ = 361.6, Rt = 0.81
단계 6. 6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (6)
단계 5로부터의 잔류물 (20.3 mmol, 100% 이론적 수율)을 DMF (45 mL) 중에 용해시키고, 용액에 KOAc (5.99 g, 61.1 mmol, 3.0 당량)에 이어서 S-메틸-이소티오우로늄 술페이트 (7.34 g, 20.36 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 6의 4.6 g을 황색 시럽으로서 수득하였다. MH+ = 388.1, Rt = 1.03
단계 7. 6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (7)
6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (4.56 g, 11.6 mmol, 1.0 당량)를 DMF (31 mL) 중에 용해시키고, 용액에 실온에서 옥손 (18.1 g, 29.4 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 3시간 동안 교반하였고, 이에 따라 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 무색 시럽을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 7의 4.8 g을 점착성 무색 시럽으로서 수득하였으며, 이는 정치시 응고하였다. MH+ = 420.2, Rt = 0.85
단계 8. 6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (8)
6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (3.31 g, 7.81 mmol, 1.0 당량)를 iPrOH/DMF (30 mL/5 mL) 중에 용해시키고, 4-아미노테트라히드로피란 (3.99 g, 39.4 mmol, 5.0 당량)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 다음 날 아침, 반응 혼합물의 LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 시럽을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 8의 2.3 g을 점착성 무색 시럽으로서 수득하였다.
MH+ = 441.3, Rt = 0.89.
단계 9. 5,5-디메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 (9)
6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (2.3 g, 5.22 mmol)를 6 N HCl (100 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 단계에서 LCMS는 CBz 기의 완전한 탈보호 뿐만 아니라 메틸에스테르의 탈카르복실화를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 세척하고, 수성 층을 고체 Na2CO3을 사용하여 pH 8로 염기화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 5,5-디메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 9의 1.28 g을 황색 고체로서 수득하였다. MH+ = 249.2, Rt = 0.55
단계 10. (S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (10)
화염-건조된 플라스크에 포스겐 (0.048 mL [톨루엔 중 15 wt%], 0.092 mmol, 1.1 당량) 및 DCM (0.5 mL)를 충전하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIEA (0.029 mL, 0.167 mmol, 2.0 당량)를 다음에 첨가하였다. 이후에, DCM (0.5 mL) 중 5,5-디메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 (20.7 mg, 0.083 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 5분 후, 포스겐 (0.048 mL [톨루엔 중 15 wt%], 0.092 mmol, 1.1 당량)을 다시 첨가하고, 이어서 3분 후에, LCMS는 목적 카르바모일 클로라이드 중간체의 형성을 나타내었다 (MH+ = 311.2, Rt = 0.68). 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였으며, 이를 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 DIEA (0.044 mL, 0.250 mmol, 3.0 당량) 및 이어서 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 (17.2 mg, 0.125 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 LC에 의해 정제하여 목적 생성물 (S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 10의 15.8 mg을 TFA 부가물로서 수득하였다.
방법 2.
실시예 2
6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (12)
교반용 자석 막대 및 환류 응축기가 장착된 RB 플라스크 내에 (Z)-1-벤질 2-메틸 4-((디메틸아미노)메틸렌)-5,5-디메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 5 (1.36 g, 3.78 mmol, 1.0 당량), 1-(2-메틸피리딘-4-일)구아니딘 트리플루오로아세테이트 11 (2.85 g, 10.78 mmol, 2.85 당량), 아세트산칼륨 (1.85 g, 18.8 mmol, 5.0 당량) 및 DMF (10 mL)를 충전하였다. 불균질 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물 형성 및 5의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (12) 431 mg을 수득하였다. LCMS MH+ = 448.3, Rt = 0.773.
5,5-디메틸-N-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 (13).
6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (12) (431 mg, 0.98 mmol)를 6 N HCl 중에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였으며, 이에 따라 CBz 기의 완전한 탈보호 및 탈카르복실화가 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 세척하고, 수성 층을 고체 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 5,5-디메틸-N-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 13의 103 mg을 갈색 시럽으로서 수득하였다. LCMS MH+ = 256.1, Rt = 0.293.
(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (14).
화염-건조된 플래쉬에 포스겐 (0.130 mL [톨루엔 중 15 wt%], 0.168 mmol, 1.1 당량) 및 DCM (0.5 mL)을 충전하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIEA (0.059 mL, 0.336 mmol, 2.0 당량)를 다음에 첨가하였다. 이후에, DCM (0.5 mL) 중 5,5-디메틸-N-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 (42.9 mg, 0.168 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 5분 후, 포스겐 (0.130 mL [톨루엔 중 15 wt%], 0.168 mmol, 1.1 당량)을 다시 첨가하고, 이어서 3분 후에, LCMS는 목적 카르바모일 클로라이드 중간체의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였으며, 이를 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 실온에서 이 용액에 DIEA (0.088 mL, 0.504 mmol, 3.0 당량) 및 이어서 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 (46.1 mg, 0.336 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 LC에 의해 정제하여 목적 생성물 (S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 14의 15.8 mg을 TFA 부가물로서 수득하였다. MH+ = 419.3, Rt = 0.577.
방법 3. 후속 단계 SNAr
실시예 3
벤질 5,5-디메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (15)
6-벤질 7-메틸 5,5-디메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 7 (5.106 g, 13.18 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 (13.2 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (5.0 M) (52.7 mL, 264 mmol, 20.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 단계에서 포화 NH4Cl을 첨가하고, 생성물을 MTBE로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 5,5-디메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 15의 3.396 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 330.2, Rt = 0.87.
벤질 5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (16)
벤질 5,5-디메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 15 (3.39 g, 10.31 mmol, 1.0 당량)를 DMF (28 mL) 중에 용해시키고, 용액에 옥손 (15.84 g, 25.8 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 벤질 5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 16의 3.47 g을 점착성 시럽으로서 수득하였다. MH+ = 362.2, Rt = 0.87.
5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 (17)
벤질 5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 16 (1.20 g, 3.32 mmol, 1.0 당량)을 무수 아세토니트릴 (16.6 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TMSI (2.66 g, 13.3 mmol, 4.0 당량)를 한번에 첨가하고, 1시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완결된 것으로 여겨졌다. 반응물을 메탄올의 첨가에 의해 켄칭하고, 진공 하에 배기시켰다. 갈색 오일을 3N HCl 중에 현탁시키고, 에테르로 세척한 다음, 고체 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 및 이어서 고체 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 이 수용액에 NaHCO3을 포화까지 첨가한 다음, 수성 층을 EtOAC로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 17의 562.3 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ = 228.1, Rt = 0.20.
(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (18).
톨루엔 중 포스겐 (15%) (1.908 ml, 2.72 mmol, 1.1 당량)을 100 mL RBF 내에 충전하였다. 여기에 디클로로메탄 (2.0 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DIEA (1.296 ml, 7.42 mmol, 2.5 당량)를 첨가한 다음, 3 mL 디클로로메탄 중 5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 17 (562 mg, 2.473 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 톨루엔 중 포스겐 (15%) (1.908 ml, 2.72 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 이 시점에서, LCMS는 카르바모일 클로라이드의 깨끗한 형성을 나타내었다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 조 카르바모일 클로라이드에 디클로로메탄 (5.0 mL) 및 이어서 DIEA (1.29 mL, 7.42 mmol, 3.0 당량) 및 이어서 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 (678 mg, 4.95 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반되도록 두었다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 물 및 포화 NaHCO3을 순차적으로 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-7% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 (S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 18의 955 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 30 mg 샘플을 분석 샘플에 대한 정제용 LC에 의해 TFA 염으로서 다시 정제하였다.
(S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (19).
마이크로웨이브 바이알에 (S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 18 (30 mg, 0.077 mmol, 1.0 당량) 및 이어서 DMF (0.4 mL)를 충전하였다. 수득한 용액에 메틸시클로프로필아민 (32 mg, 0.450 mmol, 6.0 당량)에 이어서 DIEA (107 μl, 0.615 mmol, 8.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 높은 흡수 조건 하에 130℃에서 조사시켰다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 생성물을 정제용-LC에 의해 정제하였으며, 이는 목적 생성물 (S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5,5-디메틸-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 19를 TFA 부가물로서 제공하였다.
방법 4. gem-디메틸 치환기의 변형
실시예 4
(Z)-N-(부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (20).
교반용 막대 및 환류 응축기가 구비된 불꽃 건조된 둥근 바닥 플라스크 내로 라세미-t-부틸술핀아미드 (8.40 g, 69.3 mmol, 1.0 당량), 메틸에틸케톤 (7.45 mL, 83 mmol, 1.2 당량) 및 이어서 THF (50 mL)에 이어서 Ti(OEt)4를 충전하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 다음 날 아침, 반응 혼합물을 염수 (100 mL)에 붓고, 슬러리를 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 슬러리를 여과하고, EtOAc (200 mL)로 세척하고, 여과물을 분리 깔때기에 충전하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (Z)-N-(부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 20의 6.9g을 수득하였다.
MH+ = 176.6, Rt = 0.60.
메틸 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-메틸펜타노에이트 (21).
둥근 바닥 플라스크 내로 N,N-디이소프로필아민 (15.22 ml, 87 mmol, 2.2 당량) 및 THF (198 ml)를 충전하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (52.0 ml, 83 mmol, 2.1 당량)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. THF (20 mL) 중 메틸 아세테이트 (6.31 ml, 79 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 30분 후, THF (15 mL) 중 (Z)-N-(부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.95 g, 39.6 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소모 및 목적 생성물 형성을 나타내었다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 20분 동안 교반하였다. 물 및 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 2상 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-메틸펜타노에이트 21의 7.28 g을 오일로서 수득하였다. MH+ = 250.3, Rt = 0.72.
메틸 3-아미노-3-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드 (22).
메틸 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-메틸펜타노에이트 (7.28 g, 29.2 mmol)를 디옥산 (29.2 ml) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 염산 4.0 M (17 ml, 68.0 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 반응은 완결된 것으로 여겨졌다. 이 단계에서, 디옥산을 증발시키고, 잔류물을 3N HCl 중에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하였다. 수성 층을 Na2CO3으로 염기성화시키고, NaCl로 포화시킨 다음, DCM으로 추출하였다. DCM 층을 분리한 다음, 디옥산 중 4 N HCl (15 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시켜 메틸 3-아미노-3-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 146.2, Rt = 0.43.
메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸펜타노에이트 (23).
메틸 3-아미노-3-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드 (4.67 g, 25.7 mmol, 1.0 당량)를 ACN/THF (36 mL/3.6 mL) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (22.45 mL, 129 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸브로모아세테이트 (4.33g, 28.3 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸펜타노에이트 23을 그대로 후속 단계에 사용하였다. MH+ = 218.2, Rt = 0.51.
메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸펜타노에이트 (24)
메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸펜타노에이트 (5.58 g, 25.7 mmol, 1.0 당량)를 THF (부피: 30 mL, 비율: 1.000) 및 NaHCO3 (포화) (부피: 30.0 mL, 비율: 1.000) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (5.79 mL, 38.6 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸펜타노에이트 24의 3.8g을 수득하였다. MNa+ = 374.2, Rt = 0.92.
1-벤질 2-메틸 5-에틸-5-메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (25).
-10℃에서 톨루엔 (50 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (1.638 g, 14.60 mmol, 1.3 당량)의 현탁액에 톨루엔 (30 mL) 중 메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-메틸펜타노에이트 (3.8 g, 10.81 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, AcOH을 사용하여 pH= 4로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 1-벤질 2-메틸 5-에틸-5-메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 25의 2.044 g을 수득하였다.
MH+ = 320.2, Rt = 0.94.
6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (26).
1-벤질 2-메틸 5-에틸-5-메틸-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.094 g, 6.56 mmol)를 DMF-DMA (23.44 g, 197 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF (부피: 18.73 ml) 중에 용해시키고, 아세트산칼륨 (1.931 g, 19.67 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 S-메틸이소티오우로늄 술페이트 (2.74 g, 9.84 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 2시간 후, LCMS는 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 26의 1.270 g을 점착성 시럽으로서 수득하였다. MH+ = 402.2, Rt = 1.08.
6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (27).
6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (1.270 g, 3.16 mmol, 1.0 당량)를 DMF (10.54 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 옥손 (4.86g, 7.91 mmol, 2.5 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 물로 세척하였다. 수성 세척액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 27의 842 mg을 목적 생성물로서 수득하였다.
MH+ = 434.2, Rt = 0.90.
6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (28).
6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (521.3 mg, 1.203 mmol, 1.0 당량)를 DMF (4 ml) 및 2-프로판올 (0.500 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (608 mg, 6.01 mmol, 5.0 당량)을 다음에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 가열하였다. 3시간 후, LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 목적 생성물 6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 28의 정량적 수율을 무색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 454.5, Rt = 0.93.
5-에틸-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 (29).
6-벤질 7-메틸 5-에틸-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6,7(7H)-디카르복실레이트 (547 mg, 1.203 mmol)를 6 N HCl (40 mL) 중에 현탁시키고, 100℃로 가열하였다. 3시간 후, 완전한 탈보호 및 탈카르복실화가 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 추출한 다음, 산성 수성 층을 pH10 (Na2CO3)으로 염기성화시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 5-에틸-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 29의 266 mg을 황색빛-갈색 고체로서 수득하였다. MH+ = 263.3, Rt = 0.38.
(S)-5-에틸-N-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (30).
포스겐 (톨루엔 중 15%) (32.7 μl, 0.311 mmol, 1.1 당량)을 DCM (부피: 3 mL)에 첨가하고, 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (91 μl, 0.518 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 5분 후, DCM (3 mL) 중 5-에틸-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 (68 mg, 0.259 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 포스겐 (톨루엔 중 15%) (32.7 μl, 0.311 mmol)을 첨가하고, 이어서 5분 후, 반응은 완결된 것으로 여겨졌다. 물을 첨가하고, 카르바모일 클로라이드 중간체를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM (부피: 5.00 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (136 μl, 0.778 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 (71.1 mg, 0.518 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 다음 날 아침, LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO (3 mL) 중에 용해시키고, 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 분리가능한 부분입체이성질체를 수득하였으며, 이 중 비 극성은 동결건조 후에 19.6 mg 정량으로 TFA 부가물로서 수득된 (S)-5-에틸-N-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 30에 의해 나타내어진다.
MH+ = 426.4, Rt = 0.60.
(R)-5-에틸-N-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (31).
상기 분리로부터의 극성 분획은 (R)-5-에틸-N-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (8.1 mg)를 동결건조 후에 TFA 염으로서 수득하였다.
MH+ = 426.4, Rt = 0.62.
방법 5.
실시예 5
(R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (32).
(2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10 g, 40.8 mmol, 1.0 당량)를 DCM (부피: 408 ml) 중에 현탁시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (20.75 g, 48.9 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 및 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 32의 9.92g을 수득하였으며, 이는 정치시 응고하였다. [M-C4H9+] = 188.1, Rt = 0.65.
6-tert-부틸 5-메틸 2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5,6(7H)-디카르복실레이트 (33).
(S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (9.37g, 38.5 mmol, 1.0 당량)를 DME (부피: 300 ml) 중에 용해시키고, 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (13.43g, 77 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF (60 ml) 중에 현탁시키고, 아세트산칼륨 (11.34 g, 116 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 S-메틸 이소티오우로늄 술페이트 (16.03 g, 57.8 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물 (1:1)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출한 다음, 유기 추출물을 합하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 백색 에테르/헵탄으로부터 재결정화하여 목적 생성물 6-tert-부틸 5-메틸 2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5,6(7H)-디카르복실레이트 33의 9.04g을 무정형 고체로서 수득하였다. MH+ = 326.2, Rt = 0.88.
6-tert-부틸 5-메틸 5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5,6(7H)-디카르복실레이트 (34).
N,N-디이소프로필아민 (6.04 ml, 34.6 mmol, 1.25 당량)을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (19.89 ml, 31.8 mmol, 1.1)을 다음에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 단계에서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (30 mL) 중에 용해시킨 6-tert-부틸 5-메틸 2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5,6(7H)-디카르복실레이트 (9.004 g, 27.7 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (5.19 ml, 83 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 점차 0℃가 되게 하고, 4시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 6-tert-부틸 5-메틸 5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5,6(7H)-디카르복실레이트 34를 수득하였다. MH+ = 341.3, Rt = 0.93.
6-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산 (35).
6-tert-부틸 5-메틸 5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5,6(7H)-디카르복실레이트 (1.499 g, 4.42 mmol, 1.0 당량)를 THF (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 수산화리튬 (1.058 g, 44.2 mmol, 10.0 당량)을 다음에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 2시간 동안 및 이어서 밤새 40℃에서 가열하였다. 경과 시간 후, 반응 혼합물은 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 수성 층을 NH4Cl (포화)로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 6-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-카르복실산 35를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 326.2, Rt = 0.79.
방법 6.
실시예 6
tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (41).
0℃에서 THF (20mL) 중 수소화알루미늄리튬 (0.345 g, 9.09 mmol, 2.3 당량)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (1.341 g, 3.95 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였고, 이에 따라 LCMS는 에스테르 환원 및 피리미딘 환원을 나타내었다. DDQ (1.076 g, 4.74 mmol, 2.3 당량)를 한번에 첨가하고, 이어서 5분 후에, LCMS는 목적 생성물 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3으로 켄칭하고, 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 Na2CO3으로 3회 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색빛 오렌지색 잔류물을 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 41의 1.15 g을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ = 312.3, Rt = 0.78.
tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (42).
tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (1.1512 g, 3.70 mmol, 1.0 당량)를 DMF (20 mL) 중에 용해시킨 다음, 옥손 (5.68 g, 9.24 mmol, 2.5 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 42의 1.083 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. MH+ = 344.3, Rt = 0.62.
tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (43).
tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (496 mg, 1.444 mmol, 1.0 당량)를 DMF/iPrOH (3 mL/3 mL) 중에 용해시키고, 혼합물에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (877 mg, 8.67 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열한 다음, 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 N-메틸피페라진 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, LCMS는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 로 2회 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 무색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 43의 190.5 mg을 수득하였다. MH+ = 365.3, Rt = 0.63.
(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)메탄올 (44).
tert-부틸 5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (190.5 mg, 0.523 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중에 용해시키고, 4 N HCl (디옥산 중)을 다음에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)메탄올 44를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. MH+ = 265.3, Rt = 0.30.
N-벤질-5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (45).
(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)메타노 (45.2 mg, 0.171 mmol, 1.0 당량)를 DCM (1.0 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (119 μl, 0.684 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 벤질이소시아네이트 (27.3 mg, 0.205 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 5분 후, 반응은 완결된 것으로 여겨졌다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 N-벤질-5-(히드록시메틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 45를 TFA 부가물로서 수득하였다.
실시예 7
N-시클로부틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (48).
교반용 막대 및 환류 응축기가 구비된 화염 건조 플라스크 내로 라세미-t-부틸술핀아미드 (8.65 g, 71.3 mmol, 1.0 당량), 시클로부타논 (6.40 mL, 86 mmol, 1.2 당량) 및 THF (50 mL)를 충전하고, 이어서 티타늄(IV)에톡시드 (45.3 mL, 143mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 다음 날 아침, 반응 혼합물을 염수 (100 mL)에 붓고, 슬러리를 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 슬러리를 여과하고, EtOAc (200 mL)로 세척하고, 여과물을 분리 깔때기에 충전하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 N-시클로부틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 48을 무색 오일로서 수득하였다. MH+ = 174.2, Rt = 0.55.
메틸 2-(1-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)시클로부틸)아세테이트 (49).
화염-건조된 플라스크 내로 N,N-디이소프로필아민 (20.84 ml, 119 mmol, 2.2 당량) 및 THF (부피: 180 ml)를 충전하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (71.2 ml, 114 mmol, 2.1 당량)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. THF (20 mL) 중 메틸 아세테이트 (8.64 ml, 108 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 30분 후, THF (15 mL) 중 N-시클로부틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 48 (9.4 g, 54.2 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 SM의 소모 및 목적 생성물 형성을 나타내었다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 20분 동안 교반하였다. 물 및 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 2상 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 메틸 2-(1-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)시클로부틸)아세테이트 49를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 248.2, Rt = 0.68.
메틸 2-(1-아미노시클로부틸)아세테이트 (50).
메틸 2-(1-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)시클로부틸)아세테이트 49 (13.41 g, 54.2 mmol)를 디옥산 (30 mL) 중에 현탁시키고, 4 N HCl (27.1 ml, 108 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응이 완결되었다. 이 단계에서, 디옥산을 증발시키고, 잔류물을 3N HCl 중에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하였다. 수성 산성 층을 Na2CO3으로 염기성화시키고, 고체 NaCl롸 포화시키고, 이어서 DCM으로 추출하였다. DCM 층을 분리한 다음, 디옥산 중 4 N HCl (20 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시켜 목적 생성물 메틸 2-(1-아미노시클로부틸)아세테이트 50을 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 144, Rt = 0.38.
메틸 2-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)시클로부틸)아세테이트 (51).
메틸 2-(1-아미노시클로부틸)아세테이트 (8.66 g, 60.5 mmol, 1.0 당량)를 ACN (36 mL)/THF(3.6 mL) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (42.3 mL, 242 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸브로모아세테이트 (6.3 mL, 63.5 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 20시간 동안 교반하고, 그 후에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 다시 연화처리하였다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 메틸 2-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)시클로부틸)아세테이트 51을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. MH+ = 216.2, Rt = 0.47.
메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)시클로부틸)아미노)아세테이트 (52)
메틸 2-(1-((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)시클로부틸)아세테이트 51 (13.02g, 60.5 mmol, 1.0 당량)을 THF (60 mL) 및 NaHCO3 (포화) (60.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (13.64 mL, 91 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물 형성을 나타내었다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(1-(2-메톡시-2옥소에틸)시클로부틸)아미노)아세테이트 52의 4.544g을 목적 생성물로서 수득하였다. MH+ = 350.3, Rt = 0.93.
5-벤질 6-메틸 7-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-5,6-디카르복실레이트 (53).
-10℃에서 톨루엔 (50 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (1.970 g, 17.56 mmol, 1.3 당량)의 현탁액에 톨루엔 (30 mL) 중 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)시클로부틸)아미노)아세테이트 52 (4.544 g, 13.01 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, AcOH를 사용하여 pH = 4로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 5-벤질 6-메틸 7-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-5,6-디카르복실레이트 53의 2.55 g을 주요 생성물로서 수득하였다. MH+ = 318.2, Rt = 0.93.
6'-벤질 7'-메틸 2'-(메틸티오)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 (54).
5-벤질 6-메틸 7-옥소-5-아자스피로[3.4]옥탄-5,6-디카르복실레이트 53 (2.55 g, 8.04 mmol)을 DMF-DMA (28.7 g, 241 mmol, 30 당량) 중에 용해시키고, 혼합물을 85℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, DMF (부피: 20.09 ml)로 희석한 다음, 아세트산칼륨 (2.366 g, 24.11 mmol, 3.0 당량) 및 이어서 S-메틸이소티오우로늄 술페이트 (3.36 g, 12.05 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 1시간 후 LCMS는 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 6'-벤질 7'-메틸 2'-(메틸티오)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 54의 1.81 g을 점착성 시럽으로서 수득하였다. MH+ = 400.3, Rt = 1.08.
6'-벤질 7'-메틸 2'-(메틸술포닐)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 (55).
6'-벤질 7'-메틸 2'-(메틸티오)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 54 (1.8105 g, 4.53 mmol, 1.0 당량)를 DMF (15.11 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 옥손 (6.97g, 11.33 mmol, 2.5 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, LCMS는 목적 생성물 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 물로 세척하였다. 수성 세척액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc에 이어서 20-80% EtOAc)에 의해 정제하여 6'-벤질 7'-메틸 2'-(메틸술포닐)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 55의 1.66g을 목적 생성물로서 수득하였다. MH+ = 432.2, Rt = 0.89.
6'-벤질 7'-메틸 2'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 (56).
6'-벤질 7'-메틸 2'-(메틸술포닐)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 55 (682.8 mg, 1.583 mmol)를 DMF (부피: 4 ml) 및 2-프로판올 (부피: 0.500 ml) 중에 용해시켰다. 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (800 mg, 7.91 mmol, 4.0 당량)을 다음에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 가열하였다. 3시간 후, LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 6'-벤질 7'-메틸 2'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 56을 무색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 453.3, Rt = 0.93.
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6',7'-디히드로스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-2'-아민 (57).
6'-벤질 7'-메틸 2'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6',7'(7'H)-디카르복실레이트 56 (716 mg, 1.583 mmol)을 6 N HCl (40 mL) 중에 현탁시키고, 100℃로 가열하였다. 3시간 후, 완전한 탈보호 및 탈카르복실화가 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 추출한 다음, 산성 수성 층을 고체 Na2CO3을 사용하여 pH = 10으로 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6',7'-디히드로스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-2'-아민 57의 412 mg을 황색빛-갈색 고체로서 수득하였다. MH+ = 261.3, Rt = 0.37.
(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6'(7'H)-카르복스아미드 (58).
플라스크 내로 포스겐 (톨루엔 중 15%) (32.9 μl, 0.313 mmol, 1.1 당량) 및 DCM (부피: 3 mL, 비율: 1.000)을 충전하고, 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (91 μl, 0.521 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 다음, 5분 후, DCM (3 mL) 중 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6',7'-디히드로스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-2'-아민 57 (67.8 mg, 0.260 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 포스겐 (톨루엔 중 15%) (32.9 μl, 0.313 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 다음, 5분 후, 카르바모일 클로라이드 중간체의 형성은 LCMS에 의해 완결된 것으로 여겨졌다. 물을 첨가하고, 카르바모일 클로라이드 중간체를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (136 μl, 0.781 mmol, 3.0 당량)에 이어서 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 (71.5 mg, 0.521 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 다음 날 아침, LCMS는 SM의 완전한 소모를 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO (3 mL) 중에 용해시키고, 3개 바이알 내로 분할하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)스피로[시클로부탄-1,5'-피롤로[3,4-d]피리미딘]-6'(7'H)-카르복스아미드 58을 황색빛 백색 무정형 고체로서 TFA 부가물의 형태로 수득하였다.
실시예 8
교반용 막대가 구비된 바이알 내로 9 (30.0 mg, 0.121 mmol, 1.0 당량) 및 디클로로메탄 (1.0 mL)을 충전하였다. 용액에 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.180 mmol, 1.5 당량)에 이어서 벤질이소시아네이트 (0.015 mL, 0.121 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 두고, 이어서 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 부가물로서 수득하였다. MH+ = 382.3, Rt = 0.65.
실시예 9
1-tert-부틸 2-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (61).
1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (60) (8.00 g, 32.6 mmol)를 DMF (17 mL) 중에 용해시킨 다음, ImH (이미다졸, 4.44 g, 65.2 mmol)에 이어서 TBSCl (7.37 g, 48.9 mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 정량적 수율을 추정하였다. MH-100+ = 260.2, Rt = 0.47 및 0.49.
tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (62).
1-tert-부틸 2-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (11.72 g, 32.6 mmol)를 THF (82 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 LiBH4 (22.82 ml, 45.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 다음 날 아침, 반응 혼합물을 물의 적가로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 정량적 수율로 수득하였다. MH-56+ = 276.5, Rt = 1.11.
tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (63).
tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.81g, 32.6 mmol)를 DCM (66 mL) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (9.09 ml, 65.2 mmol)을 첨가하고, 최종적으로, MsCl (3.30 ml, 42.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온되도록 두었다. 다음 날 아침, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기 층을 1 N HCl 및 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 13.1 g을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다. MH-56+ = 354.2, Rt = 1.15.
tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (64).
tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (11.28 g, 27.5 mmol)를 THF (100 mL) 중에 용해시킨 다음, 슈퍼-히드라이드 (82.5 mL, 82.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 잔류물을 정량적 수율로 수득하였으며, 이 잔류물을 후속 반응에 그대로 사용하였다. MH-56+ = 260.7, Rt = 1.32, 1.33.
tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (65).
상기로부터의 tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 THF (80 mL) 중에 용해시키고, TBAF (65.2 ml, 65.2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-60% EtOAC/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 4.35g을 무색 시럽으로서 수득하였다. MH+ = 202.2, Rt = 0.62.
tert-부틸 2-메틸-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (66).
tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.35 g, 21.61 mmol)를 DCM (108 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 (8.17 g, 97 mmol)에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (13.75 g, 32.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 추가의 DMP (10.0 g)를 5시간 후에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3에 이어서 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 발포가 그친 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
(Z)-tert-부틸 3-((디메틸아미노)메틸렌)-2-메틸-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (67).
tert-부틸 2-메틸-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.987 g, 14.99 mmol)를 DMF-DMA (20.07 ml, 150 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 후에 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 엔아미논을 수득하였으며, 이를 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 및 이어서 물 및 이어서 염수로 세척하고, 최종적으로 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 255.1, Rt = 0.67.
tert-부틸 5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (68).
(Z)-tert-부틸 3-((디메틸아미노)메틸렌)-2-메틸-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (14.99 mmol)를 DMF (30 mL) 중에 용해시키고, 아세트산칼륨 (4.41 g, 45.0 mmol)에 이어서 S-메틸이소티오우로늄 술페이트 (6.26 g, 22.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 3회 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MH+ = 282.0, Rt = 0.94.
tert-부틸 5-메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (69).
tert-부틸 5-메틸-2-(메틸티오)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (2.528 g, 8.98 mmol)를 DMF (29.9 mL) 중에 용해시키고, 옥손 (13.81, 22.46 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 다음 날 아침, 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 3회 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 314.0, Rt = 0.71.
tert-부틸 5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (70).
tert-부틸 5-메틸-2-(메틸술포닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (1.03 g, 3.29 mmol)를 NMP (6.0 mL) 중에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.87 ml, 16.43 mmol)을 첨가하고, 이후에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1.164 g, 11.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 밀봉하고, 150℃에서 60분 동안 가열하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 3회 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 335.2, Rt = 0.70.
5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 (71).
상기로부터의 tert-부틸 5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 MeOH (8 mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 4 N HCl (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM 중에 용해시키고, 포화 Na2CO3으로 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 유리 염기 부가물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. MH+ = 235.1, Rt = 0.27.
N-((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)-5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복스아미드 (72).
5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 (125 mg, 0.534 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.601 mmol)에 이어서 (R)-1-클로로-3-(1-이소시아네이토에틸)벤젠 (116 mg, 0.640 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 그대로 두고, 실리카 상에 로딩하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물 (103.2 mg)을 수득하였다.
실시예 10
(Z)-N-(시클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (73).
교반용 막대 및 환류 응축기가 구비된 화염 건조 플라스크 내로 라세미-t-부틸술핀아미드 (5.01 g, 41.4 mmol), 시클로프로판카르브알데히드 (2.9 g, 41.4 mmol) 및 이어서 THF (83 ml)를 충전하고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 다음 날 아침, 반응 혼합물을 염수 (100 mL)에 붓고, 슬러리를 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 슬러리를 여과하고, EtOAc (200 mL)로 세척하고, 여과물을 분리 깔때기에 충전하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MH+ = 174, Rt = 0.64.
메틸 5-시클로프로필-5-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-옥소펜타노에이트 (74).
NaHMDS (102 mL, 102 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 다음, 메틸 아세테이트 (8.09 mL, 102 mmol)를 적가하고, 용액을 1시간 동안 -78C에서 교반하였다. 이어서, THF (20 mL) 중에 용해시킨 (Z)-N-(시클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.52 g, 20.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하였고, 이에 따라 LCMS는 부분입체이성질체의 혼합물로서의 목적 생성물의 형성을 나타내었다 (LCMS MH+ = 290, 주요 부분입체이성질체로서 0.65 및 부수적 입체이성질체로서 0.60). 반응물을 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 포화 NaHCO3에 이어서 염수 로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 2.45 g을 수득하였다. MH+ = 290.1, Rt = 0.60, 0.65.
메틸 5-시클로프로필-2-디아조-5-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-옥소펜타노에이트 (75).
메틸 5-시클로프로필-5-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-옥소펜타노에이트 (2.451 g, 8.47 mmol)를 ACN (아세토니트릴, 42 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (3.54 ml, 25.4 mmol)에 이어서 4-(아지도술포닐)벤조산 (2.117 g, 9.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 포화 NaCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 디아조 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. MH+ = 360.7, Rt = 0.74.
이들 방법을 사용하여 하기 표에 있는 것들을 비롯한 본 발명의 화합물을 제조하였다. 표에서의 각 화합물은 본 발명의 바람직한 실시양태이다. 표에서의 화합물 번호는 상기 실시예에 사용된 넘버링에 상응하는 것은 아니지만, 대부분의 화합물에 대해 사용된 합성 방법은 표에 나타내었다.
<표 1>
실시예 12. 생물학적 시험 방법
활성화된 ERK2 단백질의 생산:
활성화된 ERK2 단백질은 구성적 활성 형태의 MEK1과의 공동-발현에 의해 곤충 세포에서 생성되었다. ERK2 단백질을 발현시키고, nHis-PreScission-ERK2 태그부착된 단백질로서 정제하고, 이어서 단백질분해적으로 전장 야생형 단백질로 프로세싱하였다. 생성된 ERK2 단백질은 인산화 상태의 혼합물이었다. 이중-인산화된 ERK2 단백질은 혼합물로부터 모노-Q 칼럼 분리에 의해 정제하였다.
활성화된 ERK2 키나제 검정:
활성화된 ERK2에 대한 화합물은 비오티닐화 ERKtide 펩티드 기질 ([비오틴] -AHA-K-R-E-L-V-E-P-L-T-P-S-G-E-A-P-N-Q-A-L-L-R- [NH2], EGF 수용체로부터 유래된 펩티드 서열: 서열 1)의 ERK2-촉매화된 인산화를 측정하는 키나제 검정을 사용하여 결정하였다. 검정은 50 mM HEPES [pH 7.5], 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트윈(Tween)-20, 0.05% BSA 중에서 0.25 nM ERK2, 200 nM ERKtide 펩티드 및 35 μM ATP (모든 농도는 반응물 중 최종 농도임)를 총 부피 10.25 μL로 사용하여 수행하였다. 16-포인트, 하프-로그 희석 시리즈의 화합물을 41x 최종 농도에서 IC50 곡선을 생성하는데 사용하였다. 화합물 희석물 시리즈를 100% DMSO 중에 제조하였다. ERK2를 30분 동안 주위 온도에서 화합물과 함께 예비인큐베이션하였다. 반응을 ERKtide 펩티드 및 ATP의 기질 칵테일을 첨가함으로써 개시하고, 주위 온도에서 2-3시간 동안 진행하도록 하였다. 반응을 100 mM 트리스(Tris)-Cl [pH 7.5], 25 mM EDTA, 0.01% 트윈 20, 10 μg/mL의 알파스크린(AlphaScreen) 단백질 A 수용자 비드, 10 μg/mL의 스트렙타비딘 공여자 비드 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 매사추세츠주 월섬), 및 1.4 μg/mL 포스포-EGF 수용체 (Thr669) 항체 (Cat # 3056, 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 매사추세츠주 댄버)로 이루어진 2x 정지 완충제 10 μL를 첨가함으로써 종결시켰다. 종결 반응물을 암실에서 밤샘 인큐베이션 후에 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision Multilabel Plate Reader) (퍼킨엘머, 매사추세츠주 월섬) 상에서 판독하였으며, 여기 및 방출 파장은 각각 680 nm 및 570 nm로 설정하였다. IC50 값을 4-파라미터 피트를 사용하여 결정하였다. 표 2는 이 검정 방법을 사용하여 생성된 표 1의 화합물에 대한 생물학적 시험 데이터를 제공한다.
표 2는 상기 시험 방법을 사용하여 생성된 표 1의 화합물에 대한 생물학적 시험 데이터를 제공한다.
<표 2>
하기 표 3은 RSK의 억제에 대해 시험된 화합물을 열거하고; IC50 값은 마이크로몰 단위이고, 각각 RSK1 및 RSK2의 억제를 지칭한다. 다수의 측정이 이루어지는 경우에, 각각의 값이 보고된다.
<표 3> RSK1 및 RSK2에 대한 시험관내 활성.
비교 실시예
R1 및 R2가 둘 다 H인 화합물은 이들 위치에서 적어도 1개의 비-수소를 갖는 본원에 기재된 화합물보다 ERK의 억제제로서 훨씬 덜 활성인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 하기 화합물은 단지 R1 및 R2에 상응하는 위치에서의 메틸 기의 부재에 의해서만 화합물 번호 23과 상이하다.
이 화합물은 ERK2에 대해 0.36 uM의 IC50을 나타내었고, 한편 화합물 23은 ERK2에 대해 0.014 uM의 IC50을 가지며, 매우 유사한 모노-메틸 화합물 번호 170 (이는 페닐 고리 상에 Cl을 가짐)은 ERK2에 대해 0.0015의 IC50을 갖는다. 따라서, R1 또는 R2에서 H 이외의 적어도 1개의 치환기를 갖는 것은 ERK 활성을 크게 증진시킨다.
Claims (36)
- 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IA>
상기 식에서,
R1은 H, COOR', 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이며, 단 R1 및 R2는 둘 다 H인 것은 아니거나;
또는 R1 및 R2는 함께 3-6원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S를 고리원으로서 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성할 수 있고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
Y는 NR6이고, 여기서 R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나; 또는 R6 및 L은 이들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 고리원으로서 임의로 함유하는 5-7원 헤테로시클릭 기를 형성하고, -L2-Z, 및 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디-(C1-4 알킬)아미노로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되고;
L은 결합, 또는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, C5-6 헤테로아릴 또는 C4-7 헤테로시클릭 고리이고;
L2는 결합, -(CR3R4)1-2- , -SO2- 및 -SO2-CR3R4-로부터 선택된 2가 링커이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 또는 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R3, R4, 또는 함께 C3-5 시클로알킬을 형성하는 R3 및 R4를 치환하는 3개 이하의 기는 Me, Et, CF3, F, Cl, 히드록시, 메톡시, 옥소, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되고;
Z는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 임의로 치환된 5-10원 아릴, 아릴-(C1- 4)알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이거나; 또는 Y가 NR6인 경우에, Z는 임의로 R6과 함께 Me, Et, CF3, F, Cl, 히드록시, 메톡시, 옥소, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환될 수 있는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
X는 결합 또는 NR5이고;
R5는 H, 또는 C1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릭 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
W는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭, 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에 대한 임의적인 치환기는 할로, 옥소, CN, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, (C1- 4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C1-4 아실아미노, COOR# 또는 CONR# 2로부터 선택되고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 H, 또는 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, -S(O)q(C1-4)알킬, -S(O)q(C1-4)할로알킬, -S(O)q(C3-6)시클로알킬, -S(O)qAr 및 -OAr이고,
동일한 원자 상의 또는 인접한 직접 연결된 원자 상의 이들 치환기 중 2개는 고리화하여 3-6원 시클로알킬 고리, 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, CN, 히드록시, 옥소 (단, 페닐 상에서는 아님), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, --O-G, -COOG 및 -C(O)-G로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 고리에 대한 임의적인 치환기는 독립적으로 C1-4 알킬 및 -(CH2)m-T로부터 선택되고, 여기서 각각의 T는 아미노, 할로, CN, 히드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, (C1- 4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C1-4 아실아미노, C3-6 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로아릴; C1-4 알킬 및 옥소로부터 선택된 1-2개의 기로 치환된 4-7원 헤테로시클릴; C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 1-2개의 기로 치환된 5-6원 헤테로아릴; -S(O)p(C1-4)알킬, -S(O)p(C1-4)할로알킬, -S(O)p(C3-7)시클로알킬, Ar, -S(O)pAr, -OAr, COOR", CONR"2, --NR"C(O)R" 및 -NR"C(O)OR"로부터 선택되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고,
여기서 m은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
동일한 원자 상의 또는 인접한 직접 연결된 원자 상의 이들 치환기 중 2개는 고리화하여 3-6원 시클로알킬 고리, 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리는 할로, CN, 히드록시, 옥소 (단, 페닐 상에서는 아님), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, --O-G, -COOG 및 -C(O)-G로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ar은 독립적으로 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐이다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -(CR3R4)1-2- 또는 -SO2-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 CR3R4이고, 여기서 R4가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬 또는 C4-7 헤테로시클릭 고리인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L이 시클로프로판 고리 또는 피페리딘 고리인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 페닐, 시클로헥실 및 피리디닐 고리로부터 선택된 임의로 치환된 고리인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 임의로 치환된 피페리딘 또는 테트라히드로피란 고리인 화합물.
- 제1항에 있어서, W가, 할로, R, CN, -(CH2)0- 2NR'2, -OR', -SO2R, -SO2Ph로 이루어지고 또한 W가 방향족이 아닌 경우에는 옥소 (=O)를 포함하는 군으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R이 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; 각각의 R'가 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고, 동일한 원자에 부착되어 있는 2개의 R'가 임의로 고리화하여 5-6원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고; Ph가 할로, C1-4 알킬, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물. - 제1항에 있어서, Z에 대한 임의적인 치환기가 할로, R, CN, -(CH2)0- 2NR'2, -OR', -SO2R 및 -SO2Ph로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z가 방향족이 아닌 경우에는 옥소 (=O)일 수 있고;
여기서 각각의 R이 독립적으로 C-(CH2)0- 2NR'2, 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C-(CH2)0-2NR'2, 할로알킬이고; 각각의 R'가 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고, 동일한 원자에 부착되어 있는 2개의 R'가 임의로 고리화하여 5-6원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고; Ph가 할로, C1-4 알킬, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
상기 식에서, R3은 Me, Et, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 또는 -CH2OH이고;
R4는 H 또는 Me이거나,
또는 R3 및 R4는 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R10은 개별적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 아실아미노, CONH2 및 CONH(C1-4)알킬로부터 선택된다. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W가 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, W가 테트라히드로피라닐 또는 피리디닐인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, W가 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 시클로알킬 고리인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
상기 식에서, R10은 할로, 옥시, COOR, CONR2, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-SO2-, C1-4 알콕시, 및 3개 이하의 할로, 히드록시, 메톡시 및/또는 메틸술포닐 기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 임의적인 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. - 제17항에 있어서, L2가 -SO2- 또는 CH2인 화합물.
- 표 1에서의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제23항에 있어서, 흑색종, 유방암, 폐암, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 결장암, 표피 암종, 여포성 암종, 비뇨생식기암, 교모세포종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 간세포암, 두경부암, 신장암, 소세포 또는 비소세포 폐암과 같은 폐암, AML 또는 CML과 같은 백혈병, 다발성 골수종, 림프성 장애, 흑색종을 비롯한 피부암, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 고환암 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제20항에 있어서, 공동-치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 공동-치료제가 항암제, 진통제, 항염증제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 또는 제27항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물.
- 하기 화학식의 화합물을 제공하고;
(상기 식에서, G는 -OR14 또는 -NR14R15이고, 여기서 R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 티오모르폴린으로부터 선택된 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)
이 화합물을 화학식 Q-C(=NH)-NH2의 구아니딘 유도체 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 것
(상기 식에서, Q는 R16-S- 또는 R17-NH-이고,
여기서 R16은 C1-4 알킬이고, R17은 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
R11은 H, CN, COOR', CONR'2, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R12는 H, CN, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나;
또는 R11 및 R12는 함께 3-6원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S를 고리원으로서 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성할 수 있고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
R*는 H 또는 C1-4 알킬임)
을 포함하는, 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. - 제30항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 제공하고;
(상기 식에서, R11, R12 및 R*는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 3-6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, PG는 질소 보호기임)
이 화합물을 포르밀화 시약과 접촉시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 것
(상기 식에서, G는 C1-4 알콕시 또는 디(C1-4)알킬아미노임)
을 추가로 포함하는 방법. - 하기 화학식의 화합물을 제공하고;
(상기 식에서, Q는 R16-S-이고, 여기서 R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 C1-4 알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 3-6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함)
시클릭 아민을 아실화하여 하기 화학식의 화합물
(상기 식에서, LG는 이탈기, 예컨대 할로임)
또는 하기 화학식의 화합물
(상기 식에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
L은 결합, 또는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬 또는 C3-4 헤테로시클릭 고리이고;
Z는 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는 임의로 치환된 5-6원 아릴, 아릴-(C1- 4)알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리임)
을 형성하는 것
을 포함하는, 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. - 제32항에 있어서, 기 -SR16을 산화시켜 -SO2R16을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-4 알킬이고,
PG는 질소 보호기이고;
Q는 R16-S(O)0-2- 또는 W-X-이고, 여기서 R16은 C1-4 알킬이고;
X는 결합 또는 NR5이고, 여기서 R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
W는 할로, C1-4 알킬, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 기이다. - 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이고;
Q는 R16-S- 또는 W-X-이고, 여기서 R16은 C1-4 알킬이고;
X는 결합 또는 NR5이고, 여기서 R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
W는 할로, C1-4 알킬, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4-7원 헤테로시클릭 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 기이다. - 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, G는 -OR14 또는 -NR14R15이고,
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이거나,
또는 R14 및 R15는 NR14R15 내의 N과 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 티오모르폴린으로부터 선택된 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
PG는 C1-6 아실, C1-6 알콕시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된 질소 보호기이다.
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