KR20080109085A - Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ119) 작용제로서의 아제티딘 유도체 - Google Patents

Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ119) 작용제로서의 아제티딘 유도체 Download PDF

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매튜 콜린 토르 파이프
윌리엄 가트렐
크리스텔 마리 라사미송
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프로시디온 리미티드
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 GPR119의 작용제이고, 당뇨병의 치료에 유용하며, 포만감의 말초 조절제로서, 예를 들면, 비만 및 대사 증후군의 치료에 유용하다.
아제티딘 유도체, GPR119의 작용제, 당뇨병, 비만, 대사 증후군

Description

Ｇ-단백질 결합 수용체(ＧＰＲ119) 작용제로서의 아제티딘 유도체 {Azetidine derivatives as G-protein coupled receptor (GPR119) agonists}
본 발명은 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 작용제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비만 치료, 예를 들어, 포만감의 조절제로서, 대사 증후군 치료 및 당뇨병 치료에 유용한 GPR119의 작용제에 관한 것이다.
비만은 신체 크기에 비해 과도한 지방 조직 질량을 특징으로 한다. 임상적으로, 체지방 질량은 체질량지수(BMI; 체중(kg)/키(m)2) 또는 허리 둘레로 측정한다. BMI가 30 초과이면 비만인으로 분류되며, 과체중인 의학적 결과로 확립되었다. 특히 복부 체지방의 결과로서의 체중 증가는 당뇨병, 고혈압, 심장 질환, 및 관절염, 뇌졸중, 담낭 질환, 근육 및 호흡기 이상, 요통 및 심지어 특정 암과 같은 많은 기타 건강 상태 합병증에 대한 위험을 증가시키는 것으로 의약적 관점에서 꽤 오랫동안 인정되어 왔다.
비만 치료에 대한 약리학적 접근은 주로 에너지 섭취와 소비 사이의 균형을 변경시킴으로써 지방 양을 감소시키는 것과 관련이 있다. 많은 연구를 통해, 비만증과 에너지 항상성 조절에 관여하는 뇌 회로 사이의 관계가 명확히 확립되었다. 직접 및 간접적 증거는 많은 신경펩티드 경로(예를 들면, 신경펩티드 Y 및 멜라노 코르틴)외에 세로토닌성, 도파민성, 아드레날린성, 콜린성, 엔도칸나비노이드, 오피오이드 및 히스타민성 경로가 에너지 섭취 및 소비의 중추 조절에 연관된다는 것을 시사한다. 시상하부 중추는 또한 체중 유지 및 비만 정도에 관여하는 말초 호르몬, 예를 들어, 인슐린 및 렙틴, 및 지방 조직 유도된 펩티드를 감지할 수 있다.
인슐린 의존성 I형 당뇨병 및 인슐린 비의존성 II형 당뇨병과 관련된 병태생리를 목적으로 하는 약물은 많은 잠재적 부작용을 가지며, 높은 비율의 환자에서 이상지질혈증 및 과혈당증을 적절히 해결하지 못한다. 치료는 식이요법, 운동, 혈당저하제 및 인슐린을 사용하여, 빈번히 환자 개인의 필요에 초점을 맞추지만, 신규한 항당뇨병제, 특히 더 적은 부작용으로 더욱 양호하게 허용될 수 있는 신규한 항당뇨병제가 여전히 요구되고 있다.
유사하게, 대사 증후군(증후군 X)은 관상동맥 질환의 위험이 높은 사람에서 발생하며, 중추 비만(복부 영역에서의 과도한 지방 조직), 글루코즈 불내성, 높은 트리글리세라이드, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 고혈압을 포함한 군집의 위험 인자를 특징으로 한다. 심근허혈 및 미세혈관 질환은 치료되지 않거나 불충분하게 조절된 대사 증후군과 관련된 확립된 병적 상태이다.
신규한 항비만제 및 항당뇨병제, 특히 더 적은 부작용으로 더욱 양호하게 허용되는 약제가 여전히 요구되고 있다.
GPR119(이전에는 GPR116이라고 함)는 사람 및 래트 수용체 둘 다를 기재하고 있는 국제 공개공보 제WO 00/50562호, 마우스 수용체를 기재하고 있는 미국 특허 제6,468,756호에서 SNORF25로 동정된 GPCR이다(등록 번호: AAN95194(사람), AAN95195(래트) 및 ANN95196(마우스)).
사람에서, GPR119는 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 발현된다. 사람 GPR119 수용체의 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병 치료의 표적으로서 이의 잠재적 효능을 나타낸다.
국제 공개공보 제WO2005/061489호, 제WO2006/070208호, 제WO2006/067532호는 GPR119 수용체 작용제로서의 헤테로사이클릭 유도체를 기재하고 있다. 국제 공개공보 제WO2006/067531호는 GPR119 수용체 작용제를 기재하고 있다. 본 출원의 우선일 이후에 공개된 국제 공개공보 제WO2007/003960호, 제WO2007/003961호, 제WO2007/003962호 및 제WO2007/003964호는 또한 GPR119 수용체 작용제를 기재하고 있다.
본 발명은 당뇨병의 치료 및 포만감의 말초 조절제로서, 예를 들어, 비만 및 대사 증후군의 치료에 유용한 GPR119의 작용제에 관한 것이다.
발명의 요약
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 GPR119의 작용제이며, 당뇨병의 치료 및 포만감의 말초 조절제로서, 예를 들어, 비만 및 대사 증후군의 치료에 유용하다:
Figure 112008078057256-PCT00001
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008078057256-PCT00002
위의 화학식 I에서,
W는 CR2 또는 질소이고;
V 및 X는 각각 독립적으로 CR3 또는 질소이고; U 및 Y는 각각 독립적으로 CR4 또는 질소이며, 단, U, V, W, X 및 Y 중의 3개 이하는 질소이고;
R1은 페닐, 나프틸, 6원 내지 10원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클릴, C3-8 사이클로알킬, 2,3-디하이드로벤조푸릴 또는 C3-8 알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, C(O)NR9R10, C(O)R6, S(O)nR6, SO2NR9R10, NR11C(O)NR9R10, (CH2)mOR5, (CH2)m페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 치환체 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 자체로 하나 이상의, C1-4 알콕시, 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, C(O)NR9R10, C(O)R6, S(O)nR6, SO2NR9R10, NR11C(O)NR9R10 또는 (CH2)mOR5 그룹으로 치환될 수 있고;
R2, R3 및 R4는 수소, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10, NR11C(O)NR9R10, C(O)R6, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10, C(O)R6, NR11C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있거나;
R2와 R3 그룹 또는 R3과 인접 R4 그룹은 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)R6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mNR7R8 또는 (CH2)m페닐이고, 여기서, 페닐 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있으며;
R6은 하이드록시 또는 NR7R8로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
R7 및 R8은 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 하이드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
R9 및 R10은 수소, 및 하이드록시 또는 NR7R8로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 함께, 하이드록시 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R11은 수소 또는 메틸이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, W가 CR2이고, V 및 X가 CR3이며, U 및 Y가 CR4인 경우, R1은 페닐 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴에 의해 질소 상에서 치환된 피페리딘-4-일이 아니다.
언급할 수 있는 화합물의 특별한 그룹은 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008078057256-PCT00003
위의 화학식 II에서,
W는 CR2 또는 질소이고;
V 및 X는 각각 독립적으로 CR3 또는 질소이고; U 및 Y는 각각 독립적으로 CR4 또는 질소이며, 단, U, V, W, X 및 Y 중의 3개 이하는 질소이고;
R1은 페닐, 나프틸, 6원 내지 10원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클릴, C3-8 사이클로알킬, 2,3-디하이드로벤조푸릴 또는 C3-8 알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)m페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 치환체 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 자체로 하나 이상의 C1-4 알콕시 그룹으로 치환될 수 있고;
R2, R3 및 R4는 수소, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)R6, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있거나;
R2와 R3 그룹 또는 R3과 인접 R4 그룹은 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)m페닐 또는 (CH2)mNR7R8이고;
R6은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
R7 및 R8은 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 수소, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 함께 하이드록시로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테 로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, W가 CR2이고, V 및 X가 CR3이며, U 및 Y가 CR4인 경우, R1은 페닐 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴에 의해 질소 상에서 치환된 피페리딘-4-일이 아니다.
특히 중요한 하위그룹의 화합물 중의 하나는 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008078057256-PCT00004
위의 화학식 III에서,
V 및 X는 각각 독립적으로 CR3 또는 질소이고; U 및 Y는 각각 독립적으로 CR4 또는 질소이며, 단, U, V, X 및 Y 중의 3개 이하는 질소이고;
R1은 페닐, 나프틸, 6원 내지 10원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클릴, C3-8 사이클로알킬, 2,3-디하이드로벤조푸릴 또는 C3-8 알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)m페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 치환체 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 자체로 하나 이상의 C1-4 알콕시 그룹으로 치환될 수 있고;
R2는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)R6, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, S(O)nR6 및 C(O)R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)R6, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN 또는 S(O)nR6으로 임의로 치환될 수 있거나;
R2 및 R3 그룹은 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)m페닐 또는 (CH2)mNR7R8이고;
R6은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
R7 및 R8은 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 수소, 및 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 함께 하이드록시로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, W가 CR2이고, V 및 X가 CR3이며, U 및 Y가 CR4인 경우, R1은 페닐 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴에 의해 질소 상에서 치환된 피페리딘-4-일이 아니다.
화학식 I 및 II의 화합물의 분자량은 적합하게는 800 미만, 특히 600 미만, 특별히 500 미만이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, U, V, W, X 및 Y 중 어느 것도 질소가 아니다. 본 발명의 제2 양태에서, U, V, W, X 및 Y 중의 하나, 예를 들면, X 또는 대안적으로 Y가 질소이다. 본 발명의 제3 양태에서, U, V, W, X 및 Y 중의 2개, 예를 들면, X와 Y, U와 Y, V와 X 또는 X와 U가 질소이다. 본 발명의 제4 양태에서, U, V, W, X 및 Y 중의 3개, 예를 들면, X, Y 및 U, 또는 X, Y 및 V가 질소이다.
R1은 적합하게는 페닐, 피리딜 또는 C3-8 알킬, 특히 페닐이고, 이들은 상기한 바와 같은 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환된다. R1이 치환되는 경우, 1 또는 2개의 그룹으로 치환되는 것이 적합하다. 특히 중요한 R1 치환체 그룹은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시 및 트리플루오로메톡시이다.
R2는 적합하게는 페닐 또는 6원 헤테로아릴 그룹이며, 이들은 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 적합하게는, 치환되는 경우, R2 그룹은 1 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 특히 중요한 R2 치환체 그룹은 (CH2)mCN, 예를 들면, CN 및 S(O)nR6이다.
R3은 적합하게는 수소, C1-4 알킬 또는 할로, 특히 수소이다.
R4는 적합하게는 수소, C1-4 알킬 또는 할로, 특히 수소이다.
R5는 적합하게는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 (CH2)m페닐이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R6은 C1-4 알킬이다. 본 발명의 제2 양태에서, R6은 하이드록실로 치환된 C1-4 알킬이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 본 발명의 제2 양태에서, R9 및 R10은 함께 하이드록시로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
m은 적합하게는 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이다.
n은 적합하게는 1 또는 2이다.
적합하게는 X 및 V는 각각 독립적으로 N 또는 CR3, 예를 들면, N 및 N; CR3 및 CR3; 또는 N 및 CR3이며, 여기서, R3은 수소, C1-4 알킬 또는 할로, 특히 수소이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R2 및 R3 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환된 융합 된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성한다(예를 들면, R2 및 R3 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5 또는 S(O)nR6으로 임의로 치환된 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성한다). 본 발명의 또다른 양태에서, R2 및 R3 그룹은 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성하지 않는다.
각 변수에 대한 바람직한 그룹은 일반적으로 각 변수에 대해 각각 상기 열거되어 있으며, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 수개 또는 각 변수가, 각 변수에 대해 바람직한, 더욱 바람직한 또는 특히 바람직한 나열된 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직하게, 더욱 바람직하게 및 특히 바람직하게 나열된 그룹의 모든 조합을 포함하고자 한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 실시예에 포함되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본원에 사용된 "알킬" 뿐 아니라, 예를 들어, 알케닐, 알키닐 등과 같은 접두사 "알크"를 갖는 기타 그룹은 다른 언급이 없다면, 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸), 펜틸, 예를 들면, n-펜틸, 2-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. "알케닐", "알키닐" 등의 용어는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가진 탄소 쇄 를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로원자, 특히 불소원자로 치환된 알킬 그룹, 예를 들면, CH2F, CHF2 및 CF3를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는 카보사이클을 의미하며, 모노사이클릭 포화 및 부분 포화 카보사이클을 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 부분 포화 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로헥센을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 전형적으로 총 3 내지 8개, 예를 들면, 3 내지 6개의 환 탄소원자를 함유할 것이다.
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함하며, 특히 페닐이다.
다른 언급이 없다면, 용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원 모노사이클릭 포화 및 부분 포화 환을 포함한다. 헤테로사이클릭 환의 예로는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 피롤리딘, 피페리딘, [1,3]디옥산, 옥사졸리딘, 피페라진, 모르폴린 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 환의 또다른 예로는 황 함유 환의 산화 형태를 포함한다. 따라서, 테트라하이드로티오펜 1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란 1-옥사이드 및 테트라하이드로티오피란 1,1-디옥사이드도 헤테로사이클릭 환으로 간주된다.
다른 언급이 없다면, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S으로부터 선택된 4개 이 하의 헤테로원자를 포함하는 모노-및 바이사이클릭 5원 내지 10원, 예를 들어, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 환을 포함한다. 당해 헤테로아릴 환의 예로 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이 페닐 또는 기타 헤테로방향족 그룹에 융합된 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹을 포함한다. 당해 바이사이클릭 헤테로방향족 환의 예로 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 푸린이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 이로써 부분입체이성체 및 광학이성체를 야기할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체이성체 뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수한 분리된 에난티오머, 모든 가능한 기하이성체 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 화학식 I은 특정 위치에서 입체 구조를 한정하지 않고서 나타내어져 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가로, 입체이성체의 혼합물 뿐만 아니라 분리된 특정 입체이성체를 또한 포함한다. 당해 화합물을 제조하기 위해 사용된 합성 공정 과정 동안 또는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 공정 사용시, 상기 과정의 생성물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 호변이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 혼합물을 포함하며, 다만, 특별히 도시되었거나 다른 언급이 있는 경우는 예외이다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 용매화물 또는 다형체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 유형은, 당해 용매가 약리학적으로 허용된다면 특별히 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 통상적으로 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염은, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제2구리 및 제1구리), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염 뿐만 아니라 사이클릭 아민 및 치환된 아민, 예를 들어, 천연 및 합성의 치환된 아민의 염을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 기타 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로마인, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 산 및 유기 산을 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 통상적으로 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 약제학적 용도가 목적이기 때문에, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 60% 이상, 더욱 적합하게는 75% 이상(예를 들면, 90% 또는 95%), 특히 98% 이상 순수한 형태로 제공된다(%는 중량 대 중량 기준이다).
화학식 I의 화합물은 아래에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 여기서, 변수 그룹은 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 특정 화합물은 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 아제티틴(1)은 시판품이거나, 문헌[참조: Syn. Comm, 33(24), 4297-4302; 2003]에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 아제티딘(2)는 화합물(1)을 탄소상 팔라듐의 존재하에 에탄올과 같은 용매 속에서 수소 공급원, 예를 들면, 트리에틸아민 및 포름산으로 처리하여 제조할 수 있다. 화합물(4)는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제를 사용한 알데히드(3)의 환원적 아민화에 의해 제조 할 수 있다. 하이드록시 그룹을 메탄설포닐과 같은 이탈 그룹으로 전환시켜 염기의 존재하에서 페놀(6)로 대체하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화합물(4)를 표준 기술에 의해 상응하는 페놀(6)과 미쓰노부 반응(Mitsonobu reaction)을 통해 직접 화학식 I의 아제티딘으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112008078057256-PCT00005
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 질소 보호 그룹, 이 경우에는 2,4-디메톡시벤질이 혼입된 아제티딘(8)을 활성화된 아제티딘(9)을 통해 화학식 10의 화합물로 전환시킬 수 있다. 표준 기술을 사용하여 질소 보호 그룹을 제거함으로써 화학식 11의 화합물을 수득한다. 화학식 11의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 알데히드(3)로 환원적 아민화하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112008078057256-PCT00006
또다른 화학식 I의 화합물을 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 화합물(4)를 염기의 존재하에 화합물(12)와 같은 2-할로피리딘과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 추가의 예에서, X가 할로겐인 경우, 용이하게 공지된 커플링 방법을 사용하여, 화합물(14)를 화학식 15의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜 화합물(16)을 수득할 수 있다.
Figure 112008078057256-PCT00007
페놀(19)은 반응식 4에 요약된 바와 같이 표준 스즈키 커플링 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 아릴 보론산 에스테르 또는 산(17)을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 속에서 적합한 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴할라이드(18) 와 커플링시킬 수 있다. 또는, 아릴할라이드에 하이드록시 치환체를 혼입시킬 수 있다. 헤테로방향족을 아릴 보론산 또는 아릴 할라이드로 대체할 수도 있다.
Figure 112008078057256-PCT00008
플루오로피리딘(22)은 반응식 5에 요약된 바와 같이 표준 스즈키 커플링 방법을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다. 따라서, 아릴 보론산 에스테르 또는 산(20)을 디할로피리딘, 예를 들면, 화합물(21)과 커플링시켜 플루오로피리딘(22)을 수득할 수 있다.
Figure 112008078057256-PCT00009
또다른 화학식 I의 화합물은 상기한 바와 유사한 방법 또는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 추가의 상세한 설명은 실시예에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 제조되거나, 적어도 2개, 예를 들면, 5 내지 1000개, 보다 바람직하게는 10 내지 100개의 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리(library)로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 과정을 사용하여, 조합적인 "혼합분리법(split and mix)"으로 또는 용액 또는 고체 상 화학을 사용한 다중 병렬 합성(multi parallel synthesis)으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 동안, 중간체 화합물 중의 불안정한 관능 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복시 및 아미노 그룹을 보호할 수 있다. 보호 그룹은 화학식 I의 화합물의 합성 중 어떠한 단계에서라도 제거할 수 있거나, 화학식 I의 최종 화합물에 존재할 수 있다. 각종 불안정한 관능 그룹을 보호할 수 있는 방식 및 생성된 보호된 유도체를 분해하는 방법에 대한 포괄적인 논의가, 예를 들면, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition]에 제공되어 있다.
앞서 정의한 바와 같은 신규한 중간체가 화학식 I의 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있으며, 따라서, 이것 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 비만 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 GPR119 작용제로서 유용하다. 이러한 용도를 위해, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물 형태로 투여될 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 비독성의 치료 학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
더욱이, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 비독성의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, GPR119를 조절함으로써, 예를 들어, 포만감을 조절하여 비만을 예방 또는 치료함으로써 질환을 치료하거나 또는 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 기타 치료 성분 또는 보조제를 임의로 포함할 수 있다. 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 상황에서 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 상태의 성질 및 중증도에 따라 좌우될 것이다. 약제학적 조성물은 통상적으로 단일 투여 형태로 제공될 수 있고 약제 분야에서 익히 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
실제로, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 활성 성분으로서 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 긴밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내를 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
따라서, 약제학적 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유한 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 이산 단위(discrete unit)로 제시될 수 있다. 또한, 조성물은 분말, 과립, 액제, 수성 액체 중의 현탁액, 비수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 전술한 통상의 투여 형태 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 약제 방법 중 하나로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 배합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합시킴으로써 제조된다. 이어서, 생성물을 목적하는 형태로 통상적으로 성형할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 병용되어 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들면, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이다. 기상 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등이 현탁액, 엘릭시르 및 액제와 같은 경구용 액체 제제를 형성하는 데 사용될 수 있고; 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 형성하는 데 사용될 수 있다. 투여하기 용이한 점 때문에, 정제 및 캡슐제가 경구 투여 단위로 바람직하고, 이에 따라 고체 약제학적 담체가 사용된다. 임의로, 정제는 표준 수성 및 비수성 기술로 피복될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 부가 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합되어 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태로 적합한 기계에서 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 각 정제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유하며, 각 카세제 또는 캡슐제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유한다.
예를 들어, 사람에게 경구 투여하기 위한 제형은, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 적합하고 통상적인 양의 담체 물질과 배합된 약 0.5mg 내지 약 5g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1mg 내지 약 2g, 전형적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 물 중의 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 추가로, 방부제가 미생물의 해 로운 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
주입 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱이, 당해 조성물은 이러한 멸균 주입 가능한 용액 또는 분산액의 즉시 사용가능한 제제를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주입 가능한 형태는 멸균이어야 하고 용이한 시린지능을 위해 효과적으로 유동성이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며, 따라서 바람직하게 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분진 분말 등과 같은 국소적 용도에 적합한 형태일 수 있다. 추가로, 당해 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 통상의 가공 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 약 5 내지 약 10중량%의 화합물과 함께 친수성 물질과 물을 혼합하여 목적하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 제조함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 투여 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 기타 물질을 포함한다. 좌 제는 우선 조성물을 연화된 또는 용융된 담체(들)와 혼합한 다음 금형 속에서 냉각 및 성형시킴으로써 통상적으로 형성될 수 있다.
전술한 담체 성분 외에, 상기한 약제학적 제형은, 경우에 따라, 희석제, 완충제, 방향제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제를 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가의 담체 성분을 포함할 수 있다. 더욱이, 기타 보조제가 제형을 목적하는 수용자의 혈액과 등장성이도록 하기 위해 포함될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 일일 0.01 내지 약 150mg/kg체중 정도, 또는 일일 환자당 0.5mg 내지 약 7g의 투여 수준이 상기 나타낸 상태를 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 비만은 당해 화합물을 일일 체중 1kg 당 약 0.01 내지 50mg, 또는 일일 환자 당 약 0.5mg 내지 약 3.5g 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 배합 및 치료중인 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다.
화학식 I의 화합물은 GPR119가 기능하는 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 GPR119가 기능하는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, GPR119가 기능하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. GPR119가 기능하는 질환 또는 상태는 비만 및 당뇨병을 포함한다. 본원의 명세서에서, 비만 치료는 비만 및, 예를 들어, 식욕 및 체중의 감소, 체중 감소의 유지 및 반향의 방지에 의한 과도한 음식 섭취와 관련된 기타 식이 장애 및 당뇨병(1형 및 2형 당뇨병, 글루코즈 내성 장애, 인슐린 저항성, 및 신경병, 신장병, 망막증, 백내장, 심혈관 합병증 및 이상지질증과 같은 당뇨병 합병증 포함)과 같은 질환 또는 상태의 치료 및 섭취된 지방에 대해 비정상적인 민감성을 가져 기능소화불량인 환자를 치료하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 대사성 질환, 예를 들어, 대사 증후군(증후군 X), 글루코즈 내성 장애, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 및 고혈압을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포만감 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포만감을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, I형 및 II형 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 포함하는 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군(증후군 X), 글루코즈 내성 장애, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 및 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전술된 상태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 전술한 상태 치료용 약물을 제조하는 데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에서, 용어 "치료"는 치료적 및 예방적 치료를 둘 다를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 공지된 GPR119 작용제에 비해 유리한 특성을 나타낼 수 있는데, 예를 들면, 당해 화합물은 개선된 용해도를 나타내어 흡수성 및 생체이용효율, 또는 약제로서 사용하고자 하는 화합물에 대한 기타의 유리한 특성들을 개선시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 투여되거나 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 병용하여 투여될 수 있다. 기타 치료학적 활성 화합물은 화학식 I의 화합물로서 동일한 질환 또는 상태의 치료를 위한 것이거나 상이한 질환 또는 상태의 치료를 위한 것일 수 있다. 치료학적 활성 화합물은 동시에, 연속해서 또는 별도로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비만 및/또는 당뇨병 치료용 기타 활성 화합물, 예를 들어, 인슐린 및 인슐린 유사체, 위 리파제 억제제, 췌장 리파제 억제제, 설포닐 우레아 및 유사체, 비구아니드, α2 작용제, 글리타존, PPAR-γ작용제, 혼합된 PPAR-α/γ작용제, RXR 작용제, 지방산 산화 억제제, α-글루코시다제 억제제, β-작용제, 포스포디에스테라제 억제제, 지질 저하제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 항비만제, 예를 들면, 췌장 리파제 억제제, MCH-1 길항제 및 CB-1 길항제(또는 역 작용제), 아밀린 길항제, 리폭시게나제 억제제, 소모스타틴 유사체, 글루코키나제 활성화제, 글루카곤 길항제, 인슐린 시그널링 작용제, PTP1B 억제제, 글루코즈신합성 억제제, 항지방분해제, GSK 억제제, 갈라닌 수용체 작용제, 식욕부진제, CCK 수용체 작용제, 렙틴, 세로토닌성/도파민성 항비만제, 재흡수 억제제, 예를 들면, 시부트라민, CRF 길항제, CRF 결합 단백질, 티로미메틱(thyromimetic) 화합물, 알도즈 리덕타제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, NHE-1 억제제 또는 소르비톨 데하이드로게나제 억제제와 함께 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 기타 항비만제의 투여를 포함하는 병용 요법은 본 발명의 추가적인 양태를 나타낸다.
본 발명은 또한 비만의 치료를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제를 투여함을 포함하는, 사람과 같은 포유류에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비만 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 기타 항비만제와 병용하여 비만 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제(들)는 공동-투여될 수 있거나 연속적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
공동-투여(co-administration)는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제(들) 둘 다를 포함하는 제형의 투여 또는 각 제제의 상이한 제형의 동시 또는 별도 투여를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제(들)의 약리학적 프로파일이 허용될 경우, 두 제제의 공동-투여가 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 비만 치료용 약물을 제조하는 데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 전술한 방법에서의 상기 조성물의 용도를 포함한다.
GPR119 작용제는 특히 중추작용성 항비만제와 병용하여 사용된다.
본 발명의 당해 양태에 따른 병용 요법에 사용하기 위한 기타 항비만제는 바람직하게 CB-1 조절제, 예를 들어, CB-1 길항제 또는 역 작용제이다. CB-1 조절제의 예는 SR141716(리모나반트) 및 SLV-319((4S)-(-)-3-(4-클로로페닐)-N-메틸-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-카복스아미드) 뿐만 아니라 유럽 특허공보 제576357호, 유럽 특허공보 제656354호, 국제 공개공보 제WO 03/018060호, 제WO 03/020217호, 제WO 03/020314호, 제WO 03/026647호, 제WO 03/026648호, 제WO 03/027076호, 제WO 03/040105호, 제WO 03/051850호, 제WO 03/051851호, 제WO 03/053431호, 제WO 03/063781호, 제WO 03/075660호, 제WO 03/077847호, 제WO 03/078413호, 제WO 03/082190호, 제WO 03/082191호, 제WO 03/082833호, 제WO 03/084930호, 제WO 03/084943호, 제WO 03/086288호, 제WO 03/087037호, 제WO 03/088968호, 제WO 04/012671호, 제WO 04/013120호, 제WO 04/026301호, 제WO 04/029204호, 제WO 04/034968호, 제WO 04/035566호, 제WO 04/037823호, 제WO 04/052864호, 제WO 04/058145호, 제WO 04/058255호, 제WO 04/060870호, 제WO 04/060888호, 제WO 04/069837호, 제WO 04/069837호, 제WO 04/072076호, 제WO 04/072077호, 제WO 04/078261호, 제WO 04/108728호 및 이에 기재된 참조 문헌에 기술된 화합물을 포함한다.
GPR119가 기능하는 것으로 제안된 기타 질환 또는 상태로는 국제 공개공보 제WO 00/50562호 및 미국 특허 제6,468,756호에 기재된 것, 예를 들면, 심혈관 장애, 고혈압, 호흡기 장애, 임신성 이상, 위장관 장애, 면역 장애, 근골격계 장애, 우울증, 공포, 불안, 기분 장애 및 알츠하이머병을 포함한다.
본원에 인용된 특허 및 특허원을 포함한 모든 간행물은, 각 개별 간행물이 구체적이고 개별적으로 전부가 본원에 참조로 혼입되는 것으로 나타내는 바와 같이 참조로 본원에 인용된다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 기술하며, 실시예는 예시 목적이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
LCMS 프로토콜:
215nm 및 254nm에서 UV 검출로 12분에 걸쳐 0.1% v/v 암모니아를 함유하는 H2O-MeCN 구배로 용출시키는 워터스 엑스테라(Waters Xterra) MS C18, 5㎛(4.6×50mm, 유속=1.5ml/분). 구배 정보: 0.0-8.0분: 95% H2O-5% MeCN 내지 5% H2O-95% MeCN; 8.0-9.9분: 5% H2O-95% MeCN에서 유지; 9.9-10.0분: 95% H2O-5% MeCN으로 복귀; 10.0-12.0분; 95% H2O-5% MeCN에서 유지. 질량 스펙트럼은 양이온(ESI+) 또는 음이온(ESI-) 모드 중 어느 하나로 전자분무 이온화 소스를 사용하여 수득하였다.
예비 LCMS 프로토콜:
질량 지향된 HPLC 정제에 사용되는 구배는 다음과 같다: 215nm 및 254nm에서 UV 검출로 10분에 걸쳐 0.1% v/v 암모니아를 함유하는 H2O-MeCN 구배로 용출시키는 워터스 엑스테라 MS C18, 5㎛(19×50mm, 유속=25ml/분). 0.0-0.50분: 95% H2O-5% MeCN에서 유지; 0.5-7.5분: 95% H2O-5% MeCN 내지 5% H2O-95% MeCN; 7.5-8.4분: 5% H2O-95% MeCN에서 유지; 8.4-8.5분: 95% H2O-5% MeCN으로 복귀; 8.5-10.0분; 95% H2O-5% MeCN에서 유지. 질량 이온은 양이온(ESI+) 또는 음이온(ESI-) 모드 중 어느 하나로 전자분무 이온화 소스를 사용하여 검출하였다. 1000:1, LC-팩킹 어큐레이 트 유동 스플리터를 사용한 포스트 컬럼 유동 스플리터. 메이크-업 유동, 0.1% v/v 포름산을 함유하는 MeCN, 1ml/분.
약어 및 두문자어: AcOH: 아세트산; DCM: 디클로로메탄; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법; RT: 체류 시간; rt: 실온; SCX: 강한 양이온 교환 크로마토그래피.
제조 1: 1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-올
Figure 112008078057256-PCT00010
에탄올(500mL) 중의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올(30.5g, 0.13mol)의 용액에 에탄올(100mL) 중의 트리에틸아민(55mL, 0.39mol) 및 포름산(15mL, 0.39mol)의 예비혼합 용액을 가하였다. 탄소상 팔라듐(2.4g)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 4-페녹시벤즈알데히드(30.4g, 0.15mol)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(108g, 0.51mol)를 가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1M HCl에 붓고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. DCM 용액을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다: RT = 5.09분; m/z (ES+) = 256.16 [M+H]+.
제조 2: 1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-일 메탄설포네이트
Figure 112008078057256-PCT00011
-40℃에서 N2 하에 DCM(30mL) 중의 1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-올(2g, 7.8mmol) 및 트리에틸아민(제조 1, 2.4mL, 17.0mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.75mL, 9.7mmol)를 가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(400mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액에 이어 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다: RT = 5.85분; m/z (ES+) = 334.11 [M+H]+.
제조 3: 4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)페놀
Figure 112008078057256-PCT00012
마이크로파 튜브에 5-브로모-2-메틸설포닐피리딘(3g, 12.7mmol), 4-페놀 보론산(2.1g, 15.3mmol), Na2CO3(물 중의 3M 용액, 5.1mL, 15.3mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.9g, 1.3mmol) 및 4:1, 디메톡시에탄:에탄올(30mL)을 충전하였다. 혼합물을 20분 동안 마이크로파 반응기 속에서 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올을 통해 세척하였다. 여액을 증발시키고, 조 물질을 헥산 중의 40% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 연마함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: RT = 1.82분; m/z (ES+) = 250.07 [M+H]+.
제조 4: 5-브로모-2-(1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-일옥시)피리딘
Figure 112008078057256-PCT00013
테트라하이드로푸란(2mL) 중의 1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-올(제조 1, 200mg), 5-브로모-2-플루오로피리딘(166mg) 및 칼륨 3급-부톡사이드(106mg)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다: RT = 6.55분; m/z (ES+) = 410.92 [M+H]+.
제조 5: 1-(2,4-디메톡시벤질)아제티딘-3-올
Figure 112008078057256-PCT00014
에탄올(100mL) 중의 트리에틸아민(35mL, 251mmol) 및 포름산(9.5mL, 251mmol)의 용액을 에탄올(250mL) 중의 1-벤질하이드릴아제티딘-3-올(20g, 84mmol)의 용액에 가하였다. 탄소상 팔라듐(1g)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 약간 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올을 통해 세척하였다. 여액을 2L 환저 플라스크로 옮기고, 2,4-디메톡시벤즈알데히드(16.7g, 100mmol)를 가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(71g, 335mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을, 1M HCl을 가하여 켄칭시킨 다음 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 상을 NaHCO3로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. LCMS 분석 결과, 목적하는 생성물이 주로 수성 상에 함유되어 있으며 DCM 또는 에틸 아세테이트로 추출할 수 없는 것으로 나타났다. 수성 상을 증발시키고, 잔류물을 DCM(250mL), 에틸 아세테이트(250mL) 및 메탄올(100mL)의 혼합물 속에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 속에서 교반하고, 불용성 물질을 여과 제거하며, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다: RT = 3.22분; m/z (ES+) = 224.16 [M+H]+.
제조 6: 1-(2,4-디메톡시벤질)아제티딘-3-일 메탄설포네이트
Figure 112008078057256-PCT00015
DCM(200mL) 중의 1-(2,4-디메톡시벤질)아제티딘-3-올(제조 5, 10g, 44.8mmol) 및 트리에틸아민(14mL, 98.7mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시킨 다음, 메탄설포닐 클로라이드(4.2mL, 53.8mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 20분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액에 이어 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: RT = 3.94분; m/z (ES+) = 302.03 [M+H]+.
제조 7: 5-(4-(1-(2,4-디메톡시벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘
Figure 112008078057256-PCT00016
칼륨-3급-부톡사이드(7.55g, 67.3mmol)를 디메틸 설폭사이드(50mL) 중의 4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)페놀(제조 3, 13.4g, 53.8mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 디메틸 설폭사이드(25mL) 중의 1-(2,4-디메톡시벤질)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(14.2g, 95%, 44.8mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, DCM 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 추가로 세척하였다. 합 한 염수 세척액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. SCX를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: RT = 5.00분; m/z (ES+) = 454.98 [M+H]+.
제조 8: 2,2,2-트리플루오로-1-(3-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)페녹시)아제티딘-1-일)에타논
Figure 112008078057256-PCT00017
트리플루오로아세트산 무수물(4.2mL, 29.6mmol)을 DCM(70mL) 중의 5-(4-(1-(2,4-디메톡시벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘(제조 7, 6.7g, 14.8mmol) 및 트리에틸아민(4.6mL, 32.6mmol)의 냉각(빙욕) 용액에 서서히 가하였다. 냉각시키면서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 증발시키고 섬광 크로마토그래피를 통해 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다: RT = 4.45분; m/z (ES+) = 400.84 [M+H]+.
제조 9: 5-(4-(아제티딘-3-일옥시)페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘
Figure 112008078057256-PCT00018
탄산칼륨(1.5g, 11.1mmol)을 메탄올(60mL)과 물(6mL)의 혼합물 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(3-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)페녹시)아제티딘-1-일)에타논(제조 8, 3.0g, 7.4mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM 중의 20% 메탄올과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 추가로 DCM 중의 20% 메탄올에 이어 100% 메탄올로 용출시키면서 실리카 플러그를 통해 플러슁하여 표제 화합물을 수득하였다: RT = 3.62분; m/z (ES+) = 305.02 [M+H]+.
제조 10: 4-(4-하이드록시페닐)피콜리노니트릴
Figure 112008078057256-PCT00019
4:1, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르:에탄올(10mL) 중의 4-브로모-2-시아노피리딘(2.05g, 11.21mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(2.47g, 11.21mmol), 3M Na2CO3(3.74mL, 11.21mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.82g, 1.12mmol)의 혼합물을 마이크로파 속에서 100℃에서 반응시켰다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음, 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득하였다: RT = 2.07분; m/z (ES+) = 197.07 [M+H]+.
다음 화합물들은 상기한 바와 유사한 방법으로 제조하였다:
제조 11 : 4'-메탄설포닐비페닐-4-올
제조 12: 4-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)페놀
제조 13: 3-(6-하이드록시피리딘-3-일)벤조니트릴
제조 14: 4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일)페놀
제조 15: 4'-하이드록시비페닐-3-카보니트릴
제조 16: 3-(5-하이드록시피리딘-2-일)벤조니트릴
제조 17: 4-(2-메틸피리딘-4-일)페놀
제조 18: 6-(4-메탄설포닐페닐)피리딘-3-올
제조 19: 6-m-톨릴피리딘-3-올
제조 20: 2-플루오로-5-(4-메탄설포닐페닐)피리딘
제조 21 : 6'-플루오로-5-메탄설포닐-[2,3']비피리디닐
제조 22: 6-플루오로-[3,4']비피리딘-2'-카보니트릴
제조 23 : 6-플루오로-6'-메탄설포닐-[3,3']비피리디닐.
실시예
일반적인 방법 A
4-(4-(1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-일옥시)페닐)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112008078057256-PCT00020
디메틸 설폭사이드(0.75mL) 중의 4-(4-하이드록시페닐)피콜리노니트릴(92mg, 0.47mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(53mg, 0.47mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 진탕시킨 다음, 1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(제조 2, 78mg, 0.23mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 진탕시켰다. 조 혼합물을 AcOH를 사용하여 산성화시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: RT = 6.75분; m/z (ES+) = 434.02 [M+H]+.
일반적인 방법 B
3-(6-(1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-일옥시)피리딘-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112008078057256-PCT00021
5-브로모-2-(1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-일옥시)피리딘(제조 4, 103mg), 3-시아노페닐보론산(44mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(18mg) 및 3M Na2CO3(0.1mL)를 4:1, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르:에탄올(0.6mL) 속에서 함께 혼합하고 마이크로파 반응기 속에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, AcOH를 사용하여 산성화시키며, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: RT = 6.97분; m/z (ES+) = 434.04 [M+H]+.
일반적인 방법 C
5-(메틸설포닐)-6'-(1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-일옥시)-2,3'-비피리딘의 제조
Figure 112008078057256-PCT00022
디메틸 설폭사이드(0.5mL) 중의 1-(4-페녹시벤질)아제티딘-3-올(제조 1, 60mg, 0.235mmol), 6'-플루오로-5-(메틸설포닐)-2,3'-비피리딘(71mg, 0.282mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(32mg, 0.282mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 진탕 시켰다. 반응 혼합물을 AcOH를 사용하여 산성화시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: RT = 6.07분; m/z (ES+) = 488.06 [M+H]+.
일반적인 방법 D
2-메탄설포닐-5-{4-[1-(6-메톡시피리딘-3-일메틸)아제티딘-3-일옥시]페닐}피리딘의 제조
Figure 112008078057256-PCT00023
DCM(1mL) 중의 5-(4-(아제티딘-3-일옥시)페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘(제조 9, 97mg, 62%, 0.197mmol) 및 6-메톡시니코틴알데히드(32.5mg, 0.237mmol)의 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(84mg, 0.395mmol)를 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 DCM(1mL)으로 희석시키고, 물(0.25mL)을 가하였다. 상 분리 카트리지를 사용하여 상을 분리하고, 유기 용액을 증발시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: RT = 5.29분; m/z (ES+) = 425.98 [M+H]+.
다음 화합물들은 상기한 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다:
실시예 구조 명칭 방법 RT m/z
1
Figure 112008078057256-PCT00024
 3-(4-메탄설포닐- 페녹시)-1-(4- 페녹시벤질)아제티딘 A 6.72 410.00
2
Figure 112008078057256-PCT00025
 6-[1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘-3- 일옥시]나프탈렌-2- 카보니트릴 A 8.28 407.00
3
Figure 112008078057256-PCT00026
 3-(7-메톡시나프탈렌- 2-일옥시)-1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘 A 8.62 412.04
4
Figure 112008078057256-PCT00027
 {4-[1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘-3- 일옥시]페닐}아세토니트릴 A 7.28 371.07
5
Figure 112008078057256-PCT00028
 3-[4-(2-메톡시- 에틸)페녹시]-1-(4- 페녹시벤질)아제티딘 A 7.89 390.08
6
Figure 112008078057256-PCT00029
 3-{4-[1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘-3-일옥시] 페닐}프로피오니트릴 A 7.40 385.11
7
Figure 112008078057256-PCT00030
 1-(4-페녹시벤질)-3- (3-페녹시페녹시)- 아제티딘 A 9.02 424.04
8
Figure 112008078057256-PCT00031
 4-[1-(4-페녹시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 벤조니트릴 A 7.47 357.10
9
Figure 112008078057256-PCT00032
 4'-[1-(4-페녹시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 비페닐-4-카보니트릴 A 8.55 433.04
10
Figure 112008078057256-PCT00033
 3-(비페닐-3-일옥시)-1- (4-페녹시벤질)- 아제티딘 A 9.05 408.03
11
Figure 112008078057256-PCT00034
 1-{4-[1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘-3- 일옥시]페닐}에타논 A 7.30 374.07
12
Figure 112008078057256-PCT00035
 2-메틸-3-[1-(4- 페녹시벤질)아제티딘- 3-일옥시]피리딘 A 6.92 347.14
13
Figure 112008078057256-PCT00036
 2'-메틸-5-[1-(4- 페녹시벤질)아제티딘- 3-일옥시]-[2,4']비피리디닐 A 6.20 424.06
14
Figure 112008078057256-PCT00037
 3-플루오로-4-[1-(4- 페녹시벤질)아제티딘- 3-일옥시]벤조니트릴 A 7.53 375.02
15
Figure 112008078057256-PCT00038
 3-(4'-메탄설포닐- 비페닐-4-일옥시)-1-(4- 페녹시벤질)아제티딘 A 6.60 486.02
16
Figure 112008078057256-PCT00039
 5-메탄설포닐-2-{4- [1-(4-페녹시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 A 6.32 487.03
17
Figure 112008078057256-PCT00040
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(4-페녹시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 A 6.28 487.04
18
Figure 112008078057256-PCT00041
 4-{4-[1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘-3- 일옥시]페닐}피리딘-2- 카보니트릴 A 6.75 434.02
19
Figure 112008078057256-PCT00042
 2-메틸-4-{4-[1-(4- 페녹시벤질)아제티딘- 3-일옥시]페닐}피리딘 A 6.80 423.04
20
Figure 112008078057256-PCT00043
 4'-[1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘-3-일옥시]- 비페닐-3-카보니트릴 A 7.30 433.07
21
Figure 112008078057256-PCT00044
 3-{6-[1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘-3-일옥시]- 피리딘-3-일}-벤조니트릴 B 6.97 434.04
22
Figure 112008078057256-PCT00045
 3-{5-[1-(4-페녹시- 벤질)아제티딘-3-일옥시]- 피리딘-2-일}-벤조니트릴 A 6.82 434.02
23
Figure 112008078057256-PCT00046
 2-(4-메탄설포닐- 페닐)-5-[1-(4- 페녹시벤질)-아제티딘- 3-일옥시]피리딘 A 6.14 487.04
24
Figure 112008078057256-PCT00047
 6-[1-(4-페녹시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- [3,4']비피리디닐-2'- 카보니트릴 C 6.45 435.05
25
Figure 112008078057256-PCT00048
 5-(4-메탄설포닐- 페닐)-2-[1-(4- 페녹시벤질)-아제티딘- 3-일옥시]피리딘 C 6.30 487.03
26
Figure 112008078057256-PCT00049
 5-메탄설포닐-6'-[1- (4-페녹시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- [2,3']비피리디닐 C 6.07 488.06
27
Figure 112008078057256-PCT00050
 6'-메탄설포닐-6-[1- (4-페녹시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- [3,3']비피리디닐 C 5.94 488.06
28
Figure 112008078057256-PCT00051
 6'-플루오로-6-[1-(4- 페녹시벤질)아제티딘- 3-일옥시]-[3,3']비피리디닐 B 6.59 428.08
29
Figure 112008078057256-PCT00052
 5-{4-[1-(2,2-디메틸- 프로필)아제티딘-3-일옥시]- 페닐}-2- 메탄설포닐피리딘 D 6.45 374.96
30
Figure 112008078057256-PCT00053
 5-[4-(1-벤질아제티딘-3- 일옥시)페닐]-2- 메탄설포닐피리딘 D 5.93 394.95
31
Figure 112008078057256-PCT00054
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(6-(4-메톡시페닐)- 피리딘-3-일메틸)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 D 5.92 501.99
32
Figure 112008078057256-PCT00055
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(3-페녹시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 D 6.89 486.98
33
Figure 112008078057256-PCT00056
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(3-메톡시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 D 5.90 424.96
34
Figure 112008078057256-PCT00057
 5-{4-[1-(4-벤질옥시-3- 메톡시벤질)아제티딘- 3-일옥시]페닐}-2- 메탄설포닐피리딘 D 6.49 531.06
35
Figure 112008078057256-PCT00058
 5-{4-[1-(3-벤질옥시- 벤질)아제티딘-3-일옥시]- 페닐}-2-메탄- 설포닐피리딘 D 6.80 500.98
36
Figure 112008078057256-PCT00059
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(3-트리플루오로메틸- 벤질)아제티딘-3- 일옥시]페닐}피리딘 D 6.54 462.94
37
Figure 112008078057256-PCT00060
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(3-메틸벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 D 6.20 408.99
38
Figure 112008078057256-PCT00061
 4-{3-[4-(6- 메탄설포닐-피리딘- 3-일)페녹시]아제티딘-1- 일메틸}-벤조니트릴 D 5.68 419.91
39
Figure 112008078057256-PCT00062
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(4-메톡시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 D 5.80 424.96
40
Figure 112008078057256-PCT00063
 5-{4-[1-(4-벤질옥시- 벤질)아제티딘-3-일옥시]- 페닐}-2-메탄- 설포닐피리딘 D 6.72 501.03
41
Figure 112008078057256-PCT00064
 2-메탄설포닐-5-[4- (1-피리딘-2-일메틸- 아제티딘-3-일옥시)- 페닐]피리딘 D 4.87 395.97
42
Figure 112008078057256-PCT00065
 2-메탄설포닐-5-[4- (1-피리딘-3-일메틸- 아제티딘-3-일옥시)- 페닐]피리딘 D 4.80 395.97
43
Figure 112008078057256-PCT00066
 3-{3-[4-(6-메탄- 설포닐피리딘-3-일)- 페녹시]아제티딘-1- 일메틸}퀴놀린 D 5.52 445.95
44
Figure 112008078057256-PCT00067
 4-(4-{3-[4-(6- 메탄설포닐피리딘- 3-일)페녹시]아제티딘-1- 일메틸}페닐)- 모르폴린 D 5.54 480.01
45
Figure 112008078057256-PCT00068
 5-[4-(1-비페닐-4-일- 메틸아제티딘-3-일옥시)- 페닐]-2-메탄- 설포닐피리딘 D 6.79 471.01
46
Figure 112008078057256-PCT00069
 5-{4-[1-(4-이소프로필- 벤질)아제티딘-3-일- 옥시]페닐}-2-메탄- 설포닐피리딘 D 6.77 437.03
47
Figure 112008078057256-PCT00070
 [3-(4-{3-[4-(6- -메탄설포닐피리딘- 3-일)페녹시]아제티딘-1- 일메틸}페녹시)- 프로필]디메틸아민 D 6.50 496.05
48
Figure 112008078057256-PCT00071
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(4-프로폭시벤질)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 D 6.54 452.99
49
Figure 112008078057256-PCT00072
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(테트라하이드로피란-4- 일메틸)아제티딘-3- 일옥시]페닐}피리딘 D 5.05 402.99
50
Figure 112008078057256-PCT00073
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(4-트리플루오로메톡시- 벤질)아제티딘-3- 일옥시]페닐}피리딘 D 6.60 478.86
51
Figure 112008078057256-PCT00074
 5-{4-[1-(2,3-디하이드로- 벤조푸란-5-일메틸)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}-2-메탄- 설포닐피리딘 D 5.84 436.96
52
Figure 112008078057256-PCT00075
 2-{3-[4-(6-메탄- 설포닐피리딘-3-일)- 페녹시]아제티딘-1- 일메틸}퀴놀린 D 5.57 445.97
53
Figure 112008078057256-PCT00076
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(6-메톡시- 나프탈렌-2-일메틸)- 아제티딘-3-일옥시]- 페닐}피리딘 D 6.45 474.97
54
Figure 112008078057256-PCT00077
 5-{4-[1-(4-이미다졸-1-일- 벤질)아제티딘-3-일옥시]- 페닐}-2-메탄- 설포닐피리딘 D 5.29 460.98
55
Figure 112008078057256-PCT00078
 5-{4-[1-(4-플루오로-3- 페녹시벤질)아제티딘- 3-일옥시]페닐}-2- 메탄설포닐피리딘 D 6.77 504.99
56
Figure 112008078057256-PCT00079
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(4-피리딘-2-일- 벤질)아제티딘-3- 일옥시]페닐}피리딘 D 5.87 471.96
57
Figure 112008078057256-PCT00080
 2-플루오로-5-{3-[4-(6- 메탄설포닐피리딘- 3-일)페녹시]아제티딘-1- 일메틸}벤조니트릴 D 5.80 437.93
58
Figure 112008078057256-PCT00081
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(6-메톡시피리딘-3- 일메틸)아제티딘-3- 일옥시]페닐}피리딘 D 5.29 425.98
59
Figure 112008078057256-PCT00082
 5-(4-{3-[4-(6-메탄- 설포닐피리딘-3-일)- 페녹시]아제티딘-1- 일메틸}페닐)- 피리딘 D 5.29 472.99
60
Figure 112008078057256-PCT00083
 2-메탄설포닐-5-{4- [1-(6-페녹시피리딘-3- 일메틸)아제티딘-3- 일옥시]페닐}피리딘 D 6.00 488.00
61
Figure 112008078057256-PCT00084
 5-{4-[1-(S,3-디메틸- 부틸)아제티딘-3-일옥시]- 페닐}-2-메탄- 설포닐피리딘 D 6.42 389.02
62
Figure 112008078057256-PCT00085
 5-{3-[4-(6-메탄- 설포닐피리딘-3-일)- 페녹시]아제티딘-1- 일메틸}피리미딘 D 4.42 396.94
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 다음의 분석 시스템으로 시험할 수 있다:
효모 리포터 분석(Yeast reporter assay)
효모 세포계 리포터 분석은 문헌[참조: Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277: 6881-6887; Campbell R. M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9: 2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250: 121-123); WO99/14344; WO 00/12704; 및 US 6,100,042]에 이미 기술되어 있다. 간략히, 효모 세포를, 내인성 효모 G-알파(GPA1)가 제거되고 다중 기술을 사용하여 구성된 G-단백질 키메라로 대체되도록 처리하였다. 부가적으로, 내인성 효모 알파-세포 GPCR, Ste3을 제거하여 선택된 포유류의 GPCR이 균질하게 발현되게 하였다. 효모에서, 진핵 세포에서 보존되는 페로몬 시그널링 형질도입 경로(예를 들면, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 경로)의 요소가 Fus1 발현을 유도한다. Fus1 프로모터(Fus1p)의 조절하에 β-갈락 토시다제(LacZ)를 넣어줌으로써, 시스템이 전개되어 수용체 활성화가 효소적 판독을 야기한다.
효모 세포는 문헌[참조: Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol(LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier]에 기술된 리튬 아세테이트법을 변형시켜 형질전환된다. 간략히, 효모 세포를 효모 트립톤 플레이트(YT)에서 밤새 성장시켰다. 캐리어 단일-스트랜드 단일가닥 DNA(10㎍), 2개의 Fus1p-LacZ 수용체 플라스미드(하나는 URA 선택 마커를 갖고 하나는 TRP를 갖는다) 각 2㎍, 효모 발현 벡터(복제의 기원 2㎍)에서 2㎍의 GPR119(사람 또는 마우스 수용체) 및 리튬 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜/TE 완충액을 에펜도르프 튜브에 피펫팅하였다. 수용체/수용체 비함유 대조군을 함유하는 효모 발현 플라스미드는 LEU 마커를 가진다. 효모 세포를 당해 혼합물에 접종시키고, 반응을 30℃에서 60분 동안 진행시켰다. 이어서, 효모 세포를 42℃에서 15분 동안 열 충격을 가하였다. 그후, 세포를 세척하고, 선택 플레이트 상에 분산시켰다. 선택 플레이트는 합성 효모 매질 마이너스 LEU, URA 및 TRP(SD-LUT)이다. 이어서, 30℃에서 2-3일 동안 배양한 후, 선택 플레이트에서 성장한 콜로니를 LacZ 분석으로 시험하였다.
β-갈락토시다제에 대한 형광강도 효소 분석을 실시하기 위해, 사람 또는 마우스 GPR119 수용체를 함유한 효모 세포를 불포화 농도로 밤새 액상 SA-LUT 매질에서 성장시켰다(즉, 세포는 여전히 분할하고 있으며, 아직 정지 단계에 이르지 못 함). 이를 최적의 분석 농도로 되도록 신선한 매질로 희석시키고, 90㎕의 효모 세포를 96-웰 블랙 폴리스티렌 플레이트(Costar)에 가하였다. 당해 화합물을 DMSO에 용해시키고, ×10 농도로 되도록 10% DMSO 용액으로 희석하여, 플레이트에 가하고, 플레이트를 30℃에서 4시간 동안 방치하였다. 4시간 후, β-갈락토시다제의 기질을 각 웰에 가하였다. 당해 실험에서, 플루오레세인을 방출하는 효소의 기질인 플루오레세인 디(β-D-갈락토피라노시드)(FDG)를 사용하여 형광강도 측정 판독이 가능하였다. 웰 당 20㎕의 500μM FDG/2.5% 트리톤 X100을 가하였다(세정제는 세포에 삼투성을 제공하기 위해 필요하다). 60분 동안 세포를 기질과 함께 배양시킨 후, 웰 당 20㎕의 1M 탄산나트륨을 가하여 반응을 종결시키고, 형광 시그널을 증진시켰다. 이어서, 플레이트를 485/535nm에서 형광측정기로 판독하였다.
본 발명의 화합물들은 백그라운드 시그널(즉, 화합물의 부재하에 1% DMSO 존재하에서 수득된 시그널)보다 약 1.5배 이상으로 형광 시그널이 증가하였다. 5배 이상으로 증가시키는 본 발명의 화합물들이 바람직할 수 있다.
cAMP 분석
재조합 사람 GPR119을 발현하는 안정한 세포주를 확립하고, 당해 세포주를 사용하여 사이클릭 AMP(cAMP)의 세포내 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 조사하였다. 세포 단일층을 인산염 완충된 염수로 세척하고, 37℃에서 30분 동안 자극 완충액 플러스 1% DMSO 중의 다양한 농도의 화합물로 자극시켰다. 이어서, 세포를 용리시키고, cAMP 함량을 퍼킨 엘머 알파스크린(Perkin Elmer AlphaScreenTM)(증폭된 발광 근접 등질 분석; Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay) cAMP 키트를 사용하여 측정하였다. 완충액 및 분석 조건은 제조자의 프로토콜에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물들은 세포내 cAMP 수치에 있어서 농도 의존적 증가를 나타내었고, 일반적으로 EC50은 10μM 미만이었다. cAMP 분석에서 EC50이 1μM 미만인 화합물들이 바람직할 수 있다.
생체내 섭취 연구
체중 및 음식과 수분 섭취에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 역상 조명에서 유지시킨 자유롭게 섭취 가능한 수컷 스프라그-돌리(Spraque-Dawley) 래트에서 검사할 수 있다. 이러한 시험에서, 본 발명의 화합물 및 기준 화합물을 적합한 투여 경로(예를 들면, 복강내 또는 경구)로 투여하고, 다음 24시간 동안 관찰하였다. 래트를 21±4℃의 온도 및 55±20% 습도에서 금속 격자 마루를 가진 폴리프로필렌 케이지에 개별적으로 수용하였다. 케이지 패드를 가진 폴리프로필렌 트레이를 음식 유출을 확인하기 위해 각각의 케이지 아래에 위치시켰다. 동물을 역상 명암 주기(9시 30분에서 17시 30분까지 8시간 동안 소등함)로 유지하고, 이 시간 동안 실내를 적색광으로 조명하였다. 동물은 2주의 순응 기간 동안 표준 분말상 래트 사료 및 수도물에 자유롭게 접근이 가능하였다. 사료는 알루미늄 뚜껑을 가진 유리로 된 공급용 그릇에 담겨있다. 각 뚜껑은 사료에 접근이 가능하도록 3-4cm의 구 멍을 가지고 있다. 동물, 공급 그릇 및 물병의 중량을 암기(dark period)의 개시시에 측량하였다(약 0.1g). 이어서, 공급 그릇 및 물병의 중량을, 동물에게 본 발명의 화합물을 투여한지 1, 2, 4, 6 및 24시간 후에 측정하고, 기준선에서 처리군 사이의 어떠한 유의한 차이를 비히클 처리된 대조군과 비교하였다.
100mg/kg 이하의 용량에서 하나 이상의 시점에서 음식 섭취 저하 효과(hypophagic effect)를 나타내는 본 발명의 화합물들이 바람직할 수 있다.
췌장 베타 세포(HIT-T15)의 시험관내 모델에서의 본 발명의 화합물의 항당뇨 효과
세포 배양
HIT-T15 세포(60회 계대)는 ATCC로부터 입수할 수 있으며, 10% 소 태아 혈청 및 30nM의 셀렌화나트륨이 보충된 RPMI1640 배지에서 배양시켰다. 계대 횟수 81회 이상에서 이 세포주의 변경된 특성을 기술하는 문헌(참조: Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1): 44-8)에 따라 모든 실험은 계대 횟수가 70회 미만인 세포에서 수행하였다.
cAMP 검사
HIT-T15 세포는 100,000개 세포/0.1mL/웰로 96-웰 플레이트 중의 표준 배양 배지에서 플레이팅하고 24시간 동안 배양한 다음 배지는 버렸다. 세포를 실온에서 15분 동안 100㎕의 자극 완충액(행크 완충 염 용액, 5mM HEPES, 0.5mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4)과 함께 배양하였다. 이를 버리고 0.5%의 DMSO의 존재하에 자극 완충액 중의 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30μM의 범위의 희석 화합물로 대체시켰다. 세포를 실온에서 30분간 배양하였다. 이어서, 웰 당 75㎕의 용리 완충액(5mM HEPES, 0.3% Tween-20, 0.1% BSA, pH 7.4)을 가하고, 플레이트를 900rmp에서 20분간 진탕시켰다. 미립자 물질을 3000rpm에서 5분간 원심분리하여 제거한 다음 시료를 384-웰 플레이트에 이중으로 옮기고, 퍼킨 엘머 알파스크린 cAMP 분석 키트 지침에 따라 가공하였다. 간단히, 8㎕의 시료, 5㎕의 어셉터 비드 혼합물 및 12㎕의 검지 혼합물을 함유하는 25㎕ 반응물을 최종 반응 성분의 농도가 키트 지침에 지시된 바와 동일하도록 설정하였다. 반응물을 실온에서 150분 동안 배양하였고, 팩커드 퓨전 기구(Packard Fusion instrument)를 사용하여 플레이트를 판독했다. cAMP에 대한 측정치를 공지된 cAMP 양(0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000nM)의 표준 곡선과 비교하여, 판독치를 절대 cAMP 양으로 전환시켰다. 데이터는 XLfit 3 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
본 발명의 대표적 화합물들은 10μM 미만의 EC50에서 cAMP를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. cAMP 분석에서 EC50이 1μM 미만인 화합물들이 바람직할 수 있다.
인슐린 분비 분석
HIT-T15 세포를 106개 세포/1mL/웰로 12-웰 플레이트 중의 표준 배양 배지에 서 플레이팅하고, 3일 동안 배양한 다음 배지는 버린다. 세포를 119mM NaCl, 4.74mM KCl, 2.54mM CaCl2, 1.19mM MgSO4, 1.19mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, pH 7.4의 1OmM HEPES 및 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 보충된 크렙스-링거 완충액(KRB)으로 2회 세척하였다. 세포를 1㎖ KRB와 함께 37℃에서 30분 동안 배양한 다음 버린다. 이후, 이를 KRB와 함께 30분간 2차 배양하고, 이를 수집하여 각 웰에 대한 기본적 인슐린 분비 수준을 측정하는데 사용한다. 이어서, 화합물 희석액(0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μM)을 5.6mM 글루코즈가 보충된 1mL의 KRB 중의 이중 웰에 가한다. 37℃에서 30분간 배양 후, 인슐린 수준을 측정하기 위해 시료를 제거한다. 인슐린 측정은 제조업자의 지시에 따라 공지된 표준 인슐린 농도 곡선에 의해 머코디아 래트 인슐린 ELISA 키트(Mercodia Rat insulin ELISA kit)를 사용하여 수행할 수 있다. 각 웰의 인슐린 수준은 글루코즈가 없는 전-배양으로부터 기본 분비 수치를 감하였다. 데이타는 XLfit3 소프트웨어를 이용하여 분석할 수 있다.
인슐린 분비 분석에서 EC50이 lμM 미만인 화합물들이 바람직할 수 있다.
경구 글루코즈 내성 시험
경구 글루코즈(Glc) 내성에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 또한, 예를 들면, 수컷 C57Bl/6 또는 수컷 ob/ob 마우스에서 평가할 수 있다. 음식을 Glc 투여 5시간 전에 제거하고, 연구 전체 기간에 걸쳐 제거 상태로 유지한다. 마우스는 연구 동안 물에 자유롭게 접근하게 한다. 동물의 꼬리를 절단한 다음, 혈액(20㎕)을 제거하여 Glc 부하 투여 45분 전에 기준 Glc 수준을 측정한다. 이어서, 마우스의 중량을 측정하고, 추가의 혈액 샘플(20㎕)의 제거 및 Glc 부하(2 내지 5g kg-1 p.o.)를 사용한 처리 30분 전에 시험 화합물 또는 비히클(20% 수성 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 25% 수성 젤루시어(Gelucire) 44/14)를 경구 투여한다. 이후, 혈액 샘플(20㎕)을 Glc 투여한지 25, 50, 80, 120 및 180분 후에 채취한다. Glc 수준을 측정하기 위한 20㎕ 혈액 샘플을 꼬리의 절단 팁으로부터 1회용 마이크로-피펫(Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico)에 채취하고, 샘플을 480㎕의 용혈 시약에 가한다. 이어서, 희석된 용혈 혈액 20㎕ 분취량을 이중으로 96-웰 분석 플레이트 중의 180㎕의 트린더 글루코즈 시약(Sigma 효소(트린더) 색도 측정법)에 가한다. 혼합한 후, 샘플을 실온에서 30분 동안 방치한 다음, Glc 표준물(시그마 글루코즈/우레아 질소 배합된 표준 세트)에 대해 판독한다. 특히 중요한 본 발명의 화합물들은 전형적으로, 당해 시험에서 100mg kg-1 이하의 용량에서 Glc 가동역의 통계학적으로 유의적인 감소를 초래할 것이다.

Claims (40)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008078057256-PCT00086
    위의 화학식 I에서,
    W는 CR2 또는 질소이고;
    V 및 X는 각각 독립적으로 CR3 또는 질소이고; U 및 Y는 각각 독립적으로 CR4 또는 질소이며, 단, U, V, W, X 및 Y 중의 3개 이하는 질소이고;
    R1은 페닐, 나프틸, 6원 내지 10원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클릴, C3-8 사이클로알킬, 2,3-디하이드로벤조푸릴 또는 C3-8 알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, C(O)NR9R10, C(O)R6, S(O)nR6, SO2NR9R10, NR11C(O)NR9R10, (CH2)mOR5, (CH2)m페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 치환체 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 자체로 하나 이상의, C1-4 알콕시, 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, C(O)NR9R10, C(O)R6, S(O)nR6, SO2NR9R10, NR11C(O)NR9R10 또는 (CH2)mOR5 그룹으로 치환될 수 있고;
    R2, R3 및 R4는 수소, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10, NR11C(O)NR9R10, C(O)R6, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10, C(O)R6, NR11C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2와 R3 그룹 또는 R3과 인접 R4 그룹은 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)R6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있으며;
    R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mNR7R8 또는 (CH2)m페닐이고, 여기서, 페닐 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있으며;
    R6은 하이드록시 또는 NR7R8로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R7 및 R8은 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 하이드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R9 및 R10은 수소, 및 하이드록시 또는 NR7R8로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 함께, 하이드록시 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R11은 수소 또는 메틸이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    단, W가 CR2이고, V 및 X가 CR3이며, U 및 Y가 CR4인 경우, R1은 페닐 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴에 의해 질소 상에서 치환된 피페리딘-4-일이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
    화학식 III
    Figure 112008078057256-PCT00087
    위의 화학식 III에서,
    V 및 X는 각각 독립적으로 CR3 또는 질소이고; U 및 Y는 각각 독립적으로 CR4 또는 질소이며, 단, U, V, X 및 Y 중의 3개 이하는 질소이고;
    R1은 페닐, 나프틸, 6원 내지 10원 헤테로아릴, 6원 헤테로사이클릴, C3-8 사이클로알킬, 2,3-디하이드로벤조푸릴 또는 C3-8 알킬이고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)m페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 치환체 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 자체로 하나 이상의 C1-4 알콕시 그룹으로 치환될 수 있고;
    R2는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)R6, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, S(O)nR6 및 C(O)R6으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)R6, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN 또는 S(O)nR6으로 임의로 치환될 수 있거나;
    R2 및 R3 그룹은 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 이들은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있으며;
    R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)m페닐 또는 (CH2)mNR7R8이고;
    R6은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R7 및 R8은 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 수소, 및 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 함께 하이드록시로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    단, W가 CR2이고, V 및 X가 CR3이며, U 및 Y가 CR4인 경우, R1은 페닐 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴에 의해 질소 상에서 치환된 피페리딘-4-일이 아니다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, U, V, W, X 및 Y 중의 어느 것도 질소가 아닌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, U, V, W, X 및 Y 중의 하나가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, X가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제4항에 있어서, Y가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, U, V, W, X 및 Y 중의 두 개가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, X 및 Y가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제7항에 있어서, U 및 Y가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제7항에 있어서, V 및 X가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제7항에 있어서, U 및 X가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, U, V, W, X 및 Y 중의 세 개가 질소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)m페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환된, 페닐, 피리딜 또는 C3-8 알킬이고, 여기서, 치환체 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 자체로 하나 이상의 C1-4 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제14항에 있어서, R1이 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)m페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서, 치환체 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 자체로 하나 이상의 C1-4 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 그룹으로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환될 수 있는, 페닐 또는 6원 헤테로아릴 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 1 또는 2개의 그룹으로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 (CH2)mCN 또는 S(O)nR6으로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, C1-4 알킬 또는 할로인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제20항에 있어서, R3이 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, C1-4 알킬 또는 할로인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제22항에 있어서, R4가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 (CH2)m페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제27항에 있어서, m이 0 또는 1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 제1항 내지 제16항 또는 제18항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R2와 R3 그룹이 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 또는 SO2NR9R10으로 임의로 치환된, 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R2와 R3 그룹이 융합된 6원 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴 환을 형성하지 않는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 62에 기재된 바와 같은 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 실시예 1 내지 6 또는 8 내지 62에 기재된 바와 같은 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. GPR119가 기능하는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, GPR119가 기능하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  36. 포만감 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포만감을 조절하는 방법.
  37. 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포 함하는, 비만을 치료하는 방법.
  38. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법.
  39. 대사 증후군(증후군 X), 글루코즈 내성 장애, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 및 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군(증후군 X), 글루코즈 내성 장애, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 및 고혈압을 치료하는 방법.
  40. 약물으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
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