MX2010009203A - Compuestos y composiciones como modulares de la actividad de gpr119. - Google Patents

Compuestos y composiciones como modulares de la actividad de gpr119.

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MX2010009203A
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MX
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methanone
indol
chlorophenylsulfonyl
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Daniel Mutnick
Robert Epple
Pierre-Yves Michellys
Phillip Alper
Victor Nikulin
Michael J Petrassi
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Irm Llc
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para el uso de dichos compuestos en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de GPR119.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DE GPR119 Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional U.S. No. 61/030,897, presentada el 22 de febrero del 2008. La descripción completa de esta solicitud se incorpora en la presente, en su totalidad, y para todos los propósitos, como referencia. Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de GPR119. Antecedentes El GPR119 es un receptor acoplado a la proteína-G (GPCR) que es expresado principalmente en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano, indica su utilidad potencial como objetivo para el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Los nuevos compuestos de la presente invención modulan la actividad del GPR119 y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o trástprnos asociados con GPR119, tales como, pero no limitándose a la diabetes, obesidad y trastornos metabólicos relacionados.
Breve Descripción de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: en donde: m se selecciona de entre 0, 1, 2, 3 y 4; n se selecciona de entre 0, 1 y 2; R se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de aril(de¡ 6 ¡a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono), heteroaril(de 5 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 át!omós de carbono), cicloalquil(de 3 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de Ó a 4 átomos de carbono), heterocicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbbno)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o alquilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; ! R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R4 se selecciona del grupo que consiste de -X 1 R5 y -X 1 O R5; en donde X 1 se selecciona del grupo que consiste de u n enlace, un radical -C(O)-, -NR6-y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R5 se selecciona del grupo que consiste de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo que consiste de u n á'tomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o R3 y R4 j unto con el átomo de nitrógeno al cual R3 y R4 están unidos, forman u n radical heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde dichos radicales arilo o cicloalquilo de R i o dicho heterocicloalquilo de la combinación de R3 y R4 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -X2 R7 , -X2C(0)R7, -X2S(O)0-2 R7 > -X2 R8X3R7 y -X2O R7; en donde X2 y X3 se seleccionan independ ientemente del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo q ue consiste de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono y heterocicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde dichos i radicales arilo, heteroarilo, cicloalq uilo y heterocicloalquilo de R7 opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 rad icales que se selecciona n independientemente del gru po que consiste de halo, hidroxi , nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono y -C(0)R9; en donde R8 se selecciona del gru po que consiste de un átomo de hid rógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y u n radical alquilo de 1 a 6 átomos de ca rbono; Y1 se selecciona del grupo que consiste de O y N R10; en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de u n átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En un seg undo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, a isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o a u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados . En un tercer aspecto, la presente invención proporciona u n método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la modulación de la actividad de GPR 1 1 9 puede preven ir, inhibir o mejorar la patolog ía y/o sintomatología de dicha enfermedad , en donde el método comprende administrarle al animal u na cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I ó un derivado N-óxidoisómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En u n cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la man ufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en u n animal , en la cual la actividad de GPR 1 1 9 contribuya a la patolog ía y/o sintomatolog ía de la misma . En un qu into aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. DESC RIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Definiciones El término "alquilo" como grupo y como elemento estructu ral de otros g rupos, por ejemplo radicales alquilo sustituidos con halo y alcoxi , puede ser de cadena lineal , ramificada , cíclico espiro. Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxi , etoxi , y similares . El radical alquilo sustituido con halo incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. El término "arilo" significa un ensamblaje de anillo mo ocíclico o bicíclico fusionado aromático, q ue contiene de 6 1 0 átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, el término arilo puede ser fehilo o naftilo, de preferencia fenilo. El término "arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo . El término "heteroarilo" es como el definido para arilo, en donde u no o más de los miembros del anillo son heteroátomos. Por ejemplo, el heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono incluye piridilo, indolilo, indazolilo , q uinóxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 , 3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pi rimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienjilo, [ 1 H-piridin-2-onilo , 6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-ilo, etcétera . El término "aril(de 6 a 1 0 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono)", significa un radical arilo tal como se describió anteriormente, conectado a través de un g rupo alqu ileno. Por ejemplo, el aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átómos de carbono) incluye fenetilo, bencilo, etcétera . El heteroarilo también I 1 incluye los derivados N-óxido, por ejemplo, derivados N-óxido de piridina , con la sigu iente estructura: El término "cicloalquilo" significa un ensamblaje de anillos satu rado o parcialmente insatu rado, monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico con puentes, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etcétera. El término "heterocicloalquilo" significa u n cicloalquilo, tal como se define en la presente descripción , siempre y cuando u no o más de los átomos de carbono del anillo indicados, esté reemplazado por una porción que se selecciona del grupo que consiste de -O-, -N = , -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O)- o -S(0)2-, en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, el término heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como se utiliza en la presente solicitud para describir compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8^aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-^l -ilo, etcétera. GPR119 significa receptor acoplado a la proteína' G 119 (GenBank® No. de Acceso AAP72125), también referido en la literatura técnica como RUP3 y GPR116. El término "GPR119" tal como se utiliza en la presente, incluye las secuencias humanas encontradas en GeneBank número de acceso AY288416, las variantes alélicas de origen natural, ortólogos de mamífero y mutantes recombinantes de las mismas. El término "halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo. Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas que la acompañan. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de dicha enfermedad, en donde el método comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. En una modalidad, con referencia a compuestos de la Fórmula I, son compuestos en donde: m se selecciona de entre 0, 1 y 2; n se selecciona de entre 0, 1 y 2; R1 se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de darbóno), cicloalquil(de 3 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono), y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier radical arilo, cicloalquilo o alquilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, y alquilo 1 a 6 átomos de i . 1 carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste de -XTRS y -X^ORs; en donde Xi se selecciona del g rupo q ue consiste de un enlacé, un radical -C(O)-, -N R6- y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R5 se selecciona del g rupo que consiste de arilo de 6 a 10 átomo$ de carbono, heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hid rógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 j unto con el átomo de nitrógeno al cual R3 y R4 están unidos, forman u n radical heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde dichos radicales arilo o cicloalquilo de R4, o dicho heterocicloalquilo de la combinación de R3 y R4 puede estar opcionalmente sustitu ido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del g rupo que consiste de -X2 R7 , -X2C(0)R7, -X2S(O)0-2 R 7 , -X2NR8X3 R7 y -X2O R7 ; en donde X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de u n en lace y uh radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R7 se selecciona del g rupo que consiste de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , cicloalq uilo de 3 a 1 2 átomos de carbono; heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de cárbóno y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde dichos radicales arilo , heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalq uilo de R7, opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 rad icales , qué se seleccionan independientemente del grupo que consiste dé halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átpmos de carbono sustituido con halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y -C(0)R9; en donde R8 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rg se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical al,quilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Y^ se selecciona del grupo que consiste de O y NR 0; en dónde R10 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y I un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, se selecciona del grupo que consiste de Í radicales fluoro, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi; y R2 se selecciona de fenilo, bencilo, ciclohexilo, fenetilo e isopentüq; en donde dicho fenilo, bencilo, ciclohexilo y fenetilo están opcionalmente sustituidos con un radical halo. En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical metilo; y R4 se seleccionó del grupo que consiste de fenoxietilo, bencilo, fenetilo, fenilbutilo, bifenilo y ciclohexilmetilo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual R3 y R4 están enlazados, forman un radical piperidinilo o piperazinilo; en donde dichos radicales piperidinilo o piperazinilo están opcionalmente sustituidos con un grupo que se selecciona de entre bencilo, fenoxi, feniltio, fenetilo, ciclohexilmetilo, benzo[d][1 ,3]dioxolil-metilo, fenilcarbonilo, bencil-(metil)-ám¡no y piridinilmetilo; en donde dichos radicales bencilo, fenoxi, feniltio, fenetilo, ciclohexilo-metilo, benzo[d][1 ,3]dioxolil-metilo, fenilcarbonilo, bencil-(metil)-amino o piridinil-metilo, sustituyentés de la combinación de R3 y R4, están opcionalmente sustituidos además con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo, t-bytilo, metoxi y formilo. En otra modalidad, Y se selecciona del grupo que consiste de O y NR10; en donde R 0 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical metilo. En otra modalidad, están compuestos que se seleccionari del grupo que consiste de: (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il)metanona; (3-(4-clorofenilsulfonil)benzofur n-2-il)(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1 - il)metanona; (4-(2 doro-6- 1 i fluorobencil)piperazin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-(p-toliloxi)piperidin-1 -i I) meta no na; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 Hrindol-2-il)(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1 -il)metanona; (4-(4-clorobencil)piperazin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2- ; il)metanona; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H - i n d o I - 2 - i I ) ( - ( p -toliltio)piperidin-1 -il)metanona; (3-(4-clorofen i lsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-fenetilpiperidin-1-il)metanona; (4-(4-tert-butilbencil)piperazin-1-il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-(4-metoxibencil)piperazin-1 -il)metanona; (4-bencilpiperazin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-(cíclohexil-metil)piperazin-1-il)metanona; (4-(benzo[d][1 , 3]d ioxpl-5-il- i ! metil)piperazin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metahona; (4-bencilpiper¡din-1 -il)(5-cloro-3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H -indo 1^2- ' il)metanona ; (4-benzoilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 Hnndol-2-il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfo,n¡l)÷-5,7-difluoro-1 H-indol-2-il)metanona; 4-( 1 -(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-carbon il)piperidin-4-il-oxi)benzaldeh ído ¡ (3-(4-clorofen ilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-fenetilpiperazin-1 - il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfon¡l)-7-(trifluorometil)-1 H-indol-2-il)metanona ; (4-(bencil(metil)amino)piperidin-1 LÍI)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il) metano na; 3-(4-clorofen ilsul!fo íl)-N-metil-N-(2-fenoxietil)-1 H-indol-2-carboxamida; (4-bencilpipéridin-1 -il)(5-bromo-3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-(piridin-4-il-metil)piperazin-1 -il)metanona ; 3-(4-clorofenilsulfonil)-N-(4-fenilbutil)- 1 H-indol-2-carboxamida; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-¡ndol-2-il)(piperidin- 1 -il)metanona ; 3-(4-clorofenilsulfonil)-N-metil-N-fenetil-1 H-indol-2-carboxamida; N-bencil-3-(4-clorofenilsulfonil)-N-metil-1 H-indol-2-carboxamida; N-(bifenil-4-il)-3-(4-clorofenilsu lfonil)-1 H-indol-2-carboxamida; 3-(4-clorofenilsulfonil)-N-(ciclohexil-metil)-1 H-indol-2-carboxamida; (4-bencilpiperazin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)benzofu ran-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 +il)(3-(4-clorofenilsulfonil)benzofuran-2-il) metano na; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsu lfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-7-fluoro-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-bencilsulfonil-1 H-indol-2-il) meta nona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(ciclohexiltio)-1 H-indol-2-il)meta nona ; (4- bencilpiperidin-1 - il)(3-bencilsulfonil-1 H-indol-2-M)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 -metil-1 H-indol-2-il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(7-cloro-3-(4-clorofenilsulfqnil)-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(5 ,7-diclqrp-3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperid in-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-7-metoxi-1 H-indol-2-il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-5-metil-1 H-indol-2-il)metanona; > (4-bencilpiperidin-1 - il)(3-(fenetilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(isopentilsulfonil)-1 H-indol-2-il) meta nona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(fenilt¡o)-1 H-indol-2-il)metanona; l (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofeniltio)-1 H-indol-2-il)metanona; y (4-bencilpiperazin-1 -il)(3-(4-clorofeniltio)-1 H-indol-2-il) metan onaj. Otros compuestos de la invención se detallan en los Ejemplos y en la Tabla , infra. La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención , o las sales i farmacéuticamente aceptables de los mismos. U na variación isotópica de un compuesto de la invención o una ¡ sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se define como aquella en la cual al menos un átomo es reemplazado por u n átomo q ue tie|ne el mismo n úmero atómico, pero tiene u na masa atómica d iferente de aquella normalmente encontrada en la natu raleza . Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la ihvénción y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen pero no se limitan a isótopos de hidrógeno, carbono , nitrógeno y oxígeno, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 4C, 15N, 170, 180 , 35S, 18F„3eCI y 1 3l. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquellas en donde un isótopo radioactivo tal como 3H ó 14C es incorporado, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos tisulares. En ejemplos particulares¡, se pueden utilizar 3H y 14C por su fácil preparación y detectabilidad , En I otros ejemplos, la sustitución con isótopos tales como 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado' una mayor estabilidad metabólica, tal como un incremento dej la vida media in vivo o una reducción en los requerimientos de dosificación. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención ó las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, generalmente se pueden preparar por los procedimientos convencionales, empleando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuadas. : Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de GPR119 y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad de GPR119 contribuye a la patología y/o sintomatología de dichas enfermedades. La presente invención además proporciona compuestos de la invención para utilizarse en la preparación de medicamentos, para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad de GPR119 contribuye con la patología y/o sintomatología de dichas enfermedades.
Las patologías resu ltantes de diabetes tipo I I son u na alteración en la señalización de insulina en sus tejidos objetivo y u na falla de las células productoras de insulina del páncreas, en secreta r una cantidad apropiada de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica . Las terapias actuales para el tratamiento de ésta última, incluyen in hibidores del canal de potasio sensible a ATP de células ß, para disparar la liberación de insu lina endógena almacenada , o la administración de insulina exógena. N inguno de estos logra la normalización exacta de los n iveles de glucosa en sang re y ambos tratamientos conllevan el riesgo de , inducir hipoglucemia . Por estas razones, ha habido u n intenso interés én el desa rrollo de prod uctos farmacéuticos que funcionen en una acción dependiente de la glucosa; por ejemplo, potenciadores de la señalización de glucosa. Los sistemas de señalización fisiológicos que funcionan de esta manera , están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales G LP-1 , G I P y PACAP . Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a proteína G cognado, pa ra estimular la producción de AM Pc en las células ß-pancreáticas. El aumento del AM Pc, no parece dar como resultado la estimulación de la liberación de insulina du rante el ayuno o d urante u n estado preprandial. Sin embargo, una serie de objetivos bioqu ímicos de la señalización del AM Pc, incluyendo el canal de potasio sensible al ATP, canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica , son modificados de tal modo que la respuesta secretoria de insulina se incrementa marcadamente en respuesta a u n estímulo de glucosa posprandial. De acuerdo con ello, los agonistas de los nuevos GPCRs de células ß, que funcionan de modo similar, incluyendo el GPR119, también estimularían la liberación de insulina endógena y, en consecuencia, promoverían la normoglucemia en la diabetes tipo II. También se ha establecido que el aumento de AMPc, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP-1, promueve la proliferación de células ß, inhibe la muerte de las mismas y, por lo tanto, mejora la masa de los islotes. Este efecto positivo sobre la masa de células ß, se espera que sea benéfico tanto en la diabetes tipo II, en donde se produce una cantidad insuficiente de insulina, como en la diabetes tipo I, en donde las células ß son destruidas por una respuesta autoinmunitaria inapropiada. Algunas GPCRs de células ß, incluyendo la GPR119, ¡también están presentes en el hipotálamo, en donde modulan el hambre, la saciedad, disminuyen el consumo de alimentos, controlan o disminuyen el peso y el gasto de energía. Por lo tanto, dada su función en el circuito hipotalámico, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores, mitigan el hambre, promueven la saciedad y, por lo tanto, modulan el peso. También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistjemas fisiológicos. Así pues, a menudo existe el desarrollo concomitante de i ' ¦ ! estados de enfermedades múltiples (por ejemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular, en el "síndrome X") o enfermedades secundarias, las cuales claramente se presentan de manera secundaria a la diabetes (por ejemplo enfermedad renal, neuropatía periférica). Por lo tanto, 5 se espera que el tratamiento efectivo de la condición diabética, resulte benéfico para tales estados de enfermedades j interrelacionadas. En una modalidad de la invención, se presenta un métpdó para el tratamiento de una enfermedad metabólica y/o un trastorno -jQ relacionado al metabolismo, en un individuo, que comprende administrarle al individuo que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo. Las enfermedades metabólicas y trastornos relacionados con el metabolismo se seleccionan del grupo que consiste de, pero no se limitan a, hiperlipidemia, diabetes tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes tipo 1 idiopática (tipo Ib), diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA), diabetes tipo 2 ' í de surgimiento temprano (EOD), diabetes atípica juvenil (YOAD), diabetes juvenil establecida en la madurez (MODY), diabetes relacionada con desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenosis posterior a angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto miocárdico (por ejemplo, necrosis y apoptósis), dislipidemia, lipemia posprandial, trastornos de alteraciones de tolerancia a la glucosa (IGT), trastornos de alteraciones de la glucosa plasmática en ayuno, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefrópatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto miocárdico, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinémia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, trastornos de alteración de tolerancia a la glucosa, trastornos de alteración de la ' glucosa plasmática en ayuno, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de piel y tejido conectivo, ulceraciones de pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y alteraciones en la función vascular. En una modalidad de la invención, se presentan beneficios terapéuticos de los moduladores de actividad de GPR119 derivados del aumento de nivele de GIP y PPY. Por ejemplo, neuroprpteCción, aprendizaje y memoria, convulsiones y neuropatía periférica. El GLP-1 y los agonistas del receptor de GLP-1 se ha demostrado que son efectivos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos neurológicos. El GLP-1 y la exendina-4 se ha demostrado que estimulan el crecimiento negral y mejoran la supervivencia celular después del retiro del factór de crecimiento, en células PC12. En un modelo en roedores de neurodegeneración , el GLP-1 y la exendina-4 restau ran la actividad del marcador colinérgico, en el lóbulo frontal basal . La infusión central de GLP-1 y exendina-4, también reduce los niveles de péptido amiloide-ß en ratones y disminuye la proteína precursora amiloide en células PC 1 2 cultivadas. Los agonistas del receptor de G LPr l se ha demostrado que mejoran el aprendizaje en ratas y ratones en los que se ha descontinuado el receptor G LP-1 , demuestran deficiencias en el comportamiento de aprendizaje. Los ratones descontin uados también exhiben u n aumento en la susceptibilidad a convulsiones inducidas por cainato, las cuales pueden ser prevenidas mediante la administración de agonistas del receptor GLP-1 . El GLP-1 y la exendina-4 también se ha demostrado que son efectivos en el tratamiento de degeneración nerviosa periférica ind ucida por piridoxina , que es un modelo experimental de neuropatía sensorial periférica . El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa G I P) también se ha demostrado que tiene efectos sobre la proliferación de células progenitoras del hipocampo y en mejorar la coordinación sensorimotora y el reconocimiento de memoria. , i En una modalidad de la invención , se presentan beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GP R 1 19. ; Por ejemplo, la GLP-2 y el síndrome del intestino corto (SBS) . Varios estudios en animales y a partir de estudios cl ínicos, sé ha demostrado que la GLP-2 es una hormona trófica q ue desempeña una función importante en la adaptación intestinal . Su función en la regulación de la proliferación celular, apoptosis y absorción de nutrientes, ha sido bien documentada. El síndrome del intestino corto está caracterizado por la malabsorción de nutrientes, agua y vitaminas, como resultado de la enfermedad o de la remoción quirúrgica de partes del intestino delgado (por ejemplo, enfermedad de Crohn). Las terapias que mejoran la adaptación intestinal se piensa que son benéficas en el tratamiento de esta enfermedad. De hecho, estudios de fase II en pacientes con SBS, han demostrado que la teduglutida, que es un análogo de la GLP-2, incrementó modestamente la absorción de fluidos y nutrientes. En una modalidad de la invención, hay beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119 derivados del incremento j de niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, GLP-1, GIP y osteóporosis. Se ha demostrado que la GLP-1 incrementa la calcitonina y la secreción y expresión del péptido génico relacionado con calcitonina (CGRP), en una línea de células C murinas (CA-77). La calcitonina inhibe la reabsorción de hueso por los osteoplastos y promueve la mineralización del hueso esquelético. La osteóporosis es una enfermedad caracterizada por una reducida densidad mineral del hueso y por lo tanto el incremento de calcitonina inducido pór GLP-1 podría ser terapéuticamente benéfico. Se ha reportado que la GIP está involucrada en la regulación ascendente de marcadores de formación de hueso nüevó en osteoblastos, incluyendo ARNm de colágena tipo I y en el incremento de la densidad mineral del hueso. De manera similar a la ,GLF>1 , la GIP también se ha demostrado que inhibe la reabsorción de hueso. En una modalidad de la invención, hay beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119, derivados del aumento de niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, PPY y vaciamiento gástrico. La GPR119 ubicada en las células polipeptídicas pancreáticas (PP) de los islotes, se ha implicado en la secreción de PPY. Se ha reportado que PPY produce efectos profundos en varios procesos fisiológicos, incluyendo la modulación del vaciamiento gástrico y la movilidad gastrointestinal. Estos efectos hacen más lento el proceso digestivo y la incorporación de nutrientes, y por lo tanto previehén la elevación posprandial de la glucosa sanguínea. La PPY puede suprimir la ingesta de alimentos al cambiar la expresión de péptidos reguladores de la alimentación hipotalámicos. Ratones que sobreexpresaban PP exhibieron el fenotipo delgado con una disminuida ingesta de alimentos e índice de vaciamiento gástricoh De conformidad con lo anterior, la presente invención adémás proporciona un método para prevenir o mejorar la sintomatología de cualquiera de las enfermedades o trastornos anteriormente descritos, en un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (véase "Administración y Composiciones Farmacéuticas", infra), dé un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará, dependiendo de la vía de administración, el trastorno particular que se está tratando y el efecto deseado. i Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas, mediante cualquiera dé los modelos normales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea por sí solos, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, i Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general, está indicado que se obtienen sistemáticamente resultados satisfactorios a dosis diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg de peso corporal. Una dosis i diaria indicada en mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, está en el rango de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 i mg, administrados convenientemente, por ejemplo en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral corriprénden desde aproximadamente 1 hasta 50 mg del ingrediente activo. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en forma de composiciones farmacéuticas por cualquier vía de administración convencional, en particular por vía ent ral,1 por ejemplo oral, por ejemplo en forma de tabletas o cápsulas, o pór vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio. ' Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la i presente invención en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de manera convencional por los métodos de mezclado, granulado o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sácáfosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejelmplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de ca|lcip|, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) agentes desintegrantes,, por i i ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) agentes absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas.; Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. Además, también pueden cohjtener i otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas, incluyen una ,cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo.
Un vehículo puede incluir disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar a pasar a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los aparatos transdérmicos están en forma de una venda que comprime un elemento de respaldo, un reservorio que contenga el compuesto, opcionalmente con vehículos, opcionalmehte : una barrera de control de velocidad para distribuir el compuesto en la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada sobr un periodo de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones de matriz transdérmica. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo para la piel y ojos, son de preferencia soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles conocidos en la técnica. Éstos pueden contener agentes solubilizantes, estabilizantes, mejóradores de tonicidad, amortiguadores y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas, en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, pueden ocurrir efectos sinérgicos cón otros agentes contra la obesidad, agentes anorécticos, agentes suprésores del apetito y agentes relacionados. La dieta y/o ejercicio también pueden tener efectos sinérgicos. Los agentes contra la obesidad incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la secreción/transferencia microsomal de triglicéridos de apolipoproteína-B (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de ¦ i colescistocinina-A (CCK-A), inhibidores de la reincorporación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del recéptqr de la hormona estimulantes de melanocitos, agonistas del receptor de canabinoide 1 [por ejemplo, compuestos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO2006/047516), antagonistas dé la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteíhá 'OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir Orlistat), agentes anorécticos (tales como agonistas de bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, ' deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, antagonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagon, factores neurotróficos ciliares (tales como Axpkine™), proteínas humanas relacionadas con agutí (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, m zindol y similares) y agentes supresores del apetito (por ejemplo bupropión). Cuando los compuestos de la invención son administrados junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados concomitantemente, por supuesto, yafijarán, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del tipo de fármaco específico utilizado, del trastorno que está siendo tratado, etcétera. Una preparación combinada o composición farmacéutica, puede comprender un compuesto de la invención tal como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cuando menos un ingrediente activo que se selecciona del grupo que consiste de: a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de la insulina y miméticos de la misma; secretagogos de insulina fcales como sulfonilureas, por ejemplo Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópico tales como meg.litinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; sensibilizadores de insulina tales como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTPi-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glucógeno siritétasa cinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de la glucógeno fosforilása A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 similar al glucagon), análogos de GLP-1 tales como Exendiná-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidas IV), tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Ejemplo 1 de la Publicación Internacional de Patente WO 00/34241), MK-Ü431, saxagliptina, GSK23A; un degradador de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]- j bencenesulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, descrito en la Publicación de Patente WO 03/043985, como el compuesto 19 del Ejemplo 4, que es un agonista de PPAR-gamma que no es del tipo de la glitazona, por ejemplo GI-262570; inhibidores de diacilgücerol acetiltransferasa (DGAT), tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2005044250¡ WO 2005013907; WO 2004094618 y WO 2004047755; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, porejeímplo lovastatina y compuestos relacionados tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,231,938, pitavasta'tina, simvastatina y compuestos relacionados, tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 4,448,784 y 4,450,171, pravastatina y compuestos relacionados tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,346^227, cerivastatina, mevastatina y compuestos relacionados, tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 3,983,140, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatjna y compuestos de estatina relacionados, descritos en la Patente Norteamericana U.S. 5,753,675; rivastatina, análogos de pirazól de derivados de mevalonolactona, tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,613,610; análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, tales como los descritos en la Solicitud Internacional de Patente PCT WO 86/03488; 6-[2-(pi rról- 1 -il I sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S.4,647,576; SC-4£355 de Searle (que es un derivado del ácido pentanodioico sustituido en la posición 3) dicloroacetato; análogos de imidazol : de la mevalonolactona como los descritos en la Publicación Internacional de Patente PCT WO 86/07054; derivados del ácido 3-cárboxi-2-hidroxi-propanfosfónico, como los descritos en la Patente Francesa No. 2,596,393; pirrol disustituido en las posiciones 2,3; furaho y derivados de tiofeno como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 02210254; análogos de naftilo de la mevalonolactona, como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,686;237; octahidronaftalenos tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,499,289, análogos ceto de la mévinolina (lovastatina), como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0,142,146 A2; y derivados de quinolina y piridina cómo los descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 5,506,219 y 5,691,322. Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles n la inhibición de la HMG-CoA reductasa adecuados para utilizarse én la presente, se describen en la Patente Británica GB 2205837; inhibidores de la escualeno sintetasa; FXR (receptor X de farnespide) y ligandos del LXR (receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente contra la obesidad o agente regulador del apetito, tal como un modulador de la actividad de CB1, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), agonistas del receptor ele la hormona concentradora de melanina (MCHYR), agonistas del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas dé ¿CK, agonistas de GLP-1 y otros péptidos derivados del Pre-proglucagon; antagonistas de NPY1 ó NPY5; moduladores de NPY2 y N|PY4; agonistas del factor liberador de corticotropina; moduladores del receptor-3 de la histamina (H3), inhibidores de aP2, moduladores de PPAR-gamma, moduladores de PPAR-delta, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC); inhibidores de 11-p-HSD-1; moduladores del receptor de adinopectina; agonistas adrenérgicos beta-3, tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta-3 conocidos tales como los descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 5,541,204; 5,770,615; 5,491*134; ? , ,776,983 y 5,488,064; un modulador del receptor beta tiroideo, tal como un ligando receptor tiroideo tal como los que se describen en la Publicación Internacional de Patente WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio); un inhibidor de SGD-1, tal como los descritos en la Publicación Internacional de Patente WO2005/011655; un inhibidor de lipasa, tal como Orlistat o ATL-962 (Alizima); agonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, BVf-933 (Biovitrum)); inhibidores o agentes liberadores de la reincorporación de monoamina, tales como fenfluramina, dexfenflürahfiina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamf.etamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol; agentes anorécticos tales i como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar/Axokine® (Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivadó del cerebro); leptina y moduladores del receptor de leptina; fentermina, leptina; bromocriptina; dexamfetamina; amfetamina; fenfluramina; dexfenfluramina; sibutramina; Orlistat; dexfenfluramina; niazindol; fentermina; fendimetrazina; dietilpropión; fluoxetina; bupropión; topiramato; dietilpropión; benzofetamina; fenilpropanolamina o ecopipam; efedrina; pseudoefedrina; d) agentes antihipertensivos tales como diuréticos de asa, tales como el ácido etacrílico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima angiotensina convertasa (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, Ijsinbpril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de Na-K-ATPasa membranal tales como digojxina; inhibidores de la neutralendopeptidasa (NEP), por ejemplo tiorfán, terteo-tiorfán, SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo SLV306; inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesairtan, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; inhibidores de la renina tales como aliskiren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores del receptor beta-adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisopirolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del Canal de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; inhibidores ' de la aldosterona sintetasa; y antagonistas duales de ET/AII tales como aquellos descritos en la Publicación Internacional de Patente, WO 00/01389; e) un compuesto que incrementa el HDL; f) un modulador de la absorción de colestéról, tal como Zetia® y KT6-971; 9) análogos de Apo-A1 y miméticos; h) inhibidores de trombina, tales como Ximelagatrán; i) inhibidores de aldosterona, tales como anástrazol, fadrazol, eplerenona; j) inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como la aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor de andrógeno selectivo; I) un agente quimioterapéutico tal como inhibidores de aromatasa, por ejemplo femara, antiestrógenos, ¡nhibidbre^ de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad de la proteína cinasa, tales como un inhibidor del receptor de tirpsina cinasa PDGF, de preferencia Imatinib ({N-{N-{5-[4 (4-metil- piperazino-metil)-benzoilamido[-2-metilfen il}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina}) , descritos en la Solicitud de Patente Eu ropea EP-A-0 564 409 como Ejemplo 21 ó 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirid in-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida descrita en la Solicitud de Patente WO 04/005281 como Ejemplo 92 ; y m) un agente que interactúa con un receptor de 5-H†3 y/o u n agente que interactúa con el receptor de 5-HT4, tal como tegasérod , que se describe en la Patente Norteamericana U . S. 5510353 como Ejemplo 1 3, hidrógeno maleato de tegaserod , cisaprida, cilansetron ; n) un agente para el tratamiento del abuso del tabaco, por ejemplo agon istas parciales del receptor de nicotina, hipoclprito de bupropión (también conocido con el nombre comercial de Zyban® y terapias de reemplazo de nicotina; o) un agente para el tratamiento de la disfu nción eréctil , por ejemplo agentes dopaminérgicos tales como apomorfina) , , agentes ADD/ADHD (por ejemplo, Ritalin®, Strattera®, Concerta® y Adderall®)); p) un agente para el tratamiento del alcoholismo, tal como antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona (también conocida con el nombre comercial de ReVia® y nalmefeno) , disulfiram (también conocido con el nombre comercial Antabuse®) , y acamprpsato (también conocido con el nombre comercial Campral®)). Además, también se pueden coadministrar agentes para reducir los síntomas de abstinencia de alcohol, tales como benzodiazepinas, bloqueadores beta , clonidina , carbamazepina , pregabalina, y gabapentina (Neurontin®); ! q) otros agentes que son útiles incluyendo agentes antiinflamatorios (por ejemplo, inhibidores de COX-2) ; antidepre$ivos (por ejemplo clorhidrato de fluoxetina (Prozac®)) ; agentes para mejorar la capacidad cog nitiva (por ejemplo, clorhid rato de dpne¡pezil (Aircept™ ) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa) ; agentes neuroprotectores (por ejemplo memantina); medicamentos antipsicóticos (ziprasidona (Geodon®), risperidona (RisperdaKS)), y olanzapina (Zyprexa®)) ; o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo u n paquete que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención tal como se describe en la pres;ent0, en forma libre o en forma de u na sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un coagente. El paq uete puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "coadministración" o "ad ministración combinada" o similares , tal como se utilizan en la presente , sig nifica que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a, u solo paciente, y se pretende incluir los reg ímenes de tratamiento eh los cuales los agentes no necesariamente son admi nistrados pór la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza en la presente, sig nifica un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El í término "combinación fija" significa que los ingredientes activos^ por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, son administrados a un paciente simultáneamente en forma de una sola forma farmacéutica o entidad. El término "combinación ¡no ¡fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, son administrados a un paciente en forma de entidades separadas, de manera ya sea simultánea, concurrente o secuencial, sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se ; I aplica a la terapia de coctel, por ejemplo I a administración de 3 ó mas ingredientes activos. Procesos para Preparar Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de compuestos de la invención. En las reacciones descritas, podrá ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en ¿asó que éstos se quiera que estén presentes en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de conformidad con una practica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups en Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991· ! i En los sig u ientes esquemas de reacción , se ilustran varios métodos de preparación de los compuestos de la presente invención . Un técnico en la materia apreciará que estos métodos son representativos y que de ninguna manera son inclusivos de todos los métodos para preparar los compuestos de la presente invención . Los rad icales en los esquemas de reacción , son como los descritos en la Fórmula I) . Esquema de Reacción I (i) U n compuesto de la Fórmula 3 se puede preparar haciendo reacciona r un compuesto de la Fórmula 1 , con un d itiano de la Fórmula 2 (R2 = aromático) , en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilformamida, y similares) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de cesio, y similares) . La reacción se lleva a cabo a u na temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 1 50°C y puede tardar 1 0 h para concluir. Esquema de Reacción II (4) U n compuesto de la Fórmula 3 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula 4, con un tiol de la Fórmula 5 (R2 = aromático) , puro y en presencia de un ácido adecuado (por ejemplo, ácido polifosfórico, y similares). La reacción se lleva a cabo a una temperatu ra de aproximadamente 50°C a aproximadamente 1 50°C y puede tardar 5 h para concluir. Esquema de Reacción I I I U n compuesto de la Fórmula 3 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórm ula 1 , con un tiol de la Fórmu la 2 (R2 = alifático) , en presencia de u n disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano , y similares) y un activador adecuado (por ejemplo, N-clorosuccinimida, y similares). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -1 0°C a aproximadamente 25°C y puede tardar 5 h para concluir. Esquema de Reacción IV U n compuesto de la Fórmula 6 se puede prepara r haciendo reacciona r un compuesto de la Fórmu la 3 en presencia dé un disolvente adecuado (por ejemplo, cloroformo, y similares) y un oxidante adecuado (por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, y similares). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y puede tardar 1 0 h para concluir. Esquema de Reacción V Un compuesto de la Fórmula 9 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmu la 7, con u na amina de la Fórmula 8 , en presencia de u n disolvente adecuado (por jemplo , dimetilformamida , tetrahid rofurano, y similares), una base adecuada (por ejemplo, diisopropiletilamina , y similares) y u n reactivó de acoplamiento adecuado (por ejemplo, HATU , carbonildiimidazol , y similares). La reacción se lleva a cabo a u na temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y puede tardar 24 h para concluir. Las descripciones detalladas de las síntesis de los compuestos de la invención , se presentan en los Ejemplos, infra. Procesos Adicionales para Preparar los Com puestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, haciendo reaccionar la base libre del compuesto con u n ácido orgán ico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, u na sal de adición básica farmacéuticamente aceptable de u n compuesto de la invención , se puede preparar haciendo reaccionar el ácido libré del compuesto con una base orgánica o inorgánica fa rmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar uti lizando sales de las matérias p ri m a s o intermediarios. El ácido libre o la forma base libre de los compuestos de la invención , se pueden preparar a partir de la correspondiente sal de adición ácida o sal de adición básica , respectivamente. Por ejertnplo, u n compuesto de la invención en forma de sal de adición ácidá, se puede transformar en la correspondiente base libre medianté un tratamiento con u na base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hid róxido de sod io y similares) . Un compuesto de la invención en forma de sal de ad ición básica, se puede transformar en el correspondiente ácido libre mediante u n tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorh ídrico, etc. ). Los compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención , mediante un tratam iento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohrd ruro de sodio o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol , dioxano acuoso o similaresi) a u na temperatura de 0 a 80°C. Los derivados profármaco de los compuestos de la invención , i se pueden preparar mediante métodos conocidos por los técnicos en la materia (por ejemplo, para mayores detalles véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, carbanoclorhidrato de 1 , 1 -aciloxialquilo, carbonato de para-nitrofenilo o similares), Se pueden preparar derivados protegidos de los compuestos de la invención, por medios conocidos por los técnicos en la ¡materia. Una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción, se pueden encontrar en T. W. Green, "Protecting Groups en Organic Chemistry", 3a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente, o se pueden formar durante el proceso de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de compuestos de la presente invención, se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla acuosa/de disolventes orgánicos, empleando disolventes tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. ¡ j Los compuestos de la invención se pueden preparar en forma de estereoisómeros individuales, haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diastereoisoméficos, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diastereoisoméricos covaientes de los compuestos de la invención, se prefieren los cómpjlejos disociables (por ejemplo, sales diastereoisoméricas cristalinas). Los diastereoisómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diférencias. Los diastereoisómeros se pueden separar por cromatografía ø, de preferencia, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Entonces, el enantiómero ópticamente puro se recupera junto con el agente de resolución, medíante cualquier medio práctico que o produzca racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla rácérnica, se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. ! En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por un proceso que incluye: i (a) aquel de los esquemas de reacción I, II, III, IV y V; y ¡ (b) opcionalmente transformar un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; ¡ i (c) opcionalmente, transformar una forma de sal dé un compuesto de la invención, en una forma no salina; (d) opcionalmente, transformar una forma no oxidada eje un compuesto de la invención , en u n N-óxido fa rmacéuticamente : 1 I aceptable; (e) opcionalmente, transformar una forma N-óxido dé un compuesto de la invención , en una forma no oxidada; (f) opcionalmente, resolver un isómero individual dé un compuesto de la invención a partir de u na mezcla de isómeros; (g) opcionalmente, transformar un compuesto no derivado de la invención , en un derivado profármaco farmacéuticamente aceptable ; y (h) opcionalmente, transformar un derivado profármaco de un compuesto de la invención , en una forma no derivada. Hasta el momento la producción de las materias primas ? se ha descrito particularmente, pero los compuestos son conocidos o se pueden preparar de manera análoga a métodos conocidos en la técnica, o de la manera descrita en los Ejemplos que se presentan a continuación . U n técn ico en la materia observará q ue las transformaciones anteriores sólo son representativas de métodos de preparación de los compuestos de la presente invención y que se pueden utilizar de manera similar otros métodos conocidos. EJEMPLOS La presente invención se ejemplifica ad icionalmente, pero sin limitaciones, mediante los siguientes Ejemplos, que ilustran la preparación de los compuestos de la invención y sus intermediarios.
Ejemplos A1 - A31 Ejemplo A1 : (4-bencilp¡perid¡n-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-5-fluoro-1 H-indol-2-¡l)metanona.
Paso A (R3 = arilo): Una mezcla de de 5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (311 mg, 1.5 mmol), 1 ,2-bis(4-clorofenil)disulfano (645 mg, 2.25 mmol) y Cs2C03 (587 mg, 1.8 mmol) en DMF (20 mL), se agitó a 100°C durante 2.5 h bajo una atmósfera de N2- Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó H20 a la mezcla de reacción, y el producto se sometió a extracción con DCM (3 x 20 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (Ña2S04), se filtró y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de hexanos/EtOAc), para obtener 3- (4-clorofeniltio)-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-de) d = 12.60 (s, 1H),7.57 (dd, 1H, J = 4.5, 9.0 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.23 (td, 1H, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.15 (dd, J = 2.6, J = 9.3 Hz), 7.07 (m, 2H),4.32 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz). EM calculada para C17H14CIFN02S (M + H+) 350.0, encontrada: 350.0. Paso B. Se agregó MCPBA (70-75%, 943 mg, 3.82 mmol) a una solución helada (baño de hielo) de 3-(4-clorofeniltio)-5-fluoró-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (446 mg, 1.27 mmol) en CHCI3 (2;2 m ), y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla se sometió a extracción con CHCI3 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (Na2S04) y se concentró, para obtener 3-(4- I clorofenilsulfonil)-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo crudo, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.02 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, J = 2.6, 10.1 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H, J = 4.6, 9.1 Hz), 7.33 (td, 1H, J = 2.6, 9.2 Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz). EM calculada para C17H14CIFN04S (M + H+) 382.0, encontrada: 382-0. Paso C. 3-(4-clorofenilsulfonil)-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo crudo (-1.2 mmol) se disolvió en THF/MeOH 1:1 (12 mL), posteriormente se añadió NaOH 2N (6 mL, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, posteriormente se concentró al vacío. Se agregó HzO y la solución se filtró. El filtrado se acidificó con HCI 1N y el precipitado del ácido 3-(4-clorofenilsulfonil)-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico se filtró, se lavó con H20 y se secó al alto vacío. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d, - 12.22 (bs, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 2.6, 10.5 Hz), 7.54 (m,|2H), 7.39 (dd, 1H, J = 4.8, 8.9 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 2.6, 9.1 Hz), EM calculada para C15H10CIFNO4S (M + H+) 354.0, encontrada: 354.0. Paso D. A una solución de ácido 3-(4-clorofenilsujfonil)-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico (17.7 mg, 0.05 mmol) y 4-bencilpiperidina (10.5 mg, 0.06 mmol) en DMF (0.4 mL), se le agregó HATU (22.8 mg, 0.06 mmol) y DIEA (26 µ?_, 0.15 mmol). La m'ezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El compuesto del título se obtuvo después de purificar por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 4.53 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.25 (m, 1H), 3.03 (m, 1H),2.81 (m, 1H), ½.52 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.15-1.40 (m, 2H). EM calculada para C27H25CIFN2O3S (M + H+) 511.1, encontrada: 511.1; Ejemplo A29: (3-(4-clorofenilsulfonil)benzofuran-2-i|)(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1 -il)metanona.
Paso A': Se agregó ácido polifosfórico (7 g) a una mezcla de 4-clorobencenotiol (289 mg, 2 mmol) y 3-oxo-2,3-dihidrobenzpfuran-2-carboxilato de etilo (495 mg, 2.4 mmol), y se agitó a 95°C durante 1.5 h. Se agregó agua helada (75 mL) a la mezcla de reacción, y el producto se sometió a extracción con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de hexanos/EtOAc), para obtener 3-(4-clorofeniltio)benzofuran-2-carboxilato de etilo. EM calculada para C17H14CI03S (M + H+) 332.0, encontrada: 332.0. ! Pasos B-D: Los Pasos B-D se llevaron a cabo de conformidad con los pasos B-D del Ejemplo A1, y se obtuvó (3-(4-clorofenilsulfonil)benzofuran-2-il)(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-ilo) A29. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.15 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), ¡3.6? (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 2M). EM calculada para Cz^zClFaNOsS (M + H+) 564.1, encontrada: 564.0, Al repetir el procedimiento descrito en los Ejemplos anteriores A1 y A29, utilizando las materias primas apropiadas, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, tal como se identifican en la Tabla 1. Tabla 1 1 H-RMN (400 MHz, DMSOrd6) d = 12.84 (s, 1H), 8.05 (m^ 2H), 7.82 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.31 (m, 1H)/7.2fc (m, 1H), 7.08 (m, 2H) 6.90 A3 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.06 (bs, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). EM calculada para C27H26CIN204S (M + H+) 50$.1, encontrada 509.3. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.84 (s, 1 H), 8.05 (rnlt 2H), 7.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (m, 4H), 7.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 8.6 A4 Hz), 4.88 (m, 1H), 4.0,9 (b¡s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.40 (nii, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.77 (m, 2H). EM calculada para C27H23CIF3N20,S (M + H+) , 563.1, encontrada 563.0! i 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.88 (s, 1 H), 10.29 (bs, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7(.67 A5 (m, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 2.7- 4.8 (m, 10H). EM calculada para C2eH24CI2N303S (M + H + ) 528.1, encontrada 5280. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.81 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.65 (m, 2H),¡ 7.48 (d, 1H, J = 7.9), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (d, A6 2H, J = 8.0 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), H 2.28 (s, 3H), 2.01 (m,i 1H), 1.85 (m, 1H), 1.45-1.70 (rn, 2H). EM calculada para C27H26CIN203S2 (M + H*) 525.1, encontrada 525.2.
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.81 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.14-7.33 (m, 7H), 4.56 (d, 1H, 12.8 Hz), 3.27 (d,i 1H, J A7 = 13.1 Hz), 3.06 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.61 (t, 2H, J - 7.6 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.25 ? (m, 2H). EM calculada para C28H28CIN203S (M + H+) 507.1, encontrada 507.3. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.88 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.49 (m, 5H),' 7.33 A8 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 2.9- 3.7 (m, 7H), 1.29 (s, 9H). EM calculada para C3oH33CI 303S (M + H + ) 550.2, encontrada 550.1. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.92 (s, 1 H), 10.22 (ps, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.33 A9 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, 8.6 Hz), 4.67 (m, 1H), 4.34 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.9-3.7 (m, 7H). EM calculada para C27H27CIN304S (M + H + ) 524.1, encontrada 524.2. ' 1 H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.91 (s, 1 H), 10.30 (bs, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 A10 (m, 2H), 7.50 (m, 6H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 2.8- 4.9 (m, 10H). EM calculada para C26H2SCIN303S (M + H+) 494.1, encontrada 494.3. ' ' H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.97 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 8.0 A11 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.04 (bs, 4H), 1.64 (m, 6H), 1.19 (m, 3H), 0.96 (m, 2H). EM ¡ calculada para ' ; C26H31CIN303S (M + H+) 50J1.2, encontrada 501.3. ? 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.92 (s, 1H), 10.23 (bs, 1 H), 8.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, A12 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.67 (b§, 1H), 4.31 (bs, 2H), 2.9-3.7 (m, 7H). EM calculada para C27H25CIN305S (M + H+) 538.1, encontrada 538.2. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 2?, 8.7 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.53 (m, 1H)| 3.24 A13 (m, 1H), 3.03 (m, IH^ 2.81 (m, 1H), 2.52 (m, 2H); 1.84 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.25 (m, 2H). EM calculada para C27H25CI2N203S (M + H:+) 527.1, encontrada 527.1. 1 H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d = 12.81 (s, 1H), 8.03 (m, 4H), 7.82 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.65 (m, 3H), 7.55 (m!, 2H), 7.49 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.30 (m, 1 H), 7.25 (m, 1H), 4.60 (m, A14 1 H), 3.83 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.69 (m, 3H). EM ! calculada para C27H2„CIN204S (M + H + ) 507.1, encontrada 507.2. 'H-RMN (400 MHz, DMSQ-d6) d = 8.06 (m, 2H), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, ? H, J = 7.9 Hz), 7.28 (m, 3H)i 7.17 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2,81 A15 (m, 1H), 2.52 (m, 2H)¡, 1,84 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1.15-1.40 (m, 2H). EM calculada para C27H24CIF2N203S (M + H + ) 529.1, encontrada 529.1.., 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.85 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (m, 2H); 4.93 A16 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.78 (m, 2H). EM calculada para C27H24CIN205S (? + ?-G) 523.1, encontrada 523.2. 1 H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.97 (s, 1H), 10.41 (bs, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = A17 8.0 Hz), 7.31 (m, 7H), 4.69 (rri, 1H), 2.9-4.0 (m, 11H), É calculada para C27H27CIN303S (M + H+) 508.1, encontrada 508.1. ?-RMN (400 MHz, DMSO-d6) CK d = 8.15 (m, 1H), 8.05 (m; 2H), 7.67 (m, 3H), 7.44 (tt 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 4.55 (m, 1 H), 3.36 (m, 1H), 3.24 (m, A18 1 H), 3.03 (m, 1H), 2.80 (m, 1 H), 2.56 (m, 1H), 1.84 (m, 1 H), 1.69 (m, 1H), 1.51 (m, 1 H), 1.28-1.42 (m, 2H). EM calculada para C2eH25CIF3N203S (M + H+) 561.1, encontrada 561.1. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.93 (s, 1 H), 9.71 (m, 1H), 8.05 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.52 (m, 6H), 7.30 (m, 2H), 4.75 (m, 1 H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.69 A19 (m, 1H), 3.45 (m, 1H); 3.21 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (d, 3H, J = 4.6 Hz), 2J25 (m, 1H), 1.80 (m, 2H). EIÍ/I calculada para C28H29CIN303S (M + H+) 522.2, encontrada 522.3.
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) relación de rotámero 54:46, d = 12.87 (s, 0.46H), 12.85 (s, 0.54H), 8.02 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.97 (m, A20 0.54H), 6.89 (m, 1.46H), 4.29 (t, 1.08 H, J = 5.6 Hz), 4.14 (m, 0.92H), 3.94 (t, 1.08 H, J = 5.6 Hz), 3.60 (m, 0.92H), 3.21 (s, 1.38H), 2.99 (s, 1.62H). EM calculada para C24H22CIN204S (M + H*) 469.1, encontrada 469.2. l 1 H-RMN (400 MHz, DMSO!-d6) d = 8.04 (d, 2H, J = 8.4 H£), Clv 7.93 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.44 (dd, 1 H, J = 1.8¡ 8.7 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 3.23 A21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.13-1.36 (m, 2H). EM calculada para C27H25BrCIN203S (M + H+) 571.0, encontrada 571.0. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.92 (s, 1H), 8.82 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.03 (m, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 7.9 Hz), A22 7.32 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.90 (bs, 2H , 3.44 (m, 2H), 2.99 (m, 4H). EM calculada para C2SH24CIN403S (M + H + ) 495.1, encontrada 495.1. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO~d6) d = 12.81 (s, 1H), 8.93 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 8.03 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.21-7.34 (m, 6Hi, A23 7.17 (m, 1H), 3.37 (m| 2H , 2.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.61 (m, 2H): EM H calculada para C25H24CIN203S (M + H + ) 467.1, encontrada 467.1.
' H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.78 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.25 A24 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.16 (m, 2H, J = 5.3 Hz), 1.64 (s, 4H), 1.55 (s, 2H). EM calculada para C20HZoCIN203S (M + H + ) 403.1, encontrada 403.1. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) relación de rotámero 55:45, d cu = 12.81 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.84 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10-7.40 (mj 6Hi, A25 3.74 (m, 1H), 3.34 (??· 1H), 3.09 (s, 1.35H), 2.96 (rri, 2H), 2.85 (s, 1 65H). EM ' :"' % ' calculada para C24H22CIN203S (M + H + ) 453.1, encontrada 453.2. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) relación de rotámero 68:32, d = 12.95 (s, 0.32H), 12.89 (s, 0.68H), 8.06 (m, 2H), ¡7.85 (m, 1H), 7.66 (m, 1H)J 7.23- A26 7.53 (m, 8H), 4.80 (s,; 1.36H). 4.42 (s, 0.64H), 2.94 (s, 0.96 H), 2.77 (s, 2.04H). EM calculada para C23H2oCIN203S (M + H + ) 439.1, encontrada 439.2. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 11.07 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.75 (m; 2H), A27 7.69 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, 3H). EM calculada para C27H20CIN2O3S (M + H + ) 487.1, encontrada 487.2. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) C d = 12.79 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.03 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64 (m, 2H), 7.51 (m[ 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 2H), 3.19 A28 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.81 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.21 (rn, 3H), 0.98 (m, 2H). EM calculada para C22H24CIN203S (M + H + ) 431.1, encontrada 431.2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 10.09 (bs, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.77 (rri, A30 3H), 7.40-7.61 (m, 7H), ¿.¡70- 4.70 (m, 10H). EM calculada para C2eH24CIN204S (M + H+) 495.1, encontrada 495.2. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.14 (m, 2H), 7.90 (rrij 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.2 Wz), 7.75 (m, 2H), 7.54 (m| 1 , 7.49 (m, 1H), 7.28 (m¡ 2H), 7.18 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), A31 3.41 (m, 1H), 3.13 (m, 1H , 2.88 (m, 1H), 2.55 (d, 2H,rJ = 7.2 Hz), 1.87 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.22 (m, 2H). EM calculada paira C27H25CIN04S (M + H + ) 494.1, encontrada 494.1. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.80 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.18 (m, 3H)¡ 4.5;5 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.27!(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.04 (m, A32 1H), 2.81 (ddd, J = 12.8, : 12.8, 2.6 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 1.28 (m, 2H). EM calculada para C27H26N203S (M†H*)! 493.1, encontrada 493.2.
Ejemplo B1 : (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsujfpn¡il)-7-fluoro-2H-indol-M)metanona.
Paso A. Se hicieron reaccionar ácido 7-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico y 4-bencilpiperidina utilizando HATU como reactivo de acoplamiento, de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo A1, Paso D, para obtener (4-bencilpiperidin-1 -il)(7-fluoró-1 H-indol-2-il)metanona: EM calculada para C21H22 N2O (M + H+¡) 3ß7.2, encontrada: 337.1. Paso B. se sulfoniló (4-bencilpiperidin-1 -il)(7-fluoro-1 H-indol-2-il)metanona de conformidad con el procedimiento del Ejemplo A1, Paso A, para obtener (4-bencilpiperidin-1-il)(3-(4-clorofeniltio)-7-fluoro-1 H-indol-2-il)metanona: EM calculada para C27H25CIFr>l20S i (M + H+) 479.1, encontrada: 479.1. 1 Paso C. La oxidación de (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofeniltio)-7- fluoro-1 H-indol-2-il)metanona se llevó a cabo de conformidad con el Ejemplo A1, Paso B, para obtener (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-7-fluoro-1 H-indol-2^ il)metanona B1: H-RMN (600 MHz, DMS0-d6) d = 8.03 (m, 2H),! 7.65 i i (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.04 (m, 1H),2.81 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.17-1.42 (m, 2H). EM calculada ¡para C27H25CIFN203S (M + H+) 511.1, encontrada: 511.1. i Ejemplo B2: (4-benc¡lpiperidin-1 -il)(3-bencilsulfonil-1 H-indol-2-il)metanona.
Paso A. Se hicieron reaccionar ácido 1 H-indol-2-carbpxíljco y 4-bencilpiperidina utilizando HATU como reactivo de acoplamiento, de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo A1, Paso D, para obtener (4-bencilpiperidin-1 -il)(1 H-indol-2-il)metanona: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 11.54 (s, 1H), 7.59 (m, 1;M), 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.74 (m, 1,H), 4.43 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). EM calculada para C21H23N2O (M + H+) 319.2, encontrada: 319.4. Paso B'. (R3 = alquilo): Una solución de NCS (32 mg, 0.32 mmol) en DCM anhidro (2 mL), se enfrió a -78°C. Se agregó BnSH (30 mg, 28 µ?_, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a Ó°C y j ' i se agitó durante 15 minutos. Posteriormente se agregó una solución de (4-bencilpiperidin-1-il)(1 H-indol-2-il)metanona (64 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó H?0 (10 mL) y la mezcla se sometió a extracción con DCM (3 x 10 mL), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de hexanos/EtOAc), para obtener (4-bencilpiperid in- 1 -il)(3-(benciltio)-1 H-indol-2-il)metanona. EM calculada para C28H29N2OS (M + H+) 441.2, encontrada: 441.2. Paso C. La oxidación de (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(benciltio)-1 H-indol-2-il)metanona, se llevó a cabo tal como se describe én el Ejemplo A1, Paso B, para obtener el compuesto del título B2: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 9H), 7.05 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.22 (m, 2H). EM calculada para C28H29N203S (M + H+) 473.2, encontrada: 473.2. \ Ejemplos B3 y B4: (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(ciclohexiltio)-1 H-indol-2-il)metanona y (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-bencilsulfonil-1 H-indol-2-il)metanona.
Paso A: El Paso A se llevó a cabo de conformidad con el Paso A del Ejemplo B1. j . ; Paso B": (R3 = alquilo estéricamente voluminoso): Una solución de (4-benc¡lp¡per¡din-1 -il)(1 H-indol-2-il)metanona (64 mg, 0.2 mmol) en DMA (0.5 mL), se desgasificó con nitrógeno. Posteriormente, se agregaron N-(ciclohexiltio)ftalimida (98 mg, 0.32 mmol), MgBrj (18 mg, 0.1 mmol), y Et3N (19.5 µ?, 0.14 mmol), y la mezcla de readción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 19 h a 90°C. Se agregó H20 (10 mL) a la mezcla de reacción fría, y el producto se sometió a extracción con DCM (3 x 10 mL), se secó (Na2S0 ), y se concentró, para obtener el compuesto del título B3, después de purificar por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN)fc 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 11.83, (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.43-1.84 (m, 8H), 1.17 (m, 7H). EM calculada para C27H33Ñ2OS (M + H+) 433.2, encontrada: 433.2. Paso C: El Paso C se llevó a cabo de conformidad con el Paso A del Ejemplo B1, para obtener el compuesto del título B4. 1H-ÍRMN (400 MHz, DMSO-de) d = 12.68, (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27 (m, 4H), 7.18 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.03-2.03 (m, 15H). EM calculada para C27H33N203S (M + H+) 465.2, encontrada: 465.2. Ejemplo B5: (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 -metil-1 H-indol-2-íl)metanona Paso D. A una solución de (4-bencilpiperidin-1 -il)(1 H-indol-2-¡l)metanona (21 mg, 0.043 mmol) en THF (0.5 ml_), se le agregó NaH | i al 60% en aceite (8 mg, 0.2 mmol) bajo una atmósfera de¡N2l! y la mezcla se agitó durante 15 min. a temperatura ambiente. Sé agregó Mel (28 mg, 12.5 µ?_, 0.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2.5 h más a temperatura ambiente. Se agregó H20 (10 mL) y la mezcla se sometió a extracción con DCM (3 x10 mL), se secó (Na2S04), y se concentró. El compuesto del título B5 se aisló después de purificar por CLAR de fase reversa (gradiente de i I H20/MeCN). H-R N (400 MHz, DMSO-d6), relación de rptámeros 54:46, d = 8.04 (m, 1.08H), 7.96 (m, 0.92H), 7.85 (d, 0.54H, J ¾= 8.0 Hz), 7.83 (d, 0.46 H, J = 8.0 Hz), 7.65 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 4.58 (m, 1H), 3.75 (s, 1.38H), 3.68 (s, 1.62H), 3.27 (m, 1H), 3.14 (m, 1.08H), 3.04 (m, 0.92H), 2.87 (m, 1H), 2.57, (dd, 0.92H, J = 3.1, 7.2 Hz), 2.53 (m, 1.08H), 1.84 (m, 1H), 1.12-1.7)3 (m, 4H). EM calculada para C28H28CIN203S (M + H+) 507.1, encontrada: 507.1. Al repetir el procedimiento descrito en los Ejemplos anteriores B1-B5, utilizando las materias primas apropiadas, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, tal como se identifican en la Tabla 2. Tabla 2 l)metanona i disulfuro de fenilo (69 mg, 0.31 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2.5 h, posteriormente se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vació en H20. La mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02), utilizando un sistema lineal de elución de solventes de 0-65% de EtOAc en hexanos, para obtener la (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(feniltio)-1H-indol-2-il)metanona C1 deseada. 1 H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.13 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.10 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 4.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.45 (m, 2^H), 1.75 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.07 (m, 2H); EM calculada para C27H27N2OS (M + H+) 427.6, encontrada: 427.2. Al repetir el procedimiento descrito en los Ejemplos anteriores C1, utilizando las materias primas apropiadas, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, tal como se identifican en la Tabla 3. Tabla 3 Datos Físicos Compuesto Estructura del compuesto 1 H-RMN 400 MHz (D SO-d6) Número y/o EM (m/z) 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.19 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8, .1 Hz, 1 H), 7.26 (m, 5H):, 7.15 C2 (m, 1H), 7.10 (m, 1H)| 7.04 (m, 2H), 4.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, Ensayos Biológicos Generación de una Línea Celular Estable Se mantuvieron células Flp-ln-CHO (Invitrogen, Cat. # R758-07) en medio F12 de Ham suplementado con 10% de suero fetal bovino, 1% de mezcla de antibióticos y L-glutamina 2 m . Las células fueron transfectadas con una mezcla de ADN que contenía GPR119 humano en el vector pcDNA5/FRT y el vector pOG44 (1:9), utilizando Fugene6 (Roche), de conformidad con las instrucciones del fabricante. Después de 48 horas, el medio se cambió a medio suplement,adó con 400 pg/mL de higromicina B para iniciar la selección de las células transfectadas de manera estable. Ensayo de AMP Cíclico en la Línea Celular Estable Para probar la actividad de los compuestos de la invencióin, se cosecharon células Flp-ln-CHO-hGPR119 y se resuspendieron en DMEM más 3% de suero fetal bovino agotado de lípídos. Se inocularon 4 µ?_ de células en placas de 384 pozos, a una densidad de 15,000 células/pozo. Se agregó IBMX (3-ixobutil-1 -metilrxartitina) a las células a una concentración final de 1 mM, seguido por la adición de 500 nl_ del compuesto por ser probado. Las células se incubaron a 37°C durante 30 minutos. Se le agregaron a las células volúmenes iguales (20 µ?_) de los reactivos HTRF, anti-cAMP-criptato y cAMP-XL.665. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora y se leyeron en un lector de HTRF, de conformidad con las instrucciones del fabricante. Los compuestos de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, produjeron un incremento, dependiente de la concentración, del nivel de AMPc intracelulár. El j compuesto de la invención mostró una CE50 de entre 1 x 10"5 y 1 x 10" 10M, de preferencia menor de 500 nM, más preferiblemente menor de 100 nM. Se presentan datos específicos de CE50 para algunos de los compuestos de la invención en la tabla infra: Tabla de la Actividad Biológica Ejemplo CHO-GPR119-HTRF (3158) µ? A1 0.012 A2 0.007 A3 0.009 A4 0.010 A5 0.017 A6 0.018 A7 0.018 A11 0.032 A12 0.040 A19 0.533 A20 0.192 A22 0.435 A23 0.396 A24 0.574 A29 0.054 A30 0.187 B1 0.022 B2 0.21 B3 0.755 B4 0.149 B5 0.1 69 B 1 1 0.042 C 1 0.454 C2 0.1 80 Debe entenderse que los Ejemplos y las modalidades descritas en la presente , son únicamente para propósitos ilustrativos y que es posible que los técnicos en la materia realicen varias modificaciones o cambios en los mismos, los cuales se pretende que , queden incluidos dentro del espíritu de la presente descripción y los alcances de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones , patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan como referencia para todos los propósitos. ¡

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1 . U n compuesto de la Fórmula I : en donde: m se selecciona de entre 0, 1 , 2, 3 y 4; n se selecciona de entre 0, 1 y 2 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de radicales halo , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de ca rbono , alcoxi de 1 a 6 átomos de ca rbono sustituido con halo, y alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de aril(de ! 6 ø 1 0 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) , heteroaril(de 5 a 1 0 átomos de carbono)-alqu¡lo(de 0 a 4 átomos de carbono) , cicloalquil(de 3 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de ca rbono), heterocicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbpno)-alqu ilo(de 0 a 4 átomos de carbono) y alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier radical arilo, heteroarilo, ciclóálquilo , heterocicloalquilo o alquilo de R2 puede estar opciorialmente sustituido con 1 a 3 radicales q ue se seleccionan independientemente del grupo q ue consiste de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi dé 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste de -Xi R5 y -X1 OR5; en donde se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical -C(O)-, -N R6- y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R5 se selecciona del g rupo que consiste de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo q ue consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 j unto con el átomo de nitrógeno al cual R3 y R están unidos, forman u n radical heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono ; en donde dichos radicales arilo o cicloalqu ilo de R4 , o dicho heterocicloalquilo de la combinación de R3 y R4 pueden esta r opcionalmente sustituidos con 1 a 3 rad icales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -X2 R7 , -X2C(0)| 7, -X2S(O)0-2 R7 , -X2N R8X3R7 y -X2O R7; en donde X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R se selecciona del grupo q ue consiste de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono; heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbolno y heterocicloalqu ilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde dichos radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 radicales qué se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido • i con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átómos de carbono sustituido con halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y -C(0)R9; en dondé R8 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ¡ ?? se selecciona del grupo que consiste de O y NR10; en donde i R 0 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: m se selecciona de entre 0, 1 y 2; n se selecciona de entre 0, 1 y 2; ! Ri se selecciona del grupo que consiste de halo, alquiló dé 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbpno), cicloalquil(de 3 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono), y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier radical arilo, cicloalquilo o alquilo de R2 puede estar opciohalmente sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, y alquilo 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de un átonió de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste de -X1R5 y -XiÓRjs; en donde X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical -C(O)-, -NR6- y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R5 se selecciona del grupo que consiste de radicales arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual R3 y R4 están unidos, forman un radical heterocicloalquilo de 3 a 8 átómols de i carbono; en donde dichos radicales arilo o cicloalquilo de R4, o dicho heterocicloalquilo de la combinación de R3 y R , pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -X2R7, -
  2. X2S(O)0-2R7, -X2NR8X3R7 y -X20R7; en donde X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde dichos radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7> opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 radicales que se 5 seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6¡ átomos de carbono sustituido con halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y -C(0)R9; en donde R8 se 10 selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y YT se selecciona del grupo que consiste de O y NR10; en donde -15 R 0 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y ¡ ¦ i un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. i i '
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, donde: Ri se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi; y R2 se selecciona del grupo que consiste de 20 fenilo, bencilo, ciclohexilo, fenetilo e isopentilo; en donde dichos grupos fenilo, bencilo, ciclohexilo y fenetilo están opcionalmente sustituidos con un radical halo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un 25 radical metilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste de radicales fenoxietilo, bencilo, fenetilo , fenilbutilo , bifenilo y ciclohexilmetijlo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual R3 y R4 están enlazados, forman un radical piperidinilo o piperazinilo; en donde dichos radicales piperidinilo o piperazinilo están opcionalmente sustituidos con g ru pos que se selecciona de entre bencilo, fehoxi , feniltio, fenetilo, ciclohexilmetilo, benzo[d][1 , 3]dioxolil-métilo, fenilcarbonilo, bencil-(metil)-amino y piridinilmetilo; en donde dítonos radicales bencilo, fenoxi , feniltio, fenetilo, ciclohexiló-metilo , I benzo[d][1 , 3]dioxolil-metilo, fenilcarbonilo, bencil-(metil)-a'mihb o piridinil-metilo, sustituyentes de la combinación de R3 y R¡4, están opcionalmente sustituidos además con 1 a 3 radicales que se selecciona n independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo, t-butilo , metoxi y formilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4 , en donde se selecciona del grupo que consiste de O y N R1 0; en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de u n átomo de h idrógeno y un radical metilo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5 , que se selecciona del grupo que consiste de: (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il)metanona; (3-(4-clorofenilsulfonil)benzqfürán-2-il)(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1 - il)metanona ; (4-(2:-clójro-6-fluorobencil)piperazin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2- ¡ ! il)metanona ¡ (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-(p-toliloxi)piperid in- 1 -il)metanona; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H--indol-2-il)(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1 -i I) metano na; (4-(4- clorobencil)piperazin-1 -il)(3-(4-clorofen ilsulfonil)-1 H-indol-2- ¡ il)metanona ; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2;-il.)(|4-(p- toliltio)piperidin-1 -il)metanona ; (3-(4-clorofen ilsulfonil)-1 Hj-i dol-2- il)(4-fenetilpiperidin-1 -il)metanona; (4-(4-tert-butilbencil)piperazin-1 - il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona ; (3-(4- clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-(4-metoxibencil)piperazin-1 - il)metanona; (4-bencilpiperazin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfoni!)-1 H-ipdol- 2-M) meta nona ; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-(ciclol)exil- metil)piperazin- 1 -il)metanona; (4-(benzo[d][1 , 3]dioxoli-5-il-o metil)piperazin- 1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(5-cloro-3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2÷ il)metanona ; (4-benzoilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol- 2-il) meta nona ; (4-bencilpiperidin-1 - il)(3-(4-clorofen ilsulfonil)-5, 7- difluoro-1 H-indol-2-il)metanona; 4-(1 -(3-(4-clorofenilsu lfbnil)-1 H-5 indol-2-carbonil)piperidin-4-il-oxi)benzaldeh ido; ' (j3-(4- clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-fenetilpiperazin-1 -il)metanona ; , (4- bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-7-(trifluorometil)-1 H-indol- 2-il) meta nona; (4-(bencil(metil)amino)piperidin-T-il)(3-(4- clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; 3-(4-clorofenilsulfonjl)-N-0 metil-N-(2-fenoxietil)-1 H-indol-2-carboxamida ; (4-bencilpiperidin-1 - il)(5-bromo-3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (3-(4- clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(4-(piridin-4-M-metil)piperazin-i - il)metanona ; 3-(4-clorofen ilsulfonil)-N-(4-fenilbutil)-1 M-indol-2- carboxamida ; (3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il)(piperidin- 1 -5 il)metanona ; 3-(4-clorofenilsulfonil)-N-metil-N-fenetil-1 H-indol-2- carboxamída; N-bencil-3-(4-clorofen ilsulfonil)-N-metil-1 H-indiol-2-carboxamida; N-(bifenil-4-il)-3-(4-clorofen ilsulfonil)-1 Hrindol-2-carboxamida; 3-(4-clorofenilsulfon¡l)-N-(ciclohexil-met¡l)-1 H-indol-2-carboxamida; (4-bencilpiperazin-1 -il)(3-(4-clorofen ilsulfonil)benzofu ran-2-¡l)metanona¡ (4-bencilpiperidirji-1 -!l)(3-(4-clorofenilsulfonil)benzofuran-2-il)metanona ; (4-bencilpip rid¡n-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 H-indol-2-il) meta nona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-7-fluoro-1 H-indol-2-¡l)metanona; (4-bencilpiperidin-1 - il)(3-bencilsulfonil-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(ciclohexiltio)-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-bencilsulfonil-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofenilsulfonil)-1 -metí 1-1 H-¡ndol-2-il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 - il)(7-cloro-3-(4-clorofenilsulfónil)- 1 H-indol-2-il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(5,7-diclpro-3-(4-clorofen¡lsulfonil)-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperid in-1 ril)(3-(4-clorofenilsulfonil)-7-metoxi-1 H-indol-2-il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofen ilsulfonil)-5-met¡l-1 H-indol-2-il)metanona ; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(fenetilsulfon il)-1 H-indol-2-il)metanona ; j i (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(isopentilsulfonil)-1 H-indol-2-M)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(fen¡ltio)-1 H-indol-2-il)metanona; (4-bencilpiperidin-1 -il)(3-(4-clorofeniltio)-1 H-indol-2-il)metanona; y (4-bencilpiperazin-1 -il)(3-(4-clorofeniltio)-1 H-indol-2-il)metanona
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto dé la reivindicación 1 , en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un método para modular la actividad de GPR119, que comprende administrarle a un sistema o a un sujeto que necesité del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto de la reivindicación 1 entra en contacto directo con GPR119.
  10. 10. El método de la reivindicación 8, en donde el contacto ocurre in vitro o in vivo.
  11. 11. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en donde la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad o trastorno, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto dé la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, diabetes tipo 1 idiopática, diabetes autoinmunitaria latente en adultos, diabetes tipo 2 de surgimiento temprano, diabetes atipica de surgimiento en la juventud, diabetes juvenil surgida en la madurez, diabetes relacionada con desnutrición y diabetes gestacional.
  13. 13. El método de la reivindicación 11, en dondé la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad cardiaca coronaria, apoplej ía isq uémica , reestenosis posterior a angioplastia , enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto miocárdico, dislipidemia, lipemia posprandial , trastornos de alteraciones de tolerancia a la g lucosa , trastornos de alteraciones de la glucosa plasmática en ayuno, acidosis metabólica , cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión , insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica , retinopatía diabética , degeneración macular, cataratas , nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica , neuropatía diabética , síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual , enfermedad cardiaca coronaria , angina de pécho, trombosis, aterosclerosis, infarto miocárdico, ataq ues isquémicos transitorios, apoplej ía , reestenosis vascu lar, hiperglucemia , hiperinsulinemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia, a la insulina , metabolismo alterado de la glucosa, trastornos de alteración de tolerancia a la glucosa , trastornos de alteración de la glucosa plasmática en ayuno, obesidad , disfunción eréctil , trastornos de piel y tejido conectivo , ulceraciones de pies y colitis ulcerativa , disfuncion endotelial y alteraciones en la función vascular.
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