JP2024500543A - がん及び循環器疾患の処置のための選択的ａｃｋｒ３調節物質としてのコノリジンアナログ - Google Patents

がん及び循環器疾患の処置のための選択的ａｃｋｒ３調節物質としてのコノリジンアナログ Download PDF

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Abstract

本出願は、例えばがん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置のための、選択的非定型ケモカイン受容体3(ACKR3)調節物質としての、例えば式(２)、(1A)、(1B)又は(1C)の化合物を開示する。さらに、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態のインビトロ又はエクスビボ診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングの方法における使用、並びに治療剤として有用な作用物質を同定するためのインビトロ方法における使用のための前記化合物を提供する。例示的な化合物は、例えばWW-1である。JPEG2024500543000039.jpg133140【選択図】なし

Description

本発明は、広く医薬分野にあり、そのまま及び他の作用物質(agent)と融合としての両方で診断及び治療を含む異なる分野において有用な新規非定型ケモカイン受容体３(ACKR3)調節分子を提供し、さらに、前記ACKR3調節分子の方法及び使用を提供する。
オピオイド受容体は、痛覚消失、報酬情報処理及びストレス、不安又はうつ病の調節において中心的な役割を演じる、中枢神経系及び免疫細胞により発現されるＧタンパク質共役受容体(GPCR)である。オピオイド受容体のファミリーは、３つの古典的受容体：ミュー(μ又はMOR)、デルタ(δ又はDOR)、カッパ(κ又はKOR)と、非古典的ノシセプチン受容体(NOP、又はオルファニンFQ受容体)とからなる。
全ての内因性オピオイドペプチドは、大きいタンパク質前駆体のタンパク質分解性切断から導かれ、中枢神経系(CNS)において主に生成されるが、副腎及び脳下垂体において、またいくつかのタイプの免疫細胞によっても生成される。いくつかの例外はあるが、これれらのリガンドは、Ｇタンパク質を介する下流のシグナル伝達応答を引き起こし、その後、β-アレスチンが動員され、受容体脱感作及び内部移行が導かれる。オピオイド受容体は、非ペプチドオピオイド、例えばモルヒネ、フェンタニル又はナロキソンによっても調節され得る。オピオイド受容体は、医薬にとっての魅力ある標的であり、オピオイド受容体調節物質は、臨床においていまだに最も広く用いられる鎮痛剤である。しかし、これらの医薬品の使用は耐性、依存及び様々な有害作用(例えば呼吸抑制)又は誤用としばしば関連する。
オピオイド受容体発現、シグナル伝達及び脱感作は、それらと他のGPCR、特にケモカイン受容体との相互作用によりさらに影響される。ケモカイン受容体は、小さい(８～14 kDa)分泌化学誘引サイトカイン、すなわちケモカインであるケモカインと結合し、細胞プロセス、例えば遊走、接着及び成長をレギュレートし、それにより、炎症及び発生過程において重要な役割を演じる。現在までに、ほぼ50のケモカイン及び20の古典的受容体がヒトにおいて同定されている。オピオイド受容体-リガンドネットワークと同様に、多くのケモカイン受容体は、複数のケモカインを認識し、その逆も同じであり、多くのケモカインが１を超える受容体を活性化する。最近、非定型ケモカイン受容体(ACKR)と呼ばれる新しいファミリーが、ケモカイン受容体の小さいサブグループとして出現した。ACKRは、Ｇタンパク質シグナル伝達を引き起こさずにケモカインと結合するが、代わりに、炎症プロセスを消散させるか又は適当なケモカイン勾配を形作るために、ケモカインを輸送若しくは捕捉することにより又はリガンドを内部移行し、かつ分解することにより走化性事象に参加する。
以前はCXCR7として知られていたACKR3は、様々な細胞、例えばＢ及びＴリンパ球、ニューロン及び内皮細胞において発現され、心血管及び神経発生を含む多くのプロセス、並びに造血幹/前駆細胞の遊走及びホーミングにおいて重要な役割を演じる。循環器疾患及び多くのがんにおけるACKR3の関与を指摘する研究の数が増えてきている。ACKR3は、様々ながん細胞型において、また、腫瘍関連脈管構造上で発現され、転移発生におけるその関与を示す証拠が蓄積してきている。ACKR3は、HHV-8、EBV、HTLV-1を含むいくつかの発がん性ウイルスの感染の際に上方制御され、かつ細胞形質転換及び増殖において重要な役割を演じることも示された。その独特の生物学のために、これは、最近、非定型ケモカイン受容体と分類された。実際に、ACKR3は、それぞれＣ-Ｘ-Ｃモチーフケモカイン受容体４(CXCR4)及びＣ-Ｘ-Ｃモチーフケモカイン受容体３(CXCR3)によっても認識される２つの内因性ケモカイン、Ｃ-Ｘ-Ｃモチーフケモカイン12(CXCL12)及びＣ-Ｘ-Ｃモチーフケモカイン11(CXCL11)と結合するが、従来のケモカイン受容体とは違って、ACKR3は、古典的なＧタンパク質経路を活性化せず、β-アレスチン依存性シグナル伝達を引き起こすと提案されている。さらに、細胞膜とエンドソーム区画との間でのその連続的な循環及びケモカインを効率的に内部移行して分解するその能力により、ACKR3は、CXCR4及びCXCR3に対するCXCL12及びCXCL11のアベイラビリティーをレギュレートするスカベンジャー受容体として機能する。また、ACKR3は、ヘテロ二量体を形成するか、又はシグナル伝達に関与する細胞内エフェクタータンパク質について競合することにより、CXCR4の活性を調節すると提案されている。
上記に鑑みて、ACKR3が関与する障害を調節する新しい方法を探索することが差し迫って必要とされている。
本発明者らは、ケモカイン受容体ACKR3と結合できる化合物を同定及び作製した。
ACKR3の調節が、安全性プロファイルをおそらく改善するとともに、内因性オピオイドペプチド調節不全につながる障害、例えば窮迫機能障害疾患(distress dysfunction diseases)又は状態、例えばうつ病若しくは慢性疼痛の処置において、内因性オピオイドペプチドのレベルを変えることができることが、以前に証明された。
このために、本発明者らは、選択的ACKR3調節物質を同定して開発した。一方、コノリジン及びコノリジンアナログが、ACKR3を活性化できることが見いだされたが、これは、ACKR3と疼痛調節との間の相関についてのさらなる証明となる。よって、鎮痛薬としての以前に記載された効果に加えて、コノリジン及びそのアナログは、ACKR3を通じて調節される他の疾患及び障害、例えば窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常(kidney dysfunction)、腎障害(renal dysfunction)、妊娠高血圧腎症並びに肥満症の処置に用いることができる。本発明者らは、この目的のために用いることができる新規なコノリジンアナログもさらに開発した。
さらに、本発明者らは、コノリジンとは構造が異なるが、これもまたACKR3の有効な活性化因子である化合物も作製した。ペプチドACKR3調節物質は以前に開発されているが(例えばWO2020225070において)、ペプチド医薬は、望ましくない物理化学的特性、例えば変動しやすい溶解性、低いバイオアベイラビリティ及び全身送達を困難にする制限された安定性をしばしば有する。さらに、小分子は、免疫原性副作用のリスクがより少なく、重要な費用上の利点も有する。これらのACKR3調節物質は、疼痛、並びに窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症並びに肥満症を含むACKR3媒介疾患及び障害の処置において有用である。
したがって、本発明は、新規な選択的ACKR3調節物質を提供する。より具体的には、本発明は、式(２)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
（式中、
oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
A2は、N又はCR19から選択され、
A3は、N又はCR20から選択され、
A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、
A5は、N又はCR12から選択され、
A6は、N又はCR13から選択され、
A7は、N又はCR14から選択され、
A8は、N又はCR15から選択され、
A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、
A5からA8の多くて１つは、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、
R11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2R22、アリール、-S(O)R22、-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、
R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1aで置換され、
R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1bで置換され、
R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1cで置換され、
R15は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1dで置換され、
R16は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R17は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択されるか、
又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、
R18は、ハロゲン、-NH2、-NHR22、アルキル、重水素、アリールアルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１つ以上のZ2で置換され得、
R19は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R20は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH2、水素及び-OR23からなる群より選択され、
各R22は、アルキル、アリール、トリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R23は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
各Z1は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1aは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1bは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1cは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1dは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z2は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される）、
或いはエチル[(3Z)-3-([[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]イミノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル](3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)アセテート、
或いはエチル(3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)[(3Z)-3-(ヒドロキシアミノ)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル]アセテート、
或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ
を提供するが、但し、
A3がNである場合、R18は、メチル、p-メトキシ-ベンジル又はフェニルスルホンでなく、
前記化合物は、
(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
(7-アミノ-5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン又は
(5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-(3-ピロリジン-1-イルアゼチジン-1-イル)メタノンではない。
本発明は、上の式(２)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
（式中、
oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
A2は、N又はCR19から選択され、
A3は、N又はCR20から選択され、
A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、
A5は、N又はCR12から選択され、
A6は、N又はCR13から選択され、
A7は、N又はCR14から選択され、
A8は、N又はCR15から選択され、
A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、
A5からA8の多くて１つは、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、
R11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2R22、アリール、-S(O)R22、-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、
R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1aで置換され、
R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1bで置換され、
R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1cで置換され、
R15は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1dで置換され、
R16は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R17は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択されるか、
又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、
R18は、ハロゲン、-NH2、-NHR22、アルキル、重水素、アリールアルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１つ以上のZ2で置換され得、
R19は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R20は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH2、水素及び-OR23からなる群より選択され、
各R22は、アルキル、アリール、トリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R23は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
各Z1は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1aは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1bは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1cは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1dは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z2は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される）、
或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ
を提供するが、但し、
A3がCである場合、R18は、アルキル又はベンジルでなく、
A2がNである場合、R14は、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルでなく、
Lが-C(O)-NH-である場合、R15は、ブロモ、-OR23、フェニル又はピリジルでなく、
A3がNである場合、R18は、メチル、p-メトキシ-ベンジル、フェニルスルホン又はジフェニルメチルでなく、
前記化合物は、
(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
(7-アミノ-5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
(5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-(3-ピロリジン-1-イルアゼチジン-1-イル)メタノン、
tert-ブチル 4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-(1-メチルインドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
1H-インドール-2-イル-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1-メチルインドール-2-イル)-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-(1H-インドール-2-イル)メタノン、
[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピペラジン-1-イル]-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン、
4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸 [1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸 [1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
エチル1-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート又は
1-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸
でない。
本発明は、エチル1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及びエチル3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレートからなる群より選択される化合物も提供する。
本発明のさらなる関連する態様は、本明細書に記載する式(２)の新しく同定された化合物、又はエチル1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及びエチル3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレートから選択される化合物を投与することを含む、処置の方法に関する。本明細書に記載する化合物は、対象における疼痛の処置、並びに窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症並びに肥満症の処置の方法で用いることができ、前記化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
より具体的には、本発明は、医薬として用いるための、本明細書に詳述する式(２)の化合物、又はエチル1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及びエチル3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレートから選択される化合物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、対象における疼痛の処置、並びに窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症並びに肥満症の処置における使用のための、本明細書に記載する式(２)の化合物、又はエチル1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及びエチル 3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレートから選択される化合物を提供する。
本発明のさらなる関連する態様は、本明細書に記載する１種以上の式(２)の化合物、又はエチル1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及びエチル 3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレートから選択される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様は、対象における疼痛の処置、並びに窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、式(２)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
（式中、
oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
A2は、N又はCR19から選択され、
A3は、N又はCR20から選択され、
A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、
A5は、N又はCR12から選択され、
A6は、N又はCR13から選択され、
A7は、N又はCR14から選択され、
A8は、N又はCR15から選択され、
A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、
A5からA8の多くて１つは、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、
R11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2R22、アリール、-S(O)R22、-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、
R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1aで置換され、
R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1bで置換され、
R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1cで置換され、
R15は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1dで置換され、
R16は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R17は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択されるか、
又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、
R18は、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-NHR22、アルキル、アリールアルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１つ以上のZで置換され得、
R19は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R20は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH2、水素及び-OR23からなる群より選択され、
各R22は、アルキル、アリール、トリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R23は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
各Z1は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1aは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1bは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1cは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1dは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z2は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される）、
或いはエチル[(3Z)-3-([[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]イミノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル](3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)アセテート、
或いはエチル (3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)[(3Z)-3-(ヒドロキシアミノ)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル]アセテート、
或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ
を提供する。
さらに別の態様は、対象における疼痛の処置、並びに窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、上記の式(２)の化合物、その立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
（式中、
oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
A2は、N又はCR19から選択され、
A3は、N又はCR20から選択され、
A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、
A5は、N又はCR12から選択され、
A6は、N又はCR13から選択され、
A7は、N又はCR14から選択され、
A8は、N又はCR15から選択され、
A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、
A5からA8の多くて１つは、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、
R11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2R22、アリール、-S(O)R22、-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、
R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1で置換され、
R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1bで置換され、
R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1cで置換され、
R15は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1dで置換され、
R16は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R17は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択されるか、
又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、
R18は、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-NHR22、アルキル、アリールアルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１つ以上のZで置換され得、
R19は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R20は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH、水素及び-OR23からなる群より選択され、
各R22は、アルキル、アリール、トリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R23は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
各Z1aは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1bは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1cは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1dは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z2は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される）、
或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ
を提供するが、但し、
A3がNである場合、R18は、ジフェニルメチルでなく、
A3がCである場合、R18は、アルキル又はベンジルでなく、
A2がNである場合、R14は、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルでなく、
Lが-C(O)-NH-である場合、R15は、ブロモ、-OR23、フェニル又はピリジルでなく、
前記化合物は、
tert-ブチル 4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-(1-メチルインドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
1H-インドール-2-イル-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1-メチルインドール-2-イル)-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-(1H-インドール-2-イル)メタノン、
[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピペラジン-1-イル]-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン、
4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド又は
4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド
でない。
さらなる関連する態様において、本発明は、よって、対象における窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症並びに肥満症の処置における使用のための、コノリジン及びコノリジンアナログを提供する。
より具体的には、本発明は、対象における窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
（式中、
nは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
A1は、置換した窒素又は炭素原子からなる群より選択され、置換基は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したシクロアルキル、S、SO、SO2、OR9、NR9からなる群より選択され、
R1は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R2は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R3は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びシクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R3及びR4は、それらが結合する原子と一緒に、飽和又は不飽和の５、６又は７員環を形成し、
R5は、重水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1からなる群より選択されるか、
又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-CH=CH2、-CH=CH-アルキル及び-CH=N-OHからなる群より選択される基を形成し、
R8は、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R9は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択される）
或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ
を提供する。
関連する態様では、本発明は、式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体を対象に投与することを含む、対象における窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症を処置する方法を提供する。
さらなる態様は、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを、本発明の化合物を用いて検出することを含む、対象におけるACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態のインビトロ又はエクスビボ診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングの方法を提供する。より具体的には、本発明の方法は、前記対象の試料を、標識を有する本発明の化合物と接触させることと、前記試料中のACKR3ポリペプチドのレベルを検出することとを含み、ここで、前記試料中のACKR3ポリペプチドの異常なレベルは、前記疾患又は状態の指標である。より具体的には、本発明の方法は、
- 対象から得られた生体試料を得る工程と、
- 前記生体試料を、式(1A)、(1B)、(1C)、(２)若しくはそのサブグループの化合物、又はエチル1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及びエチル3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレートから選択される化合物と接触させる工程であって、前記化合物が、検出可能な標識と融合又は共有結合している工程と、
- 前記生体試料中のACKR3ポリペプチドのレベルを、前記化合物を検出することにより決定する工程と、
- ACKR3ポリペプチドのレベルに基づいて、疾患又は状態を診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングする工程と
を含む。
本発明は、標識をさらに含む、式(1A)、(1B)、(1C)、(２)若しくはそのサブグループを含む化合物、又はエチル1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及びエチル3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレートから選択される化合物をさらに提供する。
本発明は、対象におけるACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングのためのキットであって、
(a)式(1A)、(1B)、(1C)、(２)若しくはそのサブグループの化合物、又はエチル1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及びエチル3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレートから選択される化合物と、
- (b)ACKR3ポリペプチドのレベルの参照値であって、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の既知の診断、予測及び/又は予後予測を表す参照値と
を含むキットをさらに提供する。
例示のために示すが、記載する特定の実施形態にのみ本発明を限定することを意図しない以下の詳細な説明は、添付の図面と共によりよく理解され得る。
図１は、(A)欄において、U87細胞におけるヒトACKR3 barr2受容体でのβ-アレスチン2動員%最大CXCL-12の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフを示す。(B)欄は、U87細胞におけるヒトACKR3 barr1受容体でのβ-アレスチン1動員%最大CXCL-12の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフである。(C)欄は、U87細胞におけるマウスACKR3 barr2受容体でのβ-アレスチン2動員%最大CXCL-12の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフである。(D)欄は、CXCL-12-AF647の置き換えのパーセンテージの関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフである。 図２は、(A)欄において、オピオイド受容体DORにおけるMet-エンケファリンのβアレスチン2動員%の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフを示す。(B)欄は、オピオイド受容体MORにおけるBAM-22のβ-アレスチン2動員%の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフである。(C)欄は、オピオイド受容体KORにおけるダイノルフィンAのβ-アレスチン1動員%の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフである。(D)欄は、オピオイド受容体NOPにおけるノシセプチンのβ-アレスチン2動員%の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフである。 図３は、(A)欄において、１μMの濃度の本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の存在下での21の古典的及び４つの非定型ケモカイン受容体、並びに４つのオピオイド受容体の活性化をプロットしたグラフを示す。(B)欄は、３μMの濃度の本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の存在下での21の古典的及び４つの非定型ケモカイン受容体、並びに４つのオピオイド受容体の活性化をプロットしたグラフである。(C)欄は、10μMの濃度の本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の存在下での21の古典的及び４つの非定型ケモカイン受容体、並びに４つのオピオイド受容体の活性化をプロットしたグラフである。 図４は、(A)欄において、ACKR4 barr1受容体におけるβ-アレスチン1動員%CCL-19の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフを示す。(B)欄は、CX3CR1 barr1受容体におけるβ-アレスチン1動員% CX3CL1の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフである。(C)欄は、CCR3 barr1受容体におけるβ-アレスチン1動員% CCL13の関数として、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12の濃度の対数をプロットしたグラフである。 図５は、NanoBiTβ-アレスチン1動員アッセイを用いて、本発明の化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12並びに古典的オピオイド受容体の、ACKR3を活性化する能力を、参照合成分子及び承認済み疼痛医薬品と比較するグラフを示す。 図６は、(A)欄において、抗ACKR3 mAb(クローン11G8)を用いるフローサイトメトリーによりモニタリングしたWW-1(コノリジン)及びWW-12に応答するACKR3の内部移行を、陽性及び陰性対照として用いるBAM22及び対照ペプチド(１μM)と比較してプロットするグラフを示す。(B)欄は、U87細胞においてドナーとしてACKR3-Nanoルシフェラーゼ及びアクセプターとしてFYVE-mNeongreenを用いるNanoBRETベースのアッセイによりモニタリングした、WW-1(コノリジン)及びWW12、CXCL12(１μM)又はペプチド及びBAM22(１μM)に応答する初期エンドソームへのACKR3送達をプロットしたグラフである。ケモカインCXCL10は、陰性対照として用いた。Bonferroniの事後検定を用いる一方向ANOVAによる、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。 図７は、(A)欄において、イメージングフローサイトメトリーによるU87.ACKR3細胞において視覚化したWW-1(コノリジン)及びWW-12 (50μM)と比較した、Cy5標識BAM22 (250 nM)のACKR3媒介取り込みの視覚化を示す。5000個の記録した単一で焦点のあった生存細胞のうち、条件あたり３つの代表的な細胞を示す。尺度バー：10μm。(B)欄において、(A)欄において示す３つの独立した実験の代表となる、所定の数の区別可能な小胞様構造(スポット)に対して細胞のパーセンテージをプロットしたグラフ。(C)欄において、イメージングフローサイトメトリーによるU87.ACKR3細胞において視覚化したWW-1(コノリジン)(50μM)又はWW-12(10μM)と競合する、Cy5標識BAM22(50 nM～１μM)のACKR3媒介取り込みをプロットしたグラフ。(D)欄において、U87.ACKR3細胞において、Cy5標識BAM22(250 nM)と種々の濃度のWW-1(コノリジン)及びWW-12 (50、10、５、１μM)又は陽性対照として用いるCXCL12、BAM22(１μM)との間の取り込み競合をプロットしたグラフ。データは、３回の独立した実験の平均S.E.M.(n=3)を示す。Dunnet'の事後検定を用いる一方向ANOVA (C)又は or with Bonferroniの事後検定を用いる一方向ANOVA(D)を用いる、反復測定による*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
本明細書で用いる場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうでないと明確に示さない限り、単数及び複数の両方の言及を含む。
用語「含む(comprising)」、「含み(comprises)」及び「から成り立つ(comprised of)」は、本明細書で用いる場合、「含む(including)」、「含み(includes)」又は「含む(containing)」、「含み(contains)」と同義であり、包括的又は非限定的であり、さらなる、言及されていないメンバー、要素又は方法工程を排除しない。前記用語は、「からなる」及び「本質的にそれからなる」も包含し、特許用語においてよく確立された意味を有する。
終点による数値範囲の記述は、記述する終点とともに、それぞれの範囲内に包摂される全ての数及び画分を含む。
測定可能な値、例えばパラメータ、量、時間的継続期間などに言及する場合の用語「約」又は「およそ」は、本明細書で用いる場合、特定される値のそしてその値からの変動、例えば特定される値のそしてその値からの+/-10%以下、好ましくは+/-５%以下、より好ましくは+/-１%以下、さらにより好ましくは+/-0.1%以下の変動を、そのような変動が開示する発明において適切である限り、包含することを意味する。修飾語「約」が言及する値は、それ自体具体的に、そして好ましくは開示されていることが理解される。
用語「１つ以上」、又は「少なくとも１つ」、例えばメンバーの群の１つ以上のメンバー又は少なくとも１つのメンバーは、それ自体明確であるが、さらなる例示により、この用語は、なかでも、前記メンバーのいずれか１つ、又は前記メンバーのいずれか２つ以上、例えば前記メンバーのいずれか≧３、≧４、≧５、≧６又は≧７などかつ前記メンバーの全てまでへの言及を包含する。別の例では、「１つ以上」又は「少なくとも１つ」は、１、２、３、４、５、６、７つ以上のことをいうことがある。
本発明の背景における議論は、本発明の関係を説明するために含まれる。これは、そこで言及する任意の材料が、任意の請求項の優先日に任意の国で公開され、知られ、又は一般常識の一部であったことを認めるものとみなされるべきでない。
本開示を通して、種々の出版物、特許及び公開特許明細書は、識別される引用により参照される。本明細書で引用する全ての文献は、参照によりその全体が本明細書に組込まれている。特に、ここで言及するこのような文献の教示又は部分は、参照により組み込まれている。
そうでないと特定しない限り、技術的及び科学的用語を含む本発明の開示において用いる全ての用語は、本発明が属する当業者により通常理解される意味を有する。さらなる手引きにより、用語の定義を、本発明の教示をよりよく認識するために含めることがある。本発明の特定の態様又は本発明の特定の実施形態に関連して特定の用語を定義する場合、このような含意は、そうでないと記載しない限り、本明細書全体に、すなわち、本発明の別の態様又は実施形態の関係においても適用されることを意味する。
以下の部分において、本発明の異なる態様又は実施形態をより詳細に定義する。このように定義される各態様又は実施形態は、そうでないと明確に示さない限り、任意の他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示す任意の構成は、好ましい又は有利であると示す任意の他の１つ以上の構成と組み合わせることができる。
本明細書を通じて「一実施形態」、「ある実施形態」への言及は、この実施形態に関連して記載される特定の構成、構造又は特徴が、本発明の少なくとも一実施形態に含まれることを意味する。つまり、本明細書を通じて様々な場所での「一実施形態では」又は「ある実施形態では」の句は、全て同じ実施形態に言及するわけではないが、その可能性もある。さらに、特定の構成、構造又は特徴は、本開示から当業者に明らかなように、１つ以上の実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載するいくつかの実施形態は、他の実施形態に含まれるいくつかの構成を含んで他の構成を含まないが、異なる実施形態の構成の組み合わせは、本発明の範囲内であることを意味し、当業者により理解されるように、異なる実施形態を形成する。例えば、添付の特許請求の範囲では、任意の請求される実施形態を任意の組み合わせで用いることができる。
基を置換できる場合、そのような基は、１つ以上、好ましくは１、２又は３つの置換基で置換できる。好ましい置換基は、それらに限定されないが、例えば、ハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、及びモノ-又はジ- C16アルキルアミノを含む群から選択できる。
基又は基の部分としての用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを包括する。
用語「アミノ」は、-NH2基のことをいう。
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で用いる場合、-OH基のことをいう。
用語「オキソ」は、本明細書で用いる場合、=O基のことをいう。
用語「ニトロ」は、本明細書で用いる場合、-NO2基のことをいう。
用語「シアノ」は、本明細書で用いる場合、-CN基のことをいう。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」又は「ヒドロキシカルボニル」は、本明細書で用いる場合、CO2H基のことをいう。
用語「アミノカルボニル」は、本明細書で用いる場合、-CO-NH2基のことをいう。
用語「アルキル」は、それ自体又は他の置換基の一部として、式CnH2n+1 (式中、nは、１以上の数である)のヒドロカルビル基のことをいう。アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状であり得、本明細書に記載するように置換され得る。一般的に、本発明のアルキル基は、１から６つまでの炭素原子、好ましくは１から５つまでの炭素原子、好ましくは１から４つまでの炭素原子、より好ましくは１から３つまでの炭素原子、さらにより好ましくは１から２つまでの炭素原子を含む。本明細書において炭素原子の後に下付き文字を用いる場合、この下付き文字は、言及された基が含み得る炭素原子の数のことをいう。例えば、基又は基の一部としての用語「C16アルキル」は、式CnH2n+1 (式中、nは、１から６までの範囲の数である)のヒドロカルビル基のことをいう。よって、例えば、「C1-6アルキル」は、１つと６つの間の炭素原子を有する全ての直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を含み、すなわちメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル及びその異性体(例えばn-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル)、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体を含む。例えば、「C1-5アルキル」は、１つと５つの間の炭素原子を有する全ての直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を含み、すなわちメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル及びその異性体(例えばn-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル)、ペンチル及びその異性体を含む。例えば、「C1-4アルキル」は、１つと４つの間の炭素原子を有する全ての直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を含み、すなわちメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル及びその異性体(例えばn-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル)を含む。例えば、「C1-3アルキル」は、１つと３つの間の炭素原子を有する全ての直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を含み、すなわちメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルを含む。「置換したC1-6アルキル」は、任意の利用可能な結合点での１つ以上の置換基(例えば1から3つの置換基、例えば1、2又は3つの置換基)で置換したC1-6アルキル基のことをいう。
「エン」の接尾辞をアルキル基とともに用いる、すなわち「アルキレン」の場合、これは、他の基との結合点として２つの単結合を有する、上記で定義するアルキル基を意味することを意図する。本明細書で用いる場合、用語「アルキレン」は、それ自体又は他の置換基の一部として、二価である、すなわち２つの他の基との結合のための２つの単結合を有するC1-6アルキル基のことをいう。アルキレン基は、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、本明細書に記載するように置換され得る。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、メチルメチレン(-CH(CH3)-)、1-メチル-エチレン(-CH(CH3)-CH2-)、n-プロピレン(-CH2-CH2-CH2-)、2-メチルプロピレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-)、3-メチルプロピレン(-CH2-CH2-CH(CH3)-)、n-ブチレン(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、2-メチルブチレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-)、4-メチルブチレン(-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-)、ペンチレン及びその鎖異性体、ヘキシレン及びその鎖異性体を含む。
用語「アルキル」が「ヒドロキシアルキル」でのように別の用語の後の接尾辞として用いられる場合、これは、本明細書で定義する他の具体的に名前を挙げた基から選択される１又は２つ(好ましくは１つ)の置換基で置換された、上で定義するアルキル基のことをいうことを意図する。用語「ヒドロキシC1-6アルキル」は、よって、-Ra-OH基(式中、Raは、本明細書で定義するようにC1-6アルキレンである)のことをいう。
用語「ハロC1-6アルキル」は、基又は基の一部として、１、２又は３つの水素原子がそれぞれ本明細書で定義するハロゲンで置き換えられた、上で定義する意味を有するC1-6アルキル基のことをいう。そのようなハロC1-6アルキルの非限定的な例は、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルなどを含む。
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、基又は基の一部として、式-ORb (式中、Rbは、本明細書で定義するC1-6アルキルである)を有する基のことをいう。適切なC1-6アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシを含む。
用語「シクロアルキル」は、基又は基の一部として、１種以上の環状構造を有し、３から12個までの炭素原子、より好ましくは３から９つまでの炭素原子、より好ましくは３から７つまでの炭素原子、より好ましくは３から６つまでの炭素原子を含む一価で飽和のヒドロカルビル基である環状アルキル基のことをいう。シクロアルキルは、単環式又は二環式基を含む１種以上の環を含む全ての飽和炭化水素基を含む。多環シクロアルキルのさらなる環は、１つ以上のスピロ原子により縮合、橋かけ及び/又はつながれていてよい。本明細書において炭素原子の後に下付き文字を用いる場合、この下付き文字は、言及された基が含み得る炭素原子の数のことをいう。例えば、用語「C3-8シクロアルキル」は、３から８つまでの炭素原子を含む環状アルキル基である。例えば、用語「C3-6シクロアルキル」は、３から６つまでの炭素原子を含む環状アルキル基である。C3-12シクロアルキル基の例は、それらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2イル、(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル、(1R,4R)-ノルボルナン-2-イル、(1S,4S)-ノルボルナン-2-イル、(1R,4S)-ノルボルナン-2-イルを含む。
接尾辞「エン」をシクロアルキル基とともに用いる、すなわちシクロアルキレンの場合、これは、他の基との結合点として２つの単結合を有する、本明細書で定義するシクロアルキル基を意味することを意図する。「C3-8シクロアルキレン」の非限定的な例は、1,2-シクロプロピレン、1,1-シクロプロピレン、1,1-シクロブチレン、1,2-シクロブチレン、1,3-シクロペンチレン、1,1-シクロペンチレン及び1,4-シクロヘキシレンを含む。
アルキレン又はシクロアルキレン基が存在する場合、それが部分を形成する分子構造との接続は、共通の炭素原子又は違う炭素原子を介することがある。このことを説明するために、本発明のアステリスク命名法を適用して、C3アルキレン基は、例えば*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*又は*-CH2CH(-CH3)-*であり得る。同様に、C3シクロアルキレン基は、
であり得る。
用語「シクロアルキルオキシ」は、基又は基の一部として、式-ORf (式中、Rfは、上記で定義するシクロアルキルである)を有する基のことをいう。
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、基又は基の一部として、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖のことをいう。例えば、用語「C2-6アルケニル」は、少なくとも２つ及び最大で10個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルケニルを意味する。複数の二重結合は、隣接しているか(=C=)、共役しているか(=C-C=)、又は非隣接及び非共役であってよい。本明細書で用いる場合、「アルケニル」の例は、それらに限定されないが、エテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチルブテ-2-エニル、3-ヘキセニル及び1,1-ジメチルブテ-2-エニルを含む。
用語「アリール」は、基又は基の一部として、単環(すなわちフェニル)若しくは縮合された複数の芳香環(例えばナフチル)を有するか、又は共有結合された、典型的には6から12個の原子、好ましくは６から10個の原子を含み、少なくとも１つの環は芳香族である、多重不飽和で芳香族のヒドロカルビル基のことをいう。芳香環は、場合によって、１から２つのさらなる環(シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのいずれか)が縮合されていてもよい。適切なアリールの例は、C6-10アリール、より好ましくはC6-8アリールを含む。C6-12アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル又は1-若しくは2-ナフタレニル、1-、2-、3-、4-、5-若しくは6-テトラリニル(「1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン」としても知られる)、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-若しくは8-アズレニル、4-、5-、6-若しくは7-インデニル、4-若しくは5-インダニル、5-、6-、7-若しくは8-テトラヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、及び1,4-ジヒドロナフチル、1-、2-、3-、4-若しくは5-ピレニルを含む。「置換したC6-12アリール」は、任意の利用可能な結合点での１つ以上の置換基(例えば１、２若しくは３つの置換基、又は１から２つの置換基)を有するC6-12アリール基のことをいう。
用語「ヘテロ原子で置換したアルキル」は、本明細書で用いる場合、１つ以上の炭素原子が酸素、窒素又は硫黄原子で置き換えられたが、但し鎖が２つの隣接O原子又は２つの隣接S原子を含まない、非環状アルキルのことをいう。このことは、前記非環状アルキルの１つ以上の-CH3を、-NH2で置き換えることができ、かつ/又は前記非環状アルキルの１つ以上の-CH2-を、-NH-、-O-又は-S-で置き換えることができることを意味する。例示的なヘテロ原子で置換したアルキル基は、それらに限定されないが、アルコール、アルキルエーテル、一級、二級及び三級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル並びにアルキルスルフィドを含む。
「エン」の接尾辞をアリール基とともに用いる、すなわちアリーレンの場合、これは、他の基との結合点として２つの単結合を有する、本明細書で定義するアリール基を意味することを意図する。適切な「C612アリーレン」基は、1,4-フェニレン、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、インデニレン、1-、2-、5-又は6-テトラリニレンなどを含む。アリール基中の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられる場合、得られる環は、本明細書においてヘテロアリール環という。
用語「アリールオキシ」は、基又は基の一部として、式-ORg (式中、Rgは、上記で定義するアリールである)を有する基のことをいう。
用語「アリールアルキル」は、基又は基の一部として、少なくとも１つの水素原子が、少なくとも１つの本明細書で定義するC6-12アリールで置き換えられた、本明細書で定義するC1-6アルキルを意味する。C612アリールC1-6アルキル基の非限定的な例は、ベンジル、フェネチル、ジベンジルメチル、メチルフェニルメチル、3-(2-ナフチル)-ブチルなどを含む。
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、基又は基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有し、前記環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環と縮合し得る、非芳香族の完全飽和又は一部不飽和の環状基(例えば、３から７員単環、７から11員二環、又は合計で３から10の環原子を含む)のことをいう。ヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の各環は、N、O及び/又はSから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を有し得、ここで、N及びSヘテロ原子は、場合によって酸化されることがあり、Nヘテロ原子は、場合によって４級化されることがあり、ヘテロシクリルの少なくとも１つの炭素原子は、酸化されて、少なくとも１つのC=Oを形成できる。ヘテロ環式基は、価数が許す限り、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。多環ヘテロ環は、１つ以上のスピロ原子により縮合、橋かけ及び/又はつながれていてよい。
ヘテロ環式基の非限定的な例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、チエタニル、2-イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、スクシンイミジル、3H-インドリル、インドリニル、クロマニル(3,4-ジヒドロベンゾ[b]ピラニルとしても知られる)、イソインドリニル、2H-ピロリル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、4H-キノリジニル、2-オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、2,5-ジオキシイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル(2-oxopyrrolodinyl)、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン-1-イル、テトラヒドロイソキノリン-2-イル、テトラヒドロイソキノリン-3-イル、テトラヒドロイソキノリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イルスルホキシド、チオモルホリン-4-イルスルホン、1,3-ジオキソラニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジチアニル、1,3,5-トリオキサニル、1H-ピロリジニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチオフェニル、N-ホルミルピペラジニル及びモルホリン-4-イルを含む。用語「アジリジニル」は、本明細書で用いる場合、アジリジン-1-イル及びアジリジン-2-イルを含む。用語「オキシラニル」は、本明細書で用いる場合、オキシラン-2-イルを含む。用語「チイラニル」は、本明細書で用いる場合、チイラン-2-イルを含む。用語「アゼチジニル」は、本明細書で用いる場合、アゼチジン-1-イル、アゼチジン-2-イル及びアゼチジン-3-イルを含む。用語「オキセタニル」は、本明細書で用いる場合、オキセタン-2-イル及びオキセタン-3-イルを含む。用語「チエタニル」は、本明細書で用いる場合、チエタン-2-イル及びチエタン-3-イルを含む。用語「ピロリジニル」は、本明細書で用いる場合、ピロリジン-1-イル及びピロリジン-2-イル及びピロリジン-3-イルを含む。用語「テトラヒドロフラニル」は、本明細書で用いる場合、テトラヒドロフラン-2-イル及びテトラヒドロフラン-3-イルを含む。用語「テトラヒドロチオフェニル」は、本明細書で用いる場合、テトラヒドロチオフェン-2-イル及びテトラヒドロチオフェン-3-イルを含む。用語「スクシンイミジル」は、本明細書で用いる場合、スクシンイミド-1-イル及びスクシンイミド-3-イルを含む。用語「ジヒドロピロリル」は、本明細書で用いる場合、2,3-ジヒドロピロール-1-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,5-ジヒドロピロール-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル及び2,5-ジヒドロピロール-5-イルを含む。用語「2H-ピロリル」は、本明細書で用いる場合、2H-ピロール-2-イル、2H-ピロール-3-イル、2H-ピロール-4-イル及び2H-ピロール-5-イルを含む。用語「3H-ピロリル」は、本明細書で用いる場合、3H-ピロール-2-イル、3H-ピロール-3-イル、3H-ピロール-4-イル及び3H-ピロール-5-イルを含む。用語「ジヒドロフラニル」は、本明細書で用いる場合、2,3-ジヒドロフラン-2-イル、2,3-ジヒドロフラン-3-イル、2,3-ジヒドロフラン-4-イル、2,3-ジヒドロフラン-5-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-3-イル、2,5-ジヒドロフラン-4-イル及び2,5-ジヒドロフラン-5-イルを含む。用語「ジヒドロチオフェニル」は、本明細書で用いる場合、 2,3-ジヒドロチオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロチオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロチオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロチオフェン-5-イル、2,5-ジヒドロチオフェン-2-イル、2,5-ジヒドロチオフェン-3-イル、2,5-ジヒドロチオフェン-4-イル及び2,5-ジヒドロチオフェン-5-イルを含む。用語「イミダゾリジニル」は、本明細書で用いる場合、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル及びイミダゾリジン-4-イルを含む。用語「ピラゾリジニル」は、本明細書で用いる場合、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル及びピラゾリジン-4-イルを含む。用語「イミダゾリニル」は、本明細書で用いる場合、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル及びイミダゾリン-5-イルを含む。用語「ピラゾリニル」は、本明細書で用いる場合、1-ピラゾリン-3-イル、1-ピラゾリン-4-イル、2-ピラゾリン-1-イル、2-ピラゾリン-3-イル、2-ピラゾリン-4-イル、2-ピラゾリン-5-イル、3-ピラゾリン-1-イル、3-ピラゾリン-2-イル、3-ピラゾリン-3-イル、3-ピラゾリン-4-イル及び3-ピラゾリン-5-イルを含む。用語「ジオキソラニル」は、「1,3-ジオキソラニル」としても知られ、本明細書で用いる場合、ジオキソラン-2-イル、ジオキソラン-4-イル及びジオキソラン-5-イルを含む。用語「ジオキソリル」は、「1,3-ジオキソリル」としても知られ、本明細書で用いる場合、ジオキソール-2-イル、ジオキソール-4-イル及びジオキソール-5-イルを含む。用語「オキサゾリジニル」は、本明細書で用いる場合、オキサゾリジン-2-イル、オキサゾリジン-3-イル、オキサゾリジン-4-イル及びオキサゾリジン-5-イルを含む。用語「イソキサゾリジニル」は、本明細書で用いる場合、イソキサゾリジン-2-イル、イソキサゾリジン-3-イル、イソキサゾリジン-4-イル及びイソキサゾリジン-5-イルを含む。用語「オキサゾリニル」は、本明細書で用いる場合、2-オキサゾリン-2-イル、2-オキサゾリン-4-イル、2-オキサゾリン-5-イル、3-オキサゾリン-2-イル、3-オキサゾリン-4-イル、3-オキサゾリン-5-イル、4-オキサゾリン-2-イル、4-オキサゾリン-3-イル、4-オキサゾリン-4-イル及び4-オキサゾリン-5-イルを含む。用語「イソキサゾリニル」は、本明細書で用いる場合、2-イソキサゾリン-3-イル、2-イソキサゾリン-4-イル、2-イソキサゾリン-5-イル、3-イソキサゾリン-3-イル、3-イソキサゾリン-4-イル、3-イソキサゾリン-5-イル、4-イソキサゾリン-2-イル、4-イソキサゾリン-3-イル、4-イソキサゾリン-4-イル及び4-イソキサゾリン-5-イルを含む。用語「チアゾリジニル」は、本明細書で用いる場合、チアゾリジン-2-イル、チアゾリジン-3-イル、チアゾリジン-4-イル及びチアゾリジン-5-イルを含む。用語「イソチアゾリジニル」は、本明細書で用いる場合、イソチアゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-3-イル、イソチアゾリジン-4-イル及びイソチアゾリジン-5-イルを含む。用語「クロマニル」は、本明細書で用いる場合、クロマン-2-イル、クロマン-3-イル、クロマン-4-イル、クロマン-5-イル、クロマン-6-イル、クロマン-7-イル及びクロマン-8-イルを含む。用語「チアゾリニル」は、本明細書で用いる場合、2-チアゾリニル-2-イル、2-チアゾリニル-4-イル、2-チアゾリニル-5-イル、3-チアゾリニル-2-イル、3-チアゾリニル-4-イル、3-チアゾリニル-5-イル、4-チアゾリニル-2-イル、4-チアゾリニル-3-イル、4-チアゾリニル-4-イル及び4-チアゾリニル-5-イルを含む。用語「イソチアゾリニル」は、本明細書で用いる場合、2-イソチアゾリニル-3-イル、2-イソチアゾリニル-4-イル、2-イソチアゾリニル-5-イル、3-イソチアゾリニル-3-イル、3-イソチアゾリニル-4-イル、3-イソチアゾリニル-5-イル、4-イソチアゾリニル-2-イル、4-イソチアゾリニル-3-イル、4-イソチアゾリニル-4-イル及び4-イソチアゾリニル-5-イルを含む。用語「ピペリジル」は、「ピペリジニル」としても知られ、本明細書で用いる場合、ピペリジ-1-イル、ピペリジ-2-イル、ピペリジ-3-イル及びピペリジ-4-イルを含む。用語「ジヒドロピリジニル」は、本明細書で用いる場合、1,2-ジヒドロピリジン-1-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-イル、1,2-ジヒドロピリジン-3-イル、1,2-ジヒドロピリジン-4-イル、1,2-ジヒドロピリジン-5-イル、1,2-ジヒドロピリジン-6-イル、1,4-ジヒドロピリジン-1-イル、1,4-ジヒドロピリジン-2-イル、1,4-ジヒドロピリジン-3-イル、1,4-ジヒドロピリジン-4-イル、2,3-ジヒドロピリジン-2-イル、2,3-ジヒドロピリジン-3-イル、2,3-ジヒドロピリジン-4-イル、2,3-ジヒドロピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロピリジン-6-イル、2,5-ジヒドロピリジン-2-イル、2,5-ジヒドロピリジン-3-イル、2,5-ジヒドロピリジン-4-イル、2,5-ジヒドロピリジン-5-イル、2,5-ジヒドロピリジン-6-イル、3,4-ジヒドロピリジン-2-イル、3,4-ジヒドロピリジン-3-イル、3,4-ジヒドロピリジン-4-イル、3,4-ジヒドロピリジン-5-イル及び3,4-ジヒドロピリジン-6-イルを含む。用語「テトラヒドロピリジニル」は、本明細書で用いる場合、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-6-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-6-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-2-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-3-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-3-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-4-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-5-イル及び2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-6-イルを含む。用語「テトラヒドロピラニル」は、「オキサニル」又は「テトラヒドロ-2H-ピラニル」としても知られ、本明細書で用いる場合、テトラヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロピラン-3-イル及びテトラヒドロピラン-4-イルを含む。用語「2H-ピラニル」は、本明細書で用いる場合、2H-ピラン-2-イル、2H-ピラン-3-イル、2H-ピラン-4-イル、2H-ピラン-5-イル及び2H-ピラン-6-イルを含む。用語「4H-ピラニル」は、本明細書で用いる場合、4H-ピラン-2-イル、4H-ピラン-3-イル及び4H-ピラン-4-イルを含む。用語「3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル」は、本明細書で用いる場合、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルを含む。用語「3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル」は、本明細書で用いる場合、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル及び3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルを含む。用語「テトラヒドロチオフェニル」は、本明細書で用いる場合、テトラヒドロチオフェン-2-イル、テトラヒドロチオフェニル-3-イル及びテトラヒドロチオフェニル-4-イルを含む。用語「2H-チオピラニル」は、本明細書で用いる場合、2H-チオピラン-2-イル、2H-チオピラン-3-イル、2H-チオピラン-4-イル、2H-チオピラン-5-イル及び2H-チオピラン-6-イルを含む。用語「4H-チオピラニル」は、本明細書で用いる場合、4H-チオピラン-2-イル、4H-チオピラン-3-イル及び4H-チオピラン-4-イルを含む。用語「3,4-ジヒドロ-2H-チオピラニル」は、本明細書で用いる場合、3,4-ジヒドロ-2H-チオピラン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-チオピラン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-チオピラン-5-イル及び3,4-ジヒドロ-2H-チオピラン-6-イルを含む。用語「3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル」は、本明細書で用いる場合、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-5-イル及び3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-6-イルを含む。用語「ピペラジニル」は、「ピペラジジニル(piperazidinyl)」としても知られ、本明細書で用いる場合、ピペラジン-1-イル及びピペラジン-2-イルを含む。用語「モルホリニル」は、本明細書で用いる場合、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル及びモルホリン-4-イルを含む。用語「チオモルホリニル」は、本明細書で用いる場合、チオモルホリン-2-イル、チオモル
ホリン-3-イル及びチオモルホリン-4-イルを含む。用語「ジオキサニル」は、本明細書で用いる場合、1,2-ジオキサン-3-イル、1,2-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル及び1,4-ジオキサン-2-イルを含む。用語「ジチアニル」は、本明細書で用いる場合、1,2-ジチアン-3-イル、1,2-ジチアン-4-イル、1,3-ジチアン-2-イル、1,3-ジチアン-4-イル、1,3-ジチアン-5-イル及び1,4-ジチアン-2-イルを含む。用語「オキサチアニル」は、本明細書で用いる場合、オキサチアン-2-イル及びオキサチアン-3-イルを含む。用語「トリオキサニル」は、本明細書で用いる場合、1,2,3-トリオキサン-4-イル、1,2,3-トリオキサン-5-イル、1,2,4-トリオキサン-3-イル、1,2,4-トリオキサン-5-イル、1,2,4-トリオキサン-6-イル及び1,3,4-トリオキサン-2-イルを含む。用語「アゼパニル」は、本明細書で用いる場合、アゼパン-1-イル、アゼパン-2-イル、アゼパン-1-イル、アゼパン-3-イル及びアゼパン-4-イルを含む。用語「ホモピペラジニル」は、本明細書で用いる場合、ホモピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-2-イル、ホモピペラジン-3-イル及びホモピペラジン-4-イルを含む。用語「インドリニル」は、本明細書で用いる場合、インドリン-1-イル、インドリン-2-イル、インドリン-3-イル、インドリン-4-イル、インドリン-5-イル、インドリン-6-イル及びインドリン-7-イルを含む。用語「キノリジニル」は、本明細書で用いる場合、キノリジジン(quinolizidin)-1-イル、キノリジジン-2-イル、キノリジジン-3-イル及びキノリジジン-4-イルを含む。用語「イソインドリニル」は、本明細書で用いる場合、イソインドリン-1-イル、イソインドリン-2-イル、イソインドリン-3-イル、イソインドリン-4-イル、イソインドリン-5-イル、イソインドリン-6-イル及びイソインドリン-7-イルを含む。用語「3H-インドリル」は、本明細書で用いる場合、3H-インドール-2-イル、3H-インドール-3-イル、3H-インドール-4-イル、3H-インドール-5-イル、3H-インドール-6-イル及び3H-インドール-7-イルを含む。用語「キノリジニル」は、本明細書で用いる場合、キノリジジン-1-イル、キノリジジン-2-イル、キノリジジン-3-イル及びキノリジジン-4-イルを含む。用語「キノリジニル」は、明細書で用いる場合、キノリジジン-1-イル、キノリジジン-2-イル、キノリジジン-3-イル及びキノリジジン-4-イルを含む。用語「テトラヒドロキノリニル」は、本明細書で用いる場合、テトラヒドロキノリン-1-イル、テトラヒドロキノリン-2-イル、テトラヒドロキノリン-3-イル、テトラヒドロキノリン-4-イル、テトラヒドロキノリン-5-イル、テトラヒドロキノリン-6-イル、テトラヒドロキノリン-7-イル及びテトラヒドロキノリン-8-イルを含む。用語「テトラヒドロイソキノリニル」は、本明細書で用いる場合、テトラヒドロイソキノリン-1-イル、テトラヒドロイソキノリン-2-イル、テトラヒドロイソキノリン-3-イル、テトラヒドロイソキノリン-4-イル、テトラヒドロイソキノリン-5-イル、テトラヒドロイソキノリン-6-イル、テトラヒドロイソキノリン-7-イル及びテトラヒドロイソキノリン-8-イルを含む。用語「1H-ピロリジニル」は、本明細書で用いる場合、1H-ピロリジン-1-イル、1H-ピロリジン-2-イル、1H-ピロリジン-3-イル、1H-ピロリジン-5-イル、1H-ピロリジン-6-イル及び1H-ピロリジン-7-イルを含む。用語「3H-ピロリジン」は、本明細書で用いる場合、3H-ピロリジン-1-イル、3H-ピロリジン-2-イル、3H-ピロリジン-3-イル、3H-ピロリジン-5-イル、3H-ピロリジン-6-イル及び3H-ピロリジン-7-イルを含む。
用語「ヘテロ原子で置換したシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書で定義する完全飽和ヘテロシクリルのことをいう。
「エン」の接尾辞をヘテロシクリル基とともに用いる、すなわち「ヘテロシクリレン」の場合、これは、他の基との結合点として２つの単結合を有する、本明細書で定義するヘテロシクリル基を意味することを意図する。
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、基又は基の一部として、式ORi (式中、Riは、上記で定義するヘテロシクリルである)を有する基のことをいう。
用語「ヘテロアリール」は、基又は基の一部として、それらに限定されないが、５から12個の炭素原子の芳香族の環又は環系であって、縮合若しくは共有結合され得、典型的に５から６つの原子を含む１若しくは２つの環を含み、そのうち少なくとも１つは芳香族であり、そこではこれらの環の１つ以上における１つ以上の炭素原子がN、O及び/若しくはS原子で置き換えられることができ、ここで、N及びSヘテロ原子は、場合によって酸化されることがあり、Nヘテロ原子は、場合によって４級化されることがある、環又は環系のことをいい、前記ヘテロアリールの少なくとも１つの炭素原子は、酸化されて、少なくとも１つのC=Oを形成できる。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環と縮合できる。このようなヘテロアリールの非限定的な例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、チエノ[3,2-b]フラニル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエノ[2,3-d][1,3]チアゾリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾキサゾリル、1,2-ベンズイソキサゾリル、2,1-ベンズイソキサゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、2,1-ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1,2,3-ベンゾキサジアゾリル、2,1,3-ベンゾキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、6-オキソ-ピリダジン-1(6H)-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、6-オキソ-ピリダジン-1(6H)-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、1,3-ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルを含み、好ましくは前記ヘテロアリール基は、ピリジル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル及びチアゾリルからなる群より選択される。
用語「ピロリル」(アゾリルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル及びピロール-3-イルを含む。用語「フラニル」(「フリル」ともよばれる)は、本明細書で用いる場合、フラン-2-イル及びフラン-3-イル(フラン-2-イル及びフラン-3-イルともよばれる)を含む。用語「チオフェニル」(「チエニル」ともよばれる)は、本明細書で用いる場合、チオフェン-2-イル及びチオフェン-3-イル(チエン-2-イル及びチエン-3-イルともよばれる)を含む。用語「ピラゾリル」(1H-ピラゾリル及び1,2-ジアゾリルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、ピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル及びピラゾール-5-イルを含む。用語「イミダゾリル」は、本明細書で用いる場合、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル及びイミダゾール-5-イルを含む。用語「オキサゾリル」(1,3-オキサゾリルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル及びオキサゾール-5-イルを含む。用語「イソキサゾリル」(1,2-オキサゾリルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル及びイソキサゾール-5-イルを含む。用語「チアゾリル」(1,3-チアゾリルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル及びチアゾール-5-イル(2-チアゾリル、4-チアゾリル及び5-チアゾリルともよばれる)を含む。用語「イソチアゾリル」(1,2-チアゾリルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル及びイソチアゾール-5-イルを含む。用語「トリアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1H-トリアゾリル及び4H-1,2,4-トリアゾリルを含み、「1H-トリアゾリル」は、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル及び1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルを含む。「4H-1,2,4-トリアゾリル」は、4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル及び4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルを含む。用語「オキサジアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,2,3-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル及び1,3,4-オキサジアゾール-2-イルを含む。用語「チアジアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1,2,3-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル(フラザン-3-イルともよばれる)及び1,3,4-チアジアゾール-2-イルを含む。用語「テトラゾリル」は、本明細書で用いる場合、1H-テトラゾール-1-イル、1H-テトラゾール-5-イル、2H-テトラゾール-2-イル及び2H-テトラゾール-5-イルを含む。用語「オキサトリアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5-イル及び1,2,3,5-オキサトリアゾール-4-イルを含む。用語「チアトリアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,2,3,4-チアトリアゾール-5-イル及び1,2,3,5-チアトリアゾール-4-イルを含む。用語「ピリジニル」(「ピリジル」ともよばれる)は、本明細書で用いる場合、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イル(2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルともよばれる)を含む。用語「ピリミジル」は、本明細書で用いる場合、ピリミジ-2-イル、ピリミジ-4-イル、ピリミジ-5-イル及びピリミジ-6-イルを含む。用語「ピラジニル」は、本明細書で用いる場合、ピラジン-2-イル及びピラジン-3-イルを含む。用語「ピリダジニル」は、本明細書で用いる場合、ピリダジン-3-イル及びピリダジン-4-イルを含む。用語「オキサジニル」(「1,4-オキサジニル」ともよばれる)は、本明細書で用いる場合、1,4-オキサジン-4-イル及び1,4-オキサジン-5-イルを含む。用語「ジオキシニル」(「1,4-ジオキシニル」ともよばれる)は、本明細書で用いる場合、1,4-ジオキシン-2-イル及び1,4-ジオキシン-3-イルを含む。用語「チアジニル」(「1,4-チアジニル」ともよばれる)は、本明細書で用いる場合、1,4-チアジン-2-イル、1,4-チアジン-3-イル、1,4-チアジン-4-イル、1,4-チアジン-5-イル及び1,4-チアジン-6-イルを含む。用語「トリアジニル」は、本明細書で用いる場合、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-5-イル、1,2,4-トリアジン-6-イル、1,2,3-トリアジン-4-イル及び1,2,3-トリアジン-5-イルを含む。用語「イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル」は、本明細書で用いる場合、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-イル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル及びイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルを含む。用語「チエノ[3,2-b]フラニル」は、本明細書で用いる場合、チエノ[3,2-b]フラン-2-イル、チエノ[3,2-b]フラン-3-イル、チエノ[3,2-b]フラン-4-イル及びチエノ[3,2-b]フラン-5-イルを含む。用語「チエノ[3,2-b]チオフェニル」は、本明細書で用いる場合、チエノ[3,2-b]チエン-2-イル、チエノ[3,2-b]チエン-3-イル、チエノ[3,2-b]チエン-5-イル及びチエノ[3,2-b]チエン-6-イルを含む。用語「チエノ[2,3-d][1,3]チアゾリル」は、本明細書で用いる場合、チエノ[2,3-d][1,3]チアゾール-2-イル、チエノ[2,3-d][1,3]チアゾール-5-イル及びチエノ[2,3-d][1,3]チアゾール-6-イルを含む。用語「チエノ[2,3-d]イミダゾリル」は、本明細書で用いる場合、チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-イル、チエノ[2,3-d]イミダゾール-4-イル及びチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イルを含む。用語「テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル」は、本明細書で用いる場合、テトラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル及びテトラゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルを含む。用語「インドリル」は、本明細書で用いる場合、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル及びインドール-7-イルを含む。用語「インドリジニル」は、本明細書で用いる場合、インドリジン-1-イル、インドリジン-2-イル、インドリジン-3-イル、インドリジン-5-イル、インドリジン-6-イル、インドリジン-7-イル及びインドリジン-8-イルを含む。用語「イソインドリル」は、本明細書で用いる場合、イソインドール-1-イル、イソインドール-2-イル、イソインドール-3-イル、イソインドール-4-イル、イソインドール-5-イル、イソインドール-6-イル及びイソインドール-7-イルを含む。用語「ベンゾフラニル」(ベンゾ[b]フラニルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-6-イル及びベンゾフラン-7-イルを含む。用語「イソベンゾフラニル」(ベンゾ[c]フラニルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、イソベンゾフラン-1-イル、イソベンゾフラン-3-イル、イソベンゾフラン-4-イル、イソベンゾフラン-5-イル、イソベンゾフラン-6-イル及びイソベンゾフラン-7-イルを含む。用語「ベンゾチオフェニル」(ベンゾ[b]チエニルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル及び-7-ベンゾ[b]チオフェニル(ベンゾチエン-2-イル、ベンゾチエン-3-イル、ベンゾチエン-4-イル、ベンゾチエン-5-イル、ベンゾチエン-6-イル及びベンゾチエン-7-イルともよばれる)を含む。用語「イソベンゾチオフェニル」(ベンゾ[c]チエニルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、イソベンゾチエン-1-イル、イソベンゾチエン-3-イル、イソベンゾチエン-4-イル、イソベンゾチエン-5-イル、イソベンゾチエン-6-イル及びイソベンゾチエン-7-イルを含む。用語「インダゾリル」(1H-インダゾリル又は2-アザインドリルともよばれる)は、本明細書で用いる場合、1H-インダゾール-1-イル、1H-インダゾール-3-イル、1H-インダゾール-4-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、1H-インダゾール-7-イル、2H-インダゾール-2-イル、2H-インダゾール-3-イル、2H-インダゾール-4-イル、2H-インダゾール-5-イル、2H-インダゾール-6-イル及び2H-インダゾール-7-イルを含む。用語「ベンズイミダゾリル」は、本明細書で用いる場合、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-4-イル、ベンズイミダゾール-5-イル、ベンズイミダゾール-6-イル及びベンズイミダゾール-7-イルを含む。用語「1,3-ベンゾキサゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,3-ベンゾキサゾール-2-イル、1,3-ベンゾキサゾール-4-イル、1,3-ベンゾキサゾール-5-イル、1,3-ベンゾキサゾール-6-イル及び1,3-ベンゾキサゾール-7-イルを含む。用語「1,2-ベンズイソキサゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル、1,2-ベンズイソキサゾール-4-イル、1,2-ベンズイソキサゾール-5-イル、1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル及び1,2-ベンズイソキサゾール-7-イルを含む。用語「2,1-ベンズイソキサゾリル」は、本明細書で用いる場合、2,1-ベンズイソキサゾール-3-イル、2,1-ベンズイソキサゾール-4-イル、2,1-ベンズイソキサゾール-5-イル、2,1-ベンズイソキサゾール-6-イル及び2,1-ベンズイソキサゾール-7-イルを含む。用語「1,3-ベンゾチアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1,3-ベンゾチアゾール-4-イル、1,3-ベンゾチアゾール-5-イル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル及び1,3-ベンゾチアゾール-7-イルを含む。用語「1,2-ベンゾイソチアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル、1,2-ベンズイソチアゾール-4-イル、1,2-ベンズイソチアゾール-5-イル、1,2-ベンズイソチアゾール-6-イル及び1,2-ベンズイソチアゾール-7-イルを含む。用語「2,1-ベンゾイソチアゾリル」は、本明細書で用いる場合、2,1-ベンズイソチアゾール-3-イル、2,1-ベンズイソチアゾール-4-イル、2,1-ベンズイソチアゾール-5-イル、2,1-ベンズイソチアゾール-6-イル及び2,1-ベンズイソチアゾール-7-イルを含む。用語「ベンゾトリアゾリル」は、本明細書で用いる場合、ベンゾトリアゾール-1-イル、ベンゾトリアゾール-4-イル、ベンゾトリアゾール-5-イル、ベンゾトリアゾール-6-イル及びベンゾトリアゾール-7-イルを含む。用語「1,2,3-ベンゾキサジアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,2,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル、1,2,3-ベンゾキサジアゾール-5-イル、1,2,3-ベンゾキサジアゾール-6-イル及び1,2,3-ベンゾキサジアゾール-7-イルを含む。用語「2,1,3-ベンゾキサジアゾリル」は、本明細書で用いる場合、2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾキサジアゾール-5-イル、2,1,3-ベンゾキサジアゾール-6-イル及び2,1,3-ベンゾキサジアゾール-7-イルを含む。用語「1,2,3-ベンゾチアジアゾリル」は、本明細書で用いる場合、1,2,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,2,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル、1,2,3-ベンゾチアジアゾール-6-イル及び1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イルを含む。用語「2,1,3-ベンゾチアジアゾリル」は、本明細書で用いる場合、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-6-イル及び2,1,3-ベンゾチアジアゾール-7-イルを含む。用語「チエノピリジニル」は、本明細書で用いる場合、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル及びチエノ[3,2-b]ピリジニルを含む。用語「プリニル」は、本明細書で用いる場合、プリン-2-イル、プリン-6-イル、プリン-7-イル及びプリン-8-イルを含む。用語「イミダゾ[1,2-a]ピリジニル」は、本明細書で用いる場合、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルを含む。用語「1,3-
ベンゾジオキソリル」は、本明細書で用いる場合、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-6-イル及び1,3-ベンゾジオキソール-7-イルを含む。用語「キノリニル」は、本明細書で用いる場合、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル及びキノリン-8-イルを含む。用語「イソキノリニル」は、本明細書で用いる場合、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、イソキノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-6-イル、イソキノリン-7-イル及びイソキノリン-8-イルを含む。用語「シンノリニル」は、本明細書で用いる場合、シンノリン-3-イル、シンノリン-4-イル、シンノリン-5-イル、シンノリン-6-イル、シンノリン-7-イル及びシンノリン-8-イルを含む。用語「キナゾリニル」は、本明細書で用いる場合、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キナゾリン-5-イル、キナゾリン-6-イル、キナゾリン-7-イル及びキナゾリン-8-イルを含む。用語「キノキサリニル」は、本明細書で用いる場合、キノキサリン-2-イル、キノキサリン-5-イル及びキノキサリン-6-イルを含む。
「エン」の接尾辞をヘテロアリール基とともに用いる、すなわち「ヘテロアリーレン」の場合、これは、他の基との結合点として２つの単結合を有する、本明細書で定義するヘテロアリール基を意味することを意図する。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基又は基の一部として、式ORk (式中、Rkは、上記で定義するヘテロアリールである)を有する基のことをいう。
用語「モノ-又はジ-アルキルアミノ」は、基又は基の一部として、式N(Ro)(Rp) (式中、Ro及びRpはそれぞれ独立して、水素又はアルキルから選択され、Ro又はRpの少なくとも一方は、アルキルである)の基のことをいう。よって、アルキルアミノは、モノ-アルキルアミノ基(例えばモノ-アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ及びエチルアミノ)及びジ-アルキルアミノ基(例えばジ-アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ及びジエチルアミノ)を含む。適切なモノ-又はジ-アルキルアミノ基の非限定的な例は、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチル-n-プロピルアミノ、メチル-i-プロピルアミノ、n-ブチルメチルアミノ、i-ブチルメチルアミノ、t-ブチルメチルアミノ、エチル-n-プロピルアミノ、エチル-i-プロピルアミノ、n-ブチルエチルアミノ、iブチルエチルアミノ、t-ブチルエチルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-i-ブチルアミノ、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、エチルペンチルアミノ、エチルヘキシルアミノ、プロピルペンチルアミノ、プロピルヘキシルアミノなどを含む。
用語「モノ-又はジ-アリールアミノ」は、基又は基の一部として、式N(Rq)(Rr) (式中、Rq及びRrは、それぞれ独立して、水素、アリール又はアルキルから選択され、Rq又はRrの少なくとも一方は、アリールである)の基のことをいう。
用語「モノ-又はジ-シクロアルキルアミノ」は、基又は基の一部として、式N(Rs)(Rt) (式中、Rs及びRtは、それぞれ独立して、水素、シクロアルキル又はアルキルから選択され、Rs又はRtの少なくとも一方は、シクロアルキルである)の基のことをいう。
用語「モノ-又はジ-ヘテロアリールアミノ」は、基又は基の一部として、式N(Ru)(Rv) (式中、Ru及びRvは、それぞれ独立して、水素、ヘテロアリール又はアルキルから選択され、Ru又はRvの少なくとも一方は、本明細書で定義するヘテロアリールである)の基のことをいう。
用語「モノ-又はジ-ヘテロシクリルアミノ」は、基又は基の一部として、式N(Rw)(Rx) (式中、Rw及びRxは、それぞれ独立して、水素、ヘテロシクリル又はアルキルから選択され、Rw又はRxの少なくとも一方は、本明細書で定義するヘテロシクリルである)の基のことをいう。
用語「アルキルオキシカルボニル」は、基又は基の一部として、式-COORb (式中、Rbは、本明細書で定義するアルキルである)の基のことをいう。
用語「シクロアルキルオキシカルボニル」は、基又は基の一部として、式-COORb (式中、Rbは、本明細書で定義するシクロアルキルである)の基のことをいう。
用語「アリールオキシカルボニル」は、基又は基の一部として、式-COORb (式中、Rbは、本明細書で定義するアリールである)の基のことをいう。
用語「アルキルカルボニル」は、基又は基の一部として、式-CORb (式中、Rbは、本明細書で定義するアルキルである)の基のことをいう。
用語「シクロアルキルカルボニル」は、基又は基の一部として、式-CORb (式中、Rbは、本明細書で定義するシクロアルキルである)の基のことをいう。
用語「アリールカルボニル」は、基又は基の一部として、式-CORb (式中、Rbは、本明細書で定義するアリールである)の基のことをいう。
用語「アルキルスルホニル」は、基又は基の一部として、式-S(O)2Rb(式中、Rbは、本明細書で定義するアルキルである)の基のことをいう。
用語「シクロアルキルスルホニル」は、基又は基の一部として、式-S(O)2Rb (式中、Rbは、本明細書で定義するシクロアルキルである)の基のことをいう。
用語「アリールスルホニル」は、基又は基の一部として、式-S(O)2Rb (式中、Rbは、本明細書で定義するアリールである)の基のことをいう。
用語「モノ-又はジ-C16アルキルアミノカルボニルC16アルキル」は、基又は基の一部として、式RaCONRoRp (式中、RoRpは、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルから選択され、Ro又はRpの少なくとも一方は、C1-6アルキルであり、Raは、本明細書で定義するC16アルキレンである)の基のことをいう。
用語「飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環」は、本明細書で用いる場合、飽和又は不飽和の炭素のみで構成される環、並びに飽和又は不飽和のヘテロ原子含有環を包含する。用語「飽和の３、４、５、６又は７員炭素環」は、本明細書で用いる場合、飽和の炭素のみで構成される環、例えばC3-7シクロアルキル及びC3-7シクロアルキレンのことをいう。
本発明において用いる場合はいつでも、用語「本発明の化合物」又は類似の用語は、一般式(1A)、(1B)、(1C)又は(2)及びその任意のサブグループの化合物を含むことを意味する。この用語は、表１に示す化合物、並びにそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体の形、ラセミ体混合物、光学異性体、アナログ及びプロドラッグのこともいう。
用語「プロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、薬理学的に許容される誘導体、例えばエステル、アミド及びホスフェートであって、その誘導体のインビボ生物変換生成物が活性薬物をもたらすようなものを意味する。プロドラッグについて全般的に説明するGoodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int.編、1992、「Biotransformation of Drugs」、13～15頁)による参照を、本明細書に組込む。本発明の化合物のプロドラッグは、前記成分中の官能基を、通常の操作により又はインビボで修飾を切断して親の化合物が得られるように修飾することにより調製できる。プロドラッグの典型的な例は、例えばWO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793及びWO 99/33792に記載され、これらの文献は、全て参照により本明細書に組込まれている。プロドラッグは、バイオアベイラビリティが増加し、インビボで活性な阻害剤に容易に代謝されることを特徴とする。用語「プロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、修飾されて薬物種を形成する任意の化合物を意味し、この修飾は、体内又は体外で、プロドラッグが薬物の投与を示す体の領域に達する前又は後に生じる。
式(I)若しくは(II)又はその任意のサブグループの化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何シス/トランス(又はZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁により相互転換可能である場合、互変異性の異性(「互変異性」)が生じ得る。これは、例えばイミノ、ケト又はオキシム基を含む式(I)の化合物においてプロトン互変異性又は芳香部分を含む化合物においていわゆる原子価互変異性の形をとり得る。単一化合物が、１種より多い異性を示し得ることに準ずる。
本発明の範囲には、１種より多い異性を示す化合物を含む、式(I)若しくは(II)又はその任意のサブグループの化合物の全ての立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性の形、並びにそれらの１種以上の混合物を含む。また、対イオンが光学活性である酸付加又は塩基塩、例えばd-ラクテート又はl-リジン、又はラセミ体、例えばdl-タルタレート若しくはdl-アルギニンも含む。
シス/トランス異性体は、当業者に公知の慣習的な技術、例えばクロマトグラフィー及び分別晶出により分離できる。
個別の鏡像異性体の調製/単離の慣習的な技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いる、ラセミ化合物(又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物)の分割を含む。
本発明は、式(I)又は(II)及びその任意のサブグループの全ての可能な立体異性体化合物を含み、ラセミ体化合物だけでなく、個別の鏡像異性体も含む。化合物が単一鏡像異性体として望まれる場合、これは、立体特異的合成により、最終生成物若しくは簡便な中間体の分割により、又はキラルクロマトグラフィー法により得ることができ、これらの技術はそれぞれ当該技術において既知である。最終生成物、中間体又は原料の分割は、当該技術において既知の任意の適切な方法により行うことができる。例えば、立体化学に関して参照により組み込まれるE. L. Eliel、S. H. Wilen及びL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley- Interscience、1994)を参照されたい。
本発明者らは、非定型ケモカイン受容体ACKR3 (CXCR7としても知られる)と結合し、ACKR3活性の調節に有用な化合物を開発した。
ACKR3の調節は、内因性オピオイドペプチド調節不全と関連する障害、例えば窮迫機能障害疾患又は状態、例えばうつ病又は慢性疼痛の、改善された安全性プロファイルを有し得る処置において、内因性オピオイドペプチドの通常レベルに作用し、かつ/又はそれを回復するために用いることができる。このために、本発明者らは、ACKR3の清掃機能を阻害できるようにACKR3と特異的に結合し、ACKR3の天然リガンドと競合できる化合物を開発した。具体的な実施形態では、本発明は、式(２)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
（式中、
oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
A2は、N又はCR19から選択され、
A3は、N又はCR20から選択され、
A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、
A5は、N又はCR12から選択され、
A6は、N又はCR13から選択され、
A7は、N又はCR14から選択され、
A8は、N又はCR15から選択され、
A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、
A5からA8の多くて１つは、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、
R11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2R22、アリール、-S(O)R22、-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、
R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1aで置換され、
R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1bで置換され、
R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1cで置換され、
R15は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1dで置換され、
R16は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R17は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択されるか、
又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、
R18は、ハロゲン、-NH2、-NHR22、アルキル、重水素、アリールアルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１つ以上のZ2で置換され得、
R19は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R20は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH2、水素及び-OR23からなる群より選択され、
各R22は、アルキル、アリール、トリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R23は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
各Z1は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1aは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1bは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1cは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1dは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z2は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される）、
或いはエチル[(3Z)-3-([[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]イミノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル](3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)アセテート、
或いはエチル(3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)[(3Z)-3-(ヒドロキシアミノ)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル]アセテート、
或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ
を提供するが、但し、
A3がNである場合、R18は、メチル、p-メトキシ-ベンジル又はフェニルスルホンでなく、
前記化合物は、
(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
(7-アミノ-5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン又は
(5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-(3-ピロリジン-1-イルアゼチジン-1-イル)メタノンではない。
いくつかの実施形態では、本発明による化合物について、A3がNである場合、R18は、ジフェニルメチルでない。
いくつかの実施形態では、本発明による化合物について、A3がCである場合、R18は、アルキル又はベンジルでない。
いくつかの実施形態では、本発明による化合物について、A2がNである場合、R14は、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルでない。
いくつかの実施形態では、本発明による化合物について、Lが-C(O)-NH-である場合、R15は、ブロモ、-OR23、フェニル、ピリジルでない。
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、
tert-ブチル4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル4-(1-メチルインドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
1H-インドール-2-イル-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
(1-メチルインドール-2-イル)-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-(1H-インドール-2-イル)メタノン、
[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピペラジン-1-イル]-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン、
4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸 [1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸 [1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド又は
4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 [1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド
でない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、構造式(2A)：
（式中、o、p、A2、A3、L、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、本明細書で定義するものと同じ意味を有する）
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、構造式(2B)、(2C)、(2D)、(2E)又は(2F)：
（式中、o、A2、A3、A4、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、本明細書で定義するものと同じ意味を有する）
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、構造式(2G)又は(2H)：
（式中、A3、A4、A5、A6、A7、A8、L、R16、R17及びR18は、本明細書で定義するものと同じ意味を有する）
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、構造式(2I)、(2J)、(2K)又は(2L)：
（式中、A2、A3、A4、L、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、本明細書で定義するものと同じ意味を有する）
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、構造式(2B)、(2M)又は(2N)：
（式中、o、A2、A3、A4、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR21は、本明細書で定義するものと同じ意味を有する）
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、構造式(2P)：
（式中、o、L、A3、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、本明細書で定義するものと同じ意味を有する）
を有する。
特定の実施形態によると、本発明は、式(２)及びその任意のサブグループ、例えば(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、(2L)、(2M)、(2N)、(2P)の化合物を提供し、
式中、
oは、１、２から選択される整数であり、
pは、１であり、
A2は、CR19、好ましくはCHであり、
A3は、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-、-CH2-、-CH(OH)-及びCH-COOR2から選択される。
特定の実施形態によると、本発明は、式(２)及びその任意のサブグループ、例えば(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、(2L)、(2M)、(2N)、(2P)の化合物を提供し、
式中、
oは、０、１、２又は３から選択される整数、好ましくは０、１又は２、好ましくは１であり、
pは、0、1、2、3又は4から選択される整数、好ましくは0、1、2又は3であり、好ましくは0、1又は2であり、好ましくは1であり、
A2は、N又はCR19から選択され、
A3は、N又はCR20から選択され、
A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、好ましくはN、O、S又はCHR25であり、好ましくはN、O又はSであり、
A5は、N又はCR12から選択され、
A6は、N又はCR13から選択され、
A7は、N又はCR14から選択され、
A8は、N又はCR15から選択され、
A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、好ましくはA2及びA3は、Nであり、
A5からA8の多くて１つは、Nであり、好ましくはA5からA8は、Cであり、好ましくはA5は、Nであり、好ましくはA6は、Nであり、好ましくはA7は、Nであり、好ましくはA8は、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、好ましくは-C=O、-C(O)-NH-、-CH2-、-CH(OH)-及びCH-COOR23であり、好ましくは-C=Oであり、
R11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2R22、アリール、-S(O)R22、-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、好ましくはR11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2アリール、-S(O)2シクロアルキル、アリール、-S(O)R22、-SO2NHアルキル、-SO2NHアリール及び-SO2NHシクロアルキルであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2アリール、-S(O)2シクロアルキル、アリール及び-SO2NHアルキルであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2アリール及び-S(O)2シクロアルキルであり、好ましくは水素、重水素、アルキル及び-S(O)2アルキルであり、
好ましくは、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1で置換され得、
R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1aで置換され、好ましくはR12は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニルアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールアルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニルアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアリールアルキルであり、
好ましくは前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1aで置換され得、
R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1bで置換され、好ましくはR13は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールアルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアリールアルキルであり、
好ましくは前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1bで置換され得、
R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1cで置換され、好ましくはR14は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールアルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアリールアルキルであり、
好ましくは前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1cで置換され得、
R15は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1dで置換され、好ましくはR15は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールアルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアリールアルキルであり、
好ましくは前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1dで置換され得、
R16は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、好ましくは水素、重水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I及びアルコキシであり、
R17は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、好ましくは水素、重水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I、アルコキシであるか、
又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、好ましくは-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５若しくは６員環であり、好ましくは-C=CH-CH3、-C=CH-CH2CH3、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和の３、４、５若しくは６員環であり、
R18は、ハロゲン、-NH2、-NHR22、アルキル、重水素、アリールアルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１つ以上のZ2で置換され得、好ましくはハロゲン、-NH2, モノ-アルキルアミノ、モノ-アリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、アルキル、重水素、アリールアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルであり、好ましくはハロゲン、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-アリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、アルキル、重水素、アリールアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルであり、好ましくはF、Br、Cl、I、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキル、重水素、アリールアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルであり、好ましくはF、Br、Cl、I、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキル、重水素、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール及びアリールであり、
好ましくは前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ2で置換され得、
R19は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、好ましくは水素、重水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I及びアルコキシであり、
R20は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、好ましくは水素、重水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I及びアルコキシであり、
R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH2、水素及び-OR23、好ましくは-OH、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、-C(O)NH2、水素、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシ、好ましくは-OH、アルキルオキシカルボニル、-C(O)NH2、水素、アルコキシ、シクロアルキルオキシ及びアリールオキシ、好ましくは-OH、アルキルオキシカルボニル、水素及びアルコキシからなる群より選択され、
各R22は、アルキル、アリール、トリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、好ましくはアルキル、アリール、トリル、シクロアルキル及びアリールアルキル、好ましくはアルキル、アリール、トリル及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
各R23は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、好ましくはアルキル、アリール、シクロアルキル及びアリールアルキル、好ましくはアルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロ、好ましくは水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロ、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールアルキル、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され、
R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロ、好ましくは水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロ、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールアルキル、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され、
各Z1は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-アリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはアルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z1aは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-アリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはアルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z1bは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-アリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはアルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z1cは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-アリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはアルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z1dは、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-アリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはアルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z2は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-アリールアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、モノ-シクロアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはアルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及び-OHからなる群より独立して選択される。
特定の実施形態によると、本発明は、式(２)及びその任意のサブグループ、例えば(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、(2L)、(2M)、(2N)、(2P)の化合物を提供し、
式中、
oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、好ましくは０、１又は２であり、好ましくは１であり、
pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、好ましくは０、１、２又は３であり、好ましくは０、１又は２であり、好ましくは１であり、
A2は、N又はCR19から選択され、
A3は、N又はCR20から選択され、
A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、好ましくはN、O、S又はCHR25であり、好ましくはN、O又はSであり、
A5は、N又はCR12から選択され、
A6は、N又はCR13から選択され、
A7は、N又はCR14から選択され、
A8は、N又はCR15から選択され、
A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、好ましくはA2及びA3は、Nであり、
A5からA8の多くて１つは、Nであり、好ましくはA5からA8は、Cであり、好ましくはA5は、Nであり、好ましくはA6は、Nであり、好ましくはA7は、Nであり、好ましくはA8は、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、好ましくは-C=O、-C(O)-NH-、-CH2-、-CH(OH)-及びCH-COOR23であり、好ましくは-C=Oであり、
R11は、水素、重水素、C1-6アルキル、-S(O)2R22、C6-12アリール、-S(O)R22及び-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記C1-6アルキル又はC6-12アリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、好ましくはR11は、水素、重水素、C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2C6-12アリール、-S(O)2C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、-S(O)R22、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2NHC6-12アリール及び-SO2NHC3-8シクロアルキルであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2C6-12アリール、-S(O)2C3-8シクロアルキル、C6-12アリール及び-SO2NH C1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2C6-10アリール、-S(O)2C3-6シクロアルキル、C6-10アリール及び-SO2NH C1-4アルキルであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2C6-12アリール及び-S(O)2C3-8シクロアルキルであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2C6-10アリール及び-S(O)2C3-6シクロアルキルであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル及び-S(O)2C1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル及び-S(O)2C1-4アルキルであり、
好ましくは、前記C1-6アルキル又はアリールは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1で置換され得、
R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、or C6-12アリールC1-6アルキルは、１つ以上のZ1aで置換され、好ましくはR12は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル、C6-12アリールカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C6-12アリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-12アリールC1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C6-10アリールオキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-10アリールC1-4アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC6-12アリールC1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC6-10アリールC1-4アルキルであり、
好ましくは前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はC6-12アリールC1-6アルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1aで置換され得、
R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はC6-12アリールC1-6アルキルは、１つ以上のZ1bで置換され、好ましくはR13は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル、C6-12アリールカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C6-12アリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-12アリールC1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C6-10アリールオキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-10アリールC1-4アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC6-12アリールC1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC6-10アリールC1-4アルキルであり、
好ましくは前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はC6-12アリールC1-6アルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1bで置換され得、
R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はC6-12アリールC1-6アルキルは、１つ以上のZ1cで置換され、好ましくはR14は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル、C6-12アリールカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C6-12アリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-12アリールC1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C6-10アリールオキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-10アリールC1-4アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC6-12アリールC1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC6-10アリールC1-4アルキルであり、
好ましくは前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はC6-12アリールC1-6アルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1cで置換され得、
R15は水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はC6-12アリールC1-6アルキルは、１つ以上のZ1dで置換され、好ましくはR15は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル、C6-12アリールカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C6-12アリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-12アリールC1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C6-10アリールオキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-10アリールC1-4アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC6-12アリールC1-6アルキルであり、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、アルコキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC6-10アリールC1-4アルキルであり、
好ましくは前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はC6-12アリールC1-6アルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ1dで置換され得、
R16は、水素、重水素、C1-6アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I及びC1-6アルコキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I及びC1-4アルコキシであり、
R17は、水素、重水素、C1-6アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I及びC1-6アルコキシであり、好ましくは水素、重水素、アルキル、F、Br、Cl、I及びC1-4アルコキシであるか、
又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-C1-6アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環、好ましくは-C=CH-C1-6アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５若しくは６員環、好ましくは-C=CH-C1-4アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５若しくは６員環、好ましくは-C=CH-CH3、-C=CH-CH2CH3、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和の３、４、５若しくは６員環から選択される基を形成し、
R18は、ハロゲン、-NH2、-NHR22、C1-6アルキル、重水素、C6-12アリールC1-6アルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C6-12アリールアリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル又はC6-12アリールC1-6アルキルは、非置換又は１つ以上のZ2で置換され得、好ましくはハロゲン、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-12アリールアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、C1-6アルキル、重水素、C6-12アリールC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C3-8シクロアルキルスルホニル、C6-12アリールスルホニル、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール及びヘテロシクリル、好ましくはハロゲン、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-12アリールアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、C1-6アルキル、重水素、C6-12アリールC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C3-8シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール及びヘテロシクリル、好ましくはF、Br、Cl、I、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、重水素、C6-12アリールC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール及びヘテロシクリル、好ましくはF、Br、Cl、I、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキル、重水素、C6-10アリールC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルスルホニル、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール及びヘテロシクリル、好ましくはF、Br、Cl、I、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、重水素、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール及びC6-12アリール、好ましくはF、Br、Cl、I、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキル、重水素、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルスルホニル、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール及びC6-10アリール、
好ましくは前記C1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールC1-6アルキルは、非置換又は１、２若しくは３つのZ2で置換され得、
好ましくは前記C1-6アルキル又はアリールは、非置換又は１、２若しくは３つのZ2で置換され得、
R19は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、F、Br、Cl、I及びC1-6アルコキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、F、Br、Cl、I及びC1-4アルコキシであり、
R20は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、F、Br、Cl、I及びC1-6アルコキシであり、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、F、Br、Cl、I及びC1-4アルコキシであり、
R21は、-OH、COOR23、-C(O)NH2、水素及び-OR23、好ましくは-OH、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキルオキシカルボニル、C6-12アリールオキシカルボニル、-C(O)NH2、水素、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロアリールオキシ、好ましくは-OH、C1-6アルキルオキシカルボニル、-C(O)NH2、水素、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ及びC6-12アリールオキシ、好ましくは-OH、C1-4アルキルオキシカルボニル、-C(O)NH2、水素、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ及びC6-10アリールオキシ、好ましくは-OH、C1-6アルキルオキシカルボニル、水素及びC1-6アルコキシ、好ましくは-OH、C1-4アルキルオキシカルボニル、水素及びC1-4アルコキシからなる群より選択され、
各R22は、C1-6アルキル、トリル、C6-12アリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、好ましくはC1-6アルキル、C6-12アリール、トリル、C3-8シクロアルキル及びC6-12アリールC1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、トリル及びC6-10アリールC1-4アルキル、好ましくはC1-6アルキル、C6-12アリール、トリル及びC3-8シクロアルキル、好ましくはC1-4アルキル、C6-10アリール及びC3-6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
各R23は、水素、C1-6アルキル、C6-12アリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール、好ましくはC1-6アルキル、C6-12アリール、C3-8シクロアルキル及びC6-12アリールC1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル及びC6-10アリールC1-4アルキル、好ましくはC1-6アルキル、C6-12アリール及びC3-8シクロアルキル、好ましくはC1-4アルキル、C6-10アリール及びC3-6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロ、好ましくは水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル、C6-12アリールカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロ、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-12アリールC1-6アルキル、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-10アリールC1-4アルキル、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル及びC6-12アリール、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-6シクロアルキル及びC6-10アリールからなる群より選択され、
R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロ、好ましくは水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル、C6-12アリールカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロ、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-12アリールC1-6アルキル、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びC6-10アリールC1-4アルキル、好ましくは水素、重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル及びC6-12アリール、好ましくは水素、4重水素、F、Br、Cl、I、C1-6アルコキシ、シアノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-6シクロアルキル及びC6-10アリールからなる群より選択され、
各Z1は、OR23、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-12アリールアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキルオキシカルボニル、C6-12アリールオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-4アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-6アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z1aは、OR23、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-12アリールアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキルオキシカルボニル、C6-12アリールオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-4アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-6アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z1bは、OR23、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-12アリールアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキルオキシカルボニル、C6-12アリールオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-4アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-6アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z1cは、OR23、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-12アリールアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキルオキシカルボニル、C6-12アリールオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-4アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-6アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z1dは、OR23、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-12アリールアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキルオキシカルボニル、C6-12アリールオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-4アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-6アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール及び-OHからなる群より独立して選択され、
各Z2は、OR23、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-12アリールアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノ、モノ-ヘテロシクリルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキルオキシカルボニル、C6-12アリールオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C3-8シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロ、好ましくはC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-6アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、F、Br、Cl、I、C1-4アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び-OH、好ましくはC1-6アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール及び-OH、好ましくはC1-4アルコキシ、F、Br、Cl、I、アルキル、-NH2、モノ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-10アリール及び-OHからなる群より独立して選択される。
本発明は、対象における窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
（式中、
nは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
A1は、置換した窒素又は炭素原子からなる群より選択され、置換基は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したシクロアルキル、S、SO、SO2、OR9、NR9からなる群より選択され、
R1は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R2は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R3は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びシクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択されるか、
又はR3及びR4は、それらが結合する原子と一緒に、飽和又は不飽和の５、６又は７員環を形成でき、
R5は、重水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1からなる群より選択されるか、
又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-CH=CH2、-CH=CH-アルキル及び-CH=N-OHからなる群より選択される基を形成し、
R8は、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
R9は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択される）
或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ
を提供する。
いくつかの実施形態では、使用のための化合物は、構造式(1AA)、(1BB)又は(1CC)：
（式中、R3、R4、R5、R6及びR7は、本明細書で定義するものと同じ意味を有する）
を有する。
特定の実施形態によると、本発明は、式(1A)、(1B)又は(1C)及びその任意のサブグループ、例えば(1AA)、(1BB)又は(1CC)の使用のための化合物を提供し、式中、
nは、０、１、２又は３から選択される整数であり、好ましくはnは、０、１又は２であり、好ましくはnは、０又は１であり、
A1は、置換した窒素又は炭素原子からなる群より選択され、置換基は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したシクロアルキル、S、SO、SO2、OR9、NR9からなる群より選択され、好ましくは置換基は、水素、重水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したシクロアルキル及びSO2から選択され、好ましくは置換基は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル及びSO2から選択され、
R1は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル及びヘテロ原子で置換したアルキルからなる群より選択され、
R2は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル及びヘテロ原子で置換したアルキルからなる群より選択され、
R3は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、ハロゲン、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル及びハロゲン、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、F、Cl及びIからなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、ハロゲン、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル及びハロゲン、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、F、Cl及びIからなる群より選択されるか、
又はR3及びR4は、それらが結合する原子と一緒に、飽和又は不飽和の５、６又は７員環、好ましくは飽和の５又は６員環を形成でき、
R5は、重水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは重水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは重水素、ハロゲン、アルキル及びヘテロ原子で置換したアルキル、好ましくは重水素、F、Br、Cl、IF、Br、Cl、I及びアルキルからなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、アルキル及びヘテロ原子で置換したアルキルからなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル及びヘテロ原子で置換したアルキルからなる群より選択されるか、
又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-CH=CH2、-CH=CH-アルキル及び-CH=N-OH、好ましくは-CH=CH2及び-CH=CH-アルキルからなる群より選択される基を形成し、
R8は、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは重水素、アルキル及びヘテロ原子で置換したアルキルからなる群より選択され、
R9は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、アルキル及びヘテロ原子で置換したアルキルからなる群より選択される。
特定の実施形態によると、本発明は、式(1A)、(1B)又は(1C)及びその任意のサブグループ、例えば(1AA)、(1BB)又は(1CC)の使用のための化合物を提供し、式中、
nは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
A1は、置換した窒素又は炭素原子からなる群より選択され、置換基は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、S、SO、SO2、OR9、NR9からなる群より選択され、
R1は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、
R2は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、
R3は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキルからなる群より選択されるか、
又はR3及びR4は、それらが結合する原子と一緒に、飽和又は不飽和の５、６又は７員環を形成でき、
R5は、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1からなる群より選択されるか、
又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-CH=CH2、-CH=CH-C1-6アルキル及び-CH=N-OHからなる群より選択される基を形成し、
R8は、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、
R9は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキルからなる群より選択される。
特定の実施形態によると、本発明は、式(1A)、(1B)又は(1C)及びその任意のサブグループ、例えば(1AA)、(1BB)又は(1CC)の使用のための化合物を提供し、式中、
nは、０、１、２又は３から選択される整数であり、好ましくはnは、０、１又は２であり、好ましくは、nは、０又は１であり、
A1は、置換した窒素又は炭素原子からなる群より選択され、置換基は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、S、SO、SO2、OR9、NR9からなる群より選択され、好ましくは置換基は、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、S、SO、SO2、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C6-12アリールオキシ、モノ-又はジC1-6アルキルアミノから選択され、好ましくは置換基は、水素、重水素、C1-6アルキル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル及びSO2から選択され、好ましくは置換基は、水素、重水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びSO2から選択され、
R1は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-6アルキルからなる群より選択され、
R2は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-4アルキルからなる群より選択され、
R3は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、ハロゲン、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、ハロゲン、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル及びハロゲン、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、F、Cl及びI、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、F、Cl及びIからなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、ハロゲン、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、ハロゲン、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル及びハロゲン、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、F、Cl及びI、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、F、Cl及びIからなる群より選択されか、
又はR3及びR4は、それらが結合する原子と一緒に、飽和又は不飽和の５、６又は７員環、好ましくは飽和の５又は６員環を形成でき、
R5は、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは重水素、ハロゲン、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは重水素、ハロゲン、C1-6アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、好ましくは重水素、F、Br、Cl、IF、Br、Cl、I及びC1-6アルキル、好ましくは重水素、ハロゲン、C1-4アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、好ましくは重水素、F、Br、Cl、IF、Br、Cl、I及びC1-6アルキルからなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、C1-6アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、C1-4アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-4アルキルからなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、C1-6アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、好ましくは水素、重水素、NH2、C1-4アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-4アルキルからなる群より選択されるか、
又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-CH=CH2、-CH=CH-C1-6アルキル及び-CH=N-OH、好ましくは-CH=CH2及び-CH=CH- C1-6アルキル、好ましくは-CH=CH2及び-CH=CH-C1-4アルキルからなる群より選択される基を形成し、
R8は、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C6-12アリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは重水素、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは重水素、C1-6アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、好ましくは重水素、C1-4アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-4アルキルからなる群より選択され、
R9は、水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C6-12アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、C6-12アリール、C3-8シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-8シクロアルキル、好ましくは水素 重水素、C1-4アルキル、ヘテロ原子で置換したC1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したC3-6シクロアルキル、好ましくは水素、重水素、C1-6アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-6アルキル、好ましくは水素、重水素、C1-4アルキル及びヘテロ原子で置換したC1-4アルキルからなる群より選択される。
特定の実施形態によると、本発明は、医薬としての使用のための式(２)及びその任意のサブグループ、例えば(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、(2L)、(2M)、(2N)、(2P)の化合物を提供する。
特定の実施形態によると、本発明は、対象における疼痛の処置、並びに窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、式(２)及びその任意のサブグループ、例えば(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、(2L)、(2M)、(2N)、(2P)の化合物を提供する。
特定の実施形態によると、本発明は、式(２)又はその任意のサブグループ、例えば(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、(2L)、(2M)、(2N)、(2P)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態によると、本発明は、対象における疼痛の処置、窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、式(２)及びその任意のサブグループ、例えば(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、(2L)、(2M)、(2N)、(2P)の化合物：
（式中、
oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
A2は、N又はCR19から選択され、
A3は、N又はCR20から選択され、
A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、
A5は、N又はCR12から選択され、
A6は、N又はCR13から選択され、
A7は、N又はCR14から選択され、
A8は、N又はCR15から選択され、
A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、
A5からA8の多くて１つは、Nであり、
Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、
R11は、水素、重水素、C1-6アルキル、-S(O)2R22、C6-12アリール、-S(O)R22及び-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記C1-6アルキル又はC6-12アリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、
R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1aで置換され、
R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1bで置換され、
R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールアルキルは、１つ以上のZ1cで置換され、
R15は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、or アリールアルキルは、１つ以上のZcaで置換され、
R16は、水素、重水素、C1-6アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R17は、水素、重水素、C1-6アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択されるか、
又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-C1-6アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、
R18は、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-NHR22、C1-6アルキル、重水素、C6-12アリールC1-6アルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、C6-12アリールアリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル又はC6-12アリールC1-6アルキルは、非置換又は１つ以上のZ2で置換され得、
R19は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R20は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH、水素及び-OR23からなる群より選択され、
各R22は、C1-6アルキル、C6-12アリール、トリル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R23は、C1-6アルキル、C6-12アリール、C3-8シクロアルキル、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、
R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C6-12アリールC1-6アルキル及びニトロからなる群より選択され、
各Z1は、-OR23、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1aは、OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1bは、OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1cは、OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z1dは、OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
各Z2は、OR23、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、C3-8シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6-12アリール、C6-12アリールC1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される）、
或いはエチル [(3Z)-3-([[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]イミノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル](3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)アセテート、又は
エチル (3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)[(3Z)-3-(ヒドロキシアミノ)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル]アセテート
或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
本発明の特に好ましい化合物は、表１に列挙する化合物である。
本発明の化合物は、以下に全般的に記載するように、薬学的に許容される塩の形であり得る。適切な薬学的に許容される有機及び/又は無機酸のいくつかの好ましいが非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸及びクエン酸、並びにそれ自体既知の他の薬学的に許容される酸である(これについて、以下に言及する従来技術が参照される)。
本発明の化合物が酸性基及び塩基性基を含む場合、本発明の化合物は、分子内塩(internal salt)も形成でき、このような化合物も本発明の範囲内である。本発明の化合物が水素供与性ヘテロ原子(例えばNH)を含む場合、本発明は、前記水素原子を分子内の塩基性基又は原子に移すことにより形成される塩及び/又は異性体もカバーする。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基性塩を含む。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。その例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチレート、2-ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩を含む。適切な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。その例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩を含む。酸及び塩基の半塩(Hemisalt)、例えば半硫酸塩及び半カルシウム塩も形成できる。適切な塩についての概説は、参照によりここに組込まれるStahl及びWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH、2002)を参照されたい。
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶までの範囲の固体状態の連続体で存在できる。用語「非晶質」は、物質が分子レベルでの長距離秩序を失い、温度に依存して固体又は液体の物理的性質を示し得る状態のことをいう。典型的に、このような物質は、特徴的なX線回折パターンを示さず、固体の性質を示しながらも、形式的には、より液体として表される。加熱により、固体から液体の性質への変化が生じ、典型的に二次的な状態変化を特徴とする(「ガラス転移」)。用語「結晶」は、物質が分子レベルで一定の規則正しい内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なX線回折パターンを示す固体相のことをいう。このような物質は、十分な加熱により、液体の性質も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次的な相変化を特徴とする(「融点」)。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、これらの方法の１つ以上により調製できる：
(i)本発明による化合物を所望の酸と反応させる、
(ii)本発明の化合物を所望の塩基と反応させる、
(iii)本発明の化合物の適切な前駆体から酸不安定性若しくは塩基不安定性保護基を除去するか、又は所望の酸を用いて適切な環状前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを開環する、或いは
(iv)本発明の化合物のある塩を、適切な酸との反応により、又は適切なイオン交換カラムにより、別の塩に変換する。
これらの反応は全て、典型的に、溶液中で行われる。溶液から塩が沈殿することがあり、それを濾過により回収するか又は溶媒の蒸発により回収できる。塩のイオン化の程度は、完全イオン化されたものからほぼイオン化されていないものまでさまざまであり得る。
本発明の化合物は、溶媒和したか又はしていない形でも存在し得る。用語「溶媒和」は、本明細書において、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表すために用いる。用語「水和物」は、前記溶媒が水の場合に用いる。
有機水和物の現在認められている分類系は、孤立部位(isolated site)、チャネル又は金属イオン配位水和物を規定するものである。本明細書に参照により組み込まれるK. R. MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids (H. G. Britain編、Marcel Dekker、1995)を参照されたい。孤立部位水和物は、水分子が、介在有機分子により互いに直接接触せずに孤立しているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネルにあり、そこで他の水分子と隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンと結合している。
溶媒又は水が強く結合している場合、錯体は、湿度とは独立した、明確な化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物でのように溶媒又は水が弱く結合している場合、水/溶媒含量は、湿度及び乾燥条件に依存する。このような場合、通常、非化学量論である。
本発明の化合物は、適切な条件下では中間状態(mesomorphic state)(中間相又は液晶)でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態(融解又は溶解)との中間である。温度変化により生じる中間状態は、「サーモトロピック」と記載され、第二成分、例えば水又は他の溶媒の添加によるものは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成し得る化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性(例えば-COO-Na+、-COO-K+又は-SO3 -Na+)又は非イオン性(例えば-N-N+(CH3)3)の極性頭基を有する分子からなる。さらなる情報は、参照により本明細書に組み込まれるN.H. Hartshorne及びA. StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope、第４版(Edward Arnold、1970)を参照されたい。
本発明の化合物への全ての言及は、その塩、溶媒和物、多重成分複合体及び液晶、並びにその塩の溶媒和物、多重成分複合体及び液晶を含む。
本発明の化合物は、その全ての多形及び晶癖、下で定義するそのプロドラッグ及び異性体(光学、幾何及び互変異性体を含む)、並びに本発明の放射性同位体標識化合物を含む、上で定義する本発明の化合物を含む。
用語「結合する」、「相互作用する」、「特異的に結合する」又は「特異的に相互作用する」は、本明細書を通して用いる場合、作用物質が、無作為又は関係しない他の分子を実質的に除いて、かつ場合によって構造的に関係する他の分子を実質的に除いて、１種以上の所望の分子又は分析物と結合又はそれに影響することを意味する。この用語は、作用物質がその意図する標的とのみ結合することを常に必要としない。例えば、作用物質は、結合条件下での意図する対象の標的についての親和性が、非標的分子についての親和性よりも少なくとも約２倍大きい、好ましくは少なくとも約５倍大きい、より好ましくは少なくとも約10倍大きい、さらにより好ましくは少なくとも約25倍大きい、まだより好ましくは少なくとも約50倍大きい、もっとより好ましくは少なくとも約100倍以上大きい、例えば少なくとも約1000倍以上大きい、少なくとも約１×104倍以上大きい、又は少なくとも約１×105倍以上大きいならば、そのような興味対象の標的と特異的に結合するということができる。
作用物質とその意図する標的との間の結合又は相互作用は、共有結合(すなわち原子間の電子対の共有を伴う１つ以上の化学結合により媒介される)、又はより典型的には非共有結合(すなわち非共有結合力、例えば水素橋かけ、双極性相互作用、ファンデルワールス力などにより媒介される)であり得る。好ましくは、作用物質は、その意図する標的と、親和性定数(KA)、例えば結合KA≧１×106 M-1、より好ましくはKA≧１(107 M-1、さらにより好ましくはKA≧１(108 M-1、もっとより好ましくはKA≧１(109 M-1、まだより好ましくはKA≧１(1010 M-1又はKA≧１(1011 M-1(ここで、KA = [A_T]/[A][T]、Aは、作用物質であり、Tは、意図する標的である)で結合又は相互作用できる。KAの決定は、当該技術において既知の方法、例えば平衡透析及びスキャッチャードプロット分析を用いて行うことができる。
化合物は、化合物が、特定の標的に対して(すなわちその少なくとも一部又は断片に対して)親和性を有するか、特異性を有するか、かつ/又はそれを特異的に指向する場合に、その標的に対して「特異的に結合する」という。
本明細書で教示する化合物の「特異性」は、親和性に基づいて決定できる。化合物の「親和性」は、化合物とACKR3、好ましくはヒトACKR3(例えばNCBI Genbank受入番号NP_064707.1の下でアノテートされる)との解離の平衡定数で表される。KD値が低いほど、化合物とACKR3との間の結合力が強い。代わりに、親和性は、1/KDに相当する親和性定数(KA)で表すこともできる。約１ミリモルより大きいKD値は、非結合又は非特異的結合と通常みなされる。
標的との作用物質、例えば本明細書に記載する化合物の結合、並びにその結合の親和性及び特異性は、当該技術において既知の任意の方法により決定できる。その非限定的な例は、蛍光標識又は放射性標識リガンド(例えば蛍光標識又は放射性標識ケモカイン、例えばCXCL12)を用いる結合競合アッセイ、免疫共沈、二分子蛍光補完、親和性電気泳動、ラベルトランスファー、ファージディスプレイ、近接ライゲーションアッセイ(PLA)、タンデムアフィニティー精製(TAP)、インシリコドッキング及び予測Gibbs結合エネルギーの計算並びに競合結合アッセイを含む。
本明細書で教示する化合物は、ナノモル濃度又はナノモル以下の濃度で用いた場合でさえ、β-アレスチン-1及びβ-アレスチン-2をACKR3受容体に動員する能力を有する。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、10 nM以下、９nM以下、８nM以下、７nM以下、６nM以下、５nM以下、４nM以下、３nM以下、２nM以下、１nM以下、0.95 nM以下、0.90 nM以下、0.85 nM以下、0.80 nM以下、0.75 nM以下、0.70 nM以下又は0.65 nM以下のEC50、好ましくは5 nM以下のEC50、より好ましくは１nM以下のEC50を特徴とするACKR3についての効力を有する。例えば、本明細書で教示する化合物は、0.61 nMのEC50を特徴とするACKR3についての効力を有する。本発明の関係におけるEC50は、β-アレスチン動員アッセイに基づいて決定した。β-アレスチン動員は、当該技術において既知の任意の方法、例えば、例えばSmBiTとC末端で融合したACKR3とLgBiTとN末端で融合したβ-アレスチンとを用いるナノルシフェラーゼ補完アッセイ(例えばNanoBiT、Promega)により決定できる。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、ACKR3とACKR3内因性又は外因性リガンド、例えば内因性オピオイドペプチド(例えばBAM-22)、内因性ケモカイン(例えばCXCL12又はCXCL11)、又は外因性オピオイドペプチドとの間の相互作用を阻害、低減及び/又は妨げる。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、ACKR3と内因性オピオイドペプチド、例えばプロエンケファリン、プロダイノルフィン、プロオピオメラノコルチン又はプレプロノシセプチンに由来する内因性オピオイドペプチドとの間の相互作用を阻害、低減及び/又は妨げる。
好ましくは、BAM-22、BAM-18、ペプチドE、アドレノルフィン、ダイノルフィンA又はその断片(例えばダイノルフィン1-13、ダイノルフィン2-17)、ダイノルフィンB、ビッグダイノルフィン又はその断片、ノシセプチン又はその断片からなる群より選択される内因性オピオイドペプチド。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、ACKR3と、CXCL12(例えばUniprot受入番号P48061を有する)及びCXCL11(例えばUniprot受入番号O14625を有する)からなる群より選択される内因性ケモカインとの間の相互作用を阻害、低減及び/又は妨げる。
本明細書で教示する化合物によるACKR3と内因性ACKR3リガンドとの間の相互作用の阻害、低減及び/又は防止は、当該技術において既知の任意の手段により決定できる。既知のオピオイド受容体とは対照的に、そしてIkedaら(Ikedaら、2013、Modulation of circadian glucocorticoid oscillation through adrenal opioid-CXCR7 signaling alters emotional behavior、Cell. 155(6): 1323～1336)により提案されたこととは対照的に、ACKR3は、内因性オピオイドペプチドに応答して例えばGタンパク質又はβ-アレスチンを介する下流のシグナル伝達経路を活性化できないが、むしろスカベンジャーとして作用し、それらの局所的及び/又は全身性濃度をレギュレートし、よって古典的オピオイド受容体へのアベイラビリティーをレギュレートすることが以前に見いだされた。下流のシグナル伝達経路活性化の非存在又は存在は、当該技術において既知の方法、例えば動的質量再分布に基づくホールセルバイオセンシングアプローチの使用、受容体へのミニGタンパク質の動員の決定、ERK1/2のリン酸化レベルの決定、及びSRE (ERK1/2)及びNFAT-RE (Ca2+)シグナル伝達カスケードの活性化の決定を用いて決定できる。
よって、特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、ACKR3により媒介されるG-タンパク質媒介シグナル伝達を誘導しない。G-タンパク質媒介シグナル伝達の非存在又は存在は、当該技術において既知の方法、例えば受容体へのミニGタンパク質の動員の決定、ERK1/2のリン酸化レベルの決定、動的質量再分布に基づくホールセルバイオセンシングアプローチ、SRE (ERK1/2)及びNFAT-RE (Ca2+)シグナル伝達カスケードの活性化の決定を用いて決定できる。
より特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、ACKR3へのミニGタンパク質(mG) (例えばGαs、Gαi/o、Gαq/11及び/又はGα12/13)の動員を誘導しない。ACKR3へのmGの動員(又はその非存在)は、タンパク質-タンパク質結合を決定するための任意の確立された分析技術、例えば免疫共沈、二分子蛍光補完、ラベルトランスファー、タンデムアフィニティー精製、化学架橋、蛍光共鳴エネルギー移動及び例えばSmBiTとC末端で融合したACKR3とLgBiTとN末端で融合したmGとを用いるナノルシフェラーゼ補完アッセイ(例えばNanoBiT、Promega)により決定できる。タンパク質結合アッセイは、無細胞系若しくは細胞溶解物において、又は単離若しくは培養細胞において、又は単離若しくは培養組織において行うことができる。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、ACKR3受容体へのβ-アレスチン-1及び/又はβ-アレスチン-2の動員の結果として任意のシグナル伝達経路(例えばcAMPシグナル伝達及び/又はMAPK/ERKシグナル伝達経路)を活性化しない。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、ミュー-型オピオイド受容体(MOR)、デルタ-型オピオイド受容体(DOR)、カッパ-型オピオイド受容体(KOR)及び非古典的ノシセプチン受容体(NOP)と相互作用できないか、かつ/又はそれを活性化できない。より特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、それぞれMOR、DOR、KOR及び/及びNOP 受容体の既知のリガンドにより誘導されるMOR、DOR、KOR及び/又はNOP受容体へのβ-アレスチン1及びβ-アレスチン2の動員を低減しない。より特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、MOR、DOR、KOR及び/又はNOP受容体によるG-タンパク質媒介シグナル伝達を誘導しない。より特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、MOR、DOR、KOR及び/又はNOP受容体へのβ-アレスチン1及びβ-アレスチン2の動員を誘導できない。G-タンパク質媒介シグナル伝達の非存在は、当該技術において既知の任意の方法、例えば作用物質をACKR3と接触させた際のERK1/2のリン酸化レベルの決定であって、リン酸化ERK1/2の欠如がG-タンパク質媒介シグナル伝達の非存在を示す、決定により決定できる。
特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、MOR、DOR、KOR又はNOP受容体へのβ-アレスチン-1及びβ-アレスチン-2の動員を誘導できない。より特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、中性物質又は陰性対照により誘導されるベースラインβ-アレスチン-1若しくはβ-アレスチン-2動員又はバックグラウンドβ-アレスチン-1若しくはβ-アレスチン-2動員と比較して、MOR、DOR、KOR又はNOP受容体へのβ-アレスチン-1又はβ-アレスチン-2動員を増進又は低減さえしない。本明細書の他のところに記載するように、MOR、DOR、KOR又はNOP受容体へのβ-アレスチン-1及びβ-アレスチン-2の動員は、ナノルシフェラーゼ補完アッセイにより測定できる。
任意の現存する、利用可能な又は従来の分離、検出及び定量方法をここで用いて、試料中のペプチド、ポリペプチド、タンパク質の存在若しくは非存在(例えば、読み出しが、存在対非存在、又は決定可能な量対検出不可能な量)及び/又は量(例えば、読み出しが、絶対又は相対的量、例えば絶対又は相対的濃度)を測定できる。例えば、そのような方法は、生化学的アッセイ法、免疫アッセイ法、質量分析法若しくはクロマトグラフィー法又はその組み合わせを含み得る。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、ACKR3以外の他のいずれのケモカイン受容体、より具体的にはC-Cケモカイン受容体１型(CCR1) (例えばUniProt受入番号P32246を有する)、C-Cケモカイン受容体２型(CCR2) (例えばUniProt受入番号P41597を有する)、例えばCCR 2A型(CCR2A)又はCCR 2B型(CCR2B)、C-Cケモカイン受容体３型(CCR3) (例えばUniProt受入番号P51677を有する)、C-Cケモカイン受容体４型(CCR4) (例えばUniProt受入番号P51679を有する)、C-Cケモカイン受容体５型(CCR5) (例えばUniProt受入番号P51681を有する)、C-Cケモカイン受容体６型(CCR6) (例えばUniProt受入番号P51684を有する)、C-Cケモカイン受容体７型(CCR7) (例えばUniProt受入番号P32248を有する)、C-Cケモカイン受容体８型(CCR8) (例えばUniProt受入番号P51685を有する)、C-Cケモカイン受容体９型(CCR9) (例えばUniProt受入番号P51686を有する)、C-Cケモカイン受容体10型(CCR10) (例えばUniProt受入番号P46092を有する)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体１(CXCR1) (例えばUniProt受入番号P25024を有する)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体２(CXCR2) (例えばUniProt受入番号P25025を有する)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体３(CXCR3) (例えばUniProt受入番号P49682を有する)、例えばCXCR 3A型(CXCR3A)及びCXCR 3B型(CXCR3B)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体４(CXCR4) (例えばUniProt受入番号P61073を有する)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体５(CXCR5) (例えばUniProt受入番号P32302を有する)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体６(CXCR6) (例えばUniProt受入番号O00574を有する)、C-X-Cモチーフケモカイン受容体８(CXCR8) (例えばUniProt受入番号Q9HC97を有する)、X-Cモチーフケモカイン受容体１(XCR1) (例えばUniProt受入番号P46094を有する)、C-X3-Cモチーフケモカイン受容体１(CX3CR1) (例えばUniProt受入番号P49238を有する)、非定型ケモカイン受容体１(ACKR1) (例えばUniProt受入番号Q16570を有する)、非定型ケモカイン受容体２(ACKR2) (例えばUniProt受入番号O00590を有する)及び非定型ケモカイン受容体４(ACKR4) (例えばUniProt受入番号Q9NPB9を有する)からなる群より選択されるケモカイン受容体へのβ-アレスチン-1及びβ-アレスチン-2の動員を誘導できない。
特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3A、CXCR3B、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR8、XCR1、CX3CR1、ACKR1、ACKR2又はACKR4受容体へのβ-アレスチン-1及びβ-アレスチン-2の動員を誘導できない。特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、中性物質又は陰性対照により誘導されるベースラインβ-アレスチン-1若しくはβ-アレスチン-2動員又はバックグラウンドβ-アレスチン-1若しくはβ-アレスチン-2動員と比較して、CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3A、CXCR3B、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR8、XCR1、CX3CR1、ACKR1、ACKR2又はACKR4受容体へのβ-アレスチン-1又はβ-アレスチン-2の動員を増進又は低減しない。本明細書の他のところに記載するように、CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3A、CXCR3B、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR8、XCR1、CX3CR1、ACKR1、ACKR2又はACKR4受容体へのβ-アレスチン-1及びβ-アレスチン-2の動員は、ナノルシフェラーゼ補完アッセイにより測定できる。
さらなる手引きとして、非定型ケモカイン受容体３(ACKR3)は、当該技術においてケモカイン受容体７(CXCR7)としても知られる。例えば、ヒトACKR3 mRNAは、NCBI Genbank受入番号NM_020311.2の下でアノテートされている。ヒトACKR3ポリペプチドは、NCBI Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)受入番号NP_064707.1及びUniprot受入番号P25106の下でアノテートされている。
さらなる手引きとして、ミュー型オピオイド受容体(MOR)は、当該技術においてOPRM、LMOR又はMOPとしても知られる。例えば、ヒトMORタンパク質は、NCBI Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)受入番号AY521028.1及びUniprot受入番号P35372の下でアノテートされている。
さらなる手引きとして、デルタ型オピオイド受容体(DOR)は、当該技術において、OPRD又はDOPとしても知られる。例えば、ヒトDORタンパク質は、NCBI Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)受入番号NM_000911.4及びUniprot受入番号P41143の下でアノテートされている。
さらなる手引きとして、カッパ型オピオイド受容体(KOR)は、当該技術において、OPRK又はKOPとしても知られる。例えば、ヒトKORタンパク質は、NCBI Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)受入番号AF498922.1及びUniprot受入番号P41145の下でアノテートされている。
さらなる手引きとして、非古典的ノシセプチン受容体(NOP)は、当該技術において、オルファニンFQ受容体、OPRL及びオピオイド関連ノシセプチン受容体１としても知られる。例えば、ヒトNOPタンパク質は、NCBI Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)受入番号AY268428.1及びUniprot受入番号P41146の下でアノテートされている。
当業者は、配列データベース又は本明細書で示す任意の配列が、それぞれのペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸の前駆体のものであり得、成熟分子からプロセシングされて除かれる部分を含み得ることを認識できる。
任意のペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸への言及は、当該技術におけるそれぞれの呼称の下で一般的に知られるそれぞれのペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸のことをいう。より具体的に、「ACKR3」、「MOR」、「DOR」、「KOR」、「NOP」、「CCR1」、「CCR2A」、「CCR2B」、「CCR3」、「CCR4」、「CCR5」、「CCR6」、「CCR7」、「CCR8」、「CCR9」、「CCR10」、「CXCR1」、「CXCR2」、「CXCR3A」、「CXCR3B」、「CXCR4」、「CXCR5」、「CXCR6」、「CXCR8」、「XCR1」、「CX3CR1」、「ACKR1」、「ACKR2」又は「ACKR4」への言及は、文脈から明らかで、当該技術における前記呼称の下で一般的に知られるように、それぞれのペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸のことをいう。
この用語は、生存生物、器官、組織又は細胞の一部を形成する場合に、生体試料の一部を形成する場合に、及びそのような供給源から少なくとも部分的に単離される場合に、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸を包含する。この用語は、組換え又は合成手段により生成される場合にも、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸を包含する。
任意のペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸への言及は、見いだされる任意の生物、特に動物、特に温血動物、より好ましくは脊椎動物、なおより好ましくはヒト及び非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物、まだより好ましくはヒトのペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸を包含する。
よって、あるいくつかの実施形態では、本発明で採用される１種以上及び好ましくは全てのACKR3、MOR、DOR、KOR、NOP、CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3A、CXCR3B、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR8、XCR1、CX3CR1、ACKR1、ACKR2及びACKR4は、動物起源、好ましくは温血動物起源、より好ましくは脊椎動物起源、なおより好ましくはヒト起源及び非ヒト哺乳動物起源を含む哺乳動物起源、まだより好ましくはヒト起源である。
生物学的ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸について、天然配列は、種間の遺伝子の相違のために、異なる種の間で異なることがある。さらに、天然配列は、ある種のうちの通常の遺伝子多様性(変動)のために、同じ種の異なる個体間又は個体内で異なることがある。また、天然配列は、体細胞突然変異又は転写後若しくは翻訳後修飾のために、同じ種の異なる個体間又は個体内でさえ異なることがある。ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸の任意のこのようなバリアント又はアイソフォームは、本明細書で意図する。したがって、天然で見いだされるか又は天然に由来するペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸の全ての配列が、「天然」とみなされる。
文脈からそうでないことが明らかでない限り、任意のペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸への本明細書における言及は、前記ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸の修飾形、例えばリン酸化、糖鎖付加、脂質化、メチル化、システイニル化、スルホン化、グルタチオン付加、アセチル化、メチオニンからメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンへの酸化などを含む、例えば発現後修飾を有する形も包含する。
用語「タンパク質」は、本明細書を通じて用いる場合、一般的に、１つ以上のポリペプチド鎖、すなわちペプチド結合によりつながれたアミノ酸残基の重合鎖を含む巨大分子を包含する。この用語は、天然、組換え、半合成又は合成により生成されたタンパク質を包含できる。この用語は、ポリペプチド鎖の１つ以上の発現と同時又は発現後の修飾、例えば、限定することなく、糖鎖付加、アセチル化、リン酸化、スルホン化、メチル化、ユビキチン化、シグナルペプチド除去、Ｎ末端Met除去、活性形へのプロ酵素又はプレホルモンの変換などを有するタンパク質も包含する。この用語は、対応する天然タンパク質に対するアミノ酸配列変動、例えばアミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するタンパク質バリアント又は変異体もさらに含む。この用語は、全長タンパク質と、タンパク質の部分又は断片、例えばそのような全長タンパク質のプロセシングから得られる天然に存在するタンパク質の部分とをともに企図する。
用語「ポリペプチド」は、本明細書を通じて用いる場合、一般的に、ペプチド結合によりつながれたアミノ酸残基の重合鎖を包含する。よって、タンパク質が単一ポリペプチド鎖のみで構成される場合は特に、用語「タンパク質」及び「ポリペプチド」は、本明細書において交換可能に用いて、このようなタンパク質を示してよい。この用語は、ポリペプチド鎖のいずれの最少の長さにも限定されない。この用語は、天然、組換え、半合成又は合成により生成されたポリペプチドを包含できる。この用語は、ポリペプチド鎖の１つ以上の発現と同時又は発現後の修飾、例えば、限定することなく、糖鎖付加、アセチル化、リン酸化、スルホン化、メチル化、ユビキチン化、シグナルペプチド除去、Ｎ末端Met除去、活性形へのプロ酵素又はプレホルモンの変換などを有するポリペプチドも包含する。この用語は、対応する天然ポリペプチドに対するアミノ酸配列変動、例えばアミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドバリアント又は変異体もさらに含む。この用語は、全長ポリペプチドと、ポリペプチドの部分又は断片、例えばそのような全長ポリペプチドのプロセシングから得られる天然に存在するポリペプチドの部分とをともに企図する。
ポリペプチド又はタンパク質は、天然に存在、例えば天然に存在するか又は天然から単離、例えば細胞又は組織において天然又は内因的に生成又は発現され、場合によってそれから単離され得る。ポリペプチド又はタンパク質は、組換え、すなわち組換えDNA技術により生成されることができ、かつ/又は部分的若しくは全体的に、化学的若しくは生化学的に合成されることができる。限定することなく、ポリペプチド又はタンパク質は、適切な宿主又は宿主細胞発現系により組換え生成され、場合によってそれから単離されることができる(例えば、適切な細菌、酵母、真菌、植物又は動物宿主又は宿主細胞発現系)か、無細胞翻訳若しくは無細胞転写及び翻訳、又は非生物学的ポリペプチド若しくはタンパク質合成により組換え生成できる。
ACKR3に対する本明細書で教示する化合物の選択性及び高い親和性は、インビトロ、エクスビボ及びインビボ応用において多くの価値を有する本明細書で教示する化合物を提供する。
ACKR3は、局所的及び/又は全身性の濃度、よって他のケモカイン受容体へのアベイラビリティーをレギュレートするケモカインのスカベンジャーとして作用する。したがって、本明細書で教示する化合物を用いて、CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3A、CXCR3B、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR8、XCR1、CX3CR1、ACKR1、ACKR2及びACKR4ポリペプチドを含む他のケモカイン受容体に対する内因性(例えばCXCL11又はCXCL12)又は外因性(例えばvCCL2 (vMIP-II))ケモカインのアベイラビリティーをレギュレートできる。その結果、本明細書で教示する化合物又は医薬組成物は、これらの内因性又は外因性ケモカインが役割を演じる疾患又は状態の処置において用いることができる。
ACKR3が内因性オピオイドペプチドのスカベンジャーとして作用して、局所的及び/又は全身性の濃度、よって古典的オピオイド受容体へのアベイラビリティーをレギュレートすることも見出されている。したがって、ACKR3ポリペプチドと特異的に結合し、かつ/又はACKR3ポリペプチドへのβ-アレスチン-1及び/又はβ-アレスチン-2動員を特異的に誘導する全ての作用物質を用いて、MOR、KOR、DOR及びNOPポリペプチドを含む他のオピオイド受容体への内因性オピオイドペプチドのアベイラビリティーをレギュレートできる。
したがって、さらなる態様は、医薬としての使用のための本明細書で教示する新規な化合物又は本明細書で教示する医薬組成物を提供する。
さらなる態様は、対象における疾患又は状態の処置における使用のための治療又は予防剤としての本明細書で教示する化合物であって、前記治療又は予防剤が、ACKR3ポリペプチドへのβ-アレスチン-1及び/又はβ-アレスチン-2動員を調節(例えば誘導又は拮抗)できる、好ましくは誘導でき、MOR、DOR、KOR及びNOP受容体からなる群より選択される任意のオピオイド受容体ポリペプチド、並びにCCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3A、CXCR3B、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR8、XCR1、CX3CR1、ACKR1、ACKR2及びACKR4からなる群より選択される任意のケモカイン受容体ポリペプチドを含む任意の他の受容体ポリペプチドへのβ-アレスチン-1及び/又はβ-アレスチン-2動員を誘導できない、化合物を提供する。
用語「処置し」又は「処置」は、既に発生した疾患又は状態の治療的処置、及び予防的又は防止的施策の両方を包含し、ここで、ねらいは、望まない苦痛の発生の可能性を防止又は少なくすることである。有益な又は所望の臨床結果は、限定することなく、１種以上の症状又は１種以上の生物学的マーカーの軽減、疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化(すなわち悪化しない)、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和などを含み得る。「処置」は、処置を受けない場合に予期される生存と比較した生存の延長も意味し得る。
関連する態様は、治療的及び/又は予防的有効量の治療又は予防剤を対象に投与することを含む対象における機能不全疾患又は状態を処置する方法であって、前記治療又は予防剤が、ACKR3ポリペプチドへのβ-アレスチン-1及び/又はβ-アレスチン-2動員を誘導できるが、MOR、DOR、KOR及びNOP受容体からなる群より選択される任意のオピオイド受容体ポリペプチド、並びにCCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3A、CXCR3B、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR8、XCR1、CX3CR1、ACKR1、ACKR2及びACKR4からなる群より選択される任意のケモカイン受容体ポリペプチドを含む任意の他の受容体ポリペプチドへのβ-アレスチン-1及び/又はβ-アレスチン-2動員を誘導できない、方法を提供する。
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、なかでも、処置される疾患又は状態の症状の緩和を含み得る外科医、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床家が求める、対象における生物学的若しくは医療的応答を導き出す治療剤の量のことをいう。用語「予防有効量」は、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床家が求める障害の発生を対象において阻害又は遅延させる予防剤の量のことをいう。本明細書に記載する治療又は予防剤の治療及び/又は予防有効量を決定するための方法は、当該技術において既知である。
本明細書で教示する化合物は、少なくとも部分的にACKR3活性に依存する疾患又は状態の処置において用いることができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の処置を企図する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、窮迫機能障害疾患又は状態の処置を企図する。特定の実施形態では、窮迫機能障害疾患又は状態は、不安障害、うつ病、怒り、不眠症、気分障害、物質及び行動嗜癖(例えばオピエート、コカイン若しくはアルコール乱用及び/又は依存症)及び摂食障害(例えば食欲不振)からなる群より選択される。好ましい実施形態では、窮迫機能障害疾患又は状態は、不安障害及びうつ病からなる群より選択される。
ACKR3は、例えばがんにおける血管形成性プロセスの制御において重要な役割を演じる。したがって、本発明は、本明細書で教示する化合物を投与することにより、必要とする任意の対象(例えば過剰又は異常な血管新生が関与する疾患又は状態を有する対象)における血管新生を低減することを含む。
ACKR3 (CXCR7)媒介ウイルス侵入は、いくつかの臨床HIV単離株及び実験室株について証明されている。よって、本発明による化合物は、HIVの処置においてCXCR7受容体媒介HIV侵入及び複製の阻害剤として用いることができる。
ACKR3は、他のオピオイド受容体についての内因性オピオイドペプチドのアベイラビリティーをレギュレートすることにおいて重要な役割を演じる。したがって、さらなる態様は、疼痛の処置における使用のための本明細書で教示する化合物の使用を提供する。より具体的に、本出願は、疼痛の処置における使用のための既知及び新規なACKR-3調節物質の使用を提供する。特定の実施形態では、化合物は、コノリジン誘導体でない。より具体的に、化合物は、WO2012088402に開示される化合物でない。
さらなる態様は、よって、対象における窮迫機能障害疾患又は状態、疼痛、がん、アテローム硬化性血管疾患(又はアテローム動脈硬化症)、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症からなる群より選択される疾患又は状態、好ましくは窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患及び線維症からなる群より選択される疾患又は状態の処置における使用のための、本明細書で教示する化合物又は本明細書で教示する医薬組成物を提供する。
炎症性又は自己免疫疾患及び状態の非限定的な例は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形関節症、乾癬性関節炎、多関節型関節炎、腎炎症性障害、多発性硬化症、大腸炎、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息を含む。
関連する態様は、対象に、治療及び/又は予防有効量の本明細書で教示する化合物又は本明細書で教示する医薬組成物を投与することを含む、対象における上記の疾患又は状態を処置する方法を提供する。
さらなる態様は、腫瘍細胞増殖、腫瘍形成、腫瘍血管新生及び転移を低減するための、本明細書で教示する化合物又は本明細書で教示する医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様は、対象におけるＴ細胞動員を増加するための、本明細書で教示する化合物又は本明細書で教示する医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様は、対象におけるウイルス複製を低減するための、本明細書で教示する化合物又は本明細書で教示する医薬組成物の使用を提供する。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物又は本明細書で教示する医薬組成物は、上で列挙する疾患又は状態の処置において用いることが知られている作用物質と組み合わせて用いる。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、作用物質と融合できる。
本発明の関係において、用語「結合され(coupled)」は、本明細書で用いる場合、「接続され」、「結合され(bound)」、「融合され」、「接合され」と同義であり、少なくとも２つの要素又は成分の間の物理的又は化学的な連結のことをいう。いくつかの実施形態では、 用語「結合され」又は「結合され」は、共有的連結のことをいう。
本明細書で用いる場合、用語「作用物質」は、任意の化学的(例えば無機又は有機)、生化学的又は生物学的物質、分子又は巨大分子(例えば生物学的巨大分子)、それらの組み合わせ又は混合物、組成が未決定の試料、又は生物学的材料、例えば細菌、真菌、植物若しくは動物細胞若しくは組織から得られた抽出物のことを広くいう。好ましいが非限定的な「作用物質」は、核酸、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、抗体、抗体断片、抗体様タンパク質足場、アプタマー、光アプタマー、シュピーゲルマ、化学物質、好ましくは有機分子、より好ましくは有機小分子、脂質、炭水化物、多糖類など、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、化学物質、抗体、抗体断片、抗体様タンパク質足場、タンパク質又はポリペプチド及びペプチド、ペプチド模倣物、アプタマー、光アプタマー、シュピーゲルマ及び核酸からなる群より選択される作用物質と結合できる。
本明細書で用いる場合、用語「化学物質」は、その最も広い意味で用いられ、全般的に、一定の化学組成及び特徴的な特性を有する任意の実質的に純粋な物質のことをいう。化学物質は、有機分子、好ましくは有機小分子であり得る。用語「小分子」は、化合物、好ましくは製薬において一般的に用いられる有機分子の物に匹敵するサイズを有する有機化合物のことをいう。この用語は、生物学的巨大分子(例えば、タンパク質、ペプチド、核酸など)を除外する。好ましい有機小分子は、約5000 Daまで、例えば約4000まで、好ましくは3000 Daまで、より好ましくは2000 Daまで、さらにより好ましくは約1000 Daまで、例えば900、800、700、600まで又は約500 Daまでのサイズの範囲である。
用語「抗体」は、本明細書において、その最も広い意味で用いられ、全般的に、任意の免疫学的結合剤、例えば、限定することなく、キメラ、ヒト化、ヒト、組換え、トランスジェニック、グラフト化及び単鎖の抗体などを含む全抗体、又は任意の融合タンパク質、コンジュゲート、断片若しくは興味対象の抗原に選択的に結合する１つ以上のドメインを含むその誘導体のことをいう。用語抗体は、よって、全免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体又はそれらのいずれかの免疫学的に効果的な断片を含む。この用語は、よって、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価(例えば２、３又はそれより多い価数)及び/又は少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体(例えば二重又はそれより多い特異性の抗体)、並びに所望の生物学的活性(特に、興味対象の抗原に特異的に結合する能力)を示す限りは抗体断片、並びにそのような断片の多価及び/又は多重特異性の複合体を具体的に包含する。用語「抗体」は、免疫化を含む方法により作製される抗体を含むだけでなく、任意のポリペプチド、例えば、興味対象の抗原上のエピトープに特異的に結合できる少なくとも１つの相補性決定領域(CDR)を包含するように作製された、組換え発現されたポリペプチドも含む。よって、この用語は、それらがインビトロ、細胞培養又はインビボで生成されたかに関わらず、そのような分子に対して用いられる。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、検出可能な標識に融合(すなわち共有的に連結)され得る。
用語「標識」は、検出可能で好ましくは定量可能な読み出し又は特性を提供するために用いることができ、興味対象の物体、例えば本明細書で教示するペプチドに付着又はその一部として作成され得る任意の原子、分子、部分又は生体分子のことをいう。標識は、例えば質量分光分析、分光学、光学、比色、磁性、光化学、生化学、免疫化学又は化学的手段により適切に検出できる。標識は、限定することなく、染料、放射性標識、例えば32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、125Ｉ、131Ｉ、高電子密度試薬、酵素(例えば免疫アッセイにおいて一般的に用いられるセイヨウワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼ)、結合部分、例えばビオチン-ストレプトアビジン、ハプテン、例えばジゴキシゲニン、発光性、燐光性若しくは蛍光性部分、マスタグ、並びに蛍光染料(例えば蛍光体、例えばフルオレセイン、カルボキシフルオレセイン(FAM)、テトラクロロ-フルオレセイン、TAMRA、ROX、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Texas Redなど)を単独で、又は蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)により発光スペクトルを抑制又はシフトできる部分と組み合わせたものを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で教示する化合物は、別の作用物質(例えばプローブ結合パートナー)を用いる検出を可能にするタグを備えることができる。このようなタグは、例えば、ビオチン、ストレプトアビジン、his-タグ、mycタグ、マルトース、マルトース結合タンパク質又は結合パートナーを有することが当該技術において知られている任意のその他の種類のタグであり得る。プローブ：結合パートナーの取り合わせにおいて用いることができる会合の例は、いずれでもよく、例えばビオチン：ストレプトアビジン、his-タグ:金属イオン(例えばNi2+)、マルトース:マルトース結合タンパク質などを含む。
特定の実施形態では、標識は、NanoLuc(登録商標)バイナリーテクノロジー(NanoBiT)のラージBiT (LgBiT)又はスモールBiT (SmBiT)又はHiBiTであり得る。
本明細書で教示する化合物は、検出を容易にするために、検出剤と会合又はそれに付着できる。検出剤の例は、それらに限定されないが、発光標識、比色標識、例えば染料、蛍光標識(例えば緑色蛍光タンパク質 (GFP))、又は化学標識、例えば電気活性剤(例えばフェロシアン化物)、酵素、放射性標識、若しくは高周波標識を含む。検出剤は、粒子であり得る。そのような粒子の例は、それらに限定されないが、金コロイド粒子、硫黄コロイド粒子、セレンコロイド粒子、硫酸バリウムコロイド粒子、硫酸鉄コロイド粒子、金属ヨウ化物粒子、ハロゲン化銀粒子、シリカ粒子、金属(水和)酸化物コロイド粒子、金属硫化物コロイド粒子、セレン化鉛コロイド粒子、セレン化カドミウムコロイド粒子、金属リン酸化物コロイド粒子、金属フェライトコロイド粒子、有機若しくは無機の層で被覆された上記のコロイド粒子のいずれか、タンパク質若しくはペプチド分子、リポソーム、又は有機重合体ラテックス粒子、例えばポリスチレンラテックスビーズを含む。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、１つ以上のリンカーにより、作用物質に結合できる。
本明細書で用いる場合、用語「リンカー」は、他の要素をつなぐ役目をする接続要素のことをいう。リンカーは、堅固なリンカー又はフレキシブルリンカーであり得る。特定の実施形態において、リンカーは、共有結合を達成する電子対共有リンカーである。用語「共有」又は「共有結合」は、２つの原子間で１つ以上の電子対の共有を伴う化学結合のことをいう。多くの分子について、電子の共有により、各原子は、安定な電子的配置に相当する、外殻が電子で満たされることと等価になる。共有結合は、σ結合、π結合、金属間結合、アゴスティック相互作用、曲がった結合及び三中心二電子結合を含む異なるタイプの相互作用を含む。
特定の実施形態では、リンカーは、(ポリ)ペプチドリンカー又は非ペプチドリンカー、例えば非ペプチド重合体、例えば非生物学的重合体である。好ましくは、本明細書で教示する化合物とペプチド、タンパク質又はポリペプチドとの間のつながりは、加水分解的に安定な、すなわち特に生理的条件下を含む有用なpH値にて水中で長時間、例えば数日間実質的に安定なつながりであり得る。特定の実施形態において、リンカーは、１つ以上のアミノ酸のペプチドリンカーである。
さらなる態様は、本明細書で教示する化合物と、場合によって薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で用いる場合、当該技術と一致して、医薬組成物の他の成分と適合し、その受容者に有害でないことを意味する。
本明細書で用いる場合、「担体」又は「補形剤」は、任意のそして全ての溶剤、希釈剤、緩衝剤(例えば中性緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水)、可溶化剤、コロイド、分散媒、賦形剤、充填剤、キレート剤(例えばEDTA又はグルタチオン)、アミノ酸(例えばグリシン)、タンパク質、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調味料、芳香剤、増粘剤、デポー効果を達成するための作用物質、コーティング、抗真菌剤、保存剤、抗酸化剤、張性制御剤、吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質についてのこのような媒体及び作用物質の使用は、当該技術において公知である。いずれの従来の媒体又は作用物質が活性物質と適合しない場合を除いて、治療組成物におけるその使用を企図できる。
医薬組成物の処方用の説明的で非限定的な担体は、例えば、水中油型若しくは油中水型エマルジョン、静脈内(IV)用に適切な有機共溶媒を含むか若しくは含まない水性組成物、リポソーム若しくは界面活性剤含有小胞、マイクロスフェア、マイクロビーズ及びミクロソーム、粉末、錠剤、カプセル、坐剤、水性懸濁物、エアゾール及び当業者に明らかなその他の担体を含む。
本明細書で意図する医薬組成物は、本質的に任意の投与経路、例えば、限定することなく、経口投与(例えば経口摂取又は吸入)、鼻内投与(例えば鼻内吸入又は鼻内粘膜への施用)、非経口投与(例えば皮下、静脈内(I.V.)、筋内、腹腔内又は胸骨内注射又は注入)、経皮又は経粘膜(例えば経口、舌下、鼻内)投与、局部投与、直腸、膣又は気管内点滴などのために処方できる。このようにして、方法及び組成物により達成可能な治療効果は、所定の施用の具体的な必要性に依存して、例えば、全身性、局所、組織特異的などであり得る。
好ましい実施形態では、本明細書で教示する化合物又は医薬組成物は、非経口投与される。より好ましくは、本明細書で教示する化合物又は医薬組成物は、例えば注入により静脈内投与される。
投与する１種以上の他の活性化合物と場合によって組み合わせた本明細書で教示する作用物質の投与量又は量は、個別の場合に依存し、常として、最適な効果を達成するために個別の状況に適合される。よって、単位用量及びレジメンは、処置される障害の性質及び重篤度、並びに対象の種、性別、年齢、体重、全体的な健康、食餌、投与の形態及び時間、免疫状態及び処置されるヒト又は動物の個別の応答性、有効性、代謝安定性及び用いる化合物の作用の期間、治療が急性若しくは慢性若しくは予防的であるか、又は他の活性化合物を本発明の作用物質に加えて投与するかのような要因にも依存する。治療有効性を最適化するために、本明細書で教示する化合物又は医薬組成物は、まず、異なる投与レジメンで投与できる。典型的に、組織内の作用物質のレベルを、臨床試験手順の一部として適当なスクリーニングアッセイを用いてモニタリングして、例えば所定の処置レジメンの有効性を決定できる。投与頻度は、医療従事者(例えば医師、獣医師又は看護師)の熟練及び臨床判断の範囲内である。典型的に、投与レジームは、最適投与パラメータを確立し得る臨床試験により確立される。しかし、医療従事者は、１つ以上の前記の要因、例えば対象の年齢、健康、体重、性別及び医療状態に従ってそのような投与レジームを変更してよい。投与頻度は、処置が予防的又は治療的であるかに従って変動できる。
本明細書で記載する作用物質又はそれを含む医薬組成物の毒性及び治療有効性は、例えば細胞培養又は実験動物における既知の薬学的手順により決定できる。これらの手順は、例えば、LD50(集団の50%に致死的な用量)及びED50(集団の50%において治療的に有効な用量)を決定するために用いることができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これは、比率LD50/ED50として表すことができる。高い治療指数を示す医薬組成物が好ましい。毒性副作用を示す医薬組成物を用いることができるが、正常細胞(例えば非標的細胞)への損傷の可能性を最小限にすることにより副作用を低減するために、そのような化合物を罹患した組織の部位に向ける送達システムを設計する際に、注意が必要である。
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、適当な対象において用いるための投与量範囲を策定するために用いることができる。このような医薬組成物の投与量は、通常、ほとんど又は全く毒性を有さないED50を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いる剤形及び用いる投与経路に依存して、この範囲内で変動できる。本明細書に記載するようにして用いる医薬組成物について、治療有効用量は、まず、細胞培養アッセイから推定できる。用量は、動物モデルにおいて策定して、細胞培養において決定したIC50(すなわち、症状の最大半量の阻害を達成する医薬組成物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成できる。このような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定できる。血漿レベルは、例えば高性能液体クロマトグラフィーにより測定できる。
特定の実施形態では、本明細書で教示する化合物は、医薬組成物の主要な又は唯一の活性成分である。
さらなる態様は、本明細書で記載する化合物の、例えば核磁気共鳴(NMR)分析中の、ACKR3ポリペプチドの安定化における使用を提供する。受容体の立体構造柔軟性は、タンパク質生成及び結晶学研究において障害になり得る。本明細書で教示する化合物は、ACKR3ポリペプチドを特異的に認識するので、化合物は、作用物質、例えば検出可能な標識、薬又はトキシンを特異的にACKR3ポリペプチドに標的させるために用いることができる。
したがって、さらなる態様は、本明細書で記載する化合物の、作用物質、例えば薬若しくはトキシンのACKR3ポリペプチドへの標的化送達のための使用を提供する。
例えば、ACKR3は、様々な細胞、例えばＢ及びＴリンパ球、ニューロン及び内皮細胞において発現され、多くのタイプのがん、心血管及び神経発生、心臓及び免疫病態生理、並びに造血幹/前駆細胞の遊走及びホーミングにおいて役割を演じる。ACKR3は、様々ながん細胞型(例えば結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝癌、リンパ腫、白血病、膠芽腫及び頭頚部癌)において、並びに腫瘍関連脈管構造上で発現され、転移発生に関与している。ACKR3は、また、HHV-8、EBV、HTLV-1を含むいくつかの発がん性ウイルスへの感染の際に上方制御され、かつ細胞形質転換及び増殖において重要な役割を演じる。
したがって、特定の実施形態では、トキシンと融合(すなわち共有結合)された本明細書で教示する化合物は、がんの処置に用いる。
関連する態様は、本明細書で記載する化合物の、トレーサー、例えばインビボ、エクスビボ又はインビトロイメージングのためのトレーサとしての使用を提供する。例えば、本明細書で教示する化合物は、検出可能な標識と融合された場合に、ACKR3を発現する細胞、組織及び/又は器官(例えばあるタイプのがん細胞)を視覚化するために用いることができる。したがって、本明細書で教示する化合物は、検出可能な標識と融合された場合に、ACKR3に関連する疾患又は状態、例えばがん、過剰又は異常な血管新生を伴う疾患又は状態、並びに炎症性又は自己免疫性の疾患及び状態(例えば関節炎)を視覚化するために用いることもできる。より具体的には、本明細書で教示する化合物は、検出可能な標識と融合された場合に、がん、動脈硬化性血管疾患、心臓線維症又は脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)を、インビボ、エクスビボ又はインビトロで視覚化するために用いることができる。本明細書で教示する化合物を用いて視覚化できるがんの非限定的な例は、癌腫、神経膠腫、中皮腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、膠芽腫、前立腺癌、バーキットリンパ腫、頭頚部癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道の癌、胃癌、膵癌、肝胆道癌、胆嚢の癌、小腸の癌、直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、膣癌、子宮癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵内分泌癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽細胞腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む。
さらなる態様は、生体試料中のACKR3ポリペプチドのレベルをインビトロ又はエクスビボで検出及び/又は決定するための方法であって、
- 対象から得られた生体試料を得る工程と、
- 前記生体試料を、本明細書で教示する化合物であって、検出可能な標識と融合又は共有結合した化合物と接触させる工程と、
- 前記生体試料中のACKR3ポリペプチドのレベルを、本明細書で教示する化合物を検出することにより検出及び/又は決定する工程と
を含む方法を提供する。
用語「レベル」、「量(quantity)」、「量(amount)」は、同義であり、当該技術において全般的によく理解されている。この用語は、本明細書で用いる場合、特に、試料中の分子若しくは分析物の絶対的な定量、又は試料中の分子若しくは分析物の相対的な、すなわち別の値に対する、例えば本明細書で教示する参照値若しくは分子若しくは分析物のベースライン発現を示す値の範囲に対する定量のことを言うことができる。これらの値又は範囲は、単一の患者又は患者の群から得ることができる。
関連する態様は、対象におけるACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態を診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングする方法における使用のための、本明細書で教示する化合物であって、検出可能な標識に融合された化合物と、関連する使用方法とを提供する。
特に記載しない場合、用語「対象」又は「患者」は、交換可能に用いることができ、動物、特に温血動物、より好ましくは脊椎動物、さらにより好ましくは哺乳動物、さらにより好ましくは霊長類のことをいい、ヒト患者並びに非ヒト哺乳動物及び霊長類を具体的に含む。好ましい対象は、ヒト対象である。用語「対象」又は「患者」は、処置を必要とする対象、より具体的には所定の状態の処置から利益を受けるであろう対象を含む。このような対象は、限定することなく、前記状態を有すると診断された対象、前記状態を発生しやすい対象、及び/又は前記状態を防止すべき対象を含み得る。
試料中の分子又は分析物の絶対量は、重量又はモル濃度量で、又はより一般的には濃度、例えば容量あたりの重量又は容量あたりのモルで有利に表すことができる。
試料中の分子又は分析物の相対量は、別の値に対する、例えば本明細書で教示する参照値に対する増加若しくは減少、又は倍数増加若しくは倍数減少で有利に表すことができる。第一パラメータと第二パラメータ(例えば第一及び第二の量)の間の相対的比較は、まず、第一及び第二のパラメータの絶対値を決定することにより行うことができるが、必ずしもそれを必要としない。例えば、測定方法は、前記第一及び第二のパラメータについての定量可能な読み出し(例えばシグナル強度)を生じることができ、前記読み出しは、前記パラメータの値の関数であり、読み出しをそれぞれのパラメータの絶対値に実際にまず変換することを実際に必要とせずに、前記読み出しを直接比較して、第一パラメータ対第二パラメータについての相対的値を生じることができる。
用語「予測し」又は「予測」、「診断し」又は「診断」及び「予後予測し」又は「予後予測」は、医療及び臨床プラクティスにおいて一般的であり、よく理解されている。所定の疾患又は状態の「診断、予測及び/又は予後予測の方法」との句は、前記疾患若しくは状態を「診断、予測及び/又は予後予測する方法」、又は前記疾患若しくは状態の「診断、予測及び/又は予後予測を行う(又は決定若しくは確立する)方法」などの句と交換することもできる。
さらなる説明のために、限定することなく、「予測し」又は「予測」は、疾患又は状態を(まだ)有さない対象における疾患又は状態の事前の宣言、表示又は予言のことを全般的にいう。例えば、対象における疾患又は状態の予測は、対象が、例えばある期間内に又はある年齢までに前記疾患又は状態を発生する見込み、可能性又は危険性を示し得る。前記見込み、可能性又は危険性は、なかでも、絶対値、範囲若しくは統計として示すことができるか、又は適切な対照の対象若しくは対象集団(例えば一般的、正常若しくは健常対象又は対象集団に対して)に対して示すことができる。よって、対象が疾患又は状態を発生する見込み、可能性又は危険性は、適切な対照の対象若しくは対象集団に対する増加若しくは減少、又は倍数増加若しくは倍数減少として有利に示すことができる。本明細書で用いる場合、対象における本明細書で教示する状態又は疾患の「予測」との用語は、対象がその「陽性」の予測を有すること、すなわち対象が、それを有する危険がある(例えば、危険性は、対照の対象又は対象集団に対して有意に増加する)ことも具体的に意味し得る。対象における本明細書で教示する疾患又は状態が「ないことの予測」との用語は、対象が、その「陰性の」予測を有し、すなわちそれを有するという対象の危険性が、対照の対象又は対象集団に対して著しく増加していないことを具体的に意味し得る。
用語「診断し」又は「診断」は、全般的に、症状及び徴候に基づいて、かつ/又は様々な診断手順(例えば、診断される疾患又は状態の特徴である１つ以上のバイオマーカーの存在、非存在及び/又は量を知ることから)の結果から、対象における疾患又は状態に対して認識するか、決定するか、又は結論付けるプロセス又は行為のことをいう。本明細書で用いる場合、対象における本明細書で教示する疾患又は状態の「診断」は、対象がそれを有する、よって、それを有すると診断されることを具体的に意味し得る。対象における本明細書で教示する疾患又は状態が「ないことの診断」は、対象がそれを有さない、よって、それを有さないと診断されることを具体的に意味し得る。対象は、それを思い起こさせる１つ以上の慣例的な症状又は徴候を示しても、それを有さないと診断され得る。
用語「予後予測し」又は「予後予測」は、全般的に、疾患又は状態の進行に対する予想及び回復の見通し(例えば見込み、期間及び/又は程度)のことをいう。本明細書で教示する疾患又は状態の良好な予後予測は、全般的に、好ましくは許容可能な期間内に疾患又は状態からの満足のいく部分的又は完全な回復の予想を包含し得る。その良好な予後予測は、より一般的に、好ましくは所定の期間内にそれのさらなる悪化又は重篤化がないことの予想を包含し得る。本明細書で教示する疾患又は状態の悪い予後予測は、全般的に低水準の回復及び/又は満足できない遅い回復、又は実質的に回復がないこと、又はそれがさらに悪化することの予想を包含し得る。
よって、疾患又は状態の予測又は予後予測は、なかでも、疾患若しくは状態の発生の予測若しくは予後予測を行うこと、或いは疾患若しくは状態の進行、重篤化、軽減若しくは再発、又は処置若しくは他の外的若しくは内的要因、状況若しくはストレス要因などに対する応答の予測若しくは予後予測を行うことを可能にする。
さらに、疾患又は状態をモニタリングすることは、なかでも、疾患若しくは状態の発生を予測すること、或いは疾患若しくは状態の進行、重篤化、軽減若しくは再発又は処置若しくは他の外的若しくは内的要因、状況若しくはストレス要因などに対する応答をモニタリングすることを可能にする。有利には、モニタリングすることは、対象の医療処置、好ましくはモニタリングされる疾患又は状態の軽減を狙いとする医療処置の経過中に行うことができる。このようなモニタリングは、例えば、患者を退院させ得るか、処置の変更を必要とするか、又はさらなる入院治療を必要とするかについての判断を下すことで構成され得る。本明細書で意図する場合、疾患又は状態のモニタリングへの言及は、対象が疾患又は状態を発生する見込み、危険性又は可能性をモニタリングすること、すなわち経時的なその見込み、危険性又は可能性の変化をモニタリングすることも具体的に含む。
関連する観点は、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態を、インビトロ又はエクスビボで診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングする方法であって、
- 対象から得られた生体試料を得る工程と、
- 前記生体試料を、本明細書で教示する化合物であって、検出可能な標識と融合した化合物と接触させる工程と、
- 前記生体試料中のACKR3ポリペプチドのレベルを、本明細書で教示する化合物を検出することにより決定する工程と、
- 疾患又は状態を、ACKR3タンパク質のレベルに基づいて診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングする工程と
を含む方法を提供する。
用語「インビトロ」は、全般的に、体、例えば動物又は人の体の外側又は外部のことをいう。この用語は、「エクスビボ」も包含する。「インビトロ」の一例は、組織細胞培養物中である。
用語「試料」又は「生体試料」は、本明細書で用いる場合、対象から得られ、単離された任意の生物学的検体を含む。試料は、限定することなく、器官組織(すなわち腫瘍組織、より具体的には乳腺腫瘍組織)、全血、血漿、血清、全血細胞、赤血球、白血球(例えば末梢血単核細胞)、唾液、尿、便(すなわち糞便)、涙液、汗、皮脂、乳頭吸引液、乳管洗浄液、腫瘍滲出液、滑液、脳脊髄液、リンパ液、穿刺吸引液、羊水、任意のその他の体液、細胞可溶化液、細胞分泌産物、炎症液、精液及び膣分泌物を含み得る。好ましくは、試料は、採血又は組織生検のように最小限に侵襲的な方法で容易に得ることができ、対象からの試料の除去/単離/提供を可能にすることができる。用語「組織」は、本明細書で用いる場合、器官の細胞とともに、上記の血液及びその他の体液も含む人体の全てのタイプの細胞を包含する。
用語「接触」又は「接触し」は、本明細書で用いる場合、１つ以上の第一成分(例えば１つ以上の分子、生物学的物体、細胞又は材料)を、１つ以上の第二成分(例えば１つ以上の分子、生物学的物体、細胞又は材料)と、第一成分が、できるならば、第二成分と結合若しくはそれを調節するか、又は第二成分が、できるならば、第一成分と結合若しくはそれを調節するような様式で、一緒にすることを意味する。そのような調節は、直接、すなわち第一及び第二成分の間の直接の相互作用により、或いは間接的に、例えば第一成分が１つ以上のさらなる成分と相互作用若しくはそれを調節する場合、１つ以上のそれが次いで第二成分と相互作用若しくはそれを調節するか、又はその逆で生じ得る。用語「接触し」は、文脈に依存して、「曝露し」、「インキュベートし」、「混合し」、「反応し」、「処理し」などと同義であり得る。
特定の実施形態では、使用のための本明細書で教示する化合物又は方法は、対象からの生体試料中のACKR3ポリペプチドのレベルを、所定の参照値と比較する工程と、対象からの生体試料中のACKR3ポリペプチドのレベルと参照値との間の偏差又は偏差がないことを見出す工程と、前記偏差又は偏差がないことを見出したことを、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の具体的な診断、予測又は予後予測に帰属させる工程とを含み得る。
このような比較は、全般的に、比較した値又はプロファイル間の少なくとも１つの差の存在又は非存在と、場合によってそのような差のサイズとを決定する任意の手段を含み得る。比較は、目視検査、測定値の算術的又は統計的比較を含み得る。そのような統計的比較は、それらに限定されないが、アルゴリズムの適用を含む。
ACKR3ポリペプチドのレベルについての参照値は、他のバイオマーカーのために以前に用いられた既知の手順に従って確立できる。例えば、本明細書で教示する増殖性疾患の具体的な診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングのためのACKR3ポリペプチドの量の参照値は、前記疾患又は状態の前記具体的な診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングを特徴とする一個体又は個体の集団からの試料中のACKR3ポリペプチドの量又は発現レベルを決定することにより確立できる。そのような集団は、限定することなく、≧２、≧10、≧100又は数百以上の個体さえ含み得る。
当業者は、参照値が、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングのいずれを思い描いているかに依存することを理解している。例えば、明確な参照値は、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の非存在(例えば、健常、又はACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患若しくは状態からの回復)に対する、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の診断を表し得る。
第二の値からの第一の値の「偏差」は、全般的に、変更の任意の向き(例えば増加：第一の値＞第二の値、又は減少：第一の値＜第二の値)及び任意の程度を包含し得る。好ましくは、偏差は、統計学的に有意な観測された変更のことをいうことができる。例えば、偏差は、比較を行う第二の値に対して限定することなく、少なくとも約10%(約1.1倍以上)、又は少なくとも約20% (約1.2倍以上)、又は少なくとも約30% (約1.3倍以上)、又は少なくとも約40% (約1.4倍以上)、又は少なくとも約50% (約1.5倍以上)、又は少なくとも約60% (約1.6倍以上)、又は少なくとも約70% (約1.7倍以上)、又は少なくとも約80% (約1.8倍以上)、又は少なくとも約90% (約1.9倍以上)、又は少なくとも約100% (約２倍以上)、又は少なくとも約150% (約2.5倍以上)、又は少なくとも約200% (約３倍以上)、又は少なくとも約500% (約６倍以上)、又は少なくとも約700% (約８倍以上)などの第一の値からの増加を包含し得る。
さらなる実施形態では、観測された変更が所定の閾値又はカットオフを超えるならば、偏差を結論付けることができる。そのような閾値又はカットオフは、当該技術において一般的に知られるように、予測方法の選択された感度及び/又は特異性をもたらすように選択できる。
本明細書で提供する方法において、対象からの生体試料中のACKR3ポリペプチドレベルと参照値との間の偏差の観察は、前記対象における前記増殖性疾患の診断、予測及び/又は予後予測が、前記参照値により表されるものから異なるとの結論を導くことができる。同様に、対象からの生体試料中のACKR3ポリペプチドレベルの量又は発現レベルと参照値との間に偏差が見いだされない場合、そのような偏差の非存在は、前記対象における前記増殖性疾患の診断、予測及び/又は予後予測が、前記参照値により表されるものと実質的に同じであるとの結論を導くことができる。
ACKR3ポリペプチドは、正常(非がん)細胞よりもがん細胞において優先的に発現される。
したがって、特定の実施形態では、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患は、増殖性疾患、好ましくはがん、より好ましくは癌腫、神経膠腫、中皮腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、膠芽腫、前立腺癌、バーキットリンパ腫、頭頚部癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道の癌、胃癌、膵癌、肝胆道癌、胆嚢の癌、小腸の癌、直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、膣癌、子宮癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵内分泌癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽細胞腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択されるがんである。さらに具体的な実施形態では、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患は、線維症である。さらに具体的な実施形態では、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患は、アテローム動脈硬化症又は動脈硬化プラーク形成である。
本発明のさらなる態様は、対象におけるACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態を診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングするためのキットであって、
(a) 本明細書で教示する化合物であって、好ましくは検出可能な標識に融合している化合物と、
(b) ACKR3ポリペプチドのレベルの参照値であって、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の既知の診断、予測及び/又は予後予測を表す参照値、例えばACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態に罹患していない組織、例えば健常組織におけるACKR3ポリペプチドのレベルに対応しているか、又はACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態に罹患している組織におけるACKR3ポリペプチドのレベルに対応している参照値と
を含むキットに関する。
対象におけるACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態を診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングするためのキットは、使用準備ができた基質溶液、洗浄溶液、希釈緩衝剤及び使用説明をさらに含み得る。診断キットは、陽性及び/又は陰性対照試料も含み得る。
好ましくは、診断キットに含まれる使用説明は、当業者にとって明確で、簡潔でかつ分かりやすい。使用説明は、典型的に、キットの内容物の情報、組織試料の採取の仕方、方法論、実験読み出し及びその解釈、並びに注意及び警告を提供する。
特定の実施形態において、キットは、本明細書で教示する前記化合物を検出する手段をさらに含む。
対象からの組織試料中のACKR3ポリペプチドのレベルを測定するための手段は、本明細書の他のところで論じる結合剤並びに/又は例えば分光分析による測定の視覚化及び/若しくは定性的読み出しを可能にする担体を含み得る。場合によって、これらの担体は、カスケード試験を可能にする。担体の非限定的な例は、透光性マイクロタイタープレート、透光性ストリップウェル又は透光性チューブである。
本発明は、その具体的な実施形態に関連して記載してきたが、上記の記載に鑑みて、多くの代替、改変及び変動が当業者に明らかになることが明確である。したがって、以下のそのような代替、改変及び変動は、添付の特許請求の範囲の精神及び広い範囲において、全て包含することを意図する。
本発明のここで開示する観点及び実施形態は、以下の非限定的な実施例によりさらに支持される。
以下の実施例は、本発明を説明する目的のために示し、本発明の範囲を限定すると解釈されない。
実施例1.本発明の化合物の合成
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-12)の合成：市販で入手可能な3-アセチルピリジン１を、エナンチオ選択的方法で還元して、第二級アルコール２を得た。アルコール２を、４工程シーケンスを利用してβ,γ-不飽和アルデヒド６に変換した。この後に、改変法によりワンポットシーケンスで９を調製した。６を2-リチウム化インドール-1-カルボキシレート８(インドール７及び二酸化炭素からKatritzkyの手順を用いてインサイツで作製)で処理して、ワンポットで76%の収率でアルコール９を得た。アルコール９をケトンWW-7に、MnO2での酸化により変換した。PMB保護基の除去により、アミンWW-8が得られた。1-ブロモペンタンでのWW-8のアルキル化により、WW-12が得られた。
試薬及び条件：(a) (S)-2-[(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルオキシ)ジフェニルメチル]ピロリジン、BH3-DMS、THF、rt、６時間；(b)i)PMB-Cl、DCE、還流；(ii) NaBH4、MeOH、rt、15時間；(c)KH、ICH2SnBu3、THF、rt、４時間；(d) nBuLi、-78～0℃、１時間；(e)SO3-ピリジン、DMSO、DCM、-10～0℃、１時間；(f)インドール、nBuLi、CO2、-78℃～rt;次いでtBuLi、-78℃、１時間；(g) MnO2、DCM、rt、３時間；(h) ACE-Cl、DCE、還流、１時間；MeOH、還流、１時間；(i) Cs2CO3、1-ブロモペンタン、THF、60℃、24時間。
(R)-(+)-1-(3-ピリジル)-エタノール(２):
ボラン-DMS錯体(10 M、1.6 mL、16.0 mmol)を、(S)-2-[(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルオキシ)ジフェニルメチル]ピロリジン触媒(32 mg、0.10 mmol)の無水THF (5 mL)中の溶液に室温にて加え、混合物を１時間撹拌した。3-アセチルピリジン(1.21 g、10.0 mmol)の無水THF(5 mL)中の溶液をシリンジにより５時間かけてゆっくり滴下した。反応混合物をrtにて１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、メタノール(10 mL)でクエンチした。混合物を12時間還流加熱した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を真空下でKugelrohr装置において蒸留して、２を無色の油として得た(1.18 g; 96%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.53 (dd, J=6.40, 0.75 Hz, 3 H) 1.85 (br. s., 1 H) 2.73 (br. s., 1 H) 4.95 (q, J=6.53 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 1 H) 8.48 (d, J=4.71 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 25.20, 68.05, 123.47, 133.15, 147.43, 148.71.
[α]D = +56.9 (c=1.4, CHCl3).
(R)-(N-(4-メトキシベンジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)エタノール(３)：1-(ピリジン-3-イル)エタノール２(4.7 g、38 mmol)の無水ジクロロエタン(75 mL)中の溶液に、塩化4-メトキシベンジル(6.25 g/5.4 mL、39.9 mmol)を加えた。混合物を15時間還流加熱した。rtまで冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮して、N-PMBピリジニウム塩を得て、これを無水MeOH (100 mL)に溶解し、０℃に冷却した。この冷たい溶液にNaBH4 (4.3 g、114 mmol)を３回に分けて注意して加えた。混合物を、次いでゆっくりとrtまで一晩かけて温めた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、橙-黄色の残渣を得て、これを1:1 Et2O-H2O(120 mL)中でスラリーにした。炭酸カリウム(２g)を加え、橙色の二相混合物をrtにて１時間撹拌した。水性の層を分離し、Et2O(60 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過して濃縮した。粗生成物を、DCM中の0%～5%MeOH(１%NH4OHを含む)で溶出するシリカゲル(ISCO、80 g Gold、シリカカラム)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３を淡い黄色の油として得た(5.1 g、54%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ1.25 (d, J=6.40 Hz, 3 H) 1.74 (br. s., 1 H) 2.15 (br. s., 2 H) 2.39 - 2.61 (m, 2 H) 2.87 - 3.09 (m, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.19 (q, J=6.40 Hz, 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 6.85 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 21.62, 25.60, 49.53, 51.90, 55.26, 62.27, 70.36, 113.64, 119.69, 130.18, 130.41, 140.09, 228.79.
[α]D = +5.4 (c=0.46, MeOH).
(R)-1-(4-メトキシベンジル)-5-(1-((トリブチルスタニル)メトキシ)エチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(４)：KH(約3.1 g/鉱物油中の30%懸濁物、23.5 mmol)のスラリーをヘキサン(10 mL×３)で洗浄し、次いで無水THF(10 mL)に懸濁した。この懸濁物に、20 mL 無水THF中のアルコール３(3.4 g、13.8 mmol)を加え、得られた懸濁物をrtにて１時間撹拌した。これに、20 mL 無水THF中のトリブチルスタニルメチルヨージド(6.26 g、14.5 mmol)の溶液をゆっくり加え、得られた黄色の濃い懸濁物をrtにて４時間撹拌した。この後に、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30 mL)でクエンチした。水層をEt2O (50 mL×３)で抽出し、併せた有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCM中の０%～５% MeOH (１% NH4OHを含む)で溶出するシリカゲル(ISCO、80g、Gold、シリカ)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４を淡い黄色の油として得た(7.17 g、94%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 0.77 - 0.99 (m, 15 H) 1.17 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.29 (dq, J=14.69, 7.22 Hz, 6 H) 1.38 - 1.61 (m, 6 H) 2.02 - 2.30 (m, 2 H) 2.50 (dt, J=8.57, 5.79 Hz, 2 H) 2.89 (br. s., 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 4 H) 3.66 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 5.62 (br. s., 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 9.01, 13.73, 19.83, 25.66, 27.31, 29.17, 49.61, 51.28, 55.21, 58.5, 62.26, 81.91, 82.19, 82.47, 113.57, 121.49, 130.35, 130.47, 137.75, 158.7.
(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)メタノール(５)：-78℃のスズ酸塩４(2.8 g、5.1 mmol)の無水THF(50 mL)中の溶液に、nBuLi溶液(10.2 mL/ヘキサン中2.5 M、25.5 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃までゆっくりと温め、０℃にて１時間撹拌した。この後に、反応を、飽和NaHCO3水溶液(25 mL)を滴下することによりクエンチした。水層を分離し、Et2O (75 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCM中の０%～５% MeOH (１% NH4OHを含む)で溶出するシリカゲル(ISCO、24g、Gold、シリカ)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５を淡い橙色の油として得た(3 g、85%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.64 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.68 - 1.88 (m, 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 2.94 (q, J=6.84 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=12.24 Hz, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 2 H) 3.56 - 3.70 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 5.49 (q, J=6.59 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.48 Hz, 2 H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 12.72, 26.25, 36.14, 49.35, 55.24, 58.48, 62.37, 62.74, 113.61, 122.46, 129.97, 130.46, 134.78, 158.76.
[α]D = -37.5 (c=0.4, MeOH).
(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボアルデヒド(６)：アルコール５(1.5 g、5.7 mmol)のジイソプロピルエチルアミン(4 mL)で緩衝したCH2Cl2 (100 mL)中の溶液に、-10℃(塩-氷浴)にて無水DMSO(3.7 mL、57 mmol)を加えた。この冷たい溶液に、SO3-ピリジン(4 g、25 mmol)を３回に分けて20分かけて加えた。混合物を０℃まで１時間かけて温めた。rtまで温めた後に、pH 7.0リン酸緩衝液(100 mL)を加えた。水層を分離し、CH2Cl2 (75 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を、pH 7.0リン酸緩衝液(50 ml×４)で洗浄し、減圧下で濃縮して、６を橙色の油として得た(1.5 g、粗、99%)。この物質を、さらなる精製を行わずに次の工程で直ちに用いた。
((3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノール(９)：インドール７(0.67 g、5.7 mmol)の無水THF(30 mL)中の溶液に、-78℃にて、nBuLi溶液(2.4 mL/ヘキサン中2.5 M、6 mmol)を加え、混合物を-78℃にて0.5時間撹拌した。この溶液に、ドライアイス(2 g、過剰)を加え、混合物を-78℃にて10分間撹拌した。反応混合物を、次いで、rtまで0.5時間かけてゆっくりと温めた。溶媒を蒸発させ、過剰のCO2を減圧下で除去して残渣を得て、これを無水THF(15 mL)に再溶解した。溶液を-78℃に冷却した。これに、tBuLi溶液(3.5 mL/ペンタン中1.7 M、6 mmol)をゆっくりと加え、混合物を-78℃にて１時間撹拌して、リチウム化インドール中間体８を得た(インサイツ)。
別のrbフラスコで、６(1.5 g、5.7 mmol)を無水THF(15 mL)に懸濁し、混合物を-78℃に冷却した。この冷たい混合物に、リチウム化インドール中間体８をカニューレで２分間かけて導入した。反応を、-78℃にて１時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(25 mL)の添加によりクエンチした。rtまで温めた後に、水層を分離し、CH2Cl2 (50 mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(50 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て(1.63 g、粗、76%) (1H NMRにおいて5.00 ppmにて1Hについて診断二重項が統合されている)、これをさらなる精製を行わずに次の反応に用いた。
(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-7)：アルコール９(1.6 g、4.2 mmol、粗)のCH2Cl2 (100 mL)中の溶液に、活性化MnO2 (9.1 g、106 mmol)を２回に分けて１時間かけて加えた。黒色の懸濁物をrtにて３時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、CH2Cl2中の10% MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、橙-茶色のフォームを得て、これを、DCM中の０%～５% MeOH (１% NH4OHを含む)で溶出するシリカゲル(ISCO、40g、Gold、シリカ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、WW-7を淡い茶色の固体として得た(1.3 g、85%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.67 - 1.73 (m, 3 H) 2.02 (s, 1 H) 2.07 - 2.24 (m, 2 H) 2.45 - 2.61 (m, 1 H) 2.84 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 3.54 (d, J=2.07 Hz, 2 H) 3.78 - 3.82 (m, 3 H) 4.45 (dd, J=5.75, 1.60 Hz, 1 H) 5.57 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 6.82 - 6.88 (m, 2 H) 7.25 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 2 H) 7.34 (td, J=7.63, 1.13 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.70 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 9.31 (br. s., 1 H)
(3E,4R)-(3-エチリデンピペリジン-4-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-8)：WW-7 (0.16 g、0.435 mmol)のジクロロエタン(10 mL)中の溶液に、アルファ-クロロエチルクロロホルメート(0.1 mL)を加えた。混合物を４時間還流加熱した。この後に、混合物を減圧下で濃縮して、粗カルバメート中間体を得て、これを無水MeOH(10 mL)に溶解した。溶液を１時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、粗生成物をMeOHに再溶解し、その後、塩基性アルミナ(0.5 g)を加えた。混合物を濃縮した後に、固体プラグを得て、これを、DCM中の１%～10% MeOH (１% NH4OHを含む)で溶出するシリカゲル(ISCO、4g、Gold、シリカ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、アミンWW-8を白色の固体として得た(0.105 g、95%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.72 (dd, J=6.78, 1.13 Hz, 3 H) 1.83 - 2.00 (m, 1 H) 2.21 (dd, J=13.66, 2.17 Hz, 1 H) 2.85 - 3.04 (m, 2 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.26 - 3.45 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 4.53 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 5.53 (q, J=6.84 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.71 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 9.11 (br. s., 1 H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 13.02, 31.63, 43.12, 43.34, 53.20, 108.87, 112.06, 120.68, 121.01, 123.1, 126.35, 127.67, 134.51, 135.35, 137.18, 193.6.
一般的な手順Ａ：
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-12)の合成：アミンWW-8 (38 mg、0.15 mmol)の無水THF(3 mL)中の溶液に、窒素下で、Cs2CO3 (147 mg、0.45 mmol)とその後に1-ブロモペンタン(23μL、0.225 mmol)とを加えた。反応混合物を60℃にて24時間加熱した。rtまで冷却した後に、反応混合物をEtOAc (10 mL)で希釈して濾過した。濾液にcelite(0.5 g)を加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、プラグを得た。DCM中の０%～10% MeOH (１% NH4OHを含む)で溶出するシリカゲル(ISCO、4g、Gold、シリカ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、アミンWW-12を、オフホワイトの結晶固体として得た(13.2 mg、27%収率)。
ESI MS: 325.4 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 1.23 - 1.38 (m, 4 H) 1.52 (dt, J=15.26, 7.44 Hz, 2 H) 1.71 (dd, J=6.78, 1.70 Hz, 3 H) 2.02 (s, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.23 (dd, J=13.66, 1.98 Hz, 1 H) 2.33 - 2.51 (m, 3 H) 2.85 (d, J=11.68 Hz, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 4.45 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 5.63 (q, J=6.59 Hz, 1 H) 7.14 (td, J=7.54, 0.75 Hz, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=8.38, 0.66 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 9.67 (br. s., 1 H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 13.28, 14.03, 22.63, 26.78, 29.23, 29.95, 42.61, 50.41, 58.70, 60.59, 76.64, 77.07, 77.27, 77.49, 109.13, 112.31, 120.93, 122.29, 123.05, 126.27, 127.62, 133.71, 134.5, 137.43, 172.7, 193.89.
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。C21H28N2O・HClについての元素分析の計算値：C, 69.88; H, 8.10; N, 7.76；実測値：C, 69.68; H, 8.00; N, 7.64. [α]D = -2.7 (c=0.15, MeOH).
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-9)の合成：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-9を、アミンWW-8 (22.5 mg、0.088 mmol)から4-フルオロフェネチルブロミド(23 mg、0.115 mmol)を用いて、淡い黄色の油として得た(16 mg、40 %収率)。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.05 - 9.26 (m、1H)、7.31 - 7.40 (m、2H)、7.11 - 7.19 (m、4H)、6.96 (t、J = 8.38 Hz、2H)、6.75 - 6.84 (m、1H)、5.59 - 5.72 (m、1H)、4.39 - 4.51 (m、1H)、3.73 - 3.79 (m、2H)、2.74 - 2.97 (m、4H)、2.54 - 2.67 (m、4H)、2.18 - 2.29 (m、1H)、2.04 - 2.15 (m、2H)、2.02 (s、2H)、1.74 (dd、J = 1.60、6.69 Hz、3H)
ESI MS: 377.3 (M+H)+
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、白色の固体を得た。
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-10)：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-10を、アミンWW-8 (25.4 mg、0.1 mmol)からイソブチルブロミド(16μL、0.15 mmol)を用いて、淡い黄色の油として得た(12.5 mg、40%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.13 (br. s., 1H), 7.71 (dd, J = 0.75, 8.10 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 1.22, 7.58 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 1.04, 6.92, 8.05 Hz, 1H), 5.55 - 5.66 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 3.03 - 3.22 (m, 2H), 2.77 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 3.11, 12.01 Hz, 1H), 2.12 - 2.19 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.81 (td, J = 6.78, 13.56 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 1.79, 6.88 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.59 Hz, 6H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-プロピルピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-14)：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-14を、アミンWW-8(25.4 mg、0.1 mmol)から1-ブロモプロパン(14μL、0.15 mmol)を用いて、淡い茶色の固体として得た(7.8 mg、26%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 - 9.06 (m, 0H), 9.11 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.35 (dt, J = 1.04, 7.58 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 5.63 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 3.03 - 3.27 (m, 2H), 2.85 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.39 - 2.50 (m, 1H), 2.31 - 2.39 (m, 2H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.72 (dd, J = 1.70, 6.78 Hz, 3H), 1.48 - 1.61 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.35 Hz, 3H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ヘキシルピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-62)：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-62を、アミンWW-8(22 mg、0.086 mmol)から1-ブロモヘキサン(18 (L、0.13 mmol)を用いて、淡い黄色の油として得た(9.6 mg、33%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.17 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J = 0.94 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 5.63 (q, J = 6.72 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.04 - 3.14 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.32 - 2.52 (m, 3H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.86 - 2.00 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 1.51, 6.78 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 1.20 - 1.38 (m, 8H), 0.85 - 0.91 (m, 3H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メチルペンチル)ピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-63)：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-63を、アミンWW-8(22 mg、0.086 mmol)から1-ブロモ-4-メチルペンタン(19μL、0.13 mmol)を用いて、黄-橙色の固体として得た(13 mg、45%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.35 (dt, J = 0.94, 7.63 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 5.69 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 3.67 Hz, 1H), 3.24 - 3.40 (m, 2H), 2.98 (d, J = 11.30 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 2.43 - 2.53 (m, 2H), 2.17 - 2.25 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 1.41, 6.88 Hz, 3H), 1.50 - 1.68 (m, 4H), 1.13 - 1.30 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.59 Hz, 6H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
1-(2-[[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル]カルボニル]-1-ペンチル-1H-インドール-5-イル)エタノン(WW-66)：上記の一般的な手順Ａを用いて、1-(2-[[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル]カルボニル]-1H-インドール-5-イル)エテノン(60 mg、0.22 mmol)と1-ブロモペンタン(34μL、0.33 mmol)との反応の結果、WW-66を、淡い茶色の油として得た(35 mg、36%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.60, 8.95 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 5.62 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 4.44 - 4.61 (m, 3H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 3.03 - 3.13 (m, 1H), 2.85 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.33 - 2.48 (m, 3H), 2.05 - 2.22 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 1.41, 6.88 Hz, 3H), 1.53 (td, J = 7.46, 15.02 Hz, 2H), 1.19 - 1.41 (m, 9H), 0.82 - 0.94 (m, 6H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 196.9, 194.2, 141.0, 134.8, 132.7, 130.1, 124.7, 124.6, 121.8, 111.8, 109.9, 59.8, 58.0, 49.7, 44.7, 43.2, 29.6, 29.2, 28.6, 28.3, 26.1, 25.8, 21.9, 21.8, 13.3, 13.3, 12.6
ESI MS: 437.2 (M+H)+
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ヘプチルピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-67)：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-67を、アミンWW-8(25.4 mg、0.1 mmol)から1-ブロモヘプタン(24μL、0.15 mmol)を用いて、無色の油として得た(8 mg、23%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.16 (br. s., 1H), 9.08 - 9.11 (m, 0H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 0.94, 7.63 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 5.64 (q, J = 6.72 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.87 Hz, 1H), 2.34 - 2.53 (m, 3H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 1.99 - 2.16 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 1.51, 6.97 Hz, 3H), 1.47 - 1.59 (m, 2H), 1.28 (br. s., 10H), 0.84 - 0.92 (m, 3H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
[(3E,4R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-68)：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-68を、アミンWW-8(25.4 mg、0.1 mmol)から(ブロモメチル)シクロヘキサン(21μL、0.15 mmol)を用いて、無色の半固体として得た(11 mg、31%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 0.94, 7.63 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 5.55 - 5.65 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 3.01 - 3.22 (m, 2H), 2.77 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.32 - 2.45 (m, 1H), 2.15 - 2.22 (m, 3H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 1.60, 6.88 Hz, 3H), 1.11 - 1.28 (m, 4H), 0.81 - 0.96 (m, 2H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、白色の固体を得た。
メチル6-[(3E,4R)-3-エチリデン-4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]ヘキサノエート(WW-71)：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-71を、アミンWW-8(25.4 mg、0.1 mmol)からメチル6-ブロモヘキサノエート(24μL、0.15 mmol)を用いて、無色の油として得た(17 mg、44%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.16 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 5.58 - 5.69 (m, 1H), 4.43 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 2.85 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.27 - 2.51 (m, 6H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 1.32, 6.78 Hz, 3H), 1.59 - 1.68 (m, 4H), 1.27 - 1.39 (m, 3H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、淡黄褐色の固体を得た。
(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(4-フェノキシブチル)ピペリジン-4-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-72)：上記の一般的な手順Ａを用いて、WW-72を、アミンWW-8(25.4 mg、0.1 mmol)から4-ブロモブチルフェニルエーテル(34.3 mg、0.15 mmol)を用いて、黄-橙色の油として得た(15 mg、37%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 3H), 5.62 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.30 Hz, 1H), 2.41 - 2.51 (m, 3H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.05 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 1.51, 6.78 Hz, 3H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(4-アミノブチル)ピペリジン-4-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-58)：上記の一般的な手順Ａを用いて、アミンWW-8(50.8 mg、0.2 mmol)と4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブチルブロミド(75.6 mg、0.3 mmol)との反応により、tert-ブチル[4-[(3E)-3-エチリデン-4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]ブチル]カルバメートを、淡い黄色の固体として得た(37 mg、57%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.24 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 0.94, 7.63 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 5.62 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.98 - 5.15 (m, 1H), 4.43 (d, J = 5.46 Hz, 1H), 3.06 - 3.27 (m, 4H), 2.84 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 2.35 - 2.52 (m, 3H), 2.00 - 2.26 (m, 3H), 1.72 (dd, J = 1.51, 6.78 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.6, 156.1, 137.3, 134.4, 133.4, 129.0, 127.7, 126.4, 123.1, 122.5, 121.0, 112.1, 109.0, 60.3, 57.9, 50.3, 42.5, 29.0, 28.5, 28.1, 24.4, 13.3
tert-ブチル [4-[(3E)-3-エチリデン-4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]ブチル]カルバメート(35 mg、0.082 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液をTFA(0.5 mL)で処理した結果、WW-58を、橙-茶色の油として得た(28 mg、99%)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.36 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 0.94, 7.63 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 5.63 (q, J = 6.47 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 3.61 - 3.68 (m, 1H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 2.85 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.73 (br. s., 2H), 2.36 - 2.52 (m, 3H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 2.14 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 1.32, 6.78 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 192.0, 135.7, 132.9, 131.8, 126.1, 124.8, 121.5, 120.9, 119.4, 110.6, 107.5, 70.8, 69.6, 60.1, 58.8, 56.7, 48.7, 40.9, 40.4, 28.1, 27.5, 22.9, 11.7
ESI MS: 326 (M+H)+
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、橙-茶色の固体を得た。
(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(5-アミノペンチル)ピペリジン-4-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-59)：上記の一般的な手順Ａを用いて、アミンWW-8(50.8 mg、0.2 mmol)と5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンチルブロミド(79.8 mg、0.3 mmol)との反応により、tert-ブチル[5-[(3E)-3-エチリデン-4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]ペンチル]カルバメートを、淡い黄色の半固体として得た(38 mg、56%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.46 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 5.63 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.44 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 3H), 2.84 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.34 - 2.51 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 1.70, 13.56 Hz, 1H), 2.00 - 2.14 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 1.22, 6.88 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.22 - 1.38 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 191.3, 134.9, 132.1, 131.2, 125.2, 123.9, 120.7, 120.0, 118.6, 109.8, 106.7, 58.1, 56.0, 47.9, 40.1, 27.6, 26.7, 26.1, 24.3, 22.5, 10.9
ESI MS: 440.2 (M+H)+
tert-ブチル [5-[(3E)-3-エチリデン-4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]ペンチル]カルバメート(37 mg、0.084 mmol)のDCM (1 mL)中の溶液をTFA(0.5 mL)で処理した結果、WW-59を、橙-茶色の油として得た(31 mg、99%)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.53 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 6.47 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.05 - 3.16 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.34 - 2.51 (m, 3H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 1.98 - 2.15 (m, 2H), 1.71 (d, J = 5.84 Hz, 3H), 1.42 - 1.57 (m, 4H), 1.27 - 1.40 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.1, 136.7, 133.9, 133.0, 129.2, 128.4, 127.0, 125.7, 122.5, 121.8, 120.3, 113.4, 113.3, 111.6, 108.4, 59.9, 57.9, 49.8, 42.0, 41.5, 33.1, 29.1, 28.5, 26.3, 24.4, 12.7
ESI MS: 340 (M+H)+
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、橙色の固体を得た。
(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(2-エトキシ-(2-アミノエチル))ピペリジン-4-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-60)：上記の一般的な手順Ａを用いて、アミンWW-8(50.8 mg、0.2 mmol)とtert-ブチル[2-(2-ブロモエトキシ)エチル]カルバメート(80.5 mg、0.3 mmol)との反応により、tert-ブチル(2-[2-[(3E)-3-エチリデン-4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]エトキシ]エチル)カルバメートを、黄-茶色の油として得た(33 mg、37.5%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.35 (br. s., 1H), 7.71 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 5.62 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.44 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 2H), 3.21 - 3.35 (m, 4H), 2.86 (d, J = 11.11 Hz, 1H), 2.55 - 2.75 (m, 3H), 2.06 - 2.25 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)
tert-ブチル (2-[2-[(3E)-3-エチリデン-4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]エトキシ]エチル)カルバメート(33 mg、0.075 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液をTFA(0.5 mL)で処理した結果、WW-60を、橙-茶色の油として得た(25 mg、99%)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (br. s., 1H), 7.66 - 7.75 (m, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 1H), 5.62 (q, J = 6.34 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 3.66 - 3.79 (m, 3H), 3.53 - 3.63 (m, 4H), 3.22 - 3.35 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.87 Hz, 2H), 2.59 - 2.74 (m, 3H), 1.99 - 2.19 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.78 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 191.2, 135.2, 132.1, 130.3, 127.5, 126.8, 125.3, 124.2, 124.1, 120.9, 120.8, 118.8, 118.7, 111.7, 111.6, 109.9, 109.9, 107.0, 68.8, 66.2, 65.8, 65.4, 64.8, 57.9, 57.7, 54.7, 54.5, 53.0, 48.0, 47.8, 39.7, 38.9, 37.4, 27.7, 27.4, 26.2, 26.1, 10.9
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、橙-茶色の固体を得た。
WW-18からWW-20の合成：
試薬及び条件：(a) nBuLi、CO2、-78℃～rt；次いでtBuLi、-78℃、１時間；(b)ACE-Cl、DCE、還流、１時間；MeOH、灌流、１時間；(c) Cs2CO3、1-ブロモペンタン、THF、60℃、24時間。
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-18):インドール７(0.47 g、3.8 mmol)の無水THF(15 mL)中の溶液に、-78℃にて、nBuLi溶液(1.6 mL/ヘキサン中2.5 M、4 mmol)を加え、混合物を-78℃にて0.5時間撹拌した。この溶液に、ドライアイス(1.5 g、過剰)を加え、混合物を-78℃にて10分間撹拌した。反応混合物を、次いで、rtまで0.5時間かけてゆっくりと温めた。溶媒を蒸発させ、過剰のCO2を減圧下で除去して残渣を得て、これを無水THF(10 mL)に再溶解した。溶液を-78℃に冷却した。これに、tBuLi溶液(2.3 mL/ペンタン中1.7 M、3.94 mmol)をゆっくりと加え、混合物を-78℃にて１時間撹拌して、リチウム化インドール中間体８(インサイツ)を得た。この８の溶液に、-78℃にて、メチル1-ベンジル-4-ピペリジンカルボキシレート10(0.89 g、3.81 mmol)の無水THF(10 mL)中の冷たい溶液を加えた。反応物を、-78℃にて１時間撹拌し、次いで、rtまで１時間かけて温めた。次いで、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)の添加によりクエンチした。水層を分離し、CH2Cl2 (25 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出層を塩水(25 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。DCM中の０%～５%MeOHで溶出するシリカゲル(ISCO、12 g Gold、シリカカラム)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、アミンWW-18を、オフホワイトの固体として得た(386 mg、32%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (br. s., 1H), 7.70 (dd, J = 0.75, 8.10 Hz, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 6H), 7.15 (ddd, J = 1.13, 6.92, 7.96 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.11 - 3.25 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 2H), 2.14 (dt, J = 3.20, 11.30 Hz, 2H), 1.82 - 2.03 (m, 5H)
1H-インドール-2-イル(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(11)：WW-18(0.1 g、0.314 mmol)のジクロロエタン(8 mL)中の溶液に、アルファ-クロロエチルクロロホルメート(0.07 mL)を加えた。混合物を４時間還流加熱した。この後に、混合物を減圧下に濃縮して、粗カルバメート中間体を得て、これを無水MeOH(8 mL)に溶解した。溶液を1時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、粗生成物をジエチルエーテル(15 mL)中でスラリーにし、濾過して1H-インドール-2-イル(ピペリジン-4-イル)メタノンを塩酸塩(11)として得て、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
1H-インドール-2-イル(1-ペンチルピペリジン-4-イル)メタノン(WW-19)及び(1-ペンチル-1H-インドール-2-イル(1-ペンチルピペリジン-4-イル)メタノン(WW-20)：上記の一般的な手順Ａを用いて、1H-インドール-2-イル(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩11(72 mg、0.2 mmol)と1-ブロモペンタン(45μL、0.4 mmol)との反応により、クロマトグラフィー精製(ISCO、12 g Gold、シリカ)の後に、WW-19をオフホワイトの固体として(37 mg、62%収率)及びWW-20を黄-橙色の油として得た(28 mg、37%収率)。
WW-19: 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (br. s., 1H), 7.70 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 0.94, 7.63 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 1.04, 7.49 Hz, 1H), 3.10 - 3.26 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.30 Hz, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 1.86 - 2.14 (m, 6H), 1.52 (td, J = 7.54, 15.07 Hz, 2H), 1.23 - 1.40 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.97 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 195.6, 137.3, 134.3, 127.6, 126.2, 123.0, 121.0, 112.1, 108.7, 59.1, 53.4, 44.8, 29.9, 29.2, 26.7, 22.6, 14.0.
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
WW-20: 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (ddd, J = 1.41, 6.40, 8.01 Hz, 1H), 4.46 - 4.61 (m, 2H), 3.14 - 3.30 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.49 Hz, 2H), 2.29 - 2.41 (m, 2H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 4H), 1.73 (quin, J = 7.39 Hz, 2H), 1.52 (td, J = 7.39, 14.98 Hz, 2H), 1.21 - 1.42 (m, 8H), 0.78 - 0.97 (m, 6H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 196.5, 139.5, 133.6, 125.8, 125.5, 122.7, 120.5, 110.9, 110.6, 58.9, 53.4, 46.0, 44.9, 30.2, 29.8, 29.3, 29.0, 26.6, 22.5, 22.4, 13.9, 13.9
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
WW-22及びWW-23の合成
試薬及び条件：(a) HOBt.H2O、NEt3、EDC.HCl、DCM、rt、15時間；(b) TFA、rt、15時間；(c) Cs2CO3、1-ブロモペンタン、THF、60℃、24時間
一般的な手順Ｂ：tert-ブチル 4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(14)の合成：インドール-2-酢酸12(0.19 g、1.17 mmol)のDCM(20 mL)中の溶液に、tert-ブチル 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート13(0.27 g、1.29 mmol)、その後にHOBt(0.22 g、1.61 mmol)、EDC.HCl(0.31 g、1.61 mmol)及びNEt3 (0.45 mL、3.22 mmol)を加えた。反応混合物を、rtにて窒素雰囲気下に15時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)の添加によりクエンチし、層を分離した。水層をDCM (20 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製を、ヘキサン中の３%～40% EtOAcで溶出するISCO (12g、Gold、シリカ)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより行って、tert-ブチル 4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート14を白色のフォームとして得た(374 mg、90%収率)。
2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクチ-4-イルカルボニル)-1H-インドール(WW-22)：14(0.15 g、0.42 mmol)のDCM (8 mL)中の溶液に、TFA(0.5 mL)を加え、反応をrtにて15時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)の添加によりクエンチし、層を分離した。水層をDCM (10 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクチ-4-イルカルボニル)-1H-インドール(WW-22)を、黄-橙色の固体として得た(100 mg、93%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.57 (br. s., 1H), 7.65 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.66, 8.19 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 6.81 - 6.90 (m, 1H), 3.98 (d, J = 18.65 Hz, 1H), 2.88 - 3.11 (m, 3H), 1.88 (br. s., 2H), 0.85 - 1.10 (m, 4H).
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、黄色の固体を得た。
2-[(7-ペンチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクチ-4-イル)カルボニル]-1H-インドール(WW-23)及び1-ペンチル-2-[(7-ペンチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクチ-4-イル)カルボニル]-1H-インドール(WW-24)：上記の一般的な手順Ａを用いて、2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクチ-4-イルカルボニル)-1H-インドール14(106 mg、0.41 mmol)と1-ブロモペンタン(65μL、0.62 mmol)との反応により、クロマトグラフィー精製(ISCO、4 g Gold、シリカ)の後に、WW-23を淡い黄色の油として(28 mg、21%収率)、及びWW-24を無色の油として得た(25 mg、15%収率)。
2-[(7-ペンチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクチ-4-イル)カルボニル]-1H-インドール (WW-23)：1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.70 (br. s., 1H), 7.64 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.57, 8.29 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 1.04, 6.50, 8.85 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 2.55 (br. s., 3H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 1.49 (quin, J = 7.39 Hz, 2H), 1.24 - 1.38 (m, 4H), 0.94 - 1.16 (m, 4H), 0.84 - 0.94 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 135.8, 130.3, 127.5, 124.3, 121.9, 120.4, 111.8, 105.9, 59.8, 58.4, 54.4, 38.5, 29.7, 26.4, 22.6, 15.8, 14.0
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
1-ペンチル-2-[(7-ペンチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクチ-4-イル)カルボニル]-1H-インドール (WW-24):1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 6.59 - 6.68 (m, 1H), 4.23 - 4.40 (m, 2H), 3.89 (br. s., 1H), 2.48 (br. s., 3H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 2H), 1.48 (quin, J = 7.39 Hz, 2H), 1.20 - 1.39 (m, 9H), 0.89 (q, J = 6.72 Hz, 10H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 137.5, 132.0, 126.4, 123.2, 121.7, 120.0, 110.1, 104.6, 60.2, 58.4, 54.6, 44.2, 30.4, 29.7, 29.2, 26.4, 22.6, 22.4, 14.6, 14.0, 14.0
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
2-[(2-エチル-4-ペンチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール(WW-25)：上記のWW-23の合成について記載した手順を用いて、2-[(2-エチル-4-ペンチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール(WW-25)を、インドール-2-酢酸12(0.16 g、1 mmol)及びtert-ブチル 3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.24 g、1.1 mmol)から、Boc脱保護及び一般的な手順Aをその後行って、白色の固体として得た(0.29 g、80%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.69 (br. s., 1H), 7.64 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 7.07 - 7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.51 (d, J = 13.00 Hz, 1H), 3.13 - 3.76 (m, 1H), 2.79 - 2.99 (m, 2H), 2.20 - 2.41 (m, 2H), 1.85 - 2.16 (m, 4H), 1.48 (quin, J = 7.16 Hz, 2H), 1.24 - 1.40 (m, 4H), 0.85 - 1.01 (m, 6H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 162.5, 135.7, 129.7, 127.5, 124.2, 121.7, 120.4, 111.8, 104.7, 58.4, 55.1, 53.8, 29.6, 26.5, 23.2, 22.6, 14.1, 10.7
2-[(4-ペンチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール(WW-28)：インドール-2-酢酸12(1.49 g、9.2 mmol)と1-ベンジルピペラジン(1.8 g、10.2 mmol)との反応の結果、2-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール(白色固体；2 g、69%収率)を、DCM中の５% MeOHで溶出するISCO (24 g、Gold、シリカ)を用いるクロマトグラフィー精製の後に得た。上記のWW-8の合成について記載した手順を用いる脱ベンジル化の結果、2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-インドール塩酸塩を得た。一般的な手順Ａを用いる2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-インドール塩酸塩(79 mg、0.3 mmol)の1-ブロモペンタンとのアルキル化により、2-[(4-ペンチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール(WW-28)を白色の固体として得た(38 mg、42%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.87 (br. s., 1H), 7.63 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 6.77 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 4H), 2.45 - 2.61 (m, 4H), 2.27 - 2.43 (m, 2H), 1.52 (quin, J = 7.35 Hz, 2H), 1.22 - 1.41 (m, 4H), 0.81 - 0.98 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 160.3, 133.7, 127.2, 125.3, 122.1, 119.6, 118.3, 109.7, 103.0, 56.5, 51.1, 27.6, 24.3, 20.5, 11.9
ESI MS: 300.2 (M+H)+
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
2-[(4-ペンチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-インドール(WW-21)：2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-インドール(0.11 g、0.5 mmol)の無水THF(10 mL)中の溶液に、LiAlH4 (THF中の1M溶液、1 mL、1mmol)をrtにてゆっくりと加え、溶液を12時間還流加熱した。rtまで冷却した後に、反応を、水(0.5 mL)、2 N NaOH (1 mL)、その後、水(1.5 mL)を逐次的に注意して加えることによりクエンチした。水層をEtOAc(10 mL×３)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。DCM:ヘキサン(1:10)を用いる再結晶化の結果、純粋な2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドールを、オフホワイトの結晶固体として得た(36 mg、34%収率)。一般的な手順Ａを用いる2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドールの1-ブロモペンタンとのアルキル化の結果、2-[(4-ペンチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-インドール(WW-21)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (br. s., 1H), 7.54 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.02 - 7.19 (m, 2H), 6.35 (d, J = 0.94 Hz, 1H), 2.29 - 2.37 (m, 2H), 1.48 (td, J = 7.49, 15.16 Hz, 2H), 1.20 - 1.39 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.88 Hz, 3H)
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
Tert-ブチル (3S)-3-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(WW-26)：14の合成について記載した手順を用いるインドール-2-酢酸12(0.16 g、1 mmol)とtert-ブチル (3S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(0.2 g、1.1 mmol)との反応の結果、tert-ブチル (3S)-3-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(WW-26)を白色の固体として得た(0.32 g、97%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.13 (br. s., 1H), 7.62 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 3.27 - 3.81 (m, 4H), 2.15 - 2.30 (m, 1H), 2.12 (s, 0H), 1.48 (br. s., 9H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 229.0, 161.8, 154.7, 136.6, 130.5, 127.6, 124.5, 122.0, 120.6, 112.1, 103.1, 79.9, 53.4, 44.1, 28.5
ESI MS: 328.2 (M-1)
N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-29)：WW-26をTFAで処理してBoc基を除去した後に、得られた中間体第二級アミン(31 mg、0.135 mmol)と1-ブロモペンタンとを上記の手順Ａを用いてアルキル化した結果、N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-29)を白色の固体として得た(14 mg、35%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.84 (br. s., 1H), 7.63 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 5.35 - 6.04 (m, 2H), 4.71 (dt, J = 1.79, 4.19 Hz, 1H), 2.95 - 3.09 (m, 1H), 2.86 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 2.30 - 2.56 (m, 6H), 2.21 (q, J = 8.54 Hz, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 1H), 1.43 - 1.58 (m, 2H), 1.26 - 1.35 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.78 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 161.1, 136.4, 131.0, 127.7, 124.3, 121.9, 120.5, 111.9, 102.4, 61.0, 56.2, 53.0, 48.7, 32.5, 29.8, 28.3, 22.6, 22.6, 14.0
ESI MS: 300 (M+H)+
tert-ブチル 4-(1H-インドール-2-イルカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(WW-27)：一般的な手順Ｂを用いるインドール-2-酢酸12(0.16 g、1 mmol)とtert-ブチル ホモピペラジン-1-カルボキシレート(0.26 g、1.1 mmol)との反応の結果、WW-27を白色の固体として得た(0.33 g、96%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.93 (d, J = 13.19 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 1H), 7.07 - 7.18 (m, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 3.75 - 4.14 (m, 4H), 3.66 (br. s., 2H), 3.38 - 3.58 (m, 2H), 2.05 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 9H)
ESI MS: 342.4 (M-1)-
2-[(4-ペンチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール(WW-30)：WW-27のBoc基を除去した結果、対応する第二級アミンを得た。上記の手順Ａを用いる第二級アミン(62 mg、0.26 mmol)の1-ブロモペンタンとのアルキル化の結果、2-[(4-ペンチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール(WW-30)をオフホワイトの固体として得た(56 mg、70%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.79 (br. s., 1H), 7.65 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.05 - 7.17 (m, 1H), 6.79 (d, J = 19.40 Hz, 1H), 3.70 - 4.14 (m, 4H), 2.86 (d, J = 17.52 Hz, 2H), 2.68 (br. s., 2H), 2.41 - 2.54 (m, 2H), 1.49 (quin, J = 7.39 Hz, 2H), 1.21 - 1.38 (m, 4H), 0.82 - 0.95 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 163.1, 135.5, 129.9, 127.8, 124.3, 121.9, 120.4, 111.7, 105.4, 58.0, 29.7, 27.1, 22.6, 14.0
ESI MS: 314 (M+H)+
1-(1H-インドール-2-イルカルボニル)アゼチジン-3-アミン(WW-31)：14の合成について記載した手順を用いてインドール-2-酢酸12(0.16 g、1 mmol)とtert-ブチル アゼチジン-3-イルカルバメート(0.23 g、1.1 mmol)とを反応させた後にBoc基を除去することにより、1-(1H-インドール-2-イルカルボニル)アゼチジン-3-アミン(WW-31)をTFA塩として得た(ピンク色の固体；0.27g、２工程にわたって82%収率)。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.75, 8.29 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 0.94, 7.63 Hz, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.91 - 5.03 (m, 1H), 4.55 (br. s., 2H), 4.08 - 4.34 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, メタノール-d4) δ 164.5, 138.0, 129.3, 129.2, 125.8, 123.0, 121.4, 113.1, 106.9, 42.5
ESI MS: 216 (M+H)+
1-(1H-インドール-2-イルカルボニル)-N-ペンチルアゼチジン-3-アミン(WW-32)：一般的な手順Ａを用いるWW-31(125 mg、0.28 mmol)の1-ブロモペンタンとのアルキル化の結果、1-(1H-インドール-2-イルカルボニル)-N-ペンチルアゼチジン-3-アミン(WW-32)をオフホワイトの固体として得た(60 mg、55%収率)。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.91 - 5.01 (m, 1H), 4.43 - 4.69 (m, 2H), 4.14 - 4.34 (m, 2H), 2.97 - 3.09 (m, 2H), 1.63 - 1.80 (m, 2H), 1.35 - 1.49 (m, 4H), 0.89 - 1.03 (m, 3H).
N-[(3S)-1-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-33)：一般的な手順Ｂを用いるインドール-2-酢酸12(37 mg、0.23 mmol)と(3S)-1-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルピロリジン-3-アミントリフルオロアセテート(79 mg、0.25 mmol)との反応の結果、WW-33を淡黄褐色の固体として得た(60 mg、75%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.06 - 7.16 (m, 2H), 6.96 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.64, 4.14 Hz, 1H), 4.71 - 4.85 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 6.12, 11.02 Hz, 1H), 3.84 - 4.08 (m, 3H), 2.31 - 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 162.1, 151.1, 136.5, 130.4, 127.5, 125.3, 124.4, 122.0, 120.4, 120.2, 116.0, 112.0, 111.9, 110.5, 105.1, 103.9, 53.8, 49.5, 46.9, 31.4
ESI MS: 346.2 (M+H)+
WW-43からWW-47の合成：
試薬及び条件：(a) HOBt.H2O、NEt3、EDC.HCl、DCM、rt、15時間；(b) Pd(dppf)Cl2.DCM、K2CO3、DMF:H2O (9:1)、120℃、15時間
5,6,7-トリメトキシ-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミ (WW-43)：一般的な手順Ｂを用いる5,6,7-トリメトキシインドール-2-酢酸15a(63 mg、0.25 mmol)と(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-アミントリフルオロアセテート16(68 mg、0.25 mmol)との反応の結果、5,6,7-トリメトキシ-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-43)を無色の油として得た(60 mg、62%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.51 (br. s., 1H), 7.15 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 1H), 4.28 - 4.55 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (dt, J = 3.30, 8.71 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 6.50, 10.27 Hz, 1H), 2.25 - 2.53 (m, 5H), 1.76 - 1.89 (m, 1H), 1.45 - 1.59 (m, 2H), 1.26 - 1.35 (m, 4H), 0.87 - 0.92 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 160.9, 149.9, 139.9, 139.0, 130.7, 125.7, 123.4, 103.0, 97.6, 61.4, 61.0, 60.9, 56.3, 56.1, 52.9, 48.6, 32.3, 29.7, 28.0, 22.5, 13.9
ESI MS: 390 (M+H)+
C21H31N3O4・HCl・1.3H2Oについての元素分析の計算値：C, 56.08; H, 7.76; N, 9.34；実測値：C, 56.26; H, 7.54; N, 9.12。
6-(4-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-44)：
一般的な手順Ｂを用いる6-ブロモインドール-2-酢酸15c(0.48 g、2 mmol)と(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-アミントリフルオロアセテート16(0.54 g、2 mmol)との反応の結果、6-ブロモ-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(17a)を淡い黄色の油として得た(0.41 g、54%収率)。
化合物17a(38 mg、0.1 mmol)を、4-フルオロフェニルボロン酸(98 mg、0.7 mmol)及びK2CO3(194 mg、1.4 mmol)を脱気したDMF-水中に含むフラスコに導入した。ここに、Pd(dppf)Cl2.DCM (25 mg、0.03 mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を120℃にて15時間加熱した。粗物質を、次いで、EtOAc(20 mL)で希釈し、celiteのパッドを通して濾過し、パッドをEtOAc(30 mL)で洗浄した。濾液を、水(20 mL×３)、塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。DCM中の０%～12% MeOH (１% NH4OHを含む)で溶出するISCO (4g、Gold、シリカ)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(4-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-44)を黄-橙色の油として得た(36 mg、92%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 (br. s., 1H), 7.65 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 1.32, 8.29 Hz, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.66 - 4.85 (m, 1H), 3.06 (dt, J = 3.30, 8.71 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 2.31 - 2.61 (m, 4H), 2.24 (q, J = 8.48 Hz, 1H), 1.83 (dtd, J = 3.86, 8.18, 12.55 Hz, 1H), 1.52 (quin, J = 7.35 Hz, 2H), 1.20 - 1.39 (m, 4H), 0.81 - 0.95 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 163.5, 160.7, 160.2, 137.6, 137.6, 136.6, 136.3, 131.1, 128.4, 128.3, 126.5, 121.7, 120.0, 115.2, 114.9, 109.8, 101.8, 60.5, 55.7, 52.5, 48.5, 32.1, 29.3, 27.8, 22.1, 13.6
ESI MS: 394 (M+H)+
C24H28FN3O・HCl・0.2H2Oについての元素分析の計算値：C, 66.38; H, 6.84; N, 9.68；実測値：C, 66.31; H, 6.75; N, 9.66。
6-(4-メトキシフェニル)-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-45)：
WW-44について記載した手順を用いる17a(38 mg、0.1 mmol)と4-メトキシフェニルボロン酸(106 mg、0.7 mmol)との反応により、6-(4-メトキシフェニル)-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-45)を橙色の油として得た(37 mg、90%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.03 (br. s., 1H), 7.96 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 1.41, 8.38 Hz, 1H), 6.94 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 3.80 - 3.87 (m, 3H), 3.75 - 3.77 (m, 2H), 2.92 - 3.22 (m, 1H), 2.43 - 2.61 (m, 2H), 2.19 - 2.41 (m, 1H), 1.44 - 1.63 (m, 2H), 1.15 - 1.40 (m, 3H), 0.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 161.3, 159.0, 137.5, 137.2, 134.4, 131.0, 128.3, 126.6, 122.2, 120.4, 114.2, 113.3, 109.8, 60.6, 56.1, 55.3, 55.0, 53.0, 48.6, 32.0, 29.6, 27.6, 22.5, 14.0
C25H31N3O2・HCl・0.5H2Oについての元素分析の計算値：C, 67.52; H, 7.32; N, 9.45；実測値：C, 67.40; H, 7.12; N, 9.25。
7-(4-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド (WW-46)：
一般的な手順Ｂを用いる7-ブロモインドール-2-酢酸15d(0.48 g、2 mmol)と(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-アミントリフルオロアセテート16(0.54 g、2 mmol)との反応の結果、7-ブロモ-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(17b)を白色のフォームとして得た(0.43 g、57%収率)。
WW-44について記載した手順を用いる17b(53 mg、0.14 mmol)と4-フルオロフェニルボロン酸(137 mg、1 mmol)との反応により7-(4-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-46)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.30 (br. s., 1H), 7.47 - 7.65 (m, 3H), 7.10 - 7.31 (m, 4H), 6.95 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 4.54 - 4.71 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 3.39, 8.76 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 6.40, 9.98 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 6.50, 8.57 Hz, 2H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 1.69 - 1.83 (m, 1H), 1.51 (quin, J = 7.39 Hz, 2H), 1.22 - 1.38 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.78 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 164.0, 160.8, 160.7, 134.5, 134.4, 134.2, 131.2, 129.9, 129.8, 128.3, 125.5, 124.2, 121.3, 121.2, 116.2, 116.0, 102.8, 60.9, 56.1, 52.8, 48.8, 32.4, 29.8, 28.3, 22.6, 14.0.
ESI MS: 394 (M+H)+
C24H28FN3O・HCl・0.15H2Oについての元素分析の計算値：C, 66.63; H, 6.83; N, 9.71；実測値：C, 66.78; H, 6.77; N, 9.56。
4,5,6-トリメトキシ-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-47)：
一般的な手順Ｂを用いる4,5,6-トリメトキシインドール-2-酢酸15b(63 mg、0.25 mmol)と(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-アミントリフルオロアセテート16(68 mg、0.25 mmol)との反応の結果、4,5,6-トリメトキシ-N-[(3S)-1-ペンチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(WW-47)を無色の油として得た(66 mg、68%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.22 (br. s., 1H), 6.94 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.58 - 4.84 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (d, J = 3.20 Hz, 6H), 3.00 (dt, J = 3.30, 8.62 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 1.88, 9.80 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 6.59, 9.98 Hz, 1H), 2.31 - 2.49 (m, 3H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 1.72 - 1.88 (m, 1H), 1.43 - 1.58 (m, 2H), 1.22 - 1.39 (m, 4H), 0.84 - 0.94 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 161.2, 153.1, 146.2, 136.1, 133.8, 129.2, 115.5, 100.5, 89.5, 61.4, 60.9, 60.8, 56.2, 56.0, 52.9, 48.9, 32.6, 29.8, 28.3, 22.6, 14.0
C21H31N3O4・HCl・0.6H2Oについての元素分析の計算値：C, 57.80; H, 7.66; N, 9.63；実測値：C, 57.90; H, 7.77; N, 9.63.
1H-インドール-2-イル(4-メチル-1-ペンチルピペリジン-4-イル)メタノン(WW-57)：一般的な手順Ａを用いる1H-インドール-2-イル(4-メチル-4-ピペリジニル)メタノン(40 mg、0.165 mmol) (Ref.から)の1-ブロモペンタンとのアルキル化により、1H-インドール-2-イル(4-メチル-1-ペンチルピペリジン-4-イル)メタノン(WW-57)を、黄-橙色の固体として得た(37 mg、72%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.13 (br. s., 1H), 7.70 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (dt, J = 1.04, 7.58 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 1.04, 7.49 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 4.05, 10.83 Hz, 2H), 2.41 - 2.54 (m, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 4H), 1.79 (ddd, J = 3.49, 9.70, 13.37 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 4.71 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.21 - 1.35 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.88 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 198.2, 135.9, 132.4, 127.8, 126.0, 123.0, 120.9, 111.9, 108.6, 59.1, 50.8, 45.7, 36.0, 29.9, 26.7, 22.6, 14.0
ESI MS: 313 (M+H)+
エチル (3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)[(3Z)-3-(ヒドロキシアミノ)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル]アセテート(WW-65)の合成：エチル (3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)アセテート(0.23 g、0.99 mmol)の無水THF(13 mL)中の溶液に、-78℃にて、LiHMDS (1.66 mL/ THF中の1.5 M溶液；2.49 mmol)を窒素下に加えた。反応を-78℃にて30分間撹拌した。これに、(3E)-4-クロロ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-オン オキシム(0.36 g、1.19 mmol)の無水THF(12 mL)中の溶液を加えた。混合物を-78℃にて２時間撹拌した。これを、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)でクエンチした。水層を分離し、EtOAc (20 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。ヘキサン中の１%～50% EtOAcで溶出するISCO (12g、Gold、シリカ)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、エチル (3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)[(3Z)-3-(ヒドロキシアミノ)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル]アセテート(WW-65)を、黄色の固体として得た(0.45 g、91%収率)。
ESI MS: 498 (M+H)+
エチル [(3Z)-3-([[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]イミノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル](3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)アセテート(WW-64)の合成：WW-65(0.16 g、0.32 mmol)の無水DCM(5 mL)中の溶液に、イミダゾール(0.15 g、2.25 mmol)、その後にTBDMSCl (0.17 g、1.12 mmol)をrtにて加えた。反応をrtにて15時間撹拌した。これを水(20 mL)の添加によりクエンチした。水層をDCM (10 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０%～50% EtOAcで溶出するISCO (12g、Gold、シリカ)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、エチル [(3Z)-3-([[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]イミノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル](3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)アセテート(WW-64)を黄-茶色の固体として得た(0.124 g、64%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.12 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 5H), 4.91 (d, J = 14.88 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 3H), 3.46 - 3.62 (m, 1H), 3.23 (d, J = 14.88 Hz, 1H), 2.99 - 3.14 (m, 1H), 2.71 - 2.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.45 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 1.12 - 1.34 (m, 6H), 0.90 - 1.02 (m, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.18 (s, 3H)
ESI MS: 635 (M+Na)+
5-(4-フルオロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールの合成： 5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール(165 mg、0.78 mmol)のTHF(10 mL)中の溶液に、rtにて、NaOH (110 mg、2.7 mmol)、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(89 mg、0.39 mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。これを、次いで、０℃に冷却し、これにスルホニルクロリド(125μL、0.975 mmol)を加え、反応を０℃にて30分間撹拌した。これをEtOAc (20 mL)で希釈した。水層をEtOAc (10 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、5-(4-フルオロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールを淡黄褐色のフォームとして得た(275 mg、定量的収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.86 - 7.95 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 7.42 - 7.57 (m, 6H), 7.07 - 7.16 (m, 2H), 6.71 (s, 1H)
[(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)][5-4-フルオロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル]メタノール(WW-69)の合成：5-(4-フルオロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(0.27 g、0.77 mmol)の無水THF(10 mL)中の溶液に、-78℃にてnBuLi溶液(0.31 mL/ヘキサン中2.5 M、0.77 mmol)を加え、混合物を-78℃にて0.5時間撹拌した。この冷たい溶液を、６(0.2 g、0.77 mmol)の無水THF(4 mL)中の溶液を含むフラスコに、-78℃にて、窒素下、カニューレで導入した。反応を-78℃にて30分間撹拌し、rtまで30分かけて温めた。これを、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)の添加によりクエンチした。水層を分離し、CH2Cl2 (15 mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(15 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。DCM中の０%～５% MeOH (１% NH4OHを含む)で溶出するISCO (12g、Gold、シリカ)を用いるクロマトグラフィー精製により、[(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)][5-4-フルオロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル]メタノール(WW-69)を黄-橙色の半固体として得た(0.2 g、43%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.32 - 7.57 (m, 7H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 6.81 - 6.85 (m, 1H), 5.43 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.63 (t, J = 5.27 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.27 (d, J = 13.19 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 13.37 Hz, 1H), 2.61 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.33 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.78 Hz, 3H)
ESI MS: 611 (M+H)+
2-[[(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)](ヒドロキシ)メチル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(WW-70)：WW-69について記載した手順を用いる1-フェニルスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル(0.105 g、0.37 mmol)と６(96.5 mg、0.37 mmol)との反応により、2-[[(3E,4R)-(3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)](ヒドロキシ)メチル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(WW-70)を淡い黄色の固体として得た(100 mg、50 %収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (dd, J = 4.71, 8.67 Hz, 1H), 7.67 - 7.80 (m, 3H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.37 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 3H), 5.46 (dd, J = 4.62, 14.60 Hz, 1H), 5.21 - 5.36 (m, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 5H), 3.52 - 3.62 (m, 3H), 2.70 - 2.89 (m, 2H), 2.16 - 2.37 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 3H), 1.62 (dd, J = 1.88, 6.78 Hz, 1H)
ESI MS: 542 (M+H)+
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル][5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-イル]メタノン(WW-73)：一般的な手順Ａを用いる[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル][5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-イル]メタノン(44 mg、0.13 mmol)と1-ブロモプロパン(20μL、0.19 mmol)との反応の結果、[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル][5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-イル]メタノン(WW-73)を浅黄色の半固体として得た(21 mg、39%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (br. s., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.09 - 7.19 (m, 2H), 5.66 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 3.23 - 3.33 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.36 - 2.58 (m, 3H), 2.05 - 2.30 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 1.60, 6.88 Hz, 3H), 1.55 (td, J = 7.46, 15.02 Hz, 2H), 1.24 - 1.35 (m, 4H), 0.85 - 0.94 (m, 3H)
ESI MS: 419 (M+H)+
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル][1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル]メタノール(WW-61)の合成：WW-69について記載した手順を用いる1-フェニルスルホニル-1H-インドール(0.26 g、1 mmol)と６(0.26 g、0.37 mmol)との反応により、[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル][1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル]メタノールWW-61を黄-橙色の固体として得た(0.3 g、58%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.29 - 7.49 (m, 5H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.40 - 5.45 (m, 1H), 5.31 - 5.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.17 - 3.31 (m, 1H), 2.81 - 2.91 (m, 1H), 2.59 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 2.36 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.97 Hz, 3H)
ESI MS: 517 (M+H)+
[(3E,4R)-(3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル)][1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノール(WW-74)：WW-8の合成についての上記の手順を用いるWW-61の脱ベンジル化により、[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ピペリジン-4-イル][1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル]メタノール(ESI MS 397)を得た。一般的な手順Ａを用いる[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ピペリジン-4-イル][1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル]メタノール(75 mg、0.19 mmol)の1-ブロモペンタンとのアルキル化により、[(3E、4R)-(3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル)][1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノール(WW-74)をオフホワイトの固体として得た(56 mg、64%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10.55 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.35 - 5.56 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.56 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 13.00 Hz, 1H), 2.63 - 2.78 (m, 1H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 2.30 (br. s., 1H), 1.78 (d, J = 6.97 Hz, 3H), 1.48 - 1.68 (m, 4H), 1.29 - 1.37 (m, 4H), 0.88 - 0.95 (m, 3H)
ESI MS: 467 (M+H)+
エチル 3-[[4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(WW-6)の合成：エチル 1H-インドール-2-カルボキシレート(0.5 g、2.6 mmol)の無水MeCN(5.6 mL)中の溶液に、メチルピペリジン-4-カルボキシレート(0.41 g、2.8 mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.14 g、4.2 mmol)を加え、その後、TFA(0.32 mL、4.2 mmol)をrtにて加えた。混合物を、次いで、３時間還流加熱した。rtまで冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣に飽和NaHCO3水溶液(20 mL)を加えた。水層をDCM (50 mL×２)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。DCM中の０%～５% MeOHで溶出するISCO (12g、Gold、シリカ)を用いるクロマトグラフィー精製により、エチル 3-[[4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(WW-6)を白色のフォームとして得た(0.86 g、96%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 - 9.36 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.29 - 7.50 (m, 2H), 7.13 - 7.25 (m, 1H), 4.51 - 4.80 (m, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.82 - 3.37 (m, 2H), 1.61 - 2.76 (m, 8H), 1.36 - 1.50 (m, 3H)
エチル 1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(WW-17)の合成：インドール７(117 m、1 mmol)のEtOH(1.5 mL)中の溶液に、エチル ピペリジン-4-カルボキシレート(157 mg、1 mmol)、ホルムアルデヒド溶液(74μL/37%水溶液、1 mmol)及びZnCl2 (204 mg、1.5 mmol)をrtにて加えた。混合物をrtにて２時間撹拌した。これを、次いで、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をDCM(20 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10 mL)と混合し、層を分離した。水層をDCM(10 mL×３)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。DCM中の０%～10% MeOH (１% NH4OHを含む)で溶出するISCO (4g、Gold、シリカ)を用いるクロマトグラフィー精製により、エチル 1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(WW-17)をオフホワイトの固体として得た(148 mg、52%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.18 (dt, J = 1.41, 7.49 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 4.05 - 4.19 (m, 2H), 3.61 - 3.80 (m, 2H), 2.85 - 3.05 (m, 2H), 2.25 (tt, J = 4.17, 11.00 Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 2.64, 11.21 Hz, 2H), 1.68 - 1.92 (m, 4H), 1.18 - 1.27 (m, 3H)
ESI MS: 287 (M+H)+
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メタノンの合成：９の合成について記載した手順を用いる5-クロロインドール(0.15 g、1 mmol)と６(0.26 g、1 mmol)の反応により、第二級アルコール中間体(0.43 g、粗)を得て、これを、WW-7について記載した手順を用いて酸化して、[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メタノンを淡い茶色のフォームとして得た(0.23 g、２工程で56%)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.10 (br. s., 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.46 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.02 - 3.13 (m, 1H), 2.79 (d, J = 11.11 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 2.83 Hz, 1H), 1.98 - 2.21 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 1.51, 6.78 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.5, 158.8, 135.4, 135.3, 133.4, 130.5, 130.2, 128.6, 126.8, 126.6, 122.5, 122.2, 113.6, 113.2, 108.1, 62.3, 60.2, 55.3, 50.0, 42.7, 28.9, 13.3
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノンの合成：９の合成について記載した手順を用いる5-メトキシインドール(0.15 g、1 mmol)と６(0.26 g、1 mmol)の反応により、第二級アルコール中間体(0.36 g、粗)を得て、これを、WW-7について記載した手順を用いて酸化して、[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノンを茶色のフォームとして得た(0.18 g、２工程で46%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.47 (br. s., 1H), 7.34 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 6.98 - 7.10 (m, 2H), 6.80 - 6.87 (m, 2H), 5.56 (d, J = 6.97 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 2.80 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 9.04, 11.87 Hz, 1H), 2.00 - 2.23 (m, 2H), 1.64 - 1.72 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.6, 158.7, 154.8, 134.9, 133.6, 132.9, 130.6, 130.1, 127.9, 122.3, 118.2, 113.6, 113.2, 108.7, 102.7, 62.3, 60.3, 55.7, 55.2, 50.0, 42.4, 29.0, 13.3
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンの合成：９の合成について記載した手順を用いる5-フルオロインドール(0.135 g、1 mmol)と６(0.26 g、1 mmol)の反応により、第二級アルコール中間体(0.33 g、粗)を得て、これを、WW-7について記載した手順を用いて酸化して、[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンをオフホワイトの固体として得た(0.22 g、２工程で57%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.40 (br. s., 1H), 7.29 - 7.44 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.11 (dt, J = 2.35, 9.00 Hz, 1H), 6.78 - 6.92 (m, 2H), 5.57 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 3.74 - 3.83 (m, 3H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 3.05 - 3.27 (m, 2H), 2.80 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 2.92, 12.01 Hz, 1H), 2.01 - 2.23 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.7, 158.7, 135.8, 133.9, 133.4, 130.5, 130.2, 122.5, 115.7, 115.3, 113.6, 113.3, 113.1, 108.8, 108.7, 107.3, 107.0, 62.4, 60.2, 55.2, 50.0, 42.6, 29.0, 13.3
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンの合成：９の合成について記載した手順を用いる6-フルオロインドール(0.135 g、1 mmol)と６(0.26 g、1 mmol)の反応により、第二級アルコール中間体(0.35 g、粗)を得て、これを、WW-7について記載した手順を用いて酸化して、[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンをオフホワイトの固体として得た(0.23 g、２工程で59%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.73 (br. s., 1H), 7.64 (dd, J = 5.37, 8.76 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.08 - 7.17 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 2.17, 9.09 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.13 - 3.30 (m, 2H), 2.81 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 2.47 (dt, J = 2.92, 12.01 Hz, 1H), 2.01 - 2.23 (m, 3H), 1.66 - 1.72 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.5, 163.9, 160.7, 158.7, 137.8, 137.6, 135.1, 133.4, 130.6, 130.5, 130.1, 124.5, 124.3, 124.2, 122.5, 113.6, 110.9, 110.6, 109.4, 98.3, 97.9, 62.4, 60.3, 55.2, 50.0, 42.3, 29.1, 13.3
[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンの合成：WW-8について記載した手順を用いる[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.21 g、0.54 mmol)の脱ベンジル化の結果、[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンをオフホワイトの固体として得た(0.125 g、85%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) d 7.30 - 7.43 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 2.54, 9.09 Hz, 1H), 5.55 (q, J = 7.16 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.75 Hz, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 1H), 3.31 (d, J = 13.56 Hz, 1H), 3.06 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 3.03 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 2.35, 13.66 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 1.70, 6.78 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.6, 134.6, 121.3, 115.7, 115.3, 113.2, 113.1, 108.7, 108.7, 107.1, 106.8, 52.6, 49.6, 42.9, 42.8, 31.2, 13.0
[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メタノンの合成：WW-8について記載した手順を用いる[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.23 g、0.55 mmol)の脱ベンジル化の結果、[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メタノンを淡い茶色の固体として得た(0.07 g、44%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.77 - 9.35 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.49 - 5.59 (m, 1H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 3.28 - 3.37 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 2.92 - 3.03 (m, 1H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 1.70, 6.78 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 196.8, 139.1, 138.6, 137.1, 131.2, 129.5, 129.2, 124.8, 124.7, 116.6, 111.2, 55.2, 45.7, 45.5, 33.8, 15.8
[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノンの合成：WW-8について記載した手順を用いる[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.2 g、0.49 mmol)の脱ベンジル化の結果、[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノンを茶色の固体として得た(0.07 g、50%収率)。
[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンの合成：
WW-8について記載した手順を用いる[(3E,4R)-3-エチリデン-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル](6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.11 g、0.29 mmol)の脱ベンジル化の結果、[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンをオフホワイトの半固体として得た(0.05 g、53%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.20 (br. s., 1H), 7.64 (dd, J = 5.27, 8.85 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 7.08 (d, J = 9.42 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.26, 9.14 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.97 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.03 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.56 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 13.56 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 3.01, 12.62 Hz, 1H), 2.92 - 3.03 (m, 1H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 1.82 - 1.98 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 1.70, 6.78 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.3, 134.6, 124.4, 124.3, 124.1, 121.3, 110.8, 110.5, 109.2, 98.1, 97.7, 52.6, 42.8, 42.7, 31.2, 13.0
(4E,5R)-4-エチリデン-1,4,5,7-テトラヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3-b]インドール-6(3H)-オン(コノリジン；WW-1)の合成：
コノリジンの合成についての文献の手順(Nat. Chem. 2011、3、449～453)を用いて、WW-8(0.29 g、1.16 mmol)をパラホルムアルデヒドと環化して、コノリジン(WW-1)をオフホワイトの固体として得た(0.305 g、98%収率)。DCM(20 mL)中のこの溶液をジエチルエーテル中の2 M HClで処理して、コノリジン塩酸塩を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J = 6.97 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.93 - 6.11 (m, 1H), 5.22 (d, J = 16.95 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 16.95 Hz, 1H), 4.28 - 4.43 (m, 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.93 (d, J = 13.94 Hz, 1H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 3.43 - 3.60 (m, 1H), 2.47 - 2.67 (m, 1H), 2.11 - 2.26 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 1.41, 6.88 Hz, 3H)
C17H18N2O・HCl・0.4H2Oについての元素分析の計算値：C, 65.86; H, 6.44; N, 9.04; 実測値：C, 65.69; H, 6.49; N, 8.87.
[α]D = (68 (c=0.15, MeOH).
(4E,5R)-10-クロロ-4-エチリデン-1,4,5,7-テトラヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3-b]インドール-6(3H)-オン(WW-2)の合成：コノリジンの合成についての文献の手順(Nat. Chem. 2011、3、449～453)を用いて、[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(33 mg、0.11 mmol)をパラホルムアルデヒドと環化して、WW-2をオフホワイトの固体として得た(28 mg、85%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (br. s., 1H), 7.53 (d, J = 0.57 Hz, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 5.48 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 18.46 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18.65 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 3.01, 8.29, 13.75 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 2.98 - 3.14 (m, 1H), 1.98 - 2.21 (m, 2H), 1.45 - 1.54 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.3, 134.4, 133.4, 131.2, 128.9, 126.9, 125.8, 123.1, 120.2, 119.9, 112.9, 55.0, 53.2, 48.1, 44.3, 22.9, 12.7
C17H17ClN2O・HClについての元素分析の計算値：C, 57.56; H, 5.67; N, 7.89;実測値：C, 57.57; H, 5.48; N, 7.75.
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
(4E,5R)-4-エチリデン-9-フルオロ-1,4,5,7-テトラヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3-b]インドール-6(3H)-オン(WW-3)の合成
コノリジンの合成についての文献の手順(Nat. Chem. 2011、3、449～453)を用いて、[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(47 mg、0.17 mmol)をパラホルムアルデヒドと環化して、WW-3を白色の固体として得た(42 mg、87%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (br. s., 1H), 7.50 (dd, J = 5.27, 8.85 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.07, 9.42 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 2.26, 9.23 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 6.66 Hz, 1H), 4.66 - 4.82 (m, 1H), 4.19 - 4.32 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 3.01, 8.19, 13.66 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 2.99 - 3.16 (m, 1H), 1.98 - 2.23 (m, 2H), 1.45 - 1.57 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.0, 133.4, 124.6, 123.0, 122.3, 122.2, 120.9, 109.9, 109.6, 97.8, 97.4, 55.0, 53.3, 48.0, 44.2, 22.9, 12.7
C17H17FN2O・HClについての元素分析の計算値：C, 63.65; H, 5.66; N, 8.73;実測値：C, 63.42; H, 5.76; N, 8.52.
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、白色の固体を得た。
(4E,5R)-10-フルオロ-4-エチリデン-1,4,5,7-テトラヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3-b]インドール-6(3H)-オン(WW-4)の合成：コノリジンの合成についての文献の手順(Nat. Chem. 2011、3、449～453)を用いて、[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(92 mg、0.33 mmol)をパラホルムアルデヒドと環化して、WW-4をオフホワイトの固体として得た(45 mg、48%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.17 (br. s., 1H), 7.31 (dd, J = 4.14, 8.85 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.45, 9.23 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 2.45, 8.95 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 6.91 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 18.65 Hz, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 3.81 - 3.92 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 3.01, 8.29, 13.75 Hz, 1H), 3.25 - 3.35 (m, 1H), 3.07 (dddd, J = 1.70, 8.19, 10.10, 13.73 Hz, 1H), 1.98 - 2.24 (m, 2H), 1.52 (td, J = 1.11, 6.83 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.3, 159.2, 156.0, 133.4, 132.8, 131.5, 128.1, 127.9, 123.0, 120.3, 120.2, 115.7, 115.4, 112.9, 112.7, 105.3, 105.0, 55.0, 53.3, 48.1, 44.2, 22.9, 12.7
C17H17FN2O・HCl・H2Oについての元素分析の計算値：C, 62.60; H, 5.75; N, 8.59;実測値：C, 62.65; H, 5.98; N, 8.38.
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
(4E,5R)-10-メトキシ-4-エチリデン-1,4,5,7-テトラヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3-b]インドール-6(3H)-オン(WW-5)の合成：コノリジンの合成についての文献の手順(Nat. Chem. 2011、3、449～453)を用いて、[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン(50 mg、0.19 mmol)をパラホルムアルデヒドと環化して、WW-5を白色の固体として得た(25 mg、45%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.00 (br. s., 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 2.35, 8.95 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 6.97 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 18.46 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 18.46 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 3.86 - 3.91 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 3.11, 8.19, 13.75 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.75 Hz, 1H), 1.99 - 2.15 (m, 2H), 1.51 (td, J = 1.11, 6.83 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.2, 154.3, 133.5, 131.6, 130.8, 128.0, 122.9, 119.7, 118.1, 112.8, 100.9, 55.8, 55.1, 53.4, 48.1, 44.3, 23.0, 12.7
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、白色の固体を得た。
(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル]メタノン(WW-54)の合成：一般的な手順Ａを用いる[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(29 mg、0.1 mmol)と1-ブロモペンタンとの反応により、WW-54を淡い黄色の油として得た(17 mg、47%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.24 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 6.97 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 2.43 - 2.52 (m, 1H), 2.34 - 2.43 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 1.60, 6.88 Hz, 3H), 1.53 (td, J = 7.49, 15.16 Hz, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 5H), 0.89 (t, J = 6.97 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.5, 135.4, 135.4, 133.2, 128.6, 126.8, 126.6, 122.7, 122.2, 113.2, 108.1, 60.3, 58.5, 50.2, 42.7, 29.9, 28.8, 26.6, 22.6, 14.0, 13.3
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
[(3E,4R)-3-エチリデン-1-ペンチルピペリジン-4-イル](6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(WW-55)の合成：一般的な手順Ａを用いる[(3E,4R)-3-エチリデンピペリジン-4-イル](6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(14 mg、0.05 mmol)と1-ブロモペンタンの反応により、WW-55を淡い茶色の油として得た(12 mg、70%収率)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 9.30 (br. s., 1H), 7.58 - 7.73 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 1H), 6.87 - 7.00 (m, 1H), 5.64 (q, J = 6.72 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 3.08 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 2.29 - 2.52 (m, 3H), 2.03 - 2.27 (m, 2H), 1.64 - 1.75 (m, 3H), 1.46 - 1.59 (m, 2H), 1.24 - 1.36 (m, 4H), 0.85 - 0.94 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, クロロホルム-d) δ 193.2, 163.9, 160.7, 137.3, 135.2, 133.5, 124.5, 124.3, 124.3, 122.5, 110.9, 110.6, 109.1, 98.1, 97.7, 60.4, 58.6, 50.3, 42.5, 29.9, 29.0, 26.7, 22.6, 14.0, 13.3
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、淡い茶色の固体を得た。
(5R)-4-エチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3-b]インドール-6(3H)-オン(WW-15)の合成：
コノリジン塩酸塩(25 mg、0.085 mmol)のEtOH(5 mL)中の溶液に、Parr水素化瓶中、窒素下に10% Pd/C (20 mg)を加えた。反応物質を、40 psi H2圧にて、Parr水素化装置を15時間用いて水素化に供した。celiteを通して濾過した後に、濾液を減圧下で濃縮して、(5R)-4-エチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3-b]インドール-6(3H)-オン塩酸塩(WW-15)をオフホワイトの固体として得た(25 mg、定量的収率)。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 4.75 (d, J = 18.65 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 18.46 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 7.10 Hz, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 2H), 2.58 - 2.69 (m, 1H), 1.98 - 2.35 (m, 4H), 1.85 - 1.94 (m, 1H), 1.13 - 1.20 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.35 Hz, 3H).
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、淡い茶色の固体を得た。
(4E,5R)-4-エチリデン-6-メチリデン-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2,5-エタノアゾシノ[4,3-b]インドール(WW-16)の合成：
これは、文献の方法(Tet. Lett. 2016、57、375～378)を用いてコノリジンから合成した。スペクトルデータは、以前に報告されたデータと一致した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (br. s., 1H), 7.42 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 2H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.18 - 5.29 (m, 3H), 4.43 - 4.55 (m, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 2.26, 7.86, 13.23 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.09, 12.24 Hz, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 2.35, 6.88 Hz, 3H).
ジエチルエーテル中の2 M HClで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換して、オフホワイトの固体を得た。
実施例２.本発明の化合物の機能アッセイ。
化合物を、β-ガラクトシダーゼ補完に基づくβ-アレスチン動員アッセイ(PathHunter、DiscoverX)を用いて、アゴニスト活性について評価した。安定ヒトACKR3-β-アレスチン-2-CHO細胞(DiscoverX)を、96ウェル白色アッセイプレートにCell Plating Reagent 2 (DiscoveRx)中に15,000細胞/ウェルで播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。次の日に、試験化合物をDPBS/1% DMSO中に10×濃度で調製し、10μLを細胞に加えた。CXCL-12を陽性アゴニスト対照として含めた。37℃にて1.5時間のインキュベーションの後に、55μLの検出試薬(製造者の仕様書に従って調製)を各ウェルに加えた。プレートを室温にて１時間インキュベートし、その後に発光を１秒/ウェルにてEnSpireマルチモードプレートリーダ(PerkinElmer)を用いて測定した。相対発光量(RLU)を化合物濃度の対数に対してプロットし、データを３パラメータロジスティック曲線にフィットさせて、EC50値を得た(GraphPad Prism)。EC50及び% Emaxの値は、平均±SEMとして報告し、これらは、１点につき二重で行った少なくとも２回の独立した実験の結果である。CXCR4アッセイは、ヒトCXCR4-C2Cl2細胞(DiscoverX)をCell Plating Reagent 9中に20,000細胞/ウェルで播種した以外は、同様に行った。次の日に、培地を取り出し、細胞をCell Plating Reagent 4と３時間インキュベートした後に、アッセイを上記のようにして行った。
結果を表２に示す。
化合物を、カッパ(KOR)、ミュー(MOR)及びデルタ(DOR)オピオイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト活性について、Gαq16 (CHO-RD-HGA16、Molecular Devices)と、ヒトカッパ、ミュー及びデルタオピオイド受容体をそれぞれ過剰発現する３種の個別の株化細胞において評価した。アッセイの前日に、細胞を96ウェル黒色アッセイプレートに、10%胎児ウシ血清並びに100単位のペニシリン及びストレプトマイシンを補ったHam's F12中に30,000細胞/ウェルにて播種した。細胞を37℃、５%CO2にて一晩インキュベートした。アッセイの前に、カルシウム５色素(Molecular Devices)を、製造者の使用説明に従って再構成した。再構成した色素を温めた(37℃)アッセイ緩衝液(１×HBSS、20 mM HEPES、2.5 mMプロベネシド、pH 7.4、37℃)中で１:40に希釈した。成長培地を取り出し、細胞を、温めた(37℃)アッセイ緩衝液100μLで穏やかに洗浄した。細胞を、希釈カルシウム5色素200μL中で37℃、5% CO2にて45分間インキュベートした。アゴニストスクリーニングのために、単一濃度の各試験化合物及び受容体特異的対照(KOR、MOR及びDORについてそれぞれU69,593、DAMGO及びDPDPE)を、１% DMSO/アッセイ緩衝液中で所望の最終濃度の10×で調製し、96ウェルポリスチレンプレートに分け、37℃に温めた。色素負荷インキュベーション期間の後に、前処理溶液を各ウェルに加え(25μLの９% DMSO/アッセイ緩衝液)、15分後に、プレートをFlexStation II (Molecular Devices)で読み取った。蛍光のカルシウム媒介変化を60秒の時間にわたって1.52秒ごとにモニタリングし、FlexStation IIが50μLの試験化合物を19秒の時点で加えた(励起485 nm、検出525 nm)。ピーク動的減少(SoftMax、Molecular Devices)相対蛍光量(RFU)を用いて、等式：% Emax＝(試験化合物RFU/対照アゴニストRFU)×100を用いて%対照アゴニストEmaxを算出した。アンタゴニストスクリーニングについて、前処理溶液が試験化合物(９% DMSO/アッセイ緩衝液中で所望の最終濃度の９×で調製)で構成され、FlexStationがEC60濃度(１% DMSO/アッセイ緩衝液中で所望の最終濃度の10×で調製)のそれぞれの対照アゴニストを加えた以外は、同じ手順を行った。ピークRFUを用いて、等式：%阻害＝((EC60 RFU－試験化合物RFU)/EC60 RFU)×100を用いて%対照EC60阻害を算出した。IC50を決定する場合、細胞を試験化合物の8-pt濃度-応答曲線で前処理した以外は、同じアンタゴニストスクリーニング手順を行った。ピークRFUを、非線形回帰分析を用いて化合物濃度の対数に対してプロットして、IC50値を得た(GraphPad Prism)。各試験試料は、２回の独立した実験において１点につき二重で分析した。
化合物を、CaV 3.2での活性について、安定ヒトCaV3.2-HEK293細胞及び対照アゴニスト塩化カルシウムを用いて評価した。アッセイの前日に、細胞を、ポリ-Ｄ-リジンで被覆した96ウェル黒色アッセイプレートに、10%胎児ウシ血清、100単位のペニシリン/ストレプトマイシン及び500μMピルビン酸ナトリウムを補ったDMEM-F12中に播種し、37℃、５%CO2にて一晩インキュベートした。アッセイの前に、カルシウム５色素(Molecular Devices)を、製造者の使用説明に従って再構成した。再構成した色素を温めた(37℃)アッセイ緩衝液(１×HBSS、１M HEPES、500 mM塩化カルシウム、pH 7.4、37℃)中で１:10に希釈した。細胞を、37℃、５%CO2にて200μLの希釈カルシウム５色素中で45分間インキュベートした。化合物を上記のようにして調製し、プレートをFLIPR Tetra (Molecular Devices)で読み取った。蛍光のカルシウム媒介変化を60秒の時間にわたって１秒ごとにモニタリングし、Tetraが25μLの適当な化合物を10秒の時点で加えた(励起470～495 nm、検出515～575 nm)。曲線下面積動的減少(ScreenWorks、Molecular Devices)RFUを用いて、上記と同じパラメータを得た。
結果を表３に示す。
実施例３.ACKR3及びオピオイド受容体に対する本発明の化合物の活性の評価
GPCRファミリーのうちでコノリジンの標的を同定するために、我々は、β-ガラクトシダーゼ補完(PathHunter、DiscoverX)に基づくβ-アレスチン動員アッセイを用いる大規模スクリーニングプログラムを企画した。240を超える受容体を、コノリジン(10μM)により活性化又は阻害されるその能力について試験した(データは示さず)。これらは、60を超える特徴的な受容体ファミリー、例えばアドレナリン作動性、ドーパミン、P2Y又はセロトニンをカバーするgpcrMAXパネルからの168のGPCRと、orphanMAXパネルからの74のGPCRを含んだ。スクリーニングは、ACKR3が、コノリジンにより調節される最も応答性が高い受容体であることを正確に指摘した。ADRA2B、ADRA2BC及びHRH2に対して活性は検出されなかったが、肥満細胞Gタンパク質共役受容体-X2(MRGPRX2)、カンナビノイド受容体２(CNR2)及びメラトニン受容体1B(MTNR1B)は、コノリジンにより部分的にだけ活性化された。
NanoBiT技術を用いるさらなる確認及び特徴決定により、コノリジンが、新しく同定されたオピオイドペプチドスカベンジャーACKR3の完全アゴニストとして作用することが証明された(図１)。分子WW-1(コノリジン)及びWW-12を用いて、NanoBiTに基づくβ-アレスチン-2動員アッセイ(PathHunter)を用いてU87細胞中のヒト及びマウスACKR3受容体に対して濃度-応答研究を行って、これら２つの受容体に対する有効性及び効力を評価した。
結果を図１に示す。hACKR3について、参照リガンドとして用いた完全アゴニストケモカインCXCL-12と比較して、全ての分子が完全アゴニストとして作用したことが観察された。β-アレスチン-2動員アッセイにおける濃度-応答曲線から、我々は、化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12についてそれぞれ16.6及び0.7μMのEC50値を得た(図１、A欄)。ヒト受容体を用いるNanoBiTに基づくβ-アレスチン-1動員アッセイを用いて同等の結果が得られた(図１、B欄)。同様の結果が、マウス受容体(mACKR3)に対して得られた(図１、C欄)。全ての分子が、CXCL-12と比較して完全アゴニストとして作用し、化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12についてそれぞれ22.0及び0.9μMのEC50値で受容体を活性化した。これらの結果は、本発明の化合物が、ヒト及びマウスの両方のACKR受容体を同様の効力及び有効性で活性化できることを示す。図１、D欄に示す結果は、４つ全ての化合物がCXCL-12と競合して、Alexa647-標識CXCL-12のACKR3との結合を低減したことも示す。この結合競合アッセイにおいて、化合物WW-1及びWW-12は、それぞれ39.9及び2.7μMのIC50値でCXCL12-AF647と競合した。未標識CXCL-12は、IC50＝1.0 nMを有した。これらの結果は、本発明による化合物が、ACKR3のオルソステリックポケットと結合し、受容体の内因性リガンドと競合することを示す。
インビボ鎮痛効果を媒介することが知られている４つのオピオイド受容体MOR、DOR、KOR及びNOPを活性化する種々の化合物の能力を、NanoBiTに基づくβ-アレスチン-2動員アッセイを用いて、0.15 nMから80μMの濃度範囲で試験した。これらの受容体のそれぞれについて、内因性オピオイドペプチドに相当する参照リガンド、すなわちそれぞれMet-エンケファリン、BAM22、ダイノルフィンA及びノシセプチンを含めた。
結果を図2に示し、A欄は、受容体DORでの結果、B欄は受容体MORでの結果、C欄は受容体KORでの結果、D欄は受容体NOPでの結果を示す。試験した化合物(すなわちWW-1及びWW-12)は、いずれも試験した濃度範囲で活性でなかった。これらの結果は、本発明による化合物が、古典的オピオイド受容体に対して活性でなく、鎮痛効果がACKR3の調節に帰する可能性があることを示す。
ACKR3に対する本発明の化合物の選択的プロファイルをさらに調べるために、21の古典的及び４つの非定型ケモカイン受容体、並びに関連する受容体を活性化する能力を、以前に記載したNanoBiTアッセイに基づくβ-アレスチン-1動員を用いて試験した。上記の４つの古典的オピオイド受容体も実験構成に含めた。化合物WW-1(コノリジン)及びWW-12を、３つの異なる濃度１μM、３μM及び10μMで試験した。各受容体について、飽和濃度での陽性対照リガンド(同族ケモカイン又はオピオイドペプチド)を並行して加えて、受容体機能性を確認した。１μMの濃度にて、４つ全ての試験化合物はACKR3を活性化し(図３、A欄)、より高い濃度では、わずかにオフターゲットの効果と、ACKR4、CX3CR1及びCCR3の弱い活性化とが観察された(図３、B及びC欄)。
この可能性のあるオフターゲット効果は、２つの分子が受容体ACKR4、CX3CR1及びCCR3を、受容体の参照リガンド、すなわちCCL19、CX3CL1及びCCL13を用いて活性化する能力を比較することにより、さらに特徴決定した。結果を図４に示す。A欄は、受容体ACKR4を用い、B欄は、受容体CX3CR1を用いた結果を示し、C欄は、受容体CCR3を用いた結果を示す。これらの結果は、本発明の化合物が、ACKR3受容体について選択的であることを証明する。
本発明の化合物が、ACKR3及び古典的オピオイド受容体を、古典的オピオイド受容体MOR、DOR、KOR及びNOPを調節することが知られている参照合成分子及び承認された疼痛医薬、例えばモルヒネ、フェンタニル又はブプレノルフィンを用いて活性化する能力も、NanoBiTに基づくβ-アレスチン1動員アッセイにおいて試験した。全ての分子が、それらのそれぞれのオピオイド受容体に対して、期待されたアゴニスト又はアンタゴニスト活性を示した。これらのいずれもACKR3を著しく調節しなかったが、WW-1及びWW-12は、特異的ACKR3活性化因子として作用した。結果を図５に示す。この結果から、本発明の化合物が、ACKR3受容体に選択的であり、参照合成分子及び承認された疼痛医薬と比較して、異なる選択性プロファイルを示すことが確認される。
WW-1(コノリジン)及びWW-12のアゴニスト活性、並びにACKR3に対する作用機序をさらに特徴決定するために、ACKR3細胞内内部移行を誘導するその能力(図６、A欄)を評価し、内因性アゴニストオピオイドリガンドBAM22又は陽性及び陰性対照としてそれぞれ用いる無関係のペプチドのものと比較した(図６、A欄)。WW-1及びWW-12は、細胞膜からの受容体内部移行を誘導できた。この消失は、エンドソームへの送達とさらに関係し(図６、B欄)、WW-1及びWW-12がともにACKR3アゴニストとして作用することを示す。WW1(コノリジン)及びWW-12はともに、フローイメージングサイトメトリーにより視覚化されるように、標識内因性オピオイドペプチドBAM22(Cy5-BAM22)の取り込みを阻止できたことも示された(図７、A欄)。この阻害は、WW1(コノリジン) (50μM)又はWW-12(10μM)が漸増濃度のCy5標識BAM22の取り込みを阻止する能力(図７、B欄)、又は漸増濃度のWW-1(コノリジン)又はWW-12が固定濃度のCy5-BAM (250 nM)の取り込みを阻止する能力(図１、C欄)を分析することによりさらに確認され、このことは、WW-1及びWW-12が濃度依存的様式でACKR3による内因性オピオイドペプチドBAM22の取り込みを抑止できることを証明した。
使用した材料及び方法
ナノルシフェラーゼ補完に基づくアッセイ
ケモカイン及びオピオイド受容体へのリガンドにより誘導されるβ-アレスチン動員を、NanoLuc補完アッセイ(NanoBiT、Promega)によりモニタリングした。簡単に述べると、1.2×106 U87細胞を10cm培養皿に播種し、48時間後に、SmBiT及びヒトβ-アレスチン-1(アレスチン-2)又はβ-アレスチン-2(アレスチン-3)をC末端にタグ付加し、LgBiTとN末端で融合したGPCR(ACKR3、MOR、DOR、KOR又はNOP)をコードするpNBeベクターで同時トランスフェクションした。トランスフェクションの48時間後に、細胞を採集し、200倍希釈したNano-Glo Live Cell基質と37℃にて25分間インキュベートし、白色96ウェルプレートに分配した(ウェルあたり５×104細胞)。リガンドにより誘導されるGPCRへのβ-アレスチンは、Mithras LB940ルミノメータ(Berthold Technologies、MicroWin 2010 5.19ソフトウェア(Mikrotek Laborsysteme)で運転)を用いて20分間評価した。
濃度応答曲線(図２)について、各受容体について飽和濃度の完全アゴニストを用いて記録したシグナルを100%と設定した。リガンドのアンタゴニスト特性を評価するために、各受容体の完全アゴニスト(MORについて50 nM BAM22、KORについて50 nMダイノルフィンA、DORについて70 nM met-エンケファリン、NOPについて70 nMノシセプチン、ACKR3について4 nM CXCL12)を、リガンドとの20分間のインキュベーションの後に加えた。完全アゴニストのみで処理したウェルからのシグナルを０%阻害と定義し、アゴニストで処理していないウェルからのシグナルを100%阻害と設定した。
全てのケモカイン受容体に対する単一用量スクリーニング実験(図３)について、結果は、ケモカイン受容体リガンドのIUPHARリポジトリに列挙される、陽性対照として添加した100 nMの１つの既知のアゴニストケモカインを用いてモニタリングされるシグナルのパーセンテージとして表す。
結合競合アッセイ
U87-ACKR3細胞を、96ウェルプレートに分配し(ウェルあたり1.5×105細胞)、5 nM CXCL12-AF647と、記載した濃度のWW化合物又は未標識ケモカイン又はオピオイドペプチドとの混合物と90分間氷上でインキュベートし、次いで、４℃にてFACS緩衝液(PBS、１% BSA、0.1 % NaN3)で２回洗浄した。死滅細胞を、Zombie Green生存性色素(BioLegend)を用いて除いた。ACKR3-陰性U87細胞を用いて、CXCL12-AF647の非特異的結合を評価した。CXCL12-AF647の０%受容体結合は、１μMの未標識CXCL12の添加後に得られたシグナルと定義した。未標識ケモカインの非存在下でCXCL12-AF647について得られたシグナルを用いて、100%結合を定義した。リガンド結合は、FACS Diva 8.01 (BD Biosciences)を用いるBD FACS Fortessaサイトメーター(BD Biosciences)上での平均蛍光強度により定量した。
内部移行アッセイ
フローサイトメトリーにより受容体表面発現レベルを決定するために、U87-ACKR3細胞をWW-1若しくはWW-12(50、10、5 1μM)又はBAM22又は対照ペプチド(１μM)で、37℃にて45分間刺激した。残存表面結合リガンドを、次いで、150 mM NaCl、50 mM グリシン、pH 3での短い洗浄、及びFACS緩衝液での２回の洗浄により除去した。ACKR3の細胞表面レベルを、次いで、飽和濃度の受容体-特異的mAb (クローン11G8)及び二次フィコエリスリン結合F(ab')2断片抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch)を用いてフローサイトメトリーにより測定した。死滅細胞を、Zombie NIR固定化可能生存性色素(BioLegend、カタログ番号423106、希釈１:2000)を用いて除いた。平均蛍光強度を、NovoExpress 1.4.1 (ACEA Biosciences)を用いるNovocyte Quanteonフローサイトメーター(ACEA Biosciences)で定量した。
リガンドにより誘導されるエンドソームへの送達
初期エンドソームへのリガンドにより誘導される受容体-アレスチン送達を、NanoBRETによりモニタリングした。簡単に述べると、1.2×106 U87細胞を10cmの皿に播種し、ナノルシフェラーゼと初期エンドソーム46,47においてホスファチジルイノシトール３-ホスフェート(PI3P)と相互作用するエンドフィンのFYVEドメインとをC末端にタグ付加し、mNeonGreenをN末端にタグ付加したACKR3をコードするプラスミドで同時トランスフェクションした。トランスフェクションの48時間後に、細胞を黒色96ウェルプレートに分配し(ウェルあたり１×105細胞)、全長又はプロセシングしたケモカインで処理した。37℃にて２時間のインキュベーションの後に、セレンテラジンH(10μM)を加え、ドナー発光(460 nm)及びアクセプター発光(535 nm)を、GloMaxプレートリーダー(Promega)で直ちに測定した。
蛍光標識オピオイド-ペプチド取り込みの視覚化
U87-ACKR3細胞を96ウェルプレートに分配した(Opti-MEM中にウェルあたり２×105細胞)。WW-1若しくはWW-12又は対照との37℃にて15分間のインキュベーションの後に、Cy5標識BAM22を加え、37℃にて40分間インキュベートし、FACS緩衝液で２回洗浄した。死滅細胞を、Zombie Green生存性色素を用いて除いた。１×104の焦点生存単細胞の画像を、40×の倍率(smNPCについて60×の倍率)を用いるImageStream MKIIイメージングフローサイトメーター(Amnis、INSPIRE Mark IIソフトウェア(EMD Millipore)で運転)で獲得した。試料を、Ideas6.2ソフトウェアを用いて分析した。細胞当たりのスポット数を、マスクに基づくソフトウェアウィザードを用いて決定した。

Claims (15)

  1. 式(２)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
    （式中、
    oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
    pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
    A2は、N又はCR19から選択され、
    A3は、N又はCR20から選択され、
    A4は、NR11、O、S又はCR24R25から選択され、
    A5は、N又はCR12から選択され、
    A6は、N又はCR13から選択され、
    A7は、N又はCR14から選択され、
    A8は、N又はCR15から選択され、
    A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、
    A5からA8の多くて１つは、Nであり、
    Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、
    R11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2R22、アリール、-S(O)R22、-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、
    R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R15は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R16は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
    R17は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択されるか、
    又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、
    R18は、ハロゲン、-NH2、-NHR22、アルキル、重水素、アリールアルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１つ以上のZ2で置換され得、
    R19は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
    R20は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
    R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH2、水素及び-OR23からなる群より選択され、
    各R22は、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
    各R23は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
    R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    各Z1は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
    各Z2は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される）、
    或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
    （但し、A3がCである場合、R18は、アルキル又はベンジルでなく、
    A2がNである場合、R14は、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルでなく、
    Lが-C(O)-NH-である場合、R15は、ブロモ、-OR23、フェニル又はピリジルでなく、
    A3がNである場合、R18は、メチル、p-メトキシ-ベンジル、フェニルスルホン又はジフェニルメチルでなく、
    前記化合物は、
    (5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
    (7-アミノ-5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
    (5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-(3-ピロリジン-1-イルアゼチジン-1-イル)メタノン、
    tert-ブチル 4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
    tert-ブチル 4-(1-メチルインドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
    1H-インドール-2-イル-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
    (1-メチルインドール-2-イル)-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
    [4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-(1H-インドール-2-イル)メタノン、
    [4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピペラジン-1-イル]-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン、
    4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
    4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
    4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
    エチル1-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート又は
    1-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸でない）。
  2. 構造式(2A)：
    （式中、o、p、A2、A3、L、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、請求項１で定義するものと同じ意味を有する）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 構造式(2B)、(2C)、(2D)、(2E)又は(2F)：
    （式中、o、A2、A3、A4、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、請求項１で定義するものと同じ意味を有する）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 構造式(2G)又は(2H)：
    （式中、A3、A4、A5、A6、A7、A8、L、R16、R17及びR18は、請求項１で定義するものと同じ意味を有する）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 構造式(2I)、(2J)、(2K)又は(2L)：
    （式中、A2、A3、A4、L、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、請求項１で定義するものと同じ意味を有する）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. エチル 1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート及び
    エチル 3-[(4-メトキシカルボニル-1-ピペリジル)メチル]-1H-インドール-2-カルボキシレート
    からなる群より選択される化合物。
  7. 医薬としての使用のための請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  9. 対象における疼痛、窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 対象における疼痛の処置、並びに窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、式(２)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
    （式中、
    oは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
    pは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
    A2は、N又はCR19から選択され、
    A3は、NR11又はCR20から選択され、
    A4は、N、O、S又はCR24R25から選択され、
    A5は、N又はCR12から選択され、
    A6は、N又はCR13から選択され、
    A7は、N又はCR14から選択され、
    A8は、N又はCR15から選択され、
    A2又はA3の少なくとも一方は、Nであり、
    A5からA8の多くて１つは、Nであり、
    Lは、-C=O、-C(O)-NH-及びCHR21から選択され、
    R11は、水素、重水素、アルキル、-S(O)2R22、アリール、-S(O)R22、-SO2NR22R23からなる群より選択され、前記アルキル又はアリールは、非置換又は１つ以上のZ1で置換され得、
    R12は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R13は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R14は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R15 は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R16は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
    R17は、水素、重水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択されるか、
    又はR16及びR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-C=CH-アルキル、-C=N-OH、-C=N-O-Si(CH3)2C(CH3)3又は飽和若しくは不飽和の３、４、５、６若しくは７員環から選択される基を形成し、
    R18は、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-NHR22、アルキル、アリールアルキル、-S(O)2R22、-C(O)OR23、-S(O)R22、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリールアルキルは、非置換又は１つ以上のZで置換され得、
    R19は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
    R20は、水素、アルキル、ハロゲン及び-OR23からなる群より選択され、
    R21は、-OH、-COOR23、-C(O)NH2、水素及び-OR23からなる群より選択され、
    各R22は、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
    各R23は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
    R24は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    R25は、水素、重水素、ハロゲン、-OR23、シアノ、-C(O)R23、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びニトロからなる群より選択され、
    各Z1は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択され、
    各Z2は、-OR23、ハロゲン、アルキル、-NH2、-NHR22、-COOR23、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OH、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される）、
    或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ
    （但し、A3がNである場合、R18は、ジフェニルメチルでなく、
    A3がCである場合、R18は、アルキル又はベンジルでなく、
    A2がNである場合、R14は、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルでなく、
    Lが-C(O)-NH-である場合、R15は、ブロモ、-OR23、フェニル、ピリジルでなく、
    前記化合物は、
    tert-ブチル 4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
    tert-ブチル 4-(1-メチルインドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
    1H-インドール-2-イル-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
    (1-メチルインドール-2-イル)-[4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、
    [4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-(1H-インドール-2-イル)メタノン、
    [4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピペラジン-1-イル]-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン、
    4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド、
    4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インドール-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド又は
    4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 [1-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-アミドでない）。
  11. 対象における窮迫機能障害疾患又は状態、がん、アテローム硬化性血管疾患、循環器疾患、線維症(例えば心臓線維症)、炎症性若しくは自己免疫性の疾患及び状態、過剰若しくは異常な血管新生の状態(例えば創傷治癒)、幹細胞分化及び可動化障害、脳及び神経機能不全(例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患)、腎機能異常、腎障害、妊娠高血圧腎症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染並びに肥満症の処置における使用のための、式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体：
    （式中、
    nは、０、１、２又は３から選択される整数であり、
    A1は、置換した窒素又は炭素原子からなる群より選択され、置換基は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ原子で置換したシクロアルキル、S、SO、SO2、OR9、NR9からなる群より選択され、
    R1は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
    R2は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
    R3は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
    R4は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びシクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択されるか、
    又はR3及びR4は、それらが結合する原子と一緒に、飽和又は不飽和の５、６又は７員環を形成でき、
    R5は、重水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
    R6は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1からなる群より選択され、
    R7は、水素、重水素、NH2、NR8R9、OR9及びR1からなる群より選択されるか、
    又はR6及びR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、-CH=CH2、-CH=CH-アルキル及び-CH=N-OHからなる群より選択される基を形成し、
    R8は、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択され、
    R9は、水素、重水素、アルキル、ヘテロ原子で置換したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ原子で置換したシクロアルキルからなる群より選択される）
    或いはその溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  12. 構造式(1AA)、(1BB)又は(1CC)：
    （式中、R3、R4、R5、R6及びR7は、請求項11で定義するものと同じ意味を有する）
    を有する、請求項11に記載の使用のための化合物。
  13. 対象におけるACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態のインビトロ又はエクスビボ診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングの方法であって、
    - 対象から得られた生体試料を得る工程と、
    - 前記生体試料を、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11若しくは12で定義される式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物と接触させる工程であって、前記化合物が、検出可能な標識と共有結合している工程と、
    - 前記生体試料中のACKR3ポリペプチドのレベルを、前記化合物を検出することにより決定する工程と、
    - ACKR3ポリペプチドのレベルに基づいて、疾患又は状態を診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングする工程と
    を含む、方法。
  14. 標識をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11若しくは12で定義される式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物。
  15. 対象におけるACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の診断、予測、予後予測及び/又はモニタリングのためのキットであって、
    (a)請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11若しくは12で定義される式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物と、
    (b)ACKR3ポリペプチドのレベルの参照値であって、ACKR3ポリペプチドの異常なレベルを特徴とする疾患又は状態の既知の診断、予測及び/又は予後予測を表す参照値と
    を含む、キット。
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