MXPA06014672A - 3-aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimioquinas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de Formula I. (ver formula I) los cuales son moduladores de receptores de quimioquinas; los compuestos de la invencion, y composiciones de los mismos, son utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con expresion y/o actividad de receptores de quimioquinas.

Description

3-AMINOCICLOPENTANOCARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE QUIMIOQUINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que modulan la actividad de receptores de quimioquinas tales como CCR2. En algunas realizaciones, los compuestos son selectivos para CCR2. Los compuestos se pueden usar, por ejemplo, para tratar enfermedades asociadas con expresión o actividad de de receptores de quimioquinas tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunitarias y cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La migración y el transporte de leucocitos desde los vasos sanguíneos hasta tejidos enfermos están implicados en la iniciación de respuestas inflamatorias normales para luchar contra la enfermedad. El proceso, también conocido como atracción de leucocitos, se refiere también a la aparición y progresión de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La patología resultante de estas enfermedades se deriva del ataque de las defensas del sistema inmune del cuerpo sobre tejidos aparentemente normales. De acuerdo con ello, prevenir y bloquear la atracción de leucocitos a tejidos diana en enfermedad inflamatoria, enfermedad metabólica, enfermedad autoimmune y cáncer sería una aproximación altamente efectiva a la intervención terapéutica. Las diferentes clases de leucocitos que están implicados en las respuestas inmunes celulares incluyen monocitos, linfocitos, neutrófilos, eosinófilos, células "asesinas naturales", mastocitos y basófilos. En la mayoría de los casos, monocitos y linfocitos son las clases de leucocitos que inician, coordinan, y mantienen respuestas inflamatorias crónicas, y el bloqueo de estas células para evitar su entrada en sitios inflamatorios es deseable. Los linfocitos atraen monocitos a los sitios del tejido, los cuales, colectivamente con los linfocitos, son responsables de la mayoría del daño de tejido real que aparece en enfermedad inflamatoria. La infiltración de los linfocitos y/o monocitos se conoce por conducir a un amplio intervalo de enfermedades crónicas, autoinmunes, y también a rechazo del transplante de órganos. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, dermatitis de contacto crónica, asma, afecciones hiperalergénicas, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, aterosclerosis, soriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, dermatomiositis, penfigoide dérmico y enfermedades relacionadas, (por ejemplo, Pemphigus vulgaris, P. foliacious, P. erythematosis), glomerulonefritis, vasculitis, hepatitis, diabetes, rechazo de aloinjerto, y enfermedad de injerto-contra-huésped. El proceso por el cual leucocitos dejan la corriente sanguínea, se acumulan en sitios inflamatorios, y comienza la enfermedad se cree que tiene al menos tres etapas las cuales se han descrito como (1 ) rodamiento, (2) activación/adhesión firme y (3) migración transendotelial [Springer, T. A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence y Springer, Cell 65:859-873 (1991 ); Butcher, E. C, Cell 67:1033-1036 (1991 )]. La segunda etapa está mediada en el nivel molecular mediante receptores quimioatrayentes. Los receptores de quimioatrayentes sobre la superficie de leucocitos unen citoquinas quimioatrayentes las cuales se secretan por células en el sitio de daño o infección aparente. La unión a receptores activa a los leucocitos, incrementa la adhesividad de las moléculas de adhesión que median la migración transendotelial, y promueve la migración dirigida de las células hacia la fuente de la citoquina quimioatractiva. Las citoquinas quimiotácticas (factores quimioatrayentes de leucocitos/factores activadores de leucocitos) también conocidas como quimioquinas, también conocidas como intercrinas y citoquinas SIS, son un grupo de factores polipeptídicos inflamatorios/inmunomoduladores de peso molecular de 6 a 15 kDa que son liberados por una amplia diversidad de células tales como macrófagos, monocitos, eosinófilos, neutrófilos, fibroblastos, células vasculares endoteliales, células epiteliales, células del músculo liso, y mastocitos, en sitios inflamatorios (revisado en Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). Además, se han descrito quimioquinas en Oppenheim, J. J. y col., Annu. Rev. Immunol., 9: 617-648 (1991 ); Schall y Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6: 865-873 (1994); Baggiolini, M., y col., y Adv. Immunol., 55: 97-179 (1994). Las quimioquinas tienen la capacidad de estimular la migración celular dirigida, un procedimiento conocido como quimiotaxis. Las quimioquinas se puede agrupar en dos subfamilias principales, en base a si los dos restos de cisteína aminoterminales están inmediatamente adyacentes (familia CC) o separados por un aminoácido (familia CXC). Estas diferencias correlacionan con la organización de las dos subfamilas en grupos de genes separados. En cada grupo de genes, las quimioquinas típicamente muestran similitudes de secuencia entre el 25% y el 60%. Las quimioquinas CXC, tales como ¡nterleuquina-8 (IL-8), proteína-2 activadora de neutrófílo (NAP-2) y proteína de actividad estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA) son principalmente quimiotácticas para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimioquinas CC, tales como RANTES, MIP-1a, MIP-1 ß, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4, y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos celulares, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas, y basófilos. Existen también las quimioquinas linfotactina-1 , linfotactina-2 (ambas quimioquinas C), y fractalquina (una quimioquina CXXXC) que no se encuentran dentro de cualquiera de las subfamilias de quimioquinas principales. MCP-1 (también conocida como MCAF (abreviatura de factor quimiotáctico y activador de macrófagos) o JE) es una quimioquina CC producida por monocitos/macrófagos, células del músculo liso, fibroblastos, y células vasculares endoteliales y causa migración celular y adhesión celular de monocitos (véase por ejemplo Valente, A. J., y col., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., y col., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., y col., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., y col., Blood, 1991 , 78, 1112; Jiang, Y., y col., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., y col., J. Immunol., 1994, 153, 4721 ), linfocitos T de memoria (véase por ejemplo Carr, M. W., y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 3652), linfocitos T (véase por ejemplo Loetscher, P., y col., FASEB J., 1994, 8, 1055) y células "asesinas naturales" (véase por ejemplo Loetscher, P., y col., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., y col., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), así como también media en la liberación de histaminas por basófilos (véase por ejemplo Alam, R., y col., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C, y col., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271 ; Kuna, P., y col., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Además, se ha comunicado expresión elevada de MCP-1 en enfermedades donde se piensa que es importante la acumulación de monocitos/macrófagos y/o células T en la iniciación o progresión de enfermedades, tales como aterosclerosís (véase por ejemplo Hayes, I. M., y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M.. y col., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1991 , 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991 , 88, 1121 ), artritis reumatoide (véase por ejemplo Koch, A. E., y col., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., y col., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., y col., Clin. Exp. Immunol., 101 , 398), nefritis (véase por ejemplo Noris, M., y col., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., y col., Kidney Int., 1996, 49, 761 ; Gesualdo, L., y col., Kidney Int., 1997, 51 , 155), nefropatía (véase por ejemplo Saitoh, A., y col., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1 ; Yokoyama, H., y col., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), fibrosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar (véase por ejemplo Sugiyama, Y., y col., Internal Medicine, 1997, 36, 856), asma (véase por ejemplo Karina, M., y col., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R„ y col., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), esclerosis múltiple (véase por ejemplo McManus, C, y col., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), soriasis (véase por ejemplo Gillitzer, R., y col., J. Invest. Dermatol., 1993, 101 , 127), enfermedad inflamatoria del intestino (véase por ejemplo Grimm, M. C, y col., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C, y col., Gastroenterology, 1995, 106, 40), miocarditis (véase por ejemplo Seino, Y., y col., Cytokine, 1995, 7, 301 ), endometriosis (véase por ejemplo Jolicoeur, C, y col., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), adhesión intraperitoneal (véase por ejemplo Zeyneloglu, H. B., y col., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), insuficiencia cardiaca congestiva (véase por ejemplo Aurust, P., y col., Circulation, 1998, 97, 1136), enfermedad hepática crónica (véase por ejemplo Marra, F., y col., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), meningitis vírica (véase por ejemplo Lahrtz, F., y col., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), enfermedad de Kawasaki (véase por ejemplo Wong, M.; y col., J. Rheumatol., 1997, 24,1179) y sepsis (véase por ejemplo Saikowski, C. A.; y col., Infecí. Immun., 1998, 66, 3569). Además, se ha comunicado que el anticuerpo anti-MCP-1 muestra un efecto inhibitorio o un efecto terapéutico en modelos animales de artritis reumatoide (véase por ejemplo Schimmer, R. C, y col., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., y col., J. Pathol., 1997, 182, 106), esclerosis múltiple (véase por ejemplo Karpus, W. J., y col., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681 ), nefritis (véase por ejemplo Lloyd, C. M., y col., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371 ; Wada, T., y col., FASEB J., 1996, 10, 1418), asma (véase por ejemplo Gonzalo, J.-A., y col., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), aterosclerosis (véase por ejemplo Guzmán, L. A., y col., Circulation, 1993, 88 (supl.), 1-371 ), hipersensibilidad de tipo retardado (véase por ejemplo Rand, M. L., y col., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), hipertensión pulmonar (véase por ejemplo Kimura, H., y col., Lab. Invest., 1998, 78, 571 ), y adhesión intraperitoneal (véase por ejemplo Zeyneloglu, H. B., y col., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). Un péptido antagonista de MCP-1 , MCP-1(9-76), se ha comunicado también que inhibe la artritis en el modelo de ratón (véase Gong, J.-H., J. Exp., 4a ed., 1997, 186, 131 ), así como estudios en ratones deficientes en MCP-1 han mostrado que MCP-1 es esencial para el reclutamiento del monocito in vivo (véase Lu, B., y col., J. Exp. Med., 1998, 187, 601 ; Gu, L., y col., Molí. Cell, 1998, 2, 275). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) figura entre las causas más comunes de muerte en sociedades occidentales. Se define por un declive progresivo en función pulmonar, sólo reversible en parte mediante fármacos broncodilatadores. COPD se caracteriza por inflamación crónica en las vías respiratorias o alveolos que se diferencia de la observada en asma, que implica números incrementados de neutrófilos, macrófagos, células T CD8+, y/o mastocitos en las paredes de las vías respiratorias, compartimentos alveolares, y músculo liso vascular. Las citoquinas asociadas con COPD se cree que incluyen factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, interferón (IFN)-gamma, ¡nterleuquina (IL)-1 beta, IL-6, IL-8 y MCP-1. Se sabe que CCR2 es un receptor de MCP-1 , y datos recientes apoyan un papel para MCP-1 y CCR2 en la remodelación de las vías respiratorias e inflamación directamente o por medio de macrófagos. Así, los antagonistas de CCR2 son una aproximación atractiva al tratamiento terapéutico de COPD (De Boer, W. I., Chest, 2002, 121 , 209S-218S). La bibliografía indica que quimioquinas tales como MCP-1 y MIP- 1 atraen monocitos y línfocitos a sitios de enfermedad y median su activación y así se piensa que están íntimamente implicadas en la iniciación, progresión y mantenimiento de enfermedades que implican profundamente monocitos y linfocitos, tales como aterosclerosis, diabetes, restenosis, artritis reumatoide, soriasis, asma, colitis ulcerativa, nefritis (nefropatía), esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, miocarditis, hepatitis, pancreatitis, sarcoidosis, enfermedad de Crohn, endometriosis, fallo cardiaco congestivo, meningitis vírica, infarto cerebral, neuropatía, enfermedad de Kawasaki, y sepsis (véase por ejemplo Rovin, B. H., y col., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31 , 1065; Lloyd, C, y col., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281 ; Conti, P., y col., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121 ; Ransohoff, R. M., y col., Trends Neurosci., 1998, 21 , 154; MacDermott, R. P., y col., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54). Las quimioquinas se unen a receptores de la superficie celular específicos pertenecientes a la familia de las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a proteínas G (revisados en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)) los cuales se denominan "receptores de quimioquinas." Al unirse a sus ligandos cognados, los receptores de quimioquinas transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, incremento rápido en concentración de calcio intracelular, cambios en forma celular, expresión incrementada en moléculas de adhesión celular, desgranulación, y promoción de migración celular. Los genes que codifican receptores de quimioquinas específicas se han clonado, y se sabe que estos receptores son receptores de siete dominios transmembrana asociados a proteínas G presentes en diversas poblaciones de leucocitos. Hasta el momento, se han identificado al menos seis receptores de quimioquinas CXC (CXCR1-CXCR6) y nueve receptores de quimioquinas CC (CCR1-CCR8 y CCR10). Por ejemplo IL-8 es un ligando para CXCR1 y CXCR2, MIP-1a es un ligando de CCR1 y CCR5, y MCP-1 es un ligando de CCR2A y CCR2B (para referencia, véase por ejemplo, Holmes, W. E., y col., Science 1991 , 253, 1278-1280; Murphy P. M., y col., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. y col, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 2752-2756; Yamagami, S., y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C, y col., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., y col., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Se ha reportado que la inflamación pulmonar y la formación de granuloma se suprimen en ratones deficientes en CCR1 (véase Gao, J.-L., y col., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C, y col., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022), y que la atracción de macrófagos y la formación de lesión aterosclerótica disminuyen en ratones deficientes en CCR2 (véase Boring, L., y col., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., y col., Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., y col., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L, y col., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552). Los receptores de quimioquina se conocen también como correceptores para entrada viral que conduce a infección viral tal como, por ejemplo, infección por VIH. La transcripción inversa y el procesamiento de proteínas son las etapas clásicas del ciclo vital viral y para el bloqueo de las mismas se diseñan agentes terapéuticos antirretrovirales. Aunque muchos fármacos nuevos que se cree que bloquean la entrada viral son prometedores, no hay actualmente ningún agente al cual VIH-1 no sea capaz de adquirir resistencia. Se requieren múltiples rondas de replicación viral para generar la diversidad genética que forma la base de la resistencia. La terapia de combinación en la cual la replicación se suprime al máximo permanece como una piedra angular del tratamiento con inhibidores de entrada, como con otros agentes. Se cree que tiene un alto potencial para sinergia la dirección de múltiples etapas en el proceso de entrada viral (Starr-Spires y col., Clin. Lab. Med., 2002, 22(3), 681.) La entrada de VIH-1 dentro de células CD4(+) requiere las interacciones secuenciales de las glucoproteínas de la cubierta viral con CD4 y un correceptor tal como los receptores de quimioquina CCR5 y CXCR4. Una plausible aproximación para bloquear este proceso es usar antagonistas de molécula pequeña de la función correceptora. La molécula TAK-779 es un antagonista tal de CCR5 que actúa para prevenir infección con VIH-1. TAK-779 inhibe replicación de VIH-1 en la fase de fusión de membrana bloqueando la interacción de la glicoproteína de superficie viral gp120 con CCR5. El sitio de unión para TAK-779 en CCR5 se localiza cerca de la superficie extracelular del receptor, en una cavidad formada entre las hélices transmembrana 1 , 2, 3, y 7 (Dragic y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5639). Los receptores de quimioquina CXCR4 y CCR5 se cree que son usados como co-receptores mediante las cepas de VIH-1 de células T-trópicas (X4) y macrófagos-trópicas (R5), respectivamente, para entrar en sus células huésped. La propagación de cepas R5 de VIH-1 en linfocitos CD4 y macrófagos requiere expresión del correceptor CCR5 en la superficie celular. Los individuos que carecen de CCR5 (genotipo homocigoto CCR5 Delta 32) son fenotípicamente normales y resistentes a la infección con VIH-1. La entrada viral se puede inhibir mediante los ligandos naturales de CXCR4 (la quimioquina CXC SDF-1 ) y CCR5 (las quimioquinas de CC RANTES, MlP-l alfa y MIP-1 beta). El primer compuesto no peptídico que interacciona con CCR5, y no con CXCR4, es un derivado de amonio cuaternario, llamado TAK-779, el cual también tiene actividad anti-VIH potente pero variable (De Clercq y col., Antivir. Chem. Chemother. 2001 , 12 Supl. 1 , 19). SCH-C (SCH 351125) es otro inhibidor de molécula pequeña de la entrada de VIH-1 por medio del correceptor CCR5. SCH-C, un compuesto de oxima-piperidina, es un antagonista específico de CCR5 como se determina en ensayos de unión a múltiples receptores y ensayos de transducción de señal. Este compuesto inhibe específicamente infección por VIH-1 mediada por CCR5 en células U-87 de astroglioma pero no tiene efecto en infección de células que expresan CXCR4. (Strizki y col, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2001 , 98(22), 12718 o Tremblay y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(5), 1336). AD101 , relacionada químicamente con SCH-C, también inhibe la entrada de virus de tipo 1 de inmunodeficiencia humana (VIH-1 ) por medio de CCR5 humano. Se ha encontrado que AD101 inhibe entrada de VIH-1 por medio del CCR5 de macaco rhesus mientras que SCH-C no. Entre los ocho restos que difieren entre las versiones del ser humano y del macaco del correceptor, sólo uno, metionina-198, justifica la insensibilidad del CCR5 de macaco a la inhibición mediante SCH-C. La posición 198 está en la hélice transmembrana (TM) 5 de CCR5 y no está localizada en el sitio de unión previamente definido para AD101 y SCH-C, el cual implica restos en hélices de TM 1 , 2, 3, y 7. En base a estudios de las sustituciones de aminoácidos en CCR5, se ha sugerido que la región de CCR5 cerca del resto 198 puede influir en el estado conformacional de este receptor. (Billick y col., 2004, J. Virol., 78(8), 4134).

La identificación de compuestos que modulan la actividad de receptores de quimioquina representa una aproximación al diseño de fármacos deseable para el desarrollo necesario de agentes farmacológicos para el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad del receptor de quimioquinas. Los compuestos de la presente invención ayudarán a satisfacer estas y otras necesidades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I: I o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que los miembros constituyentes se proporcionan en el presente documento. La presente invención proporciona adicionalmente composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona adicionalmente procedimientos de modular actividad de un receptor de quimioquinas que comprenden poner en contacto dicho receptor de quimioquinas con un compuesto de Fórmula I. La presente invención proporciona adicionalmente procedimientos de tratar una enfermedad asociada con expresión o actividad de un receptor de quimioquinas en un paciente que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto descrito en el presente documento para usar en terapia. La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto descrito en el presente documento para la preparación de un medicamento para usar en terapia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos La presente invención proporciona, entre otras cosas, compuestos de Fórmula I: i o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: una línea discontinua indica un enlace opcional; W es: V es N, NO o CR i5°. X es N, NO o CR2; Y es N, NO o CR3; Z es N, NO o CR4; en los que no más de uno de X, Y y Z es NO; A es O, S, CRCRD; o NRF; RA, RA1, RB y R81 son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C?-6 , alquenilo C^, alquinilo C?-6, haloalquilo C-?-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi d-e, heterociclilo, carbociclilo, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR 0R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R1°; o SO2-NR10R12; Rc y RD son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C-?-6, haloalquilo Ci-ß, alcoxi C?-6, haloalcoxi C^, tioalcoxi C?-6, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; o SO2-NR10R12, en los que dicho alquilo C?-6 está opcionalmente sustituido con 1 -5 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, OH, alcoxi C?-6, y haloalquilo C1-6 y en el que dicho heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos cada uno con 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo d-4, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, C(0)OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 o S02NR15R16; RF es H, OH, alquilo C-?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C?-6, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo, SOR10, S02R10; o SO2-NR10R12, en el que dicho alquilo d-6 está sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, OH, alcoxi C?-6 , y haloalquilo C?-6 y en los que dicho heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, y carbociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 -4 sustituyentes seleccionados de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo d-4, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, C(0)OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR150(O)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 o S02NR15R16; R es alquilo d-6, haloalquilo d-6, hidroxialquilo C?-6, -(alquil C0- 6)-0-(alquilo d-6), -(alquil C0-6)-S-(alquilo C?-6), -(alquil C0-6)-(cicloalquil C3.7)-(alquilo C0-6), OH, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, carbociclilo, heterociclilo, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10R11CO2R10 o CR10R11OCOR10; R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalcoxi C1-6, tioalcoxí d-6, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R1°; o SO2-NR10R12; R7 es H o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, C02H, C02-(alquilo C1-6), o alcoxi C?-3; R8 y R8 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C?-6, halo, alcoxi d-3, haloalcoxi C?-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, OH, C02R1°, OCOR10; en el que dicho alquilo d-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, alcoxi C?-3, OH o C02R10; o R7 y R8 forman conjuntamente un grupo alquileno C2-4 o - (alquil C0-2)-O-(alquilo d-3)- que sirve de puente para formar un anillo de 5 a 7 miembros; o R8 y R8 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados forman un grupo espirociclilo de 3 a 7 miembros; R9 y R9 son cada uno, independientemente, H, alquilo d-6, halo, alcoxi d-3, haloalcoxi d-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, OH, C02R10. OCOR10, en el que dicho alquilo C?-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, alcoxi C?-3, OH o C02R1°; o R9 y R9 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados forman un grupo espirociclilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 conjuntamente con los átomos de C a los cuales están anclados forman un grupo cicloalquilo condensado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo condensado de 3 a 7 miembros; R10 es H, alquilo d-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6, en el que dicho alquilo d-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo C1-3, haloalquilo C?-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, C02H, y C02-(alquilo Ci-ß); R11 es H, OH, alquilo C1-6, alcoxi C?-6, bencilo, fenilo, benciloxi, feniloxi, cicloalquilo C3-6 ? cicloalquiloxi C3-6, en el que dicho alquilo C?-6, alcoxi C1-6, bencílo, fenilo, benciloxi, feniloxi, cicloalquilo C3-6 o cicloalquiloxi C3-6, está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo C?-3, alcoxi d-3, C02H, C02-(alquilo d-6) y CF3; R12 es H, alquilo d-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6, en el que dicho alquilo C?-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo C1.3, haloalquilo C?-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, C02H, y C02-(alquilo d-6); R13 y R 4 son cada uno, independientemente, H, alquilo d-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; R15 y R16 son cada uno, independientemente H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterociclilo de 4-6 miembros; p es 0 o 1 ; y a condición de que cuando A es O y uno de R8 y R8 es H, el otro de R8 y R8 es distinto de alcoxi d-3, haloalcoxi d-3, cicloalquiloxi C3-6 u OH.

La presente invención proporciona además, entre otras cosas, compuestos de Fórmula II: II o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: una línea discontinua indica un enlace opcional; W es: X es N, NO o CR2; Y es N, NO o CR3; Z es N, NO o CR4; en los que no más de uno de X, Y y Z es NO; A es O, S, CRCRD; o NRF; RA, RA1, RB y RB son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C1-6 , alquenílo C1-6, alquinilo d-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C?-6, heterociclilo, carbociclilo, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR 0R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; o SO2-NR10R12; Rc y RD son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C-?-6, haloalquilo d-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C?-6, tioalcoxi d-6, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; o SO2-NR10R12, en los que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, OH, alcoxi C?-6, y haloalquilo C?-6 y en el que dicho heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos cada uno con 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo C?-4, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, C(0)OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(O)2R14, S(0)NR15R16 o S02NR15R16; RF es H, OH, alquilo d-6) haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalcoxi C-?-6, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo, SOR10, S02R10; o SO2-NR 0R12, en el que dicho alquilo C?-6 está sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, OH, alcoxi C?-6 , y haloalquilo C?-6 y en los que dicho heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, y carbociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo d-4, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, C(0)OR13, C(0)NR1 R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR1 C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 o S02NR15R16; R1 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (alquil Co-6)-0-(alquilo d-6), (alquil C0-6)-S-(alquilo C?-6), (alquil Co-eHcicloalquil C3-7)-(alquilo Co-e), OH, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, carbociclilo, heterociclilo, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10R11CO2R10 o CR10R11OCOR10; R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C?-6, haloalquilo d-6, alcoxi C?-6, haloalcoxi d-6, tioalcoxi C?-6, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; o SO2-NR10R12; R7 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, C02H, C02-(alquilo C?-6), o alcoxi C?-3; R8 y R8 son cada uno, independientemente, H, alquilo d-6, halo, alcoxi C?-3, haloalcoxi d-3, cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, OH, C02R10, OCOR10; en el que dicho alquilo d-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, alcoxi d-3, OH o CO2R10; o R7 y R8 forman conjuntamente un grupo alquileno C2-4 o -(alquil C0-2)-O-(alquilo C?-3)- que sirve de puente para formar un anillo de 5 a 7 miembros; o R8 y R8 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados forman un grupo espirociclílo de 3 a 7 miembros; R9 y R9 son cada uno, independientemente, H, alquilo d-6, halo, alcoxi C?-3, haloalcoxi C?-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, OH, C02R1°, OCOR10, en el que dicho alquilo d-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, alcoxi d-3, OH o C02R10; o R9 y R9 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados forman un grupo espirociclilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 conjuntamente con los átomos de C a los cuales están anclados forman un grupo cicloalquilo condensado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquílo condensado de 3 a 7 miembros; R10 es H, alquilo C-?-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6, en los que dicho alquilo C?-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo C?-3, haloalquilo C?-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, C02H, y C02-(alquilo d-6); R11 es H, OH, alquilo C1-6, alcoxi d-6. bencilo, fenilo, benciloxi, feniloxi, cicloalquilo C3-6 O cicloalquiloxi C3-6, en el que dicho alquilo C1-6, alcoxi C-?-6, bencilo, fenilo, benciloxi, feniloxi, cicloalquilo C3-6 o cicloalquiloxi C3-6, está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo d-3, alcoxi C?-3, C02H, C02-(alquilo d-6) y CF3; R12 es H, alquilo d-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6, en el que dicho alquilo C?-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo d-3, haloalquilo C?-3, alcoxi C?-3, haloalcoxi C1-3, C02H, y C02-(alquilo C?-6); R 3 y R14 son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; R15 y R16 son cada uno, independientemente H, alquilo d-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterociclilo de 4-6 miembros; p es O o 1 ; y a condición de que cuando A es O y uno de R8 y R8 es H, el otro de R8 y R8 es distinto de alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, cicloalquiloxi C3-6 u OH. En algunas realizaciones, W es R~ . -N H . y¡ . (V -X DA1 En algunas realizaciones, W es En algunas realizaciones, V es CR5. En algunas realizaciones, X es CR2. En algunas realizaciones, Y es CR3. En algunas realizaciones, Z es CR4. En algunas realizaciones, X es N. En algunas realizaciones, Z es N. En algunas realizaciones, tanto X como Z son N. En algunas realizaciones, X es CR2; Y es CR3; y Z es CR4.

En algunas realizaciones, V es CR5, X es CR2; Y es CR3; y Z es CR4. En algunas realizaciones, no más de 2 de V, X, Y, y Z son N. En algunas realizaciones, al menos 2 de V, X, Y, y Z son distintos de N o NO. En algunas realizaciones, ninguno de V, X, Y, y Z son N o NO. En algunas realizaciones, 1 de V, X, Y, y Z es N. En algunas realizaciones, 2 de V, X, Y, y Z son N. En algunas realizaciones, A es O. En algunas realizaciones, A es CRCRD. En algunas realizaciones, A es CRCRD, uno de Rc y RD es OH o alcoxi C1-6 y el otro de Rc y RD es heterociclilo o carbociclilo en los que dicho heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo C-?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo d-4, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, C(0)OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 o S02NR15R16. En algunas realizaciones, RA, RA1, RB y RB1 son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C?-6, alquenilo d-6. alquinilo C1-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6 o haloalcoxi C?-6. En algunas realizaciones, RA, RA1, RB y RB1 son cada uno, independientemente, H, OH o alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, RA, RA1, RB y RB1 son cada uno, independientemente, H u OH. En algunas realizaciones, RA, RA1, RB y RB1 son cada uno H. En algunas realizaciones, R1 es alquilo d-6, hidroxialquilo C1-6, -(alquil C0-6)-O-(alquilo C?-6), o heterociclilo (por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo de 3-7 miembros tal como tetrahidrofuranilo). En algunas realizaciones, R1 es -(alquil C0-6)-O-(alquilo d-ß)- En algunas realizaciones, R1 es alquilo d-6. En algunas realizaciones, R1 es prop-2-ilo. En algunas realizaciones, uno de R5 y R6 es distinto de H. En algunas realizaciones, uno de R5 y R6 es haloalquilo C?- . En algunas realizaciones, R6 es haloalquilo C?-4. En algunas realizaciones, R6 es CF3. En algunas realizaciones, R7 es H. En algunas realizaciones, uno de R8 y R8 es H y el otro es alquilo C1-6, alquilo C^T o halo. En algunas realizaciones, uno de R8 y R8 es H y el otro es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, uno de R8 y R8 es H y el otro es metilo o etilo. En algunas realizaciones, Ra y R9 son ambos H. En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen Fórmula la: la. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen Fórmula Ib, Ic o Id: Ib En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen Fórmula le o If: le En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen Fórmula Ig: ig En algunas realizaciones, compuestos de la invención tienen Fórmula Ih o li: lh li. En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Se desea específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo d-6" se desea específicamente que describa individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C , alquilo C5, y alquilo C6. Para compuestos de la invención en los cuales aparece una variable más de una vez, cada variable puede ser un resto diferente seleccionado del grupo de Markush que define la variable. Por ejemplo, donde una estructura se define teniendo dos grupos R que están simultáneamente presentes en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentes restos seleccionados del grupo de Markush definido para R. Se aprecia adicionalmente que ciertas características de la invención, las cuales, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, se pueden proporcionar también en combinación en una realización única. En cambio, diversas características de la invención las cuales, por brevedad, se describen en el contexto de una realización única, se pueden proporcionar también separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se desea para hacer referencia a un grupo hidrocarburo saturado el cual es de cadena lineal o ramificada. Grupos alquilo ejemplo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. Como se usa en el presente documento, "alquileno C2-4" se refiere a un grupo alquileno que comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo, y similares. Como se usa en el presente documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares. Como se usa en el presente documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógenos. Grupos haloalquilo de ejemplo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, y similares. Como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos condensados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los grupos "carbociclilo" son restos hidrocarburo cíclicos saturados (es decir, que no contienen ningún enlace doble o triple) o insaturados (es decir, que contienen uno o más enlaces dobles o triples). Los grupos carbociclilo pueden ser mono-, poli- (por ejemplo 2, 3 ó 4 anillos condensados) o espirocíclicos. Grupos carbociclilo ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, 1 ,3-ciclopentadienilo, ciclohexenilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, fenilo, y similares. Los grupos carbociclilo pueden ser aromáticos (por ejemplo, "arilo") o no aromáticos (por ejemplo, "cicloalquilo"). En algunas realizaciones, los grupos carbociclilo pueden tener de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 átomos de carbono, de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono formadores de anillo.

Como se usan en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a carbociclos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos condensados) así como sistemas de anillo espiro. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común con) con el anillo de cicloalquilo, por ejemplo, benzoderivados de pentano, penteno, hexano, y similares. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo pueden tener de aproximadamente 3 a aproximadamente 10, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono formadores de anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo puede tener 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 dobles o triples enlaces. En aún realizaciones adicionales, uno o más átomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar sustituidos por un grupo oxo o sulfido. Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado en el que uno o más de los átomos de carbono formadores de anillo del hidrocarburo cíclico se reemplaza por un heteroátomo tal como O, S, o N. Los grupos heterociclilo pueden ser aromáticos (por ejemplo, "heteroarilo") o no aromáticos (por ejemplo, "heterocicloalquilo"). Grupos heterociclilo pueden corresponder también a grupos heteroarilo hidrogenados y parcialmente hidrogenados. Los grupos heterocíclicos pueden incluir sistemas de anillo mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos condensados). Los grupos heterociclilo se pueden caracterizar por tener 3-14 o 3-7 átomos que forman anillo. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo pueden contener, además de al menos un heteroátomo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 13, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono y pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o heteroátomo. En realizaciones adicionales, cualquier carbono formador de anillo o heteroátomo formador de anillo puede estar oxidado (por ejemplo, teniendo un sustituyente oxo o sulfido), o un átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1 ,3-benzodioxol, benzo-1 ,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares, así como cualquiera de los grupos enumerados más adelante para "heteroarilo" y "heterocicloalquilo". Ejemplos adicionales de grupos heterociclos incluyen pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 3,6-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1 ,2,5-tia-diazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-tríazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, xantenilo, octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, acridínilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, ¡ndolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquínolinilo, isotiazolilo e isoxazolilo. Ejemplos adicionales de heterociclos incluyen azetidin-1-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, isoquinol-2-ilo, piridin-1-ilo, 3,6-dihidropiridin-1 -ilo, 2,3-dihidroindol-1-ilo, 1 ,3,4,9-tetrahidrocarbolin-2-ilo, tieno[2,3-c]piridin-6-ilo, 3,4,10,10a-tetrahidro-1 H-pirazino[1 ,2-a]indol-2-ilo, 1 ,2,4,4a,5,6-hexahidro-pirazino[1 ,2-a]quinolin-3-ilo, pirazino[1 ,2-a]quinolin-3-ilo, diazepan-1 -ilo, 1 ,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[f]isoquinolin-3-ilo, 1 ,4,4a, 5, 6,10b-hexah¡dro-2H-benzo[f]isoqu¡no!¡n-3-ilo, 3,3a,8,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-2-ilo, y 2,3,4,7-tetrahidro-1 H-azepin-1-ilo, azepan-1-ilo. Como se usa en el presente documento, los grupos "heteroarilo" se refieren a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembro de anillo heteroátomo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos condensados). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (furanilo), quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolílo, pirrílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en realizaciones adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, o de 5 a 6 átomos que forman anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, o de 1 a 2 heteroátomos. Como se usa en el presente documento, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclados donde uno o más de los átomos de carbono formadores de anillo se reemplaza por un heteroátomo tal como un átomo de O, N, o S. Los grupos "heterocicloalquilo" ejemplos incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotíenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1 ,3-benzodioxol, benzo-1 ,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo ftalimidilo, naftalímidilo, y derivados benzo de heterociclos tales como grupos indoleno e isoindoleno. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en realizaciones adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, o de 5 a 6 átomos que forman anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, o de 1 a 2 heteroátomos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles o triples enlaces. Como se usa en el presente documento, "espirociclilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros que comparte un átomo con un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo adicional al cual está unido. Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Grupos alcoxi ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares. Como se usa en el presente documento, "tioalcoxi" se refiere a un grupo -S-alquilo. Como se usa en el presente documento, "haloalcoxí" se refiere a un grupo -O-haloalquilo. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. Como se usa en el presente documento, "carbocicliloxi" se refiere a -O-carbociclilo. Como se usa en el presente documento, "cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo. Como se usa en el presente documento, "carbociclilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con carbociclilo. Como se usa en el presente documento, "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Como se usa en el presente documento, "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo. Como se usa en el presente documento, "heterociclilalquilo" se refiere a un resto alquilo sustituido con un grupo heterocarbociclilo. Grupos heterociclilalquilo ejemplos incluyen "heteroarilalquilo" (alquilo sustituido con heteroarilo) y "heterocicloalquilalquilo" (alquilo sustituido con heterocicloalquilo). En algunas realizaciones, los grupos heterociclilalquilo tienen de 3 a 24 átomos de carbono además de al menos un heteroátomo formador de anillo. Como se usa en el presente documento, "oxo" se refiere a =0. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, teniendo uno o más estereocentros). Se pretenden incluir todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique otra cosa. Compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica procedimientos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos, tales como mediante resolución de mezclas racémícas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares pueden también estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos los isómeros estables tales están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se puede llevar a cabo la resolución de mezclas racémicas de compuestos mediante cualesquiera de numerosos procedimientos conocidos en la técnica. Un procedimiento ejemplo incluye recristalización fraccionada usando un "ácido de resolución quiral" el cual es un ácido orgánico ópticamente activo, formador de sal. Los agentes de resolución adecuados para procedimientos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetíltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido ß-alcanforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para procedimientos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1 ,2-diaminociclohexano, y similares. La resolución de las mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución sobre una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinítrobenzoilfenílglicina). La composición del disolvente de elución adecuada se puede determinar por alguien experto en la técnica. Los compuestos de la invención incluyen también formas tautómeras, tales como tautómeros ceto-enólicos. Los compuestos de la invención pueden también incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación los cuales son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuados para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesivo, proporcional con una razón beneficio/riesgo razonable. La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéutícamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto parental se modifica convirtiendo un resto de ácido o base existente a su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental el cual contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada una de las cuales se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad. La presente invención incluye también profármacos de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "profármacos" se refiere a cualesquiera vehículos unidos covalentemente los cuales liberan el fármaco activo parental cuando se administran a un sujeto mamífero. Los profármacos se pueden preparar mediante modificación de los grupos funcionales presentes en los compuestos en una forma tal que las modificaciones se escinden, bien durante la manipulación de rutina o in vivo, a los compuestos parentales. Los profármacos incluyen compuestos en los que grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administran a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo libres respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados acetato, formiato, y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de profármacos se discute en T. Higuchi y V.

Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14 de la A. C.S. Symposíum Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan por la presente mediante referencia en su totalidad. Síntesis Se pueden preparar compuestos de la invención, incluyendo sales, hidratos, y solvatos de los mismos, usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar de acuerdo con cualquiera de las numerosas vías de síntesis posibles. Las reacciones para preparar compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados los cuales se pueden seleccionar fácilmente por alguien de habilidad en la técnica de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios, o productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se llevan a cabo, por ejemplo, temperaturas las cuales pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente a la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, se pueden seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular. La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores adecuados se puede determinar fácilmente por alguien experto en la técnica. La química de grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. edición, Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), el cual se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad. Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto se puede controlar por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, o mediante cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina. Se proporcionan vías sintéticas ejemplares para compuestos de la invención en Esquemas 1-13 más adelante, donde los miembros constituyentes de las fórmulas representadas se definen en el presente documento. Se pueden preparar ácidos 3-aminopentanocarboxílicos de fórmula 1-5 usando el protocolo descrito en el Esquema 1. El ácido carboxílico comercíalmente disponible 1-1 se puede convertir a un éster tal como un éster metílico mediante tratamiento con yodometano/carbonato de potasio en DMF. El éster resultante 1-2 se puede someter a una alquilación con un haluro tal como un yoduro (R1l) usando una base tal como hexametildisilazida de litio (LHMDS) proporcionando el producto alquilado 1-3 como una mezcla de diastereómeros cis y trans (razón 4:1 ). El diastereoisómero trans minoritario se puede retirar mediante cristalización tras hidrólisis del éster a un ácido. El ácido enantiopuro resultante 1-4 se puede someter a una hidrogenación usando un catalizador tal como Pd-C proporcionando el ácido carboxílíco saturado 1-5.

ESQUEMA 1 O O e1/K2C03 X LH DS/THF BocHN- - OH BocHN~ OMe DMF 1 -2 H /Píi-C/EtOH 1 -4 O II BocHN— -f < r,„<OH 1 -5 Los ácidos ciclopentanocarboxílicos de fórmula 2-5 se pueden preparar utilizando los procedimientos destacados en el Esquema 2. El ácido 3-oxociclopentano carboxílico 2-1 comercialmente disponible se puede convertir a un éster tal como un éster metílico. La cetona del éster resultante 2-2 se puede proteger mediante tratamiento con ortoformiato de trimetilo en presencia de un catalizador ácido tal como ácido paratoluenosulfónico. La alquilación del cetal 2-3 resultante con un yoduro de alquilo (R1l) se puede llevar a cabo usando una base tal como LHMDS. La hidrólisis del éster alquilado 2-4 usando una base tal como LiOH, NaOH o KOH proporciona los ácidos carboxílicos de fórmula 2-5.

ESQUEMA 2 2-1 2-2 ? X LHMDS THF < ^ OH" p 0Mc " — ^ — MB 2-3 2-4 2-5 Los derivados de piperazina se pueden preparar usando los procedimientos descritos en el Esquema 3. El acoplamiento de un derivado de piperazina de fórmula 3-2 con un derivado de yodobenceno de fórmula 3-1 usando yoduro de cobre(l) y fosfato de potasio proporciona el intermedio 3-3. La eliminación del grupo Boc usando un ácido tal como HCl en dioxano o TFA proporciona los derivados de piperazina de fórmula 3-4.

ESQUEMA 3 Alternativamente, los derivados de piperazina (fórmula 4-3) se pueden preparar mediante desplazamiento de un derivado de 2-cloropirimidina o de un derivado de 2-cloropiridina de fórmula 4-1 con un derivado de piperazina de fórmula 4-2.

ESQUEMA 4 Alternativamente, los derivados de piperazina se pueden preparar usando una secuencia como se ilustra en el Esquema 5. La 3,5-dibromopiridina 5-1 comercialmente disponible se puede convertir a 3-bromo-5-yodopiridina 5-2 mediante tratamiento con bromuro de isopropilmagnesio y yodo. El acoplamiento del yodo resultante con un derivado de piperazina de fórmula 3-2 puede llevarse a cabo usando yoduro de cobre(l) y fosfato de potasio. Tras la conversión del bromo del intermedio 5-3 resultante a yodo usando bromuro de isopropilmagnesio y yodo, el yodo se puede desplazar con trifluorometilo mediante tratamiento con Me3SiCF3/Cul/KF/DMF proporcionando el derivado de trifluorometilpiridina de fórmula 5-5. La eliminación del Boc usando un ácido tal como HCl en dioxano o TFA proporciona los derivados de piperazina de fórmula 5-6.

ESQUEMA 5 Derivados de piperidina o tetrahidropiridina se pueden sintetizar como se muestra en Esquema 6. La litiación de un derivado bromo- o yodobenceno de fórmula 6-1 con un alquillitio tal como n-butillitio o terc-butillitio seguido por desactivación con un derivado de cetona de fórmula 6-2 proporciona el alcohol terciario de fórmula 6-3. Tras la deshidratación usando un agente deshidratante tal como cloruro de tionilo/piridina, la olefina resultante 6-4 se puede reducir mediante hidrogenación usando un catalizador tal como Pd sobre carbono. El tratamiento de 6-3, 6-4 y 6-5 con un ácido tal como HCl en dioxano o TFA proporciona compuestos de fórmulas 6-6, 6-7 y 6-8.

ESQUEMA 6 Alternativamente, derivados de piperidina o tetrahidropiridina se pueden sintetizar como se muestra en Esquema 7. Un derivado de 2-cloropiridina o 2-cloropirilidina comercialmente disponible de fórmula 4-1 se puede convertir a derivado 2-bromopiridina de fórmula 7-1 mediante tratamiento con BrSiMe3. Usando procedimientos similares descritos en el Esquema 6, los derivados piperidina y tetrahidropiridina de fórmula 7-5 y 7-6 se pueden obtener a partir de 7-1.

ESQUEMA 7 Alternativamente, se pueden sintetizar derivados de piperidina o tetrahidropiridina como se señala en el Esquema 8. Se puede obtener 3-nitro-5-trifluorometilpiridin-2-ol mediante nitración del 5-trifluorometilpiridin-2-ol (8-1 ) comercialmente disponible. Tras la conversión del grupo hidroxilo en 8-2 a cloro, el compuesto de cloro resultante 8-3 se somete a una hidrogenación usando un catalizador tal como Pd sobre carbono dando 3-amino-5-trifluorometilpiridina 8-4. Diazotización de 8-4 usando NaN02/HBr en presencia de Cu(l)Br proporciona 3-bromo-5-trifluorometilpiridina 8-5. Siguiendo los procedimientos descritos en Esquema 6, 8-5 se puede convertir en derivados de piperidina o tetrahidropiridina de fórmulas 8-9 y 8-10.

Esquema 8 POC qu.no ne 0-1 6-2 ' ' Los derivados de tetrahidropirano se pueden obtener como se ilustra en el Esquema 9 (donde R8 es alquilo; X es halo). La tetrahidropiranona 9-1 comercialmente disponible se puede alquilar con un haluro de alquilo usando una base tal como LDA para dar tetrahidropiranona de fórmula 9-2. La cetona 9-2 se puede convertir en una amina de fórmula 9-4 mediante amínación reductora con aminodifenilmetano usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio seguido por hidrogenación usando un catalizador tal como hidróxido de paladio.

ESQUEMA 9 9-4 Se pueden preparar derivados de ciciohexano de fórmula 10-6 usando una secuencia descrita en Esquema 10. Se puede litiar un heterociclo 1 1 -1 (RD-X; en el que X es H o halo) mediante tratamiento con butillitio y el anión resultante se puede desactivar con 1 ,4-ciclohexanona monoetilen cetal para dar el alcohol 10-2. Tratamiento de 10-2 con ácido acuoso tal como HCl en agua convierte el cetal a una cetona. La alquilación de la cetona resultante 10-3 mediante tratamiento con LDA seguido por desactivación con un haluro de alquilo tal como R8I proporciona los derivados de ciciohexanona de fórmula 10-4. Se pueden presentar sustituyentes en el heterociclo antes de la litiación o se pueden introducir mediante otra litiación antes de la conversión del acetal 10-2 a la cetona 10-3. Se puede lograr la conversión de cetonas 10-4 a aminas de fórmula 10-6 como se describe en el Esquema 9.

ESQUEMA 10 but-llitio 0 10-3 . 10-4 10-5 10-6 Los compuestos finales de fórmula I se pueden ensamblar usando el procedimiento descrito en el Esquema 11. Un ácido carboxílico de fórmula 1-5 se puede condensar con una amina de fórmula 11-1 usando un agente de formación de amida estándar tal como BOP o PyBrop (agente de acoplamiento). Tras la eliminación del Boc usando un ácido tal como HCl o TFA, la amina 11-3 resultante se somete a una aminación reductora con una cetona de fórmula 11-4 usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar compuestos finales de fórmula 11-5.

ESQUEMA 11 a ente de Alternativamente, se pueden ensamblar compuestos de la invención de acuerdo al Esquema 12. El acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula 2-5 con una amina de fórmula 1 1 -1 que usa un procedimiento de formación de amida estándar produce la amida de fórmula 12-1. Tras la conversión del cetal a una cetona usando un ácido acuoso, la aminación reductora de la cetona resultante 12-2 con una amina de fórmula 12-3 usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio proporciona compuestos de fórmula 12-4.

ESQUEMA 12 Procedimientos En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden modular la actividad de uno o más receptores de quimioquinas. El término "modular" se desea para referirse a una capacidad para incrementar o disminuir la actividad de un receptor. De acuerdo con ello, los compuestos de la presente invención se pueden usar en procedimientos de modulación de un receptor de quimioquinas poniendo en contacto el receptor con uno cualquiera o más de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de receptores de quimioquinas. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención se pueden usar para modular la actividad de un receptor de quimioquinas en un individuo en necesidad de modulación del receptor administrando una cantidad moduladora de un compuesto de Fórmula I. Los receptores de quimioquinas a los cuales los presentes compuestos se unen y/o modulan incluyen cualquier receptor de quimioquinas. En algunas realizaciones, el receptor de quimioquinas pertenece a la familia CC de receptores de quimíoquinas que incluye, por ejemplo, CCR1 , CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 y CCR10. En algunas realizaciones, el receptor de químioquinas es CCR2. Los compuestos de la invención pueden ser selectivos. Por "selectivo" se quiere decir que un compuesto se une a o inhibe un receptor de quimioquinas con mayor afinidad o potencia, respectivamente, comparado con al menos un receptor de quimioquinas distinto. Los compuestos de la invención pueden ser agentes ligantes o inhibidores selectivos de CCR2, queriendo decir que los compuestos de la invención pueden unirse a o inhibir CCR2 con mayor afinidad o potencia, respectivamente, que para otros receptores de quimioquinas tales como al menos uno de entre CCR1 , CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, y CCR10. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen selectividad de unión o inhibición por CCR2 por encima de CCR5. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen selectividad de unión o inhibición por CCR2 por encima de CCR1. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen selectividad de unión o inhibición por CCR2 por encima de cualquier otro CCR. La selectividad puede ser de al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000 veces. La afinidad de unión y la potencia del inhibidor se pueden medir de acuerdo a procedimientos de rutina en la técnica, tal como de acuerdo con los ensayos proporcionados en el presente documento. La presente invención proporciona adicionalmente procedimientos para tratar una enfermedad o trastorno asociado a receptores de quimioquinas en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando al individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Una enfermedad asociada a receptores de quimioquinas puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté ligado directamente o indirectamente a expresión o actividad de la quimioquina o del receptor de quimioquinas. Una enfermedad asociada a receptores de quimioquinas o a quimioquinas puede incluir también cualquier enfermedad, trastorno o afección que se pueda prevenir, mejorar, o curar modulando la actividad del receptor de quimioquinas. Ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones asociados a quimioquinas o receptores de quimioquinas incluyen inflamación y enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, trastornos inmunes y cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada a receptores de quimioquinas es una infección viral tal como infección por VIH. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades que tienen un componente inflamatorio tal como asma, rinitis alérgica estacional y perenne, sinusitis, conjuntivitis, degeneración macular relacionada con la edad, alergia a la comida, envenenamiento escombroide, soriasis, urticaria, prurito, eccema, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad trombótica, otitis media, cirrosis hepática, enfermedad cardiaca, enfermedad de Alzheimer, sepsis, reestenosis, aterosclerosis, diabetes tipo II, síndrome metabólico, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida por fármacos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), artritis reumatoide, nefritis, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, apoplejía, daño nervioso agudo, sarcoidosis, hepatitis, endometriosis, dolor neuropático, pneumonitis de hipersensibilidad, neumonías eosinóf?las, hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedad intersticial pulmonar (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis), y similares. Ejemplos de trastornos inmunes incluyen artritis reumatoide, artritis soriática, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, rechazo de órgano transplantado incluyendo rechazo de aloinjerto y enfermedad injerto-contra-huésped. Los cánceres ejemplo incluyen cánceres tales como cáncer de mama, cáncer ovárico, mieloma múltiple y similares que se caracterizan por infiltración de macrófagos (por ejemplo, macr?fagos asociados a tumor, TAM) en tumores o tejidos enfermos. Como se usa en el presente documento, el término "poner en contacto" se refiere al acercamiento conjunto de los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" el receptor de quimioquinas con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene un receptor de quimioquinas, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención dentro de una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene el receptor de quimioquinas. Como se usa en el presente documento, el término "individuo" o "paciente" usados indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, puercos, ganado vacuno, ovejas, caballos, o primates, y más preferiblemente humanos. Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica que se considera significativa en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro trabajador clínico, la cual incluye uno o más de los siguientes: (1 ) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que no experimenta o manifiesta aún la patología o sintomatología de la enfermedad (ejemplos no limitantes son prevenir las enfermedades pulmonares de hípersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida por fármacos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad injerto-contra-huésped y/o rechazo de aloinjerto después de transplante, infección viral, resistencia a insulina, aterosclerosis, o prevenir reacciones alérgicas tales como dermatitis atópica, hipersensibilidad de tipo retardado, o rinitis alérgica estacional o perenne); (2) inhibir la enfermedad y su progresión; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien está experimentando o manifestando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) tal como inhibiendo la respuesta autoinmune o inflamatoria en enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida por fármacos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), artritis reumatoide, lupus o soriasis, o inhibiendo progresión de placas ateroscleróticas, enfermedad de Alzheimer, degeneración macular o la progresión de resistencia a insulina a un estado diabético, o inhibiendo crecimiento tumoral o estabilizando la carga viral en el caso de una infección viral; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien está experimentando o manifestando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuyendo la respuesta autoinmune en enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida mediante fármacos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), artritis reumatoide, lupus o soriasis, o encogiendo un tumor asociado con cáncer o disminuyendo la carga viral en el caso de una infección viral. Uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes antivirales, anticuerpos, agentes antiinflamatorios, secretagogos de insulina y sensibilizadores de insulina, agentes moduladores de lípido-vehículo y de lípidos en suero, y/o inmunosupresores se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados a receptores de quimioquinas. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una forma de dosificación individual o continua, o los agentes se pueden administrar simultáneamente o secuencíalmente como formas de dosificación separadas. Agentes antivirales adecuados contemplados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender inhibidores de transcriptasa inversa nucleotídicos y nucleosídicos (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de entrada, inhibidores de fusión, inhibidores de maduración, y otros fármacos antivirales.

NRTI adecuados ejemplo incluyen zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); stavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1 592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también llamada beta-L-D4C y llamada beta-L-2',3'-dicleoxi-5-fluoro-citidina); DAPD, ((-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano); y lodenosina (FddA). Los típicos NNRTI adecuados incluyen nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721 ; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidindiona); y (+)-calanolida A (NSC-675451 ) y B. Inhibidores de proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfinavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavír (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1 549. Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL- 12, pentafusida, enfuvirtida, C-34, la ciclotriazadisulfonamida CADA, PA-457 y Yissum Project N0.: 11607. En algunas realizaciones, los agentes antiinflamatorios o analgésicos contemplados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender, por ejemplo, un agonista de opiáceo, un inhibidor de lipooxigenasa tal como un inhibidor de 5-lipooxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleuquina tal como un inhibidor de ¡nterleuquina 1 , un inhibidor de TNF tal como infliximab, etanercept, o adalimumab, un antagonista NNMA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroide, o un agente antiinflamatorio supresor de citoquina, por ejemplo, tal como acetaminofen, aspirina, codeína, fentanil, ibuprofeno, indometacina, ketodolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroide, sufentanilo, sulindac, tenidap, y similares. De forma similar, los compuestos presentes se pueden administrar con un aliviador del dolor; un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamína, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifen, carbetapentano, o d extra meto rfa no; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante. En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos contemplados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender pero no limitarse a (a) antagonistas de VLA-4 tales como aquellos descritos en los documentos US 5.510.332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661 , W096/31206, W096/4078, W097/030941 , W097/022897, WO 98/426567, W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207, y W098/58902; (b) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina y otros inmunosupresores de tipo FK506; (d) antihistaminas (antagonistas de Hl-hístaminas) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) antiasmáticos no esteroides tales como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, pirbuterol, teofilina, cromolin sodio, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, zafiriukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106.203), inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (por ejemplo, zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAID) tales como derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclócico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacina, y zomepirac), derivados del ácido fenámico, (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (g) inhibidores de ciclooxígenasa-2 (COX-2); (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (i) otros antagonistas de los receptores de quimioquínas, especialmente CXCR-4, CCR1 , CCR2, CCR3 y CCR5 ; ) agentes que disminuyen el colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestípol), ácido nicotínico, derivados del ácido fenofíbríco (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), y probucol; (k) agentes biológicos antiinflamatorios tales como terapias anti-TNF, anticuerpos anti-receptor de IL-1 , anticuerpos CTLA-4lg, anticuerpos anti-CD20, y anticuerpos anti-VLA4; (I) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de U-glucosidasa (acarbosa) y orlitazonas (troglitazona y pioglitazona); (m) preparaciones de interferón beta (interferón beta- 1o., interferón beta-1 P); (n) otros compuestos tales como ácidos aminosalicílicos, antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos citotóxicos contra el cáncer. La razón en peso del compuesto del compuesto de la presente invención respecto al segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Por ejemplo, un antagonista de CCR2 se puede usar en combinación con un agente farmacéutico antiinflamatorio en el tratamiento de inflamación, enfermedad metabólica, enfermedad autoinmune, cáncer o infección viral para mejorar la respuesta a tratamiento en comparación con la respuesta al agente terapéutico solo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. Efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables al combinar un antagonista de CCR2 de la presente invención con un agente adicional.

Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de Fórmula I se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar mediante una diversidad de vías dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (que incluye oftálmica y a membranas de mucosa que incluyen administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), oral o parenteral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parental puede estar en forma de una única dosis de inyección intravenosa rápida, o puede ser, por ejempio, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y las formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, líquidos y polvos. Los vehículos, bases acuosas, en polvo o aceitosas, espesantes y similares farmacéuticos convencionales pueden ser necesarios o deseables. Los condones, guantes y similares recubiertos pueden ser también útiles. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de Fórmula I anteriores en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En la fabricación de las composiciones de la invención, el ingrediente activo está mezclado típicamente con un excipiente, diluido mediante un excipiente o encerrado dentro de tal vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, saquillo, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, pastillas, saquillos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, disoluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles. A la hora de preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente de malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, goma de tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más usualmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones de la invención contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Alguien de habilidad ordinaria en la técnica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45, o de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones de la invención contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Alguien de habilidad ordinaria en la técnica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 75, de aproximadamente 75 a aproximadamente 100, de aproximadamente 100 a aproximadamente 125, de aproximadamente 125 a aproximadamente 150, de aproximadamente 150 a aproximadamente 175, de aproximadamente 175 a aproximadamente 200, de aproximadamente 200 a aproximadamente 225, de aproximadamente 225 a aproximadamente 250, de aproximadamente 250 a aproximadamente 275, de aproximadamente 275 a aproximadamente 300, de aproximadamente 300 a aproximadamente 325, de aproximadamente 325 a aproximadamente 350, de aproximadamente 350 a aproximadamente 375, de aproximadamente 375 a aproximadamente 400, de aproximadamente 400 a aproximadamente 425, de aproximadamente 425 a aproximadamente 450, de aproximadamente 450 a aproximadamente 475, o de aproximadamente 475 a aproximadamente 500 mg del agente activo. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones de la invención contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Alguien de habilidad ordinaria en la técnica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 550, de aproximadamente 550 a aproximadamente 600, de aproximadamente 600 a aproximadamente 650, de aproximadamente 650 a aproximadamente 700, de aproximadamente 700 a aproximadamente 750, de aproximadamente 750 a aproximadamente 800, de aproximadamente 800 a aproximadamente 850, de aproximadamente 850 a aproximadamente 900, de aproximadamente 900 a aproximadamente 950, o de aproximadamente 950 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio intervalo de dosificaciones y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada usualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas de los pacientes, y similares.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo está disperso típicamente de forma uniforme por toda la composición de tal forma que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, pildoras, y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen desde, por ejemplo, OJ hasta aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o pildoras de la presente invención pueden estar recubiertos o compuestos de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o retardarse en la liberación. Una diversidad de materiales se puede usar para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden incorporar para administración oralmente o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran mediante la vía oral o nasal respiratoria para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar medíante el uso de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas se pueden respirar directamente a partir del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede acoplar a una cubierta protectora de mascarilla facial, o a máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en disolución, suspensión, o en polvo se pueden administrar oralmente o nasalmente a partir de dispositivos los cuales administran la formulación en una forma apropiada. La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, del propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, del estado del paciente, de la manera de administración, y similares. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la afección morbosa que se trata así como del juicio del clínico que atiende dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y la condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas al paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas anteriormente descritas. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden filtrar de forma estéril. Las disoluciones acuosas se pueden envasar para usar tal como están, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11 , más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferible de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas. La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de un número de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una disolución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente OJ a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosificación típicos son de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación es probable que dependa de variables tales como el tipo y extensión de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o sistemas de prueba en modelos animales. Los compuestos de la invención se pueden formular también en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como anticuerpos, inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, compuestos quimioterapéuticos, agentes que disminuyen los lípidos, agentes que elevan el HDL, secretagogos o sensibilizadores de insulina, fármacos usados para el tratamiento de artritis reumatoide y similares.

Régimen de Tratamiento de Artritis Reumatoide (RA) Los pacientes de artritis reumatoide (RA), tratados agresivamente con agentes modificadores de la enfermedad (metotrexato, antipalúdicos, oro, penicilamina, sulfasalazina, dapsona, leflunamida, o compuestos biológicos), pueden lograr diversos grados de control de enfermedad, incluyendo remisiones completas. Estas respuestas clínicas están asociadas con la mejora en puntuaciones estandarizadas de actividad morbosa, específicamente los criterios de ACR los cuales incluyen: dolor, función, número de articulaciones tiernas, número de articulaciones hinchadas, valoración global del paciente, valoración global del médico, medidas de laboratorio de la inflamación (CRP y ESR), y valoración radiológica del daño estructural de las articulaciones. Los fármacos modificadores de enfermedad actuales (DMARD) requieren administración continua para mantener beneficio óptimo. La dosificación crónica de estos agentes está asociada con toxicidad significativa y puesta en peligro de las defensas del huésped. Adicionalmente, los pacientes a menudo llegan a ser refractarios a una terapia particular y requieren un régimen alternativo. Por estas razones, una terapia novedosa, efectiva la cual permita la retirada de DMARD estándar sería un avance clínicamente importante. Los pacientes con respuesta significativa a terapias anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab), terapia anti-IL-1 (kinaret) u otros fármacos antirreumáticos que modifican enfermedades (DMARD) incluyendo pero no limitados a metotrexato, ciclosporina, sales de oro, antipalúdicos, penicílamina o leflunamida, quienes han logrado remisión clínica de enfermedad se pueden tratar con una sustancia que inhibe expresión y/o actividad de CCR2 que incluye, por ejemplo, ácidos nucleicos (por ejemplo, moléculas antisentido o de siRNA), proteínas (por ejemplo, anticuerpos anti-CCR2), inhibidores de molécula pequeña (por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento y otros inhibidores de receptor de quimioquinas conocidos en la técnica). En algunas realizaciones, la sustancia que inhibe expresión y/o actividad de CCR2 es un inhibidor (o antagonista) de CCR2 de molécula pequeña. El antagonista de CCR2 se puede dosificar oralmente una vez al día o dos veces al día a una dosis que no excede de aproximadamente 500 mg al día. A los pacientes se les puede retirar o se les puede reducir la dosificación de su terapia actual y se mantendrían en tratamiento con los antagonistas de CCR2. Tratar pacientes con una combinación de antagonista de CCR2 y su terapia actual se puede llevar a cabo durante, por ejemplo, aproximadamente uno a aproximadamente dos días, antes de interrumpir o reducir la dosis del DMARD y continuar con antagonista de CCR2. Las ventajas de sustituir los DMARD tradicionales por antagonistas de CCR2 son numerosas. Los DMARD tradicionales tienen efectos secundarios limitadores de la dosis acumulativos graves, siendo el más común el daño al hígado, así como acciones inmunosupresoras. El antagonismo de CCR2 se espera que tenga un perfil de seguridad a largo plazo mejorado y no tendrá desventajas inmunosupresoras similares asociadas a los DMARD tradicionales. Adicionalmente, la semivida de los compuestos biológicos es típicamente de días o semanas, lo cual es un problema cuando se trata con reacciones adversas. La semivida de un antagonista de CCR2 bíodisponible oralmente se espera que esté en el orden de horas tal que el riesgo de exposición continua al fármaco después de un evento adverso es muy mínimo comparado con agentes biológicos. Además, los agentes biológicos actuales (inflíximab, etanercept, adalimumab, kinaret) se administran típicamente bien intravenosamente o bien subcutáneamente, requiriendo la administración del doctor o la autoinyección del paciente. Esto conduce a la posibilidad de reacción a la infusión o reacciones en el sitío de inyección. Estas son evitables usando un antagonista de CCR2 administrado oralmente.

Régimen de Tratamiento de Resistencia a Insulina y de Diabetes La diabetes de tipo 2 es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en sociedades occidentales. En la gran mayoría de pacientes, la enfermedad se caracteriza por disfunción de células beta pancreáticas acompañada por resistencia a insulina en el hígado y el tejidos periféricos. En base a los mecanismos primarios que se asocian con la enfermedad, dos clases generales de terapias orales están disponibles para tratar diabetes de tipo 2: secretagogos de insulina (sulfonilureas tales como gliburida) y sensibilizadores de insulina (metformina y tiazolidindionas tales como rosiglitazona). La terapia de combinación que dirige ambos mecanismos se ha mostrado que controla los defectos metabólicos de esta enfermedad y en muchos casos puede demostrar que mejora la necesidad de administración de insulina exógena. Sin embargo, con tiempo, la resistencia a insulina a menudo progresa, conduciendo a la necesidad de suplementación de insulina adicional. Además, un estado prediabético, denominado como el síndrome metabólico, ha demostrado caracterizarse por tolerancia a glucosa alterada, particularmente en asociación con obesidad. La mayoría de los pacientes quienes desarrollan diabetes tipo 2 comienzan desarrollando resistencia a insulina, teniendo lugar la hiperglucemia cuando estos pacientes no pueden mantener por más tiempo el grado de hiperinsulinemia necesario para prevenir la pérdida de la homeostasis de glucosa. La aparición del componente de resistencia a insulina es altamente predictiva del comienzo de la enfermedad y está asociada con un incremento en el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, hipertensión y enfermedad cardiaca coronaria. Una de las correlaciones más fuertes de tolerancia a glucosa alterada y de la progresión desde un estado de resistencia a insulina hasta diabetes de tipo 2 es la presencia de obesidad central. La mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 son obesos y la obesidad en sí misma está asociada con resistencia a insulina. Está claro que la adiposidad central es un factor de riesgo principal para el desarrollo de resistencia a insulina que conduce a diabetes de tipo 2, sugiriendo que las señales desde la grasa visceral contribuyen al desarrollo de resistencia a insulina y progresión hasta la enfermedad. Además de los factores de proteína segregados, la obesidad induce una respuesta inflamatoria celular en la cual los macrófagos derivados de médula ósea se acumulan en depósitos adiposos, llegando a ser macrófagos del tejido adiposo. Los macrófagos del tejido adiposo se acumulan en tejido adiposo en proporción a medidas de adiposidad. Los macrófagos que se infiltran en tejido son una fuente de muchas de las citoquinas inflamatorias que han demostrado inducir resistencia a insulina en adipocitos. El tejido adiposo produce MCP-1 en proporción a la adiposidad, sugiriendo que su actividad mediante señalización a través de CCR2 también debe jugar un papel importante en la acumulación de macrófagos en tejido adiposo. Se desconoce si la interacción MCP-1/CCR2 es directamente responsable del reclutamiento de monocitos al tejido adiposo, si el reclutamiento reducido de macrófagos al tejido adiposo en seres humanos conducirá directamente a la producción reducida de moléculas proinflamatorias y si la producción de moléculas proinflamatorias está directamente asociada con la resistencia a insulina. Los pacientes quienes demuestran resistencia a insulina, bien prediabética (normoglucémica) o diabética (hiperglucémica), se podrían tratar con una sustancia que inhibe la expresión y/o la actividad de CCR2 incluyendo, por ejemplo, ácidos nucleicos (por ejemplo, moléculas antisentido o moléculas de siRNA), proteínas (por ejemplo, anticuerpos anti-CCR2), inhibidores de molécula pequeña (por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento y otros inhibidores de receptores de quimioquinas conocidos en la técnica). En algunas realizaciones, la sustancia que inhibe expresión y/o actividad de CCR2 es un inhibidor (o antagonista) de CCR2 de molécula pequeña. El antagonista de CCR2 se puede dosificar oralmente una vez al día o dos veces al día a una dosis que no excede de aproximadamente 500 mg al día. A los pacientes se les puede retirar o se les puede reducir la dosificación de su terapia actual y se mantendrían en tratamiento con el antagonista de CCR2. Alternativamente el tratamiento con antagonista de CCR2 se puede usar para suplementar su terapia actual para mejorar su efectividad o para evitar la progresión a dependencia adicional de insulina. Las ventajas de sustituir o suplementar agentes tradicionales con antagonistas de CCR2 son numerosas. Tales agentes pueden ser útiles, por ejemplo, para evitar la progresión desde un estado prediabético, de resistencia a insulina hasta un estado diabético. Tales agentes pueden reducir o reemplazar la necesidad del uso de sensibilizadores de insulina, con sus toxicidades adjuntas. Tales agentes pueden también reducir la necesidad de, o prolongar el periodo hasta, que se requiere suplementación de insulina exógena.

Régimen de Tratamiento de Aterosclerosis La aterosclerosis es una afección caracterizada por la deposición de sustancias grasas en paredes arteriales. La placa abarca tales depósitos de sustancias grasas, colesterol, productos de desechos celulares, calcio y otras sustancias que se acumulan en el revestimiento interior de una arteria. Las placas pueden crecer lo suficiente como para reducir significativamente el flujo sanguíneo a través de una arteria. Sin embargo, el daño más significativo tiene lugar cuando la placa llega a ser inestable y se rompe. Las placas que se rompen provocan la formación de coágulos de sangre que pueden bloquear el flujo sanguíneo o desprenderse y viajar a otras partes del cuerpo. Si el coágulo bloquea un vaso sanguíneo que alimenta el corazón, causa un ataque cardiaco. Si el coágulo bloquea un vaso sanguíneo que alimenta el cerebro, causa una apoplejía. La aterosclerosis es una enfermedad lenta, compleja que típicamente comienza en la niñez y a menudo progresa según la gente se hace mayor. Un alto nivel de colesterol en la sangre es un factor de riesgo principal para enfermedad cardiaca coronaria. En base al colesterol como una composición de placa principal, el avance de formación de placa se ha controlado mediante la reducción del colesterol circulante o mediante la elevación de lipoproteínas de alta densidad transportadoras de colesterol (HDL). El colesterol circulante se puede reducir, por ejemplo, inhibiendo su síntesis en el uso del hígado o reduciendo su absorción por la comida. Los medicamentos tales que actúan a través de estos mecanismos pueden incluir medicinas que se usan para disminuir niveles altos de colesterol: absorbedores de ácidos biliares, inhibidores de síntesis de lipoproteínas, inhibidores de síntesis de colesterol y derivados de ácido fíbrico. Las HDL circulantes se pueden elevar adicionalmente mediante administración de, por ejemplo, probucol o altas dosis de niacina. La terapia que dirige mecanismos múltiples ha mostrado ralentizar la progresión de la enfermedad y la progresión hacia la rotura de placa. La aterosclerosis se acompaña típicamente por una respuesta inflamatoria celular en la cual los macrófagos derivados de la médula ósea se acumulan en estrías grasas a lo largo de la pared del vaso, llegando a ser células espumosas. Las células espumosas son una fuente de muchas de las citoquinas inflamatorias que han estado demostrando inducir progresión de placa y de las enzimas que pueden promover la desestabilización de placas. El tejido aterosclerótíco también produce MCP-1 , sugiriendo que su actividad mediante señalización a través de CCR2 también podría jugar un importante papel en la acumulación de macrófagos como células espumosas en placas. Los ratones CCR2-/- han estado manifestando tener macrófagos reducidos significativamente en estrías grasas generadas como resultado de dieta alta en grasas o de alteración genética en metabolismo de lípidos. Los pacientes quienes manifiestan colesterol circulante alto, bajas HDL, o CRP circulante alto o que presenten placa en la pared del vaso detectada mediante formación de imágenes, o cualquier otra evidencia de la presencia de aterosclerosis se podrían tratar con una sustancia que inhibe la expresión y/o la actividad de CCR2 incluyendo, por ejemplo, ácidos nucleicos (por ejemplo, moléculas antisentido o moléculas siRNA), proteínas (por ejemplo, anticuerpos anti-CCR2), inhibidores de molécula pequeña (por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento y otros inhibidores de receptor de quimioquínas conocidos en la técnica). En algunas realizaciones, la sustancia que inhibe expresión y/o actividad de CCR2 es un inhibidor (o antagonista) de CCR2 de molécula pequeña tal como un compuesto de la invención. El antagonista de CCR2 se puede dosificar oralmente una vez al día o dos veces al día a una dosis que no excede de aproximadamente 500 mg al día. A los pacientes se les puede retirar o se les puede reducir la dosificación de su terapia actual y se mantendrían en tratamiento con el antagonista de CCR2. Alternativamente se puede usar un tratamiento con un antagonista de CCR2 para suplementar su terapia actual para potenciar su efectividad a la hora de, por ejemplo prevenir la progresión de la placa, estabilizar la placa que se ha formado ya o inducir regresión de la placa. Las ventajas de sustituir o suplementar agentes tradicionales con antagonistas de CCR2 son numerosas. Tales agentes pueden ser útiles, por ejemplo, para evitar la progresión de la placa hasta un estado de inestabilidad con su riesgo asociado de ruptura de placa. Tales agentes pueden reducir o reemplazar la necesidad del uso de fármacos modificadores de colesterol o fármacos que elevan HDL, con sus toxicidades concomitantes que incluyen, pero no se limitan a, rubor facial repentino y sin causa aparente que va disminuyendo en un tiempo determinado, daño del hígado, y daño muscular tal como miopatía. Tales agentes pueden también reducir la necesidad de, o prolongar el periodo hasta que, se requiere la cirugía para abrir la pared de los vasos o hasta que se requiere el uso de los anticoagulantes para limitar el daño debido a una ruptura de placa potencial.

Compuestos Marcados y Procedimientos de Ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I con tinción fluorescente, marca de espín, de metales pesados o marcados radiactivamente que serían útiles no sólo en obtención de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor de quimioquinas en muestras de tejido, incluyendo humano, y para la identificación de ligandos de receptor de quimioquinas mediante la unión de inhibición de un compuesto marcado. De acuerdo con ello, la presente invención incluye ensayos de receptor de quimioquinas que contienen tales compuestos marcados. La presente invención incluye adicionalmente compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I. Un compuesto marcado "isotópicamente" o marcado "radiactivamente" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos están reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado típicamente en la naturaleza (es decir, que aparece naturalmente). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (escrito también como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 125l y 131l. El radionúclido que se incorpora en los compuestos marcados radiactivamente actuales dependerá de la aplicación específica de aquel compuesto marcado radiactivamente. Por ejemplo, para ensayos in vitro de mareaje y de competición por el receptor de quimioquinas, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125l , 13 l, 35S o serán generalmente los más útiles. Para aplicaciones de formación de imágenes usando radiactividad 11C, 18F, 125l, 123l, 124l, 131l, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente más útiles. Se entiende que un compuesto "marcado radiactivamente" o un "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas realizaciones el radionúclido se selecciona del grupo constituido por 3H, 14C, 125l, 35S y 82Br. Procedimientos sintéticos para incorporar radioisótopos dentro de compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y se conocen bien en la técnica. Se puede usar un compuesto radíomarcado de la invención en un ensayo de rastreo para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto sintetizado o identificado recientemente (es decir, un compuesto de prueba) se puede evaluar en su capacidad para reducir la unión del compuesto marcado radiactivamente de la invención al receptor de quimioquinas. De acuerdo con ello, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto radio-marcado por la unión al receptor de quimioquinas directamente se correlaciona con su afinidad de unión.

Kits La presente invención también incluye kíts farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con quimioquinas los cuales incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. Tales kits pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o más de diversos componentes de kit farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéutícamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente patente para aquellos expertos en la técnica. Instrucciones, bien como insertos o como etiquetas, que indican cantidades de los componentes a administrarse, directrices para administración, y/o directrices para mezclar los componentes, se pueden incluir también en el kit. La invención se describirá en mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no se pretende que limiten la invención en manera alguna. Aquellos de habilidad en la técnica reconocerán fácilmente una diversidad de parámetros no críticos los cuales se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de N-r(1 ?,3S)-3-isopropil-3-((4-r3-(trifluorometil)fenillpiperazin-1-il}carbonil)ciclopentil tetrahidro-2H-piran- 4-amina Etapa A-1 (1 R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino1ciclopent-2-eno-1-carboxilato de metilo A una disolución de ácido ( R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopent-2-eno-1 -carboxílico (10.0 g, 44 mmol) en DMF (25 ml) se añadió carbonato de potasio (6.33 g, 45.8 mmol) seguido por yoduro de metilo (4.0 ml, 64 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La disolución se lavó con agua cuatro veces y con salmuera una vez, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se secó bajo condiciones de alto vacío durante toda una noche proporcionando el compuesto del título (11 g, 99%). EM calculada para C?2H19N04: (M+H)+ 242; hallada 142.1 (M-Boc+H)+. 1H RMN (CDCI3) d 5.86 (m, 2H), 4.90 (m, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.42 (s, 9H).

Etapa A-2 (I S S -fíterc-butoxicarboniDaminol-l-isopropilciclopent^-eno- 1 -carboxilato de metilo A una disolución 1.00 M de hexametildisilazida de litio en THF (202 ml) a -78°C se añadió una disolución de (1 f?,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (22.10 g, 91.59 mmol) en THF (36.2 ml) durante 10 minutos. La disolución se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de que se añada yoduro de isopropilo (10.0 ml, 100 mmol) en una parte. La mezcla se movió después a un congelador que indicaba -24°C y se mantuvo durante toda una noche. La reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y la disolución resultante se extrajo con éter tres veces. Las fases de éter se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano dando el compuesto del título (20.2 g). EM calculada para C?5H25N04: (M+H)+ 284; hallada 184.2 (M- Boc+H)+.

Etapa A-3 Acido (I S S -fderc-butoxicarbonipaminol-l-isopropilciclopent-2-eno-1 -carboxílíco A una disolución de (1 S,4S)-4-[(terc-butoxicarbon¡l)amino]-1-isopropilciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (18.42 g, 65 mmol) en THF (500 ml), metanol (500 ml) y agua (100 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (5.00 g, 119 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante toda una noche. Después de 18 horas, TLC indicó un mero vestigio de material de partida. Los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío y la fase acuosa se extrajo con éter (200 ml) eliminando el material de partida que no ha reaccionado. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 4 mientras se enfriaba en un baño de hielo. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron dando un sólido (17 g). El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente (22 ml) y se añadieron hexanos (550 ml) a la disolución. La disolución se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente antes de introducirla en un congelador que indicaba de -22 a -24°C. Después de dos días, los cristales se retiraron y el líquido se evaporó a vacío dando el 8 producto deseado como un sólido blanco espumoso (9.78 g, 56%). EM calculada para C14H23N04: (M+H)+ 270; hallada 170.1 (M-Boc+H)+.

Etapa A-4 Acido (1 S,3R,-3-..terc-butoxicarbonil)amino1-1 -isopropilciclopentanocarboxílico A una disolución de ácido (1 S,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 1 -isopropilciclopent-2-eno-1 -carboxílico (9.78 g, 36.3 mmol) en etanol (250 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (550 mg). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 379211.8 pascales (55 psi) durante toda una noche y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del título (9.45 g, 96%). EM calculada para C14H25NO4: (M+H)+ 272; hallada 172.1 (M-Boc+H)+.

Etapa B O BocHN W. -- ! l '\^ r(1 R.3S)-3-¡sopropil-3-((4-r3-(trifluorometil)fenil1piperazin-1-¡l}carbonil)ciclopent¡pcarbamato de terc-butilo A una disolución de ácido (1 S,3R)-3-[(te?C-butoxicarboníl)amino]-1 -isopropilciclopentanocarboxílico (100 mg, 0.37 mmol), N-(3-trifluorometil)fenilpiperazina (85 mg, 0.37 mmol) y trietilamina (OJ ml, 0.74 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (160 mg, 0.37 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se concentraron y purificaron en gel de sílice eluyendo con de EtOAc al 50%/hexanos a EtOAc al 100%, proporcionando 86 mg (52%) del producto deseado. EM calculada para C25H36F3N3?3: (M+H) 484; hallada 384.2 (M-Boc+1 ).

Etapa C Bis(trifluoroacetato) de (1 R.3S)-3-isopropil-3-((4-r3- (trifluorometil)fenil1piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina Se trató [(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[3-(trifluorometil)fenil]píperazin-1 -il}carbonil)ciclopentil]carbamato de íerc-butilo (82 mg, 0.18 mmol) con ácido trifluoroacético (3 ml) en cloruro de metileno (3 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y usó durante la siguiente etapa sin purificación. EM calculada para C20H28F3N3O: (M+H) 383; hallada 383.2.

Etapa D N-f(1 R,3S)-3-¡sopropil-3-((4-[3-(trifluorometil)fenil1piperazin-1 -il}carbonil)ciclopent¡ptetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de bis(trifluoroacetato) de (1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1 -il}carbonil)ciclopentanamina (98 mg, 0J6 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (0.044 ml, 0.48 mmol) y trietilamina (0.067 ml, 0.48 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (68 mg, 0.32 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2C03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), concentraron y purificaron en gel de sílice eluyendo con de EtOAc a Et3N al 1 %/EtOAc proporcionando 63 mg (84%) del producto deseado, el cual se purificó adicionalmente mediante HPLC dando el producto como sal diTFA. EM calculada para C25H36F3N302: (M+H) 468; hallada 468.2.

EJEMPLO 2 Preparación de N-r(1ff,3S)-3-isopropil-3-((4-r4-(trifluorometil)fenippiperazin-1-il)carbonil)ciclopent¡ptetrahidro-2H-piran- 4-amina El compuesto del título se preparó en una manera similar a aquella para el Ejemplo 1 comenzando a partir de N-(4-trifluorometilfenil)piperazina. EM calculada para C25H36F3N302: (M+H) 468; hallada 468.2.

EJEMPLO 3 Preparación de N-r(1 ?,3S)-3-isopropil-3-((4-r2- (trifluorometil)feninpiperazin-1-il}carbonil)ciclopent¡ntetrahidro-2H-piran- 4-amina El compuesto del título se preparó en una manera análoga a [0 aquella para el Ejemplo 1 comenzando a partir de N-(2- trifluorometilfenil)piperazina. EM calculada para C25H36F3N302: (M+H) 468; hallada 468.2.

EJEMPLO 4 [5 Preparación de N-f(1 3S)-3-({4-r3.5-bis(trifluorometil)fenillpiperazin-1 - il}carbonil)-3-isopropilciclopentil1tetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó en una manera análoga a aquella para el Ejemplo 1 comenzando a partir de N-(3,5- bistrifluorometilfenil)piperazina. EM calculada para C26H35F6N3O2: (M+H) 536; hallada 536.2.

EJEMPLO 5 Preparación de N-r(1 ?,3S)-3-isopropil-3-((4-r3- (trifluorometil)feninpiperazin-1-il)carbonil)ciclopentin-3-metiltetrahidro- 2H-piran-4-amina Etapa A 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona A una disolución de N,N-diisopropilamina (3.8 ml, 27 mmol) en THF (80 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió una disolución de n-butillitio 1.6 M en hexanos (17 ml). Después de agitar durante 15 minutos, la temperatura se bajó hasta -78°C y se añadieron tetrahidro-4H-piran-4-ona (2.24 g, 22.4 mmol) en THF (60 ml) y hexametilfosforamida (4 ml, 20 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de que se añadiera el yoduro de metilo (7 ml, 100 mmol). La reacción se calentó a 0°C y la agitación se continuó a 0°C durante 1.5 horas y a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de volver a enfriar a 0°C, la reacción se desactivó con NH4CI saturado acuoso. La disolución resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (de hexanos al 80%/EtOAc al 20% a hexanos al 50%/EtOAc al 50%) proporcionó el producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 4.30-4.10 (2H, m), 3.75-3.65 (1 H, m), 3.35-3.30 (1 H, m), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.42-2.35 (2H, m), 1.00 (3H, d, J=5 Hz).

Etapa B N-r(1 R,3S)-3-isopropil-3-((4-[3-(trifluorometil)fenillpiperazin-1 -il}carbonil)ciclopentil1-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de (1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1 -il}carbonil)ciclopentanamina (80 mg, 0.2 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (71 mg, 0.62 mmol) y trietilamina (0.12 ml, 0.83 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg, 0.62 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la disolución se diluyó con diclorometano. La disolución resultante se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice dando el producto deseado el cual se separó adicionalmente mediante HPLC quiral proporcionando cuatro isómeros. EM calculada para C26H38F3N302: (M+H) 482; hallada 482.2 para cuatro isómeros.

EJEMPLO 6 Preparación de 3-etil-N-r(1/?,3S)-3-isopropil-3-((4-r3- (trifluorometil)fen¡npiperazin-1-il)carbonil)ciclopentil1tetrahidro-2H-piran- 4-amina Etapa A 3-etiltetrahidro-4H-piran-4-ona El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito para 3-met?ltetrah?dro-4H-p?ran-4-ona. 1H RMN (CDCI3) d 4.20-3.40 (4H, m), 2.60-2.40 (3H, m), 1.40-0.80 (5H, m).

Etapa B 3-etil-N-r(1 R,3S)-3-isopropil-3-((4-f3-(trifluorometil)fenillpiperazin-1 -il)carbonil)ciclopent¡ptetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó en una manera análoga a aquella para el Ejemplo 5. EM calculada para C27H40F3N3O2: (M+H) 496; hallada 496.2.

EJEMPLO 7 Preparación de N-r(1 ?,3S)-3-isopropil-3-((4-f3- (trifluorometil)fenippiperazin-1-il}carbonil)ciclopentill-3- (metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A 3-(metoximetil)tetrahidro-4H-piran-4-ona. A una disolución de diisopropilamina (6.1 g, 60 mmol) en THF (100 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió una disolución 1.6 M de n-butillitio en hexanos (37 ml, 60 mmol). La disolución resultante se enfrió a -78°C. A ella se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (5 g, 50 mmol) seguida por hexametiltriamida de fósforo (10 ml, 55 mmol). Después de 10 minutos, se añadió una disolución de bromometil metil éter (25 g, 200 mmol) en THF (50 ml). La agitación se continuó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se desactivó mediante adición de una disolución saturada de cloruro de amonio en agua. La disolución resultante se extrajo con éter tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre MgS0 y se concentraron. Cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con éter al 20%/éter de petróleo proporcionó el producto deseado (0.9 g de aceite). 1H RMN (CDCI3) d 4.2 (2H, m), 4.1 (3H, s), 3.6-3.4 (4H, m), 2.4-2.3 (3H, m).

Etapa B N-[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]-3-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó mediante aminacíón reductora de 3-(metoximetil)tetrahidro-4H-piran-4-ona con (1 /c?,3S)-3-isoprop?l-3-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperaz?n-1-il}carbonil)ciclopentanam¡na usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 5. EM calculada para C27H 0F3N3O3: (M+H) 512; hallada 512.2.

EJEMPLO 8 Preparación de N-f(1 ff.3S)-3-isopropil-3-((4-r4-(trifluorometil)piridin-2- il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentill-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A C F -, HM N — (( 1-f4-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]piperazina Una disolución de 2-cloro-4-(tr?fluorometil)pirídina (2.0 g, 11 mmol), piperazina (3 g, 30 mmol) y trietilamina (3.1 ml, 22 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 100°C durante toda una noche y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (de EtOAc a EtOAc/MeOH/Et3N = 9/1/0.5) dando 1.09 g (43%) de producto puro. EM calculada para C?0H12F3N3: (M+H) 232; hallada 232.1.

Etapa B f(1 R,3S)-3-¡sopropil-3-((4-f4-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilIcarboniDciclopentiljcarbamato de terc-butilo A una disolución de 1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (145 mg, 0.627 mmol), ácido (1 S,3ft)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-isopropilciclopentanocarboxílico (140 mg, 0.52 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (253 mg, 0.572 mmol) seguido por trietilamina (0.156 ml, 1.12 mmol). Después de agitarse durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc al 20%/hexanos a EtOAc al 40%/hexanos) dando 0J5 g del producto deseado. EM calculada para C24H35F3N403: (M+H) 485; hallada 385.2 (M-Boc+H).

Etapa C o (1 R,3S)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il1piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina Se trató [(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperaz¡n-1 -il}carbonil)ciclopentil]carbamato de terc-butilo (150 mg, 0.31 mmol) con una disolución 4.0 M de HCl en 1 ,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida dando el producto el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación. EM calculada para C?gH27F3N O: (M+H) 385; hallada 385.2.

Etapa D N-[(1 R13S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il1piperazin-1 -il)carbonil)ciclopent¡n-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de diclorhidrato de (1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina (140 mg, 0.31 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (70 mg, 0.61 mmol) y trietilamina (0.21 ml, 1.5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg, 0.92 mmol). Después de agitarse durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2C03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se concentraron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (de EtOAc a Et3N al 1 %/EtOAc a Et3N al 5%/EtOAc) dando 101 mg de producto. El producto se separó adicionalmente mediante HPLC quiral dando isómero 1 e isómero 2. EM calculada para C25H37F3N402 (M+1 ) 483; hallada 483.2.

EJEMPLO 9 Preparación de 3-etil-N-f(1 ?,3S)-3-isopropii-3-((4-f4-(trifluorometil)piridin- 2-il1piperaz¡n-1-il>carbonil)ciclopentil1tetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 8. EM calculada para C26H39F3N4?2 (M+1 ) 497; hallada 497.2.

EJEMPLO 10 Preparación de N-f(1 ?,3S)-3-isopropil-3-({4-f5-(trifluorometil)piridin-3- il1piperazin-1-il}carbonil)ciclopentill-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A-1 3-bromo-5-vodopiridina A una disolución de 3,5-dibromopiridina (48 g, 200 mmol) en THF (200 ml) se añadió una disolución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (80 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la disolución se enfrió a -78°C. Se añadió a ella una disolución preenfriada de yodo (51 g, 200 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se diluyó con éter y se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio, una disolución 2 M de tiosulfato de sodio, y salmuera. La fase orgánica resultante se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. La cristalización a partir de etanol dio 33.5 g (58%) del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 8.75 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.20 (1 H, s).

Etapa A-2 4-(5-bromopiridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo Una disolución de 3-bromo-5-yodopiridina (13.0 g, 45.8 mmol), piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (8.53 g, 45.8 mmol), yoduro de cobre(l) (0.871 g, 4.57 mmol), K3PO4 (19.46 g, 91.68 mmol), 1 ,2-etanodiol (5.1 ml, 91 mmol) en alcohol isopropílico (80 ml) en un tubo sellado se calentó a 80°C en un baño de aceite durante 2 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en EtOAc y la disolución se lavó con NaHC03 saturado, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (de EtOAc al 20%/hexanos a EtOAc al 30%/hexanos) proporcionó 5.75 g (37%) de producto deseado. EM calculada para C?4H20BrN3O2: (M+H) 343; hallada 342.0, 344.0.

Etapa A-3 4-(5-vodopiridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo A una disolución de 4-(3-bromofenil)piperazina-1 -carboxilato de rere-butilo (2.0 g, 5.9 mmol) en THF (20 ml) se añadió una disolución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (5 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la disolución se enfrió a -78°C. Se añadió a ella una disolución preenfriada de yodo (3.0 g, 12 mmol) en THF (2 ml). Después de agitarse a -78°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante otros 30 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio saturado, disolución 2 M de tiosulfato de sodio y salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (de EtOAc al 20%/hexanos a EtOAc al 50%/hexanos) dando el producto deseado (1.40 g) al 75% de pureza. EM calculada para C15H2?lN202: (M+H) 390; hallada 390.0.

Etapa A-4 4-[5-(trifluorometil)pirid¡n-3-illpiperazina-1 -carboxilato de terc-butilo Se calentaron a la llama yoduro de cobre(l) (0.49 g, 2.6 mmol) y fluoruro de potasio (0J 5 g, 2.6 mmol) en un matraz bajo agitación suave y en condiciones de alto vacío hasta que apareció un color verdoso. Se añadió una disolución de 4-(3- yodofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0.5 g, 1.0 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (0.37 g, 2.6 mmol) en DMF (5 ml). La disolución marrón se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió más (trifluorometil)trimetilsilano (0.37g). La mezcla se calentó a 50°C durante toda una noche, se diluyó con EtOAc y se lavó con cloruro de amonio saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (de EtOAc al 20%/hexanos a EtOAc al 40%/hexanos) dando 120 mg del producto deseado. EM calculada para C?5H2oF3N302: (M+H) 332; hallada 332.1.

Etapa A-5 1-r5-(trifluorometil)piridin-3-ippiperazina Se trató 4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (0.24 g, 0.25 mmol) con una disolución 4.0 M de HCl en 1 ,4-dioxano (7 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se usó durante la siguiente etapa sin purificación adicional. EM calculada para C10H12F3N3: (M+H) 232; hallada 232.1.

Etapa B [(1 R,3S)-3-isopropil-3-((4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il1piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil1carbamato de terc-butilo A una disolución de triclorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)piridin-3-iljpiperazina (0.22 g, 0.23 mmol), ácido (I S.S/^-S-Kterc-butoxicarboní amino]-1 -isopropilciclopentanocarboxílico (0J8 g, 0.66 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0.338 g, 0.764 mmol) seguido por trietilamina (0.22 ml, 1.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se diluyó con EtOAc. La disolución se lavó con NaHC03 saturado, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc al 20%/hexanos a EtOAc al 40%/hexanos) dando 0J9 g (61 %) del producto deseado. EM calculada para C2 H35F3N403: (M+H) 485; hallada 485.2.

Etapa C (1 R,3S)-3-isopropil-3-((4-[5-(trifluorometil)p¡ridin-3-il1piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina [(1 ?,3S)-3-isoprop¡l-3-({4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]carbamato de terc-butilo (190 mg, 0.14 mmol) se trató con una disolución 4.0 M de HCl en 1 ,4-dioxano (5 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC proporcionando 35 mg del producto deseado. EM calculada para C19H27F3N40: (M+H) 385; hallada 385.1.

Etapa D N-r(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-f5-(trifluorometil)piridin-3-il1piperazin- 1 -il}carbonil)ciclopentil1-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de tris(trifluoroacetato) de (1 ,3S)-3-isopropil-3-({4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperazin-1 -il}carbonil)ciclopentanamina (25 mg, 0.034 mmol), 3-metíltetrahidro-4H-piran-4-ona (11 mg, OJ O mmol) y trietilamina (0.024 ml, 0.17 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (22 mg, OJO mmol). La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante toda una noche y se diluyó con EtOAc. La disolución resultante se lavó con NaHC03 saturado, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc a EtOAc/MeOH/Et3N=9:1 :0.5) dando 14 mg de producto deseado como una mezcla de dos isómeros. Los dos isómeros se separaron mediante HPLC quiral dando pico 1 y pico 2. EM calculada para C25H37F3N4O2: (M+H) 483; hallada 483.2.

EJEMPLO 11 Preparación de 3-etil-N-f(1 ?13S)-3-isopropi>-3-({4-r5-(trifluorometil)piridin- 3-illpiperazin-1-il}carbonil)ciclopentiHtetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó en una forma análoga a aquella para el Ejemplo 10. EM calculada para C26H39F3N4?2: (M+H) 497; hallada 497.2.

EJEMPLO 12 Preparación de N-f (1 ff.3S)-3-isopropil-3-r,4-fenil-3.6-dihidropiridin-1 (2H)- il)carbonillciclopentil}tetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A ((1 R,3S)-3-isopropil-3-r(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)carboninciclopentil}carbamato de terc-butilo En un matraz seco, se suspendieron ácido C\ S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-isopropilciclopentanocarboxílico (200 mg, 0.7 mmol) y 4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (160 mg, 0.81 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) bajo N2. Se añadió trietilamina (0.22 g, 2.2 mmol) seguida por hexafluorofosfato de benzotriazol-1-íloxitris(dimetilamino)fosfonio (0.36 g, 0.81 mmol). La reacción se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y se desactivó mediante adición de disolución de NaHC03 saturada. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS04) se filtraron y se concentraron. Purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente: 0-45% B durante 15 minutos Botella A = hexanos, botella B = EtOAc) dando 234 10 mg (80%) del producto deseado. EM calculada para C25H36N203: (M+H) 413; hallada 413.2.

Etapa B (1 R,3S)-3-isoprop¡l-3-f(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-¡Dcarboninciclopentanamina {(1 /=.,3S)-3-isopropil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)carbonil]ciclopentil}carbamato de terc-butilo (0.23 g, 0.56 mmol) se disolvió en una disolución 1.0 M de HCl en éter (4 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la disolución se concentró dando un aceite incoloro (170 mg). EM calculada para C20H28N2O: (M+H) 313; hallada 313.2.

Etapa C N-((1 R,3S)-3-isoprop¡l-3-f(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-¡l)carbonil1ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de clorhidrato de (1 f?,3S)-3-isopropil-3-[(4-fenil-3,6-díhidropirid¡n-1(2H)-il)carbonil]ciclopentanam¡na (50 mg, OJ mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (43 mg, 0.43 mmol), y trietilamina (0.070 ml, 0.50 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió triacetoxíborohidruro de sodio (91 mg, 0.43 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, se añadió NaHC03 saturado. La disolución se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente: 0-15% B durante 15 minutos Botella A = NH4OH al 1 %/MeOH al 3%/EtOAc, Botella B = NH4OH al 1 %/MeOH) proporcionó el compuesto deseado. EM calculada para C25H36N2O2: (M+H) 397; hallada 397.2.

EJEMPLO 13 Preparación de N-f(1 /?.3S)-3-isopropil-3-r-4-fenil-3.6-dihidropiridin-1 (2H)- il)carbonillciclopentil}-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 12. EM calculada para C26H38N2?2: (M+H) 411 ; hallada 411.1.

EJEMPLO 14 Preparación de N-{(1/?,3S)-3-isopropil-3-r(4-fenilpiperidin-1- il)carbonillciclopentil}tetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de N-{(1 R,3S)-3-isopropil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)carbonil]ciclopentil}tetrahidro-2H-piran-4-amina (22 mg, 0.055 mmol) en metanol (2.0 ml) bajo N2 se añadió paladio (10 mg) (10% de peso seco sobre carbono húmedo activado). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (101325.2738 pascales (1 atmósfera)) durante toda una noche (22 horas) y se filtró a través de celite. La celite se lavó con cloruro de metileno y el filtrado se concentró dando 20 mg de producto deseado tras liofilización. EM calculada para C2 H38N2O2: (M+H) 399; hallada 399.2.

EJEMPLO 15 Preparación de 1-r((1S,3ff)-1-isopropil-3-{r3-metiltetrahidro-2H-piran-4- inamino}ciclopentil)carbonill-4-f3-(trifluorometil)feninpiperidin-4-ol Etapa A-1 4-hidroxi-4-f2-(trifluorometil)feninpiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo A una disolución de 1-bromo-2-(trifluorometil)benceno (1.18 g, 5.24 mmol) en THF (20 ml) enfriada a -78°C se añadió gota a gota una disolución 1.60 M de n-butillitio en hexano (3.4 ml). Después de agitarse durante 40 minutos, se añadió una disolución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (1.0 g, 5.0 mmol) en THF (3 ml) y la disolución se agitó durante 1 hora a -78 °C. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron dando 0.78 g de un sólido blanco el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación. EM calculada para C17H22F3N03: (M+H) 346; hallada 246.0 (M- Boc+1 ).

Etapa A-2 4-r2-(trifluorometil)fenillpiperidin-4-ol Se disolvió 4-hidroxi-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.40 g, 1.0 mmol) en una disolución 2.0 M de HCl en éter (5 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la disolución se diluyó con éter. El sólido blanco se filtró y lavó con éter dando 170 mg de producto puro. EM calculada para C?2H?4F3NO: (M+H) 246; hallada 246.1.

Etapa B BocHN ' r(1 R,3S)-3-((4-hidroxi-4-f2-(trifluorometil)feninpiperidin-1-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil1carbamato de terc-butilo A una disolución de ácido (1 S,3f?)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -isopropilciclopentanocarboxílico (150 mg, 0.55 mmol), clorhidrato de 4-[2-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol (170 mg, 0.60 mmol), y trietilamina (0J 7 g, 1 .6 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripírrolidinofosfonio (0.31 g, 0.60 mmol). Después de agitarse durante 2.5 horas, la reacción se desactivó mediante adición de una disolución saturada de NaHC03. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM calculada para C26H3 F3N2?4: (M+H) 499; hallada 499.2. 1 -{[(1 S,3R)-3-amino-1 -¡sopropilciclopentil1carbon¡l)-4-f2-(trifluorometil)fenippiperidin-4-ol A un matraz que contiene [(1R,3S)-3-({4-hidrox¡-4-[2-(trifluorometíl)fenil]píperidin-1-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]carbamato de terc-butilo (0.27 g, 0.54 mmol) se añadió una disolución 2,00 M de HCl en éter (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3.5 horas. La disolución se concentró dando un aceite el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación. EM calculada para C2?H29F3N202: (M+H) 399; hallada 399.2.

Etapa D 1 -(((1 S,3R)-1 -isopropil-3-r(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-¡l)amino1ciclopentil}carbonil)-4-f2-(trifluorometil)fenillpiperidin-4-ol A una disolución de clorhidrato de 1-{[(1 S,3R)-3-amino-1-isopropilc¡clopentil]carbonil}-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol (50 mg, OJ mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (39 mg, 0.34 mmol), y trietilamina (0.048 ml, 0.34 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (73 mg, 0.34 mmol). Después de agitarse durante toda una noche a temperatura ambiente, se añadió una disolución saturada de NaHC03. La disolución se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente: 0-20% B durante 15 minutos Botella A = NH OH al 1 %/MeOH al 2%/EtOAc, Botella B = NH4OH al 1 %/MeOH) proporcionó el compuesto deseado como un aceite. EM calculada para C2 H39F3N2O3: (M+H) 497; hallada 497.2.

EJEMPLO 16 Preparación de 1-r((1 S,3ff)-1-isopropil-3-{f3-metiltetrahidro-2H-piran-4- illamino}ci opent¡l)carbonil1-4-[4-(trifluorometil)fenillpiperidin-4-ol El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 15. EM calculada para C27H3gF3N203: (M+H) 497; hallada 497.2.

EJEMPLO 17 Preparación de N-((1 ?.3S)-3-isopropil-3-(r4-r2-(trifluorometil)fenill-3.6- dihidropiridin-1(2H)-¡ncarbon¡l}ciclopentil)tetrahidro-2H-p¡ran-4-amina Etapa A-1 4-r2-(trifluorometil)fenin-3,6-dih¡dropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo A una disolución de 4-hidroxi-4-[2-(trífluorometil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.75 g, 2.2 mmol) en piridina (15 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió lentamente cloruro de tionilo (0.79 ml, 11 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche (17 horas). La reacción se desactivó con agua helada. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-40% B durante 25 minutos Botella A = hexanos, Botella B = EtOAc) dio 209 g del producto deseado como un sólido. EM calculada para C?7H20F3NO : (M+H) 328; hallada 228.0 (M-Boc+H).

Etapa A-2 4-[2-(tr¡fluorometil)fenin-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina A una disolución de 4-[2-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridina- 1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.61 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2.5 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 45 minutos, la disolución se concentró dando un aceite. EM calculada para C12H12F3N: (M+H) 228; hallada 228.1 Etapa B ((1 R,3S)-3-isoprop¡l-3-(f4-fen¡l-2-(trifluorometil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il1carbonil}ciclopentil)carbamato de terc-butilo A una disolución de ácido (1 S,3í?)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -isopropilciclopentanocarboxílico (115 mg, 0.424 mmol) y trifluoroacetato de 4-[2-(trifluorometil)fenil]-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (152 mg, 0.445 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió trietilamina (0.21 g, 2.1 mmol) seguida por hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (210 mg, 0.47 mmol). Después de agitarse durante toda una noche a temperatura ambiente, la reacción se desactiva con disolución de NaHC03 saturada. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-50% B durante 15 minutos Botella A = hexanos, Botella B = EtOAc) proporcionó 174 mg del producto deseado como un sólido blanco. EM calculada para C26H35F3N203: (M+H) 481 ; hallada 481.1. (1 R.3SV3-isopropil-3- 4-f2-(trifluorometil)fenil1-3.6-dihidropiridin- 1 (2H)-il1carbonil)c¡clopentanamina ((1 R,3S)-3-isoprop¡l-3-{[4-[2-(trifluorometil)fenil]-3,6-dih¡dropiridin- 1 (2H)-il]carbonil}ciclopentil)carbamato de terc-butilo (0J7 g, 0.00035 mol) se disolvió en una disolución 2.0 M de HCl en éter (2.2 ml). Después de agitarse durante 2 horas a temperatura ambiente, la disolución se concentró dando 144 mg del producto deseado como un aceite transparente. EM calculada para C2?H27F3N20: (M+H) 381 ; hallada 381.1.

Etapa D N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-{f4-f2-(trifluorometil)fenin-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il1carbonil)ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-am¡na A una disolución de clorhidrato de (1 ,3S)-3-isopropil-3-{[4-[2- (trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}ciclopentanamina (46 mg, 0.11 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (33 mg, 0.33 mmol), y trietilamina (0.054 ml, 0.39 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg, 0.33 mmol). Después de agitarse durante toda una noche a temperatura ambiente, se añadió una disolución saturada de NaHC03. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-20% B durante 15 minutos Botella A = NH OH al 1 %/MeOH al 2%/EtOAc, Botella B = NH4OH al 1 %/MeOH) proporcionó el compuesto deseado. EM calculada para C26H35F3N202: (M+H) 465; hallada 465.2.

EJEMPLO 18 Preparación de N-((1 /?,3S)-3-isopropil-3-f r4-r3-(trifluorometil)fen¡H-3,6- dihidropiridin-1(2H)-¡ncarbonil}ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó en una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo 17. EM calculada para C26H35F3N202: (M+H) 465; hallada 465.2.

EJEMPLO 19 Preparación de N-((1 3S)-3-isopropil-3-(r4-r3-(trifluorometil)fenill-3.6- dihidropiridin-1(2H)-il1carbonil}ciclopentil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4- amina El compuesto del título se preparó en una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo 17. EM calculada para C27H37F3N2O2: (M+H) 479; hallada 479.2.

EJEMPLO 20 Preparación de 3-etil-N-((1 3S)-3-isopropil-3-(f4-r3-(trifluorometil)fen¡n- 3,6-dihidropiridin-1(2H)-incarbonil}ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4- amina El compuesto del título se preparó en una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo 17. EM calculada para C28H39F3N202: (M+H) 492; hallada 492.2.

EJEMPLO 21 Preparación de N-((1 /?13S)-3-isopropil-3-(r4-(trifluorometil)-3',6'-dihidro- 2l4'-bipiridin-1'(2'H)-incarbonil}ciclopentil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4- amina Etapa A-1 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina Se calentó una mezcla de 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (2.70 g, 14.9 mmol) y bromotrimetilsilano (3.90 ml, 29.6 mmol) en propanonitrilo (15.0 ml) bajo reflujo durante 22 horas. El producto (muy volátil) se sometió a rotovapor cuidadosamente dando 4.07 g (contenía propanonitrilo) de suspensión marrón clara espesa sin purificación adicional. CL-EM calculada para C6H3BrF3N (M+H) 226.9; hallada 225.9/227.8.

Etapa A-2 4-hidroxi-4-f4-(tr¡fluorometil)p¡r¡din-2-illpiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo A una disolución ligeramente turbia de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (4.0 g, 14.2 mmol) en cloruro de metileno seco (52.7 ml) enfriada a -78°C se añadió una disolución 1 ,6 M de n-butillitio en hexanos (9.65 ml). Después de agitarse durante 40 minutos a -78°C, se añadió gota a gota una disolución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (2.59 g, 12.9 mmol) en cloruro de metileno seco (10.0 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y se desactivó con NH CI acuoso. THF se eliminó mediante rotovapor. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos 30:70) dando 2.63 g (59%) del producto deseado como un aceite marrón. CL-EM calculada para C16H21F3N203: (M+H) 347; hallada 247.0 (M-Boc+1 ).

Etapa A-3 4-(trifluorometil)-3',6'-dihidro-214'-bip¡r¡dina-1 '(2'H)-carboxilato de terc-butilo A una disolución de 4-hidroxi-4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (2.00 g, 2.31 mmol) en piridina (15.9 ml) enfriada en una baño de hielo se añadió lentamente cloruro de tionílo (0.84 ml, 12 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche (17 horas). La mezcla de reacción marrón se desactivó con agua helada y se extrajo tres veces con cloruro de metíleno. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-10% B durante 25 min. Botella A = hexanos, botella B = EtOAc) dando 404 mg (53%) del producto deseado como un aceite marrón claro. CL-EM calculada para Ci6H19F3N202: (M+H) 329; hallada 273.1 (M-tBu+1 ).

Etapa A-4 4-(trifluorometil)-1 ',2',3',6'-tetrahidro-2,4'-bipiridina Se disolvió 4-(trifluoromet¡l)-3,,6,-dihidro-2,4,-bipirid¡na-1 '(2?)-carboxilato de terc-butilo (380.0 mg, 1 J 57 mmol) en una disolución 4 M de HCl en 1 ,4-dioxano (12.0 ml) formando una disolución transparente (después turbia) amarilla clara. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando 389 mg de producto como un caucho amarillo. CL-EM calculada para CnHnF3N2: (M+H) 229; hallada 229.1.

Etapa B ((1 R,3S)-3-isoprop¡l-3-([4-(trifluorometin-3',6'-dihidro-2,4'-bipiridin-1 '(2'H)-incarbonil}ciclopent¡l)carbamato de terc-butilo A una disolución de ácido (1 S,3f?)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -isopropilciclopentanocarboxílico (0.288 g, 1.06 mmol) y diclorhidrato de 4-(trifluorometi -r^'.S'.e'-tetrahidro^^'-bipiridina (0.320 g, 1.06 mmol) en cloruro de metileno seco (11.5 ml) se añadió trietilamina (0.592 ml, 4.25 mmol) seguida por hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetiiamino)fosfonio (0.517 g, 1 J 7 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción marrón se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos 30:70) proporcionando un producto sólido amarillo claro: 265 mg (52%). CL-EM calculada para C25H34F3N303: (M+H) 482; hallada 382.2 (M-Boc+1 ).

Etapa C (1 R,3S)-3-isopropil-3-([4-(trifluorometil)-3',6'-dihidro-2,4'-bipiridin-1 '(2?)-il1carbonil}ciclopentanamina Se disolvió ((1 R.SSJ-S-isopropil-S-^-ítrifluorometi -S'.e'-dihidro-2,4'-bipiridin-1 '(2?)-il]carbonil}ciclopentil)carbamato de terc-butilo (260.0 mg, 0.54 mmol) en una disolución 4 M de HCl en 1 ,4-dioxano (6 ml) formando una disolución transparente amarilla clara. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando 300 mg de producto como sal di-HCI. El sólido se trató con una disolución 1 M de NaOH. La base libre se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando 194 mg (94%) de producto como un caucho amarillo claro. CL-EM calculada para C20H26F3N3O: (M+H) 382; hallada 382J .

Etapa D N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-{r4-(trifluorometil)-3',6'-dih¡dro-2,4'-bipiridin-1'(2?)-il1carbonil)ciclopentil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Se trató a una disolución de (1 R,3S)-3-isopropil-3-{[4-(trifluorometil)-3',6'-dihidro-2,4'-bipiridin-1 '(2?)-il]carbonil}ciclopentanamina (51 mg, 0.13 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (46 mg, 0.4 mmol) y trietilamina (0.037 ml, 0.27 mmol) en cloruro de metileno seco (5 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 durante toda una noche. La reacción se desactivó con NaHC03 acuoso y se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto (90 mg) se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice corto (MeOH/EtOAc 30:70). El filtrado se concentró y separó mediante HPLC quiral dando dos isómeros: primer isómero; segundo isómero. EM calculada para C26H36F3N302: (M+H) 480; hallada 480.1 para ambos isómeros.

EJEMPLO 22 Preparación de 3-etil-N-((1 /?.3S)-3-isopropil-3-(r4-(trifluorometil)-3'.6'- dihidro-2,4'-b¡piridin-1'(2?)-il1carbonil}ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4- amina El compuesto del título se preparó usando una secuencia análoga a aquella descrita para el Ejemplo 21. EM calculada para C27H38F3N3O2: (M+H) 494; hallada 494.2 para ambos isómeros.

EJEMPLO 23 Preparación de N-((1 f?,3S)-3-isoprop¡l-3-{r5-(trifluorometil)-3',6'-dihidro- 314'-b8piridin-1'(2'H)-illcarbonil}ciclopentil)-3-metiitetrahidro-2H-piran-4- amina Etapa A-1 3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-ol Se añadió 5-(trifluorometil)piridin-2-ol (10.0 g, 61.31 mmol) a un ácido sulfúrico concentrado con agitación (50.0 ml) a temperatura ambiente. La disolución transparente resultante se situó en un baño de agua helada, y se añadió lentamente nitrato de potasio (12.4 g, 123 mmol) manteniendo mientras la temperatura a 0°C. La mezcla resultante se calentó a 65°C durante 4 horas antes de verter sobre hielo y se trató cuidadosamente con NaOH al 50% (83 ml) hasta que pH = 8. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se secaron, filtraron y concentraron dando 9.78 (77%) de producto en bruto (pureza mayor del 90%) como un sólido amarillo. Purificación adicional mediante trituración con EtOAc dio 8.40 g de producto puro. CL-EM calculada para C6H3F3N2O3: (M+H) 209; hallada 209.0.

Etapa A-2 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina A una disolución de cloruro de fosforilo (2.0 ml, 21. ,2 mmol) y quinolina (1.30 ml, 10.8 mmol) se añadió 3-nitro-5-(trifluorometil)p¡ridin-2-ol (4.00 g, 18.3 mmol) (pureza al 95%) en polvo sólido. La suspensión espesa marrón oscura resultante se calentó a reflujo durante 4 horas y se convirtió gradualmente en una disolución marrón oscura muy turbia. Después de enfriar a 100°C, se añadió lentamente agua (11 ml) a la mezcla la cual se enfrió adicionalmente a temperatura ambiente y se neutralizó cuidadosamente con Na2C03. La disolución resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 30:70) proporcionando 2.28 g del producto deseado.

Etapa A-3 5-(trifluorometil)piridin-3-amina A una disolución de 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina (1.25 g, 5.518 mmol) en metanol (25.0 ml) bajo N2 se añadió paladio (1.17 g, 1 J0 mmol) (al 10% en peso seco sobre carbono activado húmedo). La mezcla de reacción se situó en un aparato Parr y se hidrogenó a 344738 pascales (50 psi) durante 90 minutos. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró dando un producto en bruto (1 ,08 g) el cual fue suficientemente puro (>98% mediante HPLC) sin purificación adicional. CL-EM calculada para C6H5F3N2: (M+H) 163; hallada 163.L Etapa A-4 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina Una disolución de nitrito de sodio (402 mg, 5.83 mmol) en agua (6.8 ml) se añadió lentamente a una suspensión de 5-(trifluorometil)piridin-3-amina (947 mg, 5.55 mmol) en bromuro de hidrógeno (disolución acuosa al 48%, 1.57 ml) en un baño de agua helada. Después de agitarse durante 10 minutos, la disolución diazo naranja resultante se transfirió directamente pero lentamente a una mezcla con agitación de bromuro de cobre(l) (876 mg, 6.11 mmol) y bromuro de hidrógeno (disolución acuosa al 48%, 0.38 ml). La mezcla marrón resultante se calentó a 60°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH al 50% (hasta que pH = 11 ), y agua. La fase acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se concentraron cuidadosamente a vacío proporcionando producto en bruto sin purificación.

Etapa A-5 4-hidroxi-4-[5-(trifluoromet¡l)piridin-3-ippiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo A un disolución ligeramente turbia de 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina (2.20 g, pureza del 30%, 2.92 mmol) en cloruro de metileno seco (15.0 ml) a -78°C se añadió una disolución 1.6 M de n-butillitio en hexanos (1.99 ml). Después de agitarse durante 30 minutos a -78°C, se añadió gota a gota una disolución de 4-oxo-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo (0.534 g, 2.65 mmol) en cloruro de metileno seco (3,0 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 1 ,5 horas y se desactivó con NH4CI acuoso. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos 50:50) dando 330 mg (25%) del producto deseado como un aceite amarillo. CL-EM calculada para C-?6H21F3N203: (M+H) 347; hallada 247.1 (M-Boc+1 ).

Etapa A-6 5-(trifluorometil)-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1 '(2?)-carboxilato de terc-butilo A una disolución de 4-hidrox¡-4-[5-(trifluorometíl)p¡r¡din-3-il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0.433 mmol) en piridina (3.00 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió cloruro de tionilo (0.158 ml, 2.16 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche (16 horas), la mezcla de reacción marrón se desactivó con agua helada y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0-20% B durante 35 minutos Botella A = hexanos, botella B = EtOAc) proporcionó 65 mg (46%) de producto deseado como un aceite amarillo claro. CL-EM calculada para C16H?9F3N202: (M+H) 329; hallada 329.1.

Etapa A-7 5-(trifluorometil)-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridina Se disolvió d-ítrifluorometi -S'.e'-dihidro-S^'-bipiridina-l '(2'H)-carboxilato de terc-butilo (50.0 mg, 0.152 mmol) en una disolución 4 M de HCl en 1 ,4-dioxano (2 ml) formando una disolución transparente (después turbia) amarilla clara. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando 40.0 mg (87%) de producto como un caucho amarillo. CL-EM calculada para CnHnF3N2: (M+H) 229; hallada 229.0.

Etapa B BocHN ((I R.SS S-isopropil-S-lfd-arifluorometiD-S'.e'-dihidro-S '-bipiridin- 1 '(2?)-incarbonil}ciclopentil)carbamato de terc-butilo A una disolución de ácido (I S^/^-S-^terc-butoxicarboni amino]-1 -isopropilciclopentanocarboxílíco (40.0 mg, 0J47 mmol) y diclorhidrato de 5-(trifluorometi -r^'.S'.e'-tetrahidro-S^'-bipiridina (44.4 mg, 0.147 mmol) en cloruro de metileno seco (2,5 ml) se añadió trietilamina (0.103 ml, 0.737 mmol) seguida por hexafluorofosfato de benzotr¡azol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (71.7 mg, 0.162 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHCO3 acuoso. La disolución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron, se filtraron, se concentraron. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos 30:70, después elución de gradiente hasta EtOAc/hexanos 50:50) proporcionando un producto gel amarillo pálido: 24 mg (34%). CL-EM calculada para C25H34F3N3O3: (M+H) 482; hallada 382.0 (M-Boc+1 ).

Etapa C (1 R,3S)-3-isopropil-3-(r5-(trifluorometil)-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridin-1 '(2?)-incarbonil}ciclopentanamina Se disolvió ((1 f.,3S)-3-¡sopropil-3-{[5-(trifluorometil)-3',6'-dihidro- 3,4'-b¡piridin-1 '(2?)-il]carbonil}ciclopentil)carbamato de terc-butilo (24.0 mg, 0.0498 mmol) en una disolución 4 M de HCl en 1 ,4-dioxano (2.0 ml) formando una disolución transparente amarilla clara. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se trató con una disolución 1 M de NaOH y la disolución se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos se secaron, se filtraron y se concentraron proporcionando 28 mg de producto como un sólido amarillo claro. CL-EM calculada para C2oH26F3N30: (M+H) 382; hallada 382.1.

Etapa D N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-(f5-(tr¡fluorometin-3',6'-dih¡dro-3,4'-bipiridin-1 '(2'H)-il1carbonil}ciclopent¡l)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de (I R.SSJ-S-isopropil-S-^d-ítrifluorometi -S'.e'-dihidro-3,4'-bípir¡din-1'(2?)-¡l]carbonil}ciclopentanamina (9.0 mg, 0.024 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (8.1 mg, 0.071 mmol) y trietílamina (0.0066 ml, 0.047 mmol) en cloruro de metileno seco (2.0 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (15.0 mg, 0.071 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHC03 acuoso y se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (MeOH/EtOAc 30:70) proporcionando producto puro. EM calculada para C26H36F3N302: (M+H) 480; hallada 480.L EJEMPLO 24 Preparación de 3-etil-N-((1 ?.3S)-3-isopropil-3-(^5-(trifluorometil)-3 6•- dihidro-3,4'-bip¡ridin-1'(2'H)-incarbonil)ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4- amina El compuesto del título se preparó usando una secuencia análoga a aquella descrita para el Ejemplo 23. EM calculada para C27H38F3N302: (M+H) 494; hallada 494.2.

EJEMPLO 25 Preparación de N-f(1 ?,3S)-3-isopropil-3-({4-f4-(trifluorometil)pirimidin-2- il1piperazin-1-il}carbonil)ciclopentill-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A 2-piperazin-1-il-4-(trifluorometil)pirimidina Una disolución de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidína (2.0 g, 11 mmol), piperazina (2.8 g, 33 mmol) y trietilamina (3.0 ml, 22 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 100°C en un tubo sellado durante toda una noche. Después de la eliminación de la mayoría del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (de EtOAc a EtOAc/MeOH/NEt3 9/1/0.5) dando 1.48 g (56%) de producto deseado. EM calculada para C9HnF3N4: (M+H) 233; hallada 233.L Etapa B f(1 R,3S)-3-isoprop¡l-3-((4-í4-(trifluorometil)pirimidin-2-il1piperazin- 1 -il)carbonil)ciclopentil1carbamato de terc-butilo A una disolución de 2-piperazin-1-il-4-(trifluorometil)pirimidina (250 mg, 1.08 mmol), ácido (1 S,3R)-3-[(terc-butoxicarbon??)amino]-1-isopropilciclopentanocarboxílico (300 mg, 1.1 mmol) y trietilamina (0.45 ml, 3.2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilam¡no)fosfonio (520 mg, 1.2 mmol). Después de agitarse durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHCO3 saturada. La disolución resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 20%-40%/hexanos) proporcionó 290 mg del producto deseado. EM calculada para C23H34F3N503: (M+H) 486; hallada 386.1 (M-Boc+1 ).

Etapa C (1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)pirimid¡n-2-il1piperazin- 1 -il}carbonil)ciclopentanamina Se disolvió [(1 f?,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2- ¡l]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]carbamato de terc-butilo (290 mg, 0.60 mmol) en una disolución 4.0 M de HCl en 1 ,4-dioxano (10 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró dando 270 mg de producto deseado. EM calculada para C?8H26F3N5O: (M+H) 386; hallada 386.1.

Etapa D N-r(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-r4-(trifluorometil)pirimidin-2- ¡ppiperazin-1-il)carbonil)ciclopentin-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de diclorhidrato de (1 *c?,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1 -il}carbonil)ciclopentanamina (135.0 mg, 0.29 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (100 mg, 0.88 mmol) y trietilamina (0.16 ml, 1.2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg, 0.88 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHC03 saturado. La disolución resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (de EtOAc a EtOAc/Et3N=10:0.1 ) dando producto deseado como una mezcla de dos isómeros. Los dos isómeros se separaron mediante HPLC quiral dando isómero 1 e isómero 2. EM calculada para C2 H36F3N502: (M+H) 484; hallada 484.1.

EJEMPLO 26 Preparación de 3-etil-N-r(1 ?.3S)-3-isopropil-3-((4-r4- (trifluorometil)pirim¡din-2-illpiperazin-1-il}carbonil)c¡clopent¡ntetrahidro- 2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando una secuencia análoga a aquella descrita para el Ejemplo 25. EM calculada para C25H38F3N5?2: (M+H) 498; hallada 498.1.

EJEMPLO 27 Preparación de N-f(1 R-3S)-3-isopropil-3-(4-r6-(trifluorometil)piridin-2- inpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil1-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A 1-[6-(trifluorometil)piridin-2-inpiperazina Una disolución de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (1.0 g, 5.5 mmol), piperazina (1.4 g, 16.0 mmol), y trietilamina (1.5 ml, 11.0 mmol) se mezcló en DMF (10 ml) en un tubo sellado. La mezcla se calentó a 100°C durante toda una noche. La mezcla de reacción se concentró y cromatografió sobre gel de sílice (de acetato de etilo a EA/MeOH/Et3N=9:1 :0.5) dando 1.05 g del producto deseado. EM calculada para C 0H12F3N3: (M+H) 232J ; hallada 232.L Etapa B [(1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il1piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil1carbamato de terc-butilo A una disolución de 1-[6-(trifluorometi¡)piridin-2-il]piperazina (249 mg, 1.08 mmol), ácido (1 S,3ft)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-isopropilciclopentanocarboxílico (300 mg, 1.10 mmol), trietílamina (0.45 ml, 3.2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (524 mg, 1.18 mmol). Después de agitarse durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHC03 de sodio saturado. La disolución resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice (de EA al 20%/hex a EA al 40%/hexanos) proporcionó 310 mg del producto deseado. EM calculada para C24H36F3N403: (M+H) 485.3; hallada 485.3.

Etapa C Diclorhidrato de (1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-í6-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentanamina [(1 R,3S)-3-isoprop¡l-3-(4-[6-(tr¡fluorometil)piridin-2-íl]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]carbamato de terc-butilo (300 mg, 0.62 mmol) se disolvió en una disolución 4.0 M de HCl en 1 ,4-dioxano (10 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la disolución se concentró dando 260 mg de producto deseado. EM calculada para C?9H27F3N40 : (M+H) 385.2; hallada 385.2.

Etapa D N-r(1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-r6-(trifluorometil)piridin-2-inpiperazin- 1-ilcarbonil)ciclopentil1-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de diclorhidrato de (1 ?,3S)-3-isopropil-3-(4-[6-(trifluorometil)píridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentanamina (120 mg, 0.26 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (75 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (0.15 ml, 1.0 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0J 7 g, 0.79 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (de acetato de etilo a EtOAc/Et3N=10:0.1 ) proporcionando el producto deseado (100 mg, 79%). CLEM calculada para C25H38F3N402: (M+1 ) 483,2; hallada 483.2.

EJEMPLO 28 Preparación de N-f(1 ff,3S)-3-isopropil-3-(4 6-(trifluorometil)pirimidin-4- il1piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentin-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina Una disolución de 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ol (5.0 g, 30.5 mmol), cloruro de fosforilo (3.41 ml, 36.6 mmol), y quinolina (2.16 ml, 18.3 mmol) en tolueno (50 ml) se agitó a 100°C durante 5 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10%/Hexano) proporcionando el producto deseado (1.20 g, 21.6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.21 ppm (1 H, s), 7.78 (1 H, s).

Etapa B HN 4-piperazin-1-il-6-(tr¡fluorometil)pirimidina Una disolución de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina (1.0 g, 5.48 mmol), piperazina (2.36 g, 27.4 mmol), y trietilamina (2.29 ml, 16.4 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 100°C durante 5 horas. La disolución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (10%MeOH/5%Et3N/EtOAc) proporcionando el producto deseado (720 mg, 56.6%). CLEM calculada para C9H12F3N4: (M+1 ) 233.1 ; hallada 233.L Etapa C [(1 R,3S)-3-lsopropil-3-(4-[6-(trifluorometil)p¡rim¡din-4-¡l1piperazin-l -ilcarboniOciclopentiljcarbamato de terc-butilo Una disolución de 4-piperazín-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (1.0 g, 4.31 mmol), ácido (1 S,3f?)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -isopropilciclopentanocarboxílico (1.75 g, 6.46 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (2.86 g, 6.46 mmol), y trietilamina (1.20 ml, 8.61 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida proporcionando el producto deseado (800 mg, 38,3%). CLEM calculada para C23H35F3N503: (M+1 ) 486.2; hallada 486.2.

Etapa D Una disolución de [(1 /?,3S)-3-isopropil-3-(4-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]carbamato de terc-butilo (800 mg, 1.65 mmol) disuelta en HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (10 ml, 40 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHC03 saturado, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida proporcionando el producto deseado (0.6 g, 99%). CLEM calculada para C18H27F3N50: (M+1 ) 386.2; hallada 386.2.

Etapa E N-r(1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-r6-(trifluorometil)pirimidin-4-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de (1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentanamina (120 mg, 0.30 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (120 mg, 0.90 mmol), y trietilamina (0.12 ml, 0.90 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.19 g, 0.90 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el producto deseado como una mezcla de cuatro isómeros. CLEM calculada para C24H36F3N5?2: (M+1 ) 484.2; hallada 484.2 para cuatro isómeros.

EJEMPLO 29 Preparación de N-r(1/?13S)-3-isopropil-3-(4-r6-metil-4- (trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil1-3- metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A 1-[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-inpiperazina Una disolución de 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (1.0 g, 5.11 mmol), piperazina (1.32 g, 15.3 mmol), y trietilamina (0.71 ml, 5.1 mmol) se mezclaron en 1 ,4-dioxano (10 ml). Después de agitar a 100°C durante 5 horas, la disolución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 10%/Et3N al 5%/EtOAc) proporcionando el producto deseado (880 mg, 70.2%). CLEM calculada para CnH15F3N3: (M+1 ) 246.1 ; hallada 246.1.

Etapa B r(1 R.3S)-3-¡sopropil-3-(4-f6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil1carbamato de terc-butilo A una disolución de 1-[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (280 mg, 1.1 mmol), ácido (1 S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -isopropilciclopentanocarboxílico (460 mg, 1.7 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0.60 g, 1.4 mmol) seguido por trietilamina (0.20 g, 2.0 mmol). Después de agitarse durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida proporcionando el producto deseado (200 mg, 35,1 %). CLEM calculada para C25H37F3N403: (M+1 ) 499.3; hallada 499.2.

Etapa C (1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-f6-metil-4-(trifluoromet¡l)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentanamina Una disolución de [(1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-[6-metil-4-(trifluorometil)p¡rídin-2-¡l]p¡perazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]carbamato de tercbutilo (200 mg, 1.65 mmol) disuelta en HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (10 ml, 40 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con disolución de NaHC03 saturada, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando el producto deseado (0J5 g, 94%). CLEM calculada para C20H30F3N4O: (M+1 ) 399.2; hallada 399.2.

Etapa D N-r(1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-[6-metil-4-(trifluoromet¡l)piridin-2-il1piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil1-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de (1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-[6-metil-4-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentanamina (120 mg, 0.30 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (100 mg, 0.90 mmol), y trietilamina (0J 2 ml, 0.90 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0J9 g, 0.90 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el producto deseado como una mezcla de cuatro isómeros. CLEM calculada para C26H39F3N402: (M+1 ) 497.3; hallada 497.2 para cuatro isómeros.

EJEMPLO 30 Preparación de N-r(1 ?,3S)-3-isopropil-3-(4-í3- (trifluorometil)fenillpiperidin-1-ilcarbonil)ciclopentilltetrahidro-2H-piran- 4-amina A una disolución de N-((1 R,3S)-3-isopropíl-3-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonilciclopentil)tetrahidro-2H- piran-4-amina (12.0 mg, 0.026 mmol) en metanol (1.0 ml) bajo N2 se añadió paladio (5.5 mg) (10% de peso seco sobre carbono húmedo activado). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (101325.2738 pascales (1 atmósfera)) durante toda una noche (22 horas) y se filtró a través de celite. La celíte se lavó con cloruro de metileno y el filtrado se concentró dando el producto deseado (11.9 mg, 99%). EM calculada para C26H38F3N202: (M+H) 467.3; hallada 467.2.

EJEMPLO 31 Preparación de N-r(1 /?,3S)-3-isopropil-3-(4-r3- (trifluorometil)feninpiperidin-1-ilcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H- piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 30. EM calculada para C27H39F3N202: (M+H) 481.3; hallada 481.3.

EJEMPLO 32 Preparación de bis(trifluoroacetato) de 2-1(1 ?,3S)-3-r(3-metiltetrahidro- 2H-piran-4-il)amino1-1-(4-r4-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1- ilcarbonil)ciclopent¡npropan-2-ol Etapa A (1 R,4S)-4-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1 -(1 -hidrox¡-1 -metiletil)ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo A una disolución 1.00 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (45 ml) agitando a -78°C se añadió una disolución de (1 f?,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (5.0 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla dorada resultante se calentó a -28°C a -23°C (CCI4/hielo seco) y se agitó durante 30 minutos. La disolución de reacción se enfrió a -78°C y se añadió acetona anhidra (1.8 ml, 25 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en un baño de CCI4/hielo seco y se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda una noche. La disolución oscura se desactivó con NH4CI saturado y se extrajo con éter tres veces. Los extractos combinados se secaron, se filtraron, se concentraron. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/Hexano) proporcionando el producto deseado (1 .4 g, 22.6%).

Etapa B (3S)-3-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1 -(1 -hidrox¡-1 -metiletiQciclopentanocarboxilato de metilo Se disolvió (4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -(1-hidroxi-1 -metiletil)ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (1 .4 g, 4.7 mmol) en etanol (30 ml) en un matraz Parr y se purgó con N2. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0J 4 g) y la mezcla se agitó durante toda una noche bajo nitrógeno a 344738 pascales (50 psi). La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con cloruro de metileno y se concentró dando el producto deseado (1 .06 g, 86%).

Etapa C BocH Ácido (3S)-3-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1 -(1 -hidroxi-1 -metiletiQciclopentanocarboxílico A una disolución de (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-(1-hidroxi-1-metiletil)ciclopentanocarboxilato de metilo (1.0 g, 3.3 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (30 ml), metanol (30 ml) y agua (6 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (0.22 g, 5.3 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda una noche (110°C). Los disolventes orgánicos se evaporaron y la fase acuosa se lavó una vez con éter. La fase acuosa se acidificó después con HCl 6 N a aproximadamente pH 4 y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron, filtraron, y concentraron proporcionando el producto deseado (0.47 g, 49%).

Etapa D f3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(4-r4-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil1carbamato de terc-butilo A una suspensión de ácido (3S)-3-[(terc-butoxicarbonii)amino]-1- (1 -hidroxi-1-metiletil)ciclopentanocarboxílico (150 mg, 0.52 mmol) y 1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (130 mg, 0.57 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) bajo N2 se añadió trietilamina (0J6 g, 1.6 mol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0.25 g, 0.57 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se desactivó mediante disolución de NaHCO3 saturada y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida proporcionando el producto deseado (76 mg, 29%).

Etapa E Diclorhidrato de 2-r(1 R,3S)-3-amino-1-(4-r4-(trifluorometil,piridin-2-il1piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil1propan-2-ol Se mezcló [(3f?)-3-(1-hidroxi-1 -metiletil)-3-(4-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]carbamato de terc-butilo (75 mg, 0J 5 mmol) con una disolución 2.00 M de cloruro de hidrógeno en éter (2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la disolución de reacción se concentró proporcionando el producto deseado (70 mg, 98,7%). CLEM calculada para C H28F3N402: (M+H) 473.2; hallada 473.2.

Etapa F B¡s(trifluoroacetato) de 2-K1 R.3S)-3-r(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino1-1 -(4-[4-(trifluorometil)p¡ridin-2-¡npiperazin-1 -ilcarbonil)ciclopent¡npropan-2-ol (sal) A una disolución de díclorhidrato de 2-[(1 f?,3S)-3-amino-1-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]propan-2-ol (80 mg, 0.16 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (54 mg, 0.47 mmol), y trietilamina (88 µl, 0.63 mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (99.8 mg, 0.47 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHC03 saturado y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron, se concentraron, se purificaron mediante cromatografía y después se convirtieron a las sales TFA producto deseadas (33.6 mg, 29%). CLEM calculada para C25H37F3N403: (M+H) 499.3; hallada 499.3.

EJEMPLO 33 Preparación de bis(trifluoroacetato) de 2-r(1 S,3 ?)-3-r(4 ?)-3- metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino-1-(4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2- inpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopent¡npropan-2-ol El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 32. EM calculada para C24H36F3N503: (M+H) 500.3; hallada 500.3.

EJEMPLO 34 Bis(trifluoroacetato) de 2-f(1 S,3S)-3-r(3-metiltetrahidro-2H-piran-4- il)aminol-1-(4-f6-(trifluorometil)piridin-2-¡npiperazin-1- ilcarbonil)ciclopent¡ppropan-2-ol (sal) El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 32. EM calculada para C25H37F3N403: (M+H) 499.3; hallada 499.3.

EJEMPLO 35 Preparación de N-M1 $.3S)-3-etil-3-(4-|4-(trifluorometil)piridin-2- inpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopent¡n-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A (1 R,4S)-4-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1 -etilciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo A una disolución 1.00 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (61.5 ml, 61.5 mmol) se añadió una disolución de (1 f?,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (6.71 g, 27.8 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 ml) a -78°C durante 10 minutos. La disolución marrón claro resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de que se añadiera yodoetano (2.67 ml, 33.4 mmol) en una parte. La mezcia se mantuvo después a -25°C durante toda una noche. La reacción se desactivó con NH CI acuosa. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron después con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida hasta proporcionar el producto deseado como una mezcla cis/trans 7:1 (4.83g, 65%). EM calculada para C14H23N04: (M+H) 170.2; hallada 170.1 (M+H-Boc).

Etapa B Ácido (1 R,4S)-4-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1 -etilciclopent-2-eno-1 -carboxílico A una disolución de (1 f?,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-etilciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (4.80 g, 17.8 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (100 ml), metanol (100 ml) y agua (20 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (1.2 g, 28.6 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda una noche. Los disolventes orgánicos se evaporaron. La fase acuosa se acidificó después con HCl 6 N hasta aproximadamente pH 4 y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron, se filtraron, y se concentraron dando una mezcla de isómeros cis/trans (2.93 g, cis/trans = 7:1 ) como un sóiido amarillo ciaro. Este sóiido se disolvió en EtOAc (4.0 ml) con calentamiento y se diluyó con hexanos (100 ml) dando una disolución transparente. Esta disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente lentamente durante 1 hora y después se mantuvo a - 25°C durante toda una noche. El isómero-c/s se cristalizó y secó proporcionando el producto deseado (1.40 g, 31 %) como un sólido blanco. EM calculada para C?3H21N04: (M+H) 256,2.2; hallada 156.1 (M+H-Boc).

Etapa C Ácido (1 S,3R)-3-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1 -etilciclopentanocarboxílico A una disolución de ácido (I R^S^-^terc-butoxicarbonilJamino]-1 -etilciclopent-2-eno-1 -carboxílico (1.38 g, 5.41 mmol) en etanol (40 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (200 mg). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 344738 pascales (50 psi) durante 18 horas y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a vacío proporcionando el producto deseado (1.5 g). EM calculada para C13H23N04: (M+H) 258.2; hallada 158.1 (M+H-Boc).

Etapa D r(1 S,3R)-3-etil-3-(4-r4-(trifluorometil)piridin-2-il1piperazin-1 -¡IcarboniPciclopentillcarbamato de terc-butilo A una disolución de ácido (1 R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -etilciclopentanocarboxílico (0.30 g, 1.2 mmol) y diclorhidrato de 1-[4-(trifluorometil)piridin-2-¡l]piperazina (0.39 g, 1.3 mmol) en DMF (10 ml) bajo N2 se añadió trietilamina (0.65 ml, 4.7 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-íl)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0.663 g, 1.75 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHC03 saturado y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida proporcionando el producto deseado (400 mg, 72.9%). EM calculada para C23H34F3N403: (M+H) 471.3; hallada 371.2 (M+H-Boc).

Etapa E Diclorhidrato de (1S,3R)-3-etil-3-(4-r4-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-l-ilcarboniDciclopentanamina Se disolvió [(1 S,3f.)-3-etil-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]carbamato de terc-butilo (0.39 g, 0.83 mmol) en una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (3J ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La disolución de reacción se evaporó dando el producto deseado como un polvo amarillo (0.36 g, 96%).

Etapa F N-f(1 S,3S)-3-etil-3-(4-r4-(trifluoromet¡l)piridina-2-¡npiperazin-1 -ilcarbonil)ciclopent¡p-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de diclorhidrato de (1 S,3S)-3-etil-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentanamina (100 mg, 0.20 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (96 mg, 0.71 mmol) y trietilamina (0.11 ml, 0.79 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg, 0.45 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHC03 saturado y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron, se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (NH4OH/MeOH/EtOAc) proporcionando el producto deseado (38 mg, 40%). EM calculada para C2 H35F3N4O2: (M+H) 469.3; hallada 469.3.

EJEMPLO 36 Preparación de (4 ?)-N-r(1 ?.3S)-3-etil-3-(4 4-(tr?fluorometil)pirimidin-2- illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopent¡n-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 35. EM calculada para C23H34F3N502: (M+H) 470.3; hallada 470.3.

EJEMPLO 37 N (1S.3S)-3-etil-3-(4 6-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1- ilcarbonil)ciclopent¡n-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aqueiios descritos para ei Ejempio 35. EM calculada para C24H35F3N4O2: (M+H) 469.3; hallada 469.3.

EJEMPLO 38 Preparación de bis(trifluoroacetato) de (4/?)-N-r(1 ?.3S)-3-metil-3-(4-r4- (trifluorometil)pirimidin-2-¡npiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentin-3- metiltetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 35. EM calculada para C22H32F3N502: (M+H) 456.3; hallada 456.3.

EJEMPLO 39 Preparación de (4ft)-3-metil-N-r(1 ff,3S)-3-(2-metoxietil)-3-(4-r4- (trifluorometil)piridin-2-ilTpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopent¡ntetrahidro-2H- piran-4-amina btapa A 1 -vodo-2-metoxietano A una disolución de 1-bromo-2-metoxietano (2.0 g, 14 mmol) en acetona (40 ml) se añadió yoduro de sodio (11 g, 72 mmol) y la disolución resultante se sometió a reflujo (70°C) bajo N2 durante 3 horas. La mezcla se enfrió y filtró. Tras enfriamiento adicional en el refrigerador, precipitaron y se filtraron sólidos adicionales antes de concentrarse dando un residuo naranja.

El residuo se recogió en éter y se lavó con Na2S2?3, lo cual dio una disolución casi incolora. La disolución se secó (MgS04), se filtró, y se concentró dando un aceite amarillo (1.8 g, 64%). 1H RMN (CDCI3) d 3.70-3.60 (2H, t, J = 5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.30- 3.20 (2H, t, J = 5Hz).

Etapa B BocHN (1 S,4S)-4-f(terc-butoxicarbonil)aminol-1-(2-metoxietil)ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo A una disolución 1.00 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (9.1 ml, 9.1 mmol) bajo N2 a -78°C se añadió una disolución de (1 ft,4S)-4-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (1.0 g, 4J mmol) en tetrahidrofurano (2.0 ml). La disolución marrón clara resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de añadir una disolución de 1-yodo-2-metoxietano (0.93 g, 5.0 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml). La mezcla se agitó durante una hora a -78°C guardándose después en un congelador que indicaba -20°C durante toda una noche. La reacción resultante se desactivó con cloruro de amonio saturado. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con éter tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron después con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hexano) proporcionando el producto deseado (0.28 g, 23%). CLEM calculada para C15H26N05: (M+H) 300.2; hallada 300.2.

Etapa C Acido (1 S,4S)-4-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1 -(2-metoxietil)ciclopent-2-eno-1 -carboxílico A una disolución agitada de (1 S,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -(2-metoxietil)ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (0.78 g, 2.6 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 ml), metanol (15 ml), y agua (3.0 mi) se añadió hidróxido de iiíío monohidrato (0.55 g, 13 mmoi) y ia mezcia naranja resultante se agitó a 80°C durante toda una noche. Los disolventes se evaporaron y la mezcla se acidificó con HCl 6 N a un pH de aproximadamente 4. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron a vacío dando el producto deseado como un aceite (0.47 g, 63.2%). CLEM calculada para C14H24N05: (M+H) 286.2; hallada 286.2.

Etapa D Acido (1 S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino1-1-(2-metoxietiQciclopentanocarboxílico A una disolución de ácido (1 S,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -(2-metoxietil)ciclopent-2-eno-1 -carboxílico (1.56 g, 5. ,47 mmol) en metanol (30 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (150 mg). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 344738 pascales (50 psi) durante toda una noche y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a vacío proporcionando el producto deseado (1.57 g, 99.9%). EM calculada para C?4H26N05 : (M+H) 288.2; hallada 188.2 (M+H-Boc).

Etapa E f(1 R,3S)-3-(2-metoxietil)-3-(4-r4-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbon¡l)ciclopentil1carbamato de terc-butilo Se mezclaron ácido (1 S,3R)-3-[(terc-butoxicarbon¡l)amino]-1-(2-metoxietil)ciclopentanocarboxílico (276.6 mg, 0.96 mmol), diclorhídrato de 1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (322.0 mg, 1.06 mmol), trietilamina (0.54 ml, 3.85 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (547.6 mg, 1.44 mmol) (HBTU) en DMF seca (6,6 ml) y la disolución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante tres días. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, y se lavó con Na2C03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 cuatro veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hexano) proporcionando el producto deseado (252 mg, 52%). EM calculada para C24H36F3N404: (M+H) 501.3; hallada 401.3 (M+H-Boc).

Etapa F Diclorhidrato de (1 R,3S)-3-(2-metoxietil)-3-(4-f4- (trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentanamina Se disolvió [(1 f.,3S)-3-(2-metoxietil)-3-(4-[4-(trífluorometil)piridin-2-¡l]piperazin-1 -ilcarbonil)c¡clopent¡l]carbamato de tere-butilo (252 mg, 0.503 mmol) en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de reacción se concentró dando el producto deseado como un polvo amarillo (0.36 g, 96%). EM calculada para C19H27F3N402: (M+H) 401.3; hallada 401.3.

Etapa G (4R)-3-metil-N-f(1 R,3S)-3-(2-metoxietil)-3-(4-f4- (trifluorometil)piridin-2-inpiperazin-1-¡lcarbonil)c¡clopentil1tetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de diclorhidrato de (1 f.,3S)-3-(2-metoxietil)-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentanamina (130.0 mg, 0.275 mmoi), 3-metiitetrahidro-4H-piran-4-ona (94 mg, 0.824 mmoi) y trietilamina (0J 53 ml, 1.10 mmol) en cloruro de metileno seco (12 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (174.6 mg, 0.824 mmol). Después de agitarse bajo N2 a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHC03 saturado y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron, se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/EtOAc) proporcionando el producto deseado (52 mg, 38%). EM calculada para C25H37F3N403: (M+H) 499.3; hallada 499.4.

EJEMPLO 40 Preparación de 3-metil-N-r(1S,3S)-3-(2-metoxietit)-3-(4-r4- (trifluorometil)pirimidin-2-¡npiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentintetrahidro- 2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 27. EM calculada para C24H36F3N503: (M+H) 500.3; hallada 500.3.

EJEMPLO 41 Preparación de (4 ?)-N-f(1 /?,3S)-3-(etoximetil)-3-(4-r4- (trifluorometil)piridin-2-inpiperazin-1-ilcarbonil)c¡clopentill-3- metiltetrahidro-2H-piran-4-amina Etapa A (1 R,4S)-4-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1-(etoximetil)ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo A una disolución 1.00 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (36.7 ml, 36.7 mmol) se añadió una disolución de (1 f?,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (4.00 g, 1.66 mmol) en tetrahidrofurano (6.0 ml) a -78°C. La disolución marrón clara resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de que se añadiera (clorometoxi)etano (1.88 g, 19.9 mol) en una parte. La mezcla se agitó a -78°C durante una hora guardándose después en un congelador que indicaba -25°C durante toda una noche. La reacción se desactivó con NH4CI saturado (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 tres veces.

Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAC del 0 al 15% en hexanos) proporcionando el producto deseado (3.29 g, 66%) como una mezcla cis/trans (3:2) en base a los análisis en HPLC de fase inversa. EM calculada para C?5H26N05: (M+H) 300.2; hallada 200.2 (M+H-Boc).

Etapa B Acido (1 R SH-f terc-butoxicarboniQaminol-l - (etoximetil)ciclopent-2-eno-1 -carboxílico A una disolución de (1 f?,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -(etoximetil)ciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo (3.25 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano (58.7 ml), metanol (58.7 ml) y agua (12.6 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (0.731 g, 17.42 mmol). La mezcla rosa se calentó a reflujo durante toda una noche. Los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío y la fase acuosa se lavó una vez con éter y después se acidificó lentamente con HCl concentrado hasta que el pH alcanzó 4. La suspensión resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron dando el producto deseado como una mezcla de dos isómeros cis/trans (2.75 g, 89%). EM calculada para C14H24N05: (M+H) 286.2; hallada 186.2 (M+H-Boc).

Etapa C Acido (1 S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino1-1 - (etoximetil)ciclopentanocarboxílico A una disolución de ácido (1 ,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 1 -(etoximetil)ciclopent-2-eno-1 -carboxílico (2.70 g, 9.46 mmol) en etanol (69.5 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (350 mg). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 344738 pascales (50 psi) durante 18 horas, se filtró a través de celite y se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se concentró proporcionando el producto deseado (2.87 g). EM calculada para C14H26N05: (M+H) 288.2; hallada 188.2 (M+H-Boc).

Etapa D [(3S)-3-(etoximetil)-3-(4-f4-(tr¡fluorometil)piridin-2-il1piperazin-1-ilcarboniOciclopentilIcarbamato de terc-butilo Se mezclaron ácido (1 S)-3-[(terc-butoxicarbon¡l)amino]-1-(etoximetil)ciclopentanocarboxílico (429.4 mg, 1.494 mmol) , diclorhidrato de 1 -[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (500.0 mg, 1.644 mmol), trietilamina (0.833 ml, 5.98 mmol) y hexafluorofosfato de O-íbenzotriazol-l-i -N.N.N'.N'-tetrametiluronio (850.3 mg, 2.242 mol) (HBTU) en DMF seca (10.2 ml). La disolución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, y se lavó con Na2CO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 cuatro veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando el producto deseado (304.4 mg, 40%). EM calculada para C24H36F3N404: (M+H) 501.3; hallada 501.3.

Etapa E Diclorhidrato de (1 R,3S)-3-(etoximetil)-3-(4-r4- (tr¡fluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentanamina Se disolvió [(3S)-3-(etoximetil)-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]píperazin-1-ilcarbonil)ciclopent¡l]carbamato de terc-butilo (295 mg, 0.589 mol) en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter (10 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el producto deseado (330 mg) como un sólido amarillo claro. EM calculada para C?9H2dF3N 02: (M+H) 401.3; hallada 401.3.

Etapa F (4R)-N-r(1 R,3S)-3-(etoximetil)-3-(4-f4-(trifluorometil)piridin-2-il1piperazin-1-ilcarbonil)c¡clopentil1-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de diclorhidrato de (1 R,3S)-3-(etoximetil)-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentanamina (100.0 mg, 0.211 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (72.3 mg, 0.634 mmol) y trietiiamina (0.118 ml, 0.845 mmol) en cloruro de metileno seco (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (134.3 mg, 0.634 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente bajo N2 durante toda una noche, la reacción se desactivó con NaHCO3 acuoso y se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se purificaron mediante sistema Combi-Flash en gel de sílice (gradiente, del 0 al 40% MeOH en EtOAc, columna de 12 gramos) dando el producto deseado (34 mg, 34%). EM calculada para C25H37F3N4O3: (M+H) 499.3; hallada 499.3.

EJEMPLO 42 Preparación de (4fl)-N-r(1 ?.3S)-3-(etoximet¡n-3-.4-r4- (trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentill-3- etiltetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 41. EM calculada para C26H3gF3N503: (M+H) 513.3; hallada 513.3.

EJEMPLO 43 Preparación de (4 ?)-N-r(1- ,3S)-3-(etoximetil)-3-(4-f4- (trifluorometil)pirimidin-2-¡ppiperazin-1-ilcarbonil)ciclopentip-3- metiltetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 41. EM calculada para C24H36F3N503: (M+H) 500.3; hallada 500.3.

EJEMPLO 44 Preparación de (4 ?)-3-metil-N-r(1/?.3S)-3-(metoximetil)-3-(4-r4- (trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopent¡ntetrahidro-2H- piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 41. EM calculada para C24H35F3N403: (M+H) 485.3; hallada 485.3.

EJEMPLO 45 Preparación de ,4ff)-3-metil-N-r-1fl,3S)-3-(metoximetil)-3-(4-r4- (trifluorometil)pirimidin-2-il1piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentilltetrahidro- 2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 41. EM calculada para C23H34F3N503: (M+H) 586.3; hallada 586.3.

EJEMPLO 46 Preparación de (4/?)-3-metil-N-r(1 ?,3S)-3-r(3 ?)-tetrahidrofuran-3-¡n-3-(4- r4-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-ilcarbonil)ciclopent¡ntetrahidro- 2H-piran-4-amina Etapa A (3R)-3-yodotetrahidrofurano A una disolución de (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (0.50 g, 5,7 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió trifenilfosfina (3.0 g, 11 mmol), 1 H-imidazol (0.75 g, 11 mmol), y yodo (2.9 g, 11 mmol) secuencialmente. Después de someterse a reflujo bajo N2 durante toda una noche, la reacción se desactivó con Na2S O3 0.2 M (60 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron dando un sólido húmedo, amarillo. Se añadió pentano (100 ml) a los sólidos y se agitaron durante 2 horas. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró dando el producto deseado (970 mg, 79.4%) como aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 4.30-3.85 (5H, m), 2.50-2.20 (2H, m).

Etapa B (I R^SH- terc-butoxicarboniDaminol-l-fORHetrahidrofuran-S-¡nciclopent-2-eno-1 -carboxilato de metilo A una disolución 1.00 M de hexametüdisiiazida de iitio en tetrahidrofurano (34.8 ml, 34.8 mmol) bajo N2 a -78 °C se añadió una disolución de (1 R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopent-2-eno-1-carboxilato de metilo (4.0 g, 16 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La disolución marrón resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de añadir una disolución de (3R)-3-yodotetrahidrofurano (3.75 g, 17.4 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a -78°C guardándose después en un congelador que indicaba -25°C durante toda una noche. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado, se extrajo con éter tres veces. Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc/Hexano) proporcionando el producto deseado (1.6 g, 31 %). EM calculada para C16H25NO5: (M+H) 312.2; hallada 312.2.

Etapa C Acido (1 R,4S)-4-f(terc-butoxicarbonil)aminol-1-f(3R)-tetrahidrofuran-3-il1ciclopent-2-eno-1 -carboxílico A una disolución de (1 ,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]cíclopent-2-eno-1-carboxilato de metilo (1.60 g, 5J4 mmol) en tetrahidrofurano (27.8 ml), metanol (27.8 ml) y agua (6.0 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (0.346 g, 8.25 mmol). La mezcla rosa se calentó a reflujo durante 18 horas. Los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío y la fase acuosa se extrajo una vez con éter y después se acidificó lentamente con HCl 6 M hasta que el pH alcanzó 3-4. La suspensión resultante se extrajo con CH2CI2 tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron dando el producto como una mezcla de dos isómeros cis/trans (1.59 g) como un sólido amarillo claro. EM calculada para C15H24NO5: (M+H) 298.2; hallada 198.2 (M+H-Boc).

Etapa D Acido (1 S,3R)-3-r(terc-butoxicarbonil)aminol-1 -f(3R)-tetrahidrofuran-3-illciclopentanocarboxílico Se disolvió ácido {1R,4S)-4-[(terc-b iox\carbon \)am\no]-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]ciclopent-2-eno-1 -carboxílico (0.79 g, 2.6 mol) en etanol (20.0 ml), se desgasificó-purgó con N2, seguido por la adición de dióxido de platino (0J 50 g, 0.528 mol). La mezcla de reacción se situó en un aparato Parr y se hidrogenó a 379212 pascales (55 psi) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de lecho de celite, se lavó con MeOH, se concentró proporcionando el producto deseado (730 mg, 91.8%). EM calculada para Ci5H26N05: (M+H) 300.2; hallada 200.2 (M+H-Boc).

Etapa E BocHN f(1 R,3S)-3-r(3RHetrahidrofuran-3-ill-3-(4-r4-(trifluorometil)piridin- 2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil1carbamato de terc-butilo Se mezclaron ácido (1 S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1 -[(3 ?)-tetrahidrofuran-3-¡l]ciclopentanocarboxílico (350.0 mg, 1 J 69 mmol), diclorhidrato de 1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (391.1 mg, 1.286 mmol), trietilamina (0.652 ml, 4.68 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N\N'-tetrametiluronio (665.1 mg, 1.754 mol) (HBTU) en DMF seca (8.0 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con Na2C03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 cuatro veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (sistema Combi-flash, EtOAc al 0-50% en hexanos, elución de gradiente, columna de 40 gramos) proporcionando el producto deseado (270 mg, 45%). EM calculada para C25H36F3N404: (M+H) 513.3; hallada 513.3.

Etapa F Diclorhidrato de (1 R,3S)-3-r(3R)-tetrahidrofuran-3-ill-3-(4-f4- (trifluorometil)piridin-2-illpiperaz¡n-1-ilcarbonil)c¡clopentanamina Se disolvió [(1 r?,3S)-3-[(3f?)-tetrahidrofuran-3-il]-3-(4-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]carbamato de terc-butilo (260 mg, 0.51 mmol) en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter (8 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el producto deseado (290 mg) como un sólido amarillo claro. EM calculada para C20H27F3N4O2: (M+H) 413.2; hallada 413.0.

Etapa G (4R)-3-metil-N-r(1 R,3S)-3-r(3R)-tetrahidrofuran-3-ip-3-(4-r4-(trifluorometiÍ)piridin-2-iilpiperazin-l-iicarbonii)ciciopentintetrahidro-2H-piran-4-amina A una disolución de diclorhidrato de (1 f?,3S)-3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1- ilcarbonil)ciclopentanamina (73.8 mg, 0.152 mmol), 3-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (52J mg, 0.456 mmol) y trietilamina (0.0848 ml, 0.608 mmol) en cloruro de metileno seco (4J ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (96.7 mg, 0.456 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente bajo N2, la reacción se desactivó con NaHC03 acuoso y se diluyó con CH2CI2. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (sistema Combi-Flash, MeOH del 0 al 40% en EtOAc, gradiente, columna de 12 gramos) proporcionando el producto deseado (9.1 mg, 12%). EM calculada para C26H37F3N403: (M+H) 511.3; hallada 511.3.

EJEMPLO 47 Preparación de (4/?)-3-metil-N-r(1 ff.3S)-3-r(3 ?)-tetrahidrofuran-3-il1-3-(4- [4-(trifluorometil)pirimidin-2-¡npiperazin-1- ilcarbonil)ciclopentintetrahidro-2H-piran-4-amina El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 46. EM calculada para C25H36F3N503: (M+H) 512.3; hallada 512.3.

EJEMPLO A Ensayos in vitro de CCR2 La capacidad de los compuestos novedosos de la invención para antagonizar la función de los receptores de quimíoquinas (por ejemplo, CCR2) se puede determinar usando un rastreo adecuado (por ejemplo, ensayo de alto rendimiento). Por ejemplo, un agente se puede someter a prueba en un ensayo de acidificación extracelular, ensayo de flujo de calcio, ensayo de unión de ligando o ensayo de quimiotactismo (véase, por ejemplo, Hesselgesser y col., J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); documentos WO 00/05265 y WO 98/02151 ). En un ensayo adecuado, se usa una proteína CCR2 la cual se puede aislar o derivar recombinantemente la cual tiene al menos una propiedad, actividad o característica funcional de una proteína de CCR2 de mamíferos. La propiedad específica puede ser una propiedad de unión (a, por ejemplo, un ligando o inhibidor), una actividad de señalización (por ejemplo, activación de una proteína G de mamífero, inducción de crecimiento rápido y transitorio en la concentración de calcio libre citosólico [Ca++]i, función de respuesta celular (por ejemplo, estimulación de quimiotactismo o liberación del mediador de inflamación por ieucocitos), y similares. En un ensayo de unión ejemplo, una composición que contiene una proteína CCR2 o variante de la misma se mantiene bajo condiciones adecuadas para unión. El receptor CCR2 se pone en contacto con un compuesto a ensayar, y la unión se detecta o mide. En un ensayo basado en células ejemplo, se usan células las cuales se transfectan establemente o transitoriamente con un vector o cásete de expresión que tiene una secuencia de ácidos nucleicos la cual codifica el receptor CCR2. Las células se mantienen bajo condiciones apropiadas para expresión del receptor y se ponen en contacto con un agente bajo condiciones apropiadas para que la unión tenga lugar. La unión se puede detectar usando técnicas estándar. Por ejemplo, el alcance de la unión se puede determinar de forma relativa a un control adecuado. Además, se puede usar una fracción celular, tal como una fracción de membrana, que contiene al receptor en vez de células enteras. La detección de unión o formación de complejo en un ensayo se puede detectar directa o indirectamente. Por ejemplo, el agente se puede marcar con un marca adecuada (por ejemplo, marca fluorescente, marca, marca isotópica, marca enzimática, y similares) y la unión se puede determinar mediante detección de la marca. La unión específica y/o competitiva se puede valorar mediante estudios de competición o desplazamiento, usando agente no marcado o un ligando como competidor. La actividad antagonista de CCR2 de compuestos de la invención se puede comunicar como la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% (valores de CI5o) de la unión específica en ensayos de unión a receptor que usan MCP-1 marcado con 125l, como ligando, y Células Mononucleares Sanguíneas Periféricas (PBMC) preparadas a partir de sangre completa humana normal mediante centrifugación en gradiente de densidad. La unión específica se define preferiblemente como la unión total (por ejemplo, cpm total en filtros) menos la unión no específica. La unión no específica se define como la cantidad de cpm detectada aún en presencia de competidor no marcado en exceso (por ejemplo MCP-1 ).

EJEMPLO B Ensayo de Unión Las PBMC humanas se usaron para ensayar compuestos de la invención en un ensayo de unión. Por ejemplo, se incubaron de 200.000 a 500.000 células con una concentración de 0.1 a 0.2 nM de MCP-1 marcado por 125l, con o sin competidor no marcado (MCP-1 10 nM) o diversas concentraciones de compuestos a ensayar. MCP-1 marcado por 125l, se preparó mediante procedimientos adecuados o se compró de vendedores comerciales (Perkin Elmer, Boston MA). Las reacciones de unión se llevaron a cabo en de 50 a 250 µl de un tampón de unión constituido por HEPES 1 M a pH 7.2, y BSA al 0.1 % (seroalbúmina bovina), durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminaron recogiendo las membranas mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (Perkin Elmer) los cuales se habían pre-empapado en polietilenimina al 0.3% o Disolución Salina Tamponada con Fosfato (PBS). Los filtros se aclararon con aproximadamente 600 µl de tampón de unión que contiene NaCI 0.5 M o PBS, después se secaron, y la cantidad de radiactividad unida se determinó contando en un Contador Gamma (Perkin Elmer). De acuerdo con este protocolo de ensayo de unión, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 menores de aproximadamente 3000 nM.

EJEMPLO C Ensayo de Quimiotactismo La capacidad de los compuestos de la invención para antagonizar función de CCR2 se determinó en un ensayo de quimiotactismo de leucocitos usando células mononucleares sanguíneas periféricas humanas, en una Cámara Boyden modificada (Neuro Probé). Se incubaron 500.000 células en medio de DMEM libre de suero (In Vitrogen) con o sin los inhibidores y se calentaron a 37°C. Se precalentó también la cámara de quimiotactismo (Neuro Probé). Se añadieron 400 µl de MCP-1 10 nM calentado a la cámara inferior en todos los pocilios excepto el control negativo al cual se había añadido DMEM. Un filtro de membrana de 8 micrones (Neuro Probé) se situó en la parte superior y la tapa de la cámara se cerró. Las células se añadieron después a ios agujeros en ¡a tapa de ¡a cámara ios cuales estaban asociados con los pocilios de la cámara bajo la membrana del filtro. La cámara completa se incubó a 37°C, C02 al 5% durante 30 minutos. Las células se retiraron por aspiración después, la tapa de la cámara se abrió, y el filtro se retiró suavemente. La parte superior del filtro se lavó tres veces con PBS y la parte inferior se dejó intacta. El filtro se secó al aire y se tiñó con tinción de Wright Geimsa (Sigma). Los filtros se contaron por microscopía. Los pocilios de control negativo sirvieron como fondo y se restaron de todos los valores. La potencia antagonista se determinó comparando el número de células que migraron a la cámara inferior en pocilios los cuales contenían antagonista, con el número de células las cuales migraron a la cámara inferior en pocilios de control con MCP-1. De acuerdo con este ensayo de quimiotactismo, los compuestos de la presente invención tienen valores de Cl50 menores de aproximadamente 3000 nM. Diversas modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en el presente documento, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción precedente. Tales modificaciones se pretende que queden dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia, incluyendo patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones, citadas en la presente solicitud se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad.

Claims (53)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula I: o sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: una línea discontinua indica un enlace opcional; W es:

V es N, NO o CR5; X es N, NO o CR2; Y es N, NO o CR3; Z es N, NO o CR4; en los que no más de uno de X, Y y Z es NO; A es O, S, CRCRD; o NRF; RA, RA1, RB y RB1 son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo , alquenilo C^, alquinilo C?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heterociclilo, carbociclilo, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; o SO2-NR10R12; Rc y RD son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C-?-6, haloalcoxi C?-6, tioalcoxí C?-6, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, C02R1°, N02, SR10, SOR10, S02R10; o SO2-NR10R12, en los que dicho alquilo C-?-6 está sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, OH, alcoxi C?-6> y haloalquilo d-6 y en el que dicho heterocíclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, y carbociclílalquilo están opcíonalmente sustituidos cada uno con 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo d-4, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, C(0)OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 o S02NR15R16; RF es H, OH, alquilo d-e, haloalquilo d-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C?-6, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo, SOR10, SO2R10; o SO2-NR10R12, en el que dicho alquilo C,.6 está sustituido opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxílo, OH, alcoxi C?-6 , y haloalquilo C?-6 y en los que dicho heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterociclilalquilo, y carbociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquínilo C2-6, halo, haloalquilo C?-4, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, C(0)OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 o S02NR15R16; R1 es alquilo C1-6, haloalquilo d-6, hidroxiaiquilo d-6, -(alquii C0-6)-O-(aiquilo C1-6), -(aiquii Co-6)-S-(alquilo d-e), -(alquil C0-6)-(c¡cloalqu¡l C3.7)-(alquilo C0-6), OH, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, carbociclilo, heterociclilo, CN, NR 0R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10R11CO2R10 o CR10R11OCOR10; R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C?-6, haloalquílo d-6, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, tioalcoxi 6, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, heterociclilo, carbociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R1°, N02, SR10, SOR10, S02R1°; o SO2-NR10R12; R7 es H o alquilo d-ß opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, C02H, C0 -(alquilo d-6), o alcoxi C?-3; R8 y R8 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C?-6, halo, alcoxi C?-3, haloalcoxí C?-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, OH, C02R1°, OCOR10; en el que dicho alquilo C?-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, alcoxi C?-3, OH o C0 R10; o R7 y R8 forman conjuntamente un grupo alquileno C2-4 o -(alquil C0-2)-O-(alquilo C?-3)- que sirve de puente para formar un anillo de 5 a 7 miembros; o R8 y R8 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados forman un grupo espirociclilo de 3 a 7 miembros; R9 y R9 son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-6, halo, alcoxi d-3, haloalcoxi C?-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, OH, C02R1°, OCOR10, en el que dicho alquilo d-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, alcoxi C?-3, OH o C02R10; o R9 y R9 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados forman un grupo espirociclilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 conjuntamente con los átomos de C a los cuales están anclados forman un grupo cicloalquilo condensado de 3 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo condensado de 3 a 7 miembros; R10 es H, alquilo C1-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6, en los que dicho alquilo C?-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo C?-3, haloalquilo d-3, alcoxi C?-3, haloalcoxi d-3, C02H, y C02-(alquilo d-6); R11 es H, OH, alquilo d-6, alcoxi d-6, bencilo, fenilo, benciloxi, feniloxi, cicloalquilo C3-6 o cicloalquiloxi C3-6, en el que dicho alquilo d-6, alcoxi C1-6, bencilo, fenilo, benciloxi, feniloxi, cicloalquilo C3-6 o cicloalquiloxi C3-6, está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo d-3, alcoxi d-3, C02H, C02-(alquilo d-ß) y CF3; R12 es H, alquilo d-ß, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6, en el que dicho alquilo C?-6, bencilo, fenilo, o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente substituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, alquilo d-3, haloalquilo C?-3, alcoxi C?-3, haloalcoxi d-3, C0 H, y C02-(alquilo d-6); R13 y R14 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C -6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquílo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; R15 y R16 son cada uno, independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterociclilo de 4-6 miembros; p es 0 o 1 ; y a condición de que cuando A es O y uno de R8 y R8 es H, el otro de R8 y R8 es distinto de alcoxi C?-3, haloalcoxi C-?-3, cicloalquiloxi C3-6 u OH. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque V es CR5.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CR2.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CR3.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es CR4.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CR2; Y es CR3; y Z es CR4.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque V es CR5, X es CR2; Y es CR3; y Z es CR4.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es O.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es CRCRD.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es CRCRD, uno de Rc y RD es OH o alcoxi Ci-6 y el otro de Rc y RD es heterociclílo o carbociclílo en el que dicho heterociclilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo C„, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, C(0)OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR1 C(0)R14, NR15C(0)0R13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 o S02NR15R16.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RA, RA1, RB y RB1 son cada uno, independientemente, H, OH, halo, alquilo C1-6 , alquenilo d-6, alquínilo C?-6, haloalquilo C1-6, alcoxi d.6 o haloalcoxi d-6-

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RA, RA1, RB y RB1 son cada uno, independientemente, H, OH o alcoxi d-6.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RA, RA1, RB y RB1 son cada uno, independientemente, H u OH.

16.- Ei compuesto de conformidad con ¡a reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo d-6, hidroxialquilo d-6, -(alquil Co-6)-0-(alquilo d-6), o heterociclilo.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo C-?-6.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es prop-2-ilo.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R5 y R6 es distinto de H.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R5 y R6 es haloalquilo C?- .

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es haloalquilo C?-4.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es CF3.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es H.

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R8 y R8 es H y el otro es alquilo C1.6, alquilo C1-6 o halo.

25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R8 y R8 es H y el otro es alquilo d-6.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R8 y R8 es H y el otro es metilo o etilo.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9 y R9 son ambos H.

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula la: la.

29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula Ib, le o Id: Ib le Id.

30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula le o If:

31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula Ig: ig- 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula Ih o li:

Ih

33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: N-[(1 :?,3S)-3-isopropil-3-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1 -il}carboníl)ciclopentil]tetrahidro-2H-p¡ran-4-amina; N-[(1 f?,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-¡l}carbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-[(1 /=?,3S)-3-({4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]piperazin-1 -il}carbonil)-3-isopropilciclopentíl]tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-[(1 í?,3S)-3-isopropil-3-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}carbon¡l)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 3-etil-N-[(1 /=?,3S)-3-isopropil-3-({4-[3- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-píran-4-amina; N-[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1 -il}carbonil)ciclopentil]-3-(metoximetíl)tetrah¡dro-2H-piran-4-amina; N-^I R.SS)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridina-2-íl]piperaz¡n-1-íl}carbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 3-etil-N-[(1 f?,3S)-3-isopropil-3-({4-[4- (trifluorometil)píridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-[(1 f?,3S)-3-isopropil-3-({4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperazin-1 -il}carbonil)cíclopentil]-3-met¡ltetrahidro-2H-piran-4-amina; 3-etil-N-[(1 f?,3S)-3-isopropil-3-({4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperazin-1 -il}carboniÍ)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-{(1 ft,3S)-3-isopropil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)carbonil]ciclopentil}tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-{(1 3S)-3-isopropil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)carbonil]cíclopentil}-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; N-{(1 f?,3S)-3-isopropil-3-[(4-fenilpiperidin- 1 -il)carbonil]ciclopentil}tetrah¡dro-2H-piran-4-amina; 1-[((1 S,3R)-1-isopropil-3-{[3-metiltetrahídro-2H-piran-4-il]amino}ciclopentil)carboníl]-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 1 -[((1 S,3f?)-1 -isopropil-3-{[3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino}ciclopentil)carbonil]-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; N-((1 /=.,3S)-3-isopropil-3-{[4-[2-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-((1 f?,3S)-3-isopropil-3-{[4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-((1 ft,3S)-3-isopropil-3-{[4-[3-(trifluoromet¡l)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}ciclopentil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 3-etil-N-((1 /?,3S)-3-isopropil-3-{[4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropiridin- 1 (2H)-il]carbonil}ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-((1 ?,3S)-3-isopropil-S-í^-ítrifluorometi -S'.e'-dihidro^^'-bipíridín-I ^?)-il]carbonil}ciclopentil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 3-etil-N-((1 /?,3S)-3-isoprOpil-3-{[4-(trifluoiOmet¡l)-3,I6,-dihidiO-2l4,-bipiridin-1 ,(2?)-il]carbonil}ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-ÍÍI R.SS^S-isopropil-S-^d-(trifluorometi -S'.ß'-dihidro-S^'-bipiridin-I ^?^iljcarbonilJciclopenti -S-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 3-etil-N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-{[5- (trifluorometi -S'.?'-dihidro-S^'-bipiridin-I ^?J-íljcarbonilJciclopenti tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-[(1 f.,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)pir¡midin-2-iÍ]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentii]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; y 3-etü-N-[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]píperazin-1-il}carbonil)ciclopentíl]tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-[(1 f?,3S)-3-isopropil-3-(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentíl]-3-metiltetrahidro- 2H-piran-4-amina; N-[(1 f?,3S)-3-isopropil-3-(4-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-ilcarbonil)cíclopentil]-3-met¡ltetrahidro-2H-piran-4-amina; N- [( 1 R,3S)-3-isopropil-3-(4-[6-metil-4-(trifluorometil)píridin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; N-[(1 f?,3S)-3-isopropil-3-(4-[3-(trifluorometil)fenil]p¡peridin-1-ilcarbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; N-[(1 f.,3S)-3-isopropil-3-(4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 2-[(1 f?,3S)-3-[(3-metiltetrahidro-2H-p¡ran-4-il)amino]-1-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-iljpiperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]propan-2-ol; 2-[(1 f?,3S)-3-[(4R)-3-metíltetrahidro-2H-piran-4-il]amino-1 -(4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]propan-2-ol; 2-[(1 S,3S)-3-[(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1 -(4-[6-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]p¡perazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]propan-2-ol; N-[(1 S,3S)-3-etil-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ílcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; (4R)-N-[(1 ?,3S)-3-etil-3-(4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-píran-4-amina; N-[(1 S,3S)-3-etil-3-(4-[6-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; (4R)-N-[(1 R,3S)-3-metil-3-(4-[4-(tr¡fluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; {4R)-3-metii-N-í(1 R,3S)-3-(2-metoxietii)-3-(4-[4-(tr¡f¡uorometil)piridin-2-ii]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; 3-metil-N-[(1 S,3S)-3-(2-metoxietil)-3-(4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; (4f?)-N-[(1 f?,3S)-3- (etoximetil)-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amína; (4R)-N-[(1R,3S)-3-(etoximetil)-3-(4-[4- (trifluorometil)pirídin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]-3-etiltetrahidro-2H-piran-4-amina; (4f?)-N-[(1 R,3S)-3-(etoximetil)-3-(4-[4-(trifluorometil)pirímidin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]-3-metíltetrahidro-2H-piran-4-amína; (4/:?)-3-metil-N-[(1 /:?,3S)-3-(metoximetil)-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentíl]tetrahidro-2H-piran-4-amina; (4f?)-3-metil-N-[(1 f.,3S)-3-(metoximetil)-3-(4-[4-(tr¡fluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-píran-4-amina; (4R)-3-metil-N-[(1 ,3S)-3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-3-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; y (4R)-3-metil-N-[(1 ,3S)-3-[(3 )-tetrahidrofuran-3-il]-3-(4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1 -ilcarbonil)ciclopentil]tetrahidro-2H-piran-4-amina; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

34.- Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

35.- Un procedimiento ¡n vitro de modulación de la actividad de un receptor de quimioquinas que comprende poner en contacto dicho receptor de quimioquinas con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.

36.- El procedimiento in vitro de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho receptor de quimíoquinas es CCR2.

37.- El procedimiento in vitro de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha modulación es inhibición.

38.- El procedimiento in vitro de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho compuesto es un inhibidor selectivo de CCR2.

39.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con expresión o actividad de un receptor de quimioquinas en un paciente.

40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicho receptor de quimioquinas es CCR2.

41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicho compuesto es un inhibidor selectivo de CCR2.

42.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria.

43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha enfermedad es un trastorno inmune.

44.- Ei uso como ei que se reclama en ¡a reivindicación 39, en caracterizado además porque dicha enfermedad es artritis reumatoide, aterosclerosis, lupus, esclerosis múltiple, dolor neuropático, rechazo de transplante, diabetes, u obesidad.

45.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha enfermedad es cáncer.

46.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, en donde dicho cáncer se caracteriza por macrófagos asociados a tumores.

47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, en donde dicho cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario o mieloma múltiple.

48.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicho medicamento es adicionalmente co-administrable con un agente antiinflamatorio.

49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde dicho agente antiinflamatorio es un anticuerpo.

50.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en la elaboración de un medicamento para modular la actividad de un receptor de quimioquinas.

51.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 50, en donde dicho receptor de quimioquina es CCR2.

52.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 50, en donde dicha modulación es inhibir.

53.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 50, en donde dicho compuesto es un inhibidor seiectivo de CCR2.