JP2008074877A - ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド - Google Patents

ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド Download PDF

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Michael Xia
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Abstract

【課題】ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド。
【解決手段】本発明はケモカイン受容体の調節剤である式（Ｉ）の化合物に関する。本発明に係る化合物、及びその組成物はケモカイン受容体発現及び／又は活性に関連する疾患の治療において有用である。
Figure 2008074877

【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明はＣＣＲ２の如きケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関する。いくつかの態様において、上記化合物はＣＣＲ２について選択的である。上記化合物は、例えば、炎症性疾患、免疫疾患及び癌の如きケモカイン受容体発現又は活性に関連する疾患を治療するために使用されうる。
発明の背景
血管から疾患組織への白血球の移動及び輸送は通常の疾患と闘う炎症性応答の開始に関連する。白血球レクルートメントとしても知られる上記プロセスはまた炎症性及び自己免疫疾患の開始及び進行にも関連する。結果としてのこれらの疾患の病理は明らかに正常な組織に対する体の免疫系防御の攻撃に由来する。したがって、炎症性疾患、代謝疾患、自己免疫疾患及び癌において標的組織への白血球レクルートメントを妨げること及びブロックすることは治療的介入への高く有効なアプローチであろう。
細胞免疫応答に関連する異なるクラスの白血球細胞は単球、リンパ球、好中球、好酸球、ナチュラルキラー細胞、マスト細胞及び好塩基球を含む。ほとんどの場合、単球及びリンパ球は慢性炎症性応答を開始する、協調させる、及び維持する白血球クラスであり、及びこれらの細胞が炎症部位に入ることをブロックすることが所望される。リンパ球は単球を組織部位へ誘引し、単球はリンパ球と共に集合的に、炎症性疾患において起こる実際の組織損傷のほとんどの原因である。リンパ球及び／又は単球の浸潤は広い範囲の慢性、自己免疫疾患、及びまた器官移植拒絶を引き起こすことが知られる。これらの疾患は、非限定的に、慢性関節リウマチ、慢性接触性皮膚炎、喘息、高アレルギー状態、炎症性腸疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺線維症、皮膚筋炎、皮膚の類天疱瘡及び関連する疾患（例えば、Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐ． ｆｏｌｉａｃｉｏｕｓ、Ｐ． ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、糸球体腎炎、脈管炎、肝炎、糖尿病、同種移植片拒絶、及び移植片対ホスト疾患を含む。
白血球が血流を離脱し、炎症部位に蓄積し、及び疾患を開始させるプロセスは（１）ローリング、（２）活性化／強固な接着及び（３）経内皮移動として示されている少なくとも３の段階を有すると考えられる［Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｔ． Ａ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４６： ４２５−４３３（１９９０）； Ｌａｗｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｃｅｌｌ ６５： ８５９−８７３（１９９１）； Ｂｕｔｃｈｅｒ， Ｅ． Ｃ．， Ｃｅｌｌ ６７： １０３３−１０３６（１９９１）］。上記第二の段階は化学誘引物質受容体により分子レベルで仲介される。白血球の表面上の化学誘引物質受容体は明らかな損傷又は感染の部位で細胞により分泌される化学誘引サイトカインを結合する。受容体結合は白血球を活性化し、経内皮移動を仲介する接着性分子の接着性を増大し、及び上記細胞の化学誘引サイトカインの源への方向付けられた移動を促進する。
ケモカインとしても知られる、インタークライン及びＳＩＳサイトカインとしても知られる、走化性サイトカイン（白血球化学誘引／活性化因子）は、炎症性部位で、マクロファージ、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、及びマスト細胞の如き、広くさまざまな細胞により放出される分子量６〜１５ｋＤａの炎症性／免疫調節性ポリペプチド因子の群である（Ｌｕｓｔｅｒ， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ Ｍｅｄ．， ３３８， ４３６−４４５（１９９８）及びＲｏｌｌｉｎｓ， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０９−９２８（１９９７）中に概略される）。また、ケモカインはＯｐｐｅｎｈｅｉｍ， Ｊ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ９：６１７−６４８（１９９１）； Ｓｃｈａｌｌ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ６：８６５−８７３（１９９４）； Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， ａｎｄ Ａｄｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ５５：９７−１７９（１９９４）中に示されている。ケモカインは、走化性として知られるプロセスである、方向付けられた細胞移動を刺激する能力を有する。ケモカインは、２のアミノ末端システイン残基がすぐ隣にある（ＣＣファミリー）又は１のアミノ酸により分けられる（ＣＸＣファミリー）かどうかに基づいて、２の主要なサブファミリーに分類されうる。これらの相違は上記２のサブファミリーの別々の遺伝子クラスターへの組織化と相互に関係がある。それぞれの遺伝子クラスター内で、上記ケモカインは典型的に２５〜６０％の配列類似性を示す。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激性活性タンパク質（ＭＧＳＡ）の如きＣＸＣケモカインは主に好中球及びＴリンパ球について走化性であり、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、及びＭＣＰ−５）及びエオタキシン（−１及び−２）の如きＣＣケモカインは、他の細胞型のうち特に、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状突起細胞、及び好塩基球について走化性である。また、上記主要なケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカイン、リンフォタクチン−１、リンフォタクチン−２（共にＣケモカイン）、及びフラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）も存在する。
（ＭＣＡＦ（マクロファージ走化性及び活性化因子についての略語）又はＪＥとしても知られる）ＭＣＰ−１は単球／マクロファージ、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び血管内皮細胞により生成されるＣＣケモカインであり、及び単球（例えば、Ｖａｌｅｎｔｅ， Ａ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８８， ２７， ４１６２； Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９８９， １６９， １４８５； Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９８９， １４２， １９５６； Ｒｏｌｌｉｎｓ， Ｂ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９８８， ８５， ３７３８； Ｒｏｌｌｉｎｓ， Ｂ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， １９９１， ７８， １１１２； Ｊｉａｎｇ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９２， １４８， ２４２３； Ｖａｄｄｉ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９４， １５３， ４７２１を参照のこと）、記憶Ｔリンパ球（例えば、Ｃａｒｒ， Ｍ． Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９４， ９１， ３６５２を参照のこと）、Ｔリンパ球（例えば、Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ．， １９９４， ８， １０５５を参照のこと）及びナチュラルキラー細胞（例えば、Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９６， １５６， ３２２； Ａｌｌａｖｅｎａ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９４， ２４， ３２３３を参照のこと）の細胞移動及び細胞接着を引き起こし、及び好塩基球によるヒスタミン放出を仲介する（例えば、Ａｌａｍ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９２，８９，７２３； Ｂｉｓｃｈｏｆｆ， Ｓ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９９２， １７５， １２７１； Ｋｕｎａ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９９２， １７５， ４８９を参照のこと）。
さらに、ＭＣＰ−１の高い発現は、アテローム性動脈硬化症（例えば、Ｈａｙｅｓ， Ｉ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ．， １９９８， １８， ３９７； Ｔａｋｅｙａ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ． Ｐａｔｈｏｌ．， １９９３， ２４， ５３４； Ｙｌａ−Ｈｅｒｔｔｕａｌａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９１， ８８， ５２５２； Ｎｅｌｋｅｎ， Ｎ． Ａ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９１， ８８， １１２１を参照のこと）、慢性関節リウマチ（例えば、Ｋｏｃｈ， Ａ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９２，９０， ７７２； Ａｋａｈｏｓｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．， １９９３，３６，７６２； Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １０１，３９８を参照のこと）、腎炎（例えば、Ｎｏｒｉｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９５，７３，８０４； Ｗａｄａ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．， １９９６，４９，７６１； Ｇｅｓｕａｌｄｏ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．， １９９７，５１，１５５を参照のこと）、腎症（例えば、Ｓａｉｔｏｈ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ａｎａｌ．， １９９８， １２， １； Ｙｏｋｏｙａｍａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．， １９９８， ６３， ４９３を参照のこと）、肺の線維症、肺のサルコイドーシス（例えば、Ｓｕｇｉｙａｍａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９７， ３６， ８５６を参照のこと）、喘息（例えば、Ｋａｒｉｎａ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ａｌｌｅｒｇｏｌ． Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９７， ７， ２５４； Ｓｔｅｐｈｅｎｅ， Ｔ． Ｈ．， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １９９７， １５６， １３７７； Ｓｏｕｓａ， Ａ． Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １９９４， １０， １４２を参照のこと）、多発性硬化症（例えば、ＭｃＭａｎｕｓ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９８，８６，２０を参照のこと）、乾癬（例えば、Ｇｉｌｌｉｔｚｅｒ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， １９９３，１０１，１２７を参照のこと）、炎症性腸疾患（例えば、Ｇｒｉｍｍ， Ｍ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．， １９９６，５９，８０４； Ｒｅｉｎｅｃｋｅｒ， Ｈ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １９９５，１０６，４０を参照のこと）、心筋炎（例えば、Ｓｅｉｎｏ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， １９９５，７，３０１を参照のこと）、子宮内膜症（例えば、Ｊｏｌｉｃｏｅｕｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １９９８，１５２，１２５を参照のこと）、腹腔内癒着（例えば、Ｚｅｙｎｅｌｏｇｌｕ， Ｈ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ， １９９８，１３，１１９４を参照のこと）、うっ血性心不全（例えば、Ａｕｒｕｓｔ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９８，９７，１１３６を参照のこと）、慢性肝臓疾患（例えば、Ｍａｒｒａ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １９９８，１５２，４２３を参照のこと）、ウイルス性髄膜炎（例えば、Ｌａｈｒｔｚ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９７，２７，２４８４を参照のこと）、川崎病（例えば、Ｗｏｎｇ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｒｅｕｍａｔｏｌ．， １９９７，２４，１１７９を参照のこと）、及び敗血症（例えば、Ｓａｌｋｏｗｓｋｉ， Ｃ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ．， １９９８，６６，３５６９を参照のこと）の如き単球／マクロファージ及び／又はＴ細胞の蓄積が疾患の開始又は進行において重要であると考えられる疾患において報告されている。
さらに、抗−ＭＣＰ−１抗体は慢性関節リウマチ（例えば、Ｓｃｈｉｍｍｅｒ， Ｒ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９８，１６０，１４６６； Ｓｃｈｒｉｅｒ， Ｄ． Ｊ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．， １９９８，６３，３５９； Ｏｇａｔａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １９９７，１８２，１０６を参照のこと）、多発性硬化症（例えば、Ｋａｒｐｕｓ， Ｗ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．， １９９７，６２，６８１を参照のこと）、腎炎（例えば、Ｌｌｏｙｄ， Ｃ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９９７，１８５，１３７１； Ｗａｄａ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ．， １９９６，１０，１４１８を参照のこと）、喘息（例えば、Ｇｏｎｚａｌｏ， Ｊ．−Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９９８，１８８，１５７； Ｌｕｋａｃｓ， Ｎ． Ｗ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９７，１５８，４３９８を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症（例えば、Ｇｕｚｍａｎ， Ｌ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９３，８８（ｓｕｐｐｌ．），Ｉ−３７１を参照のこと）、遅延型過敏症（例えば、Ｒａｎｄ， Ｍ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １９９６，１４８，８５５を参照のこと）、肺の高血圧（例えば、Ｋｉｍｕｒａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９８， ７８， ５７１を参照のこと）、及び腹腔内癒着（例えば、Ｚｅｙｎｅｌｏｇｌｕ， Ｈ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ．， １９９８，１７９，４３８を参照のこと）の動物モデルにおいて阻害効果又は治療効果を示すことが報告されている。ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−１（９−７６）のペプチドアンタゴニストはまたマウスモデルにおいて関節炎を阻害することが報告されており（Ｇｏｎｇ， Ｊ．−Ｈ．， Ｊ． Ｅｘｐ．，４ｅｄ．， １９９７，１８６，１３１を参照のこと）、及びＭＣＰ−１欠損マウスにおける研究はＭＣＰ−１がｉｎ ｖｉｖｏの単球レクルートメントに重要であることを示している（Ｌｕ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９９８，１８７，６０１； Ｇｕ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｌ． Ｃｅｌｌ， １９９８，２，２７５を参照のこと）。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は欧米社会において最もよくある死亡原因のうちにランク付けされる。それは気管支拡張薬により部分的にのみ可逆の、肺機能における進行性の衰えにより定義される。ＣＯＰＤは、気道壁、肺胞区画、及び血管平滑筋における増大した数の好中球、マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び／又はマスト細胞を含む、喘息において見られるものとは異なる気道又は肺胞における慢性炎症により特徴付けられる。ＣＯＰＤに関連するサイトカインは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファ、インターフェロン（ＩＦＮ）−ガンマ、インターロイキン（ＩＬ）−１ ベータ、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＭＣＰ−１を含むと考えられる。ＣＣＲ２はＭＣＰ−１の受容体であることが知られ、及び近頃のデータは直接的な又はマクロファージを介した気道リモデリング及び炎症におけるＭＣＰ−１及びＣＣＲ２の役割を支持する。したがって、ＣＣＲ２のアンタゴニストはＣＯＰＤの治療的処置への魅力的なアプローチである（Ｄｅ Ｂｏｅｒ， Ｗ． Ｉ．， Ｃｈｅｓｔ， ２００２， １２１，２０９Ｓ−２１８Ｓ）。
文献は、ＭＣＰ−１及びＭＩＰ−１αの如きケモカインは単球及びリンパ球を疾患部位に誘引し、及びそれらの活性化を仲介し、及びしたがってアテローム性動脈硬化症、糖尿病、再狭窄、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺の線維症、心筋炎、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、神経障害、川崎病、及び敗血症の如き、単球及びリンパ球と深く関わる疾患の開始、進行及び維持に親密に関わると考えられることを示す（例えば、Ｒｏｖｉｎ， Ｂ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｋｉｄｎｅｙ． Ｄｉｓ．， １９９８，３１，１０６５； Ｌｌｏｙｄ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．， １９９８，７，２８１； Ｃｏｎｔｉ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．， １９９８，１９，１２１； Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ， Ｒ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９８，２１，１５４； ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ， Ｒ． Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， １９９８，４，５４を参照のこと）。
ケモカインは「ケモカイン受容体」と呼ばれるＧ−タンパク質連結型７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的な細胞表面受容体に結合する（Ｈｏｒｕｋ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １５，１５９−１６５（１９９４）中に概略される）。それらの同種のリガンドの結合に際して、ケモカイン受容体は関連する三量体Ｇタンパク質をとおして細胞内シグナルを伝達し、それは他の応答のうち特に、細胞内カルシウム濃度における速い増大、細胞形における変化、細胞接着分子の増大した発現、脱顆粒、及び細胞移動の増進をもたらす。
特異的ケモカインの受容体をコードする遺伝子はクローニングされており、及びこれらの受容体はさまざまな白血球集団上に存在するＧタンパク質連結型７回膜貫通受容体であることが知られる。これまで、少なくとも６のＣＸＣケモカイン受容体（ＣＸＣＲ１−ＣＸＣＲ６）及び９のＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ１−ＣＣＲ８及びＣＣＲ１０）が同定されている。例えば、ＩＬ−８はＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２のリガンドであり、ＭＩＰ−１αはＣＣＲ１及びＣＣＲ５のリガンドであり、及びＭＣＰ−１はＣＣＲ２Ａ及びＣＣＲ２Ｂのリガンドである（引用のために、例えば、Ｈｏｌｍｅｓ， Ｗ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１， ２５３，１２７８−１２８０； Ｍｕｒｐｈｙ Ｐ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５３，１２８０−１２８３； Ｎｅｏｔｅ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９３，７２，４１５−４２５； Ｃｈａｒｏ， Ｉ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９４，９１，２７５２−２７５６； Ｙａｍａｇａｍｉ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９４，２０２，１１５６−１１６２； Ｃｏｍｂａｄｉｅｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９５，２７０，１６４９１−１６４９４，Ｐｏｗｅｒ， Ｃ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９５，２７０，１９４９５−１９５００； Ｓａｍｓｏｎ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９６，３５，３３６２−３３６７； Ｍｕｒｐｈｙ， Ｐ． Ｍ．， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １９９４，１２，５９２−６３３を参照のこと）。肺の炎症及び肉芽腫形成はＣＣＲ１−欠損マウスにおいて抑制されること（Ｇａｏ， Ｊ．−Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９９７，１８５，１９５９； Ｇｅｒａｒｄ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９７，１００，２０２２を参照のこと）、及びマクロファージのレクルートメント及びアテローム性動脈硬化症病変の形成はＣＣＲ２−欠損マウスにおいて減少されること（Ｂｏｒｉｎｇ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， １９９８，３９４，８９４； Ｋｕｚｉｅｌ， Ｗ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ， １９９７，９４，１２０５３； Ｋｕｒｉｈａｒａ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９９７，１８６，１７５７； Ｂｏｒｉｎｇ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９７，１００，２５５２を参照のこと）が報告されている。
ケモカイン受容体はまた例えば、ＨＩＶ感染の如きウイルス感染を引き起こすウイルスエントリーの補助受容体としても知られる。逆転写及びタンパク質プロセッシングは抗レトロウイルス治療剤がブロックするよう設計されるウイルスライフサイクルの古典的な段階である。ウイルスエントリーをブロックすると考えられる多くの新規薬物は見込みがあるが、ＨＩＶ−１が抵抗性を取得することができない剤は現在ない。多ラウンドのウイルス複製は抵抗性の基礎を形成する遺伝的多様性を作出するために必要とされる。複製が最大限に抑制される組み合わせ治療は、他の剤を伴うように、エントリー阻害剤を伴う治療の第一歩のままである。ウイルスエントリープロセス内の多段階のターゲティングは相乗効果の可能性を有すると考えられる（Ｓｔａｒｒ−Ｓｐｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ｍｅｄ．， ２００２，２２（３），６８１）。
ＣＤ４（＋）細胞へのＨＩＶ−１エントリーはウイルスエンベロープ糖タンパク質のＣＤ４及びケモカイン受容体ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４の如き補助受容体との連続した相互作用を必要とする。このプロセスをブロックするための妥当と思われるアプローチは補助受容体機能の小分子アンタゴニストを使用することである。ＴＡＫ−７７９分子はＨＩＶ−１感染を妨げるようはたらくＣＣＲ５の１の上記アンタゴニストである。ＴＡＫ−７７９はウイルス表面糖タンパク質ｇｐ１２０のＣＣＲ５との相互作用をブロックすることにより膜融合段階でＨＩＶ−１複製を阻害する。ＣＣＲ５上のＴＡＫ−７７９の結合部位は膜貫通ヘリックス１、２、３、及び７の間に形成される腔内の、上記受容体の細胞外表面の近くに位置される（Ｄｒａｇｉｃ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ２０００，９７（１０），５６３９）。
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５は、それぞれＴ細胞−向性（Ｘ４）及びマクロファージ−向性（Ｒ５）ＨＩＶ−１株により、それらのホスト細胞に入るための補助受容体として使用されると考えられる。ＣＤ４リンパ球及びマクロファージ上のＨＩＶ−１のＲ５株の増殖は細胞表面上のＣＣＲ５補助受容体の発現を必要とする。ＣＣＲ５を欠く個体（ＣＣＲ５ Ｄｅｌｔａ ３２ホモ接合遺伝子型）は表現型としては正常であり、及びＨＩＶ−１での感染に抵抗性である。ウイルスエントリーはＣＸＣＲ４（ＣＸＣケモカインＳＤＦ−１）及びＣＣＲ５（ＣＣケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１アルファ及びＭＩＰ−１ベータ）の天然リガンドにより阻害されうる。ＣＣＲ５と相互作用するが、ＣＸＣＲ４とは相互作用しない第一の非ペプチド化合物は、強いが変動しやすい抗−ＨＩＶ活性をも有する、ＴＡＫ−７７９と呼ばれる第四アンモニウム誘導体である（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２００１，１２ Ｓｕｐｐｌ．１，１９）。
ＳＣＨ−Ｃ（ＳＣＨ ３５１１２５）はＣＣＲ５補助受容体を介するＨＩＶ−１エントリーの他の小分子阻害剤である。ＳＣＨ−Ｃは、オキシム−ピペリヂン化合物であり、多数の受容体結合及びシグナル伝達分析において決定されるように特異的ＣＣＲ５アンタゴニストである。この化合物はＵ−８７星状グリオーマ細胞においてＣＣＲ５により仲介されるＨＩＶ−１感染を特異的に阻害するが、ＣＸＣＲ４−発現細胞の感染に対して全く効果を有しない（Ｓｔｒｉｚｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ２００１，９８（２２），１２７１８又はＴｒｅｍｂｌａｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ２００２，４６（５），１３３６）。
ＳＣＨ−Ｃに化学的に関連するＡＤ１０１もまたヒトＣＣＲ５を介したヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）のエントリーを阻害する。ＡＤ１０１はアカゲザルＣＣＲ５を介したＨＩＶ−１エントリーを阻害するが、ＳＣＨ−Ｃは阻害しないことが発見されている。補助受容体のヒト及びアカゲザルバージョンの間で異なる８の残基のうち、１のメチオニン−１９８のみがアカゲザルＣＣＲ５のＳＣＨ−Ｃによる阻害に対する無反応性の原因である。位置１９８はＣＣＲ５膜貫通（ＴＭ）ヘリックス５内にあり、及びＴＭヘリックス１、２、３、及び７内の残基を含むＡＤ１０１及びＳＣＨ−Ｃの以前に定義された結合部位内には位置されない。ＣＣＲ５におけるアミノ酸置換の研究に基づいて、残基１９８に近いＣＣＲ５の領域はこの受容体のコンフォメーション状態に影響しうることが示唆されている（Ｂｉｌｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， ７８（８），４１３４）。
ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の同定はケモカイン受容体活性に関連する疾患の治療のための薬理学的剤の必要とされる開発のための所望の薬物設計アプローチを代表する。本発明に係る化合物はこれらの及び他の要求を満たすことを助ける。
発明の要約
本発明は、構成員が本明細書中に提供される式Ｉの化合物：
Figure 2008074877
 又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグを提供する。
本発明は式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物をさらに提供する。
本発明はケモカイン受容体の活性を調節する方法をさらに提供し、上記方法は前記ケモカイン受容体を式Ｉの化合物と接触させることを含む。
本発明は患者におけるケモカイン受容体の発現又は活性に関連する疾患の治療方法をさらに提供し、上記方法は上記患者に治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明は治療における使用のための本明細書中に示される化合物をさらに提供する。
本発明は治療における使用のための医薬の調製のための本明細書中に示される化合物をさらに提供する。
発明の詳細な説明
化合物
本発明はとりわけ、式Ｉの化合物：
Figure 2008074877
 又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグを提供し、ここで：
点線は任意の結合を示す；
Ｗは：
Figure 2008074877
 である；
ＶはＮ、ＮＯ又はＣＲ5である；
ＸはＮ、ＮＯ又はＣＲ2である；
ＹはＮ、ＮＯ又はＣＲ3である；
ＺはＮ、ＮＯ又はＣＲ4である；ここで、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１以下がＮＯである；
ＡはＯ、Ｓ、ＣＲCＲD；又はＮＲFである；
ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ＣＮ、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12である；
ＲC及びＲDはそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ＣＮ、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはヒドロキシル、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルキルから選ばれる１〜５の置換基で場合により置換され、及びここで、前記ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、及びカルボシクリルアルキルはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16から選ばれる１〜４の置換基でそれぞれ場合により置換される；
ＲFはＨ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはヒドロキシル、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルキルから選ばれる１〜５の置換基で場合により置換され、及びここで、前記ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、及びカルボシクリルアルキルはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16から選ばれる１〜４の置換基で場合により置換される；
Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−（Ｃ0-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、−（Ｃ0-6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1-6アルキル）、−（Ｃ0-6アルキル）−（Ｃ3-7シクロアルキル）−（Ｃ0-6アルキル）、ＯＨ、ＯＲ10、ＳＲ10、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＲ10、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＮＲ12、ＣＲ10Ｒ11ＣＯ2Ｒ10又はＣＲ10Ｒ11ＯＣＯＲ10である；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルコキシ、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ11、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12である；
Ｒ7はハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）又はＣ1-3アルコキシから選ばれる１〜３の置換基により場合により置換されるＨ又はＣ1-6アルキルである；
Ｒ8及びＲ8’はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＯＣＯＲ10であり；ここで、前記Ｃ1-6アルキルはＦ、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ又はＣＯ2Ｒ10から選ばれる１以上の置換基で場合により置換される；
又はＲ7及びＲ8は共に架橋Ｃ2-4アルキレン又は−（Ｃ0-2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）−基を形成し、５〜７員環を形成する；
又はＲ8及びＲ8’はそれらが結合される炭素原子と共に３〜７員スピロシクリル基を形成する；
Ｒ9及びＲ9’はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＯＣＯＲ10であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはＦ、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ又はＣＯ2Ｒ10から選ばれる１以上の置換基で場合により置換される；
又はＲ9及びＲ9’はそれらが結合される炭素原子と共に３〜７員スピロシクリル基を形成する；
又はＲ8及びＲ9はそれらが結合されるＣ原子と共に融合３〜７員シクロアルキル基又は３〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成する；
Ｒ10はＨ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）から選ばれる１〜３で場合により置換される；
Ｒ11はＨ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキルオキシはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
Ｒ12はＨ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）から選ばれる１〜３で場合により置換される；
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである；
Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである；
又はＲ15及びＲ16はそれらが結合されるＮ原子と共に４〜６員ヘテロシクリル基を形成する；
ｐは０又は１である；及び
ここで、ＡがＯであり、及びＲ8及びＲ8’のうちの１がＨであるとき、Ｒ8及びＲ8’のうちの他方はＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ又はＯＨ以外である。
本発明はとりわけ、式ＩＩの化合物：
Figure 2008074877
 又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグをさらに提供し、ここで：
点線は任意の結合を示す；
Ｗは：
Figure 2008074877
 である；
ＸはＮ、ＮＯ又はＣＲ2である；
ＹはＮ、ＮＯ又はＣＲ3である；
ＺはＮ、ＮＯ又はＣＲ4である；ここで、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１以下がＮＯである；
ＡはＯ、Ｓ、ＣＲCＲD；又はＮＲFである；
ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ＣＮ、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12である；
ＲC及びＲDはそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ＣＮ、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはヒドロキシル、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルキルから選ばれる１〜５の置換基で場合により置換され、及びここで、前記ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、及びカルボシクリルアルキルはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16から選ばれる１〜４の置換基でそれぞれ場合により置換される；
ＲFはＨ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはヒドロキシル、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルキルから選ばれる１〜５の置換基で場合により置換され、及びここで、前記ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、及びカルボシクリルアルキルはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16から選ばれる１〜４の置換基で場合により置換される；
Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、（Ｃ0-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃ0-6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃ0-6アルキル）−（Ｃ3-7シクロアルキル）−（Ｃ0-6アルキル）、ＯＨ、ＯＲ10、ＳＲ10、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＲ10、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＮＲ12、ＣＲ10Ｒ11ＣＯ2Ｒ10又はＣＲ10Ｒ11ＯＣＯＲ10である；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルコキシ、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ11、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12である；
Ｒ7はハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）又はＣ1-3アルコキシから選ばれる１〜３の置換基により場合により置換されるＨ又はＣ1-6アルキルである；
Ｒ8及びＲ8’はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＯＣＯＲ10であり；ここで、前記Ｃ1-6アルキルはＦ、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ又はＣＯ2Ｒ10から選ばれる１以上の置換基で場合により置換される；
又はＲ7及びＲ8は共に架橋Ｃ2-4アルキレン又は−（Ｃ0-2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）−基を形成し、５〜７員環を形成する；
又はＲ8及びＲ8’はそれらが結合される炭素原子と共に３〜７員スピロシクリル基を形成する；
Ｒ9及びＲ9’はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＯＣＯＲ10であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはＦ、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ又はＣＯ2Ｒ10から選ばれる１以上の置換基で場合により置換される；
又はＲ9及びＲ9’はそれらが結合される炭素原子と共に３〜７員スピロシクリル基を形成する；
又はＲ8及びＲ9はそれらが結合されるＣ原子と共に融合３〜７員シクロアルキル基又は３〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成する；
Ｒ10はＨ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）から選ばれる１〜３で場合により置換される；
Ｒ11はＨ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキルオキシはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
Ｒ12はＨ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）から選ばれる１〜３で場合により置換される；
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである；
Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである；
又はＲ15及びＲ16はそれらが結合されるＮ原子と共に４〜６員ヘテロシクリル基を形成する；
ｐは０又は１である；及び
ここで、ＡがＯであり、及びＲ8及びＲ8’のうちの１がＨであるとき、Ｒ8及びＲ8’のうちの他方はＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ又はＯＨ以外である。
いくつかの態様において、Ｗは
Figure 2008074877
 である。
いくつかの態様において、Ｗは
Figure 2008074877
 である。
いくつかの態様において、ＶはＣＲ5である。
いくつかの態様において、ＸはＣＲ2である。
いくつかの態様において、ＹはＣＲ3である。
いくつかの態様において、ＺはＣＲ4である。
いくつかの態様において、ＸはＮである。
いくつかの態様において、ＺはＮである。
いくつかの態様において、Ｘ及びＺの両方はＮである。
いくつかの態様において、ＸはＣＲ2であり；ＹはＣＲ3であり；及びＺはＣＲ4である。
いくつかの態様において、ＶはＣＲ5であり；ＸはＣＲ2であり；ＹはＣＲ3であり；及びＺはＣＲ4である。
いくつかの態様において、Ｖ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの２以下がＮである。
いくつかの態様において、Ｖ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも２はＮ又はＮＯ以外である。
いくつかの態様において、Ｖ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちのいずれもＮ又はＮＯでない。
いくつかの態様において、Ｖ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１はＮである。
いくつかの態様において、Ｖ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの２はＮである。
いくつかの態様において、ＡはＯである。
いくつかの態様において、ＡはＣＲCＲDである。
いくつかの態様において、ＡはＣＲCＲDであり、ＲC及びＲDのうちの１はＯＨ又はＣ1-6アルコキシであり、及びＲC及びＲDのうちの他方はヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16から選ばれる１〜４の置換基で場合により置換される。
いくつかの態様において、ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシである。
いくつかの態様において、ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ又はＣ1-6アルコキシである。
いくつかの態様において、ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ又はＯＨである。
いくつかの態様において、ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれＨである。
いくつかの態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−（Ｃ0-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニルの如き３〜７員ヘテロシクロアルキル基）である。
いくつかの態様において、Ｒ1は−（Ｃ0-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）である。
いくつかの態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキルである。
いくつかの態様において、Ｒ1はプロプ−２−イルである。
いくつかの態様において、Ｒ5及びＲ6のうちの１はＨ以外である。
いくつかの態様において、Ｒ5及びＲ6のうちの１はＣ1-4ハロアルキルである。
いくつかの態様において、Ｒ6はＣ1-4ハロアルキルである。
いくつかの態様において、Ｒ6はＣＦ3である。
いくつかの態様において、Ｒ7はＨである。
いくつかの態様において、Ｒ8及びＲ8’のうちの１はＨであり、及び他方はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル又はハロである。
いくつかの態様において、Ｒ8及びＲ8’のうちの１はＨであり、及び他方はＣ1-6アルキルである。
いくつかの態様において、Ｒ8及びＲ8’のうちの１はＨであり、及び他方はメチル又はエチルである。
いくつかの態様において、Ｒ9及びＲ9’は共にＨである。
いくつかの態様において、ｐは０である。
いくつかの態様において、ｐは１である。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ｉａ：
Figure 2008074877
 を有する。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ：
Figure 2008074877
 を有する。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ｉｅ又はＩｆ：
Figure 2008074877
 を有する。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ｉｇ：
Figure 2008074877
 を有する。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は式Ｉｈ又はＩｉ：
Figure 2008074877
 を有する。
本明細書中のさまざまなところで、本発明に係る化合物の置換基は群で又は範囲で開示される。本発明は上記群及び範囲のメンバーのそれぞれの及びいずれもの個々のサブコンビネーションを含むことが特に意図される。例えば、用語「Ｃ1-6アルキル」はメチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル、及びＣ6アルキルを個々に開示することが特に意図される。
変数が１回超であるように見える本発明に係る化合物について、それぞれの変数は上記変数を定義するＭａｒｋｕｓｈ基から選ばれる異なる基でありうる。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２のＲ基を有する構造が示される場合；上記２のＲ基はＲについて定義されるＭａｒｋｕｓｈ基から選ばれる異なる基を示しうる。
明確さのために、別々の態様の文脈において示される本発明のある特徴はまた単一の態様において組み合わせで提供されうることがさらに理解される。逆に、簡潔さのために、単一の態様の文脈において示される本発明のさまざまな特徴はまた別々に又は好適なサブコンビネーションで提供されうる。
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」は直鎖の又は有枝鎖の飽和炭化水素基をいうことが意味される。例のアルキル基はメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等を含む。アルキル基は１〜約２０、２〜約２０、１〜約１０、１〜約８、１〜約６、１〜約４又は１〜約３の炭素原子を含みうる。
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」は二価アルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「Ｃ2-4アルキレン」は２〜４の炭素原子から成るアルキレン基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「アルケニル」は１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。例のアルケニル基はエテニル、プロペニル、シクロヘキセニル等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「アルキニル」は１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。例のアルキニル基はエチニル、プロピニル等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルキル」は１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。例のハロアルキル基はＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＣｌ3、ＣＨＣｌ2、Ｃ2Ｃｌ5等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等の如き（例えば、２、３又は４融合環を有する）単環状又は多環状芳香族炭化水素をいう。いくつかの態様において、アリール基は６〜約２０の炭素原子を有する。
本明細書中で使用されるとき、「カルボシクリル」基は飽和（すなわち、二重又は三重結合を全く含まない）又は不飽和（すなわち、１以上の二重又は三重結合を含む）環状炭化水素基である。カルボシクリル基は単−、多−（例えば、２、３又は４融合環）又はスピロ環状でありうる。例のカルボシクリル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタヂエニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、フェニル等を含む。カルボシクリル基は芳香族（例えば、「アリール」）又は非芳香族（例えば、「シクロアルキル」）でありうる。いくつかの態様において、カルボシクリル基は約３〜約３０の炭素原子、約３〜約２０、約３〜約１０又は約３〜約７の環形成炭素原子を有しうる。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキル」は環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む非芳香族炭素環をいう。シクロアルキル基は単−又は多環状（例えば、２、３又は４融合環を有する）環系及びスピロ環系を含みうる。例のシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサヂエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキル環に融合された（すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１以上の芳香環を有する基、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサン等のベンゾ誘導体もまたシクロアルキルの定義に含まれる。いくつかの態様において、シクロアルキル基は約３〜約１０、約３〜約１０又は約３〜約７の環形成炭素原子を有しうる。いくつかの態様において、上記シクロアルキル基は０、１、２、３、４又は５の二重又は三重結合を有しうる。またさらなる態様において、シクロアルキル基の１以上の環形成炭素原子はオキソ又はスルフィド基により置換されうる。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は環状炭化水素の１以上の環形成炭素原子がＯ、Ｓ又はＮの如きヘテロ原子により置換される、飽和又は不飽和環状炭化水素をいう。ヘテロシクリル基は芳香族（例えば、「ヘテロアリール」）又は非芳香族（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）でありうる。ヘテロシクリル基はまた水素化された及び部分的に水素化されたヘテロアリール基に対応しうる。ヘテロシクリル基は単−又は多環状（例えば、２、３又は４の融合環を有する）環系を含みうる。ヘテロシクリル基は３〜１４又は３〜７の環形成原子を有するとして特徴付けられうる。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、少なくとも１のヘテロ原子に加えて、約１〜約１３、約２〜約１０又は約２〜約７の炭素原子を含みうる、及び炭素原子又はヘテロ原子をとおして結合されうる。さらなる態様において、どの環形成炭素又はヘテロ原子も酸化され（例えば、オキソ又はスルフィド置換基を有し）うる又は窒素原子は四級化されうる。ヘテロシクリル基の例はモルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ヂヒドロベンゾフリール、１，３−ベンゾヂオキソール、ベンゾ−１，４−ヂオキサン、ピペリヂニル、ピロリヂニル、イソキサゾリヂニル、イソチアゾリヂニル、ピラゾリヂニル、オキサゾリヂニル、チアゾリヂニル、イミダゾリヂニル等、及び「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクロアルキル」について以下に列挙される基のいずれかをも含む。さらなる例のヘテロ環はピリミヂニル、フェナントリヂニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリヂニル、３，６−ヂヒドロピリヂル、１，２，３，６−テトラヒドロピリヂル、１，２，５，６−テトラヒドロピリヂル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリヂニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリヂニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリヂニル、ピリヂル、ピリミヂニル、ピロリヂニル、ピロリニル、２Ｈ−ピローリル、ピローリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チア−ヂアジニル、１，２，３−チアヂアゾリル、１，２，４−チアヂアゾリル、１，２，５−チアヂアゾリル、１，３，４−チアヂアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサヂアゾリル、１，２，３−オキサヂアゾリル、１，２，４−オキサヂアゾリル、１，２，５−オキサヂアゾリル、１，３，４−オキサヂアゾリル、オキサゾリヂニル、オキサゾリル、オキサゾリヂニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリヂニル、アクリヂニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンヂオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリヂニル、デカ−ヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２ヂチアジニル、ヂヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イミダゾリヂニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル及びイソキサゾリルを含む。
ヘテロ環のさらなる例はアゼチヂン−１−イル、２，５−ヂヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ピペリンヂン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリヂン−１−イル、イソキノル−２−イル、ピリヂン−１−イル、３，６−ヂヒドロピリヂン−１−イル、２，３−ヂヒドロインドール−１−イル、１，３，４，９−テトラヒドロカルボリン−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリヂン−６−イル、３，４，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インド−ル−２−イル、１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−３−イル、ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−３−イル、ヂアゼパン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル、１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル、３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イル、及び２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、アゼパン−１−イルを含む。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアリール」基は硫黄、酸素又は窒素の如き少なくとも１のヘテロ原子環員を有する芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロアリール基は単環状及び多環状（例えば、２、３又は４融合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例は、非限定的に、ピリヂル、ピリミヂニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリール（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリール、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアヂアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等を含む。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は１〜約２０の炭素原子、及びさらなる態様において、約３〜約２０の炭素原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は３〜約１４、３〜約７又は５〜６の環形成原子を含む。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は１〜約４、１〜約３又は１〜２のヘテロ原子を有する。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は１以上の環形成炭素原子がＯ、Ｎ又はＳ原子の如きヘテロ原子により置換される環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む非芳香族ヘテロ環をいう。例の「ヘテロシクロアルキル」基はモルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ヂヒドロベンゾフリール、１，３−ベンゾヂオキソール、ベンゾ−１，４−ヂオキサン、ピペリヂニル、ピロリヂニル、イソキサゾリヂニル、イソチアゾリヂニル、ピラゾリヂニル、オキサゾリヂニル、チアゾリヂニル、イミダゾリヂニル等を含む。非芳香族ヘテロ環状環に融合された（すなわち、非芳香族ヘテロ環状環と共通の結合を有する）１以上の芳香環を有する基、例えば、フタリミヂル、ナフタリミヂル、及びインドレン及びイソインドレン基の如きヘテロ環のベンゾ誘導体もまたヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は１〜約２０の炭素原子、及びさらなる態様において約３〜約２０の炭素原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は３〜約１４、３〜約７又は５〜６の環形成原子を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は１〜約４、１〜約３又は１〜２のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３の二重結合を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は０〜２の二重又は三重結合を含む。
本明細書中で使用されるとき、「スピロシクリル」はそれが結合されるさらなるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基と１の原子を共有する３〜１４員シクロアルキル又は３〜１４員ヘテロシクロアルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書中で使用されるとき、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基をいう。例のアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等を含む。
本明細書中で使用されるとき、「チオアルコキシ」は−Ｓ−アルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルコキシ」は−Ｏ−ハロアルキル基をいう。例のハロアルコキシ基はＯＣＦ3である。
本明細書中で使用されるとき、「カルボシクリルオキシ」は−Ｏ−カルボシクリルをいう。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。
本明細書中で使用されるとき、「カルボシクリルアルキル」はカルボシクリルにより置換されるアルキルをいう。
本明細書中で使用されるとき、「アラルキル」又は「アリールアルキル」はアリール基により置換されるアルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル基により置換されるアルキル基をいう。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロカルボシクリル基により置換されるアルキル基をいう。例のヘテロシクリルアルキル基は「ヘテロアリールアルキル」（ヘテロアリールにより置換されるアルキル）及び「ヘテロシクロアルキルアルキル」（ヘテロシクロアルキルにより置換されるアルキル）を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクリルアルキル基は少なくとも１の環形成へテロ原子に加えて３〜２４の炭素原子を有する。
本明細書中で使用されるとき、「オキソ」は＝Ｏをいう。
本明細書中に示される化合物は（例えば、１以上の立体中心を有する）不斉でありうる。エナンチオマー及びヂアステレオマーの如き全ての立体異性体が、別段の定めなき限り、意図される。不斉置換された炭素原子を含む本発明に係る化合物は光学活性又はラセミ形で単離されうる。ラセミ混合物の分解による又は立体選択的合成によるような、光学活性出発物質から光学活性形を調製する方法は本分野において知られる。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等はまた本明細書中に示される化合物において存在しうる、及び全ての上記安定な異性体は本発明において企図される。本発明に係る化合物のシス及びトランス幾何異性体は示され、及び異性体の混合物として又は分離された異性形として単離されうる。
化合物のラセミ混合物の分解は本分野において知られる多くの方法のいずれかにより行われうる。例の方法は光学活性、塩形成有機酸である「キラル分解酸」を用いる画分再結晶化を含む。画分再結晶化法のための好適な分解剤は、例えば、酒石酸のＤ及びＬ形、ヂアセチル酒石酸、ヂベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はβ−カンファースルフォン酸の如きさまざまな光学活性カンファースルフォン酸の如き光学活性酸である。画分結晶化法に好適な他の分解剤はα−メチルベンジルアミンの立体異性体として純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形又はヂアステレオマーとして純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ヂアミノシクロヘキサン等を含む。
ラセミ混合物の分解はまた光学活性分解剤（例えば、ヂニトロベンゾイルフェニルグリシン）をパックしたカラム上での溶離により行われうる。好適な溶離溶媒組成物は当業者により決定されうる。
本発明に係る化合物はまたケト−エノール互変異性体の如き互変異性形をも含む。
本発明に係る化合物はまた中間体又は最終化合物において起こる原子の全ての同位体をも含みうる。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はトリチウム及び重水素を含む。
句「医薬として許容される」は、正常な医療の判断の範囲内で、妥当な利益／危険性の割合につりあった、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触する使用のために好適である、化合物、物質、組成物、及び／又は投与形態をいうために本明細書中で使用される。
本発明はまた本明細書中に示される化合物の医薬として許容される塩をも含む。本明細書中で使用されるとき、「医薬として許容される塩」は、親化合物が存在する酸又は塩基基をその塩形に変換することにより改変される、開示される化合物の誘導体をいう。医薬として許容される塩の例は、非限定的に、アミンの如き塩基性残基の鉱物又は有機酸塩；カルボン酸の如き酸性残基のアルカリ又は有機塩；等を含む。本発明に係る医薬として許容される塩は、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成される、親化合物の慣用の非毒性塩又は第四アンモニウム塩を含む。本発明に係る医薬として許容される塩は慣用の化学法により塩基性又は酸性基を含む親化合物から合成されうる。一般的に、上記塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形を水中で又は有機溶媒中で又は上記２の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製されうる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体は好ましい。好適な塩のリストは、そのそれぞれをそれを全体として本明細書中に援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５， ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６，２（１９７７）中に見られる。
本発明はまた本明細書中に示される化合物のプロドラッグをも含む。本明細書中で使用されるとき、「プロドラッグ」は哺乳類患者に投与されるとき活性親化合物を放出する共有結合された担体をいう。プロドラッグは、改変が日常の操作で又はｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物になるような方法で、化合物中に存在する官能基を改変することにより調製されうる。プロドラッグはヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル又はカルボキシル基が、哺乳類患者に投与されるとき、切断して、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル又はカルボキシル基を形成する基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例は、非限定的に、本発明に係る化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸塩、蟻酸塩及び安息香酸塩誘導体を含む。プロドラッグの調製及び使用は、その両方をそれらを全体として本明細書中に援用する、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ中で及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７中で議論される。
合成
その塩、水和物、及び溶媒和物を含む本発明に係る化合物は既知の有機合成技術を用いて調製されうる、及び多くの可能な合成経路のいずれかにしたがって合成されうる。
本発明に係る化合物の調製のための反応は有機合成の当業者により容易に選択されうる好適な溶媒中で行われうる。好適な溶媒は反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度に及びうる温度で出発物質（反応体）、中間体又は生成物と実質的に無反応性でありうる。ある反応は１の溶媒又は１超の溶媒の混合物中で行われうる。特定の反応段階に因り、特定の反応段階に好適な溶媒が選択されうる。
本発明に係る化合物の調製はさまざまな化学基の保護及び脱保護を含みうる。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は当業者により容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、それを全体として本明細書中に援用する、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ． Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）中に見られうる。
反応は本分野において知られる好適な方法にしたがってモニターされうる。例えば、生成物形成は核磁気共鳴スペクトロスコピー（例えば、1Ｈ又は13Ｃ）、赤外線スペクトロスコピー、スペクトロフォトメトリー（例えば、ＵＶ−可視）又はマススペクトロメトリーの如きスペクトロスコピー法により又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィーの如きクロマトグラフィーによりモニターされうる。
本発明に係る化合物への例示的な合成経路は、示される式の構成員が本明細書中に定義される以下のスキーム１〜１３中に提供される。
式１〜５の３−アミノペンタンカルボン酸はスキーム１中に示されるプロトコルを用いて調製されうる。商業的に入手可能なカルボン酸１−１はＤＭＦ中でのヨードメタン／炭酸カリウムでの処理によりメチルエステルの如きエステルに変換されうる。生ずるエステル１−２はリチウムヘキサメチルヂシルアジド（ＬＨＭＤＳ）の如き塩基を用いたヨー化物（Ｒ1Ｉ）の如きハライドでのアルキル化にかけられ、シス及びトランスヂアステレオマーの混合物（４：１の割合）としてのアルキル化生成物１−３を提供しうる。マイナーなトランスヂアステレオマーは上記エステルの酸への加水分解後結晶化により除去されうる。生ずるエナンチオマーとして純粋な酸１−４はＰｄ−Ｃの如き触媒を用いた水素化にかけられ、飽和カルボン酸１−５を与えうる。
Figure 2008074877
 式２−５のシクロペンタンカルボン酸はスキーム２中に概略される手順を用いて調製されうる。商業的に入手可能な３−オキソシクロペンタンカルボン酸２−１はメチルエステルの如きエステルに変換されうる。生ずるエステル２−２のケトンはパラトルエンスルフォン酸の如き酸触媒の存在下でのオルト蟻酸トリメチルでの処理により保護されうる。生ずるケタール２−３のヨー化アルキル（Ｒ1Ｉ）でのアルキル化はＬＨＭＤＳの如き塩基を用いて達成されうる。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの如き塩基を用いたアルキル化エステル２−４の加水分解は式２−５のカルボン酸を提供する。
Figure 2008074877
 ピペラジン誘導体はスキーム３中に示される手順を用いて調製されうる。ヨー化銅（Ｉ）及びリン酸カリウムを用いた、式３−２のピペラジン誘導体の式３−１のヨードベンゼン誘導体とのカップリングは中間体３−３を生ずる。ヂオキサン又はＴＦＡ中でのＨＣｌの如き酸を用いたＢｏｃ基の除去は式３−４のピペラジン誘導体を提供する。
Figure 2008074877
あるいは、ピペラジン誘導体（式４−３）は式４−１の２−クロロピリヂン又は２−クロロピリミヂン誘導体の式４−２のピペラジン誘導体での置換により調製されうる。
Figure 2008074877
あるいは、ピペラジン誘導体はスキーム５中に例示されるシークエンスを用いて調製されうる。商業的に入手可能な３，５−ヂブロモピリヂン５−１は臭化イソプロピルマグネシウム及びヨー素での処理により３−ブロモ−５−ヨードピリヂン５−２に変換されうる。生ずるヨードの式３−２のピペラジン誘導体とのカップリングはヨー化銅（Ｉ）及びリン酸カリウムを用いて達成されうる。臭化イソプロピルマグネシウム及びヨー素を用いた生ずる中間体５−３のブロモのヨードへの変換後、上記ヨードはＭｅ3ＳｉＣＦ3／ＣｕＩ／ＫＦ／ＤＭＦでの処理によりトリフルオロメチルで置換され、式５−５のトリフルオロメチルピリヂン誘導体を与えうる。ヂオキサン又はＴＦＡ中でのＨＣｌの如き酸を用いたＢｏｃの除去は式５−６のピペラジン誘導体を生成する。
Figure 2008074877
ピペリヂン又はテトラヒドロピリヂン誘導体はスキーム６中に示されるように合成されうる。式６−１のブロモ−又はヨードベンゼン誘導体のｎ−ブチルリチウム又は第三−ブチルリチウムの如きアルキルリチウムでのリチウム化、続いて式６−２のケトン誘導体での停止は式６−３の第三アルコールを提供する。塩化チオニル／ピリヂンの如き脱水剤を用いた脱水後、生ずるオレフィン６−４は炭素上のＰｄの如き触媒を用いた水素化により還元されうる。６−３、６−４及び６−５の、ヂオキサン又はＴＦＡ中でのＨＣｌの如き酸での処理は式６−６、６−７及び６−８の化合物を提供する。
Figure 2008074877
あるいは、ピペリヂン又はテトラヒドロピリヂン誘導体はスキーム７中に例示されるように合成されうる。商業的に入手可能な式４−１の２−クロロピリヂン又は２−クロロピリリヂン誘導体はＢｒＳｉＭｅ3での処理により式７−１の２−ブロモピリヂン誘導体に変換されうる。スキーム６中に示される同様の手順を用いて、式７−５及び７−６のピペリヂン及びテトラヒドロピリヂン誘導体は７−１から得られうる。
Figure 2008074877
あるいは、ピペリヂン又はテトラヒドロピリヂン誘導体はスキーム８中に概略されるように合成されうる。３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリヂン−２−オールは商業的に入手可能な５−トリフルオロメチルピリヂン−２−オール（８−１）の硝化により得られうる。８−２中のヒドロキシ基のクロロへの変換後、生ずるクロロ化合物８−３は炭素上のＰｄの如き触媒を用いた水素化にかけられ、３−アミノ−５−トリフルオロメチルピリヂン８−４を与える。Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒの存在下でのＮａＮＯ2／ＨＢｒを用いた８−４のヂアゾ化は３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリヂン８−５を提供する。スキーム６中に示される手順後、８−５は式８−９及び８−１０のピペリヂン又はテトラヒドロピリヂン誘導体に変換されうる。
Figure 2008074877
テトラヒドロピラン誘導体はスキーム９中に詳述されるように得られうる（ここで、Ｒ8はアルキルである；Ｘはハロである）。商業的に入手可能なテトラヒドロピラノン９−１はＬＤＡの如き塩基を用いてアルキルハライドでアルキル化され、式９−２のテトラヒドロピラノンを与えうる。ケトン９−２はトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの如き還元剤を用いたアミノヂフェニルメタンでの還元的アミノ化、続いて水酸化パラヂウムの如き触媒を用いた水素化により式９−４のアミンに変換されうる。
Figure 2008074877
式１０−６のシクロヘキサン誘導体はスキーム１０中に示されるシークエンスを用いて調製されうる。ヘテロ環１１−１（ＲD−Ｘ；ここで、ＸはＨ又はハロである）はブチルリチウムでの処理によりリチウム化されうる、及び生ずる陰イオンは１，４−シクロヘキサノンモノ−エチレンケタールで停止され、アルコール１０−２を与えうる。水中でのＨＣｌの如き水性酸での１０−２の処理は上記ケタールをケトンに変換する。生ずるケトン１０−３のＬＤＡでの処理によるアルキル化、続いてＲ8Ｉの如きアルキルハライドでの停止は式１０−４のシクロヘキサノン誘導体を与える。上記ヘテロ環上の置換基はリチウム化の前に存在しうる又はアセタール１０−２のケトン１０−３への変換前に他のリチウム化により導入されうる。ケトン１０−４の式１０−６のアミンへの変換はスキーム９中に示されるように達成されうる。
Figure 2008074877
式Ｉの最終化合物はスキーム１１中に示される方法を用いて組み立てられうる。式１−５のカルボン酸はＢＯＰ又はＰｙＢｒｏｐ（カップリング剤）の如き標準のアミド形成剤を用いて式１１−１のアミンと縮合されうる。ＨＣｌ又はＴＦＡの如き酸を用いたＢｏｃの除去後、生ずるアミン１１−３はトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの如き還元剤を用いた式１１−４のケトンでの還元的アミノ化にかけられ、式１１−５の最終化合物を提供する。
Figure 2008074877
あるいは、本発明に係る化合物はスキーム１２にしたがって組み立てられうる。標準のアミド形成法を用いた式２−５のカルボン酸の式１１−１のアミンとのカップリングは式１２−１のアミドを生成する。水性酸を用いた上記ケタールのケトンへの変換後、生ずるケトン１２−２のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの如き還元剤を用いた式１２−３のアミンでの還元的アミノ化は式１２−４の化合物を提供する。
Figure 2008074877
方法
いくつかの態様において、本発明に係る化合物は１以上のケモカイン受容体の活性を調節しうる。用語「調節する」は受容体の活性を増大する又は減少する能力をいうことが意味される。したがって、本発明に係る化合物は、受容体を１以上の本明細書中に示される化合物又は組成物と接触させることによりケモカイン受容体を調節する方法において使用されうる。いくつかの態様において、本発明に係る化合物はケモカイン受容体の阻害剤としてはたらきうる。さらなる態様において、本発明に係る化合物は、調節する量の式Ｉの化合物を投与することにより上記受容体の調節の必要のある個体においてケモカイン受容体の活性を調節するために使用されうる。
本発明に係る化合物が結合する及び／又は調節するケモカイン受容体はどんなケモカイン受容体をも含む。いくつかの態様において、上記ケモカイン受容体は、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８及びＣＣＲ１０を含むケモカイン受容体のＣＣファミリーに属する。いくつかの態様において、上記ケモカイン受容体はＣＣＲ２である。
本発明に係る化合物は選択的でありうる。「選択的」により、化合物が少なくとも１の他のケモカイン受容体に比較して、それぞれ、より大きなアフィニティ又は強さでケモカイン受容体に結合する又は阻害することが意味される。
本発明に係る化合物はＣＣＲ２の選択的阻害剤又は結合剤でありうる、及びそれは本発明に係る化合物が少なくとも１のＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８及びＣＣＲ１０の如き他のケモカイン受容体についてより、それぞれ、より大きなアフィニティ又は強さでＣＣＲ２に結合し又は阻害しうることを意味する。いくつかの態様において、本発明に係る化合物はＣＣＲ５に優ってＣＣＲ２についての結合又は阻害選択性を有する。いくつかの態様において、本発明に係る化合物はＣＣＲ１に優ってＣＣＲ２についての結合又は阻害選択性を有する。いくつかの態様において、本発明に係る化合物は他のＣＣＲに優ってＣＣＲ２についての結合又は阻害選択性を有する。選択性は少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍又は少なくとも約１０００倍でありうる。結合アフィニティ及び阻害剤の強さは、本明細書中に提供される分析にしたがうように、本分野における通常の方法にしたがって計測されうる。
本発明は治療の必要のある個体に治療的に有効な量又は用量の本発明に係る化合物又はその医薬組成物を投与することによる、個体（例えば、患者）におけるケモカイン受容体関連疾患又は障害の治療方法をさらに提供する。ケモカイン受容体関連疾患はケモカイン又はケモカイン受容体の発現又は活性に直接的に又は間接的につながる疾患、障害又は状態を含みうる。ケモカイン又はケモカイン受容体関連疾患はまたケモカイン受容体活性を調節することにより予防され、改善され又は治療されうる疾患、障害又は状態をも含みうる。
ケモカイン又はケモカイン受容体関連疾患、障害及び状態の例は炎症及び炎症性疾患、代謝疾患、免疫障害及び癌を含む。いくつかの態様において、上記ケモカイン受容体関連疾患はＨＩＶ感染の如きウイルス感染である。炎症性疾患の例は喘息、季節性及び四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、じんま疹、かゆみ、湿疹、炎症性腸疾患、血栓疾患、中耳炎、肝硬変、心疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性肺疾患、薬物誘発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性関節リウマチ、腎炎、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性の痛み、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）等の如き、炎症性成分を有する疾患を含む。免疫障害の例は慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性開始糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶及び移植片対ホスト疾患を含む器官移植拒絶を含む。癌の例はマクロファージ（例えば、腫瘍関連マクロファージ、ＴＡＭｓ）の腫瘍又は疾患組織への浸潤により特徴付けられる乳癌、卵巣癌、多発性骨髄腫等の如き癌を含む。
本明細書中で使用されるとき、用語「接触させること」はｉｎ ｖｉｔｒｏ系又はｉｎ ｖｉｖｏ系において示される基（複数）を一緒にすることをいう。例えば、ケモカイン受容体を本発明に係る化合物と「接触させること」はケモカイン受容体を有するヒトの如き個体又は患者への本発明に係る化合物の投与及び、例えば、本発明に係る化合物をケモカイン受容体を含む細胞又は精製調製物を含むサンプルに導入することを含む。
本明細書中で使用されるとき、相互変換可能に使用される用語「個体」又は「患者」は哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類、及び最も好ましくはヒトを含む動物をいう。
本明細書中で使用されるとき、句「治療的に有効な量」は研究者、獣医学者、医師又は他の臨床医により組織、系、動物、個体又はヒトにおいて有意義であると考えられる、生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬剤の量をいい、上記生物学的又は医学的応答は１以上の以下のこと：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態又は障害にかかりやすくされうるが、疾患の病理又は徴候をまだ経験しない又は示さない個体において疾患、状態又は障害を予防すること（非限定的な例は過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植後の移植片対ホスト疾患及び／又は同種移植片拒絶、ウイルス感染、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症を予防すること又はアトピー性皮膚炎、遅延型過敏症又は季節性又は四季を通じてのアレルギー性鼻炎の如きアレルギー反応を予防することである）；
（２）疾患及びその進行を阻害すること；例えば、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性関節リウマチ、狼瘡又は乾癬における炎症性又は自己免疫応答を阻害すること又はアテローム性動脈硬化症性プラークの進行、アルツハイマー病、黄斑変性又はインスリン抵抗性の糖尿病状態への進行を阻害すること又は腫瘍成長を阻害すること又はウイルス感染の場合ウイルスロードを安定化させることの如き、疾患、状態又は障害の病理又は徴候を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を阻害すること（すなわち、病理及び／又は徴候のさらなる発展を止めること）；及び
（３）疾患を改善すること；例えば、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性関節リウマチ、狼瘡又は乾癬における自己免疫応答を減少させること又は癌に関連する腫瘍を萎縮させること又はウイルス感染の場合ウイルスロードを低下させることの如き、疾患、状態又は障害の病理又は徴候を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち、病理及び／又は徴候を戻すこと）
を含む。
例えば、抗ウイルス剤、抗体、抗炎症剤、インスリン分泌促進剤及び増感薬、血清脂質及び脂質−担体調節剤、及び／又は免疫抑制剤の如き１以上の追加の医薬剤はケモカイン受容体関連疾患、障害又は状態の治療のために本発明に係る化合物と共に使用されうる。上記剤は単一の又は連続した投与形態で本発明に係る化合物と共に混合されうる又は上記剤は別々の投与形態として同時に又は連続して投与されうる。
本発明に係る化合物との組み合わせにおける使用のために企図される好適な抗ウイルス剤はヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、プロテアーゼ阻害剤、エントリー阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を含みうる。
例の好適なＮＲＴＩｓはジドヴヂン（ＡＺＴ）；ヂダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタヴヂン（ｄ４Ｔ）；ラミヴヂン（３ＴＣ）；アバカヴィル（１５９２Ｕ８９）；アデフォヴィルヂピヴォキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカヴィル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、及びベータ−Ｌ−２’，３’−ヂクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名される）；ＤＡＰＤ（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ヂアミノ−プリンヂオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）を含む。
典型的な好適なＮＮＲＴＩｓはネヴィラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラヴィラヂン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファヴィレンズ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミヂンヂオン））；及び（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢを含む。
典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤はサキナヴィル（Ｒｏ ３１−８９５９）；リトナヴィル（ＡＢＴ−５３８）；インヂナヴィル（ＭＫ−６３９）；ネルフナヴィル（ＡＧ−１３４３）；アムプレナヴィル（１４１Ｗ９４）；ラシナヴィル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９を含む。
他の抗ウイルス剤はヒドロキシ尿素、リバヴィリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、エンフヴィルチド、Ｃ−３４、サイクロ（登録商標）トリアザヂスルフォンアミドＣＡＤＡ、ＰＡ−４５７及びＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７を含む。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物との組み合わせにおける使用のために企図される抗炎症又は鎮痛剤は、例えば、アヘンアゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤の如きリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の如きシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤の如きインターロイキン阻害剤、インフリキシマブ、エタネルセプト又はアダリムマブの如きＴＮＦ阻害剤、ＮＮＭＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素合成の阻害剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトドラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムの如き非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダプ等を含みうる。同様に、本発明に係る化合物は痛みの軽減薬；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムの如き増強剤；フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽フェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドフィン又はレヴォ−デスオキシエフェドリンの如きうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデクストラメトルファンの如き鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静又は非鎮静抗ヒスタミンと共に投与されうる。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物との組み合わせにおける使用のために企図される医薬剤は、非限定的に、（ａ）ＵＳ ５，５１０，３３２、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６１、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８、ＷＯ９７／０３０９４１、ＷＯ９７／０２２８９７、ＷＯ９８／４２６５６７、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８５、ＷＯ９８／５４２０７、及びＷＯ９８／５８９０２中に示されるものの如きＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルピ−エドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンの如きステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のＦＫ５０６型免疫抑制剤の如き免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリヂン、クレマスチン、ヂフェンヒドラミン、ヂフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトヂラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタヂン、シプロヘプタヂン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナヂン、ロラタヂン、セチリジン、フェキソフェナヂン、デセアルボエトキシロラタヂン等の如き抗ヒスタミン（ＨＩ−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタイイン、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）の如き非ステロイド抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ヂクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ヂフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）の如き非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）フォスフォヂエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＸＣＲ−４、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロヴァスタチン、シムヴァスタチン及びプラヴァスタチン、フルヴァスタチン、アトルヴァスタチン、及び他のスタチン）、抑制剤（コレスチラミン及びコレスチポル）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、及びプロブコールの如きコレステロール低下剤；（ｋ）抗ＴＮＦ治療、抗ＩＬ−１受容体、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、抗ＣＤ２０、及び抗ＶＬＡ４抗体の如き抗炎症性生物剤；（ｌ）インスリン、スルフォニル尿素、ビグアニド（メトフォルミン）、Ｕ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びオルリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）の如き抗糖尿病剤；（ｍ）インターフェロンベータの調製物（インターフェロンベータ−ｌｏ．、インターフェロンベータ−１ Ｐ）；（ｎ）アミノサリチル酸、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンの如き代謝拮抗薬、及び細胞毒性癌化学療法剤の如き他の化合物を含みうる。本発明に係る化合物対第二の活性成分の重量割合は変化されうる及びそれぞれの成分の有効な用量に因るであろう。
例えば、ＣＣＲ２アンタゴニストは、その毒性効果の悪化を伴わずに、治療用剤単独に対する応答に比較して治療応答を改善するために炎症、代謝疾患、自己免疫疾患、癌又はウイルス感染の治療において抗炎症医薬剤と共に使用されうる。付加的な又は相乗的な効果は本発明に係るＣＣＲ２アンタゴニストを追加の剤と混合することの所望の結果である。
医薬調剤及び投与形態
医薬として使用されるとき、式Ｉの化合物は医薬組成物の形態で投与されうる。これらの組成物は医薬分野において周知の様式で調製されうる、及び局所の又は体系の処置が所望されるかどうかに因り及び処置されるべき領域に因りさまざまな経路により投与されうる。投与は（眼、及び鼻内、膣及び直腸デリバリーを含む粘膜へのものを含む）局所、肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末又はエーロゾルの吸入又は注入による；気管内、鼻内、表皮の及び経皮の）、経口又は非経口でありうる。非経口投与は静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋内又は注射若しくは注入；又は頭蓋内、例えば、包膜内又は脳室内投与を含む。非経口投与は単一のボーラス用量の形態でありうる又は例えば、連続灌流ポンプによるものでありうる。局所投与のための医薬組成物及び調剤は経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐剤、スプレイ、液体及び粉末を含みうる。慣用の医薬担体、水性、粉末又は油性基礎、濃縮剤等は必要であり又は所望されうる。コーティングされたコンドーム、手袋等もまた有用でありうる。
本発明はまた、１以上の医薬として許容される担体と共に、活性成分として１以上の上記式Ｉの化合物を含む医薬組成物をも含む。本発明に係る組成物の作出において、上記活性成分は典型的に賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され又は例えば、カプセル、サシェ、紙又は他の容器の形態で担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としてはたらくとき、それは活性成分のための媒体、担体又は媒体としてはたらく固体、半固体又は液体物質でありうる。したがって、上記組成物は錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、（固体としての又は液体媒体中の）エーロゾル、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟らかい及び硬いゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注入可能溶液、及び滅菌包装粉末の形態でありうる。
調剤の調製において、上記活性化合物は他の成分との混合前に適切な粒子サイズを提供するよう製粉されうる。上記活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは２００メッシュ未満の粒子サイズに製粉されうる。上記活性化合物が実質的に水溶性である場合、上記粒子サイズは調剤中で実質的に均一な分布を提供するよう製粉することにより調節されうる、例えば、約４０メッシュ。
好適な賦形剤のいくつかの例はラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリヴィニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。調剤はさらに：タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油の如き潤滑剤；浸潤剤；乳化及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸塩の如き保存剤；甘味剤；及び香味剤を含みうる。本発明に係る組成物は本分野において知られる手順を用いることにより患者への投与後上記活性成分の即時、維持又は遅延放出を提供するように調合されうる。
上記組成物は単位投与形態中に調合され、それぞれの投与量は約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含みうる。用語「単位投与形態」はヒト患者及び他の哺乳類のための一体の投与形態として好適な物理的に別々の単位をいい、それぞれの単位は好適な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を作出するよう計算された事前に決定された量の活性物質を含む。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物又は組成物は約５〜約５０ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これは約５〜約１０、約１０〜約１５、約１５〜約２０、
約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５又は約４５〜約５０ｍｇの活性成分を含む化合物又は組成物を包含することを理解するであろう。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物又は組成物は約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これは約５０〜約７５、約７５〜約１００、約１００〜約１２５、約１２５〜約１５０、約１５０〜約１７５、約１７５〜約２００、約２００〜約２２５、約２２５〜約２５０、約２５０〜約２７５、約２７５〜約３００、約３００〜約３２５、約３２５〜約３５０、約３５０〜約３７５、約３７５〜約４００、約４００〜約４２５、約４２５〜約４５０、約４５０〜約４７５又は約４７５〜約５００ｍｇの活性成分を含む化合物又は組成物を包含することを理解するであろう。
いくつかの態様において、本発明に係る化合物又は組成物は約５００〜約１０００ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これは約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０又は約９５０〜約１０００ｍｇの活性成分を含む化合物又は組成物を包含することを理解するであろう。
上記活性化合物は広い投与量範囲にわたり有効でありうる、及び一般的に医薬として有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される上記化合物の量は通常、処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤さ等を含む関連する状況にしたがって、医師により決定されるであろうということが理解されるであろう。
錠剤の如き固体組成物の調製のために、主要な活性成分は医薬賦形剤と混合され、本発明に係る化合物の均一な混合物を含む固体前調剤組成物を形成する。これらの前調剤組成物が均一であるというとき、上記活性成分は典型的に、上記組成物が錠剤、ピル及びカプセルの如き同等に有効な単位投与形態に容易に分けられうるように、上記組成物をとおして均等に分散される。この固体前調剤はその後、例えば、０．１〜約１０００ｍｇの本発明に係る活性成分を含む上記に示される型の単位投与形態に分けられる。
本発明に係る錠剤又はピルは延長された活性の利益を提供する投与形態を提供するようコーティングされ又はそうでなければ混合されうる。例えば、錠剤又はピルは内部投与量及び外部投与量成分を含みうる、及び後者は前者に対するエンベロープの形態である。上記２の成分は、胃内での崩壊に抵抗するようはたらき及び上記内部成分が十二指腸まで無傷のまま通過する又は放出において遅延されることを許容する腸溶層により分離されうる。さまざまな物質は上記腸溶層又はコーティングのために使用されうる、及び上記物質はいくつかの重合酸及び重合酸のセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースの如き物質との混合物を含む。
本発明に係る化合物及び組成物が経口での又は注入による投与のために組み込まれうる液体形態は水溶液、好適に香味されたシロップ、水性又は油性懸濁物、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油の如き食用油での香味されたエマルジョン、及びエリキシル剤及び同様の医薬媒体を含む。
吸入又は注入のための組成物は医薬として許容される水性又は有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁物、及び粉末を含む。上記液体又は固体組成物は上記に示される好適な医薬として許容される賦形剤を含みうる。いくつかの態様において、上記組成物は局所又は体系効果のために経口又は鼻呼吸経路により投与される。組成物は不活性気体の使用により噴霧されうる。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸い込まれうる又は上記噴霧装置は顔面マスクテント又は間欠性加圧吸い込み機械に取り付けられうる。溶液、懸濁物又は粉末組成物は適切な様式で上記調剤をデリバリーする装置から経口で又は鼻に投与されうる。
患者に投与される化合物又は組成物の量は投与されるもの、予防又は治療の如き投与の目的、患者の状態、投与様式等に因り変化するであろう。治療適用において、組成物は疾患及びその合併症の症状を治療する又は少なくとも部分的に止めるために十分な量で疾患を既に患う患者に投与されうる。有効な用量は処置される疾患状態に、及び疾患の重篤さ、患者の年齢、体重及び一般的な状態等の如き因子に因る主治医の判断に因るであろう。
患者に投与される組成物は上記に示される医薬組成物の形態でありうる。これらの組成物は慣用の滅菌技術により滅菌されうる又はろ過滅菌されうる。水溶液はそのまま又は凍結乾燥されて使用のために包装されうる、及び凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のｐＨは典型的に３〜１１、より好ましくは５〜９及び最も好ましくは７〜８であろう。いくつかの上記賦形剤、担体又は安定化剤の使用は医薬塩の形成をもたらすであろうことが理解されるであろう。
本発明に係る化合物の治療的投与量は、例えば、処置がなされる特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、及び処方する医師の判断にしたがって変化しうる。医薬組成物中の本発明に係る化合物の割合又は濃度は投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの因子に因り変化しうる。例えば、本発明に係る化合物は非経口投与のために約０．１〜約１０％ ｗ／ｖの化合物を含む水性生理学的緩衝溶液中で提供されうる。いくつかの典型的な用量範囲は約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／体重ｋｇ／日である。いくつかの態様において、上記用量範囲は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。上記投与量は疾患又は障害の型及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の調合、及びその投与経路の如き変数に因るようである。有効な用量はｉｎ ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から推定されうる。
本発明に係る化合物はまた抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤、化学療法、脂質低下剤、ＨＤＬ上昇剤、インスリン分泌促進剤又は増感薬、慢性関節リウマチの治療のために使用される薬物等の如き医薬剤を含みうる１以上の追加の活性成分と共に調合されうる。
慢性関節リウマチ（ＲＡ）治療計画
疾患調節剤（メトトレキセート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプゾン、レフルナミド又は生物剤）で集中的に処置された慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者は完全な鎮静を含むさまざまな程度の疾患制御を達成しうる。これらの臨床応答は疾患活性の標準化されたスコア、特に：痛み、機能、圧痛のある関節の数、はれあがった関節の数、患者の全体的な評価、医師の全体的な評価、炎症（ＣＲＰ及びＥＳＲ）の研究計測、及び関節構造損傷の放射線評価を含むＡＣＲ基準における改善に関連する。現行の疾患調節薬（ＤＭＡＲＤｓ）は最適利益を維持するために連続投与を必要とする。これらの剤の慢性投与は顕著な毒性及びホストの防御を危うくすることに関連する。さらに、患者はしばしば特定の治療に無反応性になり、及び代替の治療を必要とする。これらの理由のために、標準のＤＭＡＲＤｓの投与中止を許容する新規の有効な治療は臨床的に重要な前進であろう。
疾患の臨床的鎮静を達成した、抗−ＴＮＦ治療（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ）、抗−ＩＬ−１治療（キナレット）又は非限定的に、メトトレキセート、シクロスポリン、金塩、抗マラリア薬、ペニシラミン又はレフルナミドを含む他の疾患調節抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）への顕著な応答を有する患者は、例えば、核酸（例えば、アンチセンス又はｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば、抗−ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害剤（例えば、本明細書中に開示される化合物及び本分野において知られる他のケモカイン受容体阻害剤）を含むＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質で処置されうる。
いくつかの態様において、ＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質は小分子ＣＣＲ２阻害剤（又はアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは１日当たり約５００ｍｇを超えない用量で経口で毎日又は１日２回投与されうる。患者は彼らの現行の治療から離脱され又はその投与量における減少を有しうる、及びＣＣＲ２アンタゴニストでの処置に維持されるであろう。ＣＣＲ２アンタゴニスト及び彼らの現行の治療の組み合わせでの患者の処置は、ＤＭＡＲＤを中止し又は用量を減少し及びＣＣＲ２アンタゴニストを続ける前に、例えば、約１〜約２日間行われうる。
伝統的なＤＭＡＲＤＳをＣＣＲ２アンタゴニストで置換する利益は多い。伝統的なＤＭＡＲＤｓは重篤な蓄積による用量限定副作用を有し、最も通常のものは肝臓への傷害、及び免疫抑制活性である。ＣＣＲ２拮抗作用は改善された長期安全性プロファイルを有することが予想され、及び伝統的なＤＭＡＲＤｓに関連するのと同様の免疫抑制傾向を有しないであろう。さらに、上記生物剤の半減期は典型的に数日又は数週間であり、それは悪い反応を扱うときの争点である。経口で生物使用可能なＣＣＲ２アンタゴニストの半減期は数時間の次数であると予想されるので、悪い事件後の上記薬物への連続暴露の危険性は生物剤に比較して非常に最小限である。また、現行の生物剤（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット）は典型的に医師の投与又は患者の自己注入を必要とする、ｉ．ｖ．又はｓ．ｃ．のいずれかで与えられる。これは注入反応又は注入部位反応の可能性を引き起こす。これらは経口で投与されるＣＣＲ２アンタゴニストを用いて避けることができる。
糖尿病及びインスリン抵抗性治療計画
２型糖尿病は欧米社会における罹患率及び死亡率の首位の原因の１である。患者の大部分において、上記疾患は肝臓における及び末梢組織におけるインスリン抵抗性を伴う膵臓ベータ−細胞機能不全により特徴付けられる。疾患に関連する主要な機構に基づいて、２の一般的なクラスの経口治療が２型糖尿病を処置するために使用可能である：インスリン分泌促進剤（グリブリドの如きスルフォニル尿素）及びインスリン増感薬（メトフォルミン及びロジグリタゾンの如きチアゾリヂンヂオン）。両方の機能を扱う組み合わせ治療はこの疾患の代謝欠陥を管理することが示されており、及び多くの場合、外因性インスリン投与の必要性を改善することが示されうる。しかしながら、時間と共にインスリン抵抗性はしばしば進行し、さらなるインスリン補充の必要性を引き起こす。さらに、代謝症候群と呼ばれる前糖尿病状態は、特に肥満と関連した、損われたグルコース耐性により特徴付けられることが示されている。２型糖尿病を発展する患者の大部分は、これらの患者がグルコースホメオスタシスの喪失を避けるために必要な程度の高インスリン血をもはや維持しえないとき起こる高血糖を伴う、インスリン抵抗性を発展することにより開始する。インスリン抵抗性成分の開始は疾患開始の高い予報であり、及び２型糖尿病、高血圧及び冠状動脈心疾患を発展する危険性における増大に関連する。
損われたグルコース耐性の及びインスリン抵抗性状態から２型糖尿病への進行の最も強い相関現象の１は中心性肥満の存在である。２型糖尿病を有するほとんどの患者は肥満であり、及び肥満それ自体はインスリン抵抗性に関連する。中心性肥満は２型糖尿病を引き起こすインスリン抵抗性の発展の主要な危険因子であることは明らかであり、内臓脂肪からのシグナルはインスリン抵抗性の発展及び疾患への進行に寄与することを示す。分泌されたタンパク質因子に加えて、肥満は、骨髄由来マクロファージが脂肪堆積物中に蓄積し、脂肪組織マクロファージになる細胞炎症応答を誘発する。脂肪組織マクロファージは肥満の計測に比例して脂肪組織中に蓄積する。組織浸潤マクロファージは脂肪細胞においてインスリン抵抗性を誘発することが示されている多くの炎症性サイトカインの源である。
脂肪組織は肥満に比例してＭＣＰ−１を生成し、そのことはＣＣＲ２をとおして伝達することによるその活性はまた脂肪組織におけるマクロファージの蓄積において重要な役割をはたしうることを示す。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用が脂肪組織への単球レクルートメントの直接的な原因であるかどうか、ヒトにおける脂肪組織へのマクロファージの減少したレクルートメントは前炎症性分子の減少された生成を直接的に引き起こすであろうかどうか、及び前炎症性分子生成はインスリン抵抗性に直接的に関連するかどうかは未知である。
前糖尿病の（正常血糖の）又は糖尿病の（高血糖の）インスリン抵抗性を示す患者は、例えば、核酸（例えば、アンチセンス又はｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば、抗−ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害剤（例えば、本明細書中に開示される化合物及び本分野において知られる他のケモカイン受容体阻害剤）を含む、ＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質で処置されうる。いくつかの態様において、ＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質は小分子ＣＣＲ２阻害剤（又はアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは１日当たり約５００ｍｇを越えない用量で経口で毎日又は１日２回投与されうる。患者は彼らの現行の治療から離脱され又はその投与量における減少を有しうる、及びＣＣＲ２アンタゴニストでの処置に維持されるであろう。あるいは、ＣＣＲ２アンタゴニスト処置はその有効性を高めるために又はさらなるインスリン依存性への進行を妨げるために彼らの現行治療を補充するために使用されうる。
ＣＣＲ２アンタゴニストで伝統的な剤を置換する又は補充する利益は多い。上記剤は、例えば、前糖尿病性インスリン抵抗性状態から糖尿病状態への進行を妨げるために有用でありうる。上記剤は、それらの付随の毒性を伴うインスリン増感薬の使用の必要性を減少し又は置換しうる。上記剤はまた外因性インスリン補充の必要性を減少し又は外因性インスリン補充が必要とされるようになるまでの期間を延長しうる。
アテローム性動脈硬化症治療計画
アテローム性動脈硬化症は動脈壁における脂肪物質の堆積により特徴付けられる状態である。プラークは動脈内部の裏打ちにおいて築きあがる脂肪物質、コレステロール、細胞くず生成物、カルシウム及び他の物質の堆積物を含む。プラークは動脈を通る血流を顕著に減少させるのに十分大きくなりうる。しかしながら、プラークが不安定になり及び破裂するとき、より顕著な障害が起こる。破裂したプラークは血液クロットの形成を引き起こし、それは血流をブロックし又は壊れて体の他の部分に移動しうる。上記クロットが心臓に供給する血管をブロックする場合、それは心臓発作を引き起こす。それが脳に供給する血管をブロックする場合、それは卒中を引き起こす。アテローム性動脈硬化症は典型的に子供の頃に開始し、及びしばしばヒトが成長するにつれて進行する遅い複雑な疾患である。
高い値の血中コレステロールは冠状動脈心疾患の主要な危険因子である。プラークの主要な組成としてのコレステロールに基づいて、プラーク形成の前進は循環するコレステロールの減少により又はコレステロールを運ぶ高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の上昇により管理されている。循環コレステロールは、例えば、肝臓におけるその合成を阻害することにより又は食物からの更新を減少することにより減少されうる。これらの機構をとおしてはたらく医薬は高コレステロール値を低下させるために使用される医薬：胆汁酸吸収剤、リポタンパク質合成阻害剤、コレステロール合成阻害剤及びフィブリン酸誘導体を含みうる。循環ＨＤＬは、例えば、プロブコール又は高用量のニコチン酸の投与によりさらに上昇されうる。多数の機構を扱う治療は疾患進行及びプラーク破壊への進行を遅延させることが示されている。
アテローム性動脈硬化症は典型的に骨髄由来マクロファージが血管壁に沿った脂肪のすじに蓄積し、泡沫細胞になる細胞炎症応答を伴う。泡沫細胞はプラーク進行を誘発することが示されている多くの炎症性サイトカインの、及びプラーク不安定化を助長しうる酵素の源である。アテローム性動脈硬化症性組織はまたＭＣＰ−１を生成し、そのことはＣＣＲ２をとおして伝達することによるその活性はまたプラーク中の泡沫細胞としてのマクロファージの蓄積において重要な役割をはたしうることを示す。ＣＣＲ−／−マウスは高脂肪食又は脂質代謝における遺伝的改変の結果として生成された脂肪のすじにおいて顕著に減少されたマクロファージを有することが示されている。
高循環コレステロール、低ＨＤＬ又は高循環ＣＲＰを示す又は画像化により血管壁プラーク又はアテローム性動脈硬化症の存在の他の証拠を示す患者は、例えば、核酸（例えば、アンチセンス又はｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば、抗−ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害剤（例えば、本明細書中に開示される化合物及び本分野において知られる他のケモカイン受容体阻害剤）を含むＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質で処置されうる。いくつかの態様において、ＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質は本発明に係る化合物の如き小分子ＣＣＲ２阻害剤（又はアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは１日当たり約５００ｍｇを越えない用量で毎日又は１日２回経口で投与されうる。患者は彼らの現行の治療から離脱され又はその投与量における減少を有しうる、及びＣＣＲ２アンタゴニストでの処置に維持されるであろう。あるいは、ＣＣＲ２アンタゴニスト処置は、例えば、プラーク進行を避けること、既に形成されたプラークを安定化させること又はプラーク鎮静を誘発することにおけるその有効性を高めるために彼らの現行治療を補充するために使用されうる。
ＣＣＲ２アンタゴニストで伝統的な剤を置換する又は補充する利益は多い。上記剤は、例えば、その関連するプラーク破壊の危険性を伴うプラークの不安定化段階への進行を除去するために有用でありうる。上記剤は、非限定的に、潮紅、肝臓損傷及び筋障害の如き筋肉損傷を含むそれらの付随する毒性を伴うコレステロール調節薬又はＨＤＬ上昇薬の使用の必要性を減少し又は置換しうる。上記剤はまた手術又は抗凝固薬の使用の必要性を減少し又は手術が血管壁を開くために必要とされるまでの期間又は抗凝固薬の使用が可能性のあるプラーク破壊のための損傷を制限するために必要とされる期間を延長しうる。
標識化化合物及び分析法
本発明の他の局面は、ヒトを含む組織サンプルにおいてケモカイン受容体を位置付ける及び定量化するために、及び標識化化合物の阻害結合によりケモカイン受容体リガンドを同定するために、画像化においてのみでなく、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの分析においても有用でありうる式Ｉの蛍光色素、スピンラベル、重金属又は放射性標識化合物に関する。したがって、本発明は上記標識化化合物を含むケモカイン受容体分析を含む。
本発明は式Ｉの同位体標識化合物をさらに含む。「同位体」又は「放射性標識」化合物は１以上の原子が典型的に天然に見られる（すなわち、天然の）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられる又は置換される本発明に係る化合物である。本発明に係る化合物に導入されうる好適な放射性核種は、非限定的に、2Ｈ（重水素についてＤとも表記される）、3Ｈ（トリチウムについてＴとも表記される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉを含む。本発明に係る放射性標識化合物に導入される放射性核種は放射性標識化合物の特定の適用に因るであろう。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏケモカイン受容体標識及び競合分析のために、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓを導入する化合物は一般的に最も有用であろう。放射性−画像化適用のために、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒは一般的に最も有用であろう。
「放射性−標識」又は「標識化化合物」は少なくとも１の放射性核種を導入した化合物であることが理解される。いくつかの態様において、放射性核種は3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒから成る群から選ばれる。
放射性同位体の有機化合物への導入のための合成方法は本発明に係る化合物に適用可能であり、及び本分野において周知である。
本発明に係る放射性標識化合物は化合物を同定する／評価するためにスクリーニング分析において使用されうる。一般的な用語で、新規に合成された又は同定された化合物（すなわち、試験化合物）は本発明に係る放射性標識化合物のケモカイン受容体への結合を減少させるその能力について評価されうる。したがって、試験化合物のケモカイン受容体への結合について放射性標識化合物と競合する能力はその結合アフィニティに直接的に相関する。
キット
本発明はまた治療的に有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む１以上の容器を含む、例えば、ケモカイン関連疾患の治療又は予防において有用な医薬キットをも含む。上記キットは、所望の場合、当業者に容易に明らかであろうように、例えば、１以上の医薬として許容される担体を含む容器、追加の容器等の如き、１以上のさまざまな慣用の医薬キット成分をさらに含みうる。投与されるべき成分の量、投与のガイドライン、及び／又は成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としての又はラベルとしての説明書もまた上記キット中に含まれうる。
本発明は特定の実施例の方法により、より詳細に示されるであろう。以下の実施例は例示の目的のために提供され、及びいかなる様式でも本発明を限定するものとは意図されない。当業者は本質的に同じ結果を作出するよう変化され又は改変されうるさまざまな重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
実施例
実施例１
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−９｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
段階Ａ−１
Figure 2008074877
メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６．３３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、続いてヨー化メチル（４．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。上記溶液を水で４回及び塩水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させた。上記残留物を高い真空下で一晩乾燥させ、表題の化合物（１１ｇ、９９％）を得た。Ｃ12Ｈ19ＮＯ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２４２；発見１４２．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
Figure 2008074877
段階Ａ−２
Figure 2008074877
 メチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩
−７８℃のＴＨＦ（２０２ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの１．００Ｍ溶液にＴＨＦ（３６．２ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（２２．１０ｇ、９１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり添加した。上記溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ヨー化イソプロピル（１０．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。上記混合物をその後−２４℃の冷凍庫に入れ、及び一晩置いた。上記反応を水性塩化アンモニウムで停止させ、及び生ずる溶液をエーテルで３回抽出した。上記エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、表題の化合物（２０．２ｇ）を得た。Ｃ15Ｈ25ＮＯ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２８４；発見１８４．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
段階Ａ−３
Figure 2008074877
 （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸
ＴＨＦ（５００ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（１８．４２ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（５．００ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を還流まで一晩加熱した。１８時間後、ＴＬＣは非常に微量の出発物質を示した。上記有機溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、反応していない出発物質を除去した。上記水層を、氷浴中で冷却しながら、濃縮ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。上記抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させ、固体（１７ｇ）を得た。上記固体を熱い酢酸エチル（２２ｍＬ）中に溶解し、及びヘキサン（５５０ｍＬ）を上記溶液に添加した。上記溶液を室温までゆっくりと冷却し、その後−２２〜−２４℃の冷凍庫に入れた。２日後、結晶を除去し、及び上記液体をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、所望の生成物を白色の泡沫固体として得た（９．７８ｇ、５６％）。Ｃ14Ｈ23ＮＯ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ２７０；発見１７０．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
段階Ａ−４
Figure 2008074877
 （１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸
エタノール（２５０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸（９．７８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（５５０ｍｇ）を添加した。上記混合物を５５ｐｓｉの水素下で一晩振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、表題の化合物（９．４５ｇ、９６％）を得た。Ｃ14Ｈ25ＮＯ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+２７２；発見１７２．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
塩化メチレン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチル）フェニルピペラジン（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。上記水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及びシリカゲル上で５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、８６ｍｇ（５２％）の所望の生成物を得た。Ｃ25Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８４；発見３８４．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で室温で１時間処理した。上記混合物を濃縮させ、及び精製なしに次の段階のために使用した。Ｃ20Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏについて計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８３；発見３８３．２。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミンビス（トリフルオロ酢酸塩）（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０４４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄した。上記水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及びシリカゲル上でＥｔＯＡｃ〜１％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、６３ｍｇ（８４％）の所望の生成物を得、それをＨＰＬＣによりさらに精製し、生成物をｄｉＴＦＡ塩として得た。Ｃ25Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４６８；発見４６８．２。
実施例２
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物をＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから出発して実施例１についての様式と同様の様式で調製した。Ｃ25Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４６８；発見４６８．２。
実施例３
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物をＮ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから出発して実施例１についての様式と類似の様式で調製した。Ｃ25Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４６８；発見４６８．２。
実施例４
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物をＮ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから出発して実施例１についての様式と類似の様式で調製した。Ｃ26Ｈ35Ｆ6Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５３６；発見５３６．２。
実施例５
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 ３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
氷浴中で冷却したＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ヂイソプロピルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン（１７ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を添加した。１５分間攪拌後、上記温度を−７８℃まで下げ、及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．２４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルフォスフォラミド（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ヨー化メチル（７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を０℃まで温め、及び攪拌を０℃で１．５時間及び環境温度で３０分間続けた。０℃まで冷却しなおした後、上記反応を飽和水性ＮＨ4Ｃｌで停止させた。生ずる溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ〜５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ）による精製は所望の生成物を提供した。
Figure 2008074877
段階Ｂ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
ヂクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記溶液をヂクロロメタンで希釈した。生ずる溶液をＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得、それをキラルＨＰＬＣによりさらに分離し、４の異性体を得た。Ｃ26Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８２；４の異性体について 発見４８２．２。
実施例６
３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 ３−エチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
表題の化合物を３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンについて示される手順と類似の手順を用いて調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．６０−２．４０（３Ｈ，ｍ）、１．４０−０．８０（５Ｈ，ｍ）。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 ３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
表題の化合物を実施例５についての様式と類似の様式で調製した。Ｃ27Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９６；発見４９６．２。
実施例７
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 ３−（メトキシメチル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン。
氷浴中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヂイソプロピルアミン（６．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（３７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる溶液を−７８℃まで冷却した。それにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、続いて亜リン酸ヘキサメチルトリアミド（１０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のブロモメチルメチルエーテル（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。攪拌を０℃で１時間及び室温で一晩続けた。上記反応を水中の塩化アンモニウムの飽和溶液の添加により停止させた。生ずる溶液をエーテルで３回抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び濃縮させた。２０％エーテル／石油エーテルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは所望の生成物を与えた（０．９ｇ油）。
Figure 2008074877
段階Ｂ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
表題の化合物を実施例５について示される手順を用いて３−（メトキシメチル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミンでの還元的アミノ化により調製した。Ｃ27Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５１２；発見５１２．２。
実施例８
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 １−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩加熱し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ＝９／１／０．５）により精製し、１．０９ｇ（４３％）の純粋な生成物を得た。Ｃ10Ｈ12Ｆ3Ｎ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２３２；発見２３２．１。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン（１４５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（２５３ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。上記水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、０．１５ｇの所望の生成物を得た。Ｃ24Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８５；発見３８５．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液で室温で１時間処理し、及び減圧下で濃縮させ、生成物を得、それを精製なしに次の段階で使用した。Ｃ19Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏについて計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８５；発見３８５．２。
段階Ｄ
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄した。上記水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜１％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ〜５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、１０１ｍｇの生成物を得た。上記生成物をキラルＨＰＬＣによりさらに分離し、異性体１及び異性体２を得た。Ｃ25Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ（Ｍ＋１）４８３；発見４８３．２。
実施例９
３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例８について示される手順に類似の手順を用いて調製した。Ｃ26Ｈ39Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ（Ｍ＋１）４９７；発見４９７．２。
実施例１０
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
段階Ａ−１
Figure 2008074877
 ３−ブロモ−５−ヨードピリヂン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３，５−ヂブロモピリヂン（４８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（８０ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液を添加した。室温で２時間攪拌後、上記溶液を−７８℃まで冷却した。それにＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨー素（５１ｇ、２００ｍｍｏｌ）の事前冷却した溶液を添加した。上記混合物をエーテルで希釈し、及び塩化アンモニウムの飽和溶液、チオ硫酸ナトリウムの２Ｍ溶液、及び塩水で洗浄した。生ずる有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。エタノールからの結晶化は３３．５ｇ（５８％）の所望の生成物を与えた。
Figure 2008074877
段階Ａ−２
Figure 2008074877
 第三−ブチル４−（５−ブロモピリヂン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
密閉された管中のイソプロピルアルコール（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヨードピリヂン（１３．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、第三−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（８．５３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、ヨー化銅（Ｉ）（０．８７１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（１９．４６ｇ、９１．６８ｍｍｏｌ）、１，２−エタンヂオール（５．１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の溶液を油浴中で８０℃で２日間加熱した。室温まで冷却後、上記反応混合物をセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、及び上記溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は５．７５ｇ（３７％）の所望の生成物を与えた。Ｃ14Ｈ20ＢｒＮ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３４３；発見３４２．０、３４４．０。
段階Ａ−３
Figure 2008074877
 第三−ブチル４−（５−ヨードピリヂン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の第三−ブチル４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液を添加した。室温で２時間攪拌後、上記溶液を−７８℃まで冷却した。それにＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨー素（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の事前冷却した溶液を添加した。−７８℃で３０分間及び室温でさらなる３０分間攪拌後、上記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、チオ硫酸ナトリウムの２Ｍ溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（１．４０ｇ）を７５％純度で得た。Ｃ15Ｈ21ＩＮ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３９０；発見３９０．０。
段階Ａ−４
Figure 2008074877
 第三−ブチル４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸塩
フラスコ中のヨー化銅（Ｉ）（０．４９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、緑がかった色が現れるまで穏やかな振騰下及び高い真空下で炎で加熱した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の第三−ブチル４−（３−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記茶色溶液を室温で一晩攪拌した。さらなる（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３７ｇ）を添加した。上記混合物を５０℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、及び飽和塩化アンモニウムで洗浄した。上記水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１２０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ15Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３３２；発見３３２．１。
段階Ａ−５
Figure 2008074877
 １−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン
第三−ブチル４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．２４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（７ｍＬ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液で室温で１時間処理し、及び濃縮させた。上記残留物をさらなる精製なしに次の段階のために使用した。Ｃ10Ｈ12Ｆ3Ｎ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２３２；発見２３２．１。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン三塩酸塩（０．２２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（０．１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．３３８ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌し、及びＥｔＯＡｃで希釈した。上記溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、０．１９ｇ（６１％）の所望の生成物を得た。Ｃ24Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８５；発見４８５．２。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（１９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液で室温で１時間処理した。上記混合物を濃縮させ、及びＨＰＬＣにより精製し、３５ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ19Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏについて計算されたＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）３８５；発見３８５．１。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミントリス（トリフルオロ酢酸塩）（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物をＮ2下で室温で一晩攪拌し、及びＥｔＯＡｃで希釈した。生ずる溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ＝９：１：０．５）により精製し、１４ｍｇの所望の生成物を２の異性体の混合物として得た。上記２の異性体をキラルＨＰＬＣにより分離し、ピーク１及びピーク２を得た。Ｃ25Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８３；発見４８３．２。
実施例１１
３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例１０についての様式と類似の様式で調製した。Ｃ26Ｈ39Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９７；発見４９７．２。
実施例１２
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 第三−ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンチル｝カルバミン酸塩
乾燥させたフラスコ中で、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリヂン（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）中にＮ2下で懸濁した。トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．３６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で一晩攪拌し、及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加により停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：１５分間にわたり０〜４５％Ｂ。瓶Ａ＝ヘキサン、瓶Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）による精製は２３４ｍｇ（８０％）の所望の生成物を与えた。Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４１３；発見４１３．２。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンタンアミン
第三−ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンチル｝カルバミン酸塩（０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をエーテル（４ｍＬ）中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液中に溶解した。室温で２時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、無色の油（１７０ｍｇ）を得た。Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏについて計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３１３；発見３１３．２。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加した。上記溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：１５分間にわたり０〜１５％Ｂ。瓶Ａ＝１％ＮＨ4ＯＨ／３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、瓶Ｂ＝１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）による精製は所望の化合物を与えた。Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３９７；発見３９７．２。
実施例１３
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンチル｝−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例１２について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４１１；発見４１１．１。
実施例１４
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニルピペリヂン−１−イル）カルボニル］シクロペンチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 Ｎ2下のメタノール（２．０ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液にパラヂウム（１０ｍｇ）（浸潤した活性化炭素上の１０％乾燥重量）を添加した。上記反応混合物を室温でＨ2（１ａｔｍ）下で一晩（２２時間）攪拌し、及びセライトをとおしてろ過した。上記セライトを塩化メチレンで洗浄し、及び上記ろ過物を濃縮させ、２０ｍｇの所望の生成物を凍結乾燥後に得た。Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３９９；発見３９９．２。
実施例１５
１−［（（１Ｒ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−｛［３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オールの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ−１
Figure 2008074877
 第三−ブチル４−ヒドロキシ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−カルボン酸塩
−７８℃で冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン（３．４ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６０Ｍ溶液を一滴ずつ添加した。４０分間攪拌後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の第三−ブチル４−オキソ−１−ピペリヂンカルボン酸塩（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び上記溶液を−７８℃で１時間攪拌した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、０．７８ｇの白色固体を得、それを精製なしに次の反応のために使用した。Ｃ17Ｈ22Ｆ3ＮＯ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３４６；発見２４６．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
段階Ａ−２
Figure 2008074877
 ４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オール
第三−ブチル４−ヒドロキシ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−カルボン酸塩（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍＬ）中のＨＣｌの２．０Ｍ溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記溶液をエーテルで希釈した。上記白色固体をろ過し、及びエーテルで洗浄し、１７０ｍｇの純粋な生成物を得た。Ｃ12Ｈ14Ｆ3ＮＯについて計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２４６；発見２４６．１。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］カルバミン酸塩
塩化メチレン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オール塩酸塩（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリヂノフォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．３１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加により停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗生成物を精製なしに次の段階に進めた。Ｃ26Ｈ37Ｆ3Ｎ2Ｏ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９９；発見４９９．２。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 １−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソプロピルシクロペンチル］カルボニル｝−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オール
第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］カルバミン酸塩（０．２７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むフラスコにエーテル（５ｍＬ）中のＨＣｌの２．００Ｍ溶液を添加し、及び生ずる混合物を３．５時間攪拌した。上記溶液を濃縮させ、油を得、それを精製なしに次の反応において使用した。Ｃ21Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３９９；発見３９９．２。
段階Ｄ
１−（｛（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−［（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オール
塩化メチレン（５ｍＬ）中の１−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソプロピルシクロペンチル］カルボニル｝−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オール塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を添加した。上記溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（１５分間にわたり０〜２０％Ｂ。瓶Ａ＝１％ＮＨ4ＯＨ／２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、瓶Ｂ＝１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）は所望の生成物を油として与えた。Ｃ27Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９７；発見４９７．２。
実施例１６
１−［（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−｛［３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オールの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例１５について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ27Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９７；発見４９７．２。
実施例１７
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
段階Ａ−１
Figure 2008074877
 第三−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
氷浴中で冷却したピリヂン（１５ｍＬ）中の第三−ブチル４−ヒドロキシ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−カルボン酸塩（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．７９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、及び上記混合物を室温まで温め、及び一晩（１７時間）攪拌した。上記反応を氷水で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（２５分間にわたり０〜４０％Ｂ。瓶Ａ＝ヘキサン、瓶Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）は２０９ｇの所望の生成物を固体として与えた。Ｃ17Ｈ20Ｆ3ＮＯ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３２８；発見２８８．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
段階Ａ−２
Figure 2008074877
 ４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリヂン
塩化メチレン（５ｍＬ）中の第三−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。室温で４５分間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、油を得た。Ｃ12Ｈ12Ｆ3Ｎについて計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２２８；発見２２８．１。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３イソプロピル−３−｛［４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバミン酸塩
塩化メチレン（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（１１５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及び４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリヂントリフルオロ酢酸塩（１５２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（１５分間にわたり０〜５０％Ｂ、瓶Ａ＝ヘキサン、瓶Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）は１７４ｍｇの所望の生成物を白色固体として提供した。Ｃ26Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８１；発見４８１．１。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン
第三−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバミン酸塩（０．１７ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）をエーテル（２．２ｍＬ）中のＨＣｌの２．０Ｍ溶液中に溶解した。室温で２時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、１４４ｍｇの所望の生成物を透明な油として得た。Ｃ21Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏについて計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８１；発見３８１．１。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加した。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（１５分間にわたり０〜２０％Ｂ。瓶Ａ＝１％ＮＨ4ＯＨ／２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、瓶Ｂ＝１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）は所望の生成物を提供した。Ｃ26Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４６５；発見４６５．２。
実施例１８
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例１７について示される様式と類似の様式で調製した。Ｃ26Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４６５；発見４６５．２。
実施例１９
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例１７について示される様式と類似の様式で調製した。Ｃ27Ｈ37Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４７９；発見４７９．２。
実施例２０
３−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例１７について示される様式と類似の様式で調製した。Ｃ28Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９２；発見４９２．２。
実施例２１
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ−１
Figure 2008074877
 ２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン
プロパンニトリル（１５．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン（２．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びブロモトリメチルシラン（３．９０ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２２時間加熱した。上記生成物（非常に揮発性）を慎重にロータリーエヴァポレーターにかけ、さらなる精製なしに４．０７ｇ（プロパンニトリルを含む）の濃い薄茶色懸濁物を得た。Ｃ6Ｈ3ＢｒＦ3Ｎについて計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２６．９；発見２２５．９／２２７．８。
段階Ａ−２
Figure 2008074877
 第三−ブチル４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペリヂン−１−カルボン酸塩
−７８℃で冷却した乾燥塩化メチレン（５２．７ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン（４．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のわずかに濁った溶液にヘキサン（９．６５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を添加した。−７８℃で４０分間攪拌後、乾燥塩化メチレン（１０．０ｍＬ）中の第三−ブチル４−オキソ−１−ピペリヂンカルボン酸塩（２．５９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応を−７８℃で１時間攪拌し、及び水性ＮＨ4Ｃｌで停止させた。ＴＨＦをロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記水層を塩化メチレンで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２．６３ｇ（５９％）の所望の生成物を茶色油として得た。Ｃ16Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３４７；発見２４７．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
段階Ａ−３
Figure 2008074877
 第三−ブチル４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−カルボン酸塩
氷浴中で冷却したピリヂン（１５．９ｍＬ）中の第三−ブチル４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペリヂン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．８４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記混合物を室温まで温め、及び一晩（１７時間）攪拌した。上記茶色反応混合物を氷水で停止させ、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２５分間にわたり０〜１０％Ｂ。瓶Ａ＝ヘキサン、瓶Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）により精製し、４０４ｍｇ（５３％）の所望の生成物を薄茶色油として得た。Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３２９；発見２７３．１（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
段階Ａ−４
Figure 2008074877
 ４−（トリフルオロメチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリヂン
第三−ブチル４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−カルボン酸塩（３８０．０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（１２．０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液中に溶解し、薄黄色の透明な（その後濁った）溶液を得た。室温で１時間攪拌後、上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、３８９ｍｇの生成物を黄色ガムとして得た。Ｃ11Ｈ11Ｆ3Ｎ2について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２２９；発見２２９．１。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバミン酸塩
乾燥塩化メチレン（１１．５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（０．２８８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリヂン二塩酸塩（０．３２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５９２ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．５１７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記茶色反応混合物をＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、薄黄色固体生成物：２６５ｍｇ（５２％）を得た。Ｃ25Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ3について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８２；発見３８２．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン
第三−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバミン酸塩（２６０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（６ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液中に溶解し、薄黄色の透明な溶液を得た。室温で１時間攪拌後、上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、３００ｍｇの生成物をヂ−ＨＣｌ塩として得た。上記固体をＮａＯＨの１Ｍ溶液で処理した。上記遊離塩基を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、１９４ｍｇ（９４％）の生成物を薄黄色ガムとして得た。Ｃ20Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏについて計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８２；発見３８２．１。
段階Ｄ
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で室温でＮ2下で一晩処理した。上記反応を水性ＮａＨＣＯ3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で蒸発させた。上記粗生成物（９０ｍｇ）を短いシリカゲルパッドにとおした（３０：７０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。上記ろ過物を濃縮させ、及びキラルＨＰＬＣにより分離し、２の異性体：第一の異性体；第二の異性体を得た。Ｃ26Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８０；発見 両方の異性体について４８０．１。
実施例２２
３−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例２１について示されるシークエンスと類似のシークエンスを用いて調製した。Ｃ27Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９４；発見 両方の異性体について４９４．２。
実施例２３
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ−１
Figure 2008074877
 ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−オール
５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−オール（１０．０ｇ、６１．３１ｍｍｏｌ）を室温の攪拌濃縮された硫酸（５０．０ｍＬ）に添加した。生ずる透明な溶液を氷水浴中に入れ、及び硝酸カリウム（１２．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を温度を０℃に維持しながらゆっくりと添加した。生ずる混合物を６５℃で４時間加熱し、その後氷上に注ぎ、及び５０％ＮａＯＨ（８３ｍＬ）でｐＨ＝８になるまで慎重に処理した。上記水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、９．７８ｇ（７７％）の粗生成物（＞９０％純度）を黄色固体として得た。ＥｔＯＡｃでの粉砕によるさらなる精製は８．４０ｇの純粋な生成物を与えた。Ｃ6Ｈ3Ｆ3Ｎ2Ｏ3について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２０９；発見２０９．０。
段階Ａ−２
Figure 2008074877
 ２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリヂン
塩化フォスフォリル（２．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）及びキノリン（１．３０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に固体粉末３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−オール（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）（９５％純度）を添加した。生ずる濃い茶色の濃い懸濁物を還流まで４時間加熱し、及び徐々に非常に濁った濃い茶色溶液に変えた。１００℃まで冷却後、水（１１ｍＬ）を上記混合物にゆっくりと添加し、それを室温までさらに冷却し、及びＮａ2ＣＯ3で慎重に中和した。生ずる溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。上記抽出物を混合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３０：７０）により精製し、２．２８ｇの所望の生成物を得た。
段階Ａ−３
Figure 2008074877
 ５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−アミン
Ｎ2下のメタノール（２５．０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリヂン（１．２５ｇ、５．５１８ｍｍｏｌ）の溶液にパラヂウム（１．１７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）（浸潤活性化炭素上の１０％乾燥重量）を添加した。上記反応混合物をＰａｒｒ装置上に置き、及び５０ｐｓｉで９０分間水素化した。上記触媒をセライトパッドを通してろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、粗生成物（１．０８ｇ）を得、それはさらなる精製なしで十分に純粋（ＨＰＬＣにより＞９８％）であった。Ｃ6Ｈ5Ｆ3Ｎ2について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）１６３；発見１６３．１。
段階Ａ−４
Figure 2008074877
 ３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリヂン
水（６．８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４０２ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中の臭化水素（４８％水溶液、１．５７ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−アミン（９４７ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の懸濁物にゆっくりと添加した。１０分間攪拌後、生ずる橙色ヂアゾ溶液を臭化銅（Ｉ）（８７６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及び臭化水素（４８％水溶液、０．３８ｍＬ）の攪拌混合物に直接、しかしゆっくりと移した。生ずる茶色混合物を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、上記混合物を塩化メチレンで希釈し、５０％ＮａＯＨ（ｐＨ＝１１まで）及び水で洗浄した。上記水層を塩化メチレンで抽出しなおした。混合した有機抽出物を真空下で慎重に濃縮させ、粗生成物を精製なしに得た。
段階Ａ−５
Figure 2008074877
 第三−ブチル４−ヒドロキシ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペリヂン−１−カルボン酸塩
−７８℃の乾燥塩化メチレン（１５．０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリヂン（２．２０ｇ、３０％純度、２．９２ｍｍｏｌ）のわずかに濁った溶液にヘキサン（１．９９ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を添加した。−７８℃で３０分間攪拌後、乾燥塩化メチレン（３．０ｍＬ）中の第三−ブチル４−オキソ−１−ピペリヂンカルボン酸塩（０．５３４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応を−７８℃で１．５時間攪拌し、及び水性ＮＨ4Ｃｌで停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３３０ｍｇ（２５％）の所望の生成物を黄色油として得た。Ｃ16Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３４７；発見２４７．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
段階Ａ−６
Figure 2008074877
 第三−ブチル５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−カルボン酸塩
氷浴中で冷却したピリヂン（３．００ｍＬ）中の第三−ブチル４−ヒドロキシ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペリヂン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．１５８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩（１６時間）攪拌後、上記茶色反応混合物を氷水で停止させ、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３５分間にわたり０〜２０％Ｂ。瓶Ａ＝ヘキサン、瓶Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）による精製は６５ｍｇ（４６％）の所望の生成物を薄黄色油として提供した。Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３２９；発見３２９．１。
段階Ａ−７
Figure 2008074877
 ５−（トリフルオロメチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリヂン
第三−ブチル５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−カルボン酸塩（５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液中に溶解し、薄黄色の透明な（その後濁った）溶液を得た。室温で１時間攪拌後、上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、４０．０ｍｇ（８７％）の生成物を黄色ガムとして得た。Ｃ11Ｈ11Ｆ3Ｎ2について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２２９；発見２２９．０。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバミン酸塩
乾燥塩化メチレン（２．５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び５−（トリフルオロメチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリヂン二塩酸塩（４４．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１０３ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（７１．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を水性ＮａＨＣＯ3で停止させた。生ずる溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をシリカゲルカラム（３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配溶離）により精製し、薄黄色ジェル生成物：２４ｍｇ（３４％）を得た。Ｃ25Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ3について計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８２；発見３８２．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン
第三−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバミン酸塩（２４．０ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（２．０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液中に溶解し、薄黄色の透明な溶液を得た。室温で１時間攪拌後、上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をＮａＯＨの１Ｍ溶液で処理し、及び上記溶液を塩化メチレンで３回抽出した。上記抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、２８ｍｇの生成物を薄黄色固体として得た。Ｃ20Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏについて計算されたＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８２；発見３８２．１。
段階Ｄ
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
乾燥塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（８．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．００６６ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１５．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を水性ＮａＨＣＯ3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで３回抽出した。上記有機層を混合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び減圧下で蒸発させた。上記粗生成物をシリカゲルカラム（３０：７０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、純粋な生成物を得た。Ｃ26Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８０；発見４８０．１。
実施例２４
３−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例２３について示されるシークエンスと類似のシークエンスを用いて調製した。Ｃ27Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９４；発見４９４．２。
実施例２５
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 ２−ピペラジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を密閉した管中で１００℃で一晩攪拌した。ほとんどの上記溶媒の除去後、上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3 ９／１／０．５）により精製し、１．４８ｇ（５６％）の所望の生成物を得た。Ｃ9Ｈ11Ｆ3Ｎ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２３３；発見２３３．１。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−ピペラジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（５２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3で停止させた。生ずる溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は２９０ｍｇの所望の生成物を提供した。Ｃ23Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８６；発見３８６．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン
第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（２９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液中に溶解した。室温で１時間攪拌後、上記混合物を濃縮させ、２７０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ18Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏについて計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８６；発見３８６．１。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩（１３５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3で停止させた。生ずる溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ＝１０：０．１）により精製し、所望の生成物を２の異性体の混合物として得た。上記２の異性体をキラルＨＰＬＣにより分離し、異性体１及び異性体２を得た。Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８４；発見４８４．１。
実施例２６
３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例２５について示されるシークエンスと類似のシークエンスを用いて調製した。Ｃ25Ｈ38Ｆ3Ｎ5Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９８；発見４９８．１。
実施例２７
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 １−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリヂン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を密閉した管中でＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した。上記混合物を１００℃で一晩加熱した。上記反応混合物を濃縮させ、及びシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル〜ＥＡ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ＝９：１：０．５）にかけ、１．０５ｇの所望の生成物を得た。Ｃ10Ｈ12Ｆ3Ｎ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２３２．１；発見２３２．１。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン（２４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（５２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3ナトリウムで停止させた。生ずる溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥＡ／ｈｅｘ〜４０％ ＥＡ／ヘキサン）による精製は３１０ｍｇの所望の生成物を提供した。Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８５．３；発見４８５．３。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液中に溶解した。室温で１時間攪拌後、上記溶液を濃縮させ、２６０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ19Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏについて計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８５．２；発見３８５．２。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（８ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を水で希釈し、及び酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ＝１０：０．１）により精製し、所望の生成物（１００ｍｇ、７９％）を得た。Ｃ25Ｈ38Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４８３．２；発見４８３．２。
実施例２８
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−４−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 ４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン
トルエン（５０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−４−オール（５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、塩化フォスフォリル（３．４１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）、及びキノリン（２．１６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で５時間攪拌した。上記反応を水で希釈し、及び酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（１．２０ｇ、２１．６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：９．２１ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 ４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン（１．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．３６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．２９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で５時間攪拌した。上記反応溶液を水で希釈し、及び酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（７２０ｍｇ、５６．６％）を得た。Ｃ9Ｈ12Ｆ3Ｎ4について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）２３３．１；発見２３３．１。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−４−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（１．７５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．８６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（８００ｍｇ、３８．３％）を得た。Ｃ23Ｈ35Ｆ3Ｎ5Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４８６．２；発見４８６．２。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 １，４−ヂオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解した第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−４−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０．６ｇ、９９％）を得た。Ｃ18Ｈ27Ｆ3Ｎ5Ｏについて計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）３８６．２；発見３８６．２。
段階Ｅ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−４−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−４−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を４の異性体の混合物として得た。Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４８４．２；発見 ４の異性体について４８４．２。
実施例２９
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 １−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン
２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン（１．０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．３２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を１，４−ヂオキサン（１０ｍＬ）中で混合した。１００℃で５時間攪拌後、上記反応溶液を水で希釈し、及び酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（８８０ｍｇ、７０．２％）を得た。Ｃ11Ｈ15Ｆ3Ｎ3について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）２４６．１；発見２４６．１。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の１−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（２００ｍｇ、３５．１％）を得た。Ｃ25Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４９９．３；発見４９９．２。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン
１，４−ヂオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌ中に溶解した第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。上記反応を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、所望の生成物（０．１５ｇ、９４％）を得た。Ｃ20Ｈ30Ｆ3Ｎ4Ｏについて計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）３９９．２；発見３９９．２。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を４の異性体の混合物として得た。Ｃ26Ｈ39Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４９７．３；発見 ４の異性体について４９７．２。
実施例３０
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 Ｎ2下のメタノール（１．０ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニルシクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１２．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液にパラヂウム（５．５ｍｇ）（浸潤活性化炭素上の１０％乾燥重量）を添加した。上記反応混合物を室温でＨ2（１ａｔｍ）下で一晩（２２時間）攪拌し、及びセライトをとおしてろ過した。上記セライトを塩化メチレンで洗浄し、及び上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物（１１．９ｍｇ、９９％）を得た。Ｃ26Ｈ38Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４６７．３；発見４６７．２。
実施例３１
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例３０について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ27Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８１．３；発見４８１．３。
実施例３２
２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オールビス（トリフルオロ酢酸塩）の調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩
−７８℃で攪拌したテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの１．００Ｍ溶液にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生ずる金色混合物を−２８℃〜−２３℃（ＣＣｌ4／ドライアイス）まで温め、及び３０分間攪拌した。上記反応溶液を−７８℃まで冷却し、及び無水アセトン（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、上記反応混合物をＣＣｌ4／ドライアイス浴中に保ち、及び室温まで一晩温めた。上記濃い色の溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌで停止させ、及びエーテルで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。上記粗い残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、２２．６％）を得た。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 メチル（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンタンカルボン酸塩
メチル（４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＰａｒｒフラスコ中のエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、及びＮ2でパージした。炭素上の１０％パラヂウム（０．１４ｇ）を添加し、及び上記混合物を５０ｐｓｉの窒素下で一晩振騰した。上記混合物をセライトをとおしてろ過し、塩化メチレンで洗浄し、及び濃縮させ、所望の生成物（１．０６ｇ、８６％）を得た。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンタンカルボン酸
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合物中のメチル（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンタンカルボン酸塩（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を一晩還流した（１１０℃）。上記有機溶媒を蒸発させ、及び上記水層をエーテルで１回洗浄した。上記水層をその後６Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４まで酸性化し、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、所望の生成物（０．４７ｇ、４９％）を得た。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
Ｎ2下の塩化メチレン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンタンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁物にトリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液により停止させ、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（７６ｍｇ、２９％）を得た。
段階Ｅ
Figure 2008074877
 ２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オール二塩酸塩
第三−ブチル［（３Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエーテル（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の塩化水素の２．００Ｍ溶液と混合した。室温で１時間攪拌後、上記反応溶液を濃縮させ、所望の生成物（７０ｍｇ、９８．７％）を得た。Ｃ17Ｈ28Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４７３．２；発見４７３．２。
段階Ｆ
Figure 2008074877
 ２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オールビス（トリフルオロ酢酸塩）（塩）
塩化メチレン（６ｍＬ）中の２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オール二塩酸塩（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９９．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3で停止させ、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮させ、クロマトグラフィーにより精製し、及びその後所望の生成物ＴＦＡ塩（３３．６ｍｇ、２９％）に変換した。Ｃ25Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９９．３；発見４９９．３。
実施例３３
２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ−１−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オールビス（トリフルオロ酢酸塩）の調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例３２について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５００．３；発見５００．３。
実施例３４
２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オールビス（トリフルオロ酢酸塩）（塩）
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例３２について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ25Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９９．３；発見４９９．３。
実施例３５
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−エチルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩
テトラヒドロフラン（６１．５ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの１．００Ｍ溶液に−７８℃のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（６．７１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり添加した。生ずる薄茶色溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ヨードエタン（２．６７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。上記混合物をその後−２５℃で一晩保った。上記反応を水性ＮＨ4Ｃｌで停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層をエーテルで３回さらに抽出した。混合した有機層をその後塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を７：１ シス／トランス混合物（４．８３ｇ、６５％）として得た。Ｃ14Ｈ23ＮＯ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）１７０．２；発見１７０．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−エチルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−エチルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（４．８０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を一晩還流した。上記有機溶媒を蒸発させた。上記水層をその後６Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４まで酸性化し、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、シス／トランス異性体の混合物（２．９３ｇ、シス／トランス＝７：１）を薄黄色固体として得た。この固体を加熱しながらＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）中に溶解し、及びヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、透明な溶液を得た。この溶液を室温までゆっくりと１時間にわたり冷却し、及びその後−２５℃で一晩維持した。シス−異性体を結晶化させ、及び乾燥させ、所望の生成物（１．４０ｇ、３１％）を白色固体として得た。Ｃ13Ｈ21ＮＯ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２５６．２．２；発見１５６．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−エチルシクロペンタンカルボン酸
エタノール（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−エチルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸（１．３８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（２００ｍｇ）を添加した。上記混合物を５０ｐｓｉの水素下で１８時間振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、所望の生成物（１．５ｇ）を得た。Ｃ13Ｈ23ＮＯ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２５８．２；発見１５８．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
Ｎ2下のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−エチルシクロペンタンカルボン酸（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び１−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．６６３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3で停止させ、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（４００ｍｇ、７２．９％）を得た。Ｃ23Ｈ34Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４７１．３；発見３７１．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｅ
Figure 2008074877
 （１Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（０．３９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１，４−ヂオキサン（３．１ｍＬ）中の塩化水素の４Ｍ溶液中に溶解し、及び上記溶液を室温で一晩攪拌した。上記反応溶液を蒸発させ、所望の生成物を黄色粉末（０．３６ｇ、９６％）として得た。
段階Ｆ
Figure 2008074877
 Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
塩化メチレン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3で停止させ、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（３８ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ24Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４６９．３；発見４６９．３。
実施例３６
（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例３５について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ23Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４７０．３；発見４７０．３。
実施例３７
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例３５について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ24Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４６９．３；発見４６９．３。
実施例３８
（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンビス（トリフルオロ酢酸塩）の調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例３５について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ22Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４５６．３；発見４５６．３。
実施例３９
（４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 １−ヨード−２−メトキシエタン
アセトン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液にヨー化ナトリウム（１１ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、及び生ずる溶液をＮ2下で３時間還流した（７０℃）。上記混合物を冷却し、及びろ過した。冷蔵庫内でのさらなる冷却に際して、追加の固体が析出し、及びそれをろ過し、その後濃縮させ、橙色の残留物を得た。上記残留物をエーテル中に取り上げ、及びＮａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄し、そのことはほとんど無色の溶液を作出した。上記溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、黄色油（１．８ｇ、６４％）を得た。
Figure 2008074877
段階Ｂ
Figure 2008074877
 メチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩
−７８℃のＮ2下のテトラヒドロフラン（９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの１．００Ｍ溶液にテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生ずる薄茶色溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の１−ヨード−２−メトキシエタン（０．９３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後−２０℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。上記層を分離し、及び上記水層をエーテルで３回抽出した。混合した有機物をその後塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、及びフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（０．２８ｇ、２３％）を得た。Ｃ15Ｈ26ＮＯ5について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３００．２；発見３００．２。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、及び水（３．０ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（０．７８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に水酸化リチウム一水和物（０．５５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、及び生ずる橙色混合物を８０℃で一晩攪拌した。上記溶媒を蒸発させ、及び上記混合物を６Ｎ ＨＣｌで約４のｐＨまで酸性化した。上記水層をその後塩化メチレンで３回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、所望の生成物を油（０．４７ｇ、６３．２％）として得た。Ｃ14Ｈ24ＮＯ5について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２８６．２；発見２８６．２。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 （１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸
メタノール（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸（１．５６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（１５０ｍｇ）を添加した。上記混合物を５０ｐｓｉの水素下で一晩振騰し、及びセライトをとおしてろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、所望の生成物（１．５７ｇ、９９％）を得た。Ｃ14Ｈ26ＮＯ5について計算されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８８．２；発見１８８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｅ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（２７６．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩（３２２．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５４７．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）（ＨＢＴＵ）を乾燥ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中で混合し、及び生ずる茶色溶液を室温でＮ2下で３日間攪拌した。上記反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、及び飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄した。上記水層をＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（２５２ｍｇ、５２％）を得た。Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ4Ｏ4について計算されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０１．３；発見４０１．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｆ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（２５２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）をエーテル（８ｍＬ）中の塩化水素の２Ｍ溶液中に溶解し、及び室温で２時間攪拌した。上記反応溶液を濃縮させ、所望の生成物を黄色粉末（０．３６ｇ、９６％）として得た。Ｃ19Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１．３；発見４０１．３。
段階Ｇ
Figure 2008074877
 （４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
乾燥塩化メチレン（１２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩（１３０．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５３ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７４．６ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温でＮ2下で一晩攪拌後、上記反応を飽和ＮａＨＣＯ3で停止させ、及び塩化メチレンで３回抽出した。混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（５２ｍｇ、３８％）を得た。Ｃ25Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９９．３；発見４９９．４。
実施例４０
３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例２７について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５００．３；発見５００．３。
実施例４１
（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシメチル）−シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩
テトラヒドロフラン（３６．７ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの１．０Ｍ溶液に−７８℃のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（４．００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生ずる薄茶色溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後（クロロメトキシ）エタン（１．８８ｇ、１９．９ｍｏｌ）を一度に添加した。上記混合物を−７８℃で１時間攪拌し、及びその後−２５℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応をその後飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物（３．２９ｇ、６６％）を逆相ＨＰＬＣ上での分析に基づいてシス／トランス（３：２）混合物として得た。Ｃ15Ｈ26ＮＯ5について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３００．２；発見２００．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｂ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシメチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５８．７ｍＬ）、メタノール（５８．７ｍＬ）及び水（１２．６ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシメチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（３．２５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．７３１ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。上記桃色混合物を還流まで一晩加熱した。上記有機溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記水層をエーテルで１回洗浄し、及びその後ｐＨが４に達するまで濃縮ＨＣｌでゆっくりと酸性化した。生ずる懸濁物を塩化メチレンで３回抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、所望の生成物を２のシス／トランス異性体の混合物（２．７５ｇ、８９％）として得た。Ｃ14Ｈ24ＮＯ5について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２８６．２；発見１８６．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシメチル）シクロペンタンカルボン酸
エタノール（６９．５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシメチル）シクロペント−２−エン−１−カルボン酸（２．７０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の１０％パラヂウム（３５０ｍｇ）を添加した。上記混合物を５０ｐｓｉの水素下で１８時間振騰し、セライトをとおしてろ過し、及び塩化メチレンで洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物（２．８７ｇ）を得た。Ｃ14Ｈ26ＮＯ5について計算されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８８．２；発見１８８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
（１Ｓ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシメチル）シクロペンタンカルボン酸（４２９．４ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）、１−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩（５００．０ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８３３ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（８５０．３ｍｇ、２．２４２ｍｏｌ）（ＨＢＴＵ）を乾燥ＤＭＦ（１０．２ｍＬ）中で混合した。生ずる茶色溶液を室温でＮ2下で一晩攪拌した。上記反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、及び飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄した。上記水層をＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（３０４．４ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ4Ｏ4について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５０１．３；発見５０１．３。
段階Ｅ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（２９５ｍｇ、０．５８９ｍｏｌ）をエーテル（１０ｍＬ）中の塩化水素の２Ｍ溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を真空下で濃縮させ、所望の生成物（３３０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。Ｃ19Ｈ28Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４０１．３；発見４０１．３。
段階Ｆ
Figure 2008074877
 （４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩（１００．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７２．３ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１３４．３ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温でＮ2下で一晩攪拌後、上記反応を水性ＮａＨＣＯ3で停止させ、及び塩化メチレンで希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで３回抽出した。上記有機物を混合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲルＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ ｓｙｓｔｅｍ（勾配、ＥｔＯＡｃ中の０〜４０％ＭｅＯＨ、１２グラムカラム）により精製し、所望の生成物（３４ｍｇ、３４％）を得た。Ｃ25Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４９９．３；発見４９９．３。
実施例４２
（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例４１について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ26Ｈ39Ｆ3Ｎ5Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５１３．３；発見５１３．３。
実施例４３
（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例４１について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５００．３；発見５００．３。
実施例４４
（４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例４１について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ24Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４８５．３；発見４８５．３。
実施例４５
（４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例４１について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ23Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５８６．３；発見５８６．３。
実施例４６
（４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 段階Ａ
Figure 2008074877
 （３Ｒ）−３−ヨードテトラヒドロフラン
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．５０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルフォスフィン（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．７５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びヨー素（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。Ｎ2下で一晩還流した後、上記反応を０．２Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（６０ｍＬ）で停止させた。上記有機層を分離し、及び上記水層を塩化メチレンで３回抽出した。混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、湿った黄色固体を得た。上記固体にペンタン（１００ｍＬ）を添加し、及び２時間攪拌した。上記固体をろ過し、及び上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物（９７０ｍｇ、７９．４％）を黄色油として得た。
Figure 2008074877
段階Ｂ
Figure 2008074877
 メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩
−７８℃のＮ2下のテトラヒドロフラン（３４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルヂシルアジドの１．００Ｍ溶液にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生ずる茶色溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ヨードテトラヒドロフラン（３．７５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後−２５℃の冷凍庫内で一晩維持した。上記反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、エーテルで３回抽出した。混合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮させ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（１．６ｇ、３１％）を得た。Ｃ16Ｈ25ＮＯ5について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３１２．２；発見３１２．２。
段階Ｃ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２７．８ｍＬ）、メタノール（２７．８ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸塩（１．６０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．３４６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。上記桃色混合物を還流まで１８時間加熱した。上記有機溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記水層をエーテルで１回抽出し、及びその後ｐＨが３〜４に達するまで６Ｍ ＨＣｌでゆっくりと酸性化した。生ずる懸濁物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、生成物を２のシス／トランス異性体の混合物（１．５９ｇ）として薄黄色固体として得た。Ｃ15Ｈ24ＮＯ5について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２９８．２；発見１９８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｄ
Figure 2008074877
 （１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸（０．７９ｇ、２．６ｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ2で脱気−パージし、続いて二酸化プラチナ（０．１５０ｇ、０．５２８ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をＰａｒｒ装置上に置き、及び５５ｐｓｉのＨ2で１８時間水素化した。上記混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮させ、所望の生成物（７３０ｍｇ、９１．８％）を得た。Ｃ15Ｈ26ＮＯ5について計算されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３００．２；発見２００．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階Ｅ
Figure 2008074877
 第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（第三−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］シクロペンタンカルボン酸（３５０．０ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）、１−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩（３９１．１ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（６６５．１ｍｇ、１．７５４ｍｏｌ）（ＨＢＴＵ）を乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中で混合した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、及び飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄した。上記水層をＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及びフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ ｓｙｓｔｅｍ、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶離、４０グラムカラム）により精製し、所望の生成物（２７０ｍｇ、４５％）を得た。Ｃ25Ｈ36Ｆ3Ｎ4Ｏ4について計算されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１３．３；発見５１３．３。
段階Ｆ
Figure 2008074877
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩
第三−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をエーテル（８ｍＬ）中の塩化水素の２Ｍ溶液中に溶解した。室温で一晩攪拌後、上記反応混合物を真空下で濃縮させ、所望の生成物（２９０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。Ｃ20Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ2について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４１３．２；発見４１３．０。
段階Ｇ
Figure 2008074877
 （４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
乾燥塩化メチレン（４．１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンタンアミン二塩酸塩（７３．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５２．１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８４８ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９６．７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温でＮ2下で攪拌後、上記反応を水性ＮａＨＣＯ3で停止させ、及びＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。上記有機層を分離し、及び上記水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。上記有機物を混合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、及びシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ ｓｙｓｔｅｍ、ＥｔＯＡｃ中の０〜４０％ＭｅＯＨ、勾配、１２グラムカラム）により精製し、所望の生成物（９．１ｍｇ、１２％）を得た。Ｃ26Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５１１．３；発見５１１．３。
実施例４７
（４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
Figure 2008074877
 表題の化合物を実施例４６について示される手順と類似の手順を用いて調製した。Ｃ25Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ3について計算されたＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５１２．３；発見５１２．３。
実施例Ａ
ＣＣＲ２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ分析
本発明に係る新規化合物のケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ２）機能に拮抗する能力は好適なスクリーン（例えば、ハイスループット分析）を用いて決定されうる。例えば、剤は細胞外酸性化分析、カルシウム流動分析、リガンド結合分析又は走化性分析において試験されうる（例えば、Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３（２５）：１５６８７−１５６９２（１９９８）；ＷＯ ００／０５２６５及びＷＯ ９８／０２１５１を参照のこと）。
好適な分析において、哺乳類ＣＣＲ２タンパク質の少なくとも１の特性、活性又は機能特性を有する、単離され又は組換えに由来しうるＣＣＲ２タンパク質が使用される。特異的特性は（例えば、リガンド又は阻害剤への）結合特性、伝達活性（例えば、哺乳類Ｇタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムの濃度［Ｃａ++］ｉにおける即時の及び一過性の増大の誘導、細胞応答機能（例えば、白血球による走化性又は炎症性仲介物質放出の刺激）等）でありうる。
例の結合分析において、ＣＣＲ２タンパク質又はその変形を含む組成物は結合に好適な条件下で維持される。ＣＣＲ２受容体は試験されるべき化合物と接触され、及び結合が決定され又は計測される。
例の細胞に基づいた分析において、ＣＣＲ２受容体をコードする核酸配列を有するベクター又は発現カセットを安定的に又は一時的にトランスフェクトされた細胞が使用される。上記細胞は上記受容体の発現に適切な条件下で維持され、及び結合が起こるのに適切な条件下で剤と接触される。結合は標準の技術を用いて検出されうる。例えば、結合の程度は好適なコントロールに比較して決定されうる。また、上記受容体を含む、膜画分の如き細胞画分は細胞全体の代わりに使用されうる。
分析における結合又は複合体形成の検出は直接的に又は間接的に検出されうる。例えば、上記剤は好適なラベル（例えば、蛍光ラベル、ラベル、同位体ラベル、酵素ラベル等）で標識化されうる、及び結合は上記ラベルの検出により決定されうる。特異的及び／又は競合的結合は標識化していない剤又はリガンドを競合剤として用いる、競合又は置換研究により評価されうる。
本発明に係る化合物のＣＣＲ２アンタゴニスト活性はリガンドとして125Ｉ−標識化ＭＣＰ−１及び濃度勾配遠心分離を介して正常ヒト全血から調製されたＰｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌｓ（末梢血単核細胞）（ＰＢＭＣｓ）を用いる受容体結合分析における特異的結合の５０％阻害に必要とされる阻害剤濃度（ＩＣ50値）として報告されうる。特異的結合は好ましくは総結合（例えば、フィルター上の総ｃｐｍ）引く非特異的結合として定義される。非特異的結合は過剰の標識化していない競合剤（例えば、ＭＣＰ−１）の存在下で検出されるｃｐｍの量として定義される。
実施例Ｂ
結合分析
ヒトＰＢＭＣｓを結合分析において本発明に係る化合物を試験するために使用した。例えば、２００，０００〜５００，０００細胞を標識化していない競合剤（１０ｎＭ ＭＣＰ−１）又はさまざまな濃度の試験されるべき化合物を伴って又は伴わずに、０．１〜０．２ｎＭ 125Ｉ−標識化ＭＣＰ−１と共にインキュベートした。125Ｉ−標識化ＭＣＰ−１を好適な方法により調製し又は商業的な売主（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）から購入した。結合反応を１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、及び０．１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）から成る５０〜２５０μＬの結合緩衝液中で室温で３０分間行った。結合反応を０．３％ポリエチレンイミン又はリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に事前浸漬したグラスファイバーフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をとおした速いろ過により上記膜を回収することにより停止させた。上記フィルターを０．５Ｍ ＮａＣｌ又はＰＢＳを含む約６００μＬの結合緩衝液ですすぎ、その後乾燥させ、及び結合した放射活性の量をＧａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上でカウントすることにより決定した。
この結合分析プロトコルにしたがって、本発明に係る化合物は約３０００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
実施例Ｃ
走化性分析
本発明に係る化合物のＣＣＲ２機能に拮抗する能力を改変したＢｏｙｄｅｎ Ｃｈａｍｂｅｒ（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）におけるヒト末梢血単核細胞を用いる白血球走化性分析において決定した。血清なしＤＭＥＭ培地（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の５００，０００細胞を阻害剤を伴って又は伴わずにインキュベートし、及び３７℃まで温めた。上記走化性チャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）をまた事前に温めた。４００μＬの温めた１０ｎＭ ＭＣＰ−１を、添加されたＤＭＥＭを有するネガティブコントロールを除いて、全てのウェル中の底チャンバーに添加した。８ミクロン膜フィルター（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）を上部に置き、及び上記チャンバーの蓋を閉めた。細胞をその後上記フィルター膜の下のチャンバーウェルにつながるチャンバーの蓋中の穴に添加した。チャンバー全体を３７℃、５％ＣＯ2で３０分間インキュベートした。上記細胞をその後吸引し、上記チャンバーの蓋を開け、及び上記フィルターを穏やかに除去した。上記フィルターの上部をＰＢＳで３回洗浄し、及び底を触らないままにした。上記フィルターを風乾し、及びＷｒｉｇｈｔ Ｇｅｉｍｓａ ｓｔａｉｎ（Ｓｉｇｍａ）で染色した。フィルターを顕微鏡によりカウントした。ネガティブコントロールウェルはバックグラウンドとしてはたらき、及び全ての値から引かれた。アンタゴニストの強さを、アンタゴニストを含むウェル中の底チャンバーに移動した細胞の数を、ＭＣＰ−１コントロールウェル中の底チャンバーに移動した細胞の数に比較することにより決定した。
この走化性分析にしたがって、本発明に係る化合物は約３０００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
本明細書中に示されるものに加えて、本発明のさまざまな改変は上記記述から当業者に明らかであろう。上記改変はまた付属の請求項の範囲内に入ると意図される。本出願中で引用される特許、特許出願、及び公開公報を含むそれぞれの引用文献をそれを全体として本明細書中に援用する。

Claims (49)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008074877
     式中、
    点線は任意の結合を示す；
    Ｗは：
    Figure 2008074877
     である；
    ＶはＮ、ＮＯ又はＣＲ5である；
    ＸはＮ、ＮＯ又はＣＲ2である；
    ＹはＮ、ＮＯ又はＣＲ3である；
    ＺはＮ、ＮＯ又はＣＲ4である；ここで、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１以下がＮＯである；
    ＡはＯ、Ｓ、ＣＲCＲD；又はＮＲFである；
    ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ＣＮ、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12である；
    ＲC及びＲDはそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ＣＮ、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはヒドロキシル、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルキルから選ばれる１〜５の置換基で場合により置換され、及びここで、前記ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、及びカルボシクリルアルキルはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16から選ばれる１〜４の置換基でそれぞれ場合により置換される；
    ＲFはＨ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはヒドロキシル、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルキルから選ばれる１〜５の置換基で場合により置換され、及びここで、前記ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、及びカルボシクリルアルキルはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16から選ばれる１〜４の置換基で場合により置換される；
    Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−（Ｃ0-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、−（Ｃ0-6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1-6アルキル）、−（Ｃ0-6アルキル）−（Ｃ3-7シクロアルキル）−（Ｃ0-6アルキル）、ＯＨ、ＯＲ10、ＳＲ10、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ12、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＲ10、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＮＲ12、ＣＲ10Ｒ11ＣＯ2Ｒ10又はＣＲ10Ｒ11ＯＣＯＲ10である；
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルコキシ、ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ11、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12である；
    Ｒ7はハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）又はＣ1-3アルコキシから選ばれる１〜３の置換基により場合により置換されるＨ又はＣ1-6アルキルである；
    Ｒ8及びＲ8’はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＯＣＯＲ10であり；ここで、前記Ｃ1-6アルキルはＦ、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ又はＣＯ2Ｒ10から選ばれる１以上の置換基で場合により置換される；
    又はＲ7及びＲ8は共に架橋Ｃ2-4アルキレン又は−（Ｃ0-2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）−基を形成し、５〜７員環を形成する；
    又はＲ8及びＲ8’はそれらが結合される炭素原子と共に３〜７員スピロシクリル基を形成する；
    Ｒ9及びＲ9’はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＯＣＯＲ10であり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルはＦ、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ又はＣＯ2Ｒ10から選ばれる１以上の置換基で場合により置換される；
    又はＲ9及びＲ9’はそれらが結合される炭素原子と共に３〜７員スピロシクリル基を形成する；
    又はＲ8及びＲ9はそれらが結合されるＣ原子と共に融合３〜７員シクロアルキル基又は３〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成する；
    Ｒ10はＨ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
    Ｒ11はＨ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキルオキシはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
    Ｒ12はＨ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）から選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
    Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである；
    Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである；
    又はＲ15及びＲ16はそれらが結合されるＮ原子と共に４〜６員ヘテロシクリル基を形成する；
    ｐは０又は１である；及び
    ここで、ＡがＯであり、及びＲ8及びＲ8’のうちの１がＨであるとき、Ｒ8及びＲ8’のうちの他方はＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ又はＯＨ以外である。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩又はプロドラッグ。
  2. Ｗは
    Figure 2008074877
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗは
    Figure 2008074877
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. ＶはＣＲ5である、請求項１に記載の化合物。
  5. ＸはＣＲ2である、請求項１に記載の化合物。
  6. ＹはＣＲ3である、請求項１に記載の化合物。
  7. ＺはＣＲ4である、請求項１に記載の化合物。
  8. ＸはＣＲ2である；ＹはＣＲ3である；及びＺはＣＲ4である、請求項１に記載の化合物。
  9. ＶはＣＲ5である；ＸはＣＲ2である；ＹはＣＲ3である；及びＺはＣＲ4である、請求項１に記載の化合物。
  10. ＡはＯである、請求項１に記載の化合物。
  11. ＡはＣＲCＲDである、請求項１に記載の化合物。
  12. ＡはＣＲCＲDであり、ＲC及びＲDのうちの１はＯＨ又はＣ1-6アルコキシであり、及びＲC及びＲDのうちの他方はヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリル又はカルボシクリルはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16から選ばれる１〜４の置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
  13. ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  14. ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ又はＣ1-6アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  15. ＲA、ＲA1、ＲB及びＲB1はそれぞれ独立にＨ又はＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−（Ｃ0-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）又はヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ1はＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ1はプロプ−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ5及びＲ6のうちの１はＨ以外である、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ5及びＲ6のうちの１はＣ1-4ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ6はＣ1-4ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ6はＣＦ3である、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ7はＨである、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ8及びＲ8’のうちの１はＨであり、及び他方はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル又はハロである、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒ8及びＲ8’のうちの１はＨであり、及び他方はＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒ8及びＲ8’のうちの１はＨであり、及び他方はメチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
  27. Ｒ9及びＲ9’は共にＨである、請求項１に記載の化合物。
  28. 式Ｉａ：
    Figure 2008074877
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  29. 式Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ：
    Figure 2008074877
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  30. 式Ｉｅ又はＩｆ：
    Figure 2008074877
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  31. 式Ｉｇ：
    Figure 2008074877
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  32. 式Ｉｈ又はＩｉ：
    Figure 2008074877
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  33. Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−９｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    ３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    ３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    ３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリヂン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニル−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンチル｝−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−［（４−フェニルピペリヂン−１−イル）カルボニル］シクロペンチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    １−［（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−｛［３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オール；
    １−［（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−｛［３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−４−オール；
    Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    ３−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ヂヒドロピリヂン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    ３−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−２，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    ３−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３’，６’−ヂヒドロ−３，４’−ビピリヂン−１’（２’Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；及び
    ３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−４−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリヂン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オール；
    ２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ−１−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オール；
    ２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］プロパン−２−オール；
    Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−３−（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    ３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；及び
    （４Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミヂン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；から選ばれる、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  34. 請求項１〜３３のいずれか１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物。
  35. ケモカイン受容体活性の調節方法であって、前記ケモカイン受容体を請求項１〜３３のいずれか１に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  36. 前記ケモカイン受容体はＣＣＲ２である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記調節は阻害である、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記化合物はＣＣＲ２の選択的阻害剤である、請求項３５に記載の方法。
  39. 患者におけるケモカイン受容体の発現又は活性に関連する疾患の治療方法であって、前記患者に治療的に有効な量の請求項１〜３３のいずれか１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  40. 前記ケモカイン受容体はＣＣＲ２である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記化合物はＣＣＲ２の選択的阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記疾患は炎症性疾患である、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記疾患は免疫障害である、請求項３９に記載の方法。
  44. 前記疾患は慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、多発性硬化症、神経障害性の痛み、移植拒絶、糖尿病又は肥満である、請求項３９に記載の方法。
  45. 前記疾患は癌である、請求項３９に記載の方法。
  46. 前記癌はマクロファージに関連する腫瘍により特徴付けられる、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記癌は乳癌、卵巣癌又は多発性骨髄腫である、請求項４５に記載の方法。
  48. 抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
  49. 前記抗炎症剤は抗体である、請求項４８に記載の方法。
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