CN102325765A - 作为γ-分泌酶调节剂的新的取代的双环杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)取代的双环杂环化合物
Figure DPA00001420623100011
，其中Het1、Het2、A1、A2、A3和A4具有权利要求中定义的含义。本发明化合物可用作γ-分泌酶调节剂。本发明还涉及制备此类新化合物的方法、含作为活性成分的所述化合物的药用组合物和所述化合物作为药物的用途。

Description

作为γ-分泌酶调节剂的新的取代的双环杂环化合物
发明领域
本发明涉及新的取代的双环杂环化合物，此类化合物可用作γ-分泌酶调节剂。本发明还涉及制备此类新化合物的方法、含作为活性成分的所述化合物的药用组合物和所述化合物作为药物的用途。
发明背景
早老性痴呆症(AD)为特征在于记忆、认知和行为稳定性丧失的进行性神经变性疾病。AD困扰着6-10％65岁以上-多达50％85岁以上的人群。它是痴呆症的主要原因，是继心血管病和癌症后的第三大死亡原因。目前没有有效治疗AD的方法，在美国，与AD有关的总的净开支每年超过$1000亿。
AD的病因复杂，但它与一些风险因素有关，包括(1)年龄，(2)家族史和(3)头创伤；其它因素包括环境毒素和教育水平低。在边缘皮层和大脑皮层中的特定的神经病性损害包括由超磷酸化τ蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结和细胞外淀粉样β-肽的原纤维聚合体沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑(amyloid plaque)的主要成分是各种长度的淀粉样蛋白β(A-β、Abeta或Aβ)肽。据信，其变体Aβ1-42-肽(Abeta-42)为淀粉样蛋白形成的主要病因物。另一种变体为Aβ1-40-肽(Abeta-40)。淀粉样蛋白β为前体蛋白，即β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)的蛋白水解产物。
AD的家族性早期发作常染色体显性形式与β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)和早老蛋白1和2中错义突变有关。在一些患者中，AD的晚期发作形式与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因相关，最近在α2-巨球蛋白中发现突变，α2-巨球蛋白中的突变可能与至少30％AD人群有关。尽管存在该异质性，但所有形式的AD均显示相似的病理检查结果。基因分析为对于AD的合理治疗方法提供了最好线索。迄今为止发现的所有突变影响称为Abeta-肽(Aβ)的淀粉样蛋白形成肽，尤其是Aβ42的定量或定性生产，对AD的“淀粉样级联学说”给出有力支持(Tanzi and Bertram，2005，Cell 120，545)。Aβ肽的产生与AD疾病之间的可能联系突显了需要更好地理解Aβ产生的机理，并强烈地支持调节Aβ水平的治疗方法。
Aβ肽的释放受至少两种蛋白的水解活性的调节，这两种蛋白的水解活性分别是指β-和γ-分泌酶在Aβ肽的N-端(Met-Asp键)和C-端(37-42残基)上解离。在该分泌通路中，有证据显示，β-分泌酶先进行解离，导致s-APPβ(sβ)分泌和11kDa膜结合羧基末端片段(CTF)存留。据信，被γ-分泌酶解离后，后者产生Aβ肽。在携带某些突变的特定蛋白(早老蛋白)的患者中，较长的同种型Aβ42的量选择性增加，这些突变与家族性早老性痴呆症的早期发作有关。因此，许多研究人员相信，Aβ42是早老性痴呆症发病的的主要元凶。
现已清楚，γ-分泌酶活性不能归因于单个蛋白，但实际上与不同蛋白的装配有关。
gamma(γ)-分泌酶活性存在于含至少4种组分的多蛋白复合物中：早老蛋白(PS)异二聚体、呆蛋白、aph-1和pen-2。PS异二聚体由通过前体蛋白的内切蛋白酶解产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸在该异二聚体的接触面上。近来有人提出，呆蛋白用作γ-分泌酶底物受体。γ-分泌酶的其它成员的功能尚不得而知，但产生活性均需要它们(Steiner，2004.Curr.Alzheimer Research 1(3)：175-181)。
因此，尽管第二解离步骤的分子机理迄今为止仍然难以确定，但γ-分泌酶复合物已成为寻找治疗早老性痴呆症的化合物的主要靶标之一。
人们已提出过各种靶向早老性痴呆症中γ-分泌酶的策略，范围从直接靶向催化部位、开发底物特异性抑制剂和γ-分泌酶活性调节剂(Marjaux等，2004.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies(当今药物发现：治疗策略)，第1卷，1-6)。因此，论述了以分泌酶为靶标的各种化合物(Larner，2004.Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’sdisease：patents 2000-2004(分泌酶作为早老性痴呆症的治疗靶标：专利2000-2004).Expert Opin.Ther.Patents 14，1403-1420)。
该发现确实得到其中显示某些NSAID对γ-分泌酶的作用的生物化学研究的支持(Weggen等(2001)Nature 414，6860，212和WO 01/78721和US 2002/0128319；Morihara等(2002)J.Neurochem.83，1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440)。用NSAID预防或治疗AD的潜在制约是它们抑制COX酶的活性，该抑制可导致有害副作用；和它们的低CNS渗透(Peretto等，2005，J.Med.Chem.48，5705-5720)。
WO-2008/137139涉及杂环衍生物和它们作为γ-分泌酶调节剂的用途。
WO-2005/115990中公开了肉桂酰胺化合物，此类化合物可用于治疗由淀粉样β蛋白造成的神经变性疾病，例如早老性痴呆症、老年痴呆症、唐氏综合征和淀粉样变性。
WO-2004/110350涉及芳基化合物和它们在调节淀粉样蛋白β中的用途。
WO-2007/131991公开了咪唑并吡嗪化合物作为MAPKAPK5抑制剂，用于治疗变性和炎性疾病。
WO-2004/017963涉及苯并咪唑作为凝血因子Xa抑制剂，用于治疗血栓栓塞疾病。
非常需要调节γ-分泌酶活性从而为治疗早老性痴呆症开辟新途径的新化合物。本发明的目的是克服或减少现有技术的至少一个缺点，或提供有用的替代。因此，本发明目的是提供此类新化合物。
发明概述
已发现本发明化合物可用作γ-分泌酶调节剂。本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防早老性痴呆症。
本发明涉及式(I)新化合物及其药学上可接受的加成盐，和溶剂合物：
Figure BPA00001420623300041
及其立体异构体形式，其中
Het1为5元或6元芳杂环，
具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)：
Figure BPA00001420623300042
R0为H或C1-4烷基；
R1为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH或N；
G2为CH、N或被C1-4烷基取代的C；
条件是G1和G2不同时为N；
G3为CH或N；
R10a和R10b各自独立为氢或C1-4烷基；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；
Het2为9元双环芳杂环，
具有式(b-1)或(b-2)：
Figure BPA00001420623300051
Z1为CH或N；
Z2为CR4a或N；
Z3为CH或N；条件是Z1、Z2和Z3中最多一个为N；
Y1为CH或N；
Y2为CR4b或N；
Y3为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3中最多一个为N；
R4a为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；
R4b为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；C3-7环烷基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；
R5为H；卤基；氰基；C1-4烷氧基；C2-6烯基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自C1-4烷氧基和卤基；
R6a为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；四氢吡喃基；Ar；R8R9N-羰基；或CH2-O-Ar；
R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；被一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基任选被一个或多个卤基取代基取代；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；O-Ar；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；Ar；CH2-O-Ar；S-Ar；NCH3-Ar；或NH-Ar；
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代的
Figure BPA00001420623300061
唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基；
各R8独立为H或C1-4烷基；
各R9独立为H或C1-4烷基；
R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和含它们的药用组合物。
惊讶的发现，本发明化合物在体外和体内调节γ-分泌酶活性，因此可用于治疗或预防早老性痴呆症(AD)、创伤性脑损伤、轻度认知损害(MCI)、衰老、痴呆症、具有Lewy小体的痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症、唐氏综合征；与帕金森病有关的痴呆症和与β淀粉样蛋白有关的痴呆症，优选早老性痴呆症和其它与β淀粉样蛋白疾病有关的病症(例如青光眼)。
鉴于前述式(I)化合物的药理特性，由此得出结论：它们适合用作药物。
更尤其是，这些化合物适合治疗或预防早老性痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症、拳击员痴呆(dementia pugilistica)或唐氏综合征。
本发明还涉及通式(I)化合物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备用于调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。
优选式(I)化合物调节γ-分泌酶活性从而导致产生的Aβ42-肽的相对量减少的用途。
本发明化合物或部分本发明化合物的一个优点可在于它们的增强的CNS渗透。
现在进一步阐述本发明。在下文中，更详细地定义本发明的不同方面。除非明确表明是相反情况，如此定义的各方面可与任何其它一方面或多方面组合。尤其是，所述优选或有利的任何特征可与所述优选或有利的任何其它一个特征或多个特征组合。
发明详述
当描述本发明化合物时，除另有说明外，使用的术语应视为符合以下定义。
当指明取代基的数目时，术语“一个或多个”表示从一个取代基到最大可能的取代数目，即取代基置换一个氢至最高达置换所有的氢，所述取代基各自单独选自指定的基团，条件是不超过正常价，该取代导致化学稳定的化合物，即足够稳定以致可从反应混合物中分离至有用纯度并配制为治疗药物的化合物。因此，优选1、2、3或4个取代基。尤其优选1、2或3个取代基。更尤其优选1个取代基。
除另有说明外，作为基团或基团一部分的术语“卤基”(halo)、“卤代”或“卤素”通常指氟、氯、溴、碘。
作为基团或基团一部分的术语“C1-6烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为1-6的数。C1-6烷基含1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子，更尤其是1-3个碳原子，还更尤其是1-2个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。当本文中在碳原子后方使用下标时，下标是指所述的基团可能含有的碳原子数目。因此，例如C1-6烷基包括含1-6个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。
作为基团或基团一部分的术语“C2-6烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为2-6的数。C2-6烷基含2-6个碳原子，尤其是2-4个碳原子，更尤其是2-3个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。当本文中在碳原子后方使用下标时，下标是指所述的基团可能含有的碳原子数目。因此，例如C2-6烷基包括含2-6个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括例如乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。
作为基团或基团一部分的术语“C1-4烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为1-4的数。C1-4烷基含1-4个碳原子，尤其是1-3个碳原子，更尤其是1-2个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。当本文中在碳原子后方使用下标时，下标是指所述的基团可能含有的碳原子数目。因此，例如C1-4烷基包括含1-4个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。
作为基团或基团一部分的术语“C1-6烷氧基”是指具有式ORb的基团，其中Rb为C1-6烷基。合适的C1-6烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
作为基团或基团一部分的术语“C1-4烷氧基”是指具有式ORc的基团，其中Rc为C1-4烷基。合适的C1-4烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在本发明范围内，C2-6烯基为含双键的具有2-6个碳原子的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。
单独或联合使用的术语“C3-7环烷基”是指具有3-7个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-7环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
单独或联合使用的术语“C3-7环烷基氧基”是指具有式ORd的基团，其中Rd为C3-7环烷基。合适的C3-7环烷基氧基的非限制性实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。
本发明化合物的化学名按Chemical Abstracts Service确定的命名规则生成。
在互变异构体形式的情况下，应清楚，其它未描绘的互变异构体形式也包括在本发明范围内。
当任何变量在任何组分中出现超过一次，各定义独立。
可以意识到，某些式(I)化合物和它们的药学上可接受的加成盐和立体异构体形式可含一个或多个手性中心并作为立体异构体形式存在。
前文中使用的术语“立体异构体形式”限定式(I)化合物可能具有的所有可能的异构体形式。除另有提及或说明外，化合物的化学名称是指所有可能的立体化学异构体形式的混合物。更具体地说，立体异构(stereogenic)中心可具有R-或S-构型；二价环(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。含双键的化合物可在所述双键上具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体异构体形式包括在本发明范围内。
当指定特定立体异构体形式时，表示所述形式基本上不含其它异构体，即与小于50％，优选小于20％，更优选小于10％，甚至更优选小于5％，进一步优选小于2％，最优选小于1％的其它异构体相联系。
当指定特定区域异构体(regioisomeric)形式时，表示所述形式基本上不含其它异构体，即与小于50％，优选小于20％，更优选小于10％，甚至更优选小于5％，进一步优选小于2％，最优选小于1％的其它异构体相联系。
为在治疗中使用，式(I)化合物的盐为其中相反离子为药学上可接受的那些盐。但药学上不能接受的酸和碱的盐也可有用，例如可用于药学上可接受的化合物的制备或纯化。无论药学上是否可接受，所有盐均包括在本发明范围内。
上文或下文中所述药学上可接受的酸和碱加成盐应包括式(I)化合物能够形成的治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。可通过将碱形式用这种合适的酸处理方便地得到药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。可通过用合适的碱处理将所述盐形式反向转化为游离碱形式。
也可通过用合适的有机和无机碱处理将含酸性质子的式(I)化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱式盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；有机碱成的盐，例如伯、仲和叔脂族和芳族胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素G(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青霉素(hydrabamine)的盐；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等成的盐。可通过用酸处理将所述盐形式反向转化为游离酸形式。
术语溶剂合物包括其中式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式及其盐。此类形式的实例为例如水合物、醇化物等。
按下述方法制备的式(I)化合物可以对映体的外消旋混合物形式合成，此类对映体可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。分离式(I)化合物的对映异构体形式的方法涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构体形式也可从合适原料的相应的纯立体化学异构体形式衍生，条件是反应按立体有择方式发生。优选，如果需要特定立体异构体，通过立体有择制备方法合成所述化合物。在这些方法中，最好使用对映异构纯原料。
在本申请的框架内，本发明化合物固有的包含其化学元素的所有同位素组合。在本申请的框架内，化学元素，尤其是当提及与式(I)化合物相关时，包含该元素的所有同位素和同位素的混合物。例如，当提及氢时，应理解为是指1H、2H、3H及其混合物。
因此，本发明化合物固有的包括含一个或多个元素的一个或多个同位素的化合物及其混合物，包括又称为放射性标记化合物的放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子被其放射性同位素之一置换。术语“放射性标记化合物”表示含至少一个放射性原子的任何式(I)化合物或其药学上可接受的盐。例如，化合物可用正电子或发射γ的放射性同位素标记。对于放射性配体结合技术，3H原子或125I原子为待置换原子的选择。对于成像，最常用的发射正电子(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，其中所有的同位素均通过加速器产生，半衰期分别为20、100、2和10分钟。因为这些放射性同位素的半衰期太短，所以仅在制备它们的地点上具有加速器的机构使用它们才可行，因此限制了它们的使用。最广泛使用的这些同位素为18F、99mTc、201Tl和123I。技术人员已知这些放射性同位素的处理、制备、分离和加入分子的方法。
尤其是，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。尤其是，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。
除上下文中另有说明外，本说明书和权利要求中使用的单数形式“一”和“该”还包括复数指示物。例如，“一种化合物”表示一个化合物或大于一个化合物。
上述术语和本说明书中使用的其它术语，本领域技术人员完全理解。
现在描述本发明化合物的优选特征。
本发明涉及新的式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物：
Figure BPA00001420623300121
及其立体异构体形式，其中
Het1为5元或6元芳杂环，
具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)：
R0为H或C1-4烷基；
R1为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH或N；
G2为CH、N或被C1-4烷基取代的C；
条件是G1和G2不同时为N；
G3为CH或N；
R10a和R10b各自独立为氢或C1-4烷基；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；
Het2为9元双环芳杂环，
具有式(b-1)或(b-2)：
Figure BPA00001420623300131
Z1为CH或N；
Z2为CR4a或N；
Z3为CH或N；条件是Z1、Z2和Z3中最多一个为N；
Y1为CH或N；
Y2为CR4b或N；
Y3为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3中最多一个为N；
R4a为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；
R4b为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；C3-7环烷基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；
R5为H；卤基；氰基；C1-4烷氧基；C2-6烯基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自C1-4烷氧基和卤基；
R6a为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；四氢吡喃基；Ar；R8R9N-羰基；或CH2-O-Ar；
R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；被一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基任选被一个或多个卤基取代基取代；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；O-Ar；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；Ar；CH2-O-Ar；S-Ar；NCH3-Ar；或NH-Ar；
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代的
Figure BPA00001420623300141
唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基；
各R8独立为H或C1-4烷基；
各R9独立为H或C1-4烷基；
R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，或在任何其它实施方案中所述其任何亚组，其中适用以下限制中的一个或多个，优选全部；
(a)A2、A3和A4各自独立为CH或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；
(b)Z2为CR4a；
(c)R4a为H；卤基；氰基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；
(d)R5为H；卤基；C1-4烷氧基；C2-6烯基；或任选被一个或多个C1-4烷氧基取代基取代的C1-6烷基；
(e)R6a为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、C1-6烷氧基和四氢吡喃基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；四氢吡喃基；Ar；或R8R9N-羰基；
(f)R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；被一个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基任选被一个或多个卤基取代基取代；未取代的吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；Ar；或CH2-O-Ar；
(g)各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代的
Figure BPA00001420623300151
唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基；
(h)各R8独立为C1-4烷基；
(i)各R9独立为C1-4烷基；
(j)R7为任选被一个或多个C1-4烷氧基取代基取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，或在任何其它实施方案中所述其任何亚组，其中适用以下限制中的一个或多个，优选全部：
(a)R0为H或甲基；
(b)R1为H、甲基、异丙基或甲氧基甲基；
(c)R2为甲基；
(d)G2为CH、N或被甲基取代的C；
条件是G1和G2不同时为N；
(e)R10a和R10b各自独立为氢或甲基；
(f)A1为CR3或N；其中R3为H、F或甲氧基；
(g)A2为CH或N；
(h)A3为CH；
(i)A4为CH或N；
(j)Z2为CR4a；
(k)R4a为H；Br；Cl；F；氰基；环丙基；甲基羰基；甲氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自F和氨基；
(l)R4b为H；F；甲氧基；氰基；环丙基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自F和氨基；
(m)R5为H；I；甲氧基；1-丙烯-2-基；或任选被一个或多个甲氧基取代基取代的C1-6烷基；
(n)R6a为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、乙氧基和四氢吡喃基；环丙基；甲基羰基；四氢吡喃基；Ar；或R8R9N-羰基；
(o)R6b为被一个或多个F取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、异丙氧基、四氢吡喃基和环丙基；环丙基；被一个苯基取代基取代的环丙基，所述苯基取代基进一步被一个或多个Cl取代基取代；未取代的吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；Ar；或CH2-O-Ar；
(p)其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4烷基；和被一个或多个F取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个甲基取代基取代的
Figure BPA00001420623300161
唑基；或任选被一个或多个Cl取代基取代的噻吩基；
(q)各R8为甲基；
(r)各R9为甲基或2-甲基-丙基；
(s)R7为任选被一个或多个甲氧基取代基取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，或在任何其它实施方案中所述其任何亚组，其中适用以下限制中的一个或多个，优选全部：
(a)Het1为5元或6元芳杂环，具有式(a-1)或(a-5)；尤其是(a-1)；
(b)R0为H或C1-4烷基；尤其是H或甲基；
(c)R1为H或C1-4烷基；尤其是H或甲基；
(d)X为O；
(e)R10a和R10b各自独立为氢或C1-4烷基；尤其是R10a为H，R10b为C1-4烷基；更尤其是R10a为H，R10b为甲基；
(f)A1为CR3或N；其中R3为C1-4烷氧基；尤其是R3为甲氧基；
(g)A2、A3和A4为CH；
(h)Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)；尤其是(b-2)；
(i)Z1和Z3为CH；
(j)Z2为CR4a；
(k)R4a为H或卤基；尤其是卤基；更尤其是氟；
(l)Y1和Y3为CH；
(m)Y2为CR4b；
(n)R4b为H或C1-4烷氧基；尤其是H或甲氧基；
(o)R5为H或甲基；尤其是H；
(p)R6a为C1-6烷基；
(q)R6b为任选被一个或多个卤基取代基取代的苯基；尤其是被一个卤基取代基取代的苯基；更尤其是被一个F取代基取代的苯基；最尤其是对位被一个F取代基取代的苯基；
(r)R7为C1-6烷基；尤其是甲基或异丙基。
在一个实施方案中，本发明涉及新的式(I)化合物及其立体异构体形式，药学上可接受的加成盐及其溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)
Figure BPA00001420623300181
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH或N；G2为CH、N或被C1-4烷基取代的C；
条件是G1和G2不同时为N；
G3为CH或N；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)：
Z1为CH或N；Z2为CR4a；Z3为CH；
Y1为CH或N；Y2为CR4b；Y3为CH；
R4a为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R4b为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R5为H；卤基；氰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自C1-4烷氧基和卤基；
R6a为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；四氢吡喃基；Ar；或CH2-O-Ar；
R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；O-Ar；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；Ar；CH2-O-Ar；S-Ar；NCH3-Ar或NH-Ar；
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
各R8独立为H或C1-4烷基；
各R9独立为H或C1-4烷基；
R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及新的式(I)化合物：
Figure BPA00001420623300191
及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH或N；
G2为CH、N或被C1-4烷基取代的C；条件是G1和G2不同时为N；
G3为CH或N；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中不超过两个为N；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1a)或(b-2a)
Figure BPA00001420623300202
R4a为H、卤基、C1-4烷氧基、氰基，或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自卤基；
R4b为H、卤基、C1-4烷氧基、氰基，或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自卤基；
R5为H；卤基；氰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自C1-4烷氧基和卤基；
R6a为被一个或多个取代基取代的C2-6烷基，所述取代基选自卤基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；四氢吡喃基；Ar；或CH2-O-Ar；
R6b为被一个或多个取代基取代的C2-6烷基，所述取代基选自卤基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；O-Ar；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；Ar；CH2-O-Ar；S-Ar；NCH3-Ar或NH-Ar；
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C1-4烷基，和被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自卤基；或任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自卤基；
其中R8为H或C1-4烷基；
其中R9为H或C1-4烷基；
R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤基、苯基和C1-4烷氧基；
Z1为CH或N；
Y1为CH或N。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其立体异构体形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH；
G2为CH，或被C1-4烷基取代的C；
G3为CH；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立为CH或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)；
其中Z1为CH或N；Z2为CR4a；Z3为CH；Y1为CH或N；Y2为CR4b；Y3为CH；
R4a为H；卤基；氰基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R4b为H；卤基；氰基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；
R6a为Ar；被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、C1-6烷氧基和C3-7环烷基；
R6b为Ar；被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、C1-6烷氧基和C3-7环烷基；或CH2-O-Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R7为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH；
G2为CH，或被C1-4烷基取代的C；
G3为CH；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2为CH或N；
A3和A4为CH；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)；
其中Z1为CH或N；Z2为CR4a；Z3为CH；Y1为CH或N；Y2为CR4b；Y3为CH；
R4a为H或卤基；
R4b为H、卤基或任选被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；
R6a为Ar；或任选被一个Ar取代的C1-6烷基；
R6b为Ar；被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个Ar取代基取代的C1-6烷基；或CH2-O-Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R7为任选被一个或多个C1-4烷氧基取代基取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；
R0为H或甲基；
R1为H或甲基；
R2为甲基；
X为O或S；
G1为CH；
G2为CH，或被甲基取代的C；
G3为CH；
A1为CR3或N；其中R3为H、F或甲氧基；
A2和A3为CH或N；条件是A1、A2和A3中最多两个为N；
A4为CH；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)；
其中Z1为CH或N；Z2为CR4a；Z3为CH；Y1为CH或N；Y2为CR4b；Y3为CH；
R4a为H、Br、F、氰基或CF3；
R4b为H、F、氰基、CH3或CF3；
R5为H或CH3；
R6a为Ar；乙基；或任选被一个或多个取代基取代的甲基，所述取代基各自独立选自C1-3烷氧基和Ar；
R6b为Ar；3，3，3-三氟丙基；环丙基甲基；任选被一个或多个Ar取代基取代的甲基；或CH2-O-Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自F、Cl、CN、甲基、2-丙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基；
R7为甲基、2-丙基、叔丁基，或任选被一个甲氧基取代的乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；
R0为H或甲基；
R1为H或甲基；
R2为甲基；
X为O或S；
G1为CH；
G2为CH，或被甲基取代的C；
G3为CH；
A1为CR3或N；其中R3为H、F或甲氧基；
A2为CH或N
A3如A4为CH；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)；
其中Z1为CH或N；Z2为CR4a；Z3为CH；Y1为CH或N；Y2为CR4b；Y3为CH；
R4a为H或Br；
R4b为H、F、CH3或CF3；
R5为H或CH3；
R6a为Ar；或任选被一个Ar取代的甲基；
R6b为Ar；3，3，3-三氟丙基；环丙基甲基；任选被一个或多个Ar取代基取代的甲基；或CH2-O-Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自F、Cl、甲基、2-丙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基；
R7为甲基、2-丙基、叔丁基，或任选被一个甲氧基取代的乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其立体异构体形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)；
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
X为O；
A1为CR3或N；其中R3为H、F或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4为CH；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-2)；其中Y1为CH或N；Y2为CR4b；Y3为CH；
R4b为H、F或CF3；
R6b为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、甲基和甲氧基；
R7为C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)；
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
X为O；
A1为CR3；其中R3为C1-4烷氧基；
A2、A3和A4为CH；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-2)；其中Y1为CH；Y2为CH；Y3为CH；
R6b为任选被一个或多个卤基取代基取代的苯基；
R7为C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6a为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、C1-6烷氧基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；Ar；或CH2-O-Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、C1-6烷氧基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；Ar；或CH2-O-Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6a为异丁基；环丙基甲基；3，3，3-三氟丙基；被甲氧基取代的C2-4烷基；CH2-O-Ar；或Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6b为异丁基；环丙基甲基；3，3，3-三氟丙基；被甲氧基取代的C2-4烷基；CH2-O-Ar；或Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R6a为Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R6a为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
尤其是，任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、甲氧基、甲基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R6b为Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
尤其是，被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、甲氧基、甲基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R4a为H、卤基、C1-4烷氧基，或任选被一个或多个卤基取代基取代的甲基；尤其是H或卤基；更尤其是H或F。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R4a为H、卤基、甲基、氰基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R4b为H、卤基、C1-4烷氧基，或任选被一个或多个卤基取代基取代的甲基；尤其是H、卤基或C1-4烷氧基；更尤其是H、F或甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R4b为H、卤基、甲基、氰基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R7为被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R7为C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R8为H或C1-4烷基；且其中R9为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R5为H或甲基；
R6a为间位被取代的苯基，且任选还在其它位置被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R5为H或甲基；
R6a为邻位被取代的苯基，且任选还在其它位置被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R5为H或甲基；
R6a为对位被取代的苯基，且任选还在其它位置被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R5为H或甲基；
R6a为对位被F取代的苯基，且任选还在其它位置被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R5为H；
R6a为被苯基取代的甲基，其中苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6b为间位被取代的苯基，且任选还在其它位置被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6b为邻位被取代的苯基，且任选还在其它位置被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6b为对位被取代的苯基，且任选还在其它位置被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6b为对位被F取代的苯基，且任选还在其它位置被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
R6b为被苯基取代的甲基，其中苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C1-4烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中R0和R1中的一个为C1-4烷基，且R0和R1中的一个为H；尤其是R0和R1中的一个为甲基，且R0和R1中的一个为H。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中X为O。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het1为(a-1)，X为O。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中X为S。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het1为(a-1)，X为S。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中A1为CR3或N；其中R3为H、F或甲氧基。
在下一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；尤其是R3为H、F或C1-4烷氧基；更尤其是R3为H、F或甲氧基；最尤其是R3为甲氧基；
A2为CH、CF或N；尤其是CH或N；
A3和A4为CH或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N。
在下一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2为CH、CF或N；尤其是CH或CF；更尤其是CH；
A3和A4为CH。
在下一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中A1为N，A2为CH。
在下一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中当A1为N时，A2为CH。
在下一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中A1、A2、A3和A4中最多一个为N。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het1具有式(a-1)。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het1具有式(a-2)。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het1具有式(a-3)。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het1具有式(a-4)。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het1具有式(a-5)。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het2具有式(b-1)。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Het2具有式(b-2)。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Y1为CH。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Y1为N。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Z1为CH。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Z1为N。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Z2为CR4a。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Z2为N。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中Z2和Z3中的一个为N，或其中Y2和Y3中的一个为N。
在再一个实施方案中，本发明涉及其它实施方案中任一实施方案的化合物，其中C1-6烷基限定为C1-4烷基。
在一个实施方案中，式(I)化合物选自：
1)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(5-
Figure BPA00001420623300331
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2)N-[4-(2，4-二甲基-5-
Figure BPA00001420623300332
唑基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3)N-[4-(2，4-二甲基-5-
Figure BPA00001420623300333
唑基)-3-甲氧基苯基]-3-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
4)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
5)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300335
唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
6)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
7)N-[4-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-3-甲氧基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
8)N-[4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
9)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300336
唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
10)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
11)N-[4-(2，4-二甲基-5-唑基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
12)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
13)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001420623300338
二唑-5-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
14)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300339
唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
15)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[5-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300341
唑基)-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
16)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300342
唑基)苯基]-1-甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
17)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300343
唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
18)2-(3-氯苯基)-1-甲基-N-[5-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300344
唑基)-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
19)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[5-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300345
唑基)-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
20)2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
21)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300347
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
22)2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300348
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
23)1-(1，1-二甲基乙基)-2-(4-氟苯基)-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300349
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
24)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233003410
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
25)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003411
唑基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
26)N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003412
唑基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
27)2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233003413
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
28)2-(2-氟-4-甲基苯基)-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233003414
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
29)N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300351
唑基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
30)2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300352
唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
31)1-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
32)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
33)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
34)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300354
唑基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
35)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300355
唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
36)2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300356
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
37)2-(2-氟-4-甲基苯基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300357
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
38)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300358
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
39)2-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300359
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
40)2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003510
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
41)2-[(4-氟苯基)甲基]-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003511
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
42)N-[3-氟-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003512
唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
43)2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300361
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
44)N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300362
唑基)-3-吡啶基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
45)2-(3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300363
唑基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
46)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[5-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300364
唑基)-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
47)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300365
唑基)苯基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
48)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300366
唑基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
49)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
50)N-[3-氟-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300368
唑基)苯基]-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
51)N-[3-氟-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300369
唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
52)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003610
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
53)2-(2，4-二氟苯基)-1-甲基-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003611
唑基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
54)2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233003612
唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
55)2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003613
唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
56)6-氟-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003614
唑基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
57)2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300371
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
58)2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300372
唑基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
59)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300373
唑基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
60)6-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300374
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
61)1-甲基-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300375
唑基)-3-吡啶基]-2-(苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
62)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
63)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300377
唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
64)2-(环丙基甲基)-1-乙基-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300378
唑基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
65)N-[3-氟-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300379
唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
66)2-(环丙基甲基)-N-[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
67)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
68)N-[3-氟-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003711
唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
69)2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
70)N-[3-氟-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003712
唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
71)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300381
唑基)苯基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
72)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300382
唑基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
73)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
74)8-[[3-氟-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300383
唑基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
75)6-氟-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300384
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
76)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2，3-二甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
77)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
78)6-溴-2-甲基-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300387
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
79)8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300388
唑基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
80)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300389
唑基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
81)1-甲基-2-[(1-甲基乙氧基)甲基]-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003810
唑基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
82)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
83)2，3-二甲基-N-[4-[2-(1-甲基乙基)-5-
Figure BPA000014206233003811
唑基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
84)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233003812
唑基)苯基]-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
85)1-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300391
唑基)苯基]氨基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-乙酮，
86)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300392
唑基)苯基]-1-甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
87)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300393
唑基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
88)8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300394
唑基)苯基]氨基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈，
89)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
90)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
91)6-氟-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300397
唑基)苯基]-1-甲基-2-(1-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
92)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
93)6-氟-1-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(1-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
94)6-氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300399
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
95)2-(4-氟-2-甲基苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233003910
唑基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈，
96)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233003911
唑基)苯基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-胺，
97)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003912
唑基)苯基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-胺，
98)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233003913
唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
99)1-甲基-2-(4-甲基-5-唑基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300402
唑基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
100)2-(3-甲氧基苯基)-1，6-二甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
101)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[5-(2-甲基-5-唑基)-2-嘧啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
102)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300405
唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
103)2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300406
唑基)-3-吡啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈，
104)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300407
唑基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
105)6-氟-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
106)2-(4-氟苯基)-7-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300409
唑基)苯基]氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈，
107)1-甲基-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004010
唑基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
108)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
109)2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004011
唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
110)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004012
唑基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
111)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004013
唑基)苯基]-3，5-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
112)4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233004014
唑基)苯基]氨基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲腈，
113)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
114)2-(乙氧基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300411
唑基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
115)2-(4-氟-2-甲基苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300412
唑基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲胺，
116)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300413
唑基)苯基]-1，6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
117)5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300414
唑基)苯基]-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
118)2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙烯基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300415
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
119)6-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300416
唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
120)2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300417
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
121)2-(4-氟苯基)-4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300418
唑基)苯基]氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲腈，
122)8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]氨基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈，
123)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004110
唑基)苯基]-1，6-二甲基-2-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
124)6-氟-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004111
唑基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
125)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-噻唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
126)6-氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004112
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
127)2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300421
唑基)苯基]-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
128)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
129)2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300423
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
130)6-氟-N4-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300424
唑基)苯基]-N2，1-二甲基-N2-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2，4-二胺，
131)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300425
唑基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
132)2-(4-氟苯基)-4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300426
唑基)苯基]氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲胺，
133)N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300427
唑基)-3-吡啶基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
134)2-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300428
唑基)-3-吡啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈，
135)6-环丙基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300429
唑基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
136)2-(3-氯苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233004210
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
137)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233004211
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
138)2-(2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-N-[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
139)2-(2-氯苯基)-1-甲基-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233004213
唑基)-3-吡啶基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
140)N-[4-(2，4-二甲基-5-唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
141)2-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300431
唑基)-3-吡啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈，
142)6-氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300432
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
143)2-(2-氯苯基)-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300433
唑基)-3-吡啶基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
144)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300434
唑基)苯基]-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
145)6-氟-2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
146)6-氟-2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300436
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
147)2-(2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300437
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
148)6-氯-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300438
唑基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
149)2-(5-氯-2-噻吩基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300439
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
150)N-[6-(2，4-二甲基-5-
Figure BPA000014206233004310
唑基)-3-吡啶基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
151)2-(2-氯苯基)-N-[6-(2，4-二甲基-5-
Figure BPA000014206233004311
唑基)-3-吡啶基]-6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
152)N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004312
唑基)苯基]-3-(3-甲氧基丙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
153)2-(4-氟苯基)-3-甲基-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-胺，
154)2-(4-氟苯基)-3-碘-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004314
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
155)3-甲基-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
156)8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300442
唑基)苯基]氨基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，
157)N-[4-(2，4-二甲基-5-唑基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
158)N-[4-(2，4-二甲基-5-
Figure BPA00001420623300444
唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
159)2-环丙基-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300445
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
160)2-环丙基-N-[4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300446
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
161)6-氟-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
162)6-氟-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300448
唑基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
163)2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300449
唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
164)2-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
165)N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233004411
唑基)-3-吡啶基]-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
166)2-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA000014206233004412
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
167)2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
168)2-(2-氯苯基)-1，6-二甲基-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA000014206233004414
唑基)-3-吡啶基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
169)6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[6-(5-甲基-4-
Figure BPA00001420623300451
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
170)1-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300452
唑基)苯基]氨基]-2-(2-甲基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-乙酮，
171)2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
172)2-(4-氟苯基)-N-[4-[2-(甲氧基甲基)-5-
Figure BPA00001420623300454
唑基]苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
173)2-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300455
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
174)2-甲基-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300456
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
175)2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300457
唑基)-3-吡啶基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
176)2-(4-氟苯基)-3-甲氧基-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300458
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
177)2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[6-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300459
唑基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
178)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
179)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
180)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
181)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
182)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
183)2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
184)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
185)2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
186)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
187)2-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
188)2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基-2′-甲基[3，4′-联吡啶]-6-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
189)2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基-2′-甲基[3，4′-联吡啶]-6-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
190)2-(2-氯苯基)-N-(2-甲氧基-2′-甲基[3，4′-联吡啶]-6-基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
191)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
192)2-(4-氟苯基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
193)N-[4-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
194)N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
195)N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
196)2-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
197)N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，
198)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3-哒嗪基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
199)2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-N-[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3-哒嗪基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，和
200)2-(4-氟苯基)-1-甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
包括它们的任何立体化学异构体形式和药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
在一个实施方案中，优选所述式(I)化合物为2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，包括其任何立体化学异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
在一个实施方案中，优选所述式(I)化合物为2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300472
唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，包括其任何立体化学异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
在一个实施方案中，优选所述式(I)化合物为2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300473
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，包括其任何立体化学异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
在一个实施方案中，优选所述式(I)化合物为2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300474
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺。
在一个实施方案中，式(I)化合物选自：
1)2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300475
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
2)6-氟-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300476
唑基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.HCl，
3)2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure BPA00001420623300477
唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
4)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure BPA00001420623300481
唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
5)2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
包括它们的任何立体化学异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
在上文中，一个实施方案的特征可与另一个实施方案或实施方案组合的特征组合。
本发明还包括式(I)化合物及其亚组的制备方法。在所述反应中，可能需要保护活性官能团，例如羟基、氨基或羧基，其中最终产物中需要这些基团以避免它们在反应中不需要的参与。可按标准实践例如参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts著″Protective Groups in OrganicChemistry″，John Wiley and Sons，1999使用常规保护基。
可通过下文中所述一系列步骤制备式(I)化合物及其亚组。通常由市售或通过本领域技术人员显而易见的标准方法制备的原料制备它们。也可用有机化学领域技术人员常用的标准合成方法制备本发明化合物。
一些典型的实施例的通用制备方法如下所示：
实验方法1
一般而言，可按以下流程1中所示制备式(I)化合物，其中所有变量定义同上：
Figure BPA00001420623300491
流程1
可通过使式(II-a)与(III-a)中间体或使式(II-b)与(III-b)中间体之间进行偶合反应，制备式(I)化合物，其中卤基定义为Cl、Br或I，和其中所有其它变量定义同前文。可在合适的碱例如Cs2CO3或叔丁醇钠的存在下，进行该反应。反应可在反应惰性溶剂例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇或二
Figure BPA00001420623300492
烷中进行。反应通常在催化剂系统的存在下进行，所述系统包含合适的催化剂例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(Pd2(dba)3)和配体例如(9，9-二甲基-9H-夹氧杂蒽-4，5-二基)二[二苯基膦](Xantphos)、[1，1′-联萘]-2，2′-二基二[二苯基膦](BINAP)，或二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]-膦(X-phos)。优选，该反应在惰性气氛下例如氮气或氩气气氛下进行。可通过微波辅助的加热提高反应速度和产率。
在备选方法中，其仅仅在Het2的定义中，Y1、Y3、Z1或Z3为N时才有效，可通过式(II-a)与(III-a)中间体之间进行芳族亲核取代反应制备其中Y1、Y3、Z1或Z3为N的式(I)化合物。该反应可在合适的碱例如K2CO3或二异丙基乙胺的存在下进行。反应可在反应惰性溶剂例如DMF或CH3CN中进行。该反应也可在酸性条件下例如在HCl或甲磺酸的存在下进行。该反应可在反应惰性溶剂例如2-丙醇中进行。可通过微波辅助的加热提高反应速度和产率。
实验方法2
也可按流程2，通过使式(IV)中间体与式(V)中间体之间进行偶合反应制备式(I)化合物，其中卤基定义为Cl、Br或I，和其中所有其它变量定义同前。
Figure BPA00001420623300501
流程2
在流程2中，可购买或可按本领域中通常已知的常规反应方法制备式(V)中间体。偶合反应在合适的碱例如Cs2CO3、Na2CO3或NaOH的存在下进行。反应可在反应惰性溶剂例如甲苯、DMF或二
Figure BPA00001420623300502
烷中进行。反应通常在催化剂例如四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4)的存在下进行。搅拌、升高的温度(例如70-140℃)和/或压力可提高反应速度。优选，该反应在惰性气氛例如氮气或氩气气氛下进行。
或者，可通过相应硼酸衍生物替代式(V)硼酸频哪醇(picanol)酯衍生物。
实验方法3
或者，也可按流程3，通过式(VI)中间体与式(VII)中间体之间进行偶合反应制备式(I)化合物，其中卤基定义为Cl、Br或I，和其中所有其它变量定义同前。
Figure BPA00001420623300503
流程3
在流程3中，可购买或可按本领域中通常已知的常规反应方法制备式(VII)中间体。反应条件类似于实验方法2中所述反应条件。
实验方法4
可按流程4中所示，通过将式(VIII)中间体还原制备式(II-a)中间体，其中所有变量定义同前。
Figure BPA00001420623300511
流程4
可通过常规方法，例如还原性氢化或用金属或金属盐和酸[例如金属例如铁或金属盐例如SnCl2和酸例如无机酸(盐酸、硫酸等)或有机酸(乙酸等)]还原或将硝基转化为相应胺的其它熟知方法将(VIII)还原为(II-a)。
实验方法5
可按流程5中所述，通过使式(X)中间体与式(IX)中间体之间进行缩合反应制备式(VIII)中间体，其中Het1限于4位上被R0取代的
Figure BPA00001420623300512
唑，据此命名为式(XI)中间体。可购买或可按本领域中通常已知的常规反应方法制备中间体(IX)。该缩合反应在合适的碱例如K2CO3或乙醇钠(NaOEt)的存在下进行。反应可在质子溶剂例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中进行。搅拌和/或升温(例如70-110℃)可提高反应速度。在流程5中，所有变量定义同上述。
Figure BPA00001420623300521
流程5
或者，流程5中所述反应也可用式(IX)中间体的苯甲醛衍生物进行，其中NO2被Cl、Br、I或NH-Het2置换。
实验方法6
也可按照流程6，通过用本领域技术人员熟知的反应条件将式(II-b)中间体中的卤基取代基转化为氨基或随后可转化为氨基的掩蔽或保护的氨基官能团，制备式(II-a)中间体。在流程6中，卤基定义为Cl、Br或I，所有其它变量定义同前。
流程6
可按照用于合成中间体(XI)的合成方案，以式(XII)中间体为原料，制备式(II-b)中间体，其中Het1限于被R0取代的
Figure BPA00001420623300523
唑，据此命名为式(XII-b)中间体：
Figure BPA00001420623300524
可购买或可按本领域中通常已知的常规反应方法制备式(XII)中间体。
实验方法7
可按流程7，通过使式(XIV)中间体与式(IX)中间体之间进行缩合反应制备式(VIII)中间体，其中Het1限于2位被R1取代且CH3在4位的
Figure BPA00001420623300531
唑，据此命名为式(XIII)中间体，其中所有变量定义同前文。可购买或可按本领域中通常已知的常规反应方法制备两种中间体。该缩合反应通常可在溶剂例如吡啶中进行。搅拌和/或升温(例如70-110℃)可提高反应速度。
Figure BPA00001420623300532
流程7
实验方法8
可按流程8中所示，通过使式(XV)中间体与式(III-a)中间体之间进行偶合反应制备式(IV)中间体，其中卤基定义为Cl、Br或I，其中所有其它变量定义同前文。可按类似于实验方法1中所述合成方案进行该反应。
Figure BPA00001420623300533
流程8
实验方法9
可通过使式(XVII)中间体与式(XVI)中间体缩合，制备式(VIII)中间体，其中Het1限于流程9中所示，据此命名为式(XVIII)中间体，式(XVI)中间体在三氟甲磺酸的存在下，用二乙酸碘苯活化。搅拌和/或升高的温度(例如70-100℃)可提高反应速度。在流程9中，R1a定义为C1-4烷基，所有其它变量定义同前文。
Figure BPA00001420623300541
流程9
可由其中NO2被相应卤素(分别为Cl或Br)置换的式(XVI)中间体制备式(XVIII)中间体，其中NO2被Cl或Br置换。
实验方法10
可按流程10中所示，通过使式(XIX)中间体与式(XX)中间体缩合制备式(VIII)中间体，其中Het1限于流程10中所示，据此命名为式(XXI)中间体，其中所有变量定义同前。通常，反应可在乙酸中进行。搅拌和/或升高的温度(最高达90℃)可提高反应速度。
Figure BPA00001420623300542
流程10
实验方法11
可按流程11中所示，通过使二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)与式(XVI)中间体缩合制备式(XIX)中间体。搅拌和/或升温(例如70-110℃)可提高反应速度。
流程11
实验方法12
可按流程12中所示，通过使式(XXII)中间体与式(XXIII)中间体之间进行缩合反应制备式(III-a)中间体，其中Het2限于产生式(XXIV)中间体，其中卤基限于Br和Cl，其中所有其它变量定义同上文。反应可在反应惰性溶剂例如EtOH或正丁醇中进行，或通过在无溶剂存在下混合反应试剂进行。反应可方便地在范围在50℃-反应混合物的回流温度之间升高的温度下进行。可通过微波辅助的加热提高反应速度和产率。
Figure BPA00001420623300552
流程12
实验方法13
可按流程13，通过将式(XXV)中间体用式(XXVI)中间体酰化，然后进行缩合反应得到(XXVII)，制备式(III-a)中间体，其中Het2限于产生式(XXVII)中间体，其中R6b与苯并咪唑杂环碳连接，其中卤基限于Br、Cl和I，且其中所有其它取代基定义同前文。酰化反应可在溶剂例如吡啶或反应惰性溶剂例如DMF中在碱例如三乙胺(Et3N)的存在下进行。可通过将粗酰化产物在溶剂例如乙酸中加热，进行后续缩合反应。
Figure BPA00001420623300561
流程13
实验方法14
或者，也可通过将中间体(XXV)用式(XXVIII)醛处理制备式(XXVII)中间体，其中R6b与苯并咪唑杂环碳连接。可按流程14，在焦亚硫酸钠的存在下，在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中进行反应，其中卤基限于Br、Cl和I，其中所有其它取代基定义同前文。
Figure BPA00001420623300562
流程14
实验方法15
或者，也可按流程15，通过在连二亚硫酸钠的存在下在反应惰性溶剂例如EtOH中，将中间体(XXIX)用式(XXVIII)醛处理，制备式(XXVII)中间体，其中R6b与苯并咪唑杂环碳连接，其中卤基限于Br、Cl和I，和其中所有其它取代基定义同前文。
Figure BPA00001420623300571
流程15
对于其中R7为H的式(XXVII)中间体，可通过N-烷基化引入备选的R7，主要生成式(XXVII)中间体，其中R7为取代基，该取代基定义同前，氢除外。
实验方法16
可按以下流程16中所示，通过将中间体(XXIX)还原，制备式(XXV)中间体，其中卤基限于Br、Cl和I，和其中所有其它取代基定义同前文。可通过常规方法例如还原性氢化或用金属或金属盐和酸[例如金属例如铁或金属盐例如SnCl2和酸例如无机酸(盐酸、硫酸等)或有机酸(乙酸等)]还原，或将硝基转化为相应胺的其它熟知方法将(XXIX)还原为(XXV)。
Figure BPA00001420623300572
流程16
实验方法17
可按以下流程17中所示，通过使式(XXX)中间体与式(XLV)中间体之间进行取代反应制备式(XXIX)中间体，其中卤基限于Br、Cl和I，卤基-b定义为F、Cl或Br，和其中所有其它取代基定义同前文。可购买或按本领域通常已知的常规反应方法制备式(XLV)中间体。
Figure BPA00001420623300581
流程17
实验方法18
可通过使式(XXXI-a)与(XXXII-a)中间体或式(XXXI-b)与(XXXII-b)中间体之间进行偶合反应，制备式(VIII)中间体。该反应在流程18中显示，其中卤基限于Br、Cl和I，和其中所有其它变量定义同前文。在流程18中，可购买或按本领域通常已知的常规反应方法制备式(XXXI-a)、(XXXI-b)、(XXXII-a)和(XXXII-b)中间体。偶合反应在合适的碱例如Cs2CO3、Na2CO3或NaOH的存在下进行。反应可在反应惰性溶剂例如甲苯、DMF或四氢呋喃(THF)中进行。反应通常在催化剂系统的存在下进行，所述催化剂系统包含合适的催化剂例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和配体例如三苯基膦。搅拌、升高的温度(例如70-140℃)和/或压力可提高反应速度。优选该反应在惰性气氛例如氮气或氩气气氛下进行。可用相应硼酸酯例如频哪醇酯代替硼酸(XXXII-a)或(XXXI-b)。
流程18
实验方法19
可按流程19，通过使式(XXXI-a)中间体与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡进行偶合反应，制备式(XVI)中间体，其中卤基定义为Br、Cl或I，和其中所有其它变量定义同前。在流程19中，可购买或按本领域通常已知的常规反应方法制备式(XXXI-a)中间体。反应可在反应惰性溶剂例如甲苯或DMF中进行。反应通常在催化剂例如Pd(PPh3)4的存在下进行。搅拌、升高的温度(例如70-140℃)和/或压力可提高反应速度。优选该反应在惰性气氛例如氮气或氩气气氛下进行。然后，可将得到的乙醇在酸性条件下例如用盐酸水解，得到式(XVI)乙酰基衍生物。
Figure BPA00001420623300591
流程19
实验方法20
可按流程20中所示，通过使式(XXXIV)中间体与式(XXXIII)中间体之间进行缩合反应制备式(XXXV)中间体，其中R1a定义为C1-4烷基，和其中所有其它取代基定义同上文。反应可在溶剂例如吡啶中进行。搅拌、升高的温度(例如70-100℃)可提高反应速度。
Figure BPA00001420623300592
流程20
实验方法21
可按流程21中所示，通过式(XXXVI)中间体活化反应制备式(XXXIV)中间体，其中所有变量定义同上文。反应可在反应惰性溶剂例如氯仿中在DMF的存在下进行。反应通常在活化剂例如SOCl2的存在下进行。搅拌、升高的温度(例如50-80℃)可提高反应速度。
Figure BPA00001420623300601
流程21
实验方法22
可按流程22，通过使式(XXXVII)中间体与式(XXXVIII)中间体之间进行偶合反应制备式(XXXIX)中间体，其中卤基定义为I或Br，和其中所有其它变量定义同前。在流程22中，可购买或按本领域通常已知的常规反应方法制备式(XXXVII)和(XXXVIII)中间体。偶合反应在合适的碱例如Cs2CO3或Ag2CO3的存在下进行。反应可在反应惰性溶剂例如H2O、CH3CN或DMF中进行。反应通常在催化剂系统的存在下进行，所述催化剂系统包含合适的催化剂例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)或1.1-二(二苯基膦基二茂铁二氯合钯II)(Pd(dppf)Cl2)和配体例如三苯基膦。搅拌、升高的温度(例如60-140℃)可提高反应速度。
Figure BPA00001420623300602
流程22
实验方法23
可按流程23所示，通过使式(XL)化合物进行脱羧反应制备式(XLI)中间体，其中卤基定义为Br、I或Cl，和其中所有其它变量定义同上文。反应可在溶剂例如喹啉或DMF中在氧化铜(II)(CuO)的存在下进行。反应通常需要高温(最高达150℃)。
流程23
实验方法24
可按流程24所示，通过将式(XLII)化合物的羧酸酯官能团水解，制备式(XL)中间体，其中卤基定义为Br、I或Cl，和其中所有其它变量定义同前。该反应可在酸性条件或碱性条件下进行。优选，在碱性条件下在碱例如NaOH或LiOH的存在下，在二
Figure BPA00001420623300612
烷和水的混合物中，在室温下进行反应。
Figure BPA00001420623300613
流程24
实验方法25
可按流程25中所示，通过使式(XLIII)中间体与式(XLIV)中间体之间进行偶合反应制备式(XLII)中间体，其中卤基定义为Br、I或Cl，其中卤基-c定义为Br或I，和其中所有其它变量定义同前文。可购买或按本领域通常已知的常规反应方法制备式(XLIII)和(XLIV)中间体。偶合反应在合适的碱例如Cs2CO3或Ag2CO3的存在下进行。反应可在反应惰性溶剂例如CH3CN、甲苯或DMF中进行。反应通常在催化剂系统的存在下进行，所述催化剂系统包含合适的催化剂例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)或[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(Pd(dppf)Cl2)和配体例如三苯基膦或三-邻-甲苯基膦。搅拌、升高的温度(例如60-140℃)可提高反应速度。
Figure BPA00001420623300621
流程25
当必需或需要时，可按任何顺序进行以下另外步骤中的任何一个或多个：
可用本领域中已知方法将式(I)化合物、其任何亚组、加成盐、溶剂合物和立体化学异构体形式转化为本发明其它化合物。在特定情况下，可在本领域技术人员熟知的还原条件下，将其中R4a或R4b定义为Cl、Br或I的式(I)化合物进一步衍生为其中R4a或R4b为H的式(I)化合物。
本领域技术人员会意识到，在上述方法中，中间体化合物的官能团可能需要用保护基封闭。在中间体化合物的官能团被保护基封闭的情况下，在反应步骤后，可将它们脱保护。
药理学
发现，本发明化合物调节γ分泌酶活性。因此，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防早老性痴呆症(AD)、创伤性脑损伤、轻度认知损害(MCI)、衰老、痴呆症、具有Lewy小体的痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症、唐氏综合征、与帕金森病有关的痴呆症和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆症，优选早老性痴呆症。
本文中使用的术语“调节γ分泌酶活性”是指通过γ分泌酶-复合物对APP加工的作用。优选，是指作用，其中不施用所述化合物可基本上保持APP加工的整体速度，但其中加工产物的相对量发生改变，更优选按产生的Aβ42-肽的量减少的方式改变。例如，可产生不同的Abeta类物质(例如较短氨基酸序列的Abeta-38或其它Abeta肽类物质而非Abeta-42)或产物的相对量不同(例如Abeta-40与Abeta-42的比例改变，优选增加)。
之前已表明，γ分泌酶复合物还涉及Notch蛋白加工。Notch为在发育过程中其关键作用的信号蛋白(例如Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129综述)。对于γ分泌酶调节剂在治疗中的用途，不干扰γ分泌酶活性的Notch加工活性以避免预计的有害副作用似乎特别有利。虽然因伴随的Notch加工抑制导致γ分泌酶抑制剂显示副作用，但γ分泌酶调节剂可具有选择性减少高度聚集和神经毒性形式的Aβ即Aβ42产生而不减少较小聚集性较低形式的Aβ即Aβ38和无伴随抑制Notch加工的优点。因此，优选不影响γ分泌酶复合物的Notch加工活性的化合物。
本文中使用的术语“治疗”是指其中可能存在延缓、妨碍、抑制或终止疾病进行但无需显示所有症状消除的所有方法。
本发明涉及用作药物的通式(I)化合物及其立体异构体形式、药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。
本发明还涉及用于治疗或预防疾病或病症的通式(I)化合物及其立体异构体形式、药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，所述疾病或病症选自早老性痴呆症(AD)、创伤性脑损伤、轻度认知损害(MCI)、衰老、痴呆症、具有Lewy小体的痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症或唐氏综合征。
在一个实施方案中，所述疾病或病症选自早老性痴呆症、轻度认知损害、衰老、痴呆症、具有Lewy小体的痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症或唐氏综合征。
在一个实施方案中，所述疾病或病症优选为早老性痴呆症。
本发明还涉及用于治疗所述疾病的通式(I)化合物及其立体异构体形式、药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。
本发明还涉及用于治疗或预防，尤其是治疗γ分泌酶介导的疾病或病症的通式(I)化合物及其立体异构体形式、药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。
本发明还涉及通式(I)化合物及其立体异构体形式、药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)化合物及其立体异构体形式、药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备用于调节γ分泌酶活性的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)化合物及其立体异构体形式、药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防前文中所述任一疾病病症的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)化合物及其立体异构体形式、药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备用于治疗前文中所述任一疾病病症的药物中的用途。
在本发明中，尤其优选通过合适测定例如用于以下实施例的测定测得的抑制Aβ42-肽产生的IC50值小于1000nM，优选小于100nM，更优选小于50nM，甚至更优选小于20nM的式(I)化合物或其任何亚组。
本发明化合物可给予哺乳动物，优选人，用于治疗或预防前文中所述任一疾病。
考虑到式(I)化合物的实用性，提供了治疗患前文中所述任一疾病的温血动物包括人的方法，或预防患前文中所述任一疾病的温血动物包括人的方法。
所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选经口给予温血动物包括人有效量的式(I)化合物及其立体异构体形式和药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
治疗此类疾病的技术人员可由下文中给出的试验结果决定每日有效治疗量。每日有效治疗量为约0.005mg/kg-50mg/kg，尤其是0.01mg/kg-50mg/kg体重，更尤其是0.01mg/kg-25mg/kg体重，优选约0.01mg/kg-约15mg/kg，更优选约0.01mg/kg-约10mg/kg，甚至更优选约0.01mg/kg-约1mg/kg，最优选约0.05mg/kg-约1mg/kg体重。获得疗效需要的本文中又称为活性成分的本发明化合物的量自然根据具体情况变化，例如使用的具体化合物、给药途径、接受者的年龄和状态，和所治疗的具体病症或疾病。
治疗方法还可包括按每日1-4次摄取的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在给药前配制本发明化合物。如下文中所述，通过已知方法，用熟知和容易得到的成分制备合适的药用制剂。
可将适合治疗或预防早老性痴呆症或其症状的本发明化合物单独或与一种或多种其它治疗药物联合给予。联合疗法包括给予含式(I)化合物和一种或多种其它治疗药物的单一药物剂量制剂，和通过其自身单独的药物剂量制剂给予式(I)化合物和其它各治疗药物。例如，可通过单一口服剂量组合物例如片剂或胶囊剂将式(I)化合物和治疗药物一起给予患者，或可通过单独的口服剂量制剂给予各药物。
虽然可以单独给予活性成分，但优选按药用组合物提供。
因此，本发明还提供药用组合物，该组合物含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物。
在与组合物的其它成分配伍和对其接受者无害的意义上，载体或稀释剂必须是“可接受的”。
为便于给药，可将主题(subject)化合物配制为用于给药目的的各种药物形式。可将本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式，或其任何亚组或组合配制为用于给药目的的各种药物形式。作为合适的组合物，可引用通常用于全身给药的所有组合物。
为制备本发明药用组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物，任选加成盐形式与药学上可接受的载体组合在充分混合的混合物中，载体可为多种形式，取决于给药需要的制剂形式。需要这些药用组合物为适合尤其是口服、直肠、皮下、肠胃外注射或吸入给药的单位剂型。例如，在制备口服剂量形式的组合物中，可使用任何普通药物介质，例如在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏剂、乳液和溶液的情况下，使用水、二醇、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，使用固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最佳的口服剂量单位形式，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，尽管还包括其它成分例如助溶的成分，但载体通常至少大部分含无菌水。例如，可制备注射液，其中载体含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。例如，可制备注射液，其中载体含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。可在油中配制含式(I)化合物的注射液，以使作用延长。用于该目的的合适的油为例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸的甘油酯和这些油和其它油的混合物。也可制备注射混悬液，在该情况下，可使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括预定临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合皮下给药的组合物中，载体任选含渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，添加剂不引入对皮肤的明显损害作用。所述添加剂可促进给予皮肤药物和/或可有助于制备需要的组合物。可按各种方法例如透皮贴剂、定点制剂(spot-on)、软膏剂给予这些组合物。因它们的水溶性比相应的碱或酸形式增大，式(I)化合物的酸或碱加成盐更适合制备含水组合物。
尤其有利，配制便于给药和剂量均一的单位剂量形式的前述药用组合物。本文中使用的单位剂量形式是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，各单位含经计算可产生需要的疗效的预定量的活性成分和组合在一起的需要的药物载体。此类单位剂量形式的实例为片剂(包括刻痕或包衣片)、胶囊剂、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、栓剂、注射液或混悬液等，及其隔离的多个单位。
因为本发明化合物为活性可经口给药的化合物，用于经口给药的含所述化合物的药用组合物尤其有利。
为提高式(I)化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，尤其是羟基烷基取代的环糊精例如2-羟基丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精可能有利。助溶剂例如醇也可改善本发明化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性。
根据给药方式，药用组合物优选含0.05-99％重量，更优选0.1-70％重量，甚至更优选0.1-50％重量的式(I)化合物，和1-99.95％重量，更优选30-99.9％重量，甚至更优选50-99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量计。
以下实施例举例说明本发明。
实施例
Figure BPA00001420623300671
Figure BPA00001420623300681
Figure BPA00001420623300691
A.中间体的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
Figure BPA00001420623300692
将K2CO3(9.6g，69.5mmol)和1-甲基-1-甲苯磺酰基甲胩(isocyanide)(8g，38.2mmol)加入2-甲酰基-5-硝基苯甲醚(6.29g，34.7mmol)的MeOH(150ml)溶液，将反应混合物回流4h。将反应混合物减压浓缩，将残留物溶于DCM，将有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：正庚烷/EtOAc100/0-50/50)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。收率：6.24g中间体1(77％)。
b)中间体2的制备
Figure BPA00001420623300693
在N2气氛下，将MeOH(150ml)加入Pd/C 10％(1g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(1ml)和中间体1(6.24g，26.6mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。得到：5.4g中间体2(99％)。
实施例A2
a)中间体3的制备
Figure BPA00001420623300701
在N2下，在室温下，将二乙酸碘苯(5.49g，18.44mmol)和三氟甲磺酸(6.08ml，69.17mmol)在CH3CN(100ml)中搅拌1h，在室温下，立刻将2’-甲氧基-4’-硝基-苯乙酮(3.0g，15.37mmol)加入溶液，然后将反应混合物回流2h，然后冷却至室温，搅拌下，小心加入Na2CO3(500ml)饱和水溶液。将产物用DCM萃取，将有机相干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂减压蒸发。得到的深棕色油状物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH等度洗脱95/5)纯化。将产物流分收集，将溶剂减压蒸发。得到：3.0g中间体3(75％)。
b)中间体4的制备
Figure BPA00001420623300702
在N2气氛下，将MeOH(50ml)加入Pd/C 10％(0.250g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(2ml)和中间体3(0.946g，4.04mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。将产物在DIPE中研磨，滤出，真空干燥。得到：0.66g中间体4(80％)。
实施例A3
中间体5的制备
将3-溴-2-吡啶胺(24.9g，144mmol)、2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮(42g，172.8mmol)和250ml正丁醇在回流温度下加热3夜。将混合物在DCM和水之间分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-98/2)纯化。将最纯流分减压浓缩，使残留物从DIPE中结晶。得到：19g中间体5(42％)。
实施例A4
中间体6的制备
Figure BPA00001420623300712
向中间体5(2g，6.3mmol)和4-溴-3-甲氧基苯胺(1.40g，6.93mmol)的DMF(40ml)溶液中加入Cs2CO3(4.1g，12.61mmol)、Pd2(dba)3(0.144g，0.158mmol)和BINAP(0.196g，0.315mmol)，将混合物用N2吹扫5分钟。将反应混合物在120℃下加热2h，然后冷却至室温。向反应混合物中加入H2O(300ml)和EtOAc(300ml)，将混合物在室温下搅拌15分钟。将有机相分离，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。使残留物从EtOH结晶，过滤，干燥。得到：1.8g中间体6(65％)。
实施例A5
中间体7的制备
Figure BPA00001420623300721
将二硼酸二(频哪醇酯)(Bis(pinacolato)diborane)(0.191g，0.753mmol)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯合钯(0.020g，0.025mmol)和乙酸钾(0.049g，0.502mmol)加入中间体6(0.110g，0.251mmol)的DMF(10ml)溶液中，将混合物用N2吹扫10分钟。将反应混合物在120℃下加热5h。将反应混合物冷却至室温，将溶剂减压除去。将残留物溶于DCM。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-90/10)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.070g中间体7(57％)。
实施例A6
a)中间体8的制备
Figure BPA00001420623300722
将2-甲氧基-4-硝基苯甲醛(4.677g，25.817mmol)和2-乙酰氨基丙烯酸(5g，38.725mmol)加入吡啶(50ml)，将反应混合物在120℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倾入H2O，将产物用EtOAc萃取。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：正庚烷/EtOAc 100/0-75/25)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.9g中间体8(14％)。
b)中间体9的制备
Figure BPA00001420623300731
在N2气氛下，将MeOH(50ml)加入Pd/C 10％(0.2g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(0.5ml)和中间体8(0.9g，3.62mmol)。在25℃下，将反应混合物在H2气氛下搅拌，直至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂滤出，将滤液蒸发。得到：5.4g中间体9(88％)。
实施例A7
a)中间体10的制备
Figure BPA00001420623300732
将2’-甲氧基-4’-硝基-苯乙酮(90564-14-0，3.07g，15.73mmol)的DMF-DMA溶液回流6h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将残留物用DIPE研磨，将沉淀过滤。得到：3.63g中间体10(92％)。
b)中间体11和12的制备
Figure BPA00001420623300733
将中间体10(3.63g，14.505mmol)加入甲肼(0.84ml，15.956mmol)的AcOH(20ml)溶液中，将得到的混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/正庚烷，50/50-70/30)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：1.44g中间体11(42％)和0.83g中间体12(24％)。
c)中间体13的制备
Figure BPA00001420623300741
在N2气氛下，将MeOH(50ml)加入Pd/C 10％(0.2g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(1ml)和中间体12(0.83g，3.57mmol)。在25℃下，在H2气氛下，将反应混合物搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂滤出，将滤液蒸发。得到：0.72g中间体13(98％)。
实施例A8
a)中间体14的制备
Figure BPA00001420623300742
将K2CO3(14.84g，107.5mmol)和1-甲基-1-甲苯磺酰基甲胩(13.5g，64.5mmol)依次加入6-溴吡啶-3-甲醛(10.0g，53.76mmol)的200mlMeOH溶液。将反应混合物回流1h。将反应混合物减压浓缩，将残留物溶于DCM，将有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：正庚烷/EtOAc，100/0-50/50)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。使残留物悬浮于DIPE，将沉淀滤出，在50℃下，真空干燥。得到：6.8g中间体14(53％)。
b)中间体15的制备
Figure BPA00001420623300743
将2-甲基-2-丙醇钠盐(0.804g，8.36mmol)、BINAP(0.521g，0.837mmol)、Pd2(dba)3(0.383g，0.418mmol)和二苯酮亚胺(0.948g，5.23mmol)加入中间体14(1.0g，4.18mmol)的甲苯(20ml)溶液。将反应混合物脱气，置于N2气氛下。在微波中，将反应混合物在100℃下搅拌2h。冷却后，将大部分溶剂蒸发(近干燥)，加入1N HCl:THF溶液(1/1，100ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用10％Na2CO3溶液处理，将产物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.29g中间体15(39％)。
实施例A9
中间体16的制备
Figure BPA00001420623300751
将3-溴-2-吡啶胺(50g，289mmol)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(75.3g，346.8mmol)在EtOH(300ml)中的混合物在75℃下加热17h。将反应混合物冷却至室温。将形成的沉淀滤出，用EtOH(50ml)洗涤，真空干燥，得到流分1。将相应滤液浓缩至100ml体积。将EtOH(20ml)和DIPE(100ml)加入浓缩物，得到产物沉淀。将固体滤出，用DIPE(50ml)和EtOH(10ml)的混合物洗涤，真空干燥，得到流分2。将流分1和2合并，在饱和NaHCO3水溶液(500ml)中搅拌30分钟。将该混合物用DCM(500ml)萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。使残留物从EtOAc中重结晶。将固体滤出，真空干燥。得到：46.5g中间体16(55％)。
实施例A10
a)中间体17的制备
Figure BPA00001420623300761
将8M甲胺的乙醇(100ml，0.8mol)溶液加入1-溴-3-氟-2-硝基-苯(19.8g，90mmol)。将混合物在水浴上冷却，在室温下搅拌过夜。然后，将溶剂蒸发，使残留物在水和DCM之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到：20g中间体17(96％)，在下一步中原样使用。
b)中间体18的制备
Figure BPA00001420623300762
将中间体17(20g，86.6mmol)和铁粉(15g，269mmol)加入乙酸(150ml)，将得到的悬浮液搅拌，在60℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，将残留物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到：14g中间体18(80％)，在下一步中原样使用。
c)中间体19的制备
Figure BPA00001420623300763
将Et3N(8.1g，80mmol)加入中间体18(10g，39.8mmol)的DCM(250ml)溶液中。然后，在室温下滴加4-氟-苯甲酰氯(5.5g，34.7mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残留物溶于AcOH(100ml)，加入浓HCl水溶液(3ml)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于DCM，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到：12g中间体19，在下一步中原样使用。
实施例A11
中间体20的制备
Figure BPA00001420623300771
在室温下，将4，4，4-三氟丁醛(1.891g，15mmol)滴加到中间体18(3.015g，15mmol)和焦亚硫酸钠(3.707g，19.5mmol)的DMA(80ml)溶液。在220℃下，使反应在微波中进行45分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经RP制备HPLC[RP Shandon Hyperprep
Figure BPA00001420623300772
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH梯度]纯化。将产物流分收集，进行后处理。得到：0.670g中间体20(14.5％)。
实施例A12
中间体21的制备
Figure BPA00001420623300773
将3-溴-2-吡啶胺(1g，5.78mmol)和2-溴-1-苯基-1-丙酮(1.48g，6.94mmol)在EtOH(20ml)中的混合物在100℃下搅拌和加热2天。将溶剂真空蒸发，残留物经闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。残留物经RP制备HPLC[RPShandon Hyperprep
Figure BPA00001420623300774
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH梯度]纯化。将产物流分收集，进行后处理。得到：0.850g中间体21(51％)。
实施例A13
a)中间体22的制备
Figure BPA00001420623300781
在N2气氛下，将MeOH(100ml)加入Pt/C 5％(1g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(2ml)和4-氨基-2-溴-3-硝基-吡啶(3.5g，16mmol)。在25℃下，将反应混合物在H2气氛下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂滤出，将滤液真空浓缩。得到：1.8g中间体22(63％)，在下一步中原样使用。
b)中间体23的制备
Figure BPA00001420623300782
将中间体22(1.8g，9.57mmol)和4-氟-苯甲酸(1.34g，9.57mmol)在多磷酸(25g)中的混合物搅拌，并在180℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，加入水。将得到的溶液用K2CO3中和，将得到的沉淀滤出，用水洗涤。得到：1g粗中间体23，在下一步中原样使用。
c)中间体24的制备
Figure BPA00001420623300783
将中间体23(825mg，2.8mmol)、CH3I(400mg，2.8mmol)和K2CO3(830mg，6mmol)加入DMF(25ml)。将得到的混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将残留物在DCM和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经RP制备HPLC[RP Shandon Hyperprep
Figure BPA00001420623300791
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH梯度]纯化。将产物流分收集，进行后处理。得到：180mg中间体24(21％)。
实施例A14
a)中间体25的制备
将1-甲基-4-吡唑基硼酸(0.63g，4.99mmol)和Cs2CO3(3.257g，9.99mmol)加入2-溴-5-硝基苯甲醚(1.16g，4.99mmol)、乙酸钯(II)(0.112g，0.5mmol)和三苯基膦(0.262g，1mmol)的THF(20ml)溶液。搅拌10分钟后，加入3N NaOH溶液(1.6ml)，将混合物用N2吹扫2分钟。将反应混合物在室温下搅拌过夜，将产物用EtOAc萃取。将有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发除去。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-96/4)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.630g中间体25(54％)。
b)中间体26的制备
在N2气氛下，将MeOH(100ml)加入Pd/C 10％(0.2g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(0.5ml)和中间体25(0.926g，3.97mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在50℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。将残留物用DCM稀释，将有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-90/10)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.82g中间体26(100％)。
实施例A15
a)中间体27的制备
Figure BPA00001420623300801
将K2CO3(36g，262mmol)和1-甲基-1-甲苯磺酰基甲胩(35g，167mmol)依次加入5-硝基吡啶-2-甲醛(131mmol)的MeOH(500ml)溶液中，将反应混合物回流4h。将反应混合物减压浓缩，将残留物溶于DCM，将有机相用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：石油醚/EtOAc 4/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：15g中间体27(56％)。
b)中间体28的制备
Figure BPA00001420623300802
将中间体27(10g，48.7mmol)的THF(300ml)溶液加入氯化铵(2.6g，48.7mmol)的H2O(100ml)溶液中。然后加入铁(16.3g，292mmol)，将反应混合物回流4h。将沉淀过滤除去，将滤液真空蒸发。将残留物溶于EtOAc，将有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。将残留物溶于2N HCl溶液，将水相用DCM洗涤，通过加入2N NaOH溶液使成碱性，将产物用EtOAc萃取。将有机层洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，将溶剂真空蒸发，得到6g中间体28(71％)。
实施例A16
a)中间体29的制备
Figure BPA00001420623300811
将5-溴-2-硝基吡啶(5g，24.63mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(9.785g，27.1mmol)和Ph(PPh3)4(0.284g，0.246mmol)在DMF(100ml)中的混合物在120℃下搅拌3h。冷却后，加入1N HCl溶液，将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：3.44g中间体29(83％)。
b)中间体30的制备
Figure BPA00001420623300812
在室温下，在N2下，将二乙酸碘苯(2.327g，7.2mmol)和三氟甲磺酸(2.397ml，27.1mmol)在CH3CN(50ml)中搅拌20分钟。在室温下，将中间体29(1g，6.0mmol)的CH3CN(10ml)溶液立刻加入溶液，然后将反应混合物回流2h。冷却后，将过量CH3CN减压除去，将粗产物用DCM萃取。将有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂减压蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH100/0-99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂减压蒸发。得到：0.73g中间体30(47％)。
c)中间体31的制备
Figure BPA00001420623300821
在N2气氛下，将MeOH(150ml)加入Pd/C 10％(0.5g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(2ml)和中间体30(2.2g，10.7mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在50℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。得到：1.6g中间体31(68％)。
实施例A17
a)中间体32的制备
Figure BPA00001420623300822
将异丙胺(12.9g，218mmol)加入1-溴-3-氟-2-硝基-苯(8.0g，36mmol)的EtOH(40mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将溶剂蒸发，将残留物在水和DCM之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到：8.3g中间体32(88％)，在下一步中原样使用。
b)中间体33的制备
Figure BPA00001420623300823
将中间体32(8.3g，32mmol)和铁粉(8.95g，160mmol)加入乙酸(50ml)，将得到的悬浮液搅拌，在60℃下加热1h。将反应混合物真空浓缩，将残留物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到：7.5g中间体33(100％)，在下一步中原样使用。
c)中间体34的制备
Figure BPA00001420623300831
将4-氟-苯甲醛(2.28g，18.3mmol)和Na2S2O5(3.73g，19.6mmol)加入中间体33(3g，13.1mmol)的DMA(50ml)溶液。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。然后，将反应混合物倾入水中，导致固体沉淀。将固体滤出，用水洗涤，悬浮于DIPE。将得到的固体滤出，用DIPE洗涤，干燥。得到：2.3g中间体34(53％)。
实施例A18
a)中间体35的制备
Figure BPA00001420623300832
将2-碘-5-硝基苯甲醚(0.675g，2.42mmol)、Ag2CO3(1.11g，4.0mmol)、[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(0.073g，0.101mmol)和PPh3(0.053g，0.20mmol)充分混合。依次加入2-甲基噻唑(0.2g，2.02mmol)、CH3CN(10ml)，将混合物用N2吹扫2分钟。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却后，加入DCM(20ml)和丙酮(10ml)，通过硅藻土将悬浮液过滤，用DCM充分洗涤。将滤液减压浓缩，残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM)纯化。将产物流分收集，将溶剂减压蒸发。得到：0.257g中间体35(51％)。
b)中间体36的制备
Figure BPA00001420623300833
将中间体35(0.25g，1mmol)和铁(0.278g，5mmol)在AcOH(6ml)中振荡1.5h。将溶剂蒸发。将残留物溶于DCM，将有机层用1N NaOH溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。得到：0.220g中间体36(100％)。
实施例A19
a)中间体37的制备
Figure BPA00001420623300841
2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(4.0g，20.3mmol)、SOCl2(4.72ml，64.9mmol)、CHCl3(20ml)和一滴DMF的悬浮液回流6h。冷却后，将溶剂减压除去，粗残留油状物用于下一步，无需纯化。得到：4.4g中间体37(100％)。
b)中间体38的制备
Figure BPA00001420623300842
将中间体37(4.374g，20.3mmol)和乙酰胺肟(1.653g，22.32mmol)的吡啶(50ml)溶液回流过夜。冷却后，将溶剂蒸发，将残留物溶于DCM。将有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂减压蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM)纯化。将产物流分收集，将溶剂减压蒸发。得到：3.8g中间体38(79％)。
c)中间体39的制备
Figure BPA00001420623300851
将中间体38(0.2g，0.85mmol)和氯化锡(II)二水合物(0.959g，4.25mmol)的EtOH(5ml)溶液在60℃下搅拌1.5h。冷却后，将反应混合物倾入饱和Na2CO3溶液(15ml)和DCM(8ml)的混合物中。将2相分离，将水相用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。得到：0.153g中间体39(87％)。
实施例A20
a)中间体40的制备
Figure BPA00001420623300852
在0℃下，将2M甲胺的THF(0.80g，25.9mmol)溶液加入2，4-二氯-3-硝基吡啶(5.0g，25.9mmol)和Et3N(4ml，28.9mmol)在DMF(15ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后倾入冰水，将得到的固体过滤，用H2O洗涤，真空干燥。
得到：3.0g中间体40(62％)。
b)中间体41的制备
Figure BPA00001420623300853
将4-氟苯甲醛(1.74g，14.08mmol)和Na2S2O4(8.3g，47.7mmol)加入中间体40(2.5g，13.32mmol)的EtOH(60ml)溶液。在150℃下，将反应混合物在微波条件下加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.44g中间体41(13％)。
实施例A21
a)中间体42的制备
Figure BPA00001420623300861
将三氟甲磺酸(2.39ml，27.0mmol)加入二乙酸碘苯(2.32g，7.21mmol)的CH3CN(60ml)溶液，在N2下，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在室温下，将2’-氟-4’-硝基-苯乙酮(1.1g，6.0mmol)的CH3CN(10ml)溶液立刻加入溶液，然后将反应混合物回流2h，然后冷却至室温。将CH3CN蒸发，将残留物用DCM萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂减压蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM)纯化。将产物流分收集，将溶剂减压蒸发。得到：0.75g中间体42(53％)。
b)中间体43的制备
在N2气氛下，将MeOH(50ml)加入Pd/C 10％(0.2g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(1ml)和中间体42(0.7g，3.15mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。得到：0.6g中间体43(77％)。
实施例A22
a)中间体44的制备
Figure BPA00001420623300871
将2-碘-5-溴吡啶(13.7g，48.2mmol)、2-甲基-4-
Figure BPA00001420623300872
唑甲酸甲酯(3.4g，24.1mmol)、乙酸钯(II)(0.54g，2.41mmol)、三-邻-甲苯酰基膦(1.47g，4.81mmol)和Cs2CO3(15.7g，48.2mmol)的甲苯(75ml)溶液用N2吹扫，密闭，在110℃下搅拌过夜。通过硅藻土将催化剂过滤，将滤液蒸发。粗产物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：5.64g中间体44(13％)。
b)中间体45的制备
Figure BPA00001420623300873
将中间体44(5.64g，15.4mmol)和LiOH(0.91g，38mmol)溶于二
Figure BPA00001420623300874
烷(40ml)和H2O(10ml)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后用1M HCl溶液处理至pH＝2。将得到的沉淀过滤，真空干燥。将滤液用CHCl3萃取，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂减压除去，得到固体。将两固体流分合并。得到：4.75g中间体45(97％)。
c)中间体46的制备
Figure BPA00001420623300875
将氧化铜(II)(1.33g，16.8mmol)加入中间体45(4.75g，16.8mmol)的DMF(75ml)溶液。将反应混合物在150℃下加热15h。冷却后，通过硅藻土将催化剂过滤，将滤液蒸发。将残留物用DIPE/CH3CN研磨，将得到的固体过滤除去。将滤液蒸发，残留物在下一步原样使用。得到：1g中间体46(14.5％)。
d)中间体47的制备
Figure BPA00001420623300881
将中间体46(0.53g，2.23mmol)、Pd2(dba)3(0.204g，0.223mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.212g，0.446mmol)和Cs2CO3(2.18g，6.69mmol)加入N-苄基胺(0.239g，2.23mmol)的2-甲基-2-丙醇(20ml)溶液，将反应混合物在110℃下加热过夜。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-98/2)纯化，将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.15g中间体47(21％)。
e)中间体48的制备
Figure BPA00001420623300882
在N2气氛下，将MeOH(50ml)加入Pd/C 10％(0.05g)。然后，加入中间体47(0.15g，0.565mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在50℃下搅拌至吸收1当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。得到：0.105g中间体48(95％)。
实施例A23
a)中间体49的制备
Figure BPA00001420623300891
在0℃下，在N2气氛下，将1M LiHMDS的THF溶液(47ml，47mmol)滴加到5-(4-硝基苯基)-唑(6.0g，31.6mmol)的THF(100ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入DMF(3.67ml，47mmol)，让混合物升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后加入MeOH(100ml)和NaBH4(1.55g，41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后将一部分溶剂真空除去。加入H2O，通过加入AcOH将混合物中和。将混合物用DCM萃取。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。将残留物用DIPE研磨。得到：4.6g中间体49(61％)。
b)中间体50的制备
Figure BPA00001420623300893
在N2气氛下，将60％NaH(600mg，15mmol)的矿物油悬浮液加入中间体49(1.79g，7.5mmol)的THF(61ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入CH3I(1.87ml，30mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4h，然后加入盐水。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：790mg中间体50(41％)。
c)中间体51的制备
Figure BPA00001420623300894
在N2气氛下，将MeOH(100ml)加入Pd/C 10％(0.2g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(0.5ml)和中间体50(0.79g，3.1mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。得到：0.65g中间体51(定量)。
实施例A24
a)中间体52的制备
Figure BPA00001420623300901
将N-(5-溴-1，6-二氢-6-氧代-2-吡啶基)-乙酰胺(8.6g，37.2mmol)、CH3I(13.2g，93mmol)和Ag2CO3(10.2g，3.2mmol)在甲苯(275ml)中的混合物在60℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，将溶剂在真空中除去。将残留物在DCM和H2O之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。将残留物用DIPE研磨。得到：5.7g中间体52(62％)。
b)中间体53的制备
Figure BPA00001420623300902
将1-甲基-4-吡唑基(pyrazoyl)硼酸频哪醇酯(1.96g，9.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.835g，0.72mmol)加入中间体52(1.77g，7.2mmol)的DMF(15ml)溶液、H2O(5ml)和K2CO3(2.0g，14.4mmol)。将反应混合物脱气，置于N2下，在微波照射下，在140℃下，搅拌，加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，在H2O和DCM之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。将残留物用CH3CN研磨。得到：1.35g中间体53(76％)。
c)中间体54的制备
Figure BPA00001420623300911
将10％NaOH水溶液(50ml)加入中间体53(1.3g，5.28mmol)的MeOH(100ml)溶液，将反应混合物在80℃下搅拌18h。将有机溶剂真空除去，加入DCM和H2O。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。将残留物用DIPE研磨。得到：0.95g中间体54(88％)。
实施例A25
a)中间体55的制备
Figure BPA00001420623300912
将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(3178mg，14.5mmol)和Pd(PPh3)4(1.22g，1.06mmol)加入2-溴-5-硝基苯甲醚(3.06g，13.2mmol)的DME(40ml)溶液、水(16ml)和Cs2CO3(1.33g，40.9mmol)。将得到的混合物搅拌，在回流温度下加热16h。将反应混合物冷却至室温，在H2O和DCM之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，真空浓缩，得到2.04g中间体55(63％)。
b)中间体56的制备
Figure BPA00001420623300913
搅拌下，将中间体55(2.04g，9.50mmol)加入10％Pd/C(500mg)和4％噻吩的MeOH溶液(1ml)混合物。在H2气氛下，将反应混合物在50℃下加热。吸收3当量H2后，通过硅藻土将催化剂过滤除去。将滤液减压蒸发，粗产物经硅胶柱层析(洗脱液：MeOH/DCM 10/90)纯化。将产物流分合并，蒸发，得到浅褐色固体。得到：1700mg中间体56(95％)。
实施例A26
中间体57的制备
Figure BPA00001420623300921
将三氟甲磺酸(7.63ml，86mmol)加入二乙酸碘苯(7.41g，23mmol)的CH3CN(50ml)溶液，在N2下，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在室温下，将1-(2-氯-5-嘧啶基)-乙酮(3g，19.2mmol)的CH3CN(10ml)溶液立刻加入溶液，然后将反应混合物回流2h，然后冷却至室温。将CH3CN蒸发，将残留物用DCM萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂减压蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM)纯化。将产物流分收集，将溶剂减压蒸发。得到：1.6g中间体57(43％)。
实施例A27
a)中间体58的制备
Figure BPA00001420623300922
将1-乙炔基-2-甲氧基-4-硝基-苯(785mg，4.43mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(trimethylsilyl azide)(1.75ml，13.3mmol)的混合物分到6支微波瓶中，在微波照射下，在150℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。将滤液用H2O洗涤。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-96/4)纯化。将产物流分收集，真空浓缩，得到344mg中间体58(35％)。
b)中间体59和中间体60的制备
Figure BPA00001420623300931
将K2C03(580mg，4.2mmol)加入中间体58(462mg，2.1mmol)的THF(10ml)溶液。将混合物冷却至0-5℃，加入CH3I(0.131ml，2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。通过硅藻土将反应混合物过滤，用DCM洗涤。将滤液用水洗涤。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经制备SFC(Chiralpak Diacel AD 20x250mm；流动相CO2，MeOH/0.2％iPrNH2)纯化。将产物流分收集，真空浓缩。得到：214mg中间体59(43％)；70mg中间体60(14％)。
c)中间体61的制备
Figure BPA00001420623300932
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入Pd/C 10％(0.05g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(0.1ml)和中间体59(0.214g，0.91mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。将残留物在DCM和H2O之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。得到：0.198g中间体61(98％)。
d)中间体62的制备
Figure BPA00001420623300941
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入Pd/C 10％(0.05g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(0.1ml)和中间体60(0.070g，0.3mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。将残留物在DCM和水之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。得到：0.073g中间体62(定量)。
实施例A28
中间体63的制备
将中间体19(370mg，1.21mmol)、氧化铜(I)(10mg)和0.5M NH3的二烷溶液(30ml，15mmol)加入不锈钢高压釜。将高压釜关闭，将反应混合物在150℃下加热18h。然后，将反应混合物冷却，加入饱和NH4OH水溶液(5ml)，将反应混合物在150℃下再加热18h。将反应混合物冷却，将反应混合物真空浓缩。将残留物在DCM和饱和NH4Cl水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到：240mg中间体63(82％)，在下一步中原样使用。
实施例A29
a)中间体64的制备
Figure BPA00001420623300951
将Na2S2O5(1.64g，8.62mmol)和4-氟-苯甲醛(891mg，7.18mmol)加入3-溴-5-三氟甲基-1，2-二氨基苯(1.65g，6.47mmol)的DMA(40ml)溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至室温，倾入水中。将固体滤出，用水洗涤，使悬浮于DIPE和几滴2-丙醇中。将得到的固体滤出，用DIPE洗涤，干燥。得到：1.95g中间体64(84％)。
b)中间体65的制备
在N2气氛下，在室温下，将1M LiHMDS的THF溶液(9.2ml，9.2mmol)滴加到中间体64(1.65g，4.6mmol)的THF(50ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入CH3I(3.26g，23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经RP制备HPLC[RP Shandon Hyperprep
Figure BPA00001420623300953
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH/CH3CN梯度]纯化。将产物流分收集，进行后处理。得到：720mg中间体65(42％)。
实施例A30
a)中间体66的制备
将Na2S2O5(5.56g，29.2mmol)和4-氟-苯甲醛(2.91g，23.4mmol)加入3-溴-5-氟-1，2-二氨基苯(4.0g，19.5mmol)的DMA(80ml)溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至室温，倾入水中。将固体滤出，用水洗涤，干燥。得到：6g中间体66，在下一步中原样使用。
b)中间体67的制备
Figure BPA00001420623300962
在N2气氛下，将60％NaH的矿物油悬浮液(233mg，5.82mmol)加入冷(5℃)的中间体66(900mg，2.91mmol)的THF(5ml)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后加入异丙基碘(1.98g，11.6mmol)。在微波照射下，将反应混合物在130℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，再加入THF，将混合物用盐水洗涤。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM50/50-0/100)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：350mg中间体67(34％)。
实施例A31
a)中间体68的制备
将N-碘代琥珀酰亚胺(26.7g，119mmol)和TFA(2.5mL，32.4mmol)加入2，4-二氯-吡啶-3-基胺(17.6g，108mmol)的CH3CN(150ml)悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后加热至40℃持续6h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和Na2S2O3水溶液洗涤。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：22g中间体68(71％)。
b)中间体69和中间体70的制备
将甲胺的THF溶液(2M，25ml，50mmol)加入中间体68(4.8g，16.6mmol)的EtOH(20ml)溶液。在微波照射下，将反应混合物在160℃下搅拌8h。然后，将溶剂蒸发，使残留物在NaHCO3水溶液和DCM之间分配。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM 100/0-0/100)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：950mg中间体69(20％)和2900mg中间体70(62％)。
c)中间体71的制备
Figure BPA00001420623300981
将Et3N(3.61ml，26.5mmol)和4-氟-苯甲酰氯(1.68g，10.6mmol)加入中间体70(2.5g，8.8mmol)的DCM(100ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩。得到：2.7g粗中间体71(75％)，在下一步中原样使用。
d)中间体72的制备
Figure BPA00001420623300982
将磷酰氯(907mg，5.9mmol)加入中间体71(2.0g，4.93mmol)的二氯乙烷(15ml)溶液，在微波照射下，将得到的混合物在150℃下搅拌，加热0.25h。将反应混合物真空浓缩，残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：1.56g中间体72(81％)。
e)中间体73的制备
Figure BPA00001420623300983
将异丙烯基硼酸频哪醇酯(867mg，5.16mmol)和Pd(PPh3)4(298mg，0.258mmol)加入中间体72(2.0g，5.16mmol)的二烷(8ml)溶液和NaHCO3水溶液(4ml)，在微波照射下，将得到的混合物在160℃下搅拌、加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，使用EtOAc，将滤液蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：1.25g中间体73(80％)。
f)中间体74的制备
Figure BPA00001420623300991
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入Pt/C 5％(100mg)。然后，加入中间体73(1.25g，4.14mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收1当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。得到：0.9g粗中间体74(71％)，在下一步中原样使用。
g)中间体75的制备
Figure BPA00001420623300992
将甲基硼酸(93mg，1.55mmol)和Pd(PPh3)4(71mg，0.062mmol)加入中间体72(600mg，0.31mmol)的二
Figure BPA00001420623300993
烷(10ml)溶液和NaHCO3水溶液(5ml)。在微波照射下，在150℃下，将得到的混合物搅拌、加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，在水和DCM之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。得到：180mg粗中间体75，在下一反应步骤中原样使用。
h)中间体76的制备
Figure BPA00001420623301001
将Zn(CN)2(36mg，0.31mmol)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)加入中间体72(200mg，0.52mmol)的DMF(5lL)溶液。在微波照射下，在160℃下，将得到的混合物搅拌、加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.14g中间体76(95％)。
实施例A32
a)中间体77的制备
将4-氟苯甲醛(1.11g，8.93mmol)和Na2S2O4(3.89g，22.3mmol)加入2-氯-N-6-二甲基-3-硝基-吡啶-4-胺(1.5g，7.44mmol)的EtOH(15ml)溶液。在160℃下，将反应混合物在微波照射下加热1h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，使用EtOAc。将该操作重复3x。将合并的滤液蒸发，残留物经RP制备HPLC[RP Vydec Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4HCO3水溶液)/CH3CN梯度]纯化。将产物流分收集，进行后处理。得到：1.95g中间体77(32％)。
实施例A33
a)中间体78的制备
Figure BPA00001420623301011
将Et3N(1.87ml，13.8mmol)和4-氟-苯甲酰氯(873mg，5.5mmol)加入中间体69(1.3g，4.6mmol)的DCM(80ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩。得到：1.5g粗中间体78(81％)，在下一反应步骤中原样使用。
b)中间体79的制备
Figure BPA00001420623301012
将磷酰氯(121mg，0.79mmol)加入中间体78(267mg，0.66mmol)的二氯乙烷(2ml)溶液，在微波照射下，在150℃下，将混合物搅拌、加热0.25h。将反应混合物真空浓缩，残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：215mg中间体79(84％)。
c)中间体80的制备
Figure BPA00001420623301013
将异丙烯基硼酸频哪醇酯(434mg，2.58mmol)和Pd(PPh3)4(149mg，0.129mmol)加入中间体79(1.0g，2.58mmol)的二
Figure BPA00001420623301014
烷(8ml)溶液和NaHCO3水溶液(4ml)，在微波照射下，在160℃下，将得到的混合物搅拌、加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，使用EtOAc，将滤液蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.72g中间体80(92％)。
d)中间体81的制备
Figure BPA00001420623301021
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入Pt/C 5％(100mg)。然后，加入中间体80(0.75g，2.49mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收1当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。得到：0.55g粗中间体81(73％)，在下一反应步骤中原样使用。
e)中间体82的制备
Figure BPA00001420623301022
将环丙基硼酸(86mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(78mg，0.067mmol)加入到中间体79(260mg，0.67mmol)的二
Figure BPA00001420623301023
烷(6ml)溶液和NaHCO3水溶液(3ml)。在微波照射下，在160℃下，将混合物搅拌、加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，使用EtOAc，将滤液蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.15g中间体82(74％)。
实施例A34
a)中间体83的制备
Figure BPA00001420623301031
在0℃下，将磷酰氯(1.25ml，13.7mmol)加入DMF(3.5ml)，将混合物在该温度下搅拌0.5h。在0℃下，加入中间体16(1g，3.44mmol)，将反应混合物在室温下搅拌，加入DMF(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰上，通过加入NaHCO3将混合物中和。将混合物用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。将残留物用DIPE研磨。将固体收集，干燥。得到：0.625g中间体83(57％)。
b)中间体84的制备
Figure BPA00001420623301032
将NaBH4(28mg，0.75mmol)加入中间体83(200mg，0.63mmol)的MeOH(5ml)和THF(2ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后将溶剂在真空中除去。将残留物在DCM和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。得到：90mg中间体84(45％)。
c)中间体85的制备
Figure BPA00001420623301033
将亚硫酰氯(33mg，0.28mmol)加入中间体84(90mg，0.28mmol)的DCM(2ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入饱和NaHCO3水溶液。将有机层分离，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩。得到：90mg中间体85(95％)。
d)中间体86的制备
Figure BPA00001420623301041
将0.5M NaOMe的MeOH溶液(0.64ml，0.32mmol)加入中间体85(90mg，0.265mmol)的MeOH(2ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后将溶剂真空除去。将残留物在DCM和H2O之间分配。通过硅藻土将有机层过滤，将滤液浓缩。将残留物用DIPE研磨，真空干燥。得到：60mg中间体86(67％)。
e)中间体87的制备
Figure BPA00001420623301042
在-15℃下，将KOtBu(0.87g，7.74mmol)的THF(7ml)溶液加入甲氧基亚甲基三苯基氯化磷
Figure BPA00001420623301043
(1.53g，4.47mmol)的THF(3ml)悬浮液。将反应混合物搅拌30分钟。然后，在5℃下，加入中间体83(0.95g，3mmol)的THF(3ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在DCM和H2O之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂真空蒸发。得到：700mg中间体87，为E/Z混合物(68％)。
实施例A35
a)中间体88的制备
Figure BPA00001420623301051
将1-碘-2，5-吡咯烷二酮(5.54g，24.6mmol)加入8-溴-2-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(按实施例A9，由3-溴-2-吡啶胺和2-溴-1-(2-三氟甲基-苯基)乙酮制备；5.6g，16.4mmol)的DCM(50ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24h，用额外的DCM稀释，然后依次用15％NaOH水溶液、饱和NaHSO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到：7.2g中间体88(94％)。
b)中间体89的制备
Figure BPA00001420623301052
在N2气氛下，在50℃下，将中间体88(350mg，0.75mmol)、3-甲氧基-丙炔(58mg，0.82mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)、CuI(5mg，0.027mmol)在Et3N(3ml)中的混合物搅拌20h。将混合物在DCM和H2O之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂真空蒸发。得到：100mg中间体89(33％)。
c)中间体90的制备
Figure BPA00001420623301061
在N2气氛下，将中间体4(50mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)、X-phos(23mg，0.049mmol)和Cs2CO3(240mg，0.73mmol)加入中间体89(100mg，0.24mmol)的2-甲基-2-丙醇(10ml)溶液。将反应混合物在100℃下加热20h。然后，加入水，将混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂真空蒸发。得到：30mg中间体90(23％)。
实施例A36
a)中间体91的制备
Figure BPA00001420623301062
将3-溴-5-氟-1，2-二氨基苯(10.5g，51mmol)和尿素(3.84g，64mmol)在二甲苯(100ml)中的混合物搅拌、回流过夜。然后，将反应混合物冷却至室温，将得到的沉淀滤出。将固体悬浮于1N HCl水溶液，再次滤出，然后干燥。将得到的固体用DIPE研磨。得到：9.5g中间体91(80％)。
b)中间体92的制备
Figure BPA00001420623301071
将磷酰氯(30ml)缓慢加入中间体91(3.0g，13mmol)，然后加入浓HCl水溶液(1ml)。将反应混合物加热、回流2天。将反应混合物真空浓缩。将残留物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。得到：3.0g(93％)粗中间体92。
c)中间体93的制备
Figure BPA00001420623301072
在N2气氛下，将60％NaH的矿物油悬浮液(721mg，18mmol)加入中间体92(3.0g，12mmol)的冷(5℃)DMF(40ml)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后加入CH3I(8.53g，60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后在水和EtOAc之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/EtOAc 80/20-50/50)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：850mg中间体93(27％)。
d)中间体94的制备
Figure BPA00001420623301073
在微波照射下，在180℃下，将中间体93(760mg，2.88mmol)和吡咯烷(1.03g，14.4mmol)在NMP(15ml)中的混合物加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，倾入H2O(100ml)。将得到的沉淀滤出，用H2O洗涤。将固体干燥，用DIPE研磨。得到：675mg(78％)中间体94。
实施例A37
a)中间体95的制备
Figure BPA00001420623301081
将2-氯-乙醛(6M，1.0ml，6.0mmol)和Na2S2O5(1.14g，6.0mmol)加入中间体18(800mg，3.98mmol)的DMA(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倾入H2O中。将固体滤出，用H2O洗涤，使悬浮于DIPE。将固体滤出，用DIPE洗涤，干燥。得到：0.15g中间体95(15％)。
b)中间体96的制备
Figure BPA00001420623301082
在N2气氛下，将60％NaH的矿物油悬浮液(193mg，4.82mmol)加入2-丙醇(232mg，3.85mmol)的DMF(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入中间体95(0.5g，1.93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后在H2O和EtOAc之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-95/5)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：120mg中间体96(15％)。
实施例A38
a)中间体97的制备
Figure BPA00001420623301091
将8-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.60g1.56mmol)和LiOH(38mg，1.6mmol)溶于THF/H2O(10ml/10ml)混合物，将混合物在室温下搅拌20h。将混合物用1N HCl水溶液酸化至产物沉淀。将沉淀滤出，真空干燥。得到：0.5g中间体97(90％)。
b)中间体98的制备
Figure BPA00001420623301092
将2M二甲胺的THF溶液(0.58ml，1.16mmol)/THF(10ml)加入中间体97(500mg，1.4mmol)和HBTU(533mg，1.4mmol)在DMF(10ml)中的混合物。然后加入DIPEA(0.98ml，5.62mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用DCM稀释，用0.5N NaOH水溶液、H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂真空蒸发。得到：490mg中间体98(90％)。
实施例A39
a)中间体99的制备
Figure BPA00001420623301093
将BF3合乙醚(0.154ml，1.32mmol)加入4-氟苯基乙二醛(glyoxal)水合物(4.5g，26.5mmol)和2-氨基-3-溴吡啶(4.72g，26.5mmol)在DCM(100ml)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌6h。将得到的沉淀滤出，真空干燥。得到：4g中间体99(49％)。
b)中间体100的制备
Figure BPA00001420623301101
将NaH(60％矿物油悬浮液，414mg，10.3mmol)加入中间体99(1.06g，3.45mmol)的DMF(50ml)冰冷却溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入CH3I(0.258ml，4.14mmol)，将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，然后真空浓缩。将残留物在DCM和H2O之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：正庚烷/EtOAc 100/0-50/50)纯化。将产物流分收集，将溶剂真空蒸发。将残留物悬浮于DIPE，真空干燥。得到：445mg中间体100(40％)。
实施例A40
中间体101的制备
Figure BPA00001420623301111
将3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(5g，19.8mmol)、2-氯-丙酮(18.3g，198mmol)和二
Figure BPA00001420623301112
烷(40ml)在回流温度下加热16h。将反应混合物减压浓缩，将残留物用DIPE研磨。得到：3.6g中间体101(55％)。
实施例A41
a)中间体102的制备
Figure BPA00001420623301113
在15℃下，将溴(3.15ml，61.3mmol)滴加到4-氨基-3-硝基-苄腈(10g，61.3mmol)的AcOH(80ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，再加入溴(1.58ml，30.7mmol)。再在室温下6h后，再加入溴(0.79ml，15.3mmol)，在室温下连续搅拌过周末。将反应混合物减压浓缩，将残留物用水研磨。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂真空蒸发。得到：6.24g中间体102(35％)。
b)中间体103的制备
Figure BPA00001420623301114
将4-氟苯甲醛(0.96ml，9.1mmol)和Na2S2O4(5.04g，28.9mmol)加入中间体102(2g，6.86mmol)的EtOH(10ml)溶液。在微波条件下，将反应混合物在150℃下加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，将残留物溶于DMF。加入H2O。将得到的沉淀滤出，用H2O洗涤。将残留物悬浮于甲苯，将溶剂减压除去。得到：1.6g中间体103(70％)。
c)中间体104的制备
Figure BPA00001420623301121
在5℃下，在N2气氛下，将60％NaH的矿物油悬浮液(569mg，14.2mmol)加入中间体103(3g，9mmol)的DMF(20ml)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟，然后加入CH3I(1.48ml，23.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，使在EtOAc和H2O之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。残留物再经制备HPLC[RP Shandon Hyperprep C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，CH3CN/MeOH)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。得到：1.1g中间体104(37％)。
实施例A42
a)中间体105的制备
Figure BPA00001420623301122
在N2气氛下，将MeOH(150ml)加入Pt/C 5％(1g)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(2ml)和2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯胺(5g，20.2mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收3当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液真空浓缩。得到：4.33g中间体105(99％)，在下一步中原样使用。
b)中间体106的制备
Figure BPA00001420623301131
将4-氟-苯甲醛(1.17ml，11.1mmol)和Na2S2O5(2.63g，13.8mmol)加入中间体105(2g，9.2mmol)的DMA(40ml)溶液。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物倾入水中，导致固体沉淀。将固体滤出，用水洗涤，使悬浮于DIPE。将得到的固体滤出，用DIPE洗涤，干燥。得到：2.9g中间体106(98％)。
c)中间体107的制备
在N2气氛下，在5℃下，将60％NaH的矿物油悬浮液(486mg，12.1mmol)加入中间体106(2.6g，8.1mmol)的DMF(15ml)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后加入甲基碘(1.26ml，20.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，使在EtOAc和水之间分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：1.25g中间体107(46％)。
实施例A43
a)中间体108的制备
Figure BPA00001420623301141
将浓HNO3(12.5ml)加入3，5-二溴-吡啶N-氧化物(4.5g，17.8mmol)的浓H2SO4(16ml)溶液。将反应混合物回流4h，然后冷却，倾入冰水。通过过滤将得到的沉淀收集，干燥。得到：3.1g中间体108(58％)，在下一步中原样使用。
b)中间体109的制备
Figure BPA00001420623301142
将2M甲胺的THF溶液(7.15ml，14.3mmol)加入中间体108(2.66g，8.9mmol)在THF(100ml)中的混合物。将反应混合物在60℃下搅拌2天，然后真空浓缩。将残留物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：庚烷/DCM/MeOH(NH3)100/0/0-0/100/0-0/70/30)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：1.2g中间体109(54％)。
c)中间体110的制备
将4-氟苯甲醛(252mg，2.0mmol)和Na2S2O4(1.18g，6.8mmol)加入中间体109(420mg，1.7mmol)的EtOH(6ml)溶液。在微波条件下，将反应混合物在160℃下加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.35g中间体110(68％)。
实施例A44
中间体111的制备
Figure BPA00001420623301151
将6-氨基-5-溴-烟腈(nicotinonitrile)(4g，20.2mmol)和1-溴-4-甲基-2-戊酮(5.43g，30.3mmol)在NMP(40ml)中的混合物在150℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倾入10％NaHCO3水溶液。将混合物用甲苯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：正庚烷/EtOAc 100/0-50/50)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。将残留物用DIPE研磨。得到：2.9g中间体111(52％)。
B.化合物的制备
实施例B1
化合物1的制备
将Cs2CO3(0.56g，1.72mmol)、Pd2(dba)3(0.039g，0.043mmol)和BINAP(0.053g，0.086mmol)加入中间体16(0.25g，0.859mmol)和中间体2(0.184g，0.902mmol)的DMF(80ml)溶液。将反应混合物用N2吹扫5分钟，然后在100℃下加热18h。将反应混合物减压浓缩。将残留物溶于DCM。将有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经制备HPLC[RP Shandon Hyperprep
Figure BPA00001420623301161
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH+CH3CN)纯化。将产物流分收集，减压浓缩。将残留物悬浮于DIPE，过滤收集沉淀，在60℃下，真空干燥。得到：0.068g化合物1(19％)。
实施例B2
化合物2的制备
Figure BPA00001420623301162
将Cs2CO3(0.616g，1.892mmol)、Pd2(dba)3(0.043g，0.047mmol)和BINAP(0.058g，0.094mmol)加入中间体5(0.3g，0.95mmol)和中间体2(0.203g，0.993mmol)的DMF(20ml)溶液。将混合物用N2吹扫5分钟，然后在100℃下加热18h。将反应混合物减压浓缩。将残留物溶于DCM，将有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经制备HPLC[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH+CH3CN)纯化。将产物流分收集，减压浓缩。在60℃下，将固体产物真空干燥。得到：0.129g化合物2(30％)。
实施例B3
化合物3的制备
Figure BPA00001420623301171
将中间体16(0.230g，0.793mmol)、Pd2(dba)3(0.060g，0.066mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.069g，0.145mmol)和Cs2CO3(0.646g，1.98mmol)加入中间体4(0.135g，0.661mmol)的2-甲基-2-丙醇(10ml)溶液，将反应混合物在110℃下加热过夜。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-98/2)纯化，将产物流分收集，进行后处理。使残留物从DIPE中结晶，过滤，在80℃下，真空干燥。得到：0.032g化合物3(11.7％)。
实施例B4
d)化合物4的制备
Figure BPA00001420623301172
将中间体7(0.070g，0.14mmol)、5-溴-2-甲基噻唑(0.051g，0.29mmol)、Cs2CO3(0.047g，0.14mmol)、Pd(PPh3)4(0.033g，0.29mmol)和3N NaOH水溶液(0.024ml，0.07mmol)的1，4-二
Figure BPA00001420623301173
烷(10ml)溶液用N2吹扫2分钟。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。残留物经制备HPLC[RP Shandon Hyperprep
Figure BPA00001420623301174
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH+CH3CN)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。得到：0.013g化合物4(19.7％)。
实施例B5
化合物5的制备
Figure BPA00001420623301181
将中间体6(0.220g，0.50mmol)、2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(859833-13-9，0.240g，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.116g，0.1mmol)、Cs2CO3(0.163g，0.50mmol)和3N NaOH水溶液(0.084ml，0.251mmol)的1，4-二
Figure BPA00001420623301182
烷(20ml)溶液用N2吹扫2分钟。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物浓缩，加入H2O，将产物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。残留物经制备HPLC[RP ShandonHyperprep
Figure BPA00001420623301183
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN，CH3CN)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。得到：0.078g化合物5(33％)。
实施例B6
化合物6的制备
Figure BPA00001420623301184
将中间体6(0.220g，0.502mmol)、Pd(PPh3)4(0.116g，0.1mmol)的1，4-二
Figure BPA00001420623301185
烷(20ml)溶液用N2吹扫2分钟，将反应混合物在室温搅拌10分钟。将1H-吡唑-1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)(0.223g，1.0mmol)和Cs2CO3(0.327g，1.0mmol)加入反应混合物。在室温下搅拌10分钟后，加入3N NaOH水溶液(0.084ml，0.251mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物浓缩，加入H2O，将产物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。残留物经制备HPLC[RP ShandonHyperprep
Figure BPA00001420623301191
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，CH3CN)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。得到：0.055g化合物6(24％)。
实施例B7
化合物7的制备
Figure BPA00001420623301192
将Cs2CO3(1.137g，3.491mmol)、Pd2(dba)3(0.080g，0.087mmol)和BINAP(0.109g，0.175mmol)加入中间体16(0.508g，1.75mmol)和中间体9(0.400g，1.83mmol)的DMF(30ml)溶液。将混合物用N2吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热18h，然后减压浓缩。将残留物溶于DCM，将有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经制备HPLC[RP Shandon Hyperprep
Figure BPA00001420623301193
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH+CH3CN)]纯化。将产物流分收集，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-95/5)再纯化。将产物流分收集，蒸发溶剂。使残留物从正庚烷/DIPE中结晶，将沉淀过滤，在50℃下真空干燥。得到：0.099g化合物7(13.2％)。
实施例B8
化合物8的制备
Figure BPA00001420623301201
将Cs2CO3(0.261g，0.80mmol)、Pd2(dba)3(0.018g，0.02mmol)和BINAP(0.025g，0.04mmol)加入中间体21(0.115g，0.4mmol)和中间体9(0.091g，0.42mmol)的DMF(20ml)溶液，将混合物用N2吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热18h，然后减压浓缩。将残留物溶于DCM，将有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空蒸发。残留物经制备HPLC[RP Shandon Hyperprep
Figure BPA00001420623301202
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH+CH3CN)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。在60℃下，将固体残留物在真空下干燥。得到：0.043g化合物8(25.3％)。
实施例B9
化合物9的制备
Figure BPA00001420623301203
将中间体19(0.305g，1mmol)、Pd2(dba)3(0.091g，0.0.98mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.095g，0.2mmol)和Cs2CO3(0.978g，3.0mmol)加入中间体13(0.172g，0.983mmol)的2-甲基-2-丙醇(20ml)溶液，将反应混合物在110℃下加热过夜。然后，将反应混合物减压浓缩。将残留物溶于DCM，将有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.160g化合物9(37.4％)。
实施例B10
化合物10的制备
Figure BPA00001420623301211
将中间体19(0.300g，0.983mmol)、Pd2(dba)3(0.090g，0.098mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.103g，0.216mmol)和Cs2CO3(0.961g，2.95mmol)加入中间体15(0.172g，1mmol)的2-甲基-2-丙醇(10ml)溶液，将反应混合物在110℃下加热过夜。冷却后，加入H2O，将混合物搅拌10分钟，然后用DCM稀释，通过硅藻土过滤。将滤液用H2O洗涤，将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.169g化合物10(43％)。
实施例B11
化合物11的制备
Figure BPA00001420623301212
将中间体20(0.210g，0.684mmol)、Pd2(dba)3(0.062g，0.068mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.071g，0.15mmol)和Cs2CO3(0.688g，2.05mmol)加入中间体2(0.139g，0.684mmol)的2-甲基-2-丙醇(10ml)溶液，将反应混合物在110℃下加热6h。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经制备HPLC[RP Shandon Hyperprep
Figure BPA00001420623301213
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，CH3CN)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。得到：0.197g化合物11(67％)。
实施例B12
化合物12的制备
Figure BPA00001420623301221
将中间体19(0.660g，2.16mmol)、Pd2(dba)3(0.198g，0.216mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.226g，0.476mmol)和Cs2CO3(2.115g，6.49mmol)加入中间体2(0.441g，2.16mmol)的2-甲基-2-丙醇(30ml)溶液，将反应混合物在90℃下加热72小时。冷却后，将溶剂蒸发。加入H2O，将混合物用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。使产物从DIPE中结晶，滤出，真空干燥。得到：0.465g化合物12(50％)。
实施例B13
化合物13的制备
Figure BPA00001420623301222
将中间体19(0.304g，0.99mmol)、Pd2(dba)3(0.091g，0.099mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.104g，0.22mmol)和Cs2CO3(0.976g，3.0mmol)加入中间体26(0.203g，1.0mmol)的2-甲基-2-丙醇(8ml)溶液，将反应混合物在110℃下加热16小时。冷却后，加入H2O，将混合物用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM等度洗脱)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。使产物从DIPE中结晶，滤出，真空干燥。得到：0.065g化合物13(15.2％)。
实施例B14
化合物14的制备
Figure BPA00001420623301231
将中间体24(0.298g，1.14mmol)、Pd2(dba)3(0.104g，0.114mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.108g，0.228mmol)和Cs2CO3(1.108g，3.42mmol)加入中间体4(0.233g，1.14mmol)的2-甲基-2-丙醇(15ml)溶液，将反应混合物在110℃下加热过夜。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。使残留物在DIPE/CN3CN中结晶，将沉淀过滤，真空干燥。得到：0.246g化合物14(50％)。
实施例B15
化合物15的制备
Figure BPA00001420623301232
将中间体34(0.320g，0.96mmol)、Pd2(dba)3(0.088g，0.096mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.091g，0.192mmol)和Cs2CO3(0.939g，2.881mmol)加入中间体31(0.320g，0.96mmol)的2-甲基-2-丙醇(15ml)溶液，将反应混合物在100℃下加热过夜。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.216g化合物15(51.5％)。
实施例B16
化合物16的制备
Figure BPA00001420623301241
将中间体19(0.336g，1.10mmol)、Pd2(dba)3(0.101g，0.11mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.115g，0.242mmol)和Cs2CO3(1.077g，3.31mmol)加入中间体4(0.225g，1.10mmol)的2-甲基-2-丙醇(15ml)溶液，将反应混合物在90℃下加热72h。冷却后，将溶剂蒸发，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-99/1)纯化，将产物流分收集，将溶剂蒸发。使残留物在DIPE中结晶，过滤，在80℃下，真空干燥。得到：0.220g化合物16(46.6％)。
实施例B17
化合物17的制备
将中间体41(0.22g，0.84mmol)、Pd2(dba)3(0.077g，0.084mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.080g，0.168mmol)和Cs2CO3(0.822g，2.52mmol)加入中间体43(0.161g，0.841mmol)的2-甲基-2-丙醇(15ml)溶液，将反应混合物在100℃下加热20h。冷却后，将溶剂蒸发，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)99/1)纯化，将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.20g化合物17(57％)。
实施例B18
化合物18的制备
Figure BPA00001420623301251
将中间体34(0.190g，0.57mmol)、Pd2(dba)3(0.052g，0.057mmol)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦(0.054g，0.114mmol)和Cs2CO3(0.558g，1.71mmol)加入中间体48(0.100g，0.571mmol)的2-甲基-2-丙醇(10ml)溶液，将反应混合物在110℃下加热14h。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：0.093g化合物18(38％)。
实施例B19
化合物169的制备
在H2(常压)下，将中间体90(30mg，0.056mmol)和Raney镍(20mg)在THF(30ml)中的混合物在室温下搅拌。吸收H2(2当量)后，通过硅藻土将催化剂过滤除去。将溶剂蒸发，将残留物在DCM和H2O之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经制备HPLC[RP Vydac Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，CH3CN)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。得到：1.1mg化合物169(4％)。
实施例B20
化合物188的制备
Figure BPA00001420623301271
将中间体57(0.224g，1.15mmol)、Pd(OAc)2(0.034g，0.15mmol)、Xantphos(0.133g，0.23mmol)和Cs2CO3(0.498g，1.53mmol)加入中间体63(0.185g，0.76mmol)的二烷(3ml)溶液，在微波照射下，将反应混合物在160℃下加热1h。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经制备HPLC[RP ShandonHyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。得到：0.040g化合物188(13％)。
实施例B21
化合物128的制备
将中间体34(0.405g，1.17mmol)、Pd2(dba)3(0.107g，0.12mmol)、X-Phos(0.122g，0.26mmol)和Cs2CO3(1.14g，3.5mmol)加入中间体56(0.250g，1.17mmol)的2-甲基-2-丙醇(10ml)溶液中，将反应化合物在100℃下加热4h。冷却后，加入H2O，将产物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-98/2)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。将残留物用DIPE/2-丙醇研磨。得到：0.284g化合物128(52％)。
实施例B22
化合物165的制备
Figure BPA00001420623301281
在0℃下，将化合物143(按实施例B3，由中间体98和中间体2制备，150mg，0.33mmol)的THF(5ml)溶液缓慢加入1M CH3Li的THF溶液(1ml，1mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后再加入1M CH3Li的THF溶液(1ml，1mmol)，在室温下，连续搅拌1h。加入10％HCl水溶液，将混合物用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-99/1)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：21mg化合物165(15％)。
实施例B23
化合物120的制备
Figure BPA00001420623301282
在H2(常压)下，将化合物123(按实施例B18，由中间体104和中间体2制备，40mg，0.088mmol)和Raney镍(20mg)在MeOH(NH3)(40ml)中的混合物在室温下搅拌。吸收H2(2当量)后，通过硅藻土将催化剂过滤除去。将溶剂蒸发，残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)90/10)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：7mg化合物120(17％)。
实施例B24
化合物197的制备
Figure BPA00001420623301291
在N2气氛下，将1∶1的THF和MeOH(100ml)混合物加入Pd/C(10％，500mg)。然后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(0.5ml)、化合物198(按实施例B3制备，49mg，0.11mmol)和KOAc(13mg，0.13mmol)，在H2气氛下，将反应混合物在25℃下搅拌至吸收1当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去。将滤液蒸发，将残留物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-96/4)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：9.5mg化合物197(21％)。
实施例B25
化合物179的制备
Figure BPA00001420623301292
在微波照射下，将4-(2-甲基-
Figure BPA00001420623301293
唑-5-基)-苯胺(615mg，3.53mmol)、中间体101(933mg，3.21mmol)和DIPEA(1.24g，9.62mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物在200℃下加热1.5h。将挥发物减压蒸发，将残留物在DCM和H2O之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)95/5)纯化。将含产物的流分收集，将溶剂蒸发。残留物进一步经制备HPLC[RPShandon Hyperprep
Figure BPA00001420623301294
C18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：(0.25％NH4CO3水溶液，MeOH)]纯化。将产物流分收集，减压浓缩。得到：0.031g化合物179(3％)。
实施例B26
a)化合物185的制备
Figure BPA00001420623301301
将1-碘-2，5-吡咯烷二酮(837mg，3.72mmol)加入化合物42(1.3g，3.38mmol)的DCM(50ml)和AcOH(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：500mg化合物185(29％)。
b)化合物177的制备
Figure BPA00001420623301302
将异丙烯基硼酸频哪醇酯(151mg，0.9mmol)和Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)加入化合物185(230mg，0.45mmol)的二
Figure BPA00001420623301303
烷(2ml)溶液和NaHCO3水溶液(2ml)中，在微波照射下，将混合物在150℃下搅拌并加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，将滤液蒸发。残留物经硅胶闪式柱层析(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。得到：14mg化合物177(7％)。
c)化合物175的制备
Figure BPA00001420623301311
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入Pt/C 5％(50mg)。然后，加入化合物177(150mg，0.35mmol)。在H2气氛下，将反应混合物在25℃搅拌至吸收1当量H2。通过硅藻土将催化剂过滤除去，将滤液蒸发。将残留物用DIPE研磨。得到：70mg粗化合物175(46％)。
实施例B27
a)化合物156的制备
在0℃下，将3M CH3MgBr的Et2O溶液加入化合物151(按实施例B3，由中间体2和中间体111制备，105mg，0.26mmol)的THF(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。加入水，将混合物用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。将残留物溶于DIPE/CH3CN，加入6N HCl的2-丙醇溶液。过滤，将得到的沉淀收集，干燥。得到：3.2mg化合物156，为HCl盐(3％)。
b)化合物162的制备
Figure BPA00001420623301321
将NaOH(2g，50mmol)的H2O(40ml)溶液加入化合物151(0.4g，1mmol)的二
Figure BPA00001420623301322
烷(40ml)溶液。将反应混合物搅拌、回流3h，然后冷却至室温，用浓HCl水溶液中和至pH 7。过滤，将得到的沉淀收集，干燥。将部分残留物(213mg，0.51mmol)溶于DCM(13ml)，然后加入草酰氯(0.13ml，1.52mmol)和DMF(0.2ml，2.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入MeOH(20ml)，在室温下搅拌1h。将混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶闪式层析(洗脱液：DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化。将产物流分收集，将溶剂蒸发。将残留物用DIPE研磨。得到：58mg化合物162(20％，2步合计收率)。
在表1、2、3、4和5中的化合物1-202列出了通过与以上实施例之一类似的方法制备的化合物。如果未说明盐形式，则得到的化合物为游离碱。‘Pr.’是指与合成化合物的方案对应的实施例编号。‘Co.No.’表示化合物编号。‘Bx’是指通用实验方法1，其中使用叔丁醇钠、甲苯、BINAP和Pd(OAc)2。
为得到化合物的HCl盐形式，可使用本领域技术人员已知的典型方法。例如，在典型的方法中，将粗残留物(游离碱)溶于DIPE或Et2O，然后滴加6N HCl的2-丙醇溶液或1N HCl的Et2O溶液。将混合物搅拌10分钟，将产物滤出。将HCl盐真空干燥。
表1
Figure BPA00001420623301331
Figure BPA00001420623301361
Figure BPA00001420623301371
Figure BPA00001420623301381
Figure BPA00001420623301411
Figure BPA00001420623301421
表2
Figure BPA00001420623301422
Figure BPA00001420623301431
Figure BPA00001420623301441
Figure BPA00001420623301461
表3
Figure BPA00001420623301472
Figure BPA00001420623301481
表4
Figure BPA00001420623301482
表5
分析部分
LCMS
通用方法A
用含二元泵、样品组织器、柱加热器(设为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)的Acquity UPLC(Waters)系统和以下相关方法中具体说明的柱进行LC测量。将从柱流出的液流分至MS光谱仪。使MS检测器配置电喷雾离子化源。通过在0.18秒内从100扫描至1000，驻留时间采用0.02秒，获得质谱。毛细管针(capillary needle)电压为3.5kV，所述源温度维持在140℃。用氮气作为喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统采集数据。
通用方法B
用含带脱气器的二元泵、自动进样器、柱温箱、UV检测器和以下相关方法中具体说明的柱的Agilent 1100系列液相色谱系统进行HPLC测量。将从柱流出的液流分至MS光谱仪。使MS检测器配置电喷雾离子化源。毛细管电压为3kV，将四极聚焦器温度保持在100℃，去溶剂化温度为300℃。用氮气作为喷雾器气体。用AgilentChemstation数据系统采集数据。
通用方法C
用含带脱气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(除另有说明外，设为40℃)，二极管阵列检测器(DAD)和以下相关方法中具体说明的柱的Alliance HT 2790(Waters)系统进行HPLC测量。将从柱流出的液流分至MS光谱仪。将MS检测器配置电喷雾离子化源。通过在1秒内从100扫描至1000，使用的驻留时间为0.1秒，获得质谱。毛细管针电压为3kV，将源温度保持在140℃。用氮气作为喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统采集数据。
LCMS方法1
除通用方法A外：在桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物(BEH)C 18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超性能液相色谱)，流速0.8ml/分钟。用两种流动相(25mM NH4OAc的H2O溶液/CH3CN 95/5；流动相B：CH3CN)进行梯度洗脱，梯度条件为在1.3分钟(min)内从95％A和5％B变为5％A和95％B，保持0.3分钟。进样体积为0.5μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。
LCMS方法2
除通用方法A外：在BEH C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；WatersAcquity)上进行反相UPLC，流速0.8ml/分钟。用两种流动相(流动相A：0.1％甲酸的H2O溶液/MeOH 95/5；流动相B：MeOH)进行梯度洗脱，梯度条件为在1.3分钟(min)内从95％A和5％B变为5％A和95％B，保持0.2分钟。进样体积为0.5μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。
LCMS方法3
除通用方法B外：在YMC-Pack ODS-AQ C 18柱(4.6x 50mm)上进行反相HPLC，流速2.6ml/分钟。采用梯度洗脱，运行条件为在4.80分钟内从95％水和5％CH3CN变为95％CH3CN，保持1.20分钟。通过从100扫描到1400得到质谱。进样体积为10μl。柱温为35℃。
LCMS方法4
除通用方法C外：将柱加热器设定为60℃。在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/分钟。用三种流动相(流动相A：95％25mM NH4OAc+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)进行梯度洗脱，梯度条件为在6.5分钟内从100％A变为50％B和50％C，再在0.5分钟内变为100％B，在这些条件下保持1分钟，用100％A再平衡1.5分钟。进样体积为10μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。
LCMS方法5
除通用方法C外：将柱加热器设定为45℃。在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/分钟。用两种流动相(流动相A：70％MeOH+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸的H2O溶液/MeOH 95/5)进行梯度洗脱，梯度条件为在9分钟内从100％B变为5％B+95％A，在这些条件下保持3分钟。进样体积为10μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。
LCMS方法6
除通用方法C外：在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/分钟。用三种流动相(流动相A：95％25mM NH4OAc+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)进行梯度洗脱，梯度条件为在6.5分钟内从100％A变为1％A，49％B和50％C，再在1分钟内变为1％A和99％B，在这些条件下保持1分钟，用100％A再平衡1.5分钟。进样体积为10μl。对于正电离模式，锥电压为10V，对于负电离模式，锥电压为20V。
LCMS方法7
除通用方法A外：在桥接BEH C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC，流速为0.8ml/分钟。用两种流动相(25mM NH4OAc的H2O溶液/CH3CN 95/5；流动相B：CH3CN)进行梯度洗脱，梯度条件为在1.3分钟内从95％A和5％B变为5％A和95％B，保持0.3分钟。进样体积为0.5μl。对于正电离模式，锥电压为30V，对于负电离模式，锥电压为30V。
熔点
对于许多化合物，用DSC823e(Mettler-Toledo)测定熔点(m.p.)。用30℃/分钟温度梯度测量熔点。最高温度为400℃。数值为峰值。
分析测量结果列于表6。
表6：保留时间(Rt)，以分钟计，[M+H]+峰(质子化分子)，LCMS方法和m.p.(按℃计的熔点)。(n.d.表示未测定)
Figure BPA00001420623301521
Figure BPA00001420623301531
Figure BPA00001420623301541
Figure BPA00001420623301551
Figure BPA00001420623301561
Figure BPA00001420623301571
Figure BPA00001420623301581
Figure BPA00001420623301591
NMR
对于许多化合物，在分别在360、400和600MHz下运行的具有标准脉冲顺序的Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker Avance 600光谱仪上记录1H NMR波谱，用氯仿-d或DMSO-d6作为溶剂。按相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)报道化学位移(δ)，四甲基硅烷用作内标。
化合物1：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.11(s，3H)，3.80(s，3H)，6.81(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03-7.13(m，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(t，J＝8.7Hz，2H)，8.02-8.11(m，3H)，8.27(s，1H)，8.39(s，1H)，8.52(s，1H).
化合物2：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.11(s，3H)，2.65(s，3H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，6.88(t，J＝7.1Hz，1H)，6.94(dt，J＝5.9，2.9Hz，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37-7.43(m，3H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.53(s，1H).
化合物3：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.46(s，3H)，3.92(s，3H)，6.82(t，J＝7.1Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04-8.09(m，3H)，8.39(s，1H)，8.48(s，1H).
化合物4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.64(s，3H)，2.65(s，3H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，6.87(t，J＝7.1Hz，1H)，6.94(dt，J＝6.4，2.8Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36-7.44(m，3H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝6.7Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.45(s，1H).
化合物5：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(s，3H)，2.60(s，3H)，2.65(s，3H)，3.77(s，3H)，3.83(s，3H)，6.87(t，J＝7.1Hz，1H)，6.94(dt，J＝5.9，3.0Hz，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37-7.43(m，3H)，7.88(d，J＝6.8Hz，1H)，8.46(s，1H).
化合物6：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(s，3H)，2.64(s，3H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，6.85(t，J＝7.1Hz，1H)，6.94(dt，J＝6.0，2.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.65(s，1H)，7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，8.25(s，1H).
化合物7：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.04(s，3H)2.38(s，3H)3.80(s，3H)6.81(t，J＝7.32Hz，1H)6.99-7.11(m，2H)7.16(d，J＝1.83Hz，1H)7.24(d，J＝8.42Hz，1H)7.30(t，J＝8.78Hz，2H)7.99-8.15(m，3H)8.39(s，1H)8.48(s，1H).
化合物8：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.04(s，3H)，2.38(s，3H)，2.65(s，3H)，3.79(s，3H)，6.88(t，J＝7.1Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，7.89(d，J＝6.7Hz，1H)，8.48(s，1H).
化合物9：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，6.24(d，J＝1.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.14(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22-7.32(m，4H)，7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H).
化合物10：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.35(s，3H)，3.86(s，3H)，7.21(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.8Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，8.28(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.47(d，J＝2.5Hz，1H)，9.22(s，1H).
化合物11：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δpm 2.24(s，3H)，2.76-2.90(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.76(s，3H)，3.85(s，3H)，6.87-6.91(m，2H)，6.97(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.85(s，1H).
化合物12：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.10(s，3H)，3.75(s，3H)，3.86(s，3H)，6.95(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15-7.26(m，4H)，7.43(t，J＝8.7Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，8.23(s，1H)，8.53(s，1H).
化合物13：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，6.89-6.93(m，2H)，6.97(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.21-7.28(m，4H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.83(s，1H).
化合物14：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.46(s，3H)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，7.18(d，J＝5.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.46(t，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93-7.99(m，4H)，8.03(d，J＝5.8Hz，1H)，9.26(s，1H).
化合物15：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(d，J＝6.9Hz，6H)，2.47(s，3H)，4.58-4.69(m，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，9.14(s，1H).
化合物16：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)，3.86(s，3H)，3.86(s，3H)，6.97(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14-7.25(m，4H)，7.43(t，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，8.50(s，1H).
化合物18：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 1.66(d，J＝6.95Hz，6H)2.56(s，3H)4.73(spt，J＝6.92，6.77Hz，1H)7.13(s，1H)7.15-7.22(m，3H)7.22-7.28(m，2H)7.40(s，1H)7.54(d，J＝8.78Hz，1H)7.62(dd，J＝8.60，5.31Hz，2H)7.69(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)8.61(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物25：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.68(d，J＝6.95Hz，6H)2.47(s，3H)3.90(s，3H)4.71-4.82(m，1H)6.93(dd，J＝8.42，1.83Hz，1H)6.98(s，1H)7.44-7.52(m，2H)7.57(d，J＝8.42Hz，1H)7.61(t，J＝8.96Hz，2H)7.67(t，1H)7.95(dd，J＝8.60，5.31Hz，2H)9.17(br.s.，1H).
化合物38：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)6.82(t，J＝7.32Hz，1H)7.08(d，J＝7.68Hz，1H)7.11(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.21(d，J＝2.20Hz，1H)7.30(t，J＝8.78Hz，2H)7.40(s，1H)7.63(d，J＝8.42Hz，1H)8.01-8.09(m，3H)8.36(s，1H)8.40(s，1H)8.54(s，1H).
化合物40：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 2.49(s，3H)2.53(s，3H)3.88(s，3H)6.72(dd，J＝7.32，6.95Hz，1H)6.85(dd，J＝8.42，2.93Hz，1H)6.94(d，J＝6.95Hz，1H)7.14(s，1H)7.20(d，J＝8.42Hz，1H)7.33-7.39(m，3H)7.51(d，J＝2.56Hz，1H)7.60(m，2H)7.69(s，1H)7.71(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H).
化合物57：1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 2.53(s，3H)，2.53(s，3H)，7.00-7.04(m，2H)，7.15(s，1H)，7.50(d，J＝4.6Hz，1H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.77(dd，J＝8.1，6.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(s，1H).
化合物60：1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，6.99-7.05(m，2H)，7.16(s，1H)，7.59(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，8.24(s，1H).
化合物89：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.64(d，J＝6.95Hz，6H)2.52(s，3H)4.72(spt，1H)7.18(dd，J＝11.89，1.65Hz，1H)7.52-7.64(m，4H)7.73(d，J＝8.78Hz，1H)7.87-7.94(m，3H)8.60(d，J＝2.56Hz，1H)9.74(br.s.，1H).
化合物95：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 2.52(s，3H)3.80(s，3H)3.89(s，3H)3.94(s，3H)6.39(d，J＝1.83Hz，1H)6.87-6.93(m，2H)7.00(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.10(s，1H)7.19-7.28(m，2H)7.29(s，1H)7.66(d，J＝8.42Hz，1H)7.72(dd，J＝8.60，5.31Hz，2H).
化合物97：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.46(s，3H)2.54(s，3H)3.83(s，3H)3.86(s，3H)3.94(s，3H)7.02(s，1H)7.11-7.17(m，1H)7.22(s，1H)7.40-7.46(m，2H)7.46-7.54(m，2H)7.77(dd，J＝8.78，1.83Hz，1H)8.32(d，J＝1.83Hz，1H)9.24(s，1H).
化合物99：1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 2.53(s，3H)，2.66(s，3H)，4.03(s，3H)，7.12(br.s.，1H)，7.15(s，1H)，7.19(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，8.00(s，1H).
化合物101：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 2.57(s，3H)3.91(s，3H)7.22(s，1H)7.24-7.33(m，2H)7.36(s，1H)7.45(s，1H)7.61(d，J＝8.78Hz，1H)7.71(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.77(dd，J＝8.78，5.12Hz，2H)8.64(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物106：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 2.57(s，3H)3.81(s，3H)6.65(dd，J＝8.78，1.83Hz，1H)6.90(dd，J＝12.08，2.20Hz，1H)7.19(s，1H)7.25(t，J＝8.23Hz，2H)7.44(s，1H)7.58(d，J＝8.78Hz，1H)7.71-7.78(m，3H)8.60(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物127：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.49(s，3H)2.54(s，3H)3.81(s，3H)3.84(s，3H)7.00(s，1H)7.31(d，J＝8.48Hz，1H)7.34(dd，J＝5.05，1.41Hz，1H)7.40(s，1H)7.43(t，J＝8.88Hz，2H)7.79(dd，J＝8.48，2.02Hz，1H)7.94(dd，J＝8.88，5.65Hz，2H)8.29(d，J＝2.02Hz，1H)8.39(d，J＝5.25Hz，1H)9.19(s，1H).
化合物129：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 2.60(s，3H)3.85(s，3H)4.10(s，3H)6.65(d，J＝8.05Hz，1H)7.02(d，J＝8.05Hz，1H)7.22-7.30(m，2H)7.30-7.37(m，2H)7.39(s，1H)7.62(d，J＝8.42Hz，1H)7.76(dd，J＝8.60，5.31Hz，2H)7.91(s，1H)8.25(d，J＝7.68Hz，1H)8.48(d，J＝5.12Hz，1H).
化合物139：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.48(s，3H)3.76(s，3H)3.86(s，3H)6.98(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.08(d，J＝2.20Hz，1H)7.12-7.34(m，5H)7.37(s，1H)7.44(t，J＝8.78Hz，2H)7.93(dd，J＝8.78，5.49Hz，2H)8.38(d，J＝5.12Hz，1H)8.50(s，1H).
化合物157：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.59Hz，6H)2.12(s，3H)2.13-2.22(m，1H)2.73(d，J＝6.95Hz，2H)3.81(s，3H)7.05(dd，J＝8.42，1.83Hz，1H)7.09(d，J＝1.83Hz，1H)7.38(d，J＝8.42Hz，1H)7.55(d，J＝10.98Hz，1H)8.06(s，1H)8.30(s，1H)8.56(br.s.，1H)9.73(br.s.，1H).
化合物167：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H)2.49(s，3H)6.91(t，J＝6.95Hz，1H)7.03(d，J＝7.32Hz，1H)7.46(s，1H)7.54(d，J＝7.32Hz，1H)7.60(d，J＝8.78Hz，1H)7.68(t，J＝7.68Hz，1H)7.76(t，J＝7.68Hz，1H)7.81(dd，J＝8.78，2.56Hz，1H)7.85-7.93(m，2H)8.65(d，J＝2.56Hz，1H)8.77(s，1H).
化合物173：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 2.44(s，3H)2.57(s，3H)6.82(t，J＝7.14Hz，1H)6.95(d，J＝6.95Hz，1H)7.31-7.42(m，3H)7.44(s，1H)7.48-7.62(m，4H)7.69(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)8.64(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物186：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 2.52(s，3H)3.94(s，3H)3.95(s，3H)6.90(s，1H)6.92(d，J＝2.20Hz，1H)6.98(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.27-7.33(m，3H)7.68(d，J＝8.42Hz，1H)7.79(dd，J＝8.23，5.31Hz，2H)8.45(s，1H)8.61(s，1H).
化合物187：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.49(s，3H)，3.88(s，3H)，7.10(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26(d，J＝3.5Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.44(t，J＝8.8Hz，2H)，7.66(t，J＝8.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，9.48(s，1H).
化合物190：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 1.35(d，J＝6.95Hz，6H)2.53(s，3H)3.10(spt，J＝6.95Hz，1H)3.93(s，3H)3.96(s，3H)6.96(d，J＝1.83Hz，1H)7.00(dd，J＝8.05，1.83Hz，1H)7.04(s，1H)7.25(t，J＝8.60Hz，2H)7.32(s，1H)7.35(s，1H)7.73(d，J＝8.05Hz，1H)7.78(dd，J＝8.60，5.31Hz，2H).
化合物191：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 1.34(d，J＝6.95Hz，6H)2.58(s，3H)3.09(spt，J＝6.95Hz，1H)3.93(s，3H)6.93(s，1H)7.25(t，J＝8.42Hz，2H)7.31(s，1H)7.48(s，1H)7.63(d，J＝8.42Hz，1H)7.70(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.78(dd，J＝8.42，5.85Hz，2H)8.70(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物194：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 2.44(s，3H)2.60(s，3H)4.11(s，3H)6.61(d，J＝8.05Hz，1H)6.90(t，J＝7.14Hz，1H)7.32-7.43(m，4H)7.50-7.61(m，3H)7.63(d，J＝8.05Hz，1H)8.07(s，1H)8.23(d，J＝6.95Hz，1H)8.49(d，J＝5.49Hz，1H).
化合物195：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.47(s，3H)，2.49(s，3H)，3.95(s，3H)，6.79(s，1H)，7.15(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，10.02(s，1H).
药理学
A)筛选具有γ-分泌酶调节活性的本发明化合物
A1)方法1
用携带APP 695-野生型的SKNBE2细胞进行筛选，使细胞生长在由Gibco(目录号31330-38)提供的Dulbecco氏改良的Eagle培养基/营养混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)，混合物含补充1％非必需氨基酸的5％血清/Fe。使细胞生长至近连生。
用Citron等在(1997)Nature Medicine 3：67中所述测定进行筛选。简而言之，在加入化合物前一天，按约105细胞/ml，将细胞接种在96孔板中。将化合物加入处于补充1％谷氨酰胺(Invitrogen，25030-024)的Ultraculture(Lonza，BE12-725F)的细胞中，保持18小时。通过两次夹心ELISA测定培养基中的Aβ42和Aβtotal。按厂商的方案，通过WST-1细胞增殖试剂(Roche，1644807)测定化合物毒性。
为定量细胞上清液中A β42的量，使用市售酶联-免疫吸附-测定(ELISA)试剂盒(Innotest
Figure BPA00001420623301661
β-淀粉样蛋白(1-42)，Innogenetics N.V.，Ghent，Belgium)。基本上按厂商的方案进行A β42ELISA。简而言之，在聚丙烯Eppendorf中制备标准液(合成的A β1-42稀释液)，终浓度8000降至3.9pg/ml(1/2稀释步骤)。将样品、标准液和空白(100μl)加入试剂盒提供的抗-A β42-涂覆的板(捕获抗体选择性识别抗原的C-端)。将板在25℃下温育3h，以使抗体-淀粉样蛋白复合物形成。完成温育和随后的洗涤步骤后，加入选择性抗-A β-抗体缀合物(生物素化3D6)，温育至少1小时，以使抗体-淀粉样蛋白-抗体-复合物形成。温育和适当洗涤步骤后，加入链霉胍(Streptavidine)-过氧化酶-缀合物，30分钟后，加入3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)/过氧化物混合物，导致底物转化为有色产物。通过加入硫酸(0.9N)将该反应终止，通过光度测定法，用具有450nm滤器的ELISA-读板器测量颜色强度。
为定量细胞上清液中Aβtotal的量，将样品和标准液加入6E10涂覆的板。将板在4℃下温育过夜，以使抗体-淀粉样蛋白复合物形成。该温育和随后的洗涤步骤后，加入选择性抗-Aβ-抗体缀合物(生物素化4G8)，温育至少1小时，以使抗体-淀粉样蛋白-抗体-复合物形成。温育和适当洗涤步骤后，加入链霉胍(Streptavidine)-过氧化酶-缀合物，30分钟后，按厂商说明(Pierce Corp.，Rockford，Il)，加入QuantaBlu荧光发光过氧化酶底物。
为得到表7a中报道的值，通过计算机化曲线拟合分析S形剂量反应曲线，用抑制百分率对化合物浓度作图。用Xlfit中的4参数方程(模型205)测定IC50。将曲线的顶部和底部分别固定为100和0，将斜坡斜率固定为1。IC50代表抑制生物作用50％所需要的化合物浓度(在本文中，其为Aβ肽水平降低50％的浓度)。
IC50值列于表7a：
Figure BPA00001420623301681
为得到表7b中报道的值，按在试验化合物不存在时测量的淀粉样蛋白β42的最大量的百分比，计算数据。用非线性回归分析分析S形剂量反应曲线，用对照百分比对化合物的log浓度作图。用4参数方程测定IC50。表7b中报道的值为平均的IC50值。
IC50值列于表7b(n.d.表示未测定)：
Figure BPA00001420623301682
Figure BPA00001420623301691
Figure BPA00001420623301701
Figure BPA00001420623301711
Figure BPA00001420623301721
Figure BPA00001420623301731
Figure BPA00001420623301741
A2)方法2
用携带APP 695-野生型的SKNBE2细胞进行筛选，使细胞生长在由Invitrogen(目录号10371-029)提供的Dulbecco氏改良的Eagle培养基/营养混合物F-12(DMEM/NUT-混合物-F-12)(HAM)，混合物含补充1％非必需氨基酸、1-谷氨酰胺2mM，Hepes 15mM，青霉素50U/ml(单位/ml)和链霉素50μg/ml的5％血清/Fe。让细胞生长至近连生。
用改良的Citron等(1997)Nature Medicine 3：67中所述测定进行筛选。简而言之，按104细胞/孔，将细胞接种在384孔板，板中含补充1％谷氨酰胺(Invitrogen，25030-024)，1％非必需氨基酸(NEAA)，青霉素50U/ml和链霉素50μg/ml的Ultraculture(Lonza，BE12-725F)并存在不同试验浓度的试验化合物。将细胞/化合物混合物在37℃，5％CO2下温育过夜。次日，通过两次夹心免疫测定分析培养基中的Aβ42和Aβtotal。
用Aphalisa技术(Perkin Elmer)定量细胞上清液中Aβtotal和Aβ42的浓度。Alphalisa为夹心测定，使用与链霉抗生物素涂布的供体珠连接的生物素化抗体，且抗体与受体珠缀合。在抗原的存在下，使珠相互靠近。供体珠的激发光激起单态氧分子释放，单态氧分子在受体珠中触发能量转移级联，导致光发射。为定量细胞上清液中Aβ42的量，使对Aβ42的C端(JRF/cAβ42/26)具有特异性的单克隆抗体与受体珠偶联，用对Aβ的N端(JRF/AβN/25)具有特异性的生物素化抗体与供体珠反应。为定量细胞上清液中Aβtotal的量，使对Aβ的N端(JRF/AβN/25)具有特异性的单克隆抗体与受体珠偶联，用对Aβ的中间区域(生物素化4G8)具有特异性的生物素化抗体与供体珠反应。
为得到表7c中报道的值，按试验化合物不存在时测量的淀粉样蛋白β42的最大量的百分比，计算数据。用非线性回归分析分析S形剂量反应曲线，用对照百分比对化合物的log浓度作图。用4参数方程测定IC50。
IC50值列于表7c：
Figure BPA00001420623301751
Figure BPA00001420623301761
Figure BPA00001420623301771
Figure BPA00001420623301781
B)体内效力证明
可用本发明降Aβ42药物在哺乳动物例如人中治疗AD，或在动物模型例如但不限于小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可为经诊断未患AD，或可不具有AD遗传素质，但可转基因以使其按类似于在患AD的人中看到的方式过度产生并最终沉积Aβ。
可按任何标准形式，用任何标准方法给予降Aβ42药物。例如，但不限于，可按可口服或注射的液体、片剂或胶囊形式给予降Aβ42药物。可按足以显著降低血、血浆、血清、脑脊液(CSF)或脑中Aβ42水平的任何剂量给予降Aβ42药物。
为测定短暂给予降Aβ42药物是否在体内降低Aβ42水平，可使用非转基因啮齿类动物，例如小鼠或大鼠。或者，可使用含“瑞典”变种的表达APP695的2-3月龄Tg2576小鼠或Fred Van Leuven博士(K.U.Leuven，Belgium)及其同事开发的转基因小鼠模型，该小鼠神经元特异性表达临床突变的人淀粉样前体蛋白[V717I](Moechars等1999J.Biol.Chem.274，6483)。在小转基因小鼠的脑中Aβ水平高但Aβ沉积不能测定。在约6-8月龄，转基因小鼠开始显示在脑中自发、进行性蓄积β-淀粉样蛋白(Aβ)，最终导致在脑下脚、海马和皮层中形成淀粉样蛋白斑。检查用降Aβ42药物处理的动物，并与未处理或用溶媒处理的那些动物相比，通过标准技术例如用ELISA定量可溶性Aβ42和总Aβ的脑水平。处理期可为数小时至数天，一旦确定起效的时程，可根据降Aβ42的结果调整处理期。
显示测量体内降Aβ42的典型的方案，但它仅为多种可用于优化可测Aβ水平的变体中的一种。例如，在20％Captisol
Figure BPA00001420623301782
(β-环糊精的磺基丁基醚)水溶液或20％羟丙基β环糊精中配制降Aβ42化合物。按单个口服剂量或通过任何可接受的给药途径给予过夜禁食的动物降Aβ42药物。4小时后，将动物处死，分析Aβ42水平。
通过断头采血，将采集的血液放入EDTA处理的收集试管。在4℃下，将血在1900g下离心10分钟，回收血浆，速冻，用于后续分析。将脑与颅和后脑分离。将小脑除去，将左和右半球分离。将左半球在-18℃下贮存，用于定量分析试验化合物水平。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗，在干冰上立即冷冻，在-80℃贮存至均化，用于生物化学测定。
按每克组织加入10倍体积0.4％DEA，例如在0.158g脑中，加入1.58ml 0.4％DEA，将小鼠脑再悬浮于含蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的10体积的0.4％DEA(二乙胺)/50mM NaCl pH 10(对于非转基因动物)或0.1％3-[(3-氯酰胺丙基)-二甲基-氨基(ammonio)]-1-丙磺酸酯(CHAPS)的三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水(TBS)(对于转基因动物)。在20％功率输出(脉冲模式)下，将所有样品在冰上超声处理30秒。将匀浆在221.300x g下离心50分钟。然后将得到的高速上清液转移至新试管，任选在下一步前进一步纯化。将一部分上清液用10％0.5M Tris-HCl中和，用该溶液定量Aβtotal。
将得到的上清液用Water Oasis HLB反相柱(Waters Corp.，Milford，MA)纯化，将脑溶胞物中的非特异性免疫活性物质除去，然后进行Aβ检测。用真空支管，使所有溶液按约1ml/分钟速度通过柱，所以在整个过程中相应调节真空压力。将柱用1ml 100％MeOH预处理，然后用1ml H2O平衡。将未中和的脑溶胞物加载在柱上。然后将加载样品洗涤两次，其中第一次洗涤用1ml 5％MeOH进行，第二次洗涤用1ml 30％MeOH进行。最后，用含2％NH4OH的90％MeOH溶液将Aβ从柱中洗脱流入100x 30mm玻璃试管。然后将洗脱液转移到1.5ml试管，在70℃下，在高温高速蒸发仪(speed-vacconcentrator)中浓缩约1.5-2h。然后将浓缩的Aβ再悬浮于UltraCULTURE通用无血清培养基(Cambrex Corp.，Walkersville，MD)，按厂商建议加入蛋白酶抑制剂。
为定量脑匀浆的可溶部分的Aβ42的量，使用市售酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(例如Innotest
Figure BPA00001420623301801
β-淀粉样蛋白(1-42)，InnogeneticsN.V.，Ghent，Belgium)。仅用试剂盒提供的板进行Aβ42ELISA。简而言之，在含Ultraculture的1.5ml Eppendorf试管中制备标准液(合成的Aβ1-42稀释液)，终浓度为25000-1.5pg/ml。将样品、标准液和空白(60μl)加入抗-Aβ42-涂覆的板(捕获抗体选择性识别抗原的C-端)。将板在4℃下温育过夜，以使抗体-淀粉样蛋白复合物形成。温育和随后的洗涤步骤后，加入选择性抗-Aβ-抗体缀合物(生物素化检测抗体，例如生物素化4G8(Covance Research Products，Dedham，MA)，温育至少1小时，以使抗体-淀粉样蛋白-抗体-复合物形成。温育和适当洗涤步骤后，加入链霉胍-过氧化酶-缀合物，50分钟后，按厂商的说明，加入Quanta Blu荧光发光过氧化物底物(Pierce Corp.，Rockford，Il)。每5分钟进行一次动力学读数，持续30分钟(激发波长320/发射波长420)。为定量脑匀浆的可溶部分中Aβtotal的量，将样品和标准液加入JRF/rAβ/2涂覆的板。将板在4℃下温育过夜，以使抗体-淀粉样蛋白复合物形成。然后进行ELISA，用于Aβ42检测。
在该模型中，与未处理的动物相比，Aβ42降低至少20％将是有利的。
结果列于表8：
  Co.No.   Aβ42(对照％)_均值  Aβtotal(对照％)_均值
  195   89  99
  2   95  104
  104   110  97
  186   52  82
  97   71  102
  157   77  100
  95   47  88
  10   106  109
  11   91  99
  12   56  101
  Co.No. Aβ42(对照％)_均值 Aβtotal(对照％)_均值
  13 87 105
  14 78 91
  16 58 95
  17 106 109
  18 54 94
  25 76 96
  30 96 92
  31 91 102
  40 77 102
  41 93 87
  101 77 92
  170 99 99
  105 104 96
  181 104 105
  141 87 89
  63 56 90
  59 97 95
  58 89 105
  54 101 104
C)对γ-分泌酶-复合物的Notch-加工活性的影响
Notch无细胞测定
通过γ分泌酶将Notch跨膜域解离，使Notch细胞内C端域(NICD)释放。Notch为在发育过程中起关键作用的信号蛋白，因此，对γ-分泌酶复合物的Notch-加工活性不显示影响的化合物是优选的。
为监测化合物对NICD生产的影响，制备重组Notch底物(N99)。在大肠埃希氏菌(E.coli)中表达由小鼠Notch片段(V1711-E1809)、N-端蛋氨酸和C-端FLAG序列(DYDDDDK)组成的Notch底物，并在含抗-FLAG M2亲和力基质的柱上纯化。
典型的Notch无细胞测定由0.3-0.5μM Notch底物、γ-分泌酶富集制剂和1μM试验化合物(本发明的化合物16、18和106)组成。对照包含γ-分泌酶抑制剂(GSI)，例如(2S)-N-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基-甘氨酸1，1-二甲基乙酯(DAPT)或(2S)-2-羟基-3-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[[(1S)-2，3，4，5-四氢-3-甲基-2-氧代-1H-3-苯并氮杂
Figure BPA00001420623301821
-1-基]氨基]乙基]-丁酰胺(Semagacestat)和DMSO，DMSO的终浓度为1％。重组Notch底物用17μM DTT(1，4-二硫苏糖醇)和0.02％SDS(十二烷基硫酸钠)预处理，在65℃下加热10分钟。将底物、γ-分泌酶和化合物/DMSO的混合物在37℃下温育6-22小时(h)。6小时温育足以得到最大量的NICD，解离的产物可再保持16h稳定。处理反应产物，以进行SDS PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)和蛋白质印迹。依次用抗Flag M2抗体、LI-COR红外线第二抗体探测印迹，用Odyssey红外成像系统(LI-COR
Figure BPA00001420623301822
Biosciences)分析。
在无细胞Notch测定中，试验化合物(本发明的化合物16、18和106)均不能抑制由γ-分泌酶引起的C99解离，而NICD的生产被对照GSI(DAPT或Semagacestat)阻断。因此证明，本发明的化合物16、18和106对γ-分泌酶-复合物的Notch-加工活性(NICD的生产)没有显示影响。
Notch基于细胞的测定
Notch基于细胞的测定基于在共培养系统中Notch与其配体相互作用和利用Dual-Glo荧光素酶测定系统(Promega)监测NICD生产。创建两种稳定的细胞系N2-CHO和DL-CHO，以分别表达全长小鼠Notch2和δ。还用两种质粒pTP1-Luc和pCMV-Rluc转染表达小鼠Notch的细胞，以表达萤火虫和Renilla荧光素酶。在响应NICD激活的TP1启动子的控制下，表达萤火虫荧光素酶。驱动Renilla荧光素酶表达的CMV启动子不响应NICD激活，因此用于转染效率和化合物毒性的对照。
在转染前一天，按1x105/孔，将N2-CHO细胞接种在24孔板中。次日，用3μg/孔pTP1-Luc(表达萤火虫荧光素酶)和0.3ng/孔pCMV-RLuc(表达Renilla荧光素酶)将细胞双重转染。6h温育后，将转染的N2-CHO细胞洗涤，加入DL-CHO细胞(2x 105细胞/孔)。
将化合物与5点曲线中的DL-CHO细胞悬浮液预混合。通常，按一式两份，在DMSO中，按系列1∶10稀释倍数处理化合物(3μM-0.3nM)。在给定的培养物中DMSO的终浓度为1％。对照包括未转染细胞和仅用GSI或DMSO处理的转染细胞。16h共培养和化合物处理后，进行荧光素酶测定。
按厂商说明，进行荧光素酶测定。简而言之，将细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤，用Passive裂解缓冲液(Promega)裂解，在室温下温育20分钟。将溶胞物与Dual-Glo荧光素酶试剂混合，通过阅读EnVision 2101 Multilabel读板器中的发光信号，测量萤火虫荧光素酶的活性。然后将Dual-Glo Stop & Glo试剂加入各孔，测量Renilla荧光素酶信号。
Notch基于细胞的测定结果与无细胞NICD测定的那些结果一致。根据荧光素酶测定读数，由Notch基于细胞的测定得到的DAPT和Semagacestat的平均IC50值分别为45nM和40nM，而本发明的化合物18却发现无抑制作用。
D.组合物实施例
贯穿在这些实施例中使用的“活性成分”(a.i.)涉及式(I)化合物，包括其任何立体化学异构体形式、其药学上可接受的盐或溶剂合物；尤其是任一示例性的化合物。
本发明制剂处方的典型实施例如下：
1.片剂
Figure BPA00001420623301831
2.混悬液
制备用于经口给药的水混悬液，使每毫升含1-5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇，加水至1ml。
3.注射剂
通过将1.5％(重量/体积)活性成分在0.9％NaCl溶液或在10％(体积)丙二醇的水溶液中搅拌，制备肠胃外组合物。
4.软膏剂
Figure BPA00001420623301841
在该实施例中，活性成分可用相同量的本发明任何化合物，尤其是相同量的任何示例性的化合物代替。
合理的变化并不视为背离本发明范围。因此，很显然，本领域技术人员可按多种方式对所述发明进行修改。

Claims (14)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物、
Figure FPA00001420623200011
或其立体异构体形式，其中
Het1为5元或6元芳杂环，
具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)：
Figure FPA00001420623200012
R0为H或C1-4烷基；
R1为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH或N；
G2为CH、N或被C1-4烷基取代的C；
条件是G1和G2不同时为N；
G3为CH或N；
R10a和R10b各自独立为氢或C1-4烷基；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；
Het2为9元双环芳杂环，
具有式(b-1)或(b-2)：
Figure FPA00001420623200021
Z1为CH或N；
Z2为CR4a或N；
Z3为CH或N；条件是Z1、Z2和Z3中最多一个为N；
Y1为CH或N；
Y2为CR4b或N；
Y3为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3中最多一个为N；
R4a为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；
R4b为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；C3-7环烷基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；
R5为H；卤基；氰基；C1-4烷氧基；C2-6烯基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自C1-4烷氧基和卤基；
R6a为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；四氢吡喃基；Ar；R8R9N-羰基；或CH2-O-Ar；
R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；被一个或多个苯基取代基取代的C3-7环烷基，所述苯基取代基任选被一个或多个卤基取代基取代；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；O-Ar；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；Ar；CH2-O-Ar；S-Ar；NCH3-Ar；或NH-Ar；
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代的
Figure FPA00001420623200031
唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基；
各R8独立为H或C1-4烷基；
各R9独立为H或C1-4烷基；
R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH或N；G2为CH、N或被C1-4烷基取代的C；
条件是G1和G2不同时为N；
G3为CH或N；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)：
Figure FPA00001420623200041
Z1为CH或N；Z2为CR4a；Z3为CH；
Y1为CH或N；Y2为CR4b；Y3为CH；
R4a为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R4b为H；卤基；C1-4烷氧基；氰基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R5为H；卤基；氰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自C1-4烷氧基和卤基；
R6a为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；四氢吡喃基；Ar；或CH2-O-Ar；
R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基、C3-7环烷基氧基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；O-Ar；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；Ar；CH2-O-Ar；S-Ar；NCH3-Ar或NH-Ar；
其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基羰基、卤基和C1-4烷氧基羰基；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；或任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
各R8独立为H或C1-4烷基；
各R9独立为H或C1-4烷基；
R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C1-4烷氧基。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立为CH或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；
Z2为CR4a；
R4a为H；卤基；氰基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；
R5为H；卤基；C1-4烷氧基；C2-6烯基；或任选被一个或多个C1-4烷氧基取代基取代的C1-6烷基；
R6a为任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、C1-6烷氧基和四氢吡喃基；C3-7环烷基；C1-4烷基羰基；四氢吡喃基；Ar；或R8R9N-羰基；
R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自Ar、C1-6烷氧基、四氢吡喃基和C3-7环烷基；C3-7环烷基；被一个苯基取代的C3-7环烷基，所述苯基任选被一个或多个卤基取代基取代；未取代的吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；Ar；或CH2-O-Ar；
各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代的
Figure FPA00001420623200061
唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基；
各R8独立为C1-4烷基；
各R9独立为C1-4烷基；
R7为任选被一个或多个C1-4烷氧基取代基取代的C1-6烷基。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中
Het1为5元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；
X为O或S；
G1为CH；
G2为CH或被C1-4烷基取代的C；
G3为CH；
A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C1-4烷氧基；
A2为CH或N；
A3和A4为CH；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)；
其中Z1为CH或N；Z2为CR4a；Z3为CH；Y1为CH或N；Y2为CR4b；Y3为CH；
R4a为H或卤基；
R4b为H、卤基或任选被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；
R6a为Ar；或任选被一个Ar取代的C1-6烷基；
R6b为Ar；被一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；任选被一个或多个Ar取代基取代的C1-6烷基；或CH2-O-Ar；
其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C1-4烷基；
R7为任选被一个或多个C1-4烷氧基取代基取代的C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中
Het1为5元或6元芳杂环，具有式(a-1)或(a-5)；
R0为H或C1-4烷基；
R1为H或C1-4烷基；
X为O；
R10a和R10b各自独立为氢或C1-4烷基；
A1为CR3或N；其中R3为C1-4烷氧基；
A2、A3和A4为CH；
Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-1)或(b-2)；
Z1和Z3为CH；
Z2为CR4a；R4a为H或卤基；尤其是卤基；更尤其是氟；
Y1和Y3为CH；
Y2为CR4b；R4b为H或C1-4烷氧基；尤其是H或甲氧基；
R5为H或甲基；
R6a为C1-6烷基；
R6b为任选被一个或多个卤基取代基取代的苯基；
R7为C1-6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中Het1具有式(a-1)。
7.权利要求5的化合物，其中Het2具有式(b-2)。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺，
6-氟-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure FPA00001420623200072
唑基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.HCl，
2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-
Figure FPA00001420623200081
唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-
Figure FPA00001420623200082
唑基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺，或
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，
包括它们的任何立体化学异构体形式，或它们的药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-
Figure FPA00001420623200083
唑基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-4-胺。
10.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-9中任一项定义的化合物。
11.权利要求1-9中任一项定义的化合物，所述化合物用作药物。
12.权利要求1-9中任一项定义的化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：早老性痴呆症、创伤性脑损伤、轻度认知损害、衰老、痴呆症、具有Lewy小体的痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症、唐氏综合征，与帕金森病有关的痴呆症和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆症。
13.权利要求12的化合物，其中所述疾病是早老性痴呆症。
14.权利要求1-9中任一项定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节γ-分泌酶活性。
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