CN1972916A

CN1972916A - 肉桂酰胺类化合物

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Publication number: CN1972916A
Application number: CN200580020584.8A
Authority: CN
Inventors: 木村祯治; 川野弘毅; 土井江梨子; 北泽则孝; 慎光玉; 宫川武彦; 金子敏彦; 伊藤康一; 高石守; 佐佐木健雄; 荻原博昭
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2004-05-26
Filing date: 2005-05-25
Publication date: 2007-05-30
Anticipated expiration: 2025-05-25
Also published as: CN1972916B; SA05260149B1; NO20065789L; ZA200907456B; ZA200609845B

Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药理学上可接受的盐以及它们作为药物活性成分的用途，在式I中，Ar₁代表可以被1－3个取代基取代的咪唑基；Ar₂代表可以被1－3个取代基取代的吡啶基、嘧啶基或苯基；X₁代表(1)－C≡C－或(2)双键等，它们可以被取代；R¹和R²代表例如可以被取代的C1－6烷基或C3－8环烷基。

Description

肉桂酰胺类化合物

技术领域

本发明涉及药学成分，尤其是减少淀粉样蛋白β(此后简称为Aβ)产生的成分，它能够有效治疗由Aβ导致的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和唐氏综合征。

背景技术

阿尔茨海默病是以神经元变性和损失为特征的疾病，另外的特征在于老年斑块和神经纤维化改变。目前，阿尔茨海默病的治疗仅限于通过症状改善药物(以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表)进行的对症治疗，预防疾病进程的基本治疗方法还没有进展。控制病因的方法需要对阿尔茨海默病基本治疗方法进行创新。

Aβ蛋白(它是淀粉样前体蛋白(此后简称为APP)的代谢物)被认为与神经元变性和损失以及痴呆病症的发作有密切关系(例如，参见非专利文献1和非专利文献2)。Aβ蛋白的主要成分为Aβ40(含有40个氨基酸)和Aβ42(在C-末端具有两个另外的氨基酸)。Aβ40和Aβ42有聚合的趋势(例如，参见非专利文献3)并构成老年斑块的主要成分(例如，非专利文献3、非专利文献4和非专利文献5)，而且，已经知道APP和早老基因(presenelin)的突变(在家族性阿尔茨海默病中观察到)增加了Aβ40和Aβ42的产生(例如，参见非专利文献6、非专利文献7和非专利文献8)。所以，降低Aβ40和Aβ42产生的化合物有希望成为用于控制阿尔茨海默病进程或用于预防该疾病的药物。

当APP被β分泌酶裂解并随后被γ分泌酶裂解(clipped)时，就会产生这些Aβ。考虑到此，人们一直在努力创新γ分泌酶和β分泌酶的抑制剂用于降低Aβ的产生。许多已知的此类分泌酶抑制剂为肽或肽类似物，如L-685、458(例如，参见非专利文献9)和LY-411575(例如，参见非专利文献10、非专利文献11和非专利文献12)。

非专利文献1：Klein WL及其他7位作者发表的关于阿尔茨海默病对脑影响的相关文章：低聚Aβ配体(ADDLs)的存在揭示了可逆转记忆丧失的分子学基础，Proceeding National Academy of Science USA，2003，9月2日，100(18)，第10417-10422页；

非专利文献2：Nitsch RM和其他16位作者，对抗阿尔茨海默病β-淀粉样缓慢认知衰减的抗体(Antibodies againstβ-amyloid slow cognitivedecline in Alzheimer’s disease)，Neuron，2003，5月22日，38(4)，第547-554页；

非专利文献3：Jarrett JT和其他2位作者，β淀粉样蛋白的羧基末端对淀粉体形成的起始(seeding)是非常重要的：阿尔茨海默病发病机理的暗示，Biochemistry，1993，5月11日，32(18)，第4693-4697页；

非专利文献4：Glenner GG及其他人，阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和定性的最初报告，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1984，5月16日，120(3)，第885-890页；

非专利文献5：Masters CL及其他6位作者，阿尔茨海默病和唐氏综合征中淀粉样斑块核心蛋白，Proceeding National Academy of Science USA，1985，6月，82(12)，第4245-4249页；

非专利文献6：Gouras GK及其他11位作者，人脑中神经元内Aβ42的聚积，American Journal of Pathology，2000，1月，156(1)，第15-20页；

非专利文献7：Scheuner D及其他20位作者，早老基因(presenilin)1和2以及与家族性阿尔茨海默病相关的APP突变导致在体内分泌的淀粉样β-蛋白(与阿尔茨海默病的老年斑块中的蛋白相似)增加，Nature Medicine，1996，8月，2(8)，第864-870页；

非专利文献8：Forman MS及其他4位作者，神经元和非神经元细胞中瑞典人(swedish)突变的淀粉样前体蛋白对β-淀粉样聚积和分泌的分化作用(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein onβ-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells)，Journal of Biological Chemistry，1997，12月19日，272(51)，第32247-32253页；

非专利文献9：Shearman MS及其他9位作者，L-685，458(一种天冬氨酰蛋白酶转换态拟似物)为淀粉样β-蛋白前体γ-分泌酶活性的有效抑制剂(L-685，458，an aspartyl protease transition state mimic，is a potentinhibitor of amyloidβ-protein precursorγ-secretase activity)，Biochemistry，2000，8月1日，39(30)，第8698-8704页；

非专利文献10：Shearman MS及其他6位作者，在切迹S3和β-APP裂解之间，催化的位点定向的γ-分泌酶复合抑制剂在药理学上没有区别(Catalytic site-directed γ-secretase complex inhibitors do not discriminatepharmacologically between Notch S3 and β-APP cleavages)，Biochemistry，2003，6月24日，42(24)，第7580-7586页；

非专利文献11：Lanz TA及其他3位作者，采用γ-分泌酶抑制剂N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基]-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂_-7-基]-L-丙酰胺(LY-411575)，对幼(无斑的)Tg2576鼠脑、脑脊液和血液中Aβ的药效学进行研究(Studies of Aβpharmacodynamics in the brain，cerebrospinal fluid，and plasma in young(plaque-free)Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitorN2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6，7-dihydro-5H-dibenzo[b，d] azepin-7-yl]-L-alaninamide(LY-411575))，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2004，4月，309(1)，第49-55页；

非专利文献12：Wong GT及其他12位作者，通过γ-分泌酶抑制剂LY-411，575的长期治疗可以抑制β-淀粉样肽的产生并改变淋巴细胞增殖和肠细胞分化，Journal of Biological Chemistry，2004，3月26日，279(13)，第12876-12882。

发明内容

本发明解决的问题

如前所述，防止自APP产生Aβ40和Aβ42的化合物有希望成为以阿尔茨海默病为代表的由Aβ所导致的疾病的预防或治疗药物。然而，防止Aβ40和Aβ42产生并具有极好医学效果的非肽类化合物还没有发现。所以，人们需要抑制Aβ40和Aβ42产生的新的低分子化合物。

解决问题的方法

本发明进行了深入的研究，首先发现了抑制自APP产生Aβ40和Aβ42的非肽类肉桂酰胺化合物，发现了用于预防或治疗以阿尔茨海默病为代表的由Aβ所导致的疾病的药物，从而完成了本发明。

所以，本发明涉及下列：

1)式(I)化合物或其药理学上可接受的盐

[式1]

(其中Ar₁代表咪唑基，它可以被1-3个选自下面所示的取代基组A1的取代基所取代；Ar₂代表吡啶基、嘧啶基或苯基，它可以被1-3个选自下面所示的取代基组A2的取代基所取代；X₁代表(1)-C≡C-或(2)-CR³＝CR⁴-(其中R³和R⁴代表选自下面所示的取代基组A3的取代基)；并且

(1)R¹和R²代表选自下面所示的取代基组A4的取代基，或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下列基团之一：

(2-1)式(II)所代表的5-11元非芳族杂环基团：

[式2]

(其中Y₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-(其中R⁵和R⁶代表选自下面所示的取代基组A4的取代基)，(11)单键，或(12)＞C＝CR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴代表选自下面列出的取代基组A4的取代基)；并且m_a和m_b代表0-4的整数)，它可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(2-2)式(III)所代表的6-20元非芳族杂环基团：

[式3]

(其中Y₂代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-(其中R⁵和R⁶代表选自下面列出的取代基组A4的取代基，或R⁵和R⁶与它们所连接的碳原子一起形成6-14元芳族烃环基团或6-14元非芳族烃环基团)或(11)单键；并且

m_a、m_b、m_c和m_d代表0-4的整数)，它可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(2-3)式(IV)所代表的9-16元非芳族杂环基团：

[式4]

(其中Y₃代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)单键并且m_a和m_b如上文所定义)，它可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(2-4)下列结构所代表的基团：

[式5]

它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代；(2-5)下列结构所代表的基团：

[式6]

它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代；或者R¹和R²与-X₁-CO-N-一起形成下列环状结构之一：(3-1)式(V)所代表的环状基团：

[式7]

(其中Z₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)单键；Z₂代表(1)次甲基或(2)氮原子；R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基；并且n_a、n_b和n_c代表0-4的整数)，它可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(3-2)式(VI)所代表的环状基团：

[式8]

(其中Z₃代表(1)单键，(2)-CO-，(3)-(CH₂)n_d-(其中n_d代表1-3的整数)或(4)-CR⁸R⁹-(其中R⁸和R⁹代表选自下面所示的取代基组A4的取代基)；

Z₄代表(1)单键，(2)-O-，(3)-NRCO-，(4)-CONR-，(5)-CSNR-，(6)-NRCS-(其中R代表选自下面所示的取代基组A4的取代基)或(7)-S-；

Z₅代表(1)单键，(2)可以被选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代的亚氨基，(3)-(CH₂)n_e-(其中n_e代表1-3的整数)，(4)-CR⁸R⁹-(其中R⁸和R⁹如上文所定义)或(5)-O-；且R¹和R⁷如上文所定义)；或者

(3-3)下列结构所代表的环状基团：

[式9]

(其中R¹和R⁷如上文所定义)，它们可以被1-4个选自下面列出的取代基组A4的取代基所取代。

取代基组A1：(1)氢原子，(2)卤素，(3)氰基，(4)硝基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，(9)C3-8环烷氧基，(10)甲酰基，(11C1-6烷基羰基，和(12)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基)。

取代基组A2：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、氰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基)，(6)C3-8环烷氧基，(7)C2-6链烯基氧基和(8)C2-6炔基氧基。

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)和(6)C1-6烷氧基。

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1-5个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团，它们可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

2)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁为咪唑基，它可以被1-2个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C3-8环烷基，(4)C2-6链烯基，(5)C2-6炔基，(6)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个卤素原子取代)。

3)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂为苯基，它可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(6)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基)，(7)C2-6链烯基氧基和(8)C2-6炔基氧基。

4)上述2)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁为咪唑基，它可以被1-2个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C3-8环烷基和(4)C1-6烷基。

5)上述3)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂为苯基，它可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基。

6)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁为-C≡C-。

7)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁为-CR³＝CR⁴-(其中R³和R⁴代表选自下面列出的取代基组A3的取代基)。

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)和(6)C1-6烷氧基。

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

8)上述7)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁为-CR³¹＝CR⁴¹-(其中R³¹选自下列基团：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C1-6烷基和(4)C1-6烷氧基；且R⁴¹选自下列基团：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，和(5)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A¹(其中A¹代表可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)。

取代基组A5：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个卤素原子所取代)，(8)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代)和(9)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基。

9)上述8)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁为-CR³²＝CR⁴²-(其中R³²代表氢原子或卤素，R⁴²代表选自下列基团的取代基：氢原子、卤素、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被C3-8环烷基或苯基所取代)和苯基)。

10)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²为选自取代基组A4的基团。

11)上述10)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为选自下面所示的取代基组A8的基团，R²为选自下面所示的取代基组A6的基团。

取代基组A6：(1)氢原子，(2)C3-8环烷基，(3)C3-8环烷氧基，(4)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷硫基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A²(其中A²代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团))和(5)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷硫基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A²(其中A²如上文所定义))。

取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团和-O-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)，(13)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(14)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(15)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(16)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和(17)-CO-A³(其中A³如上文所定义)。

取代基组A8：(1)氢原子，(2)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-5个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A²(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A²代表可以被1-5个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)，(3)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和(5)-X-A²(其中X和A²如上文所定义)。

12)上述11)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为C1-6烷基(其中所述C1-6烷基为氢原子、C3-8环烷氧基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))，C1-6烷氧基，可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和-O-A⁴(其中A⁴代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团))，R²为(1)氢原子或(2)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：羟基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6烷硫基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团)。

取代基组A9：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素和C1-6烷基)，(6)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)，(7)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(8)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(9)-CO-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团)，(10)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团和(11)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团。

13)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(II)所代表的5-11元杂环基团：

[式10]

(其中Y₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-(其中R⁵和R⁶代表选自下面所示的取代基组A4的基团)，(11)单键或(12)＞C＝CR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴代表选自下面列出的取代基组A4的取代基)；并且m_a和m_b代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代。

14)上述13)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中5-11元杂环基团为哌啶基、吡咯烷基、氮杂_基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基。

15)上述14)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂_基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，它们可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)甲酰基，(5)羟基亚氨基，(6)C1-6烷氧基亚氨基，(7)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个羟基取代或被1-3个选自6-14元芳族烃环基团(可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代)或5-14元芳族杂环基团(可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代)的取代基所取代，(8)可以被1-3个选自下面所示的A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(9)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(10)-O-A²(其中A²代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)，(11)-CO-A²(其中A²如上文所定义)和(12)＝CH-A²(其中A²如上文所定义)。

取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团和-O-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(12)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)，(13)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(14)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(15)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(16)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和(17)-CO-A³(其中A³如上文所定义)。

16)上述15)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂_基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，它们可以被1-4个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个羟基或1-3个选自6-14元芳族烃环基团的取代基所取代，所述烃环基团可以被1-3个选自下面所示的取代基组A10的取代基所取代)，(5)可以被1-3个选自下面所示的A10的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(6)可以被1-3个选自下面所示的取代基组A10的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(7)-O-A⁶(其中A⁶代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A10的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团)，(8)＝CH-A⁶(其中A⁶与上相同)。

取代基组A10：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个卤素原子所取代)，(4)C1-6烷氧基和(5)6-14元芳族烃环基团。

17)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(III)所代表的6-20元非芳族杂环基团：

[式11]

(其中Y₂代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-(其中R⁵和R⁶代表选自下面所示的取代基组A4的基团，或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成6-14元芳族烃环基团或6-14元非芳族烃环基团)或(11)单键；且m_a、m_b、m_c和m_d代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代。

18)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(IV)所代表的9-16元非芳族杂环基团：

[式12]

(其中Y₃代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)单键；且m_a和m_b代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

19)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下式所代表的基团：

[式13]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1-5个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团和(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

20)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下式所代表的基团：

[式14]

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1-5个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

21)上述20)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下式所代表的基团：

[式15]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

22)上述21)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的基团可以被1-4个氟原子所取代。

23)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与-X1-CO-N-一起形成式(V)所代表的环状基团：

[式16]

(其中Z₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)单键；Z₂代表(1)次甲基或(2)氮原子；R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基；且n_a、n_b和n_c代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团))和(6)C1-6烷氧基。

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1-5个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

24)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与-X₁-CO-N-一起形成式(VI)所代表的环状基团：

[式17]

(其中Z₃代表(1)单键，(2)-CO-，(3)-(CH₂)n_d-(其中n_d代表1-3的整数)或(4)-CR⁸R⁹-(其中R⁸和R⁹代表选自下面所示的取代基组A4的取代基；Z₄代表(1)单键，(2)-O-，(3)-NRCO-，(4)-CONR-，(5)-CSNR-，(6)-NRCS-(其中R代表选自下面所示的取代基组A4的取代基)或(7)-S-；Z₅代表(1)单键，(2)可以被选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代的亚氨基，(3)-(CH₂)n_e-(其中n_e代表1-3的整数)，(4)-CR⁸R⁹-(其中R⁸和R⁹如上文所定义)或(5)-O-；R¹代表选自下面所示的取代基组A4的取代基；且R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团))和(6)C1-6烷氧基。

25)上述24)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中式(VI)为环状基团：

[式18]

或

(其中R¹和R₅₁代表选自下面所示的取代基组A4的取代基；R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基)，它们可以被1-4个选自取代基组A7的取代基所取代。

26)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与-X₁-CO-N-一起形成下式所代表的环状基团：

[式19]

(其中R¹和R⁷如上文所定义)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

27)上述24)和26)中任一个的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为选自取代基组A8的取代基。

取代基组A8：(1)氢原子，(2)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A²(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A²代表可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团))，(3)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和(5)-X-A²(其中X和A²如上文所定义)。

取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团和-O-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(12)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)，(13)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(14)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(15)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(16)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和(17)-CO-A³(其中A³如上文所定义)。

28)上述27)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A⁴(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A⁴代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团))。

取代基组A9：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代)，(6)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)，(7)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(8)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(9)-CO-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团)，(10)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团和(11)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团。

29)上述10)、24)和26)的任一个的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为-X₂₁-X₂₂-Ar₃(其中X₂₁代表1)C1-6亚烷基(其中所述C1-6亚烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团)或者2)单键，X₂₂代表单键、可以被选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的亚氨基、-O-或-S-，Ar₃代表可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)。

30)上述29)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为-X_21a-X_22a-Ar_3a(其中X_21a代表C1-6亚烷基(其中所述C1-6亚烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团)，X_22a代表单键或氧原子，且Ar_3a代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)。

31)上述30)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar_3a为6-14元芳族烃环基团(选自苯基、萘基和芴基)或5-14元芳族杂环基团(选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并_唑基和呋喃基)，它们可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代。

32)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为式(VII)所代表的6-14元非芳族烃环基团或5-14元非芳族杂环基团：

[式20]

(其中R⁸-R¹²代表1)单键，2)-CO-，3)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基所取代的亚甲基，4)-O-，5)可以含有一个选自取代基组A4的取代基的亚甲基或6)-S-，且Ar₄代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)。

33)上述32)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₄代表苯基或5-14元芳族杂环基团，所述杂环基团选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、_唑基、吡咯基、噻唑基和呋喃基，它们可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代)、C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个卤素原子取代)、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-CO-A²(其中A²代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)。

34)上述33)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为茚满基、氮杂茚满基、四氢萘基、氮杂四氢萘基、苯并二氢吡喃、氮杂苯并二氢吡喃、四氢苯并呋喃基或四氢苯并噻吩基，它们可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)卤素，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个卤素原子或C1-6烷基所取代)，(7)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个卤素原子取代)，(8)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，和(9)5-14元非芳族杂环基团。

35)上述1)的化合物或其药理学上可接受的盐，选自下面列出的一组化合物：

1)(E)-N-联苯-3-基甲基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺，

2)(E)-N-((1S)-茚满-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰胺，

3)(E)-N-(苯并二氢吡喃-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰胺，

4)(E)-1-(3，4-二氟苄基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

5)(E)-1-茚满-2-基-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

6)(E)-1-(苯并二氢吡喃-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

7)(E)-1-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

8)(E)-1-((6-氯代吡啶-2-基)甲基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

9)(E)-1-(4-叔-丁基苄基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

10)(E)-1-(3，4-二氟苄基)-3-((5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)亚甲基)哌啶-2-酮，

11)(E)-1-((1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

12)(E)-1-(5-氟茚满-2-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

13)(E)-1-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，

14)(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-(1，2，3，4-四氢萘2-基)哌啶-2-酮，和

15)(E)-1-((2，4-二氟苯基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮。

36)用于预防或治疗淀粉体β所导致的疾病的药物，它含有作为活性成分的通式(I)化合物或其药理学上可接受的盐。

37)上述36)中的预防或治疗药物，其中淀粉体β所导致的疾病为阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病。

本发明通式(I)化合物或其药理学上可接受的盐以及Aβ导致的疾病的预防或治疗药物为在文献中未公开的新发明。

在下文中，解释了本说明书中所使用的符号、术语等，并对本发明进行了详述。

尽管为便于表达，在本说明书中化合物的结构式表示为特定的异构体，但本发明包含所有的异构体，例如，由化合物的结构产生的几何异构体、基于手性碳的光学异构体、立体异构体和互变异构体以及异构体的混合物，并且本发明并不仅限于为方便的原因而表达的结构式，可以为异构体之一或其混合物。所以，尽管某些分子中可能具有手性碳原子，仍然可能存在光学活性物质和外消旋体，本发明并非仅限于它们中特定的一种，而是包含它们中的任何一种。另外，可能存在的多晶态也不受限，可以是其单晶型之一，也可以是其混合物，可以是水合物，也可以是酐。

术语“Aβ导致的疾病”包括多种疾病，包括，阿尔茨海默病(例如，参见Klein WL和其他7位作者，阿尔茨海默病-影响的脑病：低聚A β配体(ADDLs)的存在揭示了可逆转记忆丧失的分子学基础，Proceeding NationalAcademy of Science USA，2003，9月2日，100(18)，第10417-10422页；NitschRM和其他16位作者，对抗使阿尔茨海默病患者认知缓慢减退的β-淀粉体的抗体，Neuron，2003，5月22日，38(4)，第547-554页；Jarrett JT和其他2位作者，β淀粉样蛋白的羧基末端对淀粉体形成的起始(seeding)是非常重要的：阿尔茨海默病发病机理的推论，Biochemistry，1993，5月11日，32(18)，第4693-4697页；Glenner GG及其他人，阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和定性的最初报告，Biochemical和BiophysicalResearch Communications，1984，5月16日，120(3)，第885-890页；MastersCL及其他6位作者，阿尔茨海默病和唐氏综合征中淀粉样斑块核心蛋白，Proceeding National Academy of Science USA，1985，6月，82(12)，第4245-4249页；Gouras GK及其他11位作者，人脑中神经元内Aβ42的聚积，American Journal of Pathology，2000，1月，156(1)，第15-20页；ScheunerD及其他20位作者，早老基因(presenilin)1和2以及与家族性阿尔茨海默病相关的APP突变导致在体内分泌的淀粉样β-蛋白(与阿尔茨海默病的老年斑块中的蛋白相似)增加，Nature Medicine，1996，8月，2(8)，第864-870页；以及Forman MS及其他4位作者，神经元细胞和非神经元细胞中瑞典人(swedish)突变的淀粉样前体蛋白对β-淀粉样聚积和分泌的差异化作用，Journal of Biological Chemistry，1997，12月19日，272(51)，第32247-32253页)，老年痴呆(例如，参见Blass JP，脑代谢和脑病：代谢缺乏是否是阿尔茨海默痴呆的近因？Journal ofNeuroscience Research，2001，12月1日，66(5)，第851-6页)，额颞部痴呆(例如，参见Evin G及其他11位作者，与额颞部痴呆有关的早老基因-1的可选择性转录，Neuroreport，2002，4月16日，13(5)，第719-723页)，Pick病(例如，参见Yasuhara O及其他3位作者，在Pick疾病患者的脑损伤中淀粉样前体蛋白的聚积，NeuroscienceLetters，1994，4月25日，171(1-2)，第63-66页)，唐氏综合征(例如，参见Teller JK及其他10位作者，在唐氏综合征中，可溶性淀粉样β-肽的存在先于淀粉样斑块的形成，Nature Medicine，1996，1月，2(1)，第93-95页；Tokuda T及其他6位作者，唐氏综合征中淀粉样β蛋白Aβ1-40和Aβ1-42(43)的血浆水平升高，Annals of Neurology，1997，2月，41(2)，第271-273页)，脑淀粉样血管病(例如，参见Hayashi Y其他9位作者，早老基因-1与阿尔茨海默病影响的脑淀粉样血管病有关的依据，Brain Research，1998，4月13日，789(2)，第307-314页；Barelli H及其他15位作者，40和42个氨基酸-长度的淀粉样β肽的特异性的新多克隆抗体的鉴定：它们用于检查早老的细胞生物学和偶发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病患者的免疫组织化学，Molecular Medicine，1997，10月，3(10)，第695-707页；Calhoun ME及其他10位作者，变异的淀粉样前体蛋白的神经元的过度表达导致脑血管淀粉体的明显沉积，Proceeding National Academy of Science USA，1999，11月23日，96(24)，第14088-14093页；Dermaut B及其他10位作者，在新的早老基因变异1导致的阿尔茨海默病中，脑淀粉样血管病为病原性损伤，Brain，2001，12月，124(Pt 12)，第2383-2392页)，伴有淀粉样变性病的遗传性脑出血-荷兰型(例如，参见Cras P及其他9位作者，在APP 692Ala-->Gly突变中，特征在于淀粉样血管病和大的淀粉样核心型老年斑块的早老性阿尔茨海默痴呆，Acta Neuropathologica(Berl)，1998，9月，96(3)，第253-260页；Herzig MC及其他14位作者，在伴有淀粉样变性病的遗传性脑出血的大鼠模型中，Aβ靶向血管系统，Nature Neuroscience，2004，9月，7(9)，第954-960页；Van Duinen SG及其他5位作者，在荷兰血统的患者中，伴有淀粉样变性病的遗传性脑出血与阿尔茨海默病有关，Proceeding NationalAcademy of Science USA，1987，8月，84(16)，第5991-5994页；Levy E及其他8位作者，荷兰型遗传性脑出血中阿尔茨海默病淀粉样基因的突变，Science，1990，6月1日，248(4959)，第1124-1126日)，认知损伤(例如，参见Laws SM及其他7位作者，早老基因-1突变Glu318Gly和记忆损伤疾病之间的联系，Neurobiology of Aging，2002，1月-2月，23(1)，第55-58页)，记忆障碍/学习障碍(例如，参见Vaucher E及其他5位作者，在表达人类早老基因1转基因鼠中的目标认知记忆和胆碱能参数，ExperimentalNeurology，2002，6月，175(2)，第398-406页；Morgan D及其他14位作者，在阿尔茨海默病动物模型中，Aβ肽疫苗预防记忆丧失，2000，12月21-28日，408(6815)，第982-985页；

Moran PM及其他3位作者，在表达人β-淀粉样前体蛋白的751-氨基酸同种型转基因小鼠中与年龄有关的学习障碍，Proceeding National Academy ofScience USA，1995，6月6日，92(12)，第5341-5345页)，淀粉样变性病，脑局部缺血(例如，参见Laws SM及其他7位作者，早老基因-1突变Glu318Gly和记忆损伤疾病之间的联系，Neurobiology of Aging，2002，1月-2月，23(1)，第55-58页；Koistinaho M及其他10位作者，具有弥散性Aβ聚积但没有形成斑块的β-淀粉样前体蛋白转基因小鼠表现出升高的局部缺血的易获得性：炎症作用，Proceeding National Academy of ScienceUSA，2002，2月5日，99(3)，第1610-1615页；Zhang F及其他4位作者，在过度表达淀粉样前体蛋白的转基因鼠中，局部缺血性脑损伤的易感性增加，Journal of Neuroscience，1997，10月15日，17(20)，第7655-7661页)，血管性痴呆(例如，参见Sadowski M及其他6位作者，阿尔茨海默病和血管性痴呆的病理学之间的联系，Neurochemical Research，2004，6月，29(6)，第1257-1266页)，眼肌瘫痪(眼部肌肉麻痹)(例如，参见O′Riordan S及其他7位作者，早老基因-1突变(E280G)、痉挛性下肢轻瘫和颅脑MRI白质异常，Neurology，2002，10月8日，59(7)，第1108-1110页)，多重硬化症(例如，参见Gehrmann J及其他4位作者，多重硬化症损伤中淀粉样前体蛋白(APP)的表达，Glia，1995，10月，15(2)，第141-151页；Reynolds，WF及其他6位作者，髓过氧化物酶多形态与性别特异性的阿尔茨海默病风险有关，Experimental Neurology，1999，1月，155(1)，第31-41页)，脑损伤，颅损伤(例如，参见Smith DH及其他4位作者，创伤性脑损伤中蛋白聚积，Neuromolecular Medicine，2003，4(1-2)，第59-72页)，运用不能症(例如，参见Matsubara-Tsutsui M及其他7位作者，家族性早发痴呆中早老基因1突变的分子学依据，American Journal of Medical Genetics，2002，4月8日，114(3)，第292-298页)，朊病毒病，家族性淀粉样神经病变，三核苷酸重复疾病(triplet repeat disease)(例如，参见Kirkitadze MD及其他2位作者，阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病中思维变迁(paradigm shifts)：低聚集合体的显现，Journal of Neuroscience Research，2002，9月1日，69(5)，第567-577页；Evert BO及其他8位作者，在扩张的ataxin-3表达的细胞系和脊髓小脑的共济失调3型脑髓中，炎症基因向上调节，Journal ofNeuroscience，2001，8月1日，21(15)，第5389-5396页；Mann DM和另一位作者，在非阿尔茨海默病和唐氏综合征的痴呆疾病患者的脑髓中淀粉样(A4)蛋白的沉积，Neuroscience Letters，1990，2月5日，109(1-2)，第68-75日)，帕金森病(例如，参见Primavera J及其他4位作者，在非-阿尔茨海默神经退行性疾病中淀粉体-β在脑内的聚积，Journal of Alzheimer′sDisease，1999，10月，1(3)，第183-193页)，伴有Lewy体的痴呆(例如，参见Giasson BI及其他2位作者，淀粉样基因蛋白的相互作用，Neuromolecular Medicine，2003，4(1-2)，第49-58页；Masliah E及其他6位作者，在阿尔茨海默病和帕金森病的转基因小鼠模型中，β-淀粉样肽增加了α-突触核蛋白(synuclein)的聚积和神经元缺损(neuronal deficits)，Proceeding National Academy of Science USA，2001，10月9日，98(21)，第12245-12250页；Barrachina M及其他6位作者，伴有Lewy体痴呆的大脑皮层中淀粉体-β沉积伴随着含有Kunitz蛋白酶抑制剂的AβPPmRNA同种型的相对增加，Neurochemistry International，2005，2月，46(3)，第253-260页；

Primavera J及其他4位作者，非阿尔茨海默退行性神经病变中淀粉体-β的脑内聚积，Journal of Alzheimer′s Disease，1999，10月，1(3)，第183-193页)，帕金森-痴呆复合征(Parkinsonism-dementia Complex)(PDC)(例如，参见Schmidt ML及其他6位作者，Guam肌萎缩侧索硬化症/帕金森-痴呆复合征中淀粉样斑块含有的种类与阿尔茨海默病和病理老化的淀粉样斑块中所发现的那些Aβ种类相同，Acta Neuropathologica(Berl)，1998，2月，95(2)，第117-122页；

Ito H及其他3位作者，帕金森-痴呆复合征中，证实含有神经纤维缠结的β淀粉样蛋白，Neuropathology and Applied Neurobiology，1991，10月，17(5)，第365-373页)，与染色体-17有关的帕金森样额颞部痴呆(FTDP-17)(例如，参见Rosso SM及其他3位作者，伴有tau突变的遗传性额颞部痴呆中同时共存的tau和淀粉体病理学，Annals of the New York Academy of Science，2000，920，第115-119页)，伴有嗜银颗粒(argyrophilic grains)的痴呆(例如，参见Tolnay M及其他4位作者，低淀粉样(Aβ)斑块负载(load)和相对优势的弥散性斑块区别嗜银颗粒病和阿尔茨海默病，Neuropathology and AppliedNeurobiology，1999，8月，25(4)，第295-305页)，Niemann-Pick疾病(例如，参见Jin LW及其他3位作者，Niemann-Pick C型缺陷的神经元内，淀粉样-β前体蛋白的淀粉样基因(amyloidogenic)片段的细胞内聚积与红细胞浆质(endosomal)异常有关，American Journal of Pathology，2004，3月，164(3)，第975-985页)，肌萎缩侧索硬化症(例如，参见Sasaki S及另一位作者，肌萎缩侧索硬化症中β-淀粉样前体蛋白的免疫反应，ActaNeuropathologica(Berl)，1999，5月，97(5)，第463-468页；Tamaoka A及其他4位作者，患有肌萎缩侧索硬化症的患者的皮肤中淀粉样β蛋白增加，Journal of Neurology，2000，8月，247(8)，第633-635页；Hamilton RL及另一位作者，肌萎缩侧索硬化症中阿尔茨海默病的病理学，Acta Neuropathologica(Berl)，2004，6月，107(6)，第515-522页；Turner BJ及其他6位作者，在表达突变过氧化物歧化酶1的转基因鼠中脑β-淀粉体聚积，Neurochemical Research，2004，12月，29(12)，第2281-2286页)，脑积水(例如，参见Weller RO，CNS的脑脊液和间质液的病理学：对阿尔茨海默病、朊病毒疾病和多重硬化症的意义，Journal of Neuropathology andExperimental Neurology，1998，10月，57(10)，第885-894；Silverberg GD及其他4位作者，阿尔茨海默病、常压脑积水和衰老改变的CSF循环生理学：一种假设，Lancet Neurology，2003，8月，2(8)，第506-511页；Weller RO及其他3位作者，脑淀粉样血管病：在阿尔茨海默病中，间质液引流通路中Aβ的聚积，Annals of New York Academy of Sciences，2000，4月，903，第110-117页；Yow HY及另一位作者，确定阿尔茨海默病中β-淀粉样沉积物类型对脑血管疾病的作用，Neurology and applied neurobiology，2002，28，第149页；Weller RO及其他4位作者，脑血管疾病是自老龄人脑中清除A失败的重要的因素，Annals of New York Academy of Sciences，2002，11月，977，第162-168页)，不完全截瘫(例如，参见O′Riordan S及其他7位作者，早老基因-1突变(E280G)、痉挛性下肢轻瘫和颅脑MRI白质异常，Neurology，2002，10月8，59(7)，第1108-10页；Matsubara-Tsutsui M及其他7位作者，在家族性早发痴呆中早老基因1突变的分子学依据，American Journal of Medical Genetics，2002，4月8日，114(3)，第292-8页；Smith MJ及其他11位作者，伴有痉挛性下肢轻瘫的阿尔茨海默病的不同的表现型Ann Neurol.2001年1月，49(1)，第125-129页；Crook R及其他17位作者，伴有痉挛性下肢轻瘫的阿尔茨海默病的变型和由于早老基因1外显子9的缺失导致的异常斑块，Nature Medicine，1998，4月，4(4)，第452-455页)，进行性核上性麻痹(PSP)(例如，参见Masliah E及其他6位患者，β-淀粉样肽增加了阿尔茨海默病和帕金森病相关的转基因鼠模型中α-突触核蛋白的聚积和神经元缺陷，Proceeding National Academy ofScience USA，2001，10月9日，98(21)，第12245-12250页；Primavera J及其他4位作者，在非-阿尔茨海默神经退行性病变中淀粉体-β的脑内聚积，Journal of Alzheimer′s disease，1999，10月，1(3)，第183-193页)，脑出血(例如，参见Atwood CS及其他3位作者，脑血管对用于维持血管完整和血液供应的封闭剂、抗凝剂和重塑分子(remodeling molecules)的要求，BrainResearch Review，2003，9月，43(1)，第164-178页；Lowenson JD及其他2位作者，蛋白老化：细胞外淀粉体形成和细胞内修复，Trends inCirdiovascular medicine，1994，4(1)，第3-8页)，痉挛(例如，参见SingletonAB及其他13位作者，携有Thr113-114ins早老基因-1突变的早发性阿尔茨海默病病例的病理学，Brain，2000，12月，123 Pt 12，第2467-2474页)，轻度认知损伤(例如，参见Gattaz WF及其他4位作者，阿尔茨海默病和轻度认知损伤中血小板磷脂酶A(2)活性，Journal of Neural Transmission，2004，5月，111(5)，第591-601页；

Assini A及其他4位作者，在轻度认知损伤的女性中淀粉样β-蛋白42的血浆水平上升，Neurology，2004，9月14，63(5)，第828-831页)，动脉粥样硬化症(例如，参见De Meyer GR及其他8位作者，作为动脉粥样硬化症中巨嗜细胞激活机制的β-淀粉样前体蛋白的血小板嗜菌作用和过程，Circulation Research，2002，6月14日，90(11)，第1197-1204页)等。

本发明在Aβs导致的疾病的治疗或预防药物中含有的上述式(I)中的“6-14元芳族烃环基团”、“5-14元芳族杂环基团”、“6-14元非芳族烃环基团”和“5-14元非芳族杂环基团”具有下列意义。

“6-14元芳族烃环基团”是指具有6-14个碳原子的单环、双环或三环芳族烃环基团，优选的基团包括单环、双环或三环6-14元芳族烃环基团，例如，苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、芴基、非那烯基、菲基、蒽基等。

“5-14元芳族杂环基团”是指具有5-14个原子的单环、双环或三环芳族杂环基团，优选的基团包括，例如，(1)含氮芳族杂环基团，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基，异吲哚、吲哚嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、naphthylizinyl、喹喔啉基、喹唑啉、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基，吡嗪并哒嗪基、吖啶基、phenantholizinyl、咔唑基，萘嵌间二氮杂苯基、邻菲咯啉基和苯甲酰甲基；(2)含硫芳族杂环基团例如噻吩基和苯并噻吩基；(3)含氧芳族杂环基团例如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃和异苯并呋喃；(4)含有2个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的芳族杂环基团，例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异_唑基、呋咱基、吩_嗪基、吡唑并_唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并_嗪基等。

“6-14元非芳族烃环基团”是指具有6-14个碳原子的环状、脂肪族烃基，就是说，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、螺[3.4]辛基、癸基、茚满基、1-苊基、环戊二烯并环辛烯、苯并环辛烯基、茚基、四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、1，4-二氢萘基及其他具有6-14个碳原子的环状、脂肪族烃基团。

“5-14元非芳族杂环基团”不仅是指5-14元非芳族杂单环基团也是指与芳族烃环基团缩合的饱和的杂环基团，或者与芳族杂环基团缩合的饱和的烃环基团或饱和的杂环基团，它1)具有5-14个构成环的原子，2)在构成环的原子中含有1-5个杂原子(例如氮原子、-O-或-S-)和3)在环中可以含有一或多个羰基、双键或三键。5-14元非芳族杂环基团具体的实例包括氮杂环丁二烯基环、吡咯烷基环、哌啶基环、氮杂环庚烷基环，氮杂环辛烷基环、四氢呋喃基环、四氢吡喃基环、吗啉基环、硫代吗啉基环、哌嗪基环、噻二唑烷基环、二_烷基环、咪唑啉环、噻二唑啉基环、1，2-苯并吡喃基环、异苯并二氢吡喃环、苯并二氢吡喃环、二氢吲哚基环、异二氢吲哚基环、氮杂茚满基、氮杂四氢萘基、氮杂苯并二氢吡喃、四氢苯并呋喃基、四氢苯并噻吩基、2，3，4，5-四氢苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂_基、茚满-1-酮基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡嗪基、6，7-二氢-5H-[1]-吡啶基、6，7-二氢-5H-[1]-吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-萘-1-酮基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮基、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]杂_基等。

取代基组A1、取代基组A2、取代基组A3、取代基组A4、取代基组A5、取代基组A6、取代基组A7、取代基组A8、取代基组A9和取代基组A10代表下列基团。

取代基组A1是指(1)氢原子，(2)卤素，(3)氰基，(4)硝基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，(9)C3-8环烷氧基，(10)甲酰基，(11)C1-6烷基羰基，或(12)C1-6烷基(其中上述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基)。

取代基组A2是指(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、氰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基)，(6)C3-8环烷氧基，(7)C2-6链烯基氧基或(8)C2-6炔基氧基。

取代基组A3是指(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团))或(6)C1-6烷氧基。

取代基组A4是指(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A的取代基所取代的C1-6烷基A4，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1-5个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)或(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

取代基组A5是指(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个卤素原子所取代)(8)C1-6烷氧基(其中所述烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代)或(9)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基。

取代基组A6是指(1)氢原子，(2)C3-8环烷基，(3)C3-8环烷氧基，(4)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷硫基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A²(其中A²代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团))或(5)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷硫基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A²(其中A²如上文所定义))。

取代基组A7是指(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团，5-14元芳族杂环基团和-O-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)，(13)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(14)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(15)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(16)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团或(17)-CO-A³(其中A³如上文所定义)。

取代基组A8是指(1)氢原子，(2)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A²(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A²代表6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团))，(3)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团或(5)-X-A²(其中X和A²如上文所定义)。

取代基组A9是指(1)氢原子，(2)卤素，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素和C1-6烷基)，(6)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)，(7)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(8)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(9)-CO-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团)，(10)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或(11)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团。

取代基组A10是指(1)氢原子，(2)卤素，(3)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个卤素原子所取代)，(4)C1-6烷氧基和(5)6-14元芳族烃环基团。

术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选氟原子、氯原子和溴原子。

术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，优选的基团包括直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、异-丁基、叔-丁基、正戊基、异-戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。

术语“C1-6烷氧基”是指这样的基团，其中具有1-6个碳原子的烷基中一个氢原子被一个氧原子所取代，优选的基团包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异-丙氧基、正丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正戊氧基、异-戊氧基、仲-戊氧基、叔-戊氧基、正己氧基、异-己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己基氧基等。

术语“C1-6烷基磺酰基”是指这样的基团，其中具有1-6个碳原子的烷基中一个氢原子被一个磺酰基所取代，优选的基团包括，例如，甲磺酰基、乙磺酰基等。

术语“可以被C1-6烷基所取代的氨基”是指可以被具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基，优选的基团包括，例如，氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基等。

术语“C2-6链烯基”是指具有2-6个碳原子的链烯基，优选的基团包括直链或支链链烯基，例如，乙烯基、丙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基等。

术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，优选的基团包括直链或支链炔基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

术语“C3-8环烷基”是指具有3-8个碳原子的环烷基，优选的基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

术语“C1-6烷硫基”是指这样的基团，其中具有1-6碳原子的烷基中的一个氢原子被一个硫原子取代，优选的基团包括，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔-丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基、1-甲基丙硫基等。

术语“C1-6烷基亚磺酰基”是指这样的基团，其中具有1-6碳原子的烷基中的一个氢原子被一个亚磺酰基取代，优选的基团包括，例如，甲基亚磺酰基、乙基甲基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔-丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基等。

术语“C1-6烷基羰基”是指这样的基团，其中具有1-6碳原子的烷基中的一个氢原子被一个羰基取代，优选的基团包括，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基等。

术语“C3-8环烷氧基”是指这样的基团，其中具有3-8个碳原子的环烷基中的一个氢原子被一个氧原子取代，优选的基团包括，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。

术语“C3-8环烷硫基”是指这样的基团，其中具有3-8个碳原子的环烷基中的一个氢原子被一个硫原子取代，优选的基团包括，例如，环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等。

术语“C1-6烷氧基亚氨基”是指其中亚氨基的一个氢原子被C1-6烷氧基取代的基团，优选的基团包括，例如，甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等。

术语“C2-6链烯基氧基”是指这样的基团，其中具有2-6个碳原子的链烯基的一个氢原子被一个氧原子取代，优选的基团包括直链或支链链烯基氧基，例如，乙烯基氧基、丙烯基氧基、1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、2-丁烯-2-基氧基。

术语“C2-6炔基氧基”是指这样的基团，其中具有2-6个碳原子的炔基的一个氢原子被一个氧原子取代，优选的基团包括直链或支链炔基氧基，例如，乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等。

术语“C3-8环烷基亚磺酰基”是指这样的基团，其中具有3-8个碳原子的环烷基中的一个氢原子被一个亚磺酰基取代，优选的基团包括，例如，环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基、环辛基亚磺酰基等。

术语“C3-8环烷基磺酰基”是指这样的基团，其中具有3-8个碳原子的环烷基中的一个氢原子被一个磺酰基取代，优选的基团包括，例如，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基、环辛基磺酰基等。

“具有保护基团的羟基”的优选的实例包括甲氧基甲基醚基、四氢吡喃醚基、叔-丁基醚基、烯丙基醚基、苯甲酸酯基、乙酸酯基、甲酸酯基、丁烯酸酯基、p-苯基苯甲酸酯基或新戊酸酯基(pivaloate group、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、苄基等

在“C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)”中，C1-6烷氧基优选的实例包括被1-5个卤素原子取代的C1-6烷氧基或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团。表述“与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团”是指，例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基等，它也可以通过例如下式具体表示为：

[式21]

等。

在“C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))”中的取代基可以通过例如下式具体表示为：

[式22]

等。

下面阐述本发明的式(I)化合物。

在式(I)化合物中，优选其中Ar₁为咪唑基的化合物或其药理学上可接受的盐，所述咪唑基可以被1-2个选自取代基组A1的取代基所取代；更优选其中Ar₁为咪唑基的化合物或其药理学上可接受的盐，所述咪唑基可以被1-2个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个卤素原子取代)；并且最优选其中Ar₁为咪唑基的化合物或其药理学上可接受的盐，所述咪唑基可以被1-2个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、C3-8环烷基和C1-6烷基。

在式(I)化合物中，优选其中Ar₂为吡啶基、嘧啶基或苯基的化合物或其药理学上可接受的盐，上述Ar₂可以被1-3个选自取代基组A2的取代基所取代；更优选其中Ar₂为吡啶基、嘧啶基或苯基的化合物或其药理学上可接受的盐，上述Ar₂可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基)、C2-6链烯基氧基和C2-6炔基氧基；最优选其中Ar₂为吡啶基、嘧啶基或苯基的化合物或其药理学上可接受的盐，上述Ar₂可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基。

在式(I)化合物中，优选其中X₁代表(1)-C≡C-或(2)-CR³＝CR⁴-的化合物或其药理学上可接受的盐(其中R³和R⁴代表选自下面所示的取代基组A3的取代基)；

更优选其中X₁为-CR³¹＝CR⁴¹-的化合物或其药理学上可接受的盐(其中R³¹选自下列基团：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C1-6烷基和(4)C1-6烷氧基；且R⁴¹选自下列基团：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，和(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团A5，可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A¹(其中A¹代表可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)))；最优选其中X₁为-CR³²＝CR⁴²-的化合物或其药理学上可接受的盐(其中R³²代表氢原子或卤素，且R⁴²代表选自下列基团的取代基：氢原子、卤素和C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被C3-8环烷基或苯基所取代)及苯基)。

在式(I)化合物中，其中R¹和R²为选自取代基组A4的基团或者R¹和R²与氮原子一起形成基团的化合物或其药理学上可接受的盐为优选化合物的实例，上述R¹和R²与氮原子一起形成的基团包括：式(II)所代表的5-11元杂环基团，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；式(III)所代表的6-20元非芳族杂环基团，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；式(IV)所代表的9-16元非芳族杂环基团，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；下式所代表的基团：

[式23]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；下式所代表的基团：

[式24]

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；式(V)所代表的环状基团，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；式(VI)所代表的环状基团，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；下式所代表的环状基团：

[式25]

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

在式(I)化合物中，优选其中R¹和R²选自取代基组A4的化合物或其药理学上可接受的盐；更优选其中R¹选自取代基组A8且R²选自取代基组A6的化合物或其药理学上可接受的盐；最优选其中R¹和R²为下列基团的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被选自下列的基团取代：氢原子、C3-8环烷氧基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和-O-A⁴(其中A⁴代表6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团))，并且R²为(1)氢原子或(2)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：羟基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6烷硫基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团)。

在式(I)化合物中，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的式(II)所代表的5-11元杂环基团是指含有杂原子的具有5-11元的环状基团，优选的实例包括哌啶基、吡咯烷基、氮杂_基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基。

在式(I)化合物中，优选其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(II)所代表的5-11元杂环基团的化合物或其药理学上可接受的盐，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；更优选其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(II)所代表的5-11元杂环基团的化合物或其药理学上可接受的盐，它们可以被1-4个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、甲酰基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：羟基、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)、可以被1-3个选自下面所示的A7的取代基所取代6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、-O-A²(其中A²代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)、-CO-A²(其中A²如上文所定义)和＝CH-A²(其中A²如上文所定义)；最优选其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(II)所代表的5-11元杂环基团的化合物或其药理学上可接受的盐，它们可以被1-4个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：羟基或可以被1-3个选自取代基组A10的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团)、可以被1-3个选自A10的取代基所取代6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A10的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、-O-A⁶(其中A⁶代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A10的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团)和＝CH-A⁶(其中A⁶如上文所定义)。

在式(I)化合物中，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的式(III)所代表的“6-20元非芳族杂环基团”是指含有杂原子的具有共6-20元的螺环基团，优选的实例包括：

[式26]

等。

另外，在式(I)化合物中，优选其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(III)所代表的6-20元非芳族杂环基团的化合物或其药理学上可接受的盐，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

在式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的基团为式(IV)所代表的9-16元非芳族杂环基团，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

式(IV)所代表的“9-16元非芳族杂环基团”是指含有杂原子的具有共9-16元的环状基团。

在式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的基团为下列结构所代表的基团的那些：

[式27]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。在式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的基团为下列结构所代表的基团的那些：

[式28]

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

在式(I)化合物中，更优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的基团为下列结构所代表的基团的那些：

[式29]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

在式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的基团可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代的那些。

在式(I)化合物中，更优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的基团可以被1-4个氟原子所取代的那些。

在式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与-X₁-CO-N一起形成的基团为式(V)所代表的环状基团(其中R⁷代表选自取代基组A3的取代基)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

在式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与-X₁-CO-N一起形成的基团为式(VI)所代表的环状基团，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代(其中R1代表选自下面所示的取代基组A4的取代基；R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基)。

式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹和R²与-X₁-CO-N一起形成的基团为下列结构所代表的环状基团：

[式30]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A7的基团所取代(其中，R1代表选自下面所示的取代基组A4的取代基； R7代表选自取代基组A3的取代基)。

在式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中上述环状基团中的R¹为选自取代基组A4的取代基。

在式(I)化合物中，更优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中上述环状基团中的R¹为选自取代基组A8的取代基。

在式(I)化合物中，最优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中上述环状基团中的R¹为选自下列的取代基：C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A⁴(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A⁴代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的5-14元芳族杂环基团)。

[式31]

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中上述环状基团中的R¹为选自取代基组A4的取代基。

式(I)化合物中，更优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中上述环状基团中的R¹为选自取代基组A8的取代基。

式(I)化合物中，最优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中上述环状基团中的R¹为选自下列的取代基：C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A⁴(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A⁴代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的5-14元芳族杂环基团)。

式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中式(I)中的R¹、式(VI)中的R¹和下列结构所代表的环状基团中的R¹：

[式32]

为-X₂₁-X₂₂-Ar₃

其中X₂₁代表C1-6亚烷基(其中所述C1-6亚烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团)或单键；X₂₂代表单键，可以被选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的亚氨基、-O-或-S-；且Ar₃代表可以被1-3个选自取代基组A7的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基取代的5-14元芳族杂环基团。

式(I)化合物中，更优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹为-X_21a-X_22a-Ar_3a，其中X_21a代表C1-6亚烷基(其中所述C1-6亚烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被具有1-5个卤素原子的C1-6烷基取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团)；X_22a代表单键或氧原子；且Ar_3a代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基取代的5-14元芳族杂环基团。

另外，“-X_21a-X_22a-Ar_3a”中的Ar_3a代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团，并优选选自苯基、萘基和芴基或者选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉、吲哚基、苯并噻唑基、苯并_唑基和呋喃基。

式(I)化合物中，优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中R¹为式(VII)所代表的6-14元非芳族烃环基团或5-14元非芳族杂环基团。

式(I)化合物中，优选其中R¹为式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar₄代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、_唑基、吡咯基、噻唑基和呋喃基，它们可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代)、C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个卤素原子取代)、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团和-CO-A²(其中A²代表可以被1-3个选自取代基组A7的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基取代的5-14元芳族杂环基团)。

式(I)化合物中，最优选其中R¹为式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为茚满基、氮杂茚满基、四氢萘基、氮杂四氢萘基、苯并二氢吡喃基、氮杂苯并二氢吡喃基、四氢苯并呋喃基或四氢苯并噻吩基，它们可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：例如，卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个卤素原子或C1-6烷基所取代)、C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个卤素原子取代)、可以被具有1-5个卤素原子的C1-6烷基取代的氨基和5-14元非芳族杂环基团。

特别是，优选的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐，它们可以作为淀粉体β导致的疾病的预防或治疗药物，所述疾病为，例如，阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征、淀粉样变性病等。

2)(E)-N-((1S)-茚满-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺，

3)(E)-N-(苯并二氢吡喃-4-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺，

4)(E)-1-(3，4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

5)(E)-1-茚满-2-基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

6)(E)-1-(苯并二氢吡喃-4-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

7)(E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

8)(E)-1-[(6-氯代吡啶-2-基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

9)(E)-1-(4-叔-丁基苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

10)(E)-1-(3，4-二氟苄基)-3-{[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]亚甲基}哌啶-2-酮，

11)(E)-1-[(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

12)(E)-1-(5-氟茚满-2-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

13)(E)-1-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，

14)(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-(1，2，3，4-四氢萘2-基)哌啶-2-酮，和

15)(E)-1-[(2，4-二氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮。

尽管上面的化合物是上述通式(I)化合物的优选的实例，但本发明药物的活性成分并不限于本说明书中所描述的特定的化合物，并且任何实施方案均可以选自通式(I)化合物范围所包含的全部内容。

本发明通式(I)化合物的生产方法描述如下。

通式(I)化合物

[式33]

(其中Ar₁、Ar₂、X₁、R¹和R²如上所定义，并且如果需要，Ar₁和Ar₂可以含有官能团的保护基团，所述官能团为例如羟基、氨基或羧酸基团)可以根据下列通用生产方法1-5进行合成。

(通用生产方法1)

本发明通式(I)化合物的典型生产方法(通用生产方法1)描述如下。

[式34]

(其中Ar₁、Ar₂和X₁如上文所定义；V代表羧基的保护基团，例如，甲基、乙基、苄基、烯丙基、三苯甲基、叔-丁基、甲氧基甲基或叔-丁基二甲基甲硅烷基，且

(1)R¹和R²为选自下面所示的取代基组A4的基团，或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下列基团：

(2-1)式(II)所代表的5-11元非芳族杂环基团：

[式35]

(其中Y₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-(其中R⁵和R⁶代表选自下面所示的取代基组A4的基团)，(11)单键或(12)＞C＝CR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴代表选自下面所示的取代基组A4的基团)；且m_a和m_b代表0-4的整数，)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

(2-2)式(III)所代表的6-20元非芳族杂环基团：

[式36]

(其中Y₂代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-(其中R⁵和R⁶代表选自下面所示的取代基组A4的基团，或R⁵和R⁶与它们所连接的碳原子一起形成6-14元芳族烃环基团或6-14元非芳族烃环基团)或(11)单键；并且m_a、m_b、m_c和m_d代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。

(2-3)式(IV)所代表的9-16元非芳族杂环基团：

[式37]

(2-4)下列结构所代表的基团：

[式38]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代。(2-5)下列结构所代表的基团：

[式39]

它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代。

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基取代的氨甲酰基，(22)可以被1-5个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

上述“通用生产方法1”为通式(I)化合物的生产方法的实例，其中酯化合物(1a)在“步骤1-1”中经过去保护反应转化为羧酸化合物(2)，随后羧酸化合物(2)与胺化合物(3)一起进行酰胺化反应。

(羧酸化合物(2)的制备)

羧酸化合物(2)可以通过，例如，使酯化合物(1a)经“步骤1-1”进行制备。尽管“步骤1-1”中去保护反应可以根据原料的不同而改变，但只要反应在本领域已知的该方法(例如，在T.W.Green的“有机合成中的保护基团”JohnWiley & Sons.Inc.，1981，第154-186页所述的方法)的相似条件下进行，则对反应本身没有特别的限制。优选，它为酯化合物的水解反应，可以采用许多已知文献中所述的技术(例如，在下面文献中描述的方法：“有机化合物的结构和反应[II]”New Experiment Chemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，2月，1978年，第930-943页)。优选，采用含水溶剂(水与例如甲醇、乙醇和/或四氢呋喃等的混合溶剂)，于室温至100℃，在1.0-5.0当量的金属氢氧化物(优选例如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂等)存在的条件下，目标羧酸化合物(2)可以通过酯化合物(1a)的反应获得。而且，根据相应的酯化合物(1a)，羧酸化合物(2)也可以在酸性条件下获得(优选采用三氟乙酸)。在优选的反应条件下，反应1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应的进程。不需要的副产物可以通过本领域的技术除去，例如常规色谱技术、萃取方法和/或结晶方法。

(通式(I)化合物的制备)

通式(I)化合物可以通过例如使羧酸化合物(2)经“步骤1-2”制备。尽管“步骤1-2”中的酰胺化反应可以根据原料的不同而改变，但只要反应在许多文献(例如，在下面文献中描述的方法：“有机化合物的结构和反应[II]”New Experiment Chemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，2月，1978年，第1136-1162页)中所描述的已知技术的该方法的相似条件下进行，则对反应本身没有特别的限制。优选的实例包括i)将羧酸化合物(2)转化为酰卤，然后使酰卤与胺化合物在碱性条件下反应(例如，在下面文献中描述的方法：“有机化合物的结构和反应[II]”New Experiment Chemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，2月，1978年，第1142-1145页)，ii)采用缩合试剂，使羧酸化合物(2)和胺化合物反应(例如，在下列文献中所述的方法：“有机化学实验指南(4)”KagakuDojin，9月，1990年，第27-52页)，等。

在上述i)中，所采用的碱、溶剂和反应温度可以根据原料而定，并不加以特别限制，可以采用的技术如下：(i)采用例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉、异喹啉等作为碱性溶剂；(ii)采用例如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺等作为碱，并优选例如四氢呋喃、1，4-二氧六环等作为溶剂，它能够在一定程度上溶解原料但不会影响反应，或采用其混合溶剂；或(iii)采用双层分散体系，它包括碱性溶液(优选例如碱的水溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾等)和卤化溶剂(优选例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)。反应温度应该是足以使反应完成而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选冰浴温度到100℃。在优选的反应条件下，反应在1-24小时完成，通过已知的色谱技术可以监测反应的进程。尽管将羧酸化合物(2)转化为酰卤的技术根据原料的不同而改变，但只要反应在本领域已知的该方法的相似条件下进行，则对反应没有特别的限制。优选，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃)中可以采用氯化试剂，例如亚硫酰氯和草酰氯。可以加入适当的催化量的N，N-二甲基甲酰胺等以加速反应。反应温度应该是足以使反应完成而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选冰浴温度到100℃。

在上述ii)中，采用的缩合试剂可以根据原料的不同而改变，并没有特别的限定，优选，例如，对于羧酸化合物(2)，采用适当的1.0当量到2.0当量的1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐等。为了有效地加速反应，可以加入，例如，1.0当量到2.0当量的N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等。从操作和搅拌效率的观点出发，优选在溶剂存在的条件下进行该反应，尽管采用的溶剂可以根据采用的原料和缩合试剂的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选卤代溶剂(例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)或极性溶剂(例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺)。反应温度应该是足以使反应完成而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选冰浴温度到100℃。在优选的反应条件下，反应在1-24小时完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物，例如常规色谱技术和/或结晶技术。采用已知技术的常用方法，通过形成酰胺键并随后转化R¹和R²，也可以获得目标通式(I)化合物，并且通过适当的修饰Ar₁、Ar₂和X₁的取代基基团，也可以获得目标通式(I)化合物。

(胺化合物(3)的制备)

胺化合物(3)可以自商业获得或通过本领域已知的技术获得。其优选的实例包括i)通过已知技术将相应的醇化合物或烷基卤化物转化为胺化合物的方法；ii)通过已知的还原反应，转化相应的硝基化合物、腈化合物、肟化合物、叠氮化合物或酰胺化合物的方法；iii)通过已知的还原酰胺化反应，转化相应的羰基化合物的方法；iv)使被保护基团保护的氮原子经过去保护反应获得胺化合物的方法等。

在上述i)中，通过许多已知文献中描述的方法可以有效地进行转化，优选例如通过Mitsunobu方法，自相应的醇化合物获得胺化合物的方法(参见，例如，O.Mitsunobu，″Synthesis，″第1页，1981)，或通过Gabriel方法，自烷基卤化物获得胺化合物的方法(参见，例如，M.M.S.Gibson等，″Angew.Chem.，″80卷，第986页，1968)。在Mitsunobu方法中，优选通过二步反应有效地获得目标胺化合物，它包括，例如，在1.0-3.0当量的三苯膦共存下，采用1.0-3.0当量的偶氮二羧酸二乙酯使相应的醇化合物与亚胺化合物缩合，并采用1.0-3.0当量的肼处理第一步得到的产物。反应温度应该是足以使反应完成而不会增加不需要的副产物形成的温度，对于第一步亚胺化合物的缩合反应，优选冰浴温度到100℃，对于第二步的肼处理反应，优选温度为50℃-100℃。尽管采用的溶剂可以根据采用的原料和缩合试剂的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，第一步反应优选如乙醚、四氢呋喃等，第二步反应优选如甲醇、乙醇等。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物，例如常规色谱技术和/或结晶技术。在Gabriel方法中，优选通过二步反应有效地获得目标胺化合物，它包括，例如，通过任何本领域已知的技术使烷基卤化物与二酰亚胺化合物缩合，并采用1.0-3.0当量的肼处理自第一步得到的产物。反应温度应该是足以使反应完成而不会增加不需要的副产物形成的温度，对于第一步二酰亚胺化合物的缩合反应，优选冰浴温度到100℃，对于第二步的肼处理反应，优选温度为50℃-100℃。尽管采用的溶剂可以根据采用的原料和缩合试剂的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，第一步反应优选如乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等，第二步反应优选如甲醇、乙醇等。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物例如常规色谱技术和/或结晶技术。

在上述ii)中，可以采用许多已知文献中所描述的还原方法(例如，下列文献中描述的方法：“有机化合物的结构与反应[III]，”New ExperimentChemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，2月，1978，第1333-1341页)，通过催化氢化方法可以有效地获得目标胺化合物，优选采用例如金属催化剂，采用金属氢化物等的还原方法。催化氢化方法优选在常压到100atm的氢气压下进行。在该反应中的金属催化剂优选例如铂、氧化铂、铂黑、Raney镍、钯炭等。尽管采用的溶剂可以根据采用的原料的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选例如甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等。为了有效地加速反应，可以加入酸性物质，例如乙酸或盐酸。对于采用金属氢化物的还原反应，通过优选采用氢化铝锂或乙硼烷可以有效地获得目标胺化合物(3)。尽管该反应所采用的溶剂可以根据原料的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选，例如乙醚、四氢呋喃等。ii)中还原反应的温度应该是足以使反应完成而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选为冰浴温度到100℃C。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物例如常规色谱技术和/或结晶技术。

在上述iii)中，可以采用本领域已知的还原胺化反应(例如，下列文献中所描述的方法：“有机化合物的构成和反应[III]”New ExperimentChemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，2月，1978，第1380-1384页)，优选的方法包括：在酸性催化剂(优选例如无机酸(如盐酸或硫酸)、有机酸(例如甲烷磺酸、p-甲苯磺酸和樟脑磺酸)或有机酸盐(吡啶_对-甲苯磺酸盐)存在下，通过加热回流，自相应的羰基化合物和胺化合物脱水获得亚胺化合物，采用金属氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠等)还原亚胺化合物获得胺化合物。另外，优选的方法也包括：在Lewis酸催化剂(优选异丙氧化钛(IV))存在下，在惰性溶剂(如四氢呋喃)中处理亚胺化合物，然后采用金属氢化物(例如硼氢化钠)还原亚胺化合物。另外，优选的技术也包括：在惰性溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇和乙醇)中，采用金属氢化物(例如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠)还原羰基化合物和0.5-5.0当量的胺化合物获得目标胺化合物。优选加入适当的酸性物质(例如乙酸或盐酸)以有效地加速反应。通过已知的色谱技术可以监测还原胺化反应iii)的进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物，例如常规色谱技术和/或结晶技术。

在上述iv)中，优选可以采用在许多已知文献中所述的去保护反应(参见，例如，T.W.Green，“有机合成中的保护基团”John Wiley & Sons.Inc.，1981)，自相应的氨基甲酸酯(优选例如氨基甲酸叔丁酯化合物、氨基甲酸苄基酯化合物、氨基甲酸9-芴基甲基酯化合物等)获得目标胺化合物的方法，或自相应的酰胺化合物(优选例如甲酰胺化合物、乙酰胺化合物、三氟乙酰胺化合物等)获得此目标胺化合物的方法。另外，优选的方法也包括：根据上述Gabriel方法，使相应的二酰亚胺化合物脱保护得到目标胺化合物。尽管脱保护反应的条件根据原料的不同而改变，但只要反应在本反应相似条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用任何已知的方法。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物，例如常规色谱技术和/或结晶技术。

(酯化合物(1a)的制备)

[式40]

(其中Ar₁、Ar₂、X₁和V如上所定义；

V、V₁和V₂是相同或不同的，代表羧基的保护基团，如甲基、乙基、苄基、烯丙基、三苯甲基、叔-丁基或叔-丁基二甲基甲硅烷基；

L₁、L₂、L₃和L₄代表离去基团，例如氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基、硼酸或硼酸酯(B(OV₁)₂)；

L₇代表酯基团(例如甲基酯、乙基酯或苄基酯)或氰基；

W代表二乙基膦酰基、二苯基膦酰基或二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基；

R¹³和R¹⁴代表选自下面所示的取代基组A1的基团；和

R¹¹和R¹²代表选自下面所示的取代基组A3的基团。

取代基组A1：(1)氢原子，(2)卤素，(3)氰基，(4)硝基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，(9)C3-8环烷氧基，(10)甲酰基，(11)C1-6烷基羰基，和(12)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基)。

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、氨基(其中所述氨基可以被任选具有1-5个卤素原子取代的C1-6烷基所取代)、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)和(6)C1-6烷氧基。

尽管酯化合物(1a)可以根据原料的不同而改变，但它可以通过本领域已知的技术获得。优选例如酯化合物(1a)可以通过上述反应式所示制备，但制备方法并不仅限于此。所以，酯化合物(1a)可以通过下述反应制备：例如，使化合物(4a)和化合物(5a)按“步骤2-1”反应得到羰基化合物(6a)，并使羰基化合物按“步骤2-2”经过Horner-Emmons反应得到酯化合物(1a)。另外，使羰基化合物(6a)自“步骤2-9”开始得到化合物(6c)，并使化合物(6c)和化合物(7a′)按“步骤2-2”经过Horner-Emmons反应得到酯化合物(1a)。另外，酯化合物(1a)也可以通过“步骤2-4”的三步反应进行制备，采用氨基化合物(5b)作为原料构建化合物(6b)的Ar₁，然后根据“步骤2-5”与化合物(7b)或(7b′)进行偶合反应。酯化合物(1a)也可以采用化合物(5d)作为原料进行制备，然后根据“步骤2-1”将其转化为化合物(6b)，根据按“步骤2-5”得到酯化合物(1a)。

(羰基化合物(6a)的制备)

羰基化合物(6a)可以自商业获得，或采用本领域已知的技术获得。当市场上没有时，可以采用例如化合物(5a)作为原料，根据“步骤2-1”制备羰基化合物(6a)。尽管步骤2-1”的反应可以根据原料的不同而改变，但只要反应在本反应相似条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用任何本领域已知的方法。例如，优选在中性或碱性条件下进行化合物(4a)和化合物(5a)的偶合反应(参见，例如，D.D.Davey等，″J.Med.Chem.″，第39卷，第2671-2677页，1991)。优选采用相对于化合物(5a)1.0-5.0当量的化合物(4a)。为了有效地进行反应，碱优选采用1.0-5.0当量，优选的实例包括：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡等。尽管该反应所采用的溶剂可以根据原料的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选例如乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷等。反应温度应该是足以完成反应而不会增加副产物产生的温度，优选为50℃-200℃。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物，例如常规色谱技术和/或结晶技术。

采用化合物(6b)羰基作为原料，根据“步骤2-8”可以制备化合物(6a)。“步骤2-8”的反应可以根据原料的不同而改变，但只要反应在本反应相似条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用本领域任何已知的方法。例如，也可以采用两步技术，包括使化合物(6b)(其中L₂优选为氯原子、溴原子、碘原子和磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯基))和乙烯基锡化合物经Stille偶合反应将前者转化为乙烯基化合物，再使乙烯基化合物经臭氧氧化反应(参见，例如，S.S.Chandran等，″Bioorg.Med.Chem.Lett.，″第11卷，第1493-1496页，2001)。另外，也可以采用过渡金属催化剂的一氧化碳插入反应(参见，例如，T.Okano等，″Bull.Chem.Soc.Jpn.，″第67卷，第2329-2332页，1994)。

另外，例如，在具有L7基团的羰基化合物(6b)中，化合物6a可以通过本领域已知的还原反应进行制备。

(化合物(5a)的制备)

在本步骤中采用的化合物(5a)可以自商业获得，或者可以通过本领域已知的技术获得。当市场上没有时，优选的化合物(5a)(其中，L₁代表氟原子、氯原子或溴原子)可以通过本领域已知的氧化反应自相应的醇获得，然后酯可以通过已知的还原反应得到羰基化合物。

(化合物(4a)的制备)

在本步骤中采用的化合物(4a)可以自商业获得，或者可以通过本领域已知的技术获得(参见，例如，M.Komoto等，″Agr.Biol.Chem.，″第32卷，第983-987页，1968或J.M.Kokosa等，″J.Org.Chem.，″第48卷，第3605-3607页，1983)。

(羰基化合物(6a)转化为酯化合物(1a))

尽管羰基化合物(6a)转化为酯化合物(1a)的反应可以根据原料的不同而改变，但可以采用许多已知文献中所述的已知的技术(此方法如下所述，例如，H.O.House，″Modern synthetic reactions，″W.A.Benjamin Inc.，第629-733页，1972，或W.Carrthers，″Some modern methods of organicsynthesis，″Cambridge University press，第125-144页，1986)。例如，根据“步骤2-2”，可以通过转化羰基化合物(6a)制备酯化合物(1a)。尽管“步骤2-2”的Horner-Emmons反应可以根据原料的不同而改变，但只要反应在本反应相似条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用已知方法的(参见，例如，W.S.Wadsworth，Jr.″Org.reaction.，″第25卷，第73页，1997)。在碱性条件下，羰基化合物(6a)和磷酸酯化合物(7a)可以经过反应缩合并转化为相应的酯化合物(1a)。优选采用相当于羰基化合物(6a)的1.0-2.0当量的碱，优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、正丁基锂、二异丙氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺等。尽管该反应所采用的溶剂可以根据原料的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选采用例如乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯，苯、乙醇、甲醇等。反应温度应该是足以完成反应而不会增加副产物产生的温度，优选为-78℃-100℃，更为优选-78℃至室温。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。对于反应过程中形成的几何异构体，可以通过选择适当的磷酸酯化合物(7a)、碱、反应温度和/或溶剂选择性制备需要的几何异构体，不需要的副产物和几何异构体可以通过本领域已知的技术除去，例如常规色谱技术和/或结晶技术。

例如，可以自化合物(6c)使得羰基化合物(6a)转化为酯化合物(1a)，通过使化合物(7a′)经过“步骤2-2”的Horner-Emmons反应得到酯化合物(1a)。例如，在“步骤2-9”中可以采用许多文献中所述的技术制备化合物(6c)(例如，在下列文献中所述：O.Pamies等，J.Org.Chem.，第4815-4818页，2003，等)。优选，在碱性条件下，采用羰基化合物(6a)和磷酸酯化合物(例如亚磷酸二乙酯等)。优选采用相当于羰基化合物(6a)1.0-2.0当量的碱，优选的实例包括1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶(piridine)、甲醇钠等。尽管用于此反应的溶剂可以根据原料的不同而改变，但只要它能够一定程度上溶解原料而不会阻止反应，则对它没有特别的限定。优选的实例包括乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、苯、乙醇、甲醇等。反应温度应该是足以完成反应而不会增加副产物产生的温度，优选为-78℃至100℃，更优选-78℃至室温.在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。反应中形成的不需要的副产物可以通过本领域已知的技术除去，例如常规色谱技术和/或结晶技术。另外，制备的化合物(6c)可以通过本领域所熟知的技术修饰为目标化合物(例如，在下列文献中所述：T.-J.Tsai.Tetrahedron Letters，第37卷，No.5，第629-632页，1996)。

(化合物(7a′)的制备)

化合物(7a′)可以自商业获得，或者可以通过本领域已知的技术获得。当市场上没有时，优选的化合物(7a′)可以通过使相应的醇经过本领域技术人员熟知的氧化反应获得，或者使相应的酯经过熟知的氧化反应获得α-酮酯化合物。

(胺化合物(5b)的制备)

胺化合物(5b)可以自商业获得，或可以通过本领域已知的技术获得。优选，它可以采用硝基化合物(5c)为原料通过“步骤2-3”制备。尽管“步骤2-3”的还原反应可以根据原料的不同而改变，但只要反应在本反应的相似条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用本领域已知的方法(例如，在下列文献中所述：″有机化合物的结构与反应[III]，″NewExperiment Chemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，2月，1978，第1333-1341页)。优选，它们为催化氢化方法(其中优选采用例如金属催化剂)或采用金属的还原方法等。催化氢化方法优选在常压到100atm的氢气中进行。本反应所采用的金属催化剂优选为例如铂、氧化铂、铂黑、Raney镍、钯炭等。尽管采用的溶剂可以根据采用的原料的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选采用例如甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等。为了有效地加速反应，可以加入酸性物质，例如乙酸或盐酸。对于采用金属的还原方法，优选采用锌、铁、锡等，并且在酸性条件下进行，优选例如盐酸、乙酸和氯化铵。尽管本反应中采用的溶剂可以根据采用的原料不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选例如甲醇、乙醇、2-丙醇等。反应温度应该是足以完成反应而不会增加副产物产生的温度，优选室温到100℃。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物，例如常规色谱技术和/或结晶技术。

优选的胺化合物(5b)也可以根据“步骤2-6”中的偶合反应通过采用化合物(5d)为原料制备，上述化合物(5d)可以自商业获得，或可以通过本领域已知的技术获得。尽管“步骤2-6”中的偶合反应可以根据原料的不同而改变，但只要反应在本反应的相似条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用本领域已知的方法。优选，可以采用两步技术进行，先采用过渡金属催化剂的二苯甲酮亚胺的偶合反应，然后进行已知的去-二苯甲酮反应方法(参见，例如，S.L.Buchwald等，″Tetrahedron Lett.，″第38卷，第6367-6370页，1997或J.F.Hartwig等，″J.Am.Chem.Soc.，″第120卷，第827-828页，1998)。在二苯甲酮亚胺的偶合反应中，催化剂优选采用催化量(相当于化合物(5d)的0.01-0.2当量)的常规钯催化剂(例如乙酸钯(II)、二氯代二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O))或常规镍催化剂(例如(1，5-环辛二烯)镍(O)等)。另外，也可以优选适当地加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻-甲苯基膦、三-叔-丁基膦、2-(二-叔-丁基膦基)联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，2-双(二苯基膦基)乙烷或1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁等)以有效地加速反应。另外，在碱存在的条件下反应可以得到优选的结果，只要碱能用在与本反应相似的偶合反应中，则本反应所使用的碱没有特别的要求，优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔-丁氧化钠等。从操作和搅拌效率的观点出发，优选在溶剂存在的条件下进行该反应，尽管采用的溶剂可以根据采用的原料和过渡金属催化剂的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选例如乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯，二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度应该是足以完成偶合反应的温度，优选为室温到100℃。优选在非活性气体环境下进行本反应，更优选在氮或氩气环境下进行。第二步骤后的处理过程可以采用本领域已知的技术(参见，例如，T.W.Green.″有机合成中的保护基团″John Wiley &Sons.Inc.，1981)。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物，例如常规色谱技术和/或结晶技术。

对于优选的胺化合物(5b)，L₂可以通过本领域已知的技术修饰，优选L₂中自氢原子向卤素取代基的转化是可能的(例如，如下文中所述“有机化合物的结构与反应[I]”New Experiment Chemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，11月，1977，第354-360页)。

(硝基化合物(5c)的制备)

硝基化合物(5c)可以自商业获得，或者可以通过本领域已知的技术获得。当市场上没有时，通过使相应的前体经本领域技术人员所熟知的硝化反应，可以有效地获得优选的化合物(5c)(其中L₂代表氟原子、氯原子、溴原子或碘)(例如，如下文所述：“有机化合物的结构与反应[III]”NewExperiment Chemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，2月，1978，第1261-1300页)。

(化合物(6b)的制备)

化合物(6b)可以通过本领域已知的技术获得。优选通过“步骤2-1”采用化合物(5d)作为原料制备化合物(6b)，或者它也可以根据“步骤2-4”采用胺化合物(5b)为原料进行制备。例如，在第一阶段中通过用乙酸酐和甲酸的混合溶剂处理化合物(5b)可以进行“步骤2-4”，在第二阶段中在碱性条件下与α-卤代酮(其中L₄为氯原子、溴原子或碘)缩合，并在第三阶段中用乙酸铵和乙酸加热处理从而有效地转化为化合物(6b)。在第一阶段，于冰浴温度到50℃优选采用相当于化合物(5b)的2.0-10.0当量的乙酸酐和10.0-20.0当量的甲酸混合溶剂进行处理。第二阶段所使用的碱优选采用相当于化合物(5b)的1.0-5.0当量，优选采用例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、正丁基锂、二异丙氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠等。尽管采用的溶剂可以根据采用的原料的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选例如乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等。优选适当的加入例如碘化钾、碘化钠等以有效地加速反应。反应温度应该是足以完成反应而不会增加副产物产生的温度，优选为室温到100℃。在第三阶段，于50℃-150℃优选采用相当于化合物(5b)的5.0-10.0当量的乙酸铵和10.0-20.0当量的乙酸混合溶剂进行处理。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。通过本领域已知的任何技术可以除去不需要的副产物，例如常规色谱技术和/或结晶技术。

在本步骤中第二阶段所使用的α-卤代酮可以自商业获得，或者可以采用本领域已知的技术获得。当市场上没有时，优选的α-卤代酮(其中L₄为氯原子、溴原子或碘)可以通过使相应的前体经过本领域技术人员所熟知的卤化反应获得(例如，如下中所述：“有机化合物的结构与反应[I]”NewExperiment Chemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，2月，1977，第307-450页)。

对于化合物(6b)，L₂可以通过本领域已知的技术进行修饰，优选可能转化为碘基团(参见，例如，S.L.Buchwald等″J.Am.Chem.Soc.，″第124卷，第14844-14845页，2002)、低级烷基锡基团(参见，例如，J.Marti等，″Synth.Commun.，″第30卷，第3023-3030页，2000)和硼基团(参见，例如，N.Miyaura等，″J.Org.Chem.，″第60卷，第7508-7510页，1995)等。

(自化合物(6b)转化为酯化合物(1a))

自化合物(6b)向酯化合物(1a)的转化可以通过采用本领域已知的技术进行。例如，使化合物(6b)与化合物(7b)或化合物(7b′)一起经过“步骤2-5”可以制备酯化合物(1a)。尽管“步骤2-5”的偶合反应可以根据原料的不同而改变，但只要反应在本反应相似条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用本领域已知方法。优选采用Mizoroki-Heck反应(参见，例如，R.F.Heck，″Org.Reactions.，″第27卷，第345页，1982)、Suzuki-Miyaura反应(参见，例如，A.Suzuki，″Chem.Rev.，″第95卷，第2457页，1995)，Sonogashira反应(参见，例如，K.Sonogashira，″Comprehensive OrganicSynthesis，″第3卷，第521页，1991)、Stille偶合反应(J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，″第25卷，第508页，1986)等。

在Mizoroki-Heck反应中，在0.01-0.2当量的过渡金属催化剂存在的条件下，优选进行的是卤化物(三氟甲磺酸酯化合物(6b))(其中L₂代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯)与相当于化合物(6b)的1.0-5.0当量的烯烃化合物(7b；L₃为氢原子)的偶合反应。从提高操作和搅拌效率方面来看，本反应优选在溶剂存在下进行，尽管本反应中使用的溶剂可以根据所使用的原料和过渡金属催化剂的不同而改变，但只要它能够在一定程度溶解原料而并不阻止反应，则对它没有特别的限定，优选采用例如乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度应该是足以完成偶合反应的温度，优选为室温到150℃。优选本反应在非活性气体的环境下进行，更优选在氮和氩气环境下进行。过渡金属催化剂优选为例如钯复合物，更优选包括常规钯复合物，例如乙酸钯(II)、二氯代二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。另外，也可以优选适当地加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻-甲苯基膦、三-叔-丁基膦、2-(二-叔-丁基膦基)联苯等)以有效地加速反应。另外，在碱存在的条件下反应可以得到优选的结果，只要碱能用在与本反应相似的偶合反应中，则本反应所使用的碱没有特别的要求，优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二环己基甲基胺、四丁基氯化铵等。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。

Suzuki-Miyaura反应优选通过使例如卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(6b)(其中L₂代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯)与例如硼酸化合物或硼酸酯化合物(7b)(其中L₃代表B(OH)₂或B(OV₁)₂)进行偶合，上述反应在相当于三氟甲磺酸酯化合物的0.01-0.5当量的过渡金属催化剂存在的条件下进行。本反应优选在溶剂存在的条件下进行以获得较好的操作和搅拌。所使用的溶剂根据采用的原料和过渡金属催化剂的不同而改变，只要它不阻止反应进行并使原料在其中溶解至一定程度，则对它没有特别的限定。优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺以及这些溶剂与水的混合物。反应温度应该是能够使得偶合反应完成的温度，优选为室温到200℃。反应优选在惰性气体环境下进行，更优选为氮或氩气环境下进行。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，可以通过采用已知的色谱技术监测反应进程。过渡金属催化剂优选为已知的钯催化剂，更优选为已知的钯催化剂如，例如，乙酸钯(II)、二氯代双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。为了有效地进行反应，可以适当的加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻-甲苯基膦、三环己基膦或三-叔-丁基膦)等。另外，为了有效地进行反应，可以适当的加入季铵盐，优选例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。在碱存在下本反应可以得到更好的结果。本方法中所使用的碱根据采用的原料、溶剂等的不同而异，但没有特别的限定。优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，可以通过采用已知的色谱技术监测反应进程。在本反应中，即使化合物(7b)为，例如，卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(7b)(其中L₃代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯)，且化合物(6b)为，例如，硼酸化合物或硼酸酯化合物(6b)(其中L₂代表B(OH)₂或B(OV₁)₂)，也可以有效地获得目标偶合产物(1a)。

Sonogashira反应的反应条件根据原料、溶剂和过渡金属催化剂不同而异，但只要反应条件为类似本反应所采用的条件，则对其没有特别的限定。本领域技术人员所熟知的技术可以用于本反应。作为原料，优选采用炔化合物(7b′)。优选的溶剂的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。更优选的溶剂的实例包括四氢呋喃、1，4-二氧六环、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度应该是能够使得偶合反应完成的温度，优选为室温到100℃。反应优选在惰性气体环境下进行，更优选为氮或氩气环境下进行。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，可以通过采用已知的色谱技术监测反应进程。过渡金属催化剂优选为，例如，已知的钯催化剂，更优选已知的钯催化剂如乙酸钯(II)、二氯代双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。为了使反应有效地进行，可以适当的加入，例如，磷配体(优选例如三苯膦、三-邻-甲苯基膦或三-叔-丁基膦)。在本反应中，可以加入金属卤化物、季铵盐等，优选例如碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)。在碱存在下本反应可以得到更好的结果。只要碱可用于类似本反应的偶合反应中，本方法中所使用的碱没有特别的限定。优选的实例包括碱性溶剂，例如二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、哌啶和吡啶。

Stille偶合反应优选通过使1.0当量或更多的三烷基锡化合物(6b)(其中L₂代表(V₁)Sn)与卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(7b)(其中L₃代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯)反应进行，上述反应在0.01-0.2当量的过渡金属催化剂存在的条件下进行。为了使反应有效地进行，优选采用适当的0.1-5.0当量的卤化铜(I)和/或氯化锂。本反应中采用的优选的溶剂的实例包甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度应该是能够使得偶合反应完成的温度，优选室温到100℃。过渡金属催化剂优选为钯催化剂，更优选为已知的钯催化剂如，例如，乙酸钯(II)、二氯代双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，最优选例如四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。反应优选在惰性气体环境下进行，更优选为氮或氩气环境下进行。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，可以通过采用已知的色谱技术监测反应进程。

[化合物(7b)和化合物(7b′)的制备]

本步骤中使用的化合物(7b)和化合物(7b′)可以自商业获得，或者通过本领域技术人员所熟知的技术获得。当此化合物不能自商业获得时，优选的化合物(7b)(其中L₃代表B(OH)₂或B(OV₁)₂，V₁如上文所定义)可以，例如，通过本领域技术人员已知的偶合反应自相应的前体有效地获得(如在下文中所述，例如，C.R.Deloge等，″Bull.Soc.Chim.Fr.″，1992，第129卷，第285-290页)。另外，优选的化合物(7b)(其中L₃为三氟甲磺酸酯)可以，例如，通过本领域技术人员已知的方法自相应的前体有效地获得(如在下文中描述，例如，B.Dupre等，″J.Org.Chem.″，1991，第56卷，第3197-3198页)。

(膦酸酯化合物(7a)的制备)

[式41]

(其中V₂和R¹²如上文所定义，W代表(EtO)₂PO、(PhO)₂PO或(CF₃CH₂O)₂PO，L₃代表氯原子、溴原子或碘原子)。

上述流程表明了膦酸酯化合物(7a)制备方法的实例。膦酸酯化合物(7a)可以自商业获得，或通过本领域技术人员已知的方法如“步骤3-1”到“步骤3-3”所述制备(参见，例如，C.Patois等，Synth.Commun.，第22卷，第2391页，1991或J.A.Jackson等，J.Org.Chem.，第20卷，第5556卷，1989)。例如，“步骤3-1”的方法如下：在碱性条件下，使膦酸酯化合物(9a)与相当于膦酸酯化合物(9a)的1.0-2.0当量的烷基卤化物化合物(8a)反应，引入R¹²，从而获得目标膦酸酯化合物(7a)。“步骤3-2”的方法如下：在碱性条件下，使膦酸酯化合物(8b)与相当于膦酸酯化合物(8b)的1.0-2.0当量的卤代甲酸酯化合物(9b)反应获得目标膦酸酯化合物(7a)。“步骤3-3”的方法如下：在碱性条件下，使膦酰卤(8c)与相当于膦酰卤(8c)的1.0-2.0当量的酯化合物(9c)反应获得目标膦酸酯化合物(7a)。“步骤3-4”的方法如下：使α-卤代酯化合物(9d)与相当于α-卤代酯化合物(9d)1.0-10.0当量的三烷基亚磷酸酯反应获得目标膦酸酯化合物(7a)。尽管本流程中所使用的碱根据原料的不同而异，但优选采用例如1.0-1.5当量的氢化钠、正丁基锂、二异丙氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠等。尽管本流程中使用的三烷基亚磷酸酯取决于原料，但优选例如1.0-10.0当量的亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯等。尽管本反应使用的溶剂可以根据原料的不同而改变，但只要它能够一定程度上溶解原料而不会阻止反应，则对它没有特别的限定。优选的实例包括己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺或其混合溶剂。反应温度应该是足以完成反应而不会增加副产物产生的温度，优选-78℃-150℃。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。反应中形成的不需要的副产物可以通过本领域已知的技术除去，例如常规色谱技术和/或结晶技术。另外，对于膦酸酯化合物(7a)，可以通过本领域技术人员熟知的技术修饰R¹²有效地得到目标膦酸酯化合物(7a)。

本流程中使用的烷基卤化物化合物(8a)、膦酸酯化合物(8b)、膦酰卤(8c)、膦酸酯化合物(9a)、卤代甲酸酯化合物(9b)、酯化合物(9c)和α-卤代酯化合物(9d)可以自商业获得或可以通过本领域已知的技术获得。

(酯化合物(1a)的制备-2)

[式42]

(其中Ar₂、X₁、V和L₁如式(I)中所定义；

V代表甲基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、叔-丁基或保护基团(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基)；

L₁代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子和三氟甲磺酸酯(如磺酸酯、三烷基锡、硼酸或硼酸酯(B(OV₁)₂)。

作为另一个可选择的方法，上述流程显示了酯化合物(1a)制备方法的实例。它包括：(i)采用上述化合物(5a)为原料，根据上述“步骤2-2”将其转化为酯化合物(1b)，根据上述“步骤2-1”，制备酯化合物(1a)；(ii)根据“步骤2-6”将酯化合物(1b)转化为胺化合物(1d)，然后根据上述“步骤2-4”制备酯化合物(1a)；或(iii)采用上述硝基化合物(5c)为原料，经过上面“步骤2-5”、“步骤2-3”和“步骤2-4”制备酯化合物(1a)。另外，它表明：经“步骤2-7”的Sandmeyer反应，胺化合物(1d)也可以转化为酯化合物(1b)，然后根据上述“步骤2-1”转化为酯化合物(1a)。

(酯化合物(1b)转化为胺化合物(1d))

自酯化合物(1b)向胺化合物(1d)的转化可以采用本领域已知的技术进行。优选采用与上述“步骤2-6”相同的技术。

(胺化合物(1d)转化为酯化合物(1b))

自胺化合物(1d)向酯化合物(1b)的转化可以根据原料不同而异，只要它能够在本方法相似的条件下进行，则没有特别的限定，也可以采用本领域已知的方法。优选，可以采用“步骤2-7”的Sandmeyer反应，优选的酯化合物(1b)可以通过本领域已知的技术有效获得(例如，如下文所述：“有机化合物的结构与反应[I]”，New Experiment Chemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，11月，1977，第383-388页)。

(通用制备方法2)

用于制备典型通式(I)化合物的“通用制备方法2”如下所述。

[式43]

(其中Ar₁、Ar₂、X₁、R¹、R²、R¹¹、R¹²和L₃如上文所定义；W₁如W所定义，L₅代表羟基、氯原子和溴原子)。

通式(I)化合物可以如下制备：例如，根据上述“步骤1-2”将化合物(7c)转化为化合物(7d)，然后采用如上所述的羰基化合物(6a)进行“步骤2-2”，或者根据上述“步骤1-2”将化合物(7e)转化为化合物(7f)，然后采用如上所述的羰基化合物(6b)进行“步骤2-5”。

(化合物(7d)的制备)

化合物(7d)可以自商业获得，或根据如上述“步骤1-2”相似的步骤，使化合物(7c)与上述胺化合物(3)一起反应进行制备。

(化合物(7c)的制备)

化合物(7c)可以自商业获得，或通过本领域已知的技术制备。优选，采用上述膦酸脂(7a)为原料，使其经如上述“步骤1-1”的相似的去保护反应，可以有效地获得化合物(7c)。

(化合物(7f)的制备)

化合物(7f)可以自商业获得，或根据如上述“步骤1-2”相似的步骤，使化合物(7e)与上述胺化合物(3)一起反应进行制备。

(化合物(7e)的制备)

化合物(7e)可以自商业获得，或可以通过本领域已知的技术获得。优选，采用上述化合物(7b)为原料，使其经如上述“步骤1-1”的相似的去保护反应，可以有效地获得化合物(7e)。

(通用生产方法3)

通式(I)化合物的典型的(通用生产方法3)如下所述。

[式44]

(其中，Ar₁、Ar2和X₁如上文所定义；R¹和R²与-X₁-CO-N-一起形成下列环状结构之一：

(3-1)式(V)所代表的环状基团：

[式45]

(其中Z₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)单键；Z₂代表(1)次甲基或(2)氮原子；R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基；且n_a、n_b和n_c代表0-4的整数)，它可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(3-2)式(VI)所代表的环状基团：

[式46]

(其中Z₃代表(1)单键，(2)-CO-，(3)-(CH₂)n_d-(其中n_d代表1-3的整数)或(4)-CR⁸R⁹-(其中R⁸和R⁹代表选自下面所示的取代基组A4的取代基；

Z₄代表(1)单键，(2)-O-，(3)-NRCO-，(4)-CONR-，(5)-CSNR-或(6)-NRCS-(其中R代表选自下面所示的取代基组A4的取代基)或(7)-S-；

Z₅代表(1)单键，(2)可以被选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代的亚氨基，(3)-(CH₂)n_e-(其中n_e代表1-3的整数)，(4)-CR⁸R⁹-(其中R⁸和R⁹如上文所定义)或(5)-O-；且R¹-R⁷如上文所定义)；或

(3-3)下列结构所代表的环状基团：

[式47]

(其中R¹和R⁷如上文所定义)，它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代。

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团，可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)和(6)C1-6烷氧基。

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基取代的氨甲酰基，(22)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

上述流程说明了通式(I)化合物制备方法的实例：采用化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(10c)或化合物(10d)为原料，并使它们与羰基化合物(6a′)一起经“步骤4-1”的脱水反应进行制备。尽管步骤4-1”的脱水反应根据原料不同而异，但只要它在如本方法相似的条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用本领域已知的方法(例如，如下文所述：H.O.House.″Modernsynthetic reactions″W.A.Benjamin，Inc.，第629-653页，1972)。优选，在碱性条件下，使化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(10c)或化合物(10d)的酸性氢与羰基化合物(6a′)的氧原子进行脱水缩合反应，可以有效地获得式(I)化合物。本反应中使用的碱的优选的实例包括哌啶、吡咯烷、甲醇钠、乙醇钠、叔-丁氧化钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、正丁基锂、二异丙氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠等。碱的当量可以根据所使用的碱、原料和溶剂的不同而异，没有特别的限定。尽管反应中所使用的溶剂可以根据原料和碱的不同而异，只要它能够在一定程度上溶解原料而不会阻止反应，则对它没有特别的限定。优选的实例包括乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或叔-丁醇。反应温度应该是足以完成反应而不会增加副产物产生的温度，优选-78℃-150℃。在优选的反应条件下，反应在1-24小时内完成，通过已知的色谱技术可以监测反应进程。

另外，通式(I)化合物也可以通过两步方法获得：在碱性条件下处理过的化合物(10a)、(10b)、(10c)或(10d)与羰基化合物(6a′)经羟醛反应形成醇化合物，然后通过已知技术除去其羟基。本方法第一步中使用的碱优选采用氢化钠、正丁基锂、二异丙氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、乙醇钠、叔-丁氧化钠等。这些碱的当量可以根据原料的不同而异，尽管没有特别限定，但优选1.0-2.0当量。为了有效地加速反应，可以加入例如异丙氧化钛(IV)或三氟化硼。第一步中所使用的溶剂可以根据原料和碱的不同而异，但只要它能够在一定程度上溶解原料而不会阻止反应，则对它没有特别的限定。优选的实例包括乙醚、四氢呋喃等。反应温度应该是足以完成反应而不会增加副产物产生的温度，优选-78℃至室温。对于本反应中的第二步，可以采用本领域中已知的任何技术(例如，如下文所述：“有机化合物的结构与反应[I]”，New ExperimentChemistry Series，第14卷，Chemical Society of Japan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，11月，1977，第115-127页)。通过已知的色谱技术可以监测反应的进程。反应中形成的不需要的副产物可以通过本领域已知的技术除去，例如常规色谱技术和/或结晶技术。

(羰基化合物(6a′)的制备)

羰基化合物(6a′)可以，例如，根据上述羰基化合物(6a)相同的技术进行制备。

(化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(11c)和化合物(11d)的制备)

化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(11c)和化合物(11d)可以自商业获得，或根据本领域已知的技术获得。优选，在碱性条件下，通过向仲酰胺氮上引入R¹基团可以有效地制备它们(参见J.A.Campbell等，J.Org.Chem.，第60卷，第4602-4616页，1995)。

(通用制备方法4)

通式(I)化合物的典型的(通用制备方法4)如下所述。

[式48]

(其中，Ar₁、Ar₂、X¹、R¹、R²、R⁷、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、Z₅、n_a、n_b、n_c和W₁如上文所定义)。

上述流程说明了通式(I)化合物制备方法的实例：采用化合物(11a)、化合物(11b)、化合物(11c)或化合物(11d)为原料，并使它们与羰基化合物(6a′)一起经“步骤2-2”进行制备。

(化合物(11a)、化合物(11b)、化合物(11c)和化合物(11d)的制备)

化合物(11a)、化合物(11b)、化合物(11c)和化合物(11d)可以自商业获得，或可以通过本领域已知的技术制备。优选，根据上述(膦酸酯化合物(7a)的制备)的“步骤3-3”，它们可以采用相应的酰胺化合物为原料进行有效地制备。

(通用生产方法5)

通式(I)化合物的典型的(通用生产方法5)如下所述。

[式49]

(其中，Ar₁、Ar₂、X₁、R¹、R²、R⁷、Z₃、Z₄、Z₅、W₁和V₂如上文所定义，且L₆选自上述取代基组A4)。

上述流程描述了采用酯化合物(12a)为原料的方法的实例：使其与羰基化合物(6a′)一起经“步骤4-1”反应转化为化合物(13)，然后通过“步骤5-1”的环化反应转化为通式(I)化合物；上述流程也描述了采用化合物(12b)为原料的方法的实例：使其与羰基化合物(6a′)一起经“步骤2-2”反应转化为化合物(13)，然后经“步骤5-1”反应。例如，“步骤5-1”的环化反应可以根据原料的不同而异，只要它在本方法相似的条件下进行，则对它没有特别的限定，可以采用本领域已知的方法。例如，环化反应可以如下进行：(i)使化合物(13)与胺化合物(3b)一起根据上述“步骤1-1”和“步骤1-2”反应形成形成酰胺键并环合，同时除去取代基L₆或(ii)将胺化合物(3b)引入取代基L₆，并使产物经上述“步骤1-1”和“步骤1-2”形成分子内酰胺键从而进行环合。取代基L₆或V₂可以优选采用本领域技术人员已知的技术进行适当的修饰，从而在每一步都有效地加速反应。

(化合物(12a)的制备)

化合物(12a)可以自商业获得，或者通过本领域已知的技术制备。当羧酸化合物不能自市场上获得时，相应的化合物可以，例如，通过使相应的羧酸化合物经本领域已知的保护反应获得(参见T.W.Green.″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″John Wiley & Sons.Inc.，1981)。

(胺化合物(3b)的制备)

胺化合物(3b)可以自商业获得，或者通过本领域已知的技术制备。优选，它可以通过如上述(胺化合物(3)的制备)相同的技术进行制备。

(化合物(12b)的制备)

化合物(12b)可以自商业获得，或者通过本领域已知的技术制备。优选，它可以通过如上述(膦酸酯化合物(7a))相同的技术进行制备。

本发明化合物的用途

本发明者进行了下列实验以证明本发明通式(I)化合物的有用性。

实验实施例1[Aβ肽在大鼠胎儿脑的神经元培养物中的定量]

(1) 大鼠的初级神经元培养物

自胚胎期18天的Wistar大鼠的脑皮质制备初级神经元培养物(CharlesRiver Japan，Yokohama，Japan)。在乙醚麻醉、无菌条件下自妊娠大鼠取出胚胎。自胚胎分离脑，并将其浸入冰冷的L-15介质(例如，InvitrogenCorp.Cat#11415-064，Carlsbad，CA，USA，或SIGMA L1518，St.Louis.MO，USA)中。在立体显微镜下，自脑收集脑皮质。收集的脑皮质片段在酶溶液中于37℃经酶处理30分钟以使得细胞分散，所述酶溶液含有0.25％胰蛋白酶(例如，Invitrogen Corp.，Cat#15050-065，Carlsbad，CA，USA)和0.01％DNAase(例如，Sigma D5025，St.Louis.MO，USA)。通过加入相同体积的热灭活的马血清使酶反应停止。于1500rpm离心5分钟后，移除上层液，向细胞沉淀中加入5-10ml的介质。补充有2％的B-27补体(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA，USA)、25μM2-巯基乙醇(2-ME，WAKO，139-06861，Osaka，Japan)、0.5mML-谷氨酰胺(例如，Invitrogen Corp.，Cat#25030-081，Carlsbad，CA，USA)和1％抗生素-抗真菌药(InvitrogenCorp，Cat#15240-062，Carlsbad，CA，USA)的Neurobasalmedium^TM(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA，USA)被用作培养介质(Neurobasal/B27/2-ME)。在化合物评估时，采用同样组成的介质(Neurobasal/B27)，只是其中不加入2-ME。轻轻吹打细胞沉淀。通过40-μm的尼龙筛(Cell Strainer，Cat#35-2340，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)过滤除去剩余的细胞沉淀，获得神经元细胞悬浮液。神经元细胞悬浮液用Neurobasal/B27/2-ME介质稀释，然后以100μl/孔的体积铺板，从而在96孔聚苯乙烯板上获得初始细胞密度为5×10⁵个细胞/cm²，所述96孔板预先包被聚-L或D-赖氨酸(例如，96孔平底FalconMICROTEST^TM组织培养板采用下述方法包被聚-L-赖氨酸，具有低蒸发性盖(Cat#35-3075，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)，或BIOCOAT^TM细胞环境(cell environments)的聚-D-赖氨酸96-孔板，Cat#35-6461，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)。聚-L-赖氨酸包被如下进行。采用0.15M的硼酸盐缓冲剂(pH 8.5)无菌制备100μg/ml的聚-L-赖氨酸(SIGMA P2636，St.Louis，MO，USA)溶液。将溶液以50-100μl/孔的量加至96-孔聚苯乙烯培养器中，于室温下培养1小时或更长时间，或者于4℃培养过夜或更长时间。用无菌水冲洗至少4次，然后干燥，或者用例如无菌PBS或培养基冲洗，并用于将细胞铺板(plating cells)。将细胞于37℃在5％CO₂-95％空气的培养器中培养1天，用新制备的Neurobasal/B27/2-ME替换全部量的培养基，然后将细胞再培养3天。

化合物的加入

第4天时将药物如下加到培养物中。自培养孔移除全部量的培养基，然后以180μl/孔的量加入Neurobasal/B27培养基。实验化合物的二甲基亚砜(在下文中缩写为DMSO)溶液用Neurobasal/B27稀释到期望的最终浓度的10倍。以20μl/孔的量加入稀释液并混合均匀。DMSO的最终浓度为1％以下。对照组中只加入DMSO。

样品

培养3天后，收集全部量的培养基作为ELISA样品。用于Aβx-42测定的样品无需任何稀释可直接用于ELISA分析，用于Aβx-40测定的样品在进行ELISA分析前，需用ELISA试剂盒提供的稀释液稀释5倍。

细胞存活率评价

通过MTT分析对细胞存活进行评估。根据下列方案进行MTT分析。收集培养基后，将预热的培养基以100μl/孔加入孔中。将溶于D-PBS(-)(Dulbecco氏磷酸盐缓冲溶液，SIGMA D8537，ST.Louis，MO，USA)的8mg/ml的MTT(SIGMA M2128，St.Louis，MO，USA)溶液以8μl/孔加入，并将其在5％CO₂-95％空气的培养器中于37℃培养20分钟。将溶解MTT的缓冲液以100μl/孔的量加入其中，于37℃在5％CO₂-95％空气的培养器中将MTT甲_结晶溶解，于550nm测定吸收度。溶解MTT的缓冲液如下制备。将N，N’-二甲基甲酰胺(例如，WAKO 045-02916，Osaka，Japan)和蒸馏水各250ml混合在一起。将100g的SDS(十二烷基硫酸钠(例如，月桂基硫酸钠，WAKO 191-07145，Osaka，Japan))溶于其中。加入浓HCl和浓乙酸各350μl使得最终pH为约4.7。

当测定时，将没有铺盖任何细胞只含有培养基和MTT溶液的孔设置为背景(bkg)。每一个测定的值都经过下式处理，计算其相对于对照组(没有经过药物处理的组，CTRL)的比例(％CTRL)，并比较和评价细胞存活率。

％CTRL＝(A550_样品-A550_bkg)/(A550_CTRL-A550_bkg)×100(A550_样品：样品孔于550nm的吸收度，A550_bkg：背景孔于550nm的吸收度，A550_CTRL：对照组孔于550nm的吸收度)。

Aβ的ELISA分析

对于Aβ的ELISA分析，采用自Immuno-Biological Laboratories，Co.，Ltd.(IBL Co.，Ltd.)得到的人淀粉样β(1-42)分析试剂盒(#17711或#27711)和人淀粉样β(1-40)分析试剂盒(#17713或#27713)。分析方法为制造商所推荐的方案(在附件中所述的方法)，但Aβ标准曲线采用β-淀粉样肽1-42、大鼠和β-淀粉样肽1-40、大鼠(Calbiochem，#171596[Aβ42]，#171593[Aβ40])制备。结果以相对于对照组的Aβ浓度的百分比表示(％CTRL)。结果见表1。

(2)结果证明本发明的化合物具有降低Aβ42产生的作用。

因此，本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有降低Aβ42产生的作用，它们可以作为预防或治疗药物，特别用于Aβ导致的神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病和唐氏综合征。

[表1-1]

实验化合物	降低Aβ42产生的效果IC50(nM)
实验化合物	降低Aβ42产生的效果IC50(nM)	实施例153	190
实施例121	70	实施例153	190
实施例121	70	实施例173	190
实施例175	60	实施例173	190
实施例175	60	实施例186	190
实施例86	320	实施例186	190
实施例86	320	实施例122	190
实施例139	200	实施例122	190
实施例139	200	实施例398	220
实施例96	220	实施例398	220
实施例96	220	实施例338	330
实施例90	240	实施例338	330
实施例90	240	实施例402	70

实施例403	90
实施例403	90	实施例366	330
实施例353	220	实施例366	330

[表1-2]

实验化合物	降低Aβ42产生的效果IC₅₀(nM)
实验化合物	降低Aβ42产生的效果IC₅₀(nM)	实施例414	130
实施例416	100	实施例414	130
实施例416	100	实施例418	109
实施例420	120	实施例418	109
实施例420	120	实施例425	80

[表1-3]

实验化合物	降低Aβ42产生的效果IC₅₀(nM)
实验化合物	降低Aβ42产生的效果IC₅₀(nM)	实施例427	780
实施例430	119	实施例427	780
实施例430	119	实施例611	265
实施例639	56	实施例611	265
实施例639	56	实施例908	68
实施例976	80	实施例908	68
实施例976	80	实施例1014	60
实施例1027	71	实施例1014	60
实施例1027	71	实施例965	87
实施例991	60	实施例965	87
实施例991	60	实施例1025	70
实施例621	100	实施例1025	70

“盐”表示药学上可接受的盐，并没有特别的限定，前提是它形成通式(I)化合物的药学上可接受的盐，作为Aβ导致的疾病的预防或治疗药物。可以述及的特别的实例为，例如，优选氢卤酸盐(如，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、无机酸盐(如，例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、有机羧酸盐(如，例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(如，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(如，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺盐、碱金属盐(如，例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如，例如镁盐和钙盐)等。

本发明的用于Aβ导致疾病的预防药物可以通过传统方法进行配制。优选的剂型为，例如，片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼用溶液、眼用软膏、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。配制时，可以采用常用的赋形剂，例如，如粘合剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，并且如果需要，还包括：稳定剂、乳化剂、吸收剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂，作为药物成分的常用组分可以通过传统的方法混合配制。可以述及的此类组分为动物和植物油，例如，如大豆油、牛油和合成的甘油酯；烃类，例如，如液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡；酯油，例如，如豆蔻酸辛基十二烷酯、豆蔻酸异丙基酯；高级醇，例如，如十六醇十八醇混合物、山嵛醇；硅酮树脂；例如硅酮油；表面活性剂，例如，如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如，如羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素；低级醇，例如，如甲醇、异丙醇；多元醇，例如，如甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨醇；糖，例如葡萄糖、蔗糖；无机粉末，例如，如硅酸酐、硅酸铝镁、硅酸铝；和纯水等。采用的赋形剂，例如，乳糖、玉米淀粉、白软糖(white soft sugar)、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和二氧硅酮等。采用的粘合剂，例如，聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、紫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇/聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺等。采用的崩解剂，例如，淀粉、琼脂、明胶粉、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙等。采用的润滑剂，例如，硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油等。采用那些被批准的药用添加剂作为着色剂。采用的矫味剂包括可可粉、薄荷樟脑、empasm、薄荷油、冰片和肉桂粉末等。

口服制剂可以例如采用如下方法制备：将作为活性成分的化合物或其盐或其水合物和赋形剂混合，如果需要，可以另外加入例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂等，然后通过传统方法制成散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂和胶囊等。对于片剂/颗粒剂，无需多言，如果需要可以对其进行包衣，例如包糖衣。对于糖浆或注射剂，可以加入例如pH调节剂、增溶剂和渗透压调节剂等，如果需要可以加入溶解促进剂和稳定剂等。对于外用制剂，制备方法没有特别限定，可以通过常规方法生产。对于采用的基质原料，可以使用各种在药物、准药物和化妆品中通常使用的原料。此类实例包括动物和植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇类、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物、纯水等，如果需要，也可以加入pH调节剂、抗氧剂、螯合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂和芳香剂等。另外，如果需要，可以加入具有不同诱导作用的成分，例如，如血流促进剂、杀菌剂、抗炎剂、细胞兴奋剂、维生素、氨基酸、保湿剂和角质软化剂。本发明的治疗/预防药物的给药量取决于例如症状的程度、年龄、性别、体重、给药方案、盐的类型和疾病的特殊类型等。成人的常用量：口服给药时为每天约30μg-10g，优选每天100μg-5g，更优选100μg-3g；注射给药时为约30μg-1g，优选100μg-500mg，更优选100μg-30mg，可以单剂量给药或多剂量给药。

实施本发明的最优选方案

本发明将通过实施例作进一步详细阐述。这些均为描述性的，并非为了将本发明的用于Aβ导致疾病的预防或治疗药物限定于下列具体的实施例。本领域普通技术人员能够通过对下面的本发明的参考实施例和实施例以及权利要求进行改变来实施本发明。此类变化也在本发明权利要求的范围内。

下列符号用在下面的实施例中

DMF：N，N’-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

LAH：氢化铝锂

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HOBT：1-羟基苯并三唑

IPEA：二异丙基乙胺

TEA：三乙胺

DPPF：1，1-双(二苯基膦基)二茂铁

CDI：N，N’-羰基二咪唑

TBAF：四丁基氟化铵

PYBOP：苯并三唑-1-基氧基三(吡啶基)_六氟磷酸盐

DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DAST：二乙基氨基三氟化硫

BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐

DIBAL-H：二异丁基氢化铝

Dess-Martin试剂：Dess-Martin Periodinane

除非另有说明，采用BW-300(Fuji Silysia Chemical Ltd.的产品)作为载体进行色谱分析。

LC-MS：采用质谱-高效液相色谱用于目标化合物的制备性分离。采用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的乙腈的10-99％的线性梯度系统作为洗脱溶剂。

实施例1

(E)-N-茚满-1-基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式50]

3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛和3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

向4-氟--3-甲氧基苯甲醛(3.00g)和4-甲基咪唑(3.307g)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸钾(4.05g)，将反应混合物于100℃搅拌过夜。将获得的反应混合物减压浓缩，向残留物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(856mg)和3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(44mg)。

3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的物理数据：

1H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.97(s，3H)，7.02(brs，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(brs，1H)，10.00(s，1H)。

3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的物理数据：

1H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.10(s，3H)，3.90(s，3H)，6.91(brs，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.2Hz，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.84(s，1H)，10.05(s，1H)。

另外，3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛也可以根据下列可选择的方法合成。

3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成

于室温下，将甲基碘(463g)滴加至3-羟基-4-硝基苯甲酸(199g)和碳酸钾(450g)的DMF(1L)混合物中。于室温下搅拌反应溶液过夜，再向反应混合物中加入甲基碘(230g)，另外将反应混合物于室温下再搅拌6小时。将反应混合物加入冰水中，过滤得到沉淀的固体。将得到的固体于50℃干燥过夜得到178的目标化合物。物理数据与报道值相符(CAS#5081-37-8)。

4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(150g)的甲醇(600mL)和THF(300mL)溶液中加入10％钯炭(15g)，将反应混合物于50℃-64℃在0.9MPa(s)的氢气压下搅拌6.5小时。使反应溶液冷却至室温后，硅藻土过滤反应溶液并将滤液减压浓缩，得到134g目标化合物。物理数据与报道值相符(CAS#41608-64-4).

4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

于室温下，将无水乙酸(268mL)滴加至甲酸(401mL)中，将反应溶液于室温下搅拌40分钟。于室温下向反应溶液中滴加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(134g)的THF(600mL)溶液，将反应溶液搅拌1小时。向反应溶液中加入3.8L的冰水，过滤分离沉淀的固体，再用水(2L)洗涤。将得到的固体于50℃干燥过夜得到111g的目标化合物。物理数据与报道值相符(CAS#700834-18-0)。

4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

于室温下，将氯代丙酮(84.5mL)滴加至4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(111g)、碳酸铯(346g)和碘化钾(8.78g)的DMF(497mL)混合物中，将反应混合物搅拌3小时。将碳酸铯(173g)和氯代丙酮(42.0mL)加入反应混合物中，将反应混合物于室温下搅拌2小时。将冰水和乙酸乙酯加入反应混合物中，分离有机层。将乙酸乙酯加入水层并分离有机层。合并有机层，用水和饱和的盐水溶液顺序洗涤，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用甲苯稀释，将溶液减压浓缩。将叔-丁基甲基醚和庚烷加入得到的残留物中，过滤分离沉淀的固体并用叔-丁基甲基醚的50％庚烷溶液洗涤。将得到的固体风干过夜得到118g目标化合物。

1H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)。

3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成

于140℃，将4-(甲酰基-(2-氧代丙基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(118g)和乙酸铵(172g)的乙酸(255mL)溶液加热搅拌1小时。反应完成后，在冰-冷条件下将反应溶液用氨溶液中和。将乙酸乙酯加入反应溶液中，分离有机层。无水硫酸镁干燥后，将有机层通过硅胶垫过滤，将滤液减压浓缩。将叔-丁基甲基醚和庚烷加入残留物中，过滤分离沉淀的固体，并用叔-丁基甲基醚的50％庚烷溶液洗涤。将得到的固体风干过夜得到68.4g目标化合物。另外，将结晶的母液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到22.3g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.79(brs，1H)。

3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

于-5℃以下，用15分钟时间向双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65％甲苯溶液，56mL)的THF(60mL)溶液中滴加吡咯烷(18mL)的THF(45mL)溶液。将反应溶液于室温下搅拌1小时，并于室温下将叔-丁氧化物(2.10g)的THF(15mL)悬浮液滴加至反应溶液中，搅拌反应混合物15分钟。在冰冷却下，30分钟内将反应混合物滴加至f3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲基酯(20g)的THF(50mL)溶液中。于室温下将反应混合物搅拌2小时，将5N氢氧化钠溶液(150mL)滴加至反应溶液中。将乙酸乙酯加入反应溶液并分离有机层。有机层用饱和的氯化铵溶液和饱和的盐水溶液顺序洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，用硅胶垫过滤后将滤液减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，过滤分离沉淀的固体。将得到的固体风干过夜得到7.10g目标化合物。另外，将结晶母液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇)，得到2.65g目标化合物。

茚满-1-基氨甲酰基甲基膦酸二乙酯的合成

向二乙氧基磷酰基乙酸(5.00g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(6.07g)后，将反应混合物于室温下搅拌2小时，并减压浓缩反应溶液。在冰冷却下，将得到的残留物的THF(40mL)溶液滴加至1-氨基茚满(3.40g)和TEA(3.5mL)的THF(80mL)溶液中，将反应溶液于此温度搅拌。将水和乙酸乙酯加入反应混合物中，并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到4.2g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.31-1.36(m，6H)，1.79-1.89(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.83-3.03(m，4H)，4.09-4.18(m，4H)，5.47(q，J＝7.6Hz，1H)，6.83-6.89(brd，1H)，7.19-7.32(m，4H)。

将氢氧化锂单水合物(9mg)加到上面获得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(21mg)和茚满-1-基氨甲酰基甲基膦酸二乙酯(30mg)的THF(2mL)溶液中，反应溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到13mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.95(m，1H)，2.29(s，3H)，2.63-2.72(m，1H)，2.88-3.06(m，2H)，3.88(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝15.4Hz，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.13-7.35(m，7H)，7.67(d，J＝15.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例1-1

(E)-3-[4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(9H-芴-9-基)丙烯酰胺的合成

[式51]

4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛的合成

将碳酸钾(1.74g)加到4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.94g)和-溴代咪唑(1.85g)的DMF溶液中，将反应溶液于100℃搅拌过夜。将获得的反应混合物减压浓缩，将水和乙酸乙酯加入获得的残留物中，并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷：乙酸乙酯)，得到1.21g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.93(s，3H)，7.24(s，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.74(s，1H)，9.97(s，1H)。

采用与实施例121中所述相同的方法，由4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛和9-芴-9-基胺盐酸盐(81mg)得到的3-(4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸(100mg)合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-1.97(m，1H)，2.60-2.74(m，1H)，2.84-3.08(m，2H)，3.89(s，3H)，5.64(q，J＝7.6Hz，1H)，6.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝15.2Hz，1H)，7.10-7.30(m，7H)，7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)。

实施例2

(E)-3-[3-乙氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式52]

4-氟-3-羟基苯甲醛的合成

在冰冷却下，将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，100mL)逐渐滴加至3-甲氧基-4-氟-苯甲醛(4.4g)的二氯甲烷(100mL)溶液中。滴加结束后将反应溶液于室温下搅拌2小时。再将反应溶液用冰冷却，将冰水逐渐加入反应溶液中以终止反应，再加入5N盐酸溶液直到pH为1。减压浓缩反应溶液后，将水和乙酸乙酯加入残留物中，并分离有机层。将获得的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯4∶1)，得到3.18g(79％)4-氟-3-羟基苯甲醛。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：5.70(s，1H)，7.24(dd，J＝8.4，10.0Hz，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.55(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.91(s，1H)。

3-乙氧基-4-氟-苯甲醛的合成

于室温下，将氢化钠(171mg)加到上面获得的4-氟-3-羟基苯甲醛(300mg)的DMF(10mL)溶液中，将反应溶液搅拌30分钟。然后，将碘乙烷(0.26mL)滴加至反应溶液中，反应混合物于室温下搅拌1小时。反应终止后，将水和乙酸乙酯在冰冷却下加入反应溶液中，分离有机层。获得的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯5∶1)，获得250mg(70％)3-乙氧基-4-氟-苯甲醛。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.49(t，J＝6.8Hz，3H)，4.19(q，J＝6.8Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.0，10.4Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.50(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，9.91(s，1H)。

3-乙氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

将4-甲基咪唑(244mg)加入上面得到的3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(250mg)的DMF(3mL)溶液中，反应溶液于150℃搅拌4小时。反应终止后浓缩反应溶液，将水和乙酸乙酯加入得到的反应残留物中，分离有机层。获得的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯1∶4)，获得60mg(18％)3-乙氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.46(t，J＝8.4Hz，3H)，2.31(s，3H)，4.20(q，J＝8.4Hz，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝1.2Hz，1H)，9.99(s，1H)。

向3-乙氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(60mg)的THF(8mL)溶液中加入(茚满-1-基氨甲酰基甲基)膦酸二乙酯(81mg)和氢氧化锂单水合物(22mg)，反应混合物于室温下搅拌14小时。反应终止后将水和乙酸乙酯加入反应溶液中。获得的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯1∶4)，获得23mg(23％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z388 [M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.41(t，J＝6.8Hz，3H)，1.82-1.97(m，1H)，2.30(s，3H)，2.60-2.74(m，1H)，2.84-3.10(m，2H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，5.64(q，J＝7.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.20-7.31(m，4H)，7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例3

(E)-3-[3-环丙基甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式53]

采用与实施例2中所述相同的方法，自4-氟-3-羟基苯甲醛(200mg)获得22mg(3.6％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z414[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.24-0.38(m，2H)，0.56-0.70(m，2H)，1.16-1.32(m，1H)，1.82-1.98(m，1H)，2.30(s，3H)，2.60-2.74(m，1H)，2.84-3.10(m，2H)，3.87(d，J＝6.8Hz，2H)，5.63(q，J＝7.6Hz，1H)，5.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝15.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.11(d，J＝1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，7.19-7.30(m，4H)，7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.65(d，J＝15.2Hz，1H)，7.84(m，1H)。

实施例4

(E)-3-[3-(2-丁炔基氧基)-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基- 丙烯酰胺的合成

[式54]

采用与实施例2中所述相同的方法，自4-氟-3-羟基苯甲醛(250mg)获得58mg(7.8％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z412[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.85(t，J＝3.0Hz，3H)，1.82-1.98(m，1H)，2.45(s，3H)，2.62-2.74(m，1H)，2.86-3.10(m，2H)，4.71(d，J＝3.0Hz，2H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝15.6Hz，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.18-7.32(m，6H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例5

(E)-N-茚满-2-基-3-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-丙炔基氧基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式55]

采用与实施例2中所述相同的方法，自4-氟-3-羟基苯甲醛(350mg)获得96mg(9.5％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z398[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝1.0Hz，3H)，2.55(t，J＝2.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝4.0，16.4Hz，2H)，3.39(dd，J＝6.8，16.4Hz，2H)，4.73(d，J＝2.0Hz，2H)，4.85-4.95(m，1H)，5.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝15.6Hz，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.16-7.32(m，7H)，7.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H).

实施例6

(E)-N-茚满-1-基-3-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-乙烯基氧基苯基]丙烯酰胺的合成

[式56]

3-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯甲醛的合成

于室温下，将氢化钠(1.14g)加入4-氟-3-羟基苯甲醛(2.00g)的DMF(30mL)溶液中，将反应溶液搅拌30分钟。然后，将二溴乙烷(2.46mL)滴加至反应溶液中，滴加结束后反应溶液于140℃加热3小时。将水和乙酸乙酯在冰冷却下加入反应溶液中，并分离有机层。获得的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯6∶1)，获得606mg(20％)3-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯甲醛。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，4.42(t，J＝6.4Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.4，9.6Hz，1H)，7.46-7.56(m，2H)，9.92(s，1H)。

4-氟-3-乙烯基氧基苯甲醛的合成

将50％氢氧化钠溶液(5mL)和四丁基硫酸氢铵(859mg)加入上面获得的3-(2-溴乙氧基)-4-氟-苯甲醛衍生物(606mg)的甲苯(8mL)溶液中，反应溶液于室温下搅拌1小时。反应终止后将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分离有机层。获得的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯6∶1)，获得200mg(49％)4-氟-3-乙烯基氧基苯甲醛。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.60(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，4.84(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，10.0Hz，1H)，7.50-7.70(m，2H)，9.93(s，1H)。

4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-乙烯基氧基苯甲醛的合成

采用与实施例2中所述相同的方法，自上面得到的4-氟-3-乙烯基氧基苯甲醛(200mg)获得66mg(24％)4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-乙烯基氧基苯甲醛。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.64(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，4.87(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.85(s，1H)，10.00(s，1H)。

采用与实施例2中所述相同的方法，自上面得到的4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-乙烯基氧基苯甲醛(66mg)获得60mg(54％)E)-N-茚满-1-基-3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-乙烯基氧基苯基)丙烯酰胺。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z386[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.89-1.98(m，1H)，2.30(s，3H)，2.60-2.74(m，1H)，2.84-3.10(m，2H)，4.53(dd，J＝2.8，5.6Hz，1H)，4.76(dd，J＝2.8，14.0Hz，1H)，5.64(q，J＝7.2Hz，1H)，5.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝15.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝6.4，14.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.20-7.37(m，6H)，7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例7

(E)-3-[3-乙氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(4-吲哚-1-基-哌啶-1- 基)丙烯酮的合成

[式57]

采用与实施例121中所述相同的方法，自(E)-(3-乙氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(140mg)获得60mg(26％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z477[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.42(t，J＝6.8Hz，3H)，1.90-2.10(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-3.06(m，1H)，3.25-3.50(m，1H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，4.24-4.40(m，1H)，4.46-4.60(m，1H)，4.90-5.08(m，1H)，6.54(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.08-7.30(m，7H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例8

(E)-3-[3-烯丙基氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-2-基-丙烯酰胺的合成

[式58]

采用与实施例121中所述相同的方法，自(E)-(3-烯丙基氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(512mg)获得48mg(17％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.29(s，3H)，2.89(dd，J＝4.0，16.0Hz，2H)，3.38(dd，J＝6.8，16.0Hz，2H)，4.58(d，J＝5.2Hz，2H)，4.82-4.98(m，1H)，5.27(dd，J＝1.2，10.8Hz，1H)，5.35(dd，J＝1.2，15.6Hz，1H)，5.90-6.10(m，1H)，6.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(d，J＝15.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.18-7.30(m，5H)，7.59(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)。

实施例9

(E)-3-[3-氰基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式59]

5-溴-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈和5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈的合成

将碳酸钾(2.07g)加入5-溴-2-氟-苄腈(2.00g)和4-甲基咪唑(1.23g)的DMF(20mL)溶液中，反应溶液于100℃搅拌4.5小时。减压浓缩反应混合物。将水和乙酸乙酯加入残留物中，并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，获得5-溴-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈(962mg)和5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈(60mg)。

5-溴-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈的物理数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.32(s，3H)，7.05(t，J＝1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝2Hz，8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)。

5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈的物理数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.15(s，3H)，6.97(t，J＝1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)。

N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

在冰冷却下将丙烯酰氯(2.04g)的THF(10mL)溶液滴加至1-氨基茚满(3.00g)和TEA(2.28g)的THF(30mL)溶液中，于此温度下将反应溶液搅拌20分钟。水和乙酸乙酯加入反应混合物中，并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将乙醚加到残留物中并过滤不溶物获得2.23g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.81-1.90(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，2.86-3.05(m，2H)，5.58(q，J＝7.6Hz，1 H)，5.68(dd，J＝1.6Hz，10.4Hz，1H)，5.70-5.78(brs，1H)，6.10(dd，J＝10.4Hz，17.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝1.6Hz，17.2Hz，1H)，7.20-7.32(m，4H)。

向上面得到的5-溴-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈(50mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(43mg)的DMF(2mL)溶液中加入乙酸钯(2.2mg)、邻-三甲苯基膦(6mg)和TEA(0.5mL)，在氮气环境下将反应溶液于70℃搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将水和乙酸乙酯加入残留物中，并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex_NH，洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到31mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.95(m，1H)，2.32(s，3H)，2.64-2.72(m，1H)，2.89-3.08(m，2H)，5.64(q，J＝7.6Hz，1H)，5.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝16Hz，1H)，7.10(t，J＝1.2Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝16Hz，1H)，7.78-7.80(m，2H)，7.90(d，J＝2Hz，1H)。

实施例10

(E)-N-联苯-3-基甲基-3-[3-氰基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式60]

(E)-3-[3-氰基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成

向5-溴-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈(700mg)和丙烯酸乙酯(362mg)的DMF(10mL)溶液中加入乙酸钯(31mg)、三-邻-甲苯基膦(85mg)和TEA(2mL)，在氮气环境下将反应溶液于80℃搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将水和乙酸乙酯加入残留物中并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，合并目标物质的组分并减压浓缩。获得的物质溶于5N氢氧化钠溶液(5mL)和乙醇(30mL)中，反应混合物于60℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。将水加入残留物中，用5N盐酸中和。过滤分离随后沉淀的不溶物，用乙醚洗涤，获得498mg目标化合物。

ESI-MS；m/z254[M⁺+H]。

向(E)-3-[3-氰基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15mg)和3-苯基苄基胺单盐酸盐(16mg)的DMF(0.2mL)溶液中顺序加入TEA(0.007mL)、HOBT(10mg)和EDC(14mg)，反应混合物于室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex_NH，洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到5mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.32(s，3H)，4.67(d，J＝6Hz，2H)，6.04-6.08(m，1H)，6.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.32-7.60(m，10H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)。

实施例11

(E)-3-[3-氯代-4-(1H-咪唑-1-基-苯基)-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式61]

3-氯代-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

向3-氯代-4-氟-苯甲醛(500mg)的DMF(20mL)溶液中顺序加入碳酸钾(1.20g)和咪唑(275mg)，反应溶液于80℃搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入反应溶液并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。获得的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到548mg目标化合物。化合物物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：10.0(s，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)。

(E)-3-[3-氯代-4-(1H-咪唑-1-基-苯基)丙烯酸的合成

向3-氯代-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(545mg)的THF(13mL)溶液中顺序加入二甲基膦酰基乙酸甲酯(513μL)和氢氧化锂单水合物(133mg)，将反应溶液搅拌过夜。确定原料消失后，将水和乙酸乙酯加入反应溶液中并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到442mg的粗品酯产物。将2N氢氧化钠溶液(5.0mL)加入反应溶液(将得到的酯产物溶于THF(5.0mL)中获得)，反应溶液于室温下搅拌过夜。反应溶液冷却至0℃，将2N盐酸加入反应溶液中，通过Kiriyama漏斗过滤分离沉淀物。获得的沉淀物用水和乙酸乙酯洗涤，获得218mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，6.70(d，J＝16Hz，1H)。

(E)-3-[3-氯代-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

采用与实施例324相同的方法，自(E)-3-[3-氯代-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(20.0mg)和1-氨基茚满(15.0μL)获得17.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z364[M⁺+H]。

实施例12

(E)-3-[4(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式62]

(E)-3-[4(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成

向4-咪唑-1-基-苯甲醛(100mg)的THF(3.0mL)溶液中顺序加入二甲基膦酰基乙酸甲酯(103μL)和氢氧化锂单水合物(27.0mg)，将反应溶液搅拌过夜。确定原料消失后，将水和乙酸乙酯加入反应溶液中并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到143mg的粗品酯产物。将2N氢氧化钠溶液(2.0mL)加入得到的酯产物的THF(2.0mL)溶液中，反应溶液于室温下搅拌过夜。将反应溶液冷却至0℃，将2N盐酸加入反应溶液中，通过Kiriyama漏斗过滤分离沉淀物。获得的沉淀物用水和乙酸乙酯洗涤，获得98.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.58(d，J＝16Hz，1H)。

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

采用与实施例324相同的方法，自(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(20.0mg)和1-氨基茚满(17.0μL)获得11.0mg的目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.91(s，1H)，7.70(d，J＝16Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22-7.37(m，5H)，7.20(s，1H)，6.43(d，J＝16Hz，1H)，5.88(d，J＝7.2Hz，1H)，5.64(q，J＝7.2Hz，1H)，3.03(ddd，J＝4.4，8.8，16Hz，1H)，2.92(td，J＝8.0，16Hz，1H)，2.64-2.72(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)。

实施例12-1

(E)-N-(9H-芴-9-基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式63]

采用与实施例12相同的方法，自(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基-苯基)丙烯酸(13mg)和9-氨基芴盐酸盐(20mg)获得3.6mg的目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z378[M⁺+H].

实施例13

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式64]

向4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(400mg)的DMF(2.0mL)溶液中顺序加入碳酸钾(414mg)和咪唑(136mg)，将反应溶液于80℃搅拌6小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯3∶1→乙酸乙酯)，获得13.7mg的4-(1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯甲醛。下一步，将丙二酸(11.0mg)和哌啶(53.0mg)加入获得的醛化合物(13.0mg)的乙醇(1.0mL)溶液中，将反应溶液回流5小时。将吡啶(2.0mL)和丙二酸(11.0mg)加入反应溶液中，将反应溶液回流1.5小时。水和乙酸乙酯加入反应溶液并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到15.0mg的粗品羧酸。采用与实施例324相同的方法，自获得的羧酸和1-氨基茚满获得10.7mg的目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.94(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝16Hz，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.64(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.31(m，3H)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，6.53(d，J＝16Hz，1H)，5.97(brs，1H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，3.04(ddd，J＝4.4，8.8，16Hz，1H)，2.95(td，J＝8.0，16Hz，1H)，2.69(dtd，4.4，8.0，13Hz，1H)，1.87-1.96(m，1H)。

实施例14

(E)-N-联苯-3-基甲基-3-[3-羟基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式65]

于-78℃，向实施例121中获得的(E)-N-联苯-3-基甲基-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(100mg)的二氯甲烷溶液(3mL)中滴加三溴化硼(1M戊烷溶液，1.18mL)，反应溶液于室温下搅拌6小时。用饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯稀释反应溶液，并分离有机层。无水硫酸镁干燥后减压浓缩有机层。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：氯仿-甲醇)获得16.5mg目标化合物。

ESI-MS；m/z410[M⁺+H].¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.15(s，3H)，4.49(d，J＝6.0Hz，1H)，6.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.20(m，2H)，7.30-7.66(m，11H)，7.86(s，1H)，8.72(t，J＝6.0Hz，1H)，10.43(s，1H)。

实施例15

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式66]

4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

向4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.0g)的丙酮(10mL)溶液中顺序加入碳酸钾(1.2g)和碘甲烷(732μL)，回流4小时后减压浓缩反应溶液。向残留物(1.08g)的DMF(10mL)溶液中顺序加入碳酸钾(1.20g)和咪唑(479mg)，反应溶液于80℃搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入反应溶液，并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，获得70mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.92-7.96(m，2H)，7.34(s，1H)，7.23(s，1H)，6.97-7.04(m，2H)，3.98(s，3H)，3.91(s，3H)。

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基-2-甲氧基苯基)-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

于-78℃，将DIBAL-H(1.0M甲苯溶液，3.27mL)加入4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(253mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中，将反应溶液搅拌1小时。将饱和的Rochelle盐水溶液加入反应溶液，反应溶液于室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入反应溶液并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩获得216mg的粗品醇化合物。

于-78℃，向草酰氯(277μL)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入二甲基亚砜(451μL)，将反应溶液搅拌15分钟。下一步，于-78℃将上一步获得的醇化合物(216mg)的二氯甲烷(3.0mL)溶液加入上述反应溶液，并再搅拌25分钟。然后，将TEA(1.0mL)加入反应溶液，加热至0℃，搅拌3小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩获得214mg的粗品醛化合物。于0℃，向获得的醛(25.5mg)的THF(2.0mL)溶液中加入氢化钠(8.0mg)和实施例1中获得的(茚满-1-基氨甲酰基甲基)膦酸二乙酯(63.0mg)，反应溶液于室温下搅拌1小时40分钟。将水和乙酸乙酯加入反应溶液并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，获得28.4mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.89(d，J＝16 Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝6.4Hz，1H)，7.20-7.30(m，5H)，6.98(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.57(d，J＝16Hz，1H)，5.93(brd，J＝8.0Hz，1H)，5.65(q，J＝8.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.02(ddd，J＝4.4，8.8，16Hz，1H)，2.87-2.96(m，1H)，2.67(dtd，J＝4.4，8.0，16Hz，1H)，1.85-1.95(m，1H)。

实施例16

(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式67]

1-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-咪唑的合成

向5-溴-2，3-二氟苯酚(600μL)的丙酮(10mL)溶液中顺序加入碳酸钾(1.10g)和碘甲烷(654μL)，将反应溶液回流4小时。减压浓缩反应溶液得到粗品溴化合物。将碳酸钾(1.10g)和咪唑(429mg)顺序加入溴化合物(1.17g)的DMF(10mL)溶液中，将反应溶液于80℃搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入反应溶液并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到510mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.24(s，1H)，7.21(s，1H)，7.05-7.08(m，2H)，3.98(s，3H)。

采用与实施例9相同的方法，自1-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-咪唑(86.0mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(90.0mg)获得3.80mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.84(s，1H)，7.64(d，J＝16Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.29(m，5H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H)，5.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.64(q，J＝8.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.04(ddd，J＝4.4，8.8，16.0Hz，1H)，2.93(td，J＝8.0，16.0Hz，1H)，2.64-2.72(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)。

实施例17

(E)-3-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式68]

3-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醛的合成

向咪唑(5.69g)的水溶液(15mL)中加入3-溴-4-甲氧基苯甲醛(3.00g)和铜粉(86mg)，将反应溶液于100℃在氮气环境下搅拌3天。将浓氨和乙酸乙酯加入反应混合物中并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯)，得到321mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.98(s，3H)，7.11-7.28(m，3H)，7.84-7.93(m，3H)，9.94(s，1H)。

采用与实施例1相同的方法，自3-咪唑-1-基-4-甲氧基苯甲醛(33mg)获得44mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.84-1.93(m，1H)，2.60-2.68(m，1H)，2.85-3.04(m，2H)，3.87(s，3H)，5.61(q，J＝7.6Hz，1H)，6.28(d，J＝8Hz，1H)，6.37(d，J＝15.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13-7.34(m，6H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.4Hz，8.8 Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(s，1H)。

实施例18

(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式69]

4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺的合成

在冰冷却下向5-氟-2-甲氧基苯胺(1.76g)的THF(20mL)溶液中滴加溴化吡啶_过溴化物(pyridinium bromide perbromide)(4.36g)的THF(30mL)溶液，将反应溶液于室温下搅拌30分钟。自反应混合物沉淀出的固体通过过滤分离，并用THF洗涤。将获得的固体溶于水和乙酸乙酯后，水层用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，获得1.83mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.82(s，3H)，3.91(brs，2H)，6.50(d，J＝9.6Hz，1H)，6.84(d，J＝6.0Hz，1H)。

1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑的合成

采用与实施例23相同的方法，自4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(500mg)获得326mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.85(s，3H)，6.89(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(s，1H)。

采用与实施例9相同的方法，自1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(44mg)获得31mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.95(m，1H)，2.29(s，3H)，2.63-2.72(m，1H)，2.88-3.07(m，2H)，3.86(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.05(d，J＝10.4Hz，1H)，7.08(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21-7.27(m，3H)，7.34(d，J＝6.4Hz，1H)，7.71(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。

实施例19

(E)-3-[2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式70]

2，4-二氟3-甲氧基苯甲醛的合成

在氮气环境下，于-72℃将二异丙氨化锂(1.5M环己烷溶液，5.6mL)滴加至2，6-二氟苯甲醚(1.00g)的THF(10mL)溶液中，将反应溶液搅拌30分钟。将DMF(2.7mL)加入反应混合物中，将反应溶液于-78℃搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入反应混合物中并分离有机层。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，获得433mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.05(s，3H)，6.99-7.05(m，1H)，7.54-7.60(m，1H)，10.27(s，1H)

采用与实施例1相同的方法，自2，4-二氟-2-甲氧基苯甲醛(443mg)获得5mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.95(m，1H)，2.30(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，2.89-3.07(m，2H)，3.81(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝15.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.08(dd，J＝2Hz，8.4Hz，1H)，7.21-7.27(m，4H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(s，1H)。

实施例20

(E)-3-[4-(2-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式71]

4-(2-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛和4-(5-氯代-1H-咪唑-1- 基)-3-甲氧基苯甲醛的合成

向实施例111中获得的4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(50mg)的氯仿(3mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(35mg)，将反应溶液加热回流1.5小时。使反应混合物冷却，然后硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，获得4-(2-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(13mg)和4-(5-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(14mg)。

4-(2-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛的物理数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.92(s，3H)，7.04(d，J＝1.4Hz，1H)，7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.57-7.59(m，2H)，10.6(s，1H)。

4-(5-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛的物理数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.92(s，3H)，7.10(s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.60(m，3H)，10.6(s，1H)。

采用与实施例1相同的方法，自4-(2-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(13mg)获得18mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.96(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，2.88-3.07(m，2H)，3.84(s，3H)，5.64(q，J＝7.6Hz，1H)，5.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝15.4Hz，1H)，7.00(d，J＝1.0Hz，1H)，7.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.14-7.36(m，7H)，7.70(d，J＝15.4Hz，1H)。

实施例21

(E)-3-[4-(5-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式72]

采用与实施例1相同的方法，自4-(5-氯代-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(14mg)获得19mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.96(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，2.86-3.07(m，2H)，3.84(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝15.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.36(m，7H)，7.53(s，1H)，7.70(d，J＝15.4Hz，1H)。

实施例22

(E)-N-茚满-1-基-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰胺的合成

[式73]

(E)-3-(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成

向5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(726mg)(根据Acta ChemicaScandinavica第47卷，第805页，1993中所述的方法合成)的DMF(20mL)溶液中加入丙烯酸乙酯(0.44mL)、乙酸钯(35mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(93mg)和TEA(0.87mL)，将反应溶液于80℃搅拌3小时。使反应溶液冷却至室温后，将乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液加入反应溶液中分离有机层。获得的有机层经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯2∶1)，获得787mg(69％)的(E)-3-(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.35(t，J＝7.6Hz，3H)，4.01(s，3H)，4.28(q，J＝7.6Hz，2H)，6.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝16.4Hz，1H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)。

(E)-3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成

将铁(1.6g)和氯化铵(3g)加入上面获得的(E)-3-(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(787mg)的乙醇(40mL)和水(8mL)的悬浮液中，将反应溶液加热回流1小时。使反应溶液冷却至室温后，用硅藻土过滤沉淀物。将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液加入滤液中并分离有机层。用无水硫酸镁干燥获得的有机层，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯2∶1)，获得506mg(66％)的(E)-3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，3.88(s，3H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，5.02(brs，2H)，6.23(d，J＝16.0Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)。

(E)-3-(6-氯代-5-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成

于0℃，将亚硝酸钠(124mg)加入上面获得的(E)-3-(6-氯代-5-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(200mg)的浓盐酸(10mL)溶液中。将反应溶液于0℃搅拌1小时30分钟，于室温下再搅拌1小时和30分钟。然后，用8N氢氧化钠溶液中和反应溶液，乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯2∶1)，获得57mg(26％)的(E)-3-(6-氯代-5-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，3.96(s，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，6.48(d，J＝16.4Hz，1H)，7.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝16.4Hz，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)。

(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯的合成

将4-甲基咪唑(39mg)和碳酸钾(65mg)加入上面获得的(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(57mg)的DMF(5mL)溶液中，于120℃搅拌32小时。使反应溶液冷却至室温后，将乙酸乙酯加入反应溶液，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯)，获得12mg(18％)的(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，6.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，8.39(s，1H)。

将1N氢氧化钠溶液(0.2mL)加入上面获得的(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(12mg)的甲醇(0.5mL)溶液中，于室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入1N盐酸水溶液(0.2mL)以中和反应溶液，并将其用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂获得11mg(100％)的(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸。将1-氨基茚满(7.5mg)与丙烯酸化合物(采用与实施例121相同的方法获得)缩合获得4mg(23％)的目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.97(m，1H)，2.29(s，3H)，2.63-2.74(m，1H)，2.88-3.09(m，2H)，3.99(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.87(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.20-7.35(m，4H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.39(s，1H)。

实施例23

(E)-N-茚满-1-基-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺的合成

[式74]

6-氯代-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成

在冰冷却下，用30分钟将甲醇钠(1.40g)缓慢加入2，6-二氯代-3-硝基吡啶(5.00g)的THF(50mL)溶液中。然后，反应溶液于0℃搅拌1小时，并于室温下再搅拌12小时。将反应溶液倾入饱和的氯化铵溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯2∶1)，获得2.90g(58％)的6-氯代-2-甲氧基-3-硝基吡啶。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.16(s，3H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)。

(E)-3-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯的合成

向上面获得的6-氯代-2-甲氧基-3-硝基吡啶(440mg)的DMF(10mL)溶液中加入丙烯酸叔丁酯(0.44mL)、乙酸钯(26mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(70mg)和TEA(0.65mL)，将反应溶液于120℃搅拌3小时。使反应溶液冷却至室温后，加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液，分离反应溶液。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯2∶1)，获得491mg(75％)的(E)-3-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(s，9H)，4.16(s，3H)，6.93(d，J＝15.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)。

(E)-3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯的合成

将铁(780mg)和氯化铵(1.5g)加入上面获得的(E)-3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(491mg)的乙醇(40mL)和水(8mL)的悬浮液中，加热回流反应溶液7小时。使反应溶液冷却至室温后，用硅藻土过滤沉淀物。将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液加入滤液并分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯2∶1)，获得340mg(78％)的(E)-3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，9H)，4.01(s，3H)，4.03(brs，2H)，6.63(d，J＝15.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)。

(E)-3-(5-甲酰氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯的合成

于室温下、用10分钟将上面获得的(E)-3-(5-甲酰氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(136mg)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加至搅拌的乙酸酐(0.2mL)和甲酸(0.4mL)的混合液中。于室温下搅拌反应溶液20分钟后，将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中并分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯1∶1)，获得151mg(69％)的(E)-3-(5-甲酰氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.54(s，9H)，4.06(s，3H)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(brs，1H)，8.50(s，1H)，8.57(d，J＝8.8Hz，1H)。

合成(E)-3-{5-[甲酰基(2-氧代丙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯

将碳酸铯(490mg)、碘化钾(13mg)和氯代丙酮(0.12mL)加入上面获得的(E)-3-{5-甲酰基(2-氧代丙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯(104mg)的DMF(2mL)溶液中，反应溶液于室温下搅拌10小时。然后，将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液加入反应溶液并分离有机层，有机层经无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶1)，获得116mg(93％)的(E)-3-{5-[甲酰(2-氧代丙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.53(s，9H)，2.16(s，3H)，4.00(s，3H)，4.50(s，2H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，8.28(s，1H)。

合成(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯

将乙酸铵(130mg)加入上面获得的(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯(116mg)的乙酸(2mL)溶液中，反应溶液于120℃搅拌3小时。然后，使反应溶液冷却至室温后，反应溶液用乙酸乙酯稀释，获得的混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。分离并用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯)，获得40mg(37％)的(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(s，9H)，2.30(s，3H)，4.06(s，3H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)。

合成(E)-N-茚满-1-基-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基] 丙烯酰胺

将4N盐酸的乙酸乙酯溶液(3mL)加入上面获得的(E)-N-茚满-1-基-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(20mg)，反应溶液于室温下搅拌3小时。然后，减压浓缩反应溶液。采用与实施例121相同的方法，使得到的粗品丙烯酸化合物与1-氨基茚满(0.015mL)缩合获得20mg(69％)的目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.97(m，1H)，2.30(s，3H)，2.64-2.74(m，1H)，2.88-3.09(m，2H)，4.04(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.95(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝15.6Hz，1H)，6.98(brs，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20-7.39(m，4H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)，7.81(brs，1H)。

实施例24

合成(E)-N-茚满-1-基-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基] 丙烯酰胺

[式75]

合成5-溴-4-甲氧基吡啶-2-甲醛

于0℃将Dess-Martin试剂(1.14g)加入(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(450mg)(根据Organic Process Research & Development 2000 4,473中所述方法制备)的二氯甲烷(5mL)溶液中。反应溶液于0℃搅拌1小时，再于室温下搅拌1小时。将1N氢氧化钠溶液加入反应溶液，分离有机层，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯1∶1)，获得300mg(67％)的5-溴-4-甲氧基吡啶-2-甲醛。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.04(s，3H)，7.48(s，1H)，8.75(s，1H)，10.1(s，1H)。

合成(E)-3-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯

将二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(0.26mL)加入氢化钠(45mg)的THF(4mL)悬浮液中，反应溶液于室温下搅拌1小时。然后，将反应溶液冷却至0℃，将上面获得的5-溴-4-甲氧基吡啶-2-甲醛(200mg)的THF(1mL)溶液滴加至反应溶液中。反应溶液于0℃搅拌1小时，再于室温下搅拌12小时。反应终止后，将饱和的氯化铵溶液加入反应溶液，反应溶液用乙酸乙酯萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯2∶1)，获得116mg(40％)的(E)-3-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.53(s，9H)，3.98(s，3H)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，8.56(s，1H)。

合成(E)-3-(5-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯

将苯甲酮亚胺(0.04mL)、叔-丁氧化钠(26mg)和DPPF(13mg)和双(1，5-环辛二烯)镍(0)加入上面获得的(E)-3-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(70mg)的甲苯(3mL)溶液中，将溶液加热回流14小时。使反应溶液冷却至室温后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯3∶1)，获得45mg的(49％)亚胺化合物。将盐酸羟胺(15mg)和乙酸钠(30mg)加入获得的亚胺化合物的甲醇(3mL)溶液，将反应溶液于室温下搅拌1小时。反应终止后，将饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分离有机层。无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶2)，获得20mg(73％)的(E)-3-(5-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52(s，9H)，3.91(s，3H)，3.93(brs，2H)，6.54(d，J＝15.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，8.00(s，1H)。

合成(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯

采用与实施例23相同的方法，自上面得到的(E)-3-(5-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(20mg)获得15mg(60％)的(E)-3-(4-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.54(s，9H)，2.31(s，3H)，3.97(s，3H)，6.83(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.07(s，1H)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.45(s，1H)。

合成(E)-N-茚满-1-基-3-[4-甲氧基-5-[4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基] 丙烯酰胺

采用与实施例23相同的方法，自上面得到的(E)-3-(4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(15mg)和1-氨基茚满获得4mg(27％)的(E)-N-茚满-1-基-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.84-1.96(m，1H)，2.30(s，3H)，2.65-2.74(m，1H)，2.88-3.08(m，2H)，3.98(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，6.00(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.01(d，J＝15.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.21-7.37(m，4H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.43(s，1H)。

实施例24-1

合成(E)-N-(9H-芴-9-基)-3-(3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺

[式76]

采用与实施例12相同的方法，自(E)-3-(3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(14mg)和9-氨基芴盐酸盐(20mg)获得7.6mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z396[M⁺+H]

根据实施例1，改变咪唑衍生物和苯甲醛衍生物的组合，合成表2中所示的化合物。表2中分别列出了结构式和物理化学性质。

[表2-1]

[表2-2]

[表2-3]

表3中所示的化合物根据实施例10合成。结构式和物理化学性质分别如表3所示。

[表3]

实施例75

合成N-(9H-芴-9-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙炔酰胺

[式77]

合成N-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

在冰冷却下将三氟乙酸酐(24mL)滴加至4-溴-2-甲氧基苯胺(23.4g)的吡啶(48mL)溶液中。反应溶液搅拌1小时，向其中加入冰水。过滤分离沉淀的结晶，并风干过夜。获得32.4g目标化合。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.93(s，3H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.47(brs，1H)。

合成1-(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基丙-2-酮

将氯代丙酮(20g)滴加至N-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(32.4g)、碳酸铯(71g)和碘化钾(1.8g)的DMF(160mL)悬浮液中，反应溶液于室温下搅拌2小时。然后，将反应溶液搅拌1小时并加入冰水。过滤分离沉淀的结晶。获得的结晶悬浮于甲醇(360mL)和2N氢氧化钠溶液(55mL)中，悬浮液搅拌30分钟。向其中加入冰水。过滤分离沉淀的结晶并风干过夜。获得25.2g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.25(s，3H)，3.85(s，3H)，3.97(d，J＝5.2Hz，2H)，5.05(brs，1H)，6.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)。

合成N-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2-氧代丙基)乙酰胺

将乙酸酐(40g)和甲酸(90g)的混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将1-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙-2-酮(25.2g)的二氯甲烷(65mL)溶液滴加至该溶液中，将反应溶液搅拌30分钟。用氢氧化钠中和后，将反应溶液用乙醚萃取。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。过滤残留物，用乙醚洗涤并风干，获得23.4g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.17(s，3H)，3.84(s，3H)，4.43(s，2H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(s，1H)。

合成1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑

将N-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2-氧代丙基)乙酰胺(23.4g)、乙酸铵(31.5g)和乙酸(49g)的混合物于120℃加热搅拌30分钟。反应溶液在冰冷却下用氢氧化钠中和，并用乙酸乙酯萃取反应溶液。有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，获得19.4g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.85(s，3H)，6.87(s，1H)，7.10-7.18(m，3H)，7.65(s，1H)。

合成1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑

将1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(10.0g)和碘化铜(I)(7.13g)、碘化钠(11.2g)和N，N′-二甲基乙二胺(6.59g)的1，4-二氧六环(50mL)的悬浮液于110℃搅拌9小时。冷却反应溶液至室温后，将乙酸乙酯和饱和的氯化铵加入反应溶液，将反应溶液搅拌30分钟。硅藻土过滤后，滤液的有机层用饱和的盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩反应溶液。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯)，获得4.07g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.86(s，3H)，6.82(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.73(s，1H)。

合成(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙炔酸叔-丁基酯

将1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(2.67g)和丙炔酸叔丁酯(2.14g)、二氯代双(三苯膦)钯(II)(300mg)、碳酸钾(2.35g)和碘酸铜(I)(162mg)的DMF(17mL)悬浮液于100℃加热搅拌20分钟。反应溶液冷却至室温后，将乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液加入反应溶液，将反应溶液搅拌30分钟。用饱和的盐水溶液洗涤后，反应溶液用无水硫酸镁干燥，分离的有机层减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯)，获得2.45g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，9H)，2.29(s，3H)，3.87(s，3H)，6.93(s，1H)，7.21-7.24(m，3H)，7.78(s，1H)。

合成[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙炔酸

在冰冷却下，将三氟乙酸(6.0mL)加入(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙炔酸叔丁酯(2.45g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，反应溶液于室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，乙酸乙酯稀释。过滤分离沉淀的结晶，风干过夜。获得1.45g目标化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.32(s，3H)，3.92(s，3H)，7.44(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，9.18(s，1H)。

合成N-(9H-芴-9-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙炔酰胺

将[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙炔酸(74mg)、9-氨基芴(65mg)、BOP(133mg)和N，N′-IPEA(77μL)的DMF(2mL)溶液于室温下搅拌过夜。将水和氯仿加入反应溶液，分离有机层并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯)，获得45mg目标化合物。

ESI-MS；m/z420[M⁺+H].

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.14(s，3H)，3.86(s，3H)，6.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.26(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34-7.47(m，6H)，7.55(d，J＝7.6Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，2H)，9.47(d，J＝8.0Hz，1H)。

ESI-MS；m/z420[M⁺+H]。

表4所示的化合物根据实施例75合成。结构式和物理化学性质分别如表4所示。

[表4]

实施例85

合成(E)-2-氟-N-[(1R)-羟基甲基-2-苯基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺

[式78]

合成(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸乙酯

于0℃向氢化钠(814mg)的THF(15mL)溶液中加入三乙基膦酰基乙酸(4.1mL)，反应溶液于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌1小时。于0℃冷却反应溶液后，将实施例1中合成的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(4.0g)的THF(5mL)溶液滴加至反应溶液。反应溶液进一步于0℃搅拌30分钟，然后于室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯和水加入反应溶液中，分离有机层并用饱和的氯化铵溶液洗涤。无水硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂。采用己烷和乙酸乙酯重结晶得到的固体，获得4.55g(86％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.71(t，J＝7.8Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.79(s，3H)，4.58(q，J＝7.8Hz，2H)，6.45(d，J＝16.2Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz 1H)，7.68(d，J＝16.2Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。

合成(E)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸乙酯

在冰冷却下，将2-氟-丙二酸二乙酯(670μL)加入氢化钠(170mg)的THF(8mL)悬浮液中，反应溶液在冰冷却下搅拌20分钟，再于室温下搅拌1小时。用10分钟将上面得到的(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(1g)的THF(2mL)溶液滴加到反应溶液中，反应溶液于室温下搅拌30分钟，加热回流8小时。使反应溶液冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，有机层用饱和的氯化铵溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱溶剂：自己烷到己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得593mg(56％)的(E)-2-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z305[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.42(t，J＝7.8Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.89(s，3H)，4.38(q，J＝7.8Hz，2H)，6.92(d，J＝36Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.37(brs，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)。

合成(E)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸

将2N氢氧化钠溶液(2mL)加入(E)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸二乙酯(593mg)的THF(1mL)和乙醇(4mL)溶液中。反应溶液于室温下搅拌15小时，用2N盐酸(2mL)中和。自反应溶液沉淀的固体通过过滤分离，乙醇洗涤固体获得512mg(95％)的(E)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.15(s，3H)，3.85(s，3H)，7.06(d，J＝36.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1H)，7.51(brs，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)。

合成(E)-2-氟-N-[(1R)-羟基甲基-2-苯基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺

采用与实施例121相同的方法，自(E)-2-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(65mg)和D-苯基丙氨醇(phenylalanilol)(43mg)获得71mg(74％)的目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z410 [M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.30(s，3H)，2.98(d，J＝7.2Hz，2H)，3.69(dd，J＝6.8，4.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝6.8，4.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.30-4.39(m，1H)，6.64(brd，1H)，6.90(d，J＝36.0Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.25-7.38(m，8H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例86

合成N-(9H-芴-9-基)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺

[式79]

采用与实施例86相同的方法，自实施例85中得到的2-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(80mg)和9-氨基芴盐酸盐(64mg)获得46mg(36％)的目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.15(s，3H)，3.85(s，3H)，6.17(brd，1H)，7.10(d，J＝38.0Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.28-7.55(m，9H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6，2H)，9.30(d，J＝8.8Hz，1H)。

实施例87

合成(E)-2-氟-N-(4-氟-3-吗啉-4-基-苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺

[式80]

采用与实施例85中所述相同的方法，自(E)-2-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(40.0mg)和4-氟-3-吗啉-4-基-苄基胺(32.0mg)获得43.8mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27-7.29(m，3H)，7.00-7.05(m，2H)，6.89-6.95(m，3H)，6.61-6.67(br，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.86-3.89(m，4H)，3.09-3.11(m，4H)，2.30(s，3H)。

实施例88

合成(E)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基 -N-(2-吗啉-4-基-1-苯基乙基)丙烯酰胺

[式81]

采用与实施例85中所述相同的方法，自(E)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(45.0mg)和甲基-(2-吗啉-4-基-苯基乙基)胺(1MDMF溶液，245μL)获得51.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.74(s，1H)，7.30-7.42(m，4H)，7.21-7.28(m，4H)，6.94(s，1H)，6.62(d，J＝38Hz 1H)，3.88(s，3H)，3.64-3.74(m，4H)，2.94-3.20(m，1H)，2.80-2.90(m，4H)，2.62-2.74(br，2H)，2.43-2.50(m，3H)，2.30(s，3H)。

实施例89

合成(E)-2-氟-N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]-N-甲基-丙烯酰胺

[式82]

采用与实施例85中所述相同的方法，自(E)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(60.0mg)和(1R，2S)1-甲基氨基-茚满-2-醇(42.5mg)获得76.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.74(s，1H)，7.24-7.34(m，7H)，6.95(s，1H)，6.73(d，J＝37Hz，1H)，5.66-5.74(m，1H)，4.90-4.96(m，1H)，3.89(s，3H)，3.35(dd，J＝7.2，17Hz，1H)，2.94-3.02(m，1H)，2.86-2.90(m，3H)，2.30(s，3H)。

实施例90

合成(E)-2-氟-N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺

[式83]

采用与实施例85中所述相同的方法，自(E)-2-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(60.0mg)和76.0mg(1R，2S)1-氨基-2-茚满醇(38.8mg)获得目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.25-7.35(m，7H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝38Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.54(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，4.77(dt，J＝2.0，5.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.26(dd，J＝5.2，16Hz，1H)，3.05(dd，J＝2.0，16Hz，1H)，2.29(s，3H)。

实施例91

合成(E)-3-(4-咪唑基-3-甲氧基苯基)-N-茚满基-2-甲基-丙烯酰胺

[式84]

于0℃，将三乙基-2-膦酰基丙酸酯(116μL)和氢化钠(43.0mg)顺序加入实施例111中得到的4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(100mg)的DMF(5.0mL)溶液中。将反应溶液温热至室温并搅拌过夜。然后，将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩获得68.0mg粗品羧酸。下一步，采用实施例324的方法，自得到的羧酸(30.5mg)和1-氨基茚满(24.0μL)获得25.3mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.247.30(m，4H)，7.23(s，1H)，7.18(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.14(d，J＝7.6Hz，1H)，5.64(q，J＝7.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.05(ddd，J＝4.0，8.8，16Hz，1H)，2.94(td，J＝8.0，16Hz，1H)，2.71(dtd，J＝4.0，8.0，12Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.86-1.96(m，1H)。

实施例92

合成(E)-2-氰基-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N-茚满-1-基-丙烯酰胺

[式85]

将氰基乙酸乙酯(76.0μL)和哌啶顺序加入实施例111中得到的4-(1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯甲醛(144mg)(35.0μL)的乙醇溶液(5.0mL)中。反应溶液回流3.5小时，将水和乙酸乙酯加入反应溶液，并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗品酯产物。2N氢氧化钠溶液(1.0mL)加入获得的酯产物的THF(2mL)溶液中，将反应溶液于室温下搅拌45分钟。然后，反应溶液温热至50℃，再搅拌9小时。减压浓缩反应溶液得到粗品羧酸钠盐。采用实施例324相同的方法，自得到的羧酸钠盐和1-氨基茚满(41.0μL)获得1.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.11(s，1H)，7.68(s，1H)，7.24-7.38(m，9H)，6.41(d，J＝7.6Hz，1H)，5.73(q，J＝7.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.08(ddd，J＝4.0，8.8，16Hz，1H)，2.88-3.00(m，1H)，2.75(tdt，J＝4.0，8.0，13Hz，1H)，1.93-2.02(m，1H)。

实施例93

合成(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-2-丁烯酮酸茚满-1-基酰胺

[式86]

合成1-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]乙酮

将咪唑(543mg)和碳酸钾(1.80g)加入3，4-二氟苯乙酮(1.0mL)的DMF(15mL)溶液中。于80℃搅拌反应溶液4小时后，将水和乙酸乙酯加入反应溶液，并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→乙酸乙酯)，获得1.40g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.95(s，1H)，7.86-7.92(m，2H)，7.52-7.59(m，1H)，7.39(s，1H)，7.25(s，1H)，2.65(s，3H)。

合成(E)-3-(3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基)丁烯酸茚满-1-基酰胺

将二甲基膦酰基乙酸甲基酯(308μL)和氢化钠(44.0mg)加入1-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙酮(390mg)的THF(5.0mL)溶液中，反应溶液回流2小时。再将氢化钠(40.0mg)加入反应溶液中，回流反应溶液5小时。水和乙酸乙酯加入反应溶液并分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥并减压浓缩，获得525mg为异构体混合物的粗品酯产物(E∶Z＝2.4∶1)。将2N氢氧化钠溶液(3.0mL)加入得到的酯产物(260mg)的THF(3.0mL)溶液中。反应溶液温热至50℃并搅拌1小时40分钟。减压浓缩反应溶液，获得为异构体混合物的235mg粗品羧酸钠盐。根据实施例324相同的方法，自羧酸钠盐和1-氨基茚满(234μL)获得22.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.80(s，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.20-7.28(m，5H)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，6.12-6.13(m，1H)，5.58(q，J＝7.6Hz，1H)，3.01(ddd，J＝4.8，8.8，16Hz，1H)，2.93(td，J＝8.0，16Hz，1H)，2.60-2.69(m，1H)，2.60(s，3H)，1.85-1.94(m，1H)。

实施例94

合成(E)-N-[(1R，1S)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺三氟乙酸盐

[式87]

合成(E)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-丙烯酸

通过实施例111相同的方法，自实施例1得到的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(200mg)和二乙基-2-膦酰基丙酸乙酯(238μL)获得250mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.80(d，J＝1.2 Hz，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6Hz，7.4Hz，1H)，7.14-7.15(m，1H)，3.85(s，3H)，2.15(s，3H)，2.07(s，3H)。

合成(E)-N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)-苯基]-2-甲基丙烯酰胺三氟乙酸盐

向(E)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙烯酸(60.0mg)的DMF(3mL)溶液中顺序加入(1R，2S)-1-氨基-2-茚满醇(39.4mg)、IPEA(0.05mL)、EDC(58mg)和HOBT(41mg)，反应溶液于室温下搅拌过夜，通过LC-MS纯化反应溶液获得55.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.48(s，1H)，7.24-7.39(m，5H)，7.02-7.15(m，3H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1 H)，5.53-5.57(m，1H)，4.76(brs，1H)，3.90(s，3H)，3.27(dd，J＝4.8，16Hz，1H)，3.02(d，J＝16Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.18(s，3H)。

实施例95

合成(E)-N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]丁酰胺三氟乙酸盐

[式88]

合成(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸

根据实施例111相同的方法(348mg)，自3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(200mg)和由实施例1得到的2-(二乙氧基磷酰基)丁酸乙酯获得269mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.16(s，3H)，1.11-1.19(m，5H)。

采用实施例111相同的方法，自(E)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)丁酸(20.0mg)和(1R，2S)-1-氨基-2-茚满醇(15.6mg)获得26.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.28-7.36(m，6H)，7.04-7.06(m，3H)，6.68(brd，J＝7.6Hz，1H)，5.56(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，4.76(dt，J＝2.0，4.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.28(dd，J＝4.8，16Hz，1H)，3.01(dd，J＝2.0，16Hz，1H)，2.56-2.65(m，2H)，2.48(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。

实施例96

合成(E)-2-苄基-N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐

[式89]

合成(E)-2-苄基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸

采用实施例111相同的方法，自3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(200mg)和实施例1中得到的2-(二乙氧基磷酰基)-3-苯基丙酸乙酯(434mg)获得315mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.92(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.35(m，3H)，7.16-7.23(m，5H)，3.92(s，2H)，3.69(s，3H)，2.30(s，3H)。

合成(E)-2-苄基-N[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐

采用实施例94相同的方法，自(E)-2-苄基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(25.0mg)和(1R，2S)1-氨基-2-茚满醇(16.1mg)获得19.3mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.76(s，1H)，7.22-7.37(m，8H)，7.15(td，J＝3.6，7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.49(brd，J＝8.0Hz，1H)，5.44(dd，J＝5.2，8.0Hz，1H)，4.59(dt，J＝1.6，5.2Hz，1H)，4.00(d，J＝17Hz，1H)，3.99(d，J＝17Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.16(dd，J＝5.2，16Hz，1H)，2.90(dd，J＝1.6，16Hz，1H)，2.46(s，3H)。

实施例97

合成(E)-2-环丙基甲基-N-[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐

[式90]

合成(E)-2-环丙基甲基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸

采用实施例111相同的方法，自实施例1得到的3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(200mg)和3-环丙基-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(384mg)获得102mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.17-7.18(m，2H)，3.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.45-2.50(m，2H)，0.90-0.98(m，1H)，0.39-0.43(m，2H)，0.12-0.16(m，2H)。

采用实施例94相同的方法，自(E)-2-环丙基甲基-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(20.0mg)和(1R，2S)1-氨基-2-茚满醇(11.5mg)获得11.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.72(s，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.07-7.10(m，3H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.56(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，4.77(dt，J＝2.4，5.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.28(dd，J＝5.2，16Hz，1H)，3.02(dd，J＝2.4，16Hz，1H)，2.54(d，J＝6.4Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.88-0.96(m，1H)，0.50-0.60(m，2H)，0.18-0.26(m，2H)。

实施例98

合成(E)-2-苄基-N-(2-羟基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐

[式91]

采用实施例94相同的方法，自(E)-2-苄基-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(25.0mg)和乙醇胺(8.8mg)获得15.3mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z392[M⁺+H]。

实施例99

合成()-1-(4-吲哚-1-基-哌啶-1-基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]丁-1-酮

[式92]

采用实施例111相同的方法，自(E)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)丁酸(60.0mg)和4-(1-吲哚)哌啶盐酸盐(74.6mg)获得76.8mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.69(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.96(m，3H)，6.53(d，J＝10Hz，2H)，4.65-4.95(brs，1H)，4.49-4.55(m，1H)，4.20-4.50(br，1H)，3.85(s，3H)，2.80-3.40(br，2H)，2.62-2.67(m，2H)，2.99(s，3H)，2.22-2.25(m，2H)，1.80-2.10(br，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例100

合成(E)-N-茚满-1-基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基]亚苄基)丁酰胺三氟乙酸盐

[式93]

采用实施例111相同的方法，自(E)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)丁酸(13.8mg)和1-氨基茚满(9.6mg)获得6.95mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.63(s，1H)，7.22-7.35(m，5H)，7.17(s，1H)，7.00-7.02(m，3H)，6.08(brd，J＝7.6Hz，1H)，5.63(q，J＝7.6Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.05(ddd，J＝4.0，8.8，16Hz，1H)，2.94(dt，J＝7.6，16Hz，1H)，2.71(dtd，J＝4.0，7.6，16Hz，1H)，2.51-2.59(m，2H)，2.47(s，3H)，1.86-1.95(m，1H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。

实施例101

合成(E)-2-环丙基甲基-N-茚满-1-基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐

[式94]

采用实施例94相同的方法，自(E)-2-环丙基甲基-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(15.0mg)和1-氨基茚满(9.6mg)获得6.23mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.22-7.36(m，5H)，7.18(s，1H)，7.04-7.05(m，3H)，6.24(brd，J＝7.6Hz，1H)，5.62(q，J＝7.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.05(ddd，J＝4.0，8.4，16Hz，1H)，2.93(dt，J＝8.0，16Hz，1H)，2.71(dtd，J＝4.0，7.6，16Hz，1H)，2.50(d，J＝6.4Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.88-1.97(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.52-0.56(m，2H)，0.18-0.22(m，2H)。

实施例102

合成(E)-2-苄基-N-茚满-1-基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐

[式95]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-2-苄基-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(17.0mg)和1-氨基茚满(9.6mg)，获得6.76mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.20-7.37(m，7H)，7.05-7.13(m，3H)，6.99-7.01(m，2H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，5.95(brd，J＝7.6Hz，1H)，5.50(q，J＝7.6Hz，1H)，3.98(d，J＝16Hz，1H)，3.88(d，J＝16Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.80-2.94(m，2H)，2.59(dtd，J＝4.0，7.2，13Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.62-1.71(m，1H)。

根据实施例85所述，合成表5中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表5所示。

[表5]

根据实施例474所述，合成表6中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表6所示。

[表6]

实施例111

(E)-N-(9H-芴-9-基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺的合成

[式96]

4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛的合成

将碳酸钾(6.70g)和咪唑(2.60g)逐一加至4-氟-3-甲氧基苯甲醛(5.00g)的DMF(30mL)溶液中，于130℃搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到4.76g粗品醛化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：10.01(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57-7.60(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.21(s，1H)，3.98(s，3H)。

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸的合成

将二甲基膦酰基乙酸甲酯(3.80mL)和氢氧化锂一水合物(1.20g)逐一加至上述获得的粗品醛化合物(4.76g)的THF(20mL)溶液，于室温下将反应溶液搅拌过夜，确认反应原料消耗完毕后，将2N氢氧化钠溶液加至反应溶液(20mL)中，于50℃搅拌反应溶液2小时。将反应溶液冷却至0℃，将2N盐酸加至反应溶液(20mL)中，用Kiriyama漏斗过滤分离产生的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤得到的沉淀，得到4.2g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.96(s，1H)，7.63(d，J＝16Hz，1H)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.68(d，J＝16Hz，1H)，3.90(s，3H)。

(E)-N-(9H-芴-9-基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺

向(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(3.50g)的DMF(70mL)溶液中，逐一加入9-氨基芴(2.40g)、IPEA(7.5mL)、EDC(3.00g)和HOBT(2.10g)，于室温下搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到2.20g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.80(s，1H)，7.76(d，J＝16Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，2H)，7.63(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42(t，J＝7.2Hz，2H)，7.32(dt，J＝1.2Hz，7.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.16-7.17(m，2H)，6.47(d，J＝16Hz，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H).

实施例112

(E)-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰基氨基}-(S)-苯基乙酸叔丁酯三氟乙酸盐的合成

[式97]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(20.0mg)和(S)-2-苯基甘氨酸叔丁酯(25.0mg)，获得14.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.19(t，J＝1.6Hz，1H)，7.79(t，J＝1.6Hz，1H)，7.63(t，J＝1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝16Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26-7.36(m，6H)，7.32(d，J＝16Hz，1H)，5.38(s，1H)，3.88(s，3H)，1.32(s，9H)。

实施例113

(E)-3-[4-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(3-碘-苄基)丙烯酰胺的合成

[式98]

根据与实施例111所述相同的方法，由(E)-3-(4-1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(1.00g)和3-碘苄胺(550μL)，获得1.40g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，7.64(d，J＝15.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝1.6Hz，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(brs，1H)，6.54(d，J＝15.2Hz，1H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，3.84(s，3H)。

实施例114

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(3-苯乙基-苄基)丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式99]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(10.0mg)和3-苯乙基-苄胺盐酸盐(14.0mg)，获得2.30mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.29(t，J＝1.6Hz，1H)，7.89(t，J＝1.6Hz，1H)，7.73(t，J＝1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝16Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.08-7.25(m，9H)，6.78(d，J＝16Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.98(s，3H)，2.90(s，4H)。

实施例115

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢 -5H-二苯并[b，d]氮杂_-7-基)丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式100]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-(4-1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(6.20mg)和7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂_-6-酮(6.00mg)，获得2.7mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.31(t，J＝1.6Hz，1H)，7.90(t，J＝1.6Hz，1H)，7.74(t，J＝1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝3.6，5.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.55-7.58(m，3H)，7.40-7.50(m，5H)，7.20(d，J＝16Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.00(s，3H)，3.37(s，3H)。

实施例116

(E)-N-(2-苄基苄基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式101]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(10.0mg)和2-苄基苄胺(12.0mg)，获得7.2mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：9.29(t，J＝1.6Hz，1H)，7.88(t，J＝1.6Hz，1H)，7.73(t，J＝1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.19-7.27(m，5H)，7.12-7.15(m，3H)，6.65(d，J＝16Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.10(s，2H)，3.97(s，3H)。

实施例117

(E)-N-(9H-芴-1-基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式102]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(20.0mg)和1-氨基芴(22mg)，获得14.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：9.29(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(t，J＝1.6Hz，1H)，7.72-7.80(m，3H)，7.74(t，J＝1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53-7.54(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝16Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.92(s，2H)。

实施例118

(E)-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酰胺次氮基氟代乙酸盐的合成

[式103]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(20.0mg)和2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(26.0mg)，获得3.00mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(t，J＝1.6Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.74(t，J＝1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝16Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.53(d，J＝1.6，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝16Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.99(s，3H)。

实施例119

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-萘-1-基甲基-丙烯酰胺的合成

[式104]

根据与实施例111所述相同的方法，由(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(20.0mg)和1-萘甲胺(19.0mg)，获得1.90mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝12.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.42-7.58(m，4H)，7.11-7.30(m，5H)，6.38(d，J＝15.6Hz，1H)，5.86(brs，1H)，5.05(d，J＝5.2Hz，2H)，3.85(s，3H)

实施例120

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)丙烯酰胺次氮基氟乙酸盐的合成

[式105]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(15.0mg)和(1H-咪唑-2-基)-甲胺二盐酸盐(15.3mg)，获得15.7mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.29(t，J＝1.6Hz，1H)，7.88(t，J＝1.6Hz，1H)，7.74(t，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.42(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝16Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.99(s，3H)

实施例121

(E)-N-联苯-3-基甲基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式106]

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成

向实施例1中获得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(4.00g)的THF(40mL)溶液中逐一加入二乙基膦酰基乙酸乙酯(4.00mL)和氢氧化锂一水合物(932mg)，于室温下将反应溶液搅拌过夜。将2N氢氧化钠溶液(30mL)和乙醇(5mL)加至反应溶液中，确认原料消耗完毕后，于室温下搅拌反应溶液过夜。将反应溶液冷却至℃，将2N盐酸(30mL)加至反应溶液中，用Kiriyama漏斗过滤分离产生的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤得到的沉淀，得到4.61g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.81(s，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.66(d，J＝16Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.15(s，3H)。

向(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(2.20g)的DMF(30mL)溶液中，逐一加入3-苯基苄胺盐酸盐(2.30g)、IPEA(4.57mL)、EDC(1.96g)和HOBT(1.38g)，于室温下搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到3.30g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.71(d，J＝1.2 Hz，1H)，7.67(d，J＝16Hz，1H)，7.52-7.60(m，4H)，7.42-7.46(m，3H)，7.37(td，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.33(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.6Hz，6.4Hz，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，6.45(d，J＝16Hz，1H)，6.09(brs，1H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.29(s，3H)。

实施例122

(E)-N-[(1S)-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式107]

向(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(15.0mg)的DMF(0.8mL)溶液中，逐一加入(S)-(+)-1-氨基茚满(12.0mg)、IPEA(30μL)、EDC(16.7mg)和HOBT(11.8mg)，于室温下搅拌反应溶液3小时。确认原料消耗完毕后，将反应溶液经LC-MS纯化，得到6.6mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝16Hz，1H)，7.59(t，J＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.18-7.29(m，4H)，6.77(d，J＝16Hz，1H)，5.50-5.55(m，1H)，3.97(s，3H)，3.05(ddd，J＝4.4，8.8，16Hz，1H)，2.90(td，J＝7.6，16Hz，1H)，2.57(dtd，J＝4.4，7.6，16Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.88-1.97(m，1H)。

实施例123

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-苯氧基乙基)丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式108]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和2-苯氧基乙胺(13.0μL)，获得5.3mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(t，J＝5.6Hz，1H)，7.54-7.61(m，3H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.20-7.31(m，2H)，6.90-6.98(m，3H)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.69-3.74(m，2H)，2.43(s，3H)。

实施例124

(E)-N-[(1R)-1-羟基甲基-2-苯基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式109]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(200mg)和D-苯基丙氨醇(alanilol)(176mg)，获得262mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.10(m，2H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，6.34(d，J＝15.6Hz，1H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31-4.36(m，1H)，3.84(s，3H)，3.79(dd，J＝3.2，11Hz，1H)，3.68(dd，J＝4.8，11Hz，1H)，2.98(d，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)。

实施例125

(E)-N-[2-(3-氟-苯氧基)-乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式110]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和2-(3-氟苯氧基)乙胺(13.0mg)，获得2.10mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.89(s，1H)，7.59(d，J＝16Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.26(dt，J＝6.8，8.0Hz，1H)，6.76-6.79(m，1H)，6.65-6.75(m，3H)，4.12(t，J＝5.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.72(t，J＝5.2Hz，2H)，2.39(s，3H)。

实施例126

(E)-N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)-苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式111]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇(13.0mg)，获得8.40mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.14(d，J＝1.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝16Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.21-7.29(m，3H)，6.98(d，J＝16Hz，1H)，5.47(q，J＝5.6Hz，1H)，4.63(dt，J＝2.0，5.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.20(dd，J＝5.6，16Hz，1H)，2.87(dd，J＝2.0，16Hz，1H)，2.44(s，3H)。

实施例127

(E)-N-[(1R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)丙烯酰胺的合成

[式112]

(2R)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-3-苯基丙-1-醇的合成

于0℃，将碘化钠(84.5mg)和氢化钠(676mg)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.1g)加至(R)-4-苄基-2-_唑烷酮(1.0g)的DMF(20mL)溶液中，将反应溶液温热至60℃并搅拌3小时。于室温下搅拌反应溶液过夜，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.62g_唑烷酮化合物。接着，将氢氧化锂(1.61g)加至获得的_唑烷酮的乙醇(14mL)和水(6.0mL)溶液中，将反应溶液回流6小时30分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到549 mg粗品胺化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.14-7.32(m，5H)，3.67-3.76(m，1H)，3.64(dd，J＝4.8，10Hz，1H)，3.51-3.62(m，3H)，3.39(dd，J＝5.6，10Hz，1H)，2.86-2.92(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，2.42-2.54(m，2H)，2.28-2.36(m，6H)。

(E)-N-[(1R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-丙烯酰胺的合成

根据与实施例111所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和(2R)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-3-苯基-丙-1-醇(23.0mg)，获得18.1mg化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.14-7.22(m，4H)，6.92-7.05(m，5H)，6.48(d，J＝15Hz，1H)，4.27-4.36(m，1H)，3.87(s，3H)，3.60-3.86(m，7H)，3.52-3.58(m，1H)，3.06-3.26(m，2H)，2.63-2.76(m，4H)，2.42-2.54(m，3H)，2.30(s，3H)。

实施例128

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[3-(吗啉-4-基-苄基) 丙烯酰胺的合成

[式113]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和(3-吗啉-4-基)苄胺(17.0mg)，获得12.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝16Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.16(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，6.836.88(m，3H)，6.40(d，J＝16Hz，1H)，5.93(brs，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.16(t，J＝4.8Hz，4H)，2.29(s，3H)

实施例129

(E)-N-(4-氟-3-吗啉-4-基-苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺草酸盐的合成

[式114]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(200mg)和4-氟-3-吗啉-4-基-苄胺(165mg)，获得游离目标化合物。向获得的游离化合物的甲醇(2mL)溶液中加入1当量草酸，得到221mg目标化合物，去除反应溶剂。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，8.07(brs，1H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，7.427.44(m，2H)，7.27(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.09(dd，J＝8.4，12.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H)，4.35(d，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.74(t，J＝4.8Hz，4H)，2.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.18(s，3H)。

实施例130

(E)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式115]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和2-(3-氟苯基)乙胺(12.0μL)，获得3.1mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.05(s，1H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝10.0Hz，1H)，6.94(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝15.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)。

实施例131

(E)-N-(苯并[B]噻吩-3-基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式116]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和1-苯并[B]噻吩-3-基甲胺盐酸盐(17.0mg)，获得1.40mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.05(s，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.64(d，J＝16Hz，1H)，7.51-7.54(m，3H)，7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35-7.42(m，3H)，6.75(d，J＝16Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.96(s，3H)，2.41(s，3H)。

实施例132

(E)-N-(联苯-3-基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺 1/2草酸盐的合成

[式117]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(60.0mg)和3-苯基苄胺盐酸盐(80.0m)，获得118mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.75(t，J＝4.8Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.527.68(m，8H)，7.41-7.44(m，4H)，7.31-7.35(m，2H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，4.86(s，3H)，4.58(d，J＝4.8Hz，2H)。

实施例133

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式118]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(70.0mg)和甲基-(2-苯氧基乙基)胺(61.0mg)，获得41.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.12(s，1H)，7.21-7.63(m，8H)，6.87-6.95(m，3H)，4.20-4.24(m，2H)，4.02(t，J＝4.8Hz，1H)，3.98(s，1.5H)，3.95(s，1.5H)，3.89(t，J＝5.6Hz，1H)，3.38(s，1.5H)，3.15(s，1.5H)，2.42(s，3H)。

实施例134

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基 -1-苯基乙基)丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式119]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(70.0mg)和10mM甲基-(2-吗啉-4-基-苯基乙基)胺的DMF溶液(405μL)，获得139mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝16Hz，1H)，7.56-7.59(m，3H)，7.35-7.47(m，6H)，7.2(d，J＝15Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.8，12Hz，1H)，4.16(t，J＝12Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.83(dd，J＝2.8，12Hz，1H)，3.81-4.20(m，8H)，2.94(s，3H)，2.43(s，3H)

实施例135

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基-N-(3-吗啉-4-基 -1-苄基)丙烯酰胺1/2草酸盐的合成

[式120]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(68.0mg)和N-甲基-N-[3-吗啉-4-基]苄基]胺(76.0mg)，获得132mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.01(brs，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.84-6.86(m，2H)，6.65-6.71(m，1H)，4.78(s，1H)，4.58(s，1H)，3.90(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.69-3.74(m，4H)，3.12(s，1.5H)，3.07-3.10(m，4H)，2.93(s，1.5H)，2.18(s，3H)

实施例136

(E)-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]-N-甲基-丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式121]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(20.0mg)和2-(3-甲基氨基甲基苯氧基)乙醇(21.0mg)，获得36.1mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.72(s，0.5H)，8.69(s，0.5H)，7.75(d，J＝12Hz，0.5H)，7.72(d，J＝12Hz，0.5H)，7.28-7.36(m，2H)，7.20-7.21(m，1H)，6.97-7.12(m，2H)，6.79-6.91(m，4H)，4.71(s，1H)，4.69(s，1H)，4.07-4.12(m，2H)，3.96-4.00(m，2H)，3.95(s，1.5H)，3.90(s，1.5H)，3.13(s，1.5H)，3.12(s，1.5H)，2.48(s，1.5H)，2.47(s，1.5H)。

实施例137

(E)-N-[1-(3-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 丙烯酰胺三氟乙酸盐的合成

[式122]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(20.0mg)和1-(3-氟苯基)乙胺(16.2mg)，获得17.3mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝16Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.99-7.08(m，2H)，6.97(dt，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝16Hz，1H)，6.02-6.08(brs，1H)，5.27(qu，J＝7.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.47(s，3H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)。

实施例139

(E)-N-[(1R)-苯氟甲基-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]丙烯酸酰胺的合成

[式360]

(R)-2-(1-氟甲基-2-苯基乙基)异吲哚-1，3-二酮的合成

于-78℃，将(R)-2-(1-羟基甲基-2-苯基乙基)异吲哚-1，3-二酮(1.20g)加至DAST(825mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液，2小时后将DAST(500mg)加至反应溶液中，于50℃搅拌反应溶液3小时。使反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠溶液，分离有机层，经硫酸镁干燥后减压浓缩有机层，残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯)，得到52mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.16(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，4.67(ddd，J＝40.8，8.8，4.8Hz，1H)，4.82-4.94(m，1H)，4.98(dt，J＝47.2，8.8Hz，1H)，7.13-7.24(m，5H)，7.67-7.70(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)。

(R)-1-氟甲基-2-苯基乙胺的合成

将(R)-2-(1-氟甲基-2-苯基乙基)异吲哚-1，3-二酮(52mg)和水合肼(两滴)和乙醇(1mL)加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，过滤分离沉淀的结晶，然后减压浓缩。残留物经LC-MS纯化，得到6.0mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.61(dd，J＝13.2，8.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.2，5.6Hz，1H)，3.23-3.39(m，1H)，4.20-4.47(m，2H)，7.20-7.34(m，5H)。

ESl-MS；m/z154[M⁺+H].

(R)-(E)-[(1R)-氟甲基-2-苯基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酸酰胺的合成

根据与实施例121所述相同的方法，由3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(10.0mg)和(R)-1-氟甲基-2-苯基乙胺(6.0mg)，获得目标1.38mg化合物。

ESI-MS；m/z394[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.92-3.06(m，2H)，3.89(s，3H)，4.34-4.56(m，3H)，5.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.38(d，J＝15.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.23-7.27(m，4H)，7.31-7.35(m，2H)，7.60(d，J＝15.2Hz，1H)，7.71(s，1H)。

实施例140

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(6-苯基吡啶-2-基甲基)丙烯酸酰胺的合成

[式124]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(71mg)和(6-苯基吡啶-2-基甲基)胺(61mg)，获得目标化合物(83mg)。

ESI-MS；m/z425[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.90(s，3H)，4.79(d，J＝4.8Hz，2H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.10-7.29(m，5H)，7.43-7.56(m，3H)，7.64-7.80(m，4H)，8.01(d，J＝15.6Hz，1H)，8.03(s，1H)。

实施例141

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基-N-(喹啉-4-基甲基)丙烯酸酰胺的合成

[式125]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(71mg)和N-(甲基喹啉-4-基)甲胺(57mg)，获得目标化合物(18mg)。

ESI-MS；m/z413[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.26(s，0.9H)，2.30(s，2.1H)，3.17(s，2.1H)，3.24(s，0.9H)，3.75(s，0.9H)，3.91(s，2.1H)，5.20(s，0.6H)，5.24(s，1.4H)，6.60-7.29(m，6H)，7.59-7.83(m，4H)，8.08-8.25(m，2H)，8.88-8.94(m，1H)。

实施例142-1和实施例142-2

(E)-N-[(1R，2S)和(1S，2R)-(2-氟茚满-1-基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]-N-甲基丙烯酸酰胺的合成

[式126]

甲胺(1R^*，2S^*)-(2-氟茚满-1-基)的合成

于冰冷却下，向根据Tetrahedron Letters，vol.37，No.20，p.3591，1996中所述方法合成的2-氟茚满-1-酮(100mg)的THF(1.0mL)溶液中加入2M甲胺的THF溶液(0.67mL)、乙酸(400mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(282mg)，加入完毕后于室温下搅拌反应溶液，5小时后，将2M甲胺的THF溶液(0.67mL)加至反应溶液中，搅拌反应溶液过夜。用饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯稀释有机层并分离。经无水硫酸镁干燥有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：由乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到目标化合物(57mg)。

ESI-MS；m/z166[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.67(s，3H)，3.09(ddd，J＝37.6，17.2，4.4Hz，1H)，3.22(dd，J＝23.2，17.2Hz，1H)，4.12(dd，J＝23.2，4.0Hz，1H)，5.48(dt，J＝54.0，4.0Hz，1H)，7.23-7.27(m，3H)，7.41-7.45(m，1H)。

(E)-N-[(1R^*，2S^*)-(2-氟茚满-1-基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基丙烯酰胺的合成

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-(4-1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(74mg)和(1R^*，2S^*)(2-氟茚满-1-基)甲胺(57mg)，获得目标化合物(81mg)。

ESI-MS；m/z406[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.10(s，3H)，3.18-3.28(m，2H)，3.92(s，3H)，5.46-5.63(m，1H)，6.29(dd，J＝27.2，4.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.04(d，J＝15.2Hz，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.25-7.38(m，5H)7.75(s，1H)，7.81(d，J＝15.2Hz，1H)。

(E)-N-[(1R，2S)和(1S，2R)-(2-氟茚满-1-基)3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基丙烯酸酰胺的合成

由得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALCEL OD(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离N-[(1R^*，2S^*)-(2-氟茚满-1-基)]-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基丙烯酸酰胺外消旋体(80mg)。得到保留时间为17分钟的目标旋光活性物质(实施例142-1：35.8mg；99％e.e)和保留时间为22分钟的目标旋光活性物质(实施例142-2：30.9mg；99％e.e)。

实施例143

(E)-N-[(1R^*，2S^*)-(2-氟茚满-1-基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰胺的合成

[式127]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(24mg)和(1R^*，2S^*)-(2-氟茚满-1-基)胺(17mg)，获得目标化合物(6.2mg)。

ESI-MS；m/z392[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.14-3.29(m，2H)，3.91(s，3H)，5.43(dt，J＝53.6，4.0Hz，1H)，5.80(ddd，J＝25.6，9.2，4.0Hz，1H)，6.21(d，J＝9.2Hz，1H)，6.54(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.18-7.34(m，7H)，7.74(s，1H)，7.75(d，J＝15.6Hz，1H)。

实施例144

(E)-N-[(1R^*，2S^*)-(2-氟茚满-1-基]-N-(4-甲氧基苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰胺的合成

[式128]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(24mg)和(1R^*，2S^*)-(2-氟茚满-1-基)-(4-甲氧基苄基)胺(15mg)，获得目标化合物(18.2mg)。

ESI-MS；m/z512[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.28(s，3H)，3.24(d，J＝28.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，4.53(d，J＝18.0Hz，1H)，4.68(d，J＝18.0Hz，1H)，5.59(d，J＝50.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝25.6，4.8Hz，1H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.87-6.96(m，4H)，7.10-7.34(m，7H)7.67(s，1H)，7.73(d，J＝15.6Hz，1H)。

实施例145-1和实施例145-2

(E)-N-[(1R，2S)和(1S，2R)-(1-氟茚满-2-基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]-N-甲基丙烯酸酰胺的合成

[式129]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(190mg)和(1R^*，2S^*)-(1-氟茚满-2-基)甲胺(146mg)，获得目标化合物(228mg)。

ESI-MS；m/z406[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.07-3.14(m，1H)，3.27(s，3H)，3.36-3.46(m，1H)，3.91(s，3H)，5.52(d，J＝31.2Hz，1H)，5.90(d，J＝57.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.98(d，J＝15.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.19-7.46(m，5H)7.50-7.55(m，1H)，7.73(s，1H)，7.74(d，J＝15.6Hz，1H)。

由得自Daicel Chemical Industries，Ltd.的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离实施例145中获得的N-[(1R^*，2S^*)-(1-氟茚满-2-基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基丙烯酸酰胺(270mg)外消旋体。得到保留时间为28分钟的目标旋光活性物质(实施例145-1：105mg；99％e.e)和保留时间为37分钟的目标旋光活性物质(实施例145-2：124mg；86％e.e)。

实施例146

(E)-N-[(1R^*，2S^*)-(1-氟茚满-2-基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰胺的合成

[式130]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(14.3mg)和(1R^*，2S^*)-(1-氟茚满-2-基)胺(10.1mg)得到标化合物(9.05mg)。

ESI-MS；m/z392[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.30(s，3H)，2.96-2.30(m，1H)，3.43(dd，J＝15.2，8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.90-5.01(m，1H)，5.77(dd，J＝58.4，4.4Hz，1H)，6.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.17-7.34(m，5H)，7.41-7.44(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.69(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(s，1H)。

实施例147

(E)-N-[(2S)-(2-氟-2-苯基乙基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]丙烯酸酰胺的合成

[式131]

于-78℃，向实施例195中获得的N-((2R)-(2-羟基-2-苯基乙基))-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸酰胺(36.5mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入DAST(23mg)，于室温下搅拌反应溶液2小时，2小时后，将反应溶液用饱和的碳酸氢钠溶液和氯仿稀释，分离有机层，减压浓缩有机层，经硫酸镁干燥后残留物经柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到5.7mg目标化合物。

ESI-MS；m/z380[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.50-3.61(m，1H)，3.90(s，3H)，4.04-4.19(m，1H)，5.63(ddd，J＝48.8，8.8，2.8Hz，1H)，6.12(brs，1H)，6.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.36-7.46(m，5H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(s，1H)。

实施例148-1和实施例148-2

(E)-N-[(2R)和(2S)-氟-2-苯基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]-N-甲基丙烯酸酰胺的合成

[式132]

根据与实施例147所述相同的方法，由实施例202中获得的N-(2-羟基-2-苯基乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基丙烯酸酰胺(310mg)，获得100mg目标化合物，为外消旋体。

ESI-MS；m/z394[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.11(s，0.9H)，3.32(s，2.1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.90(s，3H)，4.24(ddd，J＝34.8，14.4，2.4Hz，1H)，5.81(ddd，J＝49.2，9.2，2.4Hz，1H)，6.68(d，J＝15.2Hz，0.3H)，6.90-6.95(m，1.7H)，7.05-7.48(m，8H)，7.58(d，J＝15.2Hz，0.3H)，7.69-7.74(m，1.7H)。

由得自Daicel Chemical Industries，Ltd.的CHIRALPAK^TM AD-H(cm：2cm×25流动相：乙醇)分离上述获得的(E)-N-(2-氟-2-苯基乙基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基丙烯酸酰胺外消旋体(100mg)。得到保留时间为15分钟的目标旋光活性物质(实施例148-1：49mg；99％e.e)和保留时间为22分钟的目标旋光活性物质(实施例148-2：35mg；99％e.e)。

实施例149

N-[(1R，2R)-(2-氟茚满-1-基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰胺的合成

[式133]

根据与实施例147所述相同的方法，由实施例198中获得的N-[(1R，2S)-(2-羟基茚满-1-基)]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸酰胺(50mg)，获得3.20mg目标化合物.

ESI-MS；m/z392[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.13-3.24(m，1H)，3.36-3.49(m，1H)，3.88(s，3H)，5.28(d，J＝48.0Hz，1H)，5.65(ddd，J＝17.2，7.2，2.8Hz，1H)，5.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.41(d，J＝15.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.12-7.20(m，2H)，7.24-7.38(m，5H)，7.70(d，J＝15.2Hz，1H)，7.74(s，1H)。

如实施例121所述合成表7中所示的化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表7所示。

[表7-1]

[表7-2]

[表7-3]

[表7-4]

[表7-5]

[表7-6]

[表7-7]

[表7-8]

[表7-9]

[表7-10]

[表7-11]

[表7-12]

[表7-13]

[表7-14]

[表7-15]

[表7-16]

[表7-17]

[表7-18]

实施例320

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基苯基]-N-(茚满-1-基)丙烯酰胺的合成

[式134]

1-(4-溴-2-硝基苯基)-1H-咪唑的合成

将碳酸钾(1.80g)和咪唑(667mg)逐一加至4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.0mL)的DMF(10mL)溶液中，于80℃搅拌反应溶液3小时30分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到1.04g粗品溴代化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.23(m，1H)，7.05(m，1H)。

由实施例9中得到的1-(4-溴-2-硝基苯基)-1H-咪唑(40.0mg)和N-(茚满-1-基)丙烯酰胺(42.0mg)，获得21.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝16Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22-7.29(m，4H)，7.07(s，1H)，6.56(d，J＝16Hz，1H)，6.13(brd，J＝8.0Hz，1H)，5.64(q，J＝8.0Hz，1H)，3.04(ddd，J＝4.4，8.8，16Hz，1H)，2.93(td，J＝8.0，16Hz，1H)，2.68(dtd，J＝4.4，8.0，12Hz，1H)，1.87-1.36(m，1H)。

实施例321

(E)-3-[3-氰基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-N-(茚满-1-基)丙烯酰胺的合成

[式135]

5-溴-2-(1H-咪唑基)-苄腈的合成

将碳酸钾(1.80g)和咪唑(667mg)逐一加至5-溴-2-氟苄腈(1.78g)的DMF(10mL)溶液中，于80℃搅拌反应溶液3小时30分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到1.07g粗品溴代化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.34-7.36(m，2H)，7.29(brs，1H)

(E)-3-[3-氰基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

根据与实施例9中所述相同的方法，由5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)苄腈(38.0mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(42.0mg)，获得5.20mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.81(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(d，J＝4.8Hz，1H)，7.20-7.28(m，4H)，6.54(d，J＝16Hz，1H)，6.33(brs，1H)，5.63(q，J＝8.4Hz，1H)，3.02(ddd，J＝4.8，8.4，16Hz，1H)，2.88-2.99(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)。

实施例322

(E)-3-[3-氨基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式136]

5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)-苯胺的合成

于0℃，向1-(4-溴-2-硝基苯基)-1H-咪唑(500mg)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)溶液中逐一加入镍六水合物(22.0mg)和硼氢化钠(177mg)，搅拌反应溶液20分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到431mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.61(s，1H)，7.25(s，1H)，7.09(s，1H)，6.99-6.70(m，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(m，1H)，3.78(brs，2H)。

根据与实施例9中所述相同的方法，由5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)-苯胺(200mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(236mg)，获得249mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.64(s，1H)，7.62(d，J＝16Hz，1H)，7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.22-7.29(m，4H)，7.13(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94-6.98(m，2H)，6.39(d，J＝16Hz，1H)，5.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.64(q，J＝8.0Hz，1H)，3.77(brs，2H)，3.03(ddd，J＝4.4，8.8，16Hz，1H)，2.93(td，J＝8.0，16Hz，1H)，2.67(dtd，J＝4.4，8.0，13Hz，1H)，1.85-1.94(m，1H)。

实施例323

(Z)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式137]

于-78℃，向实施例328中得到的4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(300mg)的THF(7.0mL)溶液中加入18-冠-6(2.0g)和双(三甲基硅烷基)氨化钾(0.5M甲苯溶液，4.4mL)和(双-(2，2，2，-三氟乙氧基)磷酰基)乙酸乙酯(470μL)，于室温下将反应溶液搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和的氯化铵溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到306mg酯产物，为异构体混合物(E∶Z＝1∶5.5)。向获得的酯产物的THF(5.0mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(5.0mL)，于室温下搅拌反应溶液过夜。于0℃冷却反应溶液分离异构体化合物杂质，向反应溶液中加入2N盐酸，经Kiriyama漏斗过滤沉淀，减压浓缩滤液，得到253mg粗品羧酸。向得到的羧酸的DMF(5.0mL)溶液中逐一加入TEA(507μL))1-氨基茚满(133μL)和PYBOP(812mg)，于室温下搅拌反应溶液1小时。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到9.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.81(s，1H)，7.41(s，1H)，7.21-7.29(m，5H)，7.13-7.18(m，3H)，6.79(d，J＝12Hz，1H)，6.09(d，J＝12Hz，1H)，5.83(brd，J＝7.6Hz，1H)，5.52(q，J＝7.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.82-2.96(m，2H)，2.59(dtd，J＝4.8，7.6，12Hz，1H)，1.70-1.79(m，1H)。

实施例324

(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式138]

3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯甲醛的合成

将碳酸钾(1.71g)和咪唑(847mg)加至3，4-二氟苯甲醛(2.0g)的DMF(20mL)溶液中。100℃将反应溶液搅拌过夜，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，，得到1.11g目标化合物。

该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：10.0(s，1H)，7.96(s，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，2H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.27(s，1H)。

(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成

根据与实施例111所述相同的方法，由3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯甲醛(1.40g)和二甲基膦酰基乙酸甲酯(1.40mL)，获得1.66g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.10(s，1H)，7.93(d，J＝13Hz，1H)，7.70-7.71(m，2H)，7.63(s，1H)，7.62(d，J＝16Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.69(d，J＝16Hz，1H)。

(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(茚满-1-基)丙烯酰胺的合成

向(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)的DMF(4.0mL)溶液中逐一加入TEA(167μL)、1-氨基茚满(83.0μL)和PYBOP(448mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到95.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.64(d，J＝16Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.37-7.38(m，2H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.28(m，5H)，6.43(d，J＝16Hz，1H)，6.02-6.14(br，1H)，5.62(q，J＝7.2Hz，1H)，3.02(ddd，J＝4.4，8.8，16Hz，1H)，2.91(td，J＝8.0，16Hz，1H)，2.62-2.70(m，1H)，1.85-1.94(m，1H)

实施例325

(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基丙烯酰胺的合成

[式139]

根据与实施例324中所述相同的方法，由(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(60.0mg)和甲胺(650μL)，获得17.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.86(s，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，6.40(d，J＝16Hz，1H)，5.66(brs，1H)，2.97(d，J＝4.8Hz，3H)。

实施例326

(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-苯基丙烯酰胺的合成

[式140]

根据与实施例324中所述相同的方法，由(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(50.0mg)和苯胺(29.0μL)，获得32mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.94(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.72(d，J＝16Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.45(m，3H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24-7.27(m，3H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝16Hz，1H)。

实施例327

(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(4-甲氧基苄基)丙烯酰胺的合成

[式141]

根据与实施例324中所述相同的方法，由3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(50.0mg)和4-甲氧基苄胺(42.0μL)，获得55.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.86(s，1H)，7.63(d，J＝16Hz，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.23-7.28(m，4H)，6.88(td，J＝2.0，8.8Hz，2H)，6.43(d，J＝16Hz，1H)，6.05(brs，1H)，4.52(d.J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)。

实施例328

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺的合成

[式142]

4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛的合成

将碳酸钾(2.0g)和咪唑(662mg)加至4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.50g)的DMF(20mL)溶液中。于80℃将反应溶液搅拌过夜，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到960mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：10.0(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.21(s，1H)，3.98(s，3H)。

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸的合成

根据与实施例111中所述相同的方法，由4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(13.2g)，获得11.9g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.96(t，J＝1.2Hz，1H)，7.63(d，J＝16Hz，1H)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(t，J＝1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝1.2Hz，1H)，6.68(d，J＝16Hz，1H)，3.89(s，3H)。

根据与实施例111所述相同的方法，由(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(100mg)和1-氨基茚满(53.0μL)，获得142mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.85(s，1H)，7.69(d，J＝16Hz，1H)，7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16-7.29(m，8H)，6.44(d，J＝16Hz，1H)，5.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65(q，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.04(ddd，J＝4.0，8.8，16Hz，1H)，2.91-2.96(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)。

实施例329

(E)-N-{3-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-茚满-1-基]丙基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺和(E)-N-{3-[1-(4-氟苯基)-4-甲基-茚满-1-基] 丙基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式143]

将对-甲苯磺酸酯一水合物(95mg)加至实施例350中获得的1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(45mg)的甲苯(10mL)溶液中。将反应溶液加热回流3小时。反应完成后，将水加至反应溶液中，用乙酸乙酯萃取反应溶液，有机层用饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥分离的有机层，减压蒸发溶剂。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙醇∶乙酸乙酯＝1∶10)，得到10mg(19％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50(m，2H)，2.04(m，1H)，2.13(m，1H)，2.24(m，1H)，2.36(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.83(m，2H)，3.36(m，2H)，3.87(s，3H)，5.79(br.s，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.925(m，1H)，6.93(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(br.s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(s，1H)。

ESI-MS；m/z524[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.50(m，2H)，2.04(m，1H)，2.13(m，1H)，2.24(m，1H)，2.36(m，1H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，2.78(m，1H)，2.82(m，1H)，3.36(m，2H)，3.87(s，3H)，5.79(br.s，1H)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H)，6.925(m，1H)，6.93(m，2H)，6.98(m，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(br.s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(s，1H)。

实施例330

(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-N-甲基-丙烯酰胺的合成

[式144]

于0℃，向实施例324中获得的(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基-丙烯酰胺(30.0mg)的DMF(1.0mL)溶液中加入氢化钠(10.0mg)，将反应溶液温热至室温，向反应溶液中加入碘甲烷(54.0μL)，于室温下搅拌反应溶液3小时，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶1)，得到8.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.86(s，0.5H)，7.85(s，0.5H)，7.74(d，J＝16Hz，0.5H)，7.68(d，J＝16Hz，0.5H)，7.38-7.47(m，3H)，7.13-7.28(m，6H)，7.06(d，J＝16Hz，0.5H)，6.95(d，J＝16Hz，0.5Hz)，6.41(t，J＝8.0Hz，0.5H)，5.67(t，J＝8.0Hz，0.5H)，3.00-3.12(m，1H)，2.94(td，J＝8.4Hz，16Hz，1H)，2.80(s，1.5H)，2.88(s，1.5H)，2.43-2.55(m，1H)，2.10-2.20(m，0.5H)，1.89-2.00(m，0.5H)。

实施例331

(E)-N-((1R)-甲酰基-2-苯基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]丙烯酰胺的合成

[式145]

于-78℃，将二甲基亚砜(136μL)加至草酰氯(100μL)的二氯甲烷(3mL)溶液中，搅拌反应溶液15分钟，接着，向该反应溶液中加入实施例124获得的(E)-N-[(1R)-1-羟基甲基-2-苯基乙基]-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(150mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，搅拌反应溶液15分钟，然后向反应溶液中加入TEA(534μL)，使反应溶液温热至0℃，搅拌30分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到62.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.72(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64(d，J＝16Hz，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.16-7.20(m，3H)，7.14(s，1H)，6.93(s，1H)，6.45(d，J＝16Hz，1H)，6.33(brs，1H)，4.92(dd，J＝5.6，7.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.32(dd，J＝5.6，14Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2，14Hz，1H)，2.30(s，3H)。

实施例332

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-(1H-甲基咪唑-1-基)-苯基)-N-((1R)-吗啉-4-基甲基-2-苯基乙基)丙烯酰胺的合成

[式146]

向实施例331中获得的(E)-N-((1R)-甲酰基-2-苯基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(39.0mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中逐一加入吗啉(13.0μL)、乙酸(1.0mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(64.0mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到13.9mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.70(s，1H)，7.59(d，J＝16Hz，1H)，7.14-7.32(m，7H)，7.12(s，1H)，6.92(s，1H)，6.38(d，J＝16Hz，1H)，5.88(d，J＝7.2Hz，1H)，4.39-4.47(m，1H)，3.88(s，3H)，3.64-3.71(m，4H)，3.03(dd，J＝4.8，14Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.4，14Hz，1H)，2.48-2.55(m，2H)，2.31-2.42(m，4H)，2.30(s，3H)。

实施例333

(E)-N-[(1R)-1-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-2-苯基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式147]

根据与实施例332中所述相同的方法，由实施例331中获得的(E)-N-((1R)-甲酰基-2-苯基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(25.0mg)和顺式-2和6-二甲基吗啉(23.7μL)，得到5.2mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.17-7.26(m，5H)，7.13(d，J＝1.2Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，6.38(d，J＝16Hz，1H)，5.82(d，J＝6.8Hz，1H)，4.38-4.46(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58-3.69(m，2H)，3.05(dd，J＝4.8，14Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.4，14Hz，1H)，2.67-2.71(m，2H)，2.39(dd，J＝9.2，13Hz，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.30(s，3H)，1.85(t，J＝12Hz，1H)，1.67(t，J＝12Hz，1H)，1.13-1.16(m，6H)。

实施例334

(E)-N-(1-苄基-2-羟基丙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 丙烯酰胺的合成

[式148]

于-78℃，向实施例331中得到的(E)-N-((1R)1-甲酰基-2-苯基乙基)-3-[(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(100mg)的THF(3.0mL)溶液中加入甲基氯化镁(3M THF溶液，0.17mL)，将反应溶液温热至室温，搅拌3小时30分钟，再向反应溶液中加入甲基氯化镁(3M THF溶液，0.51mL)，于室温下搅拌反应溶液过夜，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到33.0mg目标化合物，为异构体混合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.70(m，1H)，7.59(d，J＝16H，0.5H)，7.53(d，J＝16Hz，0.5H)，7.06-7.35(m，8H)，6.92-6.93(m，1H)，6.42(d，J＝16Hz，0.5H)，6.32(d，J＝16Hz，0.5H)，5.92-6.30(br，1H)，4.30-4.39(m，0.5H)，4.19-4.28(m，0.5H)，4.00-4.10(m，0.5H)，3.90-3.99(m，0.5H)，3.86(s，1.5H)，3.83(s，1.5H)，2.92-3.02(m，2H)，2.29(s，3H)，1.10-1.30(m，3H)。

实施例335

(E)-N-(1-苄基-2-氧代丙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 丙烯酰胺的合成

[式149]

向(E)-N-(1-苄基-2-羟基丙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(29.0mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(60.7mg)。于室温下搅拌反应溶液4小时30分钟，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到15.4mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.73(s，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.27-7.33(m，3H)，7.25(s，1H)，7.14-7.18(m，4H)，6.93(s，1H)，6.42(d，J＝16Hz，1H)，6.34(d，J＝6.8Hz，1H)，5.03(td，J＝5.2，6.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.25(dd，J＝6.8，14Hz，1H)，3.16(dd，J＝5.2，14Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)。

实施例336

(E)-N-(1-苄基-2-羟基-2-甲基丙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)-苯基]丙烯酰胺的合成

[式150]

于-78℃，向(E)-N-(1-苄基-2-氧代丙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(12.0mg)的THF(1.0mL)溶液中加入甲基氯化镁(3MTHF溶液，198μL)，将反应溶液温热至室温并搅拌1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到6.8mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.70(s，1H)，7.48(d，J＝16Hz，1H)，7.18-7.30(m，6H)，7.10(d，J＝9.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.92(s，1H)，6.29(d，J＝16Hz，1H)，5.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.16-4.23(m，1H)，3.86(s，3H)，3.20(dd，J＝9.6，14Hz，1H)，2.80(dd，J＝11，14Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H)。

实施例337

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(3-苯基吡咯烷-1-基) 丙烯酮的合成

[式151]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(70mg)和3-苯基吡咯烷(40mg)，获得65mg(62％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z388[M⁺+H].¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.99-2.22(m，1H)，2.28(s，1.5H)，2.29(s，1.5H)，2.30-2.51(m，1H)，3.38-3.81(m，3H)，3.85(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.88-4.20(m，2H)，6.73(d，J＝15.6Hz，0.5H)，6.77(d，J＝15.6Hz，0.5H)，6.91(brs，0.5H)，6.93(brs，0.5H)，7.12-7.39(m，8H)，7.68-7.76(m，2H)。

实施例338

(E)-1-{4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酮的合成

[式152]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-基]苯基]丙烯酸(65mg)和2-哌啶-4-基-1H-吲哚(50mg)，获得47mg(43％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z441[M⁺+H].¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.70-1.88(m，2H)，2.12-2.23(m，2H)，2.30(s，3H)，2.83-3.11(m，2H)，3.27-3.43(m，1H)，3.89(s，3H)，4.17-4.28(m，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.27(s，1H)，6.93(brs，1H)，6.94(d，J＝15.6Hz，1H)，7.05-7.28(m，5H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6H，1H)，7.74(s，1H)，8.25(brs，1H)。

实施例339

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(4-苯氧基哌啶-1-基) 丙烯酮的合成

[式153]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-基]苯基]丙烯酸(50mg)和4-苯氧基哌啶盐酸盐(42mg)，获得74mg(91％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.70-2.10(m，4H)，2.30(s，3H)，3.62-3.71(m，1H)，3.82-3.95(m，3H)，3.90(s，3H)，4.58-4.65(m，1H)，6.88-7.03(m，5H)，7.19-7.36(m，5H)，7.66(d，J＝15.2Hz，1H)，7.73(s，1H)。

实施例340

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(6-苯基-3，4-二氢 -1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)丙烯酮的合成

[式154]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-基]苯基]丙烯酸(70mg)、6-苯基-1，2和3，和4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(54mg)，获得目标112mg(94％)化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s 3H)，3.92(s，3H)，3.95-4.22(m，4H)，4.96-5.03(m，2H)，6.11(d，J＝3.2Hz，1H)，6.28(d，J＝3.2Hz，1H)，6.86-6.97(m，2H)，7.17(brs，1H)，7.21-7.45(m，7H)，7.73(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(brs，1H)。

实施例341

(E)-3-[3-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-基]苯基]-1-(1-苯基-八氢吡咯并 [3，2c]吡啶-5-基)丙烯酮的合成

[式155]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(30mg)和1-苯基八氢吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg)，获得46mg(90％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z443[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50-1.91(m，1H)，1.91-2.25(m 3H)，2.30(s，3H)，2.49-2.64(m，1H)，3.01-3.12(m，0.5H)，3.24-3.55(m，3H)，3.65-3.77(m，0.5H)，3.89(s，3H)，3.90-4.00(m，2H)，4.23-4.42(m，1H)，6.54-6.63(m，2H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87(d，J＝15.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.12(s，1H)，7.17-7.28(m，4H)，7.67(d，J＝15.2Hz，1H)，7.72(s，1H)。

实施例342

(E)-1-(4-吲哚-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基丙烯酮的合成

[式156]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(50mg)和1-哌啶-4-基-1H-吲哚(46mg)，获得86mg(82％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z441[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.93-2.10(m2H)，2.19-2.29(m.2H)，2.30(s，3H)，2.83-2.97(m，1H)，3.34-3.46(m，1H)，3.91(s，3H)，4.26-4.43(m，1H)，4.48-4.58(m，1H)，4.90-5.10(m，1H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.96(d，J＝15.6Hz，1H)，7.11-7.19(m，3H)，7.21-7.29(m，3H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(s，1H)。

实施例343

(E)-1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮2三氟乙酸盐的合成

[式157]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和1-(4-氟苯基)哌嗪(16.0mg)，获得5.30mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.607.61(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，6.80-7.03(m，4H)，4.00(s，3H)，3.95(brs，2H)，3.88(brs，2H)，3.17(brs，4H)，2.43(s，3H)。

实施例344

(E)-1-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酮2三氟乙酸盐的合成

[式158]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和1-(2-氟苯基)哌嗪一盐酸盐(19.0mg)，获得7.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.60-7.61(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，6.80-7.03(m，4H)，4.00(s，3H)，3.95(brs，2H)，3.88(brs，2H)，3.17(brs，4H)，2.43(s，3H)。

实施例345

(E)-1-[4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酮2三氟乙酸盐的合成

[式159]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和1-(2，4-二氟苄基)哌嗪二盐酸盐(25.0mg)，获得4.00mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝16Hz，1H)，7.59-7.67(m，3H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝16Hz，1H)，7.12-7.21(m，2H)，4.44(s，2H)，3.80-4.20(brs，4H)，3.99(s，3H)，3.40(brs，4H)，2.43(s，3H)。

实施例346

(E)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]丙烯酮三氟乙酸盐的合成

[式160]

根据与实施例94所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(15.0mg)和1，2，3，4-四氢异喹啉(12.0mg)，获得4.90mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16Hz，1H)，7.60-7.63(m，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.397.48(m，2H)，7.20(brs，4H)，4.96(s，1H)，4.82(s，1H)，4.01(s，3H)，4.01(t，J＝5.6Hz，1H)，3.91(t，J＝5.6Hz，1H)，3.00(t，J＝5.6Hz，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，1H)，2.43(s，3H)。

实施例347

(E)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]丙烯酮的合成

[式161]

根据与实施例324中所述相同的方法，由(E)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]丙烯酸(20.0mg)和1，2，3，4-四氢异喹啉(22.0μL)，获得16.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.91(s，1H)，7.63(d，J＝16Hz，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.27(s，1H)，7.14-7.24(m，4H)，7.13(s，1H)，6.96-7.01(m，1H)，4.82(s，2H)，3.86-3.92(m，2H)，2.92-3.00(m，2H)。

实施例348、实施例348-1和实施例348-2

(E)-1-(3-苄基-3-羟基甲基哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]丙烯酮的合成

[式162]

(±)-(E)-1-(3-苄基-3-羟基甲基-哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

向实施例121中获得的(E)-3-[4-甲基-1H-咪唑-1-基]-3-甲氧基苯基)丙烯酸(250mg)和(3-苄基-哌啶-3-基)甲醇(200mg)的DMF(5mL)溶液中加入异丙基乙胺(0.34mL)、HOBT(158mg)、EDC(230mg)，于室温下搅拌反应溶液12小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，反应完成后，分离有机层，用无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：由乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到310mg(71％)(±)-(E)-1-(3-苄基-3-羟基甲基哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z446[M⁺+H].

(+)-(E)-1-(3-苄基-3-羟基甲基-哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酮和(-)-(E)-1-(3-苄基-3-羟基甲基-哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TM AD-H(25cm×2cm；流动相：己烷∶异丙醇7∶3)分离(±)-(E)-1-(3-苄基-3-羟基甲基-哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(310mg)，得到30mg较短保留时间的(-)-(E)-1-(3-苄基-3-羟基甲基哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(保留时间：12.9分钟，99％e.e.)和29mg较长保留时间的(+)-(E)-1-(3-苄基-3-羟基甲基哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(保留时间：13.5分钟，94％e.e.)。

实施例349、实施例349-1和实施例349-2

(±)-(E)-1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基)丙烯酮的合成

[式163]

(±)-(E)-1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

将异丙基乙胺(0.07mL)、HOBT(45mg)和EDC(64mg)加至实施例121中获得的(E)-3-[4-甲基-1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯基]丙烯酸(71mg)和3-(4-氟苯基)哌啶-3-醇(54mg)的DMF(3mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液12小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，反应完成后，分离有机层，用无水硫酸镁洗涤得到的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：由乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇9∶1)，得到91mg(75％)(±)-(E)-1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z436[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55-2.20(m、3H)，2.32(s、3H)，2.68-2.76(m、1H)，3.12-3.50(m、2H)，3.89(s、3H)，4.08-4.22(m，1H)，4.55-90)m，1H)，6.84-7.04(m，2H)，7.05-7.33(m，5H)，7.50-5.57(m，2H)，7.64-7.78(m，2H)。

(+)-(E)-1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酮和(-)-(E)-1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TM AD-H(25cm×2cm；流动相己烷∶异丙醇7∶3)分离(±)-(E)-1-(3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(80mg)。得到14mg保留时间较短的(-)-(E)-1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(保留时间：16.3分钟，99％e.e.)和13mg保留时间较长的(+)-(E)-1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(保留时间：20.4分钟)以及(E)-1-(3-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酮，89％e.e.。

实施例350

(E)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式164]

1-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基1H-咪唑-1-基)-苯基]丙烯酰基}氮杂环庚烷 -4-酮的合成

采用实施例121中所述的方法合成1-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}氮杂环庚烷-4-酮。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z354[M⁺+H]

于冰冷却下，向上述获得的酰胺(100mg)的THF(7mL)溶液中加入氟代苯溴化镁(1.0M THF溶液，0.85mL)，将反应溶液温热至室温并搅拌2小时。反应完成后加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙醇∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到63mg(50％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z450 [M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87(m，1H)，1.88(m，2H)，2.01(m，2H)，2.12(m，1H)，2.23(s，3H)，3.45(m，1H)，3.79(m，1H)，3.93(s，3H)，3.95(m，1H)，4.11(m，1H)，7.00(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.08(br.d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(d，J＝15.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.36(m，1H)，7.44(m，1H)，7.47(m，2H)，7.61(d，J＝15.0Hz，1H)，7.81(br.d，J＝7.0Hz，1H)。

实施例351

(E)-1-[4-氟-4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式165]

于-78℃，向实施例350中获得的(E)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(50mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入DAST(0.022mL)，将反应溶液温热至室温，搅拌反应溶液7小时。反应完成后向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙醇∶乙酸乙酯＝1∶10)，得到43mg(86％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z452 [M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03(m，2H)，2.16(m，2H)，2.22(s，3H)，2.72(m，1H)，2.85(m，1H)，3.46(br.dd，J＝14.0，14.0Hz，1H)，3.55(ddd，J＝7.0，7.0，14.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.99(m，1H)，4.14(ddd，J＝7.0，7.0，14.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.0，9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝7.0Hz，1H)，7.18(d，J＝15.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.37(m，1H)，7.39(m，2H)，7.46(br.s，1H)，7.62(d，J＝15.0Hz，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)。

实施例352

(E)-1-[5-(4-氟苯基)-2，3，4，7-四氢氮杂_-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮和(E)-1-[4-(4-氟苯基)-2，3，6，7-四氢氮杂_-1- 基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式166]

4-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成

于冰冷却下，向4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(5g)的THF(60mL)溶液中加入氟代苯溴化镁(1.0M THF溶液，82mL)，将反应溶液温热至室温并搅拌1小时。反应完成后，于冰冷却下向反应溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到3.73g(52％)4-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.47(s，9H)，1.62-2.26(m，6H)，3.22-3.44(m，2H)，3.37-3.89(m，3H)6.95-7.07(m，2H)，7.36-7.48(m，2H)。

ESI-MS；m/z332[M⁺+Na]

4-(4-氟苯基)-2，3，6，7-四氢氮杂_-1-甲酸叔丁酯和5-(4-氟苯基)-2，3，4，7- 四氢氮杂_-1-甲酸4-(4-氟苯基)-4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成

于冰冷却下，向上述获得的4-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入TEA(1.13mL)和甲磺酰氯(0.15mL)，于室温下搅拌反应溶液1小时，反应完成后，于冰冷却下向反应溶液加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥分离的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯2∶1)，得到3.73g(52％)烯化合物，为异构体混合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.46(s，9H)，1.90(br.s，1H)，2.44br.s，1H)，2.60-2.80(m，2H)，3.46-3.70(m，3H)，3.92-4.14(m，1H)，5.95(t，J＝5.6Hz，1H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，7.20-7.32(m，2H)。

ESI-MS；m/z314[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.48(s，9H)，1.90(br.s，1H)，2.44br.s，1H)，2.60-2.80(m，2H)，3.46-3.70(m，3H)，3.92-4.14(m，1H)，5.95(t，J＝5.6Hz，1H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，7.20-7.32(m，2H)。

4-(4-氟苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-氮杂_盐酸盐和5-(4-氟苯基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂_盐酸盐的合成

于室温下，向上述获得的烯(250mg)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入4N盐酸，搅拌反应溶液2小时。反应完成后减压浓缩，不经进一步纯化直接用于下一反应。

(E)-1-[5-(4-氟苯基)-2，3，4，7-四氢氮杂_-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)-苯基]丙烯酮和(E)-1-[4-(4-氟苯基)-2，3，6，7-四氢氮杂_-1- 基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]丙烯酮的合成

根据与实施例121所述相同的方法，由上述获得的粗品胺(150mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸获得157mg(55％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z454[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.12(m，2H)，2.30(s，3H)，2.54-2.63(m，1.5H)，2.66-2.77(m，1H)，2.80-2.90(m，1.5H)，3.80-3.98(m，3H)，3.90(s，3H)，4.33(d，J＝5.6Hz，1H)，5.95(t，J＝5.6Hz，0.5H)，6.09(t，J＝5.6Hz，0.5H)，6.82-7.04(m，2H)，7.08-7.18(m，1H)，7.19-7.34(m，4H)，7.62-7.77(m，2H)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.12(m，2H)，2.30(s，3H)，2.54-2.63(m，1.5H)，2.66-2.77(m，1H)，2.80-2.90(m，1.5H)，3.80-3.98(m，3H)，3.88(s，3H)，4.26(d，J＝5.2Hz，1H)，5.98-6.06(m，1H)，6.82-7.04(m，2H)，7.08-7.18(m，1H)，7.19-7.34(m，4H)，7.62-7.77(m，2H)。

实施例353

(E)-1-[4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式167]

4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成

向实施例352获得的4-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd-C(100mg)，于室温、氢气环境中搅拌反应溶液1小时。反应完成后，用C盐抽滤反应溶液，减压浓缩滤液，将得到的粗品4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯不经进一步纯化直接用于下一反应。

4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷的合成

根据与实施例352中所述相同的方法，由上述获得的4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(80mg)得到4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷。得到的粗品产物不经进一步纯化直接用于下一反应。

根据与实施例121所述相同的方法，由上述获得的4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷(60mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸获得75mg(66％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z456[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.62-2.03(m，4H)，2.04-2.20(m，2H)，2.29(s，1.5H)，2.30(s，1.5H)，2.62-2.76(m，1H)，3.44-3.72(m，2H)，3.73-3.96(m，1.5H)，3.88(s，1.5H)，3.90(s，1.5H)，3.97-4.07(m，0.5H)，6.82-7.00(m，4H)，7.06-7.16(m，3H)，7.17-7.29(m，2H)，7.68-7.76(m，2H)。

实施例354

(E)-1-[3-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式168]

3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成

根据与实施例352中所述相同的方法，由3-氧代氮杂_-1-甲酸叔丁酯(507mg)，获得528mg(72％)3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z332[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50(s，9H)，1.60-1.74(m，2H)，1.80-2.10(m，4H)，2.90-3.40(m，2H)，3.80-4.10(m，1H)，4.03(d，J＝15.2 Hz，1H)，4.66(s，1H)，6.94-7.08(m，2H)，7.40-7.54(m，2H)。

3-(4-氟苯基)氮杂环庚-3-醇的合成

根据与实施例352中所述相同的方法，由上述获得的3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(150mg)，获得3-(4-氟苯基)氮杂环庚-3-醇。得到的粗品产物不经进一步纯化直接用于下一反应。

根据与实施例121所述相同的方法，由上述获得的3-(4-氟苯基)氮杂环庚-3-醇(119mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸获得160mg(74％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z472 [M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.64-2.26(m，6H)，2.24(s，3H)，3.50-3.79(m，2H)，3.93(s，3H)，3.98-4.32(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，7.20-7.31(m，2H)，7.32-7.44(m，2H)，7.46-7.73(m，3H)，7.87(dd，J＝1.0，6.8Hz，1H)。

实施例355

(E)-1-[3-氟-3-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式169]

于-78℃，向实施例354中获得的(E)-1-[3-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(50mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DAST(0.022mL)，将反应溶液温热至室温并搅拌13小时。反应完成后向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙醇∶乙酸乙酯＝1∶5)，得到30mg(60％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z474[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.68-2.40(m，5H)，2.30(s，3H)，3.15-3.30(m，1H)，3.52-3.80(m，2H)，3.90(s，3H)，4.00-4.45(m，2H)，6.82-6.98(m，2H)，7.00-7.18(m，3H)，7.20-7.34(m，2H)，7.36-7.54(m，2H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，1H)。

实施例356

(E)-1-[6-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢氮杂_-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式170]

(E)-1-[6-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氢氮杂_-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

根据与实施例352中所述相同的方法，由实施例354得到的(E)-1-[3-(4-氟苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(52mg)，获得5mg(6％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z432[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.80(m，2H)，1.94(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68(m，2H)，3.89(s，3H)，3.91(m，2H)，6.75(s，1H)，6.87(d，J＝15.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，7.06(m，2H)，7.11(s，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(ddd，J＝2.0，5.0，9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝15.0Hz，1H)，7.76(m，1H)。

实施例357

(E)-1-(3-羟基甲基-4-苯基吡咯烷-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式171]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(290mg)和反式-(4-苯基吡咯烷-3-基)甲醇(200mg)，获得368mg(76％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.28(d，J＝0.8Hz，1.5H)，2.30(d，J-0.8Hz，1.5H)，2.55-2.73(m，1H)，3.17(td，J＝10.0，8.0Hz，0.5H)，3.35(td，J＝10.0，8.0Hz，0.5H)，3.50-3.82(m，4H)，3.87(s，1.5H)，3.91(s，1.5H)，4.09-4.22(m，2H)，6.68(d，J＝15.2Hz，0.5H)，6.78(d，J＝15.2Hz，0.5H)，6.91(brt，0.5H)，6.93(brt，0.5H)，7.11-7.40(m，8H)，7.70(d，J＝0.8Hz，0.5H)，7.71(d，J＝15.2Hz，0.5H)，7.72(d，J＝15.2Hz，0.5H)，7.73(d，J＝0.8Hz，0.5H)。

实施例358

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(反式-3-苯基-4-哌啶 -1-基甲基吡咯烷-1-基)丙烯酮的合成

[式172]

于0℃，向实施例357中得到的(E)-1-(3-羟基甲基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酮(65mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(128mg)，于室温下搅拌反应溶液1小时然后于室温下搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到的醛化合物不经进一步纯化用于下一反应。将哌啶(5.9μL)和乙酸(4.5μL)加至上述获得的醛化合物(17mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，然后向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(17mg)，于室温下搅拌反应溶液12小时。反应完成后，向反应溶液中加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液，经无水硫酸镁干燥分离的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：由乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇9∶1)，得到19.7mg(76％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z507[M+Na⁺].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.35-1.60(m，6H)，2.15-2.48(m，9H)，2.55-2.72(m，1H)，3.01(q，J＝9.6Hz，0.5H)，3.15(q，J＝9.6Hz，0.5H)，3.38(dd，J＝12.8，9.2Hz，0.5H)，3.52(t，J＝10.0Hz，0.5H)，3.61(dd，J＝12.8，9.2Hz，0.5H)，3.67(t，J＝10.0Hz，0.5H)，3.87(s，1.5H)，3.93(s，1.5H)，4.06-4.21(m，2H)，6.70(d，J＝15.6Hz，0.5H)，6.80(d，J＝15.6Hz，0.5H)，6.92(brt，0.5H)，6.95(brt，0.5H)，7.11(d，J＝1.6Hz，0.5H)，7.15-7.40(m，7.5H)，7.70(d，J＝15.6Hz，0.5H)，7.72(d，J＝1.6Hz，0.5H)，7.73(d，J＝15.6Hz，0.5H)，7.74(d，J＝1.6Hz，0.5H)。

实施例359

(E)-1-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-4-苯基吡咯烷-3-甲醛肟的合成

[式173]

向实施例358中获得的(E)-1-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}-4-苯基吡咯烷-3-甲醛(34mg)的乙醇(2ml)溶液中加入羟胺盐酸盐和乙酸盐，于室温下搅拌反应溶液12小时。减压浓缩反应溶液，加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层，经无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到16.2mg(46％)目标化合物，为肟部分异构体混合物Z∶E＝1∶2。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.28(s，1.5H)，2.29(s，1.5H)，3.19-3.77(m，4H)，3.87(s，1.5H)，3.90(s，1.5H)，4.08-4.37(m，2H)，6.67-6.79(m，1.3H)，6.92(brs，0.5H)，6.94(brs，0.5H)，7.11-7.42(m，8.7H)，7.71(brs，0.5H)，7.72(brs，0.5H)，7.75(brs，1H)，8.70(brs，0.35H)，9.01(brs，0.15H)，9.20(brs，0.35H)，9.64(brs，0.15H)。

实施例360

(E)-1-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}-4-苯基吡咯烷-3-甲腈的合成

[式174]

于室温下，向实施例359中获得的(E)-1-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰基}-4-苯基吡咯烷-3-甲醛肟(17.8mg)的THF(3ml)溶液中加入CDI(32.4mg)，加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液，分离有机层，用无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇10∶1)，得到14.6mg(86％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z413[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，1.8H)，2.31(s，1.2H)，3.18-3.34(m，1H)，3.65-3.87(m，2.6H)，3.89(s，1.8H)，3.92(s，1.2H)，4.03(t，J＝9.2Hz，0.4H)，4.24-4.35(m，2H)，6.67(d，J＝15.6Hz，0.6H)，6.68(d，J＝15.6Hz，0.4H)，6.93(brs，0.6H)，6.95(brs，0.4H)，7.13-7.46(m，8H)，7.73(brs，0.6H)，7.74(brs，0.4H)，7.75(d.J＝15.6Hz，0.6H)，7.76(d，J＝15.6Hz，0.4H)。

实施例361

(E)反式-1-[4-(4-氟苯氧基)-2-羟基甲基-哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式175]

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(63mg)和反式-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-2-基)甲醇(55mg)，获得78mg(68％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z466[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.76-1.86 (m、1H)，2.16-2.35(m、5H)，2.82-2.99(m、1H)，3.41-3.58(m、1H)，3.76-4.13(m、5H)，4.75-5.06(m、3H)，6.85(dd、J＝9.2，4.4Hz，2H)，6.93(brs，1H)，6.98(t，J＝9.2Hz，2H)，7.11(brs，1H)，7.14-7.28(m，3H)，7.64(d，J＝15.2Hz，1H)，7.72(brs，1H)。

根据实施例358、359和360所述合成表8所示的外消旋体，即外消旋化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表8所示。

[表8]

实施例365

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-[4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基]丙烯酮的合成

[式176]

于室温下，向实施例338中得到的(E)-1-{4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(20mg)和碘甲烷(0.04mL)的THF(1mL)溶液中加入氢化钠(2.2mg)，于室温下将反应溶液搅拌7小时。反应完成后向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液，分离有机层，用无水硫酸镁洗涤得到的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：乙酸乙酯)，得到10mg(49％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.85(m，2H)，2.09-2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-2.96(m，1H)，2.99-3.07(m，1H)，3.28-3.44(m，1H)，3.75(s，3H)，3.91(s，3H)，4.22-4.35(m，1H)，4.86-4.95(m，1H)，6.23(s，1H)，6.94(s，1H)，6.95(d，J＝15.6Hz，1H)，7.07-7.32(m，6H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(brs，1H)。

实施例366

(E)-1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮的合成

[式177]

根据与实施例365中所述相同的方法，由实施例338中得到的(E)-1-{4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮(6mg)和(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基硅烷(0.04mL)，获得(E)-1-{4-[1-(2-叔丁基二甲基硅氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]哌啶-1-基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酮。向获得的甲硅烷基保护的化合物的THF(1mL)溶液中加入TBAF(1M THF溶液，0.02mL)，于室温下搅拌反应溶液3小时。反应完成后向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液，分离有机层，用无水硫酸镁洗涤得到的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到0.9mg(14％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z485[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.83(m，2H)，2.09-2.18(m，2H)，2.280(s，3H)，2.79-2.94(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.23-3.40(m，1H)，3.91(s，3H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，4.22-4.33(m，1H)，4.34(t，J＝5.2Hz，2H)，4.84-4.95(m，1H)，6.30(s，1H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)，6.95(d，J＝15.6Hz，1H)，7.08-7.34(m，6H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。

根据实施例121所述，合成表9中所示的化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表9所示。

[表9-1]

[表9-2]

[表9-3]

实施例397

(E)-1-(3-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]吡咯烷 -2-酮的合成

[式178]

4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)丁酸叔丁酯的合成

于0℃，向二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(1.0mL)的DMF(4.0mL)溶液中加入氢化钠(256mg)，将反应溶液温热至60℃，搅拌2小时。将(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基硅烷(1.37mL)加至反应溶液，于80℃搅拌反应溶液过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到510mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.09-4.18(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，3.54(dt，J＝5.2，9.2Hz，1H)，3.15(ddd，J＝3.6，11，22Hz，1H)，1.97-2.17(m，2H)，1.47(s，9H)，1.31-1.36(m，6H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)。

(E)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)- 亚苄基]丁酸叔丁酯的合成

向实施例1获得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(295mg)的THF(5.0mL)和乙醇(5.0mL)溶液中逐一加入4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)丁酸叔丁酯(509mg)和氢氧化锂一水合物(104mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯＝2∶1-＞1∶1)，得到395mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.73(s，1H)，7.69(s，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，6.94(s，1H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.56(s，9H)，0.87(s，9H)，0.03(s，6H)。

(E)-4-羟基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸叔丁酯的合成

向(E)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)丁酸叔丁酯(122mg)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(1MTHF溶液，318μL)，于室温下搅拌反应溶液1小时，确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到49.7mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，3.88-3.94(m，2H)，3.86(s，3H)，2.76-2.84(s，2H)，2.30(s，3H)，1.56(s，9H)

(E)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸叔丁酯的合成

向(E)-4-羟基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸叔丁酯(100mg)的无水THF(3.0mL)溶液中逐一加入三苯膦(87.8mg)、苯邻二甲酰亚胺(49.3mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(77.0μL)，于室温下搅拌1.5小时，减压浓缩反应溶液，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到119mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72-7.76(m，2H)，7.63-7.68(m，4H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.86(s，1H)，3.91(t，J＝6.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.60(s，9H)。

(E)-4-氨基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸叔丁酯的合成

向(E)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸叔丁酯(119mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入水合肼(48.9mg)，回流反应溶液30分钟并经确认原料消耗完毕后，滤出白色沉淀。减压浓缩滤液，得到86mg粗品氨基化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝1.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.56(s，9H)。

(E)-4-(3-氟苄基氨基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸叔丁酯的合成

向(E)-4-氨基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸叔丁酯(71mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中逐一加入3-氟苯甲醛(21.1μL)、乙酸(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(63.3mg)。于室温搅拌反应溶液5.5小时，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经NH硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)，得到47.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.10(s，1H)，7.00-7.06(m，3H)，6.90-6.96(m，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，2H)，2.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.53(s，9H)。

向(E)-4-(3-氟苄基氨基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)丁酸叔丁酯(4.50mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(500μL)，于室温下搅拌反应溶液1.5小时，原料消耗完毕，减压浓缩溶液溶液。将残留物溶于DMF(0.5mL)，向反应溶液中逐一加入IPEA(17.0μL)、EDC(5.58mg)和HOBT(3.93mg)，于室温下搅拌反应溶液1.5小时。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)，得到2.30mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.74(s，1H)，7.42(t，J＝2.8Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70-7.30(m，2H)，6.94(s，1H)，4.69(s，2H)，3.88(s，3H)，3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(dt，J＝2.8，6.8Hz，2H)，2.30(s，3H)。

实施例398

(E)-1-(3-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2- 酮的合成

[式179]

2-(二乙氧基磷酰基)-4-[1，3]二氧戊环-2-基-丁酸乙酯的合成

于0℃，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(10.0mL)的DMF(25mL)溶液中加入氢化钠(3.02g)，将反应溶液加热至70℃，搅拌70分钟，接着向反应溶液中加入2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(14.8mL)并于80℃搅拌反应溶液15小时，再向反应溶液中加入氢化钠(1.40g)和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(7.70mL)，搅拌反应溶液4小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶1-＞1∶2 →乙酸乙酯)，得到3.58g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.87(t，J＝4.4Hz，1H)，4.10-4.25(m，6H)，3.93-3.99(m，2H)，3.81-3.88(m，2H)，3.03(ddd，J＝4.4，11，23Hz，1H)，1.94-2.16(m，2H)，1.64-1.84(m，2H)，1.30-1.36(m，9H)

(E)-4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基] 丁酸乙酯的合成

向实施例1中获得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1.75g)的THF(20mL)溶液中逐一加入2-(二乙氧基磷酰基)-4-[1，3]二氧戊环-2-基-丁酸乙酯(2.50g)和氢氧化锂一水合物(388mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，确认原料消耗完毕后，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶2→乙酸乙酯)，得到1.05g目标化合物，为异构体混合物(E∶Z＝4∶1)。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.74(s，1H)，7.66(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.95(t，J＝4.4，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92-4.00(m，2H)，3.90(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，2.71-2.75(m，2H)，2.31(s，3H)，1.96-2.10(m，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。

(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-氧代戊酸乙酯的合成

向(243mg)(E)-4-[1，3 ]二氧戊环-2-基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]丁酸乙酯的水溶液中逐一加入乙酸(2mL)和三氟乙酸(2.0mL)，于室温下搅拌反应溶液4小时。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到110mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.81(s，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94-7.01(m，3H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.89(t，J＝8.0Hz，2H)，2.74(t，J＝8.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。

(E)-5-(3-氟苄基氨基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯的合成

向(E)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-5-氧代-戊酸乙酯(142mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中逐一加入3-氟苄胺(141μL)、乙酸(1.0mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(105mg)。于室温下搅拌反应溶液过夜，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到81mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-7.07(m，7H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，2H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.74-1.83(m，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。

将(E)-5-(3-氟苄基氨基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸乙酯(81mg)的乙酸(3mL)溶液加热至回流过夜，将反应溶液冷却至0℃，用1N氢氧化钠溶液中和，然后向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶5 →乙酸乙酯)，得到21mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.88(s，1H)，7.73(s，1H)，7.25-7.34(m，3H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94-7.05(m，4H)，4.73(s，2H)，3.87(s，3H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)，2.84(dt，J＝2.0，6.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.89(m，2H)。

实施例399

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)-1-苯基乙基] 哌啶-2-酮的合成

[式180]

向(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-氧代戊酸乙酯(162mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中逐一加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(183μL)、乙酸(1.0mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(120mg)。于室温搅拌反应溶液过夜，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残留物溶于乙酸(2mL)，加热回流反应溶液过夜，冷却反应溶液至0℃，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，向反应溶液中加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到13.7mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.90(s，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24-7.29(m，6H)，7.04-7.06(m，2H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)，6.26(q，J＝7.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.25(ddd，J＝3.6，8.4，12Hz，1H)，2.96(ddd，J＝4.4，6.8，11Hz，1H)，2.72-2.85(m，2H)，2.30(s，3H)，1.79-1.83(m，1H)，1.68-1.74(m，1H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)。

实施例400

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[1-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成

[式181]

(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]-5-[1-(3-吗啉-4-基苯基)乙基氨基]戊酸乙酯的合成

向实施例398中获得的(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]-5-氧代戊酸乙酯(173mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐一加入1-(3-吗啉-4-基-苯基)乙胺(157mg)和乙酸(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(214mg)，于室温下搅拌该反应溶液1小时，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶2)，得到205mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.93(s，1H)，6.87(s，1H)，6.78-6.81(m，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82-3.86(m，4H)，3.81(s，3H)，3.70(q，J＝6.8Hz，1H)，3.14(t，J＝4.8Hz，4H)，2.43-2.61(m，4H)，2.30(s，3H)，1.62-1.80(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。

向(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-[1-(3-吗啉-4-基苯基)乙基氨基]戊酸乙酯(55.0mg)的THF(1.0mL)和乙醇(1.0mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(1.0m)，于室温下搅拌该反应溶液过夜，加入2N盐酸和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到50.0mg粗品羧酸化合物。向得到的羧酸化合物的DMF(2.0mL)溶液中逐一加入IPEA(51.8μL)、EDC(38.0mg)和HOBT(26.8mg)，于室温下搅拌反应溶液1小时。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：ChromatorexNH，洗脱剂：乙酸乙酯＝1∶1→庚烷-乙酸乙酯)，得到6.00mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.89 (s，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，6.93(s，1H)，6.83-6.90(m，3H)，6.21(q，J＝7.2Hz，1H)，3.85-3.87(m，7H)，3.24(dd，J＝4.0，8.4，12Hz，1H)，3.16(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95-3.01(m，1H)，2.76-2.82(m，2H)，2.30(s，3H)，1.76-1.84(m，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)。

实施例401

(E)-1-[(1R，2S)-2-羟基茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式182]

(E)-5-[(1R，2S)-2-羟基茚满-1-基氨基]-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯的合成

向(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-氧代戊酸乙酯(110mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中逐一加入(1R，2S)-氨基-2-茚满醇(63.2mg)、乙酸(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(81.7mg)，于室温下搅拌该反应溶液过夜，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：乙酸乙酯＝1∶1→庚烷-乙酸乙酯)，得到120mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.17-7.27(m，5H)，7.05(dd，J＝1.6Hz，1H)，7.01(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93(t，J＝1.6Hz，1H)，4.39(dt，J＝2.8，5.2Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03(d，J＝5.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.04(dd，J＝5.2Hz，1H)，2.92-2.99(m，2H)，2.75-2.83(m，1H)，2.61-2.73(m，2H)，2.30(s，3H)，1.84(qu，7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。

向(E)-5-[(1R，2S)-2-羟基茚满-1-基氨基]-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯(120mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(1.0mL)，加热回流反应溶液30分钟并确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到78.9mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22-7.30(m，5H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.92(s，1H)，6.01(d，J＝7.2Hz，1H)，4.91(q，J＝7.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.30(dd，J＝7.2，16Hz，1H)，3.11-3.22(m，2H)，2.96(dd，J＝7.2，16Hz，1H)，2.75-2.86(m，2H)，2.30(s，3H)，1.70-1.90(m，2H)。

实施例402

(E)-1-(3-碘苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2- 酮1三氟乙酸盐的合成

[式183]

根据与实施例398中所述相同的方法，使(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-氧代戊酸乙酯(197mg)和3-碘苄胺(310μL)反应。粗品产物经LC-MS纯化，得到7.8mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.72(s，1H)，7.88(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.12(m，4H)，4.68(s，2H)，3.91(s，3H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，2.80-2.83(m，2H)，2.48(s，3H)，1.86-1.92(m，2H)。

实施例403

(E)-1-(2，6-二氯吡啶-4-基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式184]

根据与实施例398中所述相同的方法，由(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]-5-氧代戊酸乙酯(130mg)和C-(2，6-二氯-吡啶-4-基)甲胺(101mg)，获得7.4mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.87(s，1H)，7.73(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.95(s，1H)，4.69(s，2H)，3.87(s，3H)，3.44(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(t，J＝5.6Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.92-1.98(m，2H)。

实施例404

(E)-1-(3-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]氮杂环庚烷-2-酮的合成

[式185]

2-(二乙氧基磷酰基)-5-[1，3]二氧戊环-2-基戊酸乙酯的合成

于0℃，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(2.65mL)的DMF(50mL)溶液中逐一加入氢化钠(643mg)和2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊环(2.6g)，将反应溶液温热至60℃并搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩有机层，得到的残留物经硅胶色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯＝从1∶2至1∶5至乙酸乙酯)，得到1.62g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.84(t，J＝4.8Hz，1H)，4.10-4.25(m，6H)，3.93-3.97(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，2.88-2.90(m，1H)，1.97-2.10(m，1H)，1.82-1.94(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.40-1.57(m，2H)，1.21-1.35(m，9H)。

(E)-5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基] 戊酸乙酯的合成

向实施例1获得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯甲醛(580mg)的THF(10mL)和乙醇(10mL)溶液中逐一加入2-(二乙氧基磷酰基)-5-[1，3]二氧戊环-2-基戊酸乙酯(826mg)和氢氧化锂一水合物(205mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)，得到485mg目标化合物，为异构体混合物(E∶Z＝4∶1)。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.64(s，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.01-7.04(m，2H)，6.93(s，1H)，4.89(t，J＝4.0Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92-3.95(m，2H)，3.87(s，3H)，3.81-3.85(m，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.30(s，3H)，1.66-1.78(m，4H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。

(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代己酸乙酯的合成

向(E)-5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯(480mg)的水溶液(2.0mL)中逐一加入乙酸(1.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)，于室温下搅拌反应溶液2.5小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，确认原料消耗完毕后，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到400mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.78(s，1H)，7.50-7.80(brs，1H)，7.69(s，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.90-6.96(m，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.47-2.61(m，4H)，2.31(s，3H)，1.86-1.93(s，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。

(E)-6-(3-氟苄基氨基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]己酸乙酯的合成

向(E)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-6-氧代己酸乙酯(231mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中逐一加入3-氟苄胺(88.7μL)、乙酸(0.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(165mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到173mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.71(s，1H)，7.62(s，1H)，7.20-7.25(m，2H)，6.98-7.08(m，4H)，6.86-6.93(m，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.77(s，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.52-2.60(m，2H)，2.30(s，3H)，1.76-1.87(m，4H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。

向(E)-6-(3-氟苄基氨基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)己酸乙酯(173mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(2.0mL)。将反应溶液回流1小时并确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入2N盐酸和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向得到的羧酸化合物(112mg)的DMF(5.0mL)溶液中逐一加入IPEA(134μL)、EDC(98.2mg)和HOBT(69.2mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到70.3mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.23(d，J＝26Hz，1H)，6.95-7.15(m，6H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.86(s，3H)，3.36(t，J＝5.2Hz，2H)，2.62(t，J＝5.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.82-1.88(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)。

实施例405

3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]-1-萘-1-基甲基-哌啶-2-酮三氟乙酸盐的合成

[式186]

1-萘-1-基甲基-哌啶-2-酮的合成

于0℃，向δ-戊内酰胺(1.0g)的DMF(20mL)溶液中逐一加入氢化钠(404mg)、1-(氯甲基)萘(1.78g)和碘化钠(151mg)，将反应溶液温热至60℃并搅拌6小时。向反应溶液中加入2N盐酸和THF，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(庚烷：洗脱剂∶乙酸乙酯＝1∶2 →乙酸乙酯)，得到2.42g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.08-8.11(m，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.40(dd，J＝6.8，8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(t，J＝6.0Hz，2H)，1.67-1.79(m，4H)。

3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]-1-萘-1-基甲基哌啶-2-酮三氟乙酸盐的合成

于0℃，向1-萘-1-基甲基哌啶-2-酮(800mg)的THF(7.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨化锂(1.5M THF溶液，6.68mL)，搅拌反应溶液20分钟，向反应溶液中滴加实施例1中获得的4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(676mg)的THF(2mL)溶液，于室温下搅拌反应溶液过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(己烷：洗脱剂：乙酸乙酯＝one→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇10∶1)，得到330mg醇化合物。接着，于0℃向得到的醇化合物(113μL)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入甲磺酰氯(31μL)和TEA，搅拌反应溶液3小时30分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向得到的残留物的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入DBU(24.7mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜。将反应溶液经LC-MS纯化，得到3.1mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.24(s，1H)，8.10-8.12(m，1H)，7.89-7.92(m，1H)，7.83-7.85(m，2H)，7.72(s，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.44-7.47(m，2H)，7.36(d，J＝6.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(d，J＝15Hz，1H)，5.07(d，J＝15Hz，1H)，3.89(s，3H)，3；.41(dd，J＝4.0，13Hz，1H)，3.14-3.24(m，2H)，2.95(dd，J＝9.2，14Hz，1H)，2.78-2.84(m，1H)，1.78-1.88(m，2H)，1.66-1.76(m，1H)，1.51-1.60(m，1H)。

实施例406

3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-萘-1-基甲基吡咯烷-2- 酮三氟乙酸盐的合成

[式187]

1-萘-1-基甲基-吡咯烷-2-酮的合成

根据与实施例405所述相同的方法，由2-吡咯烷酮(767μL)和1-(氯甲基)萘(1.78g)，获得2.32g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.41(s，1H)，8.15-8.17(m，1H)，8.00(s，1H)，7.94-7.97(m，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，7.40-7.42(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.89(s，3H)，3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，2.81(t，J＝5.6Hz，2H)，1.78(t，J＝5.6Hz，2H)。

3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-2- 酮1(三氟乙酸)盐的合成

根据与实施例405中所述相同的方法，由实施例1中得到的1-萘-1-基甲基吡咯烷-2-酮(300mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(431mg)，获得3.4mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.14(t，J＝1.2Hz，1H)，8.16-8.18(m，1H)，7.88-7.93(m，2H)，7.46-7.58(m，7H)，7.38-7.41(m，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.95(s，3H)，3.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.05-3.10(m，2H)，2.42(s，3H)

实施例407

3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-萘-1-基甲基氮杂环庚烷-2-酮三氟乙酸盐的合成

[式188]

1-萘-1-基甲基氮杂环庚烷-2-酮的合成

根据与实施例405中所述相同的方法，由ε-癸内酰胺(1.14g)和1-(氯甲基)萘(1.78g)，获得2.53g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝6.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.26-3.29(m，2H)，2.62-2.65(m，2H)，1.58-1.70(m，4H)，1.21-1.26(m，2H)。

根据与实施例405中所述相同的方法，由实施例1中得到的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(383mg)和1-萘-1-基甲基-氮杂_-2-酮(300mg)，获得1.0mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.08(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.57(m，6H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.16(s，2H)，3.94(s，3H)，3.44(t，J＝5.6Hz，2H)，2.59(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.63-1.69(m，2H)，1.22-1.25(m，2H)。

实施例408

(Z)-3-苄基-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]咪唑烷-2，4- 二酮的合成

[式189]

(Z)-2-苄基氧基羰基氨基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 丙烯酸甲酯的合成

于-70℃，向叔丁醇钾(290mg)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中滴加苄基氧基羰基氨基(二乙氧基膦酰基)乙酸甲酯(850mg)的二氯甲烷(3mL)溶液，于-70℃搅拌反应溶液2小时，滴加实施例1中得到的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(500mg)的二氯甲烷(7mL)溶液，于-70℃搅拌反应溶液小时，然后于室温搅拌4小时。反应完成后向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液，分离有机层，用无水硫酸镁洗涤得到的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯4∶1 →洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯)，得到433mg(45％)(Z)-2-苄基氧基羰基氨基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸甲酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.37(s，3H)，3.68(s，3H)，3.86(s，3H)，5.11(s，2H)，6.50(brs，1H)，6.91(s，1H)，7.11-7.35(m，9H)，7.70(s，1H)。

(Z)-(1-苄基氨基甲酰基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基)氨基甲酸苄酯的合成

向上述步骤获得的(Z)-2-苄基氧基羰基氨基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸甲酯(433mg)的THF(1mL)和甲醇(2mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(1.5mL)，于室温下搅拌反应溶液12小时。反应完成后，向反应溶液中加入2N盐酸(1.5mL)中和，用乙酸乙酯萃取反应溶液，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，向得到的残留物中加入乙醚，得到363mg(87％)为固体的羧酸化合物。向获得的羧酸(66mg)和苄胺(0.018mL)的DMF(3mL)溶液中加入二乙基异丙胺(0.05mL)、HOBT(30mg)、EDC(40mg)，于室温下搅拌反应溶液12小时。反应完成后，向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层，经无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1 →乙酸乙酯)，得到448mg(60％)(Z)-(1-苄基氨基甲酰基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基)氨基甲酸苄酯。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.68(s，3H)，4.55(d，J＝7.2Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.22-6.38(m，1H)，6.55(brt，J＝7.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.03-7.39(m，14H)，7.68(s，1H)。

向上述获得的(Z)-{1-苄基氨基甲酰基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}氨基甲酸苄酯(48mg)的THF(3mL)溶液中加入TBAF(1M THF溶液，0.01mL)，将反应溶液加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯，用饱和的氯化铵溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：从己烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)，得到28mg(75％)(Z)-3-苄基-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]咪唑烷-2，4-二酮。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.78(s，3H)，4.79(s，2H)，6.72(s，1H)，6.88(brs，1H)，7.03-7.45(m，9H)，9.95(s，1H)，12.7(brs，1H)。

实施例409

(Z)-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3-(4-甲氧基苯基)-2- 硫代(thioxso)咪唑烷-4-酮的合成

[式190]

(Z)-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3-(4-甲氧基苯基)-2- 硫代咪唑烷-4-酮的合成

将哌啶(0.019mL)加至实施例1中得到的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(20mg)和3-(4-甲氧基苯基)-2-硫代咪唑烷-4-酮(21mg)的乙醇(2mL)溶液中，加热回流反应溶液12小时。将反应溶液冷却至室温，过滤分离固体沉淀，用乙醇和乙醚洗涤得到18mg(47％)目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.15(s，3H)，3.81(s，3H)，3.93(s，3H)，6.69(s，1H)，7.22(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(brs，1H)，7.56(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.85(brs，1H)。

根据实施例409中所述的方法合成表9中的化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表9所示。

[表10]

实施例413和实施例414

(E)-N-[(4R)和(4S)-苯并二氢吡喃-4-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

[式191]

于氮气环境下，向实施例121中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(70mg)的DMF(4mL)溶液中加入苯并二氢吡喃-4-基胺(CAS#53981-38-7)(49mg)、EDC(62mg)和HOBT(44mg)，于室温下搅拌反应溶液17小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩有机层，经硫酸镁干燥后得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：甲醇-乙酸乙酯)，得到(E)-N-(苯并二氢吡喃-4-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺，为外消旋体(90mg)。该化合物(50mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd.的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm：流动相；己烷-乙醇20％)分离，得到保留时间为22分钟的目标旋光活性物质(16mg；＞99％ee)和保留时间为28分钟的目标旋光活性物质(19mg；＞98％ee)。保留时间为的22分钟目标旋光活性物质(实施例413)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.11-2.21(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.29(s，3H)，3.88(s，3H)，4.15-4.23(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，5.25-5.32(m，1H)，5.88(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(d，J＝15.6Hz，1H)，6.83-6.95(m，3H)，7.11-7.28(m，5H)，7.67(d，J＝15.2Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为22分钟的目标旋光活性物质(实施例414)的物理数据如下。

实施例415

(E)-N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]丙烯酰胺的合成

[式192]

于氮气环境、室温下，向实施例121中得到的(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(60mg)的DMF(5mL)溶液中加入1-(4-氟苯基)-1-甲基乙胺(CAS#17797-10-3)(43mg)、EDC(53mg)和HOBT(38mg)。于室温下搅拌反应溶液12小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩有机层，经硫酸镁干燥后得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：甲醇-乙酸乙酯)，得到目标化合物(60mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.77(s，6H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，3.87(s，3H)，5.90(brs，1H)，6.41(d，J＝15.2Hz，1H)，6.90-6.94(m，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.54(d，J＝15.2Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例416

(E)-1-(3，4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式193]

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

于5℃，用20分钟向氢化钠(40％矿物油含量，2.77g)的THF(50mL)和DMF(200mL)悬浮液中滴加实施例1中得到的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(10g)和1-乙酰基哌啶-2-酮(7.17g)的THF(50mL)和DMF(200mL)溶液。于0℃搅拌反应溶液2小时。将反应溶液加至冰水中，用乙酸乙酯萃取反应溶液，得到的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，经硫酸镁干燥后过滤分离沉淀的固体，用乙醚洗涤得到5.0g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.96(m，2H)，2.30(s，3H)，2.81-2.87(m，2H)，3.42-3.50(m，2H)，3.86(s，3H)，5.97(brs，1H)，6.93(s，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(s，1H)。

于0℃，向上述获得的(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮(100mg)的DMF(6.0mL)溶液中滴加双(三甲基硅烷基)氨化锂(1M己烷溶液，0.60mL)，于0℃搅拌反应溶液30分钟，于0℃向该溶液中加入3，4-二氟苄基溴(0.06mL)，于室温下搅拌反应溶液1小时。将反应溶液加至冰水中，用乙酸乙酯萃取反应溶液，得到的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，经硫酸镁干燥后得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到110mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-2.87(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.86(s，3H)，4.66(s，2H)，6.91-6.95(m，1H)，7.00-7.07(m，3H)，7.07-7.18(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(s，1H)。

实施例417

(E)-1-[1-(3，4-二氟苄基)-(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式194]

5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸乙酯的合成

用己烷(50mL)洗涤氢化钠(40％矿物油含量，9.8g)3次以除去油性物质。于0℃，用30分钟向该氢化钠的THF(400mL)悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(50g)的THF(100mL)溶液。然后将反应溶液温热至室温并搅拌1小时，用30分钟向反应溶液中滴加1-溴-3-氯丙烷(70.2g)。滴加完毕后，加热回流反应溶液15小时。反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯(1L)和饱和氯化铵水溶液(1L)，分离有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩得到的有机层，得到61.2g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.26-1.38(m，9H)，1.55-2.36(m，4H)，2.89-3.01(m，1H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，4.23-4.58(m，6H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯的合成

向实施例1中得到的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(5g)的THF(60mL)和乙醇(20mL)溶液中逐一加入5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸乙酯(7.6g)和氢氧化锂一水合物(2.9g)，于室温下搅拌反应溶液过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，确认原料消耗完毕后，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并将得到的固体从乙酸乙酯和己烷的混合液中重结晶，得到3.76g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37(t，J＝7.6Hz，3H)，2.02-2.09(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.76(m，2H)，3.60(t，J＝6.4 Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.29(q，J＝7.6Hz，2H)，6.94(m，1H)，7.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。

[(3S)-1-3(3，4-二氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向(3S)-3-(叔丁基羰基氨基)吡咯烷(916mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐一加入3，4-二氟苄基溴(0.7mL)和IPEA(2.2mL)，于室温下搅拌反应溶液20小时。反应完成后向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到的有机层。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到1.55g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44(s，9H)，1.55-1.64(m，1H)，2.18-2.22(m，2H)，2.46-2.81(m，3H)，3.52(d，J＝13.6Hz，1H)，3.55(d，J＝13.6Hz，1H)，4.11-4.23(m，1H)，4.82(brs，1H)，6.97-7.19(m，3H)。

[(3S)-1-(3，4-二氟苄基)吡咯烷-3-基]胺二盐酸盐的合成

向(3S)-(1-(3，4-二氟苄基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.55g)的乙酸乙酯溶液(5mL)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(5mL)溶液，于室温下搅拌反应溶液，10小时后，过滤分离反应溶液中沉淀的物质，用乙醚洗涤得到904mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z213[M⁺+H].

向(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸乙酯(200mg)和((3S)-1-(3，4-二氟苄基)吡咯烷-3-基)胺二盐酸盐(315mg)的乙腈(8mL)和水(2mL)溶液中加入碳酸钾(228mg)和碘化钠(831mg)。加热回流反应溶液12小时，将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向得到的残留物中加入2N氢氧化钠(1mL)的乙醇(5mL)溶液，于室温下搅拌反应混合物12小时，用5N盐酸溶液中和，用乙酸乙酯萃取反应溶液，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱剂：乙酸乙酯)，得到200mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.93(m，3H)，2.22-2.33(m，2H)，2.29(s，3H)，2.50(dd，J＝10.4，8.4Hz，1H)，2.70(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，2.77-2.95(m，3H)，3.45-3.62(m，4H)，3.84(s，3H)，5.17-5.45(m，1H)，6.92(s，1H)，6.98-7.27(m，6H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(s，1H)。

实施例418

(E)-1-茚满-2-基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2- 酮的合成

[式195]

5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯的合成

用己烷(100mL)洗涤氢化钠(40％矿物油含量，17.4g)3次以除去油性物质。于0℃，用30分钟将二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(100g)的THF(100mL)溶液滴加至该氢化钠的THF(500mL)悬浮液中，然后将反应溶液温热至室温并搅拌1小时。用30分钟将1-溴-3-氯丙烷(125g)的THF(100mL)溶液滴加至上述反应溶液中，滴加完毕后，加热回流反应溶液15小时。将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯(1L)和饱和氯化铵水溶液(1L)，分离有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩得到的有机层，得到113.4g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.31-1.48(m，6H)，1.48(s，9H)，1.79-2.14(m，4H)，2.73-2.91(m，1H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，4.10-4.19(m，4H)。

(E)-5-氨-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸叔丁酯的合成

向3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(50g)的THF(600mL)和乙醇(200mL)溶液中逐一加入5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯(83.5g)和氢氧化锂一水合物(29.1g)，于室温下搅拌反应溶液过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，确认原料消耗完毕后，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并从乙酸乙酯和己烷的混合液中重结晶，得到54.9g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(s，9H)，1.99-2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.63-2.71(m，2H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.93(m，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.72 (m，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸三氟乙酸盐的合成

向(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸叔丁酯(5g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)，于室温下搅拌反应溶液2小时。确认原料消耗完毕后，将反应溶液减压浓缩，过滤分离产生的固体，再用乙酸乙酯洗涤，得到5.7g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.93-2.03(m，2H)，2.35(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，7.24(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4，1H)，7.66(m，1H)，7.76(s，1H)，9.36(m，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸茚满-2-基酰胺的合成

向(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(13g)和2-氨基茚满盐酸盐(7.8g)DMF溶液(200mL)中逐一加入IPEA(24.1mL)、HOBT(9.4g)和EDC(13.3g)，于室温下搅拌反应溶液，15小时后向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，得到的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到6.93g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.93-2.04(m，2H)，2.28(s，3H)，2.67-2.73(m，2H)，2.90(dd，J＝16.0，4.4Hz，2H)，3.40(dd，J＝16.0，7.2Hz，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.81-4.95(m，1H)，6.29(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90-6.94(m，3H)，7.10(s，1H)，7.18-7.27(m，5H)，7.68(d，J＝1.6Hz，1H)。

于室温下，向(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸茚满-2-基酰胺(6.9g)的DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，740mg)，于室温下搅拌反应溶液1小时30分钟，反应完成后，将反应溶液倾至冰水中，过滤分离沉淀的固体，得到的固体从乙酸乙酯、乙醇和己烷的混合液中重结晶，得到4.9g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.81-1.88(m，2H)，2.30(s，3H)，2.77-2.84(m，2H)，3.00(dd，J＝16.4，6.0Hz，2H)，3.24-3.32(m，4H)，3.86(s，3H)，5.75-5.83(m，1H)，6.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.17-7.28(m，5H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85(s，1H)。

实施例419和实施例420

(E)-1-[(4R)和(4S)-苯并二氢吡喃-4-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式196]

于室温下，向实施例417中得到的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸乙酯(50mg)的乙腈(2mL)和水(0.2mL)溶液中加入苯并二氢吡喃-4-基胺(CAS#53981-38-7)(31mg)和碳酸铯(90mg)，使混合物在微波合成装置(80W；150℃)中反应1小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩有机层，经硫酸镁干燥后得到的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-5-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯(25mg)。于室温下，将2N氢氧化钠溶液(1mL)加至重复上述步骤得到的(E)-5-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯(59mg)的乙醇(3mL)溶液中，于室温下搅拌该反应溶液12小时，然后加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温，于冰冷却下，将2N盐酸(1mL)加至反应溶液中，减压浓缩反应溶液，将EDC(50mg)和HOBT(36mg)加至得到的残留物的DMF(3mL)悬浮液中，于室温下搅拌反应溶液16小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩有机层，经硫酸镁干燥后得到的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-1-(苯并二氢吡喃-4-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，为外消旋体(21mg)。该化合物(21mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为45分钟的目标旋光活性物质(7mg；＞99％ee)和保留时间为61分钟的目标旋光活性物质(6mg；＞99％ee)。保留时间为45分钟的目标旋光活性物质(实施例419)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.95(m，2H)，2.00-2.28(m，2H)，2.30(s，3H)，2.74-2.85(m，1H)，2.87-2.98(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.87(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，6.23(dd，J＝6.4，9.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.2，7.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.12-7.18(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.72(s，1H)，7.91(s，1H)。

保留时间为61分钟的目标旋光活性物质(实施例420)的物理数据如下。

实施例421和实施例422

(E)-1-[(R)和(S)-6-甲氧基茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式197]

于室温下，向实施例418中获得的(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸三氟乙酸盐(50mg)和6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS#103028-81-5)(27mg)的DMF(2mL)悬浮液中加入IPEA(0.06mL)、EDC(64mg)和HOBT(45mg)，于室温下搅拌反应溶液12小时，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，分离有机层，有机层用饱和的氯化铵溶液和水以及饱和的氯化钠溶液逐一洗涤，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩有机层，得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：甲醇-乙酸乙酯)，得到(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(6-甲氧基茚满-1-基)酰胺(29mg)。于室温下，向得到的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(6-甲氧基茚满-1-基)酰胺(29mg)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，20mg)，于室温下搅拌反应溶液10分钟，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，分离有机层，有机层用饱和的氯化铵溶液和水以及饱和的氯化钠溶液逐一洗涤，减压浓缩有机层，经硫酸镁干燥后得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：甲醇-乙酸乙酯)，得到(E)-1-(6-甲氧基茚满-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，为外消旋体(17mg)。该化合物(17mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALCEL^TM AD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为36分钟的目标旋光活性物质(6mg；＞99％ee)和保留时间为43分钟的目标旋光活性物质(6mg；＞95％ee)。保留时间为36分钟的目标旋光活性物质(实施例421)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.73-1.90(m，2H)，1.94-2.03(m，1H)，2.30(s，3H)，2.45-2.56(m，1H)，2.74-3.02(m，4H)，3.04-3.21(m，2H)，3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，6.47(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.72(s，1H)，7.90(s，1H)。

保留时间为43分钟的目标旋光活性物质(实施例422)的物理数据如下。

实施例423和实施例424

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(R)和(S)-7-甲氧基 -1，2，3，4-四氢萘-1-基]哌啶-2-酮的合成

[式198]

于室温下，向实施例417得到的(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯(50mg)的乙腈(3mL)和水(0.3mL)溶液中加入7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(CAS#50399-51-4)(25mg)、碳酸钾(57mg)和碘化钠(21mg)，加热回流反应溶液两天，将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩有机层，经硫酸镁干燥后残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)戊酸乙酯(24mg)。于室温下，将2N氢氧化钠溶液(0.3mL)加至获得的(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)戊酸乙酯(24mg)的乙醇(1mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液16小时。于冰冷却下将2N盐酸(0.3mL)加至反应溶液中，减压浓缩反应溶液。向得到的残留物的DMF(2mL)悬浮液中加入EDC(25mg)和HOBT(18mg)，于室温下搅拌反应溶液24小时，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩有机层，经硫酸镁干燥后残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-2-酮，为外消旋体(19mg)。该化合物(19mg)经得自DaicelChemical Industries，Ltd.的CHIRALCEL^TM AD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为17分钟的目标旋光活性物质(7mg；＞99％ee)和保留时间为25分钟的目标旋光活性物质(6mg；＞99％ee)。保留时间为17分钟的目标旋光活性物质(实施例423)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.82(m，4H)，1.96-2.14(m，2H)，2.31(s，3H)，2.68-2.84(m，3H)，2.88-2.98(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.75(s，3H)，3.87(s，3H)，6.07-6.15(m，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.11 (m，3H)，7.24-7.30(m，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.92(s，1H)。

保留时间为25分钟的的目标旋光活性物质(实施例424)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.82(m，4H)，1.96-2.14(m，2H)，2.31(s，3H)，2.68-2.84(m，3H)，2.88-2.98(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.75(s，3H)，3.87(s，3H)，6.07-6.15(m，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.11(m，3H)，7.24-7.30(m，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.92(s，1H)。

实施例425

（E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式199]

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(1S)-1-(4- 氟苯基)乙基)酰胺的合成

向5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(8.00g)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(2.60g)的DMF(50mL)溶液中逐一加入IPEA(12.4mL)、EDC(6.82g)和HOBT(4.81g)，于室温下搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完毕后，减压浓缩溶剂，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，有机层用饱和的盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯＝2∶3-＞1∶1→乙酸乙酯)，得到3.90g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95-2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.74(m，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，5.17-5.24(m，1H)，6.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.92-6.96(m，3H)，7.02-7.07(m，2H)，7.17(s，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.70-7.71(s，1H)。

(E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

于0℃，向(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基戊酸((S)-1-(4-氟苯基)乙基)酰胺(3.90g)的DMF(30mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，410mg)，将反应溶液温热至室温，搅拌过夜。将反应溶液冷却至℃，确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇10∶1)。得到的固体用乙醚洗涤，从乙酸乙酯中重结晶，得到2.60g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.74(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2.30(s，3H)，2.71-2.85(m，2H)，2.91-2.97(m，1H)，3.24(ddd，J＝3.6，8.8，12.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.00-7.06(m，4H)，7.24-7.26(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(s，1H)。

实施例426

(E)-1-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苄基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式200]

3-氟-4-(吗啉-4-基)苄腈的合成

向3，4-二氟苄腈(3.00g)的DMF(20mL)溶液中加入吗啉(2.82g)和碳酸钾(5.97g)，将反应溶液温热至100℃，搅拌5.5小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，确认原料消耗完毕后，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到4.41g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.19-3.22(m，4H)，3.86-3.88(m，4H)，6.92(t，J＝8.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.0，13.0Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)。

3-氟-4-(吗啉-4-基)苄胺的合成

于-78℃，向氢化铝锂(975mg)的THF(30mL)悬浮液中加入3-氟-4-(吗啉-4-基)苄腈(4.41g)的THF(10mL)溶液，然后将反应溶液温热至室温，搅拌过夜。将反应溶液冷却至℃，确认原料消耗完毕后，向反应溶液中逐一加入水和5N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂∶乙酸乙酯＝1∶1→庚烷-乙酸乙酯)，得到3.60g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.06-3.08(m，4H)，3.81(s，2H)，3.87-3.89(m，4H)，6.91(t，J＝8.8Hz，1H)，7.01-7.05(m，2H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸[3-氟-4-(吗啉-4-基)苄基]酰胺的合成

向实施例418中得到的5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸三氟乙酸盐(200mg)和3-氟-4-(吗啉-4-基)苄胺(112mg)的DMF(4.0mL)溶液中逐一加入IPEA(231mg)、EDC(171mg)和HOBT(120mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜，确认原料消耗完毕后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10)，得到135mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.06(m，2H)，2.29(s，3H)，2.72-2.76(m，2H)，3.06-3.09(m，4H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.84-3.88(m，4H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，6.28-6.38(m，1H)，6.88-6.98(m，4H)，7.01-7.06(m，2H)，7.17(s，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.70(s，1H)。

于0℃，向(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸[3-氟-4-(吗啉-4-基)苄基]酰胺(135mg)的DMF(4mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，35.6mg)，将反应溶液温热至室温并搅拌45分钟，确认原料消耗完毕后，将反应溶液冷却至0℃，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇90∶10)，得到113mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.07-3.09(m，4H)，3.37(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.86-3.88(m，4H)，4.66(s，2H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02-7.05(m，4H)，7.25-7.27(m，1H)，7.72(S，1H)，7.82(S，1H)。

实施例427

(E)-1-[(6-氨吡啶-2-基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式201]

向实施例417中得到的(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙酯(200mg)和2-(氨基甲基)-6-氯吡啶(CA 188637-75-4)盐酸盐(100mg)的乙醇(3mL)和DMF(3mL)悬浮液中加入无水碳酸钾(100mg)，于100℃搅拌反应混合物8小时。冷却反应混合物至室温，将反应混合物倾至冰水中，用乙酸乙酯萃取反应溶液，得到的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，经硫酸镁干燥后向残留物中加入乙醇(10mL)和氢氧化钠(1.0g)水溶液(5mL)，于室温下搅拌反应溶液1小时。将反应溶液加至冰水中，用乙酸乙酯萃取反应溶液，得到的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到23mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.88-1.96(m，2H)，2.30(s，3H)，2.82-2.89(m，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.85(s，3H)，4.78(s，2H)，6.92(s，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(s，1H)。

实施例428

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]哌啶-2-酮的合成

[式202]

2-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基异吲哚-1，3-二酮的合成

于0℃，用5分钟向(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)甲醇(CA 388088-73-1)(3.2g)、苯邻二甲酰亚胺(3.64g)和三苯膦(6.49g)的THF(200mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(5.43mL)，于室温下搅拌12小时后减压浓缩反应溶液，残留物经硅胶色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯)，得到3.8g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.42-3.50(m，4H)，3.74-3.82(m，4H)，4.73(s，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.72(m，1H)，7.64-7.72(m，2H)，7.78-7.84(m，2H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-[(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]哌啶-2-酮的合成

向上述获得的2-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基异吲哚-1，3-二酮(3.8g)的乙醇(50mL)溶液中加入水合肼(2.95mL)，加热回流反应溶液2小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入乙醚(100mL)，于室温下搅拌反应溶液30分钟，滤出反应溶液中的不溶性物质得到C-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲胺(3.0g)。于室温下，向实施例418中得到的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(0.20g)和C-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲胺(0.30g)的DMF(30mL)溶液中加入HOBT(0.181g)、IPEA(0.388mL)和EDC(0.257g)，于室温下搅拌反应溶液12小时。将反应溶液加至水中，用乙酸乙酯萃取反应溶液，用饱和的盐溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：从庚烷-乙酸乙酯至甲醇-乙酸乙酯)，得到0.21g(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基酰胺。

于室温下，向上述获得的(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基酰胺(0.21g)的DMF(30mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，29.7mg)，于室温下搅拌反应溶液30分钟，将反应溶液加至水中并用乙酸乙酯萃取反应溶液，用饱和的盐溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：从庚烷-乙酸乙酯至甲醇-乙酸乙酯)，得到0.125g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.78-1.88(m，2H)，2.30(s，3H)，2.75-2.83(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.44-3.54(m，4H)，3.76-3.88(m，4H)，3.85(s，3H)，4.59(s，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.20-7.28(m，1H)，7.57(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.84(s，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)。

实施例429

(E)-1-[(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式203]

(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇的合成

于0℃，向5-氯-2-甲基烟酸甲酯(CAS#350597-49-8)(1.0g)的THF(30mL)溶液中加入硼氢化锂(0.153g)，于室温下搅拌该反应溶液2小时。将反应溶液加至冰水中，用乙酸乙酯萃取反应溶液，用饱和的盐溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到0.26g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.47(s，3H)，4.70(s，2H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)。

2-[(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基]异吲哚-1，3-二酮的合成

于0℃，用5分钟向上述获得的(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(0.26g)的THF(10mL)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺(0.364g)和三苯膦(0.649g)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.585mL)，于室温下，将反应溶液搅拌3天，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到0.20g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.68(s，3H)，4.83(s，2H)，7.55(s，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.80-7.95(m，2H)，8.35(s，1H)。

(E)-1-[(5-氨-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

向2-((5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)甲基)异吲哚-1，3-二酮(0.20g)的乙醇(10mL)溶液中加入水合肼(0.50mL)，加热回流反应溶液2小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液加入中乙醚(50mL)，于室温下搅拌反应溶液30分钟，过滤反应溶液中的不溶性物质并减压浓缩滤液，得到C-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.13g)。

向根据实施例418所述获得的(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸三氟乙酸盐(0.20g)和C-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.13g)的DMF(20mL)溶液中加入HOBT(0.301g)、IPEA(0.397mL)、EDC(0.428g)，于室温下搅拌反应溶液12小时。将反应溶液加至水中并用乙酸乙酯萃取反应溶液，用饱和的盐溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到0.14g(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基酰胺。

于室温下，向上述获得的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲基酰胺(0.14g)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，47.4mg)，于该温度下搅拌反应溶液1小时。将反应溶液加至水中并用乙酸乙酯萃取反应溶液，得到的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到0.027g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.00(m，2H)，2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，2.85-2.92(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.87(s，3H)，4.72(s，2H)，6.92-6.95(m，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例430

(E)-1-(4-叔丁基苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式204]

于冰冷却下，向实施例416中获得的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮(70mg)的DMF(2mL)溶液中滴加双(三甲基硅烷基)氨化锂(1M THF溶液，0.47mL)，于冰冷却下搅拌反应溶液30分钟，然后于冰冷却下将1-叔丁基-4-氯甲基苯(0.073mL)加至反应溶液中，于冰冷却下搅拌反应溶液30分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到37.8mg目标化合物。物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.31(s，9H)，1.86(m，2H)，2.30(s，3H)，2.82(m，2H)，3.38(m，2H)，3.85(s，3H)，4.70(s，2H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.26(m，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(s，1H)。

实施例431

(E)-3-[4-(4-氟甲基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式205]

根据与实施例147所述相同的方法，由实施例45中得到的(E)-3-[4-(4-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺(20mg)，获得11mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-1.96(m，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，3.90(s，3H)，5.40(d，J＝49.2Hz，2H)，5.66(q，J＝7.6Hz，1H)，5.99(d，J＝8Hz，1H)，6.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.17-7.37(m，8H)，7.70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(s，1H)。

实施例432

(E)-3-[4-(4-甲酰基-1H-咪唑-1-基)3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式206]

向实施例45中得到的(E)-3-(4-(4-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N-茚满-1-基丙烯酰胺(15mg)的氯仿(5mL)溶液中加入活化的氧化镁(280mg)，于室温下搅拌反应混合物过夜。用滤纸过滤反应溶液，滤液减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到30mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.96(m，1H)，2.63-2.73(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，3.91(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.19-7.36(m，6H)，7.70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1Hz，1H)，7.92(d，J＝1Hz，1H)，9.96(s，1H)。

实施例433

(E)-3-[4-(4-二氟甲基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式207]

以与实施例147所述类似的方法，由上述的(E)-3-(4-(4-甲酰基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-N-茚满-1-基丙烯酰胺(9mg)和DAST(0.012mL)，获得6mg目标化合物.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.96(m，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，3.90(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(d，J＝15.6Hz，1H)，6.74(t，J＝56Hz，1H)，7.17-7.36(m，6H)，7.46(s，1H)，7.70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(s，1H)。

实施例434

(E)-N-茚满-1-基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成

[式208]

于50℃，将实施例45中获得的(E)-3-[4-(4-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺(15mg)的亚硫酰氯(0.4mL)溶液搅拌40分钟，然后减压浓缩反应溶液，向得到的残留物中加入甲醇钠溶液(40％甲醇溶液，2mL)，于室温下搅拌反应溶液90分钟，将反应溶液减压浓缩，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，得到4mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.95(m，1H)，2.64-2.73(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，3.47(s，3H)，3.88(s，3H)，4.48(s，2H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.15-7.29(m，7H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(s，1H)。

实施例435

(E)-5-羟基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(联苯-3- 基甲基)酰胺的合成

[式209]

(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-(甲氢吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯的合成

于室温下，向氢化钠(40％矿物油含量，1.25g)的DMF(30mL)悬浮液中滴加三乙基膦酰基乙酸(4.89mL)，于室温下将反应溶液搅拌3小时，然后向溶液中滴加2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃的DMF(10mL)溶液，于60℃将反应溶液搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温然后减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)，得到2.9g 2-(二乙氧基磷酰基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯。

向实施例1中得到的3-甲氧基-4-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)苯甲醛(283mg)和2-(二乙氧基磷酰基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯(480mg)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(110mg)，于室温下搅拌反应溶液19小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1 →乙酸乙酯)，得到186mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47-1.93(m，10H)，2.31(s，3H)，2.62-2.76(m，2H)，3.39-3.53(m，2H)，3.76-3.87(m，2H)，3.88(s，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，4.54(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.05(brs，1H)，7.13(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.72(brs，1H)。

(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊酸(联苯-3-基甲基)酰胺的合成

向(E)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯(186mg)的甲醇(3mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，于室温下搅拌反应溶液19小时。向反应溶液中加入2N盐酸(0.5mL)，减压浓缩溶液，向残留物的DMF(5mL)溶液中逐一加入3-苯基苄胺(87mg)、HOBT(86mg)、EDC(108mg)和IPEA(0.15mL)，于室温下搅拌反应溶液12小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到168mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.32-1.71(m，6H)，1.84-1.95(m，2H)，2.30(s，3H)，2.64-2.77(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，3.85(s，3H)，4.48(brs，1H)，4.63(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.70(dd，J＝10.4，4.5Hz，1H)，6.71(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(brs，1H)，6.98(brs，1H)，7.02(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.62(m，10H)，7.71(brs，1H)。

向(E)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊酸(联苯-3-基甲基)酰胺(168mg)的甲醇(5mL)溶液中加入Dow-X^TM50W X-8(300mg)，于45℃搅拌反应溶液5小时。滤出树脂，向滤液中加入氨水(1mL)，减压浓缩溶液，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到120mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z482[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.81(quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，6.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(brs，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33-7.62(m，10H)，7.71(brs，1H)。

实施例436

(E)-3-[4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-N-((1S)-1-羟基甲基-2- 苯基乙基)丙烯酰胺的合成

[式210]

(E)-3-[4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸的合成

根据与实施例121所述相同的方法，由实施例637中得到的4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(2.72g)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(3.17g)，获得3.05g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：0.46(t，J＝7.6Hz，3H)，1.83(q，J＝7.6Hz，2H)，3.13(s，3H)，5.76(d，J＝16Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.50(dd，J＝2Hz，8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝1.6Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝16Hz，1H)，7.18(s，1H)。

根据与实施例121所述相同的方法，由(E)-3-(4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸(116mg)和D-苯基丙氨醇(alaninol)(78mg)，获得58mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，3.68(dd，J＝4.4Hz，11.2Hz，1H)，3.79(dd，J＝3.6Hz，11.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.33-4.37(m，2H)，6.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.38(d，J＝16Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(s，1H)，7.08(dd，J＝1.6Hz，8Hz，1H)，7.18-7.33(m，6H)，7.57(d，J＝16Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例437

(E)-3-[3-甲酰基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式211]

5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

根据与实施例11中所述相同的方法，由5-溴-2-氟苯甲醛(5g)和咪唑(2g)获2.8g得目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.21(t，J＝1.2Hz，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，J＝1.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.8Hz，8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，9.75(s，1H)。

根据与实施例9中所述相同的方法，由5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(50mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(45mg)，获得44mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-1.96(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，2.90-3.07(m，2H)，5.64(q，J＝7.6Hz，1H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝15.6Hz，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.75(d，J＝15.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝2Hz，15.6Hz，1H)，8.18(d，J＝2Hz，1H)，9.82(s，1H)。

实施例438

(E)-3-[5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式212]

根据与实施例1中所述相同的方法，由5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(30mg)和茚满-1-基氨基甲酰基甲基膦酸二乙酯(37mg)，获得49mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-1.89(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.96-3.03(m，1H)，5.55(q，J＝7.6Hz，1H)，5.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.20(d，J＝15.6Hz，1H)，7.06(t，J＝1.2Hz，1H)，7.16-7.28(m，5H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)。

实施例439

(E)-3-[3-羟基甲基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式213]

将硼氢化钠(2mg)加至实施例437中得到的(E)-3-(3-甲酰基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-茚满-1-基丙烯酰胺(17mg)的乙醇(1mL)溶液中，于室温下搅拌反应混合物30分钟，减压浓缩反应溶液，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：甲醇-乙酸乙酯)，得到1.8mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.95(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，4.55(s，2H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.18-7.35(m，7H)，7.54(dd，J＝2.4Hz，8Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)。

实施例440

(E)-3-[3-(1-羟基乙基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式214]

于冰冷却、氮气环境下，向实施例437中得到的(E)-3-(3-甲酰基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-茚满-1-基丙烯酰胺(23mg)的THF(0.5mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，0.04mL)，搅拌反应混合物1小时，向反应溶液中加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：甲醇-乙酸乙酯)，得到10mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.86-1.95(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，4.79(q，J＝6.4Hz，1H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝15.6Hz，1H)，7.09(t，J＝1.2Hz，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.49(dd，J＝1.6Hz，8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.73(d，J＝15.6Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)。

实施例441

(E)-3-[3-乙酰基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式215]

向实施例440中得到的(E)-3-(3-(1-羟基乙基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-茚满-1-基丙烯酰胺(3mg)的氯仿(0.5mL)溶液中加入活化的氧化镁(14mg)，将反应混合物搅拌过夜。通过滤纸过滤反应溶液，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到3.8mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.96(m，1H)，2.02(s，3H)，2.65-2.73(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，5.64(q，J＝7.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.12(t，J＝1.2Hz，1H)，7.22-7.39(m，6H)，7.64(t，J＝1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.6Hz，8Hz，1H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例442

(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基甲基苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式216]

将硼氢化钠(127mg)加至实施例437中得到的5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(420mg)的乙醇(10mL)溶液中，于室温下搅拌反应混合物1小时，减压浓缩反应溶液，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将甲醇钠(40％甲醇溶液，10mL)加至得到的粗品化合物的甲醇(2mL)溶液中，于室温搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应溶液，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品甲氧基甲基化合物(211mg)。根据与实施例9中所述相同的方法，由该粗品甲氧基甲基化合物(23mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(16mg)，获得15mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.97(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，2.90-2.96(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，3.39(s，3H)，4.23(s，2H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.17(t，J＝1.2Hz，1H)，7.22-7.35(m，7H)，7.54(dd，J＝2Hz，8.4Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)。

实施例443

(E)-3-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式217]

根据与实施例9中所述相同的方法，由根据与实施例16中所述相同的方法获得的1-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(30mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(24mg)，获得32mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.85-1.94(m，1H)，2.29(s，3H)，2.62-2.70(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.96(s，3H)，5.62(q，J＝7.6Hz，1H)，6.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝15.6Hz，1H)，6.96(d，J＝0.8Hz，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.70(t，J＝1.6Hz，1H)。

实施例444

(E)-3-[2，5-二甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式218]

根据与实施例9中所述相同的方法，由与实施例18所述类似的方法制备的1-(4-溴-2，5-二甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(58mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(44mg)，获得35mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.95(m，1H)，2.30(s，3H)，2.63-2.72(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，2.99-3.05(m，1H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝15.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.94-6.95(m，1H)，7.13(s，1H)，7.21-7.29(m，3H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(d，J＝15.6Hz，1H)。

实施例445

(E)-3-[2-氯-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式219]

根据与实施例9中所述相同的方法，由与实施例18所述类似的方法制备的1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(72mg)和N-茚满-1-基-丙烯酰胺(49mg)，得到19mg目标化合物。

该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-1.96(m，1H)，2.29(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，3.88(s，3H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.22-7.29(m，3H)，7.33(s，1H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝15.6Hz，1H)。

实施例446

(E)-3-[3-氰基-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-茚满-1-基丙烯酰胺的合成

[式220]

根据与实施例9中所述相同的方法，由5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈(30mg)，获得9mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-1.97(m，1H)，2.18(s，3H)，2.65-2.74(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，5.65(q，J＝7.6Hz，1H)，5.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，6.98(t，J＝1.2Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)7.73(d，J＝16Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)。

合成表11中的化合物，其中实施例447-实施例450采用实施例434的方法，实施例451-实施例455采用实施例20的方法，实施例456和实施例457采用实施例1的方法，但是改变咪唑环和苯环上的取代基。这些化合物的结构式和物理数据分别如表11所示。

[表11]

根据实施例85所述，合成表12中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表12所示。

[表12-1]

[表12-2]

实施例474

(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(6-苯基吡啶-2- 基甲基)丙烯酸酰胺的合成

[式221]

(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成

根据与实施例111所述相同的方法，由实施例1中合成的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(4.0g)、2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(5.82g)和氢氧化锂一水合物(0.664g)，获得4.52g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.16(s，3H)，3.82(s，3H)，7.02(d，J＝24Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.93(s，1H)。

根据与实施例111所述相同的方法，由(Z)-2-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸(10mg)和(6-苯基吡啶-2-基)甲胺(10mg)，获得12.1mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z443[M⁺+H].

根据实施例474所述的方法，合成表13中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表13所示。

[表13]

根据实施例23所述的方法，合成表14中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表14所示。

[表14]

根据实施例121所述的方法，合成表15中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表15所示。

[表15-1]

[表15-2]

[表15-3]

[表15-4]

[表15-5]

[表15-6]

实施例538

(E)-1-(3，4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]吡咯烷-2-酮的合成

[式222]

(E)-1-乙酰基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]吡咯烷-2-酮的合成

将三乙胺(45mL)加至根据Journal of Medicinal Chemistry，vol.30，No.11，p.1995，1987中所述方法合成的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(3.0g)和(1-乙酰基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基膦酰溴(8.4g)的乙醇(80mL)溶液中，使将反应溶液于60℃反应2小时。将反应溶液冷却至室温并加至乙酸乙酯和冰水的混合液中，过滤分离后减压干燥沉淀的固体，得到3.3g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.46-3.54(m，3H)，3.08-3.16(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，3.89(s，3H)，7.18(t，J＝1.2Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.42-7.50(m，3H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]吡咯烷-2-酮的合成

于室温下，将(E)-1-乙酰基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]吡咯烷-2-酮(7.5g)和碳酸钾(1.6g)的乙醇(100mL)和甲醇(100mL)混合液搅拌2小时，将溶液浓缩至1/3，加至冰水和乙酸乙酯中，过滤分离沉淀的固体，得到4.7g目标化合物。接着，滤液用乙酸乙酯萃取，用饱和的盐水溶液洗涤后，经无水硫酸镁干燥有机层，浓缩溶液，过滤得到沉淀的固体，得到2.7g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.55-3.63(m，2H)，3.88(s，3H)，5.97(brs，1H)，6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.6 8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)。

于0℃，向(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)吡咯烷-2-酮(100mg)的DMF(6.0mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨化锂(1M己烷溶液，0.53mL)，于0℃搅拌反应溶液30分钟，于0℃向该溶液中加入3，4-二氟苄基溴(0.060mL)，于室温下搅拌反应溶液1小时。将反应溶液加至冰水和乙酸乙酯中，分离有机层，用饱和的盐溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到80mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.05-3.13(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.88(s，3H)，4.58(s，2H)，6.91-6.95(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.08-7.17(m，4H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。

根据实施例538所述方法，合成表16中的化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表16所示。

[表16-1]

[表16-2]

实施例554、实施例555和实施例556

(E)-1-[1-(3，4-二氟苄基)-(4R)-羟基-(3R)-吡咯烷-3-基]-3-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮和(E)-1-[1-(3，4-二氟苄基)-(4S)- 羟基-(3S)-吡咯烷-3-基]-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶 -2-酮的合成

[式223]

(E)-反式-3-羟基-4-(3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-2-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(3.66g)和根据The Journal ofOrganic Chemistry，vol.62，No.12，p.4197，1997中所述方法获得的反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯(1.5g)，获得2.61g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.47(s，9H)，1.83-2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.88(m，2H)，3.25-3.63(m，4H)，3.79-3.83(m，2H)，3.85(s，3H)，4.33-4.43(m，1H)，4.87-4.95(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.00(brs，1H)，7.01(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(brs，1H)。

(E)-1-[1-(3，4-二氟苄基)-反式-4-羟基-3-吡咯烷-3-基]-3-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

将三氟乙酸(1mL)加至(E)-反式-3-羟基-4(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液2小时。将反应溶液减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，向该溶液中加入3，4-二氟苯甲醛(0.046mL)和三乙氧基硼氢化钠(132mg)，于室温下搅拌该反应溶液6小时，向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1 →乙酸乙酯)，得到100mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.79-1.89(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.39-2.45(m，1H)，2.63-2.97(m，4H)，3.08-3.13(m，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.49(d，J＝13.2Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.63(d，J＝13.2Hz，1H)，3.72(brs，1H)，3.85(s，3H)，4.18-4.24(m，1H)，4.55-4.61(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.00(brs，1H)，7.01(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.19(m，3H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.77(brs，1H)。

(E)-1-[1-(3，4-二氟苄基)-(4R)-羟基-(3R)-吡咯烷-3-基]-3-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮和(E)-1-[1-(3，4-二氟苄基)-(4S)- 羟基-(3S)-吡咯烷-3-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶 -2-酮的合成

上述外消旋体(10mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm：流动相；己烷∶异丙醇＝30∶70)分离。得到保留时间为13分钟的目标旋光活性物质(4mg；＞99％ee)和保留时间为16分钟的目标旋光活性物质(4mg；＞99％ee)。保留时间为13分钟的目标旋光活性物质(实施例555)的物理数据如下。

保留时间为16分钟的目标旋光活性物质(实施例556)的物理数据如下。

根据实施例554、实施例555和实施例556所述合成表17中的化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表17所示。

[表17-1]

[表17-2]

[表17-3]

实施例576

(E)-顺式-3-羟基-4-{3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

[式224]

向实施例554中得到的(E)-反式-3-羟基-4-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30mg)的THF(5mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.024mL)、三苯膦(33mg)和乙酸(0.007mL)，于室温下搅拌反应溶液3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：乙酸乙酯)，得到10mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.49(s，9H)，1.91-1.99(m，2H)，2.31(s，3H)，2.75-2.90(m，2H)，3.20-3.84(m，6H)，3.86(s，3H)，4.61-4.71(m，1H)，4.73-4.80(m，1H)，6.93(brs，1H)，7.01(brs，1H)，7.03(dd，J＝10.0 1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝10.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(brs，1H)。

实施例577

(E)-1-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-[1，4′]联哌啶-2-酮三氟乙酸盐的合成

[式225]

向实施例716中得到的(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯(20mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于室温下搅拌反应溶液2小时。将反应溶液减压浓缩，向残留物的二氯甲烷(2mL)溶液中加入IPEA(0.022mL)和苯甲酰氯(0.01mL)，于室温下搅拌该反应溶液12小时，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层，浓缩有机层并经LC-MS纯化，得到9.4mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z485[M⁺+H].

实施例578

(E)-1-三氟乙酰基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-[1，4′] 联哌啶-2-酮三氟乙酸盐的合成

[式226]

根据与实施例577中所述相同的方法，由(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯(20mg)和三氟乙酸酐(0.02mL)，获得11mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z477 [M⁺+H ].

实施例579

(E)-3-[4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]-1-(7-甲氧基-1，2，3 4- 四氢萘-1-基)哌啶-2-酮的合成

[式227]

4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛的合成

以类似于实施例1所述的方法，由4-甲酰基氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(24.8g)经一系列步骤，由4-甲酰基氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛，得到7.3g目标化合物，但是将氯代丙酮换为1-溴-2-丁酮。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，7.00(q，J＝1.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，10.01(s，1H)。

(E)-5-氯-2-[4-(4-乙基-1 H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]戊酸叔丁酯的合成

根据与实施例418中所述相同的方法，由4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(7.3g)和5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯(12.5g)，获得3.2g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，1.60(s，9H)，2.00-2.07(m，2H)，2.65-2.71(m，4H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，6.94(s，1H)，7.01(s，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.76(d，J＝0.8Hz，1H)。

(E)-5-氯-2-[4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]戊酸三氟乙酸盐的合成

根据与实施例418中所述相同的方法以及(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐的合成反应，由(E)-5-氯-2-(4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基)戊酸叔丁酯(3.2g)，获得3.5g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.94-2.01(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，3.91(s，3H)，7.24(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，9.27(s，1H)。

(E)-3-[4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]-1-(7-甲氧基-1，2，3，4- 四氢萘-1-基)哌啶-2-酮的合成

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(200mg)和(S)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(144mg)，获得159mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.58-1.89(m，4H)，1.98-2.05(m，1H)，2.08-2.12(m，1H)，2.66-2.82(m，5H)，2.90-2.96(m，1H)，3.07-3.12(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.75(s，3H)，3.88(s，3H)，6.08-6.12(m，1H)，6.65(s，1H)，6.75(d，J＝4.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.03-7.10(m，3H)，7.26-7.29(m，1H)，7.75(s，1H)，7.92(s，1H)。

根据实施例579所述合成表18的化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表18所示。

[表18-1]

[表18-2]

实施例596

(E)-3-[4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]-1-(茚满-2-基)哌啶-2-酮的合成

[式228]

1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑的合成

向4-(1H-咪唑-1-基-3-甲氧基苯甲醛(4.3g)和乙二醇(6.5g)的甲苯(70mL)溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(4.8g)，连接Dean-Stark装置，加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，得到3.15g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.88(s，3H)，4.06-4.18(m，4H)，5.85(s，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.19-7.20(m，2H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(t，J＝1Hz，1H)。

2-氯-1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑的合成

于-78℃、氮气环境中，向1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑(3.85g)的THF(50mL)溶液中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，12mL)，搅拌反应溶液30分钟，将六氯乙烷(6.1g)的THF(10mL)溶液中加至反应溶液中，于-78℃搅拌30分钟后，于室温下搅拌反应溶液1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，得到3.19g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.84(s，3H)，4.07-4.19(m，4H)，5.85(s，1H)，6.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)。

4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛的合成

向2-氯-1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑(3.19g)的HF(40mL)溶液中加入5N盐酸(15mL)，搅拌反应溶液2小时。用5N氢氧化钠水溶液将反应混合物调至碱性，加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到2.69g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.91(s，3H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.59(m，2H)，10.06(s，1H)。

(E)-5-氯-2-[4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]戊酸叔丁酯的合成

以类似于实施例418中(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸叔丁酯的合成方法，由4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(3.19g)和5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯(5.32g)，获得4.55g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，9H)，2.00-2.07(m，2H)，2.67-2.71(m，2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.70-7.08(m，4H)，7.26-7.29(m，1H)，7.27(s，1H)。

(E)-5-氯-2-[4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]戊酸的合成

于冰冷却下，搅拌5-氯-2-(4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基)戊酸叔丁酯(1.35g)的三氟乙酸(15mL)溶液，2小时后将反应溶液减压浓缩。残留物经LC-MS纯化，得到0.99g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.96-2.00(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，7.04(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.40(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)。

(E)-5-氯-2-[4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基]戊酸茚满-2-基酰胺的合成

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(4-(2-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基)戊酸(50mg)和2-氨基茚满盐酸盐36mg)，获得11mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.83-1.87(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，2.98-3.04(m，2H)，3.25-3.32(m，4H)，3.82(s，3H)，5.76-5.81(m，1H)，7.01-7.02(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.16-7.26(m，5H)，7.87(s，1H)。

根据实施例596所述合成表19的化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表19所示。

[表19-1]

[式19-2]

实施例611

(E)-1-(3，4-二氟苄基)-3-{[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基] 亚甲基}哌啶-2-酮的合成

[式229]

5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-甲醛的合成

于-78℃、搅拌下，向根据实施例22中的方法合成的(E)-3-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(123mg)的甲醇(5mL)溶液中鼓入臭氧。10分钟后，停止通入臭氧，向反应溶液中加入二甲硫(1mL)，搅拌下使反应混合物温热至室温1小时30分钟。减压浓缩反应溶液，向残留物的DMF(1mL)溶液中加入4-甲基咪唑(125mg)。于120℃搅拌反应溶液3小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，获得的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至乙酸乙酯)，得到50mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.05(s，3H)，7.65(s，1H)，7.78(s，1H)，8.52(s，2H)，10.07(s，1H)。

(E)-5-氯-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基亚甲基]戊酸叔丁酯的合成

根据与实施例418中所述相同的方法，由5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-甲醛(50mg)和5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯(83mg)，获得35mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，9H)，1.78-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.66-2.73(m，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.98(s，3H)，7.35(s，1H)，7.54(s，2H)，8.06(s，1H)，8.37(S，1H)。

(E)-1-(3，4-二氟苄基)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基亚甲基]哌啶-2-酮的合成

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基亚甲基]戊酸叔丁酯(35mg)和3，4-二氟苄胺(0.02mL)，获得15mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.76-1.83(m，2H)，2.30(s，3H)，2.81-2.87(m，2H)，3.36-3.41(m，2H)，3.97(s，3H)，4.66(s，2H)，7.02-7.18(m，3H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.54(brs，1H)，7.82(brs，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)。

根据实施例611的方法合成表20中的化合物。这些化合物的结构式和理化数据分别如表20所示。

[表20]

实施例616和实施例617

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-酮-[(R)和(S)-(5-吗啉 -4-基-茚满-1-基)]哌啶-2-酮的合成

[式230]

5-吗啉-4-基-茚满-1-酮的合成

于100℃将5-氟茚满酮(1.97g)和吗啉(1.71g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液搅拌26小时30分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到2.20g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.64-2.67(m，2H)，3.03-3.07(m，2H)，3.34(t，J＝4.8Hz，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，6.82(s，1H)，6.88(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)。

5-吗啉-4-基-茚满-1-酮-肟的合成

将5-吗啉-4-基-茚满-1-酮(2.20g)、羟胺盐酸盐(1.05g)和三乙胺(4.22mL)的乙醇(5.0mL)溶液回流3小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到2.28g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.92-2.96(m，2H)，2.98-3.04(m，2H)，3.20-3.26(m，4H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，6.78-6.85(m，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)。

5-吗啉-4-基-茚满-1-基胺的合成

于室温、0.4Mpa氢气环境下，将5-吗啉-4-基-茚满-1-酮-肟(2.76g)和10％钯炭(48％水溶液，1.0g)的乙醇(20mL)悬浮液搅拌6小时。过滤反应溶液，减压浓缩，得到的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到1.64g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.65-1.70(m，1H)，2.47-2.53(m，1H)，2.78(td，J＝8.4，16Hz，1H)，2.92(ddd，J＝3.6，8.8，16Hz，1H)，3.13(t，J＝4.8Hz，4H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，4.31(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79-6.81(m，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(5-吗啉-4- 基-茚满-1-基)酰胺的合成

向实施例418中获得的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(3.0g)和5-吗啉-4-基-茚满-1-基胺(1.80g)的DMF(5.0mL)溶液中逐一加入IPEA(5.18mg)、EDC(3.84g)和HOBT(2.71g)，于室温下搅拌反应溶液1小时，确认原料消耗完毕后，减压浓缩溶剂，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到2.80g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.88-1.97(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.63-2.72(m，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.82-2.94(m，1H)，2.87-3.05(m，1H)，3.10-3.18(m，4H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82-3.84(m，4H)，3.85(s，3H)，5.52(q，J＝7.6Hz，1H)，6.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80-6.83(m，2H)，6.92-6.96(m，3H)，7.14(s，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.70(s，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(R)和(S)-(5-吗啉 4-基-茚满-1-基)]-哌啶-2-酮的合成

于0℃，向((E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(5-吗啉-4-基-茚满-1-基)酰胺(2.80g)的DMF(5.0mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，267mg)，搅拌反应溶液15分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，确认原料消耗完毕后，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯，乙酸乙酯-乙醇)，得到2.12g(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-(5-吗啉-4-基-茚满-1-基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(140mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHRIALPAK^TM AD-H(2cm×25cm流动相：乙醇)分离，得到保留时间为14分钟的目标旋光活性物质(64mg；＞99％ee)和保留时间为16分钟的目标旋光活性物质(58mg；＞97％ee)。保留时间为14分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.86(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，2.30(s，3H)，2.44-2.56(m，1H)，2.78-2.86(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，3.02-3.14(m，2H)，3.14-3.17(m，4H)，3.85-3.86(m，4H)，3.86(s，3H)，6.41(t，J＝6.8Hz，1H)，6.78-6.80(m，2H)，6.93(s，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.24-7.25(m，1H)，7.71(s，1H)，7.88(s，1H)。

保留时间为16分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

实施例618和实施例619

(E)-1-[(R)和(S)-1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式231]

1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)-乙酮的合成

于110℃，将2，4-二氟乙酰苯(1.0g)和吗啉(558mg)的DMF(5.0mL)溶液搅拌6小时30分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到642mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.64(s，3H)，2.98-3.00(m，4H)，3.84-3.87(m，4H)，6.71-6.77(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)。

1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)乙烷肟的合成

将1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)乙酮(630mg)、羟胺盐酸盐(294mg)和三乙胺(1.18mL)的乙醇(5.0mL)溶液回流5小时。向反应溶液中加入水，过滤产生的沉淀并风干，得到642mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.24(s，0.75H)，2.27(s，2.25H)，2.96-2.99(t，J＝4.8Hz，4H)，3.81(t，J＝4.8Hz，4H)，6.70-6.79(m，2H)，7.14(t，J＝6.8Hz，0.25H)，7.22(t，J＝6.8Hz，0.75H)，7.97(brs，0.25H)，8.24(brs，0.75H)。

1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)乙胺的合成

于室温、0.4MPa氢气环境下，将1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)乙烷肟(548mg)和10％钯炭(48％水含量，548mg)的乙醇(5.0mL)悬浮液搅拌32小时30分钟。过滤反应溶液并减压浓缩滤液，得到的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TM NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)得到155mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.68(brs，2H)，2.88(t，J＝4.4Hz，4H)，3.85(t，J＝4.4Hz，4H)，4.54(q，J＝6.4Hz，1H)，6.81-6.85(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)。

(E)-5-氨-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸[1-(4-氟-2- 吗啉-4-基苯基)乙基]酰胺的合成

向实施例418中得到的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(280mg)和1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)乙胺(155mg)的DMF(3.0mL)溶液中逐一加入IPEA(484mg)、EDC(359mg)和HOBT(253mg)，于室温下搅拌反应溶液1小时20分钟，确认原料消耗完毕后，减压浓缩溶剂，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：从庚烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯-甲醇)，得到270mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95-2.01(m，2H)，2.29(s，3H)，2.70-2.74(m，2H)，2.78-2.82(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.82-3.93(m，4H)，5.53-5.60(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，6.83-6.95(m，4H)，7.15(s，1H)，7.23-7.30(m，3H)，7.70(s，1H)。

于0℃，向(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)-乙基)酰胺(270mg)的DMF(3.0mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，50mg)，将反应溶液温热至室温并搅拌5小时20分钟，确认原料消耗完毕后，将反应溶液冷却至0℃，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到223mg(E)-1-(1-(4-氟-2-吗啉-4-基苯基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(150mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6分钟的目标旋光活性物质(63.6 mg；＞99％ee)和保留时间为7分钟的目标旋光活性物质(54.0mg；＞98％ee)。保留时间为6分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52(d，J＝7.2Hz，3H)，1.74-1.82(m，2H)，2.30(s，3H)，2.59-2.72(m，1H)，2.79-2.94(m，6H)，3.21(td，J＝5.6，12Hz，1H)，3.77-3.88(m，4H)，3.86(s，3H)，6.27(q，J＝7.2Hz，1H)，6.83-6.93(m，3H)，7.01-7.03(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.84(s，1H)。

保留时间为7分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

实施例620和实施例621

(E)-1-[(1 R)和(1S)-1-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式232]

向实施例418中获得的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和1-(2，4-二氟苯基)乙胺(CAS#603951-43-5，141mg)的DMF(5mL)溶液中逐一加入IPEA(0.5mL)、EDC(430mg)和HOBT(303mg)，于室温下搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，经无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸[1-(2，4-二氟苯基)乙基]酰胺。向该化合物的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油含量，20mg)，于室温下搅拌反应溶液5分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，经无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到151mg(E)-1-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-(甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。该化合物(25mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm：流动相；己烷∶乙醇＝7∶3)分离，得到保留时间25分钟为的目标旋光活性物质(实施例620：11.8mg；＞99％ee)和保留时间为45分钟的目标旋光活性物质(实施例621：11.2mg；＞99％ee)。保留时间25分钟为的目标旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.59(d，J＝7.2Hz，3H)，1.77-1.84(m，2H)，2.30(s，3H)，2.71-2.83(m，2H)，2.99-3.05(m，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.85(s，3H)，6.18(q，J＝7.2Hz，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.86-6.92(m，1H)，6.93(t，J＝1.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(s，1H)。

保留时间为45分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

实施例622

(E)-1-[1-(4-氟苯基)-反式-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式233]

3-(4-氟苯基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成

向根据The Journal of Organic Chemistry vol.25，p.2230，1960中所述方法合成的1-(4-氟苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯(300mg)的甲醇(5mL)溶液中逐一加入乙腈(0.8mL)、碳酸氢钾(221mg)和20％过氧化氢(0.8mL)，于室温下搅拌反应溶液10小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(庚烷：洗脱剂∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到75mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.25(d，J＝8.1Hz，2H)，3.69(d，J＝8.1Hz，2H)，3.87(brs，2H)，6.37-6.43(m，2H)，6.88-6.96(m，2H)。

反式-4-氨基-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-醇的合成

向3-(4-氟苯基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(75mg)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中加入叠氮化钠(82mg)水溶液(1mL)，于100℃搅拌反应溶液7小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将10％钯炭(48％水含量，10mg)加至残留物的乙醇(5mL)溶液中，于室温、氢气流中搅拌反应溶液3小时。将反应溶液经C盐过滤并减压浓缩滤液，得到61mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD₃)δ(ppm)：3.05-3.17(m，2H)，3.38-3.44(m，1H)，3.57-3.67(m，2H)，4.10-4.14(m，1H)，6.44-6.49(m，2H)，6.87-6.94(m，2H)。

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(175mg)和反式-4-氨基-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-醇(61mg)，获得70mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-2.00(m，2H)，2.30(s，3H)，2.72-2.96(m，2H)，3.22(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.41-3.48(m，3H)，3.62(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝10.0，6.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.50-4.56(m，1H)，5.03-5.10(m，1H)，6.50-6.55(m，2H)，6.92-7.05(m，5H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(brs，1H)。

实施例623、实施例624和实施例625

(E)-1-[1-(4-氟苯基)-(3S)和(3R)-吡咯烷-3-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式234]

1-(4-氟苯基)-3-吡咯烷醇和1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺的合成

将叠氮化钠(722mg)加至甲磺酸酯(CAS#618068-72-7，289mg)的DMSO(10mL)溶液中。于50℃搅拌反应溶液15小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤得到有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，向得到的残留物的乙醇(5mL)溶液中加入10％钯炭(48％水，10mg)，于室温、氢气流中搅拌反应溶液20小时。过滤反应溶液并减压浓缩滤液，得到187mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.85(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.25-3.32(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，3.68-3.75(m，1H)，6.43-6.49(m，2H)，6.90-6.97(m，2H)。

(E)-1-(1-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成(实施例623)

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(278mg)和1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺(142mg)，获得82mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-1.97(m，2H)，2.11-2.21(m，1H)，2.30(s，3H)，2.31-2.39(m，1H)，2.75-2.90(m，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.39-3.55(m，4H)，3.86(s，3H)，5.53-5.61(m，1H)，6.48-6.54(m，2H)，6.91-7.05(m，5H)，7.24(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.83(brs，1H)。

上述外消旋体(14mg经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm：流动相；己烷∶乙醇＝70∶30)分离，得到保留时间为36分钟的目标旋光活性物质(4.6mg；＞99％ee)和保留时间为39分钟的目标旋光活性物质(4.3mg；＞88％ee)。保留时间为36分钟的目标旋光活性物质(实施例624)的物理数据如下。

保留时间为39分钟的目标旋光活性物质(实施例625)的物理数据如下。

实施例626和实施例627

(E)-1-[(R)和(S)-环丙基-(4-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式235]

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和环丙基-(4-氟苯基)甲胺(CAS#705-14-6，187mg)，获得133mg(E)-1-环丙基-(4-氟苯基)甲基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(8.0mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd.的CHIRALCEL^TMOJ(2cm×25cm：流动相；己烷∶乙醇＝80∶20)分离，得到保留时间为9分钟的目标旋光活性物质(0.9mg；＞87％ee)和保留时间为12分钟的目标旋光活性物质(0.8mg；＞88％ee)。

保留时间为9分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.50-0.68(m，3H)，0.86-0.92(m，1H)，1.29-1.38(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.30(s，3H)，2.75-2.82(m，1H)，2.91(td，J＝4.8，16Hz，1H)，3.10-3.16(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.6，10，12Hz，1H)，3.86(s，3H)，5.22(d，J＝10Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.00-7.07(m，4H)，7.25-7.27(m，1H)，7.44(dd，J＝5.6，6.8Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.89(s，1H)。

保留时间为12分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

实施例628

(E)-1-[2-氟-4-吗啉-4-基苄基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式236]

2-氟-4-吗啉-4-基苄胺的合成

根据与实施例426中所述相同的方法，采用2-氟-4-吗啉-4-基苄腈(CAS#554448-62-3，1.0g)，得到740mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(brs，2H)，3.13(t，J＝4.8Hz，4H)，3.80(s，2H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，6.56(dd，J＝2.4，13Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，1H)。

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(200mg)和2-氟-4-吗啉-4-基苄胺(141mg)，获得126mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.88(m，2H)，2.30(s，3H)，2.78-2.81(m，2H)，3.15(t，J＝3.6Hz，4H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，3.83-3.86(m，4H)，3.84(s，3H)，4.69(s，2H)，6.56(dd，J＝2.4，13Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.23(d，J＝8.4，1H)，7.32(t，J＝8.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.83(s，1H)。

实施例629

(E)-1-[(1R)-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式237]

(2R)-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇的合成

将D-(-)-4-氟苯基甘氨酸(500mg)的THF(5.0mL)溶液冷却至0℃，向该反应溶液中加入硼氢化钠(246mg)和碘(751mg)，将反应溶液回流过夜，向反应溶液中加入甲醇，将反应溶液减压浓缩，接着，向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到389mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.24(brs，3H)，3.52(dd，J＝8.0，11Hz，1H)，3.70(dd，J＝4.0，11Hz，1H)，4.04(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)。

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和(2R)-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(104mg)，获得25mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.79-2.84(m，2H)，3.09(ddd，J＝4.4，7.6，12Hz，1H)，3.33(ddd，J＝4.4，8.0，12Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.17-4.25(m，2H)，5.86(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)，6.92-6.93(m，1H)，7.02-7.08(m，4H)，7.20-7.32(m，3H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(s，1H)。

实施例630和实施例631

(E)-1-[(1R)和(1S)-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式238]

(E)-1-((1R)和(1S)-(3，4-二氟苯基)-乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮的合成

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和1-(3，4-二氟苯基)乙胺(CAS#276875-21-9，140mg)，获得150mg(E)-1-(1-3，4-二氟苯基)-乙基-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(150mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6分钟的目标旋光活性物质(68.0mg；＞99％ee)和保留时间为7分钟的目标旋光活性物质(66.2mg；＞91％ee)。保留时间为6分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，1.62-1.76(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72-2.80(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，3.26(ddd，J＝3.6，8.8，12Hz，1H)，3.86(s，3H)，6.19(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.03-7.18(m，5H)，7.24-7.25(m，1H)，7.71(s，1H)，7.88(s，1H)。

保留时间为7分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

实施例632和实施例633

(E)-1-[(1R)和(1S)-(4-氟苯基)丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式239]

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和1-(4-氟苯基)丙胺(CAS#74877-10-4，76.8mg)，获得21.9mg(E)-1-(1-(4-氟苯基)丙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(20.0mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6分钟的目标旋光活性物质(6.10mg；＞99％ee)和保留时间为7分钟的目标旋光活性物质(5.10mg；＞92％ee)。保留时间为6分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.70(m，1H)，1.76-1.88(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.30(s，3H)，2.71-2.84(m，2H)，2.92-2.97(m，1H)，3.21(ddd，J＝3.6，8.4，12Hz，1H)，3.85(s，3H)，6.01(dd，J＝6.0，10Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.99-7.04(m，4H)，7.23-7.25(m，1H)，7.3 1-7.35(m，2H)，7.71(s，1H)，7.87(s，1H)。

保留时间为7分钟的目标旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.70(m，1H)，1.76-1.88(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.30(s，3H)，2.71-2.84(m，2H)，2.92-2.97(m，1H)，3.21(ddd，J＝3.6，8.4，12Hz，1H)，3.85(s，3H)，6.01(dd，J＝6.0，10Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.99-7.04(m，4H)，7.23-7.25(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.71(s，1H)，7.87(s，1H)。

实施例634

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-(2-哌啶-1-基苄基) 哌啶-2-酮的合成

[式240]

根据与实施例641中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸叔丁酯(50mg)和2-哌啶-1-基苄胺(1M DMF溶液，256μL)，获得8.40mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52-1.74(m，6H)，1.82-1.88(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.82-2.86(m，6H)，3.28-3.31(m，2H)，3.86(S，3H)，4.86(s，2H)，6.93(m，1H)，7.02-7.06(m，3H)，7.09(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(S，1H)。

实施例635

(E)-1-[(1S)-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-2-基)亚苄基] 哌啶-2-酮的合成

[式241]

根据与实施例641中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸叔丁酯(50mg)和(S)-1-(4-氯苯基)乙胺(32.0mg)，获得10.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.64-1.73(m，1H)，1.76-1.88(m，1H)，2.30(s，3H)，2.71-2.85(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，3.24(dtd，J＝4.0，8.8，12Hz，1H)，3.85(s，3H)，6.21(q，J＝6.8Hz，1H)，6.92-6.93(m，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.22-7.32(m，5H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(s，1H)。

实施例636

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苄基) 哌啶-2-酮三氟乙酸盐的合成

[式242]

根据与实施例416中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸叔丁酯(50mg)和4-(三氟甲基)苄胺(36.0mg)，获得12.5mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-1.93(m，2H)，2.48(S，3H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.78(s，2H)，7.06(d，J＝6.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(s，2H)，8.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例637

[式243]

根据与实施例418中所述相同的方法，由上述(E)-5-氯-2-(4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基)戊酸叔丁酯(3.2g)，获得3.5g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.94-2.01(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，3.91(s，3H)，7.24(dd，J＝1.6Hz，8Hz，1H)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，9.27(s，1H)。

根据与实施例641中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(200mg)和(S)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(144mg)，获得159mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

实施例638

(E)-1-[(1R)-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式244]

根据实施例418中所述方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(1.6g)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(495mg)，获得1.0g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

实施例639

(E)-1-[4-(4-氟苯基)四氢吡喃-4-基]-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基)哌啶-2-酮的合成

[式245]

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(2.1g)和根据Journal ofMedicinal Chemistry，vol.10，No.1 p.128 1967中所述合成的4-(4-氟苯基)四氢吡喃-4-基胺(833mg)，获得1.15g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.84(m，2H)，2.30(s，3H)，2.32-2.38(m，2H)，2.74-2.88(m，4H)，3.34-3.39(m，2H)，3.71-3.78(m，2H)，3.80-3.88(m，5H)，6.92(brs，1H)，6.99-7.07(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.68(brs，1H)，7.72(s，1H)。

实施例640

(E)-1-[1-(3，4-二氟苄基)-(3R)-吡咯烷-3-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式246]

根据与实施例417中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸乙酯(50mg)和(3R)-1-(3，4-二氟苄基)吡咯烷-3-基胺二盐酸盐(40mg)，获得12mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

实施例641

(E)-4-{(3S)-(3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-2-氧代哌啶 -1-基)吡咯烷-1-基}苄腈的合成

[式247]

[(1S)-(4-桥亚甲硅基(silano)苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

于120℃，将(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(837mg)和4-氟苄腈(544mg)和碳酸钾(1.24g)的DMF(10mL)的悬浮液搅拌22小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到320mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.94-2.05(m，1H)，2.25-2.37(m，1H)，3.16-3.67(m，4H)，4.36(brs，1H)，4.67(brs，1H)，6.49(d，J＝6.8Hz，2H)，7.45(d，J＝6.8Hz，2H)。

4-[(3S)-氨基吡咯烷-1-基]苄腈2三氟乙酸盐的合成

将三氟乙酸(1mL)加至((1S)-(4-桥亚甲硅基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液15小时。减压浓缩溶液得到144mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.18-2.28(m，1H)，2.45-2.56(m，1H)，3.43-3.75(m，4H)，3.99-4.07(m，1H)，6.67(d，J＝6.8Hz，2H)，7.53(d，J＝6.8Hz，2H)。

(E)-4-{(3S)-{(3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-2-氧代哌啶 -1-基)吡咯烷-1-基}苄腈的合成

向4-((3S)-氨基吡咯烷-1-基)苄腈2三氟乙酸盐(144mg)和(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸叔丁酯(136mg)的乙腈(5mL)和水(0.5mL)混合液中加入碳酸钾(239mg)和碘化钠(52mg)，加热回流反应混合物34小时。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，向残留物的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于室温下搅拌反应溶液12小时。将反应溶液减压浓缩，向残留物的DMF(3mL)溶液中加入HOBT(188mg)、EDC(266mg)和IPEA(0.36mL)。于室温下搅拌反应混合物6小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH and洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到47mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-2.00(m，2H)，2.19-2.38(m，5H)，2.75-2.92(m，2H)，3.29-3.4(m，4H)，3.53-3.67(m，2H)，3.86(s，3H)，5.48-5.57(m，1H)，6.53(d，J＝6.8 Hz，2H)，6.93(brs，1H)，7.01(brs，1H)，7.04(brd，J＝7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.83(brs，1H)。

实施例642

(E)-4-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-2-氧代哌啶-1-基} 哌啶-1-基)苄腈的合成

[式248]

根据与实施例641中所述相同的方法，由4-(4-氨基哌啶-1-基)苄腈(142mg)和(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸叔丁酯(129mg)，获得72mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.60-1.81(m，6H)，2.14(s，3H)，2.73-2.78(m，2H)，2.92-3.02(m，2H)，3.24-3.30(m，2H)，3.84(s，3H)，4.01-4.10(m，2H)，4.60-4.71(m，1H)，7.04(d，J＝9.2Hz，2H)，7.08(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.62(brs，1H)，7.77(dd，J＝1.2Hz，1H)。

实施例643

(E)-1-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苄基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式249]

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苄胺(174mg)获得100mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52(s，6H)，1.84-1.91(m，2H)，2.30(s，3H)，2.82-2.85(m，2H)，3.07(s，3H)，3.38-3.41(m，2H)，3.86(s，3H)，4.73(s，2H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.25-7.30(m，3H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(s，1H)。

实施例644

(E)-1-[3-氟-4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苄基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式250]

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸(250mg)和3-氟-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)苄胺(132mg)获得57mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.59(s，6H)，1.86-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.81-2.86(m，2H)，3.18(s，3H)，3.38-3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，4.70(s，2H)，6.92(s，1H)，6.97(d，J＝12Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(1H，s，1H)，7.86(1H，s，1H)。

实施例645

(E)-1-[2-氟-4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苄基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式251]

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和3-氟-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)苄胺(154mg)获得110mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50(s，6H)，1.86-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.81-2.85(m，2H)，3.08(s，3H)，3.45-3.48(m，2H)，3.85(s，3H)，4.76(s，2H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85(s，1H)。

实施例646

(E-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式252]

根据与实施例416中所述相同的方法，由(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮(80mg)和4-氯-3-氟苄基溴(0.070mL)获得100mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.84-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-2.88(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，4.68(s，2H)，6.93(s，1H)，7.00-7.08(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)。

实施例647

(E)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基甲基]-3-[3-[甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式253]

根据与实施例416中所述相同的方法，由(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮(80mg)和5-(氯甲基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑(94.2mg)获得24mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.85-1.95(m，2H)，2.30(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80-2.85(m，2H)，3.45-3.54(m，2H)，3.85(s，3H)，4.83(s，2H)，6.91-6.93(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)。

实施例648

(E)-1-(3，4，5-三氟苄基(-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式254]

根据与实施例416中所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮(50mg)和3，4，5-三氟苄基氯(0.027mL)获得55mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.94(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-2.88(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，4.64(s，2H)，6.90-6.98(m，3H)，7.00-7.05(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.85(s，1H)。

实施例649

(E)-1-(3，4-二氯苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式255]

根据与实施例416中所述相同的方法，由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮(30mg)和3，4-二氯苄基氯(0.020mL)获得30mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.84-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-2.88(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.86(s，3H)，4.67(s，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.17(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(s，1H)。

实施例650

(E)-1-[6-氯-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基甲基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式256]

根据与实施例418中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸三氟乙酸盐(200mg)和(6-氯-2-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基)甲胺(250mg)获得27mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.92(m，2H)，2.31(s，3H)，2.82-2.90(m，2H)，3.12-3.20(m，4H)，3.22-3.30(m，2H)，3.80-3.90(m，4H)，3.87(s，3H)，4.71(s，2H)，6.90-7.00(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.88(s，1H)。

实施例651

(E)-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式257]

根据与实施例427中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙基酯(100mg)和甲胺(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(77.5mg)获得44mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-2.86(m，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.86(s，3H)，4.68(s，2H)，6.91-6.94(m，1H)，6.98-7.05(m，4H)，7.07-7.10(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(s，1H)。

实施例652

(E)-1-(3-氯-4-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式258]

根据与实施例427中所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸乙基酯(100mg)和3-氯-4-氟苄胺(100mg)获得27mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.84-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-2.87(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.88(s，3H)，4.66(s，2H)，6.91-6.94(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.36(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(s，1H)。

根据实施例418所述制备表21的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表21所示。

表21注释中的分离条件如下：

分离条件A：CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)

分离条件B：CHIRALPAK^TMOJ-H(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)

[表21-1]

[表21-2]

[表21-3]

[表21-4]

[表21-5]

[表21-6]

[表21-7]

[表21-8]

[表21-9]

[表21-10]

[表21-11]

[表21-12]

[表21-13]

[表21-14]

[表21-15]

[表21-16]

[表21-17]

[表21-18]

[表21-19]

根据实施例85所述方法合成表22中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表22所示。表22注释中的分离条件如下：

分离条件E：CHIRALCELK^TMOD，得自Daicel Chemical Industries，Ltd.(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)

[表22]

根据实施例121所述方法合成表23中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表23所示。

[表23]

根据实施例1所述方法合成表24中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表24所示。

[表24]

根据实施例121所述方法合成表25中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表25所示。

[表25-1]

[表25-2]

根据实施例418所述方法合成表26中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表26所示。表26注释中的分离条件如下：

分离条件A：CHIRALPAK^TMAD-H，得自Daicel ChemicalIndustries，Ltd.(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)

[表26-1]

[表26-2]

根据实施例418所述方法合成表27中的化合物。这些化合物的结构式和物理数据分别如表27所示。表27注释中的分离条件如下：

分离条件B：CHIRALCEL^TMOJ-H，得自Daicel Chemical Industries，Ltd.(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)

分离条件C：CHIRALCEL^TMOD-H，得自Daicel ChemicalIndustries，Ltd.(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)

[表27-1]

[表27-2]

[表27-3]

[表27-4]

[表27-5]

[表27-6]

实施例927和实施例928

(E)-1-{(R)-(4-氟苯基)-[(S)-四氢呋喃-2-基]甲基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮和(E)-1-{(S)-(4-氟苯基)-[(R)-四氢呋喃-2- 基]甲基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式259]

赤-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲基叠氮化物的合成

于0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(120mg)、根据Chem.Comm.，1999，p.1745所述合成的苏-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(90mg)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.099mL)顺序加至三苯膦(180mg)的THF(5mL)溶液中，将反应溶液搅拌1小时，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到28mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.79-1.94(m，4H)，3.76-3.82(m，1H)，3.85-3.93(m，1H)，4.08-4.14(m，1H)，4.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)。

赤-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲胺的合成

将10％钯炭(水含量：50％，5mg)加至赤-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲基叠氮化物(28mg)的乙醇溶液中，于室温、氢气流环境下将反应溶液搅拌10小时。通过C盐过滤反应溶液，减压浓缩滤液，得到25mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55-1.99(m，4H)，3.66-3.83(m，2H)，4.25-4.40(m，2H)，6.97-7.06(m，2H)，7.44-7.55(m，2H)，8.78-9.02(brs，2H)。

以与实施例418所述相同的方式，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(63mg)和赤-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(25mg)，获得41mg外消旋体，用Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝3∶7)分离外消旋体(41mg)，得到保留时间为43分钟的目标旋光活性物质(13.5mg；＞99％ee)和保留时间为64分钟的目标旋光活性物质(10.5mg；＞99％ee)。

保留时间为43分钟的目标旋光活性物质(实施例927)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.61-1.72(m，1H)，1.77-2.12(m，5H)，2.30(s，3H)，2.74-2.80(m，2H)，3.06-3.14(m，1H)，3.27-3.35(m，1H)，3.82-3.96(m，5H)，4.52-4.59(m，1H)，5.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.99-7.05(m，4H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(brs，1H)。

保留时间为64分钟的目标旋光活性物质(实施例928)的物理数据如下。

实施例929和实施例930

(E)-1-{(R)-(4-氟苯基)-[(R)-四氢呋喃-2-基]甲基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮和(E)-1-{(S)-(4-氟苯基)-[(S)-四氢呋喃-2- 基]甲基}-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式260]

赤-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲醇的合成

于0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(491mg)、苏-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(368mg)和苯甲酸(251mg)顺序加至三苯膦(736mg)的THF(20mL)溶液中，于0℃将反应溶液搅拌1小时，然后于室温搅拌12小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到187mg(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯。将1N氢氧化钠水溶液(3mL)加至得到的(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(187mg)的甲醇(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液4小时。向反应溶液中加入盐水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到120mg目标化合物。

该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.54-1.90(m，4H)，3.77-3.85(m，1H)，3.89-3.96(m，1H)，4.02-4.08(m，1H)，4.90(d，J＝4.0Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)。

苏-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲胺的合成

以与实施例927相同的方法，由赤-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(120mg)得到81mg苏-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲胺。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.49-1.69(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，3.79-3.92(m，4H)，6.97-7.03(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)。

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(205mg)和苏-(4-氟苯基)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(81mg)得到外消旋体，该化合物经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为18分钟的目标旋光活性物质(653mg；＞99％ee)和保留时间为27分钟的目标旋光活性物质(59mg；＞99％ee)。

保留时间为18分钟的目标旋光活性物质(实施例929)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56-1.73(m，2H)，1.82-2.12(m，4H)，2.31(s，3H)，2.74-2.82(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.81-3.98(m，5H)，4.58(q，J＝7.6Hz，1H)，5.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.99-7.06(m，4H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.73(s，1H)，7.86(brs，1H)。

保留时间为27分钟的目标旋光活性物质(实施例930)的物理数据如下。

实施例931

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[苯基(四氢呋喃-2- 基)甲基]哌啶-2-酮的合成

[式261]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(232mg)和以与实施例927相同的方法获得的苯基(四氢呋喃-2-基)甲胺(92mg)。得到125mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.58-2.14(m，6H)，2.30(s，3H)，2.73-2.80(m，2H)，3.07-3.21(m，1H)，3.27-3.35(m，0.3H)，3.50-3.58(m，0.7H)，3.82-3.97(m，5H)，4.58-4.67(m，1H)，5.97(d，J＝8.8Hz，0.3H)，6.00(d，J＝8.0Hz，0.7H)，6.92(s，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.22-7.53(m，6H)，7.71(s，1H)，7.87(brs，1H)。

实施例932

(E)-1-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式262]

将氢化钠(含有矿物油40％，24mg)加至根据实施例629所述方法合成的(E)-1-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮(216mg)的THF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液50分钟，然后向反应溶液中加入碘甲烷，于室温搅拌反应溶液14小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到185mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.64-1.76(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2，31(s，3H)，2.73-2.85(m，2H)，3.07-3.15(m，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.45(s，3H)，3.85(s，3H)，3.86-4.01(m，2H)，6.17(brt，J＝6.4Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.00-7.09(m，4H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.73(brs，1H)，7.88(brs，1H)。

实施例933

(E)-1-{(1，3)二氧戊环-2-基-(4-氟苯基)甲基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式263]

于-78℃，将二甲基亚砜(0.19mL)的二氯甲烷(1mL)溶液滴加至草酰氯(167mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中。于-78℃搅拌反应溶液5分钟，然后向反应溶液中滴加根据实施例269的方法合成的(E)-1-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮(260mg)的二氯甲烷(3mL)溶液。于-78℃搅拌反应溶液1小时，然后向反应溶液中加入三乙胺(0.42mL)。于-78℃将反应溶液搅拌15分钟，于室温再搅拌45分钟，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到250mg粗品(E)-(4-氟苯基)-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)乙醛。将对-甲苯磺酸(107mg)和乙二醇(0.29mL)加至得到的粗品(E)-(4-氟苯基)-(3-(3-甲氧基4-(4-甲基-1H)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)乙醛(225mg)的甲苯(5mL)溶液中，将反应溶液加热至回流1小时20分钟，使反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1 →乙酸乙酯)，得到7mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z478[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.63-1.75(m，1H)，1.82-1.93(m，1H)，2，33(s，3H)，2.77-2.84(m，2H)，3.16-3.24(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.86(s，3H)，3.92-4.10(m，4H)，5.52(d，J＝5.6Hz，1H)，6.07(d，J＝5.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.01-7.07(m，4H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.79(brs，1H)，7.89(brs，1H)。

实施例934

(E)-2-(4-氟苯基)-2-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-2-氧代哌啶-1-基}-N-甲基乙酰胺的合成

[式264]

将1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)加至根据实施例924的方法合成的(E)-(4-氟苯基)-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸甲酯(74mg)的甲醇(3mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液13小时。向反应溶液中加入2N盐酸(0.4mL)，减压浓缩反应溶液，得到72mg粗品(E)-(4-氟苯基)-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸，将HOBT(16mg)和EDC(23mg)加至得到的粗品(E)-(4-氟苯基)-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸(36mg)和甲胺(2M THF溶液，0.4mL)的DMF(3mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液5小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到32mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.96(m，2H)，2，31(s，3H)，2.68-2.78(m，1H)，2.82-2.93(m，4H)，3.03-3.11(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，3.85(s，3H)，5.99(brd，J＝4.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.93(s，1H)，6.99-7.09(m，4H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.74(s，1H)，7.83(brs，1H)。

实施例935

(E)-2-(4-氟苯基)-2-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-2-氧代哌啶-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺的合成

[式265]

以与实施例934所述相同的方法，由粗品(E)-(4-氟苯基)-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸(36mg)和二甲胺(2M THF溶液，0.4mL)获得17mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.66-1.76(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2，31(s，3H)，2.67-2.75(m，1H)，2.81-2.91(m，2H)，2.95(s，3H)，3.04(s，3H)，3.63-3.70(m，1H)，3.85(s，3H)，6.79(s，1H)，6.92(brs，1H)，7.00-7.12(m，4H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.72(s，1H)，7.82(brs，1H)。

实施例936和实施例937

(E)-1-[5-氟-(2R)-羟基茚满-(1S)-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮和(E)-1-[5-氟-(2S)-羟基茚满-(1R)-基]-3-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式266]

2-溴-5-氟茚满-1-酮的合成

将溴(1.98mL)加至5-氟茚满酮(5.53g)的乙酸(100mL)溶液中，于60℃搅拌将反应溶液10分钟，将反应溶液冷却至室温，减压蒸发溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到8.43g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.41(dd，J＝18.6，2.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝18.6，7.6Hz，1H)，4.66(dd，J＝7.6，2.8Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.85(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)。

顺式-2-溴-5-氟茚满-1-醇的合成

于冰冷却下，将硼氢化钠(2.09g)加至2-溴-5-氟茚满-1-酮(8.43g)的四氢呋喃(120mL)和甲醇(30mL)混合液的溶液中，搅拌反应溶液20分钟，于冰冷却下，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，产生的固体用庚烷洗涤，得到7.54g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.42(d，J＝9.2Hz，1H)，3.32-3.44(m，2H)，4.88-4.95(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.38(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)。

2-溴-5-氟茚满-1-基反式-4-硝基苯甲酸酯的合成

将偶氮二甲酸二异丙酯(13.3mL)滴加至顺式-2-溴-5-氟茚满-1-醇(7.74g)、4-硝基苯甲酸(10.9g)和三苯膦(17.1g)的THF(250mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液3小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到7.19g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.34(dd，J＝17.2，3.6Hz，1H)，3.82(dd，J＝17.2，6.8Hz，1H)，4.67-4.70(m，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，6.70-7.03(m，2H)，7.46(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，2H)，8.26(d，J＝9.2Hz，2H)。

4-氟-6，6a-二氢-1aH-氧杂环丙烯并[a]茚的合成

将甲醇钠(25wt％甲醇溶液，3.52mL)加至(2-溴-5-氟-茚满-1-基)反式-4-硝基苯甲酸酯(4.18g)的二氯甲烷(120mL)溶液中，于冰冷却下将反应溶液搅拌5分钟。向反应溶液中加入水和二氯甲烷，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到2.07g粗品纯化产物，含约30％目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.99(dd，J＝18.0Hz，2.4Hz，1H)，3.20(d，J＝18.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，4.23(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83-6.93(m，2H)，7.42(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]戊酸(5-氟-2-羟基茚满-1-基)酰胺的合成

将浓硫酸(0.7mL)加至4-氟-6，6a-二氢-1aH-氧杂-环丙烯并[a]茚(纯度：约30wt％，2.07g)的乙腈(30mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液1小时。然后，将浓硫酸(1mL)和水(10mL)加至反应溶液中，将反应溶液加热至回流4小时。使反应溶液冷却至室温，加入5N氢氧化钠调至碱性，然后用氯仿萃取，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，向残留物的DMF(20mL)溶液中加入5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(1.86g)、IPEA(2mL)、EDC(2.38g)和HOBT(1.68g)，于室温搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到916mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.05(m，2H)，2.28(d，J＝1.2Hz，3H)，2.76(m，2H)，3.01(dd，J＝16.8Hz，2.0Hz，1H)，3.24(dd，J＝16.8Hz，5.2Hz，1H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.78(td，J＝5.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，5.48(m，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.98(m，4H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.27(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

将氢化钠(含有矿物油40％，136mg)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(5-氟-2-羟基茚满-1-基)酰胺(915mg)的DMF(10mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液20分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到535mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(16mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为40分钟的目标旋光活性物质(5.0mg；＞99％ee)和保留时间为48分钟的目标旋光活性物质(4.1mg；＞99％ee)。这些化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.77-1.88(m，2H)，2.31(d，J＝1.2 Hz，3H)，2.75-2.88(m，2H)，2.91-2.97(m，1H)，3.10-3.13(m，2H)，3.27(dd，J＝16.8，7.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.90(dd，J＝7.6，7.3Hz，1H)，5.91(d，J＝7.2Hz，[H)，6.92-6.98(m，3H)，7.03(s，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.19(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(s，1H)。

实施例938和实施例939

(E)-1-[(1S)和(1R)-(2，3-二氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式267]

1-(2，3-二氟苯基)乙胺的合成

将三乙胺(2.66mL)和羟胺盐酸盐(712mg)加至2，3-二氟乙酰苯(1g)的乙醇(35mL)溶液中，将反应溶液加热至回流3小时。使反应溶液冷却至室温，减压蒸发溶剂，向残留物的三氟乙酸(30mL)中加入锌(2.29g)，于室温将反应溶液搅拌2小时。用5N氢氧化钠水溶液将反应溶液调至碱性，然后用氯仿萃取得到的有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到1.4g粗品纯化产物，含有目标化合物(纯度：72wt％)。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，4.43(q，J＝6.8Hz，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)。

(E)-1-[(1R)和(1S)-(2，3-二氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

将1-(2，3-二氟苯基)乙胺(纯度：72wt％，195mg)、IPEA(1mL)、EDC(257mg)和HOBT(181mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(200mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2，3-二氟苯基)乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，30mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2，3-二氟苯基)乙基)酰胺的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液5分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到95mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(18mg)经DaicelChemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝5∶5)分离，得到保留时间为28分钟的目标旋光活性物质(7.5mg；＞99％ee)和保留时间为37分钟的目标旋光活性物质(7.5mg；＞90％ee)。这些化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.61(d，J＝7.2Hz，3H)，1.79-1.86(m，2H)，2.33(s，3H)，2.75-2.80(m，2H)，3.03-3.10(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.85(s，3H)，6.19(q，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.01-7.04(m，1H)，7.07-7.15(m，3H)，7.24-7.25(m，1H)，7.82(s，1H)，7.85(s，1H)。

实施例940和实施例941

(E)-1-[(1S)和(1R)-(3，5-二氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式268]

1-(3，5-二氟苯基)乙胺的合成

以与实施例938相同的方法，由3，5-二氟乙酰苯(611mg)，获得含有目标化合物的粗品纯化产物(纯度：83wt％，738mg)。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，4.19(q，J＝6.8Hz，1H)，6.72(tt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，2H)。

将1-(2，3-二氟苯基)乙胺(纯度：83wt％，253mg)、IPEA(1mL)、EDC(320mg)和HOBT(226mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(3，5-二氟苯基)乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，40mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(3，5-二氟苯基)乙基)酰胺的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液5分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，产生的油状物经乙醚固化，得到80mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(20mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为23分钟的目标旋光活性物质(8.7mg；＞99％ee)和保留时间为25分钟的目标旋光活性物质(7.0mg；＞90％ee)。这些化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(d，J＝7.2Hz，3H)1.70-1.79(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)，2.32(d，J＝1.2Hz，3H)，2.71-2.79(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.95-3.00(m，1H)，3.25-3.31(m，1H)，3.86(s，3H)，6.18(q，J＝7.2Hz，1H)，6.72(tt，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.83-6.89(m，2H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(s，1H)。

实施例942和实施例943

(E)-1-[(1S)和(1R)-(2，5-二氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式269]

1-(2，5-二氟苯基)乙胺的合成

以与实施例938所述相同的方法，由2，5-二氟乙酰苯(1g)，获得884mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，4.40(q，J＝6.4Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)。

将IPEA(1mL)、EDC(320mg)和HOBT(226mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和1-(2，5-二氟苯基)乙胺(175mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2，5-二氟苯基)乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，30mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2，5-二氟苯基)乙基)酰胺的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液5分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到140mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(15mg)经Daicel ChemicalIndustries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝3∶7)分离，得到保留时间为25分钟的目标旋光活性物质(6.2mg；＞99％ee)和保留时间为39分钟的目标旋光活性物质(5.8mg；＞99％ee)。这些化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，1.79-1.86(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.75-2.81(m，2H)，3.02-3.09(m，1H)，3.28-3.35(m，1H)，3.85(s，3H)，6.15(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92-7.09(m，6H)，7.22-7.25(m，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85(s，1H)。

实施例944和实施例945

(E)-1-[(1S)和(1R)-(2，6-二氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式270]

1-(2，6-二氟苯基)乙胺的合成

将三乙胺(2.37mL)和羟胺盐酸盐(634mg)加至2，6-二氟乙酰苯(890mg)的乙醇(30mL)溶液中，将反应溶液加热至回流4小时。使反应溶液冷却至室温，减压蒸发溶剂，向残留物的三氟乙酸(10mL)溶液中加入锌(1.86g)，于室温将反应溶液搅拌过夜。将反应溶液通过C盐过滤，用5N氢氧化钠水溶液调至碱性，然后用氯仿萃取得到的有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到210mg粗品纯化产物，含有目标化合物(纯度：50wt％)。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，4.57(q，J＝6.8z，1H)，6.72-6.77(m，1H)，7.07-7.31(m，2H)。

将IPEA(1mL)、EDC(257mg)和HOBT(181mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(200mg)和1-(2，6-二氟苯基)乙胺(纯度：50wt％，210mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2，6-二氟苯基)乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，30mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2，6-二氟苯基)乙基)酰胺的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液5分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到105mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(15mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为29分钟的目标旋光活性物质(6.9mg；＞99％ee)和保留时间为34分钟的目标旋光活性物质(6.2mg；＞93％ee)。这些化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.65(dt，J＝7.2，1.6Hz，3H)，1.83-1.90(m，2H)，2.33(s，3H)，2.72-2.82(m，2H)，3.33-3.39(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.84(s，3H)，6.24(q，J＝7.2Hz，1H)，6.87-6.94(m，3H)，7.01(s，1H)，7.01-7.04(m，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.81(s，1H)，7.83(s，1H)。

实施例946和实施例947

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)和(1R)-邻-甲苯基乙基]哌啶-2-酮的合成

[式271]

1-邻-甲苯基-乙醇的合成

将硼氢化钠(564mg)加至2-甲基乙酰苯(1g)的THF(8mL)和甲醇(32mL)的混合液的溶液中，于室温搅拌反应溶液20分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯)，得到911mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.68(brs，1H)，2.35(s，3H)，5.14(q，J＝6.4Hz，1H)7.14(t，J＝6.8Hz，1H)，7.18(t，J＝6.8Hz，1H)，7.23(d，J＝6.8Hz，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)。

1-(1-叠氮基乙基)-2-甲基苯的合成

将三乙胺(2.78mL)和甲磺酰氯(777μL)加至1-邻-甲苯基乙醇(911mg)的二氯甲烷(30mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液5小时。向反应溶液中加入水和二氯甲烷，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，向残留物的DMF(20mL)溶液中加入叠氮化钠(0.87g)，于室温将反应溶液搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯)，得到744mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，2.37(s，3H)，4.83(q，J＝6.8Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)，7.35-7.38(m，1H)。

1-邻-甲苯基乙胺的合成

将10％钯炭(水含量：50％，50mg)加至1-(1-叠氮基乙基)-2-甲基苯(744mg)的甲醇(5mL)溶液中，于室温、氢气环境中，将反应溶液搅拌1小时。通过C盐过滤反应溶液，减压浓缩滤液，得到482mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，2.36(s，3H)，4.36(q，J＝6.8Hz，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-((1S)和(1R)-邻-甲苯基乙基)哌啶-2-酮的合成

将IPEA(0.5mL)、EDC(128mg)和HOBT(90.4mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(100mg)和1-邻-甲苯基乙胺(60mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-邻-甲苯基乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，50mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-邻-甲苯基乙基)酰胺的DMF(4mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液10分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到60mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(10mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)分离，得到保留时间39分钟为的目标旋光活性物质(4.4mg；＞99％ee)和保留时间为48分钟的目标旋光活性物质(4.4mg；＞99％ee)。这些化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，1.66-1.75(m，2H)，2.78(s，3H)，2.32(s，3H)，2.61-2.71(m，2H)，2.79-2.86(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，3.85(s，3H)，6.15(q，J＝6.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.03(s，1H)，7.03-7.04(m，1H)，7.17-7.24(m，4H)，7.35-7.38(m，1H)，7.76(s，1H)，7.87(s，1H)。

实施例948

1-[1-(2-氟苯基)-1-甲基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式272]

(2-氟苯基)乙酸甲酯的合成

于氮气环境下，将三甲基硅烷基氯(4.12mL)加至2-氟苯基乙酸(2g)的甲醇(40mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液2天，将反应溶液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到1.978g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.68(s，2H)，3.72(s，3H)，7.04-7.13(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)。

2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成

于氮气环境下，将(2-氟苯基)乙酸甲酯(1.98g)的THF(30mL)溶液滴加至氢化钠(含有矿物油40％，1.7g)的THF(70mL)悬浮液中，然后将碘甲烷(1.76mL)加至反应溶液中，于室温将反应溶液搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到1.36g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.57(s，6H)，3.67(s，3H)，7.00(ddd，J＝11.6，8.0，1.2Hz，1H)，7.12(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.31(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)。

2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸的合成

向2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.357g)的甲醇(10mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(10mL)，于80℃将反应溶液搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，用5N盐酸调至酸性，然后用乙酸乙酯萃取，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到1.15g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.61(s，6H)，7.03(dd，J＝11.2，8.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.33(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)。

1-(2-氟苯基)-1-甲基乙胺的合成

将叔丁醇(30mL)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.63mL)和三乙胺(1.05mL)加至2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸(1.15g)的甲苯(60mL)溶液中，将反应溶液加热至回流过夜。使反应溶液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，向残留物的THF(5mL)溶液中加入10mL5N盐酸，将反应溶液加热至回流3小时。将反应溶液冷却至室温，用5N氢氧化钠调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到735mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，6H)。6.99-7.07(m，1H)，7.10(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)。

将IPEA(0.5mL)、EDC(192mg)和HOBT(135mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和1-(2-氟苯基)-1-甲基乙胺(102mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液3小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2-氟苯基)-1-甲基乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，40mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2-氟苯基)-1-甲基乙基)酰胺的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液20分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到70mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z434[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.79(s，6H)，1.90-1.97(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.73-2.77(m，2H)，3.64-3.67(m，2H)，3.80(s，3H)，6.89-6.99(m，4H)，7.10-7.21(m，3H)，7.40-7.45(m，1H)，7.58(s，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例949

1-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式273]

1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙胺的合成

以与实施例948所述相同的方法，由3，4-二氟苯基乙酸(2g)，获得928mg目标化合物，该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.47(s，6H)，7.04-7.11(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)。

1-[1-3，44-二氟苯基)-1-甲基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

将IPEA(0.5mL)、EDC(192mg)和HOBT(135mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙胺(114mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液3小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，40mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(3，4-氟苯基)-1-甲基乙基)-酰胺的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液20分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到85mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.71(s，6H)，1.95-2.01(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.78-2.82(m，2H)，3.62-3.65(m，2H)，3.82(s，3H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，6.97-7.13(m，5H)，7.22-7.24(m，1H)，7.61(s，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例950

1-[1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式274]

1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基乙胺的合成

以与实施例948所述相同的方法，由3，5-二氟苯基乙酸(1.56g)获得780mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.47(s，6H)，6.65(tt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)。

将IPEA(0.5mL)、EDC(192mg)和HOBT(135mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙胺(114mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液3小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(3，5-二氟苯基)-1-甲基乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，40mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(3，5-氟苯基)-1-甲基乙基)酰胺的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液20分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到84mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.69(s，6H)，1.96-2.04(m，2H)，2.31(d，J＝1.2Hz，3H)，2.78-2.82(m，2H)，3.63-3.65(m，2H)，3.82(s，3H)，6.61(tt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.78-6.83(m，2H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，6.96(d，J＝1.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例951

(E)-1-[(1S)-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式275]

1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醇的合成

于冰冷却下，将甲基氯化镁(3M四氢呋喃溶液，7.8mL)加至4-氟-3-甲氧基苯甲醛(3g)的THF(200mL)溶液中，于冰冷却下将反应溶液搅拌2小时，向反应溶液中加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到2.65g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，1.82(brs，1H)，3.90(s，3H)，4.86(q，J＝6.4Hz，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.99-7.04(m，2H)。

4-氟-3-甲氧基乙酰苯的合成

于-78℃、氮气环境下，将二甲基亚砜(1.33mL)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加至草酰氯(1.63mL)的二氯甲烷(80mL)溶液中，于-78℃将反应溶液搅拌3分钟，向反应溶液中滴加1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醇(2.6g)的二氯甲烷(15mL)溶液，然后于-78℃将反应溶液搅拌20分钟，向反应溶液中滴加三乙胺(10.8mL)，然后于-78℃将反应溶液搅拌10分钟，再于室温搅拌30分钟，向反应溶液中加入水和二氯甲烷，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到2.54g目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.59(s，3H)，3.94(s，3H)，7.13(dd，J＝10.8，8.4Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.60(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)。

(1R)-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醇的合成

于-20℃、氮气环境下，将4-氟-3-甲氧基乙酰苯(1g)的THF(10mL)溶液滴加至(+)-DIPCl^TM(2.29g)的THF(30mL)溶液中，于20℃将反应溶液搅拌5小时。将反应溶液加热至室温，减压蒸发溶剂，残留物用乙醚稀释，向稀释液中加入二乙醇胺(1.25mL)，于室温将反应溶液搅拌过夜。将反应溶液通过C盐过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到918mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

4-[(1S)-叠氮基乙基]-1-氟-2-甲氧基苯的合成

于氮气环境、冰冷却下，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1mL)滴加至(1R)-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙醇(910mg)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.44mL)的甲苯(12.5mL)溶液中，于该温度下搅拌反应溶液2小时，然后再于室温搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到789mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，3.92(s，3H)，4.59(q，J＝6.8Hz，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.93(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝11.2，8.0Hz，1H)。

(1S)-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺的合成

将10％钯炭(水含量：50％，80mg)加至4-((1S)-叠氮基-乙基)-1-氟-2-甲氧基苯(789mg)的甲醇(8mL)溶液中，于氢气环境、室温下搅拌反应溶液1小时，将反应溶液通过C盐过滤，减压浓缩滤液，得到352mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，3.91(s，3H)，4.11(q，J＝6.4Hz，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.99-7.04(m，2H)。

1-[(1S)-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

将IPEA(0.5mL)、EDC(192mg)和HOBT(135mg)加至5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和(1S)-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺(114mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸((1S)-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)酰胺。将氢化钠(含有矿物油40％，40mg)加至得到的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸((1S)-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)酰胺的DMF(5mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液20分钟，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到60mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.73(m，1H)，1.80-1.86(m，1H)，2.32(s，3H)，2.75-2.84(m，2H)，2.92-2.98(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.20(q，J＝6.8Hz，1H)，6.85-6.89(m，1H)，6.19-6.95(m，2H)，7.01-7.06(m，3H)，7.24-7.27(m，1H)，7.78(s，1H)，7.88(s，1H)。

实施例952

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-((1S)-对-甲苯基乙基)哌啶-2-酮的合成

[式276]

以与实施例418所述相同的方法，由(E)-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(100mg)和(1S)-(p-甲苯基)乙胺(60mg)获得80mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.66-1.73(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.71-2.83(m，2H)，2.92-2.97(m，1H)，3.19-3.25(m，1H)，3.85(s，3H)，6.21(q，J＝6.8Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.04(dd，J＝6.4，1.2Hz，1H)7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21-7.7.24(m，3H)，7.73(d，J＝0.8Hz，1H)，7.88(s，1H)。

实施例953和954

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)和(1R)-间-甲苯基乙基]哌啶-2-酮的合成

[式277]

以与实施例418所述相同的方法，由(E)-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和1-(间-甲苯基)乙胺(90.3mg)，获得67mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(16mg)经Daicel ChemicalIndustries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)，得到保留时间为108分钟的目标旋光活性物质(2.8mg；＞99％ee)和保留时间为112分钟的目标旋光活性物质(1.8mg；＞83％ee)。这些化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57-1.74(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，2.75-2.82(m，2H)，2.93-2.99(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.86(s，3H)，6.22(q，J＝6.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.05(s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.76(s，1H)，7.90(s，1H)。

实施例955

(E)-1-[(1S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式278]

以与实施例418所述相同的方法，由(E)-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150m)和(1S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙胺(114mg)获得67mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.53(d，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.84(m，2H)，2.31(d，J＝1.2Hz，3H)，2.71-2.85(m，2H)，2.92-2.98(m，1H)，3.19-3.26(m，1H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.17(q，J＝7.2Hz，1H)，6.91-6.94(m，2H)，7.03-7.08(m，3H)，7.23-7.27(m，2H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(s，1H)。

实施例956

(E)-1-[(1S)-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式279]

以与实施例418所述相同的方法，由(E)-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和(1S)-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙胺(114mg)获得70mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(dd，J＝7.2，2.4Hz，3H)，1.81-1.88(m，2H)，2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，2.69-2.83(m，2H)，3.32-3.38(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，6.23(q，J＝7.2Hz，1H)，6.68(t，J＝8.0Hz，2H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.73(d，J＝0.8Hz，1H)，7.82(s，1H)。

实施例957

(E)-2-氟-5-[(1S)-{3-[甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-2-氧代哌啶-1-基}乙基)苄腈

[式280]

以实施例418与所述相同的方法，由(E)-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和5-((1S)-氨基乙基)-2-氟苄腈(220mg)获得38mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.88(m，2H)，2.34(s，3H)，2.71-2.78(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，3.28-3.34(m，1H)，3.87(s，3H)，6.20(q，J＝6.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.04-7.06(m，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.82(s，1H)，7.88(s，1H)。

实施例958和实施例959

(E)-1-[(1S)和(1R)-(5-氟噻吩-2-基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-哌啶-2-酮的合成

[式281]

2-(1-叠氮基乙基)-5-氟噻吩的合成

在冰冷却下，将甲基溴化镁(0.84M，四氢呋喃溶液，20mL)加至5-氟噻吩-2-甲醛(977mg)的THF(10mL)溶液中，将反应溶液搅拌30分钟，向反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。在冰冷却下，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.1mL)加至得到的粗品油状物(952mg)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.06g)的甲苯(5mL)溶液中，将反应溶液搅拌2小时，再于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到518mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，4.63-4.69(m，1H)，6.34-6.35(m，1H)，6.62-6.64(m，1H)。

1-(5-氟噻吩-2-基)乙胺的合成

将三苯膦(873mg)加至2-(1-叠氮基乙基)-5-氟噻吩(518mg)的THF(10mL)溶液中，于室温搅拌反应溶液1小时，向反应混合物中加入水(2mL)，然后将混合物加热至回流3小时。冷却反应混合物，向其中加入5N盐酸水溶液和乙酸乙酯，分离水层，向水层加入5N氢氧化钠水溶液使其呈碱性，水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到324mg目标化合物。该化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，4.20-4.25(m，1H)，6.27(dd，J＝1.6，4Hz，1H)，6.48(t，J＝3.6Hz，1H)。

(E)-1-[(1S)-(5-氟噻吩-2-基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-)亚苄基]-1-哌啶-2-酮和(E)-1-[(1R)-(5-氟噻吩-2-基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-哌啶-2-酮的合成

以与实施例418所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(112mg)和1-(5-氟噻吩-2-基)乙胺(67mg)，获得72mg外消旋体。该外消旋体(58mg)经Daicel ChemicalIndustries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMOD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝8∶2；流速：5mL/min)分离，得到保留时间为43分钟的目标旋光活性物质(19mg；＞99％ee)和保留时间为49分钟的目标旋光活性物质(16mg；＞99％ee)。

保留时间为43分钟的目标旋光活性物质(实施例958)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，1.73-1.91(m，2H)，2.30(s，3H)，2.69-2.77(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.86(s，3H)，6.16-6.23(m，1H)，6.30(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，6.57-6.59(m，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.25(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(s，1H)。

保留时间为49分钟的目标旋光活性物质(实施例959)的物理数据如下。

实施例960和实施例961

(E)-1-[(1S)和(1R)-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-哌啶-2-酮的合成

[式282]

以实施例418与所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(112mg)和1-(5-氯噻吩-2-基)乙胺(48mg)，获得65mg外消旋体。该外消旋体(11mg)经Daicel ChemicalIndustries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMOD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝8∶2；流速：5mL/min)分离，得到保留时间为54分钟的目标旋光活性物质(4.0mg；＞99％ee)和保留时间为60分钟的目标旋光活性物质(4.6mg；＞99％ee)。

保留时间为54分钟的目标旋光活性物质(实施例960)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.57(d，J＝7.6Hz，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.30(s，3H)，2.69-2.77(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.86(s，3H)，6.25(q，J＝7.2Hz，1H)，6.75-6.78(m，2H)，6.94(s，1H)，7.04-7.06(m，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(s，1H)。

保留时间为60分钟的目标旋光活性物质(实施例961)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.57(d，J＝7.6Hz，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.30(s，3H)，2.69-2.77(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，3.16-3.22 (m，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.86(s，3H)，6.25(q，J＝7.2Hz，1H)，6.75-6.78(m，2H)，6.94(s，1H)，7.04-7.06(m，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(s，1H)。

实施例962和实施例963

(E)-1-[(1S)和(1R)-(4-溴噻吩-2-基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-哌啶-2-酮的合成

[式283]

以与实施例418所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(112mg)和1-(4-溴噻吩-2-基)乙胺(62mg)，获得85mg外消旋体。该外消旋体(10mg)经Daicel ChemicalIndustries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇；流速：5mL/min)分离，得到保留时间为44分钟的目标旋光活性物质(3.3mg；＞99％ee)和保留时间为53分钟的目标旋光活性物质(2.6mg；＞99％ee)。

保留时间为44分钟的目标旋光活性物质(实施例962)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，1.72-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.78(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，3.28-3.35(m，1H)，3.86(s，3H)，6.33(q，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.04-7.06(m，2H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(s，1H)。

保留时间为53分钟旋光活性物质(实施例963)的物理数据如下。

实施例964和实施例965

(E)-1-[(1R)和(1S)-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式284]

1-(1H-吲哚-3-基)乙酮肟的合成

将三乙胺(3.93mL)加至3-乙酰基吲哚(500mg)和羟胺盐酸盐(981mg)的乙醇(20mL)的溶液中，于90℃将反应溶液加热至回流14小时。使反应溶液冷却至室温，减压浓缩溶剂，向产生的残留物中加入乙酸乙酯和水，分离有机层。分离的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到0.53g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.17(s，3H)，7.05(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，10.49(s，1H)，11.29(s，1H)。

1-(1H-吲哚-3-基)乙胺的合成

于室温下，将10％钯炭(水含量：50％，12.2mg)加至上述获得的1-(1H-吲哚-3-基)乙酮肟(0.20g)和乙酸(0.7mL)的乙醇(7mL)的溶液中。于室温下、在氢气流中，搅拌反应混合物10小时，然后通过C盐过滤。减压浓缩滤液，用氯仿萃取残留物，用1N氢氧化钠水溶液和盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：氯仿-甲醇)，得到0.137g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(d，J＝6.4Hz，3H)，1.68(s，2H)，4.48(q，J＝6.4Hz，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(s，1H)。

(E)-1-[(1R)和(1S)-1-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

将EDC(384mg)、HOBT(271mg)和IPEA(0.582mL)依次加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和1-(1H-吲哚-3-基)乙胺(130mg)的DMF(5mL)的溶液中，于室温下搅拌反应溶液12小时。确认原料消耗完后，向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离有机层。得到的有机层依次用饱和的氯化钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：氯仿：甲醇)，得到(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)酰胺(332mg)。于0℃，，将氢化钠(含有矿物油，40％，19.3mg)加至得到的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)酰胺(92mg)的THF(3mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液90分钟。将反应溶液冷却至0℃，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，有机层经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：氯仿：甲醇)，得到(E)-1-[1-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体(37.3mg)。用Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相乙醇)分离所述化合物(37mg)，得到保留时间为10分钟的目标旋光活性物质(15mg；＞99％ee)和保留时间为14分钟的目标旋光活性物质(14.2mg；＞99％ee)。

保留时间为10分钟的目标旋光活性物质(实施例964)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.58-1.64(m，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，1.69-1.74(m，1H)，2.31(s，3H)，2.71-2.78(m，2H)，2.92-2.99(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.86(s，3H)，6.51(q，J＝6.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.06-7.26(m，6H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.96(s，1H)，8.39(s，1H)。

保留时间为14分钟旋光活性物质(实施例965)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.58-1.64(m，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，1.69-1.74(m，1H)，2.31(s，3H)，2.71-2.78(m，2H)，2.92-2.99(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.86(s，3H)，6.51(q，J＝6.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.06-7.26(m，6H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.96(s，1H)，8.37(s，1H)。

实施例966

(E)-1-(2-氯喹啉-4-基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式285]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(263mg)和(2-氯喹啉-4-基)甲胺(200mg)，获得28mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.00(m，2H)，2.30(s，3H)，2.85-2.94(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.87(s，3H)，5.20(s，2H)，6.92-6.95(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，7.58-7.65(m，1H)，7.70-7.79(m，2H)，7.91(s，1H)，8.04-8.09(m，2H)。

实施例967

(E)-1-(2-吗啉-4-基-喹啉-4-基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式286]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸乙酯(230mg)和(2-吗啉-4-基-喹啉-4-基)甲胺(230mg)，获得100mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.90(m，2H)，2.34(s，3H)，2.81-2.88(m，2H)，3.30-3.38(m，2H)，3.67-3.75(m，4H)，3.80-3.90(m，4H)，3.88(s，3H)，5.14(s，2H)，6.88(s，1H)，6.96(s，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.24-7.34(m，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.74-7.84(m，1H)，7.83(s，1H)，7.86-7.92(m，1H)，7.93(s，1H)。

实施例968

(E)-1-(6-吗啉-4-基-喹啉-2-基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式287]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸乙酯(300mg)和(6-吗啉-4-基-喹啉-2-基)甲胺(200mg)，获得14mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-1.93(m，2H)，2.36(s，3H)，2.80-2.90(m，2H)，3.25-3.33(m，4H)，3.50-3.57(m，2H)，3.87(s，3H)，3.85-3.97(m，4H)，5.00(s，2H)，6.96(s，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.24-7.30(m，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.84-7.92(m，2H)，7.92-8.04(m，2H)。

实施例969

(E)-1-(6-吗啉-4-基-萘-2-基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式288]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸乙酯(350mg)和(6-吗啉-4-基-萘-2-基)甲胺(259mg)，获得173mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.78-1.88(m，2H)，2.32(s，3H)，2.78-2.85(m，2H)，3.22-3.30(m，4H)，3.35-3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，3.87-3.95(m，4H)，4.85(s，2H)，6.93(s，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.39(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.90(s，1H)。

实施例970

(E)-1-[(1S)-(2-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式289]

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸((1S)-(2-氟苯基)乙基)酰胺的合成

于室温下，将IPEA(300μL)、EDC(165mg)和HOBT(116mg)依次加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(193mg)和(S)-1-(2-氟苯基)乙胺(60.0mg)的DMF(3.0mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液1小时。确认原料消耗完后，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到258mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，1.95-2.02(m，2H)，2.32(s，3H)，2.69-2.73(m，2H)，3.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，5.35(quint，J＝7.2Hz，1H)，6.43(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93-6.97(m，3H)，7.05-7.16(m，2H)，7.16(s，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.78(s，1H)。

于0℃，，将氢化钠(含有矿物油，40％，34.5mg)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸((1S)-(2-氟苯基)乙基)酰胺(258mg)的DMF(3.0mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液20分钟。确认原料消耗完后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到180mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，1.77-1.82(m，2H)，2.26(s，3H)，2.68-2.86(m，2H)，2.96-3.02(m，1H)，3.29(td，J＝5.6，12Hz，1H)，3.84(s，3H)，6.23(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.14(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.38(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(brs，1H)。

实施例971和实施例972

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1R)和(1S)-7-吗啉 -4-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]哌啶-2-酮的合成

[式290]

7-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的合成

于100℃、氮气环境中，将7-溴-3，4-二氢-2H-奈1-酮(600mg)、吗啉(1.16g)、磷酸三钾(850mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24.4mg)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(15.9mg)的甲苯(5.0mL)溶液搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到360mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.11(quint，J＝6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16-3.18(m，4H)，3.85-3.87(m，4H)，7.07(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.8Hz，1H)。

7-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟的合成

将7-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-奈1-酮(360mg)、羟胺盐酸盐(163mg)和乙酸钠(384mg)的乙醇(5.0mL)溶液加热至回流1小时50分钟。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到384mg目标化合物，为粗品产物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-1.89(m，2H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14-3.16(m，4H)，3.85-3.87(m，4H)，6.90(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)。

7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺的合成

于室温下，将粗品7-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(384mg)和10％钯炭(水含量：48％，350mg)的乙醇(10mL)溶液于氢气环境下(0.4Mpa)搅拌8小时。经C盐过滤反应溶液，减压浓缩滤液，产生的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到110mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.62-1.79(m，2H)，1.86-1.95(m，1H)，1.98-2.04(m，1H)，2.62-2.77(m，2H)，3.12-3.14(m，4H)，3.84-3.86(m，4H)，3.93(t，J＝5.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.98-7.00(m，2H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]戊酸(7-吗啉-4- 基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)酰胺的合成

于室温下，将IPEA(330μL)、EDC(181mg)和HoBT(128mg)依次加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(276mg)和7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基胺(110mg)的DMF(3.0mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液30分钟。确认原料消耗完后，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到213mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-1.96(m，3H)，2.00-2.11(m，3H)，2.30(s，3H)，2.68-2.80(m，4H)，3.10-3.12(m，4H)，3.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83-3.86(m，4H)，3.86(s，3H)，5.24-5.29(m，1H)，6.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81-6.84(m，2H)，6.92-6.95(m，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)。

于0℃，将氢化钠(含有矿物油，40％，37.8mg)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基)戊酸(7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)酰胺(213mg)的DMF(5.0mL)溶液中，搅拌反应溶液30分钟。确认原料消耗完后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到195mg(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-(7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)哌啶-2-酮，为外消旋体。

然后用Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAKTMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离化合物(8.00mg)，得到保留时间为7.6分钟的目标旋光活性物质(实施例971，3.60mg；＞99％ee)和保留时间为12分钟的目标旋光活性物质(实施例972，1.40mg；＞99％ee)。旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.68-1.90(m，3H)，1.90-2.24(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，2.31(s，3H)，2.68-2.74(m，2H)，2.74-2.85(m，1H)，2.85-2.98(m，1H)，3.04-3.08(m，4H)，3.05-3.12(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.81-3.84(m，4H)，3.87(s，3H)，6.07-6.11(m，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.91(brs，1H)。

实施例973和实施例974

(E)-1-[(1R)和(1S)-6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式291]

5，6-二氟-1-茚满酮的合成

于0℃，将草酰氯(1.12mL)和DMF(78.2mg)加至3，4-二氟氢化肉桂酸(2.00g)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液过夜。确认原料消耗完后，减压浓缩反应溶液，然后于-30℃，将产生的残留物的二氯甲烷(10mL)溶液加至氯化铝的(2.13g)二氯甲烷(20mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液1.5小时。确认原料消耗完后，将反应溶液倾至冰水中，用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到535mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.72-2.75(m，2H)，3.11-3.14(m，2H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)。

6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-酮的合成

于100℃，将5，6-二氟-1-茚满酮(535mg)和吗啉(554mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(6.0mL)溶液搅拌7小时。确认原料消耗完后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到635mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.67-2.69(m，2H)，3.03-3.06(m，2H)，3.20-3.22(m，4H)，3.87-3.89(m，4H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝12Hz，1H)。

6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-基胺的合成

将6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-酮(200mg)、羟胺盐酸盐(102mg)和乙酸钠(241mg)的乙醇(5.0mL)溶液加热至回流1小时。确认原料消耗完后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到218mg 6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-酮肟。然后将10％钯炭(水含量：48％，200mg)加至产生的6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-酮肟(218mg)的乙醇(5.0mL)溶液中，于室温下、氢气环境(0.4MPa)中，将反应溶液搅拌9小时。通过C盐过滤反应溶液，减压浓缩滤液，产生的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到56.0mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60-1.72(m，1H)，2.50(dtd，J＝3.6，7.2，16Hz，1H)，2.74(td，J＝7.2，16Hz，1H)，2.89(ddd，J＝3.6，8.8，16Hz，1H)，3.03-3.05(m，4H)，3.85-3.88(m，4H)，4.30(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝12Hz，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-基)酰胺的合成

将IPEA(165μL)、EDC(90.9mg)和HOBT(64.0mg)依次加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(138mg)和6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-基胺(56.0mg)的DMF(3.0mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液1小时。确认原料消耗完后，减压浓缩溶剂，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇)，得到123mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.88-1.98(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62-2.78(m，3H)，2.82-3.20(m，2H)，3.05-3.08(m，4H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.87-3.89(m，4H)，5.55(q，J＝7.6Hz，1H)，6.16-6.22(m，1H)，6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94-6.99(m，3H)，7.03(d，J＝12Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.74(s，1H)。

于0℃，将氢化钠(含有矿物油，40％，19.0mg)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-基)酰胺(123mg)的DMF(3.0mL)溶液中，将反应溶液搅拌15分钟。确认原料消耗完后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇)，得到85mg(E)-1-(6-氟-5-吗啉-4-基茚满-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(12.0mg)采用Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMOD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝70∶30)分离。得到保留时间为13分钟的目标旋光活性物质(实施例973，4.60mg；＞99％ee)和保留时间为15分钟的目标旋光活性物质(实施例974，4.70mg；＞99％ee)。所述旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.76-2.04(m，3H)，2.31(s，3H)，2.46-2.58(m，1H)，2.74-3.00(m，5H)，3.04-3.10(m，4H)，3.08-3.18(m，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.89(m，4H)，6.43(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.95(s，1H)，7.06(d，J＝0.8Hz，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.74(s，1H)，7.89(s，1H)。

实施例975和实施例976

(E)-1-[(1S)和(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式292]

1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮肟的合成

以与实施例971相同的方法，由1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮(1.00g)，获得1.06g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，2.78-2.85(m，1/2H)，3.55-3.62(m，1/2H)，7.02(t，J＝8.8Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)。

1-(4-氟苯基)-2-甲基丙胺的合成

以与实施例971相同的方法，由1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮肟(500mg)，获得364mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.75(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，1.75-1.85(m，1H)，3.60(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，7.24(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)酰胺的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和1-(4-氟苯基)-2-甲基丙胺(168mg)，获得219mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(d，J＝6.0Hz，3H)，1.91-2.01(m，2H)，2.01-2.19(m，1H)，2.30(s，3H)，2.70-2.75(m，2H)，3.58(s，2H)，3.85(s，3H)，4.81(t，J＝8.4Hz，1H)，6.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.96(m，3H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.71(s，1H)。

(E)-1-[(1 R)和(1S)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)酰胺(219mg)，获得177mg(E)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(10.0mg)经Daicel ChemicalIndustries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为5.0分钟的目标旋光活性物质(实施例975，2.4mg；＞99％ee)和保留时间为5.9分钟的目标旋光活性物质(实施例976，2.2mg；＞98％ee)。所述旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(d，J＝6.0Hz，3H)，1.60-1.72(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，2.29(s，3H)，2.36-2.46(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.24-3.32(m，1H)，3.84(s，3H)，5.68(d，J＝12Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.00-7.04(m，4H)，7.21-7.28(m，1H)，7.37(t，J＝6.4Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.84(s，1H)。

实施例977和实施例978

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)和(1R)-2-甲基 -1-(4-吗啉-4-基苯基)丙基]哌啶-2-酮的合成

[式293]

2-甲基-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮的合成

以与实施例973相同的方法，由1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮(500mg)，获得491mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，3.31(t，J＝4.8Hz，4H)，3.46-3.56(m，1H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，7.92(d，J＝9.2Hz，2H)。

2-甲基-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮肟的合成

以与实施例971相同的方法，由1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮(491mg)，获得424mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.80-2.87(m，1/2H)，3.17-3.22(m，4H)，3.53-3.60(m，1/2H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)。

2-甲基-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙胺的合成

以与实施例971相同的方法，由2-甲基-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙-1-酮肟(424mg)，获得300mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.75(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.64(brs，2H)，1.77-1.86(m，1H)，3.14(t，J＝4.8Hz，4H)，3.53(d，J＝7.2Hz，1H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(2-甲基 -1-(4-吗啉-4-基苯基)丙基)酰胺的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和2-甲基-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙胺(235mg)，获得290mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.94-2.01(m，2H)，2.06-2.14(m，1H)，2.30(s，3H)，2.69-2.73(m，2H)，3.15(t，J＝4.8Hz，4H)，3.57(dt，J＝2.4，6.0Hz，2H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.85(s，3H)，4.78(t，J＝8.4Hz，1H)，6.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.95(m，3H)，7.14(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1R)和(1S)-2-甲基 -1-(4-吗啉-4-基苯基)丙基]哌啶-2-酮的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(2-甲基-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙基)酰胺(290mg)，获得210mg(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-(2-甲基-1-(4-吗啉-4-基苯基)丙基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(100mg)经DaicelChemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为11分钟的目标旋光活性物质(实施例977，50.0mg；＞99％ee)和保留时间为26分钟的目标旋光活性物质(实施例978，46.0mg；＞99％ee)。所述旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.56-1.72(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.29(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，3.06(ddd，J＝3.6，7.6，12Hz，1H)，3.15-3.18(m，4H)，3.25(ddd，J＝2.0，7.2，12Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.84-3.87(m，4H)，5.65(d，J＝12Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.99-7.00(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.84(s，1H)。

实施例979和980

(E)-1-[(S)和(R)-环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基）亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式294]

环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲酮的合成

以与实施例973相同的方法，由环丙基4-氟苯基酮(750mg)，获得680mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.95-0.99(m，2H)，1.17-1.21(m，2H)，2.59-2.65(m，1H)，3.30(t，J＝4.8Hz，4H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，7.96(d，J＝9.2Hz，2H)。

环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲酮肟的合成

以与实施例971相同的方法，由环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲酮(680mg)，获得267mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.64-0.68(m，2H)，0.92-0.97(m，2H)，2.18-2.25(m，1H)，3.18(t，J＝4.8Hz，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)。

环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲胺的合成

以与实施例971相同的方法，由环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲酮肟(267mg)，获得131mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.22-0.33(m，2H)，0.43-0.50(m，1H)，0.56-0.62(m，1H)，1.04-1.13(m，1H)，3.14-3.17(m，5H)，3.85-3.88(m，4H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸(环丙基-(4- 吗啉-4-基苯基)甲基)酰胺的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲胺(131mg)，获得目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.37-0.43(m，1H)，0.49-0.54(m，1H)，0.60-0.66(m，2H)，1.20-1.28(m，1H)，1.97-2.02(m，2H)，2.04(s，3H)，2.66-2.76(m，2H)，3.14-3.17(m，4H)，3.54-3.66(m，2H)，3.82-3.88(m，4H)，3.84(s，3H)，4.50(t，J＝8.4Hz，1H)，6.39(brd，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.96(m，5H)，7.16(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。

(E)-1-[(R)和(S)-环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲基)酰胺获得270mg(E)-1-(环丙基-(4-吗啉-4-基苯基)甲基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(20mg)经DaicelChemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为13分钟的目标旋光活性物质(实施例979，7.9mg；＞99％ee)和保留时间为17分钟的目标旋光活性物质(实施例980，4.6mg；＞99％ee)。所述旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.48-0.64(m，3H)，0.82-0.90(m，1H)，1.28-1.39(m，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72-2.82(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.15-3.17(m，4H)，3.44-3.50(m，1H)，3.85-3.87(m，4H)，3.86(s，3H)，5.20(d，J＝10Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.04(s，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.87(s，1H)。

实施例981和实施例982

(E)-[(1S)和(1R)-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式295]

1-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)乙酮

以与实施例793相同的方法，由2，4-二氟乙酰苯(1.0g)，获得350mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.56(d，J＝5.6Hz，3H)，3.30(t，J＝4.8Hz，4H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，6.46(dd，J＝2.8，15Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.83(t，J＝8.8Hz，1H)。

1-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)乙酮肟的合成

以与实施例971相同的方法，由1-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)乙酮(350mg)，获得364mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.27(d，J＝2.4Hz，3H)，3.18-3.20(m，4H)，3.83-3.86(m，4H)，6.56(dd，J＝2.4，12Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，1H)。

1-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)乙胺的合成

以与实施例971相同的方法，由1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)乙酮肟(364mg)，获得140mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，3.11-3.14(m，4H)，3.83-3.85(m，4H)，4.24(q，J＝6.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.4，14Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸[1-(2-氟-4- 吗啉-4-基苯基)乙基]酰胺的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和1-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)乙胺(140mg)，获得406mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.94-2.04(m，2H)，2.31(s，3H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.13-3.15(m，4H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83-3.85(m，4H)，3.85(s，3H)，5.22-5.30(m，1H)，6.36(brd，J＝6.8Hz，1H)，6.58(d，J＝15Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93-6.99(m，3H)，7.14(s，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.76(s，1H)。

(E)-1-[(1R)和(1S)-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)乙基)酰胺(406mg)，获得267mg(E)-1-(1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(160mg)经Daicel ChemicalIndustries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为12分钟的目标旋光活性物质(实施例981，61mg；＞99％ee)和保留时间为14分钟的目标旋光活性物质(实施例982，31mg；＞92％ee)。所述旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，1.72-1.80(m，2H)，2.31(s，3H)，2.66-2.84(m，2H)，2.97-3.03(m，1H)，3.15-3.18(m，4H)，3.24-3.29(m，1H)，3.80-3.88(m，4H)，3.85(s，3H)，6.18(q，J＝7.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.74(s，1H)，7.87(s，1H)。

实施例983和实施例984

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(2R)和(2S)-5-吗啉 -4-基茚满-2-基]哌啶-2-酮的合成

[式296]

5-吗啉-4-基茚满-1，2-二酮2-肟的合成

由根据The Journal of Medicinal Chemistry，1991，vol.34，no.5，p.1662中所述方法合成的5-吗啉-4-基茚满-1-酮(1.50g)，获得1.30g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.64-2.66(m，4H)，2.91(s，2H)，3.00-3.03(m，4H)，6.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.21(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)。

5-吗啉-4-基茚满-2-基胺的合成

由The Journal of Medicinal Chemistry，1982，vol.25，no.12，p.1442中所述方法合成的5-吗啉4-基茚满-1，2-二酮2-肟(300mg)，获得258mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.78-2.88(m，2H)，3.09-3.12(m，4H)，3.16-3.25(m，2H)，3.78-3.98(m，1H)，3.84-3.87(m，4H)，4.90-5.44(brs，2H)，6.75(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]戊酸(5-吗啉-4- 基茚满-2-基)酰胺的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(288mg)和5-吗啉-4-基茚满-2-基胺(100mg)，获得258mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.95-2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，2.67-2.95(m，4H)，3.12-3.14(m，4H)，3.33(dd，J＝6.8，13Hz，1H)，3.37(dd，J＝6.8，13Hz，1H)，3.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.86-3.88(m，4H)，4.80-4.88(m，1H)，6.25(brd，J＝6.0Hz，1H)，6.74-6.80(m，1H)，6.84(s，1H)，6.92-6.94(m，3H)，7.10(s，1H)，7.15(d，J＝8.0，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)。

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(5-吗啉-4-基茚满-2-基)酰胺获得149mg(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)亚苄基)-1-(5-吗啉-4-基茚满-2-基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(149mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMOJ(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为14分钟的目标旋光活性物质(实施例983，30.0mg；＞99％ee)和保留时间为26分钟的目标旋光活性物质(实施例984，31.0mg；＞99％ee)。所述旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.81-1.87(m，2H)，2.30(s，3H)，2.78-2.81(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，3.10-3.14(m，4H)，3.17-3.27(m，4H)，3.84-3.88(m，4H)，3.85(s，3H)，5.73-5.81(m，1H)，6.76(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.92(s，1H)，7.02(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.83(s，1H)。

实施例985和实施例986

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1R)和(1S)-(6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)]哌啶-2-酮的合成

[式297]

5-氧代-5，6，7，8-四氢化萘-2-基三氟甲磺酸酯的合成

于-20℃，将三氟甲磺酸酐(2.51mL)加至6-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(2.00g)和三乙胺(4.11mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中，并于该温度下将反应溶液搅拌20分钟。确认原料消耗完后，减压浓缩反应溶液，向残留物中加入水和氯仿，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到3.30g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.15-2.21(m，2H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，7.17-7.21(m，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)。

6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的合成

于80℃，在氮气环境中将5-氧代-5，6，7，8-四氢化萘-2-基三氟甲磺酸酯(3.40g)、吗啉(5.18g)、磷酸三钾(3.79g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(109mg)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(71mg)的1，2-二甲氧基乙烷(24mL)溶液搅拌1.5小时。使反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到2.56g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.07-2.13(m，2H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31(t，J＝4.8Hz，4H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)。

6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟的合成

以与实施例971相同的方法，由6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(700mg)，获得630mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.89(m，2H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(t，J＝4.8Hz，4H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，6.62(d，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)。

6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺的合成

以与实施例971相同的方法，由6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(547mg)，获得429mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52-1.68(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)，2.65-2.81(m，2H)，3.12(t，J＝4.8Hz，4H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.92(t，J＝5.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]戊酸(6-吗啉-4- 基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)酰胺的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(377mg)和6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基胺(150mg)，获得300mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.95(m，3H)，2.00-2.11(m，3H)，2.30(s，3H)，2.72-2.81(m，4H)，3.13-3.16(m，4H)，3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84-3.86(m，4H)，3.85(s，3H)，5.20-5.25(m，1H)，6.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4，1H)，6.79(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.92-6.95(m，2H)。6.93(s，1H)，7.09(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.71(s，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1R)和(1S)-(6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)哌啶-2-酮的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)酰胺(300mg)，获得259mg(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-(6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢化奈-1-基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(70.0mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25em：流动相：己烷∶乙醇＝30∶70)，得到保留时间为10分钟的目标旋光活性物质(实施例985，27.0 mg；＞98％ee)和保留时间为14分钟的目标旋光活性物质(实施例986，28.0mg；＞97％ee)。所述旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.71-1.88(m，4H)，1.95-2.02(m，1H)，2.06-2.12(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72-2.82(m，4H)，3.03-3.12(m，1H)，3.12-3.16(m，4H)，3.14-3.22(m，1H)，3.83-3.86(m，4H)，3.86(s，3H)，6.60(dd，J＝6.4，10Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.90(s，1H)。

实施例987和实施例988

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1R)和[(1S)-4-吗啉-4-基茚满-1-基]哌啶-2-酮的合成

[式298]

1-氧代-茚满-4-基三氟甲磺酸酯的合成

以与实施例985相同的方法，由4-羟基茚满酮(2.00g)，获得1.30g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.77-2.80(m，2H)，3.24-3.27(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.79(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)。

4-吗啉-4-基茚满-1-酮的合成

以与实施例985相同的方法，由1-氧代-茚满-4-基三氟甲磺酸酯(3.28g)，获得627mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.69-2.72(m，2H)，3.06-3.10(m，6H)，3.87-3.89(m，4H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)。

4-吗啉-4-基茚满-1-酮肟的合成

以与实施例971相同的方法，由4-吗啉-4-基茚满-1-酮(250mg)，获得178mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.80-3.01(m，4H)，3.01-3.04(m，4H)，3.85-3.87(m，4H)，6.77(dd，J＝0.8，8.0Hz，1/3H)，6.93(dd，J＝0.8，8.0Hz，2/3H)，7.14(t，J＝8.0，1/3H)，7.22-7.26(m，1H)，7.35(dd，J＝0.8，8.0Hz，2/3H)。

4-吗啉-4-基茚满-1-基胺的合成

以与实施例971相同的方法，由4-吗啉-4-基茚满-1-酮肟(178mg)，获得140mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.71-1.79(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.71(td，J＝8.0，16Hz，1H)，2.92-3.01(m，3H)，3.03-3.09(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，4.39(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]戊酸(4-吗啉-4- 基茚满-1-基)酰胺的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(432mg)和4-吗啉-4-基茚满-1-基胺(140mg)，获得203mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.94(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)，2.29(s，3H)，2.65-2.73(m，1H)，2.72-2.79(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，2.93-2.99(m，2H)，2.97-3.05(m，1H)，3.07-3.12(m，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.84-3.87(m，4H)，3.86(s，3H)，5.59(q，J＝8.0Hz，1H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝0.8Hz，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.70(s，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1R)和(1S)和-4-吗啉 -4-基茚满-1-基]哌啶-2-酮的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(4-吗啉-4-基茚满-1-基)酰胺(203mg)，获得118mg(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-(4-吗啉-4-基茚满-1-基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(5.00mg)经Daicel ChemicalIndustries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝70∶30)，得到保留时间为45分钟的目标旋光活性物质(实施例987，0.80mg；＞99％ee)和保留时间为47分钟的目标旋光活性物质(实施例988，0.90mg；＞87％ee)。所述旋光活性物质的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.74-1.90(m，2H)，1.92-2.04(m，1H)，2.30(s，3H)，2.44-2.53(m，1H)，2.74-3.04(m，6H)，3.06-3.18(m，4H)，3.81-3.90(m，4H)，3.86(s，3H)，6.50(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.05(s，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.90(s，1H)。

实施例989和实施例990

(E)-1-[(1R)和(1S)-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式299]

1-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)乙酮的合成

于100℃，将2，4-二氟乙酰苯(2.43mL)、1，2，4-三唑(1.59g)和碳酸钾(5.32g)的甲苯(10mL)溶液搅拌过夜。使反应溶液冷却至室温，然后向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到187mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.68(d，J＝4.8Hz，3H)，7.56(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.5，12Hz，1H)，8.05(t，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.65(s，1H)。

1-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)乙胺的合成

以与实施例971相同的方法，由1-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)乙酮(187mg)经由粗品肟，获得80mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，4.45(q，J＝6.8Hz，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.58-7.63(m，1H)，8.10(s，1H)，8.55(s，1H)。

(E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]戊酸[1-(2-氟 -4-[1，2，4]-三唑-1-基苯基)乙基]酰胺的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(226mg)和1-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)乙胺(80mg)，获得171mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.64(d，J＝7.2Hz，3H)，1.95-2.03(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.74(m，2H)，3.57-3.60(m，2H)，3.86(s，3H)，5.36(quint，7.2Hz，1H)，6.44-6.50(brs，1H)，6.93-6.97(m，3H)，7.21(s，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)7.48-7.51(m，2H)，7.72(s，1H)，8.09(s，1H)，8.54(s，1H)。

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1-(2-氟-4-[1，2，4]-三唑-1-基苯基)乙基)酰胺(171mg)，获得121mg(E)-1-(1-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体。接着，该化合物(10.0mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为13分钟的目标旋光活性物质(实施例989，2.6mg；＞99％ee)和保留时间为15分钟的目标旋光活性物质(实施例990，3.9mg；＞94％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，1.80-1.88(m，2H)，2.30(s，3H)，2.75-2.84(m，2H)，3.09-3.15(m，1H)，3.35-3.41(m，1H)，3.85(s，3H)，6.17(q，J＝7.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，7.72(s，1H)，7.86(s，1H)，8.11(s，1H)，8.57(s，1H)。

实施例991和实施例992

(E)-1-[(2S)和(2R)-5-氟茚满-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式300]

于室温下，向(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和5-氟茚满-2-基胺(CAS#2340-06-9，151mg)的DMF(10mL)悬浮液中加入IPEA(0.58mL)、EDC(0.38g)和HOBT(0.27g)，于室温下搅拌反应溶液14小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。用饱和的氯化铵水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液依次洗涤有机层，有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇)，得到(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(5-氟茚满-2-基)酰胺(318mg)。于室温下，将氢化钠(含有矿物油，40％，60mg)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(5-氟茚满-2-基)酰胺(318mg)的DMF(6mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液30分钟。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。依次用饱和的氯化铵水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，产生的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-1-(5-氟茚满-2-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体(170mg)。该化合物(10mg)经DaicelChemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为9.1分钟的目标旋光活性物质(实施例991，4mg；＞95％ee)和保留时间为9.8分钟的目标旋光活性物质(实施例992，4mg；＞94％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.90(m，2H)，2.29(s，3H)，2.77-2.84(m，2H)，2.91-3.04(m，2H)，3.18-3.30(m，4H)，3.85(s，3H)，5.72-5.81(m，1H)，6.83-6.94(m，3H)，7.00-7.05(m，2H)，7.15(dd，J＝5.2Hz，8.0Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)。

实施例993和实施例994

(E)-1-[(1R和1S)-6-氟茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基])哌啶-2-酮的合成

[式301]

于室温下，将IPEA(0.58mL)、EDC(0.38g)和HOBT(0.27g)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和6-氟茚满-1-基胺(CAS#168902-77-0，151mg)的DMF(10mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液12小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。依次用饱和的氯化铵水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，产生的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(6-氟茚满-1-基)酰胺(270mg)。于室温下，将氢化钠(含有矿物油，40％，60mg)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(6-氟茚满-1-基)酰胺(270mg)的DMF(5mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液30分钟。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。依次用饱和的氯化铵水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，产生的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-1-(6-氟茚满-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮，为外消旋体(200mg)。该化合物(200mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为7.4分钟的目标旋光活性物质(实施例994，72mg；＞99％ee)和保留时间为8.4分钟的目标旋光活性物质(实施例993，68mg；＞96％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.92(m，2H)，1.97-2.10(m，1H)，2.30(s，3H)，2.48-2.57(m，1H)，2.74-3.22(m，6H)，3.87(s，3H)，6.44-6.50(m，1H)，6.83-6.88(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.87-7.91(m，1H)。

实施例995

(E)-1-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式302]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(100mg)和1-(4-氟苯基)-1-甲基乙胺(CAS#17797-10-3，51mg)，获得43mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75(s，6H)，1.90-2.00(m，2H)，2.32(s，3H)，2.76-2.85(m，2H)，3.57-3.64(m，2H)，3.83(s，3H)，6.91-7.05(m，5H)，7.20-7.33(m，3H)，7.63(brs，1H)，7.79(brs，1H)。

实施例996

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)-1，2，3，4-四氢化奈1-基]哌啶-2-酮的合成

[式303]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和(1S)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基胺(74mg)，获得72mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.96(m，4H)，1.98-2.16(m，2H)，2.30(s，3H)，2.73-2.98(m，4H)，3.03-3.10(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，3.87(s，3H)，6.10-6.17(m，1H)，6.93(s，1H)，7.04-7.18(m，6H)，7.22-7.28(m，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91(brs，1H)。

实施例997

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-(2-甲基茚满-2-基) 哌啶-2-酮的合成

[式304]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(150mg)和2-甲基茚满-2-基胺(CAS#312753-94-9，98mg)，获得80mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.42(s，3H)，1.88-1.96(m，2H)，2.30(s，3H)，2.76-2.83(m，2H)，3.39(s，4H)，3.53-3.59(m，2H)，3.85(s，3H)，6.91-6.93(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.13-7.25(m，5H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76-7.78(m，1H)。

实施例998和实施例999

(E)-1-[(2R和2S)-5-甲氧基茚满-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式305]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和5-甲氧基茚满-2-基胺(CAS#73305-09-6，164mg)，获得135mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(8mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMOJ(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为8.8分钟的目标旋光活性物质(实施例999，1.3mg，＞99％ee)和保留时间为11.7分钟的目标旋光活性物质(实施例998，1.9mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.81-1.89(m，2H)，2.37(s，3H)，2.75-2.82(m，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.18-3.30(m，4H)，3.79(s，3H)，3.87(s，3H)，5.73-5.82(m，1H)，6.72-6.80(m，2H)，6.97(s，1H)，7.02-7.14(m，3H)，7.24-7.28(m，1H)，7.83(s，1H)，8.08(s，1H)。

实施例1000和实施例1001

(E)-1-[(2R和2S)-4-甲氧基茚满-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式306]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和4-甲氧基茚满-2-基胺(CAS#76413-92-8，164mg)，获得205mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(3mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为10.3分钟的目标旋光活性物质(实施例1000，1.1mg，＞99％ee)和保留时间为10.9分钟的目标旋光活性物质(实施例1001，1.2mg，＞93％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-1.88(m，2H)，2.30(s，3H)，2.77-2.82(m，2H)，2.87-3.00(m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，5.77-5.86(m，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)6.91-6.93(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.16(dd，J＝7.6Hz，8.0Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)。

实施例1002和实施例1003

(E)-1-[(2R和2S)-4-氟茚满-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式307]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(500mg)和4-氟茚满-2-基胺(CAS#162752-09-2，230mg)，获得97mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(8mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMOJ(2cm×25cm：流动相：乙醇-己烷)分离，得到保留时间为18.2分钟的目标旋光活性物质(实施例1003，1.2mg，＞99％ee)和保留时间为22.8分钟的目标旋光活性物质(实施例1002，1.0mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.78-2.83(m，2H)，2.97-3.06(m，2H)，3.25-3.36(m，4H)，3.85(s，3H)，5.76-5.84(m，1H)，6.84-6.94(m，2H)，6.98-7.05(m，3H)，7.12-7.18(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(brs，1H)。

实施例1004和实施例1005

(E)-1-[(1R和1S)-5-氟茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式308]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(80mg)和5-氟茚满-1-基胺(CAS#148960-33-2，54mg)，获得26mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(20mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为8.0分钟的目标旋光活性物质(实施例1005，6.9mg，＞99％ee)和保留时间为8.8分钟的目标旋光活性物质(实施例1004，5.3mg，＞95％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-2.08(m，3H)，2.30(s，3H)，2.49-2.58(m，1H)，2.75-3.20(m，6H)，3.86(s，3H)，6.42-6.48(m，1H)，6．86-6.97(m，3H)，7.04-7.14(m，3H)，7.24-7.28(m，1H)，7.7l(s，1H)，7.89(brs，1H)。

实施例1006和实施例1007

(E)-1-[(1R和1S)-5-甲氧基茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式309]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(80mg)和5-甲氧基茚满-1-基胺(CAS#52372-95-9，58mg)，获得27mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(27mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)分离，得到保留时间为16.0分钟的目标旋光活性物质(实施例1007，3.5mg，＞99％ee)和保留时间为17.2分钟的目标旋光活性物质(实施例1006，2.1mg，＞95％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-2.05(m，3H)，2.37(s，3H)，2.47-2.58(m，1H)，2.76-3.18(m，6H)，3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，6.39-6.45(m，1H)，6.74-6.81(m，2H)，6.97(s，1H)，7.04-7.10(m，3H)，7.24-7.29(m，1H)，7.88(s，1H)，8.07(brs，1H)。

实施例1008和实施例1009

(E)-1-[(1R和1S)-4-氟茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式310]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和4-氟茚满-1-基胺(CAS#148960-34-3，151mg)，获得178mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(178mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为7.2分钟的目标旋光活性物质(实施例1009，71mg，＞99％ee)和保留时间为9.5分钟的目标旋光活性物质(实施例1008，72mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.90(m，2H)，1.98-2.08(m，1H)，2.30(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.75-2.98(m，3H)，3.02-3.21(m，3H)，3.86(s，3H)，6.49-6.55(m，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.02-7.08(m，2H)，7.16-7.28(m，2H)，7.71(s，1H)，7.89(brs，1H)。

实施例1010和实施例1011

(E)-1-[(1R和1S)-5，6-二甲氧基茚满-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式311]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和5，6-二甲氧基茚满-1-基胺(CAS#91247-06-2，151mg)，获得178mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(178mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为9.3分钟的目标旋光活性物质(实施例1011，71mg，＞99％ee)和保留时间为10.9分钟的目标旋光活性物质(实施例1010，72mg，＞93％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.89(m，2H)，1.93-2.03(m，1H)，2.30(s，3H)，2.49-2.59(m，1H)，2.75-3.07(m，5H)，3.11-3.20(m，1H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，6.47(dd，J＝6.4Hz，8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.78(s，1H)，6.94(brs，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.72(brs，1H)，7.91(brs，1H)。

实施例1012和实施例1013

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1R和1S)-5-三氟甲氧基茚满-1-基]哌啶-2-酮的合成

[式312]

以与实施例973相同的方法，由5-三氟甲氧基茚满酮(CAS#173252-76-1，1g)，获得6.8mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(6.8mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMOJ(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)分离，得到保留时间为10.2分钟的目标旋光活性物质(实施例1012，1.9mg，＞99％ee)和保留时间为17.3分钟的目标旋光活性物质(实施例1013，1.9mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-2.10(m，3H)，2.30(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.75-3.22(m，6H)，3.86(s，3H)，6.48(dd，J＝8.0Hz，8.4Hz，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.02-7.08(m，3H)，7.10(brs，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.89(brs，1H)。

实施例1014和实施例1015

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(2R和2S)-1，2，3，4- 四氢化萘-2-基]哌啶-2-酮的合成

[式313]

于室温下，将IPEA(0.58mL)、EDC(0.38g)和HOBT(0.27g)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺(148mg)的DMF(10mL)悬浮液中，于室温下搅拌反应溶液1小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。依次用饱和的氯化铵水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，产生的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)酰胺(255mg)。于室温下，将氢化钠(含有矿物油，40％，50mg)加至(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)酰胺(255mg)的DMF(6mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液30分钟。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。依次用饱和的氯化铵水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，产生的残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-(1，2，3，4-四氢化奈-2-基)哌啶-2-酮，为外消旋体(210mg)。该化合物(12mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为9.5分钟的目标旋光活性物质(实施例1014，6.0mg；＞99％ee)和保留时间为13.0分钟的目标旋光活性物质(实施例1015，5.9mg；＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-2.05(m，4H)，2.31(s，3H)，2.76-3.10(m，6H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，5.03-5.13(m，1H)，6.94(s，1H)，7.02-7.15(m，6H)，7.22-7.28(m，1H)，7.74(s，1H)，7.85(brs，1H)。

实施例1016和实施例1017

(E)-1-[(4R和4S)-7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式314]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基胺(CAS#802037-18-9，180mg)，获得285mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(10mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为12.9分钟的目标旋光活性物质(实施例1016，2.3mg，＞99％ee)和保留时间为20.5分钟的目标旋光活性物质(实施例1017，2.8mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.71-1.91(m，2H)，2.08-2.22(m，2H)，2.30(s，3H)，2.74-2.84(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，3.07-3.23(m，2H)，3.77(s，3H)，3.87(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，6.12-6.18(m，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，6.92-6.97(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(brs，1H)。

实施例1018和实施例1019

(E)-1-[(4R和4S)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式315]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基胺(CAS#81816-60-6，180mg)，获得215mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(12mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为10.7分钟的目标旋光活性物质(实施例1018，5.8mg，＞99％ee)和保留时间为15.3分钟的目标旋光活性物质(实施例1019，5.5mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.93(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，2.31(s，3H)，2.75-2.85(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)，3.08-3.27(m，2H)，3.73(s，3H)，3.88(s，3H)，4.15-4.22(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，6.18-6.25(m，1H)，6.59(d，J＝3.2Hz，1H)，6.73-6.82(m，2H)，6.95(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91(brs，1H)。

实施例1020和实施例1021

(E)-1-[(4R和4S)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式316]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和6-氟苯并二氢吡喃-4-基胺(CAS#238764-22-2，220mg)，获得207mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(11mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为9.4分钟的目标旋光活性物质(实施例1020，4.0mg，＞99％ee)和保留时间为12.8分钟的目标旋光活性物质(实施例1021，3.9mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.94(m，2H)，2.07-2.26(m，2H)，2.31(s，3H)，2.74-2.84(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.88(s，3H)，4.17-4.26(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，6.19-6.25(m，1H)，6.75-6.82(m，2H)，6.84-6.90(m，1H)，6.95(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.92(brs，1H)。

实施例1022和实施例1023

(E)-1-[(4R和4S)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式317]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基胺(CAS#220634-41-3，145mg)，获得217mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(20mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为8.2分钟的目标旋光活性物质(实施例1022，8.1mg，＞99％ee)和保留时间为9.6分钟的目标旋光活性物质(实施例1023，8.0mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37(s，3H)，1.48(s，3H)，1.73-2.04(m，4H)，2.31(s，3H)，2.74-2.83(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，3.88(s，3H)，6.23-6.33(m，1H)，6.83(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.95(s，1H)，7.05-7.12(m，3H)，7.14-7.19(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.73(s，1H)，7.92(brs，1H)。

实施例1024和实施例1025

(E)-1-[(4R)和(4S)-7-氟苯并二氢吡喃-4-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式318]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(300mg)和7-氟苯并二氢吡喃-4-基胺(CAS#774163-31-4，168mg)，获得217mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(20mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为9.6分钟的目标旋光活性物质(实施例1024，8.1mg，＞99％ee)和保留时间为14.0分钟的目标旋光活性物质(实施例1025，8.0mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.93(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.74-2.83(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.87(s，3H)，4.21-4.28(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，6.15-6.21(m，1H)，6.57(dd，J＝2.4Hz，9.6Hz，1H)，6.62(ddd，J＝2.4Hz，8.4Hz，8.4Hz，1H)，6.93-7.04(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.74(brs，1H)，7.91(brs，1H)。

实施例1026和实施例1027

(E)-1-[(3R和3S)-苯并二氢吡喃-3-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式319]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(250mg)和苯并二氢吡喃-3-基胺(CAS#60575-19-1，75mg)，获得171mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(10mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为11.6分钟的目标旋光活性物质(实施例1026，4.3mg，＞99％ee)和保留时间为13.9分钟的目标旋光活性物质(实施例1027，4.3mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.94(m，2H)，2.31(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，3.04(dd，J＝6.8Hz，17.2Hz，1H)，3.15(dd，J＝6.4Hz，17.2Hz，1H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.21-4.32(m，2H)，5.09-5.16(m，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.95(m，2H)，7.01-7.16(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.74(s，1H)，7.84(brs，1H)。

实施例1028和实施例1029

(E)-1-[(1R，2R和1S，2S)-1-羟基茚满-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式320]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(800mg)和反式-2-氨基茚满-1-醇(CAS#13575-72-9，446mg)，获得125mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(13mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇-己烷)分离，得到保留时间为11.1分钟的目标旋光活性物质(实施例1028，5.7mg，＞99％ee)和保留时间为13.7分钟的目标旋光活性物质(实施例1029，5.4mg，＞99％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.03(m，2H)，2.32(s，3H)，2.76-2.95(m，2H)，3.06-3.22(m，2H)，3.46-3.57(m，2H)，3.87(s，3H)，5.14-5.22(m，1H)，5.34(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.22-7.33(m，4H)，7.43-7.48(m，1H)，7.76(s，1H)，7.86(s，1H)。

实施例1030和实施例1031

(E)-1-[(3R，4S和3S，4R)-3-羟基苯并二氢吡喃-4-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式321]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(600mg)和顺式-4-氨基苯并二氢吡喃-3-醇(CAS#58810-67-6，332mg)，获得198mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(12mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：乙醇-己烷)分离，得到保留时间为9.6分钟的目标旋光活性物质(实施例1030，5.4mg，＞99％ee)和保留时间为12.6分钟的目标旋光活性物质(实施例1031，5.3mg，＞97％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.95(m，2H)，2.31(s，3H)，2.78-2.92(m，2H)，3.15-3.23(m，1H)，3.30-3.39(m，1H)，3.85-3.97(m，1H)，3.87(s，3H)，4.02(dd，J＝8.0Hz，11.2Hz，1H)，4.26-4.32(m，1H)，4.43-4.48(m，1H)，6.00(d，J＝4.4Hz，1H)，6.91-7.01(m，3H)，7.05-7.13(m，3H)，7.22-7.29(m，2H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(brs，1H)。

实施例1032和实施例1033

(E)-1-[(1S，2R和1R，2S)-1-羟基茚满-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式322]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(400mg)和顺式-2-氨基茚满-1-醇(CAS#23337-80-6，188mg)，获得198mg目标化合物，为外消旋体。该化合物(12mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALCEL^TMOJ(2cm×25cm：流动相：乙醇)分离，得到保留时间为5.4分钟的目标旋光活性物质(实施例1032，3.5mg，＞99％ee)和保留时间为7.9分钟的目标旋光活性物质(实施例1033，2.8mg，＞97％ee)。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.83-1.91(m，2H)，2.34(s，3H)，2.72-2.89(m，2H)，3.18(dd，J＝8.4Hz，16.4Hz，1H)，3.30-3.45(m，3H)，3.87(s，3H)，5.17-5.24(m，1H)，5.39(d，J＝5.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.24-7.34(m，4H)，7.44-7.48(m，1H)，7.80-7.85(m，2H)。

实施例1034和实施例1035

(E)-(3S)-(4-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9R)-六氢中氮茚-5-酮和(E)-(3R)-(4-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢中氮茚-5-酮的合成

[式323]

6-氯-(3S^*)-(4-氟苯基)-(9S^*)-六氢中氮茚-5-酮的合成

于-40℃，将仲丁基锂(1M环己烷溶液，0.65mL)加至根据TheJournal of Organic Chemistry，2001，vol.66，p.886中所述方法合成的(3S^*)-(4-氟苯基)-(9R^*)-六氢中氮茚-5-酮(130mg)的THF(5mL)溶液中，于-40℃搅拌反应溶液1小时。于-40℃，将反应溶液滴加至对-甲苯磺酰氯(117mg)的THF(2mL)溶液中。于-40℃搅拌反应溶液30分钟，于室温下再搅拌1小时。然后向反应溶液中加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层经硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到84mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44-1.63(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，2.12-2.30(m，3H)，2.40-2.56(m，2H)，3.87-3.96(m，1H)，4.36(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，5.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)。

[(3S^*)-(4-氟苯基)-5-氧代-(9S^*)-八氢中氮茚-6-基]膦酸二乙酯的合成

于170℃，将6-氯-(3S^*)-(4-氟苯基)-(9S^*)-六氢中氮茚-5-酮(84mg)与磷酸三乙酯(1mL)的混合物搅拌10小时。使反应溶液冷却至室温后，减压浓缩反应溶液，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到86mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.22-1.38(m，6H)，1.49-1.79(m，2H)，2.07-2.29(m，4H)，2.36-2.54(m，1H)，3.70-3.88(m，1H)，4.02-4.25(m，5H)，5.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.15-7.27(m，2H)。

(E)-(3S^*)-(4-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9R^*)-六氢中氮茚-5-酮的合成

将氢氧化锂一水合物(29mg)加至实施例1中获得的((3S^*)-(4-氟苯基)-5-氧代-(9S^*)-八氢中氮茚-6-基)膦酸二乙酯(86mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(51mg)的THF(2mL)和乙醇(0.4mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液19小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层经硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂∶庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到74mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.43-1.55(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.78-1.89(m，1H)，2.21-2.33(m，5H)，2.44-2.53(m，1H)，2.69(tt，J＝16.0，3.6Hz，1H)，3.10(dt，J＝16.0，2.8Hz，1H)，3.84(S，3H)，3.92-4.02(m，1H)，5.20(t，J＝8.4Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.98-7.06(m，4H)，7.23-7.28(m，3H)，7.72(brs，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)。

将为外消旋体的(E)-(3S^*)-(4-氟苯基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-(9R^*)-六氢中氮茚-5-酮(50mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝3∶7)分离，得到保留时间为16分钟的目标旋光活性物质(22.7mg；＞99％ee)和保留时间为33分钟的目标旋光活性物质(17.2mg；＞99％ee)。

保留时间为16分钟的目标旋光活性物质(实施例1034)的物理数据如下。

保留时间为33分钟的目标旋光活性物质(实施例1035)的物理数据如下。

实施例1036和实施例1037

(E)-(3S)-(4-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)- 六氢中氮茚-5-酮和(E)-(3R)-(4-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]-(9R)-六氢中氮茚-5-酮的合成

[式324]

(E)-(3S^*)-(4-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S^*)-六氢中氮茚-5-酮的合成

以与实施例1034相同的方法，由(3S^*)-(4-氟苯基)-(9S^*)-六氢中氮茚-5-酮(115mg)，获得43mg目标化合物，为外消旋体。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.72-1.88(m，3H)，2.05-2.11(m，1H)，2.27-2.37(m，5H)，2.70-2.81(m，1H)，3.15(dt，J＝16.8，2.4Hz，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.85(s，3H)，5.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)。

将为外消旋体的(E)-(3S^*)-(4-氟苯基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-(9S^*)-六氢中氮茚-5-酮(30mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为19分钟的目标旋光活性物质(12.5mg；＞99％ee)和保留时间为26分钟的目标旋光活性物质(11.3mg；＞99％ee)。

保留时间为19分钟的目标旋光活性物质(实施例1036)的物理数据如下。

保留时间为26分钟的目标旋光活性物质(实施例1037)的物理数据如下。

实施例1038

(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-((1S)-(4-氟苯基)乙基)哌啶-2-酮的合成

[式325]

2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈的合成

于室温下，将氰化锌(4.05g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(527mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(638mg)加至实施例18中获得1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(16.7g)的DMF(100mL)溶液中，于120℃、在氮气环境中、加热下搅拌反应溶液7小时。再向反应溶液中加入氰化锌(4.05g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(527mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(638mg)，加热下搅拌反应溶液7小时。使反应溶液冷却，向反应溶液中加入浓氨水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到9.5g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.35(s，3H)，3.93(s，3H)，6.98(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(s，1H)。

2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

于-15℃、氮气环境中，将双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65％的甲苯溶液，11.4mL)滴加至2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈(8.85g)的THF(180mL)悬浮液中，搅拌反应溶液1小时。向反应混合物中加入水，于室温下搅拌混合物10分钟。然后向混合物中加入5N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。用5N盐酸水溶液将得到的有机层调至酸性，搅拌混合物。然后用5N氢氧化钠中和混合物，分离有机层。有机层经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到3.32g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14(d，J＝10Hz，1H)，7.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，10.35(s，1H)。

(E)-5-氯-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸三氟乙酸盐的合成

于室温、氮气环境中，将氢化钠(含有矿物油，40％，0.68g)加至5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯(5.59g)的THF(50mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液30分钟。将2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(3.19g)的THF(10mL)溶液加至反应混合物中，于室温下搅拌反应溶液4小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。产生的残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到(E)-5-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸叔丁基酯(5.93g)。在用冰冷却下，搅拌(E)-5-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸叔丁基酯的三氟乙酸(30mL)溶液，2小时后，减压浓缩反应溶液，向得到的残留物中加入叔丁基甲醚，过滤产生的沉淀固体，得到3g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.10(m，2H)，2.52(s，3H)，2.65-2.69(m，2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，7.08(d，J＝6.4Hz，1H)，7.10(t，J＝1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.88(d，J＝2Hz，1H)。

(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(1.0g)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(447mg)，获得0.57g目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.56(d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.74(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2.30(s，3H)，2.62-2.66(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.83(s，3H)，6.23(q，J＝7.2Hz，1H)，6.92-6.93(m，2H)，7.01-7.06(m，3H)，7.30-7.35(m，2H)，7.75(s，1H)，7.84(s，1H)。

实施例1039

(E)-1-[(4S)-苯并二氢吡喃-4-基]-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式326]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(20mg)和(4S)苯并二氢吡喃-4-基胺(10mg)，获得14mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.90(m，2H)，2.12-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.64-2.80(m，2H)，3.07-3.13(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.85(s，3H)，4.22-4.28(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，6.23(dd，J＝6.4，9.6Hz，1H)，6.84-6.96(m，4H)，7.05(s，1H)，7.08(s，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(s，1H)。

实施例1040

(E)-1-[2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基甲基]-3-[2-氟-5-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式327]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(20mg)和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基甲胺盐酸盐(14mg)，获得10mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.85-1.91(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.26-4.32(m，4H)，4.73(s，2H)，6.78-6.86(m，3H)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(s，1H)。

实施例1041

(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-((1S)-苯基乙基)哌啶-2-酮的合成

[式328]

以与实施例418相同的方法，由(E)-5-氯-2-(2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(20mg)和(S)-1-苯基乙胺(10mg)，获得8mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.74(m，1H)，1.65-1.84m，3H)，2.32(s，3H)，2.62-2.65(m，2H)，2.92-2.98(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.84(s，3H)，6.25(q，J＝7.2Hz，1H)，6.93-6.95(m，2H)，6.25(q，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.84(s，1H)。

实施例1042

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-甲基-6-苯基哌啶 -2-酮的合成

[式329]

于-78℃，将双(三甲基硅烷基)氨化锂(1.0M的THF溶液，1.59mL)滴加至根据文献(参见例如N.P.Baens等"Tetrahedron"，1993，vol.49，pp.3193-3202)中所述方法合成的1-甲基-6-苯基哌啶-2-酮(200mg)的THF(5mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液30分钟。于-78℃，将该溶液滴加至3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(248mg)和三氟化硼-二甲基醚复合物(134μL)的THF溶液中，搅拌反应溶液过夜，同时加热至室温。向反应溶液中加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯)，收集洗脱的羟醛衍生物组分，减压浓缩该洗脱的组分，向残留物中加入甲磺酰氯(33.9mg)、三乙胺(206μL)和二氯甲烷(25mL)，于室温下搅拌反应溶液3天，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经LC-MS纯化，得到4.54mg目标化合物。所述化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.94-2.01(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.29(s，3H)，2.53-2.62(m，1H)，2.73-2.79(m，1H)，3.02(s，3H)，3.84(s，3H)，4.67(t，J＝4.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.21-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.71(s，1H)，7.90(s，1H)。

ESI-MS；m/z388[M⁺+H]。

实施例1043和实施例1044

(E)-1-(4-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(6R和 S)-甲基哌啶-2-酮的合成

[式330]

以与实施例1042相同的方法，由1-(4-氟苄基)-6-甲基哌啶-2-酮(198mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(194mg)，获得28.7mg目标化合物，为外消旋体。该外消旋体(28.7mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝60∶40)分离，得到保留时间为29分钟的目标旋光活性物质(实施例1043，5.97mg；＞99％ee)和保留时间为31分钟的目标旋光活性物质(实施例1044，6.76mg；＞95％ee)。所述旋光活性化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z420[M⁺+H].1H-NMR(CDCl₃)δ：1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，1.74-1.80(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.31(s，3H)，2.87-2.96(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.88(s，3H)，4.11(d，J＝14.8Hz，1H)，5.33(d，J＝14.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.99-7.11(m，4H)，7.24-7.31(m，3H)，7.74(s，1H)，7.88(s，1H)。

实施例1045、实施例1046、实施例1047和实施例1048

(E)-1-(4-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(4R，6S)-二甲基哌啶-2-酮、(E)-1-(4-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]-(4S，6R)-二甲基哌啶-2-酮、(E)-1-(4-氟苄基)-3-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(4S，6S)-二甲基哌啶-2-酮和(E)-1-(4-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(4R，6R)-二甲基哌啶-2-酮的合成

[式331]

[1-(4-氟苄基)-4，6-二甲基-2-氧代哌啶-3-基]膦酸二乙酯的合成

于室温下，将根据文献(参见例如A.N.Pudovik等″ChemicalAbstracts″，1956，vol.50，p.2429)中所述方法合成的2-二乙氧基磷酰基-3-甲基-5-氧代己酸叔丁酯(500mg)和三氟乙酸(5.0mL)的氯仿(5.0mL)溶液搅拌4小时，然后减压浓缩，向残留物的THF(10mL)溶液中加入4-氟苄胺(170μL)、乙酸(512μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(947mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜，再于50℃加热下搅拌10小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，用5N氢氧化钠水溶液将溶液的pH调至约8，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，得到292.8mg为低极性非对映异构体的目标化合物和88.4mg为高极性非对映异构体的目标化合物。

低极性非对映异构体的物理数据如下。

ESI-MS；m/z372 [M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.33(d，J＝7.6Hz，3H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)1.95-2.01(m，1H)，2.32-2.48(m，1H)，2.80(dd，J＝26.8，8.0Hz，1H)，3.54-3.62(m，1H)，4.14-4.26(m，4H)，4.38(d，J＝19.2Hz，1H)，4.44(d，J＝19.2Hz，1H)，5.39(d，J＝15.6Hz，1H)，6.97-7.04(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)。

高极性非对映异构体的物理数据如下。

ESI-MS；m/z372[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.48-1.56(m，1H)，1.86-1.93(m，1H)，2.55-2.68(m，1H)，2.78(dd，J＝27.6，6.0Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，4.16-4.26(m，5H)，5.04(d，J＝14.8Hz，1H)，5.04(d，J＝14.8Hz，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)。

(E)-1-(4-氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4，6-二甲基哌啶-2-酮的合成

将氢氧化锂(175mg)加至上述获得的低极性[1-(4-氟苯基)-4，6-二甲基-2-氧代哌啶-3-基]磷酸二乙酯(292.8mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(150mg)在THF(3.0mL)和乙醇(1.0mL)混合液的溶液中，于室温下搅拌反应溶液，1小时后，用水和乙酸乙酯稀释反应溶液，分离有机层。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，得到309.5mg目标化合物，为单一的非对映异构体。该非对映异构体经DaicelChemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×50cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为52分钟的目标旋光活性物质(实施例1045，36.8mg；＞99％ee)和保留时间为56分钟的目标旋光活性物质(实施例1046，15.3mg；＞85％ee)。所述旋光活性化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z434[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(d，J＝7.6Hz，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，1.64-1.70(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.32(s，3H)，3.34-3.41(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，3.86(s，3H)，4.33(d，J＝15.6Hz，1H)，5.26(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.99-7.08(m，5H)，7.24-7.28(m，2H)，7.75(s，1H)，7.76(s，1H)。

将氢氧化锂(52.5mg)加至上述获得的高极性[1-(4-氟苯基)-4，6-二甲基-2-氧代哌啶-3-基]磷酸二乙酯(88.4mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(45mg)在THF(1.0mL)和乙醇(0.3mL)混合液中的溶液中，于室温下搅拌反应溶液，1小时后，用水和乙酸乙酯稀释反应溶液，分离有机层。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，得到102.8mg目标化合物，为单一的非对映异构体。该非对映异构体经DaicelChemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×50cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为47分钟的目标旋光活性物质(实施例1047，41.5mg；＞97％ee)和保留时间为55分钟的目标旋光活性物质(实施例1048，45.4mg；＞86％ee)。所述旋光活性化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z434[M⁺+H ].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.76-1.81(m，2H)，2.35(s，3H)，3.22-3.32(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.87(s，3H)，4.32(d，J＝15.2Hz，1H)，5.31(d，J＝15.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.06(m，5H)，7.25-7.31(m，2H)，7.68(s，1H)，7.86(s，1H)。

实施例1049和实施例1050

(E)-1-[(1S)-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(6R和S)-甲基哌啶-2-酮的合成

[式332]

(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-5-氧代己酸叔丁酯的合成

将5N盐酸水溶液(1.0mL)加至以与实施例425相同的方法合成的2-二乙氧基磷酰基-4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)丁酸叔丁酯(500mg)的THF(5.0mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液6小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。向残留物在THF(6.0mL)和乙醇(2.0mL)混合液中的溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(278mg)和氢氧化锂(93mg)，于室温下搅拌反应溶液过夜，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，得到250mg目标化合物。

ESI-MS；m/z385[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.56(s，9H)，2.17(s，3H)，2.31(s，3H)，2.68-2.72(m，2H)，2.76-2.81(m，2H)，3.87(s，3H)，6.94(s，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.74(s，1H)。

(E)-1-[(1S)-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(6S和R)-甲基哌啶-2-酮的合成

将(1S)-(4-氟苯基)乙胺(90.5mg)、乙酸(223μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(413mg)加至(E)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-5-氧代己酸叔丁酯(250mg)的THF(5.0mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液过夜，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，用5N氢氧化钠水溶液将反应溶液的pH调至约8，分离有机层。减压浓缩有机层，残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿-甲醇)，得到224mg氨基衍生物。向氨基衍生物的氯仿(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，于室温下搅拌反应溶液6小时。减压浓缩反应溶液，向残留物的DMF(20mL)溶液中依次加入IPEA(167μL)、EDC(137mg)和HOBT(132mg)，于室温下搅拌反应溶液5.5小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，得到68.5mg目标化合物，为外消旋体。该外消旋体(68.5mg)经Daicel Chemical Industries，Ltd生产的CHIRALPAK^TMIA(2cm×25cm：流动相：己烷∶乙醇＝50∶50)分离，得到保留时间为28分钟的目标旋光活性物质(实施例1049，19.9mg；＞99％de)和保留时间为31分钟的目标旋光活性物质(实施例1050，23.44mg；＞91％de)。

保留时间为28分钟的目标旋光活性物质(实施例1049)的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.74(d，J＝6.8Hz，3H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)，1.78-1.91(m，2H)，2.34(s，3H)，2.85-2.88(m，2H)，3.68-3.71(m，1H)，3.87(s，3H)，5.99(q，J＝7.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.99-7.07(m，2H)，7.10(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.81(s，1H)，7.84(s，1H)。

ESI-MS；m/z434[M⁺+H].

保留时间为31分钟的目标旋光活性物质(实施例1050)的物理数据如下。

ESI-MS；m/z434[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，1.52-1.69(m，2H)，1.64(d，J＝7.6Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.79-3.00(m，2H)，3.40-3.45(m，1H)，3.88(s，3H)，6.13(q，J＝7.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.12(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.81(s，1H)，7.83(s，1H)。

实施例1051和实施例1052

(Z)-[(R)和(S)-苯并二氢吡喃-4-基]-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]吗啉-3-酮的合成

[式333]

以与实施例1042相同的方式，采用根据文献(参见例如T.Morie等，″J.Heterocycles″，1994，vol.38，p.1033)中所述方法合成的4-苯并二氢吡喃-4-基-吗啉-3-酮(200mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(185mg)作为原料，获得8.49mg为外消旋体的目标化合物。采用得自DaicelChemical Industries，Ltd.(2cm×25cm：流动相：乙醇)的CHIRALPAK^TMAD-H对所述外消旋体(8.49mg)进行分离，得到保留时间为23分钟的旋光活性目标物质(实施例1051，1.47mg；＞99％ee)，和保留时间为31分钟的旋光活性目标物质(实施例1052，1.72mg；＞99％ee)。所述旋光活性物质的物理参数如下。

ESI-MS；m/z432[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.17-2.22(m，2H)，2.32(s，3H)，3.21-3.26(m，1H)，3.43-3.49(m，1 H)，3.87(s，3H)，4.16-4.28(m，3H)，4.32-4.35(m，1H)，6.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.95(m，3H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.77(s，1H)。

实施例1053

(Z)-4-[(1S)-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]吗啉-3-酮的合成

[式334]

以与实施例1042所述相同的方法，采用根据文献(参见例如T.Morie等，″J.Heterocycles″，1994，vol.38，p.1033)所述方法合成的4-((1S)-(4-氟苯基)乙基)吗啉-3-酮(200mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(194mg)作为原料，得到1.4mg目标化合物。所述化合物的数据如下。

ESI-MS；m/z422[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.58(d，J＝7.6Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.05-3.11(m，1H)，3.44-3.50(m，1H)，3.86(s，3H)，4.04-4.09(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，6.14(q，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.93(s，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.41(m，4H)，7.73(s，1H)。

也可以采用下述方法单独合成(Z)-4-[(1S)-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-甲氧基4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]吗啉-3-酮。

[式335]

(Z)-2-(2-氯乙氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸叔丁酯的合成

将氢氧化锂(52.1mg)加至根据文献(参见例如C.J.Moody等，″Tetrahedron″，1992，vol.48，p.3991)所述方法合成的2-氯乙氧基-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(240mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(173mg)的混有乙醇(1.0ml)的THF(5.0ml)混合物中，于室温下将反应溶液搅拌2.5小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机相，用盐水洗涤得到的有机相，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到51mg目标化合物。

ESI-MS；m/z393[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.58(s，9H)，2.30(s，3H)，3.79(t，J＝5.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.25(t，J＝5.2Hz，2H)6.89(s，1H)，6.96(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。

以与实施例418所述相同的方法，采用以与上述相同的方法获得的(Z)-2-(2-氯乙氧基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酸叔丁酯(51mg)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(26.3μL)，得到44.3mg目标化合物。所述化合物的数据如下。

实施例1054

(E)-1-[(1S)-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]吡咯烷-2-酮的合成

[式336]

{1-[(1S0-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}膦酸二乙酯的合成

于150℃，将根据Journal of Medicinal Chemistry，1987，vol.30，p.1995中所述方法合成的3-溴-1-((1S)-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-2-酮(117mg)和亚磷酸三乙酯(0.71mL)的混合物搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩。产生的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到60mg目标化合物。所述化合物的数据如下。

ESI-MS；m/z344[M⁺+H]。

将氢氧化锂一水合物(12.5mg)加至实施例1中获得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(21mg)和(1-((1S)-(4-氟苯基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)膦酸二乙酯(34mg)在THF(2mL)和乙醇(0.4mL)的混合液中的溶液中，于室温下将反应溶液搅拌14小时。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，经硫酸镁干燥得到的有机层，减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到26mg目标化合物。所述化合物的数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，2，30(s，3H)，2.92-3.15(m，3H)，3.44-3.51(m，1H)，3.87(s，3H)，5.68(q，J＝7.2Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，2.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.37(t，J＝2.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例1055和实施例1056

(E)和(Z)-3-氟-N-(茚满-1-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺的合成

[式337]

3-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙烯酸甲酯的合成

根据Tetrahedron Letters，1996，vol.37，no.5，p.629中所述方法，由3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1g)，获得(氟-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲基)膦酸二乙酯(1.1g)。于-78℃，将二异丙基氨化锂(1.5M的THF溶液，0.25mL)加至得到的(氟-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲基)膦酸二乙酯(110mg)的THF溶液中，于-78℃，将反应溶液搅拌2小时。于-78℃向反应溶液中加入丙酮酸甲酯(32mg)，于-78℃将反应溶液搅拌15分钟，然后再于室温下搅拌45分钟。向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到39mg 3-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-甲基丙烯酸甲酯，为(E)和(Z)异构体混合物。所述化合物的数据如下。

ESI-MS；m/z305[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02(d，J＝3.2Hz，1.5H)，2.07(d，J＝4.0Hz，1.5H)，2.31(s，3H)，3.66(s，1.5H)，3.86(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.89(s，1.5H)，6.96(s，1H)，7.09(brd，J＝8.8Hz，0.5H)，7.13(brs，1H)，7.16(brd，J＝8.8Hz，0.5H)，1.18(brs，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，0.5H)，7.31(d，J＝8.8Hz，0.5H)，7.77(brs，1H)。

(E)和(Z)-3-氟-N-茚满-1-基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺的合成

将1N氢氧化钠水溶液(1.3mL)加至3-氟-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-甲基丙烯酸甲酯(39mg)的甲醇(3mL溶液中)，将反应溶液于室温下搅拌18小时。将5N盐酸(0.26mL)加至反应溶液中，然后减压浓缩溶液。将IPEA(0.09mL)加至残留物的DMF(5mL)溶液中。然后依次向其中加入1-氨基茚满(0.032mL)、HOBT(34.5mg)和EDC(49mg)。将反应溶液于室温下搅拌3小时，向反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到16.8mg目标化合物的(E)异构体和21.9mg目标化合物的(Z)异构体。所述化合物的数据如下。

(E)-3-氟-N-(茚满-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2- 甲基丙烯酰胺(实施例1055)

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52-1.63(m，1H)，2.11(d，J＝3.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.45-2.54(m，1H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，5.40(q，J＝3.2Hz，1H)，5.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.06-7.29(m，7H)。

(Z)-3-氟-N-(茚满-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2- 甲基丙烯酰胺(实施例1056)

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-1.97(m，1H)，2.08(d，J＝2.8Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.65-2.74(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.87(s，3H)，5.64(q，J＝2.8Hz，1H)，6.59(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.11-7.40(m，7H)，7.74(brs，1H)。

根据实施例418所述的方法，合成表28中所示的化合物。结构式和物理数据分别如表28所示。表中注释所述的分离条件如下：

分离条件A：CHIRALPAK^TMAD-H，得自Daicel Chemical Industries，Ltd.(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)

分离条件C：CHIRALCEL^TMOD-H，得自Daicel Chemical Industries，Ltd.(2cm×25cm：流动相；己烷-乙醇)

分离条件D：CHIRALCEL^TMIA，得自Daicel Chemical Industries，Ltd.(2cm×25cm：流动相；己烷-乙醇)

分离条件E：CHIRALCEL^TMOD，得自Daicel Chemical Industries，Ltd.(2cm×25cm：流动相；己烷-乙醇)

[表28-1]

[表28-2]

[表28-3]

[表28-4]

[表28-5]

[表28-6]

[表28-7]

[表28-8]

[表28-9]

实施例1119

(E)-1-[1-(4-氟苯基)-(1R，2R)-2-羟基丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式338]

根据与实施例418所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(17mg)和根据Tetrahedoron：Asymmetry，2000，vol.11，p.3079中所述方法合成的(1R，2R)-1-氨基-1-(4-氟苯基)丙-2-醇1三氟乙酸盐(8.4mg)得到8mg目标化合物。

化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，1.72-1.93(m，2H)，2.31(s，3H)，2.69-2.88(m，2H)，3.15-3.23(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，3.86(s，3H)，4.51(dq，J＝8.4，6.4Hz，1H)，5.44(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02-7.09(m，4H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.77(d，J＝0.8Hz，1H)，7.86(brs，1H)。

实施例1120

(E)-1-[1-(4-氟苯基)-(1R，2R)-2-甲氧基丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式339]

向实施例1119中获得的(E)-1-(1-(4-氟苯基)-(1R，2R)-2-羟基丙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮(4mg)的THF(1mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油溶液，0.5mg)，于室温下将反应溶液搅拌30分钟。向反应溶液中加入碘甲烷(2mg)，于室温下搅拌反应溶液2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，经硫酸镁干燥得到有机层，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇9∶1)，得到3mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z464[M⁺+H]。

实施例1121

(E)-1-[1-(4-氟苯基)-(1R，2S)-2-羟基丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式340]

根据实施例418所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(126mg)和根据Tetrahedoron：Asymmetry，2000，vol.11，p.307915中所述方法合成的(1R，2S)-1-氨基-1-(4-氟苯基)丙-2-醇1三氟乙酸盐(63mg)，得到15mg目标化合物。

化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)6(ppm)：1.36(d，J＝6.0Hz，3H)，1.68-1.84(m，2H)，2.30(s，3H)，2.67-2.85(m，2H)，3.15-3.20(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，3.84(s，3H)，4.55(dq，J＝7.6，6.0Hz，1H)，5.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.02-7.09(m，4H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.72(d，J＝0.8Hz，1H)，7.86(brs，1H)。

实施例1122和1123

(E)-1-[(1R和1S)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式341]

2-(4-氟苯基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲基丙酸的合成

于0℃，向根据Tetrahedron Letters，1999，vol.40，p.5467中所述方法合成的2-(4-氟苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(825mg)的二氯甲烷(10mL)和THF(5mL)溶液中加入IPEA(2mL)和氯甲基甲醚(0.74mL)。于0℃搅拌反应溶液1小时，然后于室温下搅拌10小时。向反应溶液中加入1N盐酸和乙酸乙酯，分离有机层。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤得到的有机层，经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向得到的残留物的甲醇(5mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(4mL)，于室温下搅拌反应溶液10小时，向反应溶液中加入5N盐酸(4mL)和乙酸乙酯，分离有机层，经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩，得到850mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，3H)，3.25(s，3H)，3.69(d，J＝9.2Hz，1H)，4.00(d，J＝9.2Hz，1H)，4，55(d，J＝6.4Hz，1H)，4.60(d，J＝6.4Hz，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)。

[1-(4-氟苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

由根据Tetrahedron Letters，1998，vo1.39，p.3749中所述方法获得的2-(4-氟苯基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲基丙酸(850mg)，得到252mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z270[M⁺+H]。

2-氨基-2-(4-氟苯基)丙-1-醇盐酸盐的合成

向(1-(4-氟苯基)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(252mg)的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，于室温下搅拌反应溶液3小时。减压浓缩反应溶液，得到192mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.69(s，3H)，3.72(d，J＝11.6Hz，1H)，3.81(d，J＝11.6Hz，1H)，7.16-7.29(m，2H)，7.48-7.56(m，2H)。

根据实施例418所述相同的方法，由2-氨基-2-(4-氟苯基)丙-1-醇盐酸盐(192mg)和(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(526mg)得到36mg外消旋目标化合物。采用得自Daicel ChemicalIndustries，Ltd的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相；IPA)分离外消旋体(36mg)，得到保留时间为11分钟的目标旋光活性物质(实施例1122，15mg；＞99％ee)和保留时间为12分钟的目标旋光活性物质(实施例1123，15mg；＞99％ee)。

保留时间为11分钟的目标旋光活性物质(实施例1122)的物理参数如下。

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.65-1.78(m，4H)，1.82-1.96(m，1H)，2.31(s，3H)，2.76-2.82(m，2H)，2.94-3.02(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.51(brd，J＝11.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.29(d，J＝11.2Hz，1H)，5.37(brs，1H)，6.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.03-7.09(m，4H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，5.2Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.82(brs，1H)。

保留时间为12分钟的目标旋光活性物质(实施例1123)的物理参数如下。

实施例1124和1125

(E)-1-[(1R和1S)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式342]

根据与实施例1122和1123所述相同的方法，由1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-甲基乙胺(11mg)和(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(33mg)，得到10mg外消旋目标化合物。得到的外消旋体(5mg)经得自Daicel Chemical Industries，Ltd的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相；己烷∶IPA 8∶1)分离，得到保留时间为41分钟的目标旋光活性物质(实施例1124，2.3mg；＞99％ee)和保留时间为50分钟的目标旋光活性物质(实施例1125，1.6mg；＞99％ee)。

保留时间为41分钟的目标旋光活性物质(实施例1124)的物理参数如下。

ESI-MS；m/z464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.78(s，3H)，1.90-1.98(m，2H)，2.31(s，3H)，2.76-2.83(m，2H)，3.36(s，3H)，3.63-3.67(m，2H)，3.76(brd，J＝10.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.07(d，J＝10.0Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.97-7.07(m，4H)，7.22-7.28(m，3H)，7.62(brs，1H)，7.75(s，1H)。

保留时间为50分钟的目标旋光活性物质(实施例1125)的物理参数如下。

实施例1126和1127

(E)-1-[(1S)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮和(E)-1-[(1R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-亚苄基]哌啶-2-酮的合成

[式343]

氨基-(3，4，5-三氟苯基)乙腈的合成

向3，4，5-三氟苯甲醛(1.3g)的THF溶液(20mL)中，加入三甲基硅烷基氰化物(1.35mL)和碘化锌(259mg)，于室温下搅拌反应溶液40分钟。向反应溶液中加入2N氨的乙醇(15mL)溶液，于50℃搅拌反应溶液4小时。使反应混合物冷却至室温，减压去除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层，得到的有机层经硫酸镁干燥，残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex，洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到780mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：5.02(s，1H)，7.32-7.37(m，2H)。

氨基-(3，4，5-三氟苯基)乙酸盐酸盐的合成

向氨基-(3，4，5-三氟苯基)乙腈(780mg)中加入5N盐酸(10mL)，回流下加热反应溶液过夜。使反应混合物冷却至室温，用乙醚洗涤，然后分离水层，减压浓缩分离的水层，得到933mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.18-7.46(m，2H)，7.54-7.58(m，1H)，9.10(brs，1H)。

2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙醇的合成

于冰冷却下，向LAH(641mg)的THF悬浮液(10mL)中，滴加氨基-(3，4，5-三氟苯基)乙酸盐酸盐(933mg)的THF悬浮液(15mL)。将反应混合物温热至室温，然后于室温下搅拌7小时。再次用冰冷却反应溶液，依次向反应溶液中加入甲醇(4mL)和水(2mL)，用C盐滤出在反应溶液中形成的不溶性物质，用乙醚洗涤不溶性物质，收集的滤液经硫酸镁干燥，减压去除溶剂，得到587mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.50(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)。

(E)-1-[(1S)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮和(E)-1-[(1R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成

根据实施例418所述相同的方法，由(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(400mg)和2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙醇(180mg)，得到140mg外消旋目标化合物。经得自Daicel ChemicalIndustries，Ltd的CHIRALPAK^TMAD-H，.(2cm×25cm：)分离得到的外消旋体(15mg)。

实施例1128和1129

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-[(1S)-2-甲氧基 -1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]哌啶-2-酮和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]-1-[(1R)-2-甲氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成

[式344]

于冰冷却下，向在实施例1126和1127中获得的外消旋的(E)-1-(2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基-亚苄基)哌啶-2-酮(85mg)的THF(2mL)溶液中加入氢化钠(40％矿物油溶液，9.5mg)，搅拌反应溶液30分钟。然后向反应溶液中加入碘甲烷(12.3μL)，于室温下将反应混合物再搅拌3小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，然后分离有机层。有机层经硫酸镁干燥，随后减压蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇)，得到50mg外消旋目标化合物。得到的外消旋体(50mg)经得自Daicel ChemicalIndustries，Ltd的CHIRALPAK^TMAD-H(2cm×25cm：流动相；乙醇)分离，得到保留时间为43分钟的目标旋光活性物质(实施例1128，10.5mg；＞99％ee)和保留时间为50分钟的目标旋光活性物质(实施例1129，6.9mg；95％ee)，为目标化合物。这些目标化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z486[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.71-1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.74-2.90(m，2H)，3.10-3.17(m，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.43(s，3H)，3.82-3.92(m，2H)，3.85(s，3H)，6.03(t，J＝6.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.98-7.05(m，4H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.86(s，1H)。

实施例1130

(E)-2-(4-氟苄基)-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]四氢吡嗪-3-酮的合成

[式345]

4-溴-2-(4-氟苄基)-3-氧代四氢吡嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

于室温下，将根据文献(参见例如，H.L.Sham等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1993，vol.13，p.1052-1053)中所述方法合成的N′-(4-氟苄基)肼羧酸叔丁酯(1.5g)和2，4-二溴丁酰氯(908μL)在二氯甲烷(30mL)和2N氢氧化钠水溶液(5.0mL)混合液中的混合物剧烈搅拌。4.5小时后，分离有机层。得到的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用乙腈(21mL)稀释残留物，加入碳酸钾(1.55g)，于室温下搅拌反应混合物3.5小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯并分离有机层。用饱和盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯)，得到614mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z331[M⁺-tert-butyl].

(E)-2-(4-氟苄基)-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3-氧代四氢吡嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

于120℃在加热下，将4-溴-2-(4-氟苄基)-3-氧代四氢吡嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg)和亚磷酸三乙酯(3mL)的混合物搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，用THF(20mL)和乙醇(2mL)稀释残留物，加入氢氧化锂(271mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(279mg)，于室温下搅拌反应混合物4小时，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用饱和的盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到614mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z507[M⁺+H]。

于室温下，搅拌(E)-2-(4-氟苄基)-4-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-3-氧代四氢吡嗪-1-甲酸叔丁酯(582mg)和三氟乙酸(5mL)的混合物1小时，然后减压浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并分离有机层。分离的有机层经饱和的盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯)，得到385mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z407[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.31(s，3H)，2.91-2.95(m，2H)，3.15-3.21(m，2H)，3.87(s，3H)，4.08(t，J＝7.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，6.94(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.07(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.76(s，1H)，7.86(s，1H)。

实施例1131

(E)-1-乙酰基-2-(4-氟苄基)-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]四氢吡嗪-3-酮的合成

[式346]

于室温下，将(E)-2-(4-氟苄基)-4-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)四氢吡嗪-3-酮(31mg)和乙酸酐(1mL)与吡啶(1mL)的混合物搅拌1小时，减压浓缩反应溶液，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层经饱和的盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：氯仿-2-丙醇)，得到26.0mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z449[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.13(s，3H)，2.33(s，3H)，2.44-2.52(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.87(s，3H)，4.19(d，J＝14.4Hz，1H)，4.49-4.55(m，1H)，5.51(d，J＝14.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.99-7.11(m，4H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.67(s，1H)，7.84(s，1H)。

实施例1132

(E)-2-(4-氟苄基)-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-甲基四氢吡嗪-3-酮的合成

[式347]

于回流下，将(E)-2-(4-氟苄基)-4-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)四氢吡嗪-3-酮(50mg)和甲酸(2mL)与甲醛水溶液(2mL)的混合物加热2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。分离的有机层经饱和的盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：氯仿-2-丙醇)，得到36.7mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z421[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.31(s，3H)，2.68(s，3H)，3.04-3.07(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)，3.87(s，3H)，4.70(s，2H)，6.95(s，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.75(s，1H)，7.80(s，1H)。

实施例1133

(E)-1-乙基-2-(4-氟苄基)-4-(3-甲氧基-4-[4-甲基-1H-咪唑-1-基]亚苄基] 四氢吡嗪-3-酮的合成

[式348]

于室温下搅拌(E)-2-(4-氟苄基)-4-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)四氢吡嗪-3-酮(50mg)和乙醛(20.7μL)和乙酸(42.2μL)与三乙酰氧基硼氢化钠(78.2mg)的混合物。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，用5N氢氧化钠水溶液将溶液的pH调至约8，分离有机层。用盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱溶剂：氯仿-2-丙醇)，得到38.8mg目标化合物。化合物的物理参数如下。

ESI-MS；m/z435[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.93(q，J＝7.2Hz，2H)，2.90-2.98(m，2H)，3.11-3.15(m，2H)，3.88(s，3H)，4.70(s，2H)，6.96(s，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.11(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.74(s，1H)，7.85(s，1H)。

实施例925

(E)-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮的合成

[式349]

向根据实施例418所述方法获得的(E)-5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸三氟乙酸盐(100mg)和(S)-1-(3-氟苯基)乙胺盐酸盐(31mg)的DMF(3ml)溶液中加入IPEA(0.2mL)、HOBT(36mg)和EDC(51mg)，于室温下搅拌反应溶液3小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。经硫酸镁干燥得到有机层，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯)，得到79mg5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸((1S)-1-(3-氟苯基)乙基)酰胺。将氢化钠(40％矿物油溶液，8mg)加至获得的5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)戊酸((1S)-1-(3-氟苯基)乙基)酰胺的DMF(3mL)溶液中，于室温下搅拌反应溶液5分钟。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。有机层经无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂。残留物经硅胶色谱纯化(载体：Chromatorex^TMNH，洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯)，得到48mg外消旋目标化合物。化合物的物理参数如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(d，J＝7.2Hz，3H)，1.60-1.80(m，2H)，2.32(s，3H)，2.72-2.90(m，2H)，2.94-3.00(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(d，J＝7.2，1H)，6.92-7.00(m，2H)，7.02-7.07(m，3H)，7.12(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(s，1H)。

实施例1134

(E)-N-[(1S)-茚满-1-基-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基] 丙烯酰胺的合成

[式350]

4-甲氧基-5-硝基-2-嘧啶的合成

向2-氯-3-甲氧基-5-硝基嘧啶(CAS No.282102-07-02，670mg)、乙烯基三正丁基锡(2.07mL)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(30mg)的DMF(15mL)溶液中加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(124mg)，于35℃搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。得到的有机层依次用水和饱和的盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物(261mg)。目标化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z182[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.21(s，3H)，5.94(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，6.75-6.88(m，2H)，9.15(s，1H)。

(E)3-(4-甲氧基-5-硝基嘧啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成

于-50℃、在鼓入臭氧气流下，将4-甲氧基-5-硝基-2-乙烯基嘧啶(260mg)的二氯甲烷(15mL)溶液搅拌1hr。将反应混合物温热至-20℃，停止鼓入臭氧气流，向反应混合物中加入二甲硫(1.06mL)，在搅拌下逐渐使反应混合物温热至室温30min。减压浓缩反应混合物，得到相应的醛粗品。于0℃，向粗品醛和膦酰基乙酸三乙酯(0.432mL)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(90.6mg)。于室温搅拌1.5小时，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，得到的有机层依次用水和饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物(100mg)。目标化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37(t，J＝6.8Hz，3H)，4.23(s，3H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，7.25(d，J＝15.6Hz，1H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)，9.18(s，1H)。

(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基]丙烯酸乙酯的合成

根据实施例23所述的方法，由(E)-3-(4-甲氧基-5-硝基嘧啶-2-基)丙烯酸乙酯(100mg)得到目标化合物(27.8mg)。目标化合物的物理数据如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，2.31(s，3H)，4.14(s，3H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(d，J＝15.6Hz，1H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(s，1H)。

(E)-[(1S)-N-茚满-1-基]-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2- 基]丙烯酰胺的合成

于0℃，向(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基]丙烯酸乙酯(27.8mg)的THF(1mL)和乙醇(0.5mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)。于室温下搅拌反应混合物2小时，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，减压浓缩反应混合物。残留物用MeOH稀释。在硅酸镁载体上过滤稀释的溶液，减压浓缩滤液，得到相应的羧酸粗品。根据实施例23所述的方法，由所述羧酸和(S)-1-氨基茚满(61.8μL)得到目标化合物(7.1mg)。目标化合物的物理数据如下。

ESI-MS；m/z376 [M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-1.96(m，1H)，2.30(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，2.88-3.06(m，2H)，4.11(s，3H)，5.65(dd，J＝15.2，7.6Hz，1H)，6.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.18(d，J＝15.2Hz，1H)，7.20-7.36(m，4H)，7.60(d，J＝15.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.47(s，1H)。

根据实施例121所述的方法，合成表29的化合物。化合物的结构式和物理数据如表29所示。

[表29]

根据实施例409所述的方法，合成表30的化合物。化合物的结构式和物理数据如表30和31所示。

[表30-1]

[表30-2]

[表30-3]

[表30-4]

根据实施例418所述的方法，合成表31的化合物。化合物的结构式和物理数据如表31所示。

分离条件A：CHIRALPAK^TMAD-H，得自Daicel ChemicalIndustries，Ltd.(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇system)

分离条件B：CHIRALCEL^TMOJ-H，得自Daicel ChemicalIndustries，Ltd.(2cm×25cm：流动相：己烷-乙醇)

分离条件C：CHIRALCEL^TMOD-H，得自Daicel ChemicalIndustries，Ltd.(2cm×25cm：流动相；己烷-乙醇)

分离条件F：CHIRALCEL^TMOJ，得自Daicel Chemical Industries，Ltd.(2cm×25cm：流动相；己烷-乙醇)

[表31-1]

[表31-2]

[表31-3]

[表31-4]

[表31-5]

[表31-6]

[表31-7]

[表31-8]

工业应用

本发明的通式(I)化合物具有减少Aβ40和Aβ42产生的作用，因此可以用于预防或治疗由Aβ引起的神经变性性疾病，特别是阿尔茨海默氏病和唐氏综合征。

Claims

1.式(I)化合物或其药理学上可接受的盐：

[式1]

(其中Ar₁代表咪唑基，它可以被1-3个选自下面所示的取代基组A1的取代基所取代；Ar₂代表吡啶基、嘧啶基或苯基，它们可以被1-3个选自下面所示的取代基组A2的取代基所取代；X₁代表(1)-C≡C-或(2)-CR³＝CR⁴-，其中R³和R⁴代表选自下面所示的取代基组A3的取代基)；并且

(1)R¹和R²代表选自下面所示的取代基组A4的取代基，或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下列基团之一：

(2-1)式(II)所代表的5-11元非芳族杂环基团：

[式2]

(其中Y₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-，其中R⁵和R⁶代表选自下面所示的取代基组A4的取代基，(11)单键，或(12)＞C＝CR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴代表选自下面列出的取代基组A4的取代基；并且m_a和m_b代表0-4的整数)，所述杂环基团可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(2-2)式(III)所代表的6-20元非芳族杂环基团：

[式3]

(其中Y₂代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-，其中R⁵和R⁶代表选自下面列出的取代基组A4的取代基，或R⁵和R⁶与它们所连接的碳原子一起形成6-14元芳族烃环基团或6-14元非芳族烃环基团，或(11)单键；并且m_a、m_b、m_c和m_d代表0-4的整数)，所述杂环基团可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(2-3)式(IV)所代表的9-16元非芳族杂环基团：

[式4]

(其中Y₃代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，或(10)单键；并且m_a和m_b如上所定义)，所述杂环基团可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(2-4)下列结构所代表的基团：

[式5]

或

[式6]

它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代；或者R¹和R²与-X₁-CO-N-一起形成下列环状结构之一：

(3-1)式(V)所代表的环状基团：

[式7]

(其中Z₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)单键；Z₂代表(1)次甲基或(2)氮原子；R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基；并且n_a、n_b和n_c代表0-4的整数)，所述环状基团可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

(3-2)式(VI)所代表的环状基团：

[式8]

(3-3)下列结构所代表的环状基团：

[式9]

(其中R¹和R⁷如上文所定义)，它们可以被1-4个选自下面列出的取代基组A4的取代基所取代；

取代基组A1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，(9)C3-8环烷氧基，(10)甲酰基，(11)C1-6烷基羰基，和(12)C1-6烷基，所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基；

取代基组A2：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、氰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C2-6链烯基氧基，和(8)C2-6炔基氧基；

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基，所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)和(6)C1-6烷氧基；

2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁为咪唑基，它可以被1-2个选自下列基团的取代基所取代(1)氢原子，(2)卤素，(3)C3-8环烷基，(4)C2-6链烯基，(5)C2-6炔基，(6)可以被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基。

3.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂为苯基，它可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(6)C1-6烷氧基，它可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基氧基和(8)C2-6炔基氧基。

4.权利要求2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁为咪唑基，它可以被1-2个选自下列基团的取代基所取代(1)氢原子，(2)卤素，(3)C3-8环烷基和(4)C1-6烷基。

5.权利要求3的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂为苯基，它可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基。

6.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁为-C≡C-。

7.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁为-CR³＝CR⁴-，其中R³和R⁴代表选自下面列出的取代基组A3的取代基；

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基，所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)和(6)C1-6烷氧基；

8.权利要求7的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁为-CR³¹＝CR⁴¹-，其中R³¹选自下列基团：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C1-6烷基和(4)C1-6烷氧基；且R⁴¹选自下列基团：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，和(5)C1-6烷基，所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A¹(其中A¹代表可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A5的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)；

取代基组A5：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基，所述C1-6烷基可以被1-5个卤素原子所取代，(8)C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代，和(9)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基。

9.权利要求8的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁为-CR³²＝CR⁴²-，其中R³²代表氢原子或卤素；R⁴²代表选自下列基团的取代基：氢原子、卤素、C1-6烷基(可以被C3-8环烷基或苯基所取代)和苯基。

10.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²为选自取代基组A4的基团；

11.权利要求10的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为选自下面所示的取代基组A8的基团，R²为选自下面所示的取代基组A6的基团；

取代基组A6：(1)氢原子，(2)C3-8环烷基，(3)C3-8环烷氧基，(4)C1-6烷基，所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷硫基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A²(其中A²代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)和(5)C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷硫基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-O-A²(其中A²如上文所定义)；

取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基，所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团和-O-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(12)C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与所述相邻C1-6烷氧基相邻的碳原子一起形成环状基团，(13)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(14)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(15)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(16)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，和(17)-CO-A³(其中A³如上文所定义)；

取代基组A8：(1)氢原子，(2)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-5个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A²(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A²代表可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)，(3)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和(5)-X-A²(其中X和A²如上文所定义)。

12.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为C1-6烷基(所述C1-6烷基可以被选自下列的基团取代：氢原子、C3-8环烷氧基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和-O-A⁴(其中A⁴代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)，R²为(1)氢原子或(2)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：羟基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6烷硫基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团；

取代基组A9：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代，(6)C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与所述C1-6烷氧基相邻的碳原子一起形成环状基团，(7)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(8)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(9)-CO-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团)，(10)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团和(11)可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团。

13.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(II)所代表的5-11元杂环基团：

[式10]

(其中Y₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-(其中R⁵和R⁶代表选自下面所示的取代基组A4的基团)，(11)单键或(12)＞C＝CR¹³R¹⁴(其中R¹³和R¹⁴代表选自下面列出的取代基组A4的取代基)；并且m_a和m_b代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代；

14.权利要求13的化合物或其药理学上可接受的盐，其中5-11元杂环基团为哌啶基、吡咯烷基、氮杂_基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基。

15.权利要求14的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂_基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，它们可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)甲酰基，(5)羟基亚氨基，(6)C1-6烷氧基亚氨基，(7)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个羟基取代或被1-3个选自6-14元芳族烃环基团(可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代)或5-14元芳族杂环基团(可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代)的取代基所取代，(8)可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(9)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(10)-O-A²，其中A²代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(11)-CO-A²(其中A²如上文所定义)和(12)＝CH-A²(其中A²如上文所定义)；

取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团和-O-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(12)C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团，(13)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(14)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(15)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(16)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和(17)-CO-A³(其中A³如上文所定义)。

16.权利要求15的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂_基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，它们可以被1-4个选自下列基团的取代基所取代：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个羟基或1-3个选自6-14元芳族烃环基团的取代基所取代，所述烃环基团可以被1-3个选自下面所示的取代基组A10的取代基所取代，(5)可以被1-3个选自下面所示的A10的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(6)可以被1-3个选自下面所示的取代基组A10的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(7)-O-A⁶，其中A⁶代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A10的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(8)＝CH-A⁶(其中A⁶与上相同)；

取代基组A10：(1)氢原子，(2)卤素，(3)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-5个卤素原子所取代，(4)C1-6烷氧基和(5)6-14元芳族烃环基团。

17.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(III)所代表的6-20元非芳族杂环基团：

[式11]

(其中Y₂代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR⁵＝CR⁶-，其中R⁵和R⁶代表选自下面所示的取代基组A4的基团，或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成6-14元芳族烃环基团或6-14元非芳族烃环基团，或(11)单键；且m_a、m_b、m_c和m_d代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代；

18.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成式(IV)所代表的9-16元非芳族杂环基团：

(其中Y₃代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)单键；且m_a和m_b代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

19.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下式所代表的基团：

[式13]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

20.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下式所代表的基团：

[式14]

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

21.权利要求20的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成下式所代表的基团：

[式15]

或

它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1-5个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-1 4元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。

22.权利要求21的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成的基团可以被1-4个氟原子所取代。

23.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与-X₁-CO-N-一起形成式(V)所代表的环状基团：

[式16]

(其中Z₁代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO₂-，(6)-CH₂-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)单键；Z₂代表(1)次甲基或(2)氮原子；R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基；且n_a、n_b和n_c代表0-4的整数)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团))和(6)C1-6烷氧基；

24.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与-X₁-CO-N-一起形成式(VI)所代表的环状基团：

[式17]

(其中Z₃代表(1)单键，(2)-CO-，(3)-(CH₂)n_d-(其中n_d代表1-3的整数)或(4)-CR⁸R⁹-(其中R⁸和R⁹代表选自下面所示的取代基组A4的取代基；Z₄代表(1)单键，(2)-O-，(3)-NRCO-，(4)-CONR-，(5)-CSNR-，(6)-NRCS-(其中R代表选自下面所示的取代基组A4的取代基)或(7)-S-；Z₅代表(1)单键，(2)可以被选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代的亚氨基，(3)-(CH₂)n_e-(其中n_e代表1-3的整数)，(4)-CR⁸R⁹-(其中R⁸和R⁹如上文所定义)或(5)-O-； R¹代表选自下面所示的取代基组A4的取代基；且R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

取代基组A3：(1)氢原子，(2)卤素，(3)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(5)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：甲酰基、卤素、羟基、具有保护基团的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团))和(6)C1-6烷氧基；

25.权利要求24的化合物或其药理学上可接受的盐，其中式(VI)为环状基团：

[式18]

或

(其中R¹和R₅₁代表选自下面所示的取代基组A4的取代基；R⁷代表选自下面所示的取代基组A3的取代基)，它们可以被1-4个选自取代基组A7的取代基所取代；

取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨基，(21)可以被1-2个选自取代基组A4的取代基所取代的氨甲酰基，(22)可以被1-5个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(23)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(24)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元非芳族烃环基团，(25)可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A代表可以被1-3个选自取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)；

26.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹和R²与-X₁-CO-N-一起形成下式所代表的环状基团：

[式19]

或

(其中R¹和R⁷如上文所定义)，它们可以被1-4个选自取代基组A4的取代基所取代；

27.权利要求24和26中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为选自取代基组A8的取代基；

取代基组A8：(1)氢原子，(2)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A²(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A²代表可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团))，(3)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(4)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团和(5)-X-A²(其中X和A²如上文所定义)；

28.权利要求27的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-X-A⁴(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，A⁴代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)；

29.权利要求10、24和26的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为-X₂₁-X₂₂-Ar₃，其中X₂₁代表：1)C1-6亚烷基(其中所述C1-6亚烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团，或者2)单键；X₂₂代表单键、可以被选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的亚氨基、-O-或-S-；Ar₃代表可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团；

取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-5个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团和-O-A³(其中A³代表6-14元芳族烃环基团或5-14元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-5个卤素原子所取代或者与碳原子(与所述相邻C1-6烷氧基相连)一起形成环状基团)，(13)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，(14)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团，(15)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团，(16)可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-1 4元非芳族杂环基团和(17)-CO-A³(其中A³如上文所定义)

30.权利要求29的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为-X_21a-X_22a-Ar_3a，其中X_21a代表C1-6亚烷基(其中所述C1-6亚烷基可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：氢原子、卤素、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基中的1或2个可以取代C1-6亚烷基中相同的碳原子，并且所述2个C1-6烷基可以与它们连接的碳原子一起形成环状基团(其中在环状基团中构成环的亚甲基可以被一个氧原子所取代))、C1-6烷氧基、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团)；X_22a代表单键或氧原子；且Ar_3a代表可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)；

31.权利要求30的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar_3a为6-14元芳族烃环基团，选自苯基、萘基和芴基；或5-14元芳族杂环基团，选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并_唑基和呋喃基，所述Ar_3a可以被1-3个选自取代基组A9的取代基所取代；

32.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为式(VII)所代表的6-14元非芳族烃环基团或5-14元非芳族杂环基团：

[式20]

(其中R⁸-R¹²代表：1)单键，2)-CO-，3)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基所取代的亚甲基，4)-O-，5)可以具有一个选自取代基组A4的取代基的亚甲基或6)-S-，且Ar₄代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A4的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)；

33.权利要求32的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₄代表苯基或5-14元芳族杂环基团，所述杂环基团选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、_唑基、吡咯基、噻唑基和呋喃基，它们可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个选自卤素和C1-6烷基的取代基所取代)、C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个卤素原子取代)、可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团、可以被1-3个选自取代基组A7的取代基所取代的5-14元非芳族杂环基团和-CO-A²(其中A²代表可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的6-14元芳族烃环基团或可以被1-3个选自下面所示的取代基组A7的取代基所取代的5-14元芳族杂环基团)；

34.权利要求33的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹为茚满基、氮杂茚满基、四氢萘基、氮杂四氢萘基、苯并二氢吡喃基、氮杂苯并二氢吡喃基、四氢苯并呋喃基或四氢苯并噻吩基，它们可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：(1)卤素，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可以被1-3个卤素原子或C1-6烷基所取代)，(7)C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷氧基可以被1-3个卤素原子取代)，(8)可以被任选具有1-5个卤素原子的C1-6烷基所取代的氨基，和(9)5-14元非芳族杂环基团。

35.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，选自下列化合物：

1)(E)-N-联苯-3-基甲基-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰胺，

14)(E)-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌啶-2-酮，和

15)(E)-1-((2，4-二氟苯基)乙基)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基)哌啶-2-酮。

36.用于预防或治疗淀粉样蛋白β所导致的疾病的药物，该药物含有作为活性成分的通式(I)化合物或其药理学上可接受的盐。

37.权利要求36中预防或治疗药物，其中淀粉样蛋白β所导致的疾病为阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病。