KR101296239B1 - 2환식 신나미드 화합물 - Google Patents

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다케오 사사키
다케히코 미야가와
히로아키 하기와라
유 요시다
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Abstract

식(I)
Figure 112008044232175-pct00094
[상기 식에서,
Figure 112008044232175-pct00095
는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 피리디닐기를 나타내고, R1 및 R2는 C1-6 알킬기, 수산기 등을 나타내고, Z1은 치환될 수도 있는 메틸렌기 또는 비닐렌기, 산소 원자 또는 C1-6 알킬기 또는 C1-6 아실기로 치환될 수도 있는 이미노기를 나타내고, p, q 및 r은 0 내지 2의 정수를 나타낸다]으로 표시되는 2환식 신나미드 화합물은, Aβ40 및 Aβ42 생산 저하 작용을 갖기 때문에, 특히 알츠하이머병, 다운증후군 등의 Aβ가 원인이 되는 신경변성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
2환식 신나미드 화합물, 신경변성 질환, 알츠하이머병, 다운증후군, 아밀로이드 전구체 단백

Description

2환식 신나미드 화합물 {BICYCLIC CINNAMIDE COMPOUND}
본 발명은, 2환식 신나미드 화합물 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다. 추가로 상세하게는, 비펩티드성의 2환식 신나미드 화합물 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는, 특별히 알츠하이머병, 다운증후군 등의 아밀로이드 베타(이하 Aβ라고 함)가 원인이 되는 신경변성 질환의 치료에 유효한 Aβ 생산 저하제에 관한 것이다.
알츠하이머병은, 신경세포의 변성이나, 탈락과 함께, 노인반의 형성 및 신경원섬유 변화를 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는, 아세틸콜린 에스테라제 저해제로 대표되는 증상개선제에 의한 대증 요법에 한정되어 있어서, 병의 진행을 억제하는 근본 요법제는 개발되어 있지 않다. 알츠하이머병의 근본요법제의 창출에는, 병태(病態)의 발증 원인을 제어하는 방법의 개발이 필요하다.
아밀로이드 전구체 단백(이하, APP라고 함)의 대사 산물인 Aβ 단백은, 신경세포의 변성, 탈락, 더 나아가 치매증상의 발현에 크게 관계된다고 생각된다(예를 들면, 비특허문헌 1, 2 참조). Aβ 단백의 주성분은, 아미노산 40개로 이루어지는 Aβ40과 C 말단에 아미노산의 수가 2개 증가된 Aβ42이다. 이들 Aβ40 및 Aβ42 는, 응집성이 높고(예를 들면, 비특허문헌 3 참조), 노인반의 주요 구성 성분이며(예를 들면, 비특허문헌 3, 4, 5 참조), 또한 가족성 알츠하이머병에서 나타나는 APP 및 프레세닐린 유전자(presenilin gene)의 변이가, 이러한 Aβ40 및 42를 증가시키는 것으로 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 6, 7, 8 참조). 따라서, Aβ40 및 42의 생산을 저하시키는 화합물은, 알츠하이머병의 진행 억제제 또는 예방약으로서 기대되고 있다.
Aβ는, APP가 베타 세크레타아제에 의해 절단되고, 계속해서 감마 세크레타아제에 의해 절단됨으로써 생산된다. 이러한 사실로부터, Aβ 생산 저하를 목적으로 하여, 감마 세크레타아제 및 베타 세크레타아제 저해제의 창출이 시도되고 있다. 이미 알려져 있는 이러한 세크레타아제 저해제의 대부분은, 예를 들면 L-685,458 (예를 들면, 비특허문헌 9 참조), LY-411575 (예를 들면, 비특허문헌 10, 11, 12 참조) 등, 펩티드 또는 펩티드 미메틱(peptide mimetic)이다.
비특허문헌 1: Klein WL, 외 7명, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2;100 (18), p.10417-10422.
비특허문헌 2: Nitsch RM, 외 16명, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22;38, p.547-554.
비특허문헌 3: Jarrett JT, 외 2명, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993,32 (18), p.4693-4697.
비특허문헌 4: Glenner GG, 외 1명, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16,120 (3), p.885-890.
비특허문헌 5: Masters CL, 외 5명, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun,82 (12), p.4245-4249.
비특허문헌 6: Gouras GK, 외 11명, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1), p.15-20.
비특허문헌 7: Scheuner D, 외 20명, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8), p.864-870.
비특허문헌 8: Forman MS, 외 4명, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19,272 (51), p.32247-32253.
비특허문헌 9: Shearman MS, 외 9명, L-685,458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1,39 (30), p.8698-8704.
비특허문헌 10: Shearman MS, 외 6명, Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and β-APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42 (24), p.7580-7586.
비특허문헌 11: Lanz TA, 외 3명, Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575), The journal of pharmacology 및 experimental therapeutics, 2004, Apr, 309 (1), p.49-55.
비특허문헌 12: Wong GT, 외 12명, Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits β-amyloid peptide production 및 alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26,279 (13), p.12876-12882.
[발명이 해결하고자 하는 과제]
전술한 바와 같이, APP로부터 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 화합물은, 알츠하이머병으로 대표되는 Aβ에 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제로서 기대되고 있지만, 우수한 약효를 가지는 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 비펩티드성 화합물은, 아직 알려져 있지 않다. 따라서, Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 신규의 저분자 화합물이 요구되고 있다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은, 검토를 거듭하여, APP로부터 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 비펩티드성 2환식 신나미드 화합물을 처음으로 발견하고, 알츠하이머병으로 대표되는 Aβ에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제를 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
1) 식(I)
Figure 112008044232175-pct00001
[상기 식에서,
Figure 112008044232175-pct00002
는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1은 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 피리디닐기를 나타내고, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하기 치환기군 A1로부터 선택되는 기를 나타내고, Z1은 치환기군 A1로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있는, 메틸렌기 또는 비닐렌기, 이미노기 또는 산소 원자, p, q 및 r은 동일하거나 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타낸다]으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A1: (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 시아노기, (4) C3-8 시클로알킬기, (5) C3-8 시클로알콕시기, (6) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), (7) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), (8) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다)로 치환될 수도 있는 아미노기, (9) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있다)로 치환될 수도 있는 카르바모일기, (10) 카르복실기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), (12) C1-6 아실기 및 (13) C1-6 알킬술포닐기.
2) 식(II)
Figure 112008044232175-pct00003
[상기 식에서, Ar1은 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 피리디닐기를 나타내고, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하기 치환기군 A1로부터 선택되는 기를 나타내고, Z1은 치환기군 A1로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있는, 메틸렌기 또는 비닐렌기, 이미노기 또는 산소 원자를 나타내고, p, q 및 r은 동일하거나 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타낸다]으로 표시되는, 상기 1) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A1: (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 시아노기, (4) C3-8 시클로알킬기, (5) C3-8 시클로알콕시기, (6) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), (7) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), (8) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다)로 치환될 수도 있는 아미노기, (9) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있다)로 치환될 수도 있는 카르바모일기, (10) 카르복실기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), (12) C1-6 아실기 및 (13) C1-6 알킬술포닐기.
3) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
4) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내는, 상기 3) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
5) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p, q 및 r은 1을 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
6) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p, q 및 r은 1을 나타내는, 상기 5) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
7) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
8) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 상기 7) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
9) Z1은 산소 원자를 나타내고, p, q 및 r은 1을 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
10) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p는 1을 나타내고, q 및 r은 0을 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
11) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p는 1을 나타내고, q 및 r은 0을 나타내는, 상기 10) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
12) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 0을 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
13) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 0을 나타내는, 상기 12) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
14) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p는 1을 나타내고, q는 2를 나타내고, r은 0을 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
15) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p는 1을 나타내고, q는 2를 나타내고, r은 0을 나타내는, 상기 14) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
16) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 2를 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
17) Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 2를 나타내는, 상기 16) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
18) Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p는 0을 나타내고, q 및 r은 1을 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
19) Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p는 0을 나타내고, q 및 r은 1을 나타내는, 상기 18) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
20) Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
21) Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있다)을 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 상기 20) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
22) Ar1은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
23) Ar1은 1 내지 3개의 플루오르 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기를 나타내는, 상기 22) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
24) Ar1은 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내는, 상기 7) 또는 8) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
25) Ar1은 플루오르 원자로 치환된 페닐기를 나타내는, 상기 2), 22), 23)및 24) 중 어느 한 항에 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
26) R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내는, 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
27) 하기의 군으로부터 선택되는 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
1) (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
2) (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
3) (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
4) (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
5) (E)-(3R)-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
6) (E)-(3S)-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
7) (E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
8) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
9) (E)-(6S,8S,9aR)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
10) (E)-(6R,8R,9aS)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
11) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
13) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
18) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
19) (E)-(6S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
20) (E)-(6R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
21) (E)-(5S)-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
22) (E)-(5R)-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
23) (E)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
24) (E)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
25) (Z)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
26) (Z)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
27) (E)-(5R,8aS)-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온,
28) (E)-(5S,8aR)-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온,
29) (E)-(6R,9aS)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
30) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
31) (E)-(4S,10aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온,
32) (E)-(4R,10aR)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온,
33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피롤리딘-3-온,
34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온,
35) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일}벤조산 메틸에스테르,
36) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-하이드록시메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
37) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-시아노페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
38) (E)-4-{4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일}벤조산,
39) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-아미노페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
40) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일}-N,N-디메틸벤즈아미드,
41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
42) (E)-(6R,9aS)-6-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
43) (E)-(6S,9aR)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
44) (E)-(6R,9aS)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
45) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
46) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
47) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
48) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
49) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
50) (E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
53) (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-페닐헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피롤리딘-3-온,
55) (E)-(3S,9aS)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온,
56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-클로로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
57) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
59) (E)-(3S,8aS)-3-(2,5-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
60) (E)-(3S,8aS)-3-(3-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
61) (E)-(3S,8aS)-3-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
63) (E)-(3S,8aS)-3-(3-클로로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
65) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
66) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
67) (E)-(6S,9aS)-6-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
68) (E)-(6R,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
69) (E)-(S)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
70) (E)-(R)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
71) (E)-(6S,8S,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
72) (E)-(6S,8R,9aR)-8-메톡시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
73) (E)-(R)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온
74) (E)-(S)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온
75) (E)-(4R,9aR)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
76) (E)-(4S,9aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
77) (E)-(6S,8R,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
78) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
79) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,7,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
80) (E)-(4R,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
81) (E)-(4S,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
82) (E)-(4S,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
83) (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
84) (E)-(6R,7S,9aR)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
85) (E)-(6S,7R,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
86) (E)-(6R,7R,9aR)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
87) (E)-(6S,7S,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
89) (3S,8aS)-6-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온,
90) (6S,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
92) (6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
93) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
94) (4R,9aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
95) (4R,9aS)-4-(3,4-디플루오로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
96) (4R,9aS)-4-(4-클로로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
97) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
98) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
99) (4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
100) (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
101) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
102) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
103) (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
104) (4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
105) (4S,9aR)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
106) (4R,9aS)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
107) (4R,9aR)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
108) (4S,9aS)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
109) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
110) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
111) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-프로필-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
112) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-프로필-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
113) (4R*,9aS*)-2-아세틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
114) (4R*,9aS*)-2-메탄 술포닐-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 및
115) (4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 디메틸 아미드.
28) 상기 1) 내지 27) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 약제;
29) 아밀로이드 베타에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제인, 상기 28)의 약제; 및
30) 아밀로이드 베타에 기인하는 질환이, 알츠하이머병, 노년성 치매, 다운증후군 또는 아밀로이드시스증인, 상기 29) 기재의 약제
에 관한 것이다.
이하에서, 본원 명세서에서 기재하는 기호, 용어 등의 의미를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.
본원 명세서에 있어서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타낼 수 있지만, 본 발명은 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소에 의거한 광학 이성체, 입체이성체, 호변이성체와 같은 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상의 식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 어느 하나의 이성체 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 따라서, 분자 내에 부제탄소 원자를 가지고 광학 활성체 및 라세미체로서 존재할 수 있지만, 본 발명에 있어서는 한정되지 않고, 모두 포함된다. 또한, 결정 다형(crystal polymorph)이 존재할 수도 있지만, 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 단결정형 또는 단결정형들의 혼합물로서 존재할 수도 있고, 무수물 이외에 수화물일 수도 있다.
Aβ에 기인하는 질환"이란, 알츠하이머병과 같은 다양한 질환을 의미한다(참고문헌의 예: klein WL. 외 7명, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands(ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p. 10417-10422;　Nitsch RM，외 16명,　Antibodies against　β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p. 547-554: Jarrett JT, 외 2명, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p. 4693-4697; Glenner GG, 외 1명, Alzheimer's disease; initial report of the purification 및 characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890; Masters CL, 외 6명, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, June, 82(12), p. 4245-4249; Gouras GK, 외 11명, Intraneuronal Aβ42　accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20; Scheuner D, 외 20명,　Secreted amyloid　β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870; Forman MS, 외 4명, Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The journal of biological chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p. 32247-32253 참조), 노인성 치매(예를 들면, Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? 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본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬기"란, 탄소수가 1 내지 6개의 알킬기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸 부틸기, 2-메틸 부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸 부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄형 또는 분기형 알킬기를 들 수 있다.
"C1-6 아실기"란, 탄소수 1 내지 6개의 알킬기에 있어서 하나의 수소 원자가 카르보닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐 기, 부티릴기 등을 들 수 있다.
"할로겐 원자"란, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 나타내고, 바람직하게는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
"C3-8 시클로알킬기"란, 탄소수 3 내지 8의 환형 알킬기를 나타내고, 그러한 기에 있어서 바람직한 기로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
"C3-8 시클로알콕시기"란, 탄소수 3 내지 8의 환형 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 산소 원자에 치환된 기를 나타내고, 그러한 기에 있어서 바람직한 기로서는, 예를 들면 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기, 시클로헥소옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알콕시기"란, 탄소수 1 내지 6개의 알킬기의, 수소 원자가 산소 원자에 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, i-펜톡시기, sec-펜톡시기, tert-펜톡시기, n-헥소옥시기, i-헥소옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알콕시카르보닐기"란, 카르보닐기와 C1-6 알콕시기가 결합한 기이며, 소위 에스테르기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카보닐기, i-부톡시카보닐기, n-펜톡시카르보닐기, n-헥소옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알킬술포닐기"란, 탄소수 1 내지 6의 알킬기에 있어서, 1개의 수소 원자가 황 원자에 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸메틸술포닐기, n-프로필술포닐기, i-프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, i-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, n-펜틸술포닐기, i-펜틸술포닐기, 네오펜틸술포닐기, n-헥실술포닐기, 1-메틸프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
"치환기군 A1로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 메틸렌기"란, 예를 들면 식
Figure 112008044232175-pct00004
등을 들 수 있다. 다른 치환기군 A1로 치환되어 있을 수도 있는 메틸렌기도 상기와 동일하게 들 수 있다.
"치환기군 A1로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비닐렌기"란, 예를 들면 식
Figure 112008044232175-pct00005
등을 들 수 있다. 다른 치환기군 A1로 치환되어 있을 수도 있는 비닐렌기도 상기와 동일하게 들 수 있다.
"치환기군 A1로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 이미노기"란, 예를 들면 식
Figure 112008044232175-pct00006
등을 들 수 있다. 다른 치환기군 A1로 치환되어 있을 수도 있는 이미노기도 상기와 동일하게 들 수 있다.
치환기 A1에 있어서의 "C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다)"의 바람직한 예로서는, 예를 들면, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시메틸기, 시아노메틸기, 에틸기, 2-히드록시에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 3-하이드록시-n-프로필기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸 부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸 부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다)"의 바람직한 예로서는, 예를 들면, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 하이드록시메톡시기, 시아노메톡시기, 에톡시기, 2-하이드록시에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, 3-하이드록시-n-프로폭시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, i-펜톡시기, 네오펜톡시기, n-헥소옥시기, 1-메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 1-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1-메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기 등을 들 수 있다.
"1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있다)로 치환될 수도 있는, 아미노기"란, 1 또는 2개, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬리로서, 그의 수소 원자가 치환된 아미노기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메틸아미노기, 트리플루오로메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, tert-부틸아미노기, n-프로필아미노기, i-펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, n-헥실아미노기, 1-메틸프로필아미노기, 1,2-디메틸프로필아미노기, 1-에틸프로필아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 2-에틸부틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 디플루오로메틸아미노기, 플루오로메틸아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노기, 2,2-디플루오로에틸아미노기, 3-메틸펜틸아미노기 등을 들 수 있다.
"1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있다)로 치환될 수도 있는, 카르바모일기"란, 1 또는 2개의 탄소수 1 내지 6개의 알킬기에서, 그의 수소 원자가 치환된 카르바모일기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, 디-n-프로필카르바모일기, 트리플루오로메틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알콕시카르보닐기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다)"의 바람직한 예로서는, 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 트리플루오로메톡시카르보닐기, 하이드록시메톡시카르보닐기, 시아노메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-하이드록시에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, 3-하이드록시-n-프로폭시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, n-펜톡시카르보닐기, i-펜톡시카르보닐기, 네오펜톡시카르보닐기, n-헥소옥시카르보닐기, 1-메틸프로폭시카르보닐기, 1,2-디메틸프로폭시카르보닐기, 1-에틸프로폭시카르보닐기, 1-메틸-2-에틸프로폭시카르보닐기, 1-에틸-2-메틸프로폭시카르보닐기, 1,1,2-트리메틸프로폭시카르보닐기, 1-메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐기, 2-에틸 부톡시카보닐기, 2-메틸펜톡시카르보닐기, 3-메틸펜톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "약리학적으로 허용되는 염 "이란, Aβ에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제가 되는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물과 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면 바람직하게는 할로겐화 수소산염 (예를 들면 플루오르화수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 등), 무기산염 (예를 들면 황산염, 초산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복시산염 (예를 들면 아세트산염, 수산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 구연산염 등), 유기 술폰산염 (예를 들면 메탄술폰산염, 트리플루오로메탈술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠 술폰산염, 톨루엔 술폰산염, 캠퍼술폰산염 등), 아미노산염 (예를 들면 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염 (예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염 (예를 들면 마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있다.
다음으로, 본 발명의 식(I) 또는 (II)의 화합물에 대하여 설명한다.
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Ar1이, 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 피리디닐기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
Ar1이, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하고,
Ar1이, 1 내지 3개의 플루오르 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, R1 및 R2가, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알콕시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), 아미노기(상기 아미노기는, 적절하게 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있다), 카르바모일기(상기 카르바모일기는, 적절하게 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있다), 카르복실기 또는 C1-6 알콕시카르보닐기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다)인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, R1 및 R2가, 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 또는 수산기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Z1이, 치환기군 A1로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있는, 메틸렌기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
Z1이, 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Z1이, 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p, q 및 r은 1을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I)의 화합물에 있어서,
Z1이, 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Z1이, 산소 원자를 나타내고, p, q 및 r은 1을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I)의 화합물에 있어서,
Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p는 1을 나타내고, q 및 r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Z1이, 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Z1이, 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p는 1을 나타내고, q는 2를 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Z1이, 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 2를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Z1이, 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기, 할로겐 원자로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p는 0을 나타내고, q 및 r은 1을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서,
Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수도 있다)를 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
특히, 예를 들면 하기의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 아밀로이드 베타에 기인하는 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 노년성 치매, 다운증후군 또는 아밀로이드시스증 등의 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
1) (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
2) (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
3) (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
4) (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
5) (E)-(3R)-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
6) (E)-(3S)-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
7) (E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
8) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
9) (E)-(6S,8S,9aR)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
10) (E)-(6R,8R,9aS)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
11) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
13) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
18) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
19) (E)-(6S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
20) (E)-(6R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
21) (E)-(5S)-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
22) (E)-(5R)-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
23) (E)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
24) (E)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
25) (Z)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
26) (Z)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
27) (E)-(5R,8aS)-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온,
28) (E)-(5S,8aR)-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온,
29) (E)-(6R,9aS)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
30) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
31) (E)-(4S,10aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온,
32) (E)-(4R,10aR)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온,
33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피롤리딘-3-온,
34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온,
35) (E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일벤조산 메틸에스테르,
36) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-하이드록시메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
37) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-시아노페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
38) (E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일벤조산,
39) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-아미노페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
40) (E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일-N,N-디메틸벤즈아미드,
41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
42) (E)-(6R,9aS)-6-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
43) (E)-(6S,9aR)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
44) (E)-(6R,9aS)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
45) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
46) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
47) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
48) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
49) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
50) (E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
53) (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-페닐헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피롤리딘-3-온,
55) (E)-(3S,9aS)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온,
56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-클로로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
57) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
59) (E)-(3S,8aS)-3-(2,5-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
60) (E)-(3S,8aS)-3-(3-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
61) (E)-(3S,8aS)-3-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
63) (E)-(3S,8aS)-3-(3-클로로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
65) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
66) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
67) (E)-(6S,9aS)-6-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
68) (E)-(6R,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
69) (E)-(S)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
70) (E)-(R)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
71) (E)-(6S,8S,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
72) (E)-(6S,8R,9aR)-8-메톡시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
73) (E)-(R)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온
74) (E)-(S)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온
75) (E)-(4R,9aR)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
76) (E)-(4S,9aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
77) (E)-(6S,8R,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
78) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
79) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,7,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
80) (E)-(4R,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
81) (E)-(4S,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
82) (E)-(4S,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
83) (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
84) (E)-(6R,7S,9aR)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
85) (E)-(6S,7R,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
86) (E)-(6R,7R,9aR)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
87) (E)-(6S,7S,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
89) (3S,8aS)-6-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온,
90) (6S,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
92) (6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
93) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
94) (4R,9aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
95) (4R,9aS)-4-(3,4-디플루오로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
96) (4R,9aS)-4-(4-클로로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
97) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
98) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
99) (4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
100) (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
101) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
102) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
103) (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
104) (4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
105) (4S,9aR)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
106) (4R,9aS)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
107) (4R,9aR)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
108) (4S,9aS)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
109) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
110) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
111) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-프로필-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
112) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-프로필-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
113) (4R*,9aS*)-2-아세틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
114) (4R*,9aS*)-2-메탄 술포닐-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 및
115) (4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 디메틸 아미드.
이상이 상기 일반식 (I)의 화합물에 있어서의 바람직한 태양이지만, 본 발명에 따른 의약의 유효 성분은 본 명세서에 기재된 구체적인 화합물에 한정되는 것이 아니라, 일반식 (I)의 화합물의 범위에 포함되는 최대한으로 모든 태양을 선택할 수 있다.
이하에 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다.
일반식 (I)
Figure 112008044232175-pct00007
[상기 식에서,
Figure 112008044232175-pct00008
는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1, Z1, R1, R2, p, q 및 r은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]으로 표시되는 화합물은, 예를 들면 이하의 [일반적 제조법 1] 내지 [일반적 제조법 4] 등의 방법에 따라서 합성된다. 한편, 편리하게 본 발명의 화합물을 제조함에 있어서 각 공정에서 적합한 당업자에게 공지된 보호기(예를 들면, T. Greene 등, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons. Inc., 뉴욕, 1981년 참조)를 선정하고, 적절하게 보호 반응 공정 및 탈보호 반응 공정을 포함하는 것은 말할 필요도 없다.
[일반적 제조법 1]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 대표적인 [일반적 제조법 1]에 대해서 이하에 설명한다.
Figure 112008044232175-pct00009
[상기 식에서,
Figure 112008044232175-pct00010
는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1, Z1, R1, R2, p, q 및 r은 상기와 동일한 의미를 나타낸다] .
상기 [일반적 제조법 1]은 알데히드 화합물(1)과 락탐 화합물(2)을, [공정 1-1]에서 알돌 반응에 따르고, 알돌 부가체(3)로 변환 후, 탈수 반응에 의해 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 일례이다.
[일반식 (I)의 화합물의 조제]
일반식 (I)의 화합물은, 알돌 부가체(3)를, [공정 1-2]에 따라 조제할 수 있다. 즉, [공정 1-2]의 탈수 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 많은 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 사용할 수 있다(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.194-226에 기재). 바람직하게는, 예를 들면, i) 알돌 부가체(3)를, 바람직하게는, 예를 들면, 0.1∼100.0 당량의 산으로 처리하는 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.194-196에 기재), ii) 알돌 부가체(3)의 알코올기를, 아세틸기 등의 카르복시산 에스테르기, 술폰산 에스테르기, 혹은 할로겐 원자 등의 이탈기로 변환 후, 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼10.0 당량의 염기로 처리하는 방법(예를 들면, "일본화학회편 새실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.198-205에 기재)을 들 수 있다.
i)의 경우, 사용하는 산, 용매 및 온도 조건은, 출발 원료에 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 황화수소 칼륨, 수산, 파라톨루엔술폰산, 3플루오르화 붕산에테르 착물, 염화티오닐, 산화알루미늄 등을 사용할 수 있다. 무용매로 실행할 수도 있지만, 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 용매 또는 그의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠 등의 무극성 용매, 아세톤, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포로아미드 등의 극성 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매 또는 물 등을 사용할 수 있다. 또, 경우에 따라서 바람직하게는, 예를 들면, 산과 피리딘 등의 유기 염기와의 조합이 반응 속도, 반응 수율을 향상시킬 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키는 데에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, 실온∼200℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는, 예를 들면, 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 경우, 이탈기로서 바람직하게는, 예를 들면, 아세틸기, 메탄술폰산 에스테르기, 파라톨루엔술폰산 에스테르기, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다. 이러한 이탈기로 변환하는 방법으로서는, 출발 원료에 따라 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 무극성 용매, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르계 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 바람직하게는, 예를 들면, 1.0∼10.0 당량의 아세틸 클로라이드, 무수아세트산 등의 아세틸화제, 메탄술폰산 클로라이드, 파라톨루엔술폰산 클로라이드 등의 술폰산 에스테르화제 또는 염화티오닐 등의 할로겐화제를 사용할 수 있다. 또, 이 공정에 있어서, 바람직하게는, 예를 들면 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 염기를, 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼10.0 당량 사용하거나, 혹은 반응 용매로서 사용한 경우에, 효율적으로 목적물을 얻을 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키는 데에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, -78℃∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면, 1시간 내지 24시간에 완료하고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. 제2공정인 이탈 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 무극성 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르계 용매, 또는 그것들의 혼합 용매 중, 염기로서는, 바람직하게는, 예를 들면, 디아자비시클로운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기, 수산화 테트라부틸 암모늄 등의 4급 암모늄염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산리튬, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 리튬디이소프로필아미드 등의 유기 금속시약 등을, 예를 들면, 1.0∼10.0 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또, 피리딘 등의 유기 염기를 용매로서 사용하는 것도 가능하다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, -78℃∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서 이 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[알돌 부가체(3)의 조제]
알돌 부가체(3)는, 예를 들면, 알데히드 화합물(1)과, 알데히드 화합물(1)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 락탐 화합물(2)로부터 [공정 1-1]에 따라 조제할 수 있다. 즉, [공정 1-1]의 알돌 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응의 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법을 사용할 수 있다(예를 들면 "일본화학회편 실험화학강좌(제20권) 유기합성 [II]", 마루젠 주식회사, 1992년7월, p.94-100에 기재). 바람직하게는, 예를 들면, i) 락탐 화합물(2)을 바람직하게는, 예를 들면, 1.0∼5.0 당량의 염기(바람직하게는, 예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, 부틸리튬, 나트륨아미드, 수소화나트륨, 나트륨메톡사이드, 또는 칼륨 tert-부톡사이드 등)에 의해, 알칼리 금속 에놀레이트로 만든 후, 알데히드 화합물(1)과 반응시키는 방법(예를 들면 "일본화학회편 실험화학강좌(제20권) 유기합성 [II]", 마루젠 주식회사, 1992년7월, p.97-98에 기재), ii) 락탐 화합물(2)을, 바람직하게는, 예를 들면, 1.0∼5.0 당량의 염기(바람직하게는, 예를 들면, 리튬디이소프로필아미도, 부틸리튬, 나트륨아미드, 수소화나트륨, 나트륨메톡사이드, 또는 칼륨 tert-부톡사이드 등)에 의해, 알칼리 금속 에놀레이트로 만들고, 할로겐화 규소 시약(바람직하게는, 예를 들면, 트리메틸클로로실란 또는 tert-부틸디메틸클로로실란 등)과 반응시켜, 일단 실릴에놀에텔로 만든 후, 바람직하게는, 예를 들면, 0.05∼5.0 당량의 루이스 산 존재 하에(바람직하게는, 예를 들면, 사염화 티타늄 또는 3불화 붕소 등), 알데히드 화합물(1)과 반응시키는 방법 등을 들 수 있다(예를 들면 "일본화학회편 실험화학강좌(제20권) 유기합성 [II]", 마루젠 주식회사, 1992년7월, p.96-97에 기재). 사용하는 용매 및 반응 온도는, 출발 원료에 따라 달라 특별히 한정되지 않지만, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 용매 또는 그의 혼합 용매로서, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐계 용매 또는 톨루엔, 벤젠 등의 비극성 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, -78℃ 내지 실온이다. 바람직한 반응 조건에서 이 반응은, 바람직하게는, 예를 들면 0.5시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[알데히드 화합물(1)의 조제]
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[상기 식에서, L1은, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플레이트(triflate) 등의 술폰산 에스테르기, 트리알킬주석기, 보론산기 또는 보론산 에스테르기 등을 나타내고, L2는 메틸에스테르 등의 알킬에스테르기, 알데히드기 또는 시아노기 등을 나타낸다]
[알데히드 화합물(1)의 조제]
알데히드 화합물(1)은, 화합물(1a)을 출발 원료로 하고, [공정 2-5]에 따라 조제할 수 있다. 즉, [공정 2-5]는, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, i) L2가 알킬에스테르기의 경우, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 환원 반응을 사용할 수 있고(예를 들면 "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.159-266 참조), 바람직하게는, 예를 들면, 1.0∼10.0 당량의 수소화 디이소부틸알루미늄 등의 금속 수소화물을 사용한 환원법 등으로 원하는 알데히드 화합물(1)를 얻을 수 있다. 보다 바람직하게는, 예를 들면, 환원제에 대하여 1.0∼10.0 당량의 아민 존재 하에 화합물(1a)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 수소화 알루미늄 리튬 또는 수소화 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 나트륨 등의 수소화 알루미늄 착물을 사용한 환원법 등에 의해 효율적으로 얻을 수 있다(예를 들면, T.Abe 등, "Tetrahedron", 2001년, 57권, p2701-2710에 기재). 예를 들면, ii) L2가 시아노기인 경우, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 환원 반응을 사용할 수 있고(예를 들면 "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.159-266 참조), 바람직하게는, 예를 들면, 1.0∼10.0 당량의 수소화 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 나트륨 또는 수소화디이소부틸알미늄 등의 금속 수소화물을 사용한 환원법 등으로 원하는 알데히드 화합물(1)를 얻을 수 있다(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.231 참조). 또, 예를 들면, iii) 화합물(1a)을, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 알코올 화합물로 환원하고(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 [V]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.159-266 참조), 그 후, 알데히드 화합물(1)로 산화함으로써(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제23권) 유기합성 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1991년 10월, p.1-550 참조) 효율적으로 얻을 수 있다.
환원 반응에 사용하는 염기는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, ２급 아민을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 환원제에 대하여 1.0∼10.0 당량의 디에틸아민 또는 피롤리딘 등의 직쇄형, 환형 ２급 알킬아민을 사용한 경우에, 효율적으로 원하는 알데히드 화합물(1)을 얻을 수 있다. 사용하는 용매는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 용매 또는 그의 혼합 용매로서, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 또는 톨루엔, 벤젠 등의 비극성 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, -78℃ 내지 실온이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
산화 반응에 사용하는 산화제, 용매 및 반응 온도는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 산화제로서 바람직하게는, 예를 들면, 산화크롬, 2크롬산 등의 크롬산계 산화제, 활성 이산화망간, 디메틸설폭사이드, 데스-마틴 페리오디난 등의 과요오드산계 산화제, 또는 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 등의 유기 아민 N-옥사이드와 테트라프로필암모늄과 루테늄산염의 혼합물 등 (예를 들면 "일본화학회편 실험화학강좌(제21권) 유기합성 [III]", 마루젠 주식회사, 1991년 2월, p.2-23 참조)을 들 수 있다. 사용하는 산화제는, 화합물에 대하여, 예를 들면 1.0∼50.0 당량이 바람직하다. 사용하는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 용매 또는 그의 혼합 용매로서 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐계 용매 또는 톨루엔 또는 벤젠 등의 비극성 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃ 내지 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[화합물(1a)의 조제]
화합물(1a)은, 예를 들면, i) 화합물(4a)을 출발 원료로 하고, [공정 2-1]에 따라 조제할 수 있다. 또는, ii) 화합물(4d)을 출발 원료로 하고, [공정 2-4]에 따라 제조할 수 있다.
i)의 경우, [공정 2-1]은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 중성 조건 또는 염기성 조건으로 화합물(4a)과 4-메틸이미다졸을, 커플링 반응시키는 것이 바람직하다(예를 들면 D.D. Davey 외, "J. Med. Chem.", 1991년, 39권, p.2671-2677 참조). 즉, 4-메틸이미다졸에 대하여, 화합물(4a)를 바람직하게는, 예를 들면, 1.0∼5.0 당량 사용하는 것이 바람직하다. 경우에 따라서 바람직하게는, 예를 들면, 염기를 1.0∼5.0 당량 사용하면 효율적으로 반응을 진행시킬 수 있다. 염기로서 바람직하게는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산바륨 등, 또는 피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다. 본 반응에 사용하는 용매로서는, 출발 원료에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 또, 유기 염기를 용매로서 사용할 수도 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, 50도∼200℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은 바람직하게는, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 경우, [공정 2-4]은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법(예를 들면, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1986년, 34권, 3111페이지 참조)을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(4d)과, 화합물(4d)에 대하여 1.0∼100.0 당량의 암모니아 또는 암모늄염을 가열함으로써, 원하는 화합물(1a)을 얻을 수 있다. 사용하는 용매 및 반응 온도는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 용매 또는 그의 혼합 용매로서, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 극성 용매, 톨루엔 등의 비극성 용매 또는 아세트산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는, 예를 들면, 아세트산 용매 중, 5.0∼20.0 당량의 아세트산 암모늄을 사용함으로써, 효율적으로 화합물(1a)을 얻을 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, 실온으로부터 200℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[화합물(4a)의 조제]
화합물(4a)은 시판되고 있거나, 또는 당업자에게 공지된 기술로 얻을 수 있다. 시판되지 않는 경우, 바람직한 화합물(4a)(여기에서, L1이 플루오르 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다)은, 대응하는 메틸 화합물 또는 알코올 화합물을 당업자에게 공지된 산화 반응으로 얻을 수 있고, 또는 대응하는 에스테르 화합물을 공지된 환원 반응으로 얻을 수도 있고, 또는 대응하는 페놀 화합물을 메틸화함으로써 얻을 수도 있다.
[화합물(4d)의 조제]
화합물(4d)은, 예를 들면, 화합물(4c)을 출발 원료로 하여, [공정 2-3]에 따라 조제할 수 있다. 즉, [공정 2-3]은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법(Helvetica Chimica Acta, 1998년, 81권 1038페이지 참조)을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(4c)과, 화합물(4c)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 2-할로겐화 아세톤 (바람직하게는, 예를 들면, 2-클로로아세톤, 2-브로모아세톤 또는 2-요오도아세톤 등)을, 화합물(4c)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 염기 존재 하에 교반함으로써 화합물(4d)이 얻어진다. 사용되는 염기는, 바람직하게는, 예를 들면, 수소화 알칼리 금속(바람직하게는, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화 리튬 등), 알칼리 금속염(바람직하게는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘 등) 혹은 금속 알콕사이드(바람직하게는, 예를 들면, 나트륨메톡사이드 또는 tert-부틸칼륨 등) 등을 사용할 수 있다. 사용하는 용매 및 반응 온도는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 용매로서, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 극성 용매, 톨루엔 또는 벤젠 등의 비극성 용매 또는 그것들의 혼합물을 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온으로부터 200℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[화합물(4c)의 조제]
화합물(4c)은, 예를 들면, 화합물(4b)을 출발 원료로 하고, [공정 2-2]에 따라 조제할 수 있다. 즉, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(4b)을, 화합물(4b)에 대하여 10.0∼100.0 당량의 포름산 중에서 가열 환류하는 방법, 또는 포름산과 탈수 축합제(예를 들면, 산무수물 혹은 디시클로헥실카르보디이미드 등)을 사용한 방법에 의해, 원하는 포르밀아미드 화합물(4c)을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(4b)에 대하여 1-20 당량의 포름산에, 화합물(4b)에 대하여 1-3 당량의 탈수 축합제를 사용함으로써, 효율적으로 화합물(4c)을 얻을 수 있다. 용매를 사용할 경우는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 용매로서, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 극성 용매, 톨루엔 또는 벤젠 등의 비극성 용매, 또는 그것들의 혼합물을 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, 실온으로부터 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면, 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[화합물(4b)의 조제]
화합물(4b)은 시판되고 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 시판되지 않는 경우는, 대응하는 니트로페놀 화합물을 당업자에게 공지된 방법으로 메틸화 후, 환원함으로써 제조할 수 있다.
[락탐 화합물(2)의 조제]
Figure 112008044232175-pct00012
[상기 식에서,
Figure 112008044232175-pct00013
는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1, Z1, R1, R2, p, q 및 r은 상기와 동일한 의미를, L3은 메틸에스테르기, 에틸 에스테르기 등의 알킬에스테르기, 아세틸기, 벤조일기, 아릴메틸케톤기 등의 알킬케톤기, 아릴케톤기 또는 아랄킬케톤기를, L4는 메톡시기, 에톡시기 등의 알콕시기를, L5는 메틸카바메이트기, 벤질카바메이트기 혹은 tert-부틸카바메이트기 등의 카바메이트계 보호기, 또는 아세틸기 등의 아미드계 보호기를, L6은 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자를, L7은 니트릴기, 메틸에스테르기 등의 알킬에스테르기, 아세틸기 등의 알킬케톤기를, L14는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 등의 알킬기, 상기 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐기, 메틸에스테르기, 에틸 에스테르기 등의 에스테르기, 디메틸인산, 디에틸인산 등의 인산 에스테르기, 메틸술포닐기 등의 알킬술포닐기, 또는 페닐 술포닐기 등의 아릴 술포닐기 등을, L15는 아세틸기 등의 알킬케톤기, 벤조일기 등의 아릴케톤기, 포르밀기, 메틸 에스테르기, 에틸 에스테르기 등의 알킬 에스테르기, 페닐 에스테르기 등의 아릴 에스테르기를 나타낸다] .
상기 반응식은 락탐 화합물(2)의 조제법의 일례를 게시하는 것이다. 즉, (i) 시판되고 있거나, 또는 당업자 공지의 방법(예를 들면, Tetrahedron: Asymmetry, 1998년, 9권, p.4361 참조)을 사용해서 조제한 이미드 화합물(5a)을 출발 원료로 하고, [공정 3-1]을 따라 알콕시락탐 화합물(5b)로 변환 후, [공정 3-2]로 탄소 연장(carbon prolongation) 반응과 폐환 반응을 연속적으로 행하여 락탐 화합물(2)을 조제하는 방법, 또는 (ii) 시판되고 있거나 또는 당업자 공지의 방법(예를 들면, Tetrahedron Letters, 1986년, 27권, p.4549 참조)을 사용해서 조제한 4-피리돈 화합물(5c)을 출발 원료로 하고, [공정 3-3]을 따라 아실화 화합물(5d)로 변환 후, [공정 3-4]로 폐환하여 락탐 화합물(2)을 조제하는 방법, 또는 (iii) 시판되고 있거나 또는 당업자 공지의 방법(예를 들면, European Journal of Organic Chemistry, 2004년, 23권, p.4823 참조)을 사용해서 조제한 옥사졸리딘 화합물(5e)을 출발 원료로 하고, [공정 3-5]을 따라 아미드알코올 화합물(5f)로 변환 후, [공정 3-6]로 폐환하여 락탐 화합물(2)을 조제하는 방법, 또는 (iv) 시판되고 있거나 또는 당업자 공지의 방법(예를 들면, Tetrahedron Letters, 1998년, 39권, p.5421, 및 Tetrahedron Letters, 2004년, 45권, p.4895 참조)을 사용해서 조제한 비닐기 치환 환형 아민 화합물(5g)을 출발 원료로 하고, [공정 3-7]을 따라 아실화 화합물(5h)로 변환 후, [공정 3-8]로 폐환하여 락탐 화합물(2)을 조제하는 방법, 또는 (v) 시판되고 있거나 또는 당업자 공지의 방법(예를 들면, Journal of the Organic Chemistry, 2001년, 66권, p.886 참조)을 사용해서 조제한 시클로알킬케톤 화합물(5i)을 출발 원료로 하고, [공정 3-9]을 따라 아지드 화합물(5j)로 변환 후, [공정 3-10]로 폐환하여 락탐 화합물(2)을 조제하는 방법, 또는 (vi) 비닐기 치환 환형 아민 화합물(5g)을 출발 원료로 하고, [공정 3-11]을 따라 화합물(5k)로 변환 후, [공정 3-12]로 폐환하여 락탐 화합물(2)을 조제하는 방법을 나타내는 것이다.
[이미드 화합물(5a)로부터 알콕시락탐 화합물(5b)로의 변환]
[공정 3-1]의 이미드기의 부분환원은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자에게 공지된 방법으로 실행할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 이미드 화합물(5a)과, 이미드 화합물(5a)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 수소화붕소 나트륨을 메탄올 등의 알코올계 용매 중(예를 들면, "일본화학회편 새실험화학강좌(제26권) 유기합성 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.207-237 참조), 또는 이미드 화합물(5a)과, 이미드 화합물(5a)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 보란을 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 중에서(예를 들면, "일본화학회편 새실험화학강좌(제26권) 유기합성 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.237-248 참조) 반응시킨 후, 이미드 화합물(5a)에 대하여 0.1-10.0 당량의 황산 등의 무기산 존재 하에 메탄올 등의 알코올계 용매 중에서 반응시킴으로써 원하는 알콕시락탐 화합물(5b)을 얻을 수 있다. 또는, 바람직하게는, 예를 들면, 이미드 화합물(5a)과, 이미드 화합물(5a)에 대하여 0.1-5.0 당량의 황산 등의 무기산 존재 하에 이미드 화합물(5a)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 수소화붕소나트륨을 메탄올 등의 알코올계 용매 중에서 교반함으로써(예를 들면, Tetrahedron: Asymmetry, 1998년, 9권, p.4361 참조), 하나의 공정으로 원하는 알콕시락탐 화합물(5b)을 얻을 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, -78℃ 내지 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면, 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[알콕시락탐 화합물(5b)로부터 락탐 화합물(2)로의 변환]
[공정 3-2]은, 알콕시락탐 화합물(5b)의 L3을, Wittig 시약(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제24권) 유기합성 [VII]", 마루젠 주식회사, 1992년9월, p.254-262 참조), Grignard 시약(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제24권) 유기합성 [VI]", 마루젠 주식회사, 1991년9월, p.59-72 참조), 혹은 알킬리튬 시약(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제24권) 유기합성 [VI]", 마루젠 주식회사, 1991년 9월, p.9-51 참조)과 반응시킴으로써 올레핀 유도체로 유도한 후, 염산 등의 산과 반응시킴으로써, 원하는 락탐 화합물(2)을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 알콕시락탐 화합물(5b)과, 알콕시락탐 화합물(5b)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 세륨 클로라이드 존재 하에 알콕시락탐 화합물(5b)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 트리메틸실릴메틸마그네슘 클로라이드 등의 Grignard 시약을, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 중에서 교반하고, 그 후, 염산 등의 무기산과 반응시킴(예를 들면, Tetrahedron: Asymmetry, 1998년, 9권, p4361 참조)으로써, 원하는 락탐 화합물(2)을 고수율로 얻을 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면, -78℃ 내지 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면, 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[4-피리돈 화합물(5c)로부터 아실화 화합물(5d)로의 변환]
[공정 3-3]은, 아민 부분의 탈보호 반응과, 계속되는 아미드화 반응으로 이루어진다. 화합물(5c)의 탈보호 반응은, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 탈보호 반응을 사용할 수 있고(예를 들면 T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons. Inc., 1981년 참조), 대응하는 카바메이트 화합물(바람직하게는, 예를 들면, tert-부틸카바메이트 화합물, 벤질카바메이트 화합물, 9-플루오레닐메틸카바메이트 화합물 등)로 상기 아민 화합물을 얻는 방법, 또는 대응하는 아미드 화합물(바람직하게는, 예를 들면, 홀름 아미드 화합물, 아세트아미드 화합물, 트리플루오로 아세트아미드 화합물 등)로 상기 아민 화합물을 얻을 수 있다. 이 탈보호 반응 조건은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 공지된 방법을 사용할 수 있다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면, 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. 아미드화 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 많은 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 사용할 수 있다(예를 들면 "일본화학회편 새실험화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1978년 2월, p.1136-1162에 기재). 바람직하게는, 예를 들면, i) 상기 아민 화합물과, 염기성 조건 하에서 상기 아민 화합물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 산 할로겐 화합물을 반응시키는 방법(예를 들면 "일본화학회편 새실험화학강좌(제14권)유기 화합물의 합성과 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1978년 2월, p.1142-1145에 기재), ii) 상기 아민 화합물을, 상기 아민 화합물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 카르복시산 화합물을, 상기 아민 화합물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 축합제를 사용해서 반응시키는 방법 등을 들 수 있다(예를 들면 "유기화학실험의 안내 [4]", 화학동인, 1990년 9월, p.27-52에 기재).
i)의 경우, 사용하는 염기로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 상기 아민 화합물에 대하여 1.0∼100.0 당량의 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 루티딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등이다. 사용하는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등이다. 또, 염기를 용매로서 사용할 경우도 있다. 또는 알칼리 수용액, 바람직하게는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수용액을 염기로 하고 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매와의 2층 분배계(分配系)를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉(氷冷)∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 경우, 사용하는 축합제로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로 인산염, 디에틸시아노포스포네이트, 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 등을, 사용하는 카르복시산에 대하여 1.0∼2.0 당량 적절하게 사용할 수 있다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 바람직하게는, 예를 들면 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 등을, 사용하는 카르복시산 화합물에 대하여 1.0 당량 내지 2.0 당량 첨가할 수도 있다. 본 반응은 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에 실시하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 축합제에 따라 다르며, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 용매 또는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[아실화 화합물(5d)로부터 락탐 화합물(2)로의 변환]
[공정 3-4]은, 라디칼 형성을 경유하는 고리화 반응이다. 즉, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(5d)을, 톨루엔 등의 무극성 용매 중, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(5d)에 대하여 0.1∼1.0 당량의 2,2-아조비스(이소부틸니트릴) 등의 라디칼 개시제 존재 하에, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(5d)에 대하여 1.0∼2.0 당량의 트리부틸 주석 등의 알킬 주석 시약을 반응시킴으로써, 고수율로 원하는 락탐 화합물(2)을 얻을 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 50∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. 또, 환 형성 후, 케톤기를 발판으로 하여, 당업자 공지의 방법(예를 들면, 환원 반응(예를 들면 "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 [VIII], 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.159-266 참조), 부가 반응(예를 들면, 일본화학회편 실험화학강좌(제25권) 유기합성 [VII], 마루젠 주식회사, 1991년9월, p.9-72를 참조), 부가 탈수 반응(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.57-85 참조) 등)에 의해, Z1을 여러 가지로 변환할 수도 있다.
[옥사졸리딘 화합물(5e)로부터 아미드 알코올 화합물(5f)로의 변환]
[공정 3-5]은, 화합물(5e)로부터 아미드 알코올 화합물(5f)로 유도하는 옥사졸리딘 환의 산화개열(酸化開裂) 반응이다. 즉, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(5e)을, 물과 아세톤의 혼합액 등의 함수용매 중에서, 화합물(5e)에 대하여 2.0-10.0 당량의 과망간산 칼륨을 반응시키거나(예를 들면, European Journal of Organic Chemistry, 2004년, 23권, p.4823 참조), 또는 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(5e)을, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매 중, 화합물(5e)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 브롬과 반응시킴으로써(예를 들면, Synlett, 1994년, 2권, 143페이지 참조), 고수율로 원하는 아미드 알코올 화합물(5f)을 얻을 수 있다. 본 공정에서 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 산화제에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 또, 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[아미드 알코올 화합물(5f)로부터 락탐 화합물(2)로의 변환]
[공정 3-6]은, 아미드 알코올 화합물(5f)의 L7의 알코올 또는 아민으로의 변환 및 후속되는 고리화 반응으로 이루어진다. 즉, 아미드 알코올 화합물(5f)의 L7의 알코올로의 변환은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제20권) 유기합성 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1992년 7월, p.1-30 참조)으로 실행할 수 있다. 또, 아미드 알코올 화합물(5f)의 L7의 아민으로의 변환은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제20권) 유기합성 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1992년 7월, p.279-318 참조)으로 실행할 수 있다. 상기 알코올 화합물 혹은 상기 아민 화합물로의 폐환 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, Journal of Fluorine Chemistry, 1997년, 2권, 119페이지 혹은 Scientia Pharmaceutica, 1996년, 64권, 3페이지 등 참조)으로 실행할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 상기 알코올 화합물을, 상기 알코올 화합물에 대하여 0.1-10 당량의 파라톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산 등의 유기산, 또는 황산, 염산 등의 무기산의 존재 하에, 용매 중 혹은 무용매로 가열함으로써, 락탐 화합물(2)을 고수율로 얻을 수 있다. 상기 아민 화합물로의 폐환 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, Petrochemia, 1990년, 30권, 56페이지 혹은 WO 2003/076386, Tetrahedron Letters, 1982년, 23권, 229페이지 등 참조)으로 실행할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 상기 아민 화합물을, 상기 아민 화합물에 대하여 0.1-1.0의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 또는 트리스트리페닐포스핀 루테늄 등의 유기 금속 존재 하에, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 또는 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 교반함으로써, 락탐 화합물(2)을 고수율로 얻을 수 있다. 본 공정에 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 시약에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않음은 물론이다. 또, 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[비닐기 치환 환형 아민 화합물(5g)로부터 아실화 화합물(5h)로의 변환]
아실화 화합물(5h)은 비닐기 치환 환형 아민 화합물(5g)을 출발 원료로 하여, [공정 3-7]에 의해 조제할 수 있다. 즉, [공정 3-7]은 상기 [공정 3-3]과 동일한 방법이다.
[아실화 화합물(5h)로부터 락탐 화합물(2)로의 변환]
[공정 3-8]은, ring closing metathesis 반응 및 후속되는 이중 결합의 수식 반응(modification reaction)으로 이루어진다. ring closing metathesis 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982년, 8권, 499페이지 혹은 Angew및te Chemie International Edition, 2000년, 39권, 3012페이지 등 참조)으로 실행할 수 있다. 이중 결합 수식 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, i) 접촉 수소화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.251-266 참조), ii) 하이드로 붕소화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [VII]", 마루젠 주식회사, 1991년 9월, p.83-134 참조), iii) 탄소-탄소 이중 결합의 산화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [V]", 마루젠 주식회사, 1991년 10월, p.237-267 참조) 등으로 실행할 수 있다.
Ring Closing Metathesis 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 상기 아실화 화합물(5h)을, 상기 아실화 화합물(5h)에 대하여 0.01∼0.2 당량의 금속 촉매 하에서 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 용매로서, 바람직하게는, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 사용하는 금속 촉매로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄(IV) 디클로라이드, 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로-(트리시클로헥실포스핀)루테늄(IV), [1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(오르토-이소프로폭시페닐메틸리덴)루테늄(IV) 등의 루테늄계 촉매, 또는 2,6-디이소프로필페닐이미도네오필리덴 비펜 몰리브덴(VI), 2,6-디이소프로필 페닐이미도네오필리덴 몰리브덴(VI) 비스(헥사플루오로-tert-부톡사이드) 등의 몰리브덴계 촉매 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[시클로알킬케톤 화합물(5i)로부터 아지드 화합물(5j)로의 변환]
[공정 3-9]은, i) 방향환 α-위치(-CH2-Ar1)의 할로겐화 반응과, ii) 후속되는 아지드 도입 반응으로 이루어진다.
i)의 할로겐화 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 반응 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.422-458 참조)에 의해 실행할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 시클로알킬케톤 화합물(5i)을, 시클로알킬케톤 화합물(5i)에 대하여 1.0∼2.0 당량의 할로겐화제를 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 할로겐화제로서는, 바람직하게는, 예를 들면, N-브로모숙신이미드 및 브롬을 들 수 있다. 또, 바람직하게는, 예를 들면, 시클로알킬케톤 화합물(5i)에 대하여 0.01-0.5 당량의 벤조일퍼옥사이드 또는 2,2-아조비스이소부티로니트릴 등의 라디칼 개시제, 또는 바람직하게는, 예를 들면 시클로알킬케톤 화합물(5i)에 대하여 0.01-0.5 당량의 브롬화수소산 등의 산촉매를 첨가함으로써, 반응을 현저하게 촉진시킬 수도 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 사염화탄소, 벤젠 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 아지드화 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제20권) 유기합성 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1992년 7월, p.415-420 참조)에 의해 실행할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 상기 할로겐화 화합물을, 상기 할로겐화 화합물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 아지드화제를 용매 중에서 교반한다. 사용하는 아지드화제로서는, 바람직하게는, 예를 들면, 나트륨 아지드 또는 트리메틸실릴 아지드 등을 들 수 있다. 또, 바람직하게는, 예를 들면, 사용하는 아지드화제에 대하여 0.1-5.0 당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 4급 아민염을 사용함으로써, 반응이 현저하게 촉진되는 경우도 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 무극성 용매, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘 등의 극성 용매를 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[아지드 화합물(5j)로부터 락탐 화합물(2)로의 변환]
[공정 3-10]은, 아지드 화합물(5j)을, 아지드 화합물(5j)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 산 존재 하에 용매 중에서 교반함으로써, 전위(轉位) 반응을 일으키고, 락탐 화합물(2)을 조제하는 방법이다. 즉, 본 공정은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, Journal of the Organic Chemistry, 2001년, 66권, p.886 참조)에 의해 실행할 수 있다. 사용하는 산으로서는, 바람직하게는, 예를 들면, 트리플루오로메탈술폰산, 트리플루오로 아세트산, 황산, 염산 등이다. 또, 본 반응은, 사용하는 산을 용매로서 사용할 수도 있지만, 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매로서는, 출발 원료에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 무극성 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃로부터 50℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[비닐기 치환 환형 아민 화합물(5g)로부터 화합물(5k)로의 변환]
화합물(5k)은 비닐기 치환 환형 아민 화합물(5g)을 출발 원료로 하고, [공정 3-11]에서 조제할 수 있다. 즉, [공정 3-11]은, 이중 결합의 환원 반응과 후속되는 탄소 연장 반응으로 이루어진다. 이중 결합의 환원 반응은, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 예를 들면 i) 접촉 수소화 반응(예를 들면, 일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.251-266 참조), ii) 금속 및 금속염에 의한 환원(예를 들면, 일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.165-1856 참조) 등을 들 수 있다.
i)의 경우, 화합물(5g)을, 화합물(5g)에 대하여 0.01-0.5 당량의 금속 촉매 존재 하에, 수소 공급원과 함께 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 금속 촉매는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 팔라듐-탄소, 로듐-탄소, 루테늄-탄소, 수산화팔라듐, 산화백금, 레이니 니켈, Wilkinson 촉매 등이다. 수소 공급원으로서는, 출발 원료 및 사용하는 금속 촉매에 의해 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 수소 가스, 포름산, 포름산 암모늄, 시클로헥사디엔 등이다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 금속 촉매에 의해 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 톨루엔, THF, 1,4-디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 물 또는 그것들의 혼합물 등이다. 또, 반응을 효율적으로 진행시키기 위해서, 적절하게 유기산, 무기산, 유기 염기를 첨가할 수도 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온으로부터 150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면, 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 경우, 화합물(5g)을, 화합물(5g)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 금속 혹은 금속염 존재 하에, 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 금속 혹은 금속염으로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 리튬, 나트륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속, 또는 그것들의 염이다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료 및 사용하는 금속에 의해 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 암모니아, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 물, 및 그것들의 혼합물이다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃로부터 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
이중 결합의 환원에 이어지는 탄소 연장 반응은, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 예를 들면 i) Wittig 반응, ii) Horner-Emmons 반응, iii) Peterson 반응(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.57-85에 기재) 등을 들 수 있다.
Wittig 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(5g)로부터 유도된 알데히드 화합물과, 알데히드 화합물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기 존재 하에 알데히드 화합물에 대하여 1.0∼3.0 당량의 공지된 Wittig 시약을 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 염기에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 니트로 메탄, 아세토니트릴, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 또는 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
Horner-Emmons 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(5g)로부터 유도된 알데히드 화합물과, 알데히드 화합물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기 존재 하에 알데히드 화합물에 대하여 1.0∼3.0 당량의 공지된 Horner-Emmons 시약을 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 염기에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 또는 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 암모니아염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
Peterson 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(5g)로부터 유도된 알데히드 화합물과, 알데히드 화합물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기 존재 하에 알데히드 화합물에 대하여 1.0∼3.0 당량의 공지된 Peterson 시약을 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 염기에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 또는 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 암모니아염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[화합물(5k)로부터 락탐 화합물(2)로의 변환]
락탐 화합물(2)은, 화합물(5k)을 출발 원료로 하고, [공정 3-12]에 따라, 분자 내 아미드화 반응에 의해 조제할 수 있다. 즉, [공정 3-12]은, 상기 [공정 3-3]과 동일한 방법이다.
[일반적 제조법 2]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 대표적인 [일반적 제조법 2]에 대해서, 이하에 설명한다.
Figure 112008044232175-pct00014
[상기 식에서,
Figure 112008044232175-pct00015
는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1, Z1, R1, R2, p, q 및 r은 상기와 동일한 의미를, L8은 디에틸포스포닐기 등의 아인산 에스테르기, 트리페닐포스포늄 브로마이드 등의 포스포늄염, 트리메틸실릴기 등의 실릴기, 메틸에스테르기, 에틸 에스테르기 등의 에스테르기, 또는 카르복실기를 나타낸다].
상기 [일반적 제조법 2]은 락탐 화합물(2)을 [공정4-1]에 따라 이탈기 L8을 도입한 후, 알데히드 화합물(1)과 [공정4-2]의 축합반응에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 일례이다.
[일반식 (I)의 화합물의 조제]
[공정4-2]의 축합반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 많은 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, Wittig 반응, Horner-Emmons 반응, 또는 Peterson 반응(예를 들면, "일본화학회편 새실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.57-85에 기재), Knoevegagel 반응 등이 바람직하다.
Wittig 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)(여기에서, L8은 포스포늄염)과, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)에 대하여 0.5-2.0 당량의 알데히드 화합물(1)과, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기를 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 본 반응에서는, 화합물(6)과 염기를 우선 처리하고, 포스포늄 일리드를 형성시킨 후, 알데히드 화합물(1)을 가하는 방법, 또는 화합물(6)과 알데히드 화합물(1)의 공존 하에 염기를 가하는 방법이 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 염기에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 니트로 메탄, 아세토니트릴, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 또는 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
Horner-Emmons 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)(여기에서, L8은 아인산 에스테르기)이라고, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)에 대하여 0.5-2.0 당량의 알데히드 화합물(1)과, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기를 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 본 반응에서는, 화합물(6)과 염기를 우선 처리하고, 카르보 아니온(carbanion)을 형성시킨 후, 알데히드 화합물(1)을 가하는 방법 혹은, 화합물(6)과 알데히드 화합물(1)의 공존 하에 염기를 가하는 방법이 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 염기에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 또는 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 암모니아염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
Peterson 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)(여기에서, L8은 실릴기)과, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)에 대하여 0.5-2.0 당량의 알데히드 화합물(1)과, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기를 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 본 반응에서는, 화합물(6)과 염기를 우선 처리하고, 카르보 아니온을 형성시킨 후, 알데히드 화합물(1)을 가하는 방법, 또는 화합물(6)과 알데히드 화합물(1)의 공존 하에 염기를 가하는 방법이 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 염기에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 또는 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 암모니아염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
Knoevegagel 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)(여기에서, L8은 에스테르기 또는 카르복실기)과, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)에 대하여 0.5-2.0 당량의 알데히드 화합물(1)과, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(6)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기를 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 본 반응에서는, 화합물(6)과 염기를 우선 처리하고, 카르보 아니온을 형성시킨 후, 알데히드 화합물(1)을 가하는 방법, 또는 화합물(6)과 알데히드 화합물(1)의 공존 하에 염기를 가하는 방법이 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 염기에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 또는 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 암모니아염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[화합물(6)의 조제]
화합물(6)은, 락탐 화합물(2)을 출발 원료로 하여 [공정4-1]에 따라 조제할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, i) Wittig 시약(6)(여기에서, L8은 포스포늄염)은, 락탐 화합물(2)을 당업자 공지의 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.430-438에 기재)으로 할로겐화한 후, 트리페닐포스핀 등의 유기 인 화합물과 반응함으로써(예를 들면, Organic Reaction, 1965년, 14권, 270페이지 참조) 조제할 수 있다. ii) Horner-Emmons 시약(6)(여기에서, L8은 아인산 에스테르)은, 락탐 화합물(2)을 당업자 공지의 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.430-438에 기재)으로 할로겐화한 후, 알킬포스피나이트를 사용한 Arbuzov 반응(예를 들면, Chemical Review, 1981년, 81권, 415페이지 참조), 혹은 금속 포스피나이트를 사용한 Becker 반응(예를 들면, Journal of the American Chemical Society, 1945년, 67권, 1180페이지 참조) 등으로 조제할 수 있다. 또는, 염기 존재 하에 락탐 화합물(2)과 클로로포스페이트로부터 조제할 수도 있다(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 1989년, 54권, 4750페이지 참조). iii) Peterson 시약(6)(여기에서, L8은 실릴기)은, 염기 존재 하에 락탐 화합물(2)과 트리알킬실릴 클로라이드로부터 조제할 수 있다(예를 들면, Journal of Organometallic Chemistry, 1983년, 248권, 51페이지 참조). iv) 에스테르 화합물 혹은 카르복시산 화합물(여기에서, L8은 에스테르기 또는 카르복실기)은, 염기 존재 하에 락탐 화합물(2)과 탄산 디에스테르, 할로겐화 탄산 에스테르, 이산화탄소로부터 조제할 수 있다(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제22권) 유기합성 [IV]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.14-30, 및 p.54-71에 기재).
[일반적 제조법 3]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 대표적인 [일반적 제조법 3]에 대해서 이하에 설명한다.
Figure 112008044232175-pct00016
[상기 식에서,
Figure 112008044232175-pct00017
는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1, Z1, R1, R2, p, q 및 r은 상기와 동일한 의미를, x 및 y는 0 내지 2의 정수를, L9은 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자 또는 트리플레이트기 등의 술폰산 에스테르기를, L10은 메틸에스테르기, 에틸 에스테르기 등의 에스테르기 또는 카르복시산을 나타낸다].
상기 [일반적 제조법 3]은, i) 알데히드 화합물(1)을 [공정 5-1], 또는 [공정 5-4]을 경유해서 [공정 5-5]에 따라 화합물(7)로 유도하고, [공정 5-2]에서 아민 화합물(16)과 축합 반응에 의해 아미드 화합물(8)로 변환 후, [공정 5-3]의 Ring Closing Metathesis 반응과 후속되는 이중 결합의 수식 반응에 의해 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법, 및, ii) 알데히드 화합물(1)을 [공정 5-4]에 따라 화합물(9)로 유도하고, [공정 5-6]에서 아미드 화합물(10)로 변환 후, [공정 5-7]의 Heck 반응과 후속되는 이중 결합의 수식 반응에 의해 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법 중의 일례이다.
[일반식 (I)의 화합물의 조제]
i)의 경우, 일반식 (I)의 화합물은, 아미드 화합물(8)을 [공정 5-3]에 따라 조제할 수 있다. "공정 5-3"은, Ring Closing Metathesis 반응과 후속되는 이중 결합의 수식 반응으로 이루어진다. 즉, 제1단계의 Ring closing Metathesis 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982년, 8권, 499페이지 혹은 Angewandte Chemie International Edition, 2000년, 39권, 3012페이지 등 참조)으로 실행할 수 있다. 제2단계의 이중 결합 수식 반응은, 예를 들면, i) 접촉 수소화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.251-266 참조), ii) 하이드로 붕소화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [VII]", 마루젠 주식회사, 1991년 9월, p.83-134 참조), iii) 탄소-탄소 이중 결합의 산화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [V]", 마루젠 주식회사, 1991년 10월, p.237-267 참조) 등으로 실행할 수 있다.
Ring Closing Metathesis 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 아미드 화합물(8)을, 아미드 화합물(8)에 대하여 0.01∼0.2 당량의 금속 촉매 하에 용매 중에서 교반함으로써 분자 내 폐환을 실시하는 방법이다. 사용하는 용매로서, 바람직하게는, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 사용하는 금속 촉매로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리덴루테늄(IV) 디클로라이드, 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로-(트리시클로헥실포스핀)루테늄(IV), [1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(오르토-이소프로폭시페닐메틸리덴)루테늄(IV) 등의 루테늄계 촉매, 2,6-디이소프로필페닐이미도네오필리덴 비펜몰리브덴(VI), 2,6-디이소프로필페닐이미도네오필리덴몰리브덴(VI)비스(헥사플루오로-tert-부톡사이드) 등의 몰리브덴계 촉매 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
이중 결합 수식 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 접촉 수소화이며, Ring Closing Metathesis 반응으로부터 얻어진 폐환체에 대하여, 바람직하게는, 예를 들면, 폐환체에 대하여 0.01 내지 0.2 당량의 금속 촉매 존재 중, 바람직하게는, 예를 들면 1∼10 기압의 수소 기류 하에, 상기 폐환체의 환원 반응을 행한다. 본 반응은, 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에 실시하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매로서, 바람직하게는, 예를 들면, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 사용하는 금속 촉매로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 백금, 산화백금, 백금흑, 레이니 니켈, 팔라듐-탄소 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 경우, 일반식 (I)의 화합물은, 아미드 화합물(10)을 [공정 5-7]에 따라 조제할 수 있다. 즉, [공정 5-7]은, Heck 반응과 후속되는 이중 결합의 수식 반응으로 이루어진다. 즉, 제1단계의 Heck 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면, 당업자 공지의 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 반응 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.123-132를 참조)으로 실행할 수 있다. 제2단계의 이중 결합 수식 반응은, 예를 들면, i) 접촉 수소화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [VIII]", 마루젠 주식회사, 1992년 4월, p.251-266참조), ii)하이드로 붕소화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [VII]", 마루젠 주식회사, 1991년 9월, p.83-134 참조), iii) 탄소-탄소 이중 결합의 산화(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제26권) 유기합성 반응 [V]", 마루젠 주식회사, 1991년 10월, p.237-267 참조) 등으로 실행할 수 있다.
Heck 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(10)을, 화합물(10)에 대하여 0.01∼0.2 당량의 전이 금속 촉매 존재 하에 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 전이 금속 촉매에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼150℃이다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 가스 분위기 하에서 행해지고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 실행된다. 전이 금속 촉매로서는, 바람직하게는 예를 들면 팔라듐 착물이고, 보다 바람직하게는, 예를 들면 아세트산 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물을 들 수 있다. 또, 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 사용하는 전이 금속 촉매에 대하여, 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼5.0 당량의 인 리간드(바람직하게는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등) 등을 적절하게 첨가하는 것도 바람직하다. 또, 염기의 존재 하에서 바람직한 결과가 얻어지는 경우도 있고, 사용하는 염기로서는, 본 반응과 유사한 커플링 반응에서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(10)에 대하여 0.1-5.0 당량의 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디시클로헥실메틸아민, 테트라부틸암모늄 클로라이드 등을 들 수 있다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다.
[아미드 화합물(8)의 조제]
[공정 5-2]의 아미드화 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 많은 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 사용할 수 있다(예를 들면 "일본화학회편 새실험화학강좌(제14권)유기 화합물의 합성과 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1978년 2월, p.1136-1162에 기재). 바람직하게는, 예를 들면 i) 화합물(7)을 산 할로겐화물로 변환 후, 상기 산 할로겐 화합물과 염기성 조건에서 아민 화합물(16)을 반응시키는 방법(예를 들면 "일본화학회편 새실험화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1978년 2월, p.1142-1145에 기재), ii) 축합제를 사용해서 화합물(7)과 아민 화합물(16)을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다(예를 들면 "유기화학실험의 안내 [4]", 화학동인, 1990년 9월, p.27-52에 기재).
i)의 경우, 화합물(7)의 산 할로겐화물로의 변환 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(7)을, 화합물(7)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 할로겐화제 존재 하에 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 할로겐화제로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 등이다. 사용하는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔 등이다. 또, 화합물(5)에 대하여 0.1-1.0 당량의 피리딘 등의 유기 염기, 또는 디메틸포름아미드 등을 적절하게 추가하면 반응이 효율적으로 진행되는 경우도 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
계속되는 커플링 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 상기 산 할로겐화물과, 상기 할로겐화물에 대하여 1.0∼100.0 당량의 염기 존재 하에, 상기 할로겐화물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 아민 화합물(16)을 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 루티딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등이다. 사용하는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등이다. 또, 염기를 용매로서 사용할 경우도 있다. 또는 알칼리 수용액, 바람직하게는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수용액을 염기로 하여 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매와의 2층 분배계를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 경우, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(7)과, 화합물(7)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 축합제의 존재 하에 화합물(7)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 아민 화합물(16)을 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 축합제로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 인산염, 디에틸시아노포스포네이트, 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 등이다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 바람직하게는, 예를 들면 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 등을, 화합물(7)에 대하여 1.0 당량 내지 2.0 당량 첨가할 수도 있다. 본 반응은 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 축합제에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 용매 또는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[아민 화합물(16)의 조제]
사용하는 아민 화합물(16)은, 시판되고 있거나 또는 당업자 공지의 방법(예를 들면, Tetrahedron Letters, 1998년, 39권, p5421 참조)으로 조제할 수 있다.
[화합물(7)의 조제]
화합물(7)은, i) 알데히드 화합물(1)을 [공정 5-1]에 따라 조제하는 것, 또는 ii) 알데히드 화합물(1)을 [공정 5-4]에 따라 화합물(9)(이 경우, L10은 에스테르기를 나타낸다)로 유도한 후, [공정 5-5]에 따라 조제할 수 있다.
[알데히드 화합물(1)로부터 화합물(7)로의 변환]
[공정 5-1]은, 알데히드 화합물(1)을 계피산 에스테르 화합물로 유도하는 제1단계와, 계속해서 상기 에스테르기를 카르복시산기로 가수분해하는 제2단계로 이루어진다. 계피산 에스테르 화합물은, 당업자 공지의 방법(예를 들면, W.S.Wadsworth.Jr, Organic Reactions, 1997년, 25권, 73페이지 참조)에 의해, 알데히드 화합물(1) 및 여러 가지 Horner-Emmons 시약으로부터 조제할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 알데히드 화합물(1)과, 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼2.0 당량의 상기 Horner-Emmons 시약과, 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼5.0 당량의 염기를 사용함으로써, 고수율로 화합물(7)을 얻을 수 있다. 상기 Horner-Emmons 시약은, 당업자에게 공지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 시판되고 있는 트리알킬포스포노아세트산의 알킬화(예를 들면, Synthetic Communication, 1991년, 22권, 2391페이지 참조), 또는 알파 할로게노아세트산유도체의 알킬포스피나이트를 사용한 Arbuzov 반응(예를 들면, Chemical Review, 1981년, 81권, 415페이지 참조), 혹은 금속 포스피나이트를 사용한 Becker 반응(예를 들면, Journal of the American Chemical Society, 1945년, 67권, 1180페이지 참조) 등으로 조제할 수 있다. 사용하는 용매는, 바람직하게는, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 또는 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 암모니아염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. 상기 계피산 에스테르 화합물을 출발 물질로 하는 화합물(7)로의 가수분해 반응은, 당업자에게 공지된 탈보호 방법을 사용할 수 있다(예를 들면 T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons.Inc., 1981년, p.154-186에 기재).
[화합물(9)로부터 화합물(7)로의 변환]
화합물(7)은, 화합물(9)을 출발 원료로 하고, [공정 5-5]에 따라 대응하는 알켄 화합물과 커플링 함으로써 조제할 수 있다. 즉, [공정 5-5]의 커플링 반응은, 당업자에게 공지된 방법을 사용할 수 있고, Heck 반응(예를 들면 R.F.Heck, "Org.Reactions.", 1982년, 27권, p.345 참조), 스즈키 반응(예를 들면 A.Suzuki, "Chem.Rev.", 1995년, 95권, p.2457 참조), Stille 커플링 반응(예를 들면 J.K.Stille, "Angew.Chem.Int.Ed.Engl.", 1986년, 25권, p.508 참조) 등이 바람직하다.
Heck 반응은, 바람직하게는, 예를 들면 할로겐화물, 트리플레이트 화합물(9)에 대하여, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(9)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 알켄 화합물을, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(9)에 대하여 0.01∼0.2 당량의 전이 금속 촉매 존재 하에서 커플링 반응을 행한다. 본 반응은, 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 전이 금속 촉매에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼150℃이다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 가스 분위기 하에서 실행되고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 실행된다. 전이 금속 촉매로서는, 바람직하게는, 예를 들면 팔라듐 착물이며, 보다 바람직하게는, 예를 들면 아세트산 팔라듐(II), 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물을 들 수 있다. 또, 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 인 리간드 (바람직하게는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등) 등을 적절하게 첨가할 수도 있다. 또, 염기의 존재 하에서 바람직한 결과를 얻을 수도 있고, 사용하는 염기로서는, 본 반응과 유사한 커플링 반응으로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디시클로헥실메틸아민, 테트라부틸암모늄 클로라이드 등을 들 수 있다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다.
스즈키 반응은, 바람직하게는, 예를 들면 할로겐화물, 트리플레이트 화합물(9)과, 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼5.0 당량의 보론산 화합물 혹은 보론산 에스테르 화합물 등을, 화합물(9)에 대하여, 바람직하게는, 예를 들면 0.01∼0.5 당량의 전이 금속 촉매 존재 하에서 커플링 반응을 행한다. 본 반응은, 조작성 및 교반성의 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 전이 금속 촉매에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 물 등, 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼200℃이다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 가스 분위기 하에서 행하고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 행한다. 전이 금속 촉매로서는 바람직하게는 공지된 팔라듐 착물, 보다 바람직하게는, 예를 들면 아세트산 팔라듐(II), 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물을 들 수 있다. 또, 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 인 리간드(바람직하게는 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-o-트릴 포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등) 등을 적절하게 첨가할 수 있다. 또 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 4급 암모늄염, 바람직하게는, 예를 들면 염화 테트라부틸 암모늄, 브롬화 테트라부틸 암모늄 등을 적절하게 첨가할 수 있다. 본 반응은 염기의 존재 하에서 두어서 바람직한 결과를 얻을 수 있고, 이 때 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 사용하는 용매 등에 의해 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화바륨, 불화칼륨, 불화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨 등을 들 수 있다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다.
Stille 커플링 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(9)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 트리알킬 주석 화합물과, 할로겐화물 또는 트리플레이트 화합물(9)을, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(9)에 대하여 0.01∼0.2 당량의 전이 금속 촉매 존재 하에서 행한다. 또, 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(9)에 대하여 0.1∼5.0 당량의 할로겐화 구리(I) 또는/및 염화 리튬을 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응에 사용하는 용매로서는, 바람직하게는, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 실온∼100℃이다. 사용되는 전이 금속 촉매는 팔라듐 착물이며, 바람직하게는, 예를 들면 아세트산 팔라듐(II), 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 가스 분위기 하에서 행하고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 행한다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다.
[화합물(1)로부터 화합물(9)로의 변환]
화합물(9)은, 화합물(1)을 출발 원료로 하여 [공정 5-4]에 따라 할로겐화 포스포노 아세트산과 Horner-Emmons 반응시킴으로써 조제할 수 있다(예를 들면, Organic Letter, 2000년, 2권, 1975페이지 참조).
[화합물(9)로부터 화합물(10)로의 변환]
화합물(10)은 화합물(9)을 출발 원료로 하고, [공정 5-6]에 따라 조제할 수 있다. [공정 5-6] 및 사용하는 아민 화합물의 조제는, 상기 [공정 5-2]과 동일하다.
[일반적 제조법 4]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 대표적인 [일반적 제조법 4]에 대해서 이하에 설명한다.
Figure 112008044232175-pct00018
[상기 식에서,
Figure 112008044232175-pct00019
는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1, Z1, R1, R2, p, q 및 r은 상기와 동일한 의미를, L10은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 혹은 메실기, 토실기 등의 술폰산 에스테르기를, L11은 디에틸포스포닐 기 등의 아인산 에스테르기를, L12 및 L13은 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 아미노기, 또는 보호기를 가지는 아미노기를, V1은 메틸에스테르기, 에틸 에스테르기 등의 에스테르기, 또는 카르복시산기를 나타낸다].
상기 [일반적 제조예 4]는 알데히드 화합물(1)과 Horner-Emmons 시약(11)으로부터 [공정 6-1]에 따라 화합물(12)로 유도하고, [공정 6-2]의 아미드화 반응 후에, [공정 6-3]에 따라 락탐 환을 형성하고, 마지막으로 [공정 6-4]로 제2의 환형성 반응시킴으로써 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 일례이다.
[일반식 (I)의 화합물의 조제]
일반식 (I)의 화합물은, 락탐 화합물(15)을 [공정 6-4]에 따라 조제할 수 있다. [공정 6-4]은, 화합물(15)의 L12 및 L13의 알코올기 혹은 아민기의 탈보호 반응과 후속되는 폐환 반응으로 이루어진다. 탈보호 반응은, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 탈보호 반응을 사용할 수 있다(예를 들면 T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons.Inc., 1981년 참조). 폐환 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, i) 디올로부터 환형 에테르의 형성 방법(예를 들면, Journal of Fluorine Chemistry, 1997년, 2권, 119페이지, 또는 Scientia Pharmaceutica, 1996년, 64권, 3페이지 등 참조), ii) 아미노 알코올로 환형 아민의 형성 방법(Petrochemia, 1990년, 30권, 56페이지 혹은 WO 2003/076386, Tetrahedron Letters, 1982년, 23권, 229페이지 등 참조)을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 예를 들면, 상기 탈보호체를, 상기 탈보호체에 대하여 0.1∼10 당량의 파라톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산 등의 유기산, 또는 황산, 염산 등의 무기산의 존재 하에 용매 중 혹은 무용매로 가열함으로써, 또는 바람직하게는, 예를 들면 상기 탈보호체를, 상기 탈보호체에 대하여 0.1-1.0의 테트라키스트리페닐포스핀팔리듐, 트리스트리페닐포스핀 루테늄 등의 유기 금속 존재 하에 가열함으로써, 일반식 (I)의 화합물을 고수율로 얻을 수 있다. 본 공정에서 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 시약에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 에탄올, 메탄올, 물 등, 또는 그것들의 혼합 용매다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[락탐 화합물(15)의 조제]
락탐 화합물(15)은, 신나미드 화합물(14)을 출발 원료로 하고, [공정 6-3]에 따라 신나미드 화합물(14)의 L10의 이탈을 수반하는 고리화 반응에 의해 조제할 수 있다. 즉, 예를 들면, 화합물(14)을, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(14)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기로 처리함으로써, 원하는 락탐 화합물(15)을 고수율로 얻을 수 있다. 본 반응은, 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 염기에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 암모니아염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[신나미드 화합물(14)의 조제]
신나미드 화합물(14)은, [공정 6-2]의 아미드화 반응에 따라 화합물(12)과, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(12)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 아민 화합물(13)로부터 조제된다. 상기 아미드화 반응은, 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 같은 조건이면 특별히 한정되지 않고, 많은 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 사용할 수 있다(예를 들면 "일본화학회편 새실험화학강좌(제14권)유기 화합물의 합성과 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1978년 2월, p.1136-1162에 기재). 바람직하게는, 예를 들면 i) 화합물(12)을 산 할로겐화물로 변환시킨 후, 상기 산 할로겐 화합물과 염기성 조건에서 아민 화합물(13)을 반응시키는 방법(예를 들면 "일본화학회편 새실험화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 [II]", 마루젠 주식회사, 1978년 2월, p.1142-1145에 기재), ii) 축합제를 사용해서 화합물(12)과 아민 화합물(13)을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다(예를 들면 "유기화학실험의 안내 [4]", 화학동인, 1990년 9월, p.27-52에 기재).
i)의 경우, 화합물(12)의 산 할로겐화물로의 변환 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(12)을, 화합물(12)에 대하여 1.0∼10.0 당량의 할로겐화제 존재 하에 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 할로겐화제로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 등이다. 사용하는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔 등이다. 또, 화합물(12)에 대하여 0.1-1.0 당량의 피리딘 등의 유기 염기, 또는 디메틸포름아미드 등을 적절하게 추가하면 반응이 효율적으로 진행되는 경우도 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
계속되는 커플링 반응은, 바람직하게는, 예를 들면, 상기 산 할로겐화물과, 상기 할로겐화물에 대하여 1.0∼100.0 당량의 염기 존재 하에, 상기 할로겐화물에 대하여 1.0∼5.0 당량의 아민 화합물(13)을 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 루티딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등이다. 사용하는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등이다. 또, 염기를 용매로서 사용할 경우도 있다. 또는 알칼리 수용액, 바람직하게는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수용액을 염기로 해서 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매와의 2층 분배계를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 경우, 바람직하게는, 예를 들면, 화합물(12)과, 화합물(12)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 축합제의 존재 하에 화합물(12)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 아민 화합물(13)을 용매 중 교반하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 축합제로서는, 출발 원료에 따라 다르고 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 인산염, 디에틸시아노포스포네이트, 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 등이다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 바람직하게는, 예를 들면 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 등을, 화합물(12)에 대하여 1.0 당량 내지 2.0 당량 첨가할 수도 있다. 본 반응은 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 사용하는 용매로서는, 출발 원료, 사용하는 축합제에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 용매 또는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 빙냉∼100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1∼24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[아민 화합물(13)의 조제]
아민 화합물(13)은 시판되고 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 조제할 수 있다. 시판되고 있지 않는 경우는, 예를 들면 대응하는 알데히드기를 비닐기로 변환 후, 아미노 하이드록시화함으로써 조제할 수 있다(예를 들면, Journal of the American Chemical Society, 2001년, 123권, 1862페이지 참조).
[화합물(12)의 조제]
[공정 6-1]은, 알데히드 화합물(1)과 Horner-Emmons 시약(11)과의 축합반응에 의한 계피산 에스테르 화합물의 합성과, 후속되는 에스테르기의 카르복시산으로의 탈보호 공정으로 이루어진다. 즉, Horner-Emmons 반응은, 알데히드 화합물(1)을 출발 원료로 하여, 당업자 공지의 방법(예를 들면, "일본화학회편 실험화학강좌(제19권) 유기합성 [I]", 마루젠 주식회사, 1992년 6월, p.57-85에 기재)에 의해 조제된다. 바람직하게는, 알데히드 화합물(1)과, 바람직하게는, 예를 들면, 알데히드 화합물(1)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 Horner-Emmons 시약(11)을, 바람직하게는, 예를 들면 알데히드 화합물(1)에 대하여 1.0∼5.0 당량의 염기 존재 하에 반응함으로써, 원하는 계피산 에스테르 화합물이 얻어진다. 사용하는 용매는, 출발 원료 및 사용하는 시약에 의해 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 물 등, 또는 이것들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬 디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 또는 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 암모니아염 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고, 반응을 완결시키기에 충분한 온도라야 하고, 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼150℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 이 반응은, 예를 들면 1시간 내지 24시간에 완료되고, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 감시할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. 상기계피산 에스테르 화합물을 출발 원료로 하는 화합물(12)에의 가수분해 반응은, 당업자에게 공지된 탈보호 방법(예를 들면 T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons.Inc., 1981년, p154-186에 기재. )에 의해 조제된다. 바람직하게는, 예를 들면, 상기 계피산 에스테르 화합물에 대하여, 바람직하게는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 중, 바람직하게는, 예를 들면 상기 계피산 에스테르 화합물에 대하여 1.0∼50.0 당량의 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 존재 하에 반응시킴으로써, 고수율로 화합물(12)을 얻을 수 있다.
[화합물(11)의 조제]
화합물(11)은, 시판되고 있거나, 시판되고 있지 않는 경우는, 당업자에게 공지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 시판되고 있는 트리알킬포스포노아세트산의 알킬화(예를 들면, Synthetic Communication, 1991년, 22권, 2391페이지 참조), 또는 알파 할로게노 아세트산 유도체의 알킬포스피나이트를 사용한 Arbuzov 반응(예를 들면, Chemical Review, 1981년, 81권, 415페이지 참조) 혹은 금속 포스피나이트를 사용한 Becker 반응(예를 들면, Journal of the American Chemical Society, 1945년, 67권, 1180페이지 참조) 등으로 조제할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 및 (II)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, Aβ42 생산 저하 작용을 가지므로, 본 발명에 의하면, 특히 알츠하이머병, 다운증후군 등의 Aβ가 원인이 되는 신경변성 질환의 치료제 또는 예방제를 제공할 수 있다. 한편, 본 발명에 포함되는 화합물은, 약제로서의 유용성, 예를 들면 시험관 내 활성, 생체 내 활성, 용해성, 안정성, 체내 동태, 독성 등의 점에서 우수한 화합물이다.
본 발명의 치료제 또는 예방제는, 관용되는 방법에 의해 제제화하는 것이 가능하고, 바람직한 제형으로서는, 예를 들면 정제, 산제, 미립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 점안제, 안연고제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는, 보통 사용할 수 있는 예를 들면 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 사용할 수 있는 성분을 배합해서 통상적 방법에 의해 제제화할 수 있다. 이것들의 성분으로서는 예를 들면 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물 기름; 예를 들면 유동 파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 예를 들면 미리스틴산 옥틸도데실, 미리스트산 이소프로필 등의 에스테르유; 예를 들면 세토스테아릴 알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 예를 들면 실리콘유; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 예를 들면 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 예를 들면 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 예를 들면 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코오스, 자당 등의 당; 예를 들면 무수 규산, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분말, 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로서는, 예를 들면 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정성 셀룰로오스, 이산화 규소 등, 결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비안 고무, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 셀라크, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜-폴리옥시에틸렌 블록 코폴리머, 메글루민 등, 붕괴제로서는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산 칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등, 활택제로서는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물성 기름 등, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것, 교미교취제로서는, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등을 사용할 수 있다.
예를 들면 경구제제는, 유효 성분인 화합물 또는 그 염 또는 이것들의 수화물과 부형제, 또한 필요에 따라, 예를 들면 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상적 방법에 의해 예를 들면 산제, 미립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 만든다. 정제 및 과립제의 경우에는, 예를 들면 당의, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것은 물론 상관이 없다. 시럽제나 주사용 제제 등의 경우는, 예를 들면 pH 조절제, 용해제, 등장화제(isotonizing agent) 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제 등을 가하고, 통상적 방법에 의해 제제화한다. 또, 외용제의 경우는, 특별히 제조법이 한정되지 않고, 통상적 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 기제 원료로서는, 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 보통 사용되는 각종 원료를 사용하는 것이 가능하고, 예를 들면 동식물 기름, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인 지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 필요에 대응하여, pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라 분화 유도 작용을 가지는 성분, 예를 들면 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 본 발명에 따른 치료제 및 예방제의 투여량은, 예를 들면 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태 및 염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 성인의 경우는 1일당 경구투여에서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 양으로서, 30㎍ 또는 10g, 바람직하게는 100㎍ 또는 5g, 추가로 바람직하게는 100㎍ 또는 1g, 주사 투여로 약 30㎍ 또는 1g, 바람직하게는 100㎍ 또는 500mg, 추가로 바람직하게는 100㎍ 또는 30mg을 각각 1회 또는 수회에 나누어서 투여한다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하에, 실시예 및 시험예를 제시하고, 본 발명을 보다 상세에 설명하지만, 이것들은 예시적인 것이며, 본 발명에 따른 Aβ에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제는 어떨 경우도 이하의 구체예에 제한되는 것이 아니다. 당업자는, 이하의 실시예 및 시험예뿐 아니라 본원 명세서에 관련되는 특허청구의 범위에 여러 가지 변경을 가해서 본 발명을 최대한으로 실행할 수 있고, 이러한 변경은 본원 명세서에 결부되는 특허청구의 범위에 포함되는 것이다.
이하의 실시예에 있어서는 하기의 약호를 사용한다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라하이드로푸란
LAH: 리튬알루미늄하이드라이드
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
IPEA: 디이소프로필에틸아민
TEA: 트리에틸아민
DPPA: 디페닐포스포릴아지드
CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
PYBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피리디노)포스포늄헥사플루오로포스폰산 에스테르
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데세-7-엔
DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
BOP를 삭제했다.
DMSO: 디메틸설폭사이드
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄하이드라이드
Dess-Martin 시약: 데스-마틴 페리오디난
DME: 1,2-디메톡시에탄
TBSCl: tert-부틸디페닐실릴 클로라이드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
AIBN: 2,2'-아조비스(이소부틸니트릴)
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
LDA: 리튬디이소프로필아미도
TBSOTf: tert-부틸디페닐실릴 트리플루오로메탄술포네이트
BOPCl: 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
Grubbs 촉매 제2 세대: 트리시클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴][벤질리덴]루테늄(IV) 디클로라이드
TMED: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
TMSI: 요오도트리메틸실란
mCPBA: 메타클로로퍼벤조산
크로마토그래피에 관해서, 특별히 기재가 없을 경우는, 담체로서 후지 실리시아제 BW-300을 사용했다.
LC-MS: 매스 스펙트로스코피를 사용할 목적 화합물을 분취하는 고압 액체 크로마토그래피.
용출 용매로서, 0.1% 트리플루오로 아세트산 함유수와 0.1% 트리플루오로 아세트산 함유 아세토니트릴의 10%로부터 99%의 선형 구배 시스템을 사용했다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4
(E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온, (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온, (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온, 및 (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인 돌리진-5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00020
3-메톡시-4-니트로벤조산 메틸에스테르의 합성
3-하이드록시-4-니트로벤조산(199g)과 탄산칼륨(450g)의 DMF(1L) 혼합물에, 요오드화 메틸(463g)을 실온에서 적하했다. 상기 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 반응액에 요오드화메틸(230g)을 추가하고, 반응액을 추가로 6시간 실온에서 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 50℃에서 철야 건조함으로써, 표제 화합물을 178g 얻었다. 물성 값은 보고 값(CAS #5081-37-8)과 일치했다.
4-아미노-3-메톡시벤조산 메틸에스테르의 합성
3-메톡시-4-니트로벤조산 메틸에스테르(150g)의 메탄올(600mL)과 THF(300mL)의 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품 15g)를 가하고, 상기 반응액을 0.9 MPa의 수소 압력 하에 50∼64℃에서 6.5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물을 134g 얻었다. 물성 값은 보고 값(CAS #41608-64-4)과 일치했다.
4- 포르밀아미노 -3- 메톡시벤조산 메틸에스테르의 합성
포름산(401mL)에 무수아세트산(268mL)을 실온에서 적하하고, 상기 반응액을 실온에서 40분간 교반했다. 이 반응액에, 4-아미노-3-메톡시벤조산 메틸에스테 르(134g)의 THF(600mL) 용액을 실온에서 적하하고, 반응액을 1시간 교반했다. 반응액에 얼음물 3.8L을 가하고, 석출한 고체를 여과하고, 추가로 물(2L)로 세정했다. 얻어진 고체를 50℃에서 철야 건조함으로써, 표제 화합물을 111g 얻었다. 물성 값은 보고 값(CAS #700834-18-0)과 일치했다.
4-[ 포르밀 -(2- 옥소프로필 )아미노]-3- 메톡시벤조산 메틸에스테르의 합성
4-포르밀아미노-3-메톡시벤조산 메틸에스테르(111g)과 탄산세슘(346g) 및 요오드화칼륨(8.78g)의 DMF(497mL) 혼합물에, 클로로아세톤(84.5mL)을 실온에서 적하하고, 상기 반응액을 3시간 교반했다. 반응액에 탄산세슘(173g) 및 클로로아세톤(42.0mL)을 추가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 얼음물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 수층에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 유기층을 합치고, 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 유기층을 감압 하에 농축했다. 잔사를 톨루엔에서 희석하고, 그 용액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사에 tert-부틸메틸에테르과 헵탄을 가하고, 석출한 고체를 여과하고, 50% tert-부틸메틸에테르의 헵탄 용액으로 세정했다. 얻어진 고체를 철야 통풍 건조함으로써, 표제 화합물을 118g 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.19(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.49(s, 2H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.33(s, 1H).
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤조산 메틸에스테르의 합성
4-[포르밀-(2-옥소프로필)아미노]-3-메톡시벤조산 메틸에스테르(118g)와 아세트산 암모늄(172g)의 아세트산(255mL) 용액을 140℃에서 1시간 동안 가열 교반했다. 반응 완결 후, 반응액을 빙냉 하에 암모니아 물로 중화했다. 상기 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 실리카겔 패드 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르과 헵탄을 가하고, 석출한 고체를 여과하고, 50% tert-부틸메틸에테르의 헵탄 용액으로 세정했다. 얻어진 고체를 철야 통풍 건조함으로써, 표제 화합물을 68.4g 얻었다. 또한, 결정화 모액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 22.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.98(brs, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71-7.73(m, 2H), 7.79(brs, 1H).
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데히드의 합성
나트륨 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(65% 톨루엔 용액, 56mL)의 THF(60mL) 용액에, -5℃ 이하에서 피롤리딘(18mL)의 THF(45mL) 용액을 15분 동안에 적하했다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 반응액에 tert-부톡사이드(2.10g)의 THF(15mL) 현탁액을 실온에서 적하하고, 상기 반응액을 15분간 교반했다. 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산 메틸에스테르(20g)의 THF(50mL) 용액에, 전 술한 반응액을 빙냉 하에서 30분간에 걸쳐 적하했다. 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액(150mL)을 적하했다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 유기층을 포화 염화암모니아 수용액 및 포화 식염수의 순으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 실리카겔 패드 상에서 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 아세트산에틸에서 희석하고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 개체를 철야 통풍 건조함으로써, 표제 화합물 7.10g을 얻었다. 또한, 결정화 모액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸-2-프로판올계)로 정제하고, 표제 화합물 2.65g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.02(brs, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 7.58(d, J=1.6Hz, 1H), 7.84(brs, 1H), 10.00(s, 1H).
(E)-(3S)-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-(9R)- 헥사하이드로인돌리진 -5-온, (E)-(3R)-(3,4,5- 트리플루오 로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온, (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온, 및 (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온의 합성
The Journal of Organic Chemistry, 2001년 66권 886페이지 기재의 방법에 준해서 합성한 3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-9-헥사하이드로인돌리진-5-온(36mg)의 THF(2mL) 용액에, -78℃에서 LDA(1.5M 시클로헥산 용액, 0.14mL)를 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 1시간 교반했다. 이 반응액에, -78℃에서 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(36mg)의 THF(1mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 -78℃에서 1시간 교반한 후, 반응액에 2규정 염산수와 톨루엔-THF(2:1) 혼합액을 가했다. 이 반응액을 실온까지 승온시키고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축함으로써, 크루드(crude) 알돌 부가체 67mg을 얻었다. 얻어진 크루드 알돌 부가체(67mg)의 DME(3mL) 용액에 염화티오닐(0.02mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 2규정 수산화나트륨 수용액과 톨루엔-THF 혼합액(2:1)을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사의 THF(3mL) 용액에 나트륨메톡사이드(5.2M 메탄올 용액, 0.04mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물의 이성체 혼합물을 얻었다. 이 이성체 혼합물을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 6분의 표제 광학 활성 체(3.8mg; >99% ee) 및 유지 시간 7분의 표제 광학 활성체(2.0mg; >99% ee) 및 유지 시간 9분의 표제 광학 활성체(2.1mg; >99% ee) 및 유지 시간 11분의 표제 광학 활성체(3.8mg; >99% ee)를 얻었다. 유지 시간 6분의 표제 광학 활성체(실시예 1)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42-1.85(m, 3H), 2.21-2.36(m, 5H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.70(tt, J=14.4, 3.2Hz, 1H), 3.11(dt, J=16.0, 2.8Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.99(m, 1H), 5.10 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.0, 6.0Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.04(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(d, J=2.4Hz, 1H), 7.81(s, 1H).
유지 시간 7분의 표제 광학 활성체(실시예 2)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.87(m, 3H), 2.06-2.14(m, 1H), 2.30-2.39(m, 5H), 2.69-2.80(m, 1H), 3.15(brt, J=16.8Hz, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.10(d, J=8.8Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.4, 6.4Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 7.05(brs, 1H), 7.08(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.85(s, 1H).
유지 시간 9분의 표제 광학 활성체(실시예 3)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.87(m, 3H), 2.06-2.14(m, 1H), 2.30-2.39(m, 5H), 2.69-2.80(m, 1H), 3.15(brt, J=16.8Hz, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.10(d, J=8.8Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.4,6.4Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 7.05(brs, 1H), 7.08(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.85(s, 1H).
유지 시간 11분의 표제 광학 활성체(실시예 4)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42-1.85(m, 3H), 2.21-2.36(m, 5H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.70(tt, J=14.4, 3.2Hz, 1H), 3.11(dt, J=16.0, 2.8Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.99(m, 1H), 5.10 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.0, 6.0Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.04(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(d, J=2.4Hz, 1H), 7.81(s, 1H).
한편, (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온은 별도 하기의 방법에 의해도 합성했다.
(2R,5S)-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(CAS No.128811-48-3; 4.1g)의 THF(100mL) 용액에, -40℃에서 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.35M 디에틸에테르 용액; 55mL)를 20분 동안에 적하하고, 이 반응액을 -40℃에서 5시간 교반했다. 이 용액에 포화 염화암모니아 물과 아세트산에틸을 가하고, 이 용액을 실온까지 승온시키고, 유기층을 분배했다. 얻 어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제하고, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)펜탄산에틸 에스테르 4.8g을 얻었다. 얻어진 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)펜탄산에틸 에스테르의 아세트산에틸(30mL) 용액에, 4규정 염산의 아세트산에틸 용액(30mL)을 가하고, 이 용액을 16시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 아세트산에틸(50mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(100mg)를 가하고, 상기 반응액을 1기압의 수소 분위기 하에서 6시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 2.91g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 274 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.57-1.70(m, 1H), 2.04-2.22(m, 3H), 3.93(dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H), 4.17-4.27(m, 3H) 7.13(dd, J=8.8, 6.4Hz, 2H).
[(2R,5S)-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]메탄올의 합성
(2R,5S)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복시산에틸 에스테르(2.91g)의 THF(50mL) 용액에, -15℃에서 LAH(483mg)을 1시간에 걸쳐 가했다. 상기 반응액을 -15℃에서 19시간 교반했다. 반응액에 물(0.5mL), 5규정 수산화나트 륨 수용액(0.5mL) 및 물(1.5mL)을 차례로 가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 2.4g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 232 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.51-1.63(m, 1H), 1.66-1.77(m, 1H), 1.89-2.00(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 3.43(dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.47-3.55(m, 1H), 3.64(dd, J=10.0, 3.6Hz, 1H), 4.23 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.0Hz, 2H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일] 아크릴산에틸 에스테르의 합성
[(2R,5S)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일]메탄올(2.17g)과 비닐아세트산(0.67mL)의 THF(50mL) 용액에, 트리에틸아민(1.95mL)과 BOPCl(2.85g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 톨루엔:THF(1:1) 혼합액과 1규정 염산수를 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 1규정의 수산화나트륨 수용액에서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 옥살릴 클로라이드(1.77g)의 염화메틸렌(15mL) 용액에 -78℃에서 DMSO(1.17g)의 염화메틸렌(5mL) 용액을 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 20분간 교반했다. 이 반응액에, 상기 잔사의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -78℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 70분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(6.5mL)을 적하하고, 상기 반응액을 -78℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 톨루엔-THF(1:1) 혼합액 및 포화 염화암모니아 수용액을 가하고, 그 혼합물을 실온으로 되돌리고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 1규정 염산수, 포화 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 수소화나트륨(60% 광유(mineral oil) 함유, 746mg)의 THF(70mL) 현탁액에, 0℃에서 트리에틸포스포노 아세트산(3.7mL)을 가하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반했다. 상기 반응액에, 상기 잔사의 THF(30mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화 염화암모니아 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.33g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 368 [M++H].
(3S,8 aR )-3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -5-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산에틸 에스테르(1.33g)과 Grubbs 촉매 제2 세대(153mg)의 염화메틸렌(60mL) 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 트리에틸아민(0.5mL)을 가하고, 그 혼합물을 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:아세트산에틸 1:1→아 세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 680mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 268 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.74-1.86(m, 2H), 2.10-2.18(m, 1H), 2.29-2.42(m, 1H), 2.95-3.00(m, 2H) 4.22-4.32(m, 1H), 5.01(d, J=9.2Hz, 1H), 5.98-6.05(m, 1H), 6.07-6.32(m, 1H), 6.67-6.76(m, 2H).
(3S,8 aR )-3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-5-온(680mg)의 메탄올(20mL) 용액에, 산화백금(100mg)을 가하고, 상기 반응액을 1기압 수소 분위기 하에, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 684mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 270 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.88(m, 4H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.18-2.48(m, 4H), 3.54-3.64(m, 1H), 4.99(d, J=9.2,Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.4, 6.4Hz, 2H).
(E)-(3S)-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-(9S)- 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(684mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.34mL)의 염화메틸렌(15mL) 용액에, 요오드화 트리메틸실란(0.54mL)을 0℃에서 적하하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(967mg)을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 그 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 아인산 트리에틸(5mL) 용액을 120℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 감압 하에 농축했다. 잔사의 THF(15mL)과 에탄올(3mL)의 용액에, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(549mg)와 수산화리튬 일수화물(319mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올 9:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 762mg을 얻었다.
실시예 5 및 실시예 6
(E)-(3R)-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온 및 (E)-(3S)-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00021
The Journal of Organic Chemistry 2001년 66권 886페이지 기재의 방법에 준해서 합성한 3-(3,4-디플루오로페닐)-9-헥사하이드로인돌리진-5-온(900mg)의 THF(20mL) 용액에, -78℃에서 LDA(1.5M 시클로헥산 용액, 3.6mL)을 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 1시간 교반했다. 이 반응액에, -78℃에서 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(774mg)의 THF(5mL) 용액을 가했다. 반응액을 -78℃에서 1시간 교반한 후, 반응액에 2규정 염산수와 톨루엔-THF(2:1) 혼합액을 가했다. 반응액을 실온까지 승온시키고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 1.67g을 얻었다. 얻어진 크루드 알돌 부가체(1.67g)의 DME(30mL) 용액에, 0℃에서 염화티오닐(0.52mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 0℃에서 2규정 수산화나트륨 수용액과 톨루엔-THF 혼합액(2:1)을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사의 THF(30mL) 용액에 나트륨메톡사이드(5.2M 메탄올 용액, 1.1mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 아세트산에틸)로 정제함으 로써, 표제 화합물의 라세미체 430mg을 얻었다. 이 라세미체(43mg)를 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 짧은 유지 시간의 표제 광학 활성체(9.6mg; >99% ee) 및 긴 유지 시간의 표제 광학 활성체(7.3mg; >99% ee)를 얻었다. 짧은 유지 시간의 표제 광학 활성체(실시예 5)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.86(m, 3H), 2.05-2.12(m, 1H), 2.29-2.38(m, 5H), 2.69-2.80(m, 1H), 3.16(dt, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.16(d, J=9.2Hz, 1H), 6.89-6.99(m, 3H), 7.04(d, J=1.2Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=10.0,8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75(brs, 2H).
긴 유지시간의 표제 광학 활성체(실시예 6)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.86(m, 3H), 2.05-2.12(m, 1H), 2.29-2.38(m, 5H), 2.69-2.80(m, 1H), 3.16(dt, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.16(d, J=9.2Hz, 1H), 6.89-6.99(m, 3H), 7.04(d, J=1.2Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=10.0, 8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75(brs, 2H).
실시예 7 및 실시예 8
(E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00022
1-(4-플루오로페닐)헵타-5,6-디에닐-1-아민의 합성
Journal of The American Chemical Society, 2003년 125권 11956페이지 기재의 방법에 준하여 (4-플루오로벤질)-(4-플루오로벤질리덴)아민(3g)과 6-요오드헥사-1,2-디엔(2.97g)로부터 표제 화합물 2.65g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25-1.37(m, 1H), 1.39-1.50(m, 1H), 1.63-1.75(m, 2H), 1.95-2.04(m, 2H), 3.88 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.63(dt, J=6.8, 2.8Hz, 2H), 5.04(quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.8HZ, 2H), 7.26(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H).
(2R*,6S*)-2-(4- 플루오로페닐 )-6- 비닐피페리딘의 합성
아릴팔라듐 클로라이드 다이머(472mg)와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1.43g)의 THF(200mL) 용액에 아세트산(0.74mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 10분간 교반했다. 상기 반응액에, 1-(4-플루오로페닐)헵타-5,6-디에닐-1-아민(2.65g)의 THF(50mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 70℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 디에틸에테르와 1규정 염산수를 첨가하고, 수층을 분배했다. 얻어진 수층을 디에틸에테르로 세정한 후, pH 11 이하가 될 때까지 5규정 수산화나트륨 수용액을 수층에 가했다. 그 수층에 클로로포름을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 2.4g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 206 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24-1.60(m, 3H), 1.67-1.77(m, 2H), 1.88-1.95(m, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 3.67(dd, J=11.2, 2.8Hz, 1H), 5.01(brd, J=10.4Hz, 1H), 5.17(brd, J=16.8Hz, 1H), 5.88(ddd, J=16.8, 10.4, 6.4Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.8HZ, 2H), 7.35(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H).
1-[(2R*,6S*)-2-(4- 플루오로페닐 )-6- 비닐피페리딘 -1-일]-3- 부텐 -1-온의 합성
(2R*,6S*)-2-(4-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘(934mg)과 비닐아세트산(1.15mL) 및 트리에틸아민(3.82mL)의 DMF(10mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(2.1mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 1규정 염산수를 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄→헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 744mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.65(m, 2H), 1.75-1.92(m, 3H), 2.40-2.47(m, 1H), 3.24(d, J=6.4Hz, 2H) 4.81(d, J=10.4Hz, 2H), 5.00(d, J=17.2Hz, 1H), 5.14(d, J=15.6Hz, 1H), 5.18(d, J=13.2Hz, 1H), 5.39-5.50(m, 1H), 5.58-5.78(m, 1H), 5.97-6.09(m, 1H), 6.96 (t, J=8.8HZ, 2H), 7.26(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H).
(6R*,9 aS *)-6-(4- 플루오로페닐 )-3,6,7,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
1-[(2R*,6S*)-2-(4-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘-1-일]-3-부텐-1-온(744mg)과 트리시클로헥실포스핀 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴][벤질리덴]루테늄(IV) 디클로라이드(116mg)의 염화메틸렌(250mL) 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산에틸=4:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 550mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.53(m, 1H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 1.97-2.06(m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.92-3.10(m, 2H), 4.26-4.36(m, 1H), 5.29 (t, J=3.6Hz, 1H), 5.67(brd, J=10.0Hz, 1H), 5.83-5.88(m, 1H), 6.96 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.16(dd, J=7.2, 5.6Hz, 2H).
(6R*,9 aS *)-6-(4- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,9aS*)-6-(4-플루오로페닐)-3,6,7,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(550mg)의 메탄올(5mL) 용액에 산화백금(10mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감 압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 550mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30-1.42(m, 1H), 1.45-1.53(m, 3H), 1.67-1.86(m, 2H), 1.93-2.00(m, 2H), 2.01-2.08(m, 1H), 2.14-2.25(m, 1H), 2.42-2.58(m, 2H), 3.58-3.66(m, 1H), 5.37 (t, J=3.2Hz, 1H), 6.96 (t, J=8.8HZ, 2H), 7.14(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H).
(E)-(6S*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,9aS*)-6-(4-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(133mg)의 THF(7mL) 용액에, -78℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 0.6mL)을 가했다. 상기 반응액을 -78℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(116mg)의 THF(3mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 -78℃에서 추가로 1시간 20분 교반하고, 반응액에 아세트산에틸과 포화 염화암모니아 수용액을 가했다. 이 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 249mg을 얻었다. 크루드 알돌 부가체(249mg)의 염화메틸렌(5mL) 용액에 염화티오닐(0.08mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 클로로포름과 2규정 수산화나트륨 수용액을 가했다. 반응액을 10분간 교반한 후, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그 네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 THF(5mL) 용액에 나트륨메톡사이드(5.2M 메탄올 용액, 0.16mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올 5:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 127mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.45(m, 1H), 1.49-1.78(m, 4H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.17-2.28(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.66-2.77(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.52(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.00 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.03(d, J=1.6Hz, 1H), 7.05(dd, J=9.6, 1.6Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.25(d, J=9.6Hz, 1H), 7.80(brd, J=2.4Hz, 1H), 7.83(brs, 1H).
(E)-(6R,9 aS )-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6S,9 aR )-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체 (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(127mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 13분의 표 제 광학 활성체(49mg; >99% ee) 및 유지 시간 20분의 표제 광학 활성체(41mg; >99% ee)를 얻었다. 유지 시간 13분의 표제 광학 활성체(실시예 7)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.45(m, 1H), 1.49-1.78(m, 4H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.17-2.28(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.66-2.77(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.52(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.00 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.03(d, J=1.6Hz, 1H), 7.05(dd, J=9.6, 1.6Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.25(d, J=9.6Hz, 1H), 7.80(brd, J=2.4Hz, 1H), 7.83(brs, 1H).
유지 시간 20분의 표제 광학 활성체(실시예 8)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.45(m, 1H), 1.49-1.78(m, 4H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.17-2.28(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.66-2.77(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.52(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.00 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.03(d, J=1.6Hz, 1H), 7.05(dd, J=9.6, 1.6Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.25(d, J=9.6Hz, 1H), 7.80(brd, J=2.4Hz, 1H), 7.83(brs, 1H).
실시예 9 및 실시예 10
(E)-(6S,8S,9aR)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸- 1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,8R,9aS)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00023
(6S*,9aR*)-8-하이드록시-6-페닐옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
문헌상 공지 화합물(4S*,9aR*)-4-페닐헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(CAS No. 149526-09-0, 93.4mg)의 메탄올(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(21.8mg)을 가하고, 상기 반응액을 30분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 알코올 화합물 95.2mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.80(m, 3H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.45-2.76(m, 3H), 3.40-3.42(m, 1/4H), 3.89-3.98(m, 1H), 4.20-4.24(m, 3/4H), 6.05-6.06(m, 3/4H), 6.26-6.28(m, 1/4H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.32-7.37(m, 2H).
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-페닐옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
(6S*,9aR*)-8-하이드록시-6-페닐옥타하이드로퀴놀리진-4-온(96.4mg)의 DMF(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 이미다졸(80.3mg)과 TBSCl(88.9mg) 및 DMAP(4.8mg)을 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써 표제 화합물 77mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.77(s, 9H), 1.67-1.79(m, 1H), 1.81-1.88(m, 1H), 1.92-2.08(m, 2H), 2.12-2.22(m, 2H), 2.52-2.72(m, 4H), 4.08-4.15(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 6.10(dd, J=6.8, 2.4Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.32-7.41(m, 4H).
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6- 페닐 -3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-페닐옥타하이드로퀴놀리진-4-온(54mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 185㎕)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(30.0mg)의 THF(1.0mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 1시간반 동안 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써 알코올 화합물 60.8mg을 얻었다. 얻어진 알코올 화합물(60.8mg)의 염화메틸렌(3.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(44.3㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(12.3㎕)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응을 완결시키기 위해서, 반응액에 트리에틸아민(162㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(61.5㎕)를 가하고, 하룻밤 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써 메실체를 얻었다. 얻어진 메실체의 THF(2.0mL) 용액에, 나트륨메톡사이드(11.5mg)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 6시간 40분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 36.0mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.77(s, 9H), 1.72-1.84(m, 2H), 1.91-1.98(m, 1H), 2.14-2.28(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.53-2.57(m, 1H), 2.89-3.06(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.18-4.25(m, 1H), 4.28-4.32(m, 1H), 6.15(dd, J=7.2, 3.2Hz, 1H), 7.04(dd, J=1.2Hz, 1H), 7.11-7.14(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.35-7.39(m, 5H), 7.86(d, J=1.2Hz, 1H), 7.90(brs, 1H).
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-6- 페닐 -8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(E)-(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-페닐-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(36.0mg)의 THF(mL) 용액에 TBAF(1.0m, THF 용액, 194㎕)를 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 13.3mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.92(m, 3H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.21-2.27(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.58-2.65(m, 1H), 2.80-2.87(m, 1H), 2.91-2.98(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.04-4.12(m, 1H), 4.24-4.28(m, 1H), 6.12(dd, J=6.8, 2.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.05(m, 2H), 7.23-7.39(m, 6H), 7.77(s, 1H), 7.82(s, 1H).
(E)-(6S,8S,9 aR )-6- 페닐 -8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,8R,9 aS )-6- 페닐 -8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S*,9aR*)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(12.0mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 5.1분의 표제 광학 활성체(3.3mg; >99% ee) 및 유지 시간 12.7분의 표제 광학 활성체(4.1mg; >99% ee)를 얻었다. 유지 시간 5.1분의 표제 광학 활성체(실시예 9)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.92(m, 3H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.21-2.27(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.58-2.65(m, 1H), 2.80-2.87(m, 1H), 2.91-2.98(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.04-4.12(m, 1H), 4.24-4.28(m, 1H), 6.12(dd, J=6.8, 2.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.05(m, 2H), 7.23-7.39(m, 6H), 7.77(s, 1H), 7.82(s, 1H).
유지 시간 12.7분의 표제 광학 활성체(실시예 10)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.92(m, 3H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.21-2.27(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.58-2.65(m, 1H), 2.80-2.87(m, 1H), 2.91-2.98(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.04-4.12(m, 1H), 4.24-4.28(m, 1H), 6.12(dd, J=6.8, 2.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.05(m, 2H), 7.23-7.39(m, 6H), 7.77(s, 1H), 7.82(s, 1H).
실시예 11 및 실시예 12
(E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸- 1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00024
1-(4-브로모부티릴)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4-메톡시피리딘(2.0mL)과 4-플루오로페닐마그네슘브로마이드(1.0m, THF 용액, 20.7mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(2.4mL)로부터 표제 화합물을 6.66g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.20-2.32(m, 2H), 2.79-2.86(m, 3H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.47-3.55(m, 2H), 5.47(brd, J=8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.75(brs, 1H).
(4S*,9 aR *)-4-(4- 플루오로페닐 )- 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
Journal of Organic Chemistry, 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4- 온(2.0g)과 수소화트리부틸 주석(1.87mL) 및 AIBN(386mg)으로부터 표제 화합물 1.05g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.82(m, 2H), 1.85-2.01(m, 2H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.45-2.56(m, 3H), 2.80(dd, J=15.6,7.2Hz, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 6.54(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H).
(6S*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 - 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(4S*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(790mg)의 메탄올(20mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(149mg)을 가하고, 상기 반응액을 2시간 15분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 알코올 화합물 760mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-2.15(m, 7H), 2.44-2.69(m, 3H), 3.30-3.36(m, 1/3H), 3.86-3.94(m, 1H), 4.22(brs, 2/3H), 5.99-6.00(brd, J=6.4Hz, 2/3H), 6.22-6.23(brd, J=6.4Hz, 1/3H), 7.00-7.04(m, 4/3H), 7.15-7.18(m, 2/3H), 7.22-7.27(m, 2H).
(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 옥타하이 드로퀴놀리진 -4-온 및 (6S*,8R*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(4-플 루오로페 닐)- 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시옥타하이드로퀴놀리진-4-온(203mg)의 DMF(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 이미다졸(262mg)과 TBSCl(291mg) 및 DMAP(9.42mg)을 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써 (6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온 183mg 및 (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온 31.8mg을 얻었다. (6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.76(s, 9H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.85-2.08(m, 2H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.41-2.52(m, 1H), 2.52-2.70(m, 2H), 4.01-4.06(m, 1H), 4.26-4.27(m, 1H), 6.04(brd, J=6.4Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.27-7.31(m, 2H).
(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)-옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.04(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.88(s, 9H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.70-1.82(m, 4H), 1.86-1.99(m, 2H), 2.43-2.60(m, 3H), 3.29-3.35(m, 1H), 3.80-3.88(m, 1H), 6.17-6.19(m, 1H), 7.01-7.06(m, 2H), 7.13-7.16(m, 2H).
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3-메톡시-4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(298mg)의 THF(5.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 1.11mL)을 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(179mg)의 THF(3mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 40분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 443mg을 얻었다. 크루드 알돌 부가체(443mg)의 염화메틸렌(7mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(416㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(115㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 5시간반 동안 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수 및 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세척 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 메실체를 얻었다. 크루드 메실체의 THF 용액에 나트륨메톡 사이드(121mg) 및 메탄올(1.0mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 330mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.77(s, 9H), 1.75-1.96(m, 3H), 2.12(s, 3H), 2.12-2.24(m, 2H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.84-3.02(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.11-4.20(m, 1H), 4.26-4.32(m, 1H), 6.08-6.12(m, 1H), 7.03-7.18(m, 7H), 7.22-7.40(m, 2H), 7.87(s, 1H).
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(E)-(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(330mg)의 THF(5.0mL) 용액에 TBAF(1.0m, THF 용액, 1.15mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올 계)로 정제함으로써, 표제 화합물 232mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.96(m, 3H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 6.04-6.10(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.16-7.34(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.82-7.84(m, 1H).
(E)-(6S,8S,9 aR )-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,8R,9 aS )-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S*,8S*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(232mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 5.0분의 표제 광학 활성체(89mg; >99% ee) 및 유지 시간 9.7분의 표제 광학 활성체(89mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 5.0분의 표제 광학 활성체(실시예 11)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.96(m, 3H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 6.04-6.10(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.16-7.34(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.82-7.84(m, 1H).
유지 시간 9.7분의 표제 광학 활성체(실시예 12)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.96(m, 3H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 6.04-6.10(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.16-7.34(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.82-7.84(m, 1H).
실시예 13 및 실시예 14
(E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00025
1-(4-브로모부티릴)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4- 메톡시피리딘(1.52mL)과 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.3M THF 용액, 50mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(1.74mL)로부터 표제 화합물을 1.02g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.24-2.31(m, 2H), 2.77-2.88(m, 3H), 3.06-3.18(m, 1H), 3.51-3.55(m, 2H), 5.48(brd, J=8.0Hz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82-6.90(m, 2H), 7.72(brs, 1H).
(6S*,9aR*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온의 합성
Journal of Organic Chemistry 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(1.15g)과 수소화트리부틸 주석(973㎕) 및 AIBN(201mg)으로부터 표제 화합물 331mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.69(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.23-2.31(m, 1H), 2.39(ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47-2.57(m, 2H), 2.81(ddd, J=15.2, 7.2, 0.8Hz, 1H), 2.92(ddd, J=15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52-3.59(m, 1H), 6.45(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.88-6.92(m, 2H).
(6S*,9aR*)-8-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
(6S*,9aR*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(331mg)의 메탄올(10mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(64.1mg)을 가하고, 상기 반응액을 1시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 알코올 화합물 340mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.57-1.64(m, 1H), 1.70-2.00(m, 3H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.20-2.60(m, 5H), 3.28-3.35(m, 1/2H), 3.81-3.89(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1/2H), 5.91(brd, J=6.4Hz, 1/2H), 6.15(brd, J=4.8Hz, 1/2H), 6.80-6.94(m, 2H).
(6S*,9 aR *)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-8-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(161mg)의 염화메틸렌(5mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(450㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(125㎕)을 가하고, 반응액을 실온에서 4시간반 동안 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 메실체를 203mg 얻었다. 얻어진 크루드 메실체 203mg의 NMP(5.0mL) 용액에 수소화붕소나트륨(204mg)을 가하고, 반응액을 100℃까지 승온시키고, 2시간반 동안 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하 고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써 표제 화합물 79mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.38-2.00(m, 6H), 2.10-2.22(m, 1H), 2.25-2.34(m, 1H), 2.42-2.62(m, 2H), 2.74-2.80(m, 1H), 3.19-3.30(m, 2H), 6.00-6.05(brs, 1H), 6.79-6.83(m, 2H).
(E)-(6S*,9 aS *)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(79mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 372㎕)을 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(66.4mg)의 THF(1mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 30분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 88mg을 얻었다. 크루드 알돌 부가체(88mg)의 염화메틸렌(3.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(147㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(40.9㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간반 동안 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 102mL) 및 에탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 40분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 크루드 알돌 부가체와 표제 화합물과의 혼합물 72mg 얻었다. 얻어진 혼합물 72mg을 다시 염화메틸렌(3.0mL)에 용해시켜, 반응액을 0℃까지 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(147㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(61.3㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 4시간 15분반 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 102mL) 및 에탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 15분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물 54.0mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.51-1.80(m, 5H), 1.88-2.06(m, 2H), 2.26-2.34(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.69-2.76(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.12-6.16(brs, 1H), 6.86-6.91(m, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.03-7.05(m, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1H).
(E)-(6S,9 aS )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,9 aR )-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리 진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S*,9aS*)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(54mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=50:50)로 분취하고, 유지 시간 6.6분의 표제 광학 활성체(18.6mg; >99% ee) 및 유지 시간 7.8분의 표제 광학 활성체(21.0mg; >95% ee)를 얻었다.
유지 시간 6.6분의 표제 광학 활성체(실시예 13)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.51-1.80(m, 5H), 1.88-2.06(m, 2H), 2.26-2.34(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.69-2.76(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.12-6.16(brs, 1H), 6.86-6.91(m, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.03-7.05(m, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1H).
유지 시간 7.8분의 표제 광학 활성체(실시예 14)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.51-1.80(m, 5H), 1.88-2.06(m, 2H), 2.26-2.34(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.69-2.76(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.12-6.16(brs, 1H), 6.86-6.91(m, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.03-7.05(m, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1H).
실시예 15 및 실시예 16
(E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4- (4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00026
1-(4-브로모부티릴)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4-메톡시피리딘(1.52mL)과 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.3m, THF 용액, 50mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(1.74mL)로부터 표제 화합물을 1.02g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.24-2.31(m, 2H), 2.77-2.88(m, 3H), 3.06-3.18(m, 1H), 3.51-3.55(m, 2H), 5.48(brd, J=8.0Hz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82-6.90(m, 2H), 7.72(brs, 1H).
(6S*,9 aR *)-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
Journal of The Organic Chemistry 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방 법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(1.15g), 수소화트리부틸 주석(973㎕), AIBN(201mg)으로부터 표제 화합물 331mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.69(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.23-2.31(m, 1H), 2.39(ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47-2.57(m, 2H), 2.81(ddd, J=15.2, 7.2, 0.8Hz, 1H), 2.92(ddd, J=15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52-3.59(m, 1H), 6.45(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.88-6.92(m, 2H).
(6S*,9 aR *)-8- 하이드록시 -6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(331mg)의 메탄올(10mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(64.1mg)을 가하고, 상기 반응액을 1시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 알코올 화합물 340mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.57-1.64(m, 1H), 1.70-2.00(m, 3H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.20-2.60(m, 5H), 3.28-3.35(m, 1/2H), 3.81-3.89(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1/2H), 5.91(brd, J=6.4Hz, 1/2H), 6.15(brd, J=4.8Hz, 1/2H), 6.80-6.94(m, 2H).
(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5- 플루오로페닐 )옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (6S*,8R*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
(6S*,9aR*)-8-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(171mg)의 DMF(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 이미다졸(233mg)과 TBSCl(258mg) 및 DMAP(6.98mg)를 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 4시간반 동안 교반했다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온 103mg 및 (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온 60.5mg을 얻었다.
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.75(s, 9H), 1.61-1.74(m, 2H), 1.74-1.80(m, 1H), 1.82-2.02(m, 2H), 2.07-2.14(m, 2H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.53(ddd, J=12.4, 8.8, 5.6Hz, 1H), 2.60-2.67(m, 1H), 3.90-3.96(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1H), 5.99(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.84-6.93(m, 2H)
(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.84(s, 9H), 1.38-1.47(m, 1H), 1.53-1.60(m, 2H), 1.67-1.80(m, 2H), 1.82-1.99(m, 2H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.48-2.56(m, 1H), 3.22-3.29(m, 1H), 3.68-3.76(m, 1H), 6.06(brs, 1H), 6.72-6.76(m, 2H).
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리 진-4-온의 합성
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(59.2mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 332㎕)을 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(59.2mg)의 THF(1mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 30분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 139mg을 얻었다. 크루드 알돌 부가체(139mg)의 염화메틸렌(3.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(185㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(51.3㎕)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 10분간 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 128mg) 및 에탄올(1.0mL) 을 가하고, 반응액을 실온에서 40분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 크루드 알돌 부가체와 표제 화합물과의 혼합물 61mg 얻었다. 얻어진 혼합물 61mg을 다시 염화메틸렌(3.0mL)에 용해시켜, 반응액을 0℃까지 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(147㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(51.3㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 4시간 15분반 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 128mg) 및 에탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 15분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물 44.1mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.75(s, 9H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.78-1.87(m, 1H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.38-2.41(m, 1H), 2.82-2.88(m, 1H), 2.93-3.00(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.02-4.07(m, 1H), 4.25-4.29(m, 1H), 6.05(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.95-7.00(m, 3H), 7.04-7.09(m, 2H), 7.30-7.36(m, 1H), 7.80-7.88(m, 2H).
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(E)-(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(44.1mg)의 THF(1.0mL) 용액에 TBAF(1.0m, THF 용액, 144㎕)을 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 25.4mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.67-1.84(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.97-4.05(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 5.98-6.04(m, 1H), 6.94-7.06(m, 5H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(s, 1H).
(E)-(6S,8S,9 aR )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(25.4mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 4.4분의 표제 광학 활성체(13.3mg; >99% ee) 및 유지 시간 5.2분의 표제 광학 활성체(12.1mg; >97% ee)를 얻었다.
유지 시간 4.4분의 표제 광학 활성체(실시예 15)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.67-1.84(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.97-4.05(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 5.98-6.04(m, 1H), 6.94-7.06(m, 5H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(s, 1H).
유지 시간 5.2분의 표제 광학 활성체(실시예 16)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.67-1.84(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.97-4.05(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 5.98-6.04(m, 1H), 6.94-7.06(m, 5H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(s, 1H).
실시예 17 및 실시예 18
(E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)- (6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00027
1-(4- 브로모부티릴 )-2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-2,3- 디하이드로 -1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4-메톡시피리딘(1.52mL)과 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.3m, THF 용액, 50mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(1.74mL)로부터 표제 화합물을 1.02g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.24-2.31(m, 2H), 2.77-2.88(m, 3H), 3.06-3.18(m, 1H), 3.51-3.55(m, 2H), 5.48(brd, J=8.0Hz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82-6.90(m, 2H), 7.72(brs, 1H).
(6S*,9 aR *)-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
Journal of Organic Chemistry 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘 -4-온(1.15g)과 수소화트리부틸 주석(973㎕) 및 AIBN(201mg)으로부터 표제 화합물 331mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.69(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.23-2.31(m, 1H), 2.39(ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47-2.57(m, 2H), 2.81(ddd, J=15.2, 7.2, 0.8Hz, 1H), 2.92(ddd, J=15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52-3.59(m, 1H), 6.45(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.88-6.92(m, 2H).
(6S*,9 aR *)-8- 하이드록시 -6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(331mg)의 메탄올(10mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(64.1mg)을 가하고, 상기 반응액을 1시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 알코올 화합물 340mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.57-1.64(m, 1H), 1.70-2.00(m, 3H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.20-2.60(m, 5H), 3.28-3.35(m, 1/2H), 3.81-3.89(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1/2H), 5.91(brd, J=6.4Hz, 1/2H), 6.15(brd, J=4.8Hz, 1/2H), 6.80-6.94(m, 2H).
(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5- 플루오로페닐 )옥타 하이드로퀴놀리진-4-온 및 (6S*,8R*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
(6S*,9aR*)-8-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(171mg)의 DMF(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 이미다졸(233mg)과 TBSCl(258mg) 및 DMAP(6.98mg)를 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 4시간반 동안 교반했다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온을 103mg, (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온을 60.5mg 얻었다.
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.75(s, 9H), 1.61-1.74(m, 2H), 1.74-1.80(m, 1H), 1.82-2.02(m, 2H), 2.07-2.14(m, 2H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.53(ddd, J=12.4, 8.8, 5.6Hz, 1H), 2.60-2.67(m, 1H), 3.90-3.96(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1H), 5.99(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.84-6.93(m, 2H)
(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타 하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.84(s, 9H), 1.38-1.47(m, 1H), 1.53-1.60(m, 2H), 1.67-1.80(m, 2H), 1.82-1.99(m, 2H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.48-2.56(m, 1H), 3.22-3.29(m, 1H), 3.68-3.76(m, 1H), 6.06(brs, 1H), 6.72-6.76(m, 2H).
(E)-(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온
(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)-옥타하이드로퀴놀리진-4-온(47.7mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 153㎕)을 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(24.9mg)의 THF(1mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 30분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 27.2mg을 얻었다. 크루드 알돌 부가체(27.2mg)의 염화메틸렌(1.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민 (48.2㎕및, 메탄설포닐 클로라이드(13.4㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 50mg) 및 에탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간반 동안 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트 산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물 21.0mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.06(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.54-1.64(m, 1H), 1.64-1.74(m, 1H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-2.98(m, 1H), 3.41-3.48(m, 1H), 3.81-3.90(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.20-6.23(m, 1H), 6.82-6.90(m, 2H), 6.95(brs, 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.81(brs, 1H), 7.84(s, 1H).
(E)-(6S*,8R*,9 aR *)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(E)-(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(21.0mg)의 THF(1.0mL) 용액에 TBAF(1.0m, THF 용액, 68.6㎕)을 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 11.5mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.61(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.26-6.30(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.96(dd, J=1.2,1.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H).
(E)-(6S,8R,9 aR )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S*,8R*,9aR*)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(11.5mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 4.8분의 표제 광학 활성체(4.9mg; >99% ee) 및 유지 시간 6.0분의 표제 광학 활성체(4.4mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 4.8분의 표제 광학 활성체(실시예 17)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.61(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.45- 3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.26-6.30(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.96(dd, J=1.2,1.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H).
유지 시간 6.0분의 표제 광학 활성체(실시예 18)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.61(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.26-6.30(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.96(dd, J=1.2,1.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H).
실시예 19 및 실시예 20
(E)-(6S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00028
1-(4-브로모부티릴)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4-메톡시피리딘(2.0mL)과 4-플루오로페닐마그네슘브로마이드(1.0m, THF 용액, 20.7mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(2.4mL)로부터 표제 화합물을 6.66g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.20-2.32(m, 2H), 2.79-2.86(m, 3H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.47-3.55(m, 2H), 5.47(brd, J=8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.75(brs, 1H).
(4S*,9 aR *)-4-(4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
Journal of Organic Chemistry 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(2.0g)과 수소화트리부틸 주석(1.87mL) 및 AIBN(386mg)으로부터 표제 화합물 1.05g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.82(m, 2H), 1.85-2.01(m, 2H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.45-2.56(m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 6.54(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H).
(6S*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(4S*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(790mg)의 메 탄올(20mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(149mg)을 가하고, 상기 반응액을 2시간 15분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 알코올 화합물 760mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-2.15(m, 7H), 2.44-2.69(m, 3H), 3.30-3.36(m, 1/3H), 3.86-3.94(m, 1H), 4.22(brs, 2/3H), 5.99-6.00(brd, J=6.4Hz, 2/3H), 6.22-6.23(brd, J=6.4Hz, 1/3H), 7.00-7.04(m, 4/3H), 7.15-7.18(m, 2/3H), 7.22-7.27(m, 2H).
(6S*,9 aS *)-6-(4- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시옥타하이드로퀴놀리진-4-온(760mg)의 염화메틸렌(10mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(2.42mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(671㎕)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 메실체를 1.12g 얻었다. 얻어진 크루드 메실체 1.12g의 NMP(10mL) 용액에 수소화붕소나트륨(547mg)을 가하고, 반응액을 100℃까지 승온시키고, 2시간 20분간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써 표제 화합물 500mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같는다
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.80(m, 6H), 1.80-2.00(m, 3H), 2.32-2.41(m, 1H), 2.41-2.60(m, 2H), 3.27-3.33(m, 1H), 6.08-6.10(m, 1H), 6.98-7.05(m, 2H), 7.15-7.18(m, 2H).
(E)-(6S*,9 aS *)-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aS*)-6-(4-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(500mg)의 THF(10mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 1.75mL)을 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(437mg)의 THF(1mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 1시간분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 660mg을 얻었다. 크루드 알돌 부가체(660mg)의 염화메틸렌(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(1.19mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(330㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 3시간 20분간 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 1.64g) 및 에탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 50분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물 445mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-2.07(m, 7H), 2.31(s, 3H), 2.40-2.43(m, 1H), 2.66-2.76(m, 1H), 2.86-2.94(m, 1H), 3.42-3.50(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.19-6.20(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.00-7.08(m, 4H), 7.21-7.30(m, 3H), 7.75(s, 1H), 7.84(s, 1H).
(E)-(6S,9 aS )-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,9 aR )-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S*,9aS*)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(445mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=50:50)로 분취하고, 유지 시간 9.3분의 표제 광학 활성체(139mg; >99% ee) 및 유지 시간 11.2분의 표제 광학 활성체(139mg; >97% ee)를 얻었다.
유지 시간 9.3분의 표제 광학 활성체(실시예 19)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.61(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.26-6.30(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.96(dd, J=1.2,1.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H).
유지 시간 11.2분의 표제 광학 활성체(실시예 20)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.61(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.26-6.30(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.96(dd, J=1.2, 1.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H).
실시예 21 및 실시예 22
(E)-(5S)-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온 및 (E)-(5R)-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00029
1-(3-브로모프로피오닐)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온의 합성
4-메톡시피리딘(3.0g)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 -40℃ 내지 -20℃의 범위에서 4-플루오로페닐마그네슘브로마이드(1M 테트라하이드로푸란 용액; 27.5mL)을 10분 동안에 적하했다. 이 용액에 3-브로모프로피오닐 클로라이드(2.77mL)를 -40℃ 내지 -20℃의 범위에서 적하하고, -20℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 10% 염산 수용액에 쏟고, 20분간 교반한 후 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 2.9g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 327 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.86(d, J=16.4Hz, 2H), 3.00-3.30(m, 2H), 3.67 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.84 (t, J=6.4Hz, 1H), 5.49(d, J=8.0Hz, 1H), 6.90-7.10(m, 3H), 7.10-7.30(m, 2H).
5-(4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -3,7- 디온의 합성
상기에서 얻어진 1-(3-브로모프로피오닐)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(2.9g)의 벤젠(60mL) 용액에 트리부틸틴하이드라이드(3.88mL)과 2,2'-아조비스(이소부틸니트릴)(0.56g)의 벤젠 용액(25mL)을 90℃에서 4시간 동안에 적하했다. 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 600mg 얻었다. 이것 의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 248 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.80(m, 1H), 2.24-2.40(m, 2H), 2.42-2.66(m, 3H), 2.78-2.86(m, 1H), 2.95(td, J=2.0, 14.8Hz, 1H), 3.70-3.80(m, 1H), 5.83(d, J=7.6Hz, 1H), 6.98-7.05(m, 2H), 7.22-7.30(m, 2H).
5-(4- 플루오로페닐 )-7- 하이드록시헥사하이드로인돌리진 -3-온의 합성
상기에서 얻어진 5-(4-플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-3,7-디온(500mg)의 에탄올(75mL) 용액에 수소화붕소나트륨(230mg)을 실온에서 가하고, 상기 반응액을 1시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 500mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 250 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-2.60(m, 9H), 3.60-3.90(m, 1H), 4.10-4.30(m, 1H), 5.35-5.55(m, 1H), 6.90-7.10(m, 2H), 7.10-7.35(m, 2H).
5-(4- 플루오로페닐 )- 헥사하이드로인돌리진 -3-온의 합성
상기에서 얻어진 5-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시헥사하이드로인돌리진-3-온(500mg)과 트리에틸아민(2.43mL)의 디클로로메탄(90mL) 용액에 메탄 술포닐클로라이드(0.563mL)를 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써 메실레이트체 800mg을 얻었다. 이 메실레이트체(800mg)를 1-메틸-2-피롤리디논(114mL)에 용해하여 수소화붕소나트륨(3.0g)을 가하고, 상기 반응액을 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 270mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 234 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.32(m, 1H), 1.48(tq, J=3.2, 13.6Hz, 1H), 1.56-1.90(m, 4H), 2.20-2.34(m, 2H), 2.40-2.54(m, 2H), 3.52-3.64(m, 1H), 5.41(d, J=5.2Hz, 1H), 6.96-7.06(m, 2H), 7.12-7.22(m, 2H).
[5-(4- 플루오로페닐 )-3- 옥소옥타하이드로인돌리진 -2-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
상기에서 얻어진 5-(4-플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-3-온(170mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.544mL)의 디클로로메탄(2.5mL) 용액에 요오드화트리메틸실란(0.228mL)을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(367mg)을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 요오드체 270mg을 얻었다. 얻어진 요오드 체(270mg)의 아인산 트리에틸(5.56mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 260mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 370 [M++H].
(E)-(5S)-(4- 플루오로페닐 )-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-(8 aS )- 헥사하이드로인돌리진 -3-온의 합성 및 (E)-(5R)-(4- 플루오로페 닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(80mg)과 상기에서 얻어진 [5-(4-플루오로페닐)-3-옥소옥타하이드로인돌리진-2-일]포스폰산디에틸 에스테르(100mg)의 테트라하이드로푸란(1mL)과 에탄올(4mL) 혼합 용액에 수산화리튬(26.7mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음-탄산수소나트륨 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물의 라세미체 20mg을 얻었다. 얻어진 라세미체(20mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 50% 에탄올-헥산)로 분취하고, 유지 시간 27분의 표제 광학 활성체(7.2mg; >99% ee) 및 유지 시간 33분의 표제 광학 활성체(7.2mg;93% ee)를 얻었다.
유지 시간 27분의 표제 광학 활성체(실시예 21)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 432 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33(dq, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.70-2.00(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.41(brd, J=12.8Hz, 1H), 2.80(td, J=3.2, 18Hz, 1H), 3.30(ddd, J=2.8, 8.0, 18Hz, 1H), 3.60-3.75(m, 1H), 3.90(s, 3H), 5.63(d, J=5.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.45 (t, J=2.8Hz, 1H), 7.77(s, 1H).
유지 시간 33분의 표제 광학 활성체(실시예 22)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 432 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33(dq, J=3.6,12.4Hz, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.70-2.00(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.41(brd, J=12.8Hz, 1H), 2.80(td, J=3.2,18Hz, 1H), 3.30(ddd, J=2.8, 8.0, 18Hz, 1H), 3.60-3.75(m, 1H), 3.90(s, 3H), 5.63(d, J=5.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.45 (t, J=2.8Hz, 1H), 7.77(s, 1H).
실시예 23, 실시예 24, 실시예 25 및 실시예 26
(E)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온, (E)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온, (Z)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온, 및 (Z)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00030
5-(3,4-디플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-3,7-디온의 합성
4-메톡시피리딘(2.7g)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 -40℃ 내지 -20℃의 범위에서 3,4-디플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.5M 테트라하이드로푸란 용액; 50mL)을 10분 동안에 적하했다. 이 용액에 3-브로모프로피오닐 클로라이드(2.49mL)를 -40℃ 내지 -20℃의 범위에서 적하하고, -20℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 10% 염산 수용액에 쏟고, 20분간 교반한 후 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 1-(3-브로모프로피오닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온을 3.4g 얻었다. 상기에서 얻어진 1-(3-브로모프로피오닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(3.4g)의 벤젠(50mL) 용액에 트리부틸틴하이드라이드(5.75mL)와 2,2'-아조비스(이소부틸니트릴)(0.657g)의 벤젠 용액(50mL)을 90℃에서 4시간 동안에 적하했다. 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.4g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 266 [M++H].
5-(3,4- 디플루오로페닐 )-7- 하이드록시헥사하이드로인돌리진 -3-온의 합성
상기에서 얻어진 5-(3,4-디플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-3,7-디온(1.4g)의 에탄올(20mL) 용액에 수소화붕소나트륨(644mg)을 실온에서 가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 1.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 268 [M++H].
5-(3,4- 디플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -3-온의 합성
상기에서 얻어진 5-(3,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시헥사하이드로인돌리진-3-온(1.4g)과 트리에틸아민(6.8mL)의 디클로로메탄(25.2mL) 용액에 메탄 술포닐클로라이드(1.58mL)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 메실레이트체 1.9g을 얻었다. 얻어진 메실레이트체(1.9g)를 1-메틸-2-피롤리디논(271mL)에 용해하여 수소화붕소나트 륨(7.13g)을 가하고, 상기 반응액을 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 500mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 252 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.32(m, 1H), 1.45(tq, J=3.2, 13.6Hz, 1H), 1.52-1.90(m, 4H), 2.20-2.32(m, 2H), 2.44-2.54(m, 2H), 3.52-3.62(m, 1H), 5.39(d, J=5.2Hz, 1H), 6.88-6.96(m, 1H), 6.96-7.06(m, 1H), 7.06-7.18(m, 1H).
[5-(3,4- 디플루오로페닐 )-3- 옥소옥타하이드로인돌리진 -2-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
상기에서 얻어진 5-(3,4-디플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-3-온(200mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.601mL)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 요오드화트리메틸실란(0.227mL)을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(404mg)를 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음과 티오황산나트륨 수용액의 혼합물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 320mg 얻었다. 상기에서 얻어진 요오드체(320mg)의 아인산 트리에틸(5mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했 다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 328mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 388 [M++H].
(E)-(5S)-(3,4- 디플루오로페닐 )-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-(8 aS )- 헥사하이드로인돌리진 -3-온, (E)-(5R)-(3,4- 디플루오로페 닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온, (Z)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온, 및 (Z)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(200mg)과 상기에서 얻어졌다 [5-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소옥타하이드로-인돌리진-2-일]포스폰산디에틸 에스테르(328mg)의 테트라하이드로푸란(1mL) 및 에탄올(4mL) 혼합 용액에 수산화리튬(66.8mg)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음과 탄산수소나트륨 물의 혼합물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 E체의 라세미체 60mg과 Z체의 라세미체 20mg을 얻었다. 얻어진 E체의 라세미체(20mg)를 다이셀 제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 70% 에탄올-헥산)로 분취하고, 유지 시간 23분의 표제 광학 활성체(6.3mg; >99% ee) 및 유지 시간 30분의 표제 광학 활성체(6.1mg; >99% ee)를 얻었다. 얻어진 Z체의 라세미체(20mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 70% 에탄올-헥산)로 분취하고, 유지 시간 19분의 표제 광학 활성체(3.0mg; >99% ee) 및 유지 시간 25분의 표제 광학 활성체(3.0mg; >99% ee)를 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
유지 시간 23분의 (E) 표제 광학 활성체(실시예 23)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33(dq, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.70-2.05(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.36(brd, J=14.4Hz, 1H), 2.69(td, J=3.2, 17.6Hz, 1H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.90(s, 3H), 5.61(d, J=5.2Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.92-7.02(m, 1H), 7.02-7.20(m, 4H), 7.30(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45 (t, J=2.8Hz, 1H), 7.77(s, 1H).
유지 시간 30분의 (E) 표제 광학 활성체(실시예 24)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33(dq, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.70-2.05(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.36(brd, J=14.4Hz, 1H), 2.69(td, J=3.2, 17.6Hz, 1H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.90(s, 3H), 5.61(d, J=5.2Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.92-7.02(m, 1H), 7.02-7.20(m, 4H), 7.30(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45 (t, J=2.8Hz, 1H), 7.77(s, 1H).
유지 시간 19분의 (Z) 표제 광학 활성체(실시예 25)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34(dq, J=3.2,12.8Hz, 1H), 1.52(tq, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 1.60-1.96(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.26-2.36(m, 1H), 2.56-2.66(m, 1H), 3.08-3.22(m, 1H), 3.58-3.68(m, 1H), 3.91(s, 3H), 5.50(d, J=5.6Hz, 1H), 6.76 (t, J=2.4Hz, 1H), 6.90-7.30(m, 6H), 7.79(s, 1H), 8.25(s, 1H).
유지 시간 25분의 (Z) 표제 광학 활성체(실시예 26)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34(dq, J=3.2,12.8Hz, 1H), 1.52(tq, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 1.60-1.96(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.26-2.36(m, 1H), 2.56-2.66(m, 1H), 3.08-3.22(m, 1H), 3.58-3.68(m, 1H), 3.91(s, 3H), 5.50(d, J=5.6Hz, 1H), 6.76 (t, J=2.4Hz, 1H), 6.90-7.30(m, 6H), 7.79(s, 1H), 8.25(s, 1H).
실시예 27 및 실시예 28
(E)-(5R,8aS)-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온 및 (E)-(5S,8aR)-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00031
1-[(2R*,6S*)-2-(4- 플루오로페닐 )-6- 비닐피페리딘 -1-일] 프로펜온의 합성
(2R*,6S*)-2-(4-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘(520mg)과 디이소프로필에틸아민(0.66mL)의 염화메틸렌(10mL) 용액에, 아크릴산 클로라이드(0.31mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 클로로포름과 1규정 염산수를 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄→헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 201mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.59-1.70(m, 1H), 1.78-1.96(m, 4H), 2.40-2.47(m, 1H), 4.85(dt, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 4.93-5.01(m, 1H), 5.03(d, J=17.2Hz, 1H), 5.50(ddd, J=17.2, 10.4, 7.6Hz, 1H), 5.67-5.72(m, 2H), 6.36(dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 6.60(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.26(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H).
(5R*,8 aS *)-5-(4- 플루오로페닐 )-6,7,8,8a- 테트라하이드로 -5H- 인돌리진 -3-온 의 합성
1-[(2R*,6S*)-2-(4-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘-1-일]프로펜온(201mg)과 트리시클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴][벤질리덴]루테늄(IV) 디클로라이드(33mg)의 염화메틸렌(100mL) 용액을 17시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산에틸=4:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 105mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28-1.40(m, 1H), 1.60-1.81(m, 2H), 1.86-1.94(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.11-2.19(m, 1H), 4.05(brd, J=12.8Hz, 1H), 4.50(dd, J=9.2, 3.2Hz, 1H), 6.03(dd, J=6.0, 2.0Hz, 1H), 6.98-7.04(m, 3H), 7.25(dd, J=7.2, 5.6Hz, 2H).
(5R*,8 aS *)-5-(4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -3-온의 합성
(5R*,8aS*)-5-(4-플루오로페닐)-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-인돌리진-3-온(105mg)의 메탄올(5mL) 용액에 산화백금(10mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 87mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 234 [M++H].
(5S*,8 aR *)-5-(4- 플루오로페닐 )-2- 요오도헥사하이드로인돌리진 -3-온의 합성
(5R*,8aS*)-5-(4-플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-3-온(87mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0,2mL)의 염화메틸렌(5mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.08mL)을 가하고, 그 반응 용액을 0℃에서 20분간 교반했다. 그 반응 용액에 요오드(142mg)를 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 40분간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 120mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 360 [M++H].
[(5S*,8 aR *)-5-(4- 플루오로페닐 )-3- 옥소옥타하이드로인돌리진 -2-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(5S*,8aR*)-5-(4-플루오로페닐)-2-요오도헥사하이드로인돌리진-3-온(120mg)과 아인산 트리에틸(2mL)의 혼합물을 120℃에서 14시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 123mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 370 [M++H].
(E)-(5R*,8 aS *)-5-(4- 플루오로페닐 )-2-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -3-온의 합성
[(5S*,8aR*)-5-(4-플루오로페닐)-3-옥소옥타하이드로인돌리진-2-일]포스폰산디에틸 에스테르(123mg)와 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히 드(72mg)의 테트라하이드로푸란(3mL)과 에탄올(1mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 1수화물(42mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 80mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 432 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.45(m, 1H), 1.42-1.54(m, 1H), 1.57-1.80(m, 2H), 1.91-2.15(m, 3H) 2.30(s, 3H), 2.63-2.71(m, 1H), 3.25(ddd, 16.8, 6.4, 1.6Hz, 1H), 3.56-3.64(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.36(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00-7.05(m, 3H), 7.08(brd, J=9.2, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.24(d, J=9.2Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.72(s, 1H).
(E)-(5R,8 aS )-5-(4- 플루오로페닐 )-2-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -3-온 및 (E)-(5S,8 aR )-5-(4- 플루오로페 닐)-2-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체 (E)-(5R*,8aS*)-5-(4-플루오로페닐)-2-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온(80mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 23분의 표제 광학 활성체(28mg; >99% ee) 및 유지 시간 26분의 표제 광학 활성체(26mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 23분의 표제 광학 활성체(실시예 27)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.45(m, 1H), 1.42-1.54(m, 1H), 1.57-1.80(m, 2H), 1.91-2.15(m, 3H) 2.30(s, 3H), 2.63-2.71(m, 1H), 3.25(ddd, 16.8, 6.4, 1.6Hz, 1H), 3.56-3.64(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.36(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00-7.05(m, 3H), 7.08(brd, J=9.2, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.24(d, J=9.2Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.72(s, 1H).
유지 시간 26분의 표제 광학 활성체(실시예 28)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.34-1.45(m, 1H), 1.42-1.54(m, 1H), 1.57-1.80(m, 2H), 1.91-2.15(m, 3H) 2.30(s, 3H), 2.63-2.71(m, 1H), 3.25(ddd, 16.8, 6.4, 1.6Hz, 1H), 3.56-3.64(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.36(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00-7.05(m, 3H), 7.08(brd, J=9.2, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.24(d, J=9.2Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.72(s, 1H).
실시예 29 및 실시예 30
(E)-(6R,9aS)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00032
1-(4-메톡시페닐)헵타―5,6-디에닐-1-아민의 합성
Journal of The American Chemical Society, 2003년 125권 11956페이지 기재의 방법에 준하여 (4-메톡시벤질)-(4-메톡시벤질리덴)아민(600mg)과 6-요오드헥사-1,2-디엔(500mg)으로부터 표제 화합물 462mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 201 [M+-NH3].
(2R*,6S*)-2-(4- 메톡시페닐 )-6- 비닐피페리딘의 합성
알릴팔라듐 클로라이드 다이머(78mg)와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(236mg)의 THF(50mL) 용액에 아세트산(0.12mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 10분간 교반했다. 상기 반응액에, 1-(4-메톡시페닐)헵타―5,6-디에닐-1-아민(462mg)의 THF(10mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 70℃에서 15시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 디에틸에테르와 1규정 염산수를 첨가하고, 수층을 분배했다. 얻어진 수층을 디에틸에테르로 세정한 후, pH 11 이하가 될 때까지 5규정 수산화나트륨 수용액을 수층에 가했다. 그 수층에 클로로포름을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 320mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 218 [M++H].
1-[(2R*,6S*)-2-(4- 메톡시페닐 )-6- 비닐피페리딘 -1-일]-3- 부텐 -1-온의 합성
(2R*,6S*)-2-(4-메톡시페닐)-6-비닐피페리딘(320mg)과 비닐아세트산(0.37mL) 및 트리에틸아민(1.23mL)의 DMF(5mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(0.67mL)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 9시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 1규정 염산수를 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄→헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 100mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 286 [M++H].
(6R*,9 aS *)-6-(4- 메톡시페닐 )-3,6,7,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
1-[(2R*,6S*)-2-(4-메톡시페닐)-6-비닐피페리딘-1-일]-3-부텐-1-온(100mg)과 트리시클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴][벤질리덴]루테늄(IV) 디클로라이드(30mg)의 염화메틸렌(50mL) 용액을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산에틸=4:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 28mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42-1.53(m, 1H), 1.60-1.77(m, 2H), 1.82-1.91(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.92-3.10(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.25-4.35(m, 1H), 5.30 (t, J=4.4Hz, 1H), 5.66(brd, J=10.0Hz, 1H), 5.82-5.88(m, 1H), 6.82(d, J=8.8Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8Hz, 2H).
(6R*,9 aS *)-6-(4- 메톡시페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,9aS*)-6-(4-메톡시페닐)-3,6,7,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(28mg)의 메탄올(5mL) 용액에 산화백금(2mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 13시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 23mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.44(m, 1H), 1.47-1.86(m, 5H), 1.90-1.98(m, 2H), 2.04-2.21(m, 2H), 2.48-2.53(m, 2H), 3.57-3.66(m, 1H), 3.77(s, 3H), 5.38 (t, J=3.2Hz, 1H), 6.82(d, J=8.8Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8, 2H).
(6R*,9 aS *)-3-요오드-6-(4- 메톡시페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,9aS*)-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(23mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.05mL)의 염화메틸렌(3mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.02mL)을 가하고, 그 반응 용액을 0℃에서 30분간 교반했다. 상기 반응 용액에 요오드(34mg)를 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어 진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 34mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 386 [M++H].
[(6S*,9 aR *)-6-(4- 메톡시페닐 )-4- 옥소옥타하이드로퀴놀리진 -3-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(6R*,9aS*)-3-요오드-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(34mg)과 아인산 트리에틸(1mL)의 혼합물을 120℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 35mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 396 [M++H].
(E)-(6R*,9 aS *)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6-(4-메 톡시페 닐) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
[(6S*,9aR*)-6-(4-메톡시페닐)-4-옥소옥타하이드로퀴놀리진-3-일]포스폰산디에틸 에스테르(35mg)와 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(19mg)의 테트라하이드로푸란(2mL)과 에탄올(0.5mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 1수화물(11mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 3시간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸)로 정제함 으로써, 표제 화합물 28mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 458 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.49(m, 1H), 1.52-1.76(m, 4H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.18-2.24(m, 2H) 2.32(s, 3H), 2.66-2.76(m, 1H), 3.09(brd, J=16.0Hz, 1H), 3.75-3.84(m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.56(brt, J=3.2Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.04(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 2H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(brd, J=2.4Hz, 1H).
(E)-(6R,9 aS )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6-(4-메톡시페닐) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6S,9 aR )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체 (E)-(6R*,9aS*)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(28mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 19분의 표제 광학 활성체(9.8mg; >99% ee) 및 유지 시간 32분의 표제 광학 활성체(8.6mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 19분의 표제 광학 활성체(실시예 29)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 458 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.49(m, 1H), 1.52-1.76(m, 4H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.18-2.24(m, 2H) 2.32(s, 3H), 2.66-2.76(m, 1H), 3.09(brd, 16.0Hz, 1H), 3.75-3.84(m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.56(brt, J=3.2Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.04(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 2H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(brd, J=2.4Hz, 1H).
유지 시간 32분의 표제 광학 활성체(실시예 30)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 458 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.49(m, 1H), 1.52-1.76(m, 4H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.18-2.24(m, 2H) 2.32(s, 3H), 2.66-2.76(m, 1H), 3.09(brd, 16.0Hz, 1H), 3.75-3.84(m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.56(brt, J=3.2Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.04(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 2H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(brd, J=2.4Hz, 1H).
실시예 31 및 실시예 32
(E)-(4S,10aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온 및 (E)-(4R,10aR)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00033
1-[(2R*,6S*)-2-(4-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘-1-일]-4-펜텐-1-온의 합성
(2R*,6S*)-2-(4-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘(460mg)과 디이소프로필에틸아민(0.59mL)의 염화메틸렌(10mL) 용액에, 4-펜테노일 클로라이드(0.37mL)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 클로로포름과 1규정 염산수를 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄→헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 307mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 288 [M++H].
(4R*,10 aS *)-4-(4- 플루오로페닐 )-1,3,4,7,8,10a- 헥사하이드로 -2H- 피리도[1,2-a]아제핀 -6-온의 합성
1-[(2R*,6S*)-2-(4-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘-1-일]-4-펜텐-1-온(307mg)과 트리시클로헥실포스핀 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴][벤질리덴]루테늄(IV) 디클로라이드(64mg)의 염화메틸렌(150mL) 용액을 25시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산에틸=4:1→아세트산에틸)로 정 제함으로써, 표제 화합물 146mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 260 [M++H] ,1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.46-1.78(m, 4H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H) 2.45-2.47(m, 3H), 3.26(td, J=12.8, 5.2Hz, 1H), 4.68-4.76(m, 1H), 5.39-5.45(m, 1H), 5.71-5.80(m, 2H), 6.95 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.25(dd, J=8.8, 5.2Hz, 2H).
(4R*,10 aR *)-4-(4- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a] 아제핀 -6-온의 합성
(4R*,10aS*)-4-(4-플루오로페닐)-1,3,4,7,8,10a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]아제핀-6-온(146mg)의 메탄올(5mL) 용액에 산화백금(10mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 25시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 140mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 262 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.32(m, 1H), 1.40-1.74(m, 6H), 1.80-1.97(m, 3H), 1.98-2.08(m, 1H), 2.30-2.41(m, 1H), 2.59-2.75(m, 2H), 3.68(td, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 5.87(d, J=6.0Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H).
(4R*,10 aS *)-4-(4- 플루오로페닐 )-7- 요오도옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀 -6-온의 합성
(4R*,10aR*)-4-(4-플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온(140mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0,28mL)의 염화메틸렌(15mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.11mL)을 가하고, 그 반응 용액을 0℃에서 30분간 교반했다. 상기 반응 용액에 요오드(204mg)를 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 208mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 388 [M++H].
[(4R*,10 aS *)-4-(4- 플루오로페닐 )-6- 옥소데카하이드로피리도[1,2-a]아제핀 -7-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(4R*,10aS*)-4-(4-플루오로페닐)-7-요오도옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온(208mg)과 아인산 트리에틸(2mL)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 213mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 398 [M++H].
(E)-(4S*,10 aS *)-4-(4- 플루오로페닐 )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로피리도 [1,2-a] 아제핀 -6-온의 합성
[(4R*,10aS*)-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소데카하이드로피리도[1,2-a]아제핀- 7-일]포스폰산디에틸 에스테르(213mg)와 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(116mg)의 테트라하이드로푸란(6mL)과 에탄올(1.5mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 1수화물(68mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 25시간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 125mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 460 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.46(m, 1H), 1.49-1.75(m, 4H), 1.84-1.98(m, 2H), 1.99-2.10(m, 1H), 2.24-2.31(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.59-2.65(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.97(m, 1H), 5.84(dd, J=7.2, 2.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.99 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.02(brs, 1H), 7.04(d, J=1.6Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.4,1.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.81(brs, 1H).
(E)-(4S,10 aS )-4-(4- 플루오로페닐 )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로피리도 [1,2-a] 아제핀 -6-온 및 (E)-(4R,10 aR )-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체 (E)-(4S*,10aS*)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온(60mg)을 다이셀제 CHIRALCELTM OD-H (2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올8:2)로 분취하고, 유지 시간 12분의 표제 광학 활성체(7.9mg; >99% ee) 및 유지 시간 15분의 표제 광학 활성체(7.7mg; >94% ee)를 얻었다.
유지 시간 12분의 표제 광학 활성체(실시예 31)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 460 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.46(m, 1H), 1.49-1.75(m, 4H), 1.84-1.98(m, 2H), 1.99-2.10(m, 1H), 2.24-2.31(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.59-2.65(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.97(m, 1H), 5.84(dd, J=7.2, 2.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.99 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.02(brs, 1H), 7.04(d, J=1.6Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.4,1.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.81(brs, 1H).
유지 시간 15분의 표제 광학 활성체(실시예 32)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 460 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.46(m, 1H), 1.49-1.75(m, 4H), 1.84-1.98(m, 2H), 1.99-2.10(m, 1H), 2.24-2.31(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.59-2.65(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.97(m, 1H), 5.84(dd, J=7.2, 2.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.99 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.02(brs, 1H), 7.04(d, J=1.6Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.4,1.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.81(brs, 1H).
실시예 33
(E)-(5R,7aS)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피롤리딘-3-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00034
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산 메틸에스테르의 합성
(S)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르(5.5g)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에 -40℃에서 3,4-디플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.5M 테트라하이드로푸란 용액;50mL)을 10분 동안에 적하하고, -40℃로부터 0℃까지 2시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 8.0g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 380 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41(s, 9H), 1.75-2.12(m, 1H), 2.20-2.50(m, 1H), 2.92-3.16(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.38(s, 1H), 5.16(s, 1H), 6.90-7.85(m, 3H).
(2S,5R)-5-(3,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에 스테르 2- 메틸에스테르의 합성
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산 메틸에스테르(8.0g)의 아세트산에틸(90mL) 용액에 4규정 염산의 아세트산에틸 용액(92.3mL)을 실온에서 적하하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 5.4g을 얻었다. 이 조생성물을 아세트산에틸(100mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨수(100mL)을 적하하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 담홍색 오일 4.8g을 얻었다. 얻어진 담홍색 오일(1g)을 아세트산에틸(30mL)에 용해시키고, 이 용액에 팔라듐 탄소(50% 함수품, 130mg)을 가하고, 반응액을 수소 분위기 하에 4시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 셀라이트 상에서 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 1.0g의 황색 오일을 얻었다. 얻어진 황색 오일을 DMF(20mL)에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민(1.87mL)과 2탄산 디-tert-부틸(1.96g)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 3일간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 0.83g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 364 [M++Na]. 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 1.18 및 1.40(s, 9H), 1.80-1.90(m, 1H), 1.90-2.10(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.30-2.45(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.20-4.50(m, 1H), 4.73-4.95(m, 1H), 7.10-7.28(m, 1H), 7.28-7.40(m, 1H), 7.52-7.70(m, 1H).
(E)-(2R,5S)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시카르보닐비닐 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2S,5R)-5-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르(0.83g)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 수소화붕소리튬(212mg)을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물을 1.0g 얻었다. 옥살릴 클로라이드(0.41mL)의 디클로로메탄(15mL) 용액에 -70℃에서 DMSO(0.34mL)를 적하하고, 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 앞에서의 알코올 화합물(1.0g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(3.11mL)을 적하하고, 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물을 1.0g 얻었다. 트리메틸포스포노아세테테이트(1.86g)의 DMF(20mL) 용액에 수소화나트륨(60% 오일, 0.272g)을 실온에서 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(1.0g)의 DMF(10mL) 용액에 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건 조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 0.95g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 390 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.60(m, 9H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.06-2.20(m, 1H), 2.24-2.36(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.40-5.00(m, 2H), 6.03(d, J=14.8Hz, 1H), 6.90-7.20(m, 4H).
(2R,5S)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시카르보닐에틸 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(E)-(2R,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-메톡시카르보닐비닐)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.95g)의 아세트산에틸(30mL) 용액에, 팔라듐탄소(50% 함수품, 124mg)를 가하고, 이 반응액을 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 셀라이트 상에서 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 0.90g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 392 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.50(m, 9H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.70-1.90(m, 2H), 1.94-2.06(m, 1H), 2.16-2.32(m, 2H), 2.36-2.50(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.98(s, 1H), 4.10-4.90(m, 1H), 6.90-7.25(m, 3H).
(5R,7 aS )-5-(3,4- 디플루오로페닐 ) 헥사하이드로피롤리딘 -3-온의 합성
(2R,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-메톡시카르보닐에틸)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.95g)을 아세트산에틸(10mL)에 용해시키고, 4규정 염산의 아세트산에틸 용액(10mL)을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 1.2g을 얻었다. 얻어진 황색 오일을 에탄올(10mL)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 수용액(10mL)을 가하고, 이 반응액을 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 5N 염산으로 중화했다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(40mL)에 현탁시켜, 염화티오닐(2.55mL)을 가하고, 이 반응액을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(10mL)에 현탁시켜, 5N 수산화나트륨 수용액(10mL)을 가했다. 반응액을 실온에서 30분간 교반 후, 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 620mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 238 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.70(m, 1H), 1.85-2.05(m, 3H), 2.30-2.40(m, 1H), 2.50-2.70(m, 2H), 2.70-2.85(m, 1H), 4.03-4.17(m, 1H), 4.61(d, J=9.2Hz, 1H), 6.89-7.02(m, 2H), 7.07-7.15(m, 1H).
[(5R,7 aS )-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-3- 옥소헥사하이드로피롤리딘 -2-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(5R,7aS)-5-(3,4-디플루오로페닐)헥사하이드로피롤리딘-3-온(210mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.451mL)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 요오드화트리메틸실란(0.17mL)을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(303mg)를 0℃에서 가하고, 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 320mg 얻었다. 얻어진 요오드체(320mg)의 아인산 트리에틸(5mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 328mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 374 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30-1.40(m, 6H), 1.60-1.75(m, 1H), 1.80-2.10(m, 2H), 2.20-2.40(m, 1H), 2.50-2.75(m, 2H), 3.30-3.50(m, 1H), 4.00-4.30(m, 5H), 4.64(d, J=8.8Hz, 1H), 6.90-7.17(m, 3H).
(E)-(5R,7 aS )-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로피롤리딘 -3-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(200mg)와 [(5R,7aS)-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소옥타하이드로인돌리진-2-일]포스폰산디에틸 에스테르(328mg)의 테트라하이드로푸란(1mL)과 에탄올(4mL) 혼합 용액에 수산화리튬(66.8mg)을 가하고, 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음-탄산수소나트륨 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하 고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표기 화합물의 조생성물 300mg을 얻었다. 이 조생성물(15mg)을 분취용 광학분할 가람(다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm), 에탄올-헥산계)로 재정제하고, 표제 화합물을 6.0mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 436 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.84(m, 1H), 2.11(dd, J=12.8, 7.2Hz, 1H), 2.18(quint, J=6.0Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 2.60-2.76(m, 1H), 2.93(ddd, J=3.6, 6.8, 16.4Hz, 1H), 3.40(ddd, J=2.0, 5.4, 16.4Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 4.11(sext, J=6.0Hz, 1H), 4.79(d, J=9.2Hz, 1H), 6.92-7.04(m, 3H), 7.09(d, J=1.2Hz, 1H), 7.08-7.18(m, 2H), 7.20-7.23(m, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.77(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 34
(E)-(3R,9aR)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00035
(2R,5R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(E)-4-메톡시카르보닐-3-부테닐피롤리딘- 1-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-메톡시카르보닐에틸)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(2.0g)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액을 수소화 알루미늄 리튬(0.268g)의 테트라하이드로푸란(75mL)에 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응액에 물(0.27mL)과 15% 수산화나트륨 수용액(0.27mL) 및 물(0.81mL)을 차례로 가하고, 이 반응액을 20분간 교반 후, 반응액 중에 석출한 무기염을 셀라이트 상에서 여과제거하고, 여과액을 농축함으로써, 알코올 화합물을 1.8g 얻었다. 옥살릴 클로라이드(0.819mL)의 디클로로메탄(40mL) 용액에 -70℃에서 DMSO(0.678mL)를 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이 반응액에, 먼저 얻어진 알코올 화합물(1.8g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(6.21mL)을 적하하고, 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물을 2.0g 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(1.27g)의 DMF(20mL) 용액에 수소화나트륨(60% 오일, 0.278g)을 실온에서 가하고, 반응액을 20분간 교반했다. 이 반응액을 얻어진 알데히드(1.8g)의 DMF(10mL) 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.3g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 418 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.00-1.50(m, 9H), 1.56-1.90(m, 3H), 1.96-2.16(m, 2H), 2.20-2.44(m, 3H), 3.71(s, 3H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.74(s, 1H), 5.92(d, J=15.6Hz, 1H), 7.00-7.25(m, 4H).
(2R,5R)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-5-(4- 메톡시카르보닐부틸 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(E)-4-메톡시카르보닐-3-부테닐피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.3g)의 아세트산에틸(50mL) 용액에, 팔라듐 탄소(50% 함수품, 0.376g)를 가하고, 반응액을 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐-탄소를 셀라이트 상에서 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 표제 화합물 1.3g을 얻었다.
ESI-MS;m/z 420 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.00-2.10(m, 18H), 2.26-2.40(m, 1H), 2.37 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 3.86-3.90(m, 1H), 4.66-4.80(m, 1H), 7.00-7.26(m, 3H).
(3R,9 aR )-3-(3,4- 디플루오로페닐 ) 옥타하이드로피롤로 [1,2-a] 아제핀 -5-온의 합성
(2R,5R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(4-메톡시카르보닐부틸)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.30g)의 아세트산에틸(10mL) 용액에, 4규정 염산의 아 세트산에틸 용액(3.16mL)을 가하고, 반응액을 50℃에서 3시간 교반한 후, 감압 하에 농축함으로써, 황색 오일 0.24g을 얻었다. 얻어진 황색 오일(0.24g)의 에탄올(3.2mL) 용액에, 5규정 수산화나트륨 수용액(2.0mL)을 가하고, 반응액을 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 5N 염산으로 중화했다. 이 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(13.5mL)에 현탁시켜, 이 용액에 염화티오닐(0.86mL)을 가하고, 반응액을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(10mL)에 현탁시켜, 이 용액에 5N 수산화나트륨 수용액(5mL)을 가했다. 반응액을 실온에서 30분간 교반 후, 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 0.62g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 531 [2M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.46-1.74(m, 4H), 1.86-2.22(m, 6H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.66(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 3.76-3.88(m, 1H), 5.25(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 1H), 7.00-7.13(m, 2H).
[(3R,9 aR )-3-(3,4- 디플루오로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3R,9aR)-3-(3,4-디플루오로페닐)옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온(0.15g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.29mL)의 디클로로메탄(3.57mL) 용액에 요오드화트리메틸실란(0.109mL)을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(0.194g)를 0℃에서 가하고, 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 0.25g 얻었다. 얻어진 요오드체(0.25g)의 아인산 트리에틸(7mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 0.25g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 402 [M++H].
(E)-(3R,9 aR )-3-(3,4- 디플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로피롤로 [1,2-a] 아제핀 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.20g)와 [(3R,9aR)-3-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(0.25g)의 테트라하이드로푸란(1mL)과 에탄올(4mL) 혼합 용액에 수산화리튬(0.0668g)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음-탄산수소나트륨 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 0.20g 얻었 다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 464 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-2.40(m, 9H), 2.31(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.84-3.98(m, 1H), 5.28-5.34(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.98-7.18(m, 6H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.74(s, 1H).
실시예 35
(E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일벤조산 메틸에스테르의 합성
Figure 112008044232175-pct00036
1-(4-카르보메톡시페닐)헵타-5,6-디에닐-1-아민의 합성
Journal of The American Chemical Society, 2003년 125권 11956페이지 기재의 방법에 준하여 (4-카르보메톡시벤질)-(4-카르보메톡시벤질리덴)아민(985mg)과 6-요오드헥사-1,2-디엔(723mg)로부터 표제 화합물 595mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 229 [M+-NH3].
(2R*,6S*)-2-(4- 카르보메톡시페닐 )-6- 비닐피페리딘의 합성
알릴팔라듐클로라이드 다이머(116mg)와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로 센(350mg)의 THF(50mL) 용액에 아세트산(0.2mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 10분간 교반했다. 상기 반응액에, 1-(4-카르보메톡시페닐)헵타-5,6-디에닐-1-아민(595mg)의 THF(10mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 70℃에서 18시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 디에틸에테르와 1규정 염산수를 첨가하고, 수층을 분배했다. 얻어진 수층을 디에틸에테르로 세정한 후, pH 11 이하가 될 때까지 5규정 수산화나트륨 수용액을 수층에 가했다. 그 수층에 클로로포름을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 422mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 246 [M++H].
1-[(2R*,6S*)-2-(4- 카르보메톡시페닐 )-6- 비닐피페리딘 -1-일]-3- 부텐 -1-온의 합성
(2R*,6S*)-2-(4-카르보메톡시페닐)-6-비닐피페리딘(422mg)과 비닐아세트산(0.44mL) 및 트리에틸아민(1.44mL)의 DMF(5mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(0.78mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 1규정 염산수를 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄→헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 281mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 314 [M++H].
(6R*,9 aS *)-6-(4- 카르보메톡시페닐 )-3,6,7,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
1-[(2R*,6S*)-2-(4-카르보메톡시페닐)-6-비닐피페리딘-1-일]-3-부텐-1-온(281mg)과 트리시클로헥실포스핀 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴][벤질리덴]루테늄(IV) 디클로라이드(53mg)의 염화메틸렌(150mL) 용액을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산에틸=4:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 145mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 286 [M++H].
(6R*,9 aS *)-6-(4- 카르보메톡시페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,9aS*)-6-(4-카르보메톡시페닐)-3,6,7,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(145mg)의 메탄올(5mL) 용액에 산화백금(10mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 125mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 288 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25-1.37(m, 1H), 1.46-1.64(m, 3H), 1.70-1.86(m, 2H), 1.92-2.01(m, 2H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.16-2.27(m, 1H), 2.47-2.53(m, 2H), 3.59-3.68(m, 1H), 3.89(s, 3H), 5.40 (t, J=3.6Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H).
(6R*,9 aS *)-6-(4- 카르보메톡시페닐 )-3- 요오도옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,9aS*)-6-(4-카르보메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(125mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.23mL)의 염화메틸렌(10mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.1mL)을 가하고, 그 반응 용액을 0℃에서 30분간 교반했다. 그 반응 용액에 요오드(166mg)을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 180mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 414 [M++H].
[(6S*,9 aR *)-6-(4- 카르보메톡시페닐 )-4- 옥소옥타하이드로퀴놀리진 -3-일]포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(6R*,9aS*)-6-(4-카르보메톡시페닐)-3-요오도옥타하이드로퀴놀리진-4-온(180mg)과 아인산 트리에틸(2mL)의 혼합물을 120℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 185mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 424 [M++H].
(E)-4-(4S*,9 aR *)-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6-옥 소옥타하이드로퀴놀리진-4- 일벤조산 메틸에스테르의 합성
[(6S*,9aR*)-6-(4-카르보메톡시페닐)-4-옥소옥타하이드로퀴놀리진-3-일]포스폰산디에틸 에스테르(185mg)와 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(94mg)의 테트라하이드로푸란(4mL)과 에탄올(1mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 1수화물(55mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 191mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 486 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30-1.42(m, 1H), 1.48-1.80(m, 4H), 2.02-2.09(m, 1H), 2.22-2.28(m, 2H) 2.30(s, 3H), 2.66-2.78(m, 1H), 3.12(brd, J=16.0Hz, 1H), 3.78-3.86(m, 4H), 3.90(s, 3H), 5.56(brt, J=3.6Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 7.02(dd, J=1.2Hz, 1H), 7.05(dd, J=9.2, 1.2Hz, 1H), 7.25(d, J=9.2Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0Hz, 2H), 7.72(d, J=0.8Hz, 1H), 7.79(d, J=2.8Hz, 1H), 7.99(d, J=8.0Hz, 2H).
실시예 36
(E)-(6S*,9aR*)-6-(4-하이드록시메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00037
(E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일벤조산 메틸에스테르( 50mg)의 THF(1mL) 용액에, 0℃에서 수소화 리튬 알루미늄(4mg)을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올 5:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 24mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 458 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.36-1.46(m, 1H), 1.53-1.78(m, 4H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.20-2.27(m, 2H) 2.31(s, 3H), 2.66-2.78(m, 1H), 3.11(brd, J=15.6Hz, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.67(s, 2H), 5.55(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.04(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 3H), 7.33(d, J=8.0Hz, 2H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 7.81(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 37
(E)-(6S*,9aR*)-6-(4-시아노페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00038
(E)-(6S*,9aR*)-6-(4-하이드록시메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(20mg)의 염화메틸렌(2mL) 용액에, Dess-Martin 페리오디난(37mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알데히드 화합물을 얻었다. 얻어진 크루드 알데히드 화합물의 에탄올(3mL) 용액에, 히드록실 아민염산염(9mg) 및 아세트산 나트륨(11mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 옥심체를 얻었다. 얻어진 크루드 옥심체의 THF(5mL) 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(70mg)을 가하고, 상기 반응액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 6mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 453 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25-1.40(m, 1H), 1.43-1.56(m, 1H), 1.62-1.85(m, 3H), 2.03-2.11(m, 1H), 2.13-2.32(m, 2H) 2.33(s, 3H), 2.67-2.77(m, 1H), 3.11(brd, J=16.4Hz, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.50(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.02(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.0,1.2Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(d, J=7.6Hz, 2H), 7.62(d, J=7.6Hz, 2H), 7.77(d, J=2.8Hz, 1H), 7.81(s, 1H).
실시예 38
(E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일벤조산의 합성
Figure 112008044232175-pct00039
(E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일벤조산 메틸에스테르(80mg)의 메탄올(2mL) 용액에, 2규정 수산화나트륨 수용액(1mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 2규정 염산(1mL)을 가하고, 그 용액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매:클로로포름:메탄올 5:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 77mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 472 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33-1.44(m, 1H), 1.52-1.84(m, 4H), 2.02-2.11(m, 1H), 2.22-2.32(m, 2H) 2.40(s, 3H), 2.67-2.78(m, 1H), 3.11(brd, J=16.0Hz, 1H), 3.79-3.86(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.58(brs, 1H), 6.97(brs, 1H), 7.06(brs, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 7.81(brs, 1H), 8.02(d, J=8.4Hz, 2H), 8.10(brs, 1H).
실시예 39
(E)-(6S*,9aR*)-6-(4-아미노페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00040
(E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일벤조산(58mg)과 디페닐포스포릴아지드(51mg) 및 트리에틸아민(0.026mL)의 톨루엔(3mL) 용액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 감압 하에 농축했다. 잔사에 5규정 염산(3mL)을 가하고, 상기 반응액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 5규정 수산화나트륨 수용액으로 pH 11 이하로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로 마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 9mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 443 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.22-1.32(m, 1H), 1.47-1.78(m, 4H), 1.82-2.01(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.35-2.44(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 2.84-2.91(m, 1H), 3.42-3.50(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.13(brd, J=3.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(brd, J=8.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(brs, 2H).
실시예 40
(E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일-N,N-디메틸벤즈아미드의 합성
Figure 112008044232175-pct00041
(E)-4-(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일벤조산(22mg)과 디메틸 아민 (2M THF 용액, 0.12mL)의 DMF(2mL) 용액에, IPEA(0.03mL), HOBT(10mg) 및 EDC(14mg)를 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 추가로 100℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 상기 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 아세트산에틸:메탄올9:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 19mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 499 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32-1.43(m, 1H), 1.47-1.77(m, 4H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.20-2.30(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.66-2.78(m, 1H), 2.99(brs, 3H), 3.05-3.16(m, 4H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.58(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.04(brs, 1H), 7.06(brd, J=8.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29(d, J=7.6Hz, 2H), 7.38(d, J=7.6Hz, 2H), 7.75(brs, 1H), 7.81(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 41 및 실시예 42
(E)-(6S,9aR)-6-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,9aS)-6-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00042
1-(3-플루오로페닐)헵타―5,6-디에닐-1-아민의 합성
Journal of The American Chemical Society, 2003년 125권 11956페이지 기재의 방법에 준하여 (3-플루오로벤질)-(3-플루오로벤질리덴)아민(913mg)과 6-요오드 헥사-1,2-디엔(904mg)으로부터 표제 화합물 765mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.27-1.52(m, 2H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.95-2.05(m, 2H), 3.92 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.65(dt, J=6.8, 3.2Hz, 2H), 5.05(quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.91-6.97(m, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.26-7.30(m, 1H).
(2R*,6S*)-2-(3- 플루오로페닐 )-6- 비닐피페리딘의 합성
질소 분위기 하에, 알릴팔라듐클로라이드 다이머(136mg)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(426mg)의 THF(70mL) 용액에 아세트산(0.22mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 10분간 교반했다. 상기 반응액에, 실온에서 1-(3-플루오로페닐)헵타―5,6-디에닐-1-아민(765mg)의 THF(40mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 70℃에서 14시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 디에틸에테르와 2규정 염산을 가하고, 수층을 분배했다. 얻어진 수층을 디에틸에테르로 세정한 후, pH 11 이하가 될 때까지 5규정 수산화나트륨 수용액을 빙냉 하에 수층에 가했다. 그 수층에 클로로포름을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 748mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 206 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30-1.60(m, 3H), 1.68- 1.80(m, 2H), 1.88-1.96(m, 1H), 3.30-3.43(m, 1H), 3.66-3.77(m, 1H), 5.04(brd, J=10.0Hz, 1H), 5.20(brd, J=17.2Hz, 1H), 5.91(ddd, J=17.2, 10.4, 6.8Hz, 1H), 6.89-6.97(m, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.23-7.31(m, 1H).
1-[(2R*,6S*)-2-(3- 플루오로페닐 )-6- 비닐피페리딘 -1-일]-3- 부텐 -1-온의 합성
(2R*,6S*)-2-(3-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘(748mg)과 비닐아세트산(0.96mL) 및 트리에틸아민(3.1mL)의 DMF(15mL) 용액에, 실온에서 디에틸시아노포스포네이트(1.78mL)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 27시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 1규정 염산을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 587mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 274 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.66(m, 1H), 1.76-1.92(m, 4H), 2.37-2.46(m, 1H), 3.25(d, J=6.4Hz, 2H), 4.85(d, J=10.4Hz, 2H), 5.03(d, J=17.2Hz, 1H), 5.12-5.24(m, 2H), 5.50(ddd, J=17.2, 10.0, 7.2Hz, 1H), 5.58-5.82(m, 1H), 5.98-6.10(m, 1H), 6.89-6.96(m, 1H), 7.01(d, J=10.4Hz, 1H), 7.04-7.12(m, 1H), 7.22-7.30(m, 1H).
(6R*,9 aS *)-6-(3- 플루오로페닐 )-3,6,7,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
질소 분위기 하에, 1-[(2R*,6S*)-2-(3-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘-1-일]-3-부텐-1-온(587mg)과 트리시클로헥실포스핀 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴][벤질리덴]루테늄(IV)디클로라이드(92mg)의 염화메틸렌(250mL) 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후 트리에틸아민(0.5mL)을 가해 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 460mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 246 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.54(m, 1H), 1.60-1.78(m, 2H), 1.85-1.95(m, 1H), 1.98-2.07(m, 1H), 2.21-2.32(m, 1H), 2.94-3.12(m, 2H), 4.27-4.37(m, 1H), 5.34 (t, J=4.0Hz, 1H), 5.68(brd, J=10.0Hz, 1H), 5.84-5.90(m, 1H), 6.85-6.93(m, 2H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.22-7.29(m, 1H).
(6R*,9 aS *)-6-(3- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,9aS*)-6-(3-플루오로페닐)-3,6,7,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(460mg)의 메탄올(10mL) 용액에 산화백금(20mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 383mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 248 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29-1.42(m, 1H), 1.47-1.65(m, 3H), 1.69-1.87(m, 2H), 1.92-2.01(m, 2H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.45-2.58(m, 2H), 3.57-3.67(m, 1H), 5.40(brt, J=4.0Hz, 1H), 6.84-6.93(m, 2H), 6.97-7.02(m, 1H), 7.23-7.29(m, 1H).
(6R*,9 aS *)-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 요오도옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
질소 분위기 하에, (6R*,9aS*)-6-(3-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(383mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.82mL)의 염화메틸렌(15mL) 용액에, 빙냉 하에 요오드화트리메틸실란(0.34mL)을 가하고, 상기 반응액을 빙냉 하에 30분간 교반했다. 상기 반응액에 빙냉 하에 요오드(590mg)을 가하고, 상기 반응액을 빙냉 하에 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 597mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 374 [M++H].
[(6S*,9 aR *)-6-(3- 플루오로페닐 )-4- 옥소옥타하이드로퀴놀리진 -3-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(6R*,9aS*)-6-(3-플루오로페닐)-3-요오도옥타하이드로퀴놀리진-4-온(597mg)과 아인산 트리에틸(6mL)의 혼합물을 120℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 670mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 384 [M++H].
(E)-(6S*,9 aR *)-6-(3- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
[(6S*,9aR*)-6-(3-플루오로페닐)-4-옥소옥타하이드로퀴놀리진-3-일]포스폰산디에틸 에스테르(670mg)과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(378mg)의 테트라하이드로푸란(15mL)과 에탄올(5mL)의 혼합 용액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(220mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 포화 중탄산나트륨수, 이어서 포화 식염수에서 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 583mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.47(m, 1H), 1.52-1.80(m, 4H), 2.01-2.08(m, 1H), 2.17-2.28(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.67-2.78(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.77-3.87(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.54(brs, 1H), 6.88-6.99(m, 3H), 7.03-7.11(m, 3H), 7.23-7.34(m, 2H), 7.82(brd, J=2.4Hz, 1H), 7.91(brs, 1H).
(E)-(6S,9 aR )-6-(3- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,9 aS )-6-(3- 플루오로페닐 )-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체 (E)-(6S*,9aR*)-6-(3-플루오로페닐)-3-1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(20mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 26분의 표제 광학 활성체(7.3mg; >99% ee) 및 유지 시간 34분의 표제 광학 활성체(6.7mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 26분의 표제 광학 활성체(실시예 41)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.47(m, 1H), 1.52-1.80(m, 4H), 2.01-2.08(m, 1H), 2.17-2.28(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.67-2.78(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.77-3.87(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.54(brs, 1H), 6.88-6.99(m, 3H), 7.03-7.11(m, 3H), 7.23-7.34(m, 2H), 7.82(brd, J=2.4Hz, 1H), 7.91(brs, 1H).
유지 시간 34분의 표제 광학 활성체(실시예 42)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.47(m, 1H), 1.52-1.80(m, 4H), 2.01-2.08(m, 1H), 2.17-2.28(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.67-2.78(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.77-3.87(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.54(brs, 1H), 6.88-6.99(m, 3H), 7.03-7.11(m, 3H), 7.23-7.34(m, 2H), 7.82(brd, J=2.4Hz, 1H), 7.91(brs, 1H).
실시예 43 및 실시예 44
(E)-(6S,9aR)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,9aS)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00043
1-(2- 플루오로페닐 ) 헵타 -5,6- 디에닐 -1- 아민의 합성
Journal of The American Chemical Society, 2003년 125권 11956페이지 기재의 방법에 준하여 (2-플루오로벤질)-(2-플루오로벤질리덴)아민(890mg)과 6-요오드헥사-1,2-디엔(881mg)로부터 표제 화합물 617mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31-1.43(m, 1H), 1.44-1.57(m, 1H), 1.68-1.84(m, 2H), 1.97-2.06(m, 2H), 4.21 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.64(dt, J=6.8, 3.2Hz, 2H), 5.06(quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.98-7.06(m, 1H), 7.10-7.15(m, 1H), 7.18-7.26(m, 1H), 7.35-7.42(m, 1H).
(2R*,6S*)-2-(2- 플루오로페닐 )-6- 비닐피페리딘의 합성
질소 분위기 하에, 알릴팔라듐클로라이드 다이머(110mg)과 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센(344mg)의 THF(60mL) 용액에 아세트산(0.17mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 10분간 교반했다. 상기 반응액에, 실온에서 1-(2-플루오로페닐)헵타-5,6-디에닐-1-아민(617mg)의 THF(30mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 70℃에서 14시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 디에틸에테르와 2규정 염산을 가하고, 수층을 분배했다. 얻어진 수층을 디에틸에테르로 세정한 후, pH 11 이하가 될 때까지 5규정 수산화나트륨 수용액을 빙냉 하에 수층에 가했다. 그 수층에 클로로포름을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 518mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 206 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28-1.68(m, 3H), 1.70-1.79(m, 1H), 1.79-1.88(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 3.26-3.38(m, 1H), 4.09(d, J=11.2Hz, 1H), 5.04(d, J=10.8Hz, 1H), 5.20(d, J=17.2Hz, 1H), 5.85-5.97(m, 1H), 6.97-7.05(m, 1H), 7.08-7.15(m, 1H), 7.16-7.26(m, 1H), 7.54-7.63(m, 1H).
1-[(2R*,6S*)-2-(2- 플루오로페닐 )-6- 비닐피페리딘 -1-일]-3- 부텐 -1-온의 합성
(2R*,6S*)-2-(2-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘(518mg)과 비닐아세트산(0.66mL) 및 트리에틸아민(2.1mL)의 DMF(10mL) 용액에, 실온에서 디에틸시아노포스포네이트(1.23mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 21시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 1규정 염산을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 442mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 274 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.64(m, 1H), 1.74-2.05(m, 4H), 2.10-2.21(m, 1H), 3.03(brdd, J=16.4, 5.6Hz, 1H), 3.16(dd, J=16.0, 6.8Hz, 1H), 5.01-5.16(m, 4H), 5.20(d, J=17.2Hz, 1H), 5.46-5.57(m, 1H), 5.82-6.02(m, 2H), 6.97-7.10(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.29-7.36(m, 1H).
(6R*,9 aS *)-6-(2- 플루오로페닐 )-3,6,7,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
질소 분위기 하에, 1-[(2R*,6S*)-2-(2-플루오로페닐)-6-비닐피페리딘-1-일]-3-부텐-1-온(442mg)과 트리시클로헥실포스핀 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴][벤질리덴]루테늄(IV) 디클로라이드(69mg)의 염화메틸렌(180mL) 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후 트리에틸아민(0.5mL)을 가해 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 368mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 246 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.55(m, 1H), 1.60-1.83(m, 2H), 1.89-2.00(m, 1H), 2.07-2.25(m, 2H), 2.91-3.10(m, 2H), 4.31- 4.41(m, 1H), 5.47(brt, J=4.0Hz, 1H), 5.68(dd, J=10.0, 0.8Hz, 1H), 5.80-5.88(m, 1H), 6.97-7.08(m, 2H), 7.12-7.22(m, 2H).
(6R*,9 aS *)-6-(2- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,9aS*)-6-(2-플루오로페닐)-3,6,7,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(368mg)의 메탄올(8mL) 용액에 산화백금(16mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 309mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 248 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25-1.40(m, 1H), 1.52-1.70(m, 2H), 1.72-1.87(m, 2H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.07-2.18(m, 2H), 2.37-2.56(m, 2H), 3.63-3.73(m, 1H), 5.53 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.96-7.08(m, 2H), 7.10-7.22(m, 2H).
(6R*,9 aS *)-6-(2- 플루오로페닐 )-3- 요오도옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
질소 분위기 하에, (6R*,9aS*)-6-(2-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(309mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.66mL)의 염화메틸렌(12mL) 용액에, 빙냉 하에 요오드화트리메틸실란(0.28mL)을 가하고, 상기 반응액을 빙냉 하에 30분간 교반했다. 상기 반응액에 빙냉 하에 요오드(476mg)를 가하고, 상기 반응액을 빙냉 하에 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수 용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 500mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 374 [M++H].
[(6S*,9 aR *)-6-(2- 플루오로페닐 )-4- 옥소옥타하이드로퀴놀리진 -3-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(6R*,9aS*)-6-(2-플루오로페닐)-3-요오도옥타하이드로퀴놀리진-4-온(500mg)과 아인산 트리에틸(6mL)의 혼합물을 120℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 501mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 384 [M++H].
(E)-(6S*,9 aR *)-6-(2- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
[(6S*,9aR*)-6-(2-플루오로페닐)-4-옥소옥타하이드로퀴놀리진-3-일]포스폰산디에틸 에스테르(501mg)과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(290mg)의 테트라하이드로푸란(12mL)과 에탄올(4mL)의 혼합 용액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(169mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 포화 중탄산나트륨수, 이어서 포화 식염수에서 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 483mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29-1.43(m, 1H), 1.61-1.90(m, 4H), 2.04-2.32(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.65-2.75(m, 1H), 3.05-3.14(m, 1H), 3.82-3.92(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.68(brs, 1H), 6.94-6.96(m, 1H), 7.01-7.10(m, 4H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.76(brd, J=2.8Hz, 1H), 7.85(brs, 1H).
(E)-(6S,9 aR )-6-(2- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,9 aS )-6-(2- 플루오로페닐 )-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체 (E)-(6S*,9aR*)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(20mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 23분의 표제 광학 활성체(7.6mg; >99% ee) 및 유지 시간 33분의 표제 광학 활성체(7.8mg; >99% ee)를 얻었다. 유지 시간 23분의 표제 광학 활성체(실시예 43)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29-1.43(m, 1H), 1.61- 1.90(m, 4H), 2.04-2.32(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.65-2.75(m, 1H), 3.05-3.14(m, 1H), 3.82-3.92(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.68(brs, 1H), 6.94-6.96(m, 1H), 7.01-7.10(m, 4H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.76(brd, J=2.8Hz, 1H), 7.85(brs, 1H).
유지 시간 33분의 표제 광학 활성체(실시예 44)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 446 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29-1.43(m, 1H), 1.61-1.90(m, 4H), 2.04-2.32(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.65-2.75(m, 1H), 3.05-3.14(m, 1H), 3.82-3.92(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.68(brs, 1H), 6.94-6.96(m, 1H), 7.01-7.10(m, 4H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.76(brd, J=2.8Hz, 1H), 7.85(brs, 1H).
실시예 45 및 실시예 46
(E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ]-8- 메틸 - 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00044
1-(4- 브로모 - 부티릴 )-2-(4- 플루오로페닐 )-2,3- 디하이드로 -1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4-메톡시피리딘(2.0mL)과 4-플루오로페닐마그네슘브로마이드(1.0m, THF 용액, 20.7mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(2.4mL)로부터 표제 화합물을 6.66g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.20-2.32(m, 2H), 2.79-2.86(m, 3H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.47-3.55(m, 2H), 5.47(brd, J=8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.75(brs, 1H).
(4S*,9 aR *)-4-(4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
Journal of The Organic Chemistry 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(2.0g)과 수소화트리부틸 주석(1.87mL) 및 AIBN(386mg)으로부터 표제 화합물 1.05g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.82(m, 2H), 1.85-2.01(m, 2H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.45-2.56(m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 6.54(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H).
(6S*,8R*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(4S*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(1.0g)의 THF(15mL) 용액에 빙냉 하에 메틸마그네슘브로마이드(0.96m, THF 용액, 5.98mL)을 가하고, 반응액을 50분간 교반했다. 원료가 소실되지 않았기 때문에, 추가로 반응액에 메틸마그네슘브로마이드(0.96m, THF 용액, 5.98mL)를 가하고, 반응액을 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 원료와 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물의 THF(15mL) 용액에 다시 빙냉 하에 메틸마그네슘브로마이드(0.96m, THF 용액, 5.98mL)를 가하고, 반응액을 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 원료와 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 다시 얻어진 혼합물의 THF(15mL) 용액에 다시 빙냉 하에 메틸마그네슘브로마이드(0.96m, THF 용액, 5.98mL)을 가하고, 반응액을 1시간반 동안 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 표제 화합물을 760mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.26(s, 3H), 1.56-1.68(m, 3H), 1.80-2.01(m, 3H), 2.01-2.12(m, 1H), 2.42-2.64(m, 3H), 3.79-3.85(m, 1H), 6.06(brd, J=6.8Hz, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.18-7.26(m, 2H).
(6S*,8R*,9 aR *)-8-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,8R*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온(100mg)의 THF(1.0mL) 용액에 빙냉 하에 트리에틸아민(201㎕) 및 TBSOTf(286mg)을 가하고, 반응액을 1시간 50분간 교반했다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 표제 화합물을 116mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.72(s, 9H), 1.48(s, 3H), 1.68-1.89(m, 3H), 1.98-2.12(m, 3H), 2.20-2.28(m, 1H), 2.58-2.68(m, 2H), 2.70-2.78(m, 1H), 4.00-4.06(m, 1H), 6.11(brd, J=6.8Hz, 1H), 7.10-7.19(m, 2H), 7.27-7.30(m, 2H).
(E)-(6S*,8R*,9 aR *)-8( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-6-(4- 플루오로페닐 )-3- [3-메톡시-4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-8- 메틸옥타하이드로퀴놀리 진-4-온의 합성
(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온(116mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 434㎕)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(83.2mg)의 THF(2.0mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 40분 교반하고, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 105.3mg을 얻었다. 크루드 알돌 부가체(105.3mg)의 염화메틸렌(1.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(145㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(40㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 10분간 교반했다. 반응액에, 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 334mg) 및 메탄올(1.0mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 20분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 102mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.71(s, 9H), 1.48(s, 3H), 1.78-1.92(m, 3H), 2.08(dd, J=7.2, 14.4, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.60-2.65(m, 1H), 2.94-3.10(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.10-4.16(m, 1H), 6.15(brd, J=6.4Hz, 1H), 7.08-7.18(m, 5H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.94(s, 1H).
(E)-(6S*,8R*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(E)-(6S*,8R*,9aR*)-8(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온(102mg)의 THF(2.0mL) 용액에 TBAF(1.0m, THF 용액, 404㎕)를 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 66.4mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.78(m, 3H), 2.05(s, 3H), 2.07-2.16(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.45-2.52(m, 1H), 2.76-2.85(m, 1H), 2.90-2.99(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.94-4.02(m, 1H), 6.16(brd, J=6.4Hz, 1H), 6.95 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 4H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H).
(E)-(6S,8R,9 aR )-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ]-8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S*,8R*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온(66.4mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 5.7분의 표제 광학 활성체(27.2mg; >99% ee) 및 유지 시간 6.9분의 표제 광학 활성체(28.5mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 5.7분의 표제 광학 활성체(실시예 45)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.78(m, 3H), 2.05(s, 3H), 2.07-2.16(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.45-2.52(m, 1H), 2.76-2.85(m, 1H), 2.90-2.99(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.94-4.02(m, 1H), 6.16(brd, J=6.4Hz, 1H), 6.95 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 4H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H).
유지 시간 6.9분의 표제 광학 활성체(실시예 46)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.78(m, 3H), 2.05(s, 3H), 2.07-2.16(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.45-2.52(m, 1H), 2.76-2.85(m, 1H), 2.90-2.99(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.94-4.02(m, 1H), 6.16(brd, J=6.4Hz, 1H), 6.95 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 4H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H).
실시예 47, 실시예 48, 실시예 49, 실시예 50, 실시예 51 및 실시예 52
(E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온, (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온, (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온, (E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온, (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00045
1-(4- 브로모부티릴 )-2-(4- 플루오로페닐 )-2,3- 디하이드로 -1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4-메톡시피리딘(2.0mL)과 4-플루오로페닐마그네슘브로마이드(1.0m, THF 용액, 20.7mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(2.4mL)로부터 표제 화합물을 6.66g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.20-2.32(m, 2H), 2.79-2.86(m, 3H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.47-3.55(m, 2H), 5.47(brd, J=8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.75(brs, 1H).
(4S*,9 aR *)-4-(4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
Journal of The Organic Chemistry 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(2.0g)과 수소화트리부틸 주석(1.87mL) 및 AIBN(386mg)으로부터 표제 화합물 1.05g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.82(m, 2H), 1.85-2.01(m, 2H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.45-2.56(m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 6.54(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H).
(6S*,8R*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(4S*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(1.0g)의 THF(15mL) 용액에 빙냉 하에 메틸마그네슘브로마이드(0.96m, THF 용액, 5.98mL)를 가하고, 반응액을 50분간 교반했다. 원료가 소실되지 않았기 때문에, 추가로 반응액에 메틸마그네슘브로마이드(0.96m, THF 용액, 5.98mL)를 가해 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 원료와 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물의 THF(15mL) 용액에 다시 빙냉 하에 메틸마그네슘브로마이드(0.96m, THF 용액, 5.98mL)을 가해 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메 탄올계)로 정제하고, 원료와 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 다시 얻어진 혼합물의 THF(15mL) 용액에 다시 빙냉 하에 메틸마그네슘브로마이드(0.96m, THF 용액, 5.98mL)을 가해 1시간반 동안 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 표제 화합물을 760mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.26(s, 3H), 1.56-1.68(m, 3H), 1.80-2.01(m, 3H), 2.01-2.12(m, 1H), 2.42-2.64(m, 3H), 3.79-3.85(m, 1H), 6.06(brd, J=6.8Hz, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.18-7.26(m, 2H).
(E)-(6S,8R,9 aR )-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온, (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온, (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온, (E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온, (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루 오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-8- 메틸옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,8R*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온(100mg)의 염화메틸렌(3.0mL) 용액에 빙냉 하에 트리에틸아민(302㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(84㎕)를 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 크루드 올레핀체 혼합물을 72.0mg 얻었다. 얻어진 크루드 올레핀체 혼합물 (72.0mg)의 메탄올(5.0mL) 용액에 산화백금(10.0mg)을 가하고, 반응액을 0.4MPa수소 분위기 하에, 실온에서 31시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 흠환원체 및 원료의 올레핀체의 혼합물을 70.6mg 얻었다. 얻어진 흠환원체 및 원료의 올레핀체의 혼합물 (70.6mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 396㎕)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(75.9mg)의 THF(2.0mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 1시간 10분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 39.5mg을 얻었다. 얻어진 크루드 알돌 부가체(39.5mg)의 염화메틸렌(1.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(69㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(19.2㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에, 나트륨 메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 320mg) 및 에탄올(1.0mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 50분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물의 3개의 라세미체 혼합물 23.1mg을 얻었다. 얻어진 라세미체 혼합물을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, (E)-(6S*,8R*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 유지 시간 5.9분의 광학 활성체(2.1mg; >99% ee) 및 유지 시간 8.8분의 광학 활성체(1.6mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 5.9분의 표제 광학 활성체(실시예 47)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.98(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 4H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.36-2.43(m, 1H), 2.65-2.74(m, 1H), 2.84-2.94(m, 1H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.21-6.26(m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.07(m, 4H), 7.19-7.29(m, 3H), 7.80-7.84(m, 1H), 7.84(s, 1H).
유지 시간 8.8분의 표제 광학 활성체(실시예 48)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.98(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 4H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.36-2.43(m, 1H), 2.65-2.74(m, 1H), 2.84-2.94(m, 1H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.21-6.26(m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.07(m, 4H), 7.19-7.29(m, 3H), 7.80-7.84(m, 1H), 7.84(s, 1H).
또, (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온의 유지 시간 9.8분의 광학 활성체(3.6mg; >99% ee) 및 유지 시간 17.1분의 광학 활성체(3.1mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 9.8분의 표제 광학 활성체(실시예 49)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71-1.78(m, 1H), 1.85(s, 3H), 1.88-1.95(m, 1H), 1.95-2.03(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.38-2.48(m, 1H), 2.68-2.80(m, 2H), 3.60-3.72(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.60-5.64(m, 1H), 6.27-6.32(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.98-7.06(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.80(s, 1H).
유지 시간 17.1분의 표제 광학 활성체(실시예 50)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71-1.78(m, 1H), 1.85(s, 3H), 1.88-1.95(m, 1H), 1.95-2.03(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.38-2.48(m, 1H), 2.68-2.80(m, 2H), 3.60- 3.72(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.60-5.64(m, 1H), 6.27-6.32(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.98-7.06(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.80(s, 1H).
또, 상기 조작으로 분리할 수 없었던 (E)-(6S*,8S*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온은, 다시 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취 함으로써, 유지 시간 11.2분의 광학 활성체(3.1mg; >99% ee) 및 유지 시간 16.8분의 광학 활성체(1.1mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 11.2분의 표제 광학 활성체(실시예 51)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.01(d, J=6.4Hz, 3H), 1.23-1.36(m, 3H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.82-2.18(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.76-2.92(m, 2H), 3.82-3.91(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.55(dd, J=10, 7.6Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.99-7.04(m, 4H), 7.22-7.26(m, 3H), 7.74-7.77(m, 1H).
유지 시간 16.8분의 표제 광학 활성체(실시예 52)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.01(d, J=6.4Hz, 3H), 1.23-1.36(m, 3H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.82-2.18(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.76-2.92(m, 2H), 3.82-3.91(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.55(dd, J=10, 7.6Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.99-7.04(m, 4H), 7.22-7.26(m, 3H), 7.74-7.77(m, 1H).
실시예 53
(E)-(4R,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-페닐헥사하이드로피리도[ 2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00046
(4R,9 aR )-4- 페닐헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
문헌(European Journal of Organic Chemistry 2004년23권4823-4829페이지 기재)을 통해 이미 알려진 화합물인 (S)-1-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-6-옥소피페리딘-2-카보니트릴(400mg)의 포화 염산-에탄올(7mL) 용액을 실온에서 2일간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 크루드 에스테르 화합물을 452mg 얻었다. 얻어진 크루드 에스테르 화합물(452mg)의 메탄올(10mL) 용액에, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(440mg)을 가하고, 반응액을 0℃에서 1시간 50분, 그 후 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 디올체를 166mg 얻었다. 얻어진 디올체(108mg)의 염화메틸렌(4.0mL) 용액에, 빙냉 하에 트리에틸아민(145㎕) 및 파라톨루엔술폰산 클로라이드(99.1mg)을 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 칼륨 tert-부톡사이드(97.2mg)의 THF(4.0mL) 용액에 빙냉 하에 반응액을 적하하고, 그 후, 반응액에 칼륨 tert-부톡사이드(194mg)를 추가하고, 상기 반응액을 실온에서 3시간 40분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물을 23.3mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28-1.38(m, 1H), 1.57-1.68(m, 1H), 1.79-1.87(m, 2H), 2.36-2.46(m, 1H), 2.51-2.58(m, 1H), 3.27(dd, J=11.2, 11.2Hz, 1H), 3.57-3.64(m, 1H), 3.83-3.87(m, 2H), 4.49(d, J=11.2Hz, 1H), 5.80(d, J=3.2Hz, 1H), 7.24-7.36(m, 3H), 7.51-7.53(m, 2H).
(E)-(4R,9 aR )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-4- 페닐헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
(4R,9aR)-4-페닐헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(27.3mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 118㎕)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(38.3mg)의 THF(1.0mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 35분간 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 알코올 화합물 37.1mg을 얻었다. 얻어진 알코올 화합물(37.1mg)의 염화메틸렌(2.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(69.3㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(19.2㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 45분간 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 160mg) 및 메탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물 14.5mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.49(m, 1H), 1.88-1.94(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.97-3.03(m, 1H), 3.31 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.74-3.82(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.86-3.95(m, 2H), 4.54(d, J=11.2Hz, 1H), 5.92(brd, J=3.2Hz, 1H), 6.91-7.01(m, 3H), 7.21-7.39(m, 4H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.71-7.74(m, 1H), 7.83(m, 1H).
실시예 54
(E)-(5S,7aR)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로피롤리딘 -3-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00047
(R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르의 합성
(R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(6.0g)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에 -40℃에서 3,4-디플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.5M 테트라하이드로푸란 용액;50mL)를 10분 동안에 적하하고, -40℃로부터 0℃까지 2시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 8.3g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 394 [M++Na].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.00-2.13(m, 1H), 2.25-2.40(m, 1H), 2.95-3.15(m, 2H), 4.21(q, J=7.6Hz, 2H), 4.30-4.45(m, 1H), 5.10-5.20(m, 1H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.70-7.83(m, 2H).
(2R,5S)-5-(3,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(8.3g)의 아세트산에틸(93.4mL) 용액에 4규정 염산의 아세트산에틸 용액(95.8mL)을 실온에서 적하하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 7.5g을 얻었다. 이 조생성물을 아세트산에틸(100mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨수(100mL)를 적하하고, 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 담홍색 오일 5.1g을 얻었다. 얻어진 담홍색 오일의 아세트산에틸(70mL) 용액에 팔라듐 탄소(50% 함수품, 900mg)를 가하고, 반응액을 수소 분위기 하에 4시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 셀라이트 상에서 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 5.1g의 황색 오일을 얻었다. 얻어진 황색 오일의 DMF(80mL) 용액에, 트리에틸아민(7.48mL) 및 2탄산 디-tert-부틸(7.84g)을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 5.9g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 378 [M++Na].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.19 및 1.41(s, 9H), 1.30-1.49(m, 3H), 1.80-1.95(m, 1H), 1.95-2.10(m, 1H), 2.15-2.40(m, 2H), 4.27(q, J=7.6Hz, 2H), 4.34 및 4.71 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.40-4.50 및 4.85-4.97(m, 1H), 7.05-7.15(m, 1H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.46-7.55(m, 1H).
(E)-(2S,5R)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시카르보닐비닐 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(5.9g)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 수소화붕소리튬(1.45g)을 0℃에서 가하고, 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물을 3.9g 얻었다. 옥살릴 클로라이드(1.6mL)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 -70℃에서 DMSO(1.32mL)를 적하하고, 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이 용액에, 앞에서의 알코올 화합물(3.9g)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(13mL)을 적하하고, 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물을 3.9g 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(3.43g)의 DMF(20mL) 용액에 수소화나트륨(60% 오일, 0.754g)을 실온에서 가하고, 반응액을 20분간 교반했다. 이 반응액을 앞에서의 알데히드(3.9g)의 DMF(10mL) 용액에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산 에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 4.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 390 [M++Na].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.50(m, 9H), 1.77-1.93(m, 2H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.22-2.36(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.40-4.66(m, 1H), 4.66-4.94(m, 1H), 6.03(d, J=14.4Hz, 1H), 6.90-7.16(m, 4H).
(2S,5R)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시카르보닐에틸 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(E)-(2S,5R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-메톡시카르보닐비닐)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(4.5g)의 아세트산에틸(100mL) 용액에, 팔라듐 탄소(50% 함수품, 900mg)를 가하고, 반응액을 수소 분위기 하에 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 셀라이트 상에서 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 4.1g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 392 [M++Na].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.50(m, 9H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.70-1.90(m, 2H), 1.94-2.06(m, 1H), 2.16-2.32(m, 2H), 2.36-2.50(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.98(s, 1H), 4.60-4.90(m, 1H), 6.90-7.14(m, 3H).
(5S,7 aR )-5-(3,4- 디플루오로페닐 ) 헥사하이드로피롤리딘 -3-온의 합성
(2S,5R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-메톡시카르보닐에틸)피롤리딘-1-카르 복시산 tert-부틸 에스테르(1.5g)의 아세트산에틸(10mL) 용액에, 4규정 염산의 아세트산에틸 용액(10mL)을 가하고, 반응액을 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 1.5g을 얻었다. 이 조생성물을 에탄올(10mL)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 수용액(10mL)을 가하고, 반응액을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 5규정 염산으로 중화했다. 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(20mL)에 현탁시켜, 염화티오닐(2.5mL)을 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(10mL)에 현탁시켜, 5규정 수산화나트륨 수용액(15mL)을 가했다. 반응액을 실온에서 30분간 교반 후, 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수에서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 770mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 238 [M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.70(m, 1H), 1.85-2.10(m, 3H), 2.30-2.40(m, 1H), 2.50-2.70(m, 1H), 2.57(dd, J=8.8, 16.8Hz, 1H), 2.70-2.85(m, 1H), 4.03-4.18(m, 1H), 4.61(d, J=9.2Hz, 1H), 6.89-7.02(m, 2H), 7.07-7.15(m, 1H).
[(5S,7 aR )-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-옥소- 헥사하이드로피롤리딘 -2-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(5S,7aR)-5-(3,4-디플루오로페닐)헥사하이드로피롤리딘-3-온(200mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.430mL)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 요오드화트리메틸실란(0.162mL)을 0℃에서 가하고, 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(289mg)을 0℃에서 가하고, 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 320mg 얻었다. 얻어진 요오드체(320mg)의 아인산 트리에틸(5mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물을 포함하는 400mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 374 [M++H].
(E)-(5S,7 aR )-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로피롤리딘 -3-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(170mg)과 상기에서 얻어진 [(5S,7aR)-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소옥타하이드로인돌리진-2-일]포스폰산디에틸 에스테르(400mg)의 테트라하이드로푸란(1mL)-에탄올(4mL) 혼합 용액에 수산화리튬(56.8mg)을 가하고, 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음-탄산수소나트륨 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표기 화합물의 조생성물을 250mg 얻었다. 얻어진 조생성물(20mg)을 분취용 광학분할 가람(다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm), 에탄올-헥산계)로 재정제하고, 표제 화합물을 8.4mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 436 [M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.84(m, 1H), 2.11(dd, J=7.2, 12.8Hz, 1H), 2.18(quint, J=6.0Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 2.60-2.76(m, 1H), 2.93(ddd, J=3.6, 6.8, 16.4Hz, 1H), 3.40(ddd, J=2.0, 5.6, 16.4Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 4.06-4.16(m, 1H), 4.79(d, J=9.2Hz, 1H), 6.92-7.04(m, 3H), 7.09(d, J=1.2Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.76(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 55
(E)-(3S,9aS)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로피롤로 [1,2-a] 아제핀 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00048
(2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-[(E)-4-메톡시카르보닐-3-부테닐]피롤리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2S,5R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(2-메톡시카르보닐에틸)피롤리딘-1-카르 복시산 tert-부틸 에스테르(2.2g)의 테트라하이드로푸란(20mL) 용액을 수소화 알루미늄 리튬(0.295g)의 테트라하이드로푸란(20mL)에 0℃에서 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응액에 물(0.3mL)과 15% 수산화나트륨 수용액(0.3mL) 및 물(0.9mL)을 차례로 가하고, 상기 반응액을 20분간 교반 후, 무기염을 여과제거하고, 여과액을 농축하여서 알코올 화합물을 2.0g 얻었다. 옥살릴 클로라이드(0.91mL)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 -70℃에서 DMSO(0.753mL)을 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이 반응액에, 얻어진 알코올 화합물(2.0g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 반응액에 트리에틸아민(6.9mL)을 적하하고, 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 알데히드 화합물을 2.0g 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(1.39g)의 DMF(20mL) 용액에 수소화나트륨(60% 오일, 0.306g)을 실온에서 가하고, 반응액을 20분간 교반했다. 이 반응액을 얻어진 알데히드 화합물(2.0g)의 DMF(10mL) 용액에 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.7g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 418 [M++Na].
(2S,5S)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-5-(4- 메톡시카르보닐부틸 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-[(E)-4-메톡시카르보닐-3-부테닐]피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.7g)의 아세트산에틸(60mL) 용액에, 팔라듐 탄소(50% 함수품, 0.492g)을 가하고, 반응액을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 표제 화합물 1.7g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 420 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.00-1.88(m, 16H), 1.90-2.10(m, 2H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.36 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.50-4.90(m, 1H), 6.89-6.96(m, 1H), 6.97-7.13(m, 3H).
(3S,9 aS )-3-(3,4- 디플루오로페닐 )- 옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀 -5-온의 합성
(2S,5S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-(4-메톡시카르보닐부틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.7g)를 아세트산에틸(10mL)에 용해시키고, 4규정 염산-아세트산에틸 용액(17mL)을 가하고, 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 1.5g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 298 [M++H].
이 조생성물(1.5g)을 에탄올(10mL)에 용해시키고, 5규정 수산화나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 5규정 염산으로 중화했다. 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(20mL)에 현탁시켜, 염화티오닐(4.0mL)을 가하고, 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(10mL)에 현탁시켜, 5규정 수산화나트륨 수용액(15mL)을 가했다. 반응액을 실온에서 30분간 교반 후, 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수에서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 0.75g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 266 [M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.46-1.74(m, 4H), 1.86-2.22(m, 6H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.66(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 3.76-3.88(m, 1H), 5.25(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 1H), 7.00-7.13(m, 2H).
[(3S,9 aS )-3-(3,4- 디플루오로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,9aS)-3-(3,4-디플루오로페닐)옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온(0.225g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.435mL)의 디클로로메탄(5.36mL) 용액에 요오드화트리메틸실란(0.164mL)을 0℃에서 가하고, 반응액을 0℃에서 30분간 교 반했다. 반응액에 요오드(0.291g)를 0℃에서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1규정 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 0.33g 얻었다. 얻어진 요오드체(0.33g)의 아인산 트리에틸(7mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 포함하는 0.52g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 402 [M++H].
(E)-(3S,9 aS )-3-(3,4- 디플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로피롤로 [1,2-a] 아제핀 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.20g)과 상기에서 얻었다 [(3S,9aS)-3-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(0.52g)의 테트라하이드로푸란(1mL)-에탄올(4mL) 혼합 용액에 수산화리튬(0.0668g)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음-탄산수소나트륨 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 0.223g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 464 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-2.40(m, 9H), 2.31(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.84-3.98(m, 1H), 5.28-5.34(m, 1H), 6.92-6.96(m, 1H), 6.98-7.18(m, 6H), 7.25(d, J=7.6Hz, 1H), 7.71(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 56
(E)-(3S,8aS)-3-(4-클로로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00049
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-클로로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르의 합성
(R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(CAS.No.128811-48-3;4.0g)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에, -40℃에서 4-클로로페닐마그네슘브로마이드(1.0M 디에틸에테르 용액;17.1mL)을 20분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 -40℃로부터 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 무색오일로서 5.6g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 392 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.00-2.50(m, 2H), 2.95-3.20(m, 2H), 4.10-4.50(m, 2H), 4.10-5.20(m, 2H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.86-7.92(m, 2H).
(R)-5-(4- 클로로페닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-클로로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(5.6g)의 아세트산에틸(30mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(30mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 5.0g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(100mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(100mL)을 적하하고, 이 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 3.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 525 [2M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.18-2.43(m, 2H), 2.90-3.03(m, 1H), 3.05-3.20(m, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 7.36-7.41(m, 2H), 7.79-7.85(m, 2H).
(2R,5S)-5-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-5-(4-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(3.5g)의 메탄올(80mL)-아세트산(20mL) 용액에, -45℃에서 수소화붕소나트 륨(1.05g)을 5분 동안에 가했다. 반응액을 -45℃ 내지 0℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 인산수소이나트륨 수용액을 가하고, 이 반응액을 실온에서 20분 교반하고, 유기 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 중탄산나트륨수에서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 황색 오일 3.6g을 얻었다. 얻어진 오일의 디클로로메탄(50mL) 용액에, 트리에틸아민(7.49mL)과 2탄산 디-tert-부틸(3.76g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 3.3g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 376 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.17 및 1.41(s, 9H), 1.26-1.38(m, 3H), 1.84-2.10(m, 2H), 2.16-2.36(m, 2H), 4.20-4.30(m, 2H), 4.30-5.00(m, 2H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.45-7.60(m, 2H).
(2S,5R)-2-(4- 클로로페닐 )-5-((E)-2- 메톡시카르보닐비닐 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(4-클로로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(3.3g)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에, 수소화붕소리튬(813mg)을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 3.0g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(1.24mL)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, -70℃에서 DMSO(1.09mL)를 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 앞에서의 알코올 화합물(3.0g)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(10.7mL)을 적하하고, 상기 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 3.0g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(2.63g)의 DMF(20mL) 용액에, 수소화나트륨(60% 오일, 0.579g)을 실온에서 가하고, 상기 반응액을 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(3.0g)의 DMF(10mL) 용액에 실온에서 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 2.8g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 388 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.00-1.50(m, 9H), 1.75-1.95(m, 2H), 2.05-2.20(m, 1H), 2.20-2.35(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.30-5.00(m, 2H), 5.95-6.10(m, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(2S,5R)-2-(4-클로로페닐)-5-((E)-2-메톡시카르보닐비닐)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(2.8g)의 아세트산에틸(5mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(19.4mL)을 실온에서 적하하고, 상기 반응액을 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 2.5g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(2.5g), 비닐아세트산(1.1mL) 및 트리에틸아민(3.63mL)의 DMF(40mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(1.97mL)을 0℃에서 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 2.2g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 334 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30-3.20(m, 6H), 3.76 및 3.79(s, 3H), 4.60-5.20(m, 4H), 5.70-6.20(m, 2H), 6.90-7.40(m, 5H).
(3S,8 aR )-3-(4- 클로로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산 메 틸에스테르(2.2g)의 디클로로메탄(100mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(559mg)를 가하고, 질소 분위기 하에, 상기 반응액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(4mL)을 가하고, 상기 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.3g을 갈색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 248 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.90(m, 2H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.25-2.45(m, 1H), 2.90-3.05(m, 2H), 4.20-4.35(m, 1H), 5.10(d, J=8.8Hz, 1H), 5.98-6.04(m, 1H), 6.06-6.12(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.20-7.28(m, 2H).
(3S,8 aS )-3-(4- 클로로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(4-클로로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(1.3g)의 메탄올(50mL) 용액에, 산화백금(151mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 분위기 하에, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액으로 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.0g을 담갈색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 250 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.90(m, 4H), 1.90- 2.10(m, 2H), 2.15-2.50(m, 4H), 3.52-3.65(m, 1H), 5.08(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 2H).
[(3S,8 aR )-3-(4- 클로로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(4-클로로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(1.0g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(2.05mL)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.763mL)을 0℃에서 적하하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(1.36g)을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체의 아인산 트리에틸(20mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 2.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 386 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(4- 클로로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(875mg)과 [(3S,8aR)-3-(4-클로로페닐)-5-옥소옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(2.5g)의 테트라하이드로푸란(8mL)-에탄올(30mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(355mg)을 가하 고, 상기 반응액을, 차광 하에 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.43g을 무색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 448 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.66-1.88(m, 3H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.26-2.40(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.68-2.82(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.76-3.90(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.20(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02-7.16(m, 2H), 7.12(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.34(m, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.76(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 57
(E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00050
(R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -5-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5- 옥소펜탄산에틸 에스테르의 합성
마그네슘(0.452g)의 테트라하이드로푸란(20mL) 현탁액에, 1-브로모-2,4,5-디 플루오로 벤젠(2.2mL)을 55℃에서 15분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 이 용액을, (R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(4.0g)의 테트라하이드로푸란(25mL) 용액에, -40℃에서 10분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 -40℃로부터 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 무색오일로서 4.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 1.90-2.10(m, 1H), 2.20-2.40(m, 1H), 2.90-3.20(m, 2H), 4.21(q, J=7.2Hz, 2H), 4.20-4.50(m, 1H), 5.00-5.20(m, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 7.70-7.80(m, 1H).
(R)-5-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(4.5g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(20mL)을 실온에서 적하하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 4.0g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(30mL)를 적하하고, 그 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 2.8g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 272 [M++H].
(2R,5S)-5-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(2.8g)의 아세트산에틸(50mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품, 0.95g)을 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐-탄소를 여과하여 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 환원체 2.8g을 얻었다. 얻어진 환원체의 DMF(30mL) 용액에, 트리에틸아민(2.13mL)과 2탄산 디-tert-부틸(2.67g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 4.2g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.23 및 1.43(s, 9H), 1.20-1.50(m, 3H), 1.82-2.08(m, 2H), 2.18-2.44(m, 2H), 4.15-4.40(m, 2H), 4.15-5.30(m, 2H), 6.80-6.95(m, 1H), 7.85-8.05(m, 1H).
(2S,5R)-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-((E)-2- 메톡시카르보닐비닐 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(4.2g)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에, 수소화붕소리튬(0.863g)을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 3.3g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(1.63mL)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, -70℃에서 DMSO(1.35mL)를 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 여기에 앞에서의 알코올 화합물(3.3g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(11.2mL)을 적하하고, 상기 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 3.3g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(2.19g)의 DMF(30mL) 용액에 수소화나트륨(60% 오일, 0.460g)을 실온에서 가하고, 상기 반응액을 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(3.3g)의 DMF(20mL) 용액에 실온에서 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 3.3g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같 다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.00-1.50(m, 9H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.30-2.45(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.30-5.20(m, 2H), 5.95-6.15(m, 1H), 6.85-7.15(m, 3H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(2S,5R)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-5-((E)-2-메톡시카르보닐비닐)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(3.3g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(17.8mL)을 실온에서 적하하고, 상기 반응액을 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 2.7g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(2.7g), 비닐아세트산(1.23mL) 및 트리에틸아민(4.07mL)의 DMF(30mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(2.22mL)을 0℃에서 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 2.2g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 354 [M++H].
(3S,8 aR )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르(2.2g)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(0.424g)를 가하고, 상기 반응액을 질소 분위기 하에, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 상기 반응액에 트리에틸아민(8mL)을 가하고, 상기 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.0g을 갈색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 268 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.82(m, 1H), 1.86(dd, J=6.0, 12.8Hz, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.90-3.08(m, 2H), 4.20-4.35(m, 1H), 5.31(d, J=9.2Hz, 1H), 6.00-6.15(m, 2H), 6.65-6.75(m, 1H), 6.85-6.95(m, 1H).
(3S,8 aS )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(1.0g)의 메탄올(30mL) 용액에, 산화백금(84.9mg)을 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액 중의 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.75g을 담갈색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 270 [M++H].
[(3S,8 aR )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(0.75g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.39mL)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.476mL)을 0℃에서 적하하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(0.85g)를 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 1.1g 얻었다. 요오드체(1.1g)의 아인산 트리에틸(6mL) 용액을 130℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 2.0g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 406 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.60g)와 [(3S,8aR)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-5-옥소옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(2.0g)의 테트라하이드로푸란(4mL)-에탄올(16mL) 혼합 용액에, 수산화리 튬(0.265g)을 가하고, 상기 반응액을, 차광 하에 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.97g을 무색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 468 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.83(m, 2H), 1.83-1.94(m, 1H), 2.00-2.18(m, 1H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.68-2.84(m, 1H), 3.12-3.23(m, 1H), 3.74-3.90(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.39(d, J=8.8Hz, 1H), 6.74-6.88(m, 1H), 6.88-7.00(m, 2H), 7.06(s, 1H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.34(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.70(s, 1H).
실시예 58
(E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00051
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,3,4-트리플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르의 합성
마그네슘(0.452g)의 테트라하이드로푸란(20mL) 현탁액에, 1-브로모-2,3,4-트 리플루오로 벤젠(2.21mL)을 55℃에서 15분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 이 용액을 (R)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(4.0g)의 테트라하이드로푸란(25mL) 용액에 -40℃에서 10분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 -40℃로부터 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 무색오일로서 4.2g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 1.95-2.20(m, 1H), 2.20-2.40(m, 1H), 2.95-3.20(m, 2H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 4.20-4.50(m, 1H), 5.05-5.25(m, 1H), 7.00-7.15(m, 1H), 7.60-7.75(m, 1H).
(R)-5-(2,3,4- 트리플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,3,4-트리플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(4.2g)의 아세트산에틸(15mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(20mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 4.5g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(30mL)를 적하하고, 상기 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 2.7g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 272 [M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.32-2.44(m, 1H), 2.98-3.10(m, 1H), 3.12-3.24(m, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 4.85-4.90(m, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 7.25-7.85(m, 1H).
(2R,5S)-5-(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-5-(2,3,4-트리플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(2.2g)의 아세트산에틸(132mL) 용액에, 팔라듐 탄소(50% 함수품, 0.44g)를 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 여과하여 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하여, 환원체 2.20g을 얻었다. 얻어진 환원체의 DMF(30.3mL) 용액에, 트리에틸아민(5.23mL)과 2탄산 디-tert-부틸(2.80g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 4.2g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.22 및 1.53(s, 9H), 1.18-1.48(m, 3H), 1.85-2.08(m, 2H), 2.20-2.44(m, 2H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 4.25-5.25(m, 2H), 6.90-7.05(m, 1H), 7.70-7.90(m, 1H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(2,3,4- 트리플루오로페닐 )- 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(2,3,4-트리플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(4.2g)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에, 수소화붕소리튬(0.863g)을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 3.3g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(1.26mL)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, -70℃에서 DMSO(1.12mL)를 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 앞에서의 알코올 화합물(3.3g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(8.78mL)을 적하하고, 이 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 3.3g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(2.19g)의 DMF(30mL) 용액에, 수소화나트륨(60% 오일, 0.460g)을 실온에서 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했 다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(3.3g)의 DMF(20mL) 용액에 실온에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, (2S,5R)-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-5-[(E)-(2-메톡시카르보닐비닐)]피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 1.8g을 황색 오일로서 얻었다. (2S,5R)-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-5-[(E)-(2-메톡시카르보닐비닐)]피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.8g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(9.73mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 1.8g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(1.8g), 비닐아세트산(0.671mL) 및 트리에틸아민(2.22mL)의 DMF(30mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(1.21mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.2g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 354 [M++H].
(3S,8 aR )-3-(2,3,4- 플루오로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3- 온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(2,3,4-플루오로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르(1.2g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(0.231g)을 가하고, 이 반응액을, 질소 분위기 하에, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(4mL)을 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.61g을 갈색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 268 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.82(m, 1H), 1.87(dd, J=6.0, 12.8Hz, 1H), 2.10-2.18(m, 1H), 2.32-2.45(m, 1H), 2.90-3.10(m, 2H), 4.24-4.34(m, 1H), 5.33(d, J=8.8Hz, 1H), 5.96-6.06(m, 1H), 6.06-6.14(m, 1H), 6.56-6.65(m, 1H), 6.78-6.90(m, 1H).
(3S,8 aS )-3-(2,3,4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(2,3,4-플루오로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(0.61g)의 메탄올(30.5mL) 용액에, 산화백금(0.0596g)을 가하고, 이 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액 중의 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.46g을 담갈색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 270 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.70(m, 2H), 1.74-1.90(m, 2H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.16-2.50(m, 4H), 3.55-3.70(m, 1H), 5.28(d, J=9.2Hz, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 6.70-6.95(m, 1H).
[(3S,8 aR )-3-(2,3,4- 플루오로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(2,3,4-플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(0.46g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.877mL)의 디클로로메탄(11.5mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.316mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(0.563g)를 0℃에서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 0.71g 얻었다. 얻어진 요오드체(0.71g)의 아인산 트리에틸(4mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 2.0g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 406 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(2,3,4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.40g)과 [(3S,8aR)-3- (2,3,4-플루오로페닐)-5-옥소옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(2.0g)의 테트라하이드로푸란(4mL)-에탄올(16mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(0.177g)을 가하고, 이 반응액을, 차광 하에 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.506g을 무색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 468 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.82(m, 2H), 1.86-1.94(m, 1H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.26-2.44(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.83(m, 1H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.76-3.88(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.41(d, J=8.8Hz, 1H), 6.70-6.80(m, 1H), 6.84-6.96(m, 2H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.76(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 59
(E)-(3S,8aS)-3-(2,5-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00052
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르의 합성
마그네슘(0.569g)의 테트라하이드로푸란(20mL) 현탁액에 1-브로모-2,5-디플루오로 벤젠(2.64mL)을 55℃에서 15분 동안에 적하하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 이 용액을, (R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(5.0g)의 테트라하이드로푸란(25mL) 용액에 -40℃에서 20분 동안에 적하하고, 이 반응액을 -40℃로부터 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 무색오일로서 5.7g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.46(m, 12H), 1.96-2.40(m, 2H), 2.95-3.20(m, 2H), 4.10-5.40(m, 4H), 6.80-7.60(m, 3H).
(R)-5-(2,5- 디플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(5.7g)의 아세트산에틸(20.7mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(25.9mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 6.0g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(30mL)를 적하하고, 이 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 4.2g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 254 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.16-2.30(m, 1H), 2.30-2.44(m, 1H), 2.98-3.12(m, 1H), 3.14-3.26(m, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 7.00-7.15(m, 2H), 7.70-7.80(m, 1H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(R)-5-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(3.3g)의 메탄올(40mL)-아세트산(10mL) 용액에, -60℃에서 수소화붕소나트륨(0.99g)을 15분 동안에 가했다. 반응액을 -60℃로부터 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 중탄산나트륨수용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 교반하고, 유기 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 중탄산나트륨수에서 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 이것을 농축하고, 황색 오일 3.3g을 얻었다. 얻어진 오일의 디클로로메탄(50mL) 용액에, 트리에틸아민(7.06mL)과 2탄산 디-tert-부틸(3.55g)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, (2R,5S)-5-(2,5- 디플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 4.2g을 황색 오일로서 얻었다.
(2R,5S)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(4.2g)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에, 수소화붕소리튬(1.03g)을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 3.3g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(1.4mL)의 디클로로메탄(50mL) 용액에, -70℃에서 DMSO(1.24mL)을 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 앞에서의 알코올 화합물(3.3g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(9.12mL)을 적하하고, 이 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 3.4g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(2.58g)의 DMF(30mL) 용액에 수소화나트륨(60% 오일, 0.524g)을 실온에서 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(3.4g)의 DMF(20mL) 용액에 실온에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, (2S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[(E)-(2-메톡시카르보닐비닐)]피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 3.7g을 황색 오일로서 얻었다. 얻어진 에스테르(3.7g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(20mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 3.8g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(3.8g), 비닐아세트산(1.38mL) 및 트리에틸아민(4.56mL)의 DMF(37mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(2.48mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 4.6g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 336 [M++H].
(3S,8 aR )-3-(2,5- 디플루오로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르(4.6g)의 디클로로메탄(60mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(0.594g)을 가하고, 이 반응액을, 질소 분위기 하에, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(8mL)을 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로 마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.3g을 갈색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 250 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.83(m, 1H), 1.88(dd, J=6.0, 12.8Hz, 1H), 2.06-2.20(m, 1H), 2.10-2.44(m, 1H), 2.90-3.10(m, 2H), 4.20-4.35(m, 1H), 5.36(d, J=8.8Hz, 1H), 6.00-6.20(m, 2H), 6.53-6.65(m, 1H), 7.80-6.90(m, 1H), 6.90-7.05(m, 1H).
(3S,8 aS )-3-(2,5- 디플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(1.3g)의 메탄올(65mL) 용액에, 산화백금(0.127g)을 가하고, 이 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액 중의 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.2g을 담갈색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 252 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.70(m, 2H), 1.74-1.90(m, 2H), 1.96-2.12(m, 2H), 2.12-2.50(m, 4H), 3.50-3.70(m, 1H), 5.31(d, J=9.6Hz, 1H), 6.55-6.70(m, 1H), 6.80-6.90(m, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H).
[(3S,8 aR )-3-(2,5- 디플루오로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(2,5-디플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(1.2g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(2.46mL)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.884mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(1.58g)를 0℃에서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 1.8g 얻었다.
얻어진 요오드체(1.8g)의 아인산 트리에틸(9.0mL) 용액을 130℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 4.1g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 388 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(2,5- 디플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(1.0g)과 [(3S,8aR)-3-(2,5-디플루오로페닐)-5-옥소옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(4.1g)의 테트라하이드로푸란(4mL)-에탄올(16mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(0.443g)을 가하고, 이 반응액을, 차광 하에 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로 마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.85g을 무색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.94(m, 3H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.28-2.42(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.70-2.84(m, 1H), 3.12-3.24(m, 1H), 3.76-3.90(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.44(d, J=8.8Hz, 1H), 6.66-6.74(m, 1H), 6.84-6.94(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.97-7.08(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.78(s, 1H).
실시예 60
(E)-(3S,8aS)-3-(3-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00053
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르의 합성
(R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(4.0g)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에, -40℃에서 3-플루오로페닐마그네슘브로마이드(1.0M 테트라하이드로푸란 용액; 17.1mL)을 10분 동안에 적하하고, 이 반응액을 -40℃로부터 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 무색오일로서 5.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24-1.36(m, 3H), 1.38-1.46(s, 9H), 2.00-2.50(m, 2H), 2.95-3.20(m, 2H), 4.15-5.20(m, 4H), 6.90-7.80(m, 4H).
(R)-5-(3- 플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(5.5g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(25mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 5.0g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(30mL)을 적하하고, 이 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 3.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 236 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.18-2.43(m, 2H), 2.90-3.03(m, 1H), 3.08-3.20(m, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.38(dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H), 7.55-7.70(m, 2H).
(2R,5S)-5-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-5-(3-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(3.5g)의 아세트산에틸(50mL) 용액에, 팔라듐 탄소(50% 함수품, 0.50g)를 가하고, 이 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 여과하여 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 환원체 3.5g을 얻었다. 얻어진 환원체의 DMF(50mL) 용액에, 트리에틸아민(7.51mL)과 2탄산 디-tert-부틸(4.47g)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 4.2g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.17 및 1.42(s, 9H), 1.20-1.48(m, 3H), 1.86-2.21(m, 2H), 2.16-2.38(m, 2H), 4.10-4.40(m, 2H), 4.25-5.05(m, 2H), 6.80-7.00(m, 1H), 7.20-7.40(m, 3H).
(2S,5R)-2-(3- 플루오로페닐 )-5-[(E)-(2- 메톡시카르보닐비닐 )] 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(4.2g)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에, 수소화붕소리튬(1.03g)을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 3.7g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(1.61mL)의 디클로로메탄(80mL) 용액에, -70℃에서 DMSO(1.42mL)을 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 앞에서의 알코올 화합물(3.7g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(10.5mL)을 적하하고, 이 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 3.8g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(2.82g)의 DMF(25mL) 용액에 수소화나트륨(60% 오일, 0.524g)을 실온에서 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(3.8g)의 DMF(25mL) 용액에 실온에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 4.0g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.00-1.50(m, 9H), 1.80-1.94(m, 2H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.26-2.36(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.20-5.00(m, 2H), 5.95-6.15(m, 1H), 6.80-7.35(m, 5H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(2S,5R)-2-(3-플루오로페닐)-5-[(E)-(2-메톡시카르보닐비닐)]피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(4.0g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(32.1mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 3.8g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(3.8g), 비닐아세트산(1.56mL) 및 트리에틸아민(5.17mL)의 DMF(40mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(2.81mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 2.7g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 318 [M++H].
(3S,8 aR )-3-(3- 플루오로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르(1.2g)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(0.304g)를 가하고, 이 반응액을, 질소 분위기 하에, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(4mL)을 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.60g을 갈색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 232 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.92(m, 2H), 2.04-2.14(m, 1H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.94-3.02(m, 2H), 4.25-4.35(m, 1H), 5.12(d, J=8.8Hz, 1H), 5.95-6.08(m, 1H), 6.06-6.15(m, 1H), 6.75-6.85(m, 1H), 6.85-6.95(m, 2H), 7.20-7.30(m, 1H).
(3S,8 aS )-3-(3- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(3-플루오로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(0.60g)의 메탄올(30mL) 용액에, 산화백금(0.0786g)을 가하고, 이 반응액을 수소 분위기 하에, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액 중의 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.560g을 담갈색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 234 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.88(m, 4H), 1.94-2.10(m, 2H), 2.14-2.50(m, 4H), 3.54-3.66(m, 1H), 5.00(d, J=9.2Hz, 1H), 6.76-6.84(m, 1H), 6.84-6.96(m, 2H), 7.20-7.30(m, 1H).
[(3S,8 aR )-3-(3- 플루오로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(3-플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(0.539g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.20mL)의 디클로로메탄(27mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.444mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(0.792g)를 0℃에서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 0.85g 얻었다.
얻어진 요오드체(0.85g)의 아인산 트리에틸(10mL) 용액을 130℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 1.9g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 370 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(3- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.49g)과 [(3S,8aR)-3- (3-플루오로페닐)-5-옥소옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(1.9g)의 테트라하이드로푸란(4mL)-에탄올(16mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(0.217g)을 가하고, 이 반응액을, 차광 하에 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.76g을 무색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 432 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.90(m, 3H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.26-2.40(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.82(m, 1H), 3.12-3.22(m, 1H), 3.76-3.90(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.22(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84-7.00(m, 2H), 6.94(s, 1H), 6.99(d, J=8.0Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.36(m, 2H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.77(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 61
(E)-(3S,8aS)-3-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이 미다 졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00054
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-5-옥소펜 탄산에틸 에스테르의 합성
디이소프로필 아민(0.653mL)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액에, -78℃로 n-부틸리튬(1.57M 헥산 용액, 2.97mL)을 5분에 걸쳐서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 20분간 교반했다. 이 용액에 -78℃로 2,6-디플루오로피리딘(0.388mL)을 적하하고, 이 반응액을 -78℃로 3시간 교반했다. 이 용액에 -78℃에서 (R)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(1.0g)의 테트라하이드로푸란(5.0mL) 용액을 적하하고, 이 반응액을 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 1.2g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 1.94-2.08(m, 1H), 2.28-2.40(m, 1H), 2.98-3.22(m, 2H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 4.30-4.45(m, 1H), 5.05-5.20(m, 1H), 6.95(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 8.50(q, J=8.0Hz, 1H).
(R)-5-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일)-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(1.2g)의 아세트산에틸(50mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(6.0mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 1.0g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(30mL)를 적하하고, 이 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 1.0g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 255 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.19-2.31(m, 1H), 2.33-2.45(m, 1H), 3.00-3.12(m, 1H), 3.14-3.28(m, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 4.85 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.90(dd, J=2.8, 8.0Hz, 1H), 8.67(q, J=8.0Hz, 1H).
(2R,5S)-5-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(0.90g)의 아세트산에틸(50mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품, 0.10g)을 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 여과하여 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 환원체 0.90g을 얻었다.
얻어진 환원체의 DMF(50mL) 용액에, 트리에틸아민(1.93mL)과 2탄산 디-tert-부틸(1.15g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황 산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.68g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.22 및 1.42(s, 9H), 1.28-1.40(m, 3H), 1.84-2.18(m, 2H), 2.22-2.48(m, 2H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 4.20-5.40(m, 2H), 6.75-6.90(m, 1H), 8.50-8.75(m, 1H).
(2S,5R)-2-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일)-5-[(E)-(2- 메톡시카르보닐비닐 )]피롤리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(0.68g)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액에, 수소화 알루미늄 리튬(43.6mg)을 -40℃에서 가하고, 상기 반응액을 -40℃로부터 0℃에서 30분간 교반했다. 상기 반응액을 다시-40℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화 알루미늄 리튬(66mg)을 가하고, 상기 반응액을 -40℃로부터 0℃에서 30분간 교반했다. 0℃에서 반응액에 물(0.13mL), 15% 수산화나트륨 수용액(0.15mL), 물(0.39mL)을 순차 적하하고, 그 혼합물을 실온에서 20분간 교반했다. 혼합물 중의 불용물을 여과하여 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 0.63g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(0.455mL)의 디클로로메탄(20mL) 용액에 -70℃에서 DMSO(0.399mL)를 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 알코올 화합물(0.75g)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(3.93mL)을 적하하고, 이 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 0.80g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(0.609g)의 DMF(5mL) 용액에, 수소화나트륨(60% 오일, 0.113g)을 실온에서 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(0.80g)의 DMF(5mL) 용액에 실온에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.85g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.00-1.50(m, 9H), 1.75-2.00(m, 2H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.30-2.50(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.40-4.75(m, 1H), 4.85-5.20(m, 1H), 6.04(d, J=15.2Hz, 1H), 6.84(d, J=7.2Hz, 1H), 6.85-7.10(m, 1H), 7.65-7.90(m, 1H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(2S,5R)-2-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-5-[(E)-(2-메톡시카르보닐비닐)]피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.85g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(6.07mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 0.85g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(0.85g), 비닐아세트산(0.334mL) 및 트리에틸아민(1.1mL)의 DMF(20mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(0.598mL)를 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.58g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 337 [M++H].
(3S,8 aR )-3-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일)-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-피롤리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르(0.58g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(0.147g)를 가하고, 이 반응액을, 질소 분위기 하에, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(4mL)을 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.314g을 갈색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 251 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.62-1.78(m, 1H), 1.86- 1.94(m, 1H), 2.13-2.22(m, 1H), 2.34-2.47(m, 1H), 2.96-3.04(m, 2H), 4.25-4.35(m, 1H), 5.27(d, J=8.8Hz, 1H), 6.00-6.15(m, 2H), 6.71(dd, J=2.8, 8.0Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.0, 17.6Hz, 1H).
(3S,8 aS )-3-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(0.314g)의 메탄올(20mL) 용액에, 산화백금(35.1mg)을 가하고, 이 반응액을 수소 분위기 하에, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액 중의 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.30g을 담갈색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 253 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.48-1.68(m, 4H), 1.75-1.90(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.16-2.52(m, 4H), 3.53-3.70(m, 1H), 5.21(d, J=9.2Hz, 1H), 6.74(dd, J=3.2, 8.0Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.0, 17.6Hz, 1H).
[(3S,8 aR )-3-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일)-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)헥사하이드로인돌리진-5-온(0.30g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.617mL)의 디클로로메탄(15mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.23mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(0.409g)를 0℃에서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 0.45g 얻었다. 얻어진 요오드체(0.45g)의 아인산 트리에틸(10mL) 용액을 130℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 1.0g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 389 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일)-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.24g)와 [(3S,8aR)-3-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-5-옥소옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(1.0g)의 테트라하이드로푸란(4mL)-에탄올(16mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(0.106g)을 가하고, 이 반응액을, 차광 하에 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.42g을 무색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 451 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56-1.82(m, 2H), 1.82-2.00(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.24-2.48(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.84(m, 1H), 3.12-3.22(m, 1H), 3.76-3.90(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.34(d, J=9.2Hz, 1H), 6.77(d, J=8.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.10(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 1H), 7.54(dd, J=8.0,8.0Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.75(s, 1H).
실시예 62
(E)-(3S,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00055
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르의 합성
마그네슘(736mg)의 테트라하이드로푸란(20mL) 현탁액에, 1-브로모-2,4-디플루오로 벤젠(3.42mL)을 45℃에서 5분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 이 용액을 (R)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(6.0g)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 -40℃에서 20분 동안에 적하하고, 이 반응액을 -40℃로부터 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 무색오일로 서 7.5g 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 1.95-2.10(m, 1H), 2.20-2.35(m, 1H), 2.95-3.20(m, 2H), 4.21(q, J=7.2Hz, 2H), 4.30-4.45(m, 1H), 5.05-5.20(m, 1H), 6.82-6.92(m, 1H), 6.92-7.02(m, 1H), 7.90-8.00(m, 1H).
(R)-5-(2,4- 디플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(8.1g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(42.9mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하여, 황색 오일 7.0g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(100mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(100mL)을 적하하고, 이 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 5.1g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 254 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.15-2.29(m, 1H), 2.30-2.40(m, 1H), 2.95-3.10(m, 1H), 3.10-3.25(m, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 4.80-4.90(m, 1H), 6.80-6.89(m, 1H), 6.89-6.98(m, 1H), 8.04-8.12(m, 1H).
(2R,5S)-5-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-5-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(5.1g)의 아세트산에틸(100mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품, 800mg)를 가하고, 이 반응액을 수소 분위기 하에, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 여과하여 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 환원체 5.0g을 얻었다.
얻어진 환원체의 DMF(50mL) 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(10.7mL)과 2탄산 디-tert-부틸(6.42g)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 7.4g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20 및 1.42(s, 9H), 1.20-1.40(m, 3H), 1.84-2.10(m, 2H), 2.16-2.42(m, 2H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 4.20-5.30(m, 2H), 6.70-6.80(m, 1H), 6.80-6.95(m, 1H), 7.90-8.10(m, 1H).
(2S,5R)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-[(E)-(2- 메톡시카르보닐비닐 )] 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에 스테르 2-에틸 에스테르(7.4g)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에, 수소화붕소리튬(1.82g)을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 6.5g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(2.69mL)의 디클로로메탄(100mL) 용액에, -70℃에서 DMSO(2.36mL)를 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 앞에서의 알코올 화합물(6.5g)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(23.2mL)을 적하하고, 이 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 6.5g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(4.95g)의 DMF(50mL) 용액에, 수소화나트륨(60% 오일, 0.92g)을 실온에서 가하고, 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(6.5g)의 DMF(20mL) 용액에 실온에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 4.74g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.50(m, 9H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.06-2.22(m, 1H), 2.28-2.40(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.40-4.70(m, 1H), 4.90-5.30(m, 1H), 5.95-6.15(m, 1H), 6.78 (t, J=9.6Hz, 1H), 6.87 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.95-7.10(m, 1H), 7.15-7.30(m, 1H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(2S,5R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-[(E)-(2-메톡시카르보닐비닐)]피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(2.8g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(20mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 2.5g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(2.5g), 비닐아세트산(1.1mL) 및 트리에틸아민(3.63mL)의 DMF(40mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(1.97mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.9g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 336 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.66-3.20(m, 6H), 3.76 및 3.80(s, 3H), 4.20-5.40(m, 4H), 5.80-6.00(m, 1H), 6.09(d, J=15.6Hz, 1H), 6.70-7.30(m, 4H).
(3S,8 aR )-3-(2,4- 디플루오로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르(1.9g)의 디클로로메탄(50mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(481mg)를 가하고, 이 반응액을 질소 분위기 하에, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(4mL)을 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.85g을 갈색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 250 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.84(m, 1H), 1.86(dd, J=6.4, 12.8Hz, 1H), 2.06-2.18(m, 1H), 2.30-2.42(m, 1H), 2.90-3.08(m, 2H), 4.20-4.34(m, 1H), 5.34(d, J=8.8Hz, 1H), 5.98-6.14(m, 2H), 6.70-6.90(m, 3H).
(3S,8 aS )-3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(0.85g)의 메탄올(40mL) 용액에, 산화백금(95mg)을 가하고, 이 반응액을 수소 분위기 하에, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액 중의 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.72g을 담갈색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 252 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.68(m, 2H), 1.74-1.90(m, 2H), 1.96-2.10(m, 2H), 2.14-2.52(m, 4H), 3.50-3.65(m, 1H), 5.30(d, J=9.2Hz, 1H), 6.70-6.90(m, 2H), 6.91(dd, J=8.8, 14.4Hz, 1H).
[(3S,8 aR )-3-(2,4- 디플루오로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(0.72g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.48mL)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.551mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(0.982g)를 0℃에서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 1.3g 얻었다. 얻어진 요오드체(1.3g)의 아인산 트리에틸(23.2mL) 용액을 130℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 1.8g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 388 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(2,4- 디플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(550mg)와 [(3S,8aR)-3- (2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(1.8g)의 테트라하이드로푸란(5mL)-에탄올(20mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(406mg)을 가하고, 이 반응액을 차광 하에 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.76g을 무색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.83(m, 2H), 1.84-1.93(m, 1H), 2.04-2.13(m, 1H), 2.28-2.40(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.83(m, 1H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.76-3.88(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.42(d, J=8.8Hz, 1H), 6.74-6.88(m, 2H), 6.94(s, 1H), 6.90-7.04(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.77(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 63
(E)-(3S,8aS)-3-(3-클로로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00056
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스 테르의 합성
(R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(2.0g)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에, -40℃에서 3-클로로페닐마그네슘브로마이드(0.5M 테트라하이드로푸란 용액; 17.1mL)을 20분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 -40℃로부터 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 무색오일로서 2.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.20-2.40(m, 1H), 2.95-3.20(m, 2H), 4.21(d, J=7.2Hz, 2H), 4.30-4.45(m, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 7.41 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0Hz, 1H), 7.82(d, J=8.0Hz, 1H), 7.92 (t, J=2.0Hz, 1H).
(R)-5-(3- 클로로페닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(2.5g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(20mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 2.0g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(100mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(100mL)을 적하하고, 이 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 1.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 252 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.15-2.45(m, 2H), 2.90-3.05(m, 1H), 3.05-3.20(m, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 7.35 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.74(td, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.90 (t, J=1.6Hz, 1H).
(2R,5S)-5-(3- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-5-(3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(1.5g)의 메탄올(40mL)-아세트산(10mL) 용액에, -45℃에서 수소화붕소나트륨(0.451g)을 5분 동안에 가했다. 반응액을 -45℃ 내지 0℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 인산수소이나트륨 수용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 교반하고, 유기 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 잔사를 디클로로메탄에서 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 이것을 농축하고, 환원체 1.4g을 얻었다. 이 환원체(1.4g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 트리에틸아민(3.21mL)과 2탄산 디-tert-부틸(1.61g)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.7g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.17 및 1.42(s, 9H), 1.20-1.44(m, 3H), 1.80-2.14(m, 2H), 2.14-2.38(m, 2H), 4.10-5.20(m, 4H), 7.12-7.28(m, 2H), 7.38-7.50(m, 1H), 7.54-7.61(m, 1H).
(2S,5R)-2-(3- 클로로페닐 )-5-[(E)-(2- 메톡시카르보닐비닐 )] 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(3-클로로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(1.6g)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액에, 수소화붕소리튬(394mg)을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 1.6g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(0.66mL)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, -70℃에서 DMSO(0.619mL)를 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 앞에서의 알코올 화합물(1.6g)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(5.72mL)을 적하하고, 이 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무 수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 1.6g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(1.4g)의 DMF(20mL) 용액에, 수소화나트륨(60% 오일, 0.309g)을 실온에서 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(1.6g)의 DMF(10mL) 용액에 실온에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.34g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 388 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.00-1.50(m, 9H), 1.60-1.95(m, 2H), 2.05-2.45(m, 2H), 3.73 및 3.78(s, 3H), 4.30-5.10(m, 2H), 5.95-6.15(m, 1H), 6.90-7.10(m, 1H), 7.13(d, J=7.6Hz, 1H), 7.15-7.30(m, 3H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(3- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(2S,5R)-2-(3-클로로페닐)-5-[(E)-(2-메톡시카르보닐비닐)]피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.34g)의 아세트산에틸(5mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(10mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 1.0g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(1.0g), 비닐아세트산(1.27mL) 및 트리에틸아민(4.22mL)의 DMF(30mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(2.29mL)를 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반 했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.72g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 334 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-3.20(m, 6H), 3.76 및 3.80(s, 3H), 4.22-4.36(m, 1H), 4.54-5.22(m, 3H), 5.78-6.00(m, 1H), 6.00-6.16(m, 1H), 6.90-7.40(m, 5H).
(3S,8 aR )-3-(3- 클로로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(3-클로로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르(0.72g)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(0.45g)을 가하고, 이 반응액을 질소 분위기 하에, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(1mL)을 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.36g을 갈색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 248 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.76-1.92(m, 2H), 2.02- 2.14(m, 1H), 2.29-2.42(m, 1H), 2.94-3.02(m, 2H), 4.24-4.34(m, 1H), 5.09(d, J=8.8Hz, 1H), 5.96-6.06(m, 1H), 6.06-6.14(m, 1H), 6.98(d, J=7.2Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.17(d, J=7.2Hz, 1H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H).
(3S,8 aS )-3-(3- 클로로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(3-클로로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(0.36g)의 메탄올(30mL) 용액에, 산화백금(42.4mg)을 가하고, 이 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액 중의 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.32g을 담황색 고체로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 250 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.90(m, 4H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.15-2.50(m, 4H), 3.55-3.68(m, 1H), 5.08(d, J=8.8Hz, 1H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.08-7.11(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.22 (t, J=8.0Hz, 1H).
[(3S,8 aR )-3-(3- 클로로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(3-클로로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(0.32g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.657mL)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.244mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(0.435g)를 0℃에서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했 다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 0.50g 얻었다. 얻어진 요오드체(0.50g)의 아인산 트리에틸(6.0mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 0.52g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 386 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(3- 클로로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.28g)과 [(3S,8aR)-3-(3-클로로페닐)-5-옥소-옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(0.52g)의 테트라하이드로푸란(1mL)-에탄올(4mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(0.142g)을 가하고, 이 반응액을, 차광 하에 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.438g을 무색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 448 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.90(m, 3H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.83(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.75-3.90(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.19(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92-6.96(m, 1H), 7.02-7.12(m, 3H), 7.13-7.29(m, 4H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.76(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 64
(E)-(3S,8aS)-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00057
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르의 합성
(R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(3.0g)의 테트라하이드로푸란(70mL) 용액에, -40℃에서 3,5-디플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.5M 테트라하이드로푸란 용액; 25.7mL)을 10분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 -40℃로부터 0℃까지 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 물을 0℃에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 담황색 오일로서 3.0g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.42(m, 3H), 1.42(s, 9H), 1.95-2.50(m, 2H), 2.90-3.20(m, 2H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 4.10-5.30(m, 2H), 6.90-7.06(m, 1H), 7.40-7.50(m, 2H).
(R)-5-(3,5- 디플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피롤-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소펜탄산에틸 에스테르(3.0g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(20mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 오일 2.0g을 얻었다. 이 조생성물의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 포화 중탄산나트륨수(50mL)을 적하하고, 이 반응액을 실온에서 20분간 교반하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 담홍색 오일로서 2.0g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 254 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.22-2.44(m, 2H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 4.86-4.98(m, 1H), 6.85-6.95(m, 1H), 7.35-7.45(m, 2H).
(2R,5S)-5-(3,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-에틸 에스테르의 합성
(R)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복시산에틸 에스테르(2.0g)의 아세트산에틸(50mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품, 0.441g)를 가하고, 이 반응액을, 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐-탄소를 여과하여 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 환원체 2.0g을 황색 오일로서 얻었다.
얻어진 환원체의 DMF(20mL) 용액에, 트리에틸아민(2.93mL)과 2탄산 디-tert-부틸(3.07g)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 2.7g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20 및 1.42(s, 9H), 1.16-1.50(m, 3H), 1.84-2.12(m, 2H), 2.16-2.40(m, 2H), 4.28(q, J=7.2Hz, 2H), 4.20-5.00(m, 2H), 6.60-6.72(m, 1H), 7.06-7.24(m, 2H).
(2S,5R)-2-(3,5- 디플루오로페닐 )-5-((E)-2- 메톡시카르보닐비닐 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-5-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(2.7g)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액에, 수소화붕소리튬(0.687g)을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알코올 화합물 2.7g을 황색 오일로서 얻었다. 옥살릴 클로라이드(1.39mL)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, -70℃에서 DMSO(1.14mL)를 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 3분간 교반했다. 이것에 앞에서의 알코올 화합물(2.7g)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(11.3mL)을 적하하고, 이 반응액을 -60℃로부터 0℃까지 30분간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 알데히드 화합물 2.7g을 담황색 오일로서 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(2.37g)의 DMF(20mL) 용액에, 수소화나트륨(60% 오일, 0.521g)을 실온에서 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 이 용액을 앞에서의 알데히드(2.7g)의 DMF(10mL) 용액에 실온에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 2.4g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.60(m, 9H), 1.75-1.95(m, 2H), 2.05-2.20(m, 1H), 2.25-2.40(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.40-5.10(m, 2H), 5.96-6.14(m, 1H), 6.62-6.72(m, 1H), 6.72-6.82(m, 2H), 6.90-7.06(m, 1H).
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(3,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
(2S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-5-((E)-2-메톡시카르보닐비닐)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.2g)의 아세트산에틸(5mL) 용액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액(30mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 황색 고체 1.0g을 얻었다. 얻어진 황색 고체(1.0g), 비닐아세트산(1.14mL) 및 트리에틸아민(3.78mL)의 DMF(30mL) 용액에, 디에틸시아노포스포네이트(2.05mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.78g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 336 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-3.16(m, 6H), 3.76 및 3.80(s, 3H), 4.56-5.24(m, 4H), 5.78-6.00(m, 1H), 6.00-6.14(m, 1H), 6.60-6.86(m, 3H), 6.90-7.10(m, 1H).
(3S,8 aR )-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -3-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-일]아크 릴산 메틸에스테르(0.78g)의 디클로로메탄(70mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(0.487g)를 가하고, 이 반응액을, 질소 분위기 하에, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(1.0mL)을 가하고, 이 반응액을 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.44g을 갈색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 250 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.76-1.90(m, 2H), 2.03-2.16(m, 1H), 2.28-2.44(m, 1H), 2.90-3.06(m, 2H), 4.24-4.34(m, 1H), 5.08(d, J=9.2Hz, 1H), 5.98-6.06(m, 1H), 6.06-6.14(m, 1H), 6.58-6.68(m, 3H).
(3S,8 aS )-3-(3,5- 디플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-3-온(0.17g)의 메탄올(25mL) 용액에, 산화백금(20mg)을 가하고, 이 반응액을, 수소 분위기 하에 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액 중의 산화백금을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.167g을 황색 오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 252 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.90(m, 4H), 1.96-2.12(m, 2H), 2.14-2.50(m, 4H), 3.53-3.65(m, 1H), 5.05(d, J=9.2Hz, 1H), 6.55- 6.70(m, 3H).
[(3S,8 aR )-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-5- 옥소옥타하이드로인돌리진 -6-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
(3S,8aS)-3-(3,5-디플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(0.167g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.341mL)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.128mL)을 0℃에서 적하하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(0.228g)를 0℃에서 가하고, 이 반응액을 동일 온도에서 40분간 교반했다. 반응액을 얼음-티오황산나트륨 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 0.25g 얻었다. 얻어진 요오드체(0.25g)의 아인산 트리에틸(6.25mL) 용액을 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물을 0.40g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 388 [M++H].
(E)-(3S,8 aS )-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.12g)과 [(3S,8aR)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산디에틸 에스테르(0.25g)의 테트라하이드로푸란(1.0mL)-에탄올(4.0mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(56.8mg)을 가하고, 이 반응액을, 차광 하에 실온에서 12시간 교반했다. 반응액 을 얼음물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 0.22g을 무색오일로서 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.90(m, 3H), 2.04-2.14(m, 1H), 2.26-2.40(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.68-2.82(m, 1H), 3.12-3.22(m, 1H), 3.76-3.90(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.17(d, J=9.2Hz, 1H), 6.62-6.76(m, 3H), 6.94(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.76(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 65 및 실시예 66
(E)-(6S,9aS)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00058
1-(4-브로모부티릴)-2-(3,4-트리플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4- 온의 합성
마그네슘(1.38g)과 소량의 요오드 조각의 무수 디에틸에테르(70mL) 현탁액에, 질소 분위기 하에, 1-브로모-3,4-디플루오로 벤젠(10g)을 가열 환류 하에 적하했다. 반응이 시작되면 기름 중탕으로부터 반응 용기를 제거하고, 반응 혼합물이 온화하게 환류하는 정도에 나머지의 1-브로모-3,4-디플루오로 벤젠을 적하하고, 추가로 3시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에 4-메톡시피리딘(6.8mL)의 THF(50mL) 용액을 가하고, 이 반응 혼합물에 4-브로모부티릴 클로라이드(6mL)를 -25℃에서 15분 동안에 적하하고, 추가로 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 5N 염산수(30mL)를 가하고, 실온에서 10분간 교반 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)를 행하고, 표제 화합물을 11.1g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.22-2.32(m, 2H), 2.68-2.88(m, 3H), 3.08-3.18(m, 1H), 3.51-3.55(m, 2H), 5.48(d, J=8.4Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.90-7.15(m, 2H), 7.70(brs, 1H).
(6S*,9 aS *)-4-(3,4- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
1-(4-브로모부티릴)-2-(3,4-트리플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(11.1g)로부터 실시예 13 및 14과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물 5.46g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.67(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 1.86-1.94(m, 1H), 1.94-2.04(m, 1H), 2.35-2.41(m, 1H), 2.45-2.57(m, 3H), 2.80(dd, J=15.2Hz, 7.2Hz, 1H), 2.93-2.99(m, 1H), 3.50-3.57(m, 1H), 6.50(d, J=7.2Hz, 1H), 6.96-7.00(m, 1H), 7.07-7.13(m, 1H).
(6S*,9 aS *)-6-(3,4- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aS*)-4-(3,4-트리플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(3g)로부터, 실시예 13 및 14의 방법과 동일한 방법으로, 표제 화합물 2.11g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.38-2.00(m, 8H), 2.28-2.35(m, 1H), 2.42-2.60(m, 2H), 3.24-3.32(m, 1H), 6.06(brd, J=4.4Hz, 1H), 6.89-6.94(m, 1H) 6.97-7.03(m, 1H), 7.08-7.16(m, 1H).
(E)-(6S,9 aS )-6-(3,4- 트리플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,9 aR )-6-(3,4- 트리플 루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
(6S*,9aS*)-6-(3,4-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(2.11g)로부터, 실시예 21 및 실시예 22와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물의 라세미체 혼합물을 2.59g 얻었다. 이 라세미체를 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=55:45: 유속: 10mL/분)로 분취하고, 유지 시간 24분의 표제 광학 활성체(835mg) 및 유지 시간 29분의 표제 광학 활성체(823mg)를 얻었다.
유지 시간 24분의 표제 광학 활성체(실시예 65)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.79(m, 4H), 1.90-2.05(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.33-2.40(m, 1H), 2.68-2.76(m, 1H), 2.87-2.95(m, 1H), 3.41-3.48(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.17(brd, J=4.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.98-7.28(m, 6H), 7.30(d, J=1.2Hz, 1H), 7.84(s, 1H).
유지 시간 29분의 표제 광학 활성체(실시예 66)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.79(m, 4H), 1.90-2.05(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.33-2.40(m, 1H), 2.68-2.76(m, 1H), 2.87-2.95(m, 1H), 3.41-3.48(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.17(brd, J=4.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.98-7.28(m, 6H), 7.30(d, J=1.2Hz, 1H), 7.84(s, 1H).
실시예 67 및 실시예 68
(E)-(6S,9aS)-6-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6R,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00059
(6S*,9 aS *)-6-(4- 클로로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
실시예 13 및 실시예 14와 동일한 방법에 의해, 4-메톡시피리딘(14.2mL)로부터 (6S*,9aS*)-4-(4-클로로페닐)-헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(15.8g)을 얻었다. 이 중 3g을 사용해서 실시예 13 및 실시예 14과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 2.26g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.22-1.98(m, 9H), 2.32-2.60(m, 3H), 3.34-3.31(m, 1H), 6.09(brd, J=4.4Hz, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.29-7.32(m, 2H).
(E)-(6S,9 aS )-6-(4- 클로로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,9 aR )-6-(4- 클로로페닐 )-3-[3-메톡시-4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aS*)-6-(4-클로로페닐)-옥타하이드로퀴놀리진-4-온(2.26g)로부터, 실시예 21및 실시예 22와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물의 라세미체 혼합물을 3.1g 얻었다. 이 라세미체를 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=50:50: 유속: 10mL/분)로 분취하고, 유지 시간 25분의 표제 광학 활성체(1.02g) 및 유지 시간 32분의 표제 광학 활성체(1.13g)를 얻었다.
유지 시간 25분의 표제 광학 활성체(실시예 67)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.79(m, 4H), 1.84-2.04(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.37-2.44(m, 1H), 2.67-2.76(m, 1H), 2.86-2.94(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.19(brd, J=4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.01-7.04(m, 2H), 7.19-7.34(m, 4H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.83(s, 1H).
유지 시간 32분의 표제 광학 활성체(실시예 68)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.79(m, 4H), 1.84-2.04(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.37-2.44(m, 1H), 2.67-2.76(m, 1H), 2.86-2.94(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.19(brd, J=4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.01-7.04(m, 2H), 7.19-7.34(m, 4H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.83(s, 1H).
실시예 69 및 실시예 70
(E)-(S)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ]-1,2,3,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(R)-6-(3,4,5-트 리플루오 로페닐)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1,2,3,8,9,9a-헥 사하이 드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00060
(S*)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-1,2,3,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
실시예 13 및 14에서 얻은 (6S*,9aS*)-8-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(3.57g)의 THF(30mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(3.2mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.3mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 tert-부톡사이드칼륨(3.9g) 및 THF(60mL)를 가하고, 80분간 가열 환류하고, 방냉 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써 표제 화합물 1.65g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.68(m, 1H), 1.76-2.00(m, 4H), 2.22-2.38(m, 4H), 2.47-2.55(m, 1H), 3.62-3.69(m, 1H), 5.15 (t, J=4Hz, 1H), 6.80-6.84(m, 2H).
(E)-(S)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1,2,3,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(R)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,8,9,9a-헥 사하이 드로퀴놀리진-4-온의 합성
(S*)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온( 1.02g)로부터, 실시예 21 및 실시예 22와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물의 라세미체 혼합물을 1.1g 얻었다. 이 라세미체를 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=50:50 유속: 10mL/분)로 분취하고, 유지 시간 18분의 표제 광학 활성체(202mg) 및 유지 시간 25분의 표제 광학 활성체(216mg)를 얻었다.
유지 시간 18분의 표제 광학 활성체(실시예 69)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.65(m, 1H), 1.71-1.82(m, 2H), 2.06-2.13(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.32-2.42(m, 2H), 2.63-2.73(m, 1H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.74-3.82(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.54 (t, J=3.6Hz, 1H), 6.84-7.03(m, 5H), 7.26(d, J=8Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.72(s, J=1.2Hz, 1H).
유지 시간 25분의 표제 광학 활성체(실시예 70)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.65(m, 1H), 1.71-1.82(m, 2H), 2.06-2.13(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.32-2.42(m, 2H), 2.63-2.73(m, 1H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.74-3.82(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.54 (t, J=3.6Hz, 1H), 6.84-7.03(m, 5H), 7.26(d, J=8Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.72(s, J=1.2Hz, 1H).
실시예 71
(E)-(6S,8S,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00061
1-(4- 브로모부티릴 )-2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-2,3- 디하이드로 -1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4-메톡시피리딘(1.52mL), 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.3m, THF 용액, 50mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(1.74mL)로부터 표제 화합물을 1.02g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.24-2.31(m, 2H), 2.77-2.88(m, 3H), 3.06-3.18(m, 1H), 3.51-3.55(m, 2H), 5.48(brd, J=8.0Hz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82-6.90(m, 2H), 7.72(brs, 1H).
(6S*,9 aR *)-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
Journal of The Organic Chemistry 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(1.15g), 수소화트리부틸 주석(973㎕) 및 AIBN(201mg)으로부터 표제 화합물 331mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.69(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.23-2.31(m, 1H), 2.39(ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47-2.57(m, 2H), 2.81(ddd, J=15.2, 7.2, 0.8Hz, 1H), 2.92(ddd, J=15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52-3.59(m, 1H), 6.45(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.88-6.92(m, 2H).
(6S*,9 aR *)-8- 하이드록시 -6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(331mg)의 메탄올(10mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(64.1mg)을 가하고, 상기 반응액을 1시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 알코올 화합물 340mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.57-1.64(m, 1H), 1.70-2.00(m, 3H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.20-2.60(m, 5H), 3.28-3.35(m, 1/2H), 3.81-3.89(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1/2H), 5.91(brd, J=6.4Hz, 1/2H), 6.15(brd, J=4.8Hz, 1/2H), 6.80-6.94(m, 2H).
(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (6S*,8R*,9 aR *)-8-( tert - 부톡시디메틸실라닐 옥시)-6-(3,4,5- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-8-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(171mg)의 DMF(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 이미다졸(233mg), TBSCl(258mg) 및 DMAP(6.98mg)를 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 4시간반 동안 교반했다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(103mg) 및 (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(60.5mg)을 얻었다.
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.75(s, 9H), 1.61-1.74(m, 2H), 1.74-1.80(m, 1H), 1.82-2.02(m, 2H), 2.07-2.14(m, 2H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.53(ddd, J=12.4, 8.8, 5.6Hz, 1H), 2.60-2.67(m, 1H), 3.90-3.96(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1H), 5.99(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.84-6.93(m, 2H)
(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.84(s, 9H), 1.38-1.47(m, 1H), 1.53-1.60(m, 2H), 1.67-1.80(m, 2H), 1.82-1.99(m, 2H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.48-2.56(m, 1H), 3.22-3.29(m, 1H), 3.68-3.76(m, 1H), 6.06(brs, 1H), 6.72-6.76(m, 2H).
(E)-(6S*,8R*,9 aR *)-8( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀 리진-4-온의 합성
(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(47.7mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 153㎕)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(24.9mg)의 THF(1mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 30분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 27.2mg을 얻었다.
크루드 알돌 부가체(27.2mg)의 염화메틸렌(1.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(48.2㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(13.4㎕)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 50mg), 에탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간반 동안 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층 을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물 21.0mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.06(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.54-1.64(m, 1H), 1.64-1.74(m, 1H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-2.98(m, 1H), 3.41-3.48(m, 1H), 3.81-3.90(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.20-6.23(m, 1H), 6.82-6.90(m, 2H), 6.95(brs, 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.81(brs, 1H), 7.84(s, 1H).
(E)-(6S*,8R*,9 aR *)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(E)-(6S*,8R*,9aR*)-8(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(21.0mg)의 THF(1.0mL) 용액에, TBAF(1.0m, THF 용액, 68.6㎕)를 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 11.5mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.61(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.26-6.30(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.96(dd, J=1.2, 1.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H).
(E)-(6S,8R,9 aR )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이 미다 졸-1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S*,8R*,9aR*)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(11.5mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 4.8분의 표제 광학 활성체(4.9mg; >99% ee) 및 유지 시간 6.0분의 표제 광학 활성체(4.4mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 4.8분의 표제 광학 활성체의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.61(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.45- 3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.26-6.30(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.96(dd, J=1.2, 1.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H).
유지 시간 6.0분의 표제 광학 활성체의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.61(m, 1H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.26-6.30(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.96(dd, J=1.2,1.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H).
(E)-(6S,8S,9 aR )-8- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
상기에서 얻어진 유지 시간 4.8분의 광학 활성체다 (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(10mg)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에 빙냉 하에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(13.2㎕)를 가하고, 반응액을 2시간 교반했다. 반응액에 쇄빙(crushed ice), 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 광학 활성체 5.9mg 얻었 다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-2.20(m, 5H), 2.34(s, 3H), 2.70-2.80(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 3.80-3.90(m, 1H), 3.89(s, 3H), 5.04-5.19(m, 1H), 6.18(d, J=7.6Hz, 1H), 6.94-7.06(m, 5H), 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 72
(E)-(6S,8R,9aR)-8-메톡시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00062
실시예 71에서 얻어진 유지 시간 4.8분의 광학 활성체인 (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(10mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 빙냉 하에 수소화나트륨(4.0mg) 및 요오드 메탄(6.3㎕)을 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 광학 활성체 3.05mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43-1.51(m, 1H), 1.70-1.86(m, 2H), 2.04-2.14(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.58-2.66(m, 1H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.88-2.98(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.38-3.50(m, 2H), 3.88(s, 3H), 6.25-6.30(br,1H), 6.85-6.96(m, 3H), 7.00-7.06(m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.84(s, 1H).
실시예 73 및 실시예 74
(E)-(R)-4-(4- 플루오로페닐 )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-3,4,8,9- 테트라하이드로 -7H- 피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온 및 (E)-(S)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00063
2-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올의 합성
Journal of Organic Chemistry 1993년 58권 (13) 3568-3571페이지 기재의 방법에 준하여 4-플루오로-DL-페닐 글리신(10.0g)로부터 표제 화합물을 6.90g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.91(brs, 2H), 3.53(dd, J=4.4,10.8Hz, 1H), 3.71(dd, J=4.4, 10.8Hz, 1H), 4.05(dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.27-7.33(m, 2H).
(3R*,5S*,8 aR *)-3-(4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로옥사졸로 [3,2-a]피리딘-5-카 보니트릴 의 합성
Organic Synthesis 1992년 70권 54페이지 기재의 방법에 준하여 상기에서 얻어진 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올(6.9g)로부터 표제 화합물을 4.09g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.49-1.58(m, 1H), 1.64-1.84(m, 2H), 1.88-1.97(m, 2H), 2.10-2.16(m, 1H), 3.70 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.80-3.81(m, 1H), 3.88 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.11(dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 4.24 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.33-7.37(m, 2H).
(S*)-1 [(R*)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸 ]-6- 옥소피페리딘 -2-카보니트릴의 합성
European Journal of Organic Chemistry 2004년 23권 4823-4829페이지 기재의 방법에 준하여 상기에서 얻어진 (3R*,5S*,8aR*)-3-(4-플루오로페닐)헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-카보니트릴(4.09g)로부터 표제 화합물을 1.17g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.96-2.06(m, 2H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.50-2.65(m, 2H), 2.69-2.76(m, 1H), 4.10-4.20(m, 2H), 4.41-4.43(m, 1H), 5.41-5.44(m, 1H), 7.07-7.11(m, 2H), 7.36-7.39(m, 2H).
(R*)-1-[(R*)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸 ]-6- 옥소피페리딘 -2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(S*)-1 [(R*)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6-옥소피페리딘-2-카보니트릴(1.17g)의 포화 염산-에탄올(20mL) 용액을 실온에서 2일간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물을 290mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30(t, J=7.2Hz, 3H), 1.56-1.84(m, 3H), 2.06-2.14(m, 1H), 2.48-2.57(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 3.08-3.12(m, 1H), 3.82-3.88(m, 2H), 4.02-4.08(m, 1H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 6.08(dd, J=3.6, 9.2Hz, 1H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.20-7.23(m, 2H).
(R*)-4-(4- 플루오로페닐 )-1-하이드록시헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
(R*)-1-[(R*)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6-옥소피페리딘-2-카르복시산에틸 에스테르(290mg)의 메탄올(5.0mL) 용액에, 빙냉 하에 수소화붕소나트 륨(70.9mg)을 가하고, 반응액을 1시간 40분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물을 183mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.46-1.68(m, 2H), 1.76-1.90(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1/3H), 2.08-2.18(m, 2/3H), 2.36-2.56(m, 2H), 2.89(brs, 1/3H), 3.25-3.33(m, 4/3H), 3.54(t, J=7.6Hz, 1/3H), 3.99((dd, J=4.4, 12.4Hz, 2/3H), 4.12(d, J=12Hz, 1/3H), 4.39(dd, J=2.4, 12.4Hz, 2/3H), 4.48(dd, J=3.6, 12Hz, 1/3H), 4.61(dd, J=5.2, 8.0Hz, 2/3H), 4.94-4.97(m, 1/3H), 5.71-5.74(m, 2/3H), 5.82(brs, J=3.6Hz, 1/3H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.47-7.53(m, 2H).
(R*)-4-(4- 플루오로페닐 )-3,4,8,9- 테트라하이드로 -7H- 피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온 및 (4R*,9 aR *)-4-(4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
(R*)-4-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(324mg)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리에틸실란(5.5mL) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(442㎕)를 가하고, 반응액을 실온에서 1시간반 반응시킨 후, 60℃까지 승온해 2시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그 네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 (R*)-4-(4-플루오로페닐)-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온을 69.2mg, (4R*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온을 52.8mg 얻었다. (R*)-4-(4-플루오로페닐)-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.93(m, 2H), 2.38-2.42(m, 2H), 2.54-2.59(m, 2H), 4.05(dd, J=2.8, 11.2Hz, 1H), 4.33(dd, J=1.2, 11.2Hz, 1H), 5.65(brs, 1H), 5.85(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.26-7.32(m, 2H).
(4R*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28-1.37(m, 1H), 1.54-1.63(m, 1H), 1.75-1.86(m, 2H), 2.33-2.42(m, 1H), 2.47-2.54(m, 1H), 3.26 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.48-3.58(m, 1H), 3.81-3.87(m, 2H), 4.42(d, J=12.4Hz, 1H), 5.74(d, J=3.2Hz, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.51-7.55(m, 2H).
(E)-(R*)-4-(4- 플루오로페닐 )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]-3,4,8,9- 테트라하이드로 -7H- 피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
(R*)-4-(4-플루오로페닐)-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥 사진-6-온(39.2mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 빙냉 하에 LDA(1.5M THF 용액, 212㎕)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 50분간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(68.8mg)의 THF(1.0mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 50분간반 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 알코올 화합물 56.5mg을 얻었다. 얻어진 알코올 화합물(56.5mg)의 염화메틸렌(2.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(102㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(28.3㎕)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 상기 반응액의 용매를 증발기에서 제거한 후, 잔사에 메탄올(2.0mL), 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 118mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 39.0mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 2.39-2.48(m, 2H), 2.73-2.81(m, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.18(dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.45(d, J=11.2Hz, 1H), 5.73(brs, 1H), 5.94(s, 1H), 6.90-7.05(m, 6H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.72(d, J=0.8Hz, 1H), 7.83(s, 1H).
(E)-(R)-4-(4- 플루오로페닐 )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-3,4,8,9- 테트라하이드로 -7H- 피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온 및 (E)-(S)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테 트라 하이드로-7H- 피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(R*)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(39.0mg)을 다이셀제 CHIRALCELTM OJ-H (2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 7.1분의 표제 광학 활성체(12.9mg; >99% ee) 및 유지 시간 13.7분의 표제 광학 활성체(12.2mg; >99% ee)를 얻었다. 유지 시간 7.1분의 표제 광학 활성체(실시예 73)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 2.39-2.48(m, 2H), 2.73-2.81(m, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.18(dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.45(d, J=11.2Hz, 1H), 5.73(brs, 1H), 5.94(s, 1H), 6.90-7.05(m, 6H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.72(d, J=0.8Hz, 1H), 7.83(s, 1H).
유지 시간 13.7분의 표제 광학 활성체(실시예 74)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 2.39-2.48(m, 2H), 2.73-2.81(m, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.18(dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.45(d, J=11.2Hz, 1H), 5.73(brs, 1H), 5.94(s, 1H), 6.90-7.05(m, 6H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.72(d, J=0.8Hz, 1H), 7.83(s, 1H).
실시예 75 및 실시예 76
(E)-(4R,9aR)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온 및 (E)-(4S,9aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[ 2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00064
(4R*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
(4R*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(25.6mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 빙냉 하에 LDA(1.5M THF 용액, 137㎕)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 40분간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(44.5mg)의 THF(1.0mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 40분간 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메 탄올계)로 정제함으로써 알코올 화합물 38.5mg을 얻었다. 얻어진 알코올 화합물(38.5mg)의 염화메틸렌(2.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(69.2㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(19.2㎕)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 20분간 교반했다. 상기 반응액에 메탄올(1.0mL) 및 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 160mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 40분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 19.2mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.49(m, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.96-3.01(m, 1H), 3.30 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.84-3.96(m, 2H), 4.57(d, J=11.2Hz, 1H), 5.88(d, J=3.2Hz, 1H), 6.93-7.08(m, 5H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.72(brs, 1H), 7.81(d, J=1.6Hz, 1H).
(4R,9 aR )-4-(4- 플루오로페닐 )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴] 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온 및 (4S,9 aS )-4-(4- 플루오 로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[ 2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (4R*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(19.0mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 7.3분의 표제 광학 활성체(7.3mg; >99% ee) 및 유지 시간 8.9분의 표제 광학 활성체(7.1mg; >97% ee)를 얻었다.
유지 시간 7.3분의 표제 광학 활성체(실시예 75)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.49(m, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.96-3.01(m, 1H), 3.30 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.84-3.96(m, 2H), 4.57(d, J=11.2Hz, 1H), 5.88(d, J=3.2Hz, 1H), 6.93-7.08(m, 5H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.72(brs, 1H), 7.81(d, J=1.6Hz, 1H).
유지 시간 8.9분의 표제 광학 활성체(실시예 76)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39-1.49(m, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.96-3.01(m, 1H), 3.30 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.84-3.96(m, 2H), 4.57(d, J=11.2Hz, 1H), 5.88(d, J=3.2Hz, 1H), 6.93-7.08(m, 5H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.72(brs, 1H), 7.81(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 77 및 실시예 78및 실시예 79
(E)-(6S,8R,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,7,9a-헥 사하이 드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00065
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀 리진-4-온의 합성
실시예 71에서 얻어진 (6S*,8*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(59.2mg)의 THF(2.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 332㎕)을 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(59.2mg) 의 THF(1mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 30분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 139mg을 얻었다.
크루드 알돌 부가체(139mg)의 염화메틸렌(3.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(185㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(51.3㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 10분간 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 128mg) 및 에탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 40분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 알돌 부가체와 표제 화합물의 혼합물 61mg을 얻었다. 얻어진 혼합물 61mg을 다시 염화메틸렌(3.0mL)에 용해시켜, 반응액을 0℃까지 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(147㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(51.3㎕)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 4시간 15분반 교반했다. 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 128mg) 및 에탄올(1.0mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 15분간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물 44.1mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.75(s, 9H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.78-1.87(m, 1H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.38-2.41(m, 1H), 2.82-2.88(m, 1H), 2.93-3.00(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.02-4.07(m, 1H), 4.25-4.29(m, 1H), 6.05(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.95-7.00(m, 3H), 7.04-7.09(m, 2H), 7.30-7.36(m, 1H), 7.80-7.88(m, 2H).
(E)-(6S*,8S*,9a*)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)- 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(E)-(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(44.1mg)의 THF(1.0mL) 용액에, TBAF(1.0m, THF 용액, 144㎕)을 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 25.4mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.67-1.84(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.97-4.05(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 5.98-6.04(m, 1H), 6.94-7.06(m, 5H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(s, 1H).
(E)-(6S,8S,9 aR )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이 미다 졸-1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6S*,8S*,9aR*)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(25.4mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 4.4분의 표제 광학 활성체(13.3mg; >99% ee) 및 유지 시간 5.2분의 표제 광학 활성체(12.1mg; >97% ee)를 얻었다.
유지 시간 4.4분의 표제 광학 활성체의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.67-1.84(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.97-4.05(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 5.98-6.04(m, 1H), 6.94-7.06(m, 5H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(s, 1H).
유지 시간 5.2분의 표제 광학 활성체의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.67-1.84(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.97-4.05(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 5.98-6.04(m, 1H), 6.94-7.06(m, 5H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.81(s, 1H).
(E)-(6S,8R,9 aR )-8- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,7,9a-헥 사하이 드로퀴놀리진-4-온의 합성
상기에서 얻어진 유지 시간 4.4분의 광학 활성체인 (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(228mg)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 빙냉 하에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(301㎕)를 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 쇄빙, 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계) 및 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올-헥산계)로 정제하고, (E)-(6S,8R,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리 진-4-온(69mg), (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(125mg), 및 (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,7,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(1.8mg)을 얻었다. (E)-(6S,8R,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.85(m, 2H), 2.02-2.20(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.66-2.84(m, 2H), 2.88-2.98(m, 1H), 3.44-3.53(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.70-4.92(m, 1H), 6.30(brs, 1H), 6.87-6.96(m, 3H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.28(d, J=7.6Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.85(s, 1H).
(E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.74-1.82(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.69-2.86(m, 2H), 3.61-3.67(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.83-5.87(m, 1H), 6.10-6.14(m, 1H), 6.20(brs, 1H), 6.93(s, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.80(s, 1H).
(E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,7,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.68(m, 2H), 2.06-2.12(m, 1H), 2.52-2.62(m, 2H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.02-3.08(m, 1H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.53-5.58(m, 1H), 5.98-6.05(m, 1H), 6.35(d, J=6.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 80 및 실시예 81
(E)-(4R,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온 및 (E)-(4S,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00066
2-아미노-2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에탄올의 합성
Journal of Organic Chemistry 1993년 58권 (13) 3568-3571페이지 기재의 방법에 준하여 3,4,5-트리플루오로-DL-페닐 글리신(12.4g)로부터 표제 화합물을 9.31g 얻었다.
이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83(brs, 2H), 3.50(dd, J=7.6, 10.8Hz, 1H), 3.72(dd, J=4.0, 10.8Hz, 1H), 4.04(dd, J=4.0, 7.6Hz, 1H), 6.96-7.06(m, 2H).
(3R*,5S*,8 aR *)-3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로옥사졸로 [3,2-a]피리딘-5- 카보니트릴의 합성
Organic Synthesis 1992년 70권 54페이지 기재의 방법에 준하여 상기에서 얻어진 2-아미노-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)에탄올(9.3g)로부터 표제 화합물을 6.6g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.48-1.59(m, 1H), 1.64-1.76(m, 1H), 1.78-1.87(m, 1H), 1.92-1.98(m, 2H), 2.11-2.16(m, 1H), 3.65(dd, J=7.2, 8.0Hz, 1H), 3.83-3.87(m, 2H), 4.11(dd, J=2.8, 10.0Hz, 1H), 4.24 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 2H).
(S*)-1-[(R*)-1-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸 ]-6- 옥소피페리딘 -2- 카보니트릴의 합성
European Journal of Organic Chemistry 2004년 23권 4823-4829페이지 기재의 방법에 준하여 상기에서 얻어졌다 (3R*,5S*,8aR*)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로옥사졸로 [3,2-a]피리딘-5-카보니트릴(6.6g)로부터 표제 화합물을 2.0g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.98-2.33(m, 4H), 2.50-2.61(m, 1H), 2.62-2.78(m, 1H), 4.16(brs, 2H), 4.50-4.52(m, 1H), 5.32-5.34(m, 1H), 7.05-7.98(m, 2H).
1-[2- 하이드록시 -1-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸]-6- 옥소피페리딘 -2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(S*)-1-[(R*)-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6-옥소피페리딘-2-카보니트릴(2.0g)의 포화 염산-에탄올(30mL) 용액을 실온에서 9일간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액 및 클로로포름을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 표제 화합물을 1.48g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.68-1.88(m, 3H), 2.12-2.18(m, 1H), 2.46-2.58(m, 1H), 3.03(brs, 1H), 3.83-3.91(m, 2H), 3.98-4.05(m, 1H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 5.88-5.93(m, 1H), 6.89-6.98(m, 2H).
(4R*,9 aR *)-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온(166 mg ) 및 (4R*,9 aS *)-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로피 리도[ 2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
1-[2-하이드록시-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]-6-옥소피페리딘-2-카르복시산에틸 에스테르(1.48g)의 메탄올(20mL) 용액에, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(325mg)을 가하고, 상기 반응액을 1시간 20분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 크루드 락톨체를 1.22g 얻었다. 얻어진 크루드 락톨체(1.22g), (1S)-(+)-10-캠퍼술폰산(94.1mg) 및 오르토포름산 트리메틸(10mL)의 혼합물을 실온에서 1시간반 동안 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 원료가 남아있었기 때문, 잔사에 (1S)-(+)-10-캠퍼술폰산(94.1mg) 및 오르토포름산 트리메틸(10mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 크루드 메톡시체를 1.27g 얻었다. 얻어진 크루드 메톡시체(950mg), 트리에틸실란(4.84mL) 및 TFA(10mL)의 혼합물을 70℃에서 15시간반 동안 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써 (4R*,9aR*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(166mg) 및 (4R*,9aS*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1- c][1,4]옥사진-6-온(64mg) 얻었다. (4R*,9aR*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30-1.40(m, 1H), 1.56-1.68(m, 1H), 1.84-1.92(m, 2H), 2.35-2.44(m, 1H), 2.51-2.56(m, 1H), 3.26 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.48-3.55(m, 1H), 3.82(dd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 3.89(dd, J=2.8, 11.2Hz, 1H), 4.35(d, J=12.4Hz, 1H), 5.68(d, J=2.8Hz, 1H), 7.23-7.26(m, 2H).
(4R*,9aS*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.60(m, 1H), 1.80-1.94(m, 2H), 1.98-2.08(m, 1H), 2.42-2.46(m, 2H), 3.56 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.63(dd, J=6.4, 12.0Hz, 1H), 3.80-3.84(m, 1H), 3.94(dd, J=4.0, 11.2Hz, 1H), 4.16(dd, J=4.0, 12Hz, 1H), 4.71-4.74(m, 1H), 6.87-6.91(m, 2H).
(E)-(4R*,9 aR *)-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-4-(3,4,5-트 리플루오 로페닐) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
(4R*,9aR*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(437mg) 및 TMED(693㎕)의 염화메틸렌(15mL) 용액에, 빙냉 하에 TMSI(327㎕)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 요오드(582mg)를 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 10분간 교반했다. 반응액에 포 화 티오황산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체와 아인산 트리에틸(2.6mL)의 혼합물을 120℃에서 5시간 교반했다. 증발기에서 용매를 제거 후, 얻어진 잔사의 THF-에탄올 (10:1, 16.5mL) 용액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(430mg) 및 수산화리튬(193mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41-1.51(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.42-2.52(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.29 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88-3.98(m, 2H), 4.41(d, J=12Hz, 1H), 5.81(d, J=2.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.24-7.34(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.82(s, 1H).
(E)-(4R,9 aR )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-4-(3,4,5-트 리플루오 로페닐) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온 및 (E)-(4S,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체인 (E)-(4R*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미 다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온을 다이셀제 CHIRALPAKTM IA-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올-헥산계)로 분취하고, 유지 시간 9.0분의 표제 광학 활성체(209mg; >99% ee) 및 유지 시간 12.5분의 표제 광학 활성체(203mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 9.0분의 표제 광학 활성체(실시예 80)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41-1.51(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.42-2.52(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.29 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88-3.98(m, 2H), 4.41(d, J=12Hz, 1H), 5.81(d, J=2.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.24-7.34(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.82(s, 1H).
유지 시간 12.5분의 표제 광학 활성체(실시예 81)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41-1.51(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.42-2.52(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.29 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88-3.98(m, 2H), 4.41(d, J=12Hz, 1H), 5.81(d, J=2.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.24-7.34(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.82(s, 1H).
실시예 82 및 실시예 83
(E)-(4S,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온 및 (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐) 헥사 하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00067
(E)-(4R*,9 aS *)-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-4-(3,4,5-트 리플루오 로페닐) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
실시예 80 및 실시예 81의 방법에 의해 합성한 (4R*,9aS*)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(204mg) 및 TMED(377㎕)의 염화메틸렌(7.0mL) 용액에, 빙냉 하에 TMSI(152㎕)을 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 요오드(272mg)를 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체와 아인산 트리에틸(2.0mL)의 혼합물을 120℃에서 7시간 교반했다. 증발기에서 용매를 제거 후, 얻어진 잔사의 THF-에탄올 (10:1, 7.7mL) 용액에, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(301mg) 및 수산화리튬 일수화물(89.9mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 20분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 표제 화합물을 300mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.75(m, 1H), 1.96-2.02(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.83(m, 1H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.62 (t, J=11.6Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.86(dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.96(dd, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.32(dd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 5.02(dd, J=3.6, 4.8Hz, 1H), 6.93-6.94(m, 1H), 6.96-7.05(m, 4H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.73(d, J=1.6Hz, 1H), 7.76(d, J=2.4Hz, 1H).
(E)-(4S,9 aR )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-4-(3,4,5-트 리플루오 로페닐) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온 및 (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체인 (E)-(4R*,9aS*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온을 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm: 이동상; 이소프로필알코올)로 분취하고, 유지 시간 22.0분의 표제 광학 활성체(69.6mg; >99% ee) 및 유지 시간 26.2분의 표제 광학 활성체(61mg; >95% ee)를 얻었다.
유지 시간 22.0분의 표제 광학 활성체(실시예 82)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.75(m, 1H), 1.96-2.02(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.83(m, 1H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.62 (t, J=11.6Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.86(dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.96(dd, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.32(dd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 5.02(dd, J=3.6, 4.8Hz, 1H), 6.93-6.94(m, 1H), 6.96-7.05(m, 4H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.73(d, J=1.6Hz, 1H), 7.76(d, J=2.4Hz, 1H).
유지 시간 26.2분의 표제 광학 활성체(실시예 83)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.75(m, 1H), 1.96-2.02(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.83(m, 1H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.62 (t, J=11.6Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.86(dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.96(dd, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.32(dd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 5.02(dd, J=3.6, 4.8Hz, 1H), 6.93-6.94(m, 1H), 6.96-7.05(m, 4H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.73(d, J=1.6Hz, 1H), 7.76(d, J=2.4Hz, 1H).
한편, (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온은 별도로 하기 방법에 의해서도 합성했다.
(S)-5- 벤질옥시메틸모르폴린 -3-온의 합성
(R)-(+)-2-아미노-3-벤질옥시-1-프로판올(10g)의 톨루엔(100mL) 및 2규정 수 산화나트륨 수용액(100mL) 혼합 용액에, 빙냉 하에 브로모아세틸 클로라이드(5.06mL)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 상기 반응액을 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 톨루엔:THF=1:1혼합액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.36g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.42 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.54(dd, J=9.2, 5.2Hz, 1H), 3.62(dd, J=12.0, 6.0Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.86(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 4.12(d, J=16.8Hz, 1H), 4.18(d, J=16.8Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 6.29(brs, 1H), 7.28-7.40(m, 5H).
(S)-3- 벤질옥시메틸 -5- 옥소모르폴린 -4-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(S)-5-벤질옥시메틸모르폴린-3-온(1.36g)의 아세토니트릴(25mL) 용액에, TEA(1.72mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(189mg) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(2.02g)를 가했다. 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 상기 반응액에 포화 식염수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.65g 얻었 다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(s, 9H), 3.57(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H), 3.68-3.75(m, 2H), 4.08-4.28(m, 4H), 4.53(d, J=12.0Hz, 1H), 4.58(d, J=12.0Hz, 1H), 7.25-7.36(m, 5H).
(S)-1- 벤질옥시메틸 -2-[2-옥소-2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 에톡시 ] 에틸카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성
마그네슘(249mg)의 디에틸에테르(5mL) 현탁액에, 1-브로모-3,4,5-트리플루오로 벤젠(446uL)을 40℃에서 10분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 40℃에서 1시간 교반했다. 이 용액을, (S)-3-벤질옥시메틸-5-옥소모르폴린-4-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.1g)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액에 -40℃에서 10분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 -40℃에서 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 포화 염화암모니아 수용액을 -40℃에서 가하고, 반응액을 실온으로 되돌렸다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 952mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43(s, 9H), 3.54(dd, J=9.2, 6.0Hz, 1H), 3.61-3.71(m, 3H), 3.96(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.61(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.21-7.35(m, 5H), 7.50-7.62(m, 2H).
[(3S,5R)-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )모르폴린-3-일]메탄올의 합성
(S)-1-벤질옥시메틸-2-[2-옥소-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)에톡시]에틸카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.55g)의 아세트산에틸(30mL) 용액에, 4규정 염산-아세트산에틸 용액(30mL)을 실온에서 가했다. 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사의 메탄올(50mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품, 167mg)를 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 여과하여 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.52g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.13-3.22(m, 2H), 3.34(dd, J=10.8, 10.4Hz, 1H), 3.53(dd, J=10.8, 6.4Hz, 1H), 3.67(dd, J=10.8, 4.0Hz, 1H), 3.77(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3.85(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3.96(dd, J=10.4, 3.2Hz, 1H), 7.02-7.25(m, 2H).
1-[(3S,5R)-3- 하이드록시메틸 -5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )모르폴린-4-일]-(3-부텐)-1-온의 합성
[(3S,5R)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]메탄올(1.52g)의 THF(50mL) 용액에, 비닐아세트산(0.784mL)과 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(2.35g)과 TEA(1.71mL)를 차례로 실온에서 가했다. 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 1규정 염산 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 1규정 수산화나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.66g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 316 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.30(m, 3H), 3.46(m, 1H), 3.65(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 3.76(dd, J=12.8, 4.0Hz, 1H), 3.80(m, 1H), 3.99(d, J=12.0Hz, 1H), 4.48(d, J=12.8Hz, 1H), 5.15-5.29(m, 2H), 5.64(m, 1H), 6.01(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H).
(E)-3-[(3S,5R)-4-(3- 부테노일 )-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
DMSO(0.576mL)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, -78℃에서 옥살릴 클로라이드(0.664mL)를 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 20분간 교반했다. 이 반응액에, 1-[(3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-4-일]-(3-부텐)-1-온(1.6g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -78℃에서 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반했다. 이 반응액에 트리에틸아민(3.54mL)을 적하하고, 반응액 을 -78℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 더한 후에 실온으로 승온시키고, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 알데히드 화합물을 얻었다. 트리메틸포스포노아세테이트(1.46mL)의 THF(35mL)과 DMF(8mL) 혼합 용액에, 수소화나트륨(60% 오일, 0.304g)을 0℃에서 가하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 이 반응액에, 상기에서 얻어진 알데히드 화합물의 THF(5mL) 용액을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.24g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 370 [M++H].
(4R,9 aS )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3,4,7,9a- 테트라하이드로 -1H- 피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
(E)-3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르(1.24g)의 디클로로메탄(100mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(285mg)를 가하고, 질소 분위기 하에, 상기 반응액을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(3mL)을 가하고, 상기 반응액을 10분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표기 화합물 250mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 284 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.91-3.11(m, 2H), 3.62-3.69(m, 2H), 4.06(dd, J=11.2, 4.0Hz, 1H), 4.22(dd, J=12.0, 3.2Hz, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 4.76-4.80(m, 1H), 5.57-5.61(m, 1H), 5.93-6.01(m, 1H), 6.83-6.95(m, 2H).
(4R,9 aS )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
(4R,9aS)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,4,7,9a-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(250mg)의 메탄올(6mL) 용액에 산화백금(20.1mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 표제 화합물 252mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 286 [M++H].
[(4R,9 aS )-6-옥소-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-7-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
질소 분위기 하에, (4R,9aS)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(252mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.466mL)의 염화메틸렌(6mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.188mL)을 가하고, 상 기 반응액을 빙냉 하에 30분간 교반했다. 상기 반응액에, 빙냉 하에 요오드(336mg)를 가하고, 상기 반응액을 빙냉 하에 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체에 아인산 트리에틸(3mL)을 가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 372mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 422 [M++H].
(E)-(4R,9 aS )-7-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-4-(3,4,5-트 리플루오 로페닐) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
[(4R,9aS)-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-7-일]포스폰산디에틸 에스테르(372mg)과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(229mg)의 테트라하이드로푸란(6mL)과 에탄올(2mL)의 혼합 용액에, 실온에서 수산화리튬 일수화물(63.4mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가해 유기층을 분배했다. 유기층을 포화 식염수에서 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 163.2mg을 얻었다.
또한, (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성 중간체인 (4R,9aS)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,4,7,9a-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온은 별도로 하기의 방법에 의해서도 합성했다.
(3S,5R)-3- 하이드록시메틸 -5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )모르폴린-4-카르복시산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스테르의 합성
[(3S,5R)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]메탄올(250mg)의 디클로로메탄(5mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)의 혼합 용액에, 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(327mg)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 6시간 교반했다. 상기 반응액에 디클로로메탄과 포화 염화암모니아 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄→헵탄:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 470mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 470 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.79(brs, 1H), 3.15(brm, 1H), 3.43-3.47(dd, J=3.6, 11.6Hz, 1H), 3.50-3.63(m, 2H), 3.90(d, J=12.0Hz, 1H), 4.22-4.26(m, 2H), 4.65-4.73(m, 2H), 4.86-4.90(dd, J=4.8Hz, 6.4Hz, 1H), 6.99(brt, 2H), 7.30-7.40(m, 4H), 7.55-7.57(brd, 2H), 7.71-7.73(d, J=7.2Hz, 2H).
3-[(3S,5R)-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테 르의 합성
질소 분위기 하에, 옥살릴 클로라이드(0.16mL)의 디클로로메탄 용액(10mL)에, -78℃에서 DMSO(0.14mL)를 5분간에 걸쳐 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 5분간 교반했다. 반응액에, (3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(470mg)의 디클로로메탄 용액(2mL)을 -78℃에서 가하고, 반응액을 -78℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(0.86mL)을 -78℃에서 가하고, 반응액을 -78℃에서 20분간 교반했다. 반응액에 -78℃에서 포화 염화암모니아 수용액을 가하고, 반응액을 실온까지 승온밑후, 디클로로메탄을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 수소화나트륨(60% 광유 함유, 58mg)의 THF(10mL)-DMF(2mL) 혼합 용매에, 0℃에서 트리메틸포스포노아세테이트(0.28mL)을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 이 반응액에, 위에서 얻어진 잔사의 THF(2mL) 용액을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 아세토니트릴 용액(4mL)에 디에틸아민(1mL)을 실온에서 가하고, 상기 반응액을 30분간 교반했다. 이 반응액에 톨루엔을 가하고, 감압농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물의 E/Z 이성체 혼합물을 227mg 얻었다. 이것의 물성은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 302 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.10-3.30(brm, 2H), 3.73-4.02(brm, 6H), 4.45-4.62(brm, 1H), 5.91-6.17(m, 1H), 6.82-6.88(m, 1H), 6.02-7.10(brm, 2H).
(E)-3-[(3S,5R)-4-(3- 부테노일 )-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르 및 (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3- 부테노일 )-5-(3,4,5- 트리플 루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
3-[(3S,5R)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르(217mg)의 THF 용액(5mL)에, 0℃에서, 트리에틸아민(0.2mL), 비닐아세트산(0.09mL) 및 BOPCl(275mg)을 차례로 가하고, 이 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 0.5규정 염산을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을, 0.5규정 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수에서 차례로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제함으로써, (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르를 110mg과 (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르를 132mg 얻었다. 이것들의 물성은 이하와 같다.
(E)-3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르
ESI-MS;m/z 370 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.11-3.23(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.77-3.84(ddd, J=4.0, 12.0, 13.4Hz, 2H) 4.10-4.15(m, 2H), 4.51-4.48(brm, 2H), 5.13-5.26(m, 2H), 5.51-5.64(m, 2H), 6.50-6.55(dd, J=4.8, 16.0Hz, 1H), 7.23(brt, 2H).
(Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르
ESI-MS;m/z 370 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.01-3.08(m, 1H), 3.20-3.26(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.78-4.02(m, 2H), 4.01-4.05(d, J=12.0Hz, 1H), 4.50-4.53(d, J=12.8Hz, 1H), 5.14-5.23(m, 2H), 5.63-5.70(m, 3H), 5.90-6.00(m, 2H), 7.34-7.37(m, 2H).
(4R,9 aS )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3,4,7,9a- 테트라하이드로 -1H- 피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -6-온의 합성
(E)-3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르(109.8mg) 및 (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르(132.5mg)의 디클로로메탄(12mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(27.7mg)를 가하고, 질소 분위기 하에, 상기 반응액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(0.5mL)을 가하고, 상기 반응액을 10분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산에틸=4:1→아세트산에틸)로 정제하고, 표제 화합물 96.6mg을 얻었다.
실시예 84 및 실시예 85
(E)-(6R,7S,9aR)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6S,7R,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트 리플루 오로페닐) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00068
(6S*,8S*,9 aR *)-8- 하이드록시 -6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴 놀리진-4-온의 합성
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(1.50g)의 THF(20mL) 용액에, TBAF(1M THF 용액, 7.26mL)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.06g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56-1.65(m, 1H), 1.65-1.77(m, 2H), 1.77-1.87(m, 1H), 1.87-1.96(m, 1H), 2.01-2.12(m, 2H), 2.35-2.42(m, 1H), 2.42-2.59(m, 2H), 3.81-3.99(m, 1H), 4.21-4.26(m, 1H), 5.90(d, J=6.8Hz, 1H), 6.86-6.94(m, 2H).
(6S*,9 aR *)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-1,2,3,6,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,8S*,9aR*)-8-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(1.0g)의 염화메틸렌(20mL) 용액에, 빙냉 하에 염화 메탄 술포닐(776㎕) 및 트리에틸아민(2.79mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 증발기에서 용매를 제거 후, 얻어진 잔사의 THF-에탄올의 혼합 용액(17mL)에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 3.22g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 4시간 교반했다. 원료를 소실시키기 위해서, 상기 반응액에 나트륨메톡사이드(28%, 메탄올 용액, 5.0mL)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 표제 화합물을 681mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.73(m, 2H), 1.74-1.98(m, 2H), 2.06-2.14(m, 1H), 2.28-2.42(m, 2H), 2.44-2.52(m, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 5.74-5.80(m, 1H), 6.03-6.08(m, 1H), 6.20(brs, 1H), 7.06-7.14(m, 2H).
(1 aR *,2R*,6 aR *,7 aS *)-2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로 -1-옥사-2a-아자- 시클로프로파[b]나프탈렌 -3-온 및 (1 aS *,2R*,6 aR *,7 aR *)-2-(3,4,5-트리 플루오로페닐 ) 옥타하이드로 -1-옥사-2a- 아자 - 시클로프로파[ b]나프탈렌-3-온의 합성
(6S*,9aR*)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(681mg)의 염화메틸렌(30mL) 용액에 mCPBA(1.04g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 3일간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, (1aR*,2R*,6aR*,7aS*)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로-1-옥사-2a-아자-시클로프로파[b]나프탈렌-3-온(283mg), (1aS*,2R*,6aR*,7aR*)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로-1-옥사-2a-아자-시클로프로파[b]나프탈렌-3-온(235mg)을 얻었다. (1aR*,2R*,6aR*,7aS*)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로-1-옥사-2a-아자-시클로프로파[b]나프탈렌-3-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.60(m, 1H), 1.63-1.86(m, 3H), 1.92(td, J=5.6, 15.2Hz, 1H), 2.10(dd, J=12, 15.2Hz, 1H), 2.27-2.36(m, 1H), 2.44-2.51(m, 1H), 3.27-3.35(m, 1H), 3.39-3.41(m, 1H), 3.50-3.52(m, 1H), 6.34(brs, 1H), 7.06-7.10(m, 2H).
(1aS*,2R*,6aR*,7aR*)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로-1-옥사-2a-아자-시클로프로파[b]나프탈렌-3-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.68(m, 2H), 1.72-1.80(m, 1H), 1.80-1.92(m, 1H), 1.94-2.02(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H), 2.36-2.50(m, 2H), 3.49-3.52(m, 1H), 3.59 (t, J=4.4Hz, 1H), 3.60-3.66(m, 1H), 5.94(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00-7.10(m, 2H).
(6R*,7S*,9 aR *)-7- 하이드록시 -6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(1aR*,2R*,6aR*,7aS*)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로-1-옥사-2a-아자-시클로프로파[b]나프탈렌-3-온(123mg)의 THF(4.0mL) 용액을 -78℃에 냉각하고, 상기 반응액에 리튬트리에틸보로하이드라이드(1m, THF 용액, 620㎕)를 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 표제 화합물을 125mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42-1.48(m, 1H), 1.60-1.82(m, 4H), 1.82-2.06(m, 3H), 2.47-2.62(m, 2H), 2.81(brs, 1H), 3.32-3.40(m, 1H), 4.48-4.52(m, 1H), 5.97(brs, 1H), 6.76-6.84(m, 2H).
(6R*,7S*,9 aR *)-7-( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6R*,7S*,9aR*)-7-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(164mg), TBSCl(165mg), 이미다졸(149mg), DMAP(6.7mg)의 DMF(5.0mL) 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 원료를 소실시키기 위해서 상기 반응액에 TBSCl(165mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하고, 표제 화합물을 227mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.01(s, 3H), 0.02(s, 3H), 0.81(s, 9H), 1.25-1.32(m, 1H), 1.48-1.70(m, 4H), 1.70-1.97(m, 3H), 2.34-2.50(m, 2H), 3.22-3.32(m, 1H), 4.29(brs, 1H), 5.73(brs, 1H), 6.66-6.76(m, 2H).
(E)-(6R*,7S*,9 aR *)-7-( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온
실시예 80 및 실시예 81과 동일한 방법에 의해, (6R*,7S*,9aR*)-7-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(227 mg)로부터 표제 화합물을 336mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.13(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.91(s, 9H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.82-1.96(m, 2H), 2.00-2.16(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.90-2.98(m, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.39-4.41(m, 1H), 5.89(brs, 1H), 6.84-6.90(m, 2H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.02-7.05(m, 2H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.80(s, 1H).
(E)-(6R*,7S*,9 aR *)-7- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
실시예 71과 동일한 방법에 의해, (E)-(6R*,7S*,9aR*)-7-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(336mg)로부터 표제 화합물을 100mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.45-1.54(m, 1H), 1.66-1.80(m, 3H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.46-3.56(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.54-4.58(m, 1H), 6.09(s, 1H), 6.86-6.90(m, 2H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.01-7.04(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H).
(E)-(6R,7S,9 aR )-7- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤 질리덴]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6S,7R,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트 리플루 오로페닐) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체의 (E)-(6R*,7S*,9aR*)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 5.4분의 표제 광학 활성체(35mg; >99% ee) 및 유지 시간 11.9분의 표제 광학 활성체(30mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 5.4분의 표제 광학 활성체(실시예 84)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.45-1.54(m, 1H), 1.66-1.80(m, 3H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.46-3.56(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.54-4.58(m, 1H), 6.09(s, 1H), 6.86-6.90(m, 2H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.01-7.04(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H).
유지 시간 11.9분의 표제 광학 활성체(실시예 85)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.45-1.54(m, 1H), 1.66-1.80(m, 3H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.46- 3.56(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.54-4.58(m, 1H), 6.09(s, 1H), 6.86-6.90(m, 2H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.01-7.04(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H).
실시예 86 및 실시예 87
(E)-(6R,7R,9aR)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온 및 (E)-(6S,7S,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트 리플루 오로페닐) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00069
(6R*,7R*,9aR*)-7-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
실시예 84 및 실시예 85과 동일한 방법에 의해, (1aS*,2R*,6aR*,7aR*)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로-1-옥사-2a-아자-시클로프로파[b]나프탈렌-3-온(128mg)로부터 표제 화합물을 45mg (순도50%)을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-2.18(m, 8H), 2.36-2.50(m, 2H), 3.02(brs, 1H), 3.26-3.36(m, 1H), 4.00-4.06(m, 1H), 6.06(d, J=4.8Hz, 1H), 7.18-7.26(m, 2H).
(6R*,7R*,9 aR *)-7-( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
실시예 84 및 실시예 85과 동일한 방법에 의해, (6R*,7R*,9aR*)-7-하이드록시-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(45mg, 순도 50%)로부터 표제 화합물을 28mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.06(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.88(s, 9H), 1.50-1.64(m, 2H), 1.66-1.76(m, 2H), 1.78-1.90(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.38-2.56(m, 2H), 3.22-3.30(m, 1H), 3.95-4.01(m, 1H), 5.96(d, J=5.6Hz, 1H), 7.19-7.26(m, 2H).
(E)-(6R*,7R*,9 aR *)-7-( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀 리진-4-온의 합성
실시예 80 및 실시예 81과 동일한 방법에 의해, (6R*,7R*,9aR*)-7-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(28mg)로부터 표제 화합물을 29mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.26-1.40(m, 1H), 1.60-1.80(m, 2H), 1.84-1.92(m, 1H), 1.94-2.06(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.88(m, 2H), 3.41-3.47(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.02-4.18(m, 1H), 6.03(d, J=5.2Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.22-7.32(s, 3H), 7.72(s, 1H), 7.82(s, 1H).
(E)-(6R,7R,9 aR )-7- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6S,7S,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트 리플루 오로페닐) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
실시예 71과 동일한 방법에 의해, (E)-(6R*,7R*,9aR*)-7-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(29mg)로부터 라세미체인 (E)-(6R*,7R*,9aR*)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온을 얻은 후, 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 5.0분의 표제 광학 활성체(3.7mg; >80% ee) 및 유지 시간 5.7분의 표제 광학 활성체(5.2mg; >71% ee)를 얻었다.
유지 시간 5.0분의 표제 광학 활성체(실시예 86)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.38(m, 1H), 1.50-1.78(m, 2H), 1.78-1.88(m, 1H), 1.96-2.08(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.12-4.20(m, 1H), 6.12(d, J=5.6Hz, 1H), 6.94- 6.95(m, 1H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.22-7.29(m, 3H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(s, 1H).
유지 시간 5.7분의 표제 광학 활성체(실시예 87)의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.38(m, 1H), 1.50-1.78(m, 2H), 1.78-1.88(m, 1H), 1.96-2.08(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.12-4.20(m, 1H), 6.12(d, J=5.6Hz, 1H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.22-7.29(m, 3H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(s, 1H).
실시예 88
(E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00070
1-(4-브로모부티릴)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온의 합성
Tetrahedron Letters 1986년 27권 4549-4552페이지 기재의 방법에 준하여 4-메톡시피리딘(2.0mL), 4-플루오로페닐마그네슘브로마이드(1.0m, THF 용액, 20.7mL) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(2.4mL)로부터 표제 화합물을 6.66g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.20-2.32(m, 2H), 2.79-2.86(m, 3H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.47-3.55(m, 2H), 5.47(brd, J=8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.75(brs, 1H).
(4S*,9 aR *)-4-(4- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로퀴놀리진 -2,6- 디온의 합성
Journal of The Organic Chemistry 1993년 58권 4198-4199페이지 기재의 방법에 준하여 1-(4-브로모부티릴)-2-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피리딘-4-온(2.0g), 수소화트리부틸 주석(1.87mL) 및 AIBN(386mg)으로부터 표제 화합물 1.05g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.82(m, 2H), 1.85-2.01(m, 2H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.45-2.56(m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 6.54(brd, J=7.2Hz, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H).
(6S*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(4S*,9aR*)-4-(4-플루오로페닐)헥사하이드로퀴놀리진-2,6-디온(790mg)의 메탄올(20mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 수소화붕소나트륨(149mg)을 가하고, 상기 반응액을 2시간 15분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마 그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 크루드 알코올 화합물 760mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-2.15(m, 7H), 2.44-2.69(m, 3H), 3.30-3.36(m, 1/3H), 3.86-3.94(m, 1H), 4.22(brs, 2/3H), 5.99-6.00(brd, J=6.4Hz, 2/3H), 6.22-6.23(brd, J=6.4Hz, 1/3H), 7.00-7.04(m, 4/3H), 7.15-7.18(m, 2/3H), 7.22-7.27(m, 2H).
(6S*,8S*,9 aR *)-8-( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (6S*,8R*,9 aR *)-8-( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-6-(4-플 루오로 페닐) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시옥타하이드로퀴놀리진-4-온(203mg)의 DMF(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 이미다졸(262mg), TBSCl(291mg) 및 DMAP(9.42mg)을 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써 (6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)-옥타하이드로퀴놀리진-4-온 183mg, (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)-옥타하이드로퀴놀리진-4-온 31.8mg을 얻었다. (6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)옥타 하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.76(s, 9H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.85-2.08(m, 2H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.41-2.52(m, 1H), 2.52-2.70(m, 2H), 4.01-4.06(m, 1H), 4.26-4.27(m, 1H), 6.04(brd, J=6.4Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.27-7.31(m, 2H).
(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.04(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.88(s, 9H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.70-1.82(m, 4H), 1.86-1.99(m, 2H), 2.43-2.60(m, 3H), 3.29-3.35(m, 1H), 3.80-3.88(m, 1H), 6.17-6.19(m, 1H), 7.01-7.06(m, 2H), 7.13-7.16(m, 2H).
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-8( tert - 부톡시디메틸실라닐옥시 )-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3-메톡시-4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S*,8S*,9aR*)-8-(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(298mg)의 THF(5.0mL) 용액에, 0℃에서 LDA(1.5M THF 용액, 1.11mL)를 가했다. 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(179mg)의 THF(3mL) 용액을 가했다. 이 반응액을 0℃에서 추가로 40분 교반하고, 반응액에 물, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알돌 부가체 443mg을 얻었다.
크루드 알돌 부가체(443mg)의 염화메틸렌(7mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 상기 반응액에 트리에틸아민(416㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(115㎕)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 5시간반 동안 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수, 아세트산에틸을 가해 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 메실체를 얻었다. 크루드 메실체의 THF 용액에 나트륨메톡사이드(121mg) 및 메탄올(1.0mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 330mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.00(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.77(s, 9H), 1.75-1.96(m, 3H), 2.12(s, 3H), 2.12-2.24(m, 2H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.84-3.02(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.11-4.20(m, 1H), 4.26-4.32(m, 1H), 6.08-6.12(m, 1H), 7.03-7.18(m, 7H), 7.22-7.40(m, 2H), 7.87(s, 1H).
(E)-(6S*,8S*,9 aR *)-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4-메 틸-1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(E)-(6S*,8S*,9aR*)-8(tert-부톡시디메틸실라닐옥시)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(330mg)의 THF(5.0mL) 용액에 TBAF(1.0m, THF 용액, 1.15mL)를 가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 232mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.96(m, 3H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 6.04-6.10(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.16-7.34(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.82-7.84(m, 1H).
(E)-(6S,8S,9 aR )-6-(4- 플루오로페닐 )-8- 하이드록시 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온 및 (E)-(6R,8R,9 aS )-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴] 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
상기에서 얻어진 라세미체인 (E)-(6S*,8S*,9aR*)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이 드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(232mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 5.0분의 표제 광학 활성체(89mg; >99% ee) 및 유지 시간 9.7분의 표제 광학 활성체(89mg; >99% ee)를 얻었다.
유지 시간 5.0분의 표제 광학 활성체의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.96(m, 3H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 6.04-6.10(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.16-7.34(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.82-7.84(m, 1H).
유지 시간 9.7분의 표제 광학 활성체의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.96(m, 3H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 6.04-6.10(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.16-7.34(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.82-7.84(m, 1H).
(E)-(6S,9 aR )-6-(4- 플루오로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1,2,3,6,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
실시예 71과 동일한 방법에 의해, (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하 이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온(884mg)로부터 표제 화합물을 784mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.80(m, 1H), 1.85-1.98(m, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.42-2.55(m, 1H), 2.70-2.82(m, 2H), 3.62-3.75(m, 1H), 3.88(s, 3H), 5.88-5.94(m, 1H), 6.04-6.10(m, 1H), 6.34(brs, 1H), 6.93(s, 1H), 6.96-7.07(m, 4H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.80(s, 1H).
실시예 89
(3S,8 aS )-6-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)- 메틸리덴 }-3-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00071
(2R,5S)-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
(R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르(CAS.No.128811-48-3;5.7g)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액에, -40℃에서 2,4,6-트리플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.24M THF 용액;100mL)을 1시간 동안에 적하하고, 상기 반응액을 -40℃에서 12시간 교반했다. 이 용액에 포화 염화암모니 아 물과 아세트산에틸을 가하고, 반응액을 실온까지 승온시키고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제하고, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)펜탄산에틸 에스테르 6.2g 얻었다. 얻어진 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)펜탄산에틸 에스테르의 아세트산에틸(30mL) 용액에, 4규정 염산의 아세트산에틸 용액(30mL)을 가하고, 이 용액을 12시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 아세트산에틸(20mL)과 에탄올(10mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(100mg)을 가하고, 상기 반응액을 1기압의 수소 분위기 하에, 21시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 4.34g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 274 [M++H].
[(2R,5S)-5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일]메탄올의 합성
(2R,5S)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복시산에틸 에스테르(4.34g)의 THF(100mL) 용액에, -15℃에서 LAH(724mg)를 1시간에 걸쳐 가했다. 상기 반응액을 -15도로 19시간 교반했다. 반응액에 물(0.8mL), 5규정 수산화나트륨 수용액(0.8mL) 및 물(2.5mL)을 차례로 가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교 반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 3.68g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 232 [M++H].
(2R,5S)-2- 하이드록시메틸 -5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
[(2R,5S)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일]메탄올(3.68g)과 트리에틸아민(4.4mL)의 DMF용액에, 디-tert-부틸디카보네이트(5.21g)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 이미다졸(1g)을 가하고, 그 혼합물을 1시간 교반한 후, 그 용액에 아세트산에틸과 빙냉 1규정 염산수를 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 2.82g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 332 [M++H].
(2R,5S)-2-((E)-2- 에톡시카르보닐비닐 )-5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
옥살릴 클로라이드(1.62g)의 염화메틸렌(5mL) 용액에, -78℃에서 DMSO(1.62g)의 염화메틸렌(5mL) 용액을 적하하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 10분간 교반했다. 이 반응액에, (2R,5S)-2-하이드록시메틸-5-(2,4,6-트리플루오로페 닐)피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(2.82g)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 -78℃로 적하하고, 이 반응액을 동일 온도에서 70분간 교반했다. 이 용액에 트리에틸아민(5.94mL)을 적하하고, 이 반응액을 -78℃로 40분간 교반했다. 반응액에 톨루엔-THF(1:1) 혼합액 및 포화 염화암모니아 수용액을 가하고, 그 혼합물을 실온으로 되돌리고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 1규정 염산수, 포화 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다.
수소화나트륨(60% 광유 함유, 511mg)의 THF(70mL) 현탁액에, 0℃에서 트리에틸포스포노 아세트산(2.5mL)을 가하고, 상기 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반했다. 상기 반응액에, 상기 잔사의 THF(30mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간, 추가로 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화 염화암모니아 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 2.23g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 400 [M++H].
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3- 부테노일 )-5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-일] 아크릴산에틸 에스테르의 합성
(2R,5S)-2-((E)-2-에톡시카르보닐비닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)피롤리딘 -1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(2.23g)의 아세트산에틸(10mL) 용액에, 4규정 염산의 아세트산에틸 용액(10mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 THF(30mL) 용액에, 트리에틸아민(1.1ml), 비닐아세트산(0.38mL) 및 BOPCl(1.58g)을 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 톨루엔-THF(1:1) 혼합액과 1규정의 염산수를 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 1규정의 수산화나트륨 수용액에서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 1.35g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 368 [M++H].
(3S,8 aR )-3-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-2,3,6,8a- 테트라하이드로 -1H- 인돌리진 -5-온의 합성
(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-부테노일)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)피롤리딘-2-일]아크릴산에틸 에스테르(1.35g)과 Grubbs 촉매 제2 세대(155mg)의 염화메틸렌(70mL) 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 트리에틸아민(0.5mL)을 가하고, 그 혼합물을 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 548mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이 하와 같다.
ESI-MS;m/z 268 [M++H].
(3S,8 aR )-3-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2,3,6,8a-테트라하이드로-1H-인돌리진-5-온(548mg)의 메탄올(5mL) 용액에, 산화백금(25mg)을 가하고, 상기 반응액을, 1기압 수소 분위기 하에, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 550mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 270 [M++H].
(3S,8 aS )-6-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)- 메틸리덴 }-3-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
(3S,8aR)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온(550mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.08mL)의 염화메틸렌(10mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.44mL)을 0℃에서 적하하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(777mg)를 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 그 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 아인산 트리에틸(2mL) 용액을 120℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 감 압 하에 농축했다. 잔사의 THF(20mL)과 에탄올(5mL)의 용액에, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(443mg)과 수산화리튬 일수화물(258mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올 9:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 523mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 468 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.83(m, 1H), 1.93-2.10(m, 2H), 2.12-2.25(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.47(m, 1H), 2.64-2.75(m, 1H), 3.10(brd, J=16.4Hz, 1H), 3.74-3.82(m, 1H), 3.83(s, 3H), 5.39(d, J=10.0Hz, 1H), 6.61 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 7.02(brs, 1H), 7.05(brd, J=8.4Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.72(brs, 1H).
실시예 90
(6S,9 aR )-6-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)-메틸리덴} 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00072
(R)-6- 옥소피페리딘 -1,2- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2- 메틸에스 테르의 합성
메탄올(750ml)에 -20℃에서 염화티오닐(206ml)을 1시간 동안에 가하고, 상기 반응액을 -20℃에서 15분간 교반했다. 반응액에 (R)-6-옥소피페리딘-2-카르복시산(CAS #72002-30-3)(26.0g)을 -20℃에서 가하고, 상기 반응액을 실온에서 13시간 교반하고, 그 후 반응액을 감압 하에 농축했다. 잔사의 아세토니트릴(700ml) 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(62.2ml), DMAP(13.6g) 뒤이어서 디-tert-부틸디카르보네이트(146g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2일간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분배하고, 추가로 유기층을 포화 식염수에서 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 32.5g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(s, 9H), 1.65-1.85(m, 2H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.12-2.21(m, 1H), 2.45-2.63(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.68-4.74(s, 1H).
(2R,6S)-6-(3,4- 디플루오로페닐 )피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
질소 분위기 하에, (R)-6-옥소피페리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르(820mg)의 THF(12ml) 용액에 -78℃에서 3,4-디플루오로페닐마그네슘브로마이드(0.5M THF 용액, 7.0ml)을 20분간에 걸쳐 가했다. 반응액을 -78 ℃로부터 -10℃까지 2시간 교반하고, 그 후 -10℃에서 포화 염화암모니아 수용액으로 급랭(quenching)했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(3,4-디플루오로페닐)-6-옥소 헥산 산 메틸에스테르(850mg)을 얻었다. (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(3,4-디플루오로페닐)-6-옥소 헥산 산 메틸에스테르(2.45g)의 아세트산에틸(25ml) 용액에, 실온에서 4규정 염화수소아세트산에틸 용액(25ml)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해 염기성으로 만든 후, 클로로포름을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 유기층을 분배하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 메탄올(30ml) 용액에 10% 팔라듐-탄소(150mg)을 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.25g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 256 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33-1.47(m, 1H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.72-1.80(m, 1H), 1.95-2.03(m, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.16(brs, 1H), 3.48(dd, J=11.2, 2.8Hz, 1H), 3.63(dd, J=11.2, 2.8Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 7.06-7.12(m, 2H), 7.21-7.28(m, 1H).
(6S,9 aR )-6-(3,4- 디플루오로페닐 )-3,6,7,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(2R,6S)-6-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르(1.61g)와 비닐아세트산(1.78mL) 및 트리에틸아민(5.27mL)의 DMF(40mL) 용액에, 0℃에서 디에틸시아노포스포네이트(3.14mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 0.5규정 염산을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르를 얻었다. (2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르의 THF(40mL) 용액에, 0℃에서 수소화붕소리튬(315mg)을 가하고, 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고, 추가로 실온에서 5.5시간 교반했다. 반응액을 냉각한 염화암모니아 수용액-아세트산에틸 혼합액에 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 유기층을 분배하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 1-[(2S,6R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-(3-부텐)-1-온을 얻었다. 질소 분위기 하에, 옥살릴 클로라이드(0.56mL)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 -78℃에서 DMSO(0.92mL)를 5분간에 걸쳐 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 10분간 교반했다. 반응액에 1-[(2S,6R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-(3-부텐)-1-온의 디클로로메탄(7mL) 용액을 -78℃에서 20분간에 걸쳐 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 20분간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(2.7mL)을 -78℃에서 10분간에 걸쳐 가하고, 그 후 반응액을 -60℃까지 30분간 교반했다. 반응액에 -60℃에서 포화 염화암모니아 수용액을 가해 급랭하고, 반응액을 실온까지 승온밑후, 아세트산에틸 및 0.5규정 염산을 반응액에 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 물 계속해서 포화 식염수에서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 60% 수소화나트륨(161mg)의 THF(20ml)-DMF(4ml) 혼합 용매에, 0℃에서 트리메틸포스포노아세테이트(1.06ml)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 이 반응액에, 위에서 얻어진 잔사의 THF(3ml) 용액을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 냉각한 염화암모니아 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (E)-3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르 및 (Z)-3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르를 얻었다. 질소 분위기 하에, E)-3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르 및 (Z)-3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르의 혼합물과 Gurubbs촉매 제2 세대(187mg)의 염화메틸렌(140mL) 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 트리에틸아민(0.30mL)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 418mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 264 [M++H].
(6S,9 aR )-6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3,6,7,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(558mg)의 메탄올(15mL) 용액에, 산화백금(48mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 400mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 266 [M++H].
(6S,9 aR )-6-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)- 메틸리덴 } 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
질소 분위기 하에, (6S,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(400mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.80mL)의 염화메틸렌(13mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.34mL)을 가하고, 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 0℃에서 요오드(575mg)를 가하고, 반응액을 0℃에서 1시간 교 반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체와 아인산 트리에틸(6mL)의 혼합물을 120℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축했다. 잔사와 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(392mg)의 테트라하이드로푸란(15mL)과 에탄올(5mL)의 혼합 용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(190mg)을 가하고, 반응액을 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 포화 중탄산나트륨수, 이어서 포화 식염수에서 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계) 계속해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 490mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 464 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33-1.82(m, 5H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.66-2.77(m, 1H), 3.07-3.16(m, 1H), 3.75-3.85(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.48(brs, 1H), 6.92-6.95(m, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 7.02-7.16(m, 4H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.81(brd, J=2.4Hz, 1H).
실시예 91
(6S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페닐 ]-(E)-메틸리덴} 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00073
(2R,6S)-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르 의 합성
질소 분위기 하에, (R)-6-옥소피페리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르(13.0g)의 THF(140ml) 용액에, -78℃에서 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘브로마이드(Org.Synth., 2001,79,176 기재의 방법에 의해 1-브로모-3,4,5-트리플루오로 벤젠(11.7g) 및 마그네슘(1.48g)로부터 조제했음)를 30분간에 걸쳐 가했다. 반응액을 -78℃로부터 -10℃까지 2시간 교반하고, 그 후 -10℃에서 포화 염화암모니아 수용액으로 이 반응을 급랭했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 아세트산에틸(150ml) 용액에, 실온에서 4규정 염화수소아세트산에틸 용액(150ml)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 9시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해 염기성으로 만든 후, 클로로포름을 가해 실온에서 2시간 교반했다. 유기층을 분배하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 메탄올(200ml) 용액에, 10% 팔라듐 탄소(700mg)을 가하고, 이 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 9시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 5.47g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 274 [M++H].
(6S,9 aR )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3,6,7,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(2R,6S)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르(5.47g)과 비닐아세트산(5.67mL) 및 트리에틸아민(16.8mL)의 DMF(140mL) 용액에, 0℃에서 디에틸시아노포스포네이트(10.0mL)을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르를 얻었다. (2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4,5-디플루오로페닐)피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르를 THF(120mL)에 용해하고, 0℃에서 수소화붕소리튬(826mg)을 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 냉각한 염화암모니아 수용액-아세트산에틸 혼합액에 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 유기층을 분배하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 1-[(2S,6R)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-(3-부텐)-1-온을 얻었다. 질소 분위기 하에, 옥살릴 클로라이드(1.36mL)의 디클로로메탄(90mL) 용액에 -78℃에서 DMSO(1.18mL)를 5분간에 걸쳐 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 10분간 교반했다. 반응액에 1-[(2S,6R)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-(3-부텐)-1-온의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -78℃에서 20분간에 걸쳐 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 20분간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(8.65mL)을 -78℃에서 10분간에 걸쳐 가하고, 그 후 반응액을 -50℃까지 1시간 교반했다. 반응액을 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 60% 수소화나트륨(520mg)의 THF(70ml)-DMF(14ml) 혼합 용매에, 0℃에서 트리메틸포스포노아세테이트(3.44ml)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 이 반응액에, 위에서 얻어진 잔사의 THF(10ml) 용액을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 냉각한 염화암모니아 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (E)-3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르 및 (Z)-3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르를 얻었다. 질소 분위기 하에, (E)-3- [(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르 및 (Z)-3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르의 혼합물과 Grubbs 촉매 제2 세대(707mg)의 염화메틸렌(300mL) 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 반응액에 트리에틸아민(1.15mL)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 2.01g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 282 [M++H].
(6S,9 aR )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,6,7,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(2.01g)의 메탄올(50mL) 용액에, 산화백금(162mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 기류 하에, 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.79g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 284 [M++H].
(6S,9 aR )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-3-1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)-메틸리덴} 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
질소 분위기 하에, (6S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(1.79g)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(3.34mL)의 염화메틸렌(50mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(1.41mL)을 가하고, 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 0℃에서 요오드(2.41g)를 가하고, 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 티오황산나트륨 포화 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, (6S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-요오도옥타하이드로퀴놀리진-4-온을 얻었다. (6S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-요오도옥타하이드로퀴놀리진-4-온과 아인산 트리에틸(20mL)의 혼합물을 120℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축했다. 잔사와 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(1.64g)의 테트라하이드로푸란(45mL)과 에탄올(15mL)의 혼합 용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(792mg)을 가하고, 반응액을 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 포화 중탄산나트륨수, 이어서 포화 식염수에서 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계) 계속해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계 계속해서 아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 2.46g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 482 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.85(m, 5H), 2.05- 2.30(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.65-2.76(m, 1H), 3.12(brd, J=16.0Hz, 1H), 3.79(brt, J=11.2Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 5.43(brs, 1H), 6.84-6.92(m, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.72(brs, 1H), 7.79(brs, 1H).
실시예 92
(6S,9 aR )-6-(4- 클로로페닐 )-3-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]-(E)- 메틸리덴 } 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00074
(2R,6S)-6-(4- 클로로페닐 )피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
질소 분위기 하에, (R)-6-옥소피페리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르(9.00g)의 THF(120mL) 용액에, -78℃에서 4-클로로페닐마그네슘브로마이드(1.0M디에틸에테르 용액, 42mL)을 20분간에 걸쳐 가했다. 반응액을 -78℃로부터 -40℃까지 1.5시간에 걸쳐 교반하면서 승온시키고, 그 후 -40℃에서 포화 염화암모니아 수용액으로 급랭했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(4-클로로페닐)-6-옥소 헥산 산 메틸 에스테르(9.53g)을 얻었다. (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(4-클로로페닐)-6-옥소 헥산 산 메틸에스테르(9.53g)의 아세트산에틸(90mL) 용액에, 실온에서 4규정 염산-아세트산에틸 용액(90mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해 염기성으로 만든 후, 클로로포름을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 유기층을 분배하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 메탄올(150mL) 용액에, 0℃에서 시아노수소화붕소나트륨(3.29g) 뒤이어서 아세트산(4.27mL)을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 추가로 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름에서 추출했다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 추가로 헵탄-디이소프로필 에테르계에서 고착화시키는 것에 의해, 표제 화합물 2.47g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 254 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.38-1.60(m, 3H), 1.72-1.78(m, 1H), 1.96-2.03(m, 1H), 2.05-2.12(m, 1H), 2.17(brs, 1H), 3.49(dd, J=10.8, 2.8Hz, 1H), 3.63(dd, J=11.2, 2.8Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 7.25-7.34(m, 4H).
[(2R,6S)-6-(4- 클로로페닐 )피페리딘-2-일]메탄올의 합성
질소 분위기 하에, 수소화 리튬 알루미늄(508mg)의 THF(50mL) 현탁액에, -20 ℃에서, (2R,6S)-6-(4-클로로페닐)피페리딘-2-카르복시산 메틸에스테르(2.47g)을 가하고, 반응액을 -20℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 -20℃에서 물(0.51mL), 5규정 수산화나트륨 수용액(0.51mL) 및 물(1.53mL)을 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 15분간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸을 더한 후, 이 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.90g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 226 [M++H].
(6S,9 aR )-6-(4- 클로로페닐 )-3,6,7,8,9,9a- 헥사하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
[(2R,6S)-6-(4-클로로페닐)피페리딘-2-일]메탄올(2.36g)의 THF 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(2.20mL), 비닐아세트산(1.16mL) 및 BOPCl(3.47g)을 차례로 가하고, 상기 반응액을 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에칠-톨루엔(1:1)의 혼합액과 0.5규정 염산을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 0.5규정 수산화나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수에서 차례로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 1-[(2S,6R)-2-(4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-(3-부텐)-1-온을 얻었다. 질소 분위기 하에, 옥살릴 클로라이드(1.20mL)의 디클로로메탄(70mL) 용액에, -78℃에서 DMSO(1.04mL)를 5분간에 걸쳐 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 10분간 교반했다. 상기 반응액에, 1-[(2S,6R)-2-(4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]- (3-부텐)-1-온의 디클로로메탄(10mL) 용액을 -78℃에서 20분간에 걸쳐 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 20분간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(7.64mL)을 -78℃에서 10분간에 걸쳐 가하고, 그 후 반응액을 -50℃까지 1시간 교반했다. 반응액을 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 추출액을 포화 식염수에서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 함으로써, 크루드 알데히드 화합물(2.68g)을 얻었다. 60% 수소화나트륨(413mg)의 THF(50mL)-DMF(10mL) 혼합 용매에, 0℃에서, 트리메틸포스포노아세테이트(2.73mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 위에서 얻어진 크루드 알데히드 화합물(2.41g)의 THF(10mL) 용액을 0℃에서 가하고, 상기 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 냉각한 염화암모니아 수용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 추출액을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(4-클로로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르의 저극성(低極性) 이성체(0.65g) 및 3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(4-클로로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르의 고극성 이성체(1.10g)를 얻었다. 질소 분위기 하에, 3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(4-클로로페닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르의 저극성 이성체(0.65g)과 Grubbs 촉매 제2 세대(158mg)의 염화메틸렌(60mL) 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 반응액에 트리에틸아민(0.26mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 10분간 교반하고, 감압 하에 농축했다. 동일하게 질소 분위기 하에, 3-[(2R,6S)-1-(3-부테노일)-6-(4-클로로페 닐)피페리딘-2-일]아크릴산 메틸에스테르의 고극성 이성체(1.10g) Grubbs 촉매 제2 세대(268mg)의 염화메틸렌(100mL) 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 반응액에 트리에틸아민(0.44mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 10분간 교반하고, 감압 하에 농축했다. 양쪽 이성체로부터 얻어진 잔사를 맞춰서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.09g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 262 [M++H].
(6S,9 aR )-6-(4- 클로로페닐 ) 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
(6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3,6,7,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온(1.09g)의 메탄올(50mL) 용액에, 산화백금(95mg)을 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서, 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 877mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 264 [M++H].
(6S,9 aR )-6-(4- 클로로페닐 )-3-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)- 메틸리덴 } 옥타하이드로퀴놀리진 -4-온의 합성
질소 분위기 하에, (6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온(877mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.76mL)의 염화메틸렌(25mL) 용액 에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.74mL)을 가하고, 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 0℃에서 요오드(1.26g)를 가하고, 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 (6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-요오도옥타하이드로퀴놀리진-4-온을 얻었다. (6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-요오도옥타하이드로퀴놀리진-4-온과 아인산 트리에틸(10mL)의 혼합물을 120℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축하고, [(6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)-4-옥소옥타하이드로퀴놀리진-3-일]포스폰산디에틸 에스테르를 얻었다. [(6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)-4-옥소옥타하이드로퀴놀리진-3-일]포스폰산디에틸 에스테르와 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(869mg)의 테트라하이드로푸란(21mL)과 에탄올(7mL)의 혼합 용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(422mg)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계) 계속해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계 계속해서 아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.07g을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 462 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33-1.80(m, 5H), 2.00- 2.09(m, 1H), 2.11-2.30(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.66-2.78(m, 1H), 3.07-3.17(m, 1H), 3.76-3.87(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.51(brs, 1H), 6.92-6.95(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.20(brd, J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.32(m, 3H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.81(brd, J=2.8Hz, 1H).
실시예 93
(E)-(3S,8aS)-3-(2,3-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 벤질리덴 ] 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00075
실시예 56과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
ESI-MS;m/z 450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.62-1.88(m, 2H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.26-2.45(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.68-2.82(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.76-3.90(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.48(d, J=9.2Hz, 1H), 6.74-6.82(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.90-7.12(m, 4H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.77(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 94
(4R,9aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페닐 ]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00076
실시예 82 및 83과 동일한 방법에 의해, [(3S,5R)-5-(4-플루오로페닐)모르폴린-3-일]메탄올(250mg)로부터, 표제 화합물 18.9mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 448 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.62-1.73(m, 1H), 1.94-1.99(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.75-2.84(m, 1H), 3.12-3.17(m, 1H), 3.66(dd, J=11.2, 11.2Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.91-3.99(m, 2H), 4.11-4.20(m, 1H), 4.35(dd, J=12.0, 3.6Hz, 1H), 5.14 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.01-7.07(m, 4H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.78(s, 1H).
실시예 95
(4R,9aS)-4-(3,4-디플루오로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페닐 ]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00077
(4R,9 aS )-4-(3,4- 트리플루오로페닐 ) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
실시예 82 및 실시예 83의 다른 방법과 동일한 방법에 의해, [(3S,5R)-5-(3,4-트리플루오로페닐)모르폴린-3-일]메탄올(779mg)로부터 표제 화합물 18mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 268 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.70(m, 1H), 1.80-1.92(m, 2H), 1.98-2.06(m, 1H), 2.42-2.46(m, 2H), 3.57(dd, J=11.6, 11.6Hz, 1H), 3.67(dd, J=12.0, 6.4Hz, 1H), 3.80-3.88(m, 1H), 3.92(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 4.17(dd, J=12.4Hz, 4.0Hz, 1H), 4.78(dd, J=6.0Hz, 4.0Hz, 1H), 6.98-7.03(m, 1H), 7.04-7.13(m, 2H).
(4R,9 aS )-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-7-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
실시예 75및 실시예 76과 동일한 방법에 의해, [(4R,9aS)-4-(3,4-디플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온(8mg)과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H- 이미다졸-1-일)벤즈알데히드(39mg)로부터, 표제 화합물 1.5mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 466 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.80(m, 1H), 1.96-2.01(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.74-2.84(m, 1H), 3.12-3.19(m, 1H), 3.65(dd, J=11.2, 11.2Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.90-3.97(m, 2H), 4.09-4.18(m, 1H), 4.34(dd, J=12.4, 3.6Hz, 1H), 5.09 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.01-7.19(m, 5H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.78(brd, J=2.8Hz, 1H).
실시예 96
(4R,9 aS )-4-(4- 클로로페닐 )-7-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00078
(S)-5- 벤질옥시메틸모르폴린 -3-온의 합성
(R)-(+)-2-아미노-3-벤질옥시-1-프로판올(500mg)의 톨루엔(7mL) 및 2규정 수산화나트륨 수용액(7mL) 혼합 용액에, 빙냉 하에 클로로아세틸 클로라이드(0.242mL)를 가했다. 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 상기 반응액에 THF와 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사의 THF(15mL) 용액에, 빙냉 하에 요오드화 나트륨(82.7mg)과 칼륨 tert-부톡사이드(681mg)를 가했다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 상기 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 387mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.42 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.54(dd, J=9.2, 5.2Hz, 1H), 3.62(dd, J=12.0, 6.0Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.86(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 4.12(d, J=16.8Hz, 1H), 4.18(d, J=16.8Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 6.29(bs, 1H), 7.28-7.40(m, 5H).
(S)-3- 벤질옥시메틸 -5- 옥소모르폴린 -4-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(S)-5-벤질옥시메틸모르폴린-3-온(810mg)의 아세토니트릴(20mL) 용액에, 디메틸아미노피리딘(224mg) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(1.2g)를 가했다. 상기 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, 상기 반응액에 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.1g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(s, 9H), 3.57(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H), 3.68-3.75(m, 2H), 4.08-4.28(m, 4H), 4.53(d, J=12.0Hz, 1H), 4.58(d, J=12.0Hz, 1H), 7.25-7.36(m, 5H).
(R)-3-( tert - 부틸디페닐실라닐옥시메틸 )-5-옥소모르폴린-4-카르복시산 tert -부틸 에스테르의 합성
(S)-3-벤질옥시메틸-5-옥소모르폴린-4-카르복시산 tert-부틸 에스테르(2g)의 아세트산에틸(30mL) 용액에, 수산화팔라듐(873mg)과 촉매량의 아세트산을 가하고, 수소 분위기 하에, 상기 반응액을 12시간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 상에서 여과했다. 여과액에 아세트산에틸을 더한 용액을, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사의 DMF(15mL) 용액에, 이미다졸(1.06g)과 tert-부틸디페닐클로로실란(2.03mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.47g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.06(s, 9H), 1.44(s, 9H), 3.68(dd, J=9.6, 4.0Hz, 1H), 3.77(dd, J=12.0, 2.4Hz, 1H), 3.85 (t, J=9.6Hz, 1H), 4.09-4.25(m, 3H), 4.37(dd, J=12.8, 1.2Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 6H), 7.62-7.66(m, 4H).
{(R)-1-( tert - 부틸디페닐실라닐옥시메틸 )-2-[2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소에톡시 ]에틸} 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성
(R)-3-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-5-옥소모르폴린-4-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.47g)의 THF(35mL) 용액에, -50℃에서 4-클로로페닐마그네슘브로마이드(1M디에틸에테르 용액, 3.44mL)를 5분 동안에 적하하고, 상기 반응액을 -40℃에서 1시간 교반했다. 이 용액에 소량씩 포화 염화암모니아 수용액을 -40℃에서 가하고, 반응액을 실온으로 되돌렸다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 1.48g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 604 [M++Na].
[(3S,5R)-5-(4- 클로로페닐 )모르폴린-3-일]메탄올의 합성
{(R)-1-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에톡시]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르(960mg)에, 빙냉 하에 4규정의 염산아세트산에틸 용액(18mL)을 가했다. 상기 반응액을 빙냉 하에서 30분간, 계속해서 실온에서 30분간 교반한 후, 반응액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사의 메탄올(18mL) 용액에, 산화백금(37.4mg)을 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 차례로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물의 THF(5mL) 용액에, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액(0.947mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 86mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.16-3.26(m, 2H), 3.39(dd, J=10.8, 10.4Hz, 1H), 3.53(dd, J=10.8, 5.6Hz, 1H), 3.67(dd, J=10.8, 4.0Hz, 1H), 3.78(dd, J=11.6, 3.2Hz, 1H), 3.86(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 4.00(dd, J=10.4, 3.2Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.4, 2.4Hz, 2H), 7.34(dd, J=8.4, 2.4Hz, 2H).
(3R,5S)-3-(4- 클로로페닐 )-5- 하이드록시메틸 모르폴린-4-카르복시산 9H-플루오렌-9- 일메틸 에스테르의 합성
[(3S,5R)-5-(4-클로로페닐)모르폴린-3-일]메탄올(86mg)의 염화메틸렌(3mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(3mL) 혼합 용액에, 클로로포름산-9-플루오레닐 메틸(122mg)을 가했다. 상기 반응액을 실온에서 8시간 교반한 후, 상기 반응액에 클로로포름과 포화 염화암모니아 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물을 153mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 472 [M++Na].
3-[(3S,5R)-5-(4- 클로로페닐 )모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르의 합성
DMSO(0.145mL)의 디클로로메탄(4mL) 용액에, -78℃로 옥살릴 클로라이드(0.148mL)을 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 20분간 교반했다. 이 반응액에, (3R,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-하이드록시메틸 모르폴린-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(153mg)의 디클로로메탄(3mL) 용액을 -78℃로 적하하고, 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반했다. 이 반응액에 트리에틸아민(0.474mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃로 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 가하고, 이 반응액을 실온으로 승온시키고, 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알데히드 화합물을 얻었다. 수소화나트륨(60% 광유 함유, 23.1mg)의 THF(3mL)와 DMF(1mL) 혼합 용액에, 트리메틸포스포노아세테이트(0.098mL)를 0℃에서 가하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 이 반응액에 얻어진 크루드 알데히드 화합물의 THF(2mL) 용액을 0℃에서 가하고, 이 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사의 아세토니트릴(3mL) 용액에, 디에틸아민(0.6mL)을 가하고, 이 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 톨루엔에서 희석하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물의 E/Z 이성체 혼합물을 89mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 282 [M++H].
3-[(3S,5R)-4-(3- 부테노일 )-5-(4- 클로로페닐 )모르폴린-3-일]-(E)-아크릴산 메틸에스테르 및 3-[(3S,5R)-4-(3- 부테노일 )-5-(4- 클로로페닐 )모르폴린-3-일]-(Z)-아크릴산 메틸에스테르의 합성
3-[(3S,5R)-5-(4-클로로페닐)모르폴린-3-일]아크릴산 메틸에스테르(89mg)과 비닐아세트산(40.4㎕)과 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(121mg)의 THF(4mL) 용액에, TEA(88.4uL)를 실온에서 가했다. 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 1규정 염산 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 1규정 수산화나트륨 수용액과 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 3-[(3S,5R)-4- (3-부테노일)-5-(4-클로로페닐)모르폴린-3-일]-(E)-아크릴산 메틸에스테르를 52.8mg 및 3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(4-클로로페닐)모르폴린-3-일]-(Z)-아크릴산 메틸에스테르를 35.1mg 얻었다. 이것들의 물성 값은 이하와 같다.
3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(4-클로로페닐)모르폴린-3-일]-(E)-아크릴산 메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.13-3.20(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.76-3.85(m, 2H), 4.09(d, J=11.6Hz, 1H), 4.55(d, J=8.0Hz, 1H), 4.57(m, 1H), 5.16(d, J=16.8Hz, 1H), 5.23(d, J=10.4Hz, 1H), 5.49(bs, 1H), 5.59(d, J=16.0Hz, 1H), 5.94-6.04(m, 1H), 6.49(dd, J=16.8, 6.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4Hz, 2H).
3-[(3S,5R)-4-(3-부테노일)-5-(4-클로로페닐)모르폴린-3-일]-(Z)-아크릴산 메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.05(dd, J=15.6, 5.6Hz, 1H), 3.23(dd, J=15.6, 6.8Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.79-3.88(m, 2H), 4.02(d, J=11.6Hz, 1H), 4.60(d, J=12.4Hz, 1H), 5.13-5.21(m, 2H), 5.62(d, J=11.6Hz, 1H), 5.65-5.69(m, 2H), 5.91-6.02(m, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H).
(4R,9 aS )-4-(4- 클로로페닐 ) 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
3-[(3S,5R)-4-부트-3-엔오일-5-(4-클로로페닐)모르폴린-3-일]-(E)-아크릴산 메틸에스테르 및 3-[(3S,5R)-4-부트-3-엔오일-5-(4-클로로페닐)모르폴린-3-일]-(Z)-아크릴산 메틸에스테르(87.9mg)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(21.3mg)를 가하고, 질소 분위기 하에, 상기 반응액을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 트리에틸아민(500㎕)을 가하고, 상기 반응액을 10분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 조생성물을 얻었다. 이 조생성물의 메탄올(3mL) 용액에 산화백금(6.02mg)을 가하고, 상기 반응액을 수소 분위기 하에, 실온에서, 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 48.7mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 266 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.59(m, 1H), 1.81-1.90(m, 2H), 1.97-2.03(m, 1H), 2.41-2.45(m, 2H), 3.56 (t, J=10.8Hz, 1H) 3.67(dd, J=12.0, 6.4Hz, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 3.90(dd, J=10.4, 3.6Hz, 1H), 4.15(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 4.78(dd, J=10.4, 4.0Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H).
[(4R,9 aS )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 옥소옥타하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진 -7-일] 포스폰산디에틸 에스테르의 합성
질소 분위기 하에, (4R,9aS)-4-(4-클로로페닐)헥사하이드로피리도[2,1- c][1,4]옥사진-6-온(48.7mg)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(96.7㎕)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(52.1㎕)을 가하고, 상기 반응액을 빙냉 하에 30분간 교반했다. 상기 반응액에, 빙냉 하에 요오드(55.7mg)을 가하고, 상기 반응액을 빙냉 하에 30분간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 요오드체를 얻었다. 얻어진 크루드 요오드체에 아인산 트리에틸(1mL)을 가하고, 이 혼합물을 120℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물 73.5mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 402 [M++H].
(4R,9 aS )-4-(4- 클로로페닐 )-7-[1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}] 헥사하이드로피리도 [2,1-c][1,4]옥사진-6-온의 합성
[(4R,9aS)-4-(4-클로로페닐)-6-옥소옥타하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-7-일]포스폰산디에틸 에스테르(73.5mg)과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(47.5mg)의 THF(1.5mL)과 에탄올(0.5mL)의 혼합 용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(13.1mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1.5시간 교반했다. 상기 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수에서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사 를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 68.4mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 464 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.73(m, 1H), 1.92-2.03(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.73-2.83(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.64 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.93(dd, J=12.0, 4.8Hz, 2H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.33(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 5.10 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.92 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.00-7.04(m, 2H), 7.24-7.33(m, 5H), 7.70(d, J=1.6Hz, 1H), 7.76(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 97 및 실시예 98
(4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르 및 (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
Figure 112008044232175-pct00079
1,2,3- 트리플루오로 -5-((E)-2-니트로 비닐)벤젠의 합성
3,4,5-트리플루오로 벤즈알데히드(12.6g)와 니트로 메탄(17.1mL)의 아세트산(50mL) 용액에, 아세트산 암모늄(7.3g)을 가하고, 상기 반응액을 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸9:1)로 정제하고, 표제 화합물을 10.5g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.19(dd, J=7.2, 6.0Hz, 2H), 7.48(d, J=13.6Hz, 1H), 7.85(d, J=13.6Hz, 1H).
N1 -알릴-1-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에탄-1,2- 디아민의 합성
1,2,3-트리플루오로-5-((E)-2-니트로 비닐)벤젠(6.6g)의 THF(30mL) 용액에, allyl 아민(9.8mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간반 동안 교반 후, 반응액을 감압 하에 농축했다. 잔사의 에탄올(35mL)과 농축염산(35mL) 용액에, 0℃에서 아연분말(10.6g)을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분, 추가로 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 얼음 암모니아 물에 가하고, 그 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물의 조생성물을 7.52g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 231 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.71(dd, J=12.8, 7.2Hz, 1H), 2.88(dd, J=12.8, 4.8Hz, 1H), 3.02(dd, J=14.0, 8.0Hz, 1H), 3.14(dd, J=14.0, 5.2Hz, 1H), 3.58(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 5.06-5.18(m, 2H), 5.80-5.91(m, 1H), 6.98(dd, J=8.8, 6.8Hz, 2H).
(S*)-1-[(R*)-2- 알릴아미노 -2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸]아지리딘-2-카르복시산에틸 에스테르 및 (S*)-1-[(S*)-2- 알릴아미노 -2-(3,4,5- 트리플루오로 페닐)에틸]아지리딘-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
N1-알릴-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에탄-1,2-디아민(7.52g)의 1,2-디클로로에탄(70mL) 용액에, IPEA(17mL) 및 2,3-디브로모 피로피온산에틸 에스테르(7.1mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→아세트산에틸)로 정제하고, 표제 화합물의 저극성 이성체 3.0g과 고극성 이성체 2.7g을 얻었다. 이것들의 물성 값은 이하와 같다.
저극성 이성체
ESI-MS;m/z 329 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.50(d, J=6.4Hz, 1H), 2.01(dd, J=6.4, 3.2Hz, 1H), 2.14(d, J=3.2Hz, 1H), 2.22(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=12.0, 8.0Hz, 1H), 3.02(dd, J=14.4, 6.8Hz, 1H), 3.13(dd, J=14.4, 5.2Hz, 1H), 3.83(dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 4.14-4.25(m, 2H), 5.06-5.19(m, 2H), 5.79-5.90(m, 1H), 6.95-7.02(m, 2H).
고극성 이성체
ESI-MS;m/z 329 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.63(dd, J=6.4, 0.8Hz, 1H), 1.84(dd, J=6.8, 3.2Hz, 1H), 1.97(dd, J=12.0, 5.2Hz, 1H), 2.20(dd, J=3.2, 0.8Hz, 1H), 2.87(dd, J=12.0, 8.4Hz, 1H), 2.96-3.03(m, 1H), 3.10-3.17(m, 1H), 3.90(dd, J=8.4, 5.2Hz, 1H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 5.05-5.15(m, 2H), 5.77-5.86(m, 1H), 6.96-7.06(m, 2H).
1-[2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸]아지리딘-2- 카르복시산에틸 에스테르의 합성
1-[2-알릴아미노-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]아지리딘-2-카르복시산에틸 에스테르의 저극성 이성체(3.0g)의 염화메틸렌(50mL) 용액에, 1,3-디메틸바르비투르산(4.28g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.05g)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 1규정 수산화나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 염화메틸렌(50mL) 용액에, 트리에틸아민(5.1mL) 및 디-tert-부틸디카보네이트(3.99g)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 19시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제하고, 표제 화합물을 1.96g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하 와 같다.
ESI-MS;m/z 389 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.54-1.57(m, 1H), 1.95-2.01(m, 1H), 2.06(d, J=2.8Hz, 1H), 2.49(dd, J=12.0, 5.2Hz, 1H), 2.74-2.84(m, 1H), 4.14-4.23(m, 2H), 4.70-4.77(m, 1H), 5.67-5.78(m, 1H), 6.69(dd, J=8.0, 6.8Hz, 2H).
3-{[2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸] 메톡시카르보닐아미노}-2- 클로로프로피온산에틸 에스테르의 합성
1-[2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]아지리딘-2-카르복시산에틸 에스테르(1.96g)의 톨루엔(30mL) 용액에, 메틸클로로포르메이트(0.58mL)를 가하고, 상기 반응액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제하고, 표제 화합물을 2.16g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 505 [M++Na].
3-{[2-아미노-2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸] 메톡시카르보닐아미노 }-2-클로로프로피온산에틸 에스테르의 합성
3-{[2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]메톡시카르보닐아미노}-2-클로로프로피온산에틸 에스테르(2.16g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 4규정 염산-아세트산에틸 용액(20mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 15.5시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물의 조생성물을 2.03g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 383 [M++H].
5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )피페라진-1,3- 디카르복시산 3-에틸 에스테르1-메 틸에스테르 의 합성
3-{[2-아미노-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]메톡시카르보닐아미노}-2-클로로프로피온산에틸 에스테르(2.03g)의 THF(20mL) 용액에, IPEA(1.85mL) 및 요오드화 나트륨(795mg)을 가하고, 상기 반응액을 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸2:1)로 정제하고, 표제 화합물을 991mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 347 [M++H].
3- 하이드록시메틸 -5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )피페라진-1-카르복시산 메틸에스테르의 합성
5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1,3-디카르복시산 3-에틸 에스테르1-메틸에스테르(991mg)의 THF(20mL) 용액에, 리튬 보로하이드라이드(187mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물의 조성제물을 867mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 305 [M++H].
2- 하이드록시메틸 -6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )피페라진-1,4- 디카르복시산 1-(9H-플루오렌-9- 일메틸 ) 에스테르4 - 메틸에스테르의 합성
3-하이드록시메틸-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복시산 메틸에스테르(867mg)의 염화메틸렌(20mL)과 포화 중탄산나트륨수(20mL)의 혼합액에, 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트(958mg)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 14시간 교반했다. 반응액으로 유기층을 분배하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→아세트산에틸)로 정제하고, 표제 화합물을 916mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 527 [M++H].
2-(2- 에톡시카르보닐비닐 )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )피페라진-1,4- 디카르복시산 1-(9H- 플루오렌 -9- 일메틸 ) 에스테르4 - 메틸에스테르의 합성
옥살릴 클로라이드(440mg)의 염화메틸렌(10mL) 용액에, DMSO(406mg)의 염화메틸렌(5mL) 용액을, 질소기류 하 -78℃에서 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 15 분간 교반했다. 상기 반응액에, 2-하이드록시메틸-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1,4-디카르복시산 1-(9H-플루오렌-9-일메틸)에스테르4-메틸에스테르(916mg)의 염화메틸렌(5mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 45분간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(1.21mL)을 가하고, 상기 반응액을 -78℃에서 20분간, 추가로 실온에서 40분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 알데히드 화합물을 얻었다.
수소화나트륨(60% 광유 함유, 104mg)의 THF(15mL) 현탁액에, 트리에틸포스포노아세테이트(778mg)를 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 상기 반응액에, 먼저 합성한 크루드 알데히드 화합물의 THF(5mL) 용액을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→헵탄:아세트산에틸 1:1)로 정제하고, 표제 화합물의 E/Z 이성체 혼합물을 1.03g 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 617 [M++Na].
3-(2- 에톡시카르보닐비닐 )-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )피페라진-1-카르복시산 메틸에스테르의 합성
2-(2-에톡시카르보닐비닐)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1,4-디카르 복시산 1-(9H-플루오렌-9-일메틸)에스테르4-메틸에스테르(1.03g)의 아세토니트릴(10mL)의 용액에, 디에틸아민(2mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물의 E/Z 이성체 혼합물을 422mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 373 [M++H].
4-(3- 부테노일 )-3-(2- 에톡시카르보닐비닐 )-5-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )피페라진-1-카르복시산 메틸에스테르의 합성
3-(2-에톡시카르보닐비닐)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복시산 메틸에스테르(422mg), 트리에틸아민(0.61mL) 및 비닐아세트산(0.19mL)의 THF(15mL) 용액에, BOPCl(557mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 1규정 염산수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물의 E/Z 이성체 혼합 조생성물을 643mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 441 [M++H].
(4R*,9 aS *)-6-옥소-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-1,3,4,6,7,9a- 헥사하이드로피리도[1,2-a]피라진 -2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
4-(3-부테노일)-3-(2-에톡시카르보닐비닐)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페 라진-1-카르복시산 메틸에스테르(643mg)의 염화메틸렌(50mL) 용액에, Grubbs 촉매 제2 세대(124mg)를 가하고, 상기 반응액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 트리에틸아민(0.2mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물을 174mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 341 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.98-3.18(m, 2H), 3.35 (t, J=6.0Hz, 0.5H), 3.37 (t, J=6.0Hz, 0.5H), 3.60(brs, 1.5H), 3.64(brs, 1.5H), 3.76-3.89(m, 2H), 4.10(dd, J=14.0, 2.0Hz, 0.5H), 4.26(dd, J=14.0, 2.0Hz, 0.5H), 4.63-4.73(m, 1H), 5.32(brd, J=12.4Hz, 1H), 5.69(dd, J=16.8, 12.4Hz, 1H), 6.00-6.07(m, 1H), 6.82 (t, J=6.8Hz, 2H).
(4R*,9 aS *)-6-옥소-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
상기 방법을 다시 행하여 얻어진 (4R*,9aS*)-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3,4,6,7,9a-헥사하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르(292mg)의 메탄올(5mL) 용액에, 산화백금(10mg)을 가하고, 상기 반응액을, 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표제 화합물을 255mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 343 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.53-1.77(m, 2H), 1.79-1.95(m, 2H), 2.05(brs ,3H), 2.45-2.63(m, 2H), 3.18 (t, J=12.8Hz, 0.5H), 3.19 (t, J=12.8Hz, 0.5H), 3.61(s, 1.5H), 3.63(s, 1.5H), 3.64-3.83(m, 3H), 3.93-4.02(m, 1H), 4.14(brd, J=14.0Hz, 0.5H), 4.28(brd, J=14.0Hz, 0.5H), 5.34(brd, J=15.2Hz, 1H), 6.82 (t, J=6.4Hz, 2H).
(4S,9 aR )-7-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-2- 카르복 시산 메틸에스테르 및 (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
(4R*,9aS*)-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르(37mg)와 TMED(0.06mL)의 염화메틸렌(5mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.05mL)을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 요오드(41mg)를 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액에, 아세트산에틸과 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축함으로써, 크루드 요오드체를 얻었다. 얻어진 크루드 요오드체에 아인산 트리에틸(1mL)을 가하고, 상기 반응액을 120℃에서 40분간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 THF(3mL)와 에탄올(1mL) 혼합 용액에, 3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(23mg)과 수산화리튬 일수화물(14mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올9:1)로 정제하고, 표제 화합물의 라세미체를 20mg 얻었다. 얻어진 라세미체(20mg)을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cmx25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 18분의 표제 광학 활성화합물(7.8mg,> 99% ee) 및 유지 시간 41분의 표제 광학 활성화합물(6.3mg,> 99% ee)를 얻었다.
유지 시간 18분의 표제 광학 활성화합물(실시예 97)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 541 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.83(m, 1H), 2.08-2.18(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.71-2.82(m, 1H), 3.12-3.24(m, 2H), 3.65(s, 1.5H), 3.66(s, 1.5H), 3.68-3.84(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.11-4.20(m, 1H), 4.28(dd, J=14.0,1.6Hz, 0.5H), 4.42(dd, J=14.0,1.6Hz, 0.5H), 5.50(brd, J=12.8Hz, 1H), 6.86-6.92(m, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.05(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 7.83(brs, 1H).
유지 시간 41분의 표제 광학 활성화합물(실시예 98)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 541 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.83(m, 1H), 2.08-2.18(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.71-2.82(m, 1H), 3.12-3.24(m, 2H), 3.65(s, 1.5H), 3.66(s, 1.5H), 3.68-3.84(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.11-4.20(m, 1H), 4.28(dd, J=14.0, 1.6Hz, 0.5H), 4.42(dd, J=14.0, 1.6Hz, 0.5H), 5.50(brd, J=12.8Hz, 1H), 6.86-6.92(m, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.05(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 7.83(brs, 1H).
실시예 99 및 실시예 100
(4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르 및 (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
Figure 112008044232175-pct00080
(4R*,9 aR *)-6-옥소-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
실시예 97 및 실시예 98과 동일한 방법에 의해, 1-[2-알릴아미노-2-(3,4,5- 트리플루오로페닐)에틸]아지리딘-2-카르복시산에틸 에스테르의 이성체 혼합물 (5.7g)로부터 표제 화합물 100mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 343 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.46-1.57(m, 1H), 1.65-1.76(m, 1H), 1.86-1.94(m, 1H), 1.95-2.04(m, 1H), 2.43(dd, J=10.4, 5.2Hz, 0.3H), 2.47(dd, J=10.4, 5.2Hz, 0.7H), 2.56(td, J=6.4, 1.6Hz, 0.7H), 2.61(td, J=6.4, 1.6Hz, 0.3H), 2.64-2.80(m, 1H), 3.14-3.29(m, 1H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.76(brs, 3H), 3.90-4.17(m, 1H), 4.47-4.72(m, 1H), 5.91-5.99(m, 1H), 6.89-7.01(m, 2H).
(4R,9 aR )-7-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)- 메틸리덴 }-6-옥소-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르 및 (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
(4R*,9aR*)-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르(100mg)와 TMED(0.26mL)의 염화메틸렌(5mL) 용액에, 0℃에서 요오드화트리메틸실란(0.13mL)을 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 요오드(111mg)를 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에, 아세트산에틸과 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축 함으로써, 크루드 요오드체를 얻었다. 얻어진 크루드 요오드체에 아인산 트리에틸(1mL)을 가하고, 상기 반응액을 120℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사의 THF(4mL)와 에탄올(1mL) 혼합 용액에, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(63mg)와 수산화리튬 일수화물(37mg)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸)로 정제하고, 표제 화합물의 라세미체를 112mg 얻었다. 얻어진 라세미체 25mg을 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cmx25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 21분의 표제 광학 활성화합물(7.1mg,> 99% ee) 및 유지 시간 31분의 표제 광학 활성화합물(7.2mg,> 99% ee)을 얻었다.
유지 시간 21분의 표제 광학 활성화합물(실시예 99)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 541 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.67(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.56-2.66(m, 1H), 2.74-2.88(m, 1H), 2.94-3.02(m, 1H), 3.24-3.40(m, 1H), 3.47-3.59(m, 1H), 3.77(brs, 3H), 3.86(s, 3H), 3.92-4.20(m, 1H), 4.49-4.73(m, 1H), 6.00-6.09(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.96-7.05(m, 4H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(brs, 1H).
유지 시간 31분의 표제 광학 활성화합물(실시예 100)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 541 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.67(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.56-2.66(m, 1H), 2.74-2.88(m, 1H), 2.94-3.02(m, 1H), 3.24-3.40(m, 1H), 3.47-3.59(m, 1H), 3.77(brs, 3H), 3.86(s, 3H), 3.92-4.20(m, 1H), 4.49-4.73(m, 1H), 6.00-6.09(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.96-7.05(m, 4H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(brs, 1H).
실시예 101 및 실시예 102
(4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 및 (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트 리플루오 로페닐) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00081
(4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르(175mg)의 염화메틸렌(20mL) 용액에, 요오드화트리메틸실란(0.91mL)을 가하고, 상기 반응액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온 까지 방냉한 후, 반응액에 메탄올과 1규정 수산화나트륨 수용액을 차례로 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매:클로로포름:메탄올9:1)로 정제하고, 표제 화합물의 라세미체 163mg을 얻었다. 얻어진 라세미체 25mg을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cmx25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 7.7분의 표제 광학 활성화합물(5.2mg,> 99% ee) 및 유지 시간 9.5분의 표제 광학 활성화합물(3.0mg,> 99% ee)을 얻었다.
유지 시간 7.7분의 표제 광학 활성화합물(실시예 101)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 483 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.77(m, 1H), 2.02-2.09(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.70-2.82(m, 1H), 2.89 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.10-3.19(m, 2H), 3.62(dd, J=12.0, 3.6Hz, 1H), 3.64-3.70(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.00-4.08(m, 1H), 5.13 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 3H), 7.02(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.76(brs, 1H).
유지 시간 9.5분의 표제 광학 활성화합물(실시예 102)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 483 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.77(m, 1H), 2.02- 2.09(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.70-2.82(m, 1H), 2.89 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.10-3.19(m, 2H), 3.62(dd, J=12.0, 3.6Hz, 1H), 3.64-3.70(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.00-4.08(m, 1H), 5.13 (t, J=4.0Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 3H), 7.02(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.76(brs, 1H).
실시예 103 및 실시예 104
(4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 및 (4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트 리플루오 로페닐) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00082
실시예 101 및 실시예 102와 동일한 방법에 의해, (4R*,9aR*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르(81mg)로부터 표제 화합물의 라세미체 78mg을 얻었다. 얻어진 라세미체 78mg을 다이셀제 CHIRALPAKTM AD-H(2cmx25cm: 이동상; 헥산:에탄올1:1)로 분취하고, 유지 시간 14분의 표제 광학 활성화합물(23mg,> 99% ee) 및 유지 시간 25분의 표제 광학 활성화합 물(23mg,> 99% ee)을 얻었다.
유지 시간 14분의 표제 광학 활성화합물(실시예 103)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 483 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.63(m, 1H), 1.94-2.02(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.63 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.95-3.03(m, 1H), 3.08(dd, J=11.6, 2.4Hz, 1H), 3.19(dd, J=12.8, 4.4Hz, 1H), 3.54(d, J=12.8Hz, 1H), 3.58-3.67(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.89(d, J=3.2Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.99(dd, J=9.6, 1.2Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.71(d, J=0.8Hz, 1H), 7.80(s, 1H).
유지 시간 25분의 표제 광학 활성화합물(실시예 104)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 483 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.63(m, 1H), 1.94-2.02(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.63 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.95-3.03(m, 1H), 3.08(dd, J=11.6, 2.4Hz, 1H), 3.19(dd, J=12.8, 4.4Hz, 1H), 3.54(d, J=12.8Hz, 1H), 3.58-3.67(m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.89(d, J=3.2Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.99(dd, J=9.6, 1.2Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.71(d, J=0.8Hz, 1H), 7.80(s, 1H).
실시예 105 및 실시예 106
(4S,9aR)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 및 (4R,9aS)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00083
(4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온(47mg)과 아세트알데히드(13mg)의 에탄올(5mL) 용액에, 0℃에서 1규정 염산수(0.29mL)과 나트륨시아노보로하이드라이드(18mg)를 차례로 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 30분간, 추가로 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 중탄산나트륨수와 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올4:1)로 정제하고, 표제 화합물의 라세미체 37mg을 얻었다. 얻어진 라세미체 37mg을 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cmx25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 23분의 표제 광학 활성화합물(8mg,> 99% ee) 및 유지 시간 42분의 표제 광학 활성화합물(6mg,> 99% ee)을 얻었다.
유지 시간 23분의 표제 광학 활성화합물(실시예 105)의 물성 값은 이하와 같 다.
ESI-MS;m/z 511 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.08 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.75-1.87(m, 1H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.26 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.32(dd, J=12.4, 8.8Hz, 1H), 2.44(q, J=7.2Hz, 2H), 2.70-2.82(m, 1H), 2.94-3.00(m, 1H), 3.05-3.18(m, 2H), 3.80-3.88(m, 4H), 4.77(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H), 6.89-6.93(m, 3H), 6.99(d, J=1.6Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(brs, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H).
유지 시간 42분의 표제 광학 활성화합물(실시예 106)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 511 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.08 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.75-1.87(m, 1H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.26 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.32(dd, J=12.4, 8.8Hz, 1H), 2.44(q, J=7.2Hz, 2H), 2.70-2.82(m, 1H), 2.94-3.00(m, 1H), 3.05-3.18(m, 2H), 3.80-3.88(m, 4H), 4.77(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H), 6.89-6.93(m, 3H), 6.99(d, J=1.6Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(brs, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 107
(4R,9aR)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00084
실시예 105 및 실시예 106과 동일한 방법에 의해, 실시예 103 및 실시예 104에서 얻어진 (4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온(20mg)로부터 표제 화합물 15mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.63(m, 1H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.36-2.53(m, 4H), 2.71-3.00(m, 2H), 3.35(d, J=12.4Hz, 1H), 3.60-3.69(m, 1H), 3.84(s, 3H), 5.94(d, J=3.6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.97(brd, J=7.2Hz, 1H), 7.24(d, J=7.2Hz, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.78(brs, 1H).
실시예 108
(4S,9aS)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00085
실시예 105 및 실시예 106과 동일한 방법에 의해, 실시예 103 및 실시예 104에서 얻어진 (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온(20mg)로부터 표제 화합물 13mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.63(m, 1H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.36-2.53(m, 4H), 2.71-3.00(m, 2H), 3.35(d, J=12.4Hz, 1H), 3.60-3.69(m, 1H), 3.84(s, 3H), 5.94(d, J=3.6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.97(brd, J=7.2Hz, 1H), 7.24(d, J=7.2Hz, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.78(brs, 1H).
실시예 109 및 실시예 110
(4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 및 (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-메틸-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00086
실시예 105 및 실시예 106과 동일한 방법에 의해, (4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐) 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온(20mg)과 포름알데히드(6mg)로부터 표제 화합물의 라세미체를 얻었다. 얻어진 라세미체를 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cmx25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 24분의 표제 광학 활성화합물(5.3mg,> 99% ee) 및 유지 시간 38분의 표제 광학 활성화합물(4.8mg,> 99% ee)을 얻었다.
유지 시간 24분의 표제 광학 활성화합물(실시예 109)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 497 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.87(m, 1H), 1.97-2.05(m, 1H), 2.24-2.29(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.84-2.90(m, 1H), 3.02-3.11(m, 2H), 3.80-3.88(m, 5H), 4.75(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H), 6.88-6.94(m, 3H), 7.00(brs, 1H), 7.03(brd, J=8.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65(brs, 1H), 7.72(s, 1H).
유지 시간 38분의 표제 광학 활성화합물(실시예 110)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 497 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.87(m, 1H), 1.97-2.05(m, 1H), 2.24-2.29(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.84-2.90(m, 1H), 3.02-3.11(m, 2H), 3.80-3.88(m, 5H), 4.75(dd, J=9.2,4.8Hz, 1H), 6.88-6.94(m, 3H), 7.00(brs, 1H), 7.03(brd, J=8.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65(brs, 1H), 7.72(s, 1H).
실시예 111 및 실시예 112
(4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-프로필-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 및 (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-프로필-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00087
실시예 105 및 실시예 106과 동일한 방법에 의해, (4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온(20mg)과 프로피온알데히드(0.009mL)로부터 표제 화합물의 라세미체를 얻었다. 얻어진 라세미체를 다이셀제 CHIRALPAKTM IA(2cmx25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하고, 유지 시간 26분의 표제 광학 활성화합물(6.3mg,> 99% ee) 및 유지 시간 38분의 표제 광학 활성화합물(6.58mg,> 99% ee)을 얻었다.
유지 시간 26분의 표제 광학 활성화합물(실시예 111)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 525 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.88 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.74-1.85(m, 1H), 1.97-2.04(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.30-2.38(m, 4H), 2.70-2.81(m, 1H), 2.90-2.95(m, 1H), 3.04-3.16(m, 2H), 3.80-3.88(m, 4H), 4.78(dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 6.88-6.94(m, 3H), 6.98(brs, 1H), 7.01(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.64(brs, 1H), 7.70(d, J=0.8Hz, 1H).
유지 시간 38분의 표제 광학 활성화합물(실시예 112)의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 525 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.88 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.74-1.85(m, 1H), 1.97-2.04(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.30-2.38(m, 4H), 2.70-2.81(m, 1H), 2.90-2.95(m, 1H), 3.04-3.16(m, 2H), 3.80-3.88(m, 4H), 4.78(dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 6.88-6.94(m, 3H), 6.98(brs, 1H), 7.01(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.64(brs, 1H), 7.70(d, J=0.8Hz, 1H).
실시예 113
(4R*,9aS*)-2-아세틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00088
(4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온(20mg)의 피리딘(1mL) 용액에 무수아세트산(0.5mL)을 가하고, 상기 반응액을 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올4:1)로 정제하고, 표제 화합물을 10.2mg 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 525 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.74-1.87(m, 1H), 1.93(s, 1.5H), 1.96(s, 1.5H), 2.10-2.22(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.70-2.86(m, 1H), 3.23(t, J=12.4Hz, 0.5H), 3.32(t, J=12.4Hz, 0.5H), 3.57-3.68(m, 2H), 3.76-3.80(m, 1H), 3.87(s, 1.5H), 3.88(s, 1.5H), 3.92-4.00(m, 1H), 4.13-4.28(m, 1H), 5.46-5.50(m, 0.5H), 5.56-5.60(m, 0.5H), 6.85-6.93(m, 2H), 6.95(brs, 1H), 7.03(brs, 0.5H), 7.04(brd, J=8.0Hz, 0.5H), 7.05(brs, 0.5H), 7.07(brd, J=8.0Hz, 0.5H), 7.28(d, J=8.0Hz, 0.5H), 7.30(d, J=8.0Hz, 0.5H), 7.74(brs, 1H), 7.81(d, J=2.4Hz, 0.5H), 7.87(d, J=2.4Hz, 0.5H).
실시예 114
(4R*,9 aS *)-2- 메탄술포닐 -7-{1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-(E)- 메틸리덴 }-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 옥타하이드로피리도 [1,2-a]피라진-6-온의 합성
Figure 112008044232175-pct00089
(4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온(20mg)의 염화메틸렌(3mL) 용액에, IPEA(0.02mL) 및 메탄 술포닐클로라이드(0.004mL)를 차례로 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸→아세트산에틸: 메탄올4:1)로 정제하고, 표제 화합물 24mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 561 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.74-1.85(m, 1H), 2.12-2.18(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.74-2.84(m, 1H), 3.15 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.18-3.26(m, 1H), 3.76(dd, J=12.0, 3.2Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.95(dd, J=14.0, 3.2Hz, 1H), 4.02(dd, J=14.0, 2.8Hz, 1H), 4.18-4.27(m, 1H), 5.49(brs, 1H), 6.92-6.97(m, 3H), 7.02(brs, 1H), 7.04(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.81(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 115
(4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 디메틸 아미드의 합성
Figure 112008044232175-pct00090
(4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온(20mg)의 염화메틸렌(3mL) 용액에, IPEA(0.02mL) 및 디메틸카르바밀 클로라이드(0.006mL)를 차례로 가하고, 상기 반응액을 0℃에서 1시간, 추가로 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 가하고, 유기층을 분배했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄:아세트산에틸 1:1→아세트산에틸→아세트산에틸: 메탄올4:1)로 정제하고, 표제 화합물 17mg을 얻었다. 이것의 물성 값은 이하와 같다.
ESI-MS;m/z 554 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.80(m, 1H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.71(s,6H), 2.72-2.83(m, 1H), 3.16-3.23(m, 1H), 3.26 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.39(dd, J=12.0, 3.2Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.91(dd, J=13.6, 3.2Hz, 1H), 3.95(dd, J=13.6, 3.2Hz, 1H), 4.01-4.20(m, 1H), 5.54(brs, 1H), 6.86-6.95(m, 3H), 7.04(brs, 1H), 7.06(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.85(d, J=2.4Hz, 1H).
시험예 1
래트 태아뇌 유래 신경세포 배양에 있어서의 Aβ펩티드 정량
(1) 래트 초대 신경세포 배양
태생 18일령의 Wistar계 래트(Charles River Japan, Yokohama, Japan)로부터 대뇌피질을 단리하여 배양에 사용했다. 구체적으로는, 에테르 마취 하에 임신 래트로부터 무균적으로 태아를 적출했다. 태아로부터 뇌를 적출하고, 빙냉 L-15 매질(Invitrogen Corp. Cat # 11415-064, Carlsbad, CA, USA, 또는 SIGMA L1518 등)에 담갔다. 상기 적출뇌로부터, 실체현미경 하에서 대뇌피질을 채취했다. 채취한 대뇌피질 단편을, 0.25% trypsin(Invitrogen Corp. Cat #15050-065, Carlsbad, CA, USA) 및 0.01% DNase(Sigma D5025, St. Louis, MO, USA)를 함유한 효소용액 중, 37℃에서 30분간 효소 처리함으로써, 세포를 분산시켰다. 이때, 효소반응은 비동화된(inactivated) 말 혈청을 가함으로써 정지시켰다. 이 효소처리 용액을 1500 rpm으로 5분간 원심분리하고, 상청액을 제거했다. 얻어진 세포괴(cell mass)에 배지 를 5∼10mL 가했다. 배지에는 Neurobasal medium(Invitrogen Corp. Cat #21103-049, Carlsbad, CA, USA)에, 2% B27 supplement(Invitrogen Corp. Cat #17504-044, Carlsbad, CA, USA)와 25㎛ 2-mercaptoethanol(2-ME, WAKO Cat # 139-06861, Osaka, Japan)과 0.5 mM L-glutamine(Invitrogen Corp. Cat #25030-081, Carlsbad, CA, USA) 및 Antibiotics-Antimycotics(Invitrogen Corp. Cat #15240-062, Carlsbad, CA, USA)을 첨가한 것(Neurobasal/B27/2-ME)을 사용했다. 단, 검정(assay)용으로는, 2-ME만을 첨가하지 않은 배지(Neurobasal/B27)를 사용했다. 배지가 가해진 세포괴를 완만한 피펫팅 조작에 의해 세포를 재분산시켰다. 이 세포분산 액을, 40㎛ 나일론 메쉬(셀 스트레이너, Cat #. 35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)로 여과하여 세포괴를 제거함으로써 신경세포 현탁액을 얻었다. 이 신경세포 현탁액을 배지로 희석하고, 미리 poly-L 또는 D-리신으로 코팅된 96웰(well) 폴리스티렌제 배양기(Falcon Cat #. 35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA를 이하의 방법으로 폴리-L-리신을 코팅한 것, 또는 BIOCOATTM cell environments 폴리-D-리신 cell ware 96-well plate, Cat #. 35-6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)에 초기 세포밀도가 5×105 세포/㎠가 되도록 100㎕/웰로 파종했다. 폴리-L-리신 코팅은 다음과 같이 실행했다. 0.15M 붕산염 완충액(pH 8.5)을 사용해서 100㎍/ml의 폴리-L-리신(SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) 용액을 무균적으로 조제했다. 그 용액을 100㎍/웰로 96웰 폴리스티렌제 배양기에 첨가하고, 실온에서 1시간 이상, 또는 4℃ 에서 하룻밤 이상 배양했다. 그 후, 코팅된 96웰 폴리스티렌제 배양기는, 멸균수를 사용해서 4회 이상 세정한 후, 건조시키거나, 또는 무균 PBS 혹은 배지 등을 사용해서 헹군 후에, 세포 파종에 사용했다. 파종한 세포는, 5% CO2-95% 공기의 조건 하에 37℃ 배양기 중에서 1일 배양한 후, 배지 전량을 신선한 Neurobasal/B27/2-ME 배지로 교환하고, 계속해서 3일간 배양했다.
(2) 화합물 첨가
배양 4일째에 아래와 같이 약품을 첨가했다. 배지를 전량 제거하고, 2-ME를 포함하지 않고 2% B-27을 함유하는 Neurobasal medium(Neurobasal/B27)을 180㎕/웰로 가했다. 시험 화합물의 디메틸설폭사이드(이하 DMSO라 약칭함) 용액을 Neurobasal/B27로 최종 농도의 10배가 되게 희석했다. 이 희석 액을 20㎕/웰로 첨가하고, 잘 혼화했다. 최종 DMSO 농도는 1% 이하였다. 또 대조군에는 DMSO만을 첨가했다.
(3) 샘플링
화합물 첨가 후 3일간 배양하고, 배지 전량을 회수했다. 얻어진 배지는 ELISA 샘플로 사용했다. Aβx-42의 ELISA 측정에서는 샘플을 희석하지 않았고, Aβx-40의 ELISA 측정에서는 ELISA 키트와 함께 공급된 희석액으로 5배 희석했다.
(4) 세포 생존의 평가
세포 생존은 이하의 방법으로 MTT 검정에 의해 평가했다. 배지를 회수한 후, 웰에 따뜻하게 한 배지를 100㎕/웰 가하고, 또한 D-PBS(-)(DULBECCO'S PHOSPHATE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA)에 용해한 8mg/ml의 MTT(SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) 용액을 8㎕/웰로 첨가했다. 이 96웰 폴리스티렌제 배양기를, 5% CO2-95% 공기의 조건 하에, 37℃ 배양기 중에서 20분간 배양했다. 여기에 MTT 용해 완충액을 100㎕/웰 가하고, 5% CO2-95% 공기의 조건 하에, 37℃ 배양기 중에서 MTT 포르마잔(formazan) 결정을 충분히 용해시킨 후, 550 nm에서의 각 웰의 흡광도를 측정했다. MTT 용해 완충액은 다음과 같이 조제했다. N,N-디메틸포름아미드(WAKO 045-02916, Osaka, Japan)와 증류수를 250mL씩 혼합한 용액에, 100g SDS(도데실황산나트륨(라우릴황산나트륨), WAKO 191-07145, Osaka, Japan)를 용해했다. 추가로, 이 용액에 진한 염산 및 아세트산을 각각 350㎕ 첨가함으로써, 용액의 최종 pH를 약 4.7이 되도록 했다.
측정시, 세포를 파종하지 않는 웰에 배지와 MTT 용액만을 가한 것을 백그라운드(bkg)로서 설정했다. 각 측정값은, 이하의 수식에 따라, bkg을 빼고, 대조군(약품처리하지 않은 군, CTRL)에 대한 비율(% of CTRL)을 산출하고, 세포생존 활성을 비교 및 평가했다.
% of CTRL =(A550_sample - A550_bkg)/(A550_CTRL - A550_bkg) × 100
(A550_sample: 샘플 웰의 550nm 흡광도, A550_bkg: 백그라운드 웰의 550nm 흡광도, A550_CTRL: 대조군 웰의 550nm 흡광도)
(5) Aβ ELISA
Aβ ELISA는, 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)의 인간/래트 β아밀로이드(42) ELISA Kit Wako(#290-62601), 및 인간/래트 β아밀로이드(40) ELISA Kit Wako(#294-62501), 또는 면역생물 연구소(IBL Co., Ltd.)의 Human Amyloid beta(1-42) Assay Kit(#27711), 및 Human Amyloid beta(1-40) Assay Kit(#27713)를 사용했다. 방법은 메이커 권장의 프로토콜(첨부 문서에 기재된 방법)에 따라 수행되었다. 단, Aβ 검량선은, beta-amyloid peptide 1-42, 래트 및 beta-amyloid peptide 1-40, 래트(Calbiochem. #171596[Aβ42], 171593[Aβ40])을 사용해서 만들었다. 결과는, 대조군의 배지 중 Aβ 농도에 대한 백분률(% of CTRL)로서 표 1, 표 2 및 표 3에 나타냈다.
[표 1]
시험 화합물 Aβ42 생산 저하작용
IC50 (nM)
실시예 3 63
실시예 6 120
실시예 8 73
실시예 11 97
실시예 13 91
실시예 15 80
실시예 17 68
실시예 19 129
실시예 30 109
실시예 41 47
실시예 43 66
실시예 44 94
실시예 45 160
실시예 47 220
실시예 49 210
실시예 54 254
[표 2]
시험 화합물 Aβ42 생산 저하작용
IC50 (nM)
실시예 56 55
실시예 57 62
실시예 58 73
실시예 64 67
실시예 65 68
실시예 83 37
실시예 89 88
실시예 90 39
실시예 91 33
실시예 92 40
[표 3]
시험 화합물 Aβ42 생산 저하작용
IC50 (nM)
실시예 95 87
실시예 96 65
실시예 110 29
표 1, 표 2 및 표 3의 결과로부터, 본 발명 화합물의 Aβ42 생산 저하 작용이 확인되었다.
시험예 2
래트 뇌척수액, 뇌 및 혈장 중 아밀로이드β 생산에 대한 효과
실험 시작 전날(day 0)에 동물을 실험실로 이동시켰다. 동물의 꼬리에 유성 펜을 사용해서 임시 개체 번호를 기록했다. 체중을 측정하고, 처치의 할당을 실행했다. 그 후, 개체 번호를 다시 기입했다. 실험 시작일(day 1)로부터 1일 1회, 3일간, 래트에 매체 혹은 검체를 강제로 경구투여했다(5mL/kg). 최종 투여 6시간 후에 Nembutal(다이니폰세이야쿠(주), 오사카)을 복강 내 투여했다(50mg/kg). 마취 상태에서, 후경부를 절개하고, 소뇌연수조에 25G의 침을 찌르고, 뇌척수액 약 100㎕를 채취했다. 채취한 뇌척수액은, Aβ의 분해를 막기 위해서 100 mmol/L p- ABSF(4-(2-아미노에틸)벤젠술포플루오라이드) 1㎕를 첨가한 튜브에 넣어, 얼음 중에 보존했다. 그 후, 개복하고, 복대동맥으로부터, 헤파린 처치의 시린지를 사용해서 약 2.5mL 채혈하여 얼음 중에 보존했다. 마지막으로 단두 후, 뇌를 적출하고, 생리식염액으로 가볍게 세정한 후, 뇌의 절반씩 습윤 중량을 측정하고, 각각 15mL의 튜브에 넣어, 액체 질소로 동결했다. 적출한 뇌 샘플은 측정할 때까지 냉동 보존했다. 뇌척수액은, 4℃, 7,000 rpm으로 5분간 원심분리한 후, 상청을 회수하고, Aβ를 측정했다. 혈액은 4℃, 3,000 rpm으로 5분간 원심분리한 후, 혈장을 회수하고 Aβ를 측정했다.
Aβ40 및 Aβ42의 측정에 있어서, 뇌척수액 혹은 혈장은 Aβ 측정용 키트의 희석 액으로 희석했다. 뇌조직(우뇌)은, 습윤 중량 100mg당 1mL의 70% 포름산을 가하고, 초음파 처리 후, 즉시, 0.9 mol/L Tris(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄) 완충액(pH 12)으로 20배 희석하고, 중화했다. 중화액을 그대로 Aβ 측정에 사용했다.
Aβ의 측정은, 측정용 키트에 첨부되어 있는 취급 설명서에 따라 실행했다. 즉, 희석된 뇌척수액, 희석된 혈장 샘플, 또는 뇌 중화액의 원액을 100㎕씩 Aβ40 및 Aβ42 항체 고상화(固相化) 마이크로플레이트에 첨가했다. 또한, 각 농도의 Aβ 표준 용액을 각각 100㎕씩 첨가하고, 4℃에서 하룻밤 반응시켰다. 측정용 키트의 세정액으로 5회 세정 후, HRP 표지의 2차 항체를 첨가하고, 4℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 후, 상기 세정액으로 5회 세정하고, TMB 용액으로 발색시키고, 정지액으로 반응을 정지시킨 후, 450nm에서의 흡광도를 SPECTRA MAX 190(Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA)으로 측정했다. 표준곡선으로부터, 각 샘플 중의 Aβ40 및 Aβ42의 농도를 산출했다.
발명의 효과
본 발명의 일반식 (I) 및 (II)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, Aβ42 등의 생산 저하 작용을 가지므로, 본 발명에 의하면, 특별히 알츠하이머병, 다운증후군 등의 Aβ가 원인이 되는 신경변성 질환의 치료제 또는 예방제를 제공할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은, Aβ40 및 Aβ42 생산 저하 작용을 가지므로, 특별히 알츠하이머병, 다운증후군 등의 Aβ가 원인이 되는 신경변성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (30)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013037811839-pct00091
    [상기 식에서,
    Figure 112013037811839-pct00092
    는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, Ar1은 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기 또는 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리디닐기를 나타내고, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하기 치환기군 A1로부터 선택되는 기를 나타내고, Z1은 치환기군 A1로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 메틸렌기 또는 비닐렌기, 이미노기 또는 산소 원자를 나타내고, p, q 및 r은 동일하거나 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타내며;
    다만, Z1은 메틸렌기이고, Ar1은 하나의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, R1 및 R2는 모두 수소 원자이고, p 및 q는 1이고, r은 0인 화합물은 제외됨];
    치환기군 A1: (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 시아노기, (4) C3-8 시클로알킬기, (5) C3-8 시클로알콕시기, (6) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), (7) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), (8) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 아미노기, (9) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 카르바모일기, (10) 카르복실기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), (12) C1-6 아실기, (13) C1-6 알킬술포닐기 및 (14) 수소 원자.
  2. 제1항에 있어서,
    식(II)
    Figure 112013037811839-pct00093
    [상기 식에서, Ar1은 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기 또는 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리디닐기를 나타내고, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하기 치환기군 A1로부터 선택되는 기를 나타내고, Z1은 치환기군 A1로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 메틸렌기 또는 비닐렌기, 이미노기 또는 산소 원자를 나타내고, p, q 및 r은 동일하거나 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타냄]으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
    치환기군 A1: (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 시아노기, (4) C3-8 시클로알킬기, (5) C3-8 시클로알콕시기, (6) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), (7) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), (8) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 아미노기, (9) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 카르바모일기, (10) 카르복실기, (11) C1-6 알콕시카르보닐기(상기 C1-6 알콕시기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 시클로알킬기 및 C3-8 시클로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), (12) C1-6 아실기, (13) C1-6 알킬술포닐기 및 (14) 수소 원자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1이 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    Z1이 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p, q 및 r은 1을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p, q 및 r은 1을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 수산기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 산소 원자를 나타내고, p, q 및 r은 1을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염;
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p는 1을 나타내고, q 및 r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p는 1을 나타내고, q 및 r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p는 1을 나타내고, q는 2를 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)를 나타내고, p는 1을 나타내고, q는 2를 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)을 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 2를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서,
    Z1은 메틸렌기(상기 메틸렌기는, C1-6 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)을 나타내고, p 및 r은 1을 나타내고, q는 2를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환됨)을 나타내고, p는 0을 나타내고, q 및 r은 1을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서,
    Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환되거나 비치환됨)을 나타내고, p는 0을 나타내고, q 및 r은 1을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환됨)을 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서,
    Z1은 비닐렌기(상기 비닐렌기는, 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환되거나 비치환됨)을 나타내고, p 및 q는 1을 나타내고, r은 0을 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar1은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar1은 1 내지 3개의 플루오르 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  24. 제7항에 있어서,
    Ar1은 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서,
    Ar1은 플루오르 원자로 치환된 페닐기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, C1-6 알킬기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기의 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    1) (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
    2) (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
    3) (E)-(3S)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
    4) (E)-(3R)-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
    5) (E)-(3R)-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
    6) (E)-(3S)-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온,
    7) (E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    8) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    9) (E)-(6S,8S,9aR)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    10) (E)-(6R,8R,9aS)-6-페닐-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    11) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    13) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    18) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    19) (E)-(6S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    20) (E)-(6R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    21) (E)-(5S)-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
    22) (E)-(5R)-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
    23) (E)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
    24) (E)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
    25) (Z)-(5S)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aS)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
    26) (Z)-(5R)-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(8aR)-헥사하이드로인돌리진-3-온,
    27) (E)-(5R,8aS)-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온,
    28) (E)-(5S,8aR)-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-3-온,
    29) (E)-(6R,9aS)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    30) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(4-메톡시페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    31) (E)-(4S,10aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온,
    32) (E)-(4R,10aR)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피리도[1,2-a]아제핀-6-온,
    33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피롤리딘-3-온,
    34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온,
    35) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일}벤조산 메틸에스테르,
    36) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-하이드록시메틸페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    37) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-시아노페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    38) (E)-4-{4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일}벤조산,
    39) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-아미노페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    40) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소옥타하이드로퀴놀리진-4-일}-N,N-디메틸벤즈아미드,
    41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    42) (E)-(6R,9aS)-6-(3-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    43) (E)-(6S,9aR)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    44) (E)-(6R,9aS)-6-(2-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    45) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    46) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    47) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    48) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    49) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
    50) (E)-(6R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
    51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-플루오로페닐)-8-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-8-메틸옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    53) (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-페닐헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피롤리딘-3-온,
    55) (E)-(3S,9aS)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로피롤로[1,2-a]아제핀-5-온,
    56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-클로로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
    57) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
    58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
    59) (E)-(3S,8aS)-3-(2,5-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
    61) (E)-(3S,8aS)-3-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
    62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
    64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
    65) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    66) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    67) (E)-(6S,9aS)-6-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    68) (E)-(6R,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    69) (E)-(S)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
    70) (E)-(R)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,8,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
    71) (E)-(6S,8S,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    72) (E)-(6S,8R,9aR)-8-메톡시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    73) (E)-(R)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온
    74) (E)-(S)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3,4,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온
    75) (E)-(4R,9aR)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    76) (E)-(4S,9aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    77) (E)-(6S,8R,9aR)-8-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    78) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
    79) (E)-(6S,9aR)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,3,6,7,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
    80) (E)-(4R,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    81) (E)-(4S,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    82) (E)-(4S,9aR)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    83) (E)-(4R,9aS)-7-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    84) (E)-(6R,7S,9aR)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    85) (E)-(6S,7R,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    86) (E)-(6R,7R,9aR)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    87) (E)-(6S,7S,9aS)-7-하이드록시-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1,2,3,6,9,9a-헥사하이드로퀴놀리진-4-온,
    89) (3S,8aS)-6-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)헥사하이드로인돌리진-5-온,
    90) (6S,9aR)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    92) (6S,9aR)-6-(4-클로로페닐)-3-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}옥타하이드로퀴놀리진-4-온,
    93) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3-디플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥사하이드로인돌리진-5-온,
    94) (4R,9aS)-4-(4-플루오로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    95) (4R,9aS)-4-(3,4-디플루오로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,
    96) (4R,9aS)-4-(4-클로로페닐)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}헥사하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-6-온,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
    97) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
    98) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
    99) (4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
    100) (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 메틸에스테르,
    101) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    102) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    103) (4S,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    104) (4R,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    105) (4S,9aR)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    106) (4R,9aS)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    107) (4R,9aR)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    108) (4S,9aS)-2-에틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    109) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    110) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    111) (4S,9aR)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-프로필-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    112) (4R,9aS)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-2-프로필-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    113) (4R*,9aS*)-2-아세틸-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온,
    114) (4R*,9aS*)-2-메탄 술포닐-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 및
    115) (4R*,9aS*)-7-{1-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-(E)-메틸리덴}-6-옥소-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르복시산 디메틸아미드.
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