WO2007060821A1 - ２環式シンナミド化合物 - Google Patents

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WO2007060821A1
WO2007060821A1 PCT/JP2006/321877 JP2006321877W WO2007060821A1 WO 2007060821 A1 WO2007060821 A1 WO 2007060821A1 JP 2006321877 W JP2006321877 W JP 2006321877W WO 2007060821 A1 WO2007060821 A1 WO 2007060821A1
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methyl
methoxy
imidazole
benzylidene
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PCT/JP2006/321877
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Teiji Kimura
Koki Kawano
Eriko Doi
Noritaka Kitazawa
Mamoru Takaishi
Koichi Ito
Toshihiko Kaneko
Takeo Sasaki
Takehiko Miyagawa
Hiroaki Hagiwara
Yu Yoshida
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a bicyclic cinnamamide compound and a drug containing it as an active ingredient. More specifically, non-peptide bicyclic cinnamide compounds and neurodegenerative diseases that contain amyloid beta (hereinafter referred to as A
  • A amyloid beta
  • the present invention relates to a therapeutic agent for reducing A production.
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss.
  • the treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with symptom ameliorating agents represented by acetylcholinesterase inhibitors, and a fundamental therapeutic agent that suppresses the progression of the disease has been developed!
  • Development of a method for controlling the cause of the pathogenesis is necessary for the creation of a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • a ⁇ protein which is a metabolite of amyloid precursor protein (hereinafter referred to as APP), is thought to be greatly involved in the degeneration / dropout of neuronal cells and the development of dementia symptoms (for example, Non-Patent Document 1). 2).
  • 8 proteins are mainly composed of Aj8 40 consisting of 40 amino acids and ⁇ 42 with 2 amino acids added to the C-terminal. These ⁇ ⁇ 40 and 42 are highly cohesive (see, for example, Non-Patent Document 3) and are the main constituents of the elderly group (for example, see Non-Patent Documents 3, 4, and 5).
  • a j8 is produced by APP being cleaved by beta secretase and then cleaved by gamma secretase. For this reason, attempts have been made to create inhibitors of gamma secretase and beta secretase for the purpose of reducing A ⁇ production.
  • Many of these secretase inhibitors already known include peptides such as L-685, 458 (see, for example, Non-Patent Document 9) and LY-411575 (see, for example, Non-Patent Documents 10, 11, 12). Or it is a peptide mimetic.
  • Non-patent literature l Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain: Presence of oligomeric A ⁇ ngands, ADDLs) suggests a molecula r basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 ( 18), p. 10417-10422.
  • Non-Patent Document 2 Nitsch RM, 16 others, Antibodies against ⁇ -amyloid si ow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May
  • Non-patent literature 3 Jarre tt JT, 2 others, The carboxy terminus of the ⁇ am yloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Impl ications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p.4693— 4697.
  • Patent Document 4 Glenner GG, 1 other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascula r amyloid protein, Biochemical and oiophysical research communic ations, 1984, May 16, 120 (3), p. 885— 890.
  • Non-Patent Document 5 Masters CL, 5 others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82 (12), p.4245— 4249.
  • Non-Patent Document 6 Gouras GK, 11 others, Intraneuronal ⁇ 42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 15 6 (1), p. 15-20.
  • Non-Patent Document 7 Scheuner D, 20 others, Secreted amyloid ⁇ -protein sim ilar to that in the senile plaques of Alzheimer s disease is increa sed in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8), p.864-870.
  • Non-Patent Document 8 Forman MS, 4 others, Differential effects of the swedis h mutant amyloid precursor protein on ⁇ -amyloid accumulation a nd secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51), p. 32247-32253.
  • Non-patent document 9 Shearman MS, Nine, L— 685, 458, an Aspartyl Prot ease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid ⁇ — Protein Precursor y— Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39 (30), p. 8698-8704 .
  • Non-Patent Document 10 Shearman MS, 6 others, Catalytic Site-Directed ⁇ —Se cretase and omplex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and ⁇ — APP Clevages, Biochemistry, 2003,
  • Non-patent literature ll Lanz TA, 3 others, Studies ⁇ ⁇ ⁇ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque— fr ee) Tg2576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [(2S) — 2 — (3, 5 ⁇ dif luorophenyl) — 2— hydroxyethanoyl] Nl— [(7S) — 5— methyl — 6— oxo— 6, 7— dihydro— 5H— dibenzo [b, d] azepin— 7— yl] — L— alanina mide (LY— 411575), The journal of pharmacology and experiment al therapeutics, 2004, Apr, 309 (1), p. 49— 55.
  • Non-Patent Document 12 Wong GT, 12 others, Chronic treatment with the ⁇ -s ecretase inhibitor LY—411, 575 inhibits ⁇ -amyloid peptide produ ction and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279 (13), p. 12876-12882.
  • the present inventors have conducted extensive studies and found for the first time a non-peptide bicyclic cinnamide compound that suppresses the production of A ⁇ 40 and 42 from APP, and represented by Alzheimer's disease.
  • the present invention was completed by finding a preventive or therapeutic agent for the disease caused by the disease
  • the present invention provides:
  • Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1 or 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1
  • R 1 and R 2 are the same or different.
  • And represents a group selected from the following substituent group Al, and ⁇ represents a methylene group, a beylene group, an imino group or an optionally substituted substituent with 1 or 2 substituents selected from the substituent group A1.
  • Are oxygen atoms, P, q and r are the same or different and represent an integer of 0 to 2. Or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Substituent group Al (l) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl group (The C1 6 alkyl group is substituted with 1 to 3 substituents, which are selected from the group forces including a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1-6 alkoxy group and a C3-8 cycloalkoxy group) (7) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group also has a group force consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, and a C3-8 cycloalkoxy group) (8) substituted with 1 or 2 C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substitu
  • Ai ⁇ is substituted with a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group Al or with 1 to 3 substituents selected from substituent group A1.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a group selected from the following substituent group A1;
  • Z is selected from the substituent group A1 1 or 2 represents a methylene group or beylene group, an imino group or an oxygen atom which may be substituted with 2 substituents, and
  • p, q and r are the same or different and represent an integer of 0 to 2 .
  • Substituent group Al (l) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl group (The C1 6 alkyl group is substituted with 1 to 3 substituents, which are selected from the group forces including a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1-6 alkoxy group and a C3-8 cycloalkoxy group) (7) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group also has a group force consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, and a C3-8 cycloalkoxy group) (8) substituted with 1 or 2 C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substitu
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group power of C16 alkyl group, hydroxyl group and halogen atomic energy), 1) or 2) above
  • the described compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group power of C16 alkyl group, hydroxyl group and halogen atomic energy), 1) or 2) above
  • the described compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group power of C16 alkyl group, hydroxyl group and halogen atomic energy), 1) or 2) above
  • the described compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group power of C16 alkyl group, hydroxyl group and halogen
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group and a hydroxyl group), Compound or pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group force of C16 alkyl group, hydroxyl group and halogen atom), p, q and r Is a compound according to the above 1) or 2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents 1;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with a C 1-6 alkyl group and a substituent of 1 or 2 which also selects the group power of hydroxyl group), and p, q and r are Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 5) above, which represents 1;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents, which is selected from C16 alkyl group, hydroxyl group and halogen, and the atomic force is also selected), and p and q Represents 1 and r represents 0, the compound according to 1) or 2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with a C 1-6 alkyl group and 1 or 2 substituents which are also selected as a group power), and p and q are 1 Wherein r represents 0, the compound according to 7) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents an oxygen atom
  • p, q and r represent 1, the compound according to 1) or 2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents, which are selected from C16 alkyl group, halogen atom and hydroxyl group power), and p is 1 represents q, and r represents 0, the compound according to 1) or 2) above or a pharmacology thereof Acceptable salts;
  • lDZi represents a methylene group (the methylene group may be substituted with a C1 6 alkyl group and 1 or 2 substituents which also select a group force of hydroxyl group), p represents 1, q and And r represents 0, the compound according to 10) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents which are selected from C16 alkyl group, halogen atom and hydroxyl group power), and p and And r represents 1, q represents 0, the compound according to 1) or 2) above or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with a C1 6 alkyl group and a substituent of 1 or 2 which also selects the group power of hydroxyl group power), and p and r represent 1 Q represents 0, the compound according to 12) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from a group force including a C16 alkyl group, a halogen atom, and a hydroxyl group), and p is 1 represents, q represents 2, r represents 0, the compound according to 1) or 2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with a C1 6 alkyl group and 1 or 2 substituents, which are also selected as a group power), p represents 1, q Represents 2 and r represents 0, the compound according to 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents which are selected from C16 alkyl group, halogen atom and hydroxyl group power), and p and And r represents 1, q represents 2, the compound according to 1) or 2) above or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with a C1 6 alkyl group and 1 or 2 substituents which are also selected as a group power), and p and r represent 1 , Q represents 2, the compound according to 16) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents a beylene group (the binylene group may be substituted with 1 or 2 C16 alkyl group, halogen atom), p represents 0, q and r are 1 or 2), or a pharmacologically acceptable salt thereof, 19) Z represents a beylene group (which may be substituted with 1 or 2 C16 alkyl groups), p represents 0, and q and r represent 1. , The compound described in 18) above or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Z represents a bi-ylene group (which may be substituted with 1 or 2, a C 1-6 alkyl group or a halogen atom), and p and q represent 1 R represents 0, the compound according to 1) or 2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents a beylene group (which may be substituted with 1 or 2 C16 alkyl groups), p and q represent 1, r represents 0 , The compound described in 20) above or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Ar represents a phenol group substituted with 1 to 3 halogen atoms, the compound according to 1) or 2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Ar represents a phenyl group substituted with 1 to 3 fluorine atoms or chlorine atoms, the compound according to 22) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Ar represents a phenol group substituted with 2 or 3 halogen atoms, the compound according to 7) or 8) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Ar represents a phenyl group substituted with a fluorine atom, or the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 2), 22), 23) and 24) above;
  • R 2 are the same or different and each represents a substituent selected from the group consisting of a C16 alkyl group, a halogen atom and a hydroxyl group, or the compound or drug of the above 1) or 2) A physically acceptable salt;
  • a drug comprising as an active ingredient the compound according to any one of 1) to 27) above or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention is not limited to all geometrical isomers generated in the structure of the compound, and optical isomerism based on asymmetric carbon. Isomers such as isomers, stereoisomers, tautomers, and mixtures of isomers, and are not limited to the description of the formula for convenience, and may be any one isomer or mixture. Accordingly, there may be an optically active substance and a racemate having an asymmetric carbon atom in the molecule, but the invention is not limited and both are included. Further, although there may be a crystal polymorph, it is not limited in the same manner, and any single crystal form or a mixture thereof may be hydrate other than anhydride.
  • a disease caused by A j8 refers to Alzheimer's disease (eg, Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain: Presence of oligomeric A ⁇ liga nds (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory lo ss, Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100 (18), p. 10417-10422; Nitsch RM, 16 others, Antibodies ag ainst j8—amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, N euron, 2003, May 22, 38 (4), p.
  • ADDLs oligomeric A ⁇ liga nds
  • frontotemporal dementia eg, Evin G , And 11 others, Alternative transcripts of pre senilm—1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 2002, Apr 16, 13 (5), p. 719-723
  • Pick disease eg, Yasuhara
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  • hereditary amyloid cerebral hemorrhage (Dutch type) (eg Cras P, 9 others, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala> Gly mutation,
  • Levy E, 8 others Mutation of the Alzheimer's disease a myloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1990, Jun 1, 248 (4959), p. 1124— 1126), cognitive impairment (eg, Laws SM, 7 others, Association between the presenilin— 1 mutation Glu318 Gly and complaints of memory impairment, Neurobiol ogy of Aging, 2002, Jan— Feb, 23 (1), p. 55—58), memory impairment ⁇ learning impairment (eg Vaucher E, 5 others, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 tra nsgenes, Experimental Neurology, 2002 Jun, 175 (2), p.
  • amyloidosis amyloidosis
  • cerebral ischemia eg, Laws SM, 7 others, Association between the presenilin— 1 mutation Gludl8G ly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan -Feb , 23 (1), p. 55—58; Koistinaho M, 10 others, ⁇ — amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse A ⁇ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnera bility: Role of inflammation, Proceding National Academy of Science USA, 2002, Feb 5, 99 (3), p.
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  • Niemann-Pick disease eg, Jin LW, 3 others, Intracellular accumulation of amyioidogenic fragments of amyloid— ⁇ precursor prot ein in neurons with Niema nn—Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 20 04, Mar, 164 (3), p. 975—985), amyotrophic side sclerosis (eg, Sa saki S, etc.) 1, Immunoreactivity of ⁇ -amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica (Berl), 199 9, May, 97 (5), p.
  • Niemann-Pick disease eg, Jin LW, 3 others, Intracellular accumulation of amyioidogenic fragments of amyloid— ⁇ precursor prot ein in neurons with Niema nn—Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 20 04, Mar, 164 (3), p. 975—98
  • hydrocephalus for example, Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and inte rstitial fluid of the CNS: Significance for Alzheimer disease, prio n disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and
  • progression ⁇ 3 ⁇ 4nuclear ⁇ 3 ⁇ 4paralysis eg, Barrachina M, 6 others, Amyloid— j8 deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompani ed by a relative increase in A j8 PP mRNA isoforms containing the
  • Alzheimer's Disease 1999, Oct, 1 (3), p. 183—193), brain blood (eg Atwood CS, 3 others, Cerebrovascular requirement for sea lant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for The maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Review, 2003, Sep, 43 (1), p. 164—78; Lowenson JD, 2 others, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in cardiovascular medicine , 1994, 4 (see 1;, p. 3-8), convulsions (eg, Singleton AB, 13 others, Pathology of early-onset
  • C1-6 alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • preferred groups include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i— Propyl group, n-butyl group, i-butyl group, tertiary butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, neopentyl group, n xyl group, 1 methylpropyl group, 1,2-dimethyl-propyl group 1-ethylpropyl group, 1-methyl-2-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2- Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,3 di
  • C1 6 acyl group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a carbonyl group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred examples of the group include a acetyl group and a propiol group. , A petityl group, and the like.
  • Halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • C3-8 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Preferred examples of the group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc.
  • the "C3-8 cycloalkoxy group” refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom in a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include a propoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptyloxy group, and a cyclooctyloxy group.
  • the "C16 alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted with an oxygen atom.
  • Preferred groups include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, n Propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec butoxy group, tertiary butoxy group, n-pentoxy group, i-pentoxy group, sec pentoxy group, tertiary pentoxy group, n xoxy Group, i-xoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2-ethylpropoxy group, 1-methyl-2-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1 , 1-dimethylbutoxy group, 2,2 dimethylbutoxy group, 2 ethylbutoxy group, 1,3 dimethylbutoxy group, 2-methylpentoxy group, 3-methylpentoxy group, hexyloxy
  • cis group a methoxy group, an ethoxy group, n Propoxy group, i-propoxy group, n-but
  • C16 alkoxycarbonyl group is a group in which a carbo group and a C16 alkoxy group are bonded, and refers to a so-called ester group.
  • Preferred groups include, for example, a methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbol group, i-propoxy group carbonyl group, n-butoxycarbonyl group, i-butoxycarbonyl group, n-pentoxycarbonyl group, n xoxycarbonyl group, etc. Can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfur atom in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferred examples include a methyl sulfo group.
  • Methylene group substituted with 1 or 2 substituents selected from Substituent Group A1 may be, for example,
  • the beylene group substituted with one or two substituents selected from the substituent group A1 may be, for example, the formula
  • “Imino group substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group A1” may be, for example,
  • the imino group which may be substituted with other substituent group 1 may also be mentioned in the same manner as described above.
  • substituent Al the "C1-6 alkyl group (the CI-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1-6 alkoxy group, and a C3-8 cycloalkoxy group.
  • group power as group power may be substituted with 1 to 3 substituents selected” include, for example, methyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl group, cyanomethyl group, ethyl group, 2 Hydroxyethyl, n-propyl, i-propyl, 3-hydroxy-n-propyl, tertiary butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 1 methyl Propyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, 1-methyl-2-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-methyl group Rubuchiru group, 2, 2-dimethyl Chirubuchiru group, 2 Echirubuchiru group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group.
  • C1 6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is a 1 to 3 substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3 8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group”
  • Preferred examples of “which may be substituted” include, for example, methoxy group, trifluoromethoxy group, hydroxymethoxy group, cyanomethoxy group, ethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, 3- Hydroxy-n-propoxy, tertiary butoxy, n-pentoxy, i-pentoxy, neopentoxy, n-hexoxy, 1-methylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, 1-methyl-2- Tylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1, 1,2-trimethylpropoxy group, 1- Chirubutoki
  • Amino group optionally substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl group means 1 or 2 1 to 3 or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a rogen atom, an amino group in which the hydrogen atom is substituted, and preferred groups include, for example, methylamino group, trifluoromethyl Amino group, Dimethylamino group, Ethylamino group, Jetylamino group, n-Propylamino group, i-pylpyramino group, Tertiary butylamino group, n-Pentylamino group, i-Pentylamino group Group, neopentylamino group, n xylamino group, 1-methylpropylamino group, 1,2-dimethylpropylamino group, 1-ethylpropylamino group, 1-methyl-2-eth
  • a rubamoyl group optionally substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)
  • 1 or 2 is an alkyl group having 1 or 6 carbon atoms, the hydrogen atom of which is a substituted rubermoyl group
  • preferred groups include, for example, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group , Jetylcarbamoyl group, n-propyl-powered rubermoyl group, di-n-propyl-powered rubermoyl group, trifluoromethylcarbamoyl group, etc.
  • C1 6 alkoxycarbo group (the C1 6 alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group 1
  • Preferred examples include, but are not limited to, for example, a methoxy carbo ol group, a trifluoro methoxy carbo ol group, a hydroxy methoxy carbo ol group, a cyano group, and the like.
  • Methoxy alcohol group ethoxy carbon group, 2-hydroxyethoxy carbon group, n-propoxy carbon group, i-propoxy carbon group, 3-hydroxy n propoxy carbon group, tertiary butoxy Carbon group, n-pentoxycarbol group, i-pentoxycarbol group, neopentoxycarbol group, n-xoxycarbol group, 1-methylpropoxycarbol group, 1,2-dimethyl Propoxy group, 1-ethyl-2-oxylpropoxycarbol group, 1-ethyl-2-ethylpropoxycarbol group, 1,1,2-trimethylpropoxycarbol group, 1 Methyl butoxy carbo yl group, 2, 2-dimethylbutoxy carbo ol group, 2-ethyl butyl oxy carboxy group, 2-methyl pentoxy carbo ol group 3-methyl pentoxy carbo ol group, etc.
  • the "pharmacologically acceptable salt” means a compound of the general formula (I) or (II) that serves as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by A
  • a halogenated hydrate eg, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • an inorganic acid salt eg, sulfate, nitrate, Perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, etc.
  • organic carboxylates eg acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, kenate, etc.
  • organic sulfones Acid salts eg, aspartate, glutamate, etc.
  • methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate examples include grade amine salts, alkali metal salts (for example, sodium salts and potassium salts), and alkaline earth metal salts (for example, magnesium salts and calcium salts).
  • Ar force A compound or pharmacologically acceptable salt that is a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms is more preferred.
  • R 1 and R 2 forces hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C3-8 cycloalkyl group, C3-8 cycloalkoxy group, C1— 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1-6 alkoxy group and a C3-8 cycloalkoxy group.
  • a C1 6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group)
  • an amino group (the amino group is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 or 2 )
  • a strong rubamoyl group (the carbamoyl group is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, optionally substituted with 1 or 2 C1 6 alkyl groups) 4) a carboxyl group or a C16 alkoxycarbonyl group (the C16 alkoxy group is selected from a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group)
  • R 1 and R 2 forces are the same or different, and a compound or a pharmacologically acceptable salt that is a hydrogen atom, a C16 alkyl group, a halogen atom or a hydroxyl group is more Favored ,.
  • a compound that is a Z force methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents, which is also selected as a group force including a C16 alkyl group, a hydroxyl group, and a halogen atom force) or a pharmacologically thereof.
  • An acceptable salt is more preferred.
  • Z force represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents which are selected from a C16 alkyl group, a hydroxyl group, and a group force consisting of a halogen atom force), and p, q and r are 1 or a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable
  • Z force represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents, which is selected from the group force of C1 6 alkyl group, hydroxyl group and halogen atom force), and p and q represent 1
  • R is preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein 0 is preferred for a compound of formula (I) or ( ⁇ )
  • Z 1S represents an oxygen atom
  • p, q and r represent 1, preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • Z is a methylene group (the methylene group is a C16 alkyl group, a halogen atom and a hydroxyl group) A group or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein p is 1 and q and r are 0 Is preferred for compounds of formula (I) or ( ⁇ )
  • Z force represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from C16 alkyl group, halogen atom and hydroxyl group power), and p and r represent 1 , Q is preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing 0.
  • the compound of formula (I) or ( ⁇ ) may be substituted with 1 or 2 substituents selected from C16 alkyl group, halogen atom and hydroxyl group power
  • p and r represent 1
  • Q is preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing 0.
  • Z force represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from C16 alkyl group, halogen atom, and hydroxyl group power), p represents 1, q Represents 2 and r represents 0, preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Z force represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from C16 alkyl group, halogen atom and hydroxyl group power), and p and r represent 1 , Q is preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is 2, in the compound of formula (I) or ( ⁇ ),
  • Z force represents a beylene group (the biylene group may be substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl group, halogen atom), p represents 0, q and r represent 1
  • the compound or pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • Z represents a beylene group (which may be substituted with 1 or 2, a C16 alkyl group or a halogen atom), p and q represent 1, and r represents 0
  • p and q represent 1
  • r represents 0
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • a compound selected from the following group or a pharmacologically acceptable salt is suitable, and diseases caused by amyloid beta such as Alzheimer's disease, senile dementia, dunosis or amyloidosis It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases.
  • diseases caused by amyloid beta such as Alzheimer's disease, senile dementia, dunosis or amyloidosis It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases.
  • R 2 , p, q and r are as defined above.
  • the aldehyde compound (1) and the ratatam compound (2) are subjected to an aldol reaction in [Step 1-1] and converted to an aldol adduct (3), followed by dehydration. It is an example of a method for producing a compound of the general formula (I) by subjecting to a reaction.
  • the compound of the general formula (I) can be prepared from the aldol adduct (3) according to [Step 1-2]. That is, the dehydration reaction in [Step 1-2] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition similar to the present reaction, and known methods described in many documents can be used. (See, for example, “Experimental Chemistry Course edited by the Japanese Society of Chemistry (No. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 194-226).
  • Aldo Preferably, for example, a method of treating the adduct adduct (3) with 0.1 to 10.0 equivalents of acid (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 19) Organic Synthesis [1] ”Maruzen Co., Ltd., 199 June, p. 194-196), ii)
  • the alcohol group of the aldol case (3) is a carboxylate group such as an acetyl group, a sulfonate group Group, or a method of treating with 1.0 to 10.0 equivalents of a base after conversion to a leaving group such as a halogen atom (for example, “New Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 19))” Organic synthesis [1] ”, Maruzen Co., Ltd., 19 June 1992, p. 198-205).
  • the acid, solvent and temperature conditions to be used differ depending on the starting materials and are not particularly limited, but preferably, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, potassium sodium hydrogensulfate, sulfur Acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroborate ether complex, thionyl chloride, alumina oxide, etc. are used.
  • the solvent may be used without a solvent, but as the solvent, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixture thereof is used.
  • a nonpolar solvent such as toluene or benzene
  • a polar solvent such as acetone, dimethyl sulfoxide or hexamethyl phosphoramide
  • a halogen-based solvent such as chloroform, methylene chloride or water
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 200 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the leaving group include a acetyl group, a methanesulfonic acid ester group, a paratoluenesulfonic acid ester group, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a acetyl group a methanesulfonic acid ester group, a paratoluenesulfonic acid ester group, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • nonpolar solvents such as toluene and benzene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether
  • mixed solvents thereof preferably, for example, 1. 0-10.0 equivalents of acetyl chloride, acetic anhydride, etc.
  • a sulfonating agent a sulfonic acid esterifying agent such as methanesulfonic acid chloride and paratoluenesulfonic acid chloride, or a halogenating agent such as chlorothionyl.
  • a base such as pyridine or triethylamine is preferably used, for example, when 1.0 to 10.0 equivalents are used, or when used as a reaction solvent, the target product can be obtained efficiently. May be possible.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably -78 to 100 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the elimination reaction in the second step is preferably a halogen solvent such as methylene chloride or chloroform, a nonpolar solvent such as toluene or benzene, a polar solvent such as acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran
  • a halogen solvent such as methylene chloride or chloroform
  • a nonpolar solvent such as toluene or benzene
  • a polar solvent such as acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran
  • an ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether, or a mixed solvent thereof
  • the base is preferably an organic base such as diazabiclooundecene, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, or tetrabutyl butyl hydroxide.
  • Quaternary ammonia salts such as ammonia, sodium methoxide, alkali metal salts of alcohols such as strong lithium shear riboxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium carbonate, potassium carbonate, etc. Alkali metal carbonate, lithium
  • the organometallic reagent such as isopropyl amides, for example, 1. 0 10.0 It is good preferable to use eq. It is also possible to use an organic base such as pyridine as a solvent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to: LOO ° C.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • the aldol adduct (3) includes, for example, an aldehyde compound (1) and an aldehyde compound (1). It can be prepared according to [Step 1-1] from 1.0-5.0 equivalents of ratatamum compound (2). That is, the aldol reaction in [Step 1-1] varies depending on the starting materials, but is not particularly limited as long as the conditions for this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used (for example, “The Chemical Society of Japan”). Chapter Experimental Chemistry Course (XVIII) Organic Synthesis [II] ”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 94-100).
  • Ratatam Compound (2) is preferably used in, for example, 1.0-5.0 equivalents of a base (preferably, for example, lithium diisopropylamide, butyllithium, sodium amide, hydrogenated A method of reacting with an aldehyde compound (1) after converting it to an alkali metal enolate with sodium, sodium methoxy, or potassium terrier riboxide (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (20th) Organic Synthesis [ ⁇ ] ", Maruzen Co., Ltd., July 1992, p.
  • Ratatam compound (2) preferably, for example, 1.0-5.0 equivalents of base (preferably For example, lithium diisopropylamide, butyllithium, sodium amide, sodium hydride, sodium methoxide, or potassium tersalibutoxide)
  • base preferably For example, lithium diisopropylamide, butyllithium, sodium amide, sodium hydride, sodium methoxide, or potassium tersalibutoxide
  • a metal enolate and a halogenated reagent preferably, for example, trimethylchlorosilane or tertiary butyldimethylchlorosilane
  • Examples include a method of reacting with an aldehyde compound (1) in the presence of 0 equivalent of a Lewis acid (preferably, for example, titanium tetrachloride or boron trifluoride).
  • a Lewis acid preferably, for example, titanium tetrachloride or boron trifluoride.
  • a solvent or a mixed solvent thereof that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent preferably, for example, tetrahydrofuran, 1, 4
  • An ether solvent such as dioxane or jetyl ether, a halogen solvent such as methylene chloride, 1,2-dichlorotechtane or chloroform, or a nonpolar solvent such as toluene or benzene can be used.
  • the reaction temperature should preferably be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably from 78 ° C. to room temperature, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 hours or 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • Undesirable by-products include conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization, etc. It can be removed by techniques known to those skilled in the art.
  • sulfonate group such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, triflate, trialkyltin group, boronic acid group or boronic ester group, etc.
  • Aldehyde compound (1) can be prepared according to [Step 2-5] using compound (la) as a starting material. That is, [Step 2-5] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used. For example, i) when L is an alkyl ester group,
  • the desired aldehyde (1) can be obtained by a reduction method using 1.0 to 10.0 equivalents of metal hydride such as diisobutylaluminum hydride. More preferably, for example, in the presence of 1.0 to 10.0 equivalents of amine to the reducing agent, 1.0 to 10.0 equivalents of lithium hydride or bis (2— (Methoxyethoxy) aluminum sodium, etc. Can be efficiently obtained by a reduction method using an aluminum hydride complex of
  • the desired aldehyde (1) can be obtained by a reduction method using a metal hydride such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride (for example, (See the Japanese Society for Experimental Chemistry, Chapter 26: Organic Synthesis [VIII], Maruzen Co., Ltd., April 1992, p. 231).
  • a metal hydride such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride
  • the compound (la) is reduced to an alcohol form by using a method known to those skilled in the art (for example, “Experimental Chemistry Course of Japanese Society of Agricultural Sciences (VI) Organic Synthesis [V]”). , Maruzen Co., Ltd., April 1992, p. 159-266), and then oxidizes to aldehyde (1) (for example, “Studies in Experimental Chemistry, Japan Society of Chemistry (No. 23) Organic Synthesis [ VIII] ”, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p. 1-550).
  • a method known to those skilled in the art for example, “Experimental Chemistry Course of Japanese Society of Agricultural Sciences (VI) Organic Synthesis [V]”. , Maruzen Co., Ltd., April 1992, p. 159-266), and then oxidizes to aldehyde (1) (for example, “Studies in Experimental Chemistry, Japan Society of Chemistry (No. 23) Organic Synthesis [ VIII] ”, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p. 1-550).
  • the base used in the reduction reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but a secondary amine can be used.
  • a secondary amine such as 1.0 to 10.0 equivalents of jetylamine or pyrrolidine
  • the desired aldehyde (1) is efficiently obtained. be able to.
  • the solvent to be used differs depending on the starting material and is not particularly limited.
  • reaction temperature should preferably be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and preferably, for example, a 78 ° C. force is also room temperature.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the oxidizing agent, solvent and reaction temperature used for the oxidation reaction vary depending on the starting materials, and in particular although not limited, the oxidizing agent is preferably a chromic acid-based oxidizing agent such as chromium oxide or nichromic acid, an active agent such as manganese dioxide, dimethyl sulfoxide, or des'matter impergionan.
  • a chromic acid-based oxidizing agent such as chromium oxide or nichromic acid
  • an active agent such as manganese dioxide, dimethyl sulfoxide, or des'matter impergionan.
  • Iodic acid-based oxidants or mixtures of organic amine N oxides such as 4-methylmorpholine N oxide and tetrapropyl ammonium perruthenate (for example, “Experimental Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 21 ) Organic Synthesis [m] ”, Maruzen Co., Ltd., February 1991, p. 2-23).
  • the oxidizing agent used is preferably, for example, 1.0 to 50.0 equivalents relative to the compound.
  • a solvent which does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent or a mixed solvent thereof preferably an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or jetyl ether, methylene chloride, 1 2, halogenated solvents such as 2-dichloroethane or chloroform, or nonpolar solvents such as toluene or benzene can be used.
  • the reaction temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesired byproducts, and is preferably -78 ° C to 100 ° C, for example.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Compound (la) can be prepared, for example, according to [Step 2-1] using i) compound (4a) as a starting material. Alternatively, it can be produced according to [Step 2-4] using ii) compound (4d) as a starting material.
  • [Step 2-1] varies depending on the starting materials, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • compound (4a) and 4-methylimidazole are preferably subjected to a coupling reaction under neutral or basic conditions (for example, DD Davey et al., “J. Med. Chem.”, 1991). 39 ⁇ , p. 2671—2677). That is, the compound (4a) is preferably used in an amount of, for example, 1.0 to 5.0 equivalents relative to 4-methylimidazole. In some cases, for example, when the base is used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents, the reaction can proceed efficiently.
  • the base is preferably, for example, sodium hydride, sodium hydroxide, hydroxide.
  • organic bases such as potassium chloride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate and pyridine.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N Examples include tilformamide, N-methylpyrrolidine, and acetonitrile.
  • An organic base can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature should be a temperature that can complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 50 ° C to 200 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable byproducts can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • [Step 2-4] varies depending on the starting materials, but is not particularly limited as long as the conditions are the same as those of this reaction. 34 ⁇ , page 3111).
  • the desired compound (la) is obtained by heating the compound (4d) and 1.0 to 100.0 equivalents of ammonia or ammonium salt relative to the compound (4d). be able to.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited.
  • the reaction temperature should be a temperature that can complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 200 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirable by-products are conventional chromatography It can be removed by techniques known to those skilled in the art such as one technique, extraction operation or z and crystallization.
  • Compound (4a) is commercially available or can be obtained by techniques known to those skilled in the art.
  • the preferred compound (4a) (where L force, S represents a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom) is converted into the corresponding methyl or alcohol form by an oxidation reaction known to those skilled in the art.
  • the corresponding ester can be obtained by a known reduction reaction, or can be obtained by methylating the corresponding phenol.
  • Compound (4d) can be prepared, for example, according to [Step 2-3] using compound (4c) as a starting material.
  • [Step 2-3] is not particularly limited as long as it is a condition of the power reaction that varies depending on the starting material (see Helvetica Chimica Acta, 1998, page 81-1038).
  • compound (4c) and 1.0 to 10.0 equivalents of dihalogenated acetone preferably, 2-chloroacetone, 2-bromoacetone, for example, are equivalent to compound (4c)
  • 2-iodoacetone or the like is stirred in the presence of 1.0 to 10.0 equivalents of base relative to compound (4c) to give compound (4d).
  • the base used is preferably, for example, an alkali metal hydride (preferably, for example, sodium hydride or lithium hydride), an alkali metal salt (preferably, for example, potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate). Or a metal alkoxide (preferably, for example, sodium methoxide or tertiary butyl potassium).
  • an alkali metal hydride preferably, for example, sodium hydride or lithium hydride
  • an alkali metal salt preferably, for example, potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate
  • a metal alkoxide preferably, for example, sodium methoxide or tertiary butyl potassium
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited.
  • a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent preferably, for example, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or jetyl ether Ether solvents such as methylene chloride, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane or chloroform, polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, nonpolar solvents such as toluene or benzene or the like Mixtures can be used.
  • the reaction temperature is a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products. It should be, for example, from room temperature to 200 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Compound (4c) can be prepared, for example, according to [Step 2-2] using compound (4b) as a starting material. That is, preferably, for example, a method in which compound (4b) is heated to reflux in 10.0 to 100.0 equivalents of formic acid relative to compound (4b), or formic acid and a dehydrating condensing agent (for example, acid anhydride or The desired formylamide compound (4c) can be obtained by a method using dicyclohexyl carpositimide or the like. Preferably, for example, compound (4c) can be efficiently obtained by using 13 equivalents of dehydration condensing agent with respect to compound (4b) to 120 equivalents of formic acid with respect to compound (4b). .
  • a solvent when used, it varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, as a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, preferably, for example, tetrahydrofuran, 1, 4 dioxane or Ether solvents such as jetyl ether, halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloro ethane or chloroform, polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, and nonpolar solvents such as toluene or benzene A solvent, or a mixture thereof can be used.
  • tetrahydrofuran 1, 4 dioxane or Ether solvents
  • halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloro ethane or chloroform
  • polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone
  • nonpolar solvents such as toluene or benzene A solvent, or a mixture thereof
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably from room temperature to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Compound (4b) is commercially available or is prepared by methods known to those skilled in the art. If it is commercially available, it can be produced by methylating the corresponding -trophenol compound by a method known to those skilled in the art and then reducing it. [Preparation of Ratatam Compound (2)]
  • L is an alkyl ester group such as a methyl ester group or an ethyl ester group, a acetyl group
  • An alkyl ketone group such as a benzoyl group or a arylmethyl ketone group, an aryl ketone group or a aralkyl ketone group
  • L is an alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group
  • L is a methyl group.
  • a strong rubamate protecting group such as a rubamate group, a benzyl carbamate group or a tertiary butyl carbamate group, or an amide protecting group such as a acetyl group, where L is a bromine atom,
  • a halogen atom such as a sulfur atom
  • L is an alkyl ester group such as a -tolyl group or methyl ester group; an alkyl ketone group such as a acetyl group
  • L is a hydrogen atom, methyl group or ethyl group
  • An alkyl group such as 1 or 3 selected from the substituent group A1, an ester group such as a phenyl group, a methyl ester group or an ethyl ester group which may be substituted with a substituent, dimethyl phosphoric acid, or jetyl phosphoric acid
  • L is an alkyl group such as a phosphate group such as methylsulfol group or an arylsulfol group such as a phenylsulfol group.
  • alkyl ketone group such as a til group, an aryl ketone group such as a benzoyl group, an alkyl ester group such as a formyl group, a methyl ester group or an ethyl ester group, or an aryl ester group such as a phenyl ester group.
  • the above reaction formula shows an example of the preparation method of the ratatam compound (2). That is, (i) Imido compound (5a), which is commercially available or prepared by a method known to those skilled in the art (see, for example, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9p, p4361), is used as a starting material.
  • Using the prepared oxazolidine compound (5e) as a starting material convert it to an amide alcohol compound (5f) according to [Step 3-5], and then cyclize in [Step 3-6] to prepare ratatamum compound (2).
  • the partial reduction of the imide group in [Step 3-1] varies depending on the starting material, but can be carried out by methods known to those skilled in the art under the conditions of this reaction.
  • imide compound (5a) and 1.0 to 5.0 equivalents of sodium borohydride in an imido compound (5a) in an alcoholic solvent such as methanol for example, “Japan New Experimental Chemistry Course edited by Society of Science (Chapter 26) Organic Synthesis [VIII] ”, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.
  • the desired alkoxylactam compound (5b) can be obtained by reacting in an alcohol solvent such as methanol. Or preferably, for example, in the presence of an inorganic acid such as 0.1-5.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • an alkoxylatata compound (5b) and 1.0 to 10.0 equivalents of cerium chloride with respect to the alkoxylatata compound (5b) 1.0 with respect to the alkoxylatata compound (5b).
  • 10.0 Grignard reagent such as trimethylsilylmethylmagnesium chloride is stirred in an ether solvent such as tetrahydrofuran and then reacted with an inorganic acid such as hydrochloric acid (for example, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9 ⁇ , p4361), the desired ratatamum compound (2) can be obtained in high yield.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a favorable! /!
  • By-product is preferably, for example, 78 ° C to 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Step 3-3 consists of deprotection of the amine moiety followed by an amidation reaction.
  • the deprotection reaction of the compound (5c) is described in many known literatures, and the deprotection reaction can be used (in the case of ⁇ column, W. Green. “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons. Inc., see 1981), corresponding strength rubamate compounds (preferably, for example, tertiary butyl carbamate compounds, benzyl carbamate compounds, 9 fluorenylmethyl carbamate compounds, etc.) Or a corresponding amide compound (preferably, for example, formamide compound, acetamide compound, trifluoroacetamide compound, etc.) to obtain the amine compound Can do.
  • the present deprotection reaction conditions vary depending on the starting materials, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction, and known methods can be used. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the reaction proceeds by known chromatographic techniques. Can be monitored. Undesirable byproducts can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the amidation reaction varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition similar to this reaction, and is described in many documents.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, 1.0 to 10.0 equivalents of pyridine with respect to the amine compound, Triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, lutidine, quinoline, isoquinoline and the like.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and preferably, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • a base may be used as a solvent.
  • a two-layer partition system using an aqueous alkali solution preferably, for example, an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like as a base and a halogen solvent such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane can be used.
  • the reaction temperature is favorable! / The temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, preferably ice-cold to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the condensing agent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, 1,3-dicyclohexylenolevodilevodiimide, 1-ethynole 3 (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phospho-hexafluorophosphate, jetylcyanophosphonate, or bis (2-oxo-3-oxazolidyl) ) Phosphinic chloride and the like can be used appropriately in an amount of 1.0-2.0 equivalents relative to the carboxylic acid used.
  • N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, etc. may be added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to the carboxylic acid compound used.
  • This reaction is preferably performed in terms of operability and stirring efficiency in the presence of a solvent, and the solvent used varies depending on the starting material and the condensing agent used, and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • a halogen solvent such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane
  • a polar solvent such as tetrahydrofuran, N and N dimethylformamide
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • Step 3-4 is a cyclization reaction via radical formation. That is, preferably, for example, the compound (5d) is added in a nonpolar solvent such as toluene, preferably, for example, 0.1 to 1.0 equivalent of 2,2-azobis (isobutyrate relative to the compound (5d). In the presence of a radical initiator such as (mouth-tolyl), preferably, for example, by reacting compound (5d) with 1.0 to 2.0 equivalents of an alkyl tin reagent such as triptylus, in high yield. A desired ratatamum compound (2) can be obtained.
  • a radical initiator such as (mouth-tolyl)
  • an alkyl tin reagent such as triptylus
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable by-product, and is preferably 50 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • a ketone group is used as a scaffold, and methods known to those skilled in the art (for example, reduction Reactions (for example, see “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No.
  • Step 3-5 is an acid cleavage reaction of the oxazolidine ring leading from compound (5e) to amide alcohol compound (5f). That is, preferably, for example, compound (5e) is reacted with 2.0 to 10.0 equivalents of potassium permanganate with respect to compound (5e) in a water-containing solvent such as a mixed solution of water and acetone. (See, for example, European Journal of Organic Chemistry, 2004, 23 ⁇ , p4823) or, preferably, for example, compound (5e) is 1 to compound (5e) in a halogenated solvent such as methylene chloride.
  • the desired amide alcohol compound (5f) can be obtained in a high yield by reacting with 0 to 10.0 equivalents of bromine (see, for example, Synlett, 1994, Vol. 2, page 143).
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it varies depending on the starting material and the oxidizing agent used, and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, ice-cold to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • Step 3-6 consists of conversion of L of amide alcohol compound (5f) to alcohol or amine followed by cyclization reaction. That is, the conversion of L of the amide alcohol compound (5f) to alcohol varies depending on the starting material. If the conditions are similar to this reaction, a method known to those skilled in the art (for example, “Experimental Chemistry edited by the Chemical Society of Japan”). (See Section 20: Organic Synthesis Reaction [11] ”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 1-30). Ami Conversion of L 7 of door alcohol compound (5f) to amine varies depending on the starting material, but under the conditions of this reaction, methods known to those skilled in the art (for example, “Experimental Chemistry edited by The Chemical Society of Japan”).
  • the ratatamum compound (2) By heating in the middle or in the absence of a solvent, the ratatamum compound (2) can be obtained in high yield.
  • the ring-closure reaction from the amine compound may be carried out by methods known to those skilled in the art (for example, Petrochemia, 1990, 30 pages, 56 pages or WO2003Z076386, Tetrahedron Letters, 1982). Year, page 23, page 229).
  • the amine compound is tetrohydrofuran, toluene in the presence of an organic metal such as tetrakistriphenylphosphine palladium or tristriphenylphosphine ruthenium 0.1 to 1.0 relative to the amine compound.
  • the ratatamum compound (2) can be obtained in high yield by stirring in a solvent such as methylene chloride or dimethylformamide.
  • a solvent such as methylene chloride or dimethylformamide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, ice-cold to 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • [Bull group-substituted cyclic amine compound (5g) force is also converted to acyl compound (5h)] As shown in [Step 3-7], it can be prepared. That is, [Step 3-7] is the same as [Step 3-3]. It is the same method.
  • Step 3-8 consists of a ring closing metathesis reaction followed by a double bond modification reaction.
  • the ring closing metathesis reaction varies depending on the starting material, but if this reaction-like condition is satisfied, a method known to those skilled in the art (for example, Comprehensive Organomet allic Chemistry, 1982, 8 ⁇ , 499 pages or Angewandte Chemie Inter national Edition, 2000, see page 3912, page 3012).
  • the double bond modification reaction is preferably, for example, i) catalytic hydrogenation (for example, “The Chemical Society of Japan, Experimental Chemistry Course (No. 26) Organic Synthesis Reaction [VIII]”, Maruzen Co., Ltd., 1992 4 P.
  • the Ring Closing Metathesis reaction is preferably carried out, for example, by subjecting the acyl compound (5h) to 0.01 to 0.2 equivalents of metal catalyst in a solvent with respect to the acyl compound (5h).
  • a stirring method can be mentioned.
  • the solvent used is preferably a halogen solvent such as methylene chloride or chloroform, an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or a nonpolar solvent such as benzene, toluene or xylene. Or a mixed solvent thereof.
  • the metal catalyst to be used varies depending on the starting materials and the solvent, but preferably, for example, bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene ruthenium (IV) dichloride, benzylden [1,3-bis (2, 4, 6— Trimethylphenol) 1 2-Imidazolididylidene] dichloro- (tricyclohexylphosphine) ruthenium (IV), [1,3-Bis (2,4,6-trimethylphenol) -1-2-imidazolidylidene ] Ruthenium-based catalysts such as dichloro (ortho-isopropoxyphenyl-methylidene) ruthenium (IV), or 2,6-diisopropylphenolimidoneofylidene biphen molybdenum (VI), 2,6-diisopropylphenol Molybdenum-based catalysts such as neofiridene molybdenum (VI) bis (hexafluoroa
  • a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products It should be, for example, room temperature to 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Step 3-9 consists of i) halogenation reaction of aromatic ring alpha position (one CH—Ar), and ii) it
  • halogeni reaction of i) varies depending on the starting material, under the conditions of this reaction, a method known to those skilled in the art (for example, “Chemical Chemistry edited by the Chemical Society of Japan (No. 19) Organic synthesis reaction”). [I] ”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 422-458).
  • Preferable examples include a method of stirring the cycloalkyl ketone compound (5i) with 1.0 to 2.0 equivalents of a halogenating agent in the solvent with respect to the cycloalkyl ketone compound (5i).
  • the halogenating agent to be used include N-prosuccinimide and bromine.
  • the solvent used varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 150 ° C., for example.
  • reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques, and unwanted by-products can be detected by conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization can be removed by techniques known to those skilled in the art.
  • the azidino-reaction of ii) varies depending on the starting material. If the reaction-like conditions are satisfied, a method known to those skilled in the art (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 20) Organic Synthesis Reaction [ I 1] ”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 415-420).
  • the halogenated product is stirred in a solvent with 1.0 to 5.0 equivalents of an azidating agent based on the halogenated product.
  • Preferred examples of the azidating agent to be used include sodium azide and trimethylsilyl azide.
  • the reaction may be significantly accelerated by using, for example, a quaternary amine salt such as 0.1-5.0 equivalents of tetraptylammonium fluoride to the azidating agent used.
  • a quaternary amine salt such as 0.1-5.0 equivalents of tetraptylammonium fluoride to the azidating agent used.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • examples include halogen solvents such as form and methylene chloride, nonpolar solvents such as benzene and toluene, and polar solvents such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide, and N-methylpyrrolidine.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 150 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable byproducts can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Step 3-10 is a step in which the azide compound (3 ⁇ 4) is stirred in a solvent in the presence of 1.0 to 10.0 equivalents of acid to the azide compound (3 ⁇ 4).
  • This is a method for producing the ratatamum compound (2). That is, this step varies depending on the starting material, but under the conditions of this reaction, it can be carried out by methods known to those skilled in the art (see, for example, Journal of the Organic Chemistry, 2001, 66, p886). it can.
  • the acid used is preferably, for example, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid or the like.
  • the acid to be used can be used as a solvent in this reaction, the viewpoint of operability and stirring efficiency
  • the solvent used preferably in the presence of a solvent varies depending on the starting materials, and the reaction
  • the starting material is not particularly limited as long as it does not hinder and dissolves the starting material to some extent, but preferred examples include halogen solvents such as black form and methylene chloride, and nonpolar solvents such as benzene and toluene.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable byproducts. For example, it is -78 to 50 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Compound (5k) can be prepared by subjecting to a [Step 3-1 1] using a butyl group-substituted cyclic amine compound (5 g) as a starting material.
  • [Step 3-11] consists of a double bond reduction reaction followed by a carbon increase reaction.
  • the double bond reduction reaction can be performed by a method described in many known literatures.
  • catalytic hydrogenation reaction for example, Experimental Chemistry Course edited by the Chemical Society of Japan (No. 26)
  • Organic synthesis reaction [VIII] for example, Experimental Chemistry Course edited by the Chemical Society of Japan (No. 26)
  • Organic synthesis reaction [VIII] for example, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p. 251-266
  • Reduction with metals and metal salts 26 Organic synthesis reaction [VIII] ”, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p. 165–1856).
  • the metal catalyst to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited.
  • palladium-carbon, rhodium carbon, ruthenium carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney-Neckel, Wilkinson catalyst, etc. is there.
  • the hydrogen source varies depending on the starting material and the metal catalyst used, and is not particularly limited. However, for example, hydrogen gas, formic acid, ammonium formate, cyclohexagen, and the like are preferable.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the metal catalyst, and is not particularly limited, but preferably, for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, toluene, THF, 1,4 dioxane, chloroform, salt or the like. ⁇ Methylene, water or a mixture thereof.
  • an organic acid, an inorganic acid, and an organic base may be added suitably.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably from room temperature to 150 ° C., for example. Under the preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the reaction progress is well known in the art. Can be monitored with fee technology. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • a method of stirring the compound (5g) in a solvent in the presence of 1.0 to 10.0 equivalents of metal or metal salt relative to the compound (5g) can be mentioned.
  • the metal or metal salt to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, for example, alkali metals such as lithium and sodium, and alkaline earth metals such as magnesium and calcium are preferable.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the metal to be used and is not particularly limited, but preferably, for example, ammonia, methanol, ethanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, jetyl ether, water, and the like. It is a mixture of
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, from ⁇ 78 to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the Wittig reaction is preferably performed, for example, on an aldehyde compound in the presence of 1.0 to 5.0 equivalents of a base with respect to the aldehyde compound that also led to the compound (5 g) force and the aldehyde compound.
  • An example is a method of stirring 1.0-3.0 equivalents of a known Wittig reagent in a solvent.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • nitromethane, acetonitrile, 1- Polar solvents such as methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxetane, nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene, Alcohol solvents such as methanol and methanol, halogens such as black mouth form and methylene chloride An organic solvent, water, etc., or a mixed solvent thereof is used.
  • 1- Polar solvents such as methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxetane, nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene, Alcohol solvents such as methanol and methanol, hal
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, or the like.
  • Alkali metal salts of alcohols such as potassium tersalibutoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium diisobutylamide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride, etc.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the Horner-Emmons reaction is preferably carried out, for example, in the presence of a compound (5 g) -powered aldehyde compound and 1.0-5.0 equivalents of base with respect to the aldehyde compound and 1 with respect to the aldehyde compound.
  • a method of stirring 0-3.0 equivalents of a known Horner—Emmons reagent in a solvent can be mentioned.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • 1-methyl-2-pyrrolidone, N , N Polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxetane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as ethanol and methanol A solvent, water or the like, or a mixed solvent thereof is used.
  • the base to be used varies depending on the starting materials and the solvent, but preferably, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide, potassium Alkali metal salts of alcohols such as tersialibroxide, organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or sodium amide And alkali metal ammonia salts such as The reaction temperature completes the reaction without promoting the formation of undesirable by-products.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide
  • potassium Alkali metal salts of alcohols such as tersialibroxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, diazab
  • the temperature should be sufficient, and is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the Peterson reaction is preferably carried out, for example, in the presence of 1.0-5.0 equivalents of base with respect to the aldehyde compound in the presence of 1.0 to 5.0 equivalents of the compound (5g) -induced aldehyde compound.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • 1-methyl-2-pyrrolidone is used.
  • Polar solvents such as N, N dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, ethanol and methanol, etc. Alcohol solvents, water, etc., or mixed solvents thereof are used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide Alkali metal salts of alcohols such as potassium teriyaboxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, Alternatively, alkali metal ammonia salts such as sodium amide can be used.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate
  • sodium methoxide Alkali metal salts of alcohols such as potassium teriyaboxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene
  • organic metals such as butyl lithium and lithium diis
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 150 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Ratatamum compound (2) can be prepared by subjecting compound (5k) as a starting material to an intramolecular amidation reaction according to [Step 3-12]. That is, [Step 3-12] This is the same method as in Step 3-3].
  • L represents a phosphite group such as a jetyl phosphor group, a triphenylphospho- Humbu
  • Phosphorus salt such as lomid, silyl group such as trimethylsilyl group, ester group such as methyl ester group and ethyl ester group, or carboxyl group.
  • the Wittig reaction is preferably, for example, compound (6) (where L is a phospho-um salt)
  • aldehyde compound (1) Preferably, for example, 0.5 to 2.0 equivalents of aldehyde compound (1) relative to compound (6), and preferably, for example, 1.0- 5.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, nitromethane, acetonitrile, 1-methyl.
  • Luo 2-pyrrolidone N, N dimethylformamide, dimethylsulfoxide and other polar solvents, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, and other non-polar solvents such as benzene, toluene, xylene, Alcohol solvents such as ethanol and methanol, halogen solvents such as chloroform and methylene chloride, water, and a mixed solvent thereof are used.
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxy Alkali metal salts of alcohols such as potassium and potassium tersalibutoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, or hydrogenation such as sodium hydride An alkali metal etc. are mentioned.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable V ⁇ byproduct, and is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the Horner-Emmons reaction is preferably, for example, compound (6) (where L is
  • phosphite group preferably, for example, 0.5 to 2.0 equivalents of aldehyde compound (1) to compound (6), and preferably, for example, 1 to compound (6)
  • a method of stirring 0-5.0 equivalents of a base in a solvent can be mentioned.
  • compound (6) and a base are first treated to form a force lubaion, and then the aldehyde compound (1) is covered, or the compound (6) and the aldehyde compound (1 ) In the presence of a base.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • 1-methyl-2-pyrrolidone is used.
  • N, N Polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, ethanol, methanol, etc. Alcohol solvents, water, etc., or a mixed solvent thereof are used.
  • the base used may vary depending on the starting material and the solvent.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide
  • potassium Alkali metal salts of alcohols such as tersialibroxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene
  • organic metals such as butyllithium and lithium diisobutylamide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride
  • Examples thereof include alkali metal ammonia salts such as sodium amide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the Peterson reaction is preferably performed, for example, with compound (6) (where L is a silyl group) and
  • 0.5 to 2.0 equivalents of the aldehyde compound (1) with respect to the compound (6) Preferably, for example, 0.5 to 2.0 equivalents of the aldehyde compound (1) with respect to the compound (6), and preferably 1.0 to 5. with respect to the compound (6).
  • An example is a method of stirring 0 equivalent of a base in a solvent. In this reaction, compound (6) and a base are first treated to form carbanion, and then aldehyde (1) is added, or compound (6) and aldehyde There is a method of adding a base in the presence of compound (1).
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • 1-methyl 2-pyrrolidone Preferably, for example, 1-methyl 2-pyrrolidone, Polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2-dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, ethanol, methanol, etc. Alcohol solvents, water, etc., or a mixed solvent thereof is used.
  • Polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, ethanol, methanol, etc.
  • Alcohol solvents, water, etc., or a mixed solvent thereof is used.
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, potassium Alkali metal salts of alcohols such as tertiary butoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, sodium amide, etc. Examples include alkali metal ammonia salts.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide
  • potassium Alkali metal salts of alcohols such as tertiary butoxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene
  • organic metals such
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete a reaction that promotes formation of undesirable by-products, and is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the Knoevegagel reaction is preferably carried out by, for example, compound (6) (where L is an ester
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N Polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane
  • N N
  • N Polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane
  • a non-polar solvent such as benzene, toluene or xylene, an alcohol solvent such as ethanol or methanol, water, or a mixed solvent thereof is used.
  • the base to be used varies depending on the starting materials and the solvent, but is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, or sodium methoxide.
  • Alkali metal salts of alcohols such as potassium tert-riboxide, organic bases such as trilamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium disobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or sodium Examples thereof include alkali metal ammonia salts such as lithium amide.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable V ⁇ byproduct, and is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Compound (6) can be prepared according to [Step 4-1] using ratatamum compound (2) as a starting material.
  • ratatamum compound (2) as a starting material.
  • the compound (2) is prepared by methods known to those skilled in the art (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 430-438). ) followeded by Arbuzov reaction using alkyl phosphinite (see, for example, Chemical Review, 1998, 81 ⁇ , page 415) or Becker reaction using metal phosphonite (for example, Journal of the American Chemical). Society, 1945, 67 ⁇ , p. 1180). Alternatively, it can be prepared from ratatamum compound (2) and black mouth phosphate in the presence of a base (for example, Journal of Organic Chemistry, (See 1989, 54 ⁇ , page 4750). iii) Peterson reagent (6) (where L is silyl)
  • X and y are integers of 0 to 2
  • L is a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine or the like
  • a sulfonic acid ester group such as a triflate group, L is a methyl ester group, an ethyl ester
  • Aldehyde compound (1) is subjected to [Step 5-5] via [Step 5-1] or [Step 5-4] according to [Step 5-5].
  • Step 5-2 it is subjected to a condensation reaction with the amine compound (16) and converted to the amide compound (8), followed by the Ring Closing Metathesis reaction in Step 5-3, followed by 2
  • the aldehyde compound (1) is led to the compound (9), and
  • Step 5-3 consists of a ring closing metathesis reaction followed by a double bond modification reaction. That is, the first stage of the ring closing metathesis reaction varies depending on the starting material. However, under the conditions of this reaction, a method known to those skilled in the art (for example, Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982, 8 ⁇ , 499 pages) Angewandte Chemie International Edition, 2000, page 39, page 3012).
  • the second-stage double bond modification reaction is, for example, i) catalytic hydrogen (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No.
  • the Ring Closing Metathesis reaction is preferably performed, for example, by stirring the amide compound (8) in a solvent under 0.01 to 0.2 equivalents of a metal catalyst with respect to the amide compound (8). This is a technique for intramolecular ring closure.
  • the solvent used is preferably methylene chloride, for example.
  • halogen solvents such as chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane
  • nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene
  • mixed solvents thereof such as benzene, toluene and xylene, and mixed solvents thereof.
  • the metal catalyst to be used varies depending on the starting material and the solvent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the double bond modification reaction is preferably, for example, catalytic hydrogenation, and Ring Closing Metathesis reaction force
  • For the resulting closed ring preferably, for example, 0.01 force for the closed ring is also 0.2
  • the reduction reaction of the ring-closed product is preferably performed, for example, under a hydrogen stream of 1 to 10 atm.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency, and preferably used as an alcohol solvent such as ethanol, methanol, methylene chloride, chloroform, etc.
  • Halogen solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, ether solvents such as 1,2 dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, polar solvents such as ethyl acetate and acetonitrile, etc.
  • the mixed solvent is mentioned.
  • the metal catalyst to be used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, platinum, acid platinum, platinum black, Raney nickel, Noradium carbon or the like is used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, preferably room temperature, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • the compound of the general formula (I) can be prepared from the amido compound (10) according to [Step 5-7].
  • [Step 5-7] consists of a Heck reaction followed by a double bond modification reaction.
  • the Heck reaction in the first step varies depending on the starting material, but under the conditions of this reaction, a method known to those skilled in the art (for example, “Experimental Chemistry Course edited by the Japanese Society of Chemistry (No. 19) Organic Synthesis”). Reaction [1] ”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 123-132).
  • the second-stage double bond modification reaction is, for example, i) catalytic hydrogenation (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 26) Organic Synthesis Reaction [VIII]”, Maruzen Co., Ltd., 1 992 4 Ii) hydroboration (for example, “The Chemical Society of Japan, Experimental Chemistry Course (No. 26) Organic Synthesis Reaction [VII]”, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p. 83—134), iii) oxidation of carbon-carbon double bonds (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Chapter 26) Organic Synthesis Reaction [V]”, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p. 237-267).
  • the Heck reaction preferably includes, for example, a method of stirring the compound (10) in a solvent in the presence of 0.01 to 0.2 equivalent of a transition metal catalyst with respect to the compound (10).
  • the solvent used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 150 ° C., for example.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the transition metal catalyst is preferably, for example, a palladium complex, and more preferably, for example, palladium acetate ( ⁇ ), di- Known palladium complexes such as black bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and the like can be mentioned.
  • the transition metal catalyst used is preferably, for example, 1.0-5.0 equivalents of a phosphorus ligand (preferably, for example, triphenylphosphine, trio-tolylphosphine. It is also preferable to add tritertiary butylphosphine, 2 (ditertiary butylphosphino) biphenyl, etc., as appropriate. In addition, it may give a preferable result in the presence of a base, and the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction. Preferably, for example, Examples include 0.1-5.
  • reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the amidation reaction in [Step 5-2] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is the same as in this reaction, and known methods described in many literatures can be used. (For example, “New Experimental Chemistry Course edited by The Chemical Society of Japan (XIV) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [ ⁇ ]”, described in Maruzen Co., Ltd., February 1978, p. 1136-1162).
  • a method of reacting the acid halogen compound with the amine compound (16) under basic conditions for example, “edited by the Japan Society for Chemical Research”.
  • the conversion reaction of the compound (7) to an acid halide is preferably carried out, for example, by converting the compound (7) to 1.0 to 10.0 with respect to the compound (7).
  • An example is a method of stirring in a solvent in the presence of an equivalent amount of a halogenating agent.
  • the halogenating agent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like.
  • the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction. However, methylene chloride, chloroform, toluene and the like are preferable.
  • reaction may proceed efficiently when 0.1 to 1.0 equivalents of an organic base such as pyridine or dimethylformamide is appropriately added to compound (5).
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a favorable! / ⁇ by-product, and is preferably ice-cold to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirably, by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the subsequent coupling reaction is preferably carried out, for example, in the presence of 1.0 to 100.0 equivalents of base relative to the acid halide and the halide, and 1.0 to the halide.
  • An example is a method of stirring 5.0 equivalents of the amine compound (16) in a solvent.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, lutidine, quinoline, isoquinoline, or the like.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methylene chloride, chloroform, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like are used. It is.
  • a base is used as a solvent.
  • an aqueous alkali solution preferably, for example, a two-layer partition system using an aqueous solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide as a base and a halogen solvent such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane may be used. it can.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, ice-cold to 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • N hydroxysuccinimide, N hydroxybenzotriazole and the like may be added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to compound (7).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the condensing agent used, and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction. Although it is not particularly limited as long as it is, for example, a halogen solvent such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane, or a polar solvent such as tetrahydrofuran, N, and N dimethylformamide can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a favorable! / ⁇ by-product, and is preferably ice-cold to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the amine compound (16) to be used is commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art (for example, see Tetrahedron Letters, 1998, 39 ⁇ , p5421).
  • Compound (7) can be prepared by: i) preparing aldehyde compound (1) according to [Step 5-1], or ii) preparing aldehyde compound (1) according to [Step 5-4]. (In this case, L is esthetic
  • Step 5-1 comprises a first step for converting the aldehyde compound (1) to a cinnamic ester compound, and a subsequent second step for hydrolyzing the ester group to a carboxylic acid group.
  • the cinnamic acid ester compound can be obtained by various methods known to those skilled in the art (see, for example, WS Wadsworth. Jr, Organic Reactions, 1997, 25 ⁇ , p. 73) and various aldehyde compounds (1). Horner—Emmons reagent strength can be adjusted.
  • an aldehyde compound (1) is used, preferably, for example, 1.0-2.0 equivalents of the Horner-Emmons reagent, and preferably, for example, 1.0-5.0 equivalents of a base.
  • compound (7) can be obtained in high yield.
  • the Horner-Emmons reagent can be prepared by methods known to those skilled in the art.
  • the solvent used is preferably a polar solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Ether solvents nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, water, or a mixed solvent thereof are used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide , Alkali metal salts of alcohols such as potassium tersalibutoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, Or alkali metal ammonia salts, such as sodium amide, etc. are mentioned.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as potassium tersalibutoxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene
  • organic metals such as butyl lithium
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and is preferably -78 to 150 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • a deprotection technique known to those skilled in the art can be used (for example, TW Green. “Protective Group in Organic Synthesis” ⁇ John Wilev & Sons. Inc., 1981, pl5 4 186).
  • Compound (7) can be prepared by coupling with the corresponding alkene compound according to [Step 5-5] using compound (9) as a starting material. That is, for the coupling reaction of [Step 5-5], a method known to those skilled in the art can be used, and Heck reaction (for example, R. F. Heck, “Org. Reactions.”, 1982, 271982, p. 345), Suzuki reaction (eg, A. Suzuki, rchem. Rev., 1995, 95 ⁇ , p. 2457), Stille coupling reaction (eg, ⁇ . K. Stille, “Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ", 1986, 25 pp. 508).
  • Heck reaction for example, R. F. Heck, “Org. Reactions.”, 1982, 271982, p. 345
  • Suzuki reaction eg, A. Suzuki, rchem. Rev., 1995, 95 ⁇ , p. 2457
  • Stille coupling reaction eg, ⁇ . K. Stille, “Ang
  • the Heck reaction is preferably performed with respect to, for example, a halogenated compound or a triflate compound (9), and preferably, for example, 1.0 to 5.0 equivalents of an alkene compound to the compound (9)
  • the compound is preferably subjected to a coupling reaction in the presence of 0.01 to 0.2 equivalent of a transition metal catalyst, for example, relative to compound (9).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst used, and the starting material is not disturbed.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 150 ° C., for example.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the transition metal catalyst is preferably, for example, a palladium complex, and more preferably, for example, palladium acetate ( ⁇ ), dichlorobis (trifluorophosphine) palladium ( ⁇ ), tetrakis (trifluorophosphine) palladium ( And a known palladium complex such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • a phosphorus ligand preferably, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-tertiarybutylphosphine, 2- (ditertiarybutylphosphino) biphenol is used.
  • a preferable result may be given in the presence of a base, and the base to be used is any one used in this reaction-like coupling reaction.
  • the base to be used is any one used in this reaction-like coupling reaction.
  • triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N, N dicyclohexylmethylamine, tetraptyl ammonium chloride and the like can be mentioned.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the Suzuki reaction preferably comprises, for example, a halogenated compound or a triflate compound (9), and preferably, for example, 1.0 to 5.0 equivalents of a boronic acid compound or a boronic acid ester compound.
  • the coupling reaction is preferably performed in the presence of, for example, 0.01 to 0.5 equivalent of a transition metal catalyst.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and agitation.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst used, and the starting material is not inhibited without inhibiting the reaction. It is not particularly limited as long as it dissolves to some extent.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 200 ° C., for example.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the transition metal catalyst is preferably a known palladium complex, more preferably, for example, palladium acetate ( ⁇ ), dichroic bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris.
  • Known palladium complexes such as (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) may be mentioned.
  • a phosphorus ligand preferably, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.
  • a phosphorus ligand preferably, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.
  • a quaternary ammonium salt preferably, for example, a salt of tetrabutyl ammonium or tetrabutyl ammonium bromide can be appropriately added.
  • a base varies depending on the starting material, the solvent to be used and the like, but is not particularly limited. Examples include sodium hydroxide, barium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate. Under preferred reaction conditions, this reaction is preferably The reaction is completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique.
  • the Stille coupling reaction preferably comprises, for example, 1.0 to 10.0 equivalents of a trialkyltin compound and a halogenated compound or triflate compound (9) with respect to the compound (9).
  • it is carried out, for example, in the presence of 0.01 to 0.22 equivalent of a transition metal catalyst relative to compound (9).
  • a transition metal catalyst relative to compound (9).
  • 0.1 to 5.0 equivalents of copper halide (I) or Z and lithium chloride can be appropriately used with respect to compound (9). .
  • the solvent used in this reaction include toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example.
  • the transition metal catalyst used is a palladium complex, preferably, for example, palladium acetate ( ⁇ ), dichroic bis (triphosphinephosphine) palladium ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris.
  • Known palladium complexes such as (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) are mentioned, and more preferable examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the like. Can be mentioned.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • Compound (9) can be prepared by subjecting compound (1) as a starting material to halogener-phosphonoacetic acid and Horner-Emmons reaction according to [Step 5-4] (for example, Organic Letter, 2000, 2 (See IV, p. 1975).
  • Compound (10) can be prepared according to [Step 5-6] using compound (9) as a starting material. [Step 5-6] and the preparation of the amine compound used are the same as in [Step 5-2].
  • Ar, Z, R 2 , p, q and r have the same meaning as described above, and L represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, or a mesyl group or a tosyl group.
  • a sulfonate group, L is a phosphite group such as a jetylphosphonyl group, L
  • 11 12 and L are a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, an amino group, or an amino group having a protecting group.
  • V represents an ester group such as a methyl ester group or an ethyl ester group, or a carboxylic acid group.
  • the compound of general formula (I) can be prepared according to [Step 6-4] of ratatamum compound (15).
  • [Step 6-4] consists of L and L alcohol groups or amines of compound (15).
  • the ring-closing reaction varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition similar to this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used, for example, i) From diol to cyclic ether (See, for example, Journal of Fluorine Chemistry, 1997, 2 ⁇ , 119, or Scientia Pharmaceutica, 1996, 64 ⁇ , p.
  • the solvent used in this step varies depending on the starting material and the reagent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, methylene chloride. , Black mouth form, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, ethanol, Methanol, water, etc., or a mixed solvent thereof
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cooled, for example. ⁇ 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1-24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be obtained by conventional chromatographic techniques or Z and crystallization It can be removed by a technique known to those skilled in the art.
  • the ratatam compound (15) can be prepared by using the cinnamidi compound (14) as a starting material and cyclization reaction with elimination of L from the cinnamide compound (14) according to [Step 6-3].
  • the compound (14) is preferably treated with, for example, 1.0 to 5.0 equivalents of a base with respect to the compound (14) to obtain the desired ratatamum compound (15) in a high yield.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and does not inhibit the reaction.
  • polar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane
  • polar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane
  • An ether solvent such as benzene, toluene or xylene, an alcohol solvent such as ethanol or methanol, water, or a mixed solvent thereof is used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide Alkali metal salts of alcohols such as potassium teriyaboxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, Examples thereof include alkali metal ammonia salts such as sodium amide.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate
  • sodium methoxide Alkali metal salts of alcohols such as potassium teriyaboxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene
  • organic metals such as butyl lithium and lithium diisobuty
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable V-byproduct, and is preferably, for example, -78 to 150 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the cinnamide compound (14) follows the amido reaction of [Step 6-2] and is preferably mixed with compound (12), preferably, for example, 1.0-5.0 equivalents of compound (12). Aminy compound (13) force is also prepared.
  • the amidation reaction varies depending on the starting materials, but under the conditions of this reaction There is no particular limitation, and publicly known methods described in many literatures can be used (for example, “New Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [II]”, Maruzen) Corporation, February 1978, p.
  • the conversion reaction of the compound (12) to an acid halide is preferably carried out, for example, by converting the compound (12) to 1.0 to 10.0 with respect to the compound (12).
  • An example is a method of stirring in a solvent in the presence of an equivalent amount of a halogenating agent.
  • the halogenating agent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, for example, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like are preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, methylene chloride, chloroform, toluene and the like.
  • the reaction may proceed efficiently if 0.1 to 1.0 equivalents of an organic base such as pyridine or dimethylformamide is appropriately added to compound (12).
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of the preferred! / ⁇ by-product, and is preferably ice-cold to 150 ° C, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirably, by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the subsequent coupling reaction is preferably, for example, less than 1.0 to 100.0 equivalents of base relative to the acid halide and the halide, and 1.0 to the halide.
  • An example is a method of stirring 5.0 equivalents of the amine compound (13) in a solvent.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, preferably, for example, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, lutidine, quinoline, isoform. Such as quinoline.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methylene chloride, chloroform, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like are used.
  • a base is used as a solvent.
  • an aqueous alkali solution preferably, for example, an aqueous solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide is used as a base, and a two-layer partition system using a halogen solvent such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane is used. it can.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • ii preferably, for example, 1.0 to 5 to compound (12) in the presence of 1.0 to 5.0 equivalents of condensing agent to compound (12) and compound (12).
  • a method of stirring 0 equivalent of the amine compound (13) in a solvent can be mentioned.
  • the condensing agent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, for example, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3, -dimethylaminopropyl) carbodiimide is preferable.
  • benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphohexafluorophosphate, jetyl cyanophosphonate, or bis (2-oxo-3-oxazolidyl) phosphinic chloride in order to allow the reaction to proceed efficiently, for example, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole and the like may be added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to compound (12).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the condensing agent used, and the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction.
  • a halogen solvent such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane or a polar solvent such as tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide can be preferably used.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable by-product, and is preferably ice-cold to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the reaction proceeds. Can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the amine compound (13) is commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art. When it is not commercially available, it can be prepared, for example, by converting the corresponding aldehyde group into a vinyl group and then aminohydroxylating (for example, see Journal of the American Chemical Society, 2001, 123 ⁇ , page 1862). reference).
  • Step 6-1 consists of the synthesis of cinnamic ester ester compound by condensation reaction of aldehyde compound (1) and Horner-Emmons reagent (11), followed by deprotection step of ester group to carboxylic acid. . That is, the Horner-Emmons reaction is carried out using aldehyde compound (1) as a starting material by methods known to those skilled in the art (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 19) Organic Synthesis [1]”), Maruzen Co., Ltd. 1992, June 1992, p. 57-85).
  • the aldehyde compound (1) and preferably, for example, 1.0-5.0 equivalents of Horner-Emmons reagent (11) to the aldehyde compound (1),
  • the desired cinnamic ester compound can be obtained by reacting compound (1) in the presence of 1.0 to 5.0 equivalents of a base.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the reagent to be used, and is not particularly limited, but is preferably a polar solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, Ether solvents such as 1,2 dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, or potassium tersalibutoxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or sodium amide Etc.
  • Al Examples include potassium metal ammonia salts.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, preferably, for example
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the hydrolysis reaction to the compound (12) using the cinnamate ester compound as a starting material can be carried out using a deprotection method known to those skilled in the art (see ⁇ . W. Green. Protective Groups in Organic Synthesis J). , John Wiley & Sons. Inc., 1981, pl54-186).
  • the cinnamate ester compound preferably in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, etc., preferably, for example, 1.0-50 for the cinnamate ester compound.
  • the compound (12) can be obtained in a high yield by reacting in the presence of an alkali metal hydroxide such as 0 equivalent of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Compound (11) is commercially available or, when not commercially available, can be prepared by methods known to those skilled in the art. For example, alkylation of commercially available trialkylphosphonoacetic acid (see, for example, Synthetic Communication, 1991, 22 ⁇ , page 2391), or Arbuzov reaction using an alpha-halogenoacetic acid derivative alkylphosphinite ( (For example, see Chemical Review, 1981, 81 ⁇ , p. 415) or Becker reaction using metal phosphonite (eg, Journal of the American Chemical Society, 1945, p. 67, p. 1180) be able to.
  • alkylation of commercially available trialkylphosphonoacetic acid see, for example, Synthetic Communication, 1991, 22 ⁇ , page 2391
  • Arbuzov reaction using an alpha-halogenoacetic acid derivative alkylphosphinite (For example, see Chemical Review, 1981, 81 ⁇ , p. 415) or Becker reaction using metal phosphonite (eg, Journal of the American Chemical Society
  • the compounds of the general formulas (I) and (II) of the present invention or pharmacologically acceptable salts thereof have A j842 production-reducing action.
  • a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases caused by A ⁇ such as illness and Down's syndrome can be provided.
  • the compound included in the present invention is a compound that is excellent in terms of usefulness as a drug, for example, in vitro activity, in vivo activity, solubility, stability, pharmacokinetics, toxicity and the like.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent of the present invention can be formulated by a conventional method
  • Preferred dosage forms include, for example, tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye drops, eye ointments, dots Examples include nasal drops, ear drops, poultices, and lotions.
  • the formulation such as excipients normally employed, binders, lubricants, coloring agents, and flavoring agents, stabilizers necessary, emulsifying agents, absorption promoters, surfactants, P H preparations In addition, preservatives, antioxidants, etc.
  • ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations can be used, and it can be formulated by conventional methods by incorporating ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic dalyceride; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene and solid paraffin; ester oils such as otatildodecyl myristate and isopropyl myristate; Alcohol, higher alcohols such as beryl alcohol; silicone oil; eg silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, dariserine fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxy Surfactants such as ethylene polyoxypropylene block copolymers; eg hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polybule Water-soluble polymers such as pyrrolidone and methyl
  • excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cell mouth, and sodium carbonate.
  • binders include polybutyl alcohol, polyvinyl alcohol, and methylcellulose.
  • disintegrating agents such as starch, agar, Gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose, calcium, etc.
  • a lubricant for example, stearic acid Magnesium, talc, polyethylene glycol, silica, hardened vegetable oils such as force colorants
  • stearic acid Magnesium, talc, polyethylene glycol, silica, hardened vegetable oils such as force colorants
  • cocoa powder, coconut powder, koji brain, aroma powder, heart power oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used as flavoring agents.
  • oral preparations are compounds that are active ingredients or salts thereof, or hydrates and excipients thereof, and further, for example, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc.
  • binders for example, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc.
  • powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules etc. are prepared by conventional methods.
  • sugar coating or other appropriate coating may be used as necessary.
  • syrups and injectable preparations for example, a pH adjusting agent, a solubilizing agent, etc., and a tonicity agent, etc., and if necessary, a solubilizing agent, a stabilizing agent, etc.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by a conventional method.
  • the base material to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like can be used.
  • Agents, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances and the like can be added.
  • ingredients having a separation-inducing action such as blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like may be added. You can also.
  • the dosage of the therapeutic agent and preventive agent according to the present invention varies depending on, for example, the degree of symptoms, age, sex, body weight, type of administration salt type, specific type of disease, etc.
  • the amount of the compound of general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is 30 g to 10 g, preferably 100 g to 5 g, more preferably 100 g to lg.
  • About 30 g to lg, preferably 100 g to 500 mg, more preferably 100 g, and 30 mg is administered in one or several divided doses.
  • LAH Lithium aluminum hydride
  • EDC 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride
  • CDI N, N '-carbodiimidazole
  • PYBOP Benzotriazole 1-yloxytris (pyridino) phospho-hexafluorophosphonic acid ester
  • DIBAL-H Diisobutylaluminum hydride
  • TBSC1 Tertiary butyldimethylsilyl chloride
  • AIBN 2, 2'-azobis (isobutyronitrinole)
  • TBSOTf Tertiary butyldimethylsilinole trifluoromethanesulfonate
  • BOPC1 Bis (2-oxo-3oxazolidyl) phosphinic chloride
  • TMED N, N, ⁇ ', ⁇ , monotetramethylethylenediamine
  • BW 300 manufactured by Fuji Silysia was used as a carrier unless otherwise specified.
  • LC MS High-pressure liquid chromatography that separates target compounds using mass spectra.
  • the elution solvent used was a linear gradient system of 10% to 99% of 0.1% trifluoroacetic acid-containing water and 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile.
  • Methyl iodide (463 g) was added dropwise at room temperature to a DMF (1 L) mixture of 3 hydroxy 4-trobenzoic acid (199 g) and potassium carbonate (450 g). The reaction solution was stirred at room temperature overnight, methyl iodide (230 g) was added to the reaction solution, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was added to ice water, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dried at 50 ° C. overnight to obtain 178 g of the title compound. The physical properties agreed with the reported values (CAS # 5081—37—8).
  • reaction solution was added dropwise to a THF (50 mL) solution of methyl ester (20 g) of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazole-1yl) benzoate over 30 minutes under ice cooling.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and then 5N aqueous sodium hydroxide solution (150 mL) was added dropwise to the reaction solution.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and saturated brine in this order. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered on a silica gel pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 5-trifluorophenyl) 1 6 “3-methoxy 4 1 ( 4-methyl- 1H imidazole-1yl) benzylidene ⁇ ichi (9S) — hexahydroindolizine-5-one and (E) — (3R) — (3. 4.
  • 5-trifluorotrifluoro) 6 “3 Methoxy-4 Synthesis of mono (4-methyl-1H-imidazole-1-yl) benzylidene ⁇ (9S) monohexahydroindolizin 5-one
  • reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and then 2N hydrochloric acid and toluene THF (2: 1) mixture was added to the reaction mixture.
  • the reaction was warmed to room temperature and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 67 mg of a crude aldol adduct.
  • thiol chloride 0.02 mL
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution and a toluene-THF mixture (2: 1) were added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Sodium methoxide (5.2 M methanol solution, 0.04 mL) was added to a THF (3 mL) solution of the obtained residue, and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned.
  • Example 1 The physical properties of the title optically active substance with a retention time of 6 minutes (Example 1) are as follows.
  • Example 2 The physical properties of the title optically active substance with a retention time of 7 minutes (Example 2) are as follows.
  • Example 4 The physical properties of the title optically active substance with a retention time of 11 minutes (Example 4) are as follows.
  • a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, the mixture was allowed to return to room temperature, and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was washed with saturated saline. The extract was washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. A solution of the residue in triethyl phosphite (5 mL) was stirred at 120 ° C for 1 hour. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was stirred at -78 ° C for 1 hour, and then a mixture of 2N hydrochloric acid and toluene-THF (2: 1) was added to the reaction solution.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.67 g of a crude aldol adduct.
  • chlorochloride 0.52 mL
  • the obtained aqueous layer was washed with jetyl ether, and then 5N aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer until the pH became lower than pHll. Black mouth form was added to the aqueous layer, and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2.4 g of the title compound.
  • the physical properties of this product are as follows.
  • the reaction solution was further stirred at -78 ° C for 1 hour and 20 minutes, and ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride were added to the reaction solution. After returning the mixture to room temperature, the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 249 mg of a crude aldol adduct. To a solution of the crude aldol adduct (249 mg) in methyl chloride (5 mL) was added sodium chloride (0.08 mL), and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C, and Kuroguchi Form and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture. After the reaction solution was stirred for 10 minutes, the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was washed with saturated Japanese brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Sodium methoxide (5.2 M methanol solution, 0.16 mL) was added to a THF (5 mL) solution of the residue, and the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: heptane ethyl acetate) (6S *, 8S *, 9aR *) — 8— (tertiary butyldimethylsila-loxy) -6— (4 fluorophenol) Octahydroquinolizin-4-one 183mg and (6S *, 8R *, 9aR *) — 8— (tertiary butyldimethylsila -Luoxy) 6— (4 Fluorophenyl) octahydroquinolizin-4-one to 31.8 mg.
  • the obtained organic layer was battled with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a silyl compound. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Sodium methoxide (121 mg) and methanol (1. OmL) were added to a THF solution of a sil compound, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 88 mg of a crude aldol adduct.
  • a solution of the crude aldol adduct (88 mg) in methylene chloride (3. OmL) was cooled to 0 ° C, and to this reaction solution was added triethylamine (147 L) and methanesulfuryl chloride (40.9 L). The solution was stirred at room temperature for 2.5 hours. Sodium methoxide (28%, methanol solution, 102 mL) and ethanol (1. OmL) were added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at room temperature for 40 minutes.

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Description

2環式シンナミド化合物
技術分野
[0001] 本発明は、 2環式シンナミド化合物およびそれを有効成分として含有する薬剤に関 する。更に詳細には、非ペプチド性の 2環式シンナミドィ匕合物およびそれを有効成分 として含有する、特にアルツハイマー病、ダウン症などのアミロイドベータ（以下 A |8と いう）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な A 産生低下剤に関する。
背景技術
[0002] アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経 原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、ァセチルコ リンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、 病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されて!、な 、。アルツハイマー病の根本 療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、 APPという。）の代謝産物である A βタンパクは、神 経細胞の変性'脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（ 例えば、非特許文献 1、 2参照)。 Α |8タンパクの主成分は、アミノ酸 40個からなる A j8 40と C末が 2アミノ酸増えた Α β 42である。これらの Α β 40および 42は、凝集性が 高く（例えば、非特許文献 3参照)、老人班の主要構成成分であり (例えば、非特許 文献 3、 4、 5参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られる ΑΡΡおよびプレセネ リン遺伝子の変異は、これらの Α |8 40および 42を増加させることが知られている（例 えば、非特許文献 6、 7、 8参照)。したがって、 A |8 40および 42の産生を低下させる 化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されて 、る。
A j8は、 APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼによ り切り出されることにより産生する。このことより、 A β産生低下を目的として、ガンマセ クレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られ ているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えば L— 685, 458 (例えば、非特許 文献 9参照）、 LY— 411575 (例えば、非特許文献 10、 11、 12参照）など、ペプチド またはペプチドミメティックである。
非特許文献 l:Klein WL, 外 7名， Alzheimer's disease— affected brain： Presence of oligomeric A β ngands 、ADDLs) suggests a molecula r basis for reversible memory loss, Proceding National Academy o f Science USA 2003, Sep 2;100(18), p. 10417—10422.
非特許文献 2:Nitsch RM, 外 16名， Antibodies against β -amyloid si ow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May
22;38, p. 547-554.
非特許文献 3 : Jarre tt JT, 外 2名， The carboxy terminus of the β am yloid protein is critical for the seeding of amyloid formation： Impl ications for the pathogenesis of Alzheimers ' disease, Biochemistry , 1993, 32(18), p.4693— 4697.
特許文献 4 : Glenner GG, 外 1名， Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascula r amyloid protein, Biochemical and oiophysical research communic ations, 1984, May 16, 120(3), p. 885— 890.
非特許文献 5 : Masters CL, 外 5名， Amyloid plaque core protein in A lzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academ y of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245— 4249.
非特許文献 6 : Gouras GK, 外 11名， Intraneuronal Αβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 15 6(1), p. 15-20.
非特許文献 7:Scheuner D, 外 20名， Secreted amyloid β -protein sim ilar to that in the senile plaques of Alzheimer s disease is increa sed in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8), p.864-870.
非特許文献 8:Forman MS, 外 4名， Differential effects of the swedis h mutant amyloid precursor protein on β― amyloid accumulation a nd secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Bi ological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51) , p. 32247 - 32253. 非特許文献 9 : Shearman MS, 外 9名， L— 685, 458, an Aspartyl Prot ease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β ― Protein Precursor y— Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1 , 39 (30) , p. 8698 - 8704.
非特許文献 10 : Shearman MS, 外 6名， Catalytic Site - Directed γ—Se cretase し omplex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and β— APP Clevages, Biochemistry, 2003,
Jun 24, 42 (24) , p. 7580— 7586.
非特許文献 l l : Lanz TA, 外 3名， Studies οί Α β pharmacodynamics i n the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque— fr ee) Tg2576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [ (2S)— 2— (3, 5― dif luorophenyl)— 2— hydroxyethanoyl] Nl— [ (7S)— 5— methyl — 6— oxo— 6, 7― dihydro— 5H— dibenzo [b , d] azepin— 7— yl]— L— alanina mide (LY— 411575) , The journal of pharmacology and experiment al therapeutics, 2004, Apr, 309 ( 1) , p. 49— 55.
非特許文献 12 : Wong GT, 外 12名， Chronic treatment with the γ— s ecretase inhibitor LY— 411 , 575 inhibits β― amyloid peptide produ ction and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279 ( 13) , p . 12876 - 12882.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
上述の如ぐ APPから A β 40および 42の産生を抑制する化合物は、アルッハイマ 一病に代表される Α βに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている 力 優れた薬効を有する Α |8 40および 42の産生を抑制する非ペプチド性ィ匕合物は 、未だ知られていない。したがって、 A |8 40および 42の産生を抑制する新規な低分 子化合物が求められている。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意検討を行 、、 APPから A β 40および 42の産生を抑制する非 ペプチド性の 2環式シンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病に代表され る Α |8に起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した
[0005] すなわち、本発明は、
1)式 (I)
[化 1]
Figure imgf000007_0001
[式中、
は、単結合または二重結合を示し、 Arは、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもよいフエニル基または置換基群 A1から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもよいピリジ-ル基を示し、 R1および R2は、同一もしくは相異な つて、下記置換基群 Alから選択される基を示し、 ^は、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、イミノ基また は酸素原子、 P、 qおよび rは、同一もしくは相異なって、 0ないし 2の整数を示す。 ]で 表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群 Al : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキ ル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基 は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ 基および C3— 8シクロアルコキシ基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい）、（7) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原 子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基か らなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 (8) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてよい )で置換されてもよいアミノ基、（9) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル 基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!、）で置換されてもょ 、力ルバモイ ル基、（10)カルボキシル基、（ 11) C1 6アルコキシカルボ-ル基（該 C1 6アルコ キシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8 シクロアルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい） 、（ 12) C 1— 6ァシル基および（ 13) C 1— 6アルキルスルホ-ル基。
2)式 (II)
[化 2]
Figure imgf000009_0001
[式中、 Ai^は、置換基群 Alから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフ ェニル基または置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいピ リジ-ル基を示し、 R1および R2は、同一もしくは相異なって、下記置換基群 A1から選 択される基を示し、 Zは、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換さ れてもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、イミノ基または酸素原子を示し、 p、 qおよ び rは、同一もしくは相異なって、 0ないし 2の整数を示す。 ]で表される、上記 1)記載 の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群 Al : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキ ル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基 は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ 基および C3— 8シクロアルコキシ基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい）、（7) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原 子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基か らなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 (8) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてよい )で置換されてもよいアミノ基、（9) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル 基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!、）で置換されてもょ 、力ルバモイ ル基、（10)カルボキシル基、（ 11) C1 6アルコキシカルボ-ル基（該 C1 6アルコ キシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8 シクロアルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい) 、（ 12) C 1— 6ァシル基および（ 13) C 1— 6アルキルスルホ-ル基。
3) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン 原子力 なる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい)を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
4) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1—6アルキル基および水酸基力 なる群 から選択される 1または 2の置換基で置換されてもょ 、）を示す、上記 3)記載の化合 物またはその薬理学的に許容される塩。
5) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン 原子力もなる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい)を示し、 p、 q および rは、 1を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩；
6) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1—6アルキル基および水酸基力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 p、 qおよび rは、 1を 示す、上記 5)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
7) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン 原子力もなる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよ び qは、 1を示し、 rは、 0を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
8) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1—6アルキル基および水酸基力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し 、 rは、 0を示す、上記 7)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
9) Zは、酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合 物またはその薬理学的に許容される塩；
10) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水 酸基力もなる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい)を示し、 pは、 1を示し、 qおよび rは、 0を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
lDZiは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pは、 1を示し、 qおよ び rは、 0を示す、上記 10)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
12) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水 酸基力もなる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよ び rは、 1を示し、 qは、 0を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
13) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび rは、 1を示し 、 qは、 0を示す、上記 12)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
14) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水 酸基力もなる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい)を示し、 pは、 1を示し、 qは、 2を示し、 rは、 0を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩；
15) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pは、 1を示し、 qは、 2 を示し、 rは、 0を示す、上記 14)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
16) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水 酸基力もなる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよ び rは、 1を示し、 qは、 2を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
17) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび rは、 1を示し 、 qは、 2を示す、上記 16)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
18) Zは、ビ-レン基（該ビ二レン基は、 1または 2の C1 6アルキル基、ハロゲン原 子で置換されてもよい）を示し、 pは、 0を示し、 qおよび rは、 1を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩； 19) Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1 6アルキル基で置換され てもよい）を示し、 pは、 0を示し、 qおよび rは、 1を示す、上記 18)記載の化合物また はその薬理学的に許容される塩；
20) Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の、 C 1—6アルキル基またはハロ ゲン原子で置換されてもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、上記 1) もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
21) Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1 6アルキル基で置換され てもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、上記 20)記載の化合物また はその薬理学的に許容される塩；
22) Arは、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基を示す、上記 1)もしく は 2)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
23) Arは、 1ないし 3のフッ素原子または塩素原子で置換されたフエ-ル基を示す 、上記 22)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
24) Arは、 2または 3のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基を示す、上記 7)もし くは 8)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
25) Arは、フッ素原子で置換されたフエ-ル基を示す、上記 2)、 22)、 23)および 24)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
26) 1^および R2は、同一もしくは相異なって、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子お よび水酸基からなる群から選択される置換基を示す、上記 1)もしくは 2)記載の化合 物またはその薬理学的に許容される塩；
27)下記の群力 選ばれる上記 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩；
1) (E) - (3S) - (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチ ル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]― (9R) キサヒドロインドリジン 5—オン、
2) (E) - (3R) - (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]― (9R) キサヒドロインドリジン 5—オン、 3) (E) - (3S) - (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S) キサヒドロインドリジン 5—オン、
4) (E) - (3R) - (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S) キサヒドロインドリジン 5—オン、
5) (E) - (3R) - (3, 4—ジフルオロフヱ-ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチル — 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]― (9R) キサヒドロインドリジン一 5 オン、
6) (E) (3S) (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー6— [3—メトキシー4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S)—へキサヒドロインドリジン 5 オン、
7) (E) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフェ -ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
8) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフェ -ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
9) (E)—（6S, 8S, 9aR)— 6—フエ-ル一 8—ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
10) (E)—（6R, 8R, 9aS)— 6 フエ-ル一 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
11) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6—(4 フルオロフヱ-ル）ー8 ヒドロキシー3—[3— メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、
12) (E) （6R, 8R, 9aS)— 6— (4—フルオロフェ-ル）—8 ヒドロキシ— 3— [3— メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、 13) (E) - (6S, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—3— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
14) (E) - (6R, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—3— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
15) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
16) (E) - (6R, 8R, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—8 ヒドロキシ 3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
17) (E) - (6S, 8R, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—8 ヒドロキシ 3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
18) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
19) (E) (6S, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
20) (E) - (6R, 9aR)—6— (4 フルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
21) (E) (5S)一（4 フルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aS) キサヒドロインドリジン一 3— オン、
22) (E) - (5R) - (4 フルオロフヱ-ル）—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aR) キサヒドロインドリジン一 3— オン、 23) (E) (5S) (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aS)—へキサヒドロインドリジン一 3—オン、
24) (E) - (5R) - (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aR) キサヒドロインドリジン一 3—オン、
25) (Z) (5S) (3, 4ージフルオロフヱ-ル） 2— [3—メトキシー 4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aS) キサヒドロインドリジン一 3—オン、
26) (Z) (5R) (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー 4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aR) キサヒドロインドリジン一 3—オン、
27) (E) (5R, 8aS) 5—（4 フルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 3—ォ ン、
28) (E) - (5S, 8aR)—5— (4 フルオロフヱ-ル） 2— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 3—ォ ン、
29) (E)—（6R, 9aS)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン、
30) (E) - (6S, 9aR)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン、
31) (E)一 (4S, 10aS) 4一（4一フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4一 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ァゼ ピン 6—才ン、
32) (E) (4R, 10aR) 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー 4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ァゼ ピン 6—才ン、 33) (E) (5R, 7aS) 5— (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一 ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピロリジン 3 オン、
34) (E) - (3R, 9aR)—3— (3, 4—ジフルオロフヱ-ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピロ口 [1, 2— a] ァゼピン 5—オン、
35) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息 香酸 メチルエステル、
36) (E)一（6S * , 9aR* )— 6— (4—ヒドロキシメチルフエ-ル）—3— [3—メトキシ （4ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジ ンー 4一才ン、
37) (E)一（6S * , 9aR* )— 6— (4—シァノフエ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
38) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息 香酸、
39) (E)— (6S * , 9aR* )— 6— (4—ァミノフエ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン
40) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾール 1 ィル）ベンジリデン] 6 ォキソォクタヒドロキノリジン 4 ィル } N, N ジメチルベンズアミド、
41) (E) - (6S, 9aR)—6— (3 フルオロフヱ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
42) (E) (6R, 9aS) 6—（3 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、 43) (E) - (6S, 9aR)—6— (2 フルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4
44) (E) (6R, 9aS) 6—（2 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4
45) (E) - (6S, 8R, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル） 8—ヒドロキシ一 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
46) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (4 フルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
47) (E) - (6S, 8R, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル）—8—ヒドロキシ— メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
48) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (4 フルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
49) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー8—メチルー 1, 2, 3, a へキサヒドロキノリジン 4 オン、
50) (E) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー8—メチルー 1, 2, 3, a へキサヒドロキノリジン 4 オン、
51) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6— (4 フルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
52) (E) (6R, 8R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー8 ヒドロキシー メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、 53) (E) (4R, 9aS) 7— [3—メトキシー 4一（4 メチルイミダゾールー 1 ィル） ベンジリデン ]ー4 フエ-ルへキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6—ォ ン、
54) (E) - (5S, 7aR)—5— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—2— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピロリジン 3 オン、
55) (E) - (3S, 9aS)—3— (3, 4—ジフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピロ口 [1, 2-a] ァゼピン 5—オン、
56) (E) (3S, 8aS) 3—（4ークロロフヱ-ル）ー6— [3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン
57) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—オン、
58) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 3, 4 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—オン、
59) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 5 ジフロオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
60) (E) (3S, 8aS) 3—（3 フルオロフヱ-ル）ー6— [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—ォ ン、
61) (E) - (3S, 8aS) - 3- (2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）—6— [3—メトキ シー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインド リジンー5—オン、
62) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） 6— [3—メ卜キシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
63) (E) - (3S, 8aS)—3— (3 クロ口フエ-ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1 H イミダゾール - ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン
64) (E) - (3S, 8aS)—3— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）ー6— [3—メトキシー 4一 ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 -ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
65) (E) - (6S, 9aS)—6— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）ー3— [3—メトキシー 4一 ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1
オン、
66) (E) - (6R, 9aR)—6— (3, 4—ジフルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾール— ィル) - 4- オン、
67) (E) - (6S, 9aS)—6— (4 クロ口フエ-ル）—3 [3—メトキシー 4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジ ― -4 オン、
68) (E) (6R, 9aR) 6—（4ークロロフヱニル） 3 [3—メトキシー 4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジ ― -4 オン、
69) (E)— (S)— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 3—[3—メトキシー4ー（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン] - ., 2, 3, 8, 9, 9a へキサヒ ドロキノリジン 4 オン、
70) (E)— (R)— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 3—[3—メトキシー4ー（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン] - ., 2, 3, 8, 9, 9a へキサヒ ドロキノリジン 4 オン、
71) (E) - (6S, 8S, 9aR)— 8 フノレ才ロ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
72) (E) - (6S, 8R, 9aR)— 8—メトキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）オタ タヒドロキノリジン 4 オン、
73) (E) (R) -4- (4 フルオロフェ -ル） 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]— 3, 4, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン
74) (E) (S) -4- (4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]— 3, 4, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン
75) (E) - (4R, 9aR)—4— (4—フルオロフェ -ル） 7— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [1, 4]ォキザジン 6—オン、
76) (E) (4S, 9aS) 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [1, 4]ォキザジン 6—オン、
77) (E) - (6S, 8R, 9aR)— 8 フルオロー 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
78) (E) - (6S, 9aR)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 9, 9a— へキサヒドロキノリジン 4 オン、
79) (E) - (6S, 9aR)—3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—イミダゾール— 1—ィ ル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 7, 9a—へキ サヒドロキノリジン 4 オン、
80) (E) - (4R, 9aR)—7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
81) (E) (4S, 9aS) 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
82) (E) - (4S, 9aR)—7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
83) (E) (4R, 9aS) 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
84) (E) - (6R, 7S, 9aR)—7—ヒドロキシ — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
85) (E) - (6S, 7R, 9aS)—7—ヒドロキシ — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
86) (E) - (6R, 7R, 9aR)—7—ヒドロキシ — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
87) (E) - (6S, 7S, 9aS)—7 ヒドロキシ — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
88) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]— 1, 2, 3, 6, 9, 9a—へキサヒド 口キノリジン 4 オン、
89) (3S, 8aS)—6—{ l [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル] - (E)—メチリデン } - 3- (2, 4, 6 -トリフルオロフェ -ル）へキサ ヒドロインドリジン 5—オン、
90) (6S, 9aR) -6- (3, 4 ジフルオロフェ-ル）—3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル] - (E)—メチリデン }ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、 91) (6S, 9aR) -6- (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—3— { 1— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ォクタヒ ドロキノリジン 4 オン、
92) (6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ォクタヒドロキノリジ ンー 4一才ン、
93) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 3 ジフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
94) (4R, 9aS) 4一（4 フルオロフヱ-ル） 7— { 1 [3—メトキシー 4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)ーメチリデン }へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン、
95) (4R, 9aS)— 4一（3, 4 ジフロフエ-ル）一 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)ーメチリデン }へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン、
96) (4R, 9aS) 4一（4ークロロフヱ-ル）ー7— { 1 [3—メトキシー4一（4一メチル — 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }へキサヒドロピリド [2, 1— c] [l, 4]ォキサジン一 6—オン， 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2 a]ピラジン 2—力ノレボン酸 メチルエステル、
97) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
98) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
99) (4R, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、 100) (4S, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
101) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
102) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
103) (4S, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
104) (4R, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
105) (4S, 9aR)—2 ェチル—7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
106) (4R, 9aS) 2 ェチルー 7— { 1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミ ダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
107) (4R, 9aR)—2 ェチル—7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
108) (4S, 9aS) 2 ェチルー 7— { 1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミ ダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
109) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン } 2—メチル—4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
110) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン } 2—メチル—4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
111) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール― 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 2—プロピルー4 （3, 4, 5 トリフルオロフ 工 -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6 オン、
112) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 2—プロピルー4 （3, 4, 5 トリフルオロフ 工 -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6 オン、
113) (4R* , 9&3 * )—2—ァセチノレー7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチノレー1 H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5 トリフル オロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
114) (4R*， 9aS * )— 2—メタンスルホ -ル一 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 -トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オンおよび
115) (4R*， 9aS * )— 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ルー 1—ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 ジメチルアミド。
28)上記 1)から 27)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分とする、薬剤；
29)アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤である、上記 28)の薬 剤；および
30)アミロイドベータに起因する疾患力 アルッノヽイマ一病、老年性痴呆、ダウン症 またはアミロイド一シス症である、上記 29)記載の薬剤
関する。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語などの意義を説明し、本発明を 詳細に説明する。
[0007] 本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことが あるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光 学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便 宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でも よい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在 することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結 晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそ れらの混合物であってもよぐ無水物以外に水和物であってもよい。
[0008] 「A j8に起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、 Klein WL, 外 7名， A lzheimer s disease— affected brain： Presence of oligomeric A β liga nds (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory lo ss, Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100 (18) , p. 10417 - 10422 ; Nitsch RM, 外 16名， Antibodies ag ainst j8—amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease, N euron, 2003, May 22, 38 (4) , p. 547— 554 : Jarrett JT, 外 2名， The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for t he seeding of amyloid formation： Implications for the pathogenesis of Alzheimers ' disease, Biochemistry, 1993, May 丄 1, 32 (18) , p. 4693 -4697 ; Glenner GG, 外 1名， Alzheimer' s disease ; initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrov ascular amyloid protein, Biochemical and Diophysical research com munications, 1984, May 16, 120 (3) , p. 885 - 890 ; Masters CL , 外 6名, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and D own syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 19 85, June, 82 (12) , p. 4245— 4249 ; Gouras GK, 外 11名， Intra neuronal Α β 42 accumulation in human brain, American journal o f pathology, 2000, Jan, 156 (1) , p. 15— 20 ; Scheuner D, 外 20 名， Secreted amyloid β—protein similar to that in the senile pla ques of Alzheimer' s disease is increased in vivo by the presenilin
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[0009] 本明細書において、「C1— 6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基 を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピ ル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、ターシャリーブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペン チル基、ネオペンチル基、 n キシル基、 1 メチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプ 口ピル基、 1 ェチルプロピル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1 メチルブチル基、 2—メチ ルブチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル 基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基などの 直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
[0010] 「C1 6ァシル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において一つの水素 原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばァセチル基 、プロピオ-ル基、プチリル基などが挙げられる。
[0011] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを示し、好 ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
[0012] 「C3— 8シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基を示し、当該 基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべ ンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基などが挙げられる
[0013] 「C3— 8シクロアルコキシ基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基において、一 つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基として は、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロへキソキ シ基、シクロへプチロキシ基、シクロォクチロキシ基などが挙げられる。 [0014] 「C1 6アルコキシ基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基の、水素原子が酸 素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 ターシャリーブトキシ基、 n—ペントキシ基、 i—ペントキシ基、 sec ペントキシ基、タ ーシャリーペントキシ基、 n キソキシ基、 i キソキシ基、 1, 2—ジメチルプロボ キシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1 ェチル 2—メチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 1ージメチルブトキ シ基、 2, 2 ジメチルブトキシ基、 2 ェチルブトキシ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、へキシルォキシ基などが挙げられ る。
[0015] 「C1 6アルコキシカルボ-ル基」とは、カルボ-ル基と C1 6アルコキシ基とが結 合した基であって、いわゆるエステル基を指し、好ましい基としては、例えばメトキシカ ルボニル基、エトキシカルボ-ル基、 n—プロポキシカルボ-ル基、 i—プロポキシ力 ルボニル基、 n—ブトキシカルボ-ル基、 i—ブトキシカルボ-ル基、 n—ペントキシカ ルボニル基、 n キソキシカルボ-ル基などが挙げられる。
[0016] 「C 1—6アルキルスルホ-ル基」とは、炭素数 1ないしは 6のアルキル基において、 1 つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチル スルホ-ル基、ェチルメチルスルホ -ル基、 n—プロピルスルホ-ル基、 i—プロピル スルホ-ル基、 n—ブチルスルホ -ル基、 iーブチルスルホ -ル基、ターシャリーブチ ルスルホ -ル基、 n—ペンチルスルホ -ル基、 i—ペンチルスルホ -ル基、ネオペンチ ルスルホニル基、 n—へキシルスルホ -ル基、 1—メチルプロピルスルホ -ル基等が 挙げられる。
[0017] 「置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されて 、てもよ 、メチレン 基」とは、例えば式
[化 3]
Figure imgf000035_0001
などが挙げられる。他の置換基群 A1で置換されていてもよいメチレン基も上記と同 様〖こ挙げることができる。
「置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されて 、てもよ 、ビ-レン 基」とは、例えば式
[化 4]
Figure imgf000035_0002
などが挙げられる。他の置換基群 Alで置換されていてもよいビ-レン基も上記と同 様〖こ挙げることができる。
「置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されて 、てもよ 、ィミノ基」と は、たとえば式
[化 5]
Figure imgf000035_0003
などが挙げられる。他の置換基群 Α1で置換されていてもよいイミノ基も上記と同様に 挙げることができる。 [0020] 置換基 Alにおける「C1— 6アルキル基 (該 CI— 6アルキル基は、ハロゲン原子、 水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C 1—6アルコキシ基および C3— 8シク 口アルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）」の 好ましい例としては、例えば、メチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、シ ァノメチル基、ェチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 3 ーヒドロキシ—n—プロピル基、ターシャリーブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル 基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、 1 メチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピ ル基、 1 ェチルプロピル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2— メチルプロピル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1 メチルブチル基、 2, 2—ジメ チルブチル基、 2 ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基 などが挙げられる。
[0021] 「C1 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基 、 C3 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択され る 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）」の好ましい例としては、例えば、メトキシ基 、トリフルォロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、シァノメトキシ基、エトキシ基、 2—ヒドロ キシエトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、 3—ヒドロキシー n プロポキシ 基、ターシャリーブトキシ基、 n ペントキシ基、 i ペントキシ基、ネオペントキシ基、 n 一へキソキシ基、 1 メチルプロポキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 1 ェチル プロポキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロボ キシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1—メチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブト キシ基、 2 ェチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基など が挙げられる。
[0022] 「1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原 子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基」とは、 1または 2の、 1ないしは 3の ノ、ロゲン原子で置換されてもよい C 1—6アルキル基で、その水素原子が置換された アミノ基を示し、好ましい基としては、例えば、メチルァミノ基、トリフルォロメチルァミノ 基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 iープ 口ピルアミノ基、ターシャリーブチルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 i—ペンチルァミノ 基、ネオペンチルァミノ基、 n キシルァミノ基、 1 メチルプロピルアミノ基、 1, 2 ージメチルプロピルアミノ基、 1 ェチルプロピルアミノ基、 1ーメチルー 2—ェチルプ 口ピルアミノ基、 1ーェチルー 2—メチルプロピルアミノ基、 1, 1, 2—トリメチルプロピ ルァミノ基、 1ーメチルブチルァミノ基、 2, 2—ジメチルブチルァミノ基、 2—ェチルブ チルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、ジフルォロメチルァミノ基、フルォロメチル アミノ基、 2, 2, 2 トリフノレ才ロェチノレアミノ基、 2, 2 ジフノレ才ロェチノレアミノ基、 3 —メチルペンチルァミノ基などが挙げられる。
[0023] 「1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原 子で置換されていてもよい）で置換されてもよい、力ルバモイル基」とは、 1または 2の 炭素数 1な 、しは 6個のアルキル基で、その水素原子が置換された力ルバモイル基 を示し、好ましい基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基 、ェチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、 n プロピル力ルバモイル基、 ジ n プロピル力ルバモイル基、トリフルォロメチルカルバモイル基などが挙げられる
[0024] 「C1 6アルコキシカルボ-ル基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸 基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）」の好ま 、例としては、例え ば、メトキシカルボ-ル基、トリフルォロメトキシカルボ-ル基、ヒドロキシメトキシカルボ -ル基、シァノメトキシアルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 2—ヒドロキシエトキシカ ルボニル基、 n—プロポキシカルボ-ル基、 i—プロポキシカルボ-ル基、 3—ヒドロキ シー n プロポキシカルボ-ル基、ターシャリーブトキシカルボ-ル基、 n ペントキシ カルボ-ル基、 i ペントキシカルボ-ル基、ネオペントキシカルボ-ル基、 n キソ キシカルボ-ル基、 1 メチルプロポキシカルボ-ル基、 1, 2—ジメチルプロポキシ力 ルボニル基、 1 ェチルプロポキシカルボ-ル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロポキシ カルボ-ル基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシカルボ-ル基、 1, 1, 2—トリメチル プロポキシカルボ-ル基、 1 メチルブトキシカルボ-ル基、 2, 2—ジメチルブトキシ カルボ-ル基、 2—ェチルブトキシカルボ-ル基、 2—メチルペントキシカルボ-ル基 3—メチルペントキシカルボ-ル基などが挙げられる。 [0025] 本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、 A |8に起因する疾患の予防 剤または治療剤となる一般式 (I)または (II)の化合物と薬理学的に許容される塩を形 成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲンィ匕水 素酸塩 (例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無 機酸塩 (例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など)、 有機カルボン酸塩 (例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸 塩、クェン酸塩など）、有機スルホン酸塩 (例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタ ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩 、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩 (例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸 塩など）、四級ァミン塩、アルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アル カリ土類金属塩 (例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。
[0026] 次に、本発明の式 (I)または (Π)の化合物について説明する。
[0027] 式 (I)または（Π)の化合物にお 、て、
Ar力 置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフエ-ル 基または置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいピリジ- ル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ar力 1ないし 3のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基である化合物または薬理 学的に許容される塩がより好ましぐ
Ar力 1ないし 3のフッ素原子または塩素原子で置換されたフエ-ル基である化合 物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
[0028] 式 (I)または（Π)の化合物において、 R1および R2力 水素原子、ハロゲン原子、水 酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、 C1— 6アル キル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロア ルキル基、 C1 6アルコキシ基および C3— 8シクロアルコキシ基力 なる群力 選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）、 C1 6アルコキシ基 (該 C1 6アル コキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよ い）、アミノ基 (該ァミノ基は、適宜 1ないし 3のハロゲン原子で置換される、 1または 2 の CI 6アルキル基で置換されてもよ!、）、力ルバモイル基 (該カルバモイル基は、 適宜 1ないし 3のハロゲン原子で置換される、 1または 2の C1 6アルキル基で置換さ れてもよ 、）、カルボキシル基または C1 6アルコキシカルボ-ル基（該 C1 6アル コキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよ V、)である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
式 (I)または (Π)の化合物において、 R1および R2力 同一もしくは相異なって、水素 原子、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子または水酸基である化合物または薬理学的 に許容される塩がより好ま 、。
[0029] 式 (I)または（Π)の化合物にお 、て、
Z 1S 置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチレ ン基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン原子 力もなる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもょ 、)である化合物また はその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0030] 式 (I)または（Π)の化合物にお 、て、
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン原子 力もなる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 p、 qおよ び rは、 1を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ
式 (I)の化合物において、
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン原子 力 なる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび q は、 1を示し、 rは、 0を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ 式 (I)または (Π)の化合物にお 、て、
Z 1S 酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましぐ
式 (I)の化合物において、
Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水酸基 力 なる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pは、 1を 示し、 qおよび rは、 0を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ 式 (I)または (Π)の化合物にお 、て、
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水酸基 力もなる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび r は、 1を示し、 qは、 0を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ 式 (I)または (Π)の化合物にお 、て、
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水酸基 力 なる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pは、 1を 示し、 qは、 2を示し、 rは、 0を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好 ましぐ
式 (I)または (Π)の化合物にお 、て、
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水酸基 力もなる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび r は、 1を示し、 qは、 2を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ 式 (I)または (Π)の化合物にお 、て、
Z力 ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1— 6アルキル基、ハロゲン原子 で置換されてもよい）を示し、 pは、 0を示し、 qおよび rは、 1を示す、化合物またはそ の薬理学的に許容される塩が好ましぐ
式 (I)または (Π)の化合物にお 、て、
Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の、 C1 6アルキル基またはハロゲン 原子で置換されてもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、化合物また はその薬理学的に許容される塩が好まし 、。
特に、例えば下記の群から選ばれる化合物または薬理学的に許容される塩が好適 であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダ ゥン症またはアミロイド一シス症などの疾患の治療剤または予防剤として有用である。 1) (E) - (3S) - (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチ ル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]― (9R)—へキサヒドロインドリジン 5—オン、
2) (E) - (3R) - (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]― (9R) キサヒドロインドリジン 5—オン、
3) (E) - (3S) - (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S) キサヒドロインドリジン 5—オン、
4) (E) - (3R) - (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S) キサヒドロインドリジン 5—オン、
5) (E) - (3R) - (3, 4—ジフルオロフヱ-ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチル — 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]― (9R) キサヒドロインドリジン一 5 オン、
6) (E) (3S) (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー6— [3—メトキシー4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S)—へキサヒドロインドリジン 5 オン、
7) (E) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフェ -ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
8) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフェ -ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
9) (E)—（6S, 8S, 9aR)— 6—フエ-ル一 8—ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
10) (E)—（6R, 8R, 9aS)— 6 フエ-ル一 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
11) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6—(4 フルオロフヱ-ル）ー8 ヒドロキシー3—[3— メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、
12) (E) （6R, 8R, 9aS)— 6— (4—フルオロフェ-ル）—8 ヒドロキシ— 3— [3— メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、
13) (E) - (6S, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—3— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
14) (E) - (6R, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—3— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
15) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
16) (E) - (6R, 8R, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—8 ヒドロキシ 3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
17) (E) - (6S, 8R, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—8 ヒドロキシ 3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
18) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
19) (E) (6S, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
20) (E) - (6R, 9aR)—6— (4 フルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
21) (E) (5S)一（4 フルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aS) キサヒドロインドリジン一 3— オン、
22) (E) - (5R) - (4 フルオロフヱ-ル）—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aR) —へキサヒドロインドリジン一 3— オン、
23) (E) (5S) (3, 4ージフルオロフ ニル） 2— [3—メトキシー4 （4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - - (8aS) 一へキサヒドロインドリジン 3—オン、
24) (E)—（5R)—（3, 4 ジフルオロフ ニル） —2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - - (8aR) 一へキサヒドロインドリジン 3—オン、
25) (Z) (5S) (3, 4ージフルオロフ ニル） 2— [3—メトキシー4 （4ーメチノレ - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - - (8aS) 一へキサヒドロインドリジン 3—オン、
26) (Z) (5R) (3, 4ージフルオロフ ニル） 2— [3—メトキシー4 （4ーメチノレ - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - - (8aR) 一へキサヒドロインドリジン 3—オン、
27) (E) (5R, 8aS) 5—（4 フルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 3—ォ ン、
28) (E) - (5S, 8aR)—5— (4 フルオロフヱ-ル） 2— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 3—ォ ン、
29) (E)—（6R, 9aS)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン、
30) (E) - (6S, 9aR)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン、
31) (E) (4S, 10aS) 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ァゼ ピン 6—才ン、
32) (E) (4R, 10aR) 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー 4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ァゼ ピン 6—才ン、
33) (E) (5R, 7aS) 5— (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一 ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピロリジン 3 オン、
34) (E) - (3R, 9aR)—3— (3, 4—ジフルオロフヱ-ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピロ口 [1, 2— a] ァゼピン 5—オン、
35) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息 香酸 メチルエステル、
36) (E)一（6S * , 9aR* )— 6— (4—ヒドロキシメチルフエ-ル）—3— [3—メトキシ （4ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジ ンー 4一才ン、
37) (E)一（6S * , 9aR* )— 6— (4—シァノフエ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
38) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息 香酸、
39) (E)— (6S * , 9aR* )— 6— (4—ァミノフエ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン
40) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾール 1 ィル）ベンジリデン] 6 ォキソォクタヒドロキノリジン 4 ィル } N, N ジメチルベンズアミド、 41) (E) - (6S, 9aR)— 6— (3 フルオロフェ-ル）—3— [3—メトキシ— 4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4
42) (E) (6R, 9aS) 6—（3 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4
43) (E) - (6S, 9aR)—6— (2 フルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4
44) (E) (6R, 9aS) 6—（2 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4
45) (E) - (6S, 8R, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル） 8—ヒドロキシ一 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
46) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (4 フルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
47) (E) - (6S, 8R, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル）—8—ヒドロキシ— メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
48) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (4 フルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
49) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー8—メチルー 1, 2, 3, a へキサヒドロキノリジン 4 オン、
50) (E) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4 チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー8—メチルー 1, 2, 3, a へキサヒドロキノリジン 4 オン、
51) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6— (4 フルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
52) (E) (6R, 8R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー8 ヒドロキシー3— [3— メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 メチル ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
53) (E) (4R, 9aS) 7— [3—メトキシー 4一（4 メチルイミダゾールー 1 ィル） ベンジリデン ]ー4 フエ-ルへキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6—ォ ン、
54) (E) - (5S, 7aR)—5— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—2— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピロリジン 3 オン、
55) (E) - (3S, 9aS)—3— (3, 4—ジフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピロ口 [1, 2-a] ァゼピン 5—オン、
56) (E) (3S, 8aS) 3—（4ークロロフヱ-ル）ー6— [3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン
57) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—オン、
58) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 3, 4 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—オン、
59) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 5 ジフロオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
60) (E) (3S, 8aS) 3—（3 フルオロフヱ-ル）ー6— [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—ォ ン、 61) (E)-(3S, 8aS)-3-(2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）—6— [3—メトキ シー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインド リジンー5—オン、
62) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—6— [3—メ卜キシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
63) (E) - (3S, 8aS)—3— (3 クロ口フエ-ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1 H イミダゾール - ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン
64) (E) - (3S, 8aS)-3- (3, 5—ジフルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
65) (E) - (6S, 9aS)-6- (3, 4—ジフルオロフェ -ル） 3— [3—メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾー
オン、
66) (E) - (6R, 9aR)-6- (3, 4—ジフルオロフェ -ル） 3— [3—メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾー
オン、
67) (E) - (6S, 9aS)-6- (4—クロ口フエ-ル）一 3- [3—メトキシー 4一（4ーメチ ルー 1 H イミダゾール 1 - -ィル）ベンジリ -4 オン、
68) (E) - (6R, 9aR)-6- (4—クロ口フエ-ル）一 3- [3—メトキシー 4一（4ーメチ ルー 1 H イミダゾール 1 - -ィル）ベンジリ -4 オン、
69) (E)-(S)-6-(3, 4, 5 トリフルオロフ工 -ル） 3— [3—メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール - - 1 ィル）ベンジリデン Ί- 1, 2, 3, 8, 9, 9a へキサヒ ドロキノリジン 4 オン、
70) (E)-(R)-6-(3, 4, 5—トリフノレオ口フエ-ノレ） 3— [3—メトキシ一 4— (4— メチル 1 H イミダゾール - -1—ィル）ベンジリデン]— 1, 2, 3, 8, 9, 9a へキサヒ ドロキノリジン 4 オン、 71) (E) - (6S, 8S, 9aR)— 8 フノレ才ロ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
72) (E) - (6S, 8R, 9aR)— 8—メトキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）オタ タヒドロキノリジン 4 オン、
73) (E) (R) -4- (4 フルオロフェ -ル） 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]— 3, 4, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン
74) (E) (S) -4- (4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]— 3, 4, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン
75) (E) - (4R, 9aR)—4— (4—フルオロフェ -ル） 7— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [1, 4]ォキザジン 6—オン、
76) (E) (4S, 9aS) 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [1, 4]ォキザジン 6—オン、
77) (E) - (6S, 8R, 9aR)— 8 フルオロー 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
78) (E) - (6S, 9aR)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 9, 9a— へキサヒドロキノリジン 4 オン、
79) (E) - (6S, 9aR)—3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—イミダゾール— 1—ィ ル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 7, 9a—へキ サヒドロキノリジン 4 オン、
80) (E) - (4R, 9aR)—7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
81) (E) (4S, 9aS) 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
82) (E) - (4S, 9aR)—7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
83) (E) (4R, 9aS) 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
84) (E) - (6R, 7S, 9aR)—7—ヒドロキシ — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
85) (E) - (6S, 7R, 9aS)—7—ヒドロキシ — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
86) (E) - (6R, 7R, 9aR)—7—ヒドロキシ — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
87) (E) - (6S, 7S, 9aS)—7 ヒドロキシ — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン] - -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
88) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]— 1, 2, 3, 6, 9, 9a—へキサヒド 口キノリジン 4 オン、
89) (3S, 8aS)—6—{ l [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル] - (E)—メチリデン } - 3- (2, 4, 6 -トリフルオロフェ -ル）へキサ ヒドロインドリジン 5—オン、
90) (6S, 9aR) -6- (3, 4 ジフルオロフェ-ル）—3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル] - (E)—メチリデン }ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、
91) (6S, 9aR) -6- (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—3— { 1— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ォクタヒ ドロキノリジン 4 オン、
92) (6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ォクタヒドロキノリジ ンー 4一才ン、
93) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 3 ジフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
94) (4R, 9aS) 4一（4 フルオロフヱ-ル） 7— { 1 [3—メトキシー 4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)ーメチリデン }へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン、
95) (4R, 9aS)— 4一（3, 4 ジフロフエ-ル）一 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)ーメチリデン }へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン、
96) (4R, 9aS) 4一（4ークロロフヱ-ル）ー7— { 1 [3—メトキシー4一（4一メチル — 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6—オン、
97) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
98) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、 99) (4R, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
100) (4S, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
101) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
102) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
103) (4S, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
104) (4R, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
105) (4S, 9aR)—2 ェチル—7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
106) (4R, 9aS) 2 ェチルー 7— { 1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミ ダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
107) (4R, 9aR)—2 ェチル—7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
108) (4S, 9aS) 2 ェチルー 7— { 1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミ ダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
109) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン } 2—メチル—4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
110) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン } 2—メチル—4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
111) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール― 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 2—プロピルー4 （3, 4, 5 トリフルオロフ 工 -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6 オン、
112) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 2—プロピルー4 （3, 4, 5 トリフルオロフ 工 -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6 オン、
113) (4R* , 9&3 * )—2—ァセチノレー7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチノレー1 H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5 トリフル オロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン、
114) (4R*， 9aS * )— 2—メタンスルホ -ル一 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 -トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オンおよび
115) (4R*， 9aS * )— 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ルー 1—ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 ジメチルアミド。
[0032] 以上が前記一般式 (I)の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる 医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく
、一般式 (I)の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。
[0033] 以下に本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法について説明する。
一般式 (I) [化 6]
Figure imgf000053_0001
は、単結合または二重結合を示し、 R2、 p、 qおよび rは、前記と同じ意
Figure imgf000053_0002
味を示す。 ]で表される化合物は、例えば以下の [一般的製造法 1]ないし [一般的製 造法 4]等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するに あたり各工程で好適な当業者に公知の保護基 (例えば、 T. Greeneら、「Protective Groups m urganic SyntnesisJ Qonn Wiley & Sons. Inc.、 -ュ ~~ョ ~~ ク、 1981年を参照）を選定し、適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことは 言うまでもない。
[一般的製造法 1]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 1]につ 、て以下に説 明する。
[化 7]
Figure imgf000054_0001
[工程 1— 2 ] 脱水反応
Figure imgf000054_0002
[式中、
は、単結合または二重結合を示し、 Ar 、 Z 、
Figure imgf000054_0003
R2、 p、 qおよび rは、前記と同じ意 味を示す。 ]
[0035] 上記 [一般的製造法 1]はアルデヒド化合物（1)とラタタム化合物（2)とを、 [工程 1 - 1]でアルドール反応に付し、アルドール付加体（3)に変換後、脱水反応に付し、一 般式 (I)の化合物を製造する方法の一例である。
[0036] [一般式 (I)の化合物の調製]
一般式 (I)の化合物は、アルドール付加体 (3)を、 [工程 1 - 2]に従 、調製すること ができる。すなわち、 [工程 1— 2]の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反 応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用 いることができる (例えば、「日本ィ匕学会編実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、 丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 194— 226に記載)。好ましくは、例えば、 i)アルド ール付加体（3)を、好ましくは、例えば、 0. 1 - 100. 0当量の酸と処理する方法 (例 えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 199 2年 6月、 p. 194— 196に記載）、 ii)アルドール付カ卩体（3)のアルコール基を、ァセ チル基等のカルボン酸エステル基、スルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等 の脱離基に変換後、好ましくは、例えば 1. 0- 10. 0当量の塩基と処理する方法 (例 えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 19 92年 6月、 p. 198— 205に記載）が挙げられる。
[0037] i)の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定される ものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硫ィ匕水素カリウム、シユウ 酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩化チォニル、酸化ァ ルミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともあるが、溶媒としては、反応を阻害せず出 発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用いられる。好ましくは、例えば 、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、へキサメチル ホスホロアミド等の極性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒または 水等が用いられる。また、場合によっては、好ましくは、例えば、酸とピリジン等の有機 塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。反応温度は、 好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 200°Cである。好ましい反応条件では、こ の反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のク 口マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0038] ii)の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、ァセチル基、メタンスルホン酸エステ ル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙 げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定され ず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ 口ホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン 、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒 中、好ましくは、例えば、 1. 0- 10. 0当量のァセチルクロリド、無水酢酸等のァセチ ル化剤、メタンスルホン酸クロリド、パラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エス テル化剤または塩ィ匕チォニル等のハロゲン化剤を用いることができる。また、このェ 程において、好ましくは、例えばピリジンまたはトリェチルァミン等の塩基を、好ましく は、例えば 1. 0- 10. 0当量用いるか、あるいは反応溶媒として用いた場合に、効率 よく目的物を得ることが出来る場合がある。反応温度は、好ましくない副生成物の形 成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例 えば、— 78〜100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例え ば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zお よび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第 2工程である脱離反応は、 好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベン ゼン等の無極性溶媒、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等 の極性溶媒、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル 系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、塩基としては、好ましくは、例えば、ジァザビシ クロウンデセン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基、 水酸ィ匕テトラプチルアンモ -ゥム等の 4級アンモ-ゥム塩、ナトリウムメトキシド、力リウ ムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアル カリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リチウムジ イソプロピルアミド等の有機金属試薬等を、例えば、 1. 0- 10. 0当量用いることが好 ましい。また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度 は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温 度とすべきであり、好ましくは、例えば、— 78〜： LOO°Cである。好ましい反応条件では 、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知 のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフ ィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができ る。
[アルドール付加体（3)の調製]
アルドール付加体（3)は、例えば、アルデヒド化合物（1)と、アルデヒドィ匕合物（1) に対して 1. 0- 5. 0当量のラタタム化合物（2)から [工程 1— 1]に従い調製すること ができる。すなわち、 [工程 1— 1]のアルドール反応は、出発原料によって異なるが、 本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ る (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [II]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 94— 100に記載)。好ましくは、例えば、 i)ラタタム化合物（2)を、好 ましくは、例えば、 1. 0- 5. 0当量の塩基 (好ましくは、例えば、リチウムジイソプロピ ルアミド、プチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ、また はカリウムターシヤリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒ ド化合物（1)と反応させる手法 (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機 合成 [Π]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 97— 98に記載）、 ii)ラタタム化合物（2 )を、好ましくは、例えば、 1. 0- 5. 0当量の塩基 (好ましくは、例えば、リチウムジイソ プロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ ド、またはカリウムターシヤリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとし、ハロ ゲンィ匕ケィ素試薬 (好ましくは、例えば、トリメチルクロロシランまたはターシヤリブチル ジメチルクロロシラン等）と反応させ、ー且シリルエノールエーテルとした後、好ましく は、例えば、 0. 05- 5. 0当量のルイス酸存在下 (好ましくは、例えば、四塩化チタン または三フッ化ホウ素等）、アルデヒド化合物（1)と反応させる手法等が挙げられる ( 例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [11]」、丸善株式会社、 19 92年 7月、 p. 96— 97に記載)。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異 なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する 溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォ キサンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ ロ工タンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエン、ベンゼン等の非極 性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物の形成を促進するこ となく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78°Cか ら室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間か 2 4時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましく ない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等 当業者に公知の技術で除くことができる。
[アルデヒド化合物（1)の調製]
[化 8]
Figure imgf000058_0001
(4b) (4c) (4d)
[式中、 は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホ ン酸エステル基、トリアルキルすず基、ボロン酸基またはボロン酸エステル基等を、 L
2 は、メチルエステル等のアルキルエステル基、アルデヒド基またはシァノ基等を示す。 ]
[アルデヒド化合物（1)の調製]
アルデヒドィ匕合物（1)は、化合物（la)を出発原料として、 [工程 2— 5]に従い、調 製することができる。すなわち、 [工程 2— 5]は、出発原料によって異なるが、本反応 様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。 例えば、 i) Lがアルキルエステル基の場合、多くの公知の文献に記載されている還
2
元反応を用いることができ (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [Vin]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 159— 266を参照）、好ましくは、例えば、 1. 0- 10. 0当量の水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還 元法等で所望のアルデヒド体（1)が得られる。より好ましくは、例えば、還元剤に対し 1. 0- 10. 0当量のァミン存在下、化合物（la)に対して 1. 0- 10. 0当量の水素化 アルミニウムリチウムまたは水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等 の水素化アルミニウム錯体を用いた還元法等により効率よく得ることができる（例えば
、 T. Abeら、「Tetrahedron」、 2001年、 57卷、 p2701— 2710に記載）。例えば、 ϋ ) Lがシァノ基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることが
2
でき (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [vm]」、丸善株式会 社、 1992年 4月、 p. 159— 266を参照）、好ましくは、例えば、 1. 0—10. 0当量の 水素化ビス（2—メトキシェトキシ)アルミニウムナトリウムまたは水素化ジイソブチルァ ルミニゥム等の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアルデヒド体（1)が得られ る (例えば、「日本ィ匕学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [VIII]」、丸善株式会 社、 1992年 4月、 p. 231を参照)。また、例えば、 iii)化合物（la)を、当業者に公知 の手法を用いて、アルコール体に還元し (例えば、「日本ィ匕学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [V]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 159— 266を参照）、その 後、アルデヒド体（1)に酸化する (例えば、「日本ィ匕学会編実験化学講座 (第 23卷） 有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1991年 10月、 p. 1— 550を参照)ことにより効 率よく得ることができる。
[0042] 還元反応に使用する塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが 、 2級ァミンを用いることができる。好ましくは、例えば、還元剤に対して 1. 0- 10. 0 当量のジェチルァミンまたはピロリジン等の鎖状、環状 2級アルキルアミンを用いた場 合に、効率よく所望のアルデヒド体（1)を得ることができる。使用する溶媒は、出発原 料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒またはトルエン、ベン ゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物の形 成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例 えば、 78°C力も室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例 えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zお よび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0043] 酸化反応に使用する酸化剤、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に 限定されるものではないが、酸化剤として、好ましくは、例えば、酸化クロム、ニクロム 酸等のクロム酸系酸化剤、活性二酸ィ匕マンガン、ジメチルスルホキシド、デス'マーテ インペルョージナン等の過ヨウ素酸系酸化剤、または 4 メチルモルホリン N ォキ シド等の有機アミン N ォキシドとテトラプロピルアンモ-ゥム過ルテニウム酸塩の混 合物等 (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 21卷)有機合成 [m]」、丸善株式 会社、 1991年 2月、 p. 2— 23を参照）が挙げられる。使用する酸化剤は、化合物に 対して、例えば 1. 0- 50. 0当量が好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害せ ず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば 、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶 媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒また はトルエンもしくはベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好まし くない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきで あり、好ましくは、例えば— 78°Cから 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応 は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトダラ フィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽 出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0044] [化合物（la)の調製]
化合物（la)は、例えば、 i)化合物 (4a)を出発原料として、 [工程 2— 1]に従い調 製することができる。または、 ii)化合物 (4d)を出発原料として、 [工程 2— 4]に従い、 製造することができる。
[0045] i)の場合、 [工程 2— 1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば 特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、中性条件ま たは塩基性条件で化合物 (4a)と 4ーメチルイミダゾールとを、カップリング反応に供 することが好ましい（例えば D. D. Daveyら、「J. Med. Chem.」、 1991年、 39卷、 p. 2671— 2677を参照）。すなわち、 4—メチルイミダゾールに対し、化合物（4a)は 、好ましくは、例えば、 1. 0〜5. 0当量使用することが好ましい。場合によっては、好 ましくは、例えば、塩基を 1. 0〜5. 0当量を用いると効率よく反応を進行させることが できる。塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等あるいはピリ ジン等の有機塩基が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料によって 異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定さ れないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリジン、ァセトニトリル等が挙げられる。また、有機塩 基を溶媒として用いることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進 することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 50 °C〜200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24 時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな い副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公 知の技術で除くことができる。
ii)の場合、 [工程 2— 4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば 特に限定はされず、当業者に公知の手法（例えば、 Chemical & Pharmaceutic al Bulletin 1986年、 34卷、 3111頁を参照）を用いることができる。好ましくは、例 えば、化合物（4d)と、化合物（4d)に対して 1. 0- 100. 0の当量アンモニアまたは アンモ-ゥム塩とを加熱することにより、所望の化合物（la)を得ることができる。使用 する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、 反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ま しくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンもしくはジェチルエーテル等の エーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタンもしくはクロ口ホルム等のハロ ゲン系溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン等の非極性溶媒または酢酸等の有機酸を 用いることができる。より好ましくは、例えば、酢酸溶媒中、 5. 0 - 20. 0の当量酢酸 アンモ-ゥムを用いることにより、効率よくィ匕合物（la)を得ることができる。反応温度 は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば、室温 °Cから 200°Cである。好ましい反応条件では 、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知の クロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用のクロマトグラフィ 一技術、抽出操作または zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができ る。
[0047] [化合物 (4a)の調製]
化合物 (4a)は市販されているか、または当業者に公知の技術で得ることができる。 市販されていない場合、好ましいィ匕合物 (4a) (ここにおいて、 L力 Sフッ素原子、塩素 原子または臭素原子を示す）は、対応するメチル体もしくはアルコール体を当業者に 公知の酸化反応で得ることができ、または対応するエステル体を公知の還元反応で 得ることもでき、ある 、は対応するフエノール体をメチル化することで得ることもできる
[0048] [化合物 (4d)の調製]
化合物 (4d)は、例えば、化合物 (4c)を出発原料として、 [工程 2— 3]に従い、調製 することができる。すなわち、 [工程 2— 3]は、出発原料によって異なる力 本反応様 の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法 (Helvetica Chimica Acta, 1998年， 81卷 1038頁を参照）を用いることができる。好ましくは、例えば、化 合物（4c)と、化合物（4c)に対して 1. 0- 10. 0当量の 2 ハロゲン化アセトン (好ま しくは、例えば、 2—クロ口アセトン、 2—ブロモアセトンまたは 2—ョードアセトン等）と を、化合物 (4c)に対して 1. 0- 10. 0当量の塩基存在化攪拌することにより化合物（ 4d)が得られる。使用される塩基は、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属 (好まし くは、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩 (好ましくは 、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等)あるいは金属アルコキ シド (好ましくは、例えば、ナトリウムメトキシドまたはターシヤリブチルカリウム等)等が 用いられる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定される ものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒として、好ましく は、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジェチルエーテル等のエー テル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン系 溶媒、ジメチルホルムアミドもしくは N—メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしく はベンゼン等の非極性溶媒またはそれらの混合物を用いることができる。反応温度 は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば室温から 200°Cである。好ましい反応条件では、こ の反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロ マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる
[0049] [化合物 (4c)の調製]
化合物 (4c)は、例えば、化合物 (4b)を出発原料として、 [工程 2— 2]に従い調製 することができる。すなわち、好ましくは、例えば、化合物 (4b)を、化合物 (4b)に対し て 10. 0- 100. 0当量のギ酸中加熱還流する方法、またはギ酸と脱水縮合剤（例え ば、酸無水物あるいはジシクロへキシルカルポジイミド等）を用いた方法により、所望 のホルミルアミドィ匕合物 (4c)を得ることができる。好ましくは、例えば、化合物 (4b)に 対して 1 20当量のギ酸へ、化合物 (4b)に対して 1 3当量の脱水縮合剤を用いる ことにより、効率的に化合物 (4c)を得ることができる。溶媒を使用する場合は、出発 原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程 度溶解する溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもし くはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタンもし くはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくは N—メチルピロリド ン等の極性溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の非極性溶媒、またはそれらの混合物 を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反 応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 100°Cで ある。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で 完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生 成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者 に公知の技術で除くことができる。
[0050] [化合物 (4b)の調製]
化合物 (4b)は市販されているか、または当業者公知の方法で製造される。市販さ れて ヽな ヽ場合は、対応する-トロフエノールイ匕合物を当業者公知の方法でメチル 化後、還元することにより製造できる。 [ラタタム化合物（2)の調製]
[化 9]
Figure imgf000064_0001
[式中、
は、単結合または二重結合を示し、 p
Figure imgf000064_0002
、 qおよび rは前記と同じ意味 を、 Lはメチルエステル基、ェチルエステル基等のアルキルエステル基、ァセチル基
3
、ベンゾィル基、ァリルメチルケトン基等のアルキルケトン基、ァリルケトン基またはァ ラアルキルケトン基を、 Lはメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基を、 Lはメチルカ
4 5
ルバメート基、ベンジルカルバメート基あるいはターシヤリブチルカルバメート基等の 力ルバメート系保護基、または、ァセチル基等のアミド系保護基を、 Lは臭素原子、ョ
6
ゥ素原子等のハロゲン原子を、 Lは-トリル基、メチルエステル基等のアルキルエス テル基、ァセチル基等のアルキルケトン基を、 L は水素原子、メチル基、ェチル基 等のアルキル基、前記置換基群 A1から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されて も良いフエ-ル基、メチルエステル基、ェチルエステル基等のエステル基、ジメチルリ ン酸、ジェチルリン酸等のリン酸エステル基、メチルスルホ -ル基等のアルキルスル ホ-ル基、あるいはフエ-ルスルホ -ル基等のァリールスルホ-ル基等を、 L はァセ
15 チル基等のアルキルケトン基、ベンゾィル基等のァリールケトン基、ホルミル基、メチ ルエステル基、ェチルエステル基等のアルキルエステル基、フエ-ルエステル基等の ァリールエステル基を示す。 ]
上記反応式はラタタム化合物（2)の調製法の 1例を示すものである。すなわち、（i) 市販されて ヽるかまたは当業者公知の方法（例えば、 Tetrahedron： Asymmetry, 1998年、 9卷、 p4361を参照）を用いて調製したイミドィ匕合物（5a)を出発原料として 、 [工程 3— 1]に従いアルコキシラタタム化合物（5b)に変換後、 [工程 3— 2]で増炭 反応と閉環反応を連続的に行い、ラタタム化合物（2)を、調製する方法、または (ii) 市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、 Tetrahedron Letters, 198 6年、 27卷、 p4549を参照）を用いて調製した 4—ピリドンィ匕合物（5c)を出発原料と して、 [工程 3— 3]に従いァシルイ匕体（5d)に変換後、 [工程 3— 4]で閉環しラタタム 化合物（2)を調製する方法、または (iii)市販されて!ヽるカゝまたは当業者公知の方法 (例えば、 European Journal of Organic Chemistry, 2004年、 23卷、 p482 3を参照)を用いて調製したォキサゾリジン化合物（5e)を出発原料として、 [工程 3— 5]に従いアミドアルコールィ匕合物（5f)に変換後、 [工程 3— 6]で閉環しラタタム化合 物（2)を調製する方法、または (iv)市販されて!ヽるカゝまたは当業者公知の方法 (例え ば、 Tetrahedron Letters, 1998年、 39卷、 p5421、および Tetrahedron Lett ers、 2004年、 45卷、 p4895を参照）を用いて調製したビュル基置換環状アミンィ匕 合物（5g)を出発原料として、 [工程 3 - 7]に従 、ァシルイ匕体ィ匕合物（5h)に変換後、 [工程 3— 8]で閉環しラタタム化合物（2)を調製する方法、または (V)市販されている かまたは当業者公知の方法（例えば、 Journal of the Organic Chemistry, 20 01年、 66卷、 P886を参照）を用いて調製したシクロアルキルケトンィ匕合物（5i)を出 発原料として、 [工程 3— 9]に従いアジド体ィ匕合物（¾)に変換後、 [工程 3— 10]で 閉環しラタタム化合物（2)を調製する方法、または (vi)ビュル基置換環状アミンィ匕合 物（5g)を出発原料として、 [工程 3— 11]に従い化合物（5k)に変換後、 [工程 3— 1 2]で閉環しラタタム化合物（2)を調製する方法を示すものである。
[0053] [イミドィ匕合物（5a)力もアルコキシラタタム化合物（5b)への変換]
[工程 3— 1]のイミド基の部分還元は、出発原料によって異なるが、本反応様の条 件であれば、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば、イミド化合 物（5a)と、イミドィ匕合物（5a)に対して 1. 0〜5. 0当量の水素化ホウ素ナトリウムをメ タノール等のアルコール系溶媒中（例えば、「日本ィ匕学会編新実験化学講座 (第 26 卷)有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 207— 237を参照）、または 、イミドィ匕合物（5a)と、イミドィ匕合物（5a)に対して 1. 0〜5. 0当量のボランをテトラヒド 口フラン等のエーテル系溶媒中（例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 26卷） 有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 237— 248を参照)反応させ、 その後、イミドィ匕合物（5a)に対して 0. 1 - 10. 0当量の硫酸等の無機酸存在下、メタ ノール等のアルコール系溶媒中で反応することにより所望のアルコシキラクタム化合 物（5b)を得ることができる。または、好ましくは、例えば、イミドィ匕合物（5a)と、イミドィ匕 合物（5a)に対して 0. 1 - 5. 0当量の硫酸等の無機酸存在下、イミドィ匕合物（5a)に 対して 1. 0〜5. 0当量の水素化ホウ素ナトリウムとをメタノール等のアルコール系溶 媒中攪拌することにより（例えば、 Tetrahedron : Asymmetry、 1998年、 9卷、 p43 61を参照）、 1工程で所望のアルコキシラタタム化合物（5b)を得ることができる。反応 温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温 度とすべきであり、好ましくは、例えば、— 78°Cから 100°Cである。好ましい反応条件 では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は 公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマト グラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くこ とがでさる。
[0054] [アルコキシラタタム化合物（5b)力 ラタタム化合物（2)への変換]
[工程 3— 2]は、アルコキシラタタム化合物（5b)の Lを、 Wittig試薬 (例えば、「日
3
本ィ匕学会編実験化学講座 (第 24卷)有機合成 [VII]」、丸善株式会社、 1992年 9月 、p. 254— 262を参照）、 Grignard試薬 (例えば、「日本ィ匕学会編実験化学講座 (第 24卷)有機合成 [VI]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 p. 59— 72を参照）、あるいは アルキルリチウム試薬 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 24卷)有機合成 [ VI]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 p. 9— 51を参照）と反応することによりォレフィ ン誘導体に導いた後、塩酸等の酸と反応することにより、所望のラタタム化合物（2)を 得ることができる。好ましくは、例えば、アルコキシラタタム化合物（5b)と、アルコキシ ラタタム化合物（5b)に対して 1. 0- 10. 0当量のセリウムクロリド存在下、アルコキシ ラタタム化合物（5b)に対して 1. 0- 10. 0当量トリメチルシリルメチルマグネシウムク ロリド等の Grignard試薬とを、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中攪拌し、その 後、塩酸等の無機酸と反応させること（例えば、 Tetrahedron: Asymmetry, 1998 年、 9卷、 p4361を参照）により、所望のラタタム化合物（2)を高収率で得ることができ る。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるの に足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78°Cから 100°Cである。好ましい 反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応 の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用 のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術 で除くことができる。
[4 ピリドン化合物（5c)力 ァシル化体（5d)への変換]
[工程 3— 3]は、ァミン部の脱保護反応とそれに続くアミド化反応よりなる。化合物（ 5c)の脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されて 、る脱保護反応を用いること でき (ί列 ば丄、. W. Green. 「Protective Groups in Organic Synthesis」、 John Wiley & Sons. Inc.、 1981年を参照）、対応する力ルバメート化合物（好 ましくは、例えば、ターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメートィ匕 合物、 9 フルォレニルメチルカルバメートィ匕合物等)から該ァミン化合物を得る方法 、または対応するアミド化合物 (好ましくは、例えば、ホルムアミドィ匕合物、ァセタミド化 合物、トリフルォロアセタミドィ匕合物等)から該ァミンィ匕合物を得ることができる。本脱 保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定は されず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条件では、この反応は、好ま しくは、例えば、 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で 監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結 晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。アミド化反応は、出発原料によつ て異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されて
V、る公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14 卷)有機化合物の合成と反応 [Π]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1136- 1162 に記載)。好ましくは、例えば、 i)該ァミンィ匕合物と、塩基性条件下、該ァミン化合物 に対して 1. 0- 5. 0当量の酸ハロゲンィ匕合物とを反応させる手法 (例えば「日本ィ匕学 会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 19 78年 2月、 p. 1142— 1145に記載）、 ii)該ァミンィ匕合物を、該ァミン化合物に対して 1. 0- 5. 0当量のカルボン酸化合物とを、該ァミン化合物に対して 1. 0- 5. 0当量 の縮合剤を使用して反応させる手法などが挙げられる（例えば「有機化学実験の手 引き [4]」、化学同人、 1990年 9月、 p. 27— 52に記載)。
[0056] i)の場合、使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではな いが、好ましくは、例えば、該ァミン化合物に対して 1. 0- 100. 0当量のピリジン、ト リエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン 等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォ キサン等をである。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ 水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基と し、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒との 2層分配系を用いる ことができる。反応温度は好ましくな！/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完 結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好 ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の 進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用の クロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことが できる。
[0057] ii)の場合、使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるもので はないが、好ましくは、例えば 1, 3—ジシクロへキシノレカノレボジイミド、 1ーェチノレー 3 (3'ージメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシ トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロりん酸塩、ジェチルシアノホスホネ ート、あるいはビス（2—ォキソ 3—ォキサゾリジ-ル)ホスフィニッククロリド等を、用 いるカルボン酸に対して 1. 0- 2. 0当量適宜用いることができる。効率よく反応を進 行させるために、好ましくは、例えば N ヒドロキシスクシンイミド、 N ヒドロキシベン ゾトリアゾール等を、用いるカルボン酸ィ匕合物に対して 1. 0当量から 2. 0当量添加し てもよい。本反応は操作性'攪拌効率の観点力も溶媒の存在下に行うことが好ましく 、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例え ば塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン溶媒またはテトラヒドロフラン、 N、 N ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな い副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであ り、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好 ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術 で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび 結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[ァシルイ匕体ィ匕合物（5d)力 ラタタム化合物（2)への変換]
[工程 3— 4]は、ラジカル形成を経由する環化反応である。すなわち、好ましくは、 例えば、化合物（5d)を、トルエン等の無極性溶媒中、好ましくは、例えば、化合物（5 d)に対して 0. 1〜1. 0当量の 2, 2—ァゾビス (イソブチ口-トリル）等のラジカル開始 剤存在下、好ましくは、例えば、化合物（5d)に対して 1. 0— 2. 0当量のトリプチルス ズ等のアルキルスズ試薬とを反応することにより、高収率で所望のラタタム化合物（2) を得ることができる。反応温度は好ましくな ヽ副生成物の形成を促進することなく反応 を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば 50〜150°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応 の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用 のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くこと ができる。また、環形成後、ケトン基を足場として、当業者公知の方法 (例えば、還元 反応 (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [vm]、丸善株式会 社、 1992年 4月、 p. 159— 266を参照）、付加反応 (例えば、日本化学会編実験化 学講座 (第 25卷)有機合成 [VII]、丸善株式会社、 1991年 9月、 p. 9— 72を参照）、 付加脱水反応 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸 善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85を参照）など）により、 Zを種々変換することも 出来る。
[0059] [ォキザゾリジン化合物（5e)からアミドアルコール化合物（5f)への変換]
[工程 3— 5]は、化合物（5e)からアミドアルコール化合物（5f)へ導くォキサゾリジン 環の酸ィ匕開裂反応である。すなわち、好ましくは、例えば、化合物（5e)を、水とァセト ンの混合液等の含水溶媒中、化合物（5e)に対して 2. 0- 10. 0当量の過マンガン 酸カリウムとを反応させる (例えば、 European Journal of Organic Chemistry 、 2004年、 23卷、 p4823を参照）、あるいは、好ましくは、例えば、化合物（5e)を、 塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、化合物（5e)に対して 1. 0- 10. 0当量の臭素 と反応させる（例えば、 Synlett、 1994年、 2卷、 143頁を参照）ことにより、高収率で 所望のアミドアルコール化合物（5f)を得ることができる。本工程に用いる溶媒として は、出発原料、使用する酸化剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくない副生成 物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好まし くは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、 例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視でき る。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化など 当業者に公知の技術で除くことができる。
[0060] [アミドアルコール化合物（5f)力 ラタタム化合物（2)への変換]
[工程 3— 6]は、アミドアルコール化合物（5f)の Lの、アルコールまたはァミンへの 変換と、それに続く環化反応よりなる。すなわち、アミドアルコールィ匕合物（5f)の Lの 、アルコールへの変換は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば、 当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機合成反応 [11]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 1— 30を参照)で行うことができる。また、アミ ドアルコールィ匕合物（5f)の L7の、ァミンへの変換は、出発原料によって異なるが、本 反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機合成反応 [Π]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 279— 318を参照） で行うことができる。該アルコール体あるいは該ァミン体力もの閉環反応は、出発原 料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、 Journ al of Fluorine Chemistry, 1997年， 2卷， 119Mfe¾ ^^Scientia Pharma ceutica, 1996年， 64卷， 3頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例えば、該 アルコール体を、該アルコール体に対して 0. 1— 10当量のパラトルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒 中あるいは無溶媒で加熱することにより、ラタタム化合物（2)を高収率で得ることが出 来る。該ァミン体からの閉環反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件で あれば、当業者公知の方法（例えば、 Petrochemia, 1990年， 30卷， 56頁あるい は WO2003Z076386、 Tetrahedron Letters, 1982年， 23卷， 229頁等を参 照）で行うことができる。好ましくは、例えば、該ァミン体を、該ァミン体に対して 0. 1 - 1. 0のテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム、あるいはトリストリフエ-ルホスフィ ンルテニウム等の有機金属存在下、テトヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、あるい はジメチルホルムアミド等の溶媒中攪拌することにより、ラタタム化合物（2)を高収率 で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異 なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定され ないことは言うまでもない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進す ることなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間 で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副 生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の 技術で除くことができる。
[ビュル基置換環状アミンィ匕合物（5g)力もァシル体ィ匕合物（5h)への変換] ァシル体ィ匕合物（5h)はビュル基置換環状アミンィ匕合物（5g)を出発原料として、 [ 工程 3— 7]に伏すことにより調製できる。すなわち、 [工程 3— 7]は前記 [工程 3— 3] と同様の方法である。
[0062] [ァシル体ィ匕合物（5h)力 ラタタム化合物（2)への変換]
[工程 3— 8]は、 Ring closing Metathesis反応とそれに続く二重結合の修飾反 応からなる。 Ring closing Metathesis反応は、出発原料によって異なるが、本反 応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、 Comprehensive Organomet allic Chemistry, 1982年， 8卷， 499頁あるいは Angewandte Chemie Inter national Edition, 2000年， 39卷， 3012頁等を参照）で行うことができる。二重結 合修飾反応は、好ましくは、例えば、 i)接触水素化 (例えば、「日本化学会編実験化 学講座 (第 26卷)有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 251— 2 66参照）、 ii)ヒドロホウ素ィ匕 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機 合成反応 [VII]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 p. 83— 134を参照）、 iii)炭素-炭 素二重結合の酸化 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成反応 [V]」、丸善株式会社、 1991年 10月、 p. 237— 267を参照）等で行うことができる。
[0063] Ring Closing Metathesis反応は、好ましくは、例えば、該ァシル体化合物（5h )を、該ァシル体ィ匕合物（5h)に対し 0. 01〜0. 2当量の金属触媒下、溶媒中攪拌す る手法が挙げられる。使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン、クロロホ ルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェ タン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒等、または これらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により 異なるが、好ましくは、例えばビス（トリシクロへキシルホスフィン)ベンジリデン ルテ- ゥム（IV)ジクロリド、ベンジルデン [1, 3—ビス（2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）一 2—ィ ミダゾリジ-リデン]ジクロロー（トリシクロへキシルホスフィン)ルテニウム（IV)、 [1, 3 —ビス一（2, 4, 6—トリメチルフエ-ル）一 2—イミダゾリジ-リデン]ジクロロ（オルト一 イソプロポキシフエ-ルメチリデン)ルテニウム（IV)等のルテニウム系触媒、または、 2 , 6—ジイソプロピルフエ-ルイミドネオフイリデン ビフェン モリブデニゥム（VI)、 2, 6 -ジイソプロピルフエ-ルイミドネオフイリデン モリブデニゥム（VI) ビス（へキサフ ルオローターシャリーブトキシド)等のモリブデン系触媒等が用いられる。反応温度は
、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば室温〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この 反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマ トグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技 術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0064] [シクロアルキルケトン化合物（5i)力 アジド化合物（5j)への変換]
[工程 3— 9]は、 i)芳香環アルファ位（一 CH— Ar )のハロゲン化反応と、 ii)それ
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に続くアジド導入反応力 なる。
[0065] i)のハロゲンィ匕反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当 業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷)有機合成反応 [I ]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 422— 458を参照）によって行うことができる。 好ましくは、例えば、シクロアルキルケトン化合物（5i)を、シクロアルキルケトン化合物 (5i)に対して 1. 0〜2. 0当量のハロゲン化剤とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる 。使用するハロゲン化剤としては、好ましくは、例えば、 N—プロモサクシミド、臭素が 挙げられる。また、好ましくは、例えば、シクロアルキルケトンィ匕合物（5i)に対して 0. 01 -0. 5当量のベンゾィルパーオキサイドもしくは 2, 2—ァゾビス（イソブチ口-トリ ル等のラジカル開始剤、または、好ましくは、例えばシクロアルキルケトンィ匕合物（5i) に対して 0. 01 -0. 5の当量の臭化水素酸等の酸触媒を添加することにより、反応を 著しく促進させることができる場合もある。使用する溶媒としては、出発原料により異 なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定さ れないが、好ましくは、例えば、四塩化炭素、ベンゼン等が挙げられる。反応温度は 、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この 反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマ トグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技 術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0066] ii)のアジドィ匕反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば、当 業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機合成反応 [I 1]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 415— 420を参照）によって行うことができる。 好ましくは、例えば、該ハロゲン化体を、該ハロゲンィ匕体に対して 1. 0〜5. 0当量の アジド化剤とを溶媒中攪拌する。使用するアジド化剤としては、好ましくは、例えば、 ナトリウムアジドもしくはトリメチルシリルアジド等が挙げられる。また、好ましくは、例え ば、使用するアジド化剤に対して 0. 1 - 5. 0当量のテトラプチルアンモ -ゥムフルォ ライド等の 4級アミン塩を用いることにより、反応が著しく促進する場合もある。使用す る溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、 ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジン等の極性溶媒が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成 物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好まし くは、例えば室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、 例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監 視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Z および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[アジドィ匕合物（¾)力もラタタム化合物（2)への変換]
[工程 3— 10]は、アジドィ匕合物（¾)を、アジドィ匕合物（¾)に対して 1. 0- 10. 0当 量の酸存在下溶媒中攪拌することにより、転位反応を起こし、ラタタム化合物（2)を調 製する方法である。すなわち、本工程は、出発原料によって異なるが、本反応様の条 件であれば、当業者公知の方法（例えば、 Journal of the Organic Chemistry 、 2001年、 66卷、 p886を参照）によって行うことができる。使用する酸としては、好ま しくは、例えば、トリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、硫酸、塩酸等である 。また、本反応は、使用する酸を溶媒として用いることも出来るが、操作性'攪拌効率 の観点力 溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料により 異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、好ましくは、例えば、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベ ンゼン、トルエン等の無極性溶媒等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成 物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好まし くは、例えば— 78から 50°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは 、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で 監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0068] [ビュル基置換環状アミンィ匕合物（5g)から化合物（5k)への変換]
化合物（5k)はビュル基置換環状アミンィ匕合物（5g)を出発原料として、 [工程 3— 1 1]に付することにより調製できる。すなわち、 [工程 3— 11]は、 2重結合の還元反応 とそれに続く増炭反応からなる。
2重結合の還元反応は、多くの公知の文献に記載されて 、る手法を用いることがで き、好ましくは、例えば i)接触水素化反応 (例えば、日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 251— 266を参照） 、 ii)金属および金属塩による還元（(例えば、 日本ィ匕学会編実験化学講座 (第 26卷） 有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 165— 1856参照）などが 挙げられる。
[0069] i)の場合、化合物（5g)を、化合物（5g)に対して 0. 01 -0. 5当量の金属触媒存在 下、水素源とともに溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する金属触媒は、出発 原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、パラジウム— 炭素、ロジウム 炭素、ルテニウム 炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネィ-ッ ケル、 Wilkinson触媒等である。水素源としては、出発原料および使用する金属触 媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素ガス、ギ酸、 ギ酸アンモ-ゥム、シクロへキサジェン等である。使用する溶媒としては、出発原料、 金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、メタノー ル、エタノール、酢酸ェチル、トルエン、 THF、 1, 4 ジォキサン、クロ口ホルム、塩 ィ匕メチレン、水またはそれらの混合物などである。また、反応を効率的に進行させる ために、適宜、有機酸、無機酸、有機塩基を加えることもある。反応温度は、好ましく ない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきで あり、好ましくは、例えば室温から 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトダラ フィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽 出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0070] ii)の場合、化合物（5g)を、化合物（5g)に対して 1. 0- 10. 0当量の金属あるいは 金属塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する金属あるいは金属塩と しては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えばリ チウム、ナトリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属
、あるいはそれらの塩である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する金属 により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、アンモニア、メタノール、ェタノ ール、ターシヤリブタノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテ ル、水、およびそれらの混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を 促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば — 78から 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時 間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結 晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0071] 2重結合の還元に続く増炭反応は、多くの公知の文献に記載されている手法を用 いることができ、好ましくは、例えば i)Wittig反応、 ii) Horner— Emmons反応、 iii) Peterson反応 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸 善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載)等が挙げられる。
[0072] Wittig反応は、好ましくは、例えば、化合物（5g)力も導いたアルデヒド化合物と、ァ ルデヒド化合物に対して 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、アルデヒドィ匕合物に対して 1 . 0- 3. 0当量の公知の Wittig試薬とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用す る溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発 原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニト ロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメ トキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、ェ タノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲ ン系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出 発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム等 のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシ ド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、 ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチル アミド等の有機金属、または、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げら れる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結さ せるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい 反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の 進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用の クロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で 除くことができる。
Horner—Emmons反応は、好ましくは、例えば、化合物（5g)力 導いたアルデヒ ド化合物と、アルデヒド化合物に対して 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、アルデヒドィ匕 合物に対して 1. 0- 3. 0当量の公知の Horner— Emmons試薬とを溶媒中攪拌す る手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、 また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されな ヽ 力 好ましくは、例えば、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメ トキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、ェ タノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用い られる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば 水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウム等のァ ルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコール のアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、 ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素 化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられ る。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させる のに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反 応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進 行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用のクロ マトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除 くことができる。
[0074] Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物（5g)力 導いたアルデヒドィ匕合物と 、アルデヒドィ匕合物に対して 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対し て 1. 0- 3. 0当量の公知の Peterson試薬を溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使 用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等 の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエー テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール 等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩 基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水 酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、ト リエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウ ムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、また はナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ま しくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべ きであり、好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応 は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトダラ フィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽 出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0075] [化合物（5k)力 ラタタム化合物（2)への変換]
ラタタム化合物（2)は、化合物（5k)を出発原料として、 [工程 3— 12]に従い、分子 内アミド化反応に付することにより調製できる。すなわち、 [工程 3— 12]は、前記 [ェ 程 3— 3]と同様の方法である。
[0076] [一般的製造法 2]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 2]につ 、て、以下 説明する。
[化 10]
Figure imgf000079_0001
[工程 4— 1 ]
Figure imgf000079_0002
[式中、
は、単結合または二重結合を示し、 Ar、 Z、 R\ R2、 p、 qおよび rは前記と同じ意味 を、 Lはジェチルホスホ-ル基等の亜リン酸エステル基、トリフエ-ルホスホ-ゥムブ
8
ロミド等のホスホ-ゥム塩、トリメチルシリル基等のシリル基、メチルエステル基、ェチ ルエステル基等のエステル基、またはカルボキシル基を示す。 ]
[0077] 上記 [一般的製造法 2]はラタタム化合物（2)を [工程 4 1]に従い脱離基 Lを導入
8 した後、アルデヒド化合物（1)と [工程 4— 2]の縮合反応に付し、一般式 (I)の化合物 を製造する方法の一例である。
[0078] [一般式 (I)の化合物の調製] [工程 4 2]の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば 特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例え ば、 Wittig反応、 Horner— Emmons反応、または Peterson反応（例えば、「日本 化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p . 57— 85に記載）、Knoevegagel反応等が好ましぃ。
Wittig反応は、好ましくは、例えば、化合物（6) (ここにおいて、 Lはホスホ-ゥム塩
8
)と、好ましくは、例えば、化合物（6)に対して 0. 5- 2. 0当量のアルデヒドィ匕合物（1 )と、好ましくは、例えば、化合物 (6)に対して 1. 0- 5. 0当量の塩基とを溶媒中攪拌 する手法が挙げられる。本反応では、化合物（6)と塩基をまず処理し、リンイリドを形 成させた後、アルデヒド体（1)を加える方法、あるいは、化合物（6)とアルデヒドィ匕合 物（1)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用 する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1—メチ ルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶 媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル系溶 媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコ ール系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、水等、またはこれらの 混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好 ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸 ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド 等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン 等の有機塩基、プチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、または、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくな Vヽ副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであ り、好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好 ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー 技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操 作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。 [0080] Horner—Emmons反応は、好ましくは、例えば、化合物（6) (ここにおいて、 Lは
8 亜リン酸エステル基）と、好ましくは、例えば、化合物（6)に対して 0. 5 - 2. 0当量の アルデヒド化合物（1)と、好ましくは、例えば、化合物（6)に対して 1. 0- 5. 0当量の 塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物 (6)と塩基をまず 処理し、力ルバ-オンを形成させた後、アルデヒド体（1)をカ卩える方法あるいは、化合 物（6)とアルデヒドィ匕合物（1)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒とし ては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある 程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1—メチル— 2 ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テト ラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベン ゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系 溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原 料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム等のァ ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、 カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリ ジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミ ド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド 等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物 の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましく は、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、 例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監 視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Z および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0081] Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物（6) (ここにおいて、 Lはシリル基）と
8
、好ましくは、例えば、化合物（6)に対して 0. 5 - 2. 0当量のアルデヒドィ匕合物（1)と 、好ましくは、例えば、化合物 (6)に対して 1. 0- 5. 0当量の塩基とを溶媒中攪拌す る手法が挙げられる。本反応では、化合物（6)と塩基をまず処理し、カルバニオンを 形成させた後、アルデヒド体（1)を加える方法、あるいは、化合物（6)とアルデヒドィ匕 合物（1)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使 用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ージメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キ シレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、また はこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異 なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸 化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリ ブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、ジァザビシク ロノネン等の有機塩基、プチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド等のアルカリ金属ァ ンモユア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進するこ となぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78〜15 0°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時 間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない 副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当 業者に公知の技術で除くことができる。
Knoevegagel反応は、好ましくは、例えば、化合物（6) (ここにおいて、 Lはエステ
8 ル基またはカルボキシル基）と、好ましくは、例えば、化合物（6)に対して 0. 5- 2. 0 当量のアルデヒド化合物（1)と、好ましくは、例えば、化合物（6)に対して 1. 0- 5. 0 当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物 (6)と塩基 をまず処理し、力ルバ-オンを形成させた後、アルデヒド体（1)を加える方法、あるい は、化合物（6)とアルデヒドィ匕合物（1)の共存下、塩基を加える方法がある。使用す る溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発 原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1 —メチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極 性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル 系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等の アルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基とし ては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リ チウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウ ムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチ ルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジィ ソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナト リウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくな Vヽ副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであ り、好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好 ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー 技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操 作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[化合物 (6)の調製]
化合物（6)は、ラタタム化合物（2)を出発原料とし、 [工程 4—1]に従い調製するこ とができる。好ましくは、例えば、 i)Wittig試薬（6) (ここにおいて、 Lはホスホ-ゥム
8
塩)は、ラタタム化合物（2)を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学 講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 430— 438に記載） でハロゲンィ匕後、トリフエ-ルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより（ 例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14卷， 270頁を参照）調製することができる 。 ii) Horner— Emmons試薬（6) (ここにおいて、 Lは、亜リン酸エステル）は、ラクタ
8
ム化合物（2)を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷 )有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 430— 438に記載)でハロゲンィ匕 後、アルキルホスフィナイトを用いた Arbuzov反応（例えば、 Chemical Review, 1 981年， 81卷， 415頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いた Becker反応（例え ば、 Journal of the American Chemical Society, 1945年， 67卷， 1180頁 を参照)等で調製することができる。または、塩基存在下、ラタタム化合物（2)とクロ口 ホスフェイトから調製することもできる（例えば、 Journal of Organic Chemistry, 1989年， 54卷， 4750頁を参照）。 iii) Peterson試薬（6) (ここにおいて、 Lはシリル
8 基）は、塩基存在下、ラタタム化合物（2)とトリアルキルシリルクロリドから調製すること ができる（例えば、 Journal of Organometallic Chemistry, 1983年， 248卷， 51頁を参照）。 iv)エステル体あるいはカルボン酸体（ここにおいて、 Lはエステル基
8
またはカルボキシル基）は、塩基存在下、ラタタム化合物（2)と炭酸ジエステル、ハロ ゲンィ匕炭酸エステル、二酸ィ匕炭素力も調製することができる (例えば、「日本化学会 編実験化学講座 (第 22卷)有機合成 [IV]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 14— 30、および p. 54— 71に記載)。
[一般的製造法 3]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 3]につ 、て以下に説 明する。
[化 11]
Figure imgf000084_0001
[式中、 は、単結合または二重結合を示し、 p、 qおよび rは前記と同じ意味
Figure imgf000085_0001
を、 Xおよび yは 0ないし 2の整数を、 Lは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子または
9
トリフレート基等のスルホン酸エステル基を、 L はメチルエステル基、ェチルエステル
10
基等のエステル基またはカルボン酸を示す。 ]
[0085] 上記 [一般的製造法 3]は、 i)アルデヒド化合物（1)を [工程 5— 1]、または [工程 5 —4]を経由して [工程 5— 5]に従い、化合物（7)に導き、 [工程 5— 2]でアミンィ匕合 物（16)と縮合反応に付し、アミド化合物（8)に変換後、 [工程 5— 3]の Ring Closin g Metathesis反応とそれに続く 2重結合の修飾反応に付し、一般式 (I)の化合物を 製造する方法、および、 ii)アルデヒド化合物（1)を [工程 5— 4]に従い、化合物（9) に導き、 [工程 5— 6]でアミドィ匕合物（10)に変換後、 [工程 5— 7]の Heck反応とそれ に続く 2重結合の修飾反応に付し、一般式 (I)の化合物を製造する方法の一例であ る。
[0086] [一般式 (I)の化合物の調製]
i)の場合、一般式 (I)の化合物は、アミドィ匕合物 (8)を [工程 5— 3]に従い調製する ことができる。「工程 5— 3」は、 Ring Closing Metathesis反応とそれに続く 2重結 合の修飾反応よりなる。すなわち、第一段階の Ring closing Metathesis反応は、 出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば 、 Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982年， 8卷， 499頁 teるい は Angewandte Chemie International Edition, 2000年， 39卷， 3012頁等 を参照)で行うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、例えば、 i)接触水素 ィ匕 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成反応 [VIII]」、丸善株 式会社、 1992年 4月、 p. 251— 266参照）、 ii)ヒドロホウ素化 (例えば、「日本化学 会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成反応 [VII]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 p . 83— 134を参照）、 iii)炭素-炭素二重結合の酸化 (例えば、「日本化学会編実験 化学講座 (第 26卷)有機合成反応 [V]」、丸善株式会社、 1991年 10月、 p. 237— 2 67を参照）等で行うことができる。
[0087] Ring Closing Metathesis反応は、好ましくは、例えば、アミド化合物（8)を、アミ ド化合物（8)に対して 0. 01〜0. 2当量の金属触媒下、溶媒中攪拌することにより、 分子内閉環を行う手法である。使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン
、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジ メトキシェタン等のエーテル系溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶 媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料 、溶媒により異なる力 好ましくは、例えばビス（トリシクロへキシルホスフィン)ベンジリ デン ルテニウム（IV)ジクロリド、ベンジルデン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ -ル） 2—イミダゾリジ-リデン]ジクロロ一（トリシクロへキシルホスフィン)ルテニウム (IV)、 [1, 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）一 2—イミダゾリジ-リデン]ジク ロロ（オルト—イソプロポキシフエ-ルメチリデン)ルテニウム（IV)等のルテニウム系触 媒、 2, 6 ジイソプロピルフエ-ルイミドネオフイリデン ビフェン モリブデニゥム（VI) 、 2, 6 ジイソプロピルフエ-ルイミドネオフイリデン モリブデニゥム（VI) ビス（へキ サフルオローターシャリーブトキシド)等のモリブデン系触媒等が用いられる。反応温 度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る 温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 100°Cである。好ましい反応条件で は、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知 のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフ ィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことがで きる。
二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、接触水素化であり、 Ring Closing M etathesis反応力 得られた閉環体に対して、好ましくは、例えば、閉環体に対して 0 . 01力も 0. 2当量の金属触媒存在中、好ましくは、例えば 1— 10気圧の水素気流下 、該閉環体の還元反応を行う。本反応は、操作性'攪拌効率の観点から溶媒の存在 下に行うことが好ましぐ使用する溶媒として、好ましくは、例えば、エタノール、メタノ ール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、テトラ ヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベン ゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、酢酸ェチル、ァセトニトリル等の極性溶媒 等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、 溶媒により異なるが、好ましくは、例えば白金、酸ィ匕白金、白金黒、ラネーニッケル、 ノラジウム 炭素等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進 することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温
〜： LOO°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望まし くない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化な ど当業者に公知の技術で除くことができる。
[0089] ii)の場合、一般式 (I)の化合物は、アミドィ匕合物（10)を [工程 5— 7]に従い調製す ることができる。すなわち、 [工程 5— 7]は、 Heck反応とそれに続く 2重結合の修飾反 応よりなる。すなわち、第一段階の Heck反応は、出発原料によって異なるが、本反 応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、「日本ィ匕学会編実験化学講座（ 第 19卷)有機合成反応 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 123— 132を参照)で 行うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、例えば、 i)接触水素化 (例えば 、「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1 992年 4月、 p. 251— 266参照）、 ii)ヒドロホウ素化 (例えば、「日本化学会編実験化 学講座 (第 26卷)有機合成反応 [VII]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 p. 83— 134 を参照)、 iii)炭素 炭素二重結合の酸化 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 ( 第 26卷)有機合成反応 [V]」、丸善株式会社、 1991年 10月、 p. 237— 267を参照 )等で行うことができる。
[0090] Heck反応は、好ましくは、例えば、化合物（10)を、化合物（10)に対して 0. 01〜 0. 2当量の遷移金属触媒存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶 媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出 発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばァ セトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジ才キサン、 1, 2 ジメトキシェタン、ベンゼン 、トルエン、キシレン、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等が挙 げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で 行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好 ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム (Π)、ジ クロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジゥ ム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行させるために、使用する遷移金属触 媒に対し、好ましくは、例えば 1. 0- 5. 0当量の燐配位子 (好ましくは、例えばトリフ ェニルホスフィン、トリー o トリールホスフィン、トリ一ターシャリーブチルホスフィン、 2 （ジ一ターシャリーブチルホスフイノ)ビフエ-ル等)等を適宜添加することも好まし い。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、 本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されな 、が、好まし くは、例えば、化合物（10)に対して 0. 1 - 5. 0当量のトリェチルァミン、 N, N ジィ ソプロピルェチルァミン、 N, N—ジシクロへキシルメチルァミン、テトラプチルアンモ ニゥムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例え ば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0091] [アミド化合物 (8)の調製]
[工程 5— 2]のアミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であ れば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ る (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [Π]」 、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1136— 1162に記載)。好ましくは、例えば iM匕 合物（7)を酸ハロゲンィ匕物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミンィ匕 合物（16)とを反応させる手法 (例えば「日本ィ匕学会編新実験化学講座 (第 14卷)有 機化合物の合成と反応 [Π]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1142— 1145に記 載)、 ϋ)縮合剤を使用して化合物（7)とァミン化合物（16)とを反応させる手法等が挙 げられる（例えば「有機化学実験の手引き [4]」、化学同人、 1990年 9月、 p. 27- 5 2に記載)。
[0092] i)の場合、化合物（7)の酸ハロゲンィ匕物への変換反応は、好ましくは、例えば、化 合物（7)を、化合物（7)に対して 1. 0- 10. 0当量のハロゲン化剤存在下、溶媒中 攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異なり 特に限定されないが、好ましくは、例えば、チォニルクロリド、五塩化りん、ォキサリル クロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホ ルム、トルエン等である。また、化合物（5)に対して 0. 1 - 1. 0当量のピリジン等の有 機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行する 場合もある。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結 させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 150°Cである。好ま しい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進 行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用のクロ マトグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができ る。
[0093] 続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物と、該ハロゲンィ匕物 に対して 1. 0- 100. 0当量の塩基存在以下、該ハロゲン化物に対して 1. 0- 5. 0 当量のアミンィ匕合物（16)を溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基として は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリジ ン、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ルチジン、キノリン、イソキ ノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、トルエン、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等をである。また、塩基を溶媒として 使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン等の ハロゲン系溶媒との 2層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生 成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ま しくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは 、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視で きる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化な ど当業者に公知の技術で除くことができる。
[0094] ii)の場合、好ましくは、例えば、化合物（7)と、化合物（7)に対して 1. 0- 5. 0当量 の縮合剤の存在下、化合物（7)に対して 1. 0- 5. 0当量のアミンィ匕合物（16)とを溶 媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特 に限定されるものではないが、好ましくは、例えば 1, 3 ジシクロへキシルカルボジィ ミド、 1—ェチル 3— (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリァゾー ル— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロりん酸塩、ジェ チルシアノホスホネート、あるいはビス（2 ォキソ 3 ォキサゾリジ-ル）ホスフィ- ッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば N ヒドロ キシスクシンイミド、 N ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（7)に対して 1. 0 当量から 2. 0当量添加してもよい。本反応は操作性'攪拌効率の観点から溶媒の存 在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異 なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定され ないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン溶媒ま たはテトラヒドロフラン、 N、 N ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができ る。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるの に足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応 条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知 のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフ ィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0095] [ァミン化合物（16)の調製]
使用するァミン化合物（16)は、市販されているかあるいは当業者公知の方法 (例 えば、 Tetrahedron Letters, 1998年、 39卷、 p5421を参照）で調製できる。
[0096] [化合物 (7)の調製]
化合物（7)は、 i)アルデヒド化合物（1)を [工程 5— 1]に従い調製すること、または、 ii)アルデヒドィ匕合物（1)を [工程 5— 4]に従い、化合物（9) (この場合、 L はエステ
10 ル基を示す。）に導いた後、 [工程 5— 5]に従い調製することができる。
[0097] [アルデヒドィ匕合物（1)から化合物（7)への変換]
[工程 5— 1]は、アルデヒド化合物（1)を桂皮酸エステル化合物に導く第一段階と、 それに続く該エステル基をカルボン酸基へ加水分解する第 2段階からなる。桂皮酸 エステル化合物は、当業者公知の方法（例えば、 W. S. Wadsworth. Jr, Organic Reactions, 1997年， 25卷， 73頁を参照）により、アルデヒド化合物（1)と種々の Horner— Emmons試薬力も調製できる。好ましくは、例えば、アルデヒド化合物（1) と、好ましくは、例えば 1. 0- 2. 0当量の該 Horner— Emmons試薬と、好ましくは、 例えば 1. 0- 5. 0当量の塩基とを用いることにより、高収率で化合物（7)を得ること ができる。該 Horner— Emmons試薬は、当業者公知の方法で調製することができる 。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキル化（例えば、 Syntheti c Communication, 1991年， 22卷， 2391頁を参照）、あるいは、アルファハロゲ ノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いた Arbuzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81卷， 415頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いた Becker 反応 (例えば、 Journal of the American Chemical Society, 1945年， 67 卷， 1180頁を参照)等で調製することができる。使用する溶媒は、好ましくは、例え ば、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のェ 一テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノー ル等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩 基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水 酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシドなどのアルコールのアルカリ金属塩、 トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチ ゥムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ま たは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、 好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この 反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマ トグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技 術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。 該桂皮酸エステル化合物を出発物質とする化合物（7)への加水分解反応は、当業 者公知の脱保護手法を用いることができる（例えば T. W. Green. 「Protective Gr oups in Organic Synthesis] ^ John Wilev & Sons. Inc.、 1981年、 pl5 4 186に記載)。
[0098] [化合物（9)から化合物（7)への変換]
化合物（7)は、化合物（9)を出発原料として、 [工程 5— 5]に従い、該当するァルケ ン化合物とカップリングすることにより調製することができる。すなわち、 [工程 5— 5] のカップリング反応は、当業者公知の手法を用いることができ、 Heck反応 (例えば R . F. Heck,「Org. Reactions.」、 1982年、 27卷、 p. 345を参照）、鈴木反応（例 えば A. Suzuki, rchem. Rev.」、 1995年、 95卷、 p. 2457を参照）、 Stilleカップ リング反応（例え ί . K. Stille,「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」、 1986年、 25 卷、 p. 508を参照）等が好ましい。
[0099] Heck反応は、好ましくは、例えばハロゲンィ匕物、トリフレートイ匕合物（9)に対し、好 ましくは、例えば、化合物（9)に対して 1. 0〜5. 0当量のアルケンィ匕合物を、好ましく は、例えば、化合物（9)に対して 0. 01〜0. 2当量の遷移金属触媒存在下でカツプリ ング反応を行う。本反応は、操作性'攪拌効率の観点カゝら溶媒の存在下に行うことが 好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好 ましくは、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキ シェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチル ホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温 度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活 性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金 属触媒としては、好ましくは、例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢 酸パラジウム（Π)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（Π)、テトラキス（トリ フエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等 の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、燐 配位子 (好ましくは、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ— o トリールホスフィン、トリ— ターシャリーブチルホスフィン、 2—（ジ—ターシャリーブチルホスフイノ）ビフエ-ル等 )等を適宜添加することもできる。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることも あり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば 特に限定されないが、好ましくは、例えばトリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェ チルァミン、 N, N ジシクロへキシルメチルァミン、テトラプチルアンモ -ゥムクロリド 等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時 間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
鈴木反応は、好ましくは、例えばハロゲンィ匕物、トリフレートイ匕合物（9)と、好ましくは 、例えば 1. 0- 5. 0当量のボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物等とを、 化合物（9)に対し、好ましくは、例えば 0. 01〜0. 5当量の遷移金属触媒存在下で カップリング反応を行う。本反応は、操作性'攪拌性の観点カゝら溶媒の存在下に行う ことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり 、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな ヽ 力 好ましくは、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2- ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N— ジメチルホルムアミド、水等、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカツ プリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 200°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素 またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム 錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム (Π)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン )パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリ デンアセトン)ジパラジウム (0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率 よく反応を進行させるために、燐配位子 (好ましくは例えばトリフエニルホスフィン、トリ —o トリルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリ一ターシャリーブチルホスフ イン等)等を適宜添加することができる。また効率よく反応を進行させるために、 4級ァ ンモ -ゥム塩、好ましくは、例えば塩ィ匕テトラブチルアンモ-ゥム、臭化テトラブチルァ ンモ-ゥム等を適宜添加することができる。本反応は塩基の存在下にお ヽて好ま ヽ 結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒など により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水 酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ シゥム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましく は、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。
[0101] Stilleカップリング反応は、好ましくは、例えば、化合物（9)に対して 1. 0—10. 0当 量のトリアルキルすず化合物と、ハロゲンィ匕物またはトリフレートイ匕合物（9)を、好まし くは、例えば、化合物（9)に対して 0. 01-0. 2当量の遷移金属触媒存在下で行う。 また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、化合物（9)に対して 0. 1〜5. 0当量のハロゲン化銅 (I)または Zおよび塩化リチウムを適宜用いることができ る。本反応に用いる溶媒としては、好ましくは、例えばトルエン、キシレン、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチ ルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる 温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 100°Cである。使用される遷移金属 触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム (Π)、ジクロ口ビス（ト リフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0 )、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)等の公知のパラジウム錯体が挙げ られ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、トリス（ ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)等が挙げられる。本反応は好ましくは不活 性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好まし い反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0102] [化合物（1)から化合物（9)への変換]
化合物（9)は、化合物（1)を出発原料として、 [工程 5— 4]に従い、ハロゲンィ匕ホス ホノ酢酸と Horner— Emmons反応に付することにより調製できる（例えば、 Organic Letter, 2000年， 2卷， 1975頁を参照）。
[0103] [化合物（9)から化合物（10)への変換]
化合物（10)は化合物（9)を出発原料として、 [工程 5— 6]に従い調製することが出 来る。 [工程 5— 6]ならびに使用するアミンィ匕合物の調製は、前記 [工程 5— 2]と同 様である。
[0104] [一般的製造法 4] 本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 4]につ 、て以下に説 明する。
[化 12]
Figure imgf000095_0001
は、単結合または二重結合を示し、 Ar、 Z、
Figure imgf000095_0002
R2、 p、 qおよび rは前記と同じ意味 を、 L は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子あるいはメシル基、トシル基等のス
10
ルホン酸エステル基を、 L はジェチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基を、 L
11 12 および L は水酸基、保護基を有する水酸基、アミノ基、または保護基を有するァミノ
13
基を、 Vはメチルエステル基、ェチルエステル基等のエステル基、あるいはカルボン 酸基を示す。 ]
上記 [一般的製造例 4]はアルデヒド化合物（1)と Horner— Emmons試薬（11)か ら [工程 6— 1]に従い化合物（12)に導き、 [工程 6— 2]のアミドィ匕反応の後、 [工程 6 3]に従いラタタム環を形成し、最後に [工程 6—4]で第 2の環形成反応に付し、一 般式 (I)の化合物を製造する方法の一例である。
[一般式 (I)の化合物の調製]
一般式 (I)の化合物は、ラタタム化合物（15)を [工程 6— 4]に従い調製することが できる。 [工程 6—4]は、化合物（15)の L および L のアルコール基あるいはァミン
12 13
基の脱保護反応とそれに続く閉環反応よりなる。脱保護反応は、多くの公知の文献 に記載されている脱保護反応を用いることができる（例えば T. W. Green. 「Protect ive Groups m Organic SynthesisJ、 John Wiley & Sons. Inc.、 198丄 年を参照)。閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特 に限定されず、当業者公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、 i)ジォ ールから環状エーテルの形成法（例えば、 Journal of Fluorine Chemistry, 19 97年， 2卷， 119ページ、あるいは、 Scientia Pharmaceutica, 1996年， 64卷， 3 頁等参照）、 ii)ァミノアルコールから環状ァミンの形成法（petrochemia, 1990年， 30卷， 56頁あるいは WO2003Z076386、 Tetrahedron Letters, 1982年， 23 卷， 229頁等を参照）が挙げられる。より好ましくは、例えば、該脱保護体を、該脱保 護体に対して 0. 1— 10当量のパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有 機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱する ことにより、または好ましくは、例えば該脱保護体を、該脱保護体に対して 0. 1 - 1. 0 のテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム、トリストリフエ-ルホスフィンルテニウム 等の有機金属存在下加熱することにより、一般式 (I)の化合物を高収率で得ることが できる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反 応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ま しくは、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェ タン、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ェタノ ール、メタノール、水等、またはそれらの混合溶媒である。反応温度は好ましくない副 生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好 ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましく は、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化 等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0107] [ラタタム化合物（15)の調製]
ラタタム化合物（15)は、シンナミドィ匕合物（14)を出発原料として、 [工程 6— 3]に 従い、シンナミドィ匕合物（14)の L の脱離を伴う環化反応により調製できる。すなわ
10
ち、例えば、化合物（14)を、好ましくは、例えば、化合物（14)に対して 1. 0〜5. 0 当量の塩基で処理することにより、所望のラタタム化合物（ 15)を高収率で得ることが できる。本反応は、操作性'攪拌効率の観点カゝら溶媒の存在下に行うことが好ましぐ 用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等 の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエー テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール 等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩 基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水 酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、ト リエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウ ムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナト リウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくな Vヽ副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであ り、好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好 ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー 技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操 作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0108] [シンナミドィ匕合物（14)の調製]
シンナミドィ匕合物（14)は、 [工程 6— 2]のアミドィ匕反応に従い、化合物（12)と、好 ましくは、例えば、化合物（12)に対して 1. 0- 5. 0当量のアミンィ匕合物（13)力も調 製される。該アミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば 特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（ 例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [II]」、 丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1136— 1162に記載)。好ましくは、例えば i)化合 物（12)を酸ハロゲンィ匕物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でァミン化合 物（13)とを反応させる手法 (例えば「日本ィ匕学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機 化合物の合成と反応 [Π]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1142— 1145に記載） 、 ϋ)縮合剤を使用して化合物（12)とァミン化合物（13)とを反応させる手法等が挙げ られる（例えば「有機化学実験の手引き [4]」、化学同人、 1990年 9月、 p. 27- 52 に記載） o
[0109] i)の場合、化合物（12)の酸ハロゲンィ匕物への変換反応は、好ましくは、例えば、化 合物（12)を、化合物（12)に対して 1. 0- 10. 0当量のハロゲン化剤存在下、溶媒 中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異な り特に限定されないが、好ましくは、例えば、チォニルクロリド、五塩化りん、ォキサリ ルクロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ口 ホルム、トルエン等である。また、化合物（12)に対して 0. 1 - 1. 0当量のピリジン等 の有機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行 する場合もある。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を 完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 150°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応 の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用 のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[0110] 続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物と、該ハロゲンィ匕物 に対して 1. 0- 100. 0当量の塩基存在以下、該ハロゲン化物に対して 1. 0- 5. 0 当量のアミンィ匕合物（13)とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基とし ては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリ ジン、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ルチジン、キノリン、イソ キノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホ ルム、トルエン、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等をである。また、塩基を溶媒と して使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン等 のハロゲン系溶媒との 2層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副 生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好 ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましく は、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化 など当業者に公知の技術で除くことができる。
ii)の場合、好ましくは、例えば、化合物（12)と、化合物（12)に対して 1. 0- 5. 0 当量の縮合剤の存在下、化合物（12)に対して 1. 0- 5. 0当量のアミンィ匕合物（13) とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異 なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば 1, 3—ジシクロへキシルカル ボジイミド、 1—ェチル— 3— (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリ ァゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロりん酸塩 、ジェチルシアノホスホネート、あるいはビス（2—ォキソー3—ォキサゾリジ-ル）ホス フィニッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば N— ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（12)に対して 1. 0当量から 2. 0当量添加してもよい。本反応は操作性 ·攪拌効率の観点から溶媒 の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤によ り異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン溶 媒またはテトラヒドロフラン、 N、 N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いること ができる。反応温度は好ましくな ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結さ せるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好まし い反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマ トグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる
[0112] [ァミン化合物（13)の調製]
アミンィ匕合物（13)は市販されているか、または、当業者公知の手法で調製できる。 市販されていない場合は、例えば対応するアルデヒド基をビニル基へ変換後、ァミノ ヒドロキシ化することにより調製することができる（例えば、 journal of the Americ an Chemical Society, 2001年， 123卷， 1862頁を参照）。
[0113] [化合物（12)の調製]
[工程 6— 1]は、アルデヒド化合物（1)と Horner— Emmons試薬（11)との縮合反 応による桂皮酸エステルィヒ合物の合成と、それに続くエステル基のカルボン酸への 脱保護工程からなる。すなわち、 Horner— Emmons反応は、アルデヒド化合物（1) を出発原料として、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 1 9卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載）により調製さ れる。好ましくは、アルデヒド化合物（1)と、好ましくは、例えば、アルデヒド化合物（1) に対して 1. 0- 5. 0当量の Horner— Emmons試薬（11)とを、好ましくは、例えば アルデヒドィ匕合物（1)に対して 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下反応することにより、所 望の桂皮酸エステル化合物が得られる。使用する溶媒は、出発原料および使用する 試薬により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば 1ーメチルー 2—ピロリドン 、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラ ン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トル ェン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水 等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒 により異なる力 好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ 金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウム ターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、ジ ァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有 機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアル カリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を 促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば
— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時 間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結 晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステルイ匕合物を出発原 料とする化合物（12)への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いること できる (ί列 は Γ. W. Green. Protective Groups in Organic SynthesisJ 、John Wiley & Sons. Inc.、 1981年、 pl54— 186に記載。）により調製される 。好ましくは、例えば、該桂皮酸エステルイ匕合物に対し、好ましくは、例えばメタノー ル、エタノール等のアルコール系溶媒中、好ましくは、例えば該桂皮酸エステルイ匕合 物に対して 1. 0- 50. 0当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな等のアルカリ金属 水酸化物存在下反応することにより、高収率で化合物（ 12)を得ることが出来る。
[0114] [化合物（11)の調製]
化合物（11)は、市販されているか、市販されていない場合は、当業者公知の方法 で調製することができる。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキ ル化（例えば、 Synthetic Communication, 1991年， 22卷， 2391頁を参照）、 あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いた Arbuzov 反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81卷， 415頁を参照）あるいは金属 ホスホナイトを用いた Becker反応 (例えば、 Journal of the American Chemic al Society, 1945年， 67卷， 1180頁を参照）等で調製することができる。
[0115] 本発明の一般式 (I)および (II)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 A j8 42産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルッノヽイマ一病、ダウン 症などの A βが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することがで きる。
なお、本発明に含まれる化合物は、薬剤としての有用性、例えば in vitro活性、 in vivo活性、溶解性、安定性、体内動態、毒性などの点で優れる化合物である。
[0116] 本発明の治療剤または予防剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、 好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤 、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻 剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などが挙げられる。製剤化には、通常用いられる 例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳 化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 PH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用すること ができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤 化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成ダリセライドなどの動 植物油；例えば流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィンなどの炭化水素；例えばミ リスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油；例えばセト ステアリルアルコール、ベへ-ルアルコールなどの高級アルコール；シリコン榭脂；例 えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ダリ セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシェ チレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど の界面活性剤；例えばヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ- ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロースなどの水 溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；例えばダリ セリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコ ール；グルコース、ショ糖などの糖;例えば無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシゥ ム、ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。賦形剤としては、 例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セル口 ース、ニ酸ィ匕ケィ素など力 結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリビ- ノレエーテノレ、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ ン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー 、メダルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン 、カルボキシメチルセルロース 'カルシウムなど力 滑沢剤としては、例えばステアリン 酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など力 着色剤 としては医薬品に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、ココア 末、ノ、ッカ脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末などが用いられる。
[0117] 例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と 賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤 などを加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセ ル剤などとする。錠剤 ·顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コー ティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤などの場合は、例 えば pH調製剤、溶解剤、など張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤な どを加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず 、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品 、化粧品などに通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、 鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活 性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物 類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、 pH調製剤、抗酸化剤、キレート剤、 防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分ィ匕 誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミ ン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤などの成分を配合することもできる。本発明にか 力る治療剤，予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態' 塩の種類、疾患の具体的な種類などに応じて異なる力 通常、成人の場合は 1日あ たり経口投与で、一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩の量として 、 30 gないし 10g、好ましくは 100 gないし 5g、さらに好ましくは 100 gないし lg を、注射投与で約 30 gないし lg、好ましくは 100 gないし 500mg、さらに好ましく は 100 gな 、し 30mgをそれぞれ 1回または数回に分けて投与する。
発明を実施するための最良の形態
[0118] 以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、これらは 例示的なものであって、本発明にかかる A |8に起因する疾患の予防剤または治療剤 は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施 例および試験例のみならず本願明細書に力かる特許請求の範囲に様々な変更をカロ えて本発明を最大限に実施することができ、力かる変更は本願明細書に力かる特許 請求の範囲に含まれるものである。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMF:N, N—ジメチルホルムアミド
THF :テトラヒドロフラン
LAH :リチウムアルミナムヒドリド
EDC : 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩
HOBT: 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール
TEA:トリェチルァミン
DPPA：ジフエ二ノレホスホリノレアジド
CDI： N， N '—カルボ-ルジイミダゾール
TBAF :テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド
PYBOP：ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ピリジノ）ホスホ-ゥムへキサフル ォロホスホン酸エステノレ
DBU : 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセー7—ェン
DAST：ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド
BOPを削除した
DMSO：ジメチルスルホキシド
DIBAL-H :ジイソブチルアルミニウムヒドリド
デス ·マーチン試薬：デス ·マーチンペルョージナン
DME : 1, 2—ジメトキシェタン
TBSC1：ターシャリーブチルジメチルシリルクロリド
DMAP： 4 -ジメチルァミノピリジン
AIBN : 2, 2' -ァゾビス（イソブチロニトリノレ）
NMP : 1—メチルー 2—ピロリジノン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
TBSOTf：ターシャリーブチルジメチルシリノレ トリフルォロメタンスルホネート BOPC1：ビス ( 2 -ォキソ 3 ォキサゾリジ -ル）ホスフィニッククロリド
Grubbs触媒セカンドジェネレーション：トリシクロへキシルホスフィン [ 1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）— 4, 5 ジヒドロイミダゾール— 2—イリデン] [ベンジリデン ]ルテニウム（IV)ジクロリド
TMED :N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン
TMSI：ョードトリメチルシラン
mCPBA：メタクロ口過安息香酸
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシァ製 BW 300を用いた。
LC MS：マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィ 一。溶出溶媒として、 0. 1%トリフルォロ酢酸含有水と 0. 1%トリフルォロ酢酸含有ァ セトニトリルの 10%から 99%のリニアグラジェントシステムを用いた。
実施例 1および実施例 2および実施例 3および実施例 4
(E)—（3S)—（3. 4. 5—卜リフノレ才口フエ二ノレ） 6—「3—メ卜キシー 4一（4ーメチノレ — 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン Ί - (9R) キサヒドロインドリジン一 5 —オンおよび（E)— (3R)— (3. 4. 5—トリフルオロフェニル）—6—「3—メトキシ— 4 - (4—メチル—1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン Ί - (9R) キサヒドロ インドリジン— 5—オンおよび（E) - (3S) - (3. 4. 5—トリフルオロフェ -ル）— 6—「 3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί一（9S) キサヒドロインドリジンー5—オンおよび（E)—（3R)—（3. 4. 5—トリフルオロフ ェニル）ー6—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジ リデン Ί (9S) キサヒドロインドリジン 5—オンの合成
[化 13]
Figure imgf000105_0001
[0121] 3 メトキシー 4一二トロ安息香酸 メチルエステルの合成
3 ヒドロキシ 4 -トロ安息香酸（ 199g)と炭酸カリウム（450g)の DMF ( 1L)混 合物に、ヨウ化メチル (463g)を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した 後、反応液にヨウ化メチル（230g)を追加し、さらに、反応液を 6時間室温で撹拌した 。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を 50°Cで終夜乾燥 することにより、表題ィ匕合物を 178g得た。物性値は報告値 (CAS # 5081— 37— 8) と一致した。
[0122] 4 アミノー 3 メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
3 メトキシ 4 -トロ安息香酸 メチルエステル（ 150g)のメタノール (600mL)と THF (300mL)の溶液に、 10%パラジウム 炭素（50%含水品 15g)をカ卩え、その 反応液を 0. 9MPaの水素圧力下 50°C〜64°Cで 6. 5時間攪拌した。反応液を室温 まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮すること により、表題ィ匕合物を 134g得た。物性値は報告値 (CAS # 41608— 64—4)と一致 した。
[0123] 4 -ホルミルアミノー 3 メトキシ安息呑酸 メチルエステルの合成
ギ酸 (401mL)に無水酢酸（268mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で 40分 間撹拌した。この反応液に、 4 ァミノ一 3—メトキシ安息香酸 メチルエステル（134 g)の THF (600mL)溶液を室温で滴下し、反応液を 1時間撹拌した。反応液に氷水
3. 8Lを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（2L)で洗浄した。得られた固体を 50 °Cで終夜乾燥することにより、表題ィ匕合物を 11 lg得た。物性値は報告値 (CAS # 7 00834- 18-0)と一致した。
[0124] 4 「ホルミル一（2 ォキソプロピル）ァミノ Ί 3 メトキシ安息香酸 メチルエステル の合成
4 -ホルミルアミノ 3 メトキシ安息香酸 メチルエステル（ 11 lg)と炭酸セシウム（ 346g)およびヨウ化カリウム（8. 78g)の DMF (497mL)混合物に、クロ口アセトン（8
4. 5mL)を室温で滴下し、その反応液を 3時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（1 73g)およびクロ口アセトン (42. OmL)を追カ卩し、その反応液を室温で 2時間撹拌し た。反応液に氷水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣 をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチ ルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチ ルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することによ り、表題ィ匕合物を 118g得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 2. 19 (s, 3H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 4
3
. 49 (s, 2H) , 7. 31 (d, J = 8. OHz, 1H) , 7. 63 (d, J = 2. OHz, 1H) , 7. 69 (dd , J = 8. 0, 2. OHz, 1H) , 8. 33 (s, 1H) .
[0125] 3 メトキシー 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）安息呑酸メチルエステ ルの合成
4— [ホルミル—（2—ォキソプロピル)ァミノ]— 3—メトキシ安息香酸 メチルエステ ル（118g)と酢酸アンモ-ゥム（172g)の酢酸（255mL)溶液を 140°Cで 1時間加熱 撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチ ルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチ ルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することによ り、表題ィ匕合物を 68. 4g得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物 22. 3gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 2. 30 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 3. 96 (s, 3H) , 6
3
. 98 (brs, 1H) , 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H) , 7. 71— 7. 73 (m, 2H) , 7. 79 (brs , 1H) .
[0126] 3 メトキシ— 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒドの合 成
ナトリウム水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウム（65% トルエン溶液、 56m L)の THF (60mL)溶液に、 5°C以下でピロリジン（18mL)の THF (45mL)溶液 を 15分間で滴下した。反応液を室温で 1時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシ ド（2. 10g)の THF (15mL)懸濁液を室温で滴下し、その反応液を 15分間撹拌した 。 3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）安息香酸 メチルェ ステル（20g)の THF (50mL)溶液に、前述の反応液を氷冷下で 30分間かけて滴下 した。その反応液を室温で 2時間撹拌した後、反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 150mL)を滴下した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣 を酢酸ェチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾すること により、表題化合物 7. 10gを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル 2—プロパノール 系)で精製し、表題化合物 2. 65gを得た。
一 NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 31 (s, 3H) , 3. 97 (s, 3H) , 7. 02 (brs, 1H) ,
3
7. 44 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 55 (dd, J= l. 6Hz, 8. 0Hz, 1H) , 7. 58 (d, J = 1. 6Hz, 1H) , 7. 84 (brs, 1H) , 10. 00 (s, 1H) .
(E) - (3S) - (3. 4. 5 卜リフノレ才口フエ二ノレ） 6—「3 メ卜キシー 4一（4ーメチノレ — 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン Ί - (9R) —へキサヒドロインドリジン一 5 —オンおよび（E)— (3R)— (3. 4. 5—トリフルオロフェニル）—6—「3—メトキシ— 4 - (4—メチル—1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン Ί - (9R) —へキサヒドロ インドリジン一 5—オン、（E)— (3S)— (3. 4. 5—トリフルオロフェニル）一6—「3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί一（9S) —へ キサヒドロインドリジンー5—オンおよび（E)—（3R)—（3. 4. 5—トリフルオロフ ニル ) 6—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (9S) 一へキサヒドロインドリジン 5—オンの合成
The Journal of Organic Chemistry2001年 66卷 886頁記載の方法に準じ て合成した 3— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）一9—へキサヒドロインドリジン一 5— オン（36mg)の THF (2mL)溶液に、 78°C下、 LDA(1. 5Mシクロへキサン溶液、 0. 14mL)をカ卩え、その反応液を— 78°Cで 1時間攪拌した。この反応液に、 78°C 下、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 36mg)の THF(lmL)溶液を加えた。この反応液を— 78°Cで 1時間攪拌した後、反 応液に 2規定塩酸水とトルエン THF (2: 1)混液を加えた。この反応液を室温まで 昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体 67mgを得た。得ら れた粗アルドール付加体（67mg)の DME (3mL)溶液に塩化チォ -ル（0.02mL) を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に 2規定水酸化ナトリウム水溶 液とトルエン—THF混液（2:1)を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣の T HF(3mL)溶液にナトリウムメトキシド（5.2M メタノール溶液、 0.04mL)を加え、 その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有 機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェ チル)で精製することにより、表題化合物の異性体混合物を得た。この異性体混合物 をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H (2cmX 25cm:移動相；エタノール）にて 分取し、保持時間 6分の表題光学活性体 (3.8mg;>99%ee)および保持時間 7分 の表題光学活性体（2. Omg； > 99%ee)および保持時間 9分の表題光学活性体（2 . lmg;>99%ee)および保持時間 11分の表題光学活性体（3.8mg;>99%ee) を得た。
保持時間 6分の表題光学活性体 (実施例 1)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42-1.85 (m, 3H), 2.21— 2.36 (m, 5H),
3
2.45-2.53 (m, 1H), 2.70(tt, J=14.4, 3.2Hz, 1H), 3. ll(dt, J=16. 0, 2.8Hz, 1H), 3.85(s、 3H), 3.88— 3.99 (m, 1H), 5.10(t, J = 8. OHz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 6. OHz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.0 4(brd, J = 8. OHz, 1H), 7.25(d, J = 8. OHz, 1H), 7.72(d, J = 2.4Hz, 1H ), 7.81 (s, 1H).
保持時間 7分の表題光学活性体 (実施例 2)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.65— 1.87 (m, 3H), 2.06— 2. 14 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 5H), 2.69— 2.80 (m, 1H), 3. 15(brt, J=16.8Hz, 1H) , 3.76-3.85 (m, 1H), 3.86(s、 3H), 5.10(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.79 (dd , J = 8.4, 6.4Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.05(brs, 1H), 7.08(brd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8. OHz, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.85 (s, 1H).
保持時間 9分の表題光学活性体 (実施例 3)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.65— 1.87 (m, 3H), 2.06— 2. 14 (m, 1H),
3
2.30-2.39 (m, 5H), 2.69— 2.80 (m, 1H), 3. 15(brt, J=16.8Hz, 1H) , 3.76-3.85 (m, 1H), 3.86(s、 3H), 5.10(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.79 (dd , J = 8.4, 6.4Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.05(brs, 1H), 7.08(brd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8. OHz, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.85 (s, 1H).
保持時間 11分の表題光学活性体 (実施例 4)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42-1.85 (m, 3H), 2.21— 2.36 (m, 5H),
3
2.45-2.53 (m, 1H), 2.70(tt, J=14.4, 3.2Hz, 1H), 3. ll(dt, J=16. 0, 2.8Hz, 1H), 3.85(s、 3H), 3.88— 3.99 (m, 1H), 5.10(t, J = 8. OHz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 6. OHz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.0 4(brd, J = 8. OHz, 1H), 7.25(d, J = 8. OHz, 1H), 7.72(d, J = 2.4Hz, 1H ), 7.81 (s, 1H).
[0128] なお、（E) - (3S) - (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンジリデン]一（9S)—へキサヒドロインド リジン 5—オンは別途下記の方法によっても合成した。
[0129] (2R.5S)— 5—（3.4.5 トリフルオロフェニル）ピロリジン— 2 カルボン酸 ェチ ルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（CAS. No.128811— 48— 3;4. lg)の THF(lOOmL)溶 液に、 40°Cで、 3, 4, 5 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0.35M ジェ チルエーテル溶液； 55mL)を 20分かけて滴下し、この反応液を— 40°Cで 5時間攪 拌した。この溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水と酢酸ェチルをカ卩え、この溶液を室温ま で昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ プタン→ヘプタン：酢酸ェチル 1:1)で精製し、（R)— 2—ターシヤリブトキシカルボ -ルァミノ一 5—ォキソ 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ペンタン酸 ェチルェ ステル 4.8g得た。得られた (R)—2 ターシヤリブトキシカルボ-ルァミノ 5—ォキ ソー5—（3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ペンタン酸 ェチルエステルの酢酸ェチル（ 30mL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（30mL)をカ卩え、この溶液を 16時間 攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層 を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣の酢酸ェチル（50mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素（lOOmg)をカ卩え、その 反応液を 1気圧の水素雰囲気下 6時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液 を減圧下濃縮することにより、表題化合物 2.91gを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI— MS;m/z 274[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.31(t, J = 6
3
.8Hz, 3H), 1.57—1.70 (m, 1H), 2.04— 2.22 (m, 3H), 3.93(dd, J = 8. 0, 5.2Hz, 1H), 4. 17—4.27 (m, 3H)7.13(dd, J = 8.8, 6.4Hz, 2H) .
[0130] 「（2R.5S)— 5—（3.4.5 トリフノレ才口フエ二ノレ）ピロリジン 2—ィノレ Ίメタノーノレの
(2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン— 2—カルボン酸 ェチ ルエステル（2.91g)の THF(50mL)溶液に、—15°C下、 LAH(483mg)を 1時間 かけて加えた。その反応液を— 15°Cで 19時間攪拌した。反応液に水（0.5mL)、 5 規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.5mL)および水（1.5mL)を順次カ卩え、その混合物 を室温で 30分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮すること により、表題化合物 2.4gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 232[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.51— 1.63(
3
m, 1Η), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.89— 2.00 (m, 1H), 2.10— 2.20 (m, 1 H), 3.43 (dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.47— 3.55 (m, 1H), 3.64(dd, J = 10.0, 3.6Hz, 1H), 4.23(t, J = 8. OHz, 1H), 7.02(t, J = 8. OHz, 2H) .
[0131] (E)— 3—「（2R.5S)—1— (3 ブテノィル） 5— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル) ピロリジン 2—ィル Ίアクリル酸 ェチルエステルの合成
[ (2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン一 2—ィル]メタノール (2. 17g)とビュル酢酸（0. 67mL)の THF (50mL)溶液に、トリェチルァミン（1. 95 mL)と BOPCl(2. 85g)を加え、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液にト ルェン: THF (1 : 1)混合液と 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機 層を 1規定の水酸ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。
ォキザリルクロリド（1. 77g)の塩化メチレン（15mL)溶液に 78°Cで DMSO (l. 1 7g)の塩化メチレン（5mL)溶液を滴下し、その反応液を同温で 20分間攪拌した。こ の反応液に、前記の残渣のジクロロメタン（10mL)溶液を— 78°Cで滴下し、この反 応液を同温で 70分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン (6. 5mL)を滴下し、その 反応液を—78°Cで 1時間攪拌した。反応液にトルエン—THF (1： 1)混合液および 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、その混合物を室温に戻し、有機層を分配した 。得られた有機層を 1規定塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル含有、 746mg)の THF (70mL)懸濁液に、 0 °C下、トリェチルホスホノ酢酸（3. 7mL)をカ卩え、その反応液を同温で 1時間攪拌した 。その反応液に、前記の残渣の THF (30mL)溶液を加え、その反応液を室温で 1時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、有機 層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1)で 精製することにより、表題化合物 1. 33gを得た。このものの物性値は以下の通りであ る。
ESI-MS ;m/z 368 [M+ +H] .
(3S. 8aR) - 3- (3. 4. 5 トリフルオロフェ-ル）—2. 3. 6. 8a—テトラヒドロ 1H インドリジン 5—才ンの合成
(E) - 3- [ (2R, 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (3, 4, 5 トリフルオロフェ- ル）ピロリジン— 2—ィル]アクリル酸 ェチルエステル（1. 33g)と Grubbs触媒セカン ドジェネレーション（153mg)の塩化メチレン（60mL)溶液を 2時間加熱還流した。反 応液を室温まで放冷した後、その反応液にトリェチルァミン (0.5mL)をカ卩え、その 混合物を 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合 物 680mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 268[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.74—1.86 (
3
m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.29— 2.42 (m, 1H), 2.95— 3.00 (m, 2 H)4.22-4.32 (m, 1H), 5.01 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.98— 6.05 (m, 1H) , 6.07-6.32 (m, 1H), 6.67— 6.76 (m, 2H) .
[0133] (3S.8aR)— 3—（3.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン一 5—ォ ンの合成
(3S, 8aR)-3-(3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—2, 3, 6, 8a—テトラヒドロ 1 H インドリジン 5—オン（680mg)のメタノール (20mL)溶液に、酸化白金（ 100 mg)を加え、その反応液を 1気圧水素雰囲気下、室温で 2.5時間攪拌した。反応液 をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 684mgを得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 270[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.52—1.88 (
3
m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.18— 2.48 (m, 4H), 3.54— 3.64 (m, 1 H), 4.99(d, J = 9.2, Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.4, 6.4Hz, 2H) .
[0134] (E) - (3S) - (3.4.5 トリフルオロフェ -ル） 6—「3 メトキシ一 4— (4 メチル
1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (9S)一へキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
(3S, 8aR)— 3—（3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—ォ ン（684mg)と N, N, Ν', Ν，ーテトラメチルエチレンジァミン（1.34mL)の塩化メチ レン（15mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン (0.54mL)を 0°Cで滴下し、その反応液 を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（967mg)を 0°Cでカ卩え、その反応液を 0 °Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、 その混合物を室温に戻した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の亜リン酸トリェチ ル（5mL)溶液を 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮し た。残渣の THF (15mL)とエタノール（3mL)の溶液に、 3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（549mg)と水酸化リチウム一水 和物（319mg)を加え、その反応液を室温で 15時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル および飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロ マトレックス NH ;溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール 9： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 762mgを得た。
実施例 5および実施例 6
(E) - (3R) - (3. 4 ジフルオロフェニル）—6—「3 メトキシ— 4— (4 メチル 1 H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン Ί - (9R) キサヒドロインドリジン一 5— オンおよび（E)— (3S) (3. 4ージフルオロフ工ニル）ー6—「3—メトキシー4一（4 ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (9S) キサヒドロインド リジン 5—オンの合成
[化 14]
Figure imgf000114_0001
The Journal of Organic Chemistry2001年 66卷 886頁記載の方法に準じ て合成した 3— (3, 4—ジフルオロフェ -ル） 9—へキサヒドロインドリジン一 5—オン (900mg)の THF (20mL)溶液に、 78°C下、 LDA(1. 5Mシクロへキサン溶液、 3 . 6mL)を加え、その反応液を— 78°Cで 1時間攪拌した。この反応液に、 78°C下、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（774 mg)の THF(5mL)溶液をカ卩えた。反応液を— 78°Cで 1時間攪拌した後、反応液に 2規定塩酸水とトルエン—THF (2:1)混液をカ卩えた。反応液を室温まで昇温し、有 機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体 1.67gを得た。得られた粗ァ ルドール付カ卩体（1.67g)の DME(30mL)溶液に、 0°C下、塩化チォ -ル（0.52m L)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に 0°C下 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液とトルエン— THF混液（2:1)を加え、有機層を分配した。得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られ た残渣の THF(30mL)溶液にナトリウムメトキシド（5.2M メタノール溶液、 1. lmL )を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を 加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH;溶出溶媒 ：酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物のラセミ体 430mgを得た。
このラセミ体（43mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H (2cm X 25cm：移 動相；エタノール）にて分取し、短保持時間の表題光学活性体（9.6mg;>99%ee) および長保持時間の表題光学活性体（7.3mg； > 99%ee)を得た。
短保持時間の表題光学活性体 (実施例 5)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.70— 1.86 (m, 3H), 2.05— 2. 12(m, 1H),
3
2.29-2.38 (m, 5H), 2.69— 2.80 (m, 1H), 3. 16 (dt, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.16(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.89 -6.99 (m, 3H), 7.04(d, J=l.2Hz, 1H), 7.07(dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H ), 7.10 (dd, J=10.0, 8.0Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.75(brs, 2H).
長保持時間の表題光学活性体 (実施例 6)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.70— 1.86 (m, 3H), 2.05— 2. 12(m, 1H),
3
2.29-2.38 (m, 5H), 2.69— 2.80 (m, 1H), 3. 16 (dt, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.16(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.89 -6.99 (m, 3H), 7.04(d, J=l.2Hz, 1H), 7.07(dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H ), 7.10 (dd, J=10.0, 8. OHz, 1H), 7.25(d, J = 8. OHz, 1H), 7.75(brs, 2H).
[0136] 実施例 7および実施例 8
(E) (6R.9aS) 6—（4 フルオロフェニル）ー3—「3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンお よび（E) - (6S.9aR)—6— (4—フルオロフェニル） 3—「3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
[化 15]
Figure imgf000116_0001
1一（4 フルオロフヱニル）ヘプター 5.6 ジェニルー 1ーァミンの合成
Journal of The American Chemical Society2003年 125卷 11956頁記 載の方法に準じて、（4 フルォロベンジル）一（4 フルォ口べンジリデン）ァミン（3g )と 6 ョードへキサ一 1, 2 ジェン（2.97g)力ら表題化合物 2.65gを得た。このも のの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.25— 1.37 (m, 1H), 1.39— 1.50 (m, 1H),
3
1.63-1.75 (m, 2H), 1.95— 2.04 (m, 2H), 3.88(t, J = 6.8Hz, 1H), 4. 63 (dt, J = 6.8, 2.8Hz, 2H), 5.04 (quintet, J = 6.8Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.8HZ, 2H), 7.26(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) .
[0137] (2R*.6S*)— 2—（4 フルオロフェニル） 6 ビニルビペリジンの合成
ァリルパラジウムクロリドダイマー（472mg)と 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フ ヱロンセン（1.43g)の THF(200 mL)溶液に酢酸（0.74mL)をカ卩え、反応液を室 温で 10分攪拌した。その反応液に、 1一（4 フルオロフェ -ル）ヘプター 5, 6 ジェ 二ルー 1ーァミン（2.65g)の THF(50mL)溶液をカ卩え、その反応液を 70°Cで 1.5 時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジェチルエーテルと 1 規定塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジェチルエーテルで洗浄した 後、 pHll以下になるまで 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水層 にクロ口ホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物 2.4gを得た。このものの物性値は以 下の通りである。
ESI-MS;m/z 206[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.24—1.60 (
3
m, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.88— 1.95 (m, 1H), 3.24— 3.30 (m, 1 H), 3.67 (dd, J=ll.2, 2.8Hz, 1H), 5.01(brd, J=10.4Hz, 1H), 5. 17( brd, J=16.8Hz, 1H), 5.88(ddd, J=16.8, 10.4, 6.4Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8HZ, 2H), 7.35(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) .
1—「（2R*.6S*)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン一 1—ィル Ί 3 ブテン 1 オンの合成
(2R* , 6S *)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン（934mg)とビ -ル酢酸（1.15mL)およびトリェチルァミン（3.82mL)の DMF(lOmL)溶液に、 ジェチルシアノホスホネート（2. lmL)をカ卩え、その反応液を室温で 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を 飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)で精 製することにより、表題ィ匕合物 744mgを得た。このものの物性値は以下の通りである — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.58— 1.65 (m, 2H), 1.75— 1.92 (m, 3H),
3
2.40-2.47 (m, 1H), 3.24(d, J = 6.4Hz, 2H)4.81(d, J=10.4Hz, 2H) , 5.00(d, J=17.2Hz, 1H), 5.14(d, J=15.6Hz, 1H), 5.18(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.39-5.50 (m, 1H), 5.58— 5.78 (m, 1H), 5.97— 6.09 (m, 1 H), 6.96(t, J = 8.8HZ, 2H), 7.26(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) .
[0139] (6R*.9aS*)— 6— (4 フルオロフェ-ル）—3.6.7.8.9.9a へキサヒドロキ ノリジン 4 オンの合成
1— [(2R*， 6S*)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン一 1—ィ ノレ 3 ブテン 1 オン（744mg)とトリシクロへキシルホスフィン [ 1 , 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）— 4, 5 ジヒドロイミダゾール— 2—イリデン] [ベンジリデン ]ルテニウム（IV)ジクロリド（116mg)の塩化メチレン（250mL)溶液を 2時間加熱還 流した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル =4: 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕 合物 550mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39— 1.53 (m, 1H), 1.60—1.75 (m, 2H),
3
1.84—1.94 (m, 1H), 1.97— 2.06 (m, 1H), 2. 19— 2.30 (m, 1H), 2.92 —3. 10 (m, 2H), 4.26—4.36 (m, 1H), 5.29(t, J = 3.6Hz, 1H), 5.67 (b rd, J=10.0Hz, 1H), 5.83— 5.88 (m, 1H), 6.96(t, J = 7.2Hz, 2H), 7.1 6(dd, J = 7.2, 5.6Hz, 2H) .
[0140] (6R*.9aS*)— 6— (4 フルオロフ工ニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合 成
(6R*， 9aS*)— 6— (4—フルオロフェ-ル）—3, 6, 7, 8, 9, 9a—へキサヒドロ キノリジンー4 オン（550mg)のメタノール (5mL)溶液に酸化白金（10mg)をカロえ 、その反応液を水素気流下室温で 3時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾 液を減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 550mgを得た。このものの物性値は以 下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.30— 1.42 (m, 1H), 1.45— 1.53 (m, 3H),
3
1.67—1.86 (m, 2H), 1.93— 2.00 (m, 2H), 2.01— 2.08 (m, 1H), 2.14 -2.25 (m, 1H), 2.42— 2.58 (m, 2H), 3.58— 3.66 (m, 1H), 5.37 (t, J =3.2Hz, 1H), 6.96(t, J = 8.8HZ, 2H), 7. 14(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H)
[0141] 丄 E) -し 6S*._9aR*)_— 6— (4—フルオロフェ-ル _}—3— [3—メヒキシ一 4— (4— の合成
(6R*, 9aS*)— 6— (4 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン 4 オン（ 13 3mg)の THF(7mL)溶液に、—78°C下 LDA(1.5M THF溶液、 0.6mL)をカロえ た。その反応液を— 78°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシ— 4— (4— メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 116mg)の THF ( 3mL)溶 液を加えた。この反応液を— 78°Cでさらに 1時間 20分攪拌し、反応液に酢酸ェチル と飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えた。この混合物を室温に戻した後、有機層を 分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより 、粗アルドール付加体 249mgを得た。粗アルドール付加体（249mg)の塩化メチレ ン（5mL)溶液に塩ィ匕チォニル (0.08mL)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌 した。反応液を 0°Cに冷却し、その反応液にクロ口ホルムと 2規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液を加えた。反応液を 10分攪拌した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の THF(5m L)溶液にナトリウムメトキシド（5.2Mメタノール溶液、 0.16mL)をカ卩え、その反応液 を室温で 30分攪拌した。その反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機層を 分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル→ 酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 127mgを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 446[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.34—1.45 (
3
m, 1H), 1.49-1.78 (m, 4H), 2.00— 2.07 (m, 1H), 2.17— 2.28 (m, 2 H), 2.34 (s, 3H), 2.66— 2.77 (m, 1H), 3.06— 3.14 (m, 1H), 3.76— 3 .84 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.52(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.00(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.03(d, J=l.6Hz, 1H), 7.05(dd, J = 9.6, 1.6Hz, 1H), 7 .21(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H), 7.25(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.80(brd, J = 2. 4Hz, 1H), 7.83(brs, 1H) .
(E) - (6R.9aS)_— 6— (4—フルオロフェ-ル）一 3— [3—メ bキシ一 4— _(4—メチ ^？)一 一 ^ ε」一 ε ^ p 8— / ェ ー 9 B6 'S8 "S9) - (Ή)
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[化 16]
Figure imgf000121_0001
(6S*.9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6—フエニルォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合 成
文献公知化合物（4S*， 9aR*)— 4 フエ-ルへキサヒドロキノリジン—2, 6 ジ オン（CAS No.149526— 09— 0、 93.4mg)のメタノール（5. OmL)溶液を 0。C に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（21.8mg)をカ卩え、その反応液を 3 0分間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗 ァノレコーノレ体 95.2mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.75— 1.80 (m, 3H), 1.80— 2.00 (m, 2H),
3
2.04— 2.18 (m, 2H), 2.45— 2.76 (m, 3H), 3.40— 3.42 (m, 1/4H) , 3 .89— 3.98 (m, 1H), 4.20—4.24 (m, 3/4H) , 6.05— 6.06 (m, 3/4H) , 6.26— 6.28 (m, 1/4H) , 7.20— 7.32 (m, 3H), 7.32— 7.37 (m, 2H) . (6S * .8S * .9aR * ) 8 （ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6 フ ェニルォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6—フエ-ルォクタヒドロキノリジン一 4—オン（9 6.4mg)の DMF(5. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にイミダゾール（80.3 mg)と TBSC1(88.9mg)および DMAP(4.8mg)を順次加え、その反応液を室温 で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系
)で精製することにより表題ィ匕合物 77mgを得た。このものの物性値は以下の通りであ る。
一 NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 0. 00 (s, 3H) , 0. 06 (s, 3H) , 0. 77 (s, 9H) , 1
3
. 67- 1. 79 (m, 1H) , 1. 81— 1. 88 (m, 1H) , 1. 92— 2. 08 (m, 2H) , 2. 12 - 2. 22 (m, 2H) , 2. 52— 2. 72 (m, 4H) , 4. 08—4. 15 (m, 1H) , 4. 26—4. 30 (m, 1H) , 6. 10 (dd, J = 6. 8, 2. 4Hz, 1H) , 7. 24— 7. 28 (m, 1H) , 7. 32 - 7. 41 (m, 4H) .
(E)— (6S * . 8S * . 9aR * )— 8 (ターシャリ ブチルジメチルシラニルォキシ） 6 フエ-ルー3—「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベ ンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— フエ-ルォクタヒドロキノリジン一 4—オン（54mg)の THF (2. OmL)溶液に、 0°C下 L DA(1. 5M THF溶液、 185 /z L)を加えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後 、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズ アルデヒド（30. Omg)の THF (1. OmL)溶液をカ卩えた。この反応液を 0°Cでさらに 1 時間半攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することによりアルコール体 60. 8 mgを得た。得られたアルコール体（60. 8mg)の塩化メチレン（3. OmL)溶液を 0°C に冷却し、その反応液にトリェチルァミン (44. 3 L)およびメタンスルホユルク口ライ ド（12. 3 L)を加え、その反応液を室温で 30分間攪拌した。反応を完結させるため 、反応液にトリェチルァミン（162 /z L)およびメタンスルホ-ルクロライド（61. 5 /z L) を加え、一晩攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、得られた有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することによりメシル体を得 た。得られたメシル体の THF (2. OmL)溶液に、ナトリウムメトキシド（11.5mg)をカロ え、その反応液を室温で 6時間 40分攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体： クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール 系）で精製することにより、表題ィ匕合物 36. Omgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1
3
.72-1.84 (m, 2H), 1.91— 1.98 (m, 1H), 2.14— 2.28 (m, 2H), 2.42 ( s, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.89— 3.06 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4. 18 —4.25 (m, 1H), 4.28—4.32 (m, 1H), 6.15(dd, J = 7.2, 3.2Hz, 1H), 7 .04(dd, J=l.2Hz, 1H), 7.11— 7. 14 (m, 2H), 7.24— 7.28 (m, 1H), 7. 35-7.39 (m, 5H), 7.86(d, J=l.2Hz, 1H), 7.90(brs, 1H).
(E)— (6S*.8S*.9aR*)—6 フエ-ノレ一 8 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4 （4ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(E)— (6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） — 6 フエ-ル 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル） ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン（ 36. Omg)の THF (mL)溶液に TBA F(l.0M、 THF溶液、 194 /zL)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応 液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH;溶出溶媒 ：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、表題 化合物 13.3mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.68— 1.92 (m, 3H), 2.08— 2. 16 (m, 1H),
3
2.21-2.27 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.58— 2.65 (m, 1H), 2.80— 2.87( m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.04—4.12(m, 1H), 4.2 4—4.28 (m, 1H), 6.12(dd, J = 6.8, 2.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02— 7.05 (m, 2H), 7.23— 7.39 (m, 6H), 7.77(s, 1H), 7.82 (s, 1H) .
[0147] (E) - (6S.8S.9aR)—6 フエ-ノレ一 8 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン および（E)— (6R.8R.9&5)—6—フェニルー8—ヒドロキシー3—「3—メトキシー4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)—（6S*， 9aR*)—6—フエ-ルー 8—ヒドロキシ一
3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォ クタヒドロキノリジン一 4—オン（12. Omg)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H( 2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 5.1分の表題光学活性体 (3.3mg;>99%ee)および保持時間 12.7分の表題光学活性体 (4. lmg;>99 %ee)を得た。
保持時間 5.1分の表題光学活性体 (実施例 9)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.68— 1.92 (m, 3H), 2.08— 2. 16 (m, 1H),
3
2.21-2.27 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.58— 2.65 (m, 1H), 2.80— 2.87( m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.04—4.12(m, 1H), 4.2
4— 4.28 (m, 1H), 6.12(dd, J = 6.8, 2.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02— 7.05 (m, 2H), 7.23— 7.39 (m, 6H), 7.77(s, 1H), 7.82 (s, 1H) .
保持時間 12.7分の表題光学活性体 (実施例 10)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.68— 1.92 (m, 3H), 2.08— 2. 16 (m, 1H),
3
2.21-2.27 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.58— 2.65 (m, 1H), 2.80— 2.87( m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.04—4.12(m, 1H), 4.2 4—4.28 (m, 1H), 6.12(dd, J = 6.8, 2.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02— 7.05 (m, 2H), 7.23— 7.39 (m, 6H), 7.77(s, 1H), 7.82 (s, 1H) .
[0148] 実施例 11および実施例 12
(E) - (6S.8S.9aR)—6— (4—フルオロフェニル）ー8—ヒドロキシ 3—「3—メト キシ一 4— (^ メチルー 1H イミダゾーノレ 1—ィル）ベンジ 、ン 1ォクタヒ 口キノ リジンー4 オンおよび（E)— (6R.8R.9aS)—6—(4—フルオロフェニル）ー8—ヒ ドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4一 （4一メチル一 1H—イミダゾール一 1一ィル）ベンジ 、ン Ίォクタヒ 口キノ!;ジン一 4—オンの合成
[化 17]
Figure imgf000125_0001
1一（4ーブロモブチリル） 2—（4 フルオロフェニル） 2.3 ジヒドロー 1H—ピリ ジンー4一才ンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（2. OmL)と 4 フルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（1.0M、T HF溶液、 20.7mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（2.4mL)力も表題化合物 を 6.66g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.20— 2.32 (m, 2H), 2.79— 2.86 (m, 3H),
3
3. 10-3.16 (m, 1H), 3.47— 3.55 (m, 2H), 5.47(brd, J = 8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99— 7.03 (m, 2H), 7.18— 7.21 (m, 2H), 7.75(brs, 1H).
(4S*.9aR*)— 4— (4—フルオロフェニル）一へキサヒドロキノリジン一 2.6 ジォ ンの合成
Journal of Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方法に 準じて、 1一（4ーブロモブチリル） 2—（4 フルオロフェ-ル） 2, 3 ジヒドロー 1 H ピリジン— 4—オン（2. Og)と水素化トリブチルスズ（1.87mL)および AIBN(38 6mg)から表題ィ匕合物 1.05gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.58— 1.82 (m, 2H), 1.85— 2.01 (m, 2H),
3
2.34-2.39 (m, 1H), 2.45— 2.56 (m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.49— 3.56 (m, 1H), 6.54(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.21— 7.24 (m, 2H) .
[0150] (6S*.9aR*)— 6— (4 フルオロフェニル） 8 ヒドロキシ一ォクタヒドロキノリジ ンー 4一才ンの合成
(4S*， 9aR*)— 4— (4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジォ ン（790mg)のメタノール（20mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素化ホウ素 ナトリウム（149mg)を加え、その反応液を 2時間 15分間攪拌した。反応液に水およ び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体 760mgを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.52— 2.15 (m, 7H), 2.44— 2.69 (m, 3H),
3
3.30-3.36 (m, 1/3H), 3.86— 3.94 (m, 1H), 4.22(brs, 2/3H) , 5.9 9-6.00(brd, J = 6.4Hz, 2/3H) , 6.22— 6.23(brd, J = 6.4Hz, 1/3H), 7.00-7.04 (m, 4/3H) , 7. 15— 7.18 (m, 2/3H) , 7.22— 7.27 (m, 2H)
[0151] (6S * .8S * .9aR * )— 8 (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6— ( 4 フルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンおよび（6S*.8R*.9aR*) 8—（ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ） 6—（4 フルオロフェニル） ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 6— (4—フルオロフェ -ル） 8—ヒドロキシォクタヒドロキノリジ ンー4 オン（203mg)の DMF(5. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にイミダ ゾール（262mg)と TBSCl(291mg)および DMAP(9.42mg)を順次加え、その反 応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより（6S*， 8S*， 9aR*)—8—（ターシャリーブチ ルジメチルシラ -ルォキシ）ー6—（4 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンを 183mgおよび（6S*， 8R*， 9aR*)—8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6— (4 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンを 31.8m g に。
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (4 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通りである 一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1
3
.65-1.75 (m, 2H), 1.75— 1.85 (m, 1H), 1.85— 2.08 (m, 2H), 2.08 -2.20 (m, 2H), 2.41— 2.52 (m, 1H), 2.52— 2.70 (m, 2H), 4.01—4. 06 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 6.04(brd, J = 6.4Hz, 1H), 7.03— 7. 08 (m, 2H), 7.27— 7.31 (m, 2H) .
(6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (タイシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (4 フルオロフェ -ル） クタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通りである。 一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1
3
.57-1.63 (m, 1H), 1.70—1.82 (m, 4H), 1.86— 1.99 (m, 2H), 2.43 -2.60 (m, 3H), 3.29— 3.35 (m, 1H), 3.80— 3.88 (m, 1H), 6.17— 6. 19 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.13— 7.16 (m, 2H) .
(E)— (6S * .8S * .9aR * )— 8 (ターシャリ ブチルジメチルシラニルォキシ） 6—（4 フルオロフェ -ル）ー3—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (4 -フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン 4 オン（ 298mg)の THF ( 5. OmL) 溶液に、 0°C下 LDA(1.5M THF溶液、 1. llmL)を加えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 179mg)の THF (3mL)溶液を加えた。この反応液を 0°Cでさらに 40分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られ た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付 カロ体 443mgを得た。粗アルドール付加体 (443mg)の塩化メチレン（7mL)溶液を 0 °Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン (416 μ L)およびメタンスルホユルク口ライ ド（115 /zL)を加え、その反応液を室温で 5時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水 および酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で戦場 後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、 ¾ ^シル体を得た。 ¾^ シル体の THF溶液にナトリウムメトキシド（ 121mg)およびメタノール（ 1. OmL)を加 え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え 、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロ マトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系） で精製することにより、表題ィ匕合物 330mgを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1
3
.75-1.96 (m, 3H), 2. 12(s, 3H), 2.12— 2.24 (m, 2H), 2.44— 2.52( m, 1H), 2.84-3.02 (m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.11—4.20 (m, 1H), 4.2 6—4.32 (m, 1H), 6.08— 6. 12(m, 1H), 7.03— 7. 18 (m, 7H), 7.22— 7 .40 (m, 2H), 7.87(s, 1H) .
(E)— (6S*.8S*.9aR*)—6— (4 フノレオ口フエ-ノレ）一 8 ヒドロキシ一 3—「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ドロキノリジン 4 オンの合成
(E)— (6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (タイシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） —6— (4 フルオロフェ -ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（330mg)の THF (5. OmL)溶液に TBAF(1.0M、 THF溶液、 1.15mL)を加え、反応液を室温でー晚 攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、有 機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレ ックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製 することにより、表題ィ匕合物 232mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.75— 1.96 (m, 3H), 2.07— 2. 15 (m, 1H), 2. 17-2.27 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.52— 2.56 (m, 1H), 2.78— 2.84 ( m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.01—4.08 (m, 1H), 4.2 6—4.30 (m, 1H), 6.04— 6. 10 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.00— 7.06 (m, 4H), 7.16-7.34 (m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.82— 7.84 (m, 1H) .
(E) - (6S.8S.9aR)—6— (4—フルオロフェニル）ー8 ヒドロキシ 3—「3 メト キシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノ リジンー4 オンおよび（E)— (6R.8R.9aS)—6—(4—フルオロフェニル）ー8—ヒ ドロキシ 3—「3 メトキシ 4一（4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジ リデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6S * , 8S * , 9aR * )— 6— (4—フルオロフェ- ル）一 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1— ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（232mg)をダイセル製 CHIRAL PAK™ AD— H(2cmX25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 5.0分 の表題光学活性体 (89mg； > 99%ee)および保持時間 9.7分の表題光学活性体（ 89mg； > 99%ee)を得た。
保持時間 5.0分の表題光学活性体 (実施例 11)の物性値は以下の通りである。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.75— 1.96 (m,
3 3
3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.17— 2.27 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.52— 2.56 (m, 1H), 2.78— 2.84 (m, 1H), 2.88— 2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H) , 4.01-4.08 (m, 1H), 4.26—4.30 (m, 1H), 6.04— 6.10 (m, 1H), 6.9 6(s, 1H), 7.00-7.06 (m, 4H), 7. 16— 7.34 (m, 3H), 7.82(s, 1H), 7. 82-7.84 (m, 1H) .
保持時間 9.7分の表題光学活性体 (実施例 12)の物性値は以下の通りである。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) ^H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.75— 1.96 (m,
3 3
3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.17— 2.27 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.52— 2.56 (m, 1H), 2.78— 2.84 (m, 1H), 2.88— 2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H) , 4.01-4.08 (m, 1H), 4.26—4.30 (m, 1H), 6.04— 6.10 (m, 1H), 6.9 6(s, 1H), 7.00-7.06 (m, 4H), 7. 16— 7.34 (m, 3H), 7.82(s, 1H), 7. 82-7.84 (m, 1H) .
[0155] 実施例 13および実施例 14
(E) - (6S.9aS)-6-(3.4.5—トリフルオロフェ-ル）—3—「3—メトキシ— 4— ( 4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンおよび（E)— (6R.9aR)— 6—（3.4.5—トリフルオロフェニル）ー3—「3—メト キシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノ リジンー4一才ンの合成
[化 18]
Figure imgf000130_0001
1ー（4ーブロモブチリル）ー2—（3.4, 5 トリフルオロフ工ニル） 2.3 ジヒドロー 1H—ピリジンー4一才ンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（1.52mL)と 3, 4, 5 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（ 0.3M THF溶液、 50mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（1.74mL)力 表題 化合物を 1.02g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.24-2.31 (m, 2H), 2.77— 2.88 (m, 3H),
3
3.06-3.18 (m, 1H), 3.51— 3.55 (m, 2H), 5.48(brd, J = 8.0Hz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82— 6.90 (m, 2H), 7.72(brs, 1H) .
[0156] (6S*.9aR*)— 4— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2.6
ージオンの合成
Journal of Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方法に 準じて、 1— (4 ブロモブチリル）— 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 2, 3 ジ ヒドロ 1H ピリジン— 4—オン（1.15g)と水素化トリブチルスズ（973 L)および AIBN(201mg)力も表題化合物 331mgを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.61— 1.69 (m, 1H), 1.72—1.82 (m, 1H),
3
1.87-1.97 (m, 1H), 1.99— 2.07 (m, 1H), 2.23— 2.31 (m, 1H), 2.39 (ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47— 2.57 (m, 2H), 2.81(ddd, J=l 5.2, 7.2, 0.8Hz, 1H)、2.92 (ddd, J= 15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52— 3.59 (m, 1H), 6.45(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H) .
[0157] (6S*.9aR*)— 8 ヒドロキシ一 6— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジオン（331mg)のメタノール（10mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素 化ホウ素ナトリウム（64. Img)を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水お よび酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体 340mgを得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.57— 1.64 (m, 1H), 1.70— 2.00 (m, 3H),
3
2.00-2.12(m, 1H), 2.20— 2.60 (m, 5H), 3.28— 3.35 (m, 1/2H), 3 .81-3.89 (m, 1H), 4.23—4.26 (m, 1/2H), 5.91(brd, J = 6.4Hz, 1/ 2H)、6.15(brd, J=4.8Hz, 1/2H), 6.80— 6.94 (m, 2H) .
[0158] (6S*.9aR*)— 6— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジン一 4— オンの合成
(6S*， 9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン一 4 オン（ 16 lmg)の塩化メチレン（ 5mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応 液〖こトリェチルァミン（450 μ L)およびメタンスルホ-ルクロライド（125 μ L)を加え、 反応液を室温で 4時間半攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮し、 ¾ ^シル体を 203mg得た。得られた ¾ ^シル体 203mgの NMP(5 . OmL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（204mg)を加え、反応液を 100°Cまで昇温さ せ、 2時間半攪拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水および酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製することにより表題ィ匕合物 79mgを得た。このも のの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 38— 2. 00 (m, 6H) , 2. 10— 2. 22 (m, 1H) ,
3
2. 25- 2. 34 (m, 1H) , 2. 42— 2. 62 (m, 2H) , 2. 74— 2. 80 (m, 1H) , 3. 19 - 3. 30 (m, 2H) , 6. 00— 6. 05 (brs, 1H) , 6. 79— 6. 83 (m, 2H) .
(E)—（6S水. 9aS水） 6—（3. 4. 5 トリフノレ才口フエ二ノレ） 3—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4一才ンの合成
(6S *， 9aR* )— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4— オン（79mg)の THF (2. OmL)溶液に、 0°C下 LDA(1. 5M THF溶液、 372 L) を加えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシー 4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（66. 4mg)の THF (lmL )溶液を加えた。この反応液を 0°Cでさらに 30分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを 加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 することにより、粗アルドール付加体 88mgを得た。粗アルドール付加体（88mg)の 塩化メチレン（3. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（147 L )およびメタンスルホユルク口ライド (40. 9 L)を加え、その反応液を室温で 2時間半 攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 102mL)およびエタ ノール（1. OmL)をカ卩え、反応液を室温で 40分間攪拌した。その反応液に水および 酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチル メタノール系 )で精製す ることにより、粗アルドール付加体と表題ィ匕合物との混合物 72mg得た。得られた混 合物 72mgを再び塩化メチレン（3. OmL)に溶解させ、反応液を 0°Cまで冷却し、そ の反応液にトリェチルァミン（147 μ L)およびメタンスルホ-ルクロライド（61. 3 L) を加え、その反応液を室温で 4時間 15分半攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（2 8%、メタノール溶液、 102mL)およびエタノール（1. OmL)を加え、反応液を室温で 2時間 15分攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した 。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチ ル系→酢酸ェチル一メタノール系）で精製することにより表題ィ匕合物 54. Omg得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.51— 1.80 (m, 5H), 1.88— 2.06 (m, 2H),
3
2.26-2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.69— 2.76 (m, 1H), 2.86— 2.96 ( m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.12— 6.16(brs, 1H), 6.8 6-6.91 (m, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.03— 7.05 (m, 2H), 7.26— 7.30 (m , 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1H) .
(E) - (6S.9aS)-6-(3.4.5 トリフルオロフェ-ル）—3—「3 メトキシ— 4— ( 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンおよび（E)— (6R.9aR)-6-(3.4.5—トリフルオロフェ-ル）—3—「3—メト キシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノ リジンー4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6S * , 9aS*)— 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ー3—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリ デン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（54mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD - H (2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール = 50： 50)にて分取し、保持時間 6.6分の表題光学活性体（18.6mg;>99%ee)および保持時間 7.8分の表題光 学活性体（21. Omg； >95%ee)を得た。
保持時間 6.6分の表題光学活性体 (実施例 13)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.51— 1.80 (m, 5H), 1.88— 2.06 (m, 2H),
3
2.26-2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.69— 2.76 (m, 1H), 2.86— 2.96 ( m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.12— 6.16(brs, 1H), 6.8 6-6.91 (m, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.03— 7.05 (m, 2H), 7.26— 7.30 (m , 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1H) .
保持時間 7.8分の表題光学活性体 (実施例 14)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.51— 1.80 (m, 5H), 1.88— 2.06 (m, 2H),
3
2.26-2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.69— 2.76 (m, 1H), 2.86— 2.96 ( m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.12— 6.16(brs, 1H), 6.8 6-6.91 (m, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.03— 7.05 (m, 2H), 7.26— 7.30 (m , 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1H) .
実施例 15および実施例 16
(E) - (6S.8S.9aR)-6-(3.4.5—トリフルオロフェ-ル）—8—ヒドロキシ— 3— 「3 メトキシー 4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ドロキノリジン— 4—オンおよび（E)— (6R.8R.9aS)-6-(3.4.5—トリフルォロ フエニル） 8 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
[化 19]
Figure imgf000134_0001
1ー（4ーブロモブチリル）ー2—（3.4.5 トリフルオロフェニル） 2.3 ジヒドロー 1H—ピリジンー4 オンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（1.52mL)と 3, 4, 5 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（ 0.3M、THF溶液、 50mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（1.74mL)力 表題 化合物を 1.02g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.24-2.31 (m, 2H), 2.77— 2.88 (m, 3H),
3
3.06-3.18 (m, 1H), 3.51— 3.55 (m, 2H), 5.48(brd, J = 8.0Hz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82— 6.90 (m, 2H), 7.72(brs, 1H) .
[0162] (6S*.9aR*)— 4— (3.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロキノリジン一 2.6
ジ才ンの合成
Journal of The Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方 法に準じて、 1— (4 ブロモブチリル）— 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—2, 3 —ジヒドロ一 1H ピリジン一 4—オン（1.15g)、水素ィ匕トリブチノレスズ（973 υ、 A IBN(201mg)から表題ィ匕合物 331mgを得た。このものの物性値は以下の通りであ る。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.61— 1.69 (m, 1H), 1.72—1.82 (m, 1H),
3
1.87-1.97 (m, 1H), 1.99— 2.07 (m, 1H), 2.23— 2.31 (m, 1H), 2.39 (ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47— 2.57 (m, 2H), 2.81(ddd, J=l 5.2, 7.2, 0.8Hz, 1H)、2.92 (ddd, J= 15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52— 3.59 (m, 1H), 6.45(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H) .
[0163] (6S*.9aR*)— 8 ヒドロキシ一 6— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジオン（331mg)のメタノール（10mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素 化ホウ素ナトリウム（64. Img)を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水お よび酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体 340mgを得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.57— 1.64 (m, 1H), 1.70— 2.00 (m, 3H),
3
2.00-2.12(m, 1H), 2.20— 2.60 (m, 5H), 3.28— 3.35 (m, 1/2H), 3
.81-3.89 (m, 1H), 4.23—4.26 (m, 1/2H), 5.91(brd, J = 6.4Hz, 1/ 2H), 6.15(brd, J=4.8Hz, 1/2H), 6.80— 6.94 (m, 2H) .
[0164] (6S * .8S * .9aR * ) 8 （ターシャリ ブチルジメチルシラニルォキシ） 6—（
3.4.5—フルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンおよび（6S*.8R*.9 aR * — 8— (ターシ ±1J -ブチルジメチルシ 7-ルォキシ) _ 6 - (3.4.5 -フルォ 口フエニル）ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン— 4—オン（171mg)の DMF(5. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液 にイミダゾール（233mg)と TBSCl(258mg)および DMAP(6.98mg)を順次加え 、その反応液を室温で 4時間半攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、（6S*， 8S*， 9aR*)—8—（ターシャリー ブチルジメチルシラ-ルォキシ）ー6—（3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリ ジン— 4—オン 103mgおよび（6S*， 8R*， 9aR*)—8— (ターシャリーブチルジメ チルシラ-ルォキシ）ー6—（3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オン 60.5mgを得た。
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通り である。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1
3
.61-1.74 (m, 2H), 1.74—1.80 (m, 1H), 1.82— 2.02 (m, 2H), 2.07 -2. 14 (m, 2H), 2.35— 2.40 (m, 1H), 2.53(ddd, J=12.4, 8.8, 5.6Hz , 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 3.90— 3.96 (m, 1H), 4.23—4.26 (m, 1H) , 5.99(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.84— 6.93 (m, 2H)
(6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通り である。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1
3
.38-1.47 (m, 1H), 1.53— 1.60 (m, 2H), 1.67—1.80 (m, 2H), 1.82 — 1.99 (m, 2H), 2.33— 2.38 (m, 1H), 2.40— 2.48 (m, 1H), 2.48— 2. 56 (m, 1H), 3.22— 3.29 (m, 1H), 3.68— 3.76 (m, 1H), 6.06(brs, 1H) , 6.72-6.76 (m, 2H) . (E)—（6S * . 8S * . 9aR * ) 8 （ターシャリ ブチルジメチルシラニルォキシ） 6- (3. 4. 5 トリフルオロフェニル）一3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—ィ ミダゾ一ルー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (3, 4, 5 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（59. 2mg)の THF (2 . OmL)溶液に、 0°C下 LDA (1. 5M THF溶液、 332 L)を加えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（59. 2mg)の THF (lmL)溶液を加えた。この 反応液を 0°Cでさらに 30分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配し た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗ァ ルドール付カ卩体 139mgを得た。粗アルドール付カ卩体（139mg)の塩化メチレン（3. 0 mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（185 μ L)およびメタンスル ホニルクロライド（51. 3 L)を加え、その反応液を室温で 2時間 10分攪拌した。反 応液にナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 128mg)およびエタノール（1. 0 mL)を加え、反応液を室温で 40分間攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチル を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、 粗アルドール付加体と表題ィ匕合物との混合物 6 lmg得た。得られた混合物 6 lmgを 再び塩化メチレン（3. OmL)に溶解させ、反応液を 0°Cまで冷却し、その反応液にトリ ェチルァミン（147 μ L)およびメタンスルホ-ルクロライド（51. 3 L)を加え、その反 応液を室温で 4時間 15分半攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（28%、メタノー ル溶液、 128mg)およびエタノール（1. OmL)をカ卩え、反応液を室温で 2時間 15分 攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢 酸ェチル一メタノール系）で精製することにより表題ィ匕合物 44. lmg得た。このもの の物性値は以下の通りである。 H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1
3
.68-1.78 (m, 2H), 1.78— 1.87 (m, 1H), 2.08— 2.20 (m, 2H), 2.38 ( s, 3H), 2.38-2.41 (m, 1H), 2.82— 2.88 (m, 1H), 2.93— 3.00 (m, 1H ), 3.92(s, 3H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.25—4.29 (m, 1H), 6.05 (brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 7.04— 7.09 (m, 2H), 7.30— 7.3 6(m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H) .
[0166] (E)— (6S*.8S*.9aR*)— 6— (3.4.5 トリフルオロフェ-ル）—8 ヒドロキ シ 3—「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(E)— (6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） —6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）一3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（44. lmg)の THF(1. OmL)溶液に TBAF(1.0M、 THF溶液、 144 L)を加え、反応液を室温 で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルをカロ え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:ク 口マトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系 )で精製することにより、表題ィ匕合物 25.4mgを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.67— 1.84 (m, 2H), 1.84—1.94 (m, 1H),
3
2.07-2.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.41— 2.48 (m, 1H), 2.76— 2.86 ( m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.97—4.05 (m, 1H), 4.2 9-4.34 (m, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H), 6.94— 7.06 (m, 5H), 7.26— 7 .30 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
[0167] (E) - (6S.8S.9aR)— 6— (3.4.5 トリフルオロフェ-ル）—8 ヒドロキシ— 3— 「 3 メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ドロキノリジンー4 オンおよび（E)— (6R.8R.9aS)— 6—（3.4.5—トリフルォロ フエニル) 8 ヒ ロキシ 3—「_3—メヒキシ一 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6S, 8S, 9aR)-6-(3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン（25.4mg)をダイセル製 CHI RALPAK™ AD— H (2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 4 .4分の表題光学活性体（13.3mg;>99%ee)および保持時間 5.2分の表題光学 活性体（ 12. lmg； > 97%ee)を得た。
保持時間 4.4分の表題光学活性体 (実施例 15)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.67— 1.84 (m, 2H), 1.84—1.94 (m, 1H),
3
2.07-2.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.41— 2.48 (m, 1H), 2.76— 2.86 ( m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.97—4.05 (m, 1H), 4.2 9-4.34 (m, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H), 6.94— 7.06 (m, 5H), 7.26— 7 .30 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
保持時間 5.2分の表題光学活性体 (実施例 16)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.67— 1.84 (m, 2H), 1.84—1.94 (m, 1H),
3
2.07-2.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.41— 2.48 (m, 1H), 2.76— 2.86 ( m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.97—4.05 (m, 1H), 4.2 9-4.34 (m, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H), 6.94— 7.06 (m, 5H), 7.26— 7 .30 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
実施例 17および実施例 18
(E) - (6S.8R.9aR)-6-(3.4.5—トリフルオロフェ-ル）—8—ヒドロキシ— 3— 「 3 メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ドロキノリジン— 4—オンおよび（E)— (6R.8S.9aS)-6-(3.4.5—トリフルォロ フエニル）ー8 ヒドロキシー3—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
[化 20]
Figure imgf000140_0001
1ー（4ーブロモブチリル）ー2—（3.4.5 トリフルオロフェニル） 2.3 ジヒドロー 1H—ピリジンー4 オンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（1.52mL)と 3, 4, 5 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（ 0.3M、THF溶液、 50mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（1.74mL)力 表題 化合物を 1.02g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.24-2.31 (m, 2H), 2.77— 2.88 (m, 3H),
3
3.06-3.18 (m, 1H), 3.51— 3.55 (m, 2H), 5.48(brd, J = 8.0Hz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82— 6.90 (m, 2H), 7.72(brs, 1H) .
[0169] (6S*.9aR*)— 4— (3.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロキノリジン一 2.6
ジ才ンの合成
Journal of Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方法に 準じて、 1— (4 ブロモブチリル）— 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 2, 3 ジ ヒドロ 1H ピリジン— 4—オン（1.15g)と水素化トリブチルスズ（973 L)および AIBN(201mg)力も表題化合物 331mgを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.61— 1.69 (m, 1H), 1.72—1.82 (m, 1H),
3
1.87-1.97 (m, 1H), 1.99— 2.07 (m, 1H), 2.23— 2.31 (m, 1H), 2.39 (ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47— 2.57 (m, 2H), 2.81(ddd, J=l 5.2, 7.2, 0.8Hz, 1H), 2.92 (ddd, J= 15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52— 3.59 (m, 1H), 6.45(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H) .
[0170] 丄 6S * ._9aR*)_— 8 ヒ 口 ¾シ一 6— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジオン（331mg)のメタノール（10mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素 化ホウ素ナトリウム（64. Img)を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水お よび酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体 340mgを得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.57— 1.64 (m, 1H), 1.70— 2.00 (m, 3H),
3
2.00-2.12(m, 1H), 2.20— 2.60 (m, 5H), 3.28— 3.35 (m, 1/2H), 3
.81-3.89 (m, 1H), 4.23—4.26 (m, 1/2H), 5.91(brd, J = 6.4Hz, 1/ 2H), 6.15(brd, J=4.8Hz, 1/2H), 6.80— 6.94 (m, 2H) .
(6S * .8S * .9aR * ) 8 （ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6—（
3.4.5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンおよび（6S*.8R*.9 aR*)— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ-ルォキシ）— 6— (3.4.5—フルォ 口フエニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン— 4—オン（171mg)の DMF(5. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液 にイミダゾール（233mg)と TBSCl(258mg)および DMAP(6.98mg)を順次加え 、その反応液を室温で 4時間半攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、（6S*， 8S*， 9aR*)—8—（ターシャリー ブチルジメチルシラ-ルォキシ）ー6—（3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリ ジン— 4—オンを 103mg、（6S*， 8R*， 9aR*)—8— (ターシャリーブチルジメチ ルシラ-ルォキシ）ー6—（3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4ーォ ンを 60.5mg得た。
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通り である。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1
3
.61-1.74 (m, 2H), 1.74—1.80 (m, 1H), 1.82— 2.02 (m, 2H), 2.07 -2. 14 (m, 2H), 2.35— 2.40 (m, 1H), 2.53(ddd, J=12.4, 8.8, 5.6Hz , 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 3.90— 3.96 (m, 1H), 4.23—4.26 (m, 1H) , 5.99(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.84— 6.93 (m, 2H)
(6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通り である。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1
3
.38-1.47 (m, 1H), 1.53— 1.60 (m, 2H), 1.67—1.80 (m, 2H), 1.82 -1.99 (m, 2H), 2.33— 2.38 (m, 1H), 2.40— 2.48 (m, 1H), 2.48— 2. 56 (m, 1H), 3.22— 3.29 (m, 1H), 3.68— 3.76 (m, 1H), 6.06(brs, 1H) , 6.72-6.76 (m, 2H) .
(E)—（6S * .8R * .9aR * ) 8 （ターシャリ ブチルジメチルシラニルォキシ) —6— (3.4.5 トリフルオロフェ-ル）一3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン
(6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (3, 4, 5—フルオロフェ-ル）一ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（47.7mg)の THF( 2. OmL)溶液に、 0°C下 LDA(1.5M THF溶液、 153 L)を加えた。その反応液 を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 24.9mg)の THF ( 1 mL)溶液を加えた。こ の反応液を 0°Cでさらに 30分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配 した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗ァ ルドール付加体 27.2mgを得た。粗アルドール付加体（27.2mg)の塩化メチレン（ 1. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン (48. および、メタ ンスルホニルクロライド（13.4/zL)を加え、その反応液を室温で 5時間攪拌した。反 応液にナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 50mg)およびエタノール（1. Om L)を加え、反応液を室温で 1時間半攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより表 題化合物 21. Omg得た。このものの物性値は以下の通りである。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.06 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1
3
.54-1.64 (m, 1H), 1.64—1.74 (m, 1H), 1.80—1.92 (m, 2H), 2.00 -2. 10 (m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.42— 2.50 (m, 1H), 2.72— 2.80 (m, 1 H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.41— 3.48 (m, 1H), 3.81— 3.90 (m, 1H), 3 .88 (s, 3H), 6.20-6.23 (m, 1H), 6.82— 6.90 (m, 2H), 6.95(brs, 1H) , 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26— 7.30 (m, 1H), 7.81(brs, 1H), 7.84 (s, 1 H).
(E)— (6S*.8R*.9aR*)— 6— (3.4.5 トリフルオロフェ-ル）—8 ヒドロキ シ 3—「 3 メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン 1ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(E)— (6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） —6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）一3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（21. Omg)の THF(1. OmL)溶液に TBAF(1.0M THF溶液、 68.6/zL)を加え、反応液を室 温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体： クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール 系）で精製することにより、表題ィ匕合物 11.5mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.61 (m, 1H), 1.68— 1.90 (m, 3H),
3
1.98-2.12(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.56— 2.64 (m, 1H), 2.72— 2.80 ( m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.45— 3.51 (m, 1H), 3.81— 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.26— 6.30 (m, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H), 6.96 (dd , J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.03— 7.06 (m, 2H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.8 3-7.85 (m, 2H).
(E) - (6S.8R.9aR)— 6— (3.4.5—トリフルオロフェ-ル）—8—ヒドロキシ— 3— 「 3 メトキシー4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ドロキノリジン— 4—オンおよび（E)— (6R.8S.9aS)-6-(3.4.5—トリフルォロ フエニル）ー8 ヒドロキシー3—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)—（6S * , 8R*， 9aR*)—6—(3, 4, 5—トリフル オロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（11.5mg)をダイセ ル製 CHIRALPAK™ AD—H (2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、 保持時間 4.8分の表題光学活性体 (4.9mg;>99%ee)および保持時間 6.0分の 表題光学活性体 (4.4mg； > 99%ee)を得た。
保持時間 4.8分の表題光学活性体 (実施例 17)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.61 (m, 1H), 1.68— 1.90 (m, 3H),
3
1.98-2.12(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.56— 2.64 (m, 1H), 2.72— 2.80 ( m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.45— 3.51 (m, 1H), 3.81— 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.26— 6.30 (m, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H), 6.96 (dd , J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.03— 7.06 (m, 2H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.8 3-7.85 (m, 2H).
保持時間 6.0分の表題光学活性体 (実施例 18)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.61 (m, 1H), 1.68— 1.90 (m, 3H),
3
1.98-2.12(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.56— 2.64 (m, 1H), 2.72— 2.80 ( m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.45— 3.51 (m, 1H), 3.81— 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.26— 6.30 (m, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H), 6.96 (dd , J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.03— 7.06 (m, 2H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.8 3-7.85 (m, 2H). [0175] 実施例 19および実施例 20
(E) (6S.9aS) -6- (4 フルオロフェニル）ー3—「3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンお よび（E) - (6R.9aR)—6— (4—フルオロフェ -ル） 3—「3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
[化 21]
Figure imgf000145_0001
1一（4ーブロモブチリル） 2—（4 フルオロフェニル） 2.3 ジヒドロー 1H—ピリ ジンー4一才ンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（2. OmL)と 4 フルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（1.0M、T HF溶液、 20.7mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（2.4mL)力も表題化合物 を 6.66g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.20— 2.32 (m, 2H), 2.79— 2.86 (m, 3H),
3
3. 10-3.16 (m, 1H), 3.47— 3.55 (m, 2H), 5.47(brd, J = 8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99— 7.03 (m, 2H), 7.18— 7.21 (m, 2H), 7.75(brs, 1H).
[0176] (4S*.9aR*)— 4— (4 フルオロフェニル）へキサヒドロキノリジン一 2.6 ジオン の合成
Journal of Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方法に 準じて、 1— (4—ブロモブチリル）— 2— (4—フルオロフェ-ル）—2, 3 ジヒドロー 1 H ピリジン— 4—オン（2. Og)と水素化トリブチルスズ（1.87mL)および AIBN(38 6mg)から表題ィ匕合物 1.05gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.58— 1.82 (m, 2H), 1.85— 2.01 (m, 2H),
3
2.34-2.39 (m, 1H), 2.45— 2.56 (m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.49— 3.56 (m, 1H), 6.54(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.21— 7.24 (m, 2H) .
[0177] (6S * .9aR * )— 6— (4 フノレオロフェニノレ） 8 ヒドロキシォクタヒドロキノリジン
4一才ンの合成
(4S*， 9aR*)— 4— (4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジォ ン（790mg)のメタノール（20mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素化ホウ素 ナトリウム（149mg)を加え、その反応液を 2時間 15分間攪拌した。反応液に水およ び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体 760mgを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.52— 2.15 (m, 7H), 2.44— 2.69 (m, 3H),
3
3.30-3.36 (m, 1/3H), 3.86— 3.94 (m, 1H), 4.22(brs, 2/3H) , 5.9 9-6.00(brd, J = 6.4Hz, 2/3H) , 6.22— 6.23(brd, J = 6.4Hz, 1/3H), 7.00-7.04 (m, 4/3H) , 7. 15— 7.18 (m, 2/3H) , 7.22— 7.27 (m, 2H)
[0178] (6S * .9aS *)— 6— (4 フルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合 成
(6S*， 9aR*)— 6— (4—フルオロフェ -ル） 8—ヒドロキシォクタヒドロキノリジ ン— 4 オン（760mg)の塩化メチレン（ lOmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にト リエチルァミン（2.42mL)およびメタンスルホ-ルクロライド（671 μ L)を加え、反応 液を室温で 2時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し、 ¾ ^シル体を 1.12g得た。得られた粗メシル体 1.12gの NMP(lOmL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム（547mg)を加え、反応液を 100°Cまで昇温させ、 2時 間 20分攪拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ プタン一酢酸ェチル系）で精製することにより表題ィ匕合物 500mgを得た。このものの 物性値は以下の通りである
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 40— 1. 80 (m, 6H) , 1. 80— 2. 00 (m, 3H) ,
3
2. 32- 2. 41 (m, 1H) , 2. 41— 2. 60 (m, 2H) , 3. 27— 3. 33 (m, 1H) , 6. 08 -6. 10 (m, 1H) , 6. 98— 7. 05 (m, 2H) , 7. 15— 7. 18 (m, 2H) .
(E)— (6S * . 9aS * )— 6— (4 フルオロフェ -ル） 3—「3 メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
(6S *， 9aS * )— 6— (4 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（50 Omg)の THF (lOmL)溶液に、 0°C下 LDA(1. 5M THF溶液、 1. 75mL)をカロえ た。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（437mg)の THF (lmL)溶液 を加えた。この反応液を 0°Cでさらに 1時間分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルをカロ え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮す ること〖こより、粗アルドール付加体 660mgを得た。粗アルドール付加体（660mg)の 塩化メチレン（5. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（1. 19m L)およびメタンスルホニルクロライド（330 μ L)を加え、その反応液を室温で 3時間 2 0分攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 1. 64g)および エタノール（1. OmL)を加え、反応液を室温で 1時間 50分攪拌した。その反応液に 水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で 精製することにより表題ィ匕合物 445mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 54— 2. 07 (m, 7H) , 2. 31 (s, 3H) , 2. 40—
3
2. 43 (m, 1H) , 2. 66— 2. 76 (m, 1H) , 2. 86— 2. 94 (m, 1H) , 3. 42— 3. 50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.19— 6.20 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.00— 7.0 8(m, 4H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.84 (s, 1H) .
[0180] (E) (6S.9aS) 6—（4 フルオロフェニル）ー3—「3 メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンお よび（E) - (6R.9aR)—6— (4—フルオロフェ -ル） 3—「3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6S * , 9aS * )— 6— (4—フルオロフヱ-ル） 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォ クタヒドロキノリジン一 4 オン（445mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H ( 2 cm X 25cm:移動相；へキサン：エタノール =50 :50)にて分取し、保持時間 9.3分 の表題光学活性体（139mg; >99%ee)および保持時間 11.2分の表題光学活性 体（139mg； > 97%ee)を得た。
保持時間 9.3分の表題光学活性体 (実施例 19)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.61 (m, 1H), 1.68— 1.90 (m, 3H),
3
1.98— 2.12(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.56— 2.64 (m, 1H), 2.72— 2.80 ( m, 1H), 2.88— 3.00 (m, 1H), 3.45— 3.51 (m, 1H), 3.81— 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.26— 6.30 (m, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H), 6.96 (dd , J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.03— 7.06 (m, 2H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.8 3-7.85 (m, 2H).
保持時間 11.2分の表題光学活性体 (実施例 20)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.61 (m, 1H), 1.68— 1.90 (m, 3H),
3
1.98-2.12(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.56— 2.64 (m, 1H), 2.72— 2.80 ( m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.45— 3.51 (m, 1H), 3.81— 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.26— 6.30 (m, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H), 6.96 (dd , J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.03— 7.06 (m, 2H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.8 3-7.85 (m, 2H).
[0181] 実施例 21および実施例 22 (E) - (5S) - (4 フルオロフヱニル） 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aS) 一へキサヒドロインドリジン 3 オン および（E) - (5R) - (4—フルオロフェニル）—2—「3—メトキシ— 4— (4—メチル— 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aR) 一へキサヒドロインドリジン 3 オンの合成
[化 22]
Figure imgf000149_0001
1一（3 ブロモプロピオニル） 2—（4 フルオロフェニル）—2. 3 ジヒドロー 1H ピリジンー4一才ンの合成
4—メトキシピリジン（3. Og)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に一 40°Cから 20°C の範囲で 4 フルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（ 1Mテトラヒドロフラン溶液； 27. 5mL)を 10分かけて滴下した。この溶液に 3 ブロモプロピオ-ルクロリド（2. 77mL )を 40°Cから— 20°Cの範囲で滴下し、 20°Cで 30分攪拌した。反応液を 10%塩 酸水溶液に注ぎ、 20分間攪拌した後酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 2. 9g得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 327[M+ +H] . H— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 86 (d, J= l
3
6. 4Hz, 2H) , 3. 00- 3. 30 (m, 2H) , 3. 67 (t, J = 6. 8Hz, 2H) , 3. 84 (t, J = 6. 4Hz, 1H) , 5. 49 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 6. 90— 7. 10 (m, 3H) , 7. 10— 7. 3 0 (m, 2H) .
5- (4 フルオロフ工 -ル）へキサヒドロインドリジン一 3. 7 ジオンの合成
上記で得られた 1一（3 ブロモプロピオ-ル） 2—（4 フルオロフェ -ル） 2, 3 —ジヒドロ 1H ピリジン— 4—オン（2.9g)のベンゼン（60mL)溶液にトリブチル チンハイドライド（3.88mL)と 2, 2， 一ァゾビス（イソブチ口-トリル）（0.56g)のベン ゼン溶液（25mL)を 90°Cで 4時間かけて滴下した。反応液を同温で 3時間攪拌した 。反応液を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 600mg得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 248[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.68— 1.80 (
3
m, 1H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.42— 2.66 (m, 3H), 2.78— 2.86 (m, 1 H), 2.95(td, J = 2.0, 14.8Hz, 1H), 3.70— 3.80 (m, 1H), 5.83(d, J = 7 .6Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.22— 7.30 (m, 2H) .
[0183] 5—（4 フルオロフェ -ル） 7 ヒドロキシへキサヒドロインドリジン 3 オンの合 成
上記で得られた 5—（4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン 3, 7—ジオン (500mg)のエタノール（75mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（230mg)を室温で 加え、その反応液を 1時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表 題ィ匕合物を 500mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 250[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.20— 2.60 (
3
m, 9H), 3.60-3.90 (m, 1H), 4.10—4.30 (m, 1H), 5.35— 5.55 (m, 1 H), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.10— 7.35 (m, 2H) .
[0184] 5—（4 フルオロフェニル）一へキサヒドロインドリジン 3 オンの合成
上記で得られた 5—（4 フルオロフェ -ル） 7—ヒドロキシへキサヒドロインドリジン - 3—オン（500mg)とトリエチルァミン（2.43mL)のジクロロメタン（90mL)溶液にメ タンスルホユルクロリド（0.563mL)を 0°Cでカ卩え、その反応液を 0°Cで 30分間攪拌 した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することによりメシレート体 800mgを 得た。このメシレート体（800mg)を 1—メチル 2 ピロリジノン（114mL)に溶かし 水素化ホウ素ナトリウム（3. Og)を加え、その反応液を 100°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 270mg得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 234[Μ+ +Η] . Η— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 20—1. 32 (
3
m, 1H) , 1. 48 (tq, J = 3. 2, 13. 6Hz, 1H) , 1. 56— 1. 90 (m, 4H) , 2. 20— 2 . 34 (m, 2H) , 2. 40— 2. 54 (m, 2H) , 3. 52— 3. 64 (m, 1H) , 5. 41 (d, J = 5 . 2Hz, 1H) , 6. 96- 7. 06 (m, 2H) , 7. 12— 7. 22 (m, 2H) .
[0185] 「5—（4 フルオロフ工ニル）ー3—ォキソォクタヒドロインドリジンー2—ィル Ίホスホン 酸 ジェチルエステルの合成
上記で得られた 5—（4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン 3 オン（ 17 Omg)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0. 544mL)のジクロロメタン (2. 5mL)溶液にヨウ化トリメチルシラン（0. 228mL)を 0°Cでカ卩え、その反応液を 0 °Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（367mg)を 0°Cで加え、その反応液を同温で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより、ヨウ素体 270mgを得た。得られたヨウ素体（270mg)の亜 リン酸トリェチル（5. 56mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル 系）で精製し、表題ィ匕合物を 260mg得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS ;m/z 370[M+ +H] .
[0186] (E) (5S)一（4 フルオロフヱニル）ー2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aS)一へキサヒドロインドリジン 3 オン の合成および（E)— (5R)一（4一フルオロフェニル） - 2-「3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aR) 一へキサヒドロインドリジ ン 3—オンの合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（80 mg)と上記で得られた [5—（4 フルオロフェ -ル） 3—ォキソォクタヒドロインドリジ ン 2—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル (lOOmg)のテトラヒドロフラン（ lmL)と エタノール (4mL)混合溶液に水酸化リチウム（26.7mg)をカ卩え、その反応液を室温 で 12時間攪拌した。反応液を氷-炭酸水素ナトリウム水に加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し 、表題ィ匕合物のラセミ体 20mgを得た。得られたラセミ体（20mg)をダイセル製 CHIR ALPAK™ AD— H(2cmX25cm:移動相； 50%エタノール—へキサン）にて分取 し、保持時間 27分の表題光学活性体（7.2mg;>99%ee)および保持時間 33分の 表題光学活性体 (7.2mg;93%ee)を得た。
保持時間 27分の表題光学活性体 (実施例 21)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 432[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.33(dq, J =
3
3.6, 12.4Hz, 1H), 1.55— 1.70 (m, 1H), 1.70— 2.00 (m, 3H), 2.32(s , 3H), 2.41(brd, J=12.8Hz, 1H), 2.80 (td, J = 3.2, 18Hz, 1H), 3.30 ( ddd, J = 2.8, 8.0, 18Hz, 1H), 3.60— 3.75 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.63 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.14 (s, 1H) , 7.17(d, J = 8. OHz, 1H), 7.20— 7.32 (m, 3H), 7.45(t, J = 2.8Hz, 1H ), 7.77 (s, 1H).
保持時間 33分の表題光学活性体 (実施例 22)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 432[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33(dq, J =
3
3.6, 12.4Hz, 1H), 1.55— 1.70 (m, 1H), 1.70— 2.00 (m, 3H), 2.32(s , 3H), 2.41(brd, J=12.8Hz, 1H), 2.80 (td, J = 3.2, 18Hz, 1H), 3.30 ( ddd, J = 2.8, 8.0, 18Hz, 1H), 3.60— 3.75 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.63 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.14 (s, 1H) , 7.17(d, J = 8. OHz, 1H), 7.20— 7.32 (m, 3H), 7.45(t, J = 2.8Hz, 1H ), 7.77 (s, 1H).
実施例 23、実施例 24、実施例 25および実施例 26
丄 E) - (5S) - (^4 ジフルオロフェ -ル) _ 2—丄3—メ キシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aS)一へキサヒドロインドリジン 3— オンおよび（E) - (5R) - (3. 4—ジフルオロフェニル）—2—「3—メトキシ— 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aR) キサヒドロイン ドリジン 3 オンおよび（Z)— (5S) (3. 4ージフルオロフ エル） 2—「3 メト キシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί一（8aS) キサヒドロインドリジン 3—オンおよび（Z)— (5R) (3. 4ージフルオロフ ニル） 2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί一（ 8aR)_-へキサヒビ口イン ジン一 3—オンの合成
[化 23]
Figure imgf000153_0001
5— (3. 4—ジフルオロフ工 -ル）へキサヒドロインドリジン一 3. 7—ジオンの合成
4—メトキシピリジン（2. 7g)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に一 40°Cから 20°C の範囲で 3, 4 ジフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0. 5Mテトラヒドロフラン溶 液； 50mL)を 10分かけて滴下した。この溶液に 3 ブロモプロピオ-ルクロリド（2. 4 9mL)を—40°Cから 20°Cの範囲で滴下し、 20°Cで 30分攪拌した。反応液を 10 %塩酸水溶液に注ぎ、 20分攪拌した後酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、 1— (3—ブロモプロピオ
-ル） 2— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）一2, 3 ジヒドロ一 1H ピリジン一 4—ォ ンを 3. 4g得た。上記で得られた 1— (3 ブロモプロピオ-ル） - 2- (3, 4 ジフル オロフェ-ル）一2, 3 ジヒドロ一 1H ピリジン一 4—オン（3. 4g)のベンゼン（50m L)溶液にトリブチルチンハイドライド（5. 75mL)と 2, 2， ァゾビス (イソブチ口-トリ ル）（0. 657g)のベンゼン溶液（50mL)を 90°Cで 4時間かけて滴下した。反応液を 同温で 3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕 合物を 1. 4g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 266 [M+ +H] .
[0188] 5— (3. 4ージフルオロフェニル）ー7 ヒドロキシへキサヒドロインドリジンー3 オン の合成
上記で得られた 5—（3, 4—ジフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン 3, 7- ジオン（1. 4g)のエタノール（20mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（644mg)を室温 で加え、 1時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を 1. 5g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 268 [M+ +H] .
[0189] 5— (3. 4ージフルオロフ工ニル）へキサヒドロインドリジンー3 オンの合成
上記で得られた 5— (3, 4ージフルオロフェ -ル） 7—ヒドロキシへキサヒドロインド リジン一 3—オン（1. 4g)とトリエチルァミン（6. 8mL)のジクロロメタン（25. 2mL)溶 液にメタンスルホユルクロリド（1. 58mL)を 0°Cでカ卩え、 0°Cで 30分間攪拌した。反応 液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、メシレート体 1. 9gを得た。得られたメシレート 体（1. 9g)を 1—メチル—2 ピロリジノン（271mL)に溶力し水素化ホウ素ナトリウム (7. 13g)を加え、その反応液を 100°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 500mg得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI-MS ;m/z 252[M+ +H] . — NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 20—1. 32 (
3
m, 1Η) , 1. 45 (tq, J = 3. 2, 13. 6Hz, 1H) , 1. 52—1. 90 (m, 4H) , 2. 20— 2 . 32 (m, 2H) , 2. 44— 2. 54 (m, 2H) , 3. 52— 3. 62 (m, 1H) , 5. 39 (d, J = 5 . 2Hz, 1H) , 6. 88-6. 96 (m, 1H) , 6. 96— 7. 06 (m, 1H) , 7. 06— 7. 18 (m , 1H) .
[0190] 「5— (3. 4ージフルオロフ ニル） 3—ォキソォクタヒドロインドリジン 2—ィル Ίホ スホン酸 ジェチルエステルの合成
上記で得られた 5— (3, 4ージフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン 3—オン (200mg)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0. 601mL)のジクロロメ タン（5mL)溶液にヨウ化トリメチルシラン (0. 227mL)を 0°Cでカ卩え、その反応液を 0 °Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素 (404mg)を 0°Cで加え、その反応液を同温で 40分間攪拌した。反応液を氷とチォ硫酸ナトリウム水溶液の混合物に加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を 320mg得た。上記で得られたヨウ素体 (320mg) の亜リン酸トリェチル (5mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル 系）で精製し、表題ィ匕合物を 328mg得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS ;m/z 388 [M+ +H] .
[0191] (E) (5S) (3. 4ージフルオロフ ニル） 2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aS) 一へキサヒドロインドリジン 3— オンの合成、 （E) - (5R) - (3. 4 ジフルオロフ ニル）—2—「3 メトキシ— 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aR) 一へキサヒドロイン ドリジン 3 オンの合成、 （Z)— (5S) (3. 4ージフルオロフ ニル） 2—「3 メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί (8aS) 一へ キサヒドロインドリジン一 3—オンの合成および（Z) - (5R) - (3. 4—ジフルオロフ ニル）ー2—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリ デン Ί (8aR) 一へキサヒドロインドリジンー3—オンの合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンズアルデヒド（20 Omg)と上記で得られた [5— (3, 4—ジフルオロフェ -ル） 3—ォキソォクタヒドロ一 インドリジン 2 ィル]ホスホン酸 ジェチノレエステノレ (328mg)のテトラヒドロフラン（ lmL)およびエタノール (4mL)混合溶液に水酸化リチウム（66. 8mg)を加え、室温 で 12時間攪拌した。反応液を氷と炭酸水素ナトリウム水の混合物に加え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系） で精製し、表題ィ匕合物 E体のラセミ体を 60mgと Z体のラセミ体を 20mg得た。得られ た E体のラセミ体 (20mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H (2cm X 25cm： 移動相； 70%エタノール一へキサン）にて分取し、保持時間 23分の表題光学活性体 (6.3mg;>99%ee)および保持時間 30分の表題光学活性体（6. lmg;>99%ee )を得た。得られた Z体のラセミ体（20mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD—H( 2cm X 25cm:移動相； 70%エタノール—へキサン）にて分取し、保持時間 19分の 表題光学活性体（3. Omg; >99%ee)および保持時間 25分の表題光学活性体（3. Omg; >99%ee)を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
保持時間 23分の (E)表題光学活性体 (実施例 23)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 450[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.33(dq, J =
3
3.6, 12.4Hz, 1H), 1.55— 1.70 (m, 1H), 1.70— 2.05 (m, 3H), 2.32(s , 3H), 2.36(brd, J=14.4Hz, 1H), 2.69(td, J = 3.2, 17.6Hz, 1H), 3.2 5-3.38 (m, 1H), 3.60— 3.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.61(d, J = 5.2H z, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92— 7.02 (m, 1H), 7.02— 7.20 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45(t, J = 2.8Hz, 1H), 7.77 (s, 1H) .
保持時間 30分の (E)表題光学活性体 (実施例 24)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 450[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.33(dq, J =
3
3.6, 12.4Hz, 1H), 1.55— 1.70 (m, 1H), 1.70— 2.05 (m, 3H), 2.32(s , 3H), 2.36(brd, J=14.4Hz, 1H), 2.69(td, J = 3.2, 17.6Hz, 1H), 3.2 5-3.38 (m, 1H), 3.60— 3.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.61(d, J = 5.2H z, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92— 7.02 (m, 1H), 7.02— 7.20 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45(t, J = 2.8Hz, 1H), 7.77 (s, 1H) .
保持時間 19分の (Z)表題光学活性体 (実施例 25)の物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 450[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.34(dq, J =
3
3.2, 12.8Hz, 1H), 1.52(tq, J = 3.2, 12.8Hz, 1H), 1.60—1.96 (m, 3 H), 2.31 (s, 3H), 2.26— 2.36 (m, 1H), 2.56— 2.66 (m, 1H), 3.08— 3 .22 (m, 1H), 3.58— 3.68 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.50(d, J = 5.6Hz, 1 H), 6.76(t, J = 2.4Hz, 1H), 6.90— 7.30 (m, 6H), 7.79 (s, 1H), 8.25 ( s, 1H).
保持時間 25分の (Z)表題光学活性体 (実施例 26)の物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 450[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.34(dq, J =
3
3.2, 12.8Hz, 1H), 1.52(tq, J = 3.2, 12.8Hz, 1H), 1.60—1.96 (m, 3 H), 2.31 (s, 3H), 2.26— 2.36 (m, 1H), 2.56— 2.66 (m, 1H), 3.08— 3 .22 (m, 1H), 3.58— 3.68 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.50(d, J = 5.6Hz, 1 H), 6.76(t, J = 2.4Hz, 1H), 6.90— 7.30 (m, 6H), 7.79 (s, 1H), 8.25 ( s, 1H).
実施例 27および実施例 28
(E) (5R.8aS) 5—（4 フルオロフ工ニル）ー2—「3 メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 3 オン および（E) - (5S.8aR)—5— (4—フルオロフェニル）—2—「3—メトキシ— 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 3 オンの合成
[化 24]
Figure imgf000157_0001
1—「（2R*.6S*)— 2— (4—フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン— 1—ィル 1プロぺノンの合成
(2R*， 6S*)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン（520mg)とジ イソプロピルェチルァミン（0.66mL)の塩化メチレン（10mL)溶液に、アクリル酸クロ リド (0.31mL)をカ卩え、その反応液を室温で 5時間攪拌した。反応液にクロ口ホルム と 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題 化合物 201mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.59— 1.70 (m, 1H), 1.78— 1.96 (m, 4H),
3
2.40-2.47 (m, 1H), 4.85(dt, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 4.93— 5.01 (m, 1H), 5.03(d, J=17.2Hz, 1H), 5.50(ddd, J=17.2, 10.4, 7.6Hz, 1H) , 5.67-5.72 (m, 2H), 6.36 (dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 6.60(dd, J=17 .2, 10.4Hz, 1H), 6.98(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.26(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2 H).
[0193] (5R*.8aS*)— 5— (4 フルオロフェ-ル）一6.7.8.8a—テトラヒドロ一 5H—ィ ンドリジン 3—オンの合成
1— [(2R*， 6S*)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン一 1—ィ ル]プロべノン（201mg)とトリシクロへキシルホスフィン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチ ルフエ-ル） -4, 5 ジヒドロイミダゾールー 2 イリデン] [ベンジリデン]ルテニウム（ IV)ジクロリド（33mg)の塩化メチレン（lOOmL)溶液を 17時間加熱還流した。反応 液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ プタン:酢酸ェチル =4: 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 105mg を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.28— 1.40(m, 1H), 1.60—1.81 (m, 2H),
3
1.86-1.94 (m, 1H), 2.00— 2.09 (m, 1H), 2. 11— 2.19 (m, 1H), 4.05 (brd, J=12.8Hz, 1H), 4.50(dd, J = 9.2, 3.2Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 6.0 , 2. OHz, 1H), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.25(dd, J = 7.2, 5.6Hz, 2H) .
[0194] (5R*.8aS*)—5—（4 フルオロフェニル）へキサヒドロインドリジンー3 オンの
(5R*， 8aS*)— 5— (4—フルオロフェ-ル）一6, 7, 8, 8a—テトラヒドロ一 5H— インドリジン 3 オン（105mg)のメタノール (5mL)溶液に酸化白金（10mg)をカロ え、その反応液を水素気流下室温で 3時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、 濾液を減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 87mgを得た。このものの物性値は以 下の通りである。
ESI - MS;m/z 234[M++H].
[0195] (5S*.8aR*)— 5— (4 フルオロフェニル） 2 ョードへキサヒドロインドリジン一 3—オンの合成
(5R*, 8aS*)— 5— (4—フノレオ口フエ-ノレ）へキサヒドロインドリジン 3—オン（ 87mg)と N, N, Ν', Ν，ーテトラメチルエチレンジァミン（0, 2mL)の塩化メチレン（5 mL)溶液に、 0°C下、ヨウ化トリメチルシラン (0.08mL)を加え、その反応溶液を 0°C で 20分間攪拌した。その反応溶液にヨウ素（142mg)を加え、その反応液を 0°Cで 4 0分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機 層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 120mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI-MS;m/z 360[M++H].
[0196] 「（5S*.8aR*)—5—（4 フルオロフ工ニル） 3—ォキソォクタヒドロインドリジン
—2—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(5S*， 8aR*)— 5— (4 フルオロフェ -ル） 2 ョードへキサヒドロインドリジン
- 3 オン（120mg)と亜リン酸トリェチル（2mL)の混合物を 120°Cで 14時間攪拌し た。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物
123mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 370[M++H].
[0197] (E) - (5R*.8aS*)— 5— (4 フルオロフェ -ル） 2— 一「3 メトキシ一 4— (
4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 3 オンの合成
[(5S*， 8aR*)— 5— (4—フルオロフェ -ル） 3—ォキソォクタヒドロインドリジン 一 2 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（123mg)と 3—メトキシー 4一（4一メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（72mg)のテトラヒドロフラン（3mL )とエタノール（lmL)の混合溶液に水酸化リチウム 1水和物（42mg)を加え、その反 応液を室温で 1時間攪拌した。その反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機 層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタ ン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 80mgを得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 432[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.34—1.45 (
3
m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.57—1.80 (m, 2H), 1.91— 2.15 (m, 3 H)2.30 (s, 3H), 2.63— 2.71 (m, 1H), 3.25 (ddd, 16.8, 6.4, 1.6Hz, 1 H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.36(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H) , 6.92(brs, 1H), 7.00— 7.05 (m, 3H), 7.08(brd, J = 9.2, 1H), 7.20 (b rs, 1H), 7.24(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H), 7.72 ( s, 1H).
(E) (5R.8aS) 5—（4 フルオロフ ニル）ー2— ί 1 「3 メトキシー4一 （4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 3— オンおよび（Ε) (5S.8aR) 5—（4 フルオロフェニル）ー2— ί 1 「3 メトキシ -4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリ ジン 3—オンの合成
上記で得られたラセミ体（Ε)—（5R*， 8aS*)— 5—（4 フルオロフェ -ル） 2 一 { 1一 [3—メトキシー4一 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンジリデン] へキサヒドロインドリジン一 3—オン（80mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2c mX 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 23分の表題光学活性体（28 mg； > 99%ee)および保持時間 26分の表題光学活性体（26mg； > 99%ee)を得 た。
保持時間 23分の表題光学活性体 (実施例 27)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.34— 1.45 (m, 1H), 1.42—1.54 (m, 1H),
3
1.57-1.80 (m, 2H), 1.91— 2.15 (m, 3H)2.30 (s, 3H), 2.63— 2.71( m, 1H), 3.25 (ddd, 16.8, 6.4, 1.6Hz, 1H), 3.56— 3.64 (m, 1H), 3.8 6(s, 3H), 4.36(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00— 7.05 (m, 3H), 7.08(brd, J = 9.2, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.24(d, J = 9.2Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H), 7.72(s, 1H) .
保持時間 26分の表題光学活性体 (実施例 28)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDC1 ) δ (ppm)l.34— 1.45 (m, 1H), 1.42—1.54 (m, 1H), 1
3
.57-1.80 (m, 2H), 1.91— 2.15 (m, 3H)2.30 (s, 3H), 2.63— 2.71 (m , 1H), 3.25 (ddd, 16.8, 6.4, 1.6Hz, 1H), 3.56— 3.64 (m, 1H), 3.86 ( s, 3H), 4.36(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00— 7.05 (m , 3H), 7.08(brd, J = 9.2, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.24(d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H), 7.72(s, 1H) .
実施例 29および実施例 30
(E) - (6R.9aS) -3- -Γ3-ーメトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾ -ルー 1ーィ ルト ンジリデン Ί - -6- (4- -メトキシフエ二 ：ル）ォクタヒドロキノリジン一 4 - -オンおよび
(E) - (6S.9aR) -3- -Γ3-ーメトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾ -ルー 1ーィ ル） ンジリデン Ί - -6- (4- -メトキシフエ二 ：ル）ォクタヒドロキノリジン一 4 -オンの合 成
[化 25]
Figure imgf000161_0001
1一（4ーメトキシフエ-ル）ヘプター 5.6—ジェ-ルー 1ーァミンの合成
Journal of The American Chemical Society2003年 125卷 11956頁記 載の方法に準じて、（4ーメトキシベンジル）一（4ーメトキシベンジリデン）ァミン（600 mg)と 6—ョードへキサ— 1, 2—ジェン（500mg)から表題化合物 462mgを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 201[MT-NH ]. [0200] (2R*.6S*)— 2—（4ーメトキシフエニル） 6 ビニルビペリジンの合成
ァリルパラジウムクロリドダイマー（78mg)と 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ ロンセン（236mg)の THF(50 mL)溶液に酢酸（0. 12mL)を加え、反応液を室温 で 10分攪拌した。その反応液に、 1— (4—メトキシフエ-ル)ヘプター 5, 6 ジェ- ルー 1ーァミン (462mg)の THF(lOmL)溶液をカ卩え、その反応液を 70°Cで 15時間 攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジェチルエーテルと 1規定 塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジェチルエーテルで洗浄した後、 p HI 1以下になるまで 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水層にクロ 口ホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 320mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI - MS;m/z 218[M++H].
[0201] 1—「（2R * .6S * )— 2— (4 メトキシフエ-ル） 6 ビュルピぺリジン一 1—ィル Ί
3 ブテン 1 オンの合成
(2R*， 6S*)— 2— (4—メトキシフエ-ル） 6 ビュルピぺリジン（320mg)とビ -ル酢酸（0.37mL)およびトリェチルァミン（1.23mL)の DMF(5mL)溶液に、ジ ェチルシアノホスホネート（0.67mL)をカ卩え、その反応液を室温で 9時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を 飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)で精 製することにより、表題ィ匕合物 lOOmgを得た。このものの物性値は以下の通りである
ESI - MS;m/z 286[M++H].
[0202] (6R*.9aS*)— 6—（4ーメトキシフエ二ノレ） 3.6.7.8.9.9a へキサヒドロキノ リジンー4一才ンの合成
1— [(2R*， 6S*)— 2— (4—メトキシフエ-ル） 6 ビュルピぺリジン一 1—ィル ]—3 ブテン一 1—オン（lOOmg)とトリシクロへキシルホスフィン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）—4, 5 ジヒドロイミダゾールー 2—イリデン] [ベンジリデン] ルテニウム（IV)ジクロリド（30mg)の塩化メチレン（50mL)溶液を 1.5時間加熱還流 した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル =4: 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合 物 28mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42— 1.53 (m, 1H), 1.60—1.77 (m, 2H),
3
1.82-1.91 (m, 1H), 2.00— 2.07 (m, 1H), 2. 17— 2.27 (m, 1H), 2.92 -3. 10 (m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.25—4.35 (m, 1H), 5.30(t, J=4.4Hz , 1H), 5.66(brd, J=10.0Hz, 1H), 5.82— 5.88 (m, 1H), 6.82(d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. ll(d, J = 8.8Hz, 2H) .
[0203] (6R * .9aS * )— 6—（4ーメトキシフエニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
(6R*， 9aS*)— 6— (4—メトキシフエ-ル）— 3, 6, 7, 8, 9, 9a—へキサヒドロキ ノリジン 4 オン（28mg)のメタノール（5mL)溶液に酸化白金（2mg)を加え、その 反応液を水素気流下室温で 13時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を 減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 23mgを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.34— 1.44 (m, 1H), 1.47—1.86 (m, 5H),
3
1.90-1.98 (m, 2H), 2.04— 2.21 (m, 2H), 2.48— 2.53 (m, 2H), 3.57 -3.66 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 5.38(t, J = 3.2Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.8, 2H) .
[0204] (6R * .9aS * )— 3—ョード 6— (4—メトキシフエニル）ォクタヒドロキノリジン 4— オンの合成
(6R*， 9aS*)— 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（23 mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.05mL)の塩化メチレン（3 mL)溶液に、 0°C下、ヨウ化トリメチルシラン (0.02mL)を加え、その反応溶液を 0°C で 30分間攪拌した。その反応溶液にヨウ素（34mg)を加え、その反応液を 0°Cで 1時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 34mgを得た。このものの物性値は以下の通り である。
ESI - MS;m/z 386[M++H].
[0205] 「（6S * .9aR*)— 6— (4 メトキシフエニル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン一 3 ーィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(6R * , 9aS * )— 3—ョード 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン 4
—オン（34mg)と亜リン酸トリェチル（lmL)の混合物を 120°Cで 5時間攪拌した。反 応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物 35mg を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 396[M++H].
[0206] (E)— (6R*.9aS*)— 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン，ー6—（4ーメトキシフエニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの
[(6S*， 9aR*)— 6— (4—メトキシフエ-ル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン一 3 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（35mg)と 3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（19mg)のテトラヒドロフラン（2mL)と エタノール（0.5mL)の混合溶液に水酸化リチウム 1水和物（llmg)を加え、その反 応液を室温で 3時間攪拌した。その反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機 層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタ ン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 28mgを得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 458[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.39— 1.49(
3
m, 1Η), 1.52-1.76 (m, 4H), 1.98— 2.05 (m, 1H), 2.18— 2.24 (m, 2 H)2.32(s, 3H), 2.66— 2.76 (m, 1H), 3.09(brd, J=16. OHz, 1H), 3.7 5-3.84 (m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.56(brt, J = 3.2Hz, 1H), 6.85(d, J = 8 .8Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.04(brd, J = 8. OHz, 1H), 7. 16(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.24(d, J = 8. OHz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (b rd, J = 2.4Hz, 1H) . (E) - (6R.9aS) -3- _「3-ーメトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾ -ルー 1ーィ ル） ンジリデン Ί - -6- (4- -メトキシフエ二 ：ル）ォクタヒドロキノリジン 4 - -オンおよび
(E) - (6S.9aR) -3- _「3-ーメトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾ -ルー 1ーィ ル） ンジリデン Ί - -6- (4- -メトキシフエ二 ：ル）ォクタヒドロキノリジン 4 - -ォの合成 上記で得られたラセミ体 (E) - (6R* 9aS*)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]— 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタ ヒドロキノリジン一 4 オン（ 28mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H ( 2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 19分の表題光学活性体（9.8mg ； > 99%ee)および保持時間 32分の表題光学活性体（8.6mg； > 99%ee)を得た。 保持時間 19分の表題光学活性体 (実施例 29)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 458[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.39— 1.49(
3
m, 1Η), 1.52-1.76 (m, 4H), 1.98— 2.05 (m, 1H), 2.18— 2.24 (m, 2 H)2.32(s, 3H), 2.66— 2.76 (m, 1H), 3.09 (brd, 16. OHz, 1H), 3.75— 3.84 (m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.56(brt, J = 3.2Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.04 (brd, J = 8. OHz, 1H), 7. 16(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.24(d, J = 8. OHz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (brd , J = 2.4Hz, 1H).
保持時間 32分の表題光学活性体 (実施例 30)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 458[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.39— 1.49(
3
m, 1Η), 1.52-1.76 (m, 4H), 1.98— 2.05 (m, 1H), 2.18— 2.24 (m, 2 H)2.32(s, 3H), 2.66— 2.76 (m, 1H), 3.09 (brd, 16. OHz, 1H), 3.75— 3.84 (m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.56(brt, J = 3.2Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.04 (brd, J = 8. OHz, 1H), 7. 16(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.24(d, J = 8. OHz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (brd , J = 2.4Hz, 1H).
実施例 31および実施例 32
(E) (4S. lOaS) -4- (4 フルオロフ工ニル）ー7—「3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—ィ！^ 'ゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピリド「 1.2— alァゼピ ンー6—オンおよび（E)— (4R, lOaR) 4一（4 フルオロフ工ニル）ー7—「3—メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピリ ド「1.2 ァゼピン 6 オンの合成
[化 26]
Figure imgf000166_0001
1—「（2R*.6S*)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン— 1—ィル Ί—4 ペンテン 1 オンの合成
(2R*， 6S*)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン（460mg)とジィ ソプロピルェチルァミン（0.59mL)の塩化メチレン（10mL)溶液に、 4 ペンテノィ ルクロリド (0.37mL)をカ卩え、その反応液を室温で 1.5時間攪拌した。反応液にクロ 口ホルムと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸ェチル =1:1)で精製することによ り、表題ィ匕合物 307mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 288[M++H].
(4R*.10aS*)— 4— (4 フルオロフェ-ル）— 1.3.4.7.8.10a へキサヒド、 ロー 2H—ピリド「 1.2— alァゼピン 6 オンの合成
1— [(2R*， 6S*)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン一 1—ィ ノレ]— 4 ペンテン 1 オン（307mg)とトリシクロへキシルホスフィン [ 1 , 3 ビス（2 , 4, 6 トリメチルフエ-ル）— 4, 5 ジヒドロイミダゾール— 2—イリデン] [ベンジリデ ン]ルテニウム（IV)ジクロリド（64mg)の塩化メチレン（150mL)溶液を 25時間加熱 還流した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:ヘプタン：酢酸ェチル = 4： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表 題ィ匕合物 146mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 260[M++H], — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46— 1.78 (
3
m, 4H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.20— 2.30 (m, 1H)2.45— 2.47 (m, 3H ), 3.26(td, J=12.8, 5.2Hz, 1H), 4.68—4.76 (m, 1H), 5.39— 5.45 ( m, 1H), 5.71-5.80 (m, 2H), 6.95(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.25(dd, J = 8. 8, 5.2Hz, 2H).
[0210] (4R*. lOaR*)— 4— (4 フルオロフェニル）ォクタヒドロピリド「1.2— alァゼピン
6—オンの合成
(4R*， 10aS*)— 4— (4 フノレオ口フエ-ノレ）一 1, 3, 4, 7, 8, 10a へキサヒド ロー 2H—ピリド [ 1 , 2— a]ァゼピン 6 オン（ 146mg)のメタノール（5mL)溶液に 酸化白金（10mg)を加え、その反応液を水素気流下室温で 25時間攪拌した。反応 液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 140mgを得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 262[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.20—1.32(
3
m, 1Η), 1.40-1.74 (m, 6H), 1.80—1.97 (m, 3H), 1.98— 2.08 (m, 1 H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.59— 2.75 (m, 2H), 3.68(td, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 5.87(d, J = 6.0Hz, 1H), 6.97(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.32(dd, J =8.8, 5.6Hz, 2H).
[0211] (4R*.10aS*)—4— (4 フルオロフェニル）ー7 ョードォクタヒドロピリド「1.2 alァゼピン 6—オンの合成
(4R*， 10aR*)— 4— (4 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ァゼピ ン一 6—オン（140mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0, 28mL) の塩化メチレン（15mL)溶液に、 0°C下、ヨウ化トリメチルシラン (0. llmL)をカロえ、 その反応溶液を 0°Cで 30分間攪拌した。その反応溶液にヨウ素（204mg)を加え、そ の反応液を 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽和水 溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 208mgを得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 388[M++H].
[0212] 「（4R*.10aS*)— 4— (4 フルオロフェ-ル）一6—ォキソデカヒドロピリド「1.2
alァゼピン 7—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(4R*， 10aS*)— 4— (4 フルオロフェ-ル）一7 ョードォクタヒドロピリド [1, 2 - a]ァゼピン— 6—オン（208mg)と亜リン酸トリェチル (2mL)の混合物を 120°Cで 1 .5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することによ り、表題ィ匕合物 213mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 398[M++H].
[0213] (E)— (4S * .10aS*)— 4— (4 フルオロフェ -ル） 7—「3 メトキシ一 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピリド「 1.2— ァ ゼピン 6—オンの合成
[(4R*， 10aS*)— 4— (4 フルオロフェ-ル）一6—ォキソデカヒドロピリド [1, 2 — a]ァゼピン— 7—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（213mg)と 3—メトキシ— 4 - (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（116mg)のテトラヒ ドロフラン（6mL)とエタノール（1.5mL)の混合溶液に水酸化リチウム 1水和物（68 mg)を加え、その反応液を室温で 25時間攪拌した。その反応液に酢酸ェチルと飽 和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス N H;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題 化合物 125mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 460[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.37—1.46 (
3
m, 1H), 1.49-1.75 (m, 4H), 1.84—1.98 (m, 2H), 1.99— 2.10 (m, 1 H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.59— 2.65 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 7.2, 2.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.99(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.02(brs, 1H), 7.04(d, J=l.6Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8 .8, 5.6Hz, 2H), 7.81(brs, 1H) .
(E) (4S. lOaS) 4一（4 フルオロフ工ニル）ー7—「3 メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピリド「1.2— alァゼピ ンー6—オンおよび（E)— (4R, lOaR) 4一（4 フルオロフ工ニル）ー7—「3—メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピリ ド「1.2 ァゼピン 6 オンの合成
上記で得られたラセミ体（E)—（4S*， lOaS*)—4一（4 フルオロフェ -ル） 7 — [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]オタ タヒドロピリド [ 1 , 2— a]ァゼピン 6 オン（60mg)をダイセル製 CHIRALCEL™ OD-H (2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール 8： 2)にて分取し、保持時間 12分の表題光学活性体（7.9mg; >99%ee)および保持時間 15分の表題光学活 性体（7.7mg； > 94%ee)を得た。
保持時間 12分の表題光学活性体 (実施例 31)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 460[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.37—1.46 (
3
m, 1H), 1.49-1.75 (m, 4H), 1.84—1.98 (m, 2H), 1.99— 2.10 (m, 1 H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.59— 2.65 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 7.2, 2.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.99(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.02(brs, 1H), 7.04(d, J=l.6Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8 .8, 5.6Hz, 2H), 7.81(brs, 1H) .
保持時間 15分の表題光学活性体 (実施例 32)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 460[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.37—1.46 (
3
m, 1H), 1.49-1.75 (m, 4H), 1.84—1.98 (m, 2H), 1.99— 2.10 (m, 1 H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.59— 2.65 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 7.2, 2.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.99(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.02(brs, 1H), 7.04(d, J=l.6Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8 .8, 5.6Hz, 2H), 7.81(brs, 1H) . 実施例 33
(E) (5R.7aS) 5— (3.4ージフルオロフェニル）ー2—「3 メトキシー4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピロリジンー3—ォ ンの合成
[化 27]
Figure imgf000170_0001
(S) 2 ターシャリーブトキシカルボニルアミノー 5— (3.4ージフルオロフェニル） 5—ォキソペンタン酸 メチルエステルの合成
(S)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2—メチルエステル（5.5g)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に一 40°Cで 3, 4— ジフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0.5Mテトラヒドロフラン溶液； 50mL)を 10 分かけて滴下し、 40°C力も 0°Cまで 2時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢 酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 8. Og得た。このものの物性値は以下の通りで ある。 ESI— MS;m/z 380[M++Na]. NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.41 (s
3
, 9H), 1.75-2.12(m, 1H), 2.20— 2.50 (m, 1H), 2.92— 3.16 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.90— 7.85 (m, 3H) .
(2S.5R)-5-(3.4ージフルオロフ ニル）ピロリジン 1.2 ジカルボン酸 1 ーシ ±U -ブチルエステル 2 メチルエステルの合成 (S)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 5— (3, 4 ジフルオロフェ -ル） 5 ォキソペンタン酸 メチルエステル（8. Og)の酢酸ェチル（90mL)溶液に 4規 定塩酸の酢酸ェチル溶液（92. 3mL)を室温で滴下し、室温で 12時間攪拌した。反 応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 5. 4gを得た。この粗生成物を酢酸ェチル（100m L)に溶かし、飽和重曹水（lOOmL)を滴下し、室温で 20分間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮し、淡赤色油状物 4. 8gを得た。得られた淡赤色油状物（lg)を酢酸 ェチル（30mL)に溶かし、この溶液にパラジウム炭素（50%含水品、 130mg)をカロえ 、反応液を水素雰囲気下 4時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライト上で 濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、 1. Ogの黄色油状物を得た。得られた黄 色油状物を DMF (20mL)に溶かし、この溶液にトリェチルァミン（1. 87mL)と二炭 酸ジターシャリ—プチル（1. 96g)を加え、この反応液を室温で 3日間攪拌した。反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ ブタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 0. 83g得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 364[M+ +Na] . 'H -NMR CCD OD) δ (ppm) : 1. 18 and
3
1. 40 (s, 9H) , 1. 80- 1. 90 (m, 1H) , 1. 90— 2. 10 (m, 1H) , 2. 20— 2. 30 ( m, 1H) , 2. 30- 2. 45 (m, 1H) , 3. 80 (s, 3H) , 4. 20—4. 50 (m, 1H) , 4. 7 3-4. 95 (m, 1H) , 7. 10— 7. 28 (m, 1H) , 7. 28— 7. 40 (m, 1H) , 7. 52— 7 . 70 (m, 1H) .
(E) (2R. 5S) 2— (3. 4ージフルオロフェニル）ー5—（2 メトキシカルボ二ルビ ニル）ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2S, 5R)— 5— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピロリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 メチルエステル（0. 83g)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液に水素化ホウ素リチウム（212mg)を 0°Cでカ卩え、この反応液を室温で 12時 間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体を 1. 0g得た 。ォキザリルクロリド（0.41mL)のジクロロメタン（15mL)溶液に 70°Cで DMSO(0 .34mL)を滴下し、同温で 3分間攪拌した。これに先のアルコール体（1. Og)のジク ロロメタン（10mL)溶液を— 60°Cで滴下し、反応液を同温で 15分攪拌した。この溶 液にトリェチルァミン（3. llmL)を滴下し、反応液を— 60°C力 0°Cまで 30分間攪 拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体を 1. Og得た。トリメ チル ホスホノアセテート（1.86g)の DMF(20mL)溶液に水素化ナトリウム（60% 油状物、 0.272g)を室温で加え、この反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のァ ルデヒド（1. Og)の DMF(lOmL)溶液にカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応液を水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン —酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 0.95g得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI-MS;m/z 390[M++Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.10—1.60
3
(m, 9H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.06— 2.20 (m, 1H), 2.24— 2.36 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 4.40— 5.00 (m, 2H), 6.03(d, J=14.8Hz, 1H), 6.90 -7.20 (m, 4H).
(2R.5S)— 2—（3.4 ジフルオロフェ-ル） 5—（2 メトキシカルボ-ルェチル) ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成
(E) - (2R, 5S)— 2— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—5— (2—メトキシカルボ-ル ビュル）ピロリジン— 1—カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（0.95g)の酢酸ェ チル（30mL)溶液に、パラジウム炭素（50%含水品、 124mg)を加え、この反応液を 水素雰囲気下室温で 6時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライト上で濾 去し、ろ液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 0.90g得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI-MS;m/z 392[M++Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.10—1.50
3
(m, 9H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.70—1.90 (m, 2H), 1.94— 2.06 (m, 1 H), 2.16-2.32 (m, 2H), 2.36— 2.50 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 4.10-4.90 (m, 1H), 6.90— 7.25 (m, 3H) .
[0219] (5R.7aS)-5-(3.4ージフルオロフェニル）へキサヒドロピロリジンー3 オンの合 成
(2R, 5S)— 2— (3, 4ージフルオロフェ -ル） 5—（2—メトキシカルボ-ルェチル )ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（0.95g)を酢酸ェチル（ lOmL)に溶かし、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（lOmL)をカ卩え、 50°Cで 3時間攪 拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 1.2gを得た。得られた黄色油状物を エタノール（lOmL)に溶かし、 5N水酸化ナトリウム水溶液（lOmL)をカ卩え、この反応 液を 50°Cで 2時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 5N塩酸で中和した。反応溶液 を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン (40mL)に懸濁させ、塩化チォニル（2.55m L)を加え、この反応液を 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジ クロロメタン（lOmL)に懸濁させ、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lOmL)をカ卩えた。反 応液を室温で 30分攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 620mg 得た。
このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 238[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.55— 1.70 (
3
m, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.30— 2.40 (m, 1H), 2.50— 2.70 (m, 2 H), 2.70-2.85 (m, 1H), 4.03—4.17(m, 1H), 4.61(d, J = 9.2Hz, 1H ), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.07— 7.15 (m, 1H) .
[0220] 「（5R.7aS)-5-(3.4ージフルオロフェニル）ー3 ォキソへキサヒドロピロリジン
2—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(5R, 7aS)-5-(3, 4 ジフルオロフェ -ル）へキサヒドロピロリジン— 3—オン（2 10mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.451mL)のジクロ口メタ ン（5mL)溶液にヨウ化トリメチルシラン (0. 17mL)を 0°Cでカ卩え、この反応液を 0°C で 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（303mg)を 0°Cでカ卩え、反応液を同温で 40分 間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を IN塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し、ヨウ素体を 320mg得た。得られたヨウ素体（320mg)の亜リン酸トリェチル (5mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕 合物を 328mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 374[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.30—1.40 (
3
m, 6H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.80— 2.10 (m, 2H), 2.20— 2.40 (m, 1 H), 2.50-2.75 (m, 2H), 3.30— 3.50 (m, 1H), 4.00—4.30 (m, 5H), 4 .64(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.90— 7.17(m, 3H) .
(E) - (5R.7aS)-5-(3.4 ジフルオロフェ-ル） 2—「3 メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピロリジンー3—ォ ンの合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（20 Omg)と [(5R, 7aS)-5-(3, 4—ジフルオロフェ-ル） 3—ォキソォクタヒドロイン ドリジン一 2—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（328mg)のテトラヒドロフラン（lm L)とエタノール (4mL)混合溶液に水酸化リチウム（66.8mg)を加え、反応液を室温 で 12時間攪拌した。反応液を氷-炭酸水素ナトリウム水に加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し 、表記化合物の粗生成物 300mgを得た。この組成生物（15mg)を分取用光学分割 カラム（ダイセル製 CHIRALPAK™ IA (2cm X 25cm)、エタノール一へキサン系） で再精製し、表題ィ匕合物を 6. Omg得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 436[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70—1.84 (
3
m, 1H), 2. ll(dd, J=12.8, 7.2Hz, 1H), 2.18 (quint, J = 6. OHz, 1H), 2 .32(s, 3H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.93(ddd, J = 3.6, 6.8, 16.4Hz, 1H ), 3.40(ddd, J = 2.0, 5.4, 16.4Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 4. ll(sext, J = 6 . OHz, 1H), 4.79(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.92— 7.04 (m, 3H), 7.09(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.20— 7.23 (m, 1H), 7.28(d, J = 8. OHz, 1H) , 7. 77 (d, J= l. 2Hz, 1H) .
実施例 34
(E) - (3R. 9aR) - 3- (3. 4—ジフルオロフェ-ル）—6—「3—メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピロ口「 1. 2— ァ ゼピン 5—オンの合成
[化 28]
Figure imgf000175_0001
(2R. 5R) - 2- (3. 4ージフルオロフェ -ル）ー5 ί (E)—4ーメトキシカルボ-ル 3 ブテニル }ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成 (2R, 5S)— 2—（3, 4 ジフルオロフェ-ル）—5— (2—メトキシカルボ-ルェチル） ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（2. Og)のテトラヒドロフラン (50mL)溶液を水素化アルミニウムリチウム（0. 268g)のテトラヒドロフラン（75mL) に 0°Cで滴下し、この反応液を同温で 30分間攪拌した。反応液に水（0. 27mL)と 1 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 27mL)および水（0. 81mL)を順次カ卩え、この反応 液を 20分攪拌後、反応液中に析出した無機塩をセライト上で濾去し、ろ液を濃縮す ることにより、アルコール体を 1. 8g得た。ォキザリルクロリド（0. 819mL)のジクロロメ タン（40mL)溶液に 70°Cで DMSO (0. 678mL)を滴下し、この反応液を同温で 3分間攪拌した。この反応液に、先に得られたアルコール体（1. 8g)のジクロロメタン (10mL)溶液を— 60°Cで滴下し、反応液を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリエ チルァミン (6.21mL)を滴下し、反応液を— 60°C力も 0°Cまで 30分間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体を 2. Og得た。トリメチル ホスホ ノアセテート（1.27g)の DMF(20mL)溶液に水素化ナトリウム（60%油状物、 0.2 78g)を室温で加え、反応液を 20分間攪拌した。この反応液を得られたアルデヒド（1 .8g)の DMF(lOmL)溶液に加え、この混合物を室温で 3時間攪拌した。反応液を 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 1.3g得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI-MS;m/z 418[M++Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.00—1.50
3
(m, 9H), 1.56-1.90 (m, 3H), 1.96— 2.16 (m, 2H), 2.20— 2.44 (m, 3 H), 3.71 (s, 3H), 3.90—4.00 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 5.92(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.00-7.25 (m, 4H) .
[0223] (2R.5R) 2— (3.4ージフルオロフェ -ル）ー5—（4ーメトキシカルボ-ルブチル） ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成
(2R, 5R) -2- (3, 4 ジフルオロフェ -ル） 5— { (E)—4—メトキシカルボ-ル 3 ブテュル }ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（1.3g)の 酢酸ェチル（50mL)溶液に、パラジウム炭素（50%含水品、 0.376g)をカ卩え、反応 液を水素雰囲気下室温で 6時間攪拌した。反応液中のパラジウム 炭素をセライト上 で濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物 1.3gを得た。
ESI— MS;m/z 420[M++Na]. H—NMR CDCl ) δ (ppm) :1.00— 2.10
3
(m, 18H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.37(t, J = 7.2Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.66—4.80 (m, 1H), 7.00— 7.26 (m, 3H) .
[0224] (3R.9aR)-3-(3.4—ジフルオロフェニル）ォクタヒドロピロ口「1.2 ァゼピン
5—才ンの合成
(2R, 5R)-2- (3, 4ージフルオロフェ -ル） 5—（4ーメトキシカルボ-ルブチル )ピロリジン— 1—カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（0. 30g)の酢酸ェチル（ lOmL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（3. 16mL)を加え、反応液を 50°Cで 3時間攪拌した後、減圧下濃縮することにより、黄色油状物 0. 24gを得た。得られた 黄色油状物（0. 24g)のエタノール（3. 2mL)溶液に、 5規定水酸化ナトリウム水溶 液（2. OmL)を加え、反応液を 50°Cで 2時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 5N 塩酸で中和した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（13. 5mL)に懸 濁させ、この溶液に塩ィ匕チォ-ル (0. 86mL)を加え、反応液を 50°Cで 1時間攪拌し た。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（lOmL)に懸濁させ、この溶液に 5 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5mL)を加えた。反応液を室温で 30分攪拌後、氷水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢 酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 0. 62g得た。
このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 531 [2M+ +H] . — NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 46— 1. 74
3
(m, 4H) , 1. 86- 2. 22 (m, 6H) , 2. 43— 2. 53 (m, 1H) , 2. 66 (dd, J = 7. 2, 14. 4Hz, 1H) , 3. 76- 3. 88 (m, 1H) , 5. 25 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 6. 93— 6. 99 (m, 1H) , 7. 00— 7. 13 (m, 2H) .
「（3R. 9aR)— 3—（3. 4 ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソォクタヒドロピロ口「1. 2 alァゼピン 6—ィル Ίホスホン酸 ジェチノレエステノレの合成
(3R, 9aR)— 3—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピロ口 [1, 2— a]ァゼピ ン一 5—オン（0. 15g)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0. 29mL) のジクロロメタン（3. 57mL)溶液にヨウ化トリメチルシラン（0. 109mL)を 0°Cでカロえ 、この反応液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（0. 194g)を 0°Cでカ卩え、反 応液を同温で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を 0. 25g得た。得られたヨウ素体 (0. 25g)の 亜リン酸トリェチル（7mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系） で精製し、表題ィ匕合物を 0.25g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 402[M++H].
[0226] (E) - (3R.9aR)-3-(3.4 ジフルオロフェ-ル）—6—「3 メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピロ口「 1.2— ァ ゼピン 5—オンの合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（0 .20g)と [(3R, 9aR)— 3—（3, 4 ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソォクタヒドロピ ロロ [1, 2— a]ァゼピン一 6—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（0.25g)のテトラヒ ドロフラン（lmL)とエタノール (4mL)混合溶液に水酸化リチウム（0.0668g)をカロえ 、この反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液を氷 炭酸水素ナトリウム水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製し、表題ィ匕合物を 0.20g得た。このものの物性値は以下の通りである
ESI-MS;m/z 464[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70— 2.40 (
3
m, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.90— 3.00 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.84— 3.98 (m, 1H), 5.28-5.34 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98— 7.18 (m, 6H), 7.2 2-7.30 (m, 1H), 7.74 (s, 1H) .
[0227] 実施例 35
(E)—4— i(4S * .9aR* )— 7—「3 メトキシー4一（4ーメチノレー 1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンジリデン Ί 6—ォキソォクタヒドロキノリジン 4ーィル }安息香酸 メチルエステルの合成
[化 29]
Figure imgf000179_0001
1一（4一カルボメトキシフエニル）ヘプター 5. 6 ジェニルー 1ーァミンの合成
Journal of The American Chemical Society2003年 125卷 11956頁記 載の方法に準じて、（4 カルボメトキシベンジル）一（4 カルボメトキシベンジリデン )ァミン（985mg)と 6 ョードへキサ一 1, 2 ジェン（723mg)力ら表題化合物 595 mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 229 [M+ -NH ] .
3
(2R * . 6S * )— 2—（4 カルボメトキシフエニル） 6 ビニルビペリジンの合成 ァリルパラジウムクロリドダイマー（116mg)と 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フ ヱロンセン（350mg)の THF (50 mL)溶液に酢酸（0. 2mL)を加え、反応液を室温 で 10分攪拌した。その反応液に、 1— (4—カルボメトキシフエニル)ヘプター 5, 6— ジェ-ルー 1 ァミン（595mg)の THF (lOmL)溶液を加え、その反応液を 70°Cで 18時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジェチルエーテルと 1規定塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジェチルエーテルで洗浄し た後、 pHl l以下になるまで 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水 層にクロ口ホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 422mgを得た。このものの物性値 は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 246[M++H].
[0229] 1—「（2R*.6S*)— 2— (4 カルボメトキシフエニル） 6 ビニルビペリジン 1 ーィル Ί 3 ブテン 1 オンの合成
(2R* , 6S *)— 2— (4—カルボメトキシフエ-ル） 6 ビュルピぺリジン（422m g)とビュル酢酸（0.44mL)およびトリェチルァミン（1.44mL)の DMF(5mL)溶液 に、ジェチルシアノホスホネート（0.78mL)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌 した。反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機 層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル = 1:1) で精製することにより、表題ィ匕合物 28 lmgを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
ESI - MS;m/z 314[M++H].
[0230] (6R水.9aS水） 6—（4一力ノレボメトキシフエ二ノレ） 3.6.7.8.9.9a へキサヒ ドロキノリジン 4 オンの合成
1— [(2R*, 6S*)— 2— (4—カルボメトキシフエ-ル） 6 ビュルピぺリジン一 1 —ィル ]—3 ブテン一 1—オン（281mg)とトリシクロへキシルホスフィン [1, 3 ビス (2, 4, 6 トリメチルフエ-ル） 4, 5 ジヒドロイミダゾールー 2 イリデン] [ベンジリ デン]ルテニウム（IV)ジクロリド（53mg)の塩化メチレン（150mL)溶液を 1.5時間加 熱還流した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、 表題ィ匕合物 145mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 286[M++H].
[0231] (6R*.9aS*)—6—（4 カルボメトキシフエニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
(6R*， 9aS*)— 6— (4—カルボメトキシフエ-ル）— 3, 6, 7, 8, 9, 9a—へキサ ヒドロキノリジンー4 オン（145mg)のメタノール（5mL)溶液に酸化白金（10mg)を 加え、その反応液を水素気流下室温で 3時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し 、濾液を減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 125mgを得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI-MS;m/z 288[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.25— 1.37(
3
m, 1Η), 1.46-1.64 (m, 3H), 1.70—1.86 (m, 2H), 1.92— 2.01 (m, 2 H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.16— 2.27 (m, 1H), 2.47— 2.53 (m, 2H), 3 .59-3.68 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.40(t, J = 3.6Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.96(d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0232] (6R*.9aS*)— 6—（4 カルボメトキシフエニル） 3 ョードォクタヒドロキノリジ ンー 4一才ンの合成
(6R*， 9aS*)— 6— (4—カルボメトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—ォ ン（125mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.23mL)の塩化メチ レン（lOmL)溶液に、 0°C下、ヨウ化トリメチルシラン（0. lmL)をカ卩え、その反応溶 液を 0°Cで 30分間攪拌した。その反応溶液にヨウ素（166mg)をカ卩え、その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え 、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 180mgを得た。このものの物性値 は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 414[M++H].
[0233] 「（6S*.9aR*)— 6— (4 カルボメトキシフエニル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジ ン 3—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(6R*， 9aS*)— 6— (4—カルボメトキシフエ-ル） 3—ョードォクタヒドロキノリジ ン— 4 オン（ 180mg)と亜リン酸トリェチル（2mL)の混合物を 120°Cで 2時間攪拌 した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合 物 185mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 424[M++H].
[0234] (E)— 4 i(4S * .9aR* )—7—「3 メトキシ一 4— (4 メチノレ一 1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンジリデン Ί 6—ォキソォクタヒドロキノリジン 4ーィル }安息香酸 メチルエステルの合成 [(6S*， 9aR*)— 6— (4—カルボメトキシフエ-ル） 4—ォキソォクタヒドロキノリ ジン 3 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（185mg)と 3—メトキシー 4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（94mg)のテトラヒドロフラン（ 4mL)とエタノール（lmL)の混合溶液に水酸化リチウム 1水和物（55mg)を加え、そ の反応液を室温で 2時間攪拌した。その反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、 有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：へ プタン:酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 191mg を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 486[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.30—1.42 (
3
m, 1H), 1.48-1.80 (m, 4H), 2.02— 2.09 (m, 1H), 2.22— 2.28 (m, 2 H)2.30 (s, 3H), 2.66— 2.78 (m, 1H), 3.12(brd, J=16.0Hz, 1H), 3.7 8-3.86 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.56(brt, J = 3.6Hz, 1H), 6.93(brs, 1 H), 7.02(dd, J=l.2Hz, 1H), 7.05(dd, J = 9.2, 1.2Hz, 1H), 7.25 (d, J =9.2Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.72(d, J = 0.8Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.0Hz, 2H) .
実施例 36
(E)一（6S*.9aR*)— 6— (4—ヒドロキシメチルフエ-ル） 3—「3—メトキシ一 4 （4ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
[化 30]
Figure imgf000183_0001
(E)— 4— { (4S* , 9aR*)— 7— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息香 酸 メチルエステル（50mg)の THF(lmL)溶液に、 0°C下、水素化リチウムアルミ- ゥム (4mg)を加え、その反応液を 0°Cで 2時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体： クロマトレックス NH;溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5: 1)で精製 することにより、表題ィ匕合物 24mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 458[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.36— 1.46 (
3
m, 1H), 1.53-1.78 (m, 4H), 2.00— 2.07 (m, 1H), 2.20— 2.27 (m, 2 H)2.31 (s, 3H), 2.66— 2.78 (m, 1H), 3. ll(brd, J=15.6Hz, 1H), 3.7 6-3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.67(s, 2H), 5.55(brs, 1H), 6.94 (brs , 1H), 7.04(d, J=l.2Hz, 1H), 7.05(dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.26 (d , J = 8. OHz, 3H), 7.33(d, J = 8. OHz, 2H), 7.74(d, J=l.2Hz, 1H), 7.8 l(d, J = 2.4Hz, 1H).
実施例 37 (E)— (6S * . 9aR* )— 6— (4—シァノフエ二ノレ） 3—「3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
[化 31]
Figure imgf000184_0001
(E)一（6S * , 9aR* )— 6— (4—ヒドロキシメチルフエ-ル） 3— [3—メトキシ一 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン（20mg)の塩化メチレン（2mL)溶液に、デス ·マーチン'ペルョージナン（37 mg)を加え、その反応液を室温で 30分攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸ェチ ルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮することにより、粗アルデヒド体を得た。得られた粗アルデヒド体のエタノール（ 3mL)溶液に、ヒドロキシルァミン塩酸塩（9mg)および酢酸ナトリウム（l lmg)をカロえ 、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する ことにより、粗ォキシム体を得た。得られた粗ォキシム体の THF (5mL)溶液に、 1, 1 カルボニルジイミダゾール（70mg)を加え、その反応液を 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した 。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 6mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 453[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.25— 1.40 (
3
m, IH), 1.43-1.56 (m, IH), 1.62—1.85 (m, 3H), 2.03— 2. ll(m, 1 H), 2.13-2.32 (m, 2H)2.33 (s, 3H), 2.67— 2.77 (m, IH), 3. ll(brd, J=16.4Hz, IH), 3.76-3.85 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 5.50(brs, IH), 6 .94(brs, IH), 7.02(d, J=l.2Hz, IH), 7.04(dd, J = 8.0, 1.2Hz, IH), 7.26(d, J = 8.0Hz, IH), 7.36(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.62(d, J = 7.6Hz, 2 H), 7.77(d, J = 2.8Hz, IH), 7.81 (s, IH) .
実施例 38
(E)— 4 ί (4S * .9aR * )— 7—「 3 メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾー ルー 1 ィル）ベンジリデン Ί 6—ォキソォクタヒドロキノリジン 4ーィル 1安息呑酸 の合成
[化 32]
Figure imgf000185_0001
(E)—4— { (4S * , 9aR*)— 7— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息香酸 メチルエステル (80mg)のメタノール (2mL)溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 ( ImL)を加え、その反応液を室温で 18時間攪拌した。反応液に 2規定塩酸（ImL)を 加え、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:クロ口ホルム:メタノール 5:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 77m gを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 472[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33— 1.44 (
3
m, 1H), 1.52-1.84 (m, 4H), 2.02— 2. ll(m, 1H), 2.22— 2.32 (m, 2 H)2.40 (s, 3H), 2.67— 2.78 (m, 1H), 3. ll(brd, J=16. OHz, 1H), 3.7 9-3.86 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.58(brs, 1H), 6.97(brs, 1H), 7.06 (b rs, 1H), 7.07(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.33(d, J = 8 .4Hz, 2H), 7.81(brs, 1H), 8.02(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10(brs, 1H) . 実施例 39
(E)— (6S*.9aR*)— 6— (4—ァミノフエ-ノレ） 3—「3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンの
[化 33]
Figure imgf000186_0001
(E)—4— { (4S * , 9aR*)— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル— 1H—イミダゾー ルー 1 ィル)ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息香酸（ 58mg)とジフエ-ルホスホリル アジド（51mg)およびトリェチルァミン（0.026mL) のトルエン（3mL)溶液を 1時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃 縮した。残渣に 5規定塩酸（3mL)を加え、その反応液を 1時間加熱還流した。反応 液を室温まで放冷し、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pHll以下にした後、クロロホ ルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェ チル)で精製することにより、表題ィ匕合物 9mgを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI-MS;m/z 443[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.22—1.32(
3
m, 1Η), 1.47-1.78 (m, 4H), 1.82— 2.01 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.3 5-2.44 (m, 1H), 2.64— 2.72 (m, 1H), 2.84— 2.91 (m, 1H), 3.42— 3 .50 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.13(brd, J = 3.2Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.02(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.0 5(brd, J = 8.4Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.81(brs, 2H) .
実施例 40
(E) 4 ί (4S * .9aR * )— 7—「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾー ル一 1 ィル）ベンジリデン Ί 6 ォキソォクタヒドロキノリジン 4 ィル 1— N. N— ジメチルベンズアミドの合成
[化 34]
Figure imgf000188_0001
(E)—4— { (4S * , 9aR*)— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル— 1H—イミダゾー ルー 1 ィル)ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息香酸（ 22mg)とジメチルァミン（2M THF溶液、 0.12mL)の DMF(2mL)溶液に、 IPEA (0.03mL)と HOBT(lOmg)および EDC(14mg)を順次加え、その反応液を室温 で 2時間攪拌した。その後、さらに 100°Cで 6時間攪拌した。反応液を室温まで放冷 し、その反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル：メタノール 9： 1)で精 製することにより、表題ィ匕合物 19mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 499[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32— 1.43(
3
m, 1Η), 1.47-1.77 (m, 4H), 2.00— 2.07 (m, 1H), 2.20— 2.30 (m, 2 H), 2.32(s, 3H), 2.66— 2.78 (m, 1H), 2.99(brs, 3H), 3.05— 3.16 (m , 4H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.58(brs, 1H), 6.94(brs, 1 H), 7.04(brs, 1H), 7.06(brd, J = 8.8Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.29(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.38(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.75(brs, 1H), 7.8 l(d, J = 2.4Hz, 1H).
実施例 41および実施例 42 (E) - (6S.9aR)—6— (3—フルオロフェニル）—3—「3—メトキシ— 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンお よび（E)— (6R.9aS) 6—（3—フルオロフェニル）ー3—「3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
[化 35]
Figure imgf000189_0001
1一（3 フルオロフェニル）ヘプター 5.6 ジェニルー 1ーァミンの合成
Journal of The American Chemical Society2003年 125卷 11956頁記 載の方法に準じて、（3 フルォロベンジル）一（3 フルォ口べンジリデン）ァミン（91 3mg)と 6 -ョードへキサ 1, 2 ジェン（904mg)力も表題化合物 765mgを得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.27— 1.52 (m, 2H), 1.65— 1.80 (m, 2H),
3
1.95-2.05 (m, 2H), 3.92(t, J = 6.8Hz, 1H), 4.65(dt, J = 6.8, 3.2Hz , 2H), 5.05 (quintet, J = 6.8Hz, 1H), 6.91— 6.97 (m, 1H), 7.02— 7.0 7(m, 1H), 7.09(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.26— 7.30 (m, 1H) .
(2R*.6S*)— 2—（3 フルオロフ ニル） 6 ビニルビペリジンの合成
窒素雰囲気下、ァリルパラジウムクロリドダイマー（136mg)と 1, 1，一ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエロンセン（426mg)の THF (70mL)溶液に酢酸 (0.22mL)をカロえ 、反応液を室温で 10分間攪拌した。その反応液に、室温にて 1一（3 フルオロフェ -ル）ヘプター 5, 6 ジェ-ルー 1 ァミン（765mg)の THF (40mL)溶液を加え、 その反応液を 70°Cで 14時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液 にジェチルエーテルと 2規定塩酸をカ卩え、水層を分配した。得られた水層をジェチル エーテルで洗浄した後、 pH 11以下になるまで 5規定水酸化ナトリウム水溶液を氷冷 下水層に加えた。その水層にクロ口ホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 748mgを 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 206[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.30—1.60 (
3
m, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.88— 1.96 (m, 1H), 3.30— 3.43 (m, 1 H), 3.66-3.77 (m, 1H), 5.04(brd, J=10.0Hz, 1H), 5.20(brd, J=17 .2Hz, 1H), 5.91(ddd, J=17.2, 10.4, 6.8Hz, 1H), 6.89— 6.97 (m, 1 H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.23— 7.31 (m, 1H) .
[0242] 1—「（2R*.6S*)— 2— (3—フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン— 1—ィル Ί 3 ブテン 1 オンの合成
(2R*， 6S*)— 2— (3 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン（748mg)とビ -ル酢酸（0.96mL)およびトリェチルァミン（3. lmL)の DMF(15mL)溶液に、室 温にてジェチルシアノホスホネート（1.78mL)をカ卩え、その反応液を室温で 27時間 攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有 機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 587mgを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI-MS;m/z 274[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.58— 1.66 (
3
m, 1H), 1.76-1.92 (m, 4H), 2.37— 2.46 (m, 1H), 3.25(d, J = 6.4Hz , 2H), 4.85(d, J=10.4Hz, 2H), 5.03(d, J=17.2Hz, 1H), 5.12— 5.2 4(m, 2H), 5.50(ddd, J=17.2, 10.0, 7.2Hz, 1H), 5.58— 5.82 (m, 1H ), 5.98-6.10 (m, 1H), 6.89— 6.96 (m, 1H), 7.01(d, J=10.4HZ, 1H) , 7.04-7.12(m, 1H), 7.22— 7.30 (m, 1H) .
[0243] (6R*.9aS*)— 6— (3 フルオロフェ-ル）—3.6.7.8.9.9a へキサヒドロキ
ジン 4 オンの合成 窒素雰囲気下、 1— [(2R*， 63*)—2—（3—フルォロフェ-ル）ー6—ビ-ルピ ペリジン一 1 ィル] 3 ブテン一 1 オン（587mg)とトリシクロへキシルホスフィン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）一 4, 5 ジヒドロイミダゾール一 2—イリデ ン] [ベンジリデン]ルテニウム（IV)ジクロリド（92mg)の塩化メチレン（250mL)溶液 を 2時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後トリエチルァミン (0.5mL)をカロえ 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 460mgを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI-MS;m/z 246[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.39— 1.54 (
3
m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.85— 1.95 (m, 1H), 1.98— 2.07 (m, 1 H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.94— 3.12(m, 2H), 4.27—4.37 (m, 1H), 5 .34(t, J=4. OHz, 1H), 5.68(brd, J=10. OHz, 1H), 5.84— 5.90 (m, 1H ), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.98— 7.02 (m, 1H), 7.22— 7.29 (m, 1H) .
[0244] (6R*.9aS*)— 6— (3 フルオロフ工ニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合 成
(6R*， 9aS*)— 6— (3—フルオロフェ-ル）—3, 6, 7, 8, 9, 9a—へキサヒドロ キノリジン 4 オン (460mg)のメタノール（lOmL)溶液に酸化白金（20mg)をカロえ 、その反応液を水素気流下室温で 3時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾 液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン —酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 383mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 248[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.29— 1.42 (
3
m, 1H), 1.47-1.65 (m, 3H), 1.69— 1.87 (m, 2H), 1.92— 2.01 (m, 2 H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.14— 2.26 (m, 1H), 2.45— 2.58 (m, 2H), 3 .57-3.67 (m, 1H), 5.40(brt, J=4. OHz, 1H), 6.84— 6.93 (m, 2H), 6 .97-7.02 (m, 1H), 7.23— 7.29 (m, 1H) .
[0245] (6R*.9aS*)— 6— (3 フルオロフェニル） 3 ョードォクタヒドロキノリジン一 4 オンの合成 窒素雰囲気下、（6R*， 9aS * )—6—(3—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジ ン一 4—オン（383mg)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0. 82mL) の塩化メチレン（15mL)溶液に、氷冷下ヨウ化トリメチルシラン (0. 34mL)を加え、そ の反応液を氷冷下 30分間攪拌した。その反応液に氷冷下ヨウ素（590mg)を加え、 その反応液を氷冷下 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽 和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 597mgを得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 374[M+ +H] .
[0246] 「（6S * . 9aR* )— 6— (3 フルオロフ工ニル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン一
3—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(6R* , 9aS * )— 6— (3—フルオロフェ -ル） 3—ョードォクタヒドロキノリジン一
4—オン（597mg)と亜リン酸トリェチル (6mL)の混合物を 120°Cで 5時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物 67 Omgを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 384[M+ +H] .
[0247] (E)一（6S * . 9aR* )— 6— (3 フルオロフェ -ル） 3—「3 メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
[ (6S *， 9aR* )— 6— (3—フルオロフェ -ル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン 3 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（670mg)と 3—メトキシー 4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（378mg)のテトラヒドロフラン（15 mL)とエタノール（5mL)の混合溶液に室温にて水酸化リチウム 1水和物（220mg) を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。その反応液に酢酸ェチルを加え、飽 和重曹水次 、で飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツ タス NH ;溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 58 3mgを得た。このものの物'性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 446[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.34—1.47 (
3
m, 1H), 1.52-1.80 (m, 4H), 2.01— 2.08 (m, 1H), 2.17— 2.28 (m, 2 H), 2.37(s, 3H), 2.67— 2.78 (m, 1H), 3.06— 3.14 (m, 1H), 3.77— 3 .87 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.54 (brs, 1H), 6.88— 6.99 (m, 3H), 7.03 -7. 11 (m, 3H), 7.23— 7.34 (m, 2H), 7.82(brd, J = 2.4Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H).
(E) - (6S.9aR)—6— (3—フルオロフ ニル）—3—「3—メトキシ— 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンお よび（E)— (6R.9aS) 6—（3—フルオロフェニル）ー3—「3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
上記で得られたラセミ体（E)—（6S*， 9aR*)— 6—（3—フルオロフェ -ル） 3 { 1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン] ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（20mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmX 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 26分の表題光学活性体（7.3mg ； > 99%ee)および保持時間 34分の表題光学活性体（6.7mg； > 99%ee)を得た。 保持時間 26分の表題光学活性体 (実施例 41)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 446[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.34—1.47 (
3
m, 1H), 1.52-1.80 (m, 4H), 2.01— 2.08 (m, 1H), 2.17— 2.28 (m, 2 H), 2.37(s, 3H), 2.67— 2.78 (m, 1H), 3.06— 3.14 (m, 1H), 3.77— 3 .87 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.54 (brs, 1H), 6.88— 6.99 (m, 3H), 7.03 -7. 11 (m, 3H), 7.23— 7.34 (m, 2H), 7.82(brd, J = 2.4Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H).
保持時間 34分の表題光学活性体 (実施例 42)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 446[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.34—1.47 (
3
m, 1H), 1.52-1.80 (m, 4H), 2.01— 2.08 (m, 1H), 2.17— 2.28 (m, 2 H), 2.37(s, 3H), 2.67— 2.78 (m, 1H), 3.06— 3.14 (m, 1H), 3.77— 3 .87 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.54 (brs, 1H), 6.88— 6.99 (m, 3H), 7.03 -7. 11 (m, 3H), 7.23— 7.34 (m, 2H), 7.82(brd, J = 2.4Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H).
[0249] 実施例 43および実施例 44
(E) - (6S.9aR)—6— (2 フルオロフェニル）—3—「3 メトキシ— 4— (4 メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンお よび（E)— (6R.9aS) 6—（2 フルオロフェニル）ー3—「3 メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
[化 36]
Figure imgf000194_0001
1— (2 フノレオロフェニノレ）ヘプタ 5.6 ジェ-ノレ 1 ァミンの合成
Journal of The American Chemical Society2003年 125卷 11956頁記 載の方法に準じて、（2 フルォロベンジル）一（2 フルォ口べンジリデン）ァミン（89 Omg)と 6 -ョードへキサ 1, 2 ジェン（88 lmg)力も表題化合物 617mgを得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.31— 1.43 (m, 1H), 1.44—1.57 (m, 1H),
3
1.68-1.84 (m, 2H), 1.97— 2.06 (m, 2H), 4.21(t, J = 6.8Hz, 1H), 4. 64 (dt, J = 6.8, 3.2Hz, 2H), 5.06 (quintet, J = 6.8Hz, 1H), 6.98— 7.0 6(m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.18— 7.26 (m, 1H), 7.35— 7.42 (m, 1H).
[0250] (2R*.6S*)— 2—（2 フルオロフ ニル） 6 ビニルビペリジンの合成
窒素雰囲気下、ァリルパラジウムクロリドダイマー（llOmg)と 1, 1，一ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエロンセン（344mg)の THF (60mL)溶液に酢酸 (0. 17mL)をカロえ 、反応液を室温で 10分間攪拌した。その反応液に、室温にて 1一（2—フルオロフェ -ル）ヘプタ 5, 6 ジェ-ル 1 ァミン（617mg)の THF (30mL)溶液を加え、 その反応液を 70°Cで 14時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液 にジェチルエーテルと 2規定塩酸をカ卩え、水層を分配した。得られた水層をジェチル エーテルで洗浄した後、 pH 11以下になるまで 5規定水酸化ナトリウム水溶液を氷冷 下水層に加えた。その水層にクロ口ホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 518mgを 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 206[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.28— 1.68 (
3
m, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.79— 1.88 (m, 1H), 1.88— 1.98 (m, 1 H), 3.26-3.38 (m, 1H), 4.09(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.04(d, J=10.8H z, 1H), 5.20(d, J=17.2Hz, 1H), 5.85— 5.97 (m, 1H), 6.97— 7.05 (m , 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.16— 7.26 (m, 1H), 7.54— 7.63 (m, 1H) 1—「（2R*.6S*)— 2— (2 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン— 1—ィル Ί 3 ブテン 1 オンの合成
(2R*， 6S*)— 2— (2 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン（518mg)とビ -ル酢酸（0.66mL)およびトリェチルァミン（2. lmL)の DMF(lOmL)溶液に、室 温にてジェチルシアノホスホネート（1.23mL)をカ卩え、その反応液を室温で 21時間 攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有 機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 442mgを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI-MS;m/z 274[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.64 (
3
m, 1H), 1.74-2.05 (m, 4H), 2.10— 2.21 (m, 1H), 3.03 (brdd, J= 16.
4, 5.6Hz, 1H), 3. 16(dd, J=16.0, 6.8Hz, 1H), 5.01— 5.16 (m, 4H),
5.20(d, J=17.2Hz, 1H), 5.46— 5.57 (m, 1H), 5.82— 6.02 (m, 2H), 6 .97-7.10 (m, 2H), 7. 19— 7.24 (m, 1H), 7.29— 7.36 (m, 1H) .
[0252] (6R*.9aS*)— 6— (2 フルオロフェ-ル）—3.6.7.8.9.9a へキサヒドロキ ノリジン 4 オンの合成
窒素雰囲気下、 1— [(2R*， 63*)—2—（2—フルォロフェニル）ー6—ビ-ルピ ペリジン一 1 ィル] 3 ブテン一 1 オン（442mg)とトリシクロへキシルホスフィン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）一 4, 5 ジヒドロイミダゾール一 2—イリデ ン] [ベンジリデン]ルテニウム（IV)ジクロリド（69mg)の塩化メチレン（180mL)溶液 を 2時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後トリエチルァミン (0.5mL)をカロえ 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 368mgを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI-MS;m/z 246[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.40—1.55(
3
m, 1Η), 1.60-1.83 (m, 2H), 1.89— 2.00 (m, 1H), 2.07— 2.25 (m, 2 H), 2.91-3.10 (m, 2H), 4.31—4.41 (m, 1H), 5.47(brt, J=4.0Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=10.0, 0.8Hz, 1H), 5.80— 5.88 (m, 1H), 6.97— 7.08 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H) .
[0253] (6R*.9aS*)— 6— (2 フルオロフ工ニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合 成
(6R*， 9aS*)— 6— (2 フルオロフェ-ル）—3, 6, 7, 8, 9, 9a へキサヒドロ キノリジンー4 オン（368mg)のメタノール (8mL)溶液に酸化白金（16mg)をカロえ 、その反応液を水素気流下室温で 2時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾 液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン —酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 309mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 248[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.25— 1.40 (
3
m, 1H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.72—1.87 (m, 2H), 1.90— 2.05 (m, 2 H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.37— 2.56 (m, 2H), 3.63— 3.73 (m, 1H), 5 .53(t, J=4.0Hz, 1H), 6.96— 7.08 (m, 2H), 7.10— 7.22 (m, 2H) . [0254] (6R*.9aS*)— 6— (2 フルオロフェニル） 3 ョードォクタヒドロキノリジン一 4 オンの合成
窒素雰囲気下、（6R*， 9aS*)—6—(2 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジ ン一 4—オン（309mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.66mL) の塩化メチレン（12mL)溶液に、氷冷下ヨウ化トリメチルシラン (0.28mL)を加え、そ の反応液を氷冷下 30分間攪拌した。その反応液に氷冷下ヨウ素 (476mg)を加え、 その反応液を氷冷下 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽 和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 500mgを得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 374[M++H].
[0255] 「（6S * .9aR*)— 6— (2 フルオロフ工ニル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン一
3—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(6R* , 9aS*)— 6— (2 フルオロフェ -ル） 3 ョードォクタヒドロキノリジン一
4—オン（500mg)と亜リン酸トリェチル (6mL)の混合物を 120°Cで 5時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物 50 lmgを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 384[M++H].
[0256] (E)一（6S * .9aR*)— 6— (2 フルオロフェ -ル） 3—「3 メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
[(6S*， 9aR*)— 6— (2 フルオロフェ -ル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン 3 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（501mg)と 3—メトキシー 4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（290mg)のテトラヒドロフラン（12 mL)とエタノール (4mL)の混合溶液に室温にて水酸化リチウム 1水和物（169mg) を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。その反応液に酢酸ェチルを加え、飽 和重曹水次 、で飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツ タス NH;溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 48 3mgを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 446[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.29— 1.43 (
3
m, 1H), 1.61-1.90 (m, 4H), 2.04— 2.32 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.6 5-2.75 (m, 1H), 3.05— 3. 14 (m, 1H), 3.82— 3.92 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.68(brs, 1H), 6.94— 6.96 (m, 1H), 7.01— 7.10 (m, 4H), 7.16 -7.23 (m, 2H), 7.24— 7.28 (m, 1H), 7.76(brd, J = 2.8Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H).
(E) - (6S.9aR)—6— (2 フルオロフ ニル）—3—「3 メトキシ— 4— (4 メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンお よび（E)— (6R.9aS) 6—（2 フルオロフェ -ル）ー3—「3 メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン の合成
上記で得られたラセミ体（E)—（6S*， 9aR*)— 6—（2 フルオロフェ -ル） 3 — [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]オタ タヒドロキノリジン一 4—オン（20mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA (2cm X 25 cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 23分の表題光学活性体（7.6mg; > 99%ee)および保持時間 33分の表題光学活性体（7.8mg； > 99%ee)を得た。 保持時間 23分の表題光学活性体 (実施例 43)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 446[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.29— 1.43 (
3
m, 1H), 1.61-1.90 (m, 4H), 2.04— 2.32 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.6 5-2.75 (m, 1H), 3.05— 3. 14 (m, 1H), 3.82— 3.92 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.68 (brs, 1H), 6.94— 6.96 (m, 1H), 7.01— 7.10 (m, 4H), 7.16 -7.23 (m, 2H), 7.24— 7.28 (m, 1H), 7.76(brd, J = 2.8Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H).
保持時間 33分の表題光学活性体 (実施例 44)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 446[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.29— 1.43 (
3
m, 1H), 1.61-1.90 (m, 4H), 2.04— 2.32 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.6 5-2.75 (m, 1H), 3.05— 3. 14 (m, 1H), 3.82— 3.92 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.68(brs, 1H), 6.94— 6.96 (m, 1H), 7.01— 7.10 (m, 4H), 7.16 -7.23 (m, 2H), 7.24— 7.28 (m, 1H), 7.76(brd, J = 2.8Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H).
実施例 45および実施例 46
(E) - (6S.8R.9aR)—6—(4—フルオロフェニル）ー8—ヒドロキシー3—「3—メト キシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチル ォクタヒドロキノリジンー4 オンおよび（E)—（6R.8S.9aS)—6—(4—フルオロフ ェニル）ー8 ヒドロキシー3—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 -ィル) _ベンジ ii 、ン 1— 8 ル 才クタヒドロキノリジン 4 オンの合成
[化 37]
Figure imgf000199_0001
1一（4 ブロモ ブチリノレ） 2—（4 フノレオロフェニノレ） 2.3 ジヒドロ 1H— ピリジンー4一才ンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（2. OmL)と 4 フルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（1.0M、T HF溶液、 20.7mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（2.4mL)力も表題化合物 を 6.66g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.20— 2.32 (m, 2H), 2.79— 2.86 (m, 3H),
3
3. 10-3.16 (m, 1H), 3.47— 3.55 (m, 2H), 5.47(brd, J = 8.0Hz, 1H), 6.00 (brs, 1H), 6.99— 7.03 (m, 2H), 7.18— 7.21 (m, 2H), 7.75 (brs, 1H). [0259] (4S*.9aR*)— 4— (4 フルオロフェニル）へキサヒドロキノリジン一 2.6 ジオン の合成
Journal of The Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方 法に準じて、 1一 （4ーブロモブチリル）一 2—（4一フルオロフェ-ル）一 2, 3 ジヒド 口 1H ピリジン— 4—オン（2. Og)と水素化トリブチルスズ（1.87mL)および AIB N(386mg)から表題ィ匕合物 1.05gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.58— 1.82 (m, 2H), 1.85— 2.01 (m, 2H),
3
2.34-2.39 (m, 1H), 2.45— 2.56 (m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.49— 3.56 (m, 1H), 6.54(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.21— 7.24 (m, 2H) .
[0260] (6S*.8R*.9aR*)— 6— (4 フルオロフェ-ル）一8 ヒドロキシ一 8 メチルォ クタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(4S*， 9aR*)— 4— (4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジォ ン（1. Og)の THF(15mL)溶液に氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（0.96M、 T HF溶液、 5.98mL)を加え、反応液を 50分間攪拌した。原料が消失していなカゝつた ため、更に反応液にメチルマグネシウムブロマイド（0.96M、THF溶液、 5.98mL) を加え、反応液を 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィヒアンモ -ゥム水溶液と酢酸ェ チルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、原料と 表題ィ匕合物の混合物を得た。得られた混合物の THF ( 15mL)溶液に再度氷冷下メ チルマグネシウムブロマイド（0.96M、 THF溶液、 5.98mL)を加え、反応液を一時 間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、原料と表題化合物の混合物 を得た。再度得られた混合物の THF ( 15mL)溶液に再度氷冷下メチルマグネシウム ブロマイド (0.96M、 THF溶液、 5.98mL)を加え、反応液を一時間半攪拌した。反 応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→ 酢酸ェチル—メタノール系）で精製し、表題ィ匕合物を 760mg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.26 (s, 3H), 1.56— 1.68 (m, 3H), 1.80—
3
2.01 (m, 3H), 2.01— 2. 12(m, 1H), 2.42— 2.64 (m, 3H), 3.79— 3.85 (m, 1H), 6.06(brd, J = 6.8Hz, 1H), 6.99— 7.05 (m, 2H), 7.18— 7.26 (m, 2H) .
[0261] (6S * .8R * .9aR * )— 8 (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6— ( 4 -フノレオロフェニノレ） 8—メチノレオクタヒドロキノリジン一 4—オンの合成
(6S*， 8R*， 9aR*)— 6— (4—フルオロフェ-ル）一8—ヒドロキシ一 8—メチル ォクタヒドロキノリジン 4 オン（ lOOmg)の THF ( 1. OmL)溶液に氷冷下トリェチ ルァミン（201 μ L)および TBSOTf (286mg)を加え、反応液を 1時間 50分間攪拌し た。反応液に水と酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノー ル系）で精製し、表題ィ匕合物を 116mg得た。このものの物性値は以下の通りである。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0. 12 (s, 3H), 0.72 (s, 9H), 1
3
.48 (s, 3H), 1.68-1.89 (m, 3H), 1.98— 2.12(m, 3H), 2.20— 2.28 ( m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.70— 2.78 (m, 1H), 4.00—4.06 (m, 1 H), 6. ll(brd, J = 6.8Hz, 1H), 7.10— 7. 19(m, 2H), 7.27— 7.30 (m, 2 H).
[0262] (E)—（6S * .8R * .9aR * ) 8 (ターシャリ ブチルジメチルシラニルォキシ） 6 一（4一フルオロフェニル）ー3—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチルォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (4 -フルオロフェニル） 8 メチルォクタヒドロキノリジン 4 オン（ 116mg)の TH F(2. OmL)溶液に、 0°C下 LDA(1.5M THF溶液、 434 L)を加えた。その反応 液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィ ミダゾ一ルー 1 ィル）ベンズアルデヒド（83.2mg)の THF(2. OmL)溶液をカ卩えた 。この反応液を 0°Cでさらに 40分攪拌し、反応液に水および酢酸ェチルを加え有機 層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することに より、粗アルドール付加体 105.3mgを得た。粗アルドール付カ卩体（105.3mg)の塩 ィ匕メチレン（1. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（145 L) およびメタンスルホユルク口ライド (40 μ L)を加え、その反応液を室温で 1時間 10分 攪拌した。反応液に、ナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 334mg)およびメタ ノール（1. OmL)を加え、その反応液を室温で 1時間 20分間攪拌した。その反応液 に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→ 酢酸ェチル一メタノール系）で精製することにより、表題ィ匕合物 102mgを得た。このも のの物性値は以下の通りである。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0. 10 (s, 3H), 0.71 (s, 9H), 1
3
.48 (s, 3H), 1.78-1.92 (m, 3H), 2.08 (dd, J=7.2, 14.4, 1H), 2.20 -2.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.60— 2.65 (m, 1H), 2.94— 3.10 (m, 2 H), 4.00 (s, 3H), 4.10-4.16 (m, 1H), 6.15(brd, J = 6.4Hz, 1H), 7.0 8-7.18 (m, 5H), 7.30— 7.33 (m, 2H), 7.38— 7.43 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
(E)— (6S*.8R*.9aR*)—6— (4 フノレオ口フエ-ノレ）一 8 ヒドロキシ一 3—「 3 メトキシー4一 （4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）ベンジリデン Ί一 8 メ チルォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(E)— (6S * , 8R * , 9aR * )— 8 (ターシャリ ブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6— (4 フルオロフェ -ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ルー 1—ィル）ベンジリデン]— 8—メチルォクタヒドロキノリジン一 4—オン（102mg) の THF(2. OmL)溶液に TBAF(1.0M、 THF溶液、 404/zL)を加え、反応液を室 温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体： クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール 系）で精製することにより、表題ィ匕合物 66.4mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.64— 1.78 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07—
3
2. 16 (m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.76— 2.85 (m, 1H) , 2.90-2.99 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.94—4.02 (m, 1H), 6.16(brd, J =6.4Hz, 1H), 6.95(t, J=l.2Hz, 1H), 7.02— 7.07 (m, 4H), 7.24— 7 .30 (m, 3H), 7.75(d, J=l.2Hz, 1H)、7.82(s, 1H) .
(E) （6S.8R.9aR)—6— (4—フルオロフェ-ル） 8 ヒドロキシ一 3—「3 メト キシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチルォ クタヒドロキノリジンー4 オンおよび（E)—（6R.8S.9aS)—6—(4—フルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 3—「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン， 8—メチルォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6S * , 8R * , 9aR * )— 6— (4—フルオロフ工- ル）一 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1— ィル）ベンジリデン]— 8—メチルォクタヒドロキノリジン一 4—オン（66.4mg)をダイセ ル製 CHIRALPAK™ IA (2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時 間 5.7分の表題光学活性体（27.2mg;>99%ee)および保持時間 6.9分の表題 光学活性体（28.5mg;>99%ee)を得た。
保持時間 5.7分の表題光学活性体 (実施例 45)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.64— 1.78 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07—
3
2. 16 (m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.76— 2.85 (m, 1H) , 2.90-2.99 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.94—4.02 (m, 1H), 6.16(brd, J =6.4Hz, 1H), 6.95(t, J=l.2Hz, 1H), 7.02— 7.07 (m, 4H), 7.24— 7 .30 (m, 3H), 7.75(d, J=l.2Hz, 1H)、7.82(s, 1H) . 保持時間 6.9分の表題光学活性体 (実施例 46)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.64— 1.78 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07—
3
2. 16 (m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.76— 2.85 (m, 1H) , 2.90-2.99 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.94—4.02 (m, 1H), 6.16(brd, J =6.4Hz, 1H), 6.95(t, J=l.2Hz, 1H), 7.02— 7.07 (m, 4H), 7.24— 7 .30 (m, 3H), 7.75(d, J=l.2Hz, 1H)、7.82(s, 1H) .
実施例 47、実施例 48、実施例 49、実施例 50、実施例 51および実施例 52
(E) - (6S.8R.9aR)—6—(4—フルオロフェニル）ー8—ヒドロキシー3—「3—メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチルォ クタヒドロキノリジン一 4—オン、 （E)— (6R.8S.9aS)—6—(4—フノレオロフェ-ノレ） —8 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル )ベンジリデン Ί—8—メチルォクタヒドロキノリジン一 4—オン、 （E) - (6S.9aR)—6 一（4 フルオロフェ -ル）ー3—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾール 1ーィノレ）ベンジリデン Ί 8 メチノレー 1.2.3.6.9.9a キサヒド、口キノリジン —4—オン、 （E)— (6R.9aS)— 6— (4—フルオロフェ-ル）一3—「3—メトキシ一 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί— 8 メチルー 1.2.3 .6.9.9a—へキサヒドロキノリジン 4一才ン、 (E) - (6S.8S.9aR)— 6—（4ーフ ルォロフエニル） 8 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ 4— (4 メチル 1H イミダ ゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチルォクタヒドロキノリジン 4 オンおよび (E) - (6R.8R.9aS)—6—(4—フルオロフェニル）ー8—ヒドロキシー3—「3—メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチルォ クタヒビロキノ jjジン 4—オンの合成
[化 38]
Figure imgf000205_0001
1一（4 ブロモブチリノレ） 2—（4 フノレオロフェニノレ） 2.3 ジヒドロ 1H ピリ ジンー4一才ンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（2. OmL)と 4 フルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（1.0M、T HF溶液、 20.7mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（2.4mL)力も表題化合物 を 6.66g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.20— 2.32 (m, 2H), 2.79— 2.86 (m, 3H),
3
3. 10-3.16 (m, 1H), 3.47— 3.55 (m, 2H), 5.47(brd, J = 8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99— 7.03 (m, 2H), 7.18— 7.21 (m, 2H), 7.75(brs, 1H).
(4S*.9aR*)— 4— (4 フルオロフェニル）へキサヒドロキノリジン一 2.6 ジオン の合成
Journal of The Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方 法に準じて、 1一 （4ーブロモブチリル）一 2—（4一フルオロフェ-ル）一 2, 3 ジヒド 口 1H ピリジン— 4—オン（2. Og)と水素化トリブチルスズ（1.87mL)および AIB N(386mg)から表題ィ匕合物 1.05gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.58— 1.82 (m, 2H), 1.85— 2.01 (m, 2H),
3
2.34-2.39 (m, 1H), 2.45— 2.56 (m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.49— 3.56 (m, 1H), 6.54(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.21— 7.24 (m, 2H) .
(6S*.8R*.9aR*)—6— (4 フルオロフェ-ル） 8 ヒドロキシ一 8 メチルォ クタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(4S*， 9aR*)— 4— (4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジォ ン（1. Og)の THF(15mL)溶液に氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（0.96M、 T HF溶液、 5.98mL)を加え、反応液を 50分間攪拌した。原料が消失していなカゝつた ため、更に反応液にメチルマグネシウムブロマイド（0.96M、THF溶液、 5.98mL) をカロえ 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルをカロえ 、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、原料と表題化合 物の混合物を得た。得られた混合物の THF ( 15mL)溶液に再度氷冷下メチルマグ ネシゥムブロマイド (0.96M、 THF溶液、 5.98mL)をカ卩ぇ一時間攪拌した。反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢 酸ェチル—メタノール系）で精製し、原料と表題ィ匕合物の混合物を得た。再度得られ た混合物の THF (15mL)溶液に再度氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（0.96M 、 THF溶液、 5.98mL)をカ卩ぇ一時間半攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で 精製し、表題ィ匕合物を 760mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.26 (s, 3H), 1.56— 1.68 (m, 3H), 1.80—
3
2.01 (m, 3H), 2.01— 2. 12(m, 1H), 2.42— 2.64 (m, 3H), 3.79— 3.85 (m, 1H), 6.06(brd, J = 6.8Hz, 1H), 6.99— 7.05 (m, 2H), 7.18— 7.26 (m, 2H) . (E) - (6S. 8R. 9aR)—6— (4 フルオロフ工ニル）ー8 ヒドロキシ 3—「3 メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチルォ クタヒドロキノリジンー4 オン、（E)— (6R. 8S. 9aS)—6—(4—フルオロフェニル） — 8 ヒドロキシ一 3—「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル )ベンジリデン Ί—8—メチルォクタヒドロキノリジン一 4—オン、（E) - (6S. 9aR)—6 一（4 フルオロフェニル）ー3—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール 1ーィノレ）ベンジリデン Ί 8 メチノレー 1. 2. 3. 6. 9. 9a—へキサヒドロキノリジン 4 オン、（E)— (6R. 9&5)—6—（4ーフルォロフェニル）ー3—「3—メトキシー4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί— 8 メチルー 1. 2. 3 . 6. 9. 9a—へキサヒドロキノリジン 4一才ン、 (E) - (6S. 8S. 9aR)— 6—（4ーフ ルォロフエニル） 8 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ 4— (4 メチル 1H イミダ ゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチルォクタヒドロキノリジン 4 オンおよび (E) - (6R. 8R. 9aS)— 6— (4—フルオロフェ-ル）一8—ヒドロキシ一 3—「3—メト キシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί 8 メチルォ クタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S *， 8R *， 9aR * )— 6— (4—フルオロフェ-ル）一8—ヒドロキシ一 8—メチル ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（lOOmg)の塩化メチレン（3. OmL)溶液に氷冷下ト リエチルァミン（302 μ L)およびメタンスルホユルク口ライド（84 μ L)を加え、反応液 を室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し粗ォレフイン体混合物を 72. Omg得た。得られた粗ォレフイン体混合物（72 . Omg)のメタノール（5. OmL)溶液に酸化白金（10. Omg)を加え、反応液を 0. 4M Pa水素雰囲気下、室温にて 31時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を 減圧下濃縮し、粗還元体および原料のォレフィン体の混合物を 70. 6mg得た。得ら れた粗還元体および原料のォレフィン体の混合物（70. 6mg)の THF (2. OmL)溶 液に、 0°C下 LDA(1. 5M THF溶液、 396 L)をカ卩えた。その反応液を 0°Cで 1時 間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（75. 9mg)の THF (2. OmL)溶液をカ卩えた。この反応液を 0°Cでさらに 1時間 10分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルド ール付加体 39.5mgを得た。得られた粗アルドール付加体（39.5mg)の塩化メチレ ン（1. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（69 L)およびメタ ンスルホニルクロライド（19.2 L)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反 応液に、ナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 320mg)およびエタノール（1.0 mL)を加え、その反応液を室温で 50分間攪拌した。その反応液に水および酢酸ェ チルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノ ール系）で精製することにより、表題ィ匕合物の 3つのラセミ体混合物 23. lmgを得た。 得られたラセミ体混合物をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H(2cmX 25cm:移 動相；エタノール）にて分取し、 （E)— (6S*， 8R*， 9aR*)— 6— (4—フルオロフ ェ -ル） 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー8—メチルォクタヒドロキノリジンー4 オンの保持時間 5.9 分の光学活性体（2. lmg;>99%ee)および保持時間 8.8分の光学活性体（1.6 mg;>99%ee)を得た。
保持時間 5.9分の表題光学活性体 (実施例 47)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :0.98(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50—1.65 (m, 4
3
H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.96— 2.04 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.36— 2 .43 (m, 1H), 2.65— 2.74 (m, 1H), 2.84— 2.94 (m, 1H), 3.42— 3.48 ( m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.21— 6.26 (m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02— 7.07 (m, 4H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.80— 7.84 (m, 1H), 7.84 (s, 1H). 保持時間 8.8分の表題光学活性体 (実施例 48)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :0.98(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50—1.65 (m, 4
3
H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.96— 2.04 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.36— 2 .43 (m, 1H), 2.65— 2.74 (m, 1H), 2.84— 2.94 (m, 1H), 3.42— 3.48 ( m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.21— 6.26 (m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02— 7.07 (m, 4H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.80— 7.84 (m, 1H), 7.84 (s, 1H). また、（E)— (6S*， 9aR*)— 6— (4—フルオロフェ-ル）一3— [3—メトキシ一 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー8—メチルー 1, 2, 3 , 6, 9, 9a—へキサヒドロキノリジンー4 オンの保持時間 9.8分の光学活性体（3. 6mg;>99%ee)および保持時間 17.1分の光学活性体（3. Img; >99%ee)を得 た。
保持時間 9.8分の表題光学活性体 (実施例 49)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.71— 1.78 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.88—
3
1.95 (m, 1H), 1.95— 2.03 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.38— 2.48 (m, 1H) , 2.68-2.80 (m, 2H), 3.60— 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.60— 5.6 4(m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.98— 7.06 (m, 4H), 7. 24-7.28 (m, 1H), 7.45— 7.50 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) . 保持時間 17.1分の表題光学活性体 (実施例 50)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.71— 1.78 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.88—
3
1.95 (m, 1H), 1.95— 2.03 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.38— 2.48 (m, 1H) , 2.68-2.80 (m, 2H), 3.60— 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.60— 5.6 4(m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.98— 7.06 (m, 4H), 7. 24-7.28 (m, 1H), 7.45— 7.50 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) . また、前記操作で分離できなかった（E)—（6S*， 8S*， 9aR*) 6—（4 フル オロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）ベンジリデン ]ー8—メチルォクタヒドロキノリジンー4 オンは、再度 ダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cm X 25cm：移動相；エタノール）にて分取する ことにより、保持時間 11.2分の光学活性体（3. lmg;>99%ee)および保持時間 1 6.8分の光学活性体（1. lmg;>99%ee)を得た。
保持時間 11.2分の表題光学活性体 (実施例 51)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23— 1.36 (m, 3
3
H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.82— 2.18 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.76— 2 .92 (m, 2H), 3.82— 3.91 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.55(dd, J=10, 7.6 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.99— 7.04 (m, 4H), 7.22— 7.26 (m, 3H), 7.7 4-7.77 (m, 1H).
保持時間 16.8分の表題光学活性体 (実施例 52)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23— 1.36 (m, 3
3
H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.82— 2.18 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.76— 2 .92 (m, 2H), 3.82— 3.91 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.55(dd, J=10, 7.6 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.99— 7.04 (m, 4H), 7.22— 7.26 (m, 3H), 7.7 4-7.77 (m, 1H).
実施例 53
(E) - (4R.9aR)—7—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィ ル）ベンジリデン Ί— 4 フエニルへキサヒドロピリド「2. l-ciri.4Ίォキサジンー6 オンの合成
[化 39]
Figure imgf000210_0001
(4R.9aR)— 4 フエニルへキサヒドロピリド「2. 1— cl「l.4Ίォキサジン一 6—オン の合成
文献既知（European Journal of Organic Chemistry 2004年 23卷 4823
—4829頁記載)ィ匕合物である（S) 1 [ (R)—2 ヒドロキシ— 1 フエ-ルェチル ] 6—ォキソピペリジン 2 カルボ-トリル（400mg)の飽和塩酸 エタノール（7 mL)溶液を室温で 2日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロ 口ホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し粗エステル体を 452mg得た。得られた粗 エステル体 (452mg)のメタノール（lOmL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（ 440mg)を加え、反応液を 0°Cで 1時間 50分、その後室温で 30分間攪拌した。反応 液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系
)で精製することによりジオール体を 166mg得た。得られたジオール体（108mg)の 塩化メチレン (4. OmL)溶液に氷冷下、トリェチルァミン（145 L)およびパラトルェ ンスルホン酸クロライド（99. lmg)をカ卩え、反応液を室温で一晩攪拌した。カリウムタ ーシャリーブトキシド（97.2mg)の THF(4. OmL)溶液に氷冷下反応液を滴下し、 その後、反応液にカリウムターシャリーブトキシド（194mg)を追加し、その反応液を 室温で 3時間 40分攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチ ル系→酢酸ェチル一メタノール系）で精製することにより表題ィ匕合物を 23.3mg得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) ^H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.28— 1.38 (m,
3 3
1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.79— 1.87 (m, 2H), 2.36— 2.46 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 3.27(dd, J=ll.2, 11.2Hz, 1H), 3.57— 3.64 (m , 1H), 3.83-3.87 (m, 2H), 4.49(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.80(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 3H), 7.51— 7.53 (m, 2H) .
(E) - (4R.9aR)—7—「3 メトキシ— 4— (4 メチル—1H—イミダゾール— 1—ィ ル）ベンジリデン Ί 4 フエニルへキサヒドロピリド「2.1— c1「l.4Ίォキサジン 6 オンの合成
(4R, 9aR)— 4 フエ-ルへキサヒドロピリド [2, 1— c][l, 4]ォキサジン一 6—ォ ン（27. 3mg)の THF(2. OmL)溶液に、 0。C下 LDA(1. 5M THF溶液、 118/zL )を加えた。その反応液を 0°Cで 30分間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシ— 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（38. 3mg)の THF (1 . OmL)溶液をカ卩えた。この反応液を 0°Cで 35分間攪拌し、反応液に水、酢酸ェチル を加え有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系 →酢酸ェチルーメタノール系）で精製することによりアルコール体 37. lmgを得た。 得られたアルコール体（37. lmg)の塩化メチレン（2. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、そ の反応液にトリェチルァミン（69. 3 L)およびメタンスルホ-ルクロライド（19. 2μL· )を加え、その反応液を室温で 45分間攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（28% 、メタノール溶液、 160mg)およびメタノール（1. OmL)をカ卩え、反応液を室温で 30 分間攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH;溶出溶媒： ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより表題ィ匕 合物 14. 5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl ) δ (ppm) :1. 39— 1.49(m, 1H), 1. 88— 1. 94 (m, 1H),
3
2. 31 (s, 3H), 2.42-2. 50 (m, 1H), 2. 97— 3. 03 (m, 1H), 3. 31(t, J=l 1. 2Hz, 1H), 3. 74-3. 82 (m, 1H), 3. 85(s, 3H), 3. 86— 3. 95 (m, 2H), 4. 54(d, J=ll. 2Hz, 1H), 5. 92(brd, J = 3. 2Hz, 1H), 6. 91— 7. 01 (m, 3 H), 7. 21-7. 39 (m, 4H), 7. 58— 7. 61 (m, 2H), 7. 71— 7. 74 (m, 1H), 7 . 83 (m, 1H).
実施例 54
(E)-(5S. 7aR)-5-(3.4 ジフルオロフェニル） 2—「3 メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピロリジンー3—ォ ンの合成
[化 40]
Figure imgf000213_0001
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 5— (3.4 ジフルオロフェ -ル） 5—ォキソペンタン酸 ェチルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（6. Og)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に一 40°Cで 3, 4— ジフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0.5Mテトラヒドロフラン溶液； 50mL)を 10 分かけて滴下し、 40°C力も 0°Cまで 2時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢 酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 8.3g得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
ESI - MS;m/z 394[M+ + Na].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.28(t, J = 7.6Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.00
3
-2. 13 (m, 1H), 2.25— 2.40 (m, 1H), 2.95— 3. 15(m, 2H), 4.21 (q, J =7.6Hz, 2H), 4.30—4.45 (m, 1H), 5.10— 5.20 (m, 1H), 7.20— 7.3 0(m, 1H), 7.70-7.83 (m, 2H) .
(2R.5S)— 5—（3.4 ジフルオロフェニル）ピロリジン 1.2 ジカルボン酸 1 ターシャリ ブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R)—2 ターシャリ—ブトキシカルボ-ルァミノ 5— (3, 4 ジフルオロフェ -ル） 5—ォキソペンタン酸 ェチルエステル（8.3g)の酢酸ェチル（93.4mL)溶液に 4 規定塩酸の酢酸ェチル溶液（95. 8mL)を室温で滴下し、室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 7. 5gを得た。この粗生成物を酢酸ェチル（10 OmL)に溶かし、飽和重曹水（lOOmL)を滴下し、反応液を室温で 20分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、淡赤色油状物 5. lgを得た。得られた淡赤色油状物 の酢酸ェチル（70mL)溶液にパラジウム炭素（50%含水品、 900mg)をカロえ、反応 液を水素雰囲気下 4時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライト上で濾去し 、濾液を減圧下濃縮することにより、 5. lgの黄色油状物を得た。得られた黄色油状 物の DMF (80mL)溶液に、トリェチルァミン（7. 48mL)および二炭酸 ジターシャリ 一ブチル（7. 84g)を加え、反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチ ル系）で精製し、表題ィ匕合物を 5. 9g得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS ;m/z 378 [M+ + Na] .
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 19 and 1. 41 (s, 9H) , 1. 30—1. 49 (m, 3
3
H) , 1. 80- 1. 95 (m, 1H) , 1. 95— 2. 10 (m, 1H) , 2. 15— 2. 40 (m, 2H) , 4 . 27 (q, J = 7. 6Hz, 2H) , 4. 34 and 4. 71 (t, J = 7. 6Hz, 1H) , 4. 40—4. 5 0 and 4. 85—4. 97 (m, 1H) , 7. 05— 7. 15 (m, 1H) , 7. 20— 7. 30 (m, 1H ) , 7. 46- 7. 55 (m, 1H) .
(E) (2S. 5R) 2— (3. 4ージフルオロフェニル）ー5—（2 メトキシカルボ二ルビ ニル）ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2R, 5S)— 5—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピロリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1 —ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（5. 9g)のテトラヒドロフラン（50 mL)溶液に水素化ホウ素リチウム（1. 45g)を 0°Cでカ卩え、反応液を室温で 12時間 攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体を 3. 9g得た。 ォキザリルクロリド（1. 6mL)のジクロロメタン（50mL)溶液に 70°Cで DMSO (l. 3 2mL)を滴下し、同温で 3分間攪拌した。この溶液に、先のアルコール体（3. 9g)の ジクロロメタン（20mL)溶液を— 60°Cで滴下し、この反応液を同温で 15分攪拌した。 この溶液にトリェチルァミン（13mL)を滴下し、反応液を— 60°C力も 0°Cまで 30分間 攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体を 3.9g得た。トリメ チル ホスホノアセテート（3.43g)の DMF(20mL)溶液に水素化ナトリウム（60% 油状物、 0.754g)を室温で加え、反応液を 20分間攪拌した。この反応液を先のァ ルデヒド（3.9g)の DMF(lOmL)溶液にカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン —酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 4.5g得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI-MS;m/z 390[M+ + Na].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.10— 1.50 (m, 9H), 1.77—1.93 (m, 2H),
3
2.08-2.20 (m, 1H), 2.22— 2.36 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.40—4.66 ( m, 1H), 4.66-4.94 (m, 1H), 6.03(d, J=14.4Hz, 1H), 6.90— 7.16( m, 4H) .
(2S.5R)-2-(3.4ージフルオロフェ-ル）—5— (2 メトキシカルボ-ルェチル) ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成
(E) - (2S, 5R)— 2— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシカルボ-ル ビュル）ピロリジン— 1—カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（4.5g)の酢酸ェ チル（lOOmL)溶液に、パラジウム炭素（50%含水品、 900mg)を加え、反応液を水 素雰囲気下室温で 2.5時間攪拌した。反応液中のノラジウム炭素をセライト上で濾 去し、濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 4. lg得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI - MS;m/z 392[M+ + Na].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.10— 1.50 (m, 9H), 1.60—1.70 (m, 1H),
3
1.70—1.90 (m, 2H), 1.94— 2.06 (m, 1H), 2. 16— 2.32 (m, 2H), 2.36 —2.50 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 4.60—4.90 (m, 1H), 6.9 0-7.14 (m, 3H).
[0276] (5S.7aR)-5-(3.4ージフルオロフェニル）へキサヒドロピロリジンー3 オンの合 成
(2S, 5R)— 2— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシカルボ-ルェチル )ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（1.5g)の酢酸ェチル（1 OmL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（lOmL)をカ卩え、反応液を 50°Cで 30 分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 1.5gを得た。この粗生成物をエタ ノール（lOmL)に溶かし、 5N水酸化ナトリウム水溶液（lOmL)をカ卩え、反応液を 50 °Cで 1時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 5規定塩酸で中和した。溶液を減圧下 濃縮し、残渣をジクロロメタン（20mL)に懸濁させ、塩ィ匕チォニル（2.5mL)をカロえ、 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（lOmL)に懸 濁させ、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15mL)を加えた。反応液を室温で 30分攪 拌後、氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 770mg得た。
このものの物'性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 238[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55— 1.70 (m, 1H), 1.85— 2. 10 (m, 3H),
3
2.30— 2.40 (m, 1H), 2.50— 2.70 (m, 1H), 2.57(dd, J = 8.8, 16.8Hz, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 4.03—4.18 (m, 1H), 4.61(d, J = 9.2Hz, 1 H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.07— 7.15 (m, 1H) .
[0277] 「（5S.7aR)-5-(3.4ージフルオロフェニル）ー3 ォキソ一へキサヒドロピロリジ ン 2—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(5S, 7aR)-5-(3, 4 ジフルオロフェ -ル）へキサヒドロピロリジン一 3—オン（2 OOmg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.430mL)のジクロ口メタ ン（5mL)溶液にヨウ化トリメチルシラン (0. 162mL)を 0°Cでカ卩え、反応液を 0°Cで 3 0分間攪拌した。反応液にヨウ素（289mg)を 0°Cで加え、同温で 40分間攪拌した。 反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1 N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ 素体を 320mg得た。得られたヨウ素体（320mg)の亜リン酸トリェチル（5mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕 合物を含む 400mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 374[M++H].
[0278] (E)-(5S.7aR)-5-(3.4 ジフルオロフェ-ル） 2—「3 メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピロリジンー3—ォ ンの合成
3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 17 Omg)と上記で得た [(5S, 7aR)-5-(3, 4—ジフルオロフェ-ル） 3—ォキソオタ タヒドロインドリジンー2 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（400mg)のテトラヒドロ フラン（lmL) エタノール (4mL)混合溶液に水酸化リチウム（56.8mg)をカ卩え、反 応液を室温で 12時間攪拌した。反応液を氷 炭酸水素ナトリウム水に加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル 系）で精製し、表記化合物の粗生成物を 250mg得た。得られた粗生成物（20mg)を 分取用光学分割カラム（ダイセル製 CHIRALPAKM AD—H (2cm X 25cm)、エタ ノール—へキサン系）で再精製し、表題ィ匕合物を 8.4mg得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI-MS;m/z 436[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.70— 1.84 (m, 1H), 2. ll(dd, J = 7.2, 12.
3
8Hz, 1H), 2.18 (quint, J = 6. OHz, 1H), 2.32(s, 3H), 2.60— 2.76 (m, 1 H), 2.93(ddd, J = 3.6, 6.8, 16.4Hz, 1H), 3.40(ddd, J = 2.0, 5.6, 16. 4Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.06—4.16 (m, 1H), 4.79(d, J = 9.2Hz, 1H) , 6.92-7.04 (m, 3H), 7.09(d, J=l.2Hz, 1H), 7.10— 7.18 (m, 2H), 7 .20-7.24 (m, 1H), 7.28(d, J = 8. OHz, 1H), 7.76(d, J=l.2Hz, 1H) .
[0279] 実施例 55
丄 E) - (3S, 9aS)_— 3— 4—ジフルオロフェ -ル) _ 6— [3—メ]:キシ— 4— (4- メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピロ口「 1. 2— ァ ゼピン 5—オンの合成
[化 41]
Figure imgf000218_0001
(2S. 5S) - 2- (3. 4 ジフルオロフェ-ル）—5—「（E)— 4 メトキシカルボ-ル 3 ブテニル Ίピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成
(2S, 5R)— 2— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシカルボ-ルェチル )ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（2. 2g)のテトラヒドロフラ ン（20mL)溶液を水素化アルミニウムリチウム（0. 295g)のテトラヒドロフラン（20mL )に 0°Cで滴下し、反応液を同温で 30分間攪拌した。反応液に水（0. 3mL)と 15% 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3mL)および水（0. 9mL)を順次カ卩え、その反応液を 20 分攪拌後、無機塩を濾去し、濾液を濃縮してアルコール体を 2. 0g得た。ォキザリル クロリド（0. 91mL)のジクロロメタン（30mL)溶液に一 70°Cで DMSO (0. 753mL) を滴下し、反応液を同温で 3分間攪拌した。この反応液に、得られたアルコール体（2 . 0g)のジクロロメタン（10mL)溶液を— 60°Cで滴下し、反応液を同温で 15分攪拌し た。この反応液にトリェチルァミン（6. 9mL)を滴下し、反応液を— 60°C力 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、アルデヒド 体を 2. Og得た。トリメチル ホスホノアセテート（1. 39g)の DMF (20mL)溶液に水 素化ナトリウム（60%油状物、 0. 306g)を室温で加え、反応液を 20分間攪拌した。 この反応液を得られたアルデヒド体（2. Og)の DMF (lOmL)溶液に加え、室温で 12 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 1. 7g得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 418 [M+ + Na] .
[0280] (2S. 5S)— 2—（3. 4 ジフルオロフェ-ル）ー5—（4ーメトキシカルボ-ルブチル) ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成
(2S, 5S)— 2—（3, 4 ジフルオロフェ-ル）—5— [ (E)— 4—メトキシカルボ-ル 3 ブテュル]ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（1. 7g)の 酢酸ェチル (60mL)溶液に、パラジウム炭素（50%含水品、 0. 492g)を加え、反応 液を水素雰囲気下室温で 2時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素を濾去し、濾 液を減圧下濃縮し、表題化合物 1. 7gを得た。このものの物性値は以下の通りである
ESI-MS ;m/z 420[M+ +Na] . — NMR(CDC1 ) δ (ppm) : 1. 00—1. 88
3
(m, 16H) , 1. 90- 2. 10 (m, 2H) , 2. 20— 2. 30 (m, 1H) , 2. 36 (t, J = 7. 2 Hz, 2H) , 3. 67 (s, 3H) , 3. 80—4. 00 (m, 1H) , 4. 50—4. 90 (m, 1H) , 6. 8 9-6. 96 (m, 1H) , 6. 97— 7. 13 (m, 3H) .
[0281] (3S. 9aS)— 3—（3. 4 ジフルオロフ工ニル）ーォクタヒドロピロ口「1. 2 ァゼピ ン 5—オンの合成
(2S, 5S)— 2—（3, 4 ジフルオロフェ-ル）—5— (4—メトキシカルボ-ルブチル )—ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（1. 7g)を酢酸ェチル（ lOmL)に溶かし、 4規定塩酸-酢酸ェチル溶液（17mL)をカ卩え、 50°Cで 30分間攪 拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 1. 5gを得た。このものの物性値は以下 の通りである。 ESI - MS;m/z 298[M++H].
この粗生成物（1.5g)をエタノール（10mL)に溶かし、 5規定水酸化ナトリウム水溶 液（20mL)を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 5規定塩酸で中 和した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（20mL)に懸濁させ、塩化チォ -ル (4. OmL)を加え、 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジ クロロメタン（lOmL)に懸濁させ、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15mL)をカ卩えた。 反応液を室温で 30分攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 0.75 g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 266[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.46— 1.74 (m, 4H), 1.86— 2.22 (m, 6H),
3
2.43-2.53 (m, 1H), 2.66(dd, J = 7.2, 14.4Hz, 1H), 3.76— 3.88 (m, 1H), 5.25(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.93— 6.99 (m, 1H), 7.00— 7.13 (m, 2 H).
「（3S.9aS)— 3—（3.4 ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソォクタヒドロピロ口「1.2 alァゼピン 6—ィル Ίホスホン酸 ジェチノレエステノレの合成
(3S, 9aS)— 3—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピロ口 [1, 2— a]ァゼピ ン一 5—オン（0.225g)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.435m L)のジクロロメタン（5.36mL)溶液にヨウ化トリメチルシラン（0.164mL)を 0°Cでカロ え、反応液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（0.291g)を 0°Cでカ卩え、この 反応液を同温で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を 0.33g得た。得られたヨウ素体 (0.33 g)の亜リン酸トリェチル（7mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に戻し 、減圧下濃縮し、表題化合物を含む 0.52g得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
ESI-MS;m/z 402[M++H]. [0283] (E) (3S.9aS) 3— (3.4ージフルオロフェニル）ー6—「3 メトキシー4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロピロ口「 1.2— ァ ゼピン 5—オンの合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（0 .20g)と上記で得た [(3S, 9aS)— 3—（3, 4 ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソォ クタヒドロピロ口 [1, 2— a]ァゼピン一 6—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（0.52 g)のテトラヒドロフラン（lmL)—エタノール (4mL)混合溶液に水酸化リチウム（0.06 68g)を加え、この反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液を氷 炭酸水素ナトリウ ム水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 0.223g得た。このものの物性値は以 下の通りである。
ESI-MS;m/z 464[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70— 2.40 (
3
m, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.90— 3.00 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.84— 3.98 (m, 1H), 5.28-5.34 (m, 1H), 6.92— 6.96 (m, 1H), 6.98— 7.18 (m, 6 H), 7.25(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.71(d, J=l.6Hz, 1H) .
[0284] 実施例 56
(E) - (3S.8aS) -3- (4—クロ口フエニル） 6—「3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジンー5 オンの合 成
[化 42]
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000222_0002
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 5— (4—クロ口フエ-ル） 5—ォ キソペンタン酸 ェチルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（CAS. No.128811— 48— 3;4. Og)のテトラヒドロフラン（10 OmL)溶液に、—40°Cで 4 クロ口フエ-ルマグネシウムブロミド（1.0M ジェチル エーテル溶液； 17. lmL)を 20分かけて滴下し、その反応液を— 40°Cから 0°Cまで 1 時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物を無色油状物として 5.6g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 392[M++Na]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.28(t, J =
3
7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.00— 2.50 (m, 2H), 2.95— 3.20 (m, 2H), 4. 10-4.50 (m, 2H), 4. 10— 5.20 (m, 2H), 7.41— 7.47 (m, 2H), 7.86 -7.92 (m, 2H).
(R) -5- (4 クロ口フエ-ノレ） 3.4 ジヒドロ一 2H ピロ一ノレ一 2 力ノレボン酸 ェチルエステルの合成 (R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 5— (4—クロ口フエ-ル） 5—ォ キソペンタン酸 ェチルエステル（5.6g)の酢酸ェチル（30mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（30mL)を室温で滴下し、この反応液を室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 5. Ogを得た。この粗生成物の酢酸ェチル（10 OmL)溶液に、飽和重曹水（lOOmL)を滴下し、この反応液を室温で 20分間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として 3.5g得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 525[2M++Na]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32(t, J =
3
7.2Hz, 3H), 2.18— 2.43 (m, 2H), 2.90— 3.03 (m, 1H), 3.05— 3.20 ( m, 1H), 4.25(q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.85—4.95 (m, 1H), 7.36— 7.41 (m , 2H), 7.79-7.85 (m, 2H) .
(2R.5S)—5— (4 クロ口フエニル）ピロリジン 1.2 ジカルボン酸 1 ターシャ リーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R) -5- (4 クロ口フエ-ノレ） 3, 4 ジヒドロ一 2H ピロ一ノレ一 2—力ノレボン酸 ェチルエステル（3.5g)のメタノール（80mL) 酢酸（20mL)溶液に、 45°Cで 水素化ホウ素ナトリウム（1.05g)を 5分かけてカ卩えた。反応液を—45°Cから 0°Cで 3 時間攪拌した。反応液にリン酸水素ニナトリウム水溶液を加え、この反応液を室温で 20分攪拌し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルで抽出し、有機層を重 曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、黄色油状物 3.6g を得た。得られた油状物のジクロロメタン（50mL)溶液に、トリェチルァミン（7.49m L)と二炭酸ジターシャリーブチル（3.76g)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌 した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 3.3gを黄色油状物とし て得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 376[M++Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.17 and 1
3
.41 (s, 9H), 1.26-1.38 (m, 3H), 1.84— 2.10 (m, 2H), 2.16— 2.36 ( m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.30— 5.00 (m, 2H), 7.25— 7.35 (m, 2 H), 7.45-7.60 (m, 2H) .
[0287] (2S.5R)—2— (4 クロ口フエニル） 5— ((E)—2 メトキシカルボ二ルビニル）ピ 口リジン 1 カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2R, 5S)— 5—（4 クロ口フエ-ル）ピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシ ャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（3.3g)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液 に、水素化ホウ素リチウム（813mg)を 0°Cでカ卩え、その反応液を室温で 12時間攪拌 した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 3.0gを黄色油状 物として得た。ォキザリルクロリド（1.24mL)のジクロロメタン（40mL)溶液に、 70 °Cで DMSO(l.09mL)を滴下し、その反応液を同温で 3分間攪拌した。これに先の アルコール体（3.0g)のジクロロメタン（20mL)溶液を—60°Cで滴下し、その反応液 を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（10.7mL)を滴下し、その反応 液を— 60°Cから 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し 、アルデヒド体 3.0gを淡黄色油状物として得た。トリメチルホスホノアセテート（2.63 g)の DMF(20mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%油状物、 0.579g)を室温でカロ え、その反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（3.0g)の DMF(10 mL)溶液に室温で加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製し、表題化合物 2.8gを黄色油状物として得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI-MS;m/z 388[M++Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.00—1.50
3
(m, 9H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.05— 2.20 (m, 1H), 2.20— 2.35 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 4.30— 5.00 (m, 2H), 5.95— 6.10 (m, 1H), 6.95— 7 .05 (m, 1H), 7.18(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0288] 丄 E)— 3—「（2R.5S)— 1—し 3 ブテノィノレ） - 5- (4-クロ口フエ-ル) _ピロリ」ジン 2—ィル Ίアクリル酸 メチルエステルの合成
(2S, 5R)— 2— (4 クロ口フエ-ル） 5— ((E)—2—メトキシカルボ-ルビ-ル） ピロリジン一 1—力ノレボン酸 ターシャリーブチノレエステノレ（2.8g)の酢酸ェチノレ（5m L)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（19.4mL)を室温で滴下し、その反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体 2.5gを得た。得られた 黄色固体（2.5g)、ビュル酢酸（1. lmL)およびトリェチルァミン（3.63mL)の DM F(40mL)溶液に、ジェチルシアノホスホネート（1.97mL)を 0°Cで滴下し、その反 応液を同温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 2.2gを黄色油状物として得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 334[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.30— 3.20 (
3
m, 6H), 3.76 and 3.79 (s, 3H), 4.60— 5.20 (m, 4H), 5.70— 6.20 (m , 2H), 6.90-7.40 (m, 5H) .
(3S.8aR)—3— (4 クロ口フエ-ノレ）一2.3.6.8a—テトラヒドロー 1H—インドリジ ンー3—オンの合成
(E)— 3— [(2R, 5S)—1— (3 ブテノィル）—5— (4 クロロフヱ-ル）ピロリジン 2—ィル]アクリル酸 メチルエステル（2.2g)のジクロロメタン（lOOmL)溶液に、 G rubbs触媒セカンドジェネレーション（559mg)を加え、窒素雰囲気下、その反応液を 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン (4mL)を加え 、その反応液を 20分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1.3gを褐色油状 物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 248[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70—1.90 (
3
m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.25— 2.45 (m, 1H), 2.90— 3.05 (m, 2 H), 4.20-4.35 (m, 1H), 5.10(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H ), 6.06-6.12(m, 1H), 7.00— 7.08 (m, 2H), 7.20— 7.28 (m, 2H) . [0290] (3S. 8aS) 3—（4 クロ口フエニル）へキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
(3S, 8&1¾—3—（4ークロロフェニノレ）ー2, 3, 6, 8a—テトラヒドロー 1H—インドリ ジンー3 オン（1. 3g)のメタノール（50mL)溶液に、酸化白金（151mg)をカ卩え、そ の反応液を水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液から酸化白金をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸 ェチル系）で精製し、表題化合物 1. Ogを淡褐色固体として得た。このものの物性値 は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 250[M+ +H] . — NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 50—1. 90 (
3
m, 4H) , 1. 90- 2. 10 (m, 2H) , 2. 15— 2. 50 (m, 4H) , 3. 52— 3. 65 (m, 1 H) , 5. 08 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 06 (d, J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 25 (d, J = 8. 4H z, 2H) .
[0291] 「（3S. 8aR)—3— (4—クロ口フエニル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン一 6—ィ ノレ Ίホスホン酸 ジェチノレエステノレの合成
(3S, 8aS)— 3— (4 クロ口フエ-ル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（1. Og)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（2. 05mL)のジクロロメタン（40mL) 溶液に、ヨウ化トリメチルシラン (0. 763mL)を 0°Cで滴下し、その反応液を 0°Cで 30 分間攪拌した。反応液にヨウ素（1. 36g)を 0°Cで加え、その反応液を同温で 40分間 攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮し、ヨウ素体を得た。
得られたヨウ素体の亜リン酸トリェチル（20mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌した。反 応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 2. 5g得た。このものの物性値は以 下の通りである。
ESI - MS ;m/z 386 [M+ +H] .
[0292] (E) (3S. 8aS) 3—（4ークロロフヱニル）ー6—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジンー5 オンの合 成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（87 5mg)と [(3S, 8aR)—3— (4—クロ口フエ-ル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン —6—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（2.5g)のテトラヒドロフラン（8mL)—エタ ノール（30mL)混合溶液に、水酸化リチウム（355mg)をカ卩え、その反応液を、遮光 下、室温で 5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1.43gを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 448[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.66— 1.88 (
3
m, 3H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.26— 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.6 8-2.82 (m, 1H), 3.10— 3.20 (m, 1H), 3.76— 3.90 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.02— 7.16(m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.20— 7.34 (m, 1H), 7.28(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.7 2(d, J=l.6Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.0Hz, 1H) .
実施例 57
(E)-(3S.8aS)-3-(2.4.5— HJフルオロフェ-ル）—6—「3 メ卜キシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
[化 43]
Figure imgf000228_0001
(R)— 2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 5— (2.4.5 トリフルオロフェ- ル） 5—ォキソペンタン酸 ェチルエステルの合成
マグネシウム（0.452g)のテトラヒドロフラン（20mL)懸濁液に、 1—ブロモ 2, 4, 5 ジフルォロベンゼン（2.2mL)を 55°Cで 15分かけて滴下し、その反応液を室温 で 30分間攪拌した。この溶液を、（R)— 5—ォキソピロリジン一 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（4. Og)のテトラヒドロフラン（2 5mL)溶液に、 40°Cで 10分力けて滴下し、その反応液を一 40°C力も 0°Cまで 1時 間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 を無色油状物として 4.5g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.29(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.90
3
-2. 10 (m, 1H), 2.20— 2.40 (m, 1H), 2.90— 3.20 (m, 2H), 4.21 (q, J =7.2Hz, 2H), 4.20-4.50 (m, 1H), 5.00— 5.20 (m, 1H), 6.95— 7.0 5(m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H) .
(R)-5-(2.4.5 HIフルオロフェ -ル) _ 3. _4—ジヒドロ一 2H ピロール一 2— カルボン酸 ェチルエステルの合成
(R)— 2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 5— (2, 4, 5 トリフルオロフェ- ル） 5 ォキソペンタン酸 ェチルエステル（4. 5g)の酢酸ェチル（20mL)溶液に 、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（20mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で 1時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 4. Ogを得た。この粗生成物の酢 酸ェチル（20mL)溶液に、飽和重曹水（30mL)を滴下し、その混合物を室温で 20 分間攪拌し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として 2. 8g得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 272[M+ +H] .
[0295] (2R. 5S)— 5— (2. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン— 1. 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R)— 5— (2, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）一3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2 一力ルボン酸 ェチルエステル（2. 8g)の酢酸ェチル（50mL)溶液に、 10%パラジ ゥム—炭素（50%含水品、 0. 95g)をカ卩え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で 6 時間攪拌した。反応液中のパラジウム 炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元 体 2. 8gを得た。得られた還元体の DMF (30mL)溶液に、トリェチルァミン（2. 13m L)と二炭酸ジターシャリーブチル（2. 67g)を加え、その反応液を室温で 6時間攪拌 した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 4. 2gを黄色油状物とし て得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 23 and 1. 43 (s, 9H) , 1. 20—1. 50 (m, 3
3
H) , 1. 82- 2. 08 (m, 2H) , 2. 18— 2. 44 (m, 2H) , 4. 15—4. 40 (m, 2H) , 4 . 15- 5. 30 (m, 2H) , 6. 80— 6. 95 (m, 1H) , 7. 85— 8. 05 (m, 1H) .
[0296] (2S. 5R) - 2- (2. 4. 5 トリフルオロフェニル）—5— ( (E)—2 メトキシカルボ二 ルビニル）ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2R, 5S) - 5- (2, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン一 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（4. 2g)のテトラヒドロフラン（ 40mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム（0. 863g)を 0°Cでカ卩え、その反応液を室温 で 12時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 3. 3g を黄色油状物として得た。ォキザリルクロリド（1. 63mL)のジクロロメタン (40mL)溶 液に、 70°Cで DMSO (l. 35mL)を滴下し、その反応液を同温で 3分間攪拌した 。これに先のアルコール体（3. 3g)のジクロロメタン（10mL)溶液を—60°Cで滴下し 、その反応液を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（11. 2mL)を滴下 し、その反応液を— 60°C力も 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、アルデヒド体 3. 3gを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノア セテート（2. 19g)の DMF (30mL)溶液に水素ィ匕ナトリウム（60%油状物、 0. 460g )を室温で加え、その反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（3. 3g) の DMF (20mL)溶液に室温でカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液 を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 3. 3gを黄色油状物として得た。このも のの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 00— 1. 50 (m, 9H) , 1. 80—1. 90 (m, 2H) ,
3
2. 10- 2. 20 (m, 1H) , 2. 30— 2. 45 (m, 1H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 30— 5. 20 ( m, 2H) , 5. 95-6. 15 (m, 1H) , 6. 85— 7. 15 (m, 3H) .
(E)— 3—「（2R. 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2. 4. 5 トリフルオロフェ -ル) ピロリジン 2—ィル Ίアクリル酸 メチルエステルの合成
(2S, 5R) - 2- (2, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—5— ( (E)— 2—メトキシカルボ -ルビ-ル）ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（3. 3g)の酢 酸ェチル（20mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（17. 8mL)を室温で滴下し 、その反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体 2. 7gを 得た。得られた黄色固体（2. 7g)、ビニル酢酸（1. 23mL)およびトリェチルァミン (4 .07mL)の DMF(30mL)溶液に、ジェチルシアノホスホネート（2.22mL)を 0°Cで 滴下し、その反応液を同温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 2.2gを黄色油状物として得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 354[M++H].
[0298] (3S.8aR)-3-(2.4.5 トリフルオロフェ-ル）—2.3.6.8a—テトラヒドロ 1H インドリジン 3—才ンの合成
(E)-3-[(2R, 5S)— 1— (3—ブテノィル） 5— (2, 4, 5 トリフルオロフェ- ル）ピロリジン 2 ィル]アクリル酸 メチルエステル（2.2g)のジクロロメタン（40mL )溶液に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（0.424g)を加え、その反応液を、 窒素雰囲気下、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、その反応液にトリェチル ァミン (8mL)を加え、その反応液を 20分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物 1. Ogを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 268[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.68— 1.82(
3
m, 1Η), 1.86 (dd, J = 6.0, 12.8Hz, 1H), 2.10— 2.20 (m, 1H), 2.30— 2.43 (m, 1H), 2.90— 3.08 (m, 2H), 4.20—4.35 (m, 1H), 5.31(d, J = 9 .2Hz, 1H), 6.00-6.15 (m, 2H), 6.65— 6.75 (m, 1H), 6.85— 6.95 (m , 1H).
[0299] (3S.8aS)-3-(2.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン一 5—ォ ンの合成
(3S, 8aR)-3-(2, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—2, 3, 6, 8a—テトラヒドロ 1 H—インドリジンー3 オン（1. Og)のメタノール（30mL)溶液に、酸化白金（84.9m g)を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。反応液中の酸ィ匕 白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ ブタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.75gを淡褐色固体として得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 270[M++H].
[0300] 「（3S.8aR)-3-(2.4.5 トリフルオロフ ニル） 5—ォキソォクタヒドロインドリ ジン 6—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aS)-3-(2, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—ォ ン（0.75g)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（1.39mL)のジクロロメ タン（20mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン (0.476mL)を 0°Cで滴下し、その反応 液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（0.85g)を 0°Cでカ卩え、その反応液を 同温で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を 1. lg得た。
ヨウ素体（1. lg)の亜リン酸トリェチル (6mL)溶液を 130°Cで 1時間攪拌した。反応 液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 2. Og得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI-MS;m/z 406[M++H].
[0301] (E)-(3S.8aS)-3-(2.4.5 トリフルオロフェ-ル）—6—「3 メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（0 .60g)と [(3S, 8aR)-3-(2, 4, 5 トリフノレ才口フエ二ノレ） 5—才キソ才クタヒドロ インドリジン 6—ィノレ]ホスホン酸 ジェチノレエステノレ（2. Og)のテトラヒドロフラン（4 mL)—エタノール（16mL)混合溶液に、水酸化リチウム（0.265g)を加え、その反 応液を、遮光下、室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し 、表題化合物 0.97gを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 468[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.60—1.83(
3
m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.00— 2.18 (m, 1H), 2.25— 2.40 (m, 2 H), 2.31 (s, 3H), 2.68— 2.84 (m, 1H), 3.12— 3.23 (m, 1H), 3.74— 3 .90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.39(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.74— 6.88 (m, 1 H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.09(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24 -7.34 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) .
実施例 58
(E)-(3S.8aS)-3-(2.3.4 トリフルオロフェ-ル）—6—「3 メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
[化 44]
Figure imgf000233_0001
(R)— 2 ターシャリーブトキシカルボニルァミノ一 5— (2.3.4 トリフルオロフェニ ル） 5—ォキソペンタン酸 ェチルエステルの合成
マグネシウム（0.452g)のテトラヒドロフラン（20mL)懸濁液に、 1—ブロモ 2, 3, 4 トリフルォロベンゼン（2.21mL)を 55°Cで 15分かけて滴下し、その反応液を室 温で 30分間攪拌した。この溶液を (R)— 5—ォキソ一ピロリジン一 1, 2 ジカルボン 酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（4. Og)のテトラヒドロフラ ン（25mL)溶液に— 40°Cで 10分かけて滴下し、その反応液を— 40°C力も 0°Cまで 1 時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物を無色油状物として 4.2g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.29(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.95
3
-2.20 (m, 1H), 2.20— 2.40 (m, 1H), 2.95— 3.20 (m, 2H), 4.22 (q, J =7.2Hz, 2H), 4.20-4.50 (m, 1H), 5.05— 5.25 (m, 1H) , 7.00— 7. 15 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 1H) .
[0303] (R)-5-(2.3.4 トリフノレオ口フエ-ノレ）一 3.4 ジヒドロ一 2H ピロ一ノレ一 2— カルボン酸 ェチルエステルの合成
(R)— 2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 5— (2, 3, 4 トリフルオロフェ- ル） 5 ォキソペンタン酸 ェチルエステル（4.2g)の酢酸ェチル（15mL)溶液に 、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（20mL)を室温で滴下し、この反応液を室温で 1時間 攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 4.5gを得た。この粗生成物の酢酸 ェチル（20mL)溶液に、飽和重曹水（30mL)を滴下し、その反応液を室温で 20分 間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として 2.7 g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 272[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.32(t, J = 7.2Hz, 3H), 2.18— 2.30 (m, 1H
3
), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.98— 3.10 (m, 1H), 3.12— 3.24 (m, 1H), 4. 25(q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.85—4.90 (m, 1H), 6.95— 7.05 (m, 1H), 7.25 -7.85 (m, 1H).
[0304] (2R.5S)-5-(2.3.4—トリフルオロフェ -ル）ピロリジン— 1.2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R)-5-(2, 3, 4 トリフルオロフェ-ル）一3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2 一力ルボン酸 ェチルエステル（2.2g)の酢酸ェチル（132mL)溶液に、パラジウム 炭素（50%含水品、 0.44g)を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で 12時間 攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体 2.20 gを得た。得られた還元体の DMF (30. 3mL)溶液に、トリェチルァミン（5. 23mL) と二炭酸ジターシャリーブチル（2. 80g)を加え、その反応液を室温で 6時間攪拌し た。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 4. 2gを黄色油状物として 得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 22 and 1. 53 (s, 9H) , 1. 18— 1. 48 (m, 3
3
H) , 1. 85- 2. 08 (m, 2H) , 2. 20— 2. 44 (m, 2H) , 4. 26 (q, J = 7. 2Hz, 2H ) , 4. 25- 5. 25 (m, 2H) , 6. 90— 7. 05 (m, 1H) , 7. 70— 7. 90 (m, 1H) . (E)— 3—「（2R. 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2. 3. 4 トリフルオロフェ -ル) ピロリジン 2—ィル Ίアクリル酸 メチルエステルの合成
(2R, 5S) - 5- (2, 3, 4 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（4. 2g)のテトラヒドロフラン（ 40mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム（0. 863g)を 0°Cでカ卩え、その反応液を室温 で 4時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 3. 3g を黄色油状物として得た。ォキザリルクロリド（1. 26mL)のジクロロメタン (40mL)溶 液に、 70°Cで DMSO (l. 12mL)を滴下し、その反応液を同温で 3分間攪拌した 。これに先のアルコール体（3. 3g)のジクロロメタン（10mL)溶液を—60°Cで滴下し 、その反応液を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（8. 78mL)を滴下 し、この反応液を— 60°C力も 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、アルデヒド体 3. 3gを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノア セテート（2. 19g)の DMF (30mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%油状物、 0. 460 g)を室温で加え、この反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（3. 3g) の DMF (20mL)溶液に室温でカ卩え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液 を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン—酢酸ェチル系）で精製し、 (2S, 5R)-2-(2, 3, 4 トリフルオロフヱ-ル）— 5- [(E)- (2—メトキシカルボ-ルビ-ル）]ピロリジン一 1 カルボン酸 ターシャリ 一ブチルエステル 1.8gを黄色油状物として得た。
(2S, 5R)— 2— (2, 3, 4 トリフルオロフェ-ル）—5— [(E)— (2—メトキシカルボ -ルビ-ル）]ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（1.8g)の酢 酸ェチル（20mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（9.73mL)を室温で滴下し 、この反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体 1.8gを 得た。得られた黄色固体（1.8g)、ビュル酢酸 (0.671mL)およびトリェチルアミン（ 2.22mL)の DMF(30mL)溶液に、ジェチル シァノホスホネート（1.21mL)を 0 °Cで滴下し、この反応液を同温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1.2gを黄色油状物 として得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 354[M++H].
(3S.8aR)-3~(2.3.4 フルオロフェ-ル）—2.3.6.8a—テトラヒドロ 1H— インドリジン 3—オンの合成
(E)-3-[(2R, 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2, 3, 4 フルオロフェ -ル） ピロリジン 2—ィル]アクリル酸 メチルエステル（1.2g)のジクロロメタン（20mL)溶 液に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（0.231g)を加え、この反応液を、窒素 雰囲気下、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン (4 mL)を加え、この反応液を 20分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.61g を褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 268[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.68— 1.82(
3
m, 1Η), 1.87(dd, J = 6.0, 12.8Hz, 1H), 2.10— 2.18(m, 1H), 2.32— 2.45 (m, 1H), 2.90— 3. 10 (m, 2H), 4.24—4.34 (m, 1H), 5.33(d, J = 8 .8Hz, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.06— 6. 14 (m, 1H), 6.56— 6.65 (m , 1H), 6.78-6.90 (m, 1H) .
[0307] (3S.8aS)-3-(2.3.4 フルオロフ工ニル）へキサヒドロインドリジンー5 オンの
(3S, 8aR)-3-(2, 3, 4 フルオロフェ-ル）—2, 3, 6, 8a—テトラヒドロ 1H —インドリジン一 3—オン（0.61g)のメタノール（30.5mL)溶液に、酸化白金（0.0 596g)を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液中の 酸ィ匕白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.46gを淡褐色固体として得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 270[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.70 (
3
m, 2H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.95— 2.10 (m, 2H), 2.16— 2.50 (m, 4 H), 3.55-3.70 (m, 1H), 5.28(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.60— 6.70 (m, 1H ), 6.70-6.95 (m, 1H) .
[0308] 「（3S.8aR)-3-(2.3.4 フルオロフェニル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン —6—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aS)-3-(2, 3, 4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン (0.46g)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.877mL)のジクロロメ タン（11.5mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（0.316mL)を 0°Cで滴下し、この反 応液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（0.563g)を 0°Cでカ卩え、この反応液 を同温で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を 0.71g得た。
得られたヨウ素体 (0.71g)の亜リン酸トリェチル (4mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌 した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 2. Og得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 406[M++H].
[0309] (E)-(3S.8aS)-3-(2.3.4 フルオロフェ-ル）—6—「3 メ卜キシ— 4— (4
—メチル一 1H—イミグゾール一 1—ィ ）ベンジ I、ン 1へキサヒドロイン ジン一 5 オンの合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（0 .40g)と [(3S, 8aR)-3-(2, 3, 4 フルオロフェ-ル） 5—ォキソォクタヒドロイ ンドリジン一 6—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（2. Og)のテトラヒドロフラン（4m L)—エタノール（16mL)混合溶液に、水酸化リチウム（0.177g)をカ卩え、この反応 液を、遮光下、室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、 表題化合物 0.506gを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 468[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.64—1.82(
3
m, 2Η), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.08— 2.16 (m, 1H), 2.26— 2.44 (m, 2 H), 2.30 (s, 3H), 2.70— 2.83 (m, 1H), 3.12— 3.20 (m, 1H), 3.76— 3 .88 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.41(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.70— 6.80 (m, 1 H), 6.84-6.96 (m, 2H), 7.02— 7.12(m, 2H), 7.20— 7.30 (m, 1H), 7 .72 (s, 1H), 7.76(d, J = 2.4Hz, 1H) .
実施例 59
(E) - (3S.8aS) -3- (2.5 ジフロオロフヱニル） 6—「3 メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5— オンの合成
[化 45]
Figure imgf000239_0001
(R) 2 ターシャリーブトキシカルボニルアミノー 5— (2. 5 ジフロオロフェニル） 5—ォキソペンタン酸 ェチルエステルの合成
マグネシウム（0. 569g)のテトラヒドロフラン（20mL)懸濁液に 1—ブロモ 2, 5— ジフルォロベンゼン（2. 64mL)を 55°Cで 15分かけて滴下し、この反応液を室温で 1 時間攪拌した。この溶液を、（R)— 5—ォキソピロリジン一 1, 2 ジカルボン酸 1— ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（5. Og)のテトラヒドロフラン（25m L)溶液に— 40°Cで 20分かけて滴下し、この反応液を— 40°C力 0°Cまで 1時間攪 拌した。この溶液に少量ずつ水を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を無 色油状物として 5. 7g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 20— 1. 46 (m, 12H) , 1. 96— 2. 40 (m, 2H)
3
, 2. 95- 3. 20 (m, 2H) , 4. 10— 5. 40 (m, 4H) , 6. 80— 7. 60 (m, 3H) . (R) - 5- (2. 5 ジフロオロフェ-ル）一3. 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2 カル ボン酸 ェチルエステルの合成
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 5— (2, 5 ジフロオロフェニル） 5 ォキソペンタン酸 ェチルエステル（5. 7g)の酢酸ェチル（20. 7mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（25.9mL)を室温で滴下し、この反応液を室温で 1時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 6. Ogを得た。この粗生成物の酢 酸ェチル（20mL)溶液に、飽和重曹水（30mL)を滴下し、この反応液を室温で 20 分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を淡黄色油状物として 4. 2g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 254[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.30— 2.44 (m, 1H), 2.98— 3. 12(m , 1H), 3.14-3.26 (m, 1H), 4.25(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.85—4.95 (m, 1 H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7.70— 7.80 (m, 1H) .
(E)-3- f(2R.5S)— 1一（3 ブテノィル） 5— (2.5 ジフルオロフヱニル）ピロ リジン 2—ィル，アクリル酸 メチルエステルの合成
(R)-5-(2, 5 ジフロオロフェ-ル）一3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2—力 ルボン酸 ェチルエステル（3.3g)のメタノール（40mL) 酢酸（10mL)溶液に、 60°Cで水素化ホウ素ナトリウム（0.99g)を 15分かけてカ卩えた。反応液を—60°Cから 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に重曹水溶液を加え、この混合物を室温で 20分攪拌 し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルで抽出し、重曹水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し、黄色油状物 3.3gを得た。得られた 油状物のジクロロメタン（50mL)溶液に、トリェチルァミン（7.06mL)と二炭酸ジター シャリーブチル（3.55g)を加え、この反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液を氷 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製し、 (2R, 5S)— 5—（2, 5 ジフロオロフヱ-ル）ピロリジ ンー 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル 4.2 gを黄色油状物として得た。
(2R, 5S)— 5—（2, 5 ジフロオロフェ -ル）ピロリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1— ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（4.2g)のテトラヒドロフラン（40m L)溶液に、水素化ホウ素リチウム（1.03g)を 0°Cで加え、この反応液を室温で 12時 間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 3. 3gを黄色 油状物として得た。ォキザリルクロリド（1. 4mL)のジクロロメタン（50mL)溶液に、 70°Cで DMSO (l. 24mL)を滴下し、この反応液を同温で 3分間攪拌した。これに 先のアルコール体（3. 3g)のジクロロメタン（10mL)溶液を—60°Cで滴下し、この反 応液を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（9. 12mL)を滴下し、この 反応液を— 60°Cから 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮し、アルデヒド体 3. 4gを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテー ト（2. 58g)の DMF (30mL)溶液に水素化ナトリウム（60%油状物、 0. 524g)を室 温で加え、この反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（3. 4g)の DM F (20mL)溶液に室温で加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、 (2S, 5R) - 2- (2, 5—ジフロオロフェ-ル）—5— [ (E) - (2—メトキシカルボ-ルビ-ル）]ピロリジン一 1—カルボン酸 ターシャリーブチル エステル 3. 7gを黄色油状物として得た。
得られたエステル（3. 7g)の酢酸ェチル（20mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル 溶液（20mL)を室温で滴下し、この反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減 圧下濃縮し、黄色固体 3. 8gを得た。得られた黄色固体 (3. 8g)、ビニル酢酸（1. 38 mL)およびトリェチルァミン（4. 56mL)の DMF (37mL)溶液に、ジェチル シァノ ホスホネート（2. 48mL)を 0°Cで滴下し、この反応液を同温で 2時間攪拌した。反応 液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物 4. 6gを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 336 [M+ +H] .
丄 3S」 8aR — 3— ( 5 ジフルオロフェ -ル) 2._3._6. _8a—テ b2ヒ 口一 1H— インドリジン 3—オンの合成
(E)-3-[(2R, 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2, 5 ジフルオロフェ -ル）ピ 口リジン 2 ィル]アクリル酸 メチルエステル（4.6g)のジクロロメタン（60mL)溶液 に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（0.594g)を加え、この反応液を、窒素雰 囲気下、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン (8mL )を加え、この反応液を 20分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1.3gを褐 色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 250[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.68— 1.83(
3
m, 1Η), 1.88 (dd, J = 6.0, 12.8Hz, 1H), 2.06— 2.20 (m, 1H), 2.10— 2.44 (m, 1H), 2.90— 3. 10 (m, 2H), 4.20—4.35 (m, 1H), 5.36(d, J = 8 .8Hz, 1H), 6.00-6.20 (m, 2H), 6.53— 6.65 (m, 1H), 7.80— 6.90 (m , 1H), 6.90-7.05 (m, 1H) .
[0314] (3S.8aS)-3-(2.5 ジフルオロフ工ニル）へキサヒドロインドリジンー5 オンの
(3S, 8aR)-3-(2, 5 ジフルオロフェ-ル）—2, 3, 6, 8a—テトラヒドロ 1H— インドリジンー3 オン（1.3g)のメタノール（65mL)溶液に、酸化白金（0.127g)を 加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液中の酸化白金 をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1.2gを淡褐色固体として得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 252[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.54—1.70 (
3
m, 2H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.96— 2.12(m, 2H), 2.12— 2.50 (m, 4 H), 3.50-3.70 (m, 1H), 5.31(d, J = 9.6Hz, 1H), 6.55— 6.70 (m, 1H ), 6.80-6.90 (m, 1H), 6.90— 7.05(m、 1H) .
[0315] 「（3S.8aR)-3-(2.5 ジフルオロフ ニル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン
6—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aS)-3-(2, 5—ジフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（ 1.2g)と N, N, Ν', N，一テトラメチルエチレンジァミン（2.46mL)のジクロロメタン（ 30mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（0.884mL)を 0°Cで滴下し、この反応液を 0 °Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（1.58g)を 0°Cで加え、この反応液を同温で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、ヨウ素体を 1.8g得た。
得られたヨウ素体（1.8g)の亜リン酸トリェチル（9. OmL)溶液を 130°Cで 1時間攪 拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 4. lg得た。このものの 物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 388[M++H].
[0316] (E)-(3S.8aS)-3-(2.5 ジフルオロフェ-ル）—6—「3 メ卜キシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5— オンの合成
3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 1 . Og)と [(3S, 8aR)-3-(2, 5—ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソォクタヒドロイン ドリジン一 6—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（4. lg)のテトラヒドロフラン（4mL) —エタノール（16mL)混合溶液に、水酸化リチウム（0.443g)をカ卩え、この反応液を 、遮光下、室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題 化合物 1.85gを無色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 450[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.64—1.94 (
3
m, 3H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.28— 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.7 0-2.84 (m, 1H), 3.12— 3.24 (m, 1H), 3.76— 3.90 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.44(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.66— 6.74 (m, 1H), 6.84— 6.94 (m, 1 H), 6.95 (s, 1H), 6.97— 7.08 (m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.08(d, J = 8. OH z, 1H), 7.27(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) .
[0317] 実施例 60 (E) - (3S. 8aS) - 3 - (3—フルオロフェニル）—6—「3—メトキシ— 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5 オン の合成
[化 46]
Figure imgf000244_0001
(R) 2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノー 5—（3 フルオロフェ -ル）ー5— ォキソペンタン酸 ェチルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1 , 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（4. Og)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に、 40°Cで 3 フ ルォロフエ-ルマグネシウムブロミド（1. OM テトラヒドロフラン溶液； 17. lmL)を 10 分かけて滴下し、この反応液を— 40°C力も 0°Cまで 1時間攪拌した。この溶液に少量 ずつ水を 0°Cでカ卩え、この反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物と して 5. 5g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 24— 1. 36 (m, 3H) , 1. 38— 1. 46 (s, 9H) ,
3
2. 00— 2. 50 (m, 2H) , 2. 95— 3. 20 (m, 2H) , 4. 15— 5. 20 (m, 4H) , 6. 90 - 7. 80 (m, 4H) .
(R) 5— (^—フルオロフェ -ル) _—3L 4—ジヒ 口一 2H ピロール一 2—カルボン 酸 ェチルエステルの合成
(R)—2—ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ— 5— (3—フルオロフェ -ル）—5 ォキソペンタン酸 ェチルエステル（5.5g)の酢酸ェチル（20mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（25mL)を室温で滴下し、この反応液を室温で 1時間攪拌し た。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 5. Ogを得た。この粗生成物の酢酸ェチル（ 20mL)溶液に、飽和重曹水（30mL)を滴下し、この反応液を室温で 20分間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として 3.5g得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 236[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 2.18— 2.43 (m, 2H), 2.90— 3.03 (m, 1H), 3.08— 3.20 (m , 1H), 4.25(q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.85—4.95 (m, 1H), 7.10— 7.20 (m, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.0, 14.0Hz, 1H), 7.55— 7.70 (m, 2H) .
(2R.5S)—5— (3 フルオロフ工ニル）ピロリジン—1.2 ジカルボン酸 1 ター シャリーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R)—5— (3 フルオロフェ -ル）—3, 4 ジヒドロ 2H ピロール— 2—カルボ ン酸 ェチルエステル（3.5g)の酢酸ェチル（50mL)溶液に、パラジウム炭素（50% 含水品、 0.50g)を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。反 応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体 3.5gを得た。得ら れた還元体の DMF(50mL)溶液に、トリェチルァミン（7.51mL)と二炭酸ジターシ ャリーブチル (4.47g)を加え、この反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン —酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 4.2gを黄色油状物として得た。このものの 物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.17 and 1.42(s, 9H), 1.20—1.48 (m, 3
3
H), 1.86— 2.21 (m, 2H), 2.16— 2.38 (m, 2H), 4. 10—4.40 (m, 2H), 4 .25— 5.05 (m, 2H), 6.80— 7.00 (m, 1H), 7.20— 7.40 (m, 3H) . [0320] (2S. 5R) - 2- (3 フルオロフェニル） 5—「（E) - (2 メトキシカルボ二ルビ二 ル） 1ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2R, 5S)—5—(3 フルオロフェ -ル）ピロリジン—1, 2 ジカルボン酸 1 ター シャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（4. 2g)のテトラヒドロフラン（40mL)溶 液に、水素化ホウ素リチウム（1. 03g)を 0°Cでカ卩え、この反応液を室温で 12時間攪 拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 3. 7gを黄色油状 物として得た。ォキザリルクロリド（1. 61mL)のジクロロメタン（80mL)溶液に、 70 °Cで DMSO (l. 42mL)を滴下し、この反応液を同温で 3分間攪拌した。これに先の アルコール体（3. 7g)のジクロロメタン（10mL)溶液を— 60°Cで滴下し、この反応液 を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（10. 5mL)を滴下し、この反応 液を— 60°Cから 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し 、アルデヒド体 3. 8gを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（2. 8 2g)の DMF (25mL)溶液に水素化ナトリウム（60%油状物、 0. 524g)を室温でカロ え、この反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（3. 8g)の DMF (25 mL)溶液に室温で加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製し、表題化合物 4. Ogを黄色油状物として得た。このものの物性値は 以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 00— 1. 50 (m, 9H) , 1. 80—1. 94 (m, 2H) ,
3
2. 08- 2. 20 (m, 1H) , 2. 26— 2. 36 (m, 1H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 20— 5. 00 ( m, 2H) , 5. 95-6. 15 (m, 1H) , 6. 80— 7. 35 (m, 5H) .
[0321] (E)— 3—「（2R. 5S)— 1一 （3 ブテノィル）一5— (3 フルオロフ ニル）ピロリジ ンー 2—ィル Ίアクリル酸 メチルエステルの合成
(2S, 5R)— 2— (3 フルオロフェ -ル）—5— [ (E)— (2—メトキシカルボ-ルビ- ル）]ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（4. Og)の酢酸ェチル (20mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（32. lmL)を室温で滴下し、この反 応液を 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体 3.8gを得た。得 られた黄色固体（3.8g)、ビュル酢酸（1.56mL)およびトリェチルァミン（5. 17mL) の DMF(40mL)溶液に、ジェチル シァノホスホネート（2.81mL)を 0°Cで滴下し、 この反応液を同温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 2.7gを黄色油状物として得た。このも のの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 318[M++H].
[0322] (3S.8aR)— 3— (3 フルオロフェ-ル）一2.3.6.8a—テトラヒドロ一 1H—インド リジン 3—オンの合成
(E) -3-[(2R, 5S)—1— (3 ブテノィル）—5— (3 フルオロフヱ-ル）ピロリジ ン 2 ィル]アクリル酸 メチルエステル（1.2g)のジクロロメタン（40mL)溶液に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（0.304g)を加え、この反応液を、窒素雰囲 気下、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン (4mL) を加え、この反応液を 20分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.60gを褐色 油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 232[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.78— 1.92(
3
m, 2Η), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.30— 2.43 (m, 1H), 2.94— 3.02 (m, 2 H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.12(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.95— 6.08 (m, 1H ), 6.06-6.15 (m, 1H), 6.75— 6.85 (m, 1H), 6.85— 6.95 (m, 2H) , 7 .20-7.30 (m, 1H).
[0323] (3S.8aS) 3—（3 フルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
(3S, 8aR)— 3— (3 フルオロフェ-ル）一2, 3, 6, 8a—テトラヒドロ一 1H—イン ドリジンー3 オン（0.60g)のメタノール（30mL)溶液に、酸化白金（0.0786g)を 加え、この反応液を水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液中の酸化白金を ろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン
—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0. 560gを淡褐色固体として得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 234[Μ+ +Η] . Η— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 54—1. 88 (
3
m, 4H) , 1. 94- 2. 10 (m, 2H) , 2. 14— 2. 50 (m, 4H) , 3. 54— 3. 66 (m, 1 H) , 5. 00 (d, J = 9. 2Hz, 1H) , 6. 76— 6. 84 (m, 1H) , 6. 84— 6. 96 (m, 2H ) , 7. 20- 7. 30 (m, 1H) .
[0324] 「（3S. 8aR)—3— (3 フルオロフェニル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン一 6— ィル，ホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aS)— 3— (3—フルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（0. 5 39g)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（1. 20mL)のジクロロメタン（2 7mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン (0. 444mL)を 0°Cで滴下し、この反応液を 0°C で 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（0. 792g)を 0°Cでカ卩え、この反応液を同温で 4 0分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮し、ヨウ素体を 0. 85g得た。
得られたヨウ素体 (0. 85g)の亜リン酸トリェチル（10mL)溶液を 130°Cで 1時間攪 拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 1. 9g得た。このものの 物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 370[M+ +H] .
[0325] (E) (3S. 8aS) 3—（3 フルオロフェニル）ー6—「3 メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5 オン の合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（0 . 49g)と [ (3S, 8aR)— 3— (3—フルオロフェ-ル）一5—ォキソォクタヒドロインドリ ジン一 6—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（1. 9g)のテトラヒドロフラン（4mL)— エタノール（16mL)混合溶液に、水酸化リチウム（0. 217g)を加え、この反応液を、 遮光下、室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕 合物 0.76gを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 432[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70—1.90 (
3
m, 3H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.26— 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.7 0-2.82 (m, 1H), 3.12— 3.22 (m, 1H), 3.76— 3.90 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.22(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.84— 7.00 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.08(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24— 7.36 (m, 2H), 7.72(d, J=l.6Hz, 1H), 7.77(d, J = 2.4Hz, 1H) .
実施例 61
(E)-(3S.8aS)-3-(2.6 ジフルォロピリジン一 3—ィル） 6—「3 メトキシ一 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジ ンー5—オンの合成
[化 47]
Figure imgf000249_0001
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボニルァミノ 5— (2.6 ジフルォロピリジン— 3 ィル） 5—ォキソペンタン酸 ェチルエステルの合成
ジイソプロピルアミン（0.653mL)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液に、 78°Cでノ ルマルブチルリチウム（1.57Mへキサン溶液、 2.97mL)を 5分力けてカロえ、この反 応液を同温で 20分攪拌した。この溶液に 78°Cで 2, 6 ジフルォロピリジン（0.38 8mL)を滴下し、この反応液を— 78°Cで 3時間攪拌した。この溶液に— 78°Cで (R) 5 ォキソ ピロリジン—1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 —ェチルエステル（1. Og)のテトラヒドロフラン（5. OmL)溶液を滴下し、この反応液 を 0°Cまで 1時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し 、表題化合物を淡黄色油状物として 1.2g得た。このものの物性値は以下の通りであ る。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.30(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.94
3
-2.08 (m, 1H), 2.28— 2.40 (m, 1H), 2.98— 3.22 (m, 2H), 4.22 (q, J =7.2Hz, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 5.05— 5.20 (m, 1H), 6.95(dd, J =2.4, 8.0Hz, 1H), 8.50(q, J = 8.0Hz, 1H) .
(R)-5-(2.6 ジフルォロピリジン一 3—ィル） 3.4 ジヒドロ一 2H ピロール 2—カルボン酸 ェチルエステルの合成
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 5— (2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル） 5 ォキソペンタン酸 ェチルエステル（1.2g)の酢酸ェチル（50mL) 溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液 (6. OmL)を室温で滴下し、この反応液を室温 で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 1. Ogを得た。この粗生成物 の酢酸ェチル（20mL)溶液に、飽和重曹水（30mL)を滴下し、この反応液を室温で 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として 1. Og得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 255[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 2.19— 2.31 (m, 1H), 2.33— 2.45 (m, 1H), 3.00— 3. 12(m , 1H), 3.14— 3.28 (m, 1H), 4.25(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.85(t, J = 8. OH z, 1H), 6.90(dd, J = 2.8, 8.0Hz, 1H), 8.67(q, J = 8.0Hz, 1H) . [0328] (2R. 5S)— 5—（2. 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ピロリジン—1. 2 ジカルボ ン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R) - 5- (2, 6 ジフルォロピリジン一 3—ィル） 3, 4 ジヒドロ一 2H ピロ一 ルー 2—力ルボン酸 ェチルエステル（0. 90g)の酢酸ェチル（50mL)溶液に、 10 %パラジウム—炭素（50%含水品、 0. 10g)を加え、その反応液を、水素雰囲気下、 室温で 6時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、 還元体 0. 90gを得た。
得られた還元体の DMF (50mL)溶液に、トリェチルァミン（1. 93mL)と二炭酸ジ ターシャリーブチル（1. 15g)を加え、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液 を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ ブタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0. 68gを黄色油状物として得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 22 and 1. 42 (s, 9H) , 1. 28— 1. 40 (m, 3
3
H) , 1. 84- 2. 18 (m, 2H) , 2. 22— 2. 48 (m, 2H) , 4. 26 (q, J = 7. 2Hz, 2H ) , 4. 20- 5. 40 (m, 2H) , 6. 75— 6. 90 (m, 1H) , 8. 50— 8. 75 (m, 1H) .
[0329] (2S. 5R) - 2- (2. 6 ジフルォロピリジン一 3—ィル） 5—「（E)— (2 メトキシカ ルポ二ルビニル） Ίピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成 (2R, 5S)— 5—（2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）ピロリジン— 1, 2 ジカル ボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（0. 68g)のテトラヒドロ フラン（30mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム (43. 6mg)を—40°Cでカ卩え、そ の反応液を― 40°C力も 0°Cで 30分攪拌した。その反応液を再度― 40°Cに冷却し、 その反応液に水素化アルミニウムリチウム（66mg)を加え、その反応液を 40°Cから 0°Cで 30分攪拌した。 0°Cで反応液に水（0. 13mL)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 15mL)、水（0. 39mL)を順次滴下し、その混合物を室温で 20分攪拌した。混 合物中の不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、アルコール体 0. 63gを黄色油状 物として得た。ォキザリルクロリド（0. 455111 のジクロロメタン（20111 溶液にー70 °Cで DMSO (0. 399mL)を滴下し、その反応液を同温で 3分間攪拌した。これにァ ルコール体（0. 75g)のジクロロメタン（5mL)溶液を—60°Cで滴下し、この反応液を 同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（3. 93mL)を滴下し、この反応液 を— 60°Cから 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 アルデヒド体 0. 80gを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（0. 6 09g)の DMF (5mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%油状物、 0. 113g)を室温で加 え、この反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド (0. 80g)の DMF (5 mL)溶液に室温で加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製し、表題化合物 0. 85gを黄色油状物として得た。このものの物性値 は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 00— 1. 50 (m, 9H) , 1. 75— 2. 00 (m, 2H) ,
3
2. 10- 2. 25 (m, 1H) , 2. 30— 2. 50 (m, 1H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 40—4. 75 ( m, 1H) , 4. 85- 5. 20 (m, 1H) , 6. 04 (d, J= 15. 2Hz, 1H) , 6. 84 (d, J = 7. 2Hz, 1H) , 6. 85- 7. 10 (m, 1H) , 7. 65— 7. 90 (m, 1H) .
(E)— 3—「（2R. 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2. 6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ピロリジン 2—ィル Ίアクリル酸 メチルエステルの合成
(2S, 5R) - 2- (2, 6 ジフルォロピリジン一 3—ィル） 5— [ (E)— (2—メトキシ カルボ-ルビ-ル）]ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（0. 8 5g)の酢酸ェチル（20mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（6. 07mL)を室温 で滴下し、この反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固 体 0. 85gを得た。得られた黄色固体 (0. 85g)、ビニル酢酸 (0. 334mL)およびトリ ェチルァミン（1. lmL)の DMF (20mL)溶液に、ジェチル シァノホスホネート（0. 598mL)を 0°Cで滴下し、この反応液を同温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸 ェチル系）で精製し、表題化合物 0. 58gを黄色油状物として得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 337[M++H].
[0331] (3S.8aR)-3-(2.6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）—2.3.6.8a—テトラヒドロ
1H—インドリジン 3 オンの合成
(E)-3-[(2R, 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2, 6 ジフルォロピリジン一 3 —ィル）一ピロリジン一 2—ィル]アクリル酸 メチルエステル（0.58g)のジクロロメタン (20mL)溶液に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（0.147g)を加え、この反応 液を、窒素雰囲気下、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチ ルァミン (4mL)を加え、この反応液を 20分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物 0.314gを褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 251[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.62—1.78 (
3
m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.13— 2.22 (m, 1H), 2.34— 2.47 (m, 1 H), 2.96-3.04 (m, 2H), 4.25—4.35 (m, 1H), 5.27(d, J = 8.8Hz, 1H ), 6.00-6.15 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 2.8, 8.0Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8. 0, 17.6Hz, 1H).
[0332] (3S.8aS)-3-(2.6 ジフルォロピリジンー3 ィル）へキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
(3S, 8aR)-3-(2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）—2, 3, 6, 8a—テトラヒド 口一 1H—インドリジン一 3—オン（0.314g)のメタノール（20mL)溶液に、酸化白金 (35. lmg)を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液 中の酸ィ匕白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.30gを淡褐色固体として 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 253[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.48— 1.68 (
3
m, 4H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.00— 2.12(m, 1H), 2.16— 2.52 (m, 4 H), 3.53-3.70 (m, 1H), 5.21(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.74(dd, J = 3.2, 8 .0Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.0, 17.6Hz, 1H) . [0333] 「（3S.8aR)-3-(2.6 ジフルォロピリジンー3—ィル）ー5—ォキソォクタヒドロイ ンドリジン 6—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aS)-3-(2, 6 ジフルォロピリジン一 3—ィル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（0.30g)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.617mL)のジ クロロメタン（15mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（0.23mL)を 0°Cで滴下し、この 反応液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（0.409g)を 0°Cでカ卩え、この反応 液を同温で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を 0.45g得た。
得られたヨウ素体 (0.45g)の亜リン酸トリェチル（10mL)溶液を 130°Cで 1時間攪拌 した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 1. Og得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 389[M++H].
[0334] (E)-(3S.8aS)-3-(2.6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）—6—「3 メトキシ— 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジ ンー5—オンの合成
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンズアルデヒド（0 .24g)と [(3S, 8aR)-3-(2, 6 ジフルォロピリジン一 3—ィル） 5—ォキソオタ タヒドロインドリジン一 6—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（1. Og)のテトラヒドロフ ラン (4mL) エタノール（16mL)混合溶液に、水酸化リチウム（0.106g)をカ卩え、こ の反応液を、遮光下、室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精 製し、表題化合物 0.42gを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
ESI-MS;m/z 451[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.56— 1.82(
3
m, 2Η), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.10— 2.20 (m, 1H), 2.24— 2.48 (m, 2 H), 2.30 (s, 3H), 2.70— 2.84 (m, 1H), 3.12— 3.22 (m, 1H), 3.76— 3 . 90 (m, 1H) , 3. 86 (s, 3H) , 5. 34 (d, J = 9. 2Hz, 1H) , 6. 77 (d, J = 8. 0Hz , 1H) , 6. 94 (s, 1H) , 7. 06 (s, 1H) , 7. 10 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 20— 7. 3 5 (m, 1H) , 7. 54 (dd, J = 8. 0, 8. 0Hz, 1H) , 7. 73 (s, 1H) , 7. 75 (s, 1H) . 実施例 62
(E) - (3S. 8aS) - 3- (2. 4 ジフルオロフェニル）—6—「3 メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5— オンの合成
[化 48]
Figure imgf000255_0001
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 5— (2. 4 ジフルオロフェ -ル） 5—ォキソペンタン酸 ェチルエステルの合成
マグネシウム（736mg)のテトラヒドロフラン（20mL)懸濁液に、 1ーブロモー 2, 4— ジフルォロベンゼン（3. 42mL)を 45°Cで 5分かけて滴下し、その反応液を室温で 1 時間攪拌した。この溶液を (R)— 5—ォキソ一ピロリジン一 1, 2 ジカルボン酸 1— ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（6. Og)のテトラヒドロフラン（50m L)溶液に— 40°Cで 20分かけて滴下し、この反応液を— 40°C力 0°Cまで 1時間攪 拌した。この溶液に少量ずつ水を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を無 色油状物として 7.5g得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.29(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.95
3
-2. 10 (m, 1H), 2.20— 2.35 (m, 1H), 2.95— 3.20 (m, 2H), 4.21 (q, J =7.2Hz, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 5.05— 5.20 (m, 1H), 6.82— 6.9 2(m, 1H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.90— 8.00 (m, 1H) .
[0336] (R)-5-(2, 4 ジフルオロフェ-ル）一3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2 カル ボン酸 ェチルエステルの合成
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） 5 ォキソペンタン酸 ェチルエステル（8. lg)の酢酸ェチル（20mL)溶液に、 4 N 塩酸 酢酸ェチル溶液 (42.9mL)を室温で滴下し、この反応液を室温で 12時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 7.0gを得た。この粗生成物の酢 酸ェチル（lOOmL)溶液に、飽和重曹水（lOOmL)を滴下し、この反応液を室温で 2 0分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として 5. lg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 254[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 2.15— 2.29 (m, 1H), 2.30— 2.40 (m, 1H), 2.95— 3. 10 (m , 1H), 3.10— 3.25 (m, 1H), 4.25(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.80—4.90 (m, 1 H), 6.80— 6.89 (m, 1H), 6.89— 6.98 (m, 1H), 8.04— 8.12(m, 1H) .
[0337] (2R.5S)— 5—（2.4 ジフルオロフェニル）ピロリジン 1.2 ジカルボン酸 1 ターシャリ一ブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R)— 5— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2—力 ルボン酸 ェチルエステル（5. lg)の酢酸ェチル（lOOmL)溶液に、 10%パラジウム —炭素（50%含水品、 800mg)を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 8時 間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体 5. Ogを得た。
得られた還元体の DMF(50mL)溶液に、 0°Cでトリエチルァミン（10.7mL)と二炭 酸ジターシャリーブチル (6. 42g)を加え、この反応液を室温で 12時間攪拌した。反 応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 7. 4gを黄色油状物として得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 20 and 1. 42 (s, 9H) , 1. 20—1. 40 (m, 3
3
H) , 1. 84- 2. 10 (m, 2H) , 2. 16— 2. 42 (m, 2H) , 4. 26 (q, J = 7. 2Hz, 2H ) , 4. 20- 5. 30 (m, 2H) , 6. 70— 6. 80 (m, 1H) , 6. 80— 6. 95 (m, 1H) , 7. 90-8. 10 (m, 1H) .
(2S. 5R)—2— (2. 4 ジフルオロフェ -ル） 5—「（E) - (2 メトキシカルボ-ル ビニル） Ίピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2R, 5S)— 5—（2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピロリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（7. 4g)のテトラヒドロフラン（10 OmL)溶液に、水素化ホウ素リチウム（1. 82g)を 0°Cで加え、この反応液を室温で 5 時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 6. 5gを黄 色油状物として得た。ォキザリルクロリド（2. 69mL)のジクロロメタン（lOOmL)溶液 に、—70°Cで DMSO (2. 36mL)を滴下し、この反応液を同温で 3分間攪拌した。こ れに先のアルコール体（6. 5g)のジクロロメタン（20mL)溶液を— 60°Cで滴下し、こ の反応液を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（23. 2mL)を滴下し、 この反応液を— 60°Cから 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し、アルデヒド体 6. 5gを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテ ート（4. 95g)の DMF (50mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%油状物、 0. 92g)を 室温で加え、 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（6. 5g)の DMF (20mL) 溶液に室温で加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル 系）で精製し、表題化合物 4.74gを黄色油状物として得た。このものの物性値は以 下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.10— 1.50 (m, 9H), 1.78— 1.92 (m, 2H),
3
2.06-2.22 (m, 1H), 2.28— 2.40 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.40—4.70 ( m, 1H), 4.90-5.30 (m, 1H), 5.95— 6.15 (m, 1H), 6.78(t, J = 9.6Hz , 1H), 6.87(t, J = 8.4Hz, 1H), 6.95— 7.10 (m, 1H), 7.15— 7.30 (m, 1 H).
[0339] (E)-3- f(2R.5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2.4 ジフルオロフェニル）ピロ リジン 2—ィル，アクリル酸 メチルエステルの合成
(2S, 5R)— 2— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） 5— [(E)— (2—メトキシカルボ- ルビ-ル）]ピロリジン— 1—カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（2.8g)の酢酸 ェチル（20mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液 (20mL)を室温で滴下し、こ の反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体 2.5gを得 た。得られた黄色固体（2.5g)、ビュル酢酸（1. lmL)およびトリェチルァミン（3.63 mL)の DMF(40mL)溶液に、ジェチル シァノホスホネート（1.97mL)を 0°Cで滴 下し、この反応液を同温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1.9gを黄色油状物として 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 336[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.66— 3.20 (
3
m, 6H), 3.76 and 3.80 (s, 3H), 4.20— 5.40 (m, 4H), 5.80— 6.00 (m , 1H), 6.09(d, J=15.6Hz, 1H), 6.70— 7.30 (m, 4H) .
[0340] (3S.8aR)-3-(2.4—ジフルオロフェ-ル）—2.3.6.8a—テトラヒドロ 1H— インドリジン 3—オンの合成
(E)-3-[(2R, 5S)— 1— (3—ブテノィル） 5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピ 口リジン 2 ィル]アクリル酸 メチルエステル（1.9g)のジクロロメタン（50mL)溶液 に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（48 lmg)をカ卩え、この反応液を、窒素雰 囲気下、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン (4mL )を加え、この反応液を 20分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.85gを褐 色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 250[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.68— 1.84 (
3
m, 1H), 1.86 (dd, J = 6.4, 12.8Hz, 1H), 2.06— 2.18 (m, 1H), 2.30— 2.42 (m, 1H), 2.90— 3.08 (m, 2H), 4.20—4.34 (m, 1H), 5.34(d, J = 8 .8Hz, 1H), 5.98-6.14 (m, 2H), 6.70— 6.90 (m, 3H) .
[0341] (3S.8aS)-3-(2.4ージフルオロフ工ニル）へキサヒドロインドリジンー5 オンの
(3S, 8aR)-3-(2, 4 ジフルオロフェ-ル）—2, 3, 6, 8a—テトラヒドロ 1H— インドリジン一 3—オン（0.85g)のメタノール (40mL)溶液に、酸化白金（95mg)を 加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液中の酸化白金 をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.72gを淡褐色固体として得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 252[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.52—1.68 (
3
m, 2H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.96— 2.10 (m, 2H), 2.14— 2.52 (m, 4 H), 3.50-3.65 (m, 1H), 5.30(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.70— 6.90 (m, 2H ), 6.91 (dd, J = 8.8, 14.4Hz, 1H) .
[0342] 「（3S.8aR)-3-(2.4ージフルオロフ ニル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン
6—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aS)-3-(2, 4 ジフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（ 0.72g)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（1.48mL)のジクロロメタン (30mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（0.551mL)を 0°Cで滴下し、この反応液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（0.982g)を 0°Cでカ卩え、この反応液を同温 で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を 1.3g得た。
得られたヨウ素体（1.3g)の亜リン酸トリェチル（23.2mL)溶液を 130°Cで 1時間 攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 1.8g得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 388[M++H].
[0343] (E)一 (3S.8aS) 3— (2.4ージフルオロフェニル）ー6—「3 メトキシー4一（4一 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5— オンの合成
3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 55 Omg)と [(3S, 8aR)-3-(2, 4 ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソ一ォクタヒドロイ ンドリジン 6 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（1.8g)のテトラヒドロフラン（5m L) エタノール（20mL)混合溶液に、水酸化リチウム (406mg)を加え、この反応液 を遮光下、室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題 化合物 0.76gを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 450[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.60—1.83(
3
m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.04— 2.13 (m, 1H), 2.28— 2.40 (m, 2 H), 2.30 (s, 3H), 2.70— 2.83 (m, 1H), 3.12— 3.20 (m, 1H), 3.76— 3 .88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.42(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.74— 6.88 (m, 2 H), 6.94 (s, 1H), 6.90— 7.04 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.09(d, J = 8. OH z, 1H), 7.26(d, J = 8. OHz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.77(d, J = 2.4Hz, 1H)
[0344] 実施例 63
(E) - (3S.8aS) -3- (3—クロ口フエ-ル） 6—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジンー5 オンの合 成
[化 49]
Figure imgf000261_0001
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボニルァミノ一 5— (3—クロ口フエニル） 5—ォ キソペンタン酸 ェチルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 -ェチルエステル（2. Og)のテトラヒドロフラン（ lOOmL)溶液に 40°Cで 3—クロ 口フエ-ルマグネシウムブロミド（0.5M テトラヒドロフラン溶液； 17. lmL)を 20分力、 けて滴下し、その反応液を— 40°C力も 0°Cまで 1時間攪拌した。この溶液に少量ずつ 水を 0°Cでカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘプタン-酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物として 2.5g得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.28(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.00
3
-2.20 (m, 1H), 2.20— 2.40 (m, 1H), 2.95— 3.20 (m, 2H), 4.21 (d, J =7.2Hz, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 5.20— 5.30 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (t , J = 2.0Hz, 1H).
(R) -5- (3 クロ口フエニル） -3.4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2 カルボン酸 ェチルエステルの合成
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 5— (3—クロ口フエニル） 5—ォ キソペンタン酸 ェチルエステル（2.5g)の酢酸ェチル（20mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（20mL)を室温で滴下し、この反応液を室温で 12時間攪拌した 。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 2. Ogを得た。この粗生成物の酢酸ェチル（1 OOmL)溶液に、飽和重曹水（lOOmL)を滴下し、この反応液を室温で 20分間攪拌 した。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として 1.5g得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 252[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 2.15-2.45 (m, 2H), 2.90— 3.05 (m, 1H), 3.05— 3.20 (m , 1H), 4.25(q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.85—4.95 (m, 1H), 7.35(t, J = 8. OH z, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.74(td, J=l.6, 8.0Hz, 1H), 7.90 (t, J =1.6Hz, 1H).
(2R.5S)—5— (3 クロ口フエニル）ピロリジン 1.2 ジカルボン酸 1 ターシャ リーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R) -5- (3 クロ口フエ-ル） -3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2—カルボン酸 ェチルエステル（1.5g)のメタノール（40mL) 酢酸（10mL)溶液に、 45°Cで 水素化ホウ素ナトリウム（0.45 lg)を 5分かけてカ卩えた。反応液を— 45°C力も 0°Cで 3 時間攪拌した。反応液にリン酸水素ニナトリウム水溶液を加え、この混合物を室温で 20分攪拌し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し、還元体 1.4gを得た。この還元体（1.4g)の ジクロロメタン（20mL)溶液に、トリェチルァミン（3.21mL)と二炭酸ジターシャリー ブチル（1.61g)を加え、この反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢 酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1.7gを黄色油状物として得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.17 and 1.42(s, 9H), 1.20—1.44 (m, 3
3
H), 1.80-2.14 (m, 2H), 2.14— 2.38 (m, 2H), 4. 10— 5.20 (m, 4H), 7 . 12- 7. 28 (m, 2H) , 7. 38— 7. 50 (m, 1H) , 7. 54— 7. 61 (m, 1H) .
[0347] (2S. 5R)—2— (3 クロ口フエニル） 5—「（E) - (2 メトキシカルボ二ルビニル） Ί ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2R, 5S)— 5—（3 クロ口フエ-ル）ピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシ ャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（1. 6g)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液 に、水素化ホウ素リチウム（394mg)を 0°Cでカ卩え、この反応液を室温で 12時間攪拌 した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 1. 6gを黄色油状 物として得た。ォキザリルクロリド（0. 66mL)のジクロロメタン（40mL)溶液に、 70 °Cで DMSO (0. 619mL)を滴下し、この反応液を同温で 3分間攪拌した。これに先 のアルコール体（1. 6g)のジクロロメタン（20mL)溶液を—60°Cで滴下し、この反応 液を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（5. 72mL)を滴下し、この反 応液を— 60°Cから 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃 縮し、アルデヒド体 1. 6gを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（ 1. 4g)の DMF (20mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%油状物、 0. 309g)を室温 でカロえ、この反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（1. 6g)の DMF ( 10mL)溶液に室温で加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢 酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1. 34gを黄色油状物として得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 388 [M+ +Na] . — NMR(CDC1 ) δ (ppm) : 1. 00—1. 50
3
(m, 9H) , 1. 60- 1. 95 (m, 2H) , 2. 05— 2. 45 (m, 2H) , 3. 73 and 3. 78 ( s, 3H) , 4. 30- 5. 10 (m, 2H) , 5. 95— 6. 15 (m, 1H) , 6. 90— 7. 10 (m, 1H ) , 7. 13 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 15— 7. 30 (m, 3H) .
[0348] (E)— 3—「（2R. 5S)— 1一 （3 ブテノィル）一5— (3 クロ口フエニル）ピロリジン一
2—ィル Ίアクリル酸 メチルエステルの合成 (2S, 5R)-2- (3 クロ口フエ-ル） 5— [(E)— (2—メトキシカルボ-ルビ-ル ；)]ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（1.34g)の酢酸ェチル (5mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（lOmL)を室温で滴下し、この反応液 を 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体 1. Ogを得た。得られた 黄色固体（1. Og)、ビュル酢酸（1.27mL)およびトリェチルァミン（4.22mL)の D MF(30mL)溶液に、ジェチル シァノホスホネート（2.29mL)を 0°Cで滴下し、この 反応液を同温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン —酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.72gを黄色油状物として得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 334[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.20— 3.20 (
3
m, 6H), 3.76 and 3.80 (s, 3H), 4.22—4.36 (m, 1H), 4.54— 5.22 (m , 3H), 5.78-6.00 (m, 1H), 6.00— 6.16 (m, 1H), 6.90— 7.40 (m, 5H) (3S.8aR)—3— (3 クロ口フエ-ノレ）一2.3.6.8a—テトラヒドロー 1H—インドリジ ンー3—オンの合成
(E)— 3— [(2R, 5S)—1— (3 ブテノィル）—5— (3 クロロフヱ-ル）ピロリジン 2 ィル]アクリル酸 メチルエステル（0.72g)のジクロロメタン（40mL)溶液に、 G rubbsス触媒セカンドジェネレーション（0.45g)をカ卩え、この反応液を窒素雰囲気下 、 3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン（lmL)をカロ え、この反応液を 20分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.36gを褐色油 状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 248[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.76— 1.92(
3
m, 2Η), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.29— 2.42 (m, 1H), 2.94— 3.02 (m, 2 H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.09(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.96— 6.06 (m, 1H ), 6.06-6.14 (m, 1H), 6.98(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17(d , J = 7.2Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2Hz, 1H) .
[0350] (3S.8aS) 3—（3 クロ口フエニル）へキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
(3S, 8&1¾—3—（3—クロロフェ-ノレ）ー2, 3, 6, 8a—テトラヒドロー 1H—インドリ ジンー3 オン（0.36g)のメタノール（30mL)溶液に、酸化白金（42.4mg)を加え 、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ 去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.32gを淡黄色固体として得た。このものの 物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 250[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.55— 1.90 (
3
m, 4H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.15— 2.50 (m, 4H), 3.55— 3.68 (m, 1 H), 5.08(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.99— 7.04 (m, 1H), 7.08— 7. ll(m, 1H ), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.22(t, J = 8.0Hz, 1H) .
[0351] 「（3S.8aR)—3— (3 クロ口フエ-ノレ） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン一 6—ィ ノレ Ίホスホン酸 ジェチノレエステノレの合成
(3S, 8aS)— 3— (3 クロ口フエ-ル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（0.32g) と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.657mL)のジクロロメタン（20m L)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン (0.244mL)を 0°Cで滴下し、この反応液を 0°Cで 3 0分間攪拌した。反応液にヨウ素（0.435g)を 0°Cでカ卩え、この反応液を同温で 40分 間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し、ヨウ素体を 0.50g得た。
得られたヨウ素体（0.50g)の亜リン酸トリェチル（6. OmL)溶液を 130°Cで 2時間 攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 0.52g得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 386[M++H].
[0352] (E) - (3S.8aS)—3— (3 クロ口フエ-ル） 6—「3 メトキシ一 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジンー5 オンの合 成 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（0 .28g)と [(3S, 8aR)— 3— (3 クロ口フエ-ノレ）一 5—ォキソ一ォクタヒドロインドリジ ン一 6—ィノレ]ホスホン酸 ジェチノレエステノレ（0.52g)のテトラヒドロフラン（lmL)— エタノール (4mL)混合溶液に、水酸化リチウム (0.142g)を加え、この反応液を、遮 光下、室温で 3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物 0.438gを無色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 448[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70—1.90 (
3
m, 3H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.25— 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.7 0-2.83 (m, 1H), 3.10— 3.20 (m, 1H), 3.75— 3.90 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.19(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.92— 6.96 (m, 1H), 7.02— 7.12(m, 3 H), 7.13-7.29 (m, 4H), 7.72(d, J=l.6Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.0Hz, 1H).
実施例 64
(E)-(3S.8aS)-3-(3.5—ジフルオロフェ-ル）—6—「3—メ卜キシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5— オンの合成
[化 50]
Figure imgf000267_0001
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 5— (3. 5 ジフルオロフェ -ル） 5—ォキソペンタン酸 ェチルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（3. Og)のテトラヒドロフラン（70mL)溶液に、 40°Cで 3, 5— ジフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0. 5M テトラヒドロフラン溶液； 25. 7mL) を 10分かけて滴下し、その反応液を— 40°C力も 0°Cまで 1時間攪拌した。この溶液 に少量ずつ水を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を淡黄色油状物として 3 . Og得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 20— 1. 42 (m, 3H) , 1. 42 (s, 9H) , 1. 95—
3
2. 50 (m, 2H) , 2. 90— 3. 20 (m, 2H) , 4. 22 (q, J = 7. 2Hz, 2H) , 4. 10— 5. 30 (m, 2H) , 6. 90— 7. 06 (m, 1H) , 7. 40— 7. 50 (m, 2H) .
(R)— 5— (3. 5 ジフルオロフェ-ル）一3. 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2 カル ボン酸 ェチルエステルの合成
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 5— (3, 5 ジフルオロフェ -ル） 5 ォキソペンタン酸 ェチルエステル（3. Og)の酢酸ェチル（20mL)溶液に、 4 N 塩酸 酢酸ェチル溶液（20mL)を室温で滴下し、この反応液を室温で 12時間 攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 2. Ogを得た。この粗生成物の酢酸 ェチル（20mL)溶液に、飽和重曹水（50mL)を滴下し、この反応液を室温で 20分 間攪拌し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡赤色油状物として 2. Og得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 254[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 2.22-2.44 (m, 2H), 2.88— 3.00 (m, 1H), 3.05— 3. 16 (m , 1H), 4.25(q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.86—4.98 (m, 1H), 6.85— 6.95 (m, 1 H), 7.35-7.45 (m, 2H) .
[0355] (2R.5S)— 5—（3.5 ジフルオロフ ニル）ピロリジン 1.2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R)— 5— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2—力 ルボン酸 ェチルエステル（2. Og)の酢酸ェチル（50mL)溶液に、 10%パラジウム —炭素（50%含水品、 0.441g)をカ卩え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 4時 間攪拌した。反応液中のパラジウム—炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体 2 . Ogを黄色油状物として得た。
得られらた還元体の DMF(20mL)溶液に、トリェチルァミン（2.93mL)と二炭酸 ジターシャリーブチル（3.07g)を加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液 を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ ブタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 2.7gを黄色油状物として得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.20 and 1.42(s, 9H), 1.16— 1.50 (m, 3
3
H), 1.84-2.12(m, 2H), 2.16— 2.40 (m, 2H), 4.28(q, J = 7.2Hz, 2H ), 4.20-5.00 (m, 2H), 6.60— 6.72 (m, 1H), 7.06— 7.24 (m, 2H) .
[0356] (2S.5R)-2-(3.5 ジフルオロフェニル） 5— ( (E)— 2 メトキシカルボ二ルビ ニル) _ピロ 2ジン 1一力ルボン ターシャリーブチルエステルの合成 (2R, 5S)— 5—（3, 5 ジフルオロフェ -ル）ピロリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（2. 7g)のテトラヒドロフラン（30 mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム（0. 687g)を 0°Cでカ卩え、この反応液を室温で 1 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 2. 7gを 黄色油状物として得た。ォキザリルクロリド（1. 39mL)のジクロロメタン (40mL)溶液 に、 70°Cで DMSO (l. 14mL)を滴下し、この反応液を同温で 3分間攪拌した。こ れに先のアルコール体（2. 7g)のジクロロメタン（20mL)溶液を— 60°Cで滴下し、こ の反応液を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（11. 3mL)を滴下し、 この反応液を— 60°Cから 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し、アルデヒド体 2. 7gを淡黄色油状物として得た。トリメチルホスホノアセテー ト（2. 37g)の DMF (20mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%油状物、 0. 521g)を室 温で加え、この反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（2. 7g)の DM F (10mL)溶液に室温で加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 2. 4gを黄色油状物として得た。このものの物 性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 10— 1. 60 (m, 9H) , 1. 75— 1. 95 (m, 2H) ,
3
2. 05- 2. 20 (m, 1H) , 2. 25— 2. 40 (m, 1H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 40— 5. 10 ( m, 2H) , 5. 96-6. 14 (m, 1H) , 6. 62— 6. 72 (m, 1H) , 6. 72— 6. 82 (m, 2 H) , 6. 90- 7. 06 (m, 1H) .
(E) - 3- f (2R. 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (3. 5 ジフルオロフェニル）ピロ リジン 2—ィル，アクリル酸 メチルエステルの合成
(2S, 5R) - 2- (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—5— ( (E)— 2—メトキシカルボ-ル ビュル）ピロリジン— 1—カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（1. 2g)の酢酸ェ チル（5mL)溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液 (30mL)を室温で滴下し、この反 応液を 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体 1. Ogを得た。得ら れた黄色固体（1. Og)、ビュル酢酸（1.14mL)およびトリェチルァミン（3.78mL) の DMF(30mL)溶液に、ジェチルシアノホスホネート（2.05mL)を 0°Cで滴下し、こ の反応液を同温で 1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.78gを黄色油状物として得た。このも のの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 336[M++H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.20— 3.16(
3
m, 6Η), 3.76 and 3.80 (s, 3H), 4.56— 5.24 (m, 4H), 5.78— 6.00 (m , 1H), 6.00-6.14 (m, 1H), 6.60— 6.86 (m, 3H), 6.90— 7.10 (m, 1H)
[0358] (3S.8aR)-3-(3.5 ジフルオロフェ-ル）—2.3.6.8a—テトラヒドロ 1H— インドリジン 3—オンの合成
(E)-3-[(2R, 5S)— 1— (3—ブテノィル） 5— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）ピ 口リジン 2 ィル]アクリル酸 メチルエステル（0.78g)のジクロロメタン（70mL)溶 液に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（0.487g)を加え、この反応液を、窒素 雰囲気下、 3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン（1 . OmL)を加え、この反応液を 20分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0.4 4gを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 250[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.76— 1.90 (
3
m, 2H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.28— 2.44 (m, 1H), 2.90— 3.06 (m, 2 H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.08(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.98— 6.06 (m, 1H ), 6.06-6.14 (m, 1H), 6.58— 6.68 (m, 3H) .
[0359] (3S.8aS)— 3—（3.5 ジフルオロフ工ニル）へキサヒドロインドリジンー5 オンの
(3S, 8aR)-3-(3, 5 ジフルオロフェ-ル） 2, 3, 6, 8a—テトラヒドロ一 1H— インドリジンー3 オン（0. 17g)のメタノール（25mL)溶液に、酸化白金（20mg)を 加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で 2. 5時間攪拌した。反応液中の酸化白 金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 0. 167gを黄色油状物として得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 252[M+ +H] . — NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 52—1. 90 (
3
m, 4H) , 1. 96- 2. 12 (m, 2H) , 2. 14— 2. 50 (m, 4H) , 3. 53— 3. 65 (m, 1
H) , 5. 05 (d, J = 9. 2Hz, 1H) , 6. 55— 6. 70 (m, 3H) .
[0360] 「（3S. 8aR) - 3- (3. 5 ジフルオロフ ニル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン
—6—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aS)— 3—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（
0. 167g)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0. 341mL)のジクロロメ タン（20mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（0. 128mL)を 0°Cで滴下し、この反応 液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（0. 228g)を 0°Cでカ卩え、この反応液を 同温で 40分間攪拌した。反応液を氷—チォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮し、ヨウ素体を 0. 25g得た。
得られたヨウ素体（0. 25g)の亜リン酸トリェチル（6. 25mL)溶液を 130°Cで 2時間 攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 0. 40g得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 388 [M+ +H] .
[0361] (E) 一 (3S. 8aS) 3— (3. 5 ジフルオロフェニル）ー6—「3 メトキシー4一 （4一 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5— オンの合成
3—メトキシー4一 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（0 . 12g)と [ (3S, 8aR)— 3—（3, 5 ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソォクタヒドロイ ンドリジン一 6—ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（0. 25g)のテトラヒドロフラン（1 . OmL)—エタノール (4. OmL)混合溶液に、水酸化リチウム（56. 8mg)をカ卩え、こ の反応液を、遮光下、室温で 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精 製し、表題化合物 0.22gを無色油状物として得た。このものの物性値は以下の通り である。
ESI-MS;m/z 450[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70—1.90 (
3
m, 3H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.26— 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.6 8-2.82 (m, 1H), 3.12— 3.22 (m, 1H), 3.76— 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.17(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.62— 6.76 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=l .2Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.0Hz, 1H) .
実施例 65および実施例 66
(E) - (6S.9aS)-6-(3.4—ジフルオロフェ-ル）—3—「3—メ卜キシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン および（E) - (6R.9aR)—6— (3.4—ジフルオロフェニル）—3—「3—メトキシ— 4 - (4 メチノレ一 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン
4 オンの合成
[化 51]
Figure imgf000272_0001
1ー（4ーブロモブチリル）ー2—（3.4 トリフルオロフェニル） 2.3 ジヒドロー 1H ピリジンー4一才ンの合成
マグネシウム（1.38g)と少量のヨウ素片の無水ジェチルエーテル（70mL)懸濁液 に、窒素雰囲気下、 1ーブロモー 3, 4 ジフルォロベンゼン（10g)を加熱還流下滴 下した。反応が始まったら油浴から反応容器をはずし、反応混合物が穏やかに還流 する程度に残りの 1ーブロモー 3, 4 ジフルォロベンゼンを滴下し、さらに 3時間室 温撹拌した。反応混合物に 4—メトキシピリジン（6.8mL)の THF(50mL)溶液をカロ え、この反応混合物に 4 ブロモブチリルクロライド（6mL)を 25°Cで 15分かけて 滴下し、さらに 1時間撹拌した。反応混合物に 5N塩酸水（30mL)を加え、室温で 10 分間撹拌後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）を行い、表題ィ匕合物を 11. lg得た。このものの物性値 は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.22— 2.32 (m, 2H), 2.68— 2.88 (m, 3H),
3
3.08-3.18 (m, 1H), 3.51— 3.55 (m, 2H), 5.48(d, J = 8.4Hz, 1H), 6. 00 (brs, 1H), 6.90— 7.15(m, 2H), 7.70(brs, 1H) .
[0363] (6S*.9aS*)— 4一（3.4 トリフノレ才ロフエ二ノレ）へキサヒドロキノリジン 2.6— ジオンの合成
1ー（4ーブロモブチリル）ー2—（3, 4 トリフルオロフェ-ル） 2, 3 ジヒドロー 1 H ピリジン一 4—オン（11. lg)力も実施例 13および 14と同様の方法により、表題 化合物 5.46gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.58— 1.67 (m, 1H), 1.70—1.80 (m, 1H),
3
1.86-1.94 (m, 1H), 1.94— 2.04 (m, 1H), 2.35— 2.41 (m, 1H), 2.45 -2.57 (m, 3H), 2.80(dd, J=15.2Hz, 7.2Hz, 1H)、 2.93— 2.99 (m, 1 H), 3.50-3.57 (m, 1H), 6.50(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.96— 7.00 (m, 1H ), 7.07-7.13 (m, 1H) .
[0364] (6S*.9aS*)— 6—（3.4—トリフルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン の合成
(6S*， 9aS*)— 4一（3, 4 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 —ジオン（3g)から、実施例 13および 14の方法と同様にして、表題化合物 2. llgを 得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.38— 2.00 (m, 8H), 2.28— 2.35 (m, 1H), 2.42-2.60 (m, 2H), 3.24— 3.32 (m, 1H), 6.06(brd, J=4.4Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H)6.97— 7.03 (m, 1H), 7.08— 7. 16 (m, 1H) .
[0365] (E) - (6S.9aS)—6— (3.4 トリフルオロフェ -ル）—3—「3 メ卜キシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オン および（E)— (6R.9aR)— 6—（3.4—トリフルオロフェニル）—3—「3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aS*)— 6—（3, 4—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—ォ ン（2. llg)から、実施例 21および実施例 22と同様の方法により、表題ィ匕合物のラセ ミ体混合物を 2.59g得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H(2c m X 25cm：移動相；へキサン：エタノール = 55： 45：流速： lOmLZmin)にて分取し 、保持時間 24分の表題光学活性体 (835mg)および保持時間 29分の表題光学活 性体 (823mg;)を得た。
保持時間 24分の表題光学活性体 (実施例 65)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.54— 1.79 (m, 4H), 1.90— 2.05 (m, 3H),
3
2.31 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.68— 2.76 (m, 1H), 2.87— 2.95( m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.17(brd, J=4.4Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98-7.28 (m, 6H), 7.30(d, J=l.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1 H).
保持時間 29分の表題光学活性体 (実施例 66)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.54— 1.79 (m, 4H), 1.90— 2.05 (m, 3H),
3
2.31 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.68— 2.76 (m, 1H), 2.87— 2.95( m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.17(brd, J=4.4Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98-7.28 (m, 6H), 7.30(d, J=l.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1 H).
[0366] 実施例 67および実施例 68
(E) - (6S.9aS) -6- (4—クロ口フエニル） 3—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H-イ^^'ゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ロキノリ」ジン 4 オンおよび（ E) - (6R.9aR)—6— (4—クロ口フエ-ノレ） 3—「3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成 [化 52]
Figure imgf000275_0001
(6S * .9aS *)— 6— (4—クロ口フエニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合成 実施例 13および実施例 14と同様の方法により、 4—メトキシピリジン（14.2mL)か ら（6S*， 9aS*)— 4— (4 クロ口フエ-ル）一へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジォ ン（15.8g)を得た。このうち 3gを用いて実施例 13および実施例 14同様の方法によ り、表題ィ匕合物を 2.26g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.22— 1.98 (m, 9H), 2.32— 2.60 (m, 3H),
3
3.34— 3.31 (m, 1H), 6.09(brd, J=4.4Hz, 1H), 7.12— 7.16 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H) .
(E) (6S.9aS) 6—（4ークロロフヱニル）ー3—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンおよび（ E) - (6R.9aR)—6— (4—クロ口フエ二ノレ） 3—「3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成 (6S*， 9aS*)— 6— (4 クロ口フエ-ル）一ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（2. 26g)から、実施例 21および実施例 22と同様の方法により、表題ィ匕合物のラセミ体混 合物を 3. lg得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H(2cmX25 cm：移動相；へキサン：エタノール =50:50:流速： lOmLZmin)にて分取し、保持 時間 25分の表題光学活性体 (1.02g)および保持時間 32分の表題光学活性体 (1 . 13g)を得た。 保持時間 25分の表題光学活性体 (実施例 67)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.54— 1.79 (m, 4H), 1.84— 2.04 (m, 3H),
3
2.31 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.67— 2.76 (m, 1H), 2.86— 2.94 ( m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.19 (brd, J=4Hz, 1H), 6. 94 (s, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7. 19— 7.34 (m, 4H), 7.72(d, J=l.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
保持時間 32分の表題光学活性体 (実施例 68)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.54— 1.79 (m, 4H), 1.84— 2.04 (m, 3H),
3
2.31 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.67— 2.76 (m, 1H), 2.86— 2.94 ( m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.19 (brd, J=4Hz, 1H), 6. 94 (s, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7. 19— 7.34 (m, 4H), 7.72(d, J=l.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
実施例 69および実施例 70
(E)-(S)-6-(3.4.5—卜リフノレ才口フエ二ノレ） 3—「3—メ卜キシー 4一（4ーメチ ル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン Ί 1.2.3.8.9.9a へキサヒドロ キノリジン一 4—オンおよび（E)— (R)— 6— (3.4.5—トリフルオロフ工ニル）一3—「 3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 1.2.
3. _8._9, 9a-へキサヒドロキノリジン 4 オンの合成
[化 53]
Figure imgf000276_0001
1_3*)_—6—(3._4._5— ^]1フルォロフェ-ル)_ー1._2._^ 8ュ 9L 9a へキサヒドロキノ
£ジン 4一才ンの合成 実施例 13および 14で得た（6S*， 9aS*)— 8 ヒドロキシ— 6— (3, 4, 5 トリフ ルォロフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（3.57g)の THF (30mL)溶液を 0 °Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（3.2mL)およびメタンスルホユルク口ライ ド（1.3mL)を加え、反応液を室温で 30分間攪拌した。反応混合物にターシャリーブ トキシドカリウム（3.9g)および THF(60mL)をカ卩え、 80分間加熱還流し、放冷後、 反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより表 題化合物 1.65gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.60— 1.68 (m, 1H), 1.76— 2.00 (m, 4H),
3
2.22-2.38 (m, 4H), 2.47— 2.55 (m, 1H), 3.62— 3.69 (m, 1H), 5.15 (t, J=4Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H) .
(E)-(S)-6-(3.4.5 卜リフノレ才口フエ二ノレ） 3—「3 メ卜キシー 4一（4ーメチ ル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン Ί 1.2.3.8.9.9a へキサヒドロ キノリジン一 4—オンおよび（E)— (R)— 6— (3.4.5—トリフルオロフ工ニル）一3—「 3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 1.2.
3.8.9.9a—へキサヒドロキノリジンー4 オンの合成
(S*)— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 8, 9, 9a へキサヒドロキ ノリジン— 4—オン（1.02g)から、実施例 21および実施例 22と同様の方法により、表 題化合物のラセミ体混合物を 1. lg得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAKT M AD-H (2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール =50:50:流速： lOmLZ min)にて分取し、保持時間 18分の表題光学活性体（202mg)および保持時間 25 分の表題光学活性体 (216mg)を得た。
保持時間 18分の表題光学活性体 (実施例 69)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55— 1.65 (m, 1H), 1.71— 1.82 (m, 2H),
3
2.06-2.13 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32— 2.42 (m, 2H), 2.63— 2.73 ( m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.74— 3.82 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.5 4(t, J = 3.6Hz, 1H), 6.84— 7.03 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.62( s, IH), 7.72(s, J=l.2Hz, IH) .
保持時間 25分の表題光学活性体 (実施例 70)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55— 1.65 (m, IH), 1.71— 1.82 (m, 2H),
3
2.06-2.13 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 2.32— 2.42 (m, 2H), 2.63— 2.73 ( m, IH), 3.03-3.10 (m, IH), 3.74— 3.82 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 5.5 4(t, J = 3.6Hz, IH), 6.84— 7.03 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8Hz, IH), 7.62( s, IH), 7.72(s, J=l.2Hz, IH) .
実施例 71
(E) - (6S.8S.9aR)— 8—フルオロー 3—「3—メトキシ一 4— (4—メチル IH— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロキノリジンー4 オンの合成
[化 54]
Figure imgf000278_0001
1ー（4ーブロモブチリル）ー2—（3.4.5 トリフルオロフェニル） 2.3 ジヒドロー 1H—ピリジンー4 オンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（1.52mL)、 3, 4, 5 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（ 0.3M、THF溶液、 50mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（1.74mL)力 表題 化合物を 1.02g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.24-2.31 (m, 2H), 2.77— 2.88 (m, 3H),
3
3.06-3.18 (m, 1H), 3.51— 3.55 (m, 2H), 5.48(brd, J = 8. OHz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82— 6.90 (m, 2H), 7.72(brs, 1H) .
[0371] (6S*.9aR*)— 4— (3.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロキノリジン一 2.6
ジ才ンの合成
Journal of The Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方 法に準じて、 1— (4 ブロモブチリル）— 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—2, 3 —ジヒドロ一 1H ピリジン一 4—オン（1.15g)、水素ィ匕トリブチノレスズ（973 お よび AIBN(201mg)から表題ィ匕合物 331mgを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.61— 1.69 (m, 1H), 1.72—1.82 (m, 1H),
3
1.87-1.97 (m, 1H), 1.99— 2.07 (m, 1H), 2.23— 2.31 (m, 1H), 2.39 (ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47— 2.57 (m, 2H), 2.81(ddd, J=l 5.2, 7.2, 0.8Hz, 1H)、2.92 (ddd, J= 15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52— 3.59 (m, 1H), 6.45(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H) .
[0372] (6S*.9aR*)— 8 ヒドロキシ一 6— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジオン（331mg)のメタノール（10mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素 化ホウ素ナトリウム（64. Img)を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水お よび酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体 340mgを得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.57— 1.64 (m, 1H), 1.70— 2.00 (m, 3H),
3
2.00-2.12(m, 1H), 2.20— 2.60 (m, 5H), 3.28— 3.35 (m, 1/2H), 3 .81-3.89 (m, 1H), 4.23—4.26 (m, 1/2H), 5.91(brd, J = 6.4Hz, 1/ 2H)、6.15(brd, J=4.8Hz, 1/2H), 6.80— 6.94 (m, 2H) .
(6S * .8S * .9aR * ) 8 （ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ） 6—（ 3.4.5—フルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンおよび（6S*.8R*.9 aR*)— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ） -6- (3, 4, 5—フルォ 口フエニル）ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン— 4—オン（171mg)の DMF(5. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液 にイミダゾール（233mg)、 TBSCl(258mg)および DMAP(6.98mg)を順次加え 、その反応液を室温で 4時間半攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、（6S*， 8S*， 9aR*)—8—（ターシャリー ブチルージメチルシラ-ルォキシ）ー6—（3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキ ノリジン一 4—オン（103mg)および（6S*， 8R*， 9aR*)—8— (ターシャリーブチ ルジメチルシラ-ルォキシ）ー6—（3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン —4—オン（60.5mg)を得た。
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— ( 3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通り である。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1
3
.61-1.74 (m, 2H), 1.74—1.80 (m, 1H), 1.82— 2.02 (m, 2H), 2.07 -2. 14 (m, 2H), 2.35— 2.40 (m, 1H), 2.53(ddd, J=12.4, 8.8, 5.6Hz , 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 3.90— 3.96 (m, 1H), 4.23—4.26 (m, 1H) , 5.99(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.84— 6.93 (m, 2H)
(6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— ( 3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通り である。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1 . 38-1.47 (m, 1H), 1. 53— 1.60 (m, 2H), 1.67—1.80 (m, 2H), 1.82 -1. 99 (m, 2H), 2. 33— 2. 38 (m, 1H), 2.40— 2.48 (m, 1H), 2.48— 2. 56 (m, 1H), 3. 22— 3. 29 (m, 1H), 3.68— 3. 76 (m, 1H), 6.06(brs, 1H) , 6. 72-6. 76 (m, 2H) .
(E)一（6S * .8R * . 9aR * )— 8 (ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ）― 6 -(3.4. 5 トリフルオロフェニル）一3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミ ダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
(6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（47. 7mg)の THF(2 . OmL)溶液に、 0°C下 LDA(1. 5M THF溶液、 153 L)を加えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（24. 9mg)の THF(lmL)溶液を加えた。この 反応液を 0°Cでさらに 30分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配し た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗ァ ルドール付加体 27. 2mgを得た。
粗アルドール付加体（27. 2mg)の塩化メチレン（1. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、そ の反応液にトリェチルァミン（48. 2 L)およびメタンスルホ-ルクロライド（13.4μL· )を加え、その反応液を室温で 5時間攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（28%、 メタノール溶液、 50mg)、エタノール（1. OmL)をカ卩え、反応液を室温で 1時間半攪 拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸 ェチル一メタノール系）で精製することにより表題ィ匕合物 21. Omg得た。このものの 物性値は以下の通りである。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.06 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1
3
. 54-1.64 (m, 1H), 1. 64—1. 74 (m, 1H), 1.80—1. 92 (m, 2H), 2.00 -2. 10 (m, 1H), 2. 33(s, 3H), 2.42— 2. 50 (m, 1H), 2. 72— 2.80 (m, 1 H), 2.88-2. 98 (m, 1H), 3.41— 3.48 (m, 1H), 3. 81— 3. 90 (m, 1H), 3 .88 (s, 3H), 6.20-6.23 (m, 1H), 6.82— 6.90 (m, 2H), 6.95(brs, 1H) , 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26— 7.30 (m, 1H), 7.81(brs, 1H), 7.84 (s, 1 H).
[0375] (E)— (6S*.8R*.9aR*)— 6— (3.4, 5 トリフルオロフェニル） 8 ヒドロキ シ 3—「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(E)一（6S * , 8R * , 9aR * )— 8 (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）― 6- (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）一3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィ ミダゾ一ルー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（21. Omg)の T HF(1. OmL)溶液に、 TBAF(1.0M、 THF溶液、 68.6/zL)を加え、反応液を室 温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体： クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール 系）で精製することにより、表題ィ匕合物 11.5mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.61 (m, 1H), 1.68— 1.90 (m, 3H),
3
1.98-2.12(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.56— 2.64 (m, 1H), 2.72— 2.80 ( m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.45— 3.51 (m, 1H), 3.81— 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.26— 6.30 (m, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H), 6.96 (dd , J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.03— 7.06 (m, 2H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.8 3-7.85 (m, 2H).
[0376] (E) - (6S.8R.9aR)— 6— (3.4.5 トリフルオロフェ-ル）—8 ヒドロキシ— 3— 「 3 メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ドロキノリジン— 4—オンおよび（E)— (6R.8S.9aS)-6-(3.4.5—トリフルォロ フエニル）ー8 ヒドロキシー3—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)—（6S * , 8R*， 9aR*)—6—(3, 4, 5—トリフル オロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（11.5mg)をダイセ ル製 CHIRALPAK™ AD—H (2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、 保持時間 4.8分の表題光学活性体 (4.9mg;>99%ee)および保持時間 6.0分の 表題光学活性体 (4.4mg； > 99%ee)を得た。
保持時間 4.8分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.61 (m, 1H), 1.68— 1.90 (m, 3H),
3
1.98-2.12(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.56— 2.64 (m, 1H), 2.72— 2.80 ( m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.45— 3.51 (m, 1H), 3.81— 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.26— 6.30 (m, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H), 6.96 (dd , J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.03— 7.06 (m, 2H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.8 3-7.85 (m, 2H).
保持時間 6.0分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.61 (m, 1H), 1.68— 1.90 (m, 3H),
3
1.98-2.12(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.56— 2.64 (m, 1H), 2.72— 2.80 ( m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.45— 3.51 (m, 1H), 3.81— 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.26— 6.30 (m, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H), 6.96 (dd , J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.03— 7.06 (m, 2H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.8 3-7.85 (m, 2H).
(E) - (6S.8S.9aR)— 8 フルオロー 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 6—（3.4, 5 トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られた保持時間 4.8分の光学活性体である (E)—（6S, 8R, 9aR)-6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）一8—ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン（10 mg)のジクロロメタン (2. OmL)溶液に氷冷下ジェチルアミノサルファートリフルオラィ ド（13.2 L)を加え、反応液を 2時間攪拌した。反応液にクラッシュアイス、水およ び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製 することにより表題光学活性体 5.9mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70— 2.20 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.70—
3
2.80 (m, 1H), 2.80— 2.90 (m, 2H), 3.80— 3.90 (m, 1H), 3.89(s, 3H) , 5.04-5.19 (m, 1H), 6.18(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.94— 7.06 (m, 5H), 7 .29(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) .
実施例 72
(E) - (6S.8R.9aR)— 8 メトキシ一 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—ィ ミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン Ί— 6— (3.4.5—トリフルオロフ工ニル）ォクタヒド 口キノリジンー4 オンの合成
[化 55]
Figure imgf000284_0001
実施例 71で得られた保持時間 4.8分の光学活性体である (E)— (6S, 8R, 9aR) —6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）一8—ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン（10mg)の THF(2. OmL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（4. Omg)および ョードメタン (6.3 L)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水および酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルー メタノール系）で精製することにより表題光学活性体 3.05mg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.43— 1.51 (m, 1H), 1.70—1.86 (m, 2H),
3
2.04-2.14 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.58— 2.66 (m, 1H), 2.72— 2.82( m, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.38— 3.50 (m, 2H), 3.8 8(s, 3H), 6.25-6.30 (br, 1H), 6.85— 6.96 (m, 3H), 7.00— 7.06 (m, 2H), 7.24-7.30 (m、 1H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H) .
実施例 73および実施例 74
(E)— (R)— 4— (4 フルオロフェ -ル） -7-「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 3.4.8.9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「2 . 1 c1「l.4Ίォキサジン 6 オンおよび（E)—（S)— 4一（4 フルオロフ工ニル） 7—「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί -3.4.8.9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「2. l-clfl.4Ίォキサジンー6—オンの合 成
[化 56]
Figure imgf000285_0001
2 アミノー 2— (4 フノレオロフェニノレ）エタノーノレの合成
Journal of Organic Chemistry 1993年 58卷（13) 3568— 3571頁記載の 方法に準じて、 4 フルオロー DL—フエ-ルグリシン（10.0g)力 表題化合物を 6. 90g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.91(brs, 2H), 3.53(dd, J=4.4, 10.8Hz,
3
1H), 3.71 (dd, J=4.4, 10.8Hz, 1H), 4.05(dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 7 .01-7.07 (m, 2H), 7.27— 7.33 (m, 2H) .
[0380] (3R*.5S*.8aR*)—3— (4 フルオロフ工ニル）へキサヒドロォキサゾロ「3.2 alピリジン 5—カルボ二トリルの合成
Organic Synthesis 1992年 70卷 54頁記載の方法に準じて、上記で得られた 2 —ァミノ— 2— (4 フルオロフェ -ル）エタノール（6.9g)力 表題化合物を 4.09g 得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.49— 1.58 (m, 1H), 1.64—1.84 (m, 2H),
3
1.88-1.97 (m, 2H), 2. 10— 2.16 (m, 1H), 3.70(t, J = 8.0Hz, 1H), 3. 80-3.81 (m, 1H), 3.88(t, J = 8.0Hz, 1H), 4. ll(dd, J = 2.8, 9.6Hz, 1 H), 4.24(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.03— 7.08 (m, 2H), 7.33— 7.37 (m, 2H)
[0381] (S*)—l「（R*)—l—(4 フルオロフェニル） 2 ヒドロキシェチル 1 6 ォキ ソピペリジン 2—カルボ二トリルの合成
European Journal of Organic Chemistry 2004年 23卷 4823— 4829頁 記載の方法に準じて、上記で得られた（3R*， 5S*， 8aR*)— 3—（4 フルオロフ ェ -ル）へキサヒドロォキサゾロ [3, 2— a]ピリジン一 5—カルボ-トリル（4.09g)から 表題ィ匕合物を 1.17g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.96— 2.06 (m, 2H), 2.08— 2.20 (m, 2H),
3
2.50— 2.65 (m, 2H), 2.69— 2.76 (m, 1H), 4. 10—4.20 (m, 2H), 4.41 —4.43 (m, 1H), 5.41— 5.44 (m, 1H), 7.07— 7. ll(m, 2H), 7.36— 7. 39 (m, 2H).
[0382] (R*)— 1—「（R*)— 1— (4 フルオロフェ -ル） 2 ヒドロキシェチル 1— 6 ォ キソピペリジン 2—力ルボン酸 ェチルエステルの合成
(S*)— 1[(R*)— 1— (4—フルオロフェ -ル） 2 ヒドロキシェチル] 6 ォキ ソピペリジン 2 カルボ-トリル（ 1.17g)の飽和塩酸―エタノール (20mL)溶液を 室温で 2日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロ口ホルムを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより表 題ィ匕合物を 290mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.30(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.56— 1.84 (m, 3H
3
), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.48— 2.57 (m, 1H), 2.61— 2.68 (m, 1H), 3. 08-3.12(m, 1H), 3.82— 3.88 (m, 2H), 4.02—4.08 (m, 1H), 4.24 (q , J = 7.2Hz, 2H), 6.08(dd, J = 3.6, 9.2Hz, 1H), 7.02— 7.08 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H) .
(R*)—4一（4 フルオロフェニル） 1ーヒドロキシへキサヒドロピリド「2. I~c1「1 .4Ίォキサジン 6—オンの合成
(R*)—l [(R*)—l—(4 フルオロフェ -ル） 2 ヒドロキシェチル] 6— ォキソピペリジン 2—力ルボン酸 ェチルエステル（290mg)のメタノール（5. OmL )溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（70.9mg)を加え、反応液を 1時間 40分攪 拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチ ルーメタノール系）で精製することにより表題ィ匕合物を 183mg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.46— 1.68 (m, 2H), 1.76— 1.90 (m, 1H),
3
1.90-2.00 (m, 1/3H), 2.08— 2.18 (m, 2/3H) , 2.36— 2.56 (m, 2H) , 2.89(brs, 1/3H), 3.25— 3.33 (m, 4/3H) , 3.54(t, J = 7.6Hz, 1/3H ), 3.99 (dd, J=4.4, 12.4Hz, 2/3H) , 4.12(d, J=12Hz, 1/3H), 4.39 ( dd, J = 2.4, 12.4Hz, 2/3H) , 4.48(dd, J = 3.6, 12Hz, 1/3H), 4.61 (d d, J = 5.2, 8.0Hz, 2/3H) , 4.94—4.97 (m, 1/3H), 5.71— 5.74 (m, 2 Z3H), 5.82(brs, J = 3.6Hz, 1/3H), 6.99— 7.05 (m, 2H), 7.47— 7.5 3 (m, 2H) . [0384] (R*)— 4— (4 フノレオ口フエ二ノレ）一 3.4.8.9—テトラヒドロ一 7H ピリド「2.1 -clfl, 4Ίォキサジン 6—オンおよび（4R*.9aR*)—4—(4—フノレオロフェニ ル）へキサヒドロピリド「2.1— c1「l.4Ίォキサジン 6—オンの合成
(R*)— 4— (4 フルオロフェ-ル） 1—ヒドロキシへキサヒドロピリド [2, 1— c] [ 1, 4]ォキサジン一 6—オン（324mg)のジクロロメタン（10mL)溶液にトリェチルシラ ン（5.5mL)およびトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート（442 μ L)を加え、 反応液を室温で 1時間半反応させた後、 60°Cまで昇温し 2時間攪拌した。反応液に 水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で 精製することにより（R*)— 4— (4—フルオロフェ-ル）一3, 4, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジン一 6—オンを 69.2mg、（4R*， 9aR*)— 4 一（4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジンー6 オン を 52.8mg得た。（R*)— 4— (4 フルオロフェ-ル）—3, 4, 8, 9—テトラヒドロ 7 H—ピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジンー6 オンの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.86— 1.93 (m, 2H), 2.38— 2.42 (m, 2H),
3
2.54-2.59 (m, 2H), 4.05(dd, J = 2.8, 11.2Hz, 1H), 4.33 (dd, J=l.2 , 11.2Hz, 1H), 5.65(brs, 1H), 5.85(s, 1H), 6.98— 7.04 (m, 2H), 7. 26-7.32 (m, 2H) .
(4R*， 9aR*)— 4— (4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1— c][l, 4] ォキサジン 6—オンの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.28— 1.37 (m, 1H), 1.54—1.63 (m, 1H),
3
1.75-1.86 (m, 2H), 2.33— 2.42 (m, 1H), 2.47— 2.54 (m, 1H), 3.26 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.81— 3.87 (m, 2H), 4.42 ( d, J=12.4Hz, 1H), 5.74(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.98— 7.04 (m, 2H), 7.5 1-7.55 (m, 2H).
[0385] (E) - (R*)— 4— (4 フルオロフェ -ル） 7—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 3.4.8.9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「 2. 1 c1「l.4Ίォキサジン 6 オンの合成
(R*)— 4— (4 フノレオ口フエ-ノレ）一 3, 4, 8, 9—テトラヒドロー 7H ピリド [2, 1 -c][l, 4]ォキサジンー6 オン（39.2mg)の THF(2. OmL)溶液に、氷冷下 LD A(l.5M THF溶液、 212 L)を加えた。その反応液を 0°Cで 50分間攪拌した後 、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズ アルデヒド（68.8mg)の THF(1. OmL)溶液をカ卩えた。この反応液を 0°Cでさらに 5 0分間半攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチル メタノール系 )で精製す ることによりアルコール体 56.5mgを得た。得られたアルコール体（56.5mg)の塩化 メチレン（2. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（102 お よびメタンスルホユルク口ライド（28.3 L)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌 した。その反応液の溶媒をエバポレーターにて除去した後、残渣にメタノール（2.0 mL)、ナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 118mg)をカ卩え、その反応液を室 温で一晩攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル 系→酢酸ェチル一メタノール系）で精製することにより、表題ィ匕合物 39. Omgを得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H), 2.39— 2.48 (m, 2H), 2.73—
3
2.81 (m, 1H), 3.02— 3.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.18(dd, J = 2.4, 11 .2Hz, 1H), 4.45(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.73(brs, 1H), 5.94 (s, 1H), 6. 90-7.05 (m, 6H), 7.36— 7.39 (m, 2H), 7.72(d, J = 0.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
(E)— (R)— 4— (4 フルオロフェ -ル） 7—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 3.4.8.9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「2 . 1 c1「l.4Ίォキサジン 6 オンおよび（E)—（S)— 4一（4 フルオロフェニル） — 7—「_3—メヒキシ 4—し 4 メチル 1 H ^^ゾール 1 ィル）ベンジリデン 1 -3.4.8.9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「2. l-clfl.4Ίォキサジンー6 オンの合 成
上記で得られたラセミ体の（E)— (R*)— 4— (4—フルオロフェ -ル）—7— [3—メ トキシー 4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ] 3, 4, 8, 9 —テトラヒドロ一 7H ピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジン一 6—オン（39. Omg)をダイ セル製 CHIRALCEL™ OJ— H (2cmX 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、 保持時間 7. 1分の表題光学活性体（12.9mg;>99%ee)および保持時間 13.7分 の表題光学活性体（12.2mg;>99%ee)を得た。保持時間 7.1分の表題光学活 性体 (実施例 73)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H), 2.39— 2.48 (m, 2H), 2.73—
3
2.81 (m, 1H), 3.02— 3.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.18(dd, J = 2.4, 11 .2Hz, 1H), 4.45(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.73(brs, 1H), 5.94 (s, 1H), 6. 90-7.05 (m, 6H), 7.36— 7.39 (m, 2H), 7.72(d, J = 0.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
保持時間 13.7分の表題光学活性体 (実施例 74)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H), 2.39— 2.48 (m, 2H), 2.73—
3
2.81 (m, 1H), 3.02— 3.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.18(dd, J = 2.4, 11 .2Hz, 1H), 4.45(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.73(brs, 1H), 5.94 (s, 1H), 6. 90-7.05 (m, 6H), 7.36— 7.39 (m, 2H), 7.72(d, J = 0.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
実施例 75および実施例 76
(E) - (4R.9aR)—4— (4—フルオロフェ -ル）—7—「3—メトキシ— 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2. l-clfl.41 ォキザジン 6—オンおよび（E)— (4S.9aS) 4一（4 フルオロフェニル） 7—「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒ ドロピリド「2.1-cILl, 41ォキザジン 6 オンの合成
[化 57]
Figure imgf000291_0001
(4R*.9aR*)— 4— (4—フノレオロフェニノレ） 7—「3—メトキシ一 4— (4—メチノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2. l-ciri.4Ίォ キザジン 6—オンの合成
(4R*， 9aR*)— 4— (4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1— c][l, 4] ォキサジンー6 オン（25.6mg)の THF(2. OmL)溶液に、氷冷下 LDA(1.5M THF溶液、 137 L)を加えた。その反応液を 0°Cで 40分間攪拌した後、その反応 液に 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド (44.5mg)の THF(1. OmL)溶液をカ卩えた。この反応液を 0°Cでさらに 40分間半攪 拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することによりァ ルコール体 38.5mgを得た。得られたアルコール体（38.5mg)の塩化メチレン（2. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（69.2/zL)およびメタンス ルホニルクロライド（19.2 L)をカ卩え、その反応液を室温で 2時間 20分間攪拌した 。その反応液にメタノール（1. OmL)およびナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶 液、 160mg)をカ卩え、その反応液を室温で 40分間攪拌した。その反応液に水および 酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチル メタノール系 )で精製す ることにより、表題ィ匕合物 19.2mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39— 1.49(m, 1H), 1.87—1.94 (m, 1H),
3
2.03 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.96— 3.01 (m, 1H), 3.30(t, J=l 1.2Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.84— 3.96 (m, 2H), 4.57(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.88(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.93— 7.08 (m, 5H ), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.59— 7.63 (m, 2H), 7.72(brs, 1H), 7.81 (d, J=l.6Hz, 1H).
(4R, 9aR) -4- (4 フルオロフェ -ル） 7—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2. l-ciri.4Ίォキザジ ンー 6—オンおよび（4S.9aS) 4一（4 フルオロフェニル） 7—「3—メトキシー 4 一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2.1 -elf!.4Ίォキザジン 6—オンの合成
上記で得られたラセミ体の（4R*， 9aR*)—4一（4 フルオロフェ -ル）ー7—[3 —メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒド 口ピリド [2, 1— c][l, 4]ォキザジン— 6—オン（19. Omg)をダイセル製 CHIRALP AK™ AD—H(2cmX25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 7.3分 の表題光学活性体（7.3mg;>99%ee)および保持時間 8.9分の表題光学活性体 (7. lmg;>97%ee)を得た。
保持時間 7.3分の表題光学活性体 (実施例 75)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39— 1.49(m, 1H), 1.87—1.94 (m, 1H),
3
2.03 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.96— 3.01 (m, 1H), 3.30(t, J=l 1.2Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.84— 3.96 (m, 2H), 4.57(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.88(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.93— 7.08 (m, 5H ), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.59— 7.63 (m, 2H), 7.72(brs, 1H), 7.81 (d, J=l.6Hz, 1H).
保持時間 8.9分の表題光学活性体 (実施例 76)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39— 1.49(m, 1H), 1.87—1.94 (m, 1H),
3
2.03 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.96— 3.01 (m, 1H), 3.30(t, J=l 1.2Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.84— 3.96 (m, 2H), 4.57(d, J=ll.2Hz, 1H), 5.88(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.93— 7.08 (m, 5H ), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.59— 7.63 (m, 2H), 7.72(brs, 1H), 7.81 (d, J= l. 6Hz, 1H) .
実施例 77および実施例 78および実施例 79
(E) - (6S. 8R. 9aR)— 8 フルォロ一 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 6—（3. 4, 5 トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロキノリジン一 4—オンおよび（E) - (6S. 9aR)—3—「3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3. 4, 5 トリフルオロフ工 二ノレ） 1. 2. 3. 6. 9. 9a へキサヒドロキノリジン 4一才ンぉよび（E)—（6S. 9a R)—3—「3 メトキシ— 4— (4 メチル—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン Ί— 6 一（3. 4. 5 トリフノレ才口フエ二ノレ） 1. 2. 3. 6. 7. 9a—へキサヒドロキノリジン 4 オンの合成
[化 58]
Figure imgf000293_0001
(E)一（6S * . 8S * . 9aR * )— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ）― 6- (3. 4. 5 トリフルオロフェ-ル）一3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—ィ ミダゾ一ルー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
実施例 71で得られた（6S * , 8 * , 9aR * )— 8 (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6— (3, 4, 5—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（59 . 2mg) OTHF (2. OmL)溶液【こ、 0oC下 LDA(1. 5M THF溶液、 332 )をカロ えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメ チル— 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（59. 2mg)の THF (lmL)溶 液をカ卩えた。この反応液を 0°Cでさらに 30分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え 有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する こと〖こより、粗アルドール付加体 139mgを得た。
粗アルドール付加体（139mg)の塩化メチレン（3. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、そ の反応液にトリェチルァミン（185 μ L)およびメタンスルホ-ルクロライド（51. 3 L) を加え、その反応液を室温で 2時間 10分攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（28 %、メタノール溶液、 128mg)およびエタノール（1. OmL)をカ卩え、反応液を室温で 4 0分間攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→ 酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、アルドール付加体と表題ィ匕合物と の混合物 61mg得た。得られた混合物 61mgを再び塩化メチレン（3. OmL)に溶解さ せ、反応液を 0°Cまで冷却し、その反応液にトリェチルァミン（147 L)およびメタン スルホニルクロライド（51. 3 L)を加え、その反応液を室温で 4時間 15分半攪拌し た。反応液にナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 128mg)およびエタノール（ 1. OmL)を加え、反応液を室温で 2時間 15分攪拌した。その反応液に水および酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製する ことにより表題ィ匕合物 44. lmg得た。このものの物性値は以下の通りである。
一 NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 0. 00 (s, 3H) , 0. 03 (s, 3H) , 0. 75 (s, 9H) , 1
3
. 68- 1. 78 (m, 2H) , 1. 78— 1. 87 (m, 1H) , 2. 08— 2. 20 (m, 2H) , 2. 38 ( s, 3H) , 2. 38- 2. 41 (m, 1H) , 2. 82— 2. 88 (m, 1H) , 2. 93— 3. 00 (m, 1H ) , 3. 92 (s, 3H) , 4. 02-4. 07 (m, 1H) , 4. 25—4. 29 (m, 1H) , 6. 05 (brd, J = 7. 2Hz, 1H) , 6. 95- 7. 00 (m, 3H) , 7. 04— 7. 09 (m, 2H) , 7. 30— 7. 3 6(m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H) .
[0390] (E)— (6S*.8S*.9a*)— 6— (3.4.5 トリフルオロフェ-ル）—8 ヒドロキシ
3—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）一べンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(E)一（6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ） —6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）一3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（44. lmg)の THF(1. OmL)溶液に、 TBAF(1.0M、 THF溶液、 144 L)を加え、反応液を室 温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体： クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール 系）で精製することにより、表題ィ匕合物 25.4mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.67— 1.84 (m, 2H), 1.84—1.94 (m, 1H),
3
2.07-2.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.41— 2.48 (m, 1H), 2.76— 2.86 ( m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.97—4.05 (m, 1H), 4.2 9-4.34 (m, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H), 6.94— 7.06 (m, 5H), 7.26— 7 .30 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
[0391] (E) - (6S.8S.9aR)— 6— (3.4.5 トリフルオロフェ-ル）—8 ヒドロキシ— 3— 「 3 メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ドロキノリジンー4 オンおよび（E)— (6R.8R.9aS)— 6—（3.4.5—トリフルォロ フエニル）ー8 ヒドロキシー3—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6S * , 8S*， 9aR*)— 6— (3, 4, 5—トリフル オロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（25.4mg)をダイセ ル製 CHIRALPAK™ AD—H (2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、 保持時間 4.4分の表題光学活性体（13.3mg;>99%ee)および保持時間 5.2分 の表題光学活性体（12. lmg； > 97%ee)を得た。
保持時間 4.4分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.67— 1.84 (m, 2H), 1.84—1.94 (m, 1H),
3
2.07-2.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.41— 2.48 (m, 1H), 2.76— 2.86 ( m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.97—4.05 (m, 1H), 4.2 9-4.34 (m, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H), 6.94— 7.06 (m, 5H), 7.26— 7 .30 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
保持時間 5.2分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.67— 1.84 (m, 2H), 1.84—1.94 (m, 1H),
3
2.07-2.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.41— 2.48 (m, 1H), 2.76— 2.86 ( m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.97—4.05 (m, 1H), 4.2 9-4.34 (m, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H), 6.94— 7.06 (m, 5H), 7.26— 7 .30 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
(E) - (6S.8R.9aR)— 8 フルォロ一 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロキノリジン一 4—オンおよび（E) - (6S.9aR)—3—「3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4.5 トリフルオロフェ 二ノレ） 1.2.3.6.9.9a へキサヒドロキノリジン 4一才ンぉよて （E)—（6S.9a R)—3—「3 メトキシ— 4— (4 メチル—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン Ί— 6 一（3.4.5 トリフノレ才口フエ二ノレ） 1.2.3.6.7.9a キサヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られた保持時間 4.4分の光学活性体である (E)—（6S, 8S, 9aR)-6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）一8—ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）一ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（ 228mg)のジクロロメタン（20mL)溶液に、氷冷下、ジェチルアミノサルファートリフル オライド（301 μ L)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液にクラッシュアイス 、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系
)およびダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H (2cm X 25cm：移動相；エタノール —へキサン系）にて精製し、（E)—（6S, 8R, 9aR)— 8—フルォロ— 3— [3—メトキ シー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1ーィル）べンジリデン]ー6—（3, 4, 5— トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（69mg)、（E)—（6S, 9aR)—
3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 6- (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 9, 9a—へキサヒドロキノリジン—
4—オン（125mg)、および（E) - (6S, 9aR)—3— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル） 1, 2 , 3, 6, 7, 9a へキサヒドロキノリジン一 4—オン（1.8mg)を得た。（E)—（6S, 8R
, 9aR)-8-フルォロ 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4 オンの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.75— 1.85 (m, 2H), 2.02— 2.20 (m, 3H),
3
2.31 (s, 3H), 2.66-2.84 (m, 2H), 2.88— 2.98 (m, 1H), 3.44— 3.53( m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.70—4.92 (m, 1H), 6.30(brs, 1H), 6.87— 6.9 6(m, 3H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.28(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.74 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H).
(E) - (6S, 9aR)—3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾール— 1—ィ ル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 9, 9a—へキ サヒドロキノリジン 4 オンの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.74— 1.82 (m, 1H), 1.90— 2.00 (m, 1H),
3
2. 11-2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.45— 2.53 (m, 1H), 2.69— 2.86 ( m, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.83— 5.87 (m, 1H), 6.1 0-6.14 (m, 1H), 6.20(brs, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.98— 7.06 (m, 2H), 7 . 16-7.21 (m, 2H), 7.24— 7.28 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). (E) - (6S, 9aR)—3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—イミダゾール— 1—ィル）ベ ンジリデン]—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 7, 9a—へキサヒド 口キノリジン— 4—オンの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.68 (m, 2H), 2.06— 2. 12(m, IH),
3
2.52-2.62 (m, 2H), 2.70— 2.80 (m, IH), 3.02— 3.08 (m, IH), 3.76 -3.82 (m, IH), 3.87(s, 3H), 5.53— 5.58 (m, IH), 5.98— 6.05 (m, 1 H), 6.35(d, J = 6.8Hz, IH), 6.94 (s, IH), 7.00— 7.06 (m, 4H), 7.25 -7.30 (m, IH), 7.73 (s, IH), 7.89(s, IH) .
[0393] 実施例 80および実施例 81
(E) - (4R.9aR)—7—「3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H—イミダゾール— 1 ィ ル）ベンジリデン Ί— 4— (3.4.5 トリフルオロフ工ニル）へキサヒドロピリド「2. l-cl 「1.4Ίォキサジン 6 オンおよび（E)—（4S.9aS)— 7—「3 メトキシー 4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン Ί— 4— (3.4.5 トリフルオロフ ニル）へキサヒドロピリド「2.1 c1「l.4Ίォキサジン 6—オンの合成
[化 59]
Figure imgf000298_0001
2 ミノー 2—（3.4.5 卜リフノレ才口フエ二ノレ）エタノーノレの合成
Journal of Organic Chemistry 1993年 58卷（13) 3568— 3571頁記載の 方法に準じて、 3, 4, 5 トリフルォロ DL フエ-ルグリシン（12.4g)力 表題化 合物を 9.31g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.83 (brs, 2H), 3.50(dd, J = 7.6, 10.8Hz,
3
IH), 3.72 (dd, J=4.0, 10.8Hz, IH), 4.04(dd, J=4.0, 7.6Hz, IH), 6 .96— 7.06 (m, 2H) .
[0394] 丄 3R * 5S * 8aR *)— 3— (3.4.5 フノレオ口フエ-ノレ）へキサヒドロォキサゾ 口「3.2— alピリジン 5 カルボ二トリルの合成
Organic Synthesis 1992年 70卷 54頁記載の方法に準じて、上記で得られた 2 —アミノー 2— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）エタノール（9.3g)力 表題化合物を 6.6g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.48— 1.59 (m, 1H), 1.64—1.76 (m, 1H),
3
1.78-1.87 (m, 1H), 1.92—1.98 (m, 2H), 2. 11— 2.16 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 7.2, 8.0Hz, 1H), 3.83— 3.87 (m, 2H), 4. ll(dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 4.24(t, J=8.0Hz, 1H), 6.99— 7.06 (m, 2H) .
[0395] (S*)— 1—「（R*)— 1— (3.4.5 トリフルオロフェニル）—2 ヒドロキシェチル Ί —6—ォキソピペリジン— 2—カルボ二トリルの合成
European Journal of Organic Chemistry 2004年 23卷 4823— 4829頁 記載の方法に準じて、上記で得られた（3R*， 5S*， 8aR*)— 3—（3, 4, 5—トリ フルオロフェ -ル）へキサヒドロォキサゾロ [3, 2— a]ピリジン— 5 カルボ-トリル（6. 6g)力も表題ィ匕合物を 2.0g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.98— 2.33 (m, 4H), 2.50— 2.61 (m, 1H),
3
2.62-2.78 (m, 1H), 4. 16(brs, 2H), 4.50—4.52 (m, 1H), 5.32— 5.3 4(m, 1H), 7.05-7.98 (m, 2H) .
[0396] 1—「2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ェチル Ί—6—ォキソピペリ ジン 2—カルボン酸 ェチルエステルの合成
(S*)— 1— [(R*)— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）一2 ヒドロキシェチル ]—6—ォキソピペリジン— 2—カルボ-トリル（2.0g)の飽和塩酸—エタノール（30m L)溶液を室温で 9日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロ口 ホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製するこ とにより表題ィ匕合物を 1.48g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.30(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.68— 1.88 (m, 3H
3
), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.46— 2.58 (m, 1H), 3.03(brs, 1H), 3.83— 3 . 91 (m, 2H) , 3. 98—4. 05 (m, 1H) , 4. 24 (q, J = 7. 2Hz, 2H) , 5. 88— 5. 9 3 (m, 1H) , 6. 89-6. 98 (m, 2H) .
(4R * . 9aR* )— 4— (3. 4. 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド「2. 1— cl 「1. 4Ίォキサジンー6 オン（166mg)および（4R* . 9aS * )— 4一（3. 4. 5 トリ フルオロフェニル）へキサヒドロピリド「2. l-ci ri. 4Ίォキサジン 6—オンの合成
1— [2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル ]—6—ォキソピぺ リジンー2—力ルボン酸 ェチルエステル（1. 48g)のメタノール（20mL)溶液に、氷 冷下、水素化ホウ素ナトリウム（325mg)を加え、その反応液を 1時間 20分攪拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し粗ラタトール体を 1. 2 2g得た。得られた粗ラタトール体（1. 22g)、 (IS)一（ + )— 10—カンファースルホン 酸（94. Img)およびオルトギ酸トリメチル（10mL)の混合物を室温で 1時間半攪拌し た。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。原料が残つ ていたため、残渣に（1S)—（ + )— 10 カンファースルホン酸（94. Img)およびォ ルトギ酸トリメチル（lOmL)を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水 および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し粗メトキシ体を 1. 27g得た。得ら れた粗メトキシ体（950mg)、トリエチルシラン（4. 84mL)および TFA(lOmL)の混 合物を 70°Cで 15時間半攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより（4R* , 9aR* )— 4- (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジン 一 6—才ン（166mg)および（4R水， 9aS水）一 4一 （3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ） へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジン一 6—オン（64mg)得た。（4R*， 9a R * )— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキ サジン 6—オンの物'性値は以下の通りである。 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.30— 1.40(m, 1H), 1.56— 1.68 (m, 1H),
3
1.84-1.92 (m, 2H), 2.35— 2.44 (m, 1H), 2.51— 2.56 (m, 1H), 3.26 (t, J=ll.2Hz, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.82(dd, J = 3.6, 12.4Hz, 1 H), 3.89(dd, J = 2.8, 11.2Hz, 1H), 4.35(d, J=12.4Hz, 1H), 5.68 (d , J = 2.8Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H) .
(4R*， 9aS*)— 4一（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1— c] [1, 4]ォキサジン 6 オンの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 1.60 (m, 1H), 1.80—1.94 (m, 2H),
3
I.98-2.08 (m, 1H), 2.42— 2.46 (m, 2H), 3.56(t, J=ll.2Hz, 1H), 3 .63(dd, J = 6.4, 12.0Hz, 1H), 3.80— 3.84 (m, 1H), 3.94 (dd, J=4.0,
II.2Hz, 1H), 4.16(dd, J=4.0, 12Hz, 1H), 4.71—4.74 (m, 1H), 6.8 7-6.91 (m, 2H).
(E) - (4R*.9aR*)— 7—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン，— 4— (3.4.5 トリフルオロフ工ニル）へキサヒドロピリド「2. l-ciri.4Ίォキサジン 6—オンの合成
(4R*， 9aR*)— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1— c ][1, 4]ォキサジン 6 オン（437mg)および TMED (693 L)の塩化メチレン（ 1 5mL)溶液に氷冷下、 TMSI(327/zL)をカ卩えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌し た後、その反応液にヨウ素（582mg)を加え、その反応液を 0°Cで 1時間 10分攪拌し た。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、有機層を分 配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、ヨウ素体を得た。得られたヨウ素体と亜リン酸トリェチル（2.6mL)の 混合物を 120°Cで 5時間攪拌した。エバポレーターにて溶媒を除去後、得られた残 渣の THF エタノール（10:1、 16.5mL)溶液に 3—メトキシー4ー（4ーメチルー1 H イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（430mg)および水酸化リチウム（193 mg)を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加 え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し表題ィ匕合物を 得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.41— 1.51 (m, 1H), 1.90—1.98 (m, 1H),
3
2.30 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.98— 3.06 (m, 1H), 3.29(t, J=l 0.8Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88— 3.98 (m, 2H), 4.41(d, J=12Hz, 1H), 5.81(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.97— 6 .99 (m, 2H), 7.24— 7.34 (m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.82(s, 1H) .
(E) - (4R.9aR)—7—「3 メトキシ— 4— (4 メチル—1H—イミダゾール— 1—ィ ル）ベンジリデン Ί— 4— (3.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド「2. l-cl 「1.4Ίォキサジン 6 オンおよび（E)—（4S.9aS)— 7—「3 メトキシー 4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン Ί— 4— (3.4.5 トリフルオロフ ニル）へキサヒドロピリド「2.1— c1「l.4Ίォキサジン 6 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)—（4R*， 9aR*)—7—[3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー4ー（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1— c][l, 4]ォキサジン— 6—オンをダイセル製 CHIRA LPAK™ IA— H(2cmX25cm:移動相；エタノール—へキサン系）にて分取し、保 持時間 9.0分の表題光学活性体（209mg;>99%ee)および保持時間 12.5分の 表題光学活性体（203mg； > 99%ee)を得た。
保持時間 9.0分の表題光学活性体 (実施例 80)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.41— 1.51 (m, 1H), 1.90—1.98 (m, 1H),
3
2.30 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.98— 3.06 (m, 1H), 3.29(t, J=l 0.8Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88— 3.98 (m, 2H), 4.41(d, J=12Hz, 1H), 5.81(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.97— 6 .99 (m, 2H), 7.24— 7.34 (m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.82(s, 1H) .
保持時間 12.5分の表題光学活性体 (実施例 81)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.41— 1.51 (m, 1H), 1.90—1.98 (m, 1H),
3
2.30 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.98— 3.06 (m, 1H), 3.29(t, J=l 0.8Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88— 3.98 (m, 2H), 4.41(d, J=12Hz, 1H), 5.81(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.97— 6 .99 (m, 2H), 7.24— 7.34 (m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.82(s, 1H) .
実施例 82および実施例 83
(E) - (4S.9aR)—7—「3 メトキシ— 4— (4 メチル—1H—イミダゾール— 1—ィ ル）ベンジリデン Ί— 4— (3.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド「2. l-cl 「1.4Ίォキサジン一 6 オンおよび（E)—（4R.9aS)— 7—「3 メトキシー 4一 （4一 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—4— (3.4.5 トリフルオロフ ェニル）へキサヒドロピリド「2. l-ciri.4Ίォキサジン 6—オンの合成
[化 60]
Figure imgf000303_0001
(E)— (4R* .9aS * )— 7—「3 メトキシ— 4— (4 メチル— 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン 1—4— (3.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド「2.1 -elf!.4Ίォキサジン 6—オンの合成
実施例 80および実施例 81の方法により合成した (4R*， 9aS*)— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジンー6 オン（2 04mg)および TMED (377 μ L)の塩化メチレン（7. OmL)溶液に、氷冷下、 TMSI (152 L)を加えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液にヨウ素（2 72mg)を加え、その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウ ム水溶液および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を得た。得ら れたヨウ素体と亜リン酸トリェチル（2. OmL)の混合物を 120°Cで 7時間攪拌した。ェ バポレーターにて溶媒を除去後、得られた残渣の THF エタノール（10:1、 7.7m L)溶液に、 3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアル デヒド（301mg)および水酸化リチウム一水和物（89.9mg)を加え、その反応液を室 温で 2時間 20分攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した 。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチ ル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、表題化合物を 300mg得た。このもの の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.60— 1.75 (m, 1H), 1.96— 2.02 (m, 1H),
3
2.30 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.12— 3.20 (m, 1H), 3.62(t, J=l 1.6Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.86(dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.96 (dd, J =4.0, 11.6Hz, 1H), 4.10—4.17(m, 1H), 4.32(dd, J = 3.6, 12.4Hz, 1H), 5.02(dd, J = 3.6, 4.8Hz, 1H), 6.93— 6.94 (m, 1H), 6.96— 7.05 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.73(d, J=l.6Hz, 1H), 7.76(d, J = 2. 4Hz, 1H).
(E) - (4S.9aR)—7—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィ ル）ベンジリデン Ί— 4— (3.4.5 トリフルオロフ工ニル）へキサヒドロピリド「2. l-cl 「1.4Ίォキサジン 6 オンおよび（E)—（4R.9aS)— 7—「3 メトキシー 4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン Ί— 4— (3.4.5 トリフルオロフ ェニル）へキサヒドロピリド「2. l-ciri.4Ίォキサジン 6—オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (4R* , 9aS *)— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー4ー（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1— c][l, 4]ォキサジン— 6—オンをダイセル製 CHIRA LPAK™ IA (2cm X 25cm:移動相；イソプロピルアルコール）にて分取し、保持時 間 22.0分の表題光学活性体（69.6mg;>99%ee)および保持時間 26.2分の表 題光学活性体 (61mg； > 95%ee)を得た。
保持時間 22.0分の表題光学活性体 (実施例 82)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.60— 1.75 (m, 1H), 1.96— 2.02 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.12— 3.20 (m, 1H), 3.62(t, J=l 1.6Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.86(dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.96 (dd, J =4.0, 11.6Hz, 1H), 4.10—4.17(m, 1H), 4.32(dd, J = 3.6, 12.4Hz, 1H), 5.02(dd, J = 3.6, 4.8Hz, 1H), 6.93— 6.94 (m, 1H), 6.96— 7.05 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.73(d, J=l.6Hz, 1H), 7.76(d, J = 2. 4Hz, 1H).
保持時間 26.2分の表題光学活性体 (実施例 83)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.60— 1.75 (m, 1H), 1.96— 2.02 (m, 1H),
3
2.30 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.12— 3.20 (m, 1H), 3.62(t, J=l 1.6Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.86(dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.96 (dd, J =4.0, 11.6Hz, 1H), 4.10—4.17(m, 1H), 4.32(dd, J = 3.6, 12.4Hz, 1H), 5.02(dd, J = 3.6, 4.8Hz, 1H), 6.93— 6.94 (m, 1H), 6.96— 7.05 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.73(d, J=l.6Hz, 1H), 7.76(d, J = 2. 4Hz, 1H).
[0402] なお、（E) - (4R, 9aS)—7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル— 1H—イミダゾール —1—ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド[ 2, 1 c][l, 4]ォキサジン 6 オンは別途下記の方法によっても合成した。
[0403] (S)— 5 ベンジルォキシメチルモルホリン一 3 -オンの合成
(R)— ( + )— 2 アミノー 3 ベンジルォキシ 1 プロパノール（ 1 Og)のトルエン（ lOOmL)および 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)混合溶液に、氷冷下、プロ モアセチルクロライド（5.06mL)をカ卩えた。その反応液を 0°Cで 30分間攪拌した後、 その反応液を 60度で 1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トルエン: THF=1 :1混合液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 1.36g得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :3.42(t, J = 9.2Hz, 1H), 3.54(dd, J = 9.2, 5
3
.2Hz, 1H), 3.62(dd, J=12.0, 6. OHz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.86(dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 4.12(d, J=16.8Hz, 1H), 4.18(d, J=16.8Hz, 1 H), 4.53 (s, 2H), 6.29(brs, 1H), 7.28— 7.40 (m, 5H) .
[0404] (S) 3 べンジルォキシメチルー 5 ォキソモルホリンー4一力ルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成
(S)—5 ベンジルォキシメチルモルホリン— 3—オン（1.36g)のァセトニトリル（2 5mL)溶液に、 TEA(1.72mL)および 4ージメチルァミノピリジン（189mg)およびジ ターシヤリブチルジカルボネート（2.02g)をカ卩えた。その反応液を室温で 2時間攪拌 した後、その反応液に飽和食塩水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られ た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を 1
.65g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50 (s, 9H), 3.57(dd, J = 8.8, 4.8Hz, 1H)
3
, 3.68-3.75 (m, 2H), 4.08—4.28 (m, 4H), 4.53(d, J=12.0Hz, 1H), 4.58(d, J=12.0Hz, 1H), 7.25— 7.36 (m, 5H) .
[0405] i(S)— 1—ベンジルォキシメチル一 2—「2—ォキソ 2— (3.4.5 トリフルオロフェ ニル）エトキシ 1ェチル }力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステルの合成
マグネシウム（249mg)のジェチルエーテル（5mL)懸濁液に、 1ーブロモー 3, 4, 5 -トリフルォロベンゼン（446uL)を 40°Cで 10分かけて滴下し、その反応液を 40°C で 1時間攪拌した。この溶液を、（S)— 3 ベンジルォキシメチル一 5—ォキソモルホ リン一 4—カルボン酸 ターシヤリブチルエステル（1. lg)のテトラヒドロフラン（30mL )溶液に— 40°Cで 10分かけて滴下し、その反応液を— 40°Cで 1時間攪拌した。この 溶液に少量ずつ飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を—40°Cでカ卩え、反応液を室温に戻 した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、標題ィ匕合物を 952mg得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.43 (s, 9H), 3.54(dd, J = 9.2, 6.0Hz, 1H)
3
, 3.61-3.71 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 7.50— 7.62 (m, 2H) .
[0406] 「（3S.5R)-5-(3.4.5—トリフルオロフェ -ル）モルホリン一 3—ィル Ίメタノール の合成
{(3)—1ーべンジルォキシメチルー2—[2—ォキソー2—（3, 4, 5 トリフルオロフ ェ -ル）エトキシ]ェチル }力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステル（3.55g)の酢酸ェ チル（30mL)溶液に、 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液（30mL)を室温でカ卩えた。その 反応液を室温で 1時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノ ール（50mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素（50%含水品、 167mg)をカ卩え、その 反応液を、水素雰囲気下、室温で 18時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ 去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 ェチルを加え有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 1.52g得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :3.13— 3.22 (m, 2H), 3.34(dd, J=10.8, 10
3
.4Hz, 1H), 3.53(dd, J=10.8, 6.4Hz, 1H), 3.67(dd, J=10.8, 4. OHz , 1H), 3.77(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3.85(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H) , 3.96 (dd, J=10.4, 3.2Hz, 1H), 7.02— 7.25 (m, 2H) .
[0407] 1—「（3S.5R)— 3 ヒドロキシメチル— 5— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）モルホ リンー4ーィル Ί一（3 ブテェン） 1 オンの合成
[(3S, 5R)— 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）モルホリン一 3—ィル]メタノール (1.52g)の THF(50mL)溶液に、ビュル酢酸（0.784111 とビス（2—ォキソー3— ォキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド（2.35g)と TEA(1.71mL)を順次室温で 加えた。その反応液を室温で 2時間攪拌した後、反応液に 1規定塩酸水溶液と酢酸 ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液 と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、 表題ィ匕合物を 1.66g得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 316[M++H]. NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.30 (m, 3H)
3
, 3.46 (m, 1H), 3.65(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 3.76(dd, J=12.8, 4. 0Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.99(d, J=12. OHz, 1H), 4.48(d, J=12.8Hz , 1H), 5.15-5.29 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 7.25— 7.30 (m, 2H) .
[0408] (E)— 3—「（3S.5R)— 4— (3 ブテノィル）—5— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル) モルホリン 3—ィル Ίアクリル酸メチルエステルの合成
DMSO(0.576mL)のジクロロメタン（40mL)溶液に、 78°Cでォキザリルクロリ ド (0.664mL)を滴下し、反応液を同温で 20分間攪拌した。この反応液に、 1— [(3 S, 5R)— 3—ヒドロキシメチル— 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）モルホリン— 4 ィル]一（3 ブテェン） 1 オン（1.6g)のジクロロメタン（10mL)溶液を 78°C で滴下し、反応液を同温で 30分攪拌した。この反応液にトリェチルァミン（3.54mL) を滴下し、反応液を— 78°Cで 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液を加えた後に室温に昇温し、酢酸ェチルを加え有機層を分配した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、ァ ルデヒド体を得た。トリメチルホスホノアセテート（1.46mL)の THF(35mL)と DMF (8mL)混合溶液に、水素化ナトリウム（60%油状物、 0.304g)を 0°Cでカ卩え、反応 液を室温で 30分間攪拌した。この反応液に、前記で得られたアルデヒド体の THF (5 mL)溶液を 0°Cで加え、その反応液を室温で 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 1.24g得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 370[M++H].
[0409] (4R.9aS)-4-(3.4.5 卜リフルオロフェ-ル）—3.4.7.9a—テ卜ラヒドロ 1H ピリド「2.1— c1「l.4Ίォキサジン 6 オンの合成
(E)-3-[(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル） 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ- ル）モルホリン— 3 ィル]アクリル酸メチルエステル（ 1.24g)のジクロロメタン (100m L)溶液に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（285mg)をカ卩え、窒素雰囲気下、 その反応液を 1.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルアミ ン（3mL)を加え、その反応液を 10分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物 25 Omgを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 284[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.91— 3.11 (
3
m, 2H), 3.62-3.69 (m, 2H), 4.06 (dd, J=ll.2, 4. OHz, 1H), 4.22 (d d, J=12.0, 3.2Hz, 1H), 4.50—4.60 (m, 1H), 4.76—4.80 (m, 1H), 5 .57-5.61 (m, 1H), 5.93— 6.01 (m, 1H), 6.83— 6.95 (m, 2H) .
[0410] (4R.9aS)-4-(3.4.5— HJフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド「2.1— cl「l.4
Ίォキサジン 6—オンの合成
(4R, 9aS)-4-(3, 4, 5 卜リフルオロフェ-ル）—3, 4, 7, 9a—テ卜ラヒドロ 1 H—ピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジンー6 オン（250mg)のメタノール（6mL)溶液 に酸化白金（20. lmg)を加え、その反応液を水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した 。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 252mgを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 286[M++H].
[0411] 「（4R.9aS)— 6—ォキソ 4— (3.4.5 トリフルオロフ工ニル）ォクタヒドロピリド「2 . 1 c1「l.4Ίォキサジン 7—ィル Ίホスホン酸ジェチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（4R, 9aS)— 4一（3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリ ド [2, 1— c][l, 4]ォキサジン一 6—オン（252mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチル エチレンジァミン（0.466mL)の塩化メチレン（6mL)溶液に、 0°Cでヨウ化トリメチル シラン (0.188mL)を加え、その反応液を氷冷下 30分間攪拌した。その反応液に、 氷冷下、ヨウ素（336mg)を加え、その反応液を氷冷下 1時間攪拌した。反応液に酢 酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、 ヨウ素体を得た。得られたヨウ素体に亜リン酸トリェチル（3mL)をカ卩え、混合物を 120 °Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することに より、表題ィ匕合物 372mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 422[M+ +H] .
[0412] (E) (4R. 9aS) 7—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）ベンジリデン Ί— 4— (3. 4. 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド「2. l -cl 「1. 4Ίォキサジン 6—オンの合成
[ (4R, 9aS)— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド[ 2, l -c] [l, 4]ォキサジンー7 ィル]ホスホン酸ジェチルエステル（372mg)と 3— メトキシ— 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（229mg )のテトラヒドロフラン (6mL)とエタノール (2mL)の混合溶液に、室温にて水酸化リチ ゥム一水和物（63. 4mg)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。その反応液 に酢酸ェチルと水を加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得 られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系） で精製することにより、表題ィ匕合物 163. 2mgを得た。
[0413] また、（E) - (4R, 9aS)—7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール —1—ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド[ 2, 1 c] [l, 4]ォキサジン 6 オンの合成中間体である（4R, 9aS) -4- (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—3, 4, 7, 9a—テトラヒドロ 1H ピリド [2, 1— c] [l, 4] ォキサジン 6—オンは別途下記の方法によっても合成した。
[0414] (3S. 5R)— 3 ヒドロキシメチル一 5— (3. 4. 5 トリフルオロフェニル）モルホリン一 4 カルボン酸 9H—フルオレン 9ーィルメチルエステルの合成
[ (3S, 5R)— 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）モルホリン一 3—ィル]メタノール (250mg)のジクロロメタン (5mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5mL)の混合溶 液に、 9 フルォレニルメチルクロロフオルメート（327mg)をカ卩え、その反応液を室 温で 6時間攪拌した。その反応液にジクロロメタンと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃 縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェ チル = 2 : 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 470mgを得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI-MS;m/z 470[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.79(brs, 1H
3
), 3.15(brm, 1H), 3.43— 3.47(dd, J = 3.6, 11.6Hz, 1H), 3.50— 3.63 (m, 2H), 3.90(d, J=12. OHz, 1H), 4.22—4.26 (m, 2H), 4.65—4.73 ( m, 2H), 4.86-4.90(dd, J=4.8Hz, 6.4Hz, 1H), 6.99 (brt, 2H), 7.30 -7.40 (m, 4H), 7.55— 7.57(brd, 2H), 7.71— 7.73(d, J = 7.2Hz, 2H) 3—「（3S.5R)-5-(3.4.5 トリフルオロフェ -ル）モルホリン— 3—ィル Ίアクリル 酸 メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、ォキザリルクロリド（0.16mL)のジクロロメタン溶液（10mL)に、 78°Cにて DMSO(0.14mL)を 5分間かけて加え、その反応液を 78°Cにて 5分間 撹拌した。反応液に、 (3S, 5R)— 3—ヒドロキシメチル— 5— (3, 4, 5—トリフルォロ フエ-ル）モルホリン一 4 -カルボン酸 9H -フルオレン一 9—ィルメチルエステル（4 70mg)のジクロロメタン溶液 (2mL)を一 78°Cにてカロえ、反応液を一 78°Cにて 30分 間撹拌した。反応液にトリェチルァミン (0.86mL)を— 78°Cにてカ卩え、反応液を— 7 8°Cにて 20分間撹拌した。反応液に― 78°Cにて飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロ え、反応液を室温まで昇温した後、ジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られ た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。水素化ナトリウム (60%ミネ ラルオイル含有、 58mg)の THF(lOmL)—DMF(2mL)混合溶媒に、 0°Cにてトリメ チルホスホノアセテート（0.28mL)をカ卩え、その反応液を 0°Cにて 30分間撹拌した。 この反応液に、上で得られた残渣の THF(2mL)溶液を 0°Cにてカ卩え、この反応液を 0°Cにて 30分間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルをカロ え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。残渣のァセトニトリル溶液 (4mL)にジェチルァミン（lmL)を室温にてカ卩え、その 反応液を 30分間撹拌した。この反応液にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1)で精製す ることにより、表題ィ匕合物の EZZ異性体混合物を 227mg得た。このものの物性は以 下の通りである。 ESI-MS;m/z 302[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.10— 3.30 (
3
brm, 2H), 3.73—4.02(brm, 6H), 4.45—4.62(brm, 1H), 5.91— 6.17 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.02— 7.10 (brm, 2H) .
(E)— 3—「（3S.5R)— 4— (3 ブテノィル）—5— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル) モルホリン 3—ィル，アクリル酸 メチルエステルおよび（Z)—3—「（3S.5R) -4- (3—ブテノィル）—5— (3.4.5—トリフルオロフェニル）モルホリン— 3—ィル Ίァクリ ル酸 メチルエステルの合成
3-[(3S, 5R)-5-(3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）モルホリン— 3—ィル]アタリ ル酸 メチルエステル（217mg)の THF溶液（5mL)に、 0°Cにて、トリェチルァミン（0 .2mL)、ビュル酢酸（0.09mL)および BOPCl(275mg)を順次加え、この反応液 を室温にて 2時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと 0.5規定塩酸を加え、有機層を 分配した。得られた有機層を、 0.5規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水 にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸ェチル 1:1)で精製することに より、 （E)— 3— [(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル）—5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）モルホリン— 3—ィル]アクリル酸 メチルエステルを llOmgと（Z)— 3— [(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル）—5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）モルホリン— 3— ィル]アクリル酸 メチルエステルを 132mg得た。これらのものの物性は以下の通りで ある。
(E)-3-[(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル）—5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル） モルホリン 3—ィル]アクリル酸 メチルエステル
ESI-MS;m/z 370[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.11— 3.23 (
3
m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.77— 3.84(ddd, J=4.0, 12.0, 13.4Hz, 2H)4. 10-4.15 (m, 2H), 4.51—4.48 (brm, 2H), 5. 13— 5.26 (m, 2H), 5.51 -5.64 (m, 2H), 6.50— 6.55 (dd, J=4.8, 16. OHz, 1H), 7.23 (brt, 2H) .
(Z)-3-[(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル）—5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル) モルホリン 3—ィル]アクリル酸 メチルエステル ESI-MS;m/z 370[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.01— 3.08 (
3
m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.78—4.02 (m, 2H), 4.0 1—4.05(d, J=12.0Hz, 1H), 4.50—4.53 (d, J=12.8Hz, 1H), 5. 14— 5 .23 (m, 2H), 5.63— 5.70 (m, 3H), 5.90— 6.00 (m, 2H), 7.34— 7.37( m, 2H) .
[0417] (4R.9aS)-4-(3.4.5 卜リフルオロフェ-ル）—3.4.7.9a—テ卜ラヒドロ 1H ピリド「2.1— c1「l.4Ίォキサジン 6 オンの合成
(E)-3-[(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル）—5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル） モルホリン 3 ィル]アクリル酸 メチルエステル（109.8mg)および（Z)—3—[(3 S, 5R)— 4— (3—ブテノィル）—5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）モルホリン— 3 ィル]アクリル酸 メチルエステル（132.5mg)のジクロロメタン（12mL)溶液に、 G rubbs触媒セカンドジェネレーション（27.7mg)をカ卩え、窒素雰囲気下、その反応液 を 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン (0.5mL)を 加え、その反応液を 10分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1→酢酸ェチル)で精製し、 表題ィ匕合物 96.6mgを得た。
[0418] 実施例 84および実施例 85
(E) - (6R.7S.9aR)— 7 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロキノリジンー4 オンおよび（E)—（6S.7R.9&5)—7—ヒドロキシー3—「3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4. 5—トリフルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
[化 61]
Figure imgf000314_0001
(6S*.8S*.9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6— (3.4.5—トリフノレオロフェニノレ）ォクタ ヒドロキノリジンー4 オンの合成
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (3, 4, 5 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（1.50g)の THF(20 mL)溶液に、 TBAF(1M THF溶液、 7.26mL)を加え、その反応液を室温でー晚 攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、有 機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプ タン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、表題化合物を 1.06g 得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.56— 1.65 (m, 1H), 1.65— 1.77 (m, 2H),
3
1.77-1.87 (m, 1H), 1.87—1.96 (m, 1H), 2.01— 2.12(m, 2H), 2.35 -2.42 (m, 1H), 2.42— 2.59 (m, 2H), 3.81— 3.99 (m, 1H), 4.21—4. 26 (m, 1H), 5.90(d, J = 6.8Hz, 1H), 6.86— 6.94 (m, 2H) .
(6S*.9aR*)— 6— (3.4.5 トリフルオロフェ-ル）— 1.2.3.6.9.9a へキ サヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S*， 8S*， 9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5—トリフノレオロフェニノレ）オタ タヒドロキノリジン一 4—オン（1. Og)の塩化メチレン（20mL)溶液に、氷冷下、塩化メ タンスルホ-ル（776 μ L)およびトリェチルァミン（2.79mL)を加え、その反応液を 室温で 2時間攪拌した。エバポレーターにて溶媒を除去後、得られた残渣の THF— エタノールの混合溶液（17mL)にナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 3.22 g)を加え、その反応液を室温で 4時間攪拌した。原料を消失させるため、その反応液 にナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 5. OmL)をカ卩え、その反応液を室温で 一晩攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢 酸ェチル—メタノール系）で精製し、表題ィ匕合物を 68 lmg得た。このものの物性値は 以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.64— 1.73 (m, 2H), 1.74—1.98 (m, 2H),
3
2.06-2.14 (m, 1H), 2.28— 2.42 (m, 2H), 2.44— 2.52 (m, 1H), 3.50 -3.58 (m, 1H), 5.74— 5.80 (m, 1H), 6.03— 6.08 (m, 1H), 6.20(brs, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H) .
(laR*.2R*.6aR*.7aS*)— 2—（3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ 1ーォキサ 2a—ァザーシクロプロパ「b1ナフタレン 3 オンおよび（laS * .2 R*.6aR*.7aR*)— 2— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒド口一 1—ォキ サ 2a ァザーシクロプロノ 「b1ナフタレン 3 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）— 1, 2, 3, 6, 9, 9a—へ キサヒドロキノリジンー4 オン（681mg)の塩化メチレン（30mL)溶液に mCPBA(l .04g)を加え、その反応液を室温で 3日間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチル を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、（laR*, 2 R*， 6aR*， 7aS*)— 2—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ一 1—ォキ サ一 2a ァザ一シクロプロノ [b]ナフタレン一 3—オン（283mg)、（laS*, 2R*， 6aR*， 7aR*)— 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ一 1—ォキサ 2 a ァザ一シクロプロノ [b]ナフタレン一 3—オン（235mg)を得た。 （laR*, 2R*, 6aR*， 7aS*)— 2—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ一 1—ォキサ 2 a ァザーシクロプロパ [b]ナフタレンー3—オンの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.54— 1.60 (m, 1H), 1.63— 1.86 (m, 3H),
3
1.92(td, J = 5.6, 15.2Hz, 1H), 2.10(dd, J=12, 15.2Hz, 1H), 2.27— 2.36 (m, 1H), 2.44— 2.51 (m, 1H), 3.27— 3.35 (m, 1H), 3.39— 3.41 (m, 1H), 3.50-3.52 (m, 1H), 6.34(brs, 1H), 7.06— 7.10 (m, 2H) . (laS*, 2R*， 6aR*， 7aR*)— 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ
—1—ォキサ 2a—ァザ—シクロプロパ [b]ナフタレン— 3—オンの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.60— 1.68 (m, 2H), 1.72—1.80 (m, 1H),
3
1.80-1.92 (m, 1H), 1.94— 2.02 (m, 1H), 2. 10— 2.16 (m, 1H), 2.36 -2.50 (m, 2H), 3.49— 3.52 (m, 1H), 3.59(t, J=4.4Hz, 1H), 3.60—
3.66 (m, 1H), 5.94(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00— 7. 10 (m, 2H) .
[0421] (6R*.7S*.9aR*)— 7 ヒドロキシ一 6— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォク タヒドロキノリジン 4 オンの合成
(laR*, 2R*， 6aR*， 7aS*)— 2—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒド 口一 1—ォキサ 2a—ァザ一シクロプロノ [b]ナフタレン一 3—オン（123mg)の TH F(4. OmL)溶液を— 78°Cに冷却し、その反応液にリチウムトリェチルポロノ、イドライ ド（1M、 THF溶液、 620 L)を加え、その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した。その反 応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノー ル系）で精製し、表題ィ匕合物を 125mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.42— 1.48 (m, 1H), 1.60—1.82 (m, 4H),
3
1.82-2.06 (m, 3H), 2.47— 2.62 (m, 2H), 2.81(brs, 1H), 3.32— 3.4 0(m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 5.97(brs, 1H), 6.76— 6.84 (m, 2H) .
[0422] (6R*.7S*.9aR*)—7 （ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ）ー6—（
3.4.5—トリフルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
(6R*， 7S*， 9aR*)— 7—ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）オタ タヒドロキノリジン一 4—オン（164mg)、 TBSCl(165mg)、イミダゾール（149mg)、 DMAP(6.7mg)の DMF(5. OmL)溶液を室温でー晚攪拌した。原料を消失させ るためその反応液に TBSCl(165mg)を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。 その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメ タノール系）で精製し、表題ィ匕合物を 227mg得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.01 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1
3
.25-1.32 (m, 1H), 1.48— 1.70 (m, 4H), 1.70—1.97 (m, 3H), 2.34 -2.50 (m, 2H), 3.22— 3.32 (m, 1H), 4.29(brs, 1H), 5.73(brs, 1H), 6.66-6.76 (m, 2H) .
[0423] (E)— (6R * .7S * .9aR * )— 7 (ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ)
3—「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί —6— (3.4.5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン
実施例 80および実施例 81と同様の方法により、（6R*， 7S*， 9aR*)—7—(タ ーシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジン一 4—オン（227mg)力も表題化合物を 336mg得た。このものの 物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.13 (s, 3H), 0. 14 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1
3
.40-1.50 (m, 1H), 1.68— 1.80 (m, 1H), 1.82—1.96 (m, 2H), 2.00 -2. 16 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.72— 2.82 (m, 1H), 2.90— 2.98 (m, 1 H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.39—4.41 (m, 1H), 5.89(brs , 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.94— 6.95 (m, 1H), 7.02— 7.05 (m, 2H) , 7.25-7.27 (m, 1H), 7.72(d, J=l.6Hz, 1H), 7.80 (s, 1H) .
[0424] (E)— (6R*.7S*.9aR*)—7—ヒドロキシ一 3—「3—メトキシ一 4— (4—メチノレ
1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4, 5 トリフルオロフェニル )ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
実施例 71と同様の方法により、（E)— (6R*， 7S*， 9aR*)— 7— (ターシャリー ブチルジメチルシラ -ルォキシ）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン— 4—オン（336mg)から表題ィ匕合物を lOOmg得た。このものの物性値は 以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.45— 1.54 (m, 1H), 1.66— 1.80 (m, 3H),
3
1.90-1.96 (m, 1H), 2.00— 2.12(m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.72— 2.82( m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.46— 3.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.5 4—4.58 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.86— 6.90 (m, 2H), 6.94— 6.95 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.26— 7.28 (m, 1H), 7.73(d, J=l.2Hz, 1 H), 7.82(s, 1H).
(E) - (6R.7S.9aR)— 7 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロキノリジンー4 オンおよび（E)—（6S.7R.9&5)—7—ヒドロキシー3—「3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4. 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6R*， 7S*， 9aR*)— 7—ヒドロキシ— 3— [3 ーメトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンジリデン ]ー6— (3 , 4, 5—トリフルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンをダイセル製 CHIRA LPAK™ AD— H(2cmX25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 5.4 分の表題光学活性体（35mg；〉 99%ee)および保持時間 11.9分の表題光学活性 体（30mg； > 99%ee)を得た。
保持時間 5.4分の表題光学活性体 (実施例 84)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.45— 1.54 (m, 1H), 1.66— 1.80 (m, 3H),
3
1.90-1.96 (m, 1H), 2.00— 2.12(m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.72— 2.82( m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.46— 3.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.5 4—4.58 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.86— 6.90 (m, 2H), 6.94— 6.95 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.26— 7.28 (m, 1H), 7.73(d, J=l.2Hz, 1 H), 7.82(s, 1H).
保持時間 11.9分の表題光学活性体 (実施例 85)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.45— 1.54 (m, 1H), 1.66— 1.80 (m, 3H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.00— 2.12(m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.72— 2.82( m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.46— 3.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.5 4—4.58 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.86— 6.90 (m, 2H), 6.94— 6.95 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.26— 7.28 (m, 1H), 7.73(d, J=l.2Hz, 1 H), 7.82(s, 1H).
[0426] 実施例 86および実施例 87
(E) - (6R.7R.9aR)— 7 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 6—（3.4, 5 トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロキノリジンー4 オンおよび（E)—（6S.7S.9&5)—7—ヒドロキシー3—「3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4. 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
[化 62]
Figure imgf000319_0001
(6R*.7R*.9aR*)— 7—ヒドロキシ一 6— (3.4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォク タヒドロキノリジン 4 オンの合成
実施例 84および実施例 85と同様の方法により、（laS*, 2R*， 6aR*， 7aR*) -2-(3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ一 1—ォキサ 2a—ァザ一シクロ プロパ [b]ナフタレン一 3 オン（128mg)力も表題ィ匕合物を 45mg (純度 50%)を得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50— 2.18 (m, 8H), 2.36— 2.50 (m, 2H),
3
3.02(brs, 1H), 3.26— 3.36 (m, 1H), 4.00—4.06 (m, 1H), 6.06(d, J =
4.8Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H) .
[0427] 丄 6R * i 7R * . _9aR * )_— 7 (ターシャリ一ブチルジメチルシラニルォキシ) 6— ( 3.4.5—トリフルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成 実施例 84および実施例 85と同様の方法により、（6R*， 7R*， 9aR*)— 7 ヒド 口キシ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（45mg 、純度 50%)から表題ィ匕合物を 28mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.06 (s, 3H), 0. ll(s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1
3
.50-1.64 (m, 2H), 1.66— 1.76 (m, 2H), 1.78— 1.90 (m, 2H), 1.90 -2.00 (m, 2H), 2.38— 2.56 (m, 2H), 3.22— 3.30 (m, 1H), 3.95—4. 01 (m, 1H), 5.96(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.19— 7.26 (m, 2H) .
[0428] (E)一（6R * .7R * .9aR * )一 7 （ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ）
3—「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ί -6-(3.4.5—トリフルオロフ工 -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成 実施例 80および実施例 81と同様の方法により、（6R*， 7R*， 9aR*)—7—(タ ーシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジン一 4—オン（28mg)力も表題化合物を 29mg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.26— 1.40 (m, 1H), 1.60—1.80 (m, 2H),
3
1.84-1.92 (m, 1H), 1.94— 2.06 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.70— 2.88 ( m, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.02—4.18 (m, 1H), 6.0 3(d, J = 5.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.00— 7.02 (m, 2H), 7.22— 7.32(s , 3H), 7.72(s, 1H), 7.82(s, 1H) .
[0429] (E) - (6R.7R.9aR)— 7 ヒドロキシ一 3—「3 メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 6—（3.4, 5 トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロキノリジンー4 オンおよび（E)—（6S.7S.9&5)—7—ヒドロキシー3—「3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンジリデン Ί—6— (3.4. 5—トリフルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
実施例 71と同様の方法により、（E)— (6R*， 7R*， 9aR*)— 7— (ターシャリー ブチルジメチルシラ -ルォキシ）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロ キノリジン一 4—オン（29mg)力らラセミ体の（E)— (6R*， 7R*， 9aR*)— 7 ヒド 口キシ— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリ デン]—6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンを得た 後、ダイセル製 CHIRALPAK™ AD—H (2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて 分取し、保持時間 5.0分の表題光学活性体（3.7mg;>80%ee)および保持時間 5 .7分の表題光学活性体 (5.2mg;>71%ee)を得た。
保持時間 5.0分の表題光学活性体 (実施例 86)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.34— 1.38 (m, 1H), 1.50—1.78 (m, 2H),
3
1.78-1.88 (m, 1H), 1.96— 2.08 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68— 2.78 ( m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.49— 3.56 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.1 2-4.20 (m, 1H), 6.12(d, J = 5.6Hz, 1H), 6.94— 6.95 (m, 1H), 7.00 -7.02 (m, 2H), 7.22— 7.29 (m, 3H), 7.72(d, J=l.2Hz, 1H), 7.79 (s , 1H).
保持時間 5.7分の表題光学活性体 (実施例 87)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.34— 1.38 (m, 1H), 1.50—1.78 (m, 2H),
3
1.78-1.88 (m, 1H), 1.96— 2.08 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68— 2.78 ( m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.49— 3.56 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.1 2-4.20 (m, 1H), 6.12(d, J = 5.6Hz, 1H), 6.94— 6.95 (m, 1H), 7.00 -7.02 (m, 2H), 7.22— 7.29 (m, 3H), 7.72(d, J=l.2Hz, 1H), 7.79 (s , 1H).
実施例 88
(E) - (6S.9aR)—6— (4—フルオロフェニル）—3—「3—メトキシ— 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 1.2, 3, 6, 9, 9a へキサヒドロ キノリジン 4 オンの合成
[化 63]
Figure imgf000322_0001
1一（4 ブロモブチリノレ） 2—（4 フノレオロフェニノレ） 2.3 ジヒドロ 1H ピリ ジン 4 オンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27卷 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（2. OmL)、 4 フルオロフェ-ルマグネシウムブロマイド（1.0M、T HF溶液、 20.7mL)および 4 ブロモブチリルクロライド（2.4mL)力も表題化合物 を 6.66g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.20— 2.32 (m, 2H), 2.79— 2.86 (m, 3H),
3
3. 10-3.16 (m, 1H), 3.47— 3.55 (m, 2H), 5.47(brd, J = 8.0Hz, 1H), 6.00(brs, 1H), 6.99— 7.03 (m, 2H), 7.18— 7.21 (m, 2H), 7.75(brs, 1H).
(4S*.9aR*)— 4— (4 フルオロフェニル）へキサヒドロキノリジン一 2.6 ジオン の合成
Journal of The Organic Chemistryl993年 58卷 4198— 4199頁記載の方 法に準じて、 1一（4ーブロモブチリル） 2—（4 フルオロフェ-ル） 2, 3 ジヒド 口 1H ピリジン— 4—オン（2. Og)、水素化トリブチルスズ（1.87mL)および AIB N(386mg)から表題ィ匕合物 1.05gを得た。このものの物性値は以下の通りである。 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.58— 1.82 (m, 2H), 1.85— 2.01 (m, 2H),
3
2.34-2.39 (m, 1H), 2.45— 2.56 (m, 3H), 2.80(dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.49— 3.56 (m, 1H), 6.54(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.21— 7.24 (m, 2H) .
[0432] (6S * .9aR * )— 6— (4—フルオロフ工ニル） 8—ヒドロキシォクタヒドロキノリジン
4一才ンの合成
(4S*， 9aR*)— 4— (4 フルオロフェ -ル）へキサヒドロキノリジン一 2, 6 ジォ ン（790mg)のメタノール（20mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素化ホウ素 ナトリウム（149mg)を加え、その反応液を 2時間 15分間攪拌した。反応液に水およ び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体 760mgを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.52— 2.15 (m, 7H), 2.44— 2.69 (m, 3H),
3
3.30-3.36 (m, 1/3H), 3.86— 3.94 (m, 1H), 4.22(brs, 2/3H) , 5.9 9-6.00(brd, J = 6.4Hz, 2/3H) , 6.22— 6.23(brd, J = 6.4Hz, 1/3H), 7.00-7.04 (m, 4/3H) , 7. 15— 7.18 (m, 2/3H) , 7.22— 7.27 (m, 2H)
[0433] (6S * .8S * .9aR * )— 8 (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6— ( 4 フルオロフェニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンおよび（6S*.8R*.9aR*) -8- (ターシャリーブチルジメチルシラニルォキシ） -6- (4 フルオロフェニル）ォ クタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 6— (4—フルオロフェ -ル） 8—ヒドロキシォクタヒドロキノリジ ンー4 オン（203mg)の DMF(5. OmL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にイミダ ゾール（262mg)、 TBSCl(291mg)および DMAP(9.42mg)を順次加え、その反 応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより（6S*， 8S*， 9aR*)—8—（ターシャリーブチ ルジメチルシラ -ルォキシ）ー6—（4 フルオロフェ -ル）ーォクタヒドロキノリジンー4 オンを 183mg、（6S*， 8R*， 9aR*)—8— (ターシャリーブチルジメチルシラ- ルォキシ） 6— (4 フルオロフェ -ル）一ォクタヒドロキノリジン一 4—オンを 31.8m g得た。（6S*， 8S*， 9aR*)— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ） 6—（4 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通り である。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1
3
.65-1.75 (m, 2H), 1.75— 1.85 (m, 1H), 1.85— 2.08 (m, 2H), 2.08 -2.20 (m, 2H), 2.41— 2.52 (m, 1H), 2.52— 2.70 (m, 2H), 4.01—4. 06 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 6.04(brd, J = 6.4Hz, 1H), 7.03— 7. 08 (m, 2H), 7.27— 7.31 (m, 2H) .
(6S * , 8R * , 9aR * )— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (4 フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの物性値は以下の通りである 一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1
3
.57-1.63 (m, 1H), 1.70—1.82 (m, 4H), 1.86— 1.99 (m, 2H), 2.43 -2.60 (m, 3H), 3.29— 3.35 (m, 1H), 3.80— 3.88 (m, 1H), 6.17— 6. 19 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.13— 7.16 (m, 2H) .
(E)一（6S * .8S * .9aR * )— 8 (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）― 6 一（4一フルオロフェニル）ー3—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 オンの合成
(6S * , 8S * , 9aR * )— 8— (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）— 6— (4 -フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジン 4 オン（ 298mg)の THF ( 5. OmL) 溶液に、 0°C下 LDA(1.5M THF溶液、 1. llmL)を加えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 179mg)の THF (3mL)溶液を加えた。この反応液を 0°Cでさらに 40分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られ た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付 カロ体 443mgを得た。
粗アルドール付加体 (443mg)の塩化メチレン（7mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反 応液にトリェチルァミン (416 μ L)およびメタンスルホユルク口ライド（115 L)を加え 、その反応液を室温で 5時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸ェチルを加え 有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下濃縮することにより、 ¾ ^シル体を得た。 ¾ ^シル体の THF溶液にナトリ ゥムメトキシド（121mg)およびメタノール（1. OmL)を加え、その反応液を室温で 2時 間攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られ た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：へ プタン一酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、表題ィ匕 合物 330mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.00 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1
3
.75-1.96 (m, 3H), 2. 12(s, 3H), 2.12— 2.24 (m, 2H), 2.44— 2.52( m, 1H), 2.84-3.02 (m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.11—4.20 (m, 1H), 4.2 6—4.32 (m, 1H), 6.08— 6. 12(m, 1H), 7.03— 7. 18 (m, 7H), 7.22— 7 .40 (m, 2H), 7.87(s, 1H) .
(E)— (6S*.8S*.9aR*)—6— (4 フノレオ口フエ-ノレ）一 8 ヒドロキシ一 3—「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒ ドロキノリジン 4 オンの合成
(E)一（6S * , 8S * , 9aR * )— 8 (ターシャリーブチルジメチルシラ -ルォキシ）― 6— (4 フルオロフェ -ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ル一 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（330mg)の THF (5.0 mL)溶液に TBAF(1.0M、 THF溶液、 1.15mL)を加え、反応液を室温でー晚攪 拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および酢酸ェチルをカ卩え、有機 層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツ タス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチル メタノール系）で精製 することにより、表題ィ匕合物 232mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.75— 1.96 (m, 3H), 2.07— 2. 15 (m, 1H),
3
2. 17-2.27 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.52— 2.56 (m, 1H), 2.78— 2.84 ( m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.01—4.08 (m, 1H), 4.2 6—4.30 (m, 1H), 6.04— 6. 10 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.00— 7.06 (m, 4H), 7.16-7.34 (m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.82— 7.84 (m, 1H) .
(E) - (6S.8S.9aR)—6— (4—フルオロフェニル）ー8 ヒドロキシ 3—「3 メト キシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノ リジンー4 オンおよび（E)— (6R.8R.9aS)—6—(4—フルオロフェニル）ー8—ヒ ドロキシ 3—「3 メトキシ 4一（4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンジ リデン Ίォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6S * , 8S * , 9aR * )— 6— (4—フルオロフェ- ル）一 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1— ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（232mg)をダイセル製 CHIRAL PAK™ AD— H(2cmX25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 5.0分 の表題光学活性体 (89mg； > 99%ee)および保持時間 9.7分の表題光学活性体（ 89mg； > 99%ee)を得た。
保持時間 5.0分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.75— 1.96 (m,
3 3
3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.17— 2.27 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.52— 2.56 (m, 1H), 2.78— 2.84 (m, 1H), 2.88— 2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H) , 4.01-4.08 (m, 1H), 4.26—4.30 (m, 1H), 6.04— 6.10 (m, 1H), 6.9 6(s, 1H), 7.00-7.06 (m, 4H), 7. 16— 7.34 (m, 3H), 7.82(s, 1H), 7. 82-7.84 (m, 1H) .
保持時間 9.7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) ^H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.75— 1.96 (m,
3 3
3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.17— 2.27 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.52— 2.56 (m, 1H), 2.78— 2.84 (m, 1H), 2.88— 2.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
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(2R. 5S)— 5—（3. 4. 5 トリフルオロフェニル）ピロリジン— 2 カルボン酸 ェチ ルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシヤリブチルエステル 2 ェチルエステル（CAS. No. 128811— 48— 3 ; 5. 7g)のテトラヒドロフラン（30 mL)溶液に、 40°C下、 2, 4, 6 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0. 24 M THF溶液； lOOmL)を 1時間かけて滴下し、その反応液を—40°Cで 12時間攪 拌した。この溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水と酢酸ェチルをカ卩え、反応液を室温まで 昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン→ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1)で精製し、 (R) 2—ターシヤリブトキシカルボ- ルァミノ一 5—ォキソ 5— (2, 4, 6—トリフルオロフェ -ル）ペンタン酸 ェチルエス テル 6. 2g得た。得られた (R)—2 ターシヤリブトキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ 5—（2, 4, 6 トリフルオロフェ -ル）ペンタン酸 ェチルエステルの酢酸ェチル（3 OmL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（30mL)をカ卩え、この溶液を 12時間攪 拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を 分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣の酢酸ェチル（20mL)とエタノール（lOmL)溶液に、 10%パラジウム 炭素（10 Omg)を加え、その反応液を 1気圧の水素雰囲気下、 21時間攪拌した。反応液をセ ライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物 4. 34gを得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 274[M+ +H] .
[0440] 「（2R. 5S)— 5—（2. 4. 6 トリフルオロフェニル）ピロリジン一 2—ィル Ίメタノールの
(2R, 5S)— 5—（2, 4, 6 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン— 2—カルボン酸 ェチ ルエステル（4. 34g)の THF (lOOmL)溶液に、—15°C下、 LAH (724mg)を 1時 間かけて加えた。その反応液を— 15°Cで 19時間攪拌した。反応液に水（0. 8mL)、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 8mL)および水（2. 5mL)を順次カ卩え、その混合 物を室温で 30分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮する ことにより、表題化合物 3. 68gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 232[M+ +H] .
[0441] (2R. 5S)— 2 ヒドロキシメチルー 5—（2. 4. 6 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン一 1一力ルボン酸 ターシヤリブチルエステルの合成
[ (2R, 5S)— 5—（2, 4, 6 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン一 2—ィル]メタノール (3. 68g)とトリェチルァミン（4. 4mL)の DMF溶液に、ジターシヤリブチル ジカー ボネート（5. 21g)を加え、その反応液を室温で 6時間攪拌した。反応液にイミダゾー ル（lg)を加え、その混合物を 1時間攪拌した後、その溶液に酢酸ェチルと氷冷 1規 定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ヘプタン→ヘプタン:酢酸ェチル 1 : 1)で精製することにより、表題化合物 2. 82 gを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 332[M+ +H] .
[0442] (2R. 5S)— 2—（（E)— 2 エトキシカルボ二ルビニル） 5—（2. 4. 6 トリフルォ 口フエニル）ピロリジン 1 カルボン酸 ターシヤリブチルエステルの合成
ォキザリルクロリド（1. 62g)の塩化メチレン（5mL)溶液に、—78°C下、 DMSO (l . 62g)の塩化メチレン（5mL)溶液を滴下し、その反応液を同温で 10分間攪拌した 。この反応液に、 (2R, 5S)— 2 ヒドロキシメチルー 5—（2, 4, 6 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシヤリブチルエステル（2. 82g)のジクロ口メタ ン（5mL)溶液を— 78°Cで滴下し、この反応液を同温で 70分攪拌した。この溶液にト リエチルァミン（5. 94mL)を滴下し、この反応液を— 78°Cで 40分間攪拌した。反応 液にトルエン THF (1： 1)混合液および飽和塩化アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、その 混合物を室温に戻し、有機層を分配した。得られた有機層を 1規定塩酸水、飽和重 曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃 縮した。
水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル含有、 511mg)の THF (70mL)懸濁液に、 0 °C下、トリェチルホスホノ酢酸（2. 5mL)をカ卩え、その反応液を同温で 1時間攪拌した 。その反応液に、前記の残渣の THF (30mL)溶液を加え、その反応液を 0°Cで 30 分間、さらに室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→へプタ ン:酢酸ェチル 1 : 1)で精製することにより、表題化合物 2. 23gを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 400[M+ +H] .
(E)— 3—「（2R. 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2. 4. 6 トリフルオロフェ -ル) ピロリジン 2—ィル Ίアクリル酸 ェチルエステルの合成
(2R, 5S)— 2— ( (E)— 2 エトキシカルボ-ルビ-ル）— 5— (2, 4, 6 トリフルォ 口フエ-ル）ピロリジン— 1—カルボン酸 ターシヤリブチルエステル（2. 23g)の酢酸 ェチル（lOmL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（lOmL)を加え、その反応液 を室温で 2時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水をカロ え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の TH F (30mL)溶液に、トリェチルァミン（1. 1ml)、ビュル酢酸（0. 38mL)および BOPC 1 (1. 58g)を順次加え、その反応液を室温で 20時間攪拌した。反応液にトルエン— THF (1 : 1)混合液と 1規定の塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を 1規定の水酸ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮することにより、表題化合物 1.35gを得た。このものの物性値は以下の通りであ る。
ESI-MS;m/z 368[M++H].
[0444] (3S.8aR)-3-(2.4.6 トリフルオロフェ-ル）—2.3.6.8a—テトラヒドロ 1H インドリジン 5—才ンの合成
(E)-3-[(2R, 5S)— 1— (3 ブテノィル） 5— (2, 4, 6 トリフルオロフェ- ル）ピロリジン— 2—ィル]アクリル酸 ェチルエステル（1.35g)と Grubbs触媒セカン ドジェネレーション（155mg)の塩化メチレン（70mL)溶液を 2時間加熱還流した。反 応液を室温まで放冷した後、その反応液にトリェチルァミン (0.5mL)をカ卩え、その 混合物を 1時間攪した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン:酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 548mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 268[M++H].
[0445] (3S.8aR)-3-(2.4.6 トリフルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン一 5—ォ ンの合成
(3S, 8aR)-3-(2, 4, 6 トリフルオロフェ-ル）—2, 3, 6, 8a—テトラヒドロ 1 H—インドリジン一 5—オン（548mg)のメタノール（5mL)溶液に、酸化白金（25mg) を加え、その反応液を、 1気圧水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。反応液をセラ イト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物 550mgを得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 270[M++H].
[0446] (3S.8aS)—6— ー「3 メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1ーィ ル）フエ-ル Ί (E)—メチリデン }— 3— (2.4.6 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロ インドリジン 5—オンの合成
(3S, 8aR)— 3—（2, 4, 6 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—ォ ン（550mg)と N, N, Ν', Ν，ーテトラメチルエチレンジァミン（1.08mL)の塩化メチ レン（lOmL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン (0.44mL)を 0°Cで滴下し、その反応液 を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（777mg)を 0°Cでカ卩え、その反応液を 0 °Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、 その混合物を室温に戻した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の亜リン酸トリェチ ル（2mL)溶液を 120°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮し た。残渣の THF(20mL)とエタノール（5mL)の溶液に、 3—メトキシー 4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（443mg)と水酸化リチウム一水 和物（258mg)を加え、その反応液を室温で 3.5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチ ルおよび飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:ク 口マトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル ：メタノール 9:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 523mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 468[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.68— 1.8
3
3(m, 1H), 1.93-2.10 (m, 2H), 2.12— 2.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2. 34-2.47 (m, 1H), 2.64— 2.75 (m, 1H), 3.10(brd, J=16.4Hz, 1H), 3 .74-3.82 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.39(d, J=10.0Hz, 1H), 6.61 (t, J =8.8Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.02(brs, 1H), 7.05(brd, J = 8.4Hz, 1H) , 7.23(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72(brs, 1H) .
実施例 90
(6S.9aR)-6-(3.4ージフルオロフェニル）ー3— 一「3—メトキシ 4— (4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)ーメチリデン }ォクタヒドロキノリ ジンー4一才ンの合成
[化 65]
Figure imgf000333_0001
[0448] (R)— 6—ォキソピペリジン一 1. 2 ジカルボン酸 1—ターシャリーブチルエステル
2 メチルエステルの合成
メタノール（750ml)に 20°Cにて塩化チォ -ル（206ml)を 1時間かけ加え、その 反応液を— 20°Cにて 15分間撹拌した。反応液に (R)—6—ォキソピペリジン— 2— 力ノレボン酸（CAS # 72002— 30— 3) (26. Og)を 20oCにてカロ免、その反応液を 室温にて 13時間撹拌し、その後反応液を減圧下濃縮した。残渣のァセトニトリル（70 Oml)溶液【こ、 0oC【こてトリエチノレアミン（62. 2ml)、 DMAP (13. 6g)次!ヽでジータ ーシャリーブチルジカルボネート（146g)を加え、その反応液を室温にて 2日間撹拌 した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、有機層を分配し、さらに有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得られた有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 32. 5gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 50 (s, 9H) , 1. 65— 1. 85 (m, 2H) , 2. 00—
3
2. 09 (m, 1H) , 2. 12— 2. 21 (m, 1H) , 2. 45— 2. 63 (m, 2H) , 3. 77 (s, 3H) , 4. 68-4. 74 (s, 1H) .
[0449] 丄 2R, 6SJ -6 - C3, 4 ジフルオロフェ-ル )_ピぺ jJジン— 2—カルボン メチルェ ステルの合成
窒素雰囲気下、（R)— 6—ォキソピペリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1—ターシャリ 一ブチルエステル 2 メチルエステル（820mg)の THF(12ml)溶液に 78°Cに て 3, 4 ジフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド （0.5M THF溶液、 7. Oml)を 2 0分間かけて加えた。反応液を— 78°Cから— 10°Cまで 2時間撹拌し、その後— 10°C にて飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチした。反応液に水を加え、酢酸ェチル にて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製す ることにより、（R)— 2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 6— (3, 4 ジフルォ 口フエ-ル）— 6—ォキソへキサン酸 メチルエステル（850mg)を得た。 （R)— 2 タ ーシャリーブトキシカルボニルァミノ— 6— (3, 4—ジフルオロフェニル）—6—ォキソ へキサン酸 メチルエステル（2.45g)の酢酸ェチル（25ml)溶液に、室温にて 4規 定塩化水素酢酸ェチル溶液（25ml)を加え、その反応液を室温にて 12時間撹拌し た。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とし た後、クロ口ホルムを加え、その混合物を室温にて 2時間撹拌した。有機層を分配し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（30ml)溶液に 10% パラジウム—炭素（150mg)を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温にて 2時間 撹拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、 表題化合物 1.25gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 256[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33— 1.47(
3
m, 1Η), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.72—1.80 (m, 1H), 1.95— 2.03 (m, 1 H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.16(brs, 1H), 3.48(dd, J=ll.2, 2.8Hz, 1 H), 3.63(dd, J=ll.2, 2.8Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 7.06— 7.12(m, 2H) , 7.21-7.28 (m, 1H) .
(6S.9aR)-6-(3.4—ジフルオロフェ-ル）—3.6.7.8.9.9a へキサヒドロキ ノリジン 4 オンの合成
(2R, 6S)— 6—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺリジン 2—力ルボン酸 メチル エステル（1. 61g)とビュル酢酸（1. 78mL)およびトリェチルァミン（5. 27mL)の D MF (40mL)溶液に、 0°Cにてジェチルシアノホスホネート（3. 14mL)を加え、その 反応液を室温で 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 0. 5規定塩酸を加え、有機 層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、 (2R, 6S)—l—(3 ブテノ ィル）—6— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺリジン— 2—カルボン酸 メチルエステ ルを得た。（2R, 63)—1ー（3—ブテノィル）ー6—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺ リジン 2—力ルボン酸 メチルエステルの THF (40mL)溶液に、 0°Cにて水素化ホ ゥ素リチウム（315mg)をカ卩え、反応液を 0°Cにて 1時間撹拌し、さらに室温にて 5. 5 時間撹拌した。反応液を冷却した塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 酢酸ェチル混合液に 加え、室温にて 20分間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸 ェチル系）で精製することにより、 1 - [ (2S, 6R) - 2- (3, 4ージフルオロフヱ-ル） —6— (ヒドロキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル] - (3 ブテン） - 1 オンを得た。窒 素雰囲気下、ォキザリルクロリド（0. 56mL)のジクロロメタン（30mL)溶液に 78°C にて DMSO (0. 92mL)を 5分間かけて加え、その反応液を— 78°Cにて 10分間攪 拌した。反応液に 1— [ (2S, 6R) - 2- (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—6— (ヒドロキ シメチル）ピぺリジン一 1—ィル ]ー（3 ブテン） 1 オンのジクロロメタン（7mL)溶 液を— 78°Cにて 20分間かけて加え、その反応液を— 78°Cにて 20分間攪拌した。反 応液にトリェチルァミン（2. 7mL)を— 78°Cにて 10分間かけてカ卩え、その後反応液 を 60°Cまで 30分間攪拌した。反応液に 60°Cにて飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 を加えタエンチし、反応液を室温まで昇温した後、酢酸ェチルおよび 0. 5規定塩酸 を反応液に加え、有機層を分配した。得られた有機層を水次いで飽和食塩水にて洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 60%水素化ナトリウム（161mg )の THF (20ml)— DMF (4ml)混合溶媒に、 0°C〖こてトリメチル ホスホノアセテート (1. 06ml)を加え、その反応液を室温にて 30分間撹拌した。この反応液に、上で得 られた残渣の THF (3ml)溶液を 0°Cにてカ卩え、この反応液を室温にて 30分間撹拌 した。反応液を冷却した塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。得 られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、 (E
) - 3- [ (2R, 63)—1ー（3—ブテノィル）ー6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル）ピペリ ジンー2 ィル]アクリル酸 メチルエステルおよび（Z)—3—[ (2R, 6S)—l—(3— ブテノィル）ー6—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺリジン 2 ィル]アクリル酸 メチ ルエステルを得た。窒素雰囲気下、 E)— 3— [ (2R, 6S)—1— (3 ブテノィル）—6 一（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺリジンー2 ィル]アクリル酸 メチルエステルおよ び（Z)— 3— [ (2R, 6S)— 1一（3 ブテノィル）一 6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル） ピぺリジン 2—ィル]アクリル酸 メチルエステルの混合物と Gurubbs触媒セカンド ジェネレーション（187mg)の塩化メチレン（140mL)溶液を 3時間加熱還流した。反 応液を室温まで放冷後、トリェチルァミン (0. 30mL)をカ卩え、その混合物を室温にて 10分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 418mgを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 264[M+ +H] .
[0451] (6S. 9aR)— 6—（3. 4—ジフルオロフ工ニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合 成
(6S, 9aR)— 6— (3, 4—ジフルオロフェ-ル）—3, 6, 7, 8, 9, 9a—へキサヒドロ キノリジン一 4—オン（558mg)のメタノール（15mL)溶液に、酸化白金（48mg)をカロ え、その反応液を水素気流下室温で 3時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタ ン一酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 400mgを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 266 [M+ +H] .
[0452] (6S. 9aR)— 6—（3. 4—ジフルオロフェニル）ー3— 一「3 メトキシー 4 （4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)ーメチリデン }ォクタヒドロキノリ ジンー4一才ンの合成 窒素雰囲気下、（6S, 9aR)— 6—（3, 4—ジフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジ ン一 4—オン（400mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0.80mL) の塩化メチレン（13mL)溶液に、 0°Cにてヨウ化トリメチルシラン (0.34mL)をカロえ、 反応液を 0°Cにて 30分間攪拌した。反応液に 0°Cにてヨウ素（575mg)を加え、反応 液を 0°Cにて 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽和水溶液 を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を得た。得られたヨウ素体と亜リン酸トリェチル（ 6mL)の混合物を 120°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液 を減圧下濃縮した。残渣と 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）ベンズアルデヒド（392mg)のテトラヒドロフラン（15mL)とエタノール（5mL)の混 合溶液に、室温にて水酸化リチウム 1水和物（190mg)をカ卩え、反応液を室温で 6時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水次いで飽和食塩水にて洗浄 した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸 ェチル系）次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチ ル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 490mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI-MS;m/z 464[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33— 1.82(
3
m, 5Η), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10— 2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.6 6-2.77 (m, 1H), 3.07— 3. 16 (m, 1H), 3.75— 3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.48(brs, 1H), 6.92— 6.95 (m, 1H), 6.96— 7.01 (m, 1H), 7.02 -7. 16 (m, 4H), 7.24— 7.30 (m, 1H), 7.72(d, J=l.2Hz, 1H), 7.81 (b rd, J = 2.4Hz, 1H) .
実施例 91
(6S.9aR)-6-(3.4.5—トリフルオロフェ-ル）—3— —「3—メトキシ— 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ί (E)ーメチリデン }ォクタヒドロ キノリジン 4 オンの合成
[化 66]
Figure imgf000338_0001
(2R. 6S)— 6—（3. 4. 5 トリフルオロフ工ニル）ピぺリジン 2 力ルボン酸 メチ ルエステルの合成
窒素雰囲気下、（R)— 6—ォキソピペリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1—ターシャリ 一ブチルエステル 2 メチルエステル（13. Og)の THF (140ml)溶液に、 78°C にて 3, 4, 5 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（Org. Synth. , 2001, 79, 176記載の方法により 1ーブロモー 3, 4, 5 トリフルォロベンゼン（11. 7g)およびマ グネシゥム（1. 48g)から調製した。）を 30分間かけて加えた。反応液を— 78°Cから - 10°Cまで 2時間撹拌し、その後― 10°Cにて飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でこの反 応をクェンチした。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸ェチル（150ml)溶液に、 室温にて 4規定塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液（150ml)を加え、この反応液を室温にて 9 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え塩基性とした後、クロ口ホルムをカ卩ぇ室温にて 2時間撹拌した。有機層を分配し、硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（200ml)溶液に、 10 %パラジウム炭素（700mg)を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温にて 9時間 撹拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、 表題化合物 5. 47gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 274[M+ +H] .
(6S. 9aR) -6- (3. 4. 5 トリフルオロフェ-ル）—3. 6. 7. 8. 9. 9a へキサヒド 口キノリジンー4 オンの合成
(2R, 6S)— 6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺリジン— 2—カルボン酸 メチ ルエステル（5. 47g)とビュル酢酸（5. 67mL)およびトリェチルァミン（16. 8mL)の DMF (140mL)溶液に、 0°Cにてジェチルシアノホスホネート（10. OmL)をカ卩え、そ の反応液を 0°Cで 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、 有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製することにより、 (2R, 6S)—l—(3 ブテノィル）ー6—（ 3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺリジンー2—力ルボン酸 メチルエステルを得た。 (2R, 6S)—l—(3 ブテノィル）ー6—（3, 4, 5 ジフルオロフェ -ル）ピぺリジン 2—力ルボン酸 メチルエステルを THF (120mL)に溶解し、 0°Cにて水素化ホウ素リ チウム（826mg)を加え、反応液を室温にて 3時間撹拌した。反応液を冷却した塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液—酢酸ェチル混合液に加え、室温にて 20分間撹拌した。有機 層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、 1 - [ (2 S, 6R) - 2- (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—6— (ヒドロキシメチル）ピぺリジン— 1—ィル] (3 ブテン）— 1—オンを得た。窒素雰囲気下、ォキザリルクロリド（1. 3 6mL)のジクロロメタン（90mL)溶液に 78°Cにて DMSO (1. 18mL)を 5分間かけ て加え、その反応液を— 78°Cにて 10分間攪拌した。反応液に 1— [ (2S, 6R)— 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） -6 - (ヒドロキシメチル）ピぺリジン— 1—ィル]一（3 —ブテン）— 1—オンのジクロロメタン（10mL)溶液を— 78°Cにて 20分間かけて加え 、その反応液を— 78°Cにて 20分間攪拌した。反応液にトリェチルァミン (8. 65mL) を— 78°Cにて 10分間かけて加え、その後反応液を— 50°Cまで 1時間攪拌した。反 応液を水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。 60%水素ィ匕 ナトリウム（520mg)の THF (70ml)— DMF (14ml)混合溶媒に、 0°Cにてトリメチル ホスホノアセテート（3. 44ml)を加え、その反応液を室温にて 30分間撹拌した。こ の反応液に、上で得られた残渣の THF ( 10ml)溶液を 0°Cにてカ卩え、この混合物を 室温にて 30分間撹拌した。反応液を冷却した塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に加え、酢酸 ェチルで抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精 製することにより、 （E)— 3— [ (2R, 6S)— 1— (3 ブテノィル） 6— (3, 4, 5 トリ フルオロフェ -ル）ピぺリジンー2—ィル]アクリル酸 メチルエステルおよび（Z) - 3- [ (2R, 6S)— 1— (3—ブテノィル） 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺリジン —2—ィル]アクリル酸 メチルエステルを得た。窒素雰囲気下、（E)— 3— [ (2R, 6S )—1— (3—ブテノィル）—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺリジン— 2—ィル ]アクリル酸 メチルエステルおよび（Z)— 3— [ (2R, 6S)— 1一（3 ブテノィル） 6 - (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺリジン— 2—ィル]アクリル酸 メチルエステル の混合物と Grubbs触媒セカンドジェネレーション（707mg)の塩化メチレン（300mL )溶液を 3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリェチルアミン（ 1. 15mL)を加え、その混合物を室温にて 10分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製する ことにより、表題化合物 2. Olgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 282[M+ +H] .
(6S. 9aR) -6- (3. 4. 5 トリフルオロフ工ニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンの
(6S, 9aR) -6- (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）—3, 6, 7, 8, 9, 9a—へキサヒ ドロキノリジン一 4—オン（2. Olg)のメタノール（50mL)溶液に、酸化白金（162mg) を加え、その反応液を水素気流下室温で 7時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過 し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ ブタン一酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物 1. 79gを得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 284[M+ +H] . [0457] (6S.9aR)-6-(3.4.5 トリフルオロフェ-ル）—3— —「3 メトキシ— 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ί (E)ーメチリデン }ォクタヒドロ キノリジン 4 オンの合成
窒素雰囲気下、（6S, 9aR)— 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノ リジン一 4—オン（1.79g)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（3.34m L)の塩化メチレン（50mL)溶液に、 0°Cにてヨウ化トリメチルシラン（1.41mL)をカロ え、反応液を 0°Cにて 30分間攪拌した。反応液に 0°Cにてヨウ素（2.41g)を加え、反 応液を 0°Cにて 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽和水溶 液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、 (6S, 9aR)-6-(3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル） —3—ョードォクタヒドロキノリジン一 4—オンを得た。 （6S, 9aR) 6—（3, 4, 5—トリ フルオロフェ-ル）ー3—ョードォクタヒドロキノリジンー4 オンと亜リン酸トリェチル（ 20mL)の混合物を 120°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液 を減圧下濃縮した。残渣と 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）ベンズアルデヒド（ 1.64g)のテトラヒドロフラン（45mL)とエタノール（ 15mL)の 混合溶液に、室温にて水酸化リチウム 1水和物（792mg)をカ卩え、反応液を室温で 4 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水次いで飽和食塩水にて洗 浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢 酸ェチル系）次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェ チル系次いで酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、表題化合物 2.46g を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 482[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.34—1.85(
3
m, 5Η), 2.05-2.30 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.65— 2.76 (m, 1H), 3.1 2(brd, J=16. OHz, 1H), 3.79(brt, J=ll.2Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.43 (brs, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.02— 7.07 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.79 (brs, 1H) .
[0458] 実施例 92 (6S. 9aR) -6- (4 クロ口フエニル） 3— 一「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)ーメチリデン }ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
[化 67]
Figure imgf000342_0001
(2R. 65)—6—（4ークロロフェニル）ピぺリジンー2—カルボン酸 メチルエステルの 窒素雰囲気下、（R)— 6—ォキソピペリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1—ターシャリ 一ブチルエステル 2—メチルエステル（9. 00g)の THF (120mL)溶液に、 78°C にて 4 クロ口フエ-ルマグネシウムブロミド（1. 0Mジェチルエーテル溶液、 42mL) を 20分間かけてカ卩えた。反応液を— 78°Cから— 40°Cまで 1. 5時間かけて撹拌下昇 温し、その後 40°Cにて飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチした。反応液に水 を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸 ェチル系）で精製することにより、 (R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 6 一（4 クロ口フエ-ル） 6—ォキソへキサン酸 メチルエステル（9. 53g)を得た。 （ R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 6— (4—クロ口フエ-ル） 6—ォキ ソへキサン酸 メチルエステル（9. 53g)の酢酸ェチル（90mL)溶液に、室温にて 4 規定塩酸 酢酸ェチル溶液（90mL)を加え、その反応液を室温にて 12時間撹拌し た。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とし た後、クロ口ホルムを加え、その混合物を室温にて 2時間撹拌した。有機層を分配し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（150mL)溶液に、 0°Cにてシァノ水素化ホウ素ナトリウム（3. 29g)次いで酢酸 (4. 27mL)を加え、その 反応液を 0°Cにて 1時間さらに室温にて 1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ プタン―酢酸ェチル系）で精製し、さらにヘプタン—ジイソプロピルエーテル系にて 固化させることにより、表題化合物 2. 47gを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
ESI-MS ;m/z 254[M+ +H] . 1H—NMR (CDC13) δ (ppm) : 1. 38— 1. 6 0 (m, 3H) , 1. 72- 1. 78 (m, 1H) , 1. 96— 2. 03 (m, 1H) , 2. 05— 2. 12 (m, 1H) , 2. 17 (brs, 1H) , 3. 49 (dd, J= 10. 8, 2. 8Hz, 1H) , 3. 63 (dd, J= l l. 2, 2. 8Hz, 1H) , 3. 73 (s, 3H) , 7. 25— 7. 34 (m, 4H) .
[0460] 「（2R. 6S) 6—（4 クロ口フ ニル）ピぺリジン 2—ィル Ίメタノールの合成
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（508mg)の THF (50mL)懸濁液に、 20°Cにて、 (2R, 6S)— 6— (4 クロ口フエ-ル）ピぺリジン一 2—カルボン酸 メチ ルエステル（2. 47g)をカ卩え、反応液を— 20°Cにて 1時間撹拌した。反応液に— 20 °Cにて水（0. 51mL)、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 51mL)および水（1. 53m L)を順次加え、その反応液を室温にて 15分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルをカロ えた後、この反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチ ル系）で精製することにより、表題化合物 1. 90gを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI— MS ;m/z 226 [M+ +H] .
[0461] 丄 6S」 9aR — 6— ( 一クロ口フエ-ル) 3 6._7._^ 9ュ 9a へキサヒ _K口キノリ_ジン 4一才ンの合成
[ (2R, 6S)—6— (4 クロロフヱ-ル）ピぺリジンー2 ィル]メタノール（2. 36g)の THF溶液に、 0°Cにてトリェチルァミン（2. 20mL)、ビュル酢酸（1. 16mL)および B OPCl (3. 47g)を順次加え、その反応液を室温にて 5時間撹拌した。反応液に酢酸 ェチルートルエン（1 : 1)の混合液と 0. 5規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られ た有機層を 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより 、 1— [ (2S, 6R)— 2— (4 クロ口フエ-ル）一 6— (ヒドロキシメチル）ピぺリジン一 1 —ィル] - (3—ブテン）— 1—オンを得た。窒素雰囲気下、ォキザリルクロリド（1. 20 mL)のジクロロメタン（70mL)溶液に、—78°Cにて DMSO (l. 04mL)を 5分間かけ て加え、その反応液を— 78°Cにて 10分間攪拌した。その反応液に、 1 - [ (2S, 6R) - 2- (4—クロ口フエ-ル）—6— (ヒドロキシメチル）ピぺリジン— 1—ィル]— (3—ブ テン）一 1—オンのジクロロメタン（10mL)溶液を一 78°Cにて 20分間かけて加え、そ の反応液を— 78°Cにて 20分間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（7. 64mL)を— 78°Cにて 10分間かけて加え、その後反応液を— 50°Cまで 1時間攪拌した。反応液 を水に加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮しすることにより、粗アルデヒド体（2. 68g) を得た。 60%水素化ナトリウム（413mg)の THF (50mL)— DMF (lOmL)混合溶 媒に、 0°Cにて、トリメチルホスホノアセテート（2. 73mL)をカ卩え、その反応液を室温 にて 30分間撹拌した。反応液に上で得られた粗アルデヒド体（2. 41g)の THF (10 mL)溶液を 0°Cにて加え、その反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液を冷却し た塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた抽出液を硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、 3— [ (2R, 6S)— 1一（3 —ブテノィル） 6— (4—クロ口フエ-ル）ピぺリジン一 2—ィル]アクリル酸 メチルェ ステルの低極性異性体 (0. 65g)および 3— [ (2R, 6S)—1— (3 ブテノィル）—6 一（4 クロ口フエ-ル）ピぺリジンー2 ィル]アクリル酸 メチルエステルの高極性異 性体（1. 10g)を得た。窒素雰囲気下、 3— [ (2R, 6S)— 1— (3 ブテノィル） 6— (4—クロ口フエ-ル）ピぺリジン 2 ィル]アクリル酸 メチルエステルの低極性異性 体（0. 65g)と Grubbs触媒セカンドジェネレーション（158mg)の塩化メチレン（60m L)溶液を 3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリエチルァミン (0. 26mL)を加え、その反応液を室温にて 10分間撹拌し、減圧下濃縮した。同様 に窒素雰囲気下、 3- [ (2R, 6S)—1 （3 ブトテノィル） -6- (4 クロ口フエニル )ピペリジン 2—ィル]アクリル酸 メチルエステルの高極性異性体（1. 10g) Grubb s触媒セカンドジェネレーション（268mg)の塩化メチレン（lOOmL)溶液を 3時間加 熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリェチルァミン (0. 44mL)を加え 、その反応液を室温にて 10分間撹拌し、減圧下濃縮した。両異性体から得られた残 渣を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル 系）で精製することにより、表題化合物 1. 09gを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI-MS ;m/z 262[M+ +H] .
[0462] (6S. 9aR)—6— (4 クロ口フエニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合成
(6S, 9aR)— 6— (4—クロ口フエ-ル）— 3, 6, 7, 8, 9, 9a—へキサヒドロキノリジ ンー4 オン（1. 09g)のメタノール（50mL)溶液に、酸化白金（95mg)を加え、その 反応液を、水素雰囲気下、室温で、 1時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタ ン一酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 877mgを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 264[M+ +H] .
[0463] (6S. 9aR)—6— (4 クロ口フエニル） 3— 一「3 メトキシ一 4— (4 メチルイミ ダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)ーメチリデン }ォクタヒドロキノリジンー4 オンの 窒素雰囲気下、（6S, 9aR)—6—(4—クロ口フエ-ル）ォクタヒドロキノリジンー4 オン（877mg)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（1. 76mL)の塩化メ チレン（25mL)溶液に、 0°Cにてヨウ化トリメチルシラン (0. 74mL)をカ卩え、反応液を 0°Cにて 30分間攪拌した。反応液に 0°Cにてヨウ素（1. 26g)を加え、反応液を 0°Cに て 1時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し（6S, 9aR) -6- (4—クロ口フエ-ル） 3—ョードォクタヒドロキノリジ ン一 4—オンを得た。 (6S, 9aR)— 6— (4—クロ口フエ-ル）一 3—ョードォクタヒドロ キノリジン一 4—オンと亜リン酸トリェチル（lOmL)の混合物を 120°Cで 2時間攪拌し た。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮し、 [(6S, 9aR) 6—（4 クロ口フエ-ル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン一 3—ィル]ホスホン酸 ジェチルェ ステルを得た。 [(6S, 9aR)— 6— (4—クロ口フエ-ル）一 4—ォキソォクタヒドロキノリ ジンー3 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステルと 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（869mg)のテトラヒドロフラン（21mL)と エタノール（7mL)の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム 1水和物（422mg)をカロえ 、反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機 層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレック ス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系）次 、でシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系次いで酢酸ェチルーメタノール系）で精製す ることにより、表題化合物 1.07gを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 462[M++H].1H—NMR(CDC13) δ (ppm) :1.33— 1.80 (m, 5H), 2.00— 2.09 (m, 1H), 2.11— 2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.6 6— 2.78 (m, 1H), 3.07— 3. 17(m, 1H), 3.76— 3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.51(brs, 1H), 6.92— 6.95 (m, 1H), 7.02— 7.07 (m, 2H), 7.20 ( brd, J = 8.4Hz, 2H), 7.24— 7.32 (m, 3H), 7.72(d, J=l.6Hz, 1H), 7. 81(brd, J = 2.8Hz, 1H) .
実施例 93
(E) - (3S.8aS) -3- (2.3 ジフルオロフェニル）—6—「3 メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5— オンの合成
[化 68]
陶 ]
Figure imgf000347_0001
Λ^≠→)→-^ ≠-Ζ -\\-ί- ^—^ ^ - )→- (S^6 ' )
e W [99 W)] '(HI 'ΖΗ 'Ζ = ί 'V)LL ' L '(HI 'ΖΗ9 Ί
= Γ'Ρ)2Ζ ' L '(HI ¾)οε Ί- Ζ ' L '(H '^)Zl 'Z-06 ·9 '(HI 's)I8 ·9 ' (HI '^)28 '9→L ·9 '(HI '^UZ ·6 = ΓΡ)8 '9 '(HS <s)98 Έ '(HI '^)06 · £-91 Έ '(HI '^) Z Έ-ΟΙ Έ '(HI )S8 — 89 'Ζ '(HS <S)0S 'Ζ '(H
Z 'Z-9Z 'Z '(HI -Z-Z 'Z '(HI '^)96 '1-98 Ί '(HZ
)88 Ί-Ζ9 '!： (^dcj) g ( !OaO)H N-Hx -[H++ ]09^ z/uiis -IS3
。 呦^ 遨 ^T^¾^0)#^^99p«^ [S9W)]
Figure imgf000347_0002
LL8lZ£/900Zdr/13d ΪΖ8090/.00Ζ OAV
Figure imgf000348_0001
[0467] 実施例 82および 83と同様の方法により、 [(3S, 5R)—5—（4 フルオロフェ -ル） モルホリン— 3—ィル]メタノール（250mg)から、表題化合物 18.9mgを得た。このも のの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 448[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.62—1.73 (
3
m, IH), 1.94-1.99 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 2.75— 2.84 (m, IH), 3.1 2-3.17(m, IH), 3.66(dd, J=ll.2, 11.2Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.91 -3.99 (m, 2H), 4.11—4.20 (m, IH), 4.35(dd, J=12.0, 3.6Hz, IH), 5. 14(t, J=4. OHz, IH), 6.94 (s, IH), 7.01— 7.07 (m, 4H), 7.25— 7. 27 (m, IH), 7.31— 7.34 (m, 2H), 7.72 (s, IH), 7.78 (s, IH) .
[0468] 実施例 95
(4R.9aS)-4-(3.4ージフ口フエ二ノレ） 7— il一「3—メ卜キシー 4一（4ーメチノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)ーメチリデン }へキサヒドロピリド「2. l-ciri.4Ίォキサジン 6—オンの合成 [化 70]
Figure imgf000349_0001
[0469] (4R.9aS)-4-(3.4—トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド「2.1— cl「l.4Ίォ キサジン 6—オンの合成
実施例 82および実施例 83の別法と同様の方法により、 [(3S, 5R)— 5— (3, 4— トリフルオロフェ -ル）モルホリン— 3 ィル]メタノール（779mg)力 表題化合物 18 mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 268[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.70 (
3
m, 1H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.98— 2.06 (m, 1H), 2.42— 2.46 (m, 2 H), 3.57(dd, J=ll.6, 11.6Hz, 1H), 3.67(dd, J=12.0, 6.4Hz, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.92(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 4.17(dd, J=12. 4Hz, 4.0Hz, 1H), 4.78(dd, J = 6. OHz, 4. OHz, 1H), 6.98— 7.03 (m, 1 H), 7.04-7.13 (m, 2H) .
[0470] (4R.9aS)-4-(3.4ージフ口フエ二ノレ）一 7— il一「3 メ卜キシー 4一（4ーメチノレ
1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)ーメチリデン }へキサヒドロピリド「2. l-ciri.4Ίォキサジン 6—オンの合成
実施例 75および実施例 76と同様の方法により、 [(4R, 9aS)-4-(3, 4 ジフル オロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジンー6 オン（8mg)と 3— メトキシ— 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（39mg) から、表題化合物 1. 5mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 466[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.65— 1.80 (
3
m, IH), 1. 96-2.01 (m, IH), 2. 30 (s, 3H), 2. 74— 2.84 (m, IH), 3. 1 2-3. 19 (m, IH), 3.65(dd, J=ll. 2, 11. 2Hz, IH), 3. 86 (s, 3H), 3. 90 -3. 97 (m, 2H), 4.09—4. 18 (m, IH), 4. 34(dd, J=12.4, 3. 6Hz, IH), 5.09(t, J=4. OHz, IH), 6. 93(s, IH), 7.01— 7. 19 (m, 5H), 7. 26— 7. 28 (m, IH), 7. 74 (s, IH), 7. 78 (brd, J = 2.8Hz, IH) .
実施例 96
(4R. 9aS)—4— (4 クロ口フエニル） 7— il—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1 Η—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (Ε)ーメチリデン }へキサヒドロピリド「2. 1— ciri.4Ίォキサジン 6—オンの合成
[化 71]
Figure imgf000350_0001
iS}-5-ベンジルォまシ ルモルホリ _ン— 3—オンの合成
(R) ( + )—2 アミノー 3 ベンジルォキシ一 1—プロパノール（500mg)のトル ェン（7mL)および 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7mL)混合溶液に、氷冷下、クロ ロアセチルクロライド (0.242mL)をカ卩えた。その反応液を室温で一時間攪拌した後 、その反応液に THFと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残 渣の THF(15mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化ナトリウム（82.7mg)とカリウムターシャリ ブトキシド (68 lmg)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、その反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表 題ィ匕合物を 387mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :3.42(t, J = 9.2Hz, 1H), 3.54(dd, J = 9.2, 5
3
.2Hz, 1H), 3.62(dd, J=12.0, 6.0Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.86(dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 4.12(d, J=16.8Hz, 1H), 4.18(d, J=16.8Hz, 1 H), 4.53 (s, 2H), 6.29 (bs, 1H), 7.28— 7.40 (m, 5H) .
[0472] (S) 3 べンジルォキシメチルー 5 ォキソモルホリンー4一力ルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成
(S) - 5 ベンジルォキシメチルモルホリン— 3—オン（810mg)のァセトニトリル（2 OmL)溶液に、ジメチルァミノピリジン（224mg)およびジターシヤリブチルジカルボネ 一ト（1.2g)を加えた。その反応液を室温で 3時間攪拌した後、その反応液に水と酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 1. lg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50 (s, 9H), 3.57(dd, J = 8.8, 4.8Hz, 1H)
3
, 3.68-3.75 (m, 2H), 4.08—4.28 (m, 4H), 4.53(d, J=12.0Hz, 1H), 4.58(d, J=12.0Hz, 1H), 7.25— 7.36 (m, 5H) .
[0473] (R)-3- (ターシヤリブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） 5—ォキソモルホリ ンー4一力ルボン酸ターシヤリブチルエステルの合成 (S) 3—べンジルォキシメチルー 5—ォキソモルホリンー4一力ルボン酸 ターシャ リブチルエステル（2g)の酢酸ェチル（30mL)溶液に、水酸化パラジウム（873mg)と 触媒量の酢酸を加え、水素雰囲気下、その反応液を 12時間攪拌した後、反応液を セライト上で濾過した。濾液に酢酸ェチルを加えた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。得られた残渣の DMF (15mL)溶液に、イミダゾール（1. 06g)とターシヤリブチ ルジフエ-ルクロロシラン（2. 03mL)をカ卩え、その反応液を室温で 12時間攪拌した 。反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、標題ィ匕合物を 1. 47g得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 06 (s, 9H) , 1. 44 (s, 9H) , 3. 68 (dd, J = 9.
3
6, 4. 0Hz, 1H) , 3. 77 (dd, J= 12. 0, 2. 4Hz, 1H) , 3. 85 (t, J = 9. 6Hz, 1H ) , 4. 09—4. 25 (m, 3H) , 4. 37 (dd, J= 12. 8, 1. 2Hz, 1H) , 7. 35— 7. 45 ( m, 6H) , 7. 62- 7. 66 (m, 4H) .
i (R)—1— (ターシヤリブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）—2—「2— (4 クロ 口フエニル） 2—ォキソエトキシ Ίェチル 1力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステルの
(R)— 3— (ターシヤリブチルジフエ-ルシラ -ルォキシメチル）—5—ォキソモルホリ ンー4一力ルボン酸 ターシヤリブチルエステル（1. 47g)の THF (35mL)溶液に、 50°Cで 4 クロ口フエ-ルマグネシウムブロマイド（1Mジェチルエーテル溶液、 3. 44mL)を 5分かけて滴下し、その反応液を— 40°Cで 1時間攪拌した。この溶液に少 量ずつ飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 40°Cでカ卩え、反応液を室温に戻した。反 応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、標題ィ匕合物を 1. 48g得た。このも のの物性値は以下の通りである。
ESI— MS ;m/z 604[M+ + Na] . [0475] 「（3S. 5R) 5—（4 クロ口フエニル）モルホリンー3—ィル Ίメタノールの合成
{ (R)—1— (ターシヤリブチルジフエ-ルシラ -ルォキシメチル）—2— [2 (4—ク ロロフエニル）ー2—ォキソエトキシ]ェチル }力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステル (960mg)に、氷冷下、 4規定の塩酸酢酸ェチル溶液（18mL)を加えた。その反応 液を氷冷下で 30分間、続いて室温で 30分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した 。得られた残渣のメタノール（18mL)溶液に、酸化白金（37. 4mg)をカ卩え、その反 応液を、水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、粗生成物を得た。得られた組 生成物の THF (5mL)溶液に、 1Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド THF溶液（ 0. 947mL)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、標題ィ匕 合物を 86mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 3. 16— 3. 26 (m, 2H) , 3. 39 (dd, J= 10. 8, 10
3
. 4Hz, 1H) , 3. 53 (dd, J= 10. 8, 5. 6Hz, 1H) , 3. 67 (dd, J= 10. 8, 4. 0Hz , 1H) , 3. 78 (dd, J= l l. 6, 3. 2Hz, 1H) , 3. 86 (dd, J= 10. 8, 3. 2Hz, 1H) , 4. 00 (dd, J= 10. 4, 3. 2Hz, 1H) , 7. 29 (dd, J = 8. 4, 2. 4Hz, 2H) , 7. 34 (dd, J = 8. 4, 2. 4Hz, 2H) .
[0476] (3R. 5S) 3—（4 クロ口フエニル）ー5 ヒドロキシメチルモルホリンー4 カルボ ン酸 9H—フルオレン 9ーィルメチルエステルの合成
[ (3S, 5R)— 5—（4 クロ口フエ-ル）モルホリン 3—ィル]メタノール（86mg)の 塩化メチレン（3mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3mL)混合溶液に、クロ ロギ酸 9 フルォレニルメチル（122mg)を加えた。その反応液を室温で 8時間攪 拌した後、その反応液にクロ口ホルムと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン
—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 153mg得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI-MS ;m/z 472[M+ + Na] .
[0477] 3—「（3S. 5R) 5—（4 クロ口フエニル）モルホリンー3—ィル Ίアクリル酸メチルェ ステルの合成
DMSO (0. 145mL)のジクロロメタン（4mL)溶液に、 78°Cでォキザリルクロリド（ 0. 148mL)を滴下し、反応液を同温で 20分間攪拌した。この反応液に、 (3R, 5S) - 3- (4—クロ口フエ-ル）—5—ヒドロキシメチルモルホリン— 4—カルボン酸 9H— フルオレン一 9—ィルメチルエステル（153mg)のジクロロメタン (3mL)溶液を一 78 °Cで滴下し、反応液を同温で 30分攪拌した。この反応液にトリェチルァミン (0. 474 mL)を滴下し、反応液を— 78°Cで 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液を加え、この反応液を室温に昇温し、反応液に酢酸ェチルをカ卩え、有機層 を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮することにより、粗アルデヒド体を得た。水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル 含有、 23. lmg)の THF (3mL)と DMF (lmL)混合溶液に、トリメチルホスホノアセ テート (0. 098mL)を 0°Cで加え、反応液を室温で 30分間攪拌した。この反応液に 得られた粗アルデヒド体の THF (2mL)溶液を 0°Cで加え、この反応液を室温で 30 分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下濃縮した。得られた残渣のァセトニトリル（3mL)溶液に、ジェチルァミン (0 . 6mL)を加え、この反応液を室温で 30分攪拌した。反応液をトルエンで希釈し、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸 ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物の EZZ異性体混合物を 89mg得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 282[M+ +H] .
[0478] 3-U3S, 5R} -4- 3 -ブテノ レ) _ - 5- (4-クロ口フエ-ル) _モルホ JJン一 3 ィ ル Ί (Ε) アクリル酸メチルエステルおよび 3—「（3S. 5R) -4- (3—ブテノィル） -5- (4 クロ口フエニル）モルホリンー3—ィル Ί (Ζ) アクリル酸メチルエステル の合成
3-[(3S, 5R)— 5— (4—クロ口フエ-ル）モルホリン— 3—ィル]アクリル酸メチル エステル（89mg)とビュル酢酸（40.4μL·)とビス（2 ォキソー3 ォキサゾリジ-ル )ホスフィン酸クロライド（121mg)の THF(4mL)溶液に、 TEA(88. 4uL)を室温で 加えた。その反応液を室温で 2時間攪拌した後、反応液に 1規定塩酸水溶液と酢酸 ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液 と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製 し、 3— [(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル）—5— (4—クロロフヱ-ル）モルホリン— 3 —ィル] - (E)—アクリル酸メチルエステルを 52. 8mgおよび 3— [ (3S, 5R)—4— ( 3—ブテノィル） -5- (4—クロ口フエ-ル）モルホリン— 3—ィル] (Z)—アクリル酸 メチルエステルを 35. lmg得た。これらのものの物性値は以下の通りである。
3— [(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル） 5— (4—クロ口フエ-ル）モルホリン一 3—ィ ル]一（E) アクリル酸メチルエステル
— NMR(CDCl ) δ (ppm) :3. 13— 3. 20 (m, 2H), 3. 61 (s, 3H), 3. 76—
3
3. 85 (m, 2H), 4. 09(d, J=ll. 6Hz, 1H), 4. 55(d, J = 8. 0Hz, 1H), 4. 57 (m, 1H), 5. 16(d, J=16. 8Hz, 1H), 5. 23(d, J=10.4Hz, 1H), 5.49 (bs , 1H), 5. 59(d, J=16. 0Hz, 1H), 5. 94— 6. 04 (m, 1H), 6.49(dd, J=16 . 8, 6. 0Hz, 1H), 7. 25(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.4Hz, 2H) . 3-[(3S, 5R)— 4— (3—ブテノィル） 5— (4—クロ口フエ-ル）モルホリン一 3—ィ ル]一（Z) アクリル酸メチルエステル
— NMR(CDCl ) δ (ppm) :3. 05(dd, J=15. 6, 5. 6Hz, 1H), 3. 23(dd, J
3
= 15. 6, 6. 8Hz, 1H), 3. 71 (s, 3H), 3. 79— 3. 88 (m, 2H), 4. 02(d, J=l 1. 6Hz, 1H), 4. 60(d, J=12.4Hz, 1H), 5. 13— 5. 21 (m, 2H), 5. 62 (d, J = 11. 6Hz, 1H), 5. 65— 5. 69 (m, 2H), 5. 91— 6. 02 (m, 2H), 7. 27 (d, J =8. 4Hz, 2H), 7. 60(d, J = 8. 4Hz, 2H) . [0479] (4R.9aS)— 4一（4 クロ口フエニル）へキサヒドロピリド「2、 1 c1「l.4Ίォキサジン 6—才ンの合成
3-[(3S, 5R)—4—ブテ一 3—エノィル一 5— (4—クロ口フエ-ル）モルホリン一 3 —ィル] - (E)—アクリル酸メチルエステルおよび 3— [(3S, 5R)—4—ブテ— 3—ェ ノィル—5— (4—クロ口フエ-ル）モルホリン— 3—ィル]一（Z)—アクリル酸メチルェ ステル（87.9mg)のジクロロメタン（10mL)溶液に、グラブス触媒セカンドジエネレー シヨン（21.3mg)を加え、窒素雰囲気下、その反応液を 1.5時間加熱還流した。反 応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン（500 L)を加え、その反応液を 10分 攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製し、粗生成物を得た。この粗生成物のメタノール（3mL) 溶液に酸化白金（6.02mg)を加え、その反応液を水素雰囲気下、室温で、 1時間攪 拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 48
.7mgを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 266[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.59(
3
m, 1Η), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.97— 2.03 (m, 1H), 2.41— 2.45 (m, 2 H), 3.56(t, J=10.8Hz, 1H)3.67(dd, J=12.0, 6.4Hz, 1H), 3.79— 3. 85 (m, 1H), 3.90(dd, J=10.4, 3.6Hz, 1H), 4.15(dd, J=12.0, 4.0Hz , 1H), 4.78(dd, J=10.4, 4.0Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.26 ( d, J = 8.4Hz, 2H).
[0480] 「（4R.9aS)— 4— (4—クロ口フエ二ル）一 6—ォキソォクタヒドロピリド「2、 l-clfl.
41ォキサジン 7—ィル Ίホスホン酸ジェチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（4R, 9aS)— 4一（4 クロ口フエ-ル）へキサヒドロピリド [2、 1 c] [1, 4]ォキサジン一 6—オン（48.7mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジ ァミン（96. のジクロロメタン（2mL)溶液に、 0°Cでヨウ化トリメチルシラン（52.
1 μ L)を加え、その反応液を氷冷下 30分間攪拌した。その反応液に、氷冷下、ヨウ 素（55.7mg)を加え、その反応液を氷冷下 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチル と飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗ヨウ素 体を得た。得られた粗ヨウ素体に亜リン酸トリェチル（lmL)を加え、この混合物を 12 0°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮すること により、表題ィ匕合物 73.5mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 402[M++H].
[0481] (4R.9aS)—4— (4 クロ口フエニル） 7—「1—「3 メトキシ一 4— (4 メチルー 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)ーメチリデン Ίへキサヒドロピリド「2.1 elf!.4Ίォキサジン 6—オンの合成
[(4R, 9aS)— 4— (4 クロ口フエ-ル）一 6—ォキソォクタヒドロピリド [2、 1— c][l , 4]ォキサジンー7—ィル]ホスホン酸ジェチルエステル（73.5mg)と 3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（47.5mg)の TH F(l.5mL)とエタノール（0.5mL)の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム 1水和 物（13. lmg)を加え、その反応液を室温で 1.5時間攪拌した。その反応液に酢酸 ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製すること により、表題ィ匕合物 68.4mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 464[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.65— 1.73 (
3
m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.73— 2.83 (m, 1H), 3.1 0-3.20 (m, 1H), 3.64(t, J=ll.2Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 12.0, 4.8Hz, 2H), 4.10—4.17(m, 1H), 4.33 (dd, J=12.0, 4.0Hz, 1 H), 5.10(t, J=4.0Hz, 1H), 6.92(t, J=l.2Hz, 1H), 7.00— 7.04 (m, 2 H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.70(d, J=l.6Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.4Hz, 1H).
[0482] 実施例 97および実施例 98
(4S .9aR)— 7 一「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィ ル）フエ-ル Ί (E)—メチリデン }— 6—ォキソ— 4— (3.4.5—トリフルオロフェ-ル )ォクタヒドロピリド「1.2 - a]^5ジン 2 カルボン遭 メチルエステルおよび (4R. 9&5)—7— ー「3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1ーィル）フェ ニル Ί (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3. 4. 5—トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロピリド「 1. 2— alピラジン 2—カルボン酸 メチルエステルの合成
[0483] [化 72]
Figure imgf000358_0001
1. 2. 3 トリフルオロー 5—（（E) 2 二トロビニル）ベンゼンの合成
3, 4, 5 トリフルォロベンズアルデヒド（12. 6g)と-トロメタン（17. lmL)の酢酸（5 OmL)溶液に、酢酸アンモ-ゥム（7. 3g)をカ卩え、その反応液を 100°Cで 3時間攪拌 した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹 水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸 ェチル 9 : 1)で精製し、表題ィ匕合物を 10. 5g得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 7. 19 (dd, J = 7. 2, 6. 0Hz, 2H) , 7. 48 (d, J= l
3
3. 6Hz, 1H) , 7. 85 (d, J= 13. 6Hz, 1H) .
[0484] Nl—ァリル— 1— (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）ェタン— 1. 2 ジァミンの合成
1, 2, 3 トリフルォロ 5— ( (E)— 2 -トロビュル）ベンゼン（6. 6g)の THF (30m L)溶液に、ァリルァミン（9. 8mL)を加え、その反応液を室温で 2時間半攪拌後、反 応液を減圧下濃縮した。残渣のエタノール（35mL)と濃塩酸（35mL)溶液に、 0°C 下、亜鉛末（10. 6g)を加え、その反応液を 0°Cで 30分、さらに室温で 15時間攪拌し た。反応液を氷アンモニア水にカロえ、その混合物をクロ口ホルムで抽出した。得られ た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 の粗生成物を 7.52g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 231[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.71(dd, J =
3
12.8, 7.2Hz, 1H), 2.88(dd, J=12.8, 4.8Hz, 1H), 3.02(dd, J=14.0 , 8. OHz, 1H), 3. 14(dd, J=14.0, 5.2Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 7.2, 4.8H z, 1H), 5.06-5.18(m, 2H), 5.80— 5.91 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 6 .8Hz, 2H) .
(S*)— 1—「（R*)— 2 ァリルアミノ一 2— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ェチル Ίアジリジン 2—カルボン酸 ェチルエステルおよび（S*)— 1一「（S*)— 2—ァリ ルァミノー 2—（3.4.5 トリフルオロフェニル）ェチル Ίアジリジン— 2 カルボン酸 ェチルエステルの合成
N1—ァリル一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェタン一 1, 2 ジァミン（7.52g) の 1, 2 ジクロロェタン（70mL)溶液に、 IPEA(17mL)および 2, 3 ジブロモプロ ピオン酸 ェチルエステル（7. lmL)をカ卩え、その反応液を室温で 18時間攪拌した 。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン→酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物の低極性異性体を 3. Ogと高極性異性体 2. 7g得た。これらのものの物性値は以下の通りである。
低極性異性体
ESI— MS;m/z 329[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.28(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 1.50(d, J = 6.4Hz, 1H), 2.01(dd, J = 6.4, 3.2Hz, 1H), 2. 14(d, J = 3.2Hz, 1H), 2.22(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=12 .0, 8.0Hz, 1H), 3.02 (dd, J=14.4, 6.8Hz, 1H), 3.13(dd, J=14.4, 5 .2Hz, 1H), 3.83(dd, J = 8.0, 4.8Hz, 1H), 4. 14—4.25 (m, 2H), 5.06 -5. 19 (m, 2H), 5.79— 5.90 (m, 1H), 6.95— 7.02 (m, 2H) .
高極性異性体
ESI— MS;m/z 329[M++H]. H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.28(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 1.63(dd, J = 6.4, 0.8Hz, 1H), 1.84(dd, J = 6.8, 3.2Hz, 1 H), 1.97(dd, J=12.0, 5.2Hz, 1H), 2.20(dd, J = 3.2, 0.8Hz, 1H), 2. 87(dd, J=12.0, 8.4Hz, 1H), 2.96— 3.03 (m, 1H), 3. 10— 3.17(m, 1 H), 3.90(dd, J = 8.4, 5.2Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.2Hz, 2H), 5.05— 5. 15 (m, 2H), 5.77— 5.86 (m, 1H), 6.96— 7.06 (m, 2H) .
[0486] 1—「2 ターシヤリブトキシカルボニルァミノ 2— (3.4.5 トリフルオロフ工ニル) ェチル Ίアジリジン 2—カルボン酸 ェチルエステルの合成
1— [2 ァリルアミノー 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]アジリジン— 2— カルボン酸 ェチルエステルの低極性異性体（3.0g)の塩化メチレン（50mL)溶液 に、 1, 3 ジメチルバルビツール酸（4.28g)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン )パラジウム (0) (1.05g)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン（50mL)溶液に、ト リエチノレアミン（5. lmL)およびジターシヤリブチルジカーボナート（3.99g)を加え、 その反応液を室温で 19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1)で精製し、表題化合物 を 1.96g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 389[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.29(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 1.54—1.57 (m, 1H), 1.95— 2.01 (m, 1H), 2.06(d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.49(dd, J=12.0, 5.2Hz, 1H), 2.74— 2.84 (m, 1H), 4.14— 4.23 (m, 2H), 4.70—4.77 (m, 1H), 5.67— 5.78 (m, 1H), 6.69(dd, J = 8.0, 6.8Hz, 2H).
[0487] 3— ί「2 ターシヤリブトキシカルボニルァミノ一 2— (3.4.5 トリフルオロフ工ニル) ェチル Ίメトキシカルボニルァミノ } 2—クロ口プロピオン酸 ェチルエステルの合成 1— [2 ターシヤリブトキシカルボ-ルァミノ 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） ェチル]アジリジンー2—力ルボン酸 ェチルエステル（1.96g)のトルエン（30mL) 溶液に、メチルクロ口ホルメート（0.58mL)をカ卩え、その反応液を 1時間加熱還流し た。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン→ヘプタン:酢酸ェチル 1:1)で精製し、表題ィ匕合物を 2.16g得 た。このものの物'性値は以下の通りである。 ESI - MS ;m/z 505 [M+ + Na] .
[0488] 3— ί「2 ァミノ一 2— (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル Ίメトキシカルボ-ルァ ミノ } 2—クロ口プロピオン酸 ェチルエステルの合成
3— { [2 ターシヤリブトキシカルボ-ルァミノ 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） ェチル]メトキシカルボ-ルァミノ } 2—クロ口プロピオン酸 ェチルエステル（2. 16g )の酢酸ェチル (20mL)溶液に、 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液 (20mL)を加え、そ の反応液を室温で 15. 5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチル と飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物の組成生物を 2. 03g得た。このも のの物性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 383 [M+ +H] .
[0489] 5— (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺラジン一 1. 3 ジカルボン酸 3 ェチル エステル 1 メチルエステルの合成
3— { [2 ァミノ 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]メトキシカルボ-ルァ ミノ } 2 クロ口プロピオン酸 ェチルエステル（2. 03g)の THF (20mL)溶液に、 I PEA (1. 85mL)およびヨウ化ナトリウム（795mg)を加え、その反応液を 80°Cで 4時 間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加 え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル 2 : 1)で精製し、表題ィ匕合物を 99 lmg得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI - MS ;m/z 347[M+ +H] .
[0490] 3 ヒドロキシメチル一 5— (3. 4. 5 トリフルオロフェニル）ピぺラジン一 1—カルボン 酸 メチルエステルの合成
5— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺラジン— 1, 3 ジカルボン酸 3 ェチル エステル 1 メチルエステル（9911118)の丁11 （20111 溶液に、リチウムボロヒドリド (187mg)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物の組成製物を 867mg 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 305 [M+ +H] .
[0491] 2 ヒドロキシメチル一 6— (3. 4. 5 トリフルオロフェニル）ピぺラジン一 1. 4—ジカ ルボン酸 1—(9H—フルオレンー9 ィルメチル）エステル 4 メチルエステルの
3 ヒドロキシメチル一 5— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺラジン一 1—カルボン 酸 メチルエステル（867mg)の塩化メチレン（20mL)と飽和重曹水（20mL)の混合 液に、 9 フルォレニルメチル クロ口ホルメート（958mg)を加え、その反応液を室温 で 14時間攪拌した。反応液から有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン →酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物を 916mg得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI-MS ;m/z 527[M+ +H] .
[0492] 2— (2 エトキシカルボ-ルビ-ル）— 6— (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）ピペラジ ン一 1. 4 ジカルボン酸 1—(9H フルオレン一 9—ィルメチル）エステル 4 メ チルエステルの合成
ォキザリルクロリド（440mg)の塩化メチレン（10mL)溶液に、 DMSO (406mg)の塩 ィ匕メチレン（5mL)溶液を、窒素気流下、 78°Cでカ卩え、その反応液を— 78°Cで 15 分間攪拌した。その反応液に、 2 ヒドロキシメチル— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺラジン—1, 4ージカルボン酸 1—(9H—フルオレンー9 ィルメチル）ェ ステル 4 メチルエステル（916mg)の塩化メチレン（5mL)溶液をカ卩え、その反応 液を— 78°Cで 45分間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（1. 21mL)を加え、その 反応液を— 78°Cで 20分間、さらに室温で 40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アン モ -ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体を得た。
水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル含有、 104mg)の THF (15mL)懸濁液に、ト リエチルホスホノアセテート（778mg)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。 その反応液に、先に合成した粗アルデヒド体の THF (5mL)溶液をカ卩え、その反応 液を室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチ ル 1 : 1)で精製し、表題ィ匕合物の EZZ異性体混合物を 1. 03g得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 617[M+ + Na] .
[0493] 3— (2 エトキシカルボ二ルビ二ル）— 5— (3. 4. 5 トリフルオロフェニル）ピペラジ ン 1 カルボン酸 メチルエステルの合成
2— (2 エトキシカルボ-ルビ-ル）— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺラジ ン一 1 , 4 ジカルボン酸 1— (9H フルオレン 9 ィルメチル）エステル 4 メ チルエステル（1. 03g)のァセトニトリル（10mL)の溶液に、ジェチルァミン（2mL)を 加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ヘプタン→酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合物の E ZZ異性体混合物を 422mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 373 [M+ +H] .
[0494] 4— (3 ブテノィル）—3— (2 エトキシカルボ-ルビ-ル）—5— (3. 4. 5 トリフル オロフェ -ル）ピぺラジン 1 カルボン酸 メチルエステルの合成
3— (2 エトキシカルボ-ルビ-ル）— 5— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺラジ ン— 1—カルボン酸 メチルエステル（422mg)、トリェチルァミン（0. 61mL)および ビュル酢酸（0. 19111 の1¾ （15111 溶液に、 BOPCl (557mg)をカ卩え、その反 応液を室温で 20時間攪拌した。反応液に 1規定塩酸水と酢酸ェチルを加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮することにより、標題ィ匕合物の EZZ異性体混合粗生成物を 643mg 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 441 [M+ +H] .
[0495] (4R水. 9aS水）一 6—才キソ 4— (3. 4. 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ）一 1. 3. 4. 6. 7 . 9a へキサヒドロピリド「1. 2— alピラジン 2 力ルボン酸 メチルエステルの合成
4— (3 ブテノィル）—3— (2 エトキシカルボ-ルビ-ル）—5— (3, 4, 5 トリフル オロフェ -ル）ピぺラジン 1一力ルボン酸 メチルエステル（643mg)の塩化メチレン (50mL)溶液に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（124mg)をカ卩え、その反応 液を 1時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液にトリェチルアミン（ 0.2mL)を加え、その反応液を室温で 20分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕 合物を 174mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 341[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.98— 3.18(
3
m, 2H), 3.35(t, J = 6.0Hz, 0.5H), 3.37(t, J = 6.0Hz, 0.5H), 3.60 (br s, 1.5H), 3.64(brs, 1.5H), 3.76— 3.89 (m, 2H), 4. 10(dd, J=14.0, 2 .0Hz, 0.5H), 4.26(dd, J=14.0, 2.0Hz, 0.5H), 4.63—4.73 (m, 1H) , 5.32(brd, J=12.4Hz, 1H), 5.69(dd, J=16.8, 12.4Hz, 1H), 6.00— 6.07 (m, 1H), 6.82(t, J = 6.8Hz, 2H) .
[0496] (4R*.9aS*)— 6—ォキソ 4— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド 「1.2— alピラジン 2—力ルボン酸 メチルエステルの合成
上記方法を再度行うことにより得られた (4R*, 9&3*)—6—ォキソー4ー（3, 4, 5 —トリフルオロフェ-ル）—1, 3, 4, 6, 7, 9a へキサヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン 2—力ルボン酸 メチルエステル（292mg)のメタノール（5mL)溶液に、酸化白金（ 10mg)を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。反応液をセ ライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題ィ匕合物を 255mg得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 343[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.53— 1.77 (
3
m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.05
brs, 3H), 2.45— 2.63 (m, 2H), 3.18(t, J=12.8Hz, 0.5H), 3. 19(t, J = 12.8Hz, 0.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.63 (s, 1.5H), 3.64— 3.83 (m, 3H) , 3.93-4.02 (m, 1H), 4.14(brd, J=14.0Hz, 0.5H), 4.28(brd, J=14 .0Hz, 0.5H), 5.34 (brd, J=15.2Hz, 1H), 6.82(t, J = 6.4Hz, 2H) .
[0497] (4S .9aR)— 7 一「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィ ル）フエニル Ί - (E)—メチリデン }—6—ォキソ 4 (3.4.5—ト フルオロフェ-ル )ォクタヒドロピリド「1.2— alピラジン 2 力ルボン酸 メチルエステルおよび（4R. 9&5)—7— ー「3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1ーィル）フェ ニル Ί (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3.4.5—トリフルオロフェニル）ォクタ ヒドロピリド「1.2— alピラジン 2—力ルボン酸 メチルエステルの合成
(4R*， 9aS*)— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル（37mg)と TMED(0.06mL) の塩化メチレン（5mL)溶液に、 0°C下、ヨウ化トリメチルシラン (0.05mL)をカ卩え、そ の反応液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素 (41mg)をカ卩え、その反応液を 0 °Cで 2時間攪拌した。反応液に、酢酸ェチルと飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え 、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃 縮することにより、粗ヨウ素体を得た。得られた粗ヨウ素体に亜リン酸トリェチル（lmL )を加え、その反応液を 120°Cで 40分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、 減圧下濃縮した。残渣の THF(3mL)とエタノール（lmL)混合溶液に、 3—メトキシ （4ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（23mg)と水酸 ィ匕リチウム一水和物（14mg)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に 酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9: 1)で精製し、表題化 合物のラセミ体を 20mg得た。得られたラセミ体（20mg)をダイセル製 CHIRALPAK ™ AD— H(2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 18分の表題 光学活性化合物（7.8mg、 >99%ee)および保持時間 41分の表題光学活性ィ匕合物 (6.3mg、 >99%ee)を得た。
保持時間 18分の表題光学活性化合物（実施例 97)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 541[M++Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70—1.83
3
(m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.71— 2.82 (m, 1H), 3.1 2-3.24 (m, 2H), 3.65(s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 3.68— 3.84 (m, 2H ), 3.87(s, 3H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.28(dd, J=14.0, 1.6Hz, 0.5H ), 4.42 (dd, J=14.0, 1.6Hz, 0.5H), 5.50(brd, J=12.8Hz, 1H), 6.86 -6.92 (m, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.05(brd, J = 8.0Hz, 1 H), 7.28(d, J = 8. OHz, 1H), 7.74(d, J=l.2Hz, 1H), 7.83(brs, 1H) . 保持時間 41分の表題光学活性化合物（実施例 98)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 541[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70—1.83(
3
m, 1Η), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.71— 2.82 (m, 1H), 3.1 2-3.24 (m, 2H), 3.65(s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 3.68— 3.84 (m, 2H ), 3.87(s, 3H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.28(dd, J=14.0, 1.6Hz, 0.5H ), 4.42 (dd, J=14.0, 1.6Hz, 0.5H), 5.50(brd, J=12.8Hz, 1H), 6.86 -6.92 (m, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.05(brd, J = 8. OHz, 1 H), 7.28(d, J = 8. OHz, 1H), 7.74(d, J=l.2Hz, 1H), 7.83(brs, 1H) .
[0498] 実施例 99および実施例 100
(4R.9aR)— 7 ί 1一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1ーィ ル）フエニル Ί (Ε)—メチリデン }— 6—ォキソ— 4— (3.4.5—トリフルオロフェニル )ォクタヒドロピリド「1.2— alピラジン 2 力ノレボン酸 メチルエステルおよび（4S. 9&5)—7—{1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1ーィル）フェ ニル Ί (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3.4.5—トリフルオロフ工ニル）ォクタ ヒドロピリド「1.2— alピラジン 2—力ルボン酸 メチルエステルの合成
[0499] [化 73]
Figure imgf000366_0001
(4R*.9aR*)— 6—ォキソ 4— (3.4.5—トリフルオロフェニル）ォクタヒドロピリ ド「1.2— alピラジン 2—力ルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 97および実施例 98と同様の方法により、 1— [2 ァリルアミノ 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]アジリジン 2—カルボン酸 ェチルエステルの異性 体混合物（5.7g)力も表題ィ匕合物 lOOmgを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
ESI-MS;m/z 343[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46— 1.57(
3
m, 1Η), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.86— 1.94 (m, 1H), 1.95— 2.04 (m, 1 H), 2.43 (dd, J=10.4, 5.2Hz, 0.3H), 2.47(dd, J=10.4, 5.2Hz, 0.7 H), 2.56(td, J = 6.4, 1.6Hz, 0.7H), 2.61(td, J = 6.4, 1.6Hz, 0.3H) , 2.64-2.80 (m, 1H), 3.14— 3.29 (m, 1H), 3.30— 3.39 (m, 1H), 3.7 6 (brs, 3H), 3.90—4.17(m, 1H), 4.47—4.72 (m, 1H), 5.91— 5.99 (m , 1H), 6.89-7.01 (m, 2H) .
(4R.9aR)— 7 ί 1一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1ーィ ル）フエニル Ί (Ε)—メチリデン }— 6—ォキソ— 4— (3.4.5—トリフルオロフェニル )ォクタヒドロピリド「1.2— alピラジン 2 力ルボン酸 メチルエステルおよび（4S. 9&5)—7—{1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1ーィル）フェ ニル Ί (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3.4.5—トリフルオロフ工ニル）ォクタ ヒドロピリド「1.2— alピラジン 2—力ルボン酸 メチルエステルの合成
(4R*， 9aR*)— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリ ド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル（lOOmg)と TMED(0.26m L)の塩化メチレン（5mL)溶液に、 0°C下、ヨウ化トリメチルシラン (0.13mL)を加え、 その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した。反応液にヨウ素（11 lmg)を加え、その反応液 を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液に、酢酸ェチルと飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を 加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮することにより、粗ヨウ素体を得た。得られた粗ヨウ素体に亜リン酸トリェチル（ ImL)を加え、その反応液を 120°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後 、減圧下濃縮した。残渣の THF(4mL)とエタノール（ImL)混合溶液に、 3—メトキシ —4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（63mg)と水酸 ィ匕リチウム一水和物（37mg)を加え、その反応液を室温で 6時間攪拌した。反応液に 酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体 ：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル）で精製し、 表題ィ匕合物のラセミ体を 112mg得た。得られたラセミ体の内 25mgをダイセル製 CH IRALPAK™ IA(2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 21分の 表題光学活性化合物（7. lmg、 >99%ee)および保持時間 31分の表題光学活性ィ匕 合物（7.2mg、 >99%ee)を得た。
保持時間 21分の表題光学活性化合物（実施例 99)の物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 541[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.55— 1.67(
3
m, 1Η), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.56— 2.66 (m, 1H), 2.7 4-2.88 (m, 1H), 2.94— 3.02 (m, 1H), 3.24— 3.40 (m, 1H), 3.47— 3 .59 (m, 1H), 3.77(brs, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.92—4.20 (m, 1H), 4.49 —4.73 (m, 1H), 6.00— 6.09 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.96— 7.05 (m, 4 H), 7.26(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.71(d, J=l.2Hz, 1H), 7.82(brs, 1H) . 保持時間 31分の表題光学活性化合物（実施例 100)の物性値は以下の通りである
ESI-MS;m/z 541[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.55— 1.67(
3
m, 1Η), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.56— 2.66 (m, 1H), 2.7 4-2.88 (m, 1H), 2.94— 3.02 (m, 1H), 3.24— 3.40 (m, 1H), 3.47— 3 .59 (m, 1H), 3.77(brs, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.92—4.20 (m, 1H), 4.49 —4.73 (m, 1H), 6.00— 6.09 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.96— 7.05 (m, 4 H), 7.26(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.71(d, J=l.2Hz, 1H), 7.82(brs, 1H) .
[0501] 実施例 101および実施例 102
(4R.9aS)— 7 一「3 メトキシー 4一 （4一メチル一 1H イミダゾール一 1ーィ ル）フエニル 1 (E)ーメチリデン } -4- (3.4.5 トリフルオロフ ニル）ォクタヒドロ ピリド「1.2— alピラジン一 6—オンおよび（4S.9&1^)—7— ー「3 メトキシー4 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί一（E)—メチリデン } 4 (3 .4.5 トリフルオロフェニル）ォクタヒドロピリド「1.2— alビラジン一 6—オンの合成
[0502] [化 74]
Figure imgf000369_0001
(4R*, 9aS*)— 7— {1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル（175m g)の塩化メチレン（20mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（0.91mL)を加え、その反 応液を 3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液にメタノールと 1 規定水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、有機層を分配した。得られた有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒：クロ口ホルム:メタノール 9： 1)で精製し、表題ィ匕合物のラセミ体 163 mgを得た。得られたラセミ体の内 25mgをダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H(2 cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 7.7分の表題光学活性ィ匕合 物（5.2mg、 >99%ee)および保持時間 9.5分の表題光学活性ィ匕合物（3. Omg、 >99%ee)を得た。
保持時間 7.7分の表題光学活性化合物 (実施例 101)の物性値は以下の通りであ る。
ESI-MS;m/z 483[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.65— 1.77 (
3
m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.70— 2.82 (m, 1H), 2.8 9(t, J=12.0Hz, 1H), 3.10— 3.19 (m, 2H), 3.62(dd, J=12.0, 3.6Hz, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.00—4.08 (m, 1H), 5.13 (t , J=4.0Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.02(d, J=l.2Hz, 1H), 7.04 ( dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.75(d, J=l.2Hz, 1 H), 7.76(brs, 1H) . 保持時間 9.5分の表題光学活性化合物（実施例 102)の物性値は以下の通りであ る。
ESI-MS;m/z 483[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.65— 1.77 (
3
m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.70— 2.82 (m, 1H), 2.8 9(t, J=12.0Hz, 1H), 3.10— 3.19 (m, 2H), 3.62(dd, J=12.0, 3.6Hz, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.00—4.08 (m, 1H), 5.13 (t , J=4.0Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.02(d, J=l.2Hz, 1H), 7.04 ( dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.75(d, J=l.2Hz, 1 H), 7.76(brs, 1H) .
実施例 103および実施例 104
(45.9&5)—7—{1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1H イミダゾール 1ーィ ル）フ ニル Ί (E)—メチリデン }— 4— (3.4.5—トリフルオロフ ニル）ォクタヒドロ ピリド「1.2— alピラジン一 6—オンおよび（4R.9aR)—7— ί 1 「3 メトキシー4 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フ ニル Ί一（Ε)—メチリデン 1—4 (3 .4.5 トリフルオロフ工ニル）ォクタヒドロピリド「1.2— alビラジン一 6—オンの合成 [化 75]
Figure imgf000370_0001
実施例 101および実施例 102と同様の方法により、（4R*， 9aR*)— 7— 11— [3— メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデ ン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピ ラジン— 2—カルボン酸 メチルエステル（8 lmg)力も表題化合物のラセミ体 78mgを 得た。得られたラセミ体 78mgをダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H(2cmx25c m：移動相；へキサン：エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 14分の表題光学活性 化合物（23mg、 >99%ee)および保持時間 25分の表題光学活性化合物（23mg、 >99%ee)を得た。
保持時間 14分の表題光学活性化合物（実施例 103)の物性値は以下の通りである ESI-MS;m/z 483[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.63(
3
m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.50— 2.60 (m, 1H), 2.6 3(t, J=ll.2Hz, 1H), 2.95— 3.03 (m, 1H), 3.08(ddJ=ll.6, 2.4Hz, 1H), 3.19(dd,J=12.8, 4.4Hz, 1H), 3.54(dJ=12.8Hz, 1H), 3.58— 3 .67 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.89(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.99(dd, J = 9.6, 1.2Hz, 1H), 7.23— 7.28 (m, 3H), 7.71 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.80 (s, 1H) .
保持時間 25分の表題光学活性ィ匕合物（実施例 104)の物性値は以下の通りである
ESI-MS;m/z 483[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.63(
3
m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.50— 2.60 (m, 1H), 2.6 3(t, J=ll.2Hz, 1H), 2.95— 3.03 (m, 1H), 3.08(ddJ=ll.6, 2.4Hz, 1H), 3.19(dd,J=12.8, 4.4Hz, 1H), 3.54(dJ=12.8Hz, 1H), 3.58— 3 .67 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.89(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.99(dd, J = 9.6, 1.2Hz, 1H), 7.23— 7.28 (m, 3H), 7.71 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.80 (s, 1H) .
[0504] 実施例 105および実施例 106
(4S.9aR)-2-ェチル一 7 ー「 3 メトキシー4一（4一メチル一 1 H イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエ-ル Ί (E)—メチリデン } 4 （3.4, 5 トリフルオロフェ-ル )ォクタヒドロピリド「1.2 ピラジンー6 オンおよび（4R.9aS)—2 ェチノレー 7 一 ー「3 メトキシー4ー（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ί一 ( E)—メチリデン }— 4— (3.4.5 トリフルオロフ工ニル）ォクタヒドロピリド「1.2~a1 ピラジン 6—才ンの合成
[0505] [化 76]
Figure imgf000372_0001
(4R*, 9aS*)— 7— {1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン（47mg)とァセトアルデヒド（ 13mg)のエタノー ル（5mL)溶液に、 0°C下、 1規定塩酸水（0.29mL)とナトリウムシァノボロヒドリド（18 mg)を順次加え、その反応液を 0°Cで 30分間、さらに室温で 2時間攪拌した。反応液 に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 4:1)で精製し、表題ィ匕合物のラセミ 体 37mgを得た。得られたラセミ体 37mgをダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 23分の表題光学活性化合物（8 mg、 > 99%ee)および保持時間 42分の表題光学活性ィ匕合物（6mg、 >99%ee)を得 た。
保持時間 23分の表題光学活性ィ匕合物（実施例 105)の物性値は以下の通りである ESI— MS;m/z 511[Μ++Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.08(t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 1.75— 1.87 (m, 1H), 1.98— 2.05 (m, 1H), 2.26(t, J=ll. 2Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32(dd, J=12.4, 8.8Hz, 1H), 2.44 (q, J = 7 .2Hz, 2H), 2.70-2.82 (m, 1H), 2.94— 3.00 (m, 1H), 3.05— 3. 18 (m , 2H), 3.80-3.88 (m, 4H), 4.77(dd, J = 8.8, 4.8Hz, 1H), 6.89— 6.9 3(m, 3H), 6.99(d, J=l.6Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.2 4(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.64(brs, 1H), 7.71(d, J=l.2Hz, 1H).
保持時間 42分の表題光学活性ィ匕合物（実施例 106)の物性値は以下の通りである （ / ェ ΰ / fH— s ι 'ε)→-{Κ ^- (a) - ^—-^ {^y-\-
Figure imgf000373_0001
[zoeo]
Figure imgf000373_0002
/ ェ ΰ / fH— S ' '£)→- - (3) - L^-^^ ^y- 1 - —
Figure imgf000373_0003
lOi m [90S0] '(HI 'ZHS ·Ι=Γ'Ρ)ΙΖ ' L '(HI ) 9 ' L '(HI 'ΖΗΟ ·8 = ΓΡ) Z ' L '(HI 'ZH9 Ί Ό '8 = Γ 'ΡΡ)20 ' L '(HI 'ΖΗ9 ·χ=Γ'Ρ)66 ·9 '(HS
6 ·9 68 ·9 '(HI 'ZH8 ' '8 ·8 = Γ'ΡΡ)ΖΖ ' '(Η ¾)88 Έ 08 Έ ' (UZ ' ^)81 Έ-90 ·ε '(ΗΙ ^)00 ·ε— 6 'Ζ '(ΗΙ ¾)28 '2 ' (UZ 'ΖΗΖ '
Ζ = Γ ·Ζ '(HI 'ZH8 ·8 ' 'Ζ\=ί'νν)ΖΖ 'Ζ '(HS <S)0S 'Ζ '(ΗΙ '^ΗΖ
·ΙΙ=Γ '¾92 '2 '(HI 'ra)Q0 -2-86 Ί '(ΗΙ ¾) 8 Ί-9Ζ Ί '(HS <ΖΗ2 · Ζ = Γ'¾80 ·!： (^dcj) 9 ( 10QO)HPVN-Hx · [H++ V] US z/uiis -IS3
..8TZC/900Zdf/X3d οζε ΪΖ8090/.00Ζ OAV クタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン（20mg)力も表題ィ匕合物 15mgを得た。 このもの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.15(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.50—1.63 (m, IH
3
), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.36— 2.53 (m, 4H), 2.71— 3.0 0(m, 2H), 3.35(d, J=12.4Hz, IH), 3.60— 3.69 (m, IH), 3.84 (s, 3H ), 5.94(d, J = 3.6Hz, IH), 6.92(s, IH), 6.96 (s, IH), 6.97(brd, J = 7. 2Hz, IH), 7.24(d, J = 7.2Hz, IH), 7.36— 7.44 (m, 2H), 7.71 (s, IH) , 7.78(brs, IH) .
[0508] 実施例 108
(4S.9aS)-2-ェチル 7— il—「 3 メトキシー4一（4 メチル 1H イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン } 4 （3.4.5 トリフルオロフェニル )ォクタヒドロピリド「1.2 - alビラジン 6 オンの合成
[0509] [化 78]
Figure imgf000374_0001
実施例 105および実施例 106と同様の方法により、実施例 103および実施例 104で 得られた（4S, 9&3)—7—{1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾール — 1—ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン（20mg)力も表題ィ匕合物 13mgを得た。 このもの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.15(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.50—1.63 (m, 1H
3
), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.36— 2.53 (m, 4H), 2.71— 3.0 0(m, 2H), 3.35(d, J=12.4Hz, 1H), 3.60— 3.69 (m, 1H), 3.84 (s, 3H ), 5.94(d, J = 3.6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.97(brd, J = 7. 2Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.36— 7.44 (m, 2H), 7.71 (s, 1H) , 7.78(brs, 1H) .
[0510] 実施例 109および実施例 110
(4S .9aR)— 7 ί 1—「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィ ル）フ ニル Ί (E)—メチリデン } 2 メチルー 4 （3.4.5 トリフルオロフ ニル )ォクタヒドロピリド「1.2 ピラジン 6 オンおよび（4R.9aS)— 7— ίΐ一「3 メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί一（Ε)—メチリデ ン} 2 メチル 4— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ォクタヒドロピリド「1.2— alピ ラジン 6—オンの合成
[0511] [化 79]
Figure imgf000375_0001
実施例 105および実施例 106と同様の方法により、（4R*， 9aS*)— 7— 11— [3— メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデ ン}— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 6— オン（20mg)とホルムアルデヒド（6mg)力も表題ィ匕合物のラセミ体を得た。得られた ラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm：移動相；エタノール）にて 分取し、保持時間 24分の表題光学活性ィ匕合物（5.3mg、 >99%ee)および保持時 間 38分の表題光学活性ィ匕合物 (4.8mg、 >99%ee)を得た。
保持時間 24分の表題光学活性ィ匕合物（実施例 109)の物性値は以下の通りである
ESI-MS;m/z 497[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.75— 1.87(
3
m, 1Η), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.24— 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.3 2(s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.84— 2.90 (m, 1H), 3.02— 3. ll(m, 2H), 3.80-3.88 (m, 5H), 4.75(dd,J = 9.2, 4.8Hz, 1H), 6.88— 6.94 ( m, 3H), 7.00(brs, 1H), 7.03(brd, J = 8.4Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.65(brs, 1H), 7.72 (s, 1H) .
保持時間 38分の表題光学活性ィ匕合物（実施例 110)の物性値は以下の通りである
ESI-MS;m/z 497[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.75— 1.87(
3
m, 1Η), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.24— 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.3 2(s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.84— 2.90 (m, 1H), 3.02— 3. ll(m, 2H), 3.80-3.88 (m, 5H), 4.75(dd,J = 9.2, 4.8Hz, 1H), 6.88— 6.94 ( m, 3H), 7.00(brs, 1H), 7.03(brd, J = 8.4Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.65(brs, 1H), 7.72 (s, 1H) .
[0512] 実施例 111および実施例 112
(4S .9aR)— 7 一「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィ ル）フエ-ル Ί (E)—メチリデン } 2 プロピル— 4— (3.4.5 トリフルオロフェ- ル）ォクタヒドロピリド「1.2 ピラジンー6 オンおよび（4R.9aS)— 7— 一「3 ーメトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί一（E)—メチリ デン } 2 プロピル一 4— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド「1.2- &Ί_ピ ジン 6—オンの合成
[0513] [化 80]
Figure imgf000377_0001
実施例 105および実施例 106と同様の方法により、（4R*， 9aS*)— 7— {1— [3— メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデ ン}— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 6— オン（20mg)とプロピオンアルデヒド（0.009mL)力 表題化合物のラセミ体を得た。 得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm：移動相；エタノー ル）にて分取し、保持時間 26分の表題光学活性化合物（6.3mg、 >99%ee)および 保持時間 38分の表題光学活性ィ匕合物（6.58mg、 >99%ee)を得た。
保持時間 26分の表題光学活性ィ匕合物（実施例 111)の物性値は以下の通りである
ESI-MS;m/z 525[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.88(t, J = 7
3
.6Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.74—1.85 (m, 1H), 1.97— 2.04 (m , 1H), 2.29 (s, 3H), 2.30— 2.38 (m, 4H), 2.70— 2.81 (m, 1H), 2.90 -2.95 (m, 1H), 3.04— 3. 16 (m, 2H), 3.80— 3.88 (m, 4H), 4.78(ddJ =8.0, 4.4Hz, 1H), 6.88— 6.94 (m, 3H), 6.98(brs, 1H), 7.01(brd, J =8.0Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64(brs, 1H), 7.70(d, J = 0. 8Hz, 1H).
保持時間 38分の表題光学活性ィ匕合物（実施例 112)の物性値は以下の通りである ESI-MS;m/z 525[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.88(t, J = 7
3
.6Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.74—1.85 (m, 1H), 1.97— 2.04 (m , 1H), 2.29 (s, 3H), 2.30— 2.38 (m, 4H), 2.70— 2.81 (m, 1H), 2.90 -2.95 (m, 1H), 3.04— 3. 16 (m, 2H), 3.80— 3.88 (m, 4H), 4.78(ddJ =8.0, 4.4Hz, 1H), 6.88— 6.94 (m, 3H), 6.98(brs, 1H), 7.01(brd, J =8.0Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64(brs, 1H), 7.70(d, J = 0. 8Hz, 1H).
[0514] 実施例 113
(4R*.9aS*)— 2 ァセチルー 7— —「3 メトキシ— 4— (4 メチル—1H—ィ ミダゾ一ルー 1 ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン } 4 （3.4.5 トリフルオロフ ェニル）ォクタヒドロピリド「 1.2— alピラジン一 6 オンの合成
[0515] [化 81]
Figure imgf000378_0001
(4R*, 9aS*)— 7— {1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オン（20mg)のピリジン（ ImL)溶液に無水酢酸（ 0.5mL)を加え、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェ チル→酢酸ェチル:メタノール 4:1)で精製し、表題化合物を 10.2mg得た。このも のの物性値は以下の通りである。 ^ （ / ェ ci / fH— s ι 'ε)— ― {ベ ^ίί·^ —（3)—[ / ェ （ / —
I - -HI- ）一 一 ー ε]— ΐ}— (*SB6 '* )
Figure imgf000379_0001
^D 9 ^α \ -Z ·1] fi 、 3 （ / ェ el /
-Λ^≠→)→-^ ≠-Ζ -\\-ί-Λ^^ ^≠-Ζ- ^^& ·*Ή ）
ΐΐ圏第 [9 ISO] •(H9 Ό 'ΖΗ 'Ζ = ί '
Ρ)Ζ8 Ί '(Η9 Ό 'ΖΗ
Figure imgf000379_0002
' L '(Η9 Ό <ΖΗ0 ·8 = Γ
P)OS ' L '(Η9 Ό 'ΖΗΟ ·8 = ΓΡ)8Ζ ' L '(Η9 Ό <ΖΗ0 '8 = Γ 'Ρ^) Ο ' L '(Η9 · 0 SO ' L '(Η9 Ό 'ΖΗΟ ·8 = ΓΡ ) 0 ' L '(Η9 Ό Ίεθ ' L '(HI 'sjq)
96 '9 '(ΗΖ '^)£6 '9-98 '9 '(Η9 Ό '^)09 '9-99 '9 '(Η9 Ό '^)09 '9- 9 '9 '(ΗΙ '^) Ζ ' 一 εΐ ' '(ΗΙ '^)00 ' 一 Έ '(Η9 Ί <s)88 Έ '(Η
9 Ί <S)Z8 Έ '(ΗΙ '^)08 Έ-9Ζ Έ '(Η2 '^)89 Έ-Ζ9 Έ '(Η9 Ό 'ΖΗ · 2Ι=Γ'¾2ε Έ '(Η9 Ό 'ΖΗ -ΖΙ=ί"\)ΖΖ Έ '(ΗΙ )98 'Ζ-ΟΙ 'Ζ '(Ηε ' S)IS 'Ζ '(ΗΙ '^)ΖΖ 'Ζ- Ι 'Ζ '(Η9 Ί <s)96 Ί '(Η9 Ί <S)S6 Ί '(ΗΙ
)Ζ8 Ί-^ ·!： (^dcj) 9 ( 10QO)HPVN-Hx -[Η++1 Ι]929 z/uiis -IS3 ..8TZC/900Zdf/X3d 9ζε ΪΖ8090/.00Ζ OAV ドロピリド [1, 2— a]ピラジンー6 オン（20mg)の塩化メチレン（3mL)溶液に、 IPE A(0.02mL)およびメタンスルホユルクロリド（0.004mL)を順次加え、その反応液 を 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配 した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸 ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 4: 1)で精製し、表題化合物 24m gを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 561[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.74—1.85(
3
m, 1Η), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.74— 2.84 (m, 1H), 3.15(t, J=12.0Hz, 1H), 3.18— 3.26 (m, 1H), 3.76(dd, J=l 2.0, 3.2Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.95(dd, J=14.0, 3.2Hz, 1H), 4.02 ( dd, J=14.0, 2.8Hz, 1H), 4. 18—4.27 (m, 1H), 5.49(brs, 1H), 6.92 -6.97 (m, 3H), 7.02(brs, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.27 (d , J = 8.0Hz, 1H), 7.73(d, J=l.2Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4Hz, 1H) .
[0518] 実施例 115
(41^*.9&3*)—7—{1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1H イミダゾール 1 —ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3.4.5—トリフルオロフェ ニル）ォクタヒドロピリド「1.2— alピラジン 2—力ルボン酸 ジメチルアミドの合成
[0519] [化 83]
Figure imgf000381_0001
(4R*, 9aS*)— 7— {1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジンー6 オン（20mg)の塩化メチレン（3mL)溶液に、 IPE A(0.02mL)およびジメチルカルノ ミルクロリド（0.006mL)を順次加え、その反応 液を 0°Cで 1時間、さらに室温で 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水 を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH;溶 出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 4: 1)で 精製し、表題ィ匕合物 17mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 554[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.78— 1.80 (
3
m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.72— 2.83 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.26(t, J=12.0Hz, 1H), 3.39(dd, J=l 2.0, 3.2Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.91(dd, J=13.6, 3.2Hz, 1H), 3.95 ( dd, J=13.6, 3.2Hz, 1H), 4.01—4.20 (m, 1H), 5.54(brs, 1H), 6.86 -6.95 (m, 3H), 7.04(brs, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.27 (d , J = 8.0Hz, 1H), 7.73(d, J=l.2Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4Hz, 1H) . 試験例 1 ラット胎 ί子脳由来神経細胞培着における A βペプチド定量
( 1)ラット ¾1代神 糸田 焙着
月台生 18日齢の Wistar糸フット (Charles River Japan, Yokohama, Japan; より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無 菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷 L— 15 medium (Invitrogen Corp. Cat # 11415— 064, Carlsbad, CA USAある!/、は SIGMA L151 8など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した 大脳皮質断片を、 0. 25 % trypsin (Invitrogen Corp. Cat # 15050— 065 , Carlsbad, CA USA)および 0. 01 % DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, USA)を含有した酵素溶液中、 37 °C下 30分間の酵素処理するこ とにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みゥマ血清を加えることで 停止させた。この酵素処理溶液を 1500 rpmにて 5分間遠心分離し、上清を除いた 。得られた細胞塊に培地を 5 〜 10 mlカ卩えた。培地には Neurobasal medium ( Invitrogen Corp. Cat # 21103— 049, Carlsbad, CA USA)に、 2% B27 supplement (Invitrogen Corp. Cat # 17504— 044, Carlsbad, C A USA)と 25 μ Μ 2 -mercaptoethanol (2 - ME, WAKO Cat # 139— 0 6861、 Osaka、 Japan)と 0. 5 mM L― glutamine (Invitrogen Corp. Cat # 25030— 081 , Carlsbad, CA USA)および Antibiotics— Antimycotics ( Invitrogen Corp. Cat # 15240— 062, Carlsbad, CA USA)を添カロし たもの（NeurobasalZB27Z2— ME)を用いた。但し、アツセィの際は、 2— MEの みを添カ卩しな 、培地（NeurobasalZB27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、 緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、 40 μ mナイロンメッシュ（セルストレーナ一、 Cat # . 35— 2340、 Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ、 USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経 細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予め poly— Lあるいは D— lysineにてコーティングされた 96 well ポリスチレン製培養器（Falcon Cat # . 35— 3075, Becton Dickinson Labware、 Franklin Lakes, NJ, U S Aを以下の方法で poly— L— lysineコートを施したもの、あるいは BIOCOAT™ c ell environments Poly— D— lysine cell ware 96— well plate、 Cat # . 35— 6461、 Becton Dickinson Lab ware ^ Franklin Lakes, NJ, USA)に 初期細胞密度が 5 x 105 cells/ cm2になるように 100 μ \/ wellにて播種し た。 Poly— L— lysineコーティングは以下のように行った。 0. 15M Borate buffer
(pH8. 5)を用いて 100 μ ^/ mlの poly— L— lysine (SIGMA P2636, St . Louis, MO, USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を 100 μ g, well にて 96 wellポリスチレン製培養器に添カ卩し、室温 1時間以上、あるいは 4°Cー晚 以上、インキュベートした。その後、コーティングした 96 wellポリスチレン製培養器 は、滅菌水を用いて 4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌 PBSあるいは 培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、 5 % CO
2
- 95 % air下、 37 °C インキュベータ一中にて一日培養した後、培地全量を新 鮮な NeurobasalZB27Z2— ME培地と交換し、引き続き 3日間培養した。
[0521] (2)化合物添加
培養 4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、 2— MEを含 まない、 2 % B— 27を含有する Neurobasal medium (Neurobasal/B27)を 1 80 μ \/ wellカ卩えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下 DMSOと略す)溶 液を NeurobasalZB27にて最終濃度の 10倍になるように希釈した。この希釈液を 2 0 μ \/ well添加し、よく混和した。最終 DMSO濃度は 1 %以下とした。また対照 群には DMSOのみを添カ卩した。
[0522] (3)サンプリング
化合物添加後 3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、 ELISAサン プルとした。 A β χ— 42測定には希釈せずに、 Α β χ— 40測定には ELISAキット付 属の希釈液にて 5倍希釈して各 ELISAに供した。
[0523] (4)細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法で MTTアツセィにより評価した。培地回収後の wellに温め た培地を 100 /z lZ well加え、さらに D— PBS (―) (DULBECCO ' S PHOSP HATE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537、 St. Louis, MO、 USA )に溶解した 8 mgZ mlの MTT (SIGMA M2128, St. Louis, MO, US A)溶液を 8 μ \/ wellにて添加した。この 96 wellポリスチレン製培養器を、 5 % CO — 95 % air下、 37°C インキュベータ一中にて 20分間インキュベートした
2
。そこへ MTT溶解バッファーを 100 μ \/ well加え、 5 % CO - 95% air下
2
、 37 °C インキュベータ一中にて MTTフオルマザン結晶をよく溶解させた後、各 W ellの 550 nmの吸光度を測定した。 MTT溶解バッファ一は以下の通りに調製した。 N, N—ジメチルホルムアミド（WAKO 045— 02916、 Osaka、 Japan)と蒸留水を 2 50 mLずつ混合した溶液に、 100 g SDS (ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸 ナトリウム）、 WAKO 191— 07145、 Osaka、 Japan)を溶解した。さらに、この溶液 に濃塩酸および酢酸を各 350 1添加することにより、溶液の最終 pHを 4. 7程度に した。
測定の際、細胞を播種しな ヽ wellに培地と MTT溶液のみをカ卩えたものをバックグ ラウンド (bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、 bkgを差し引き、対 照群 (薬物処理しなかった群、 CTRL)に対する比率（％ of CTRL)を算出し、細 胞生存活性を比較 ·評価した。
% of CTRL = ( A550— sample - A550— bkg) / (A550— CTRL -A550_bkg) x 100
(A550— sample : サンプル wellの 550 nm吸光度、 A550— bkg : ノ ックグラウ ンド wellの 550 nm吸光度、 A550— CTRL :対照群 wellの 550 nm吸光度） (5) A 5 ELISA
Α β ELISAは、和光純薬工業株式会社 (Wako Pure Chemical Industries , Ltd. )のヒト Zラット j8アミロイド（42) ELISAキットヮコー（# 290— 62601)、およ びヒト Zラット βアミロイド（40) ELISAキットヮコー（ # 294— 62501)、または免疫生 物研究所（IBL Co. , Ltd. )の Human Amyloid beta (1—42) Assay Ki t ( # 27711)、および Human Amyloid beta (1—40) Assay Kit ( # 277 13)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール (添付文書に記載の方法）にて行 つた。但し A j8検量線は、 beta— amyloid peptide 1—42, ratおよび beta— a myloid peptide 1—40, rat (Calbiochem. # 171596 [A j8 ] , 171593 [
42
Α β ] )を用いて作製した。結果は、対照群の培地中 A j8濃度に対する百分率 (％ of CTRL)にて表 1、表 2および表 3に示した。
[0525] [表 1]
Figure imgf000385_0001
[0526] [表 2]
試験化合物 A 42産生低下作用 )50 (nM) 実施例 56 55
実施例 57 62
実施例 58 73
実施例 64 67
実施例 65 68
実施例 83 37
実施例 89 88
実施例 90 39
実施例 91 33
実施例 92 40 3] 試験化合物 Aj842産生低下作用 〖G50 (nM) 実施例 95 87
実施例 96 65
実施例 1 1 0 29
[0528] 表 1、表 2および表 3の結果から、本発明化合物の A |8 42産生低下作用が確認さ れた。
[0529] 試験例 2
ラット 髄液、 あ び rfn. 巾アミロイド、 に する カ
実験開始前日（dayO)に動物を実験室へ移動した。動物の尻尾に油性ペンを用い て仮の個体番号を記した。体重を測定し、処置の割付を行った。その後、個体番号 をつけなおした。実験開始日（dayl)より 1日 1回、 3日間、ラットに媒体あるいは検体 を強制経口投与した（5 mL/kg)。最終投与 6時間後にネンブタール (大日本製薬 (株)、大阪)を腹腔内投与した (50 mg/kg) 0麻酔下、後頸部を切開し、小脳延髄 槽に 25Gの針を刺し、脳脊髄液を約 100 μ L採取した。採取した脳脊髄液は、 Α β の分解を防ぐために 100 mmol/L p— ABSF (4— (2—アミノエチル）ベンゼンス ルホフルオリド）を 1 μ L添加したチューブに入れ、氷中に保存した。その後、開腹し て、腹大動脈より、へパリン処置のシリンジを用いて約 2. 5 mL採血し、氷中に保存 した。最後に断頭後、脳を摘出して、生理食塩液で軽く洗浄後、半脳ずつ湿重量を 測定し、それぞれ 15 mLのチューブに入れ、液体窒素にて凍結した。摘出して脳サ ンプルは、測定まで冷凍保存した。脳脊髄液は、 4°C、 7, 000 rpmにて、 5分間遠 心した後、上清を回収し、 A |8を測定した。血液は、 4°C、 3, 000 rpmにて、 5分間 遠心した後、血漿を回収し、 A を測定した。
A |8 40及び A |8 42の測定において、脳脊髄液あるいは血漿は、 A 測定用キット の希釈液にて、希釈した。脳組織 (右脳）は、湿重量 100 mgあたり 1 mLの 70%ギ 酸をカ卩え、ソ-ケーシヨン後、直ちに、 0. 9 mol/L Tris (トリス（ヒドロキシメチル） ァミノメタン） buffer (pH 12)で、 20倍希釈して、中和した。中和液をそのまま、 A |8測定に用いた。
Α |8の測定は、測定用キットに添付されている取り扱い説明書に従って行った。す なわち、希釈した脳脊髄液、希釈した血漿サンプル、あるいは脳中和液の原液を 10 0 μ Lずつ Α β 40及び Α β 42抗体固相化マイクロプレートに添カ卩した。また各濃度 の Α β標準溶液をそれぞれ 100 μ Lずつ添加し、 4°Cにて、一晩反応させた。測定 用キットの洗浄液で、 5回洗浄後、 HRP標識の 2次抗体を添加し、 4°Cにて 1時間反 応させた。反応後、同洗浄液で 5回洗浄し、 TMB溶液にて発色させ、停止液で反応 停止後、 450 nmにおける吸光度を SPECTRA MAX 190 (Molecular Devi ces, Sunnyvale, California, USA)にて測定した。標準曲線より、各サンプ ル中の A |8 40及び A β 42の濃度を算出した。
発明の効果
本発明の一般式 (I)および (Π)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 A j8 42などの産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルッノヽイマ一病、 ダウン症などの A βが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供するこ とがでさる。 産業上の利用可能性
本発明の一般式 (I)の化合物は、 A β 40および Α β 42産生低下作用を有するため 、特にアルッノ、イマ一病、ダウン症などの Α |8が原因となる神経変性疾患の予防剤ま たは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000389_0001
中、
は、単結合または二重結合を示し、 Arは、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもよいフエニル基または置換基群 A1から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもよいピリジ-ル基を示し、 R1および R2は、同一もしくは相異な つて、下記置換基群 A1から選択される基を示し、 Zは、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、イミノ基また は酸素原子を示し、 P、 qおよび rは、同一もしくは相異なって、 0ないし 2の整数を示 す。 ]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群 Al : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキ ル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基 は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ 基および C3— 8シクロアルコキシ基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい）、（7) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原 子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基か らなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 (8) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてよい )で置換されてもよいアミノ基、（9) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル 基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!、）で置換されてもょ 、力ルバモイ ル基、（10)カルボキシル基、（ 11) C1 6アルコキシカルボ-ル基（該 C1 6アルコ キシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8 シクロアルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい） 、（ 12) C 1— 6ァシル基および（ 13) C 1— 6アルキルスルホ-ル基。
式 (II)
[化 2]
Figure imgf000390_0001
[式中、 Arは、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフ ェニル基または置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいピ リジ-ル基を示し、 R1および R2は、同一もしくは相異なって、下記置換基群 A1から選 択される基を示し、 Zは、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換さ れてもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、イミノ基または酸素原子を示し、 p、 qおよ び rは、同一もしくは相異なって、 0ないし 2の整数を示す。 ]で表される、請求項 1記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群 Al : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキ ル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基 は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ 基および C3— 8シクロアルコキシ基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい）、（7) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原 子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基か らなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 (8) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてよい )で置換されてもよいアミノ基、（9) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル 基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!、）で置換されてもょ 、力ルバモイ ル基、（10)カルボキシル基、（ 11) C1 6アルコキシカルボ-ル基（該 C1 6アルコ キシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8 シクロアルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい） 、（ 12) C 1— 6ァシル基および（ 13) C 1— 6アルキルスルホ-ル基。
[3] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン原子 力もなる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい)を示す、請求項 1 もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[4] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基からなる群から 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示す、上記請求項 3記載の化 合物またはその薬理学的に許容される塩。
[5] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン原子 力もなる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 p、 qおよ び rは、 1を示す、請求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
[6] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基力もなる群から 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す 、請求項 5記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[7] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基、水酸基およびハロゲン原子 力 なる群力も選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび q は、 1を示し、 rは、 0を示す、請求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[8] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基からなる群から 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 r は、 0を示す、請求項 7記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[9] Zは、酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、請求項 1もしくはた 2記載の化合 物またはその薬理学的に許容される塩。
[10] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水酸基 力 なる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pは、 1を 示し、 qおよび rは、 0を示す、請求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[11] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基からなる群から 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pは、 1を示し、 qおよび r は、 0を示す、請求項 10記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[12] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水酸基 力もなる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび r は、 1を示し、 qは、 0を示す、請求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[13] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1—6アルキル基および水酸基力 なる群から 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび rは、 1を示し、 q は、 0を示す、請求項 12記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[14] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基、ハロゲン原子および水酸基 力 なる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pは、 1を 示し、 qは、 2を示し、 rは、 0を示す、請求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩。
[15] ∑ェは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1—6アルキル基および水酸基力 なる群から 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pは、 1を示し、 qは、 2を 示し、 rは、 0を示す、請求項 14記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[16] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子および水酸基 力もなる群力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび r は、 1を示し、 qは、 2を示す、請求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[17] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1—6アルキル基および水酸基力 なる群から 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび rは、 1を示し、 q は、 2を示す、請求項 16記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[18] Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1— 6アルキル基、ハロゲン原子 で置換されてもよい）を示し、 pは、 0を示し、 qおよび rは、 1を示す、請求項 1もしくは 2 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[19] Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されても よい）を示し、 pは、 0を示し、 qおよび rは、 1を示す、請求項 18記載の化合物または その薬理学的に許容される塩。
[20] Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の、 C1 6アルキル基またはハロゲン 原子で置換されてもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、請求項 1もし くは 2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[21] Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されても よい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、請求項 20記載の化合物または その薬理学的に許容される塩。
[22] Arは、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されたフ -ル基を示す、請求項 1もしくは
2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[23] Arは、 1ないし 3のフッ素原子または塩素原子で置換されたフ -ル基を示す、請 求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[24] Arは、 2または 3のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基を示す、請求項 7もしくは 8記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Arは、フッ素原子で置換されたフエ二ル基を示す、請求項 2 22 23および 24の いずれか 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R1および R2は、同一もしくは相異なって、 C1 6ァノレキノレ基、ハロゲン原子および 水酸基からなる群から選択される置換基を示す、請求項 1もしくは 2記載の化合物ま たはその薬理学的に許容される塩。
下記の群力 選ばれる請求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
1) (E) - (3S) - (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチ ル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]― (9R) キサヒドロインドリジン 5—オン、
2) (E) - (3R) - (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]― (9R) キサヒドロインドリジン 5—オン、
3) (E) - (3S) - (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S) キサヒドロインドリジン 5—オン、
4) (E) - (3R) - (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S) キサヒドロインドリジン 5—オン、
5) (E) - (3R) - (3, 4—ジフルオロフヱ-ル）—6— [3—メトキシ— 4— (4—メチル — 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]― (9R) キサヒドロインドリジン一 5 オン、
6) (E) (3S) (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー6— [3—メトキシー4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]一（9S)—へキサヒドロインドリジン 5 オン、
7) (E) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフェ -ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、 8) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフェ -ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
9) (E)—（6S, 8S, 9aR)— 6—フエ-ル一 8—ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
10) (E)—（6R, 8R, 9aS)— 6 フエ-ル一 8 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
11) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6—(4 フルオロフヱ-ル）ー8 ヒドロキシー3—[3— メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、
12) (E) （6R, 8R, 9aS)— 6— (4—フルオロフェ-ル）—8 ヒドロキシ— 3— [3— メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、
13) (E) - (6S, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—3— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
14) (E) - (6R, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—3— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
15) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
16) (E) - (6R, 8R, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—8 ヒドロキシ 3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
17) (E) - (6S, 8R, 9aR)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—8 ヒドロキシ 3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
18) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ— 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
19) (E) (6S, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
20) (E) - (6R, 9aR)—6— (4 フルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
21) (E) (5S)一（4 フルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aS) キサヒドロインドリジン一 3— オン、
22) (E) - (5R) - (4 フルオロフヱ-ル）—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aR) キサヒドロインドリジン一 3— オン、
23) (E) (5S) (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aS) キサヒドロインドリジン一 3—オン、
24) (E) - (5R) - (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aR) キサヒドロインドリジン一 3—オン、
25) (Z) (5S) (3, 4ージフルオロフヱ-ル） 2— [3—メトキシー 4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aS) キサヒドロインドリジン一 3—オン、
26) (Z) (5R) (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー 4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]一（8aR) キサヒドロインドリジン一 3—オン、
27) (E) (5R, 8aS) 5—（4 フルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 3—ォ ン、
28) (E) - (5S, 8aR)—5— (4 フルオロフヱ-ル） 2— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 3—ォ ン、
29) (E)—（6R, 9aS)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン、
30) (E) - (6S, 9aR)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (4—メトキシフエ-ル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オン、
31) (E)一 (4S, 10aS) 4一（4一フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4一 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ァゼ ピン 6—才ン、
32) (E) (4R, 10aR) 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー 4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ァゼ ピン 6—才ン、
33) (E) (5R, 7aS) 5— (3, 4ージフルオロフヱ-ル）ー2— [3—メトキシー4一 ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピロリジン 3 オン、
34) (E) - (3R, 9aR)—3— (3, 4—ジフルオロフヱ-ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピロ口 [1, 2— a] ァゼピン 5—オン、
35) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息 香酸 メチルエステル、
36) (E)一（6S * , 9aR* )— 6— (4—ヒドロキシメチルフエ-ル）—3— [3—メトキシ （4ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジ ンー 4一才ン、
37) (E)一（6S * , 9aR* )— 6— (4—シァノフエ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
38) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—ォキソォクタヒドロキノリジンー4ーィル }安息 香酸、
39) (E)— (6S * , 9aR* )— 6— (4—ァミノフエ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン
40) (E)— 4— { (4S * , 9aR* )— 7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダ ゾール 1 ィル）ベンジリデン] 6 ォキソォクタヒドロキノリジン 4 ィル } N, N ジメチルベンズアミド、
41) (E) - (6S, 9aR)—6— (3 フルオロフヱ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
42) (E) (6R, 9aS) 6—（3 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
43) (E) - (6S, 9aR)—6— (2 フルオロフヱ-ル）—3— [3—メトキシ— 4— (4—メ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
44) (E) (6R, 9aS) 6—（2 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
45) (E) (6S, 8R, 9aR) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー8—ヒドロキシー3— [3— メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 メチル ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
46) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (4 フルオロフェ -ル）—8 ヒドロキシ— 3— [3— メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 メチル ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
47) (E) (6S, 8R, 9aR) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー8—ヒドロキシー3— [3— メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 メチル ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
48) (E) - (6R, 8S, 9aS)—6— (4 フルオロフェ -ル） 8 ヒドロキシ一 3— [3— メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 メチル ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
49) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]— 8—メチル—1, 2, 3, 6, 9, 9 a へキサヒドロキノリジン 4 オン、
50) (E) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメ チル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]— 8—メチル—1, 2, 3, 6, 9, 9 a へキサヒドロキノリジン 4 オン、
51) (E) - (6S, 8S, 9aR)—6—(4 フルオロフヱ-ル）ー8 ヒドロキシー3—[3— メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 メチル ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
52) (E) (6R, 8R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル）ー8 ヒドロキシー3— [3— メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]— 8 メチル ォクタヒドロキノリジン 4 オン、
53) (E) (4R, 9aS) 7— [3—メトキシー 4一（4 メチルイミダゾールー 1 ィル） ベンジリデン ]ー4 フエ-ルへキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6—ォ ン、
54) (E) - (5S, 7aR)—5— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—2— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピロリジン 3 オン、
55) (E) - (3S, 9aS)—3— (3, 4—ジフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロピロ口 [1, 2-a] ァゼピン 5—オン、
56) (E) (3S, 8aS) 3—（4ークロロフヱ-ル）ー6— [3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン
57) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—オン、
58) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 3, 4 トリフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—オン、
59) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 5 ジフロオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
60) (E) - (3S, 8aS) - 3 - (3—フルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル— 1H—イミダゾール- 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—ォ ン、
61) (E) - (3S, 8aS) - 3 - (2, 6 ジフルォロピリジン一 3—ィル） 6— [3—メトキ シ— 4— (4—メチル—1H —イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインド リジンー5—オン、
62) (E) - (3S, 8aS) - 3 - (2, 4—ジフルオロフェ -ル） 6— [3—メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
63) (E) - (3S, 8aS) - 3 (3—クロ口フエ-ノレ）一 6— [3—メトキシー 4一（4ーメチ ルー 1 H イミダゾール一 ] -ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5—オン
64) (E) - (3S, 8aS)—3— (3, 5- ジフルオロフェ -ル）ー6— [3—メトキシー 4一 ( 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
65) (E) - (6S, 9aS)—6— (3, 4- ジフルオロフェ -ル）ー3— [3—メトキシー 4一 ( 4 メチル 1 H イミダゾール 1
オン、
66) (E) - (6R, 9aR)—6— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）ー3— [3—メトキシー 4一 ( 4 メチル 1 H イミダゾール 1
オン、 67) (E) (6S, 9aS) 6—（4ークロロフヱ-ル）ー3— [3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
68) (E) - (6R, 9aR)—6— (4—クロ口フエ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ォクタヒドロキノリジンー4 オン、
69) (E) - (S) -6- (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—3— [3—メトキシ— 4— (4— メチル—1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]— 1, 2, 3, 8, 9, 9a へキサヒ ドロキノリジン 4 オン、
70) (E) - (R) -6- (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—3— [3—メトキシ— 4— (4— メチル—1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]— 1, 2, 3, 8, 9, 9a へキサヒ ドロキノリジン 4 オン、
71) (E) - (6S, 8S, 9aR)— 8 フノレ才ロ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
72) (E) - (6S, 8R, 9aR)— 8—メトキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）オタ タヒドロキノリジン 4 オン、
73) (E) (R) -4- (4 フルオロフェ -ル） 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]— 3, 4, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン
74) (E) (S) -4- (4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）ベンジリデン]— 3, 4, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン
75) (E) - (4R, 9aR)—4— (4—フルオロフェ -ル） 7— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [1, 4]ォキザジン 6—オン、
76) (E) (4S, 9aS) 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー7— [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [1, 4]ォキザジン 6—オン、 77) (E) - (6S, 8R, 9aR)— 8 フルオロー 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
78) (E) - (6S, 9aR)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 9, 9a— へキサヒドロキノリジン 4 オン、
79) (E) - (6S, 9aR)—3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—イミダゾール— 1—ィ ル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 6, 7, 9a—へキ サヒドロキノリジン 4 オン、
80) (E) - (4R, 9aR)—7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
81) (E) (4S, 9aS) 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
82) (E) - (4S, 9aR)—7— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
83) (E) (4R, 9aS) 7— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンジリデン]— 4— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1 -c] [l, 4]ォキサジン 6—オン、
84) (E)—（6R, 7S, 9aR)— 7 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
85) (E) - (6S, 7R, 9aS)— 7 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
86) (E)—（6R, 7R, 9aR)—7 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
87) (E) - (6S, 7S, 9aS)— 7 ヒドロキシ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ォ クタヒドロキノリジンー4 オン、
88) (E) - (6S, 9aR)—6— (4—フルオロフヱ-ル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メ チル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]— 1, 2, 3, 6, 9, 9a—へキサヒド 口キノリジン 4 オン、
89) (3S, 8aS)—6—{ l [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル] - (E)—メチリデン } - 3- (2, 4, 6 -トリフルオロフェ -ル）へキサ ヒドロインドリジン 5—オン、
90) (6S, 9aR) -6- (3, 4 ジフルオロフェ-ル）—3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル] - (E)—メチリデン }ォクタヒドロ キノリジンー4 オン、
91) (6S, 9aR) -6- (3, 4, 5 トリフルオロフェ-ル）—3— { 1— [3—メトキシ— 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ォクタヒ ドロキノリジン 4 オン、
92) (6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ォクタヒドロキノリジ ンー 4一才ン、
93) (E) - (3S, 8aS)—3— (2, 3 ジフルオロフェ -ル）—6— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン 5 オン、
94) (4R, 9aS) 4一（4 フルオロフヱ-ル） 7— { 1 [3—メトキシー 4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)ーメチリデン }へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン、
95) (4R, 9aS)— 4一（3, 4 ジフロフエ-ル）一 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)ーメチリデン }へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー6 オン、
96) (4R, 9aS) 4一（4ークロロフヱ-ル）ー7— { 1 [3—メトキシー4一（4一メチル — 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }へキサヒドロピリド [2, 1 c] [l, 4]ォキサジン 6 オン、
97) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
98) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
99) (4R, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
100) (4S, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 メチルエステル、
101) (4R, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
102) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
103) (4S, 9&3)—7—{ 1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、
104) (4R, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）ォクタヒ ドロピリド [1, 2— a]ピラジン 6 オン、 105) (4S, 9aR)—2—ェチル—7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾール— 1—ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }一 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル)ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
106) (4R, 9aS)—2—ェチル—7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾール— 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }一 4— (3， 4, 5—トリフルオロフェ ニル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
107) (4R, 9aR)—2—ェチル—7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾール— 1—ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }一 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル)ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
108) (4S, 9aS)—2—ェチル—7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミ ダゾール— 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }一 4— (3， 4, 5—トリフルオロフェ ニル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
109) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4一メチル— 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 2—メチルー 4— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル)ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
110) (4R, 9aS)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4ーメチル— 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 2—メチルー 4— (3， 4， 5—トリフルオロフェ ニル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
111) (4S, 9aR)— 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4一メチル一 1 H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 2—プロピル— 4— (3, 4, 5—トリフルオロフ 工 -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
112) (4R, 9aS)— 7— { 1— [3—メトキシ— 4— (4ーメチル— 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエニル]— (E)—メチリデン }— 2—プロピル— 4— (3， 4, 5—トリフルオロフ ェニル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
113) (4R*， 9aS * )— 2—ァセチルー 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1 H—イミダゾールー 1一ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 4— (3, 4, 5—トリフル オロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン一 6—オン、
114) (4R* , 9aS * ) 一 2—メタンスルホ -ル一 7— ί 1 - [3—メトキシ一 4— (4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル] (E)—メチリデン } 4 （3, 4, 5 -トリフルオロフェ -ル）ォクタヒドロピリド [ 1 , 2— a]ピラジン 6 オンおよび 115) (4R*， 9aS * )— 7— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ルー 1—ィル）フエ-ル]— (E)—メチリデン }— 6—ォキソ 4— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）ォクタヒドロピリド [1, 2— a]ピラジン一 2—カルボン酸 ジメチルアミド。
[28] 請求項 1から 27のいずれ力 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分とする、薬剤。
[29] アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤である、請求項 28の薬剤。
[30] アミロイドベータに起因する疾患力 アルッノヽイマ一病、老年性痴呆、ダウン症また はアミロイド一シス症である、請求項 29記載の薬剤。
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