CN101312972B

CN101312972B - 双环肉桂酰胺化合物

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Publication number: CN101312972B
Application number: CN2006800436480A
Authority: CN
Inventors: 木村祯治; 川野弘毅; 土井江梨子; 北泽则孝; 高石守; 伊藤康一; 金子敏彦; 佐佐木健雄; 宫川武彦; 荻原博昭; 吉田融
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2005-11-24
Filing date: 2006-11-01
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2026-11-01
Also published as: UA91572C2; CN101312972A; ZA200804446B; TNSN08233A1

Abstract

式(I)表示的双环肉桂酰胺化合物：

其中

表示单键或双键；Ar₁表示被1-3个取代基取代的苯基或吡啶基；R¹和R²各自表示C1-6烷基、羟基等；Z₁表示任选取代的亚甲基或亚乙烯基、氧原子或任选被C1-6烷基或C1-6酰基取代的亚氨基；且p、q和r各自为0-2的整数。它起减少Aβ40和Aβ42的作用。由此它尤其用作对Aβ为原因的神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病和唐氏综合征的预防或治疗剂。

Description

双环肉桂酰胺化合物

技术领域

本发明涉及双环肉桂酰胺化合物和包含该化合物作为活性组分的药剂。更具体地说，本发明涉及非肽双环肉桂酰胺化合物和淀粉样蛋白-β(下文称作Aβ)产生抑制剂，该抑制剂包含所述化合物作为活性组分并且特别有效用于治疗因Aβ导致的神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病或唐氏综合征。

背景技术

阿尔茨海默病是以神经元变性和损失以及老年斑块和神经原纤维变性形成为特征的疾病。目前，阿尔茨海默病的治疗仅限于通过症状改善药物(以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表)进行的对症治疗，而抑制疾病进程的基本治疗方法还没有进展。有必要研发控制病理学情况发作的病因的方法以便产生对阿尔茨海默病的基本治疗方法。

据推定作为淀粉样前体蛋白(下文称作APP)代谢物的Aβ蛋白与神经元变性和损失以及痴呆症状的发作有密切关系(例如，参见非专利对比文件1和非专利对比文件2)。Aβ蛋白的主要成分为具有40个氨基酸组成的Aβ40，和氨基酸在C-末端上增加两个的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高度聚集性(例如，参见非专利对比文件3)并且为老年斑块的主要成分(例如，参见非专利对比文件3、非专利对比文件4和非专利对比文件5)。而且，已知Aβ40和Aβ42因在家族性阿尔茨海默病中观察到的APP和早老蛋白基因的突变而增加(例如，参见非专利对比文件6、非专利对比文件7和非专利对比文件8)。所以，减少Aβ40和Aβ42产生的化合物有希望成为用于阿尔茨海默病进程抑制剂或预防剂。

通过由β分泌酶且随后由γ分泌酶裂解APP产生Aβ。考虑到此，人们一直在努力创新γ分泌酶和β分泌酶的抑制剂以减少Aβ的产生。许多已知的这些分泌酶抑制剂为肽或肽类似物，如L-685、458(例如，参见非专利对比文件9)和LY-411575(例如，参见非专利对比文件10、非专利对比文件11和非专利对比文件12)。

非专利对比文件1：Klein WL和7位作者，关于阿尔茨海默病对脑影响的相关文章：低聚Aβ配体(ADDLs)的存在揭示了可逆转记忆丧失的分子学基础(Alzheimer′s disease-affected brain；Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss)，Proceeding National Academy of Science USA，2003，9月2日，100(18)，第10417-10422页；

非专利对比文件2：Nitsch RM和16位作者，在阿尔茨海默病中对抗β-淀粉样蛋白缓慢认知衰减的抗体(Antibodies against β-amyloid slowcognitive decline in Alzheimer′s disease)，Neuron，2003，5月22日，38，p.547-554；

非专利对比文件3：Jarrett JT和2位作者，β淀粉样蛋白的羧基末端对淀粉样蛋白形成的起始(seeding)是非常重要的：阿尔茨海默病发病机理的暗示(The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for theseeding of amyloid formation；Implications for the pathogenesis ofAlzheimer′s disease)，Biochemistry，1993，32(18)，p.4693-4697；

非专利对比文件4：Glenner GG和一位其他的作者，阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和定性的最初报告(Alzheimer′s disease；initial report of the purification and characterization of a novelcerebrovascular amyloid protein)，Biochemical and biophysical researchcommunications，1984，5月16日，120(3)，p.885-890；

非专利对比文件5：Masters CL和5位作者，阿尔茨海默病和唐氏综合征中淀粉样斑块核心蛋白(Amyloid plaque core protein in Alzheimerdisease and Down syndrome)，Proceding National Academy of Science USA，1985，6月，82(12)，p.4245-4249；

非专利对比文件6：Gouras GK和11位作者，人脑中神经元内A β42的聚积(Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain)，AmericanJournal of Pathology，2000，1月，156(1)，p.15-20；

非专利对比文件7：Scheuner D和20位作者，早老蛋白1和2以及与家族性阿尔茨海默病相关的APP突变导致在体内分泌的淀粉样β-蛋白(与阿尔茨海默病的老年斑块中的蛋白相似)增加(Secreted amyloid β-proteinsimilar to that in the senile plaques of Alzheimer′s disease is increased invivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familialAlzheimer′s disease)，Nature Medicine，1996，8月，2(8)，p.864-870；

非专利对比文件8：Forman MS和4位作者，神经元和非神经元细胞中瑞典人(swedish)突变的淀粉样前体蛋白对β-淀粉样蛋白聚积和分泌的分化作用(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursorprotein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons andnonneuronal cells)，The Journal of Biological Chemistry，1997，12月19日，272(51)，p.32247-32253；

非专利对比文件9：Shearman MS和9位作者，L-685,458(一种天冬氨酰蛋白酶转换态拟似物)为淀粉样β-蛋白前体γ-分泌酶活性的强效抑制剂(L-685,458，an Aspartyl Protease Transition State Mimic，Is a PotentInhibitor of amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity)，Biochemistry，2000，8月1日，39(30)，p.8698-8704；

非专利对比文件10：Shearman MS和6位作者，在切迹S3和β-APP裂解之间，催化的位点定向的γ-分泌酶复合抑制剂在药理学上没有区别(Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do NotDiscriminate Pharmacologically between Notch S3 and β-APP Cleavages)，Biochemistry，2003，6月24日，42(24)，p.7580-7586；

非专利对比文件11：Lanz TA和3位作者，采用γ-分泌酶抑制剂N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基]-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢 -5H-二苯并[b，d]氮杂

-7-基]-L-丙酰胺(LY-411575)，对幼(无斑的)Tg2576小鼠脑、脑脊液和血液中Aβ的药效学的研究(Studies of Aβpharmacodynamics in the brain，cerebrospinal fluid，and plasma inyoung(plaque-free)Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitorN2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6，7-dehydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-yl]-L-alaninamide(LY-411575))，The journal of pharmacology and experimental therapeutics，2004，4月，309(1)，p.49-55；

非专利对比文件12：Wong GT和12位作者，通过γ-分泌酶抑制剂LY-411,575的长期治疗可以抑制β-淀粉样肽的产生并改变淋巴细胞增殖和肠细胞分化(Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411,575inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis andintestinal cell differentiation)，The journal of biological chemistry，2004，3月26日，279(13)，p.12876-12882。

发明内容

本发明要解决的问题

如前所述，抑制自APP产生Aβ40和Aβ42的化合物有希望成为以阿尔茨海默病为代表的由Aβ所导致的疾病的治疗或预防剂。然而，尚不了解具有高效抑制Aβ40和Aβ42产生的非肽类化合物。所以，人们需要抑制Aβ40和Aβ42产生的新的低分子量化合物。

解决问题的方法

作为深入研究的结果，本发明人首次发现了抑制自APP产生Aβ40和Aβ42的非肽类双环肉桂酰胺化合物，由此发现了用于以阿尔茨海默病为代表的由Aβ所导致的疾病的预防或治疗剂。这一发现导致完成了本发明。

本发明特别涉及：

1)式(I)表示的化合物：

[式1]

或其药理学可接受的盐，

其中

表示单键或双键；Ar₁表示可以被1-3个选自取代基组A1的取代基取代的苯基或可以被1-3个选自取代基组A1的取代基取代的吡啶基；R¹和R²相同或不同且各自表示选自下列取代基组A1的基团；Z₁表示亚甲基或亚乙烯基，其可以被1或2个取代基取代，所述的取代基选自取代基组A1，氧原子或可以被选自取代基组A1的取代基取代的亚氨基；且p、q和r相同或不同且表示0-2的整数；

取代基组A1：(1)卤原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基，其中C1-6烷基可以被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基，(8)可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基可以被1-3个卤原子取代，(9)可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基可以被1-3个卤原子取代，(10)羧基，(11)C1-6烷氧基羰基，其中C1-6烷氧基可以被将1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基)，(12)C1-6酰基和(13)C1-6烷基磺酰基；

2)上述1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物由式(II)表示：

[式2]

其中Ar₁表示可以被1-3个选自取代基组A1的取代基取代的苯基或可以被1-3个选自取代基组A1的取代基取代的吡啶基；R¹和R²相同或不同且各自表示选自下列取代基组A1的基团；Z₁表示亚甲基或亚乙烯基，其可以被1或2个取代基取代，所述的取代基选自取代基组A1、氧原子或可以被选自取代基组A1的取代基取代的亚氨基；且p、q和r相同或不同且表示0-2的整数；

取代基组A1：(1)卤原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基，其中C1-6烷基可以被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基，(8)可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基可以被1-3个卤原子取代，(9)可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基可以被1-3个卤原子取代，(10)羧基，(11)C1-6烷氧基羰基，其中C1-6烷氧基可以被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基，(12)C1-6酰基和(13)C1-6烷基磺酰基)；

3)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、羟基和卤原子的取代基取代；

4)上述3)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代的亚甲基；

5)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、羟基和卤原子的取代基取代；且p、q和r各自表示1；

6)上述5)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；且p、q和r各自表示1；

7)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、羟基和卤原子的取代基取代；p和q各自表示1；且r表示0；

8)上述7)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p和q各自表示1；且r表示0；

9)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示氧原子；且p、q和r各自表示1；

10)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基取代；p表示1；且q和r各自表示0；

11)上述10)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p表示1；且q和r各自表示0；

12)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基取代；p和r各自表示1；且q表示0；

13)上述12)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p和r各自表示1；且q表示0；

14)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基取代；p表示1；q表示2；且r表示0；

15)上述14)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p表示1；q表示2；且r表示0；

16)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基取代；p和r各自表示1；且q表示2；

17)上述16)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p和r各自表示1；且q表示2；

18)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚乙烯基，其中该亚乙烯基可以被1或2个C1-6烷基或卤原子取代；p表示0；且q和r各自表示1；

19)上述18)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚乙烯基，其中该亚乙烯基可以被1或2个C1-6烷基取代；p表示0；且q和r各自表示1；

20)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚乙烯基，其中该亚乙烯基可以被1或2个C1-6烷基或卤原子取代；p和q各自表示1；且r表示0；

21)上述20)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚乙烯基，其中该亚乙烯基可以被1或2个C1-6烷基取代；p和q各自表示1；且r表示0；

22)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar₁表示可以被1-3个卤原子取代的苯基；

23)上述22)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar₁表示可以被1-3个氟原子或氯原子取代的苯基；

24)上述7)或8)的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar₁表示可以被2或3个卤原子取代的苯基；

25)上述2)、22)、23)和24)中任意项的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar₁表示可以被氟原子取代的苯基；

26)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R¹和R²相同或不同且各自表示选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基；

27)上述1)或2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物选自下组：

1)(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9R)-六氢吲嗪-5-酮，

2)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9R)-六氢吲嗪-5-酮，

3)(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢吲嗪-5-酮，

4)(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢吲嗪-5-酮，

5)(E)-(3R)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9R)-六氢吲嗪-5-酮，

6)(E)-(3S)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢吲嗪-5-酮，

7)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

8)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

9)(E)-(6S，8S，9aR)-6-苯基-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

10)(E)-(6R，8R，9aS)-6-苯基-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

11)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

12)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

13)(E)-(6S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

14)(E)-(6R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

15)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

16)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

17)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

18)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

19)(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

20)(E)-(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

21)(E)-(5S)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aS)-六氢吲嗪-3-酮，

22)(E)-(5R)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aR)-六氢吲嗪-3-酮，

23)(E)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aS)-六氢吲嗪-3-酮，

24)(E)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aR)-六氢吲嗪-3-酮，

25)(Z)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aS)-六氢吲嗪-3-酮，

26)(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aR)-六氢吲嗪-3-酮，

27)(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-3-酮，

28)(E)-(5S，8aR)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-3-酮，

29)(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮，

30)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮，

31)(E)-(4S，10aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮，

32)(E)-(4R，10aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮，

33)(E)-(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡咯烷-3-酮，

34)(E)-(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-5-酮，

35)(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}苯甲酸甲酯，

36)(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-羟甲基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

37)(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

38)(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}苯甲酸，

39)(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氨基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

40)(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺，

41)(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

42)(E)-(6R，9aS)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

43)(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

44)(E)-(6R，9aS)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

45)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-八氢喹嗪-4-酮，

46)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-八氢喹嗪-4-酮，

47)(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮，

48)(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮，

49)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮，

50)(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮，

51)(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮，

52)(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮，

53)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)亚苄基]-4-苯基六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

54)(E)-(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡咯烷-3-酮，

55)(E)-(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-5-酮，

56)(E)-(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

57)(E)-(3S，8aS)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

58)(E)-(3S，8aS)-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

59)(E)-(3S，8aS)-3-(2，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

60)(E)-(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

61)(E)-(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

62)(E)-(3S，8aS)-3-(2，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

63)(E)-(3S，8aS)-3-(3-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

64)(E)-(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

65)(E)-(6S，9aS)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

66)(E)-(6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

67)(E)-(6S，9aS)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

68)(E)-(6R，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮，

69)(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1，2，3，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮，

70)(E)-(R)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1，2，3，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮，

71)(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮，

72)(E)-(6S，8R，9aR)-8-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮，

73)(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

74)(E)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

75)(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

76)(E)-(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

77)(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮，

78)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮，

79)(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，7，9a-六氢喹嗪-4-酮，

80)(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

81)(E)-(4S，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

82)(E)-(4S，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

83)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

84)(E)-(6R，7S，9aR)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮，

85)(E)-(6S，7R，9aS)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮，

86)(E)-(6R，7R，9aR)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮，

87)(E)-(6S，7S，9aS)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮，

88)(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮，

89)(3S，8aS)-6-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氢吲嗪-5-酮，

90)(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}八氢喹嗪-4-酮，

91)(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}八氢喹嗪-4-酮，

92)(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}八氢喹嗪-4-酮，

93)(E)-(3S，8aS)-3-(2，3-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮，

94)(4R，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

95)(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

96)(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮，

97)(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，

98)(4R，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，

99)(4R，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，

100)(4S，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯，

101)(4R，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

102)(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

103)(4S，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

104)(4R，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

105)(4S，9aR)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

106)(4R，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

107)(4R，9aR)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

108)(4S，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

109)(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

110)(4R，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

111)(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

112)(4R，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

113)(4R^＊，9aS^＊)-2-乙酰基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，

114)(4R^＊，9aS^＊)-2-甲磺酰基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮和

115)(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺；

28)药剂，其包含上述1)-27)中任意项的作为活性组分的化合物或其药理学可接受的盐；

29)上述28)的药剂，其为淀粉样蛋白-β导致的疾病的预防或治疗剂；和

30)上述29)的药剂，其中淀粉样蛋白-β导致的疾病为阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病。

将解释本说明书中所使用的符号、术语等的含义，并将在下面对本发明进行详述。

为便于表达，在本说明书中化合物的结构式表示为某一异构体。但本发明包括所有的异构体和异构体混合物，例如，由化合物的结构产生的几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体和互变异构体。本发明并不仅限于为方便的原因而表达的结构式，并且可以包括异构体中的任意一种或其混合物。所以，本发明的化合物在分子上可具有不对称碳原子，并且可以作为旋光活性化合物和外消旋体存在，且本发明无限制地包括每一旋光活性化合物和外消旋体。尽管可以存在化合物的多晶态，但该化合物也不限于此，并且可以作为单晶型或单晶型混合物存在。该化合物可以是酸酐或水合物。

“Aβ导致的疾病”意指多种疾病，诸如，阿尔茨海默病(例如，参见 Klein WL和其他7位作者，阿尔茨海默病-影响的脑病：低聚Aβ配体(ADDLs)的存在揭示了可逆转记忆丧失的分子学基础，Proceeding NationalAcademy of Science USA，2003，9月2日，100(18)，第10417-10422页；Nitsch RM和其他16位作者，在阿尔茨海默病中对抗认知缓慢减退的β-淀粉样蛋白的抗体，Neuron，2003，5月22日，38(4)，第547-554页；JarrettJT和其他2位作者，β淀粉样蛋白的羧基末端对淀粉体形成的起始(seeding)是非常重要的：阿尔茨海默病发病机理的暗示，Biochemistry，1993，5月11日，32(18)，第4693-4697页；Glenner GG及另外一名作者，阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和定性的最初报告，Biochemical和Biophysical Research Communications，1984，5月16日，120(3)，第885-890页；Masters CL及其他6位作者，阿尔茨海默病和唐氏综合征中淀粉样斑块核心蛋白，Proceeding National Academy of Science USA，1985，6月，82(12)，第4245-4249页；Gouras GK及其他11位作者，人脑中神经元内Aβ42的聚积，American Journal of Pathology，2000，1月，156(1)，第15-20页；Scheuner D及其他20位作者，早老基因(presenilin)1和2以及与家族性阿尔茨海默病相关的APP突变导致在体内分泌的淀粉样β-蛋白(与阿尔茨海默病的老年斑块中的蛋白相似)增加，Nature Medicine，1996，8月，2(8)，第864-870页；以及Forman MS及其他4位作者，神经元细胞和非神经元细胞中瑞典人(swedish)突变的淀粉样前体蛋白对β-淀粉样蛋白聚积和分泌的差异化作用，Journal of Biological Chemistry，1997，12月19日，272(51)，第32247-32253页)，老年痴呆(例如，参见Blass JP，脑代谢和脑病：代谢缺乏是否是阿尔茨海默痴呆的近因？Journal ofNeuroscience Research，2001，12月1日，66(5)，第851-6页)，额颞部痴呆(例如，参见Evin G及其他11位作者，与额颞部痴呆有关的早老基因-1的可选择性转录，Neuroreport，2002，4月16日，13(5)，第719-723页)，Pick病(例如，参见Yasuhara O及其他3位作者，在Pick疾病患者的脑损伤中淀粉样前体蛋白的聚积，Neuroscience Letters，1994，4月25日，171(1-2)，第63-66页)，唐氏综合征(例如，参见Teller JK及其他10位作者，在唐氏综合征中，可溶性淀粉样β-肽的存在先于淀粉样斑块的形成，Nature Medicine，1996，1月，2(1)，第93-95页；Tokuda T及其他6位作者，唐氏综合征中淀粉样β蛋白Aβ1-40和Aβ1-42(43)的血浆水平升高，Annals of Neurology，1997，2月，41(2)，第271-273页)，脑淀粉样血管病(例如，参见Hayashi Y其他9位作者，早老基因-1与阿尔茨海默病影响的脑淀粉样血管病有关的证据，Brain Research，1998，4月13日，789(2)，第307-314页；Barelli H及其他15位作者，40和42个氨基酸-长度的淀粉样β肽的特异性的新多克隆抗体的鉴定：它们用于检查早老素的细胞生物学和偶发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病患者的免疫组织化学，Molecular Medicine，1997，10月，3(10)，第695-707页；Calhoun ME及其他10位作者，变异的淀粉样前体蛋白的神经元的过度表达导致脑血管淀粉样蛋白的明显沉积，Proceeding National Academy of Science USA，1999，11月23日，96(24)，第14088-14093页；Dermaut B及其他10位作者，在新的早老基因变异1导致的阿尔茨海默病中，脑淀粉样血管病为病原性损伤，Brain，2001，12月，124(12)，第2383-2392页)，伴有淀粉样变性病的遗传性脑出血(荷兰型)(例如，参见Cras P及其他9位作者，在APP 692Ala--＞Gly突变中，特征在于淀粉样血管病和大的淀粉样核心型老年斑块的早老性阿尔茨海默痴呆，Acta Neuropathologica(Berl)，1998，9月，96(3)，第253-260页；Herzig MC及其他14位作者，在伴有淀粉样变性病的遗传性脑出血的小鼠模型中，Aβ靶向脉管系统，NatureNeuroscience，2004，9月，7(9)，第954-960页；Van Duinen SG及其他5位作者，在荷兰血统的患者中，伴有淀粉样变性病的遗传性脑出血与阿尔茨海默病有关，Proceeding National Academy of Science USA，1987，8月，84(16)，第5991-5994页；Levy E及其他8位作者，荷兰型遗传性脑出血中阿尔茨海默病淀粉样基因的突变，Science，1990，6月1日，248(4959)，第1124-1126页)，认知损伤(例如，参见Laws SM及其他7位作者，早老素-1突变Glu318Gly和记忆损伤抱怨之间的联系，Neurobiologyof Aging，2002，1月-2月，23(1)，第55-58页)，记忆障碍/学习障碍(例如，参见Vaucher E及其他5位作者，在表达人类早老素1转基因小鼠中的目标认知记忆和胆碱能参数，Experimental Neurology，2002，6月，175(2)，第398-406页；Morgan D及其他14位作者，在阿尔茨海默病动物模型中，Aβ肽疫苗预防记忆丧失，2000，12月21-28日，408(6815)，第982-985页；Moran PM及其他3位作者，在表达人β-淀粉样前体蛋白的751-氨基酸同种型转基因小鼠中与年龄有关的学习障碍，Proceeding NationalAcademy of Science USA，1995，6月6日，92(12)，第5341-5345页)，淀粉样变性病，脑局部缺血(例如，参见Laws SM及其他7位作者，早老素-1突变Glu318Gly和记忆损伤抱怨之间的联系，Neurobiology of Aging，2002，1月-2月，23(1)，第55-58页；Koistinaho M及其他10位作者，具有弥散性Aβ聚积但没有形成斑块的β-淀粉样前体蛋白转基因小鼠表现出升高的局部缺血的易获得性：炎症的作用，Proceeding National Academy ofScience USA，2002，2月5日，99(3)，第1610-1615页；Zhang F及其他4位作者，在过度表达淀粉样前体蛋白的转基因鼠中，局部缺血性脑损伤的易感性增加，Journal of Neuroscience，1997，10月15日，17(20)，第7655-7661页)，血管性痴呆(例如，参见Sadowski M及其他6位作者，阿尔茨海默病和血管性痴呆的病理学之间的联系，Neurochemical Research，2004，6月，29(6)，第1257-1266页)，眼肌瘫痪(例如，参见O′Riordan S及其他7位作者，早老素-1突变(E280G)、痉挛性下肢轻瘫和颅脑MR1白质异常，Neurology，2002，10月8日，59(7)，第1108-1110页)，多发硬化症(例如，参见Gehrmann J及其他4位作者，多发硬化症损伤中淀粉样前体蛋白(APP)的表达，Glia，1995，10月，15(2)，第141-151页；Reynolds，WF及其他6位作者，髓过氧化物酶多形态与性别特异性的阿尔茨海默病风险有关，Experimental Neurology，1999，1月，155(1)，第31-41页)，头损伤，颅外伤(例如，参见Smith DH及其他4位作者，创伤性脑损伤中的蛋白质聚积，Neuromolecular Medicine，2003，4(1-2)，第59-72页)，运用不能症(例如，参见Matsubara-Tsutsui M及其他7位作者，家族性早发痴呆中早老素1突变的分子证据，American Journal of Medical Genetics，2002，4月8日，114(3)，第292-298页)，朊病毒病，家族性淀粉样神经病变，三联体重复疾病(triplet repeat disease)(例如，参见KirkitadzeMD及其他2位作者，阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病中的变更(paradigm shifts)：低聚集合体的显现，Journal of Neuroscience Research，2002，9月1日，69(5)，第567-577页；Evert BO及其他8位作者，在扩张的ataxin-3表达的细胞系和脊髓小脑的共济失调3型脑中，炎症基因向上调节，Journal of Neuroscience，2001，8月1日，21(15)，第5389-5396页；Mann DM和另一位作者，在非阿尔茨海默病和唐氏综合征的痴呆障碍患者的脑中淀粉样(A4)蛋白的沉积，Neuroscience Letters，1990，2月5日，109(1-2)，第68-75日)，帕金森病(例如，参见Primavera J及其他4位作者，在非-阿尔茨海默神经退行性疾病中淀粉体-β在脑内的聚积，Journal of Alzheimer′s Disease，1999，10月，1(3)，第183-193页)，伴有Lewy体的痴呆(例如，参见Giasson BI及其他2位作者，淀粉样基因蛋白质的相互作用，Neuromolecular Medicine，2003，4(1-2)，第49-58页；Masliah E及其他6位作者，在联结阿尔茨海默病和帕金森病的转基因小鼠模型中，β-淀粉样肽增加了α-突触核蛋白的聚积和神经元缺损(neuronal deficits)，Proceeding National Academy of Science USA，2001，10月9日，98(21)，第12245-12250页；Barrachina M及其他6位作者，伴有Lewy体痴呆的大脑皮层中淀粉体-β沉积伴随着含有Kunitz蛋白酶抑制剂的AβPP mRNA同种型的相对增加，Neurochemistry International，2005，2月，46(3)，第253-260页；Primavera J及其他4位作者，非阿尔茨海默退行性神经病变中淀粉样蛋白-β的脑内聚积，Journal ofAlzheimer′s Disease，1999，10月，1(3)，第183-193页)，帕金森-痴呆复合征(Parkinsonism-dementia Complex)(例如，参见Schmidt ML及其他6位作者，Guam肌萎缩侧索硬化症/帕金森-痴呆复合征中淀粉样斑块含有的种类与阿尔茨海默病和病理老化的淀粉样斑块中所发现的那些Aβ种类相似，Acta Neuropathologica(Berl)，1998，2月，95(2)，第117-122页；

Ito H及其他3位作者，在关岛的帕金森-痴呆复合征中，证实含有神经纤维缠结的β淀粉样蛋白，Neuropathology and Applied Neurobiology，1991，10月，17(5)，第365-373页)，与染色体-17有关的额颞部痴呆和帕金森病(例如，参见Rosso SM及其他3位作者，伴有tau突变的遗传性额颞部痴呆中同时共存的tau和淀粉样蛋白病理学，Annals of the New YorkAcademy of Science，2000，920，第115-119页)，伴有嗜银颗粒(argyrophilicgrains)的痴呆(例如，参见Tolnay M及其他4位作者，低淀粉样(Aβ)斑块负载(load)和相对优势的弥散性斑块区别嗜银颗粒病和阿尔茨海默病，Neuropathology and Applied Neurobiology，1999，8月，25(4)，第295-305页)，Niemann-Pick病(例如，参见Jin LW及其他3位作者，Niemann-PickC型缺陷的神经元内，淀粉样-β前体蛋白的淀粉样基因(amyloidogenic)片段的细胞内聚积与胞内体(endosomal)异常有关，American Journal ofPathology，2004，3月，164(3)，第975-985页)，肌萎缩侧索硬化症(例如，参见Sasaki S及另一位作者，肌萎缩侧索硬化症中β-淀粉样前体蛋白的免疫反应，Acta Neuropathologica(Berl)，1999，5月，97(5)，第463-468页；Tamaoka A及其他4位作者，患有肌萎缩侧索硬化症的患者的皮肤中淀粉样β蛋白增加，Journal of Neurology，2000，8月，247(8)，第633-635页；Hamilton RL及另一位作者，肌萎缩侧索硬化症中阿尔茨海默病的病理学，Acta Neuropathologica，2004，6月，107(6)，第515-522页；Turner BJ及其他6位作者，在表达突变过氧化物歧化酶1的转基因小鼠中脑β-淀粉样蛋白的聚积，Neurochemical Research，2004，12月，29(12)，第2281-2286页)，脑积水(例如，参见Weller RO，CNS的脑脊液和间质液的病理学：对阿尔茨海默病、朊病毒障碍和多发硬化症的意义，Journal ofNeuropathology and Experimental Neurology，1998，10月，57(10)，第885-894页；Silverberg GD及其他4位作者，阿尔茨海默病、常压脑积水和衰老改变的CSF循环生理学：一种假设，Lancet Neurology，2003，8月，2(8)，第506-511页；Weller RO及其他3位作者，脑淀粉样血管病：在阿尔茨海默病中，间质液引流通路中Aβ的聚积，Annals of New YorkAcademy of Sciences，2000，4月，903，第110-117页；Yow HY及另一位作者，确定阿尔茨海默病中β-淀粉样沉积物类型对脑血管疾病的作用，Neurology and applied neurobiology，2002，28，第149页；Weller RO及其他4位作者，脑血管疾病是自老龄人脑中清除Aβ失败的重要因素，Annals of New York Academy of Sciences，2002，11月，977，第162-168页)，下肢轻瘫(例如，参见O′Riordan S及其他7位作者，早老素-1突变(E280G)、痉挛性下肢轻瘫和颅脑MRI白质异常，Neurology，2002，10月8，59(7)，第1108-1110页；Matsubara-Tsutsui M及其他7位作者，在家族性早发痴呆中早老素1突变的分子证据，American Journal of MedicalGenetics，2002，4月8日，114(3)，第292-8页；Smith MJ及其他11位作者，伴有痉挛性下肢轻瘫的阿尔茨海默病的不同的表现型Annals ofNeurology，2001年1月，49(1)，第125-129页；Crook R及其他17位作者，伴有痉挛性下肢轻瘫的阿尔茨海默病的变型和由于早老素1外显子9的缺失导致的异常斑块，Nature Medicine，1998，4月，4(4)，第452-455页)，进行性核上性麻痹(例如，参见Barrachina M及其他6位患者，伴有Lewy体痴呆的大脑皮层中淀粉体-β沉积伴随着含有Kunitz蛋白酶抑制剂的AβPP mRNA同种型的相对增加，Neurochemistry International，2005，2月，46(3)，第253-260页；Primavera J及其他4位作者，在非-阿尔茨海默神经退行性病变中淀粉体-β的脑内聚积，Journal ofAlzheimers disease，1999，10月，1(3)，第183-193页)，脑出血(例如，参见Atwood CS及其他3位作者，脑血管对用于维持血管完整和血液供应的封闭剂、抗凝剂和重塑分子(remodeling molecules)的要求，BrainResearch Review，2003，9月，43(1)，第164-178页；Lowenson JD及其他2位作者，蛋白老化：细胞外淀粉样蛋白形成和细胞内修复，Trends inCirdiovascular medicine，1994，4(1)，第3-8页)，痉挛(例如，参见SingletonAB及其他13位作者，携有Thr113-114ins早老素-1突变的早发性阿尔茨海默病病例的病理学，Brain，2000，12月，123(Pt 12)，第2467-2474页)，轻度认知损伤(例如，参见Gattaz WF及其他4位作者，阿尔茨海默病和轻度认知损伤中血小板磷脂酶A(2)活性，Journal of Neural Transmission， 2004，5月，111(5)，第591-601页；Assini A及其他14位作者，在轻度认知损伤的女性中淀粉样β-蛋白42的血浆水平上升，Neurology，2004，9月14，63(5)，第828-831页)，动脉粥样硬化症(例如，参见De Meyer GR及其他8位作者，作为动脉粥样硬化症中巨嗜细胞激活机制的β-淀粉样前体蛋白的血小板吞噬作用和过程，Circulation Research，2002，6月14日，90(11)，第1197-1204页)等。

本文所用的″C1-6烷基″意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。该基团优选的实例包括直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、新戊基、正-己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。

″C1-6酰基″意指具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被羰基取代。该基团优选的实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。

″卤原子″意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，且优选氟原子、氯原子或溴原子。

″C3-8环烷基″意指具有3-8个碳原子的环烷基。该基团优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

″C3-8环烷氧基″意指具有3-8个碳原子的环烷基，其中一个氢原子被氧原子取代。该基团优选的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。

″C1-6烷氧基″意指具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被氧原子取代。该基团优选的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、异-戊氧基、仲-戊氧基、叔-戊氧基、正-己氧基、异-己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。

″C1-6烷氧羰基″意指所谓羰基与C1-6烷氧基键合的酯基。该基团优选的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、异-丙氧羰基、正-丁氧羰基、异-丁氧羰基、正-戊氧羰基和正-己氧羰基。

″C1-6烷基磺酰基″意指具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被硫原子取代。该基团优选的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-丙基磺酰基、异-丙基磺酰基、正-丁基磺酰基、异-丁基磺酰基、叔烯丙基丁基磺酰基、正-戊基磺酰基、异-戊基磺酰基、新戊基磺酰基、正-己基磺酰基和1-甲基丙基磺酰基。

″可以被1或2个选自取代基组A1的取代基取代的亚甲基″可以为，例如一组下式的任意组：

[式3]

除上述之外，该基团可以为被1或2个选自取代基组A1的取代基取代的另一组亚甲基。

″可以被1或2个选自取代基组A1的取代基取代的亚乙烯基″可以为，例如一组下式的任意种：

[式4]

除上述之外，该基团可以为被1或2个选自取代基组A1的取代基取代的另一种亚乙烯基。

″可以被选自取代基组A1的取代基取代的亚氨基″可以为，例如下式的基团：

[式5]

在取代基组A1中，″C1-6烷基，其中C1-6烷基可以被1-3个选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基的取代基取代″的优选实例包括甲基、三氟甲基、羟甲基、氰基甲基、乙基、2-羟乙基、正-丙基、异-丙基、3-羟基-正-丙基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、新戊基、正-己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。

″C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以被1-3个选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基的取代基取代″的实例包括甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲氧基、氰基甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、3-羟基-正-丙氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、异-戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、1-甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基和3-甲基戊氧基。

″可以被一或二个C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基可以被1-3个卤原子取代″意指氨基，其中一或二个氢原子被一或二个可以被1-3个卤原子取代的C1-6烷基取代。该基团优选的实例包括甲氨基、三氟甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙基氨基、正-丙氨基、异-丙氨基、3-羟基-正-丙氨基、叔-丁氨基、正-戊氨基、异-戊氨基、新戊氨基、正-己氨基、1-甲基丙氨基、1，2-二甲基丙氨基、1-乙基丙氨基、1-甲基-2-乙基丙氨基、1-乙基-2-甲基丙氨基、1，1，2-三甲基丙氨基、1-甲基丁氨基、2，2-二甲基丁氨基、2- 乙基丁氨基、2-甲基戊氨基、二氟甲氨基、氟甲氨基、2，2，2-三氟乙基氨基、2，2-二氟乙氨基和3-甲基戊氨基。

″可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基可以被1-3个卤原子取代″意指氨基甲酰基，其中1或2个氢原子被1或2个具有1-6个碳原子的烷基取代。该基团优选的实例包括甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、正-丙基氨基甲酰基、三氟甲基氨基甲酰基和二-正-丙基氨基甲酰基。

″C1-6烷氧羰基，其中C1-6烷氧基可以被1-3个选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基的取代基取代″的优选实例包括甲氧羰基、三氟甲氧羰基、羟基甲氧羰基、氰基甲氧羰基、乙氧羰基、2-羟基乙氧羰基、正-丙氧羰基、异-丙氧羰基、3-羟基-正-丙氧羰基、叔-丁氧羰基、正-戊氧羰基、异-戊氧羰基、新戊氧羰基、正-己氧羰基、1-甲基丙氧羰基、1，2-二甲基丙氧羰基、1-乙基丙氧羰基、1-甲基-2-乙基丙氧羰基、1-乙基-2-甲基丙氧羰基、1，1，2-三甲基丙氧羰基、1-甲基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、2-乙基丁氧羰基、2-甲基戊氧羰基和3-甲基戊氧羰基。

″C1-6烷基磺酰基″意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基。该基团优选的实例包括直链或支链烷基磺酰基，诸如甲磺酰基、乙基甲基磺酰基、正-丙基磺酰基、异-丙基磺酰基、正-丁基磺酰基、异-丁基磺酰基、叔-丁基磺酰基、正-戊基磺酰基、异-戊基磺酰基、新戊基磺酰基、正-己基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基等。

在本说明书中，对″药理学可接受的盐″没有具体限制，只要它与由Aβ导致的疾病的预防或治疗剂的式(I)或(II)化合物形成药理学可接受的盐。盐的优选具体实例包括氢卤酸盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如，例如镁盐和钙盐)。

下面描述本发明的式(I)或(II)化合物。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中：

Ar₁优选可以被1-3个选自取代基组A1的取代基取代的苯基或可以被1-3个选自取代基组A1的取代基取代的吡啶基，

Ar₁更优选为被1-3个卤原子取代的苯基，且

Ar₁最优选为被1-3个氟原子或氯原子取代的苯基。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，R¹和R²优选为氢原子；卤原子；羟基；氰基；C3-8环烷基；C3-8环烷氧基；C1-6烷基，其中C1-6烷基可以被1-3个选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基的取代基取代；C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以被1-3个选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基的取代基取代；氨基，其中该氨基可以被1或2个适当被1-3个卤原子取代的C1-6烷基取代；氨基甲酰基，其中该氨基甲酰基可以被1或2个适当被1-3个卤原子取代的C1-6烷基取代；羧基；或C1-6烷氧羰基，其中C1-6烷氧基可以被1-3个选自卤原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基的取代基取代。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，更优选R¹和R²相同或不同且各自表示氢原子、C1-6烷基、卤原子或羟基。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，

Z₁优选可以被1或2个选自取代基组A1的取代基取代的亚甲基，且

Z₁更优选为亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、羟基和卤原子的取代基取代。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、羟基和卤原子的取代基取代；且p、q和r各自表示1。

在式(I)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个取代基取代，取代基选自C1-6烷基、羟基和卤原子；p和q各自表示1；且r表示0。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示氧原子；且p、q和r各自表示1。

在式(I)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个取代基取代，取代基选自C1-6烷基、卤原子和羟基；p表示1；且q和r各自表示0。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个取代基取代，取代基选自C1-6烷基、卤原子和羟基；p和r各自表示1；且q表示0。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个取代基取代，取代基选自C1-6烷基、卤原子和羟基；p表示1；q表示2；且r表示0。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个取代基取代，取代基选自C1-6烷基、卤原子和羟基；p和r各自表示1；且q表示2。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示亚乙烯基，其中该亚乙烯基可以被1或2个C1-6烷基或卤原子取代；p表示0；且q和r各自表示1。

在式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐中，

优选Z₁表示亚乙烯基，其中该亚乙烯基可以被1或2个C1-6烷基或卤原子取代；p和q各自表示1；且r表示0。

特别地，例如，选自下组的化合物或其药理学可接受的盐是特别合适的，并且用作诸如阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病这类疾病的治疗或预防剂。

114)(4R^＊，9aS^＊)-2-甲磺酰基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮，和

115)(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺。

通式(I)化合物的优选实施方案如上所述。本发明药物活性组分并不限于本说明书中具体描述的化合物，并且任意的实施方案可以在式(I)化合物的定义内任选。

下面描述制备本发明式(I)化合物的方法。

例如，按照诸如下列一般制备方法1到一般制备方法4这类方法合成通式(I)表示的化合物：

[式6]

其中表示单键或双键；且Ar₁、Z₁、R¹、R²、p、q和r如上述所定义。显然，为了便利地制备本发明的化合物，该方法适当包含使用本领域技术人员公知对每一步骤适当选择的保护基进行的保护反应步骤和脱保护反应步骤(参见T.Greene等，″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley&Sons，Inc.，New York，1981)。

一般制备方法1

用于本发明式(I)的一般使用的一般制备方法1如下所述。

[式7]

在式中，

表示单键或双键；且Ar₁、Z₁、R¹、R²、p、q和r如上定义。

上述一般生产方法1为制备通式(I)化合物的方法实例，包含通过步骤1-1中的羟醛反应且然后使加合物脱水将醛化合物(1)和内酰胺化合物(2)转化成羟醛加合物(3)。

通式(I)的化合物的制备

可以按照步骤1-2由羟醛加合物(3)制备通式(I)的化合物。特别地，根据原料改变步骤1-2中的脱水反应，并且没有具体限制，只要条件与该反应中的那些类似。许多文件中所述的公知方法可以用于本反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.19，YukiGosei(有机合成)[I]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.194-226)。该方法的优选实例包括i)用优选0.1-100.0当量的酸处理羟醛加合物(3)的方法，例如(例如，参见Jikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.19，Yuki Gosei(有机合成)[I]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.194-196)；和ii)将羟醛加合物(3)的醇基转化成离去基，诸如乙酰基、羧酸酯基、磺酸酯基或卤原子且然后用优选1.0-10.0当量的碱处理所述加合物的方法，例如(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.19，Yuki Gosei(有机合成)[I]，The Chemical Society ofJapan，Maruzen Co.，Ltd.编辑，1992年6月，p.198-205)。

在方法i)中，所用的酸、溶剂和温度条件根据原料的不同而改变，但没有具体限制。所用酸的优选实例包括盐酸、硫酸、磷酸、硫化氢钾(potassium hydrogen sulfide)、草酸、对-甲苯磺酸、三氟化硼-乙醚复合物、亚硫酰氯和氧化铝。该方法可以在不使用溶剂或使用溶剂或其混合物的情况下进行，所述的溶剂不会抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中。所用的溶剂的优选实例包括非极性溶剂，诸如甲苯和苯；极性溶剂，诸如丙酮、二甲亚砜和六甲基磷酰胺；卤代溶剂，诸如氯仿和二氯甲烷；和水。此外，例如，在某些情况中，酸与有机碱、诸如吡啶的组合可以优选改善反应速率和反应产率。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选室温-200℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶除去不需要的副产物。

在方法ii)中离去基的优选实例包括乙酰基、甲磺酸酯基、对-甲苯磺酸酯基、氯原子、溴原子和碘原子。转化成这类离去基的方法根据原料的不同而改变，但没有具体限制。本领域技术人员公知的方法可以用作这类转化方法。例如，优选1.0-10.0当量的乙酰化试剂，诸如乙酰氯或乙酐；磺化试剂，诸如甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯；或卤化试剂，诸如亚硫酰氯可以优选用于，例如卤代溶剂，诸如二氯甲烷或氯仿；非极性溶剂，诸如甲苯或苯；醚溶剂，诸如四氢呋喃或乙二醇二甲醚；或其混合溶剂。例如或作为该步骤中的反应溶剂，当优选使用1.0-10.0当量的碱，诸如优选吡啶或三乙胺时，可以有效获得目标产物。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。在作为第二个步骤的离去反应中，例如，优选1.0-10.0当量的有机碱，诸如二氮杂双环十一碳烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶或将三乙胺；季铵盐，诸如四丁基铵氢氧化物；碱金属盐，诸如将甲醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠；碱金属碳酸盐，诸如碳酸锂或碳酸钾；或有机金属试剂，诸如二异丙基酰胺锂，例如，优选作为碱用于卤代溶剂，诸如二氯甲烷或氯仿；非极性溶剂，诸如甲苯或苯；极性溶剂，诸如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃或乙二醇二甲醚；或其混合溶剂。有机碱，诸如吡啶也可以用作溶剂。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

羟醛加合物(3)的制备

按照步骤1-1，例如，由醛化合物(1)和相对于醛化合物(1)而言1.0-5.0当量的内酰胺化合物(2)制备羟醛加合物(3)。特别地，步骤1-1中的羟醛反应根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的条件类似。本领域技术人员公知的方法可以用于该反应(例如，参见JikkenKagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.20，Yuki Gosei(有机合成)[II]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，p.94-100)。该方法的优选实例包括i)例如用优选1.0-5.0当量的碱，例如(优选二异丙基酰胺锂、丁基锂、酰胺钠、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾)将内酰胺化合物(2)转化成碱金属烯醇盐且然后使该烯醇盐与醛化合物(1)反应的方法(例如，见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.20，Yuki Gosei(有机合成)[II]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，p.97-98)；和ii)将内酰胺化合物(2)转化成碱金属烯醇盐的方法，通过下列步骤进行；用优选1.0-5.0当量的碱，例如(例如，优选二异丙基酰胺锂、丁基锂、酰胺钠、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾)使烯醇盐与卤化硅试剂(例如，优选三甲基氯硅烷或叔-丁基二甲基氯硅烷)反应，以便一旦制备甲硅烷基烯醇醚，且然后就使该醚与醛化合物(1)在有优选0.05-5.0当量的路易斯酸，例如(例如，优选四氯化钛或三氟化硼)存在下反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.20，Yuki Gosei(有机合成)[II]，TheChemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，p.96-97)。所用的溶剂和反应温度根据原料的不同而改变，但没有具体限制。作为不抑制反应并且使原料在其中溶解至一定程度的溶剂，例如，可以优选使用醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；卤代溶剂，诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；非极性溶剂，诸如甲苯或苯；或其混合溶剂。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78℃-室温。在优选反应条件下，该反应优选例如在0.5-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

醛化合物(1)的制备

[式8]

在式中，L₁表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基，诸如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基、硼酸基、硼酸酯基等；且L₂表示烷基酯基，诸如甲酯基、醛基、氰基等。

醛化合物(1)的制备

可以醛按照步骤2-5从作为原料的化合物(1a)制备醛化合物(1)。特别地，步骤2-5根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。例如，i)当L₂为烷基酯基时，可以使用许多公知对比文件中所述的还原反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.159-266)。例如，优选地，可以通过使用1.0-10.0当量的金属氢化物，诸如二异丁基铝氢化物的还原方法获得所需的醛化合物(1)。更优选可以通过使用1.0-10.0当量的氢化铝锂复合物，诸如氢化铝锂或相对于化合物(1a)而言氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠在有就还原剂而言1.0-10.0当量的胺存在下的还原方法有效获得所需的醛化合物(1)，例如(例如，参见T.Abe等，″Tetrahedron″，2001，vol.57，p.2701-2710)。例如，ii)当L₂为氰基时，可以使用许多公知对比文件中所述的还原反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.159-266)。例如，优选地，可以通过使用1.0-10.0当量的金属氢化物，诸如氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠或氢化二异丁基铝的还原方法获得所需的醛化合物(1)(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，YukiGosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society of Japan编辑，MaruzenCo.，Ltd.，1992年4月，p.231)。或者，例如，iii)可以通过使用本领域技术人员公知的技术将化合物(1a)还原成醇化合物(例如，参见JikkenKagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.159-266)且然后将该醇化合物氧化成醛化合物(1)(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.23，YukiGosei(有机合成)[V]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.， Ltd.，1991年10月，p.1-550)有效获得所需的醛化合物(1)。

用于还原反应的碱根据原料的不同而改变，但没有具体限制。可以将仲胺用作碱。例如，优选当使用相对于还原剂而言1.0-10.0当量的直链或环状仲烷基胺，诸如二乙胺或吡咯烷有效获得所需的醛化合物(1)。所用的溶剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制。作为不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中的溶剂，例如，可以优选使用醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；非极性溶剂，诸如甲苯或苯；或其混合溶剂。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78℃-室温。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

用于氧化反应的氧化剂、溶剂和反应温度可以根据原料的不同而改变，但没有具体限制。氧化剂的优选实例包括铬酸氧化剂，诸如氧化铬和重铬酸；活性二氧化锰；二甲亚砜；高碘酸氧化剂，诸如Dess-Martinperiodinane；和有机胺N-氧化物，诸如4-甲基吗啉N-氧化物与过钌酸四丙基铵的混合物(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.21，Yuki Gosei(有机合成)[III]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年2月，p.2-23)。例如，相对于化合物而言优选使用1.0-50.0当量的氧化剂。作为不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中的溶剂，例如，可以优选使用醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；卤化溶剂，诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；非极性溶剂，诸如甲苯或苯；或其混合溶剂。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

化合物(1a)的制备

例如，可以i)按照步骤2-1由化合物(4a)作为原料制备化合物(1a)。或者，可以ii)按照步骤2-4由化合物(4d)作为原料制备化合物(1a)。

在方法i)中，步骤2-1根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似。本领域技术人员公知的方法可以用于该反应。例如，优选在中性或碱性条件下使化合物(4a)和4-甲基咪唑进行偶联反应(参见D.D.Davey等，″J.Med.Chem.″，1991，vol.39，p.2671-2677)。特别地，例如，优选相对于4-甲基咪唑而言使用1.0-5.0当量的化合物(4a)。例如，当使用1.0-5.0当量的碱时，优选在某些情况中可以有效进行该反应。碱的优选实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡；和有机碱，诸如吡啶。用于该反应的溶剂根据原料的不同而改变，但没有具体的限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中。溶剂的优选实例包括四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷和乙腈。还可以将有机碱用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选50℃-200℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

在方法ii)中，步骤2-4根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似。本领域技术人员公知的方法可以用于该反应(例如，参见Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1986，vol.34，p.3111)。例如，优选可以通过加热化合物(4d)和相对于化合物(4d)而言1.0-100.0当量的氨或铵盐获得所需化合物(1a)。所用的溶剂和反应温度根据原料的不同而改变，但没有具体限制。作为不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中的溶剂，例如，可以优选使用醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；卤化溶剂诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；醇溶剂诸如乙醇或甲醇；极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，诸如甲苯；有机酸诸如乙酸；或其混合溶剂。例如，更优选可以通过使用在乙酸溶剂中5.0-20.0当量的乙酸铵有效获得化合物(1a)。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选室温-200℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

化合物(4a)的制备

化合物(4a)为商购的或可以通过本领域技术人员公知的技术获得。如果不商购，那么可以通过下列方式获得优选的化合物(4a)，其中L₁表示氟原子、氯原子或溴原子：用本领域技术人员公知的氧化反应氧化相应的甲基化合物或醇化合物；用公知的还原反应还原相应的酯化合物或使相应的苯酚化合物甲基化。

化合物(4d)的制备

例如，化合物(4d)可以由化合物(4c)作为原料按照步骤2-3制备。特别地，步骤2-3根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似。本领域技术人员公知的方法可以用于该反应(参见Helvetica Chimica Acta，1998，vol.81，p.1038)。例如，优选通过在有相对于化合物(4c)而言1.0-10.0当量的碱存在下搅拌化合物(4c)和相对于化合物(4c)而言1.0-10.0当量的2-卤代丙酮(例如，优选2-氯丙酮、2-溴丙酮或2-碘丙酮)获得化合物(4d)。所用碱的优选实例包括碱金属氢化物(例如，优选氢化钠和氢化锂)、碱金属盐(例如，优选碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)和金属醇盐(例如，优选甲醇钠和叔-丁基钾)。所用的溶剂和反应温度根据原料的不同而改变，但没有具体限制。作为不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中的溶剂，例如，可以优选使用醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；卤化溶剂诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，诸如甲苯或苯；或其混合物。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选室温-200℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

化合物(4c)的制备

例如，化合物(4c)可以由化合物(4b)作为原料按照步骤2-2制备。特别地，例如，优选可以通过在回流状态下在相对于化合物(4b)而言10.0-100.0当量的甲酸中加热化合物(4b)的方法或通过使用甲酸和化合物(4b)的脱水缩合试剂(例如，酸酐或二环己基碳二亚胺)的方法获得所需的甲酰基酰胺化合物(4c)。例如，优选可以通过使用相对于化合物(4b)而言1-20当量的甲酸和相对于化合物(4b)而言1-3当量的脱水缩合试剂有效地获得化合物(4c)。所用的溶剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制。作为不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中的溶剂，例如，可以优选使用醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；卤化溶剂诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，诸如甲苯或苯；或其混合物。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选室温-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

化合物(4b)的制备

化合物(4b)为商购的或可以通过本领域技术人员公知的方法制备。如果不商购，可以通过用本领域技术人员公知的方法使相应的硝基苯酚化合物甲基化且然后还原硝基茴香醚化合物制备化合物(4b)。

内酰胺化合物(2)的制备

[式9]

在式中，

表示单键或双键；Ar₁、Z₁、R¹、R²、p、q和r如上述所定义；L₃表示烷基酯基，诸如甲酯基或乙酯基，或烷基酮基、芳基酮基或芳烷基酮基，诸如乙酰基、苯甲酰基或芳基甲基酮基；L₄表示烷氧基，诸如甲氧基或乙氧基；L₅表示氨基甲酸酯保护基，诸如甲基氨基甲酸酯基、苄基氨基甲酸酯基或叔-丁基氨基甲酸酯基；或酰胺保护基诸如乙酰基；L₆ 表示卤原子，诸如溴原子或碘原子；L₇表示腈基、烷基酯基，诸如甲基酯基或烷基酮基，诸如乙酰基；L₁₄表示氢原子、烷基，诸如甲基或乙基，可以被1-3个选自上述取代基组A1的取代基取代的苯基，酯基，诸如甲基酯基或乙基酯基，磷酸酯基，诸如磷酸二甲酯或磷酸二乙酯，烷基磺酰基，诸如甲基磺酰基、芳基磺酰基，诸如苯基磺酰基等；和L₁₅表示烷基酮基，诸如乙酰基、芳基酮基，诸如苯甲酰基、甲酰基、烷基酯基，诸如甲基酯基或乙基酯基或芳基酯基，诸如苯基酯基。

上述反应式表示制备内酰胺化合物(2)的方法的实例。特别地，该式表示(i)制备内酰胺化合物(2)的方法，包括按照步骤3-1将商购的或使用本领域技术人员公知的方法(例如，参见Tetrahedron；Asymmetry，1998，vol.9， p.4361)制备的作为原料的二酰亚胺化合物(5a)转化成烷氧基内酰胺化合物(5b)，且然后在步骤3-2中连续进行碳延长反应和环化反应；(ii)制备内酰胺化合物(2)的方法，包括按照步骤3-3将商购的或使用本领域技术人员公知的方法(例如，参见Tetrahedron Letters，1986，vol.27，p.4549)制备的作为原料的4-吡啶酮化合物(5c)转化成酰化化合物(5d)，且然后在步骤3-4中进行环化反应；(iii)制备内酰胺化合物(2)的方法，包括按照步骤3-5将商购的或使用本领域技术人员公知的方法(例如，参见Eu ropean Journal ofOrganic Chemistry，2004，vol.23，p.4823)制备的噁唑烷作为原料的化合物(5e)转化成酰胺醇化合物(5f)，且然后在步骤3-6中进行环化反应；(iv)制备内酰胺化合物(2)的方法，包括按照步骤3-7将商购的或使用本领域技术人员公知的方法(例如，参见Tetrahedron Letters，1998，vol.39，p.5421和Tetrahedron Letters，2004，vol.45，p.4895)制备的乙烯基取代的作为原料的环胺化合物(5g)转化成酰化化合物(5h)，且然后在步骤3-8中进行环化反应；(v)制备内酰胺化合物(2)方法，包括按照步骤3-9将商购的或使用本领域技术人员公知的方法(例如，参见The Journal of OrganicChemistry，2001，vol.66，p.886)制备的作为原料的环烷基酮化合物(5i)转化成叠氮化物化合物(5j)，且然后在步骤3-10中进行环化反应；或(vi)制备内酰胺化合物(2)的方法，包括按照步骤3-11将乙烯基取代的环胺化合物(5g)作为原料转化成化合物(5k)，且然后在步骤3-12中进行环化反应。

二酰亚胺化合物(5a)转化成烷氧基内酰胺化合物(5b)

步骤3-1中的二酰亚胺的部分还原根据原料的不同而改变并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似。例如，优选可以通过使二酰亚胺化合物(5a)与相对于二酰亚胺化合物(5a)而言1.0-5.0当量的将硼氢化钠在醇溶剂，诸如甲醇中反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，YukiGosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society of Japan编辑，MaruzenCo.，Ltd.，1992年4月，p.207-237)或使二酰亚胺化合物(5a)与相对于二酰亚胺化合物而言(5a)1.0-5.0当量的硼烷在醚溶剂，诸如四氢呋喃中反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.237-248)；且然后在相对于二酰亚胺化合物(5a)而言0.1-10.0当量的无机酸，诸如硫酸存在下的醇溶剂，诸如甲醇中进行反应获得所需的烷氧基内酰胺化合物(5b)。或者，例如，可以优选通过在有相对于二酰亚胺化合物(5a)而言0.1-5.0当量的无机酸，诸如硫酸存在下的醇溶剂，诸如甲醇中搅拌二酰亚胺化合物(5a)和相对于二酰亚胺化合物(5a)而言1.0-5.0当量的硼氢化钠获得所需的烷氧基内酰胺化合物(5b)(例如，参见Tetrahedron；Asymmetry，1998，vol.9，p.4361)。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78℃-100℃。在优选的反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

烷氧基内酰胺化合物(5b)转化成内酰胺化合物(2)

在步骤3-2中，可以通过使烷氧基内酰胺化合物(5b)的L₃与维悌希试剂(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.25，Yuki Goesi(有机合成)[VII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，p.254-262)，格利雅试剂(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.25，YukiGosei(有机合成)[VII]，The Chemical Society of Japan编辑，MaruzenCo.，Ltd.，1991年9月，p.59-72)，或烷基锂试剂(例如，参见Jikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.25，Yuki Gosei(有机合成)[VII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，p.9-51)反应而从其中衍生烯烃衍生物，且然后使该衍生物与酸、诸如盐酸反应获得所需的内酰胺化合物(2)。例如，优选在有相对于烷氧基内酰胺化合物(5b)而言1.0-10.0当量的的氯化铯存在下的醚溶剂、诸如四氢呋喃中搅拌烷氧基内酰胺化合物(5b)和与相对于烷氧基内酰胺化合物(5b)而言1.0-10.0当量的格利雅试剂、诸如三甲基甲硅烷基甲基镁氯化物，然后使该溶液与无机酸、诸如盐酸反应获得高产率的所需的内酰胺化合物(2)(例如，参见Tetrahedron；Asymmetry，1998，vol.9，p.4361)。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78℃-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

(

4-吡啶酮化合物(5c)转化成酰化的化合物(5d)

步骤3-3由胺部分的脱保护反应和随后的酰胺化反应组成。作为化合物(5c)的脱保护反应，可以使用许多公知对比文件中所述的脱保护反应(例如，参见T.W.Green，″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley&Sons，Inc.，1981)。在该反应中，胺化合物可以获自相应的氨基甲酸酯化合物(例如，优选氨基甲酸叔-丁酯化合物、氨基甲酸苄酯化合物或氨基甲酸9-芴基甲酯化合物)或相应的酰胺化合物(例如，优选甲酰胺化合物、乙酰胺化合物、三氟乙酰胺化合物)。该脱保护反应根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似。已知的方法可以用于该反应。在优选的反应条件下，反应优选在1-24小时内完成，并且，例如可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。酰胺化反应根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似。许多对比文件中所述的已知方法可以用于该反应(例如，参见Shin Jikken Kagaku Koza(New Courses in ExperimentalChemistry)，vol.14，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(Synthesis andReaction of Organic Compounds)[II]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，p.1136-1162)。该方法的优选实例包括i)使胺化合物与相对于胺化合物而言1.0-5.0当量的酰卤化合物反应的方法(参见例如Shin Jikken Kagaku Koza(New Courses in ExperimentalChemistry)，vol.14，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(Synthesis andReaction of Organic compounds)[II]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，p.1142-1145)；和ii)使用相对于胺化合物而言1.0-5.0当量的缩合试剂使胺化合物与相对于胺化合物而言1.0-5.0当量的羧酸化合物反应的方法(例如，参见″Yukikagaku Jikken NoTebiki(Introduction to Organic Chemistry Experiments) [4]″，Kagaku-Dojin Publishing Company，Inc.，1990年9月，p.27-52)。

在方法i)中，所用的碱根据原料的不同而改变，但没有具体限制。例如，该碱优选相对于胺化合物而言1.0-100.0当量的吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、卢剔啶、喹啉或异喹啉。不具体限制所用的溶剂，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括四氢呋喃和1，4-二噁烷。碱可以用作溶剂。或者，能够使用由碱溶液，优选例如氢氧化钠或氢氧化钾溶液，和卤化溶剂，诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷组成的两-层分配系统。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选冰冷温度-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

在方法ii)中，所用的缩合试剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制。例如，相对于所用的羧酸而言可以适当使用1.0-2.0当量的1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐、氰基膦酸二乙酯或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯。例如，相对于所用的羧酸化合物而言可以添加优选1.0-2.0当量的正-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑，以便反应有效进行。从可操作性和搅拌效率的观点来看，该反应优选在有溶剂存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的缩合试剂的不同而改变，并且没有具体的限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。可以使用的溶剂的优选实例包括卤代溶剂，诸如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷和极性溶剂，诸如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选冰冷温度-100℃。在优选的反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

酰化化合物(5d)转化成内酰胺化合物(2)

步骤3-4为通过自由基形成的环化反应。特别地，例如，可以优选通过使化合物(5d)与相对于化合物(5d)而言优选1.0-2.0当量的烷基锡试剂，诸如三丁基锡反应获得高产率的所需的内酰胺化合物(2)，例如，该反应在有相对于化合物(5d)而言优选0.1-1.0当量的自由基引发剂，诸如2，2-偶氮双(异丁腈)存在下的非极性溶剂，诸如甲苯中进行。例如，反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选50℃-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。在环化后，可以使用酮基作为骨架通过本领域技术人员公知的方法以各种方式转化Z₁，诸如还原反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，TheChemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.159-266)，加成反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.25，Yuki Gosei(有机合成)[VII]，TheChemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，p.9-72)，或加成脱水反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.19，Yuki Gosei(有机合成)[I]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.57-85)。

噁唑烷化合物(5e)转化成酰胺醇化合物(5f)

步骤3-5为从化合物(5e)衍生酰胺醇化合物(5f)的噁唑烷环的氧化裂解反应。具体地，例如，可以优选通过使化合物(5e)与相对于化合物(5e)而言2.0-10.0当量的高锰酸钾在含水溶剂，诸如水与丙酮的混合物中反应获得高产率的所需的酰胺醇化合物(5f)(例如，参见European Journal of OrganicChemistry，2004，vol.23，p.4823)或例如可以优选通过使化合物(5e)与相对于化合物(5e)而言1.0-10.0当量的溴在卤化溶剂，诸如二氯甲烷反应获得化合物(5f)(例如，参见Synlett，1994，vol.2，p.143)。在该步骤中所用的溶剂根据原料和所用的氧化剂的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且将原料以一定程度溶于其中即可。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选冰冷温度-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

酰胺醇化合物(5f)转化成内酰胺化合物(2)

步骤3-6由将酰胺醇化合物(5f)的L₇转化成醇或胺和随后的环化反应组成。具体地，酰胺醇化合物(5f)的L₇转化成醇根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.20，Yuki Gosei(有机合成)[II]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，p.1-30)。酰胺醇化合物(5f)的L₇转化成胺根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如，参见JikkenKagaku Koza(Courses in Experim ental Chemistry)，vol.20，Yuki Gosei(有机合成)[II]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，p.279-318)。醇化合物或胺化合物的环化反应根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如，参见Journal of Fluorine Chemistry，1997，vol.2，p.119或Scientia Pharmaceutica，1996，vol.64，p.3)。例如，可以优选通过在有相对于醇化合物而言0.1-10当量的有机酸，诸如对-甲苯磺酸或樟脑磺酸或无机酸，诸如硫酸或盐酸存在下的溶剂中或不使用溶剂加热醇化合物获得高产率的内酰胺化合物。胺化合物的环化反应根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如，参见Petrochemia，1990，vol.30，p.56；WO 2003/076386；或Tetrahedron Letters，1982，vol.23，p.229)。例如，优选可以通过在有相对于胺化合物而言0.1-1.0当量的有机金属，诸如四三苯膦钯或三苯膦钌存在下的溶剂，诸如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺存在下的溶剂中搅拌胺化合物获得高产率的内酰胺化合物(2)。显然，在该步骤中使用的溶剂根据原料和所用试剂的不同而改变，并且没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且将原料以一定程度溶于其中即可。例如，反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选冰冷温度-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

乙烯基取代的环胺化合物(5g)转化成酰化化合物(5h)

在步骤3-7中可以由乙烯基取代的环胺化合物(5g)作为原料制备酰化的化合物(5h)。具体地，步骤3-7可以通过与步骤3-3中相同的方法进行。酰化的化合物(5h)转化成内酰胺化合物(2)

步骤3-8由闭环易位反应和随后的双键修饰反应组成。闭环易位反应根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如，参见ComprehensiveOrganometallic Chemistry，1982，vol.8，p.499或Angewandte Chemie International Edition，2000，vol.39，p.3012)。优选双键修饰反应可以通过如下方式进行，例如，i)催化氢化(参见Jikken Kagaku Koza(例如，Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.251-266)；ii)硼氢化(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.25，Yuki Gosei(有机合成)[VII]，TheChemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，p.83-134)；或iii)碳-碳双键氧化(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Coursesin Experimental Chemistry)，vol.23，Yuki Gosei(有机合成)[V]，TheChemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年10月，p.237-267)。

例如，闭环易位反应优选为在有相对于酰化化合物(5h)而言的0.01-0.2当量的金属催化剂存在下的溶剂中搅拌酰化化合物(5h)的方法。所用溶剂的优选实例包括卤代溶剂，诸如二氯甲烷和氯仿；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，诸如苯、甲苯和二甲苯；及其混合溶剂。所用的金属催化剂根据原料和溶剂的不同而改变。所用的金属催化剂的优选实例包括钌催化剂，诸如双(三环己基膦)亚苄基钌(IV)二氯化物、亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌(IV)和[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)钌(IV)；和钼催化剂，诸如2，6-二异丙基苯基亚氨基新亚苯基联苯钼(VI)和2，6-二异丙基苯基亚氨基新亚苯基钼(VI)双(六氟-叔-丁氧化物)。例如，反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选室温-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

环烷基酮化合物(5i)转化成叠氮化物化合物(5j)

步骤3-9由i)芳族环(- -Ar₁)的α-位上的卤化反应和ii)随后的叠氮化物引入反应组成。

卤化反应i)根据原料的不同而改变并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如，参见JikkenKagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.19，Yuki Gosei(有机合成)[I]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.422-458)。该方法的优选实例包括在溶剂中搅拌环烷基酮化合物(5i)和相对于环烷基酮化合物(5i)而言1.0-2.0当量的卤化试剂的方法。所用卤化试剂的优选实例包括N-溴琥珀酰亚胺和溴。此外，例如，通过添加相对于环烷基酮化合物(5i)而言优选0.01-0.5当量的自由基引发剂，诸如过氧化苯甲酰或2，2-偶氮双异丁腈，或例如通过添加相对于环烷基酮化合物(5i)而言优选0.01-0.5当量的酸催化剂，诸如氢溴酸显著促进反应。所用的溶剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括四氯化碳和苯。例如，反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选室温-150℃。在优选的反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

叠氮化反应ii)根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.20，YukiGosei(有机合成)[II]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，p.415-420)。例如，优选在溶剂中搅拌卤代化合物和相对于卤代化合物而言1.0-5.0当量的叠氮化试剂。所用叠氮化试剂的优选实例包括叠氮化钠和三甲基甲硅烷基叠氮化物。例如，可以优选通过使用相对于所用叠氮化试剂而言0.1-5.0当量的季胺盐，诸如氟化四丁基铵显著促进反应。所用的溶剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。所用溶剂的优选实例包括醚溶剂，诸如四氢呋喃和二噁烷；卤代溶剂，诸如氯仿和二氯甲烷；非极性溶剂，诸如苯和甲苯；和极性溶剂，诸如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选室温-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

叠氮化物化合物(5j)转化成内酰胺化合物(2)

步骤3-10为制备内酰胺化合物(2)的方法，包括在有相对于叠氮化物化合物(5j)而言1.0-10.0当量的酸存在下的溶剂中搅拌叠氮化物化合物(5j)而产生重排反应。具体地，该步骤根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如，参见The Journal of Organic Chemistry，2001，vol.66，p.886)。所用酸的优选实例包括三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸和盐酸。尽管酸可以用作溶剂，但是从可操作性和搅拌效率的观点来看，该反应优选在有单独的溶剂存在下进行。所用溶剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括卤代溶剂诸如氯仿和二氯甲烷；和非极性溶剂，诸如苯和甲苯。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选-78℃-50℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

乙烯基取代的环胺化合物(5g)转化成化合物(5k)

在步骤3-11中化合物(5k)由作为原料的乙烯基取代的环胺化合物(5g) 制备。步骤3-11由双键还原反应和随后的碳延长反应组成。

许多公知对比文件中所述的方法可以用于双键还原反应。该方法的优选实例包括i)催化氢化反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，TheChemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.251-266)；和ii)使用金属和金属盐还原(例如，参见Jikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.165-1856)。

方法i)的实例包括在有相对于化合物(5g)而言0.01-0.5当量的金属催化剂存在下的溶剂中搅拌化合物(5g)与氢源的方法。所用的金属催化剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制。催化剂的优选实例包括钯-碳、铑-碳、钌-碳、氢氧化钯、氧化钯、阮内镍和Wilkinson催化剂。氢源根据原料和所用的金属催化剂的不同而改变，但没有具体限制。氢源的优选实例包括氢气、甲酸、甲酸铵和环己二烯。所用的溶剂根据原料和金属催化剂的不同而改变，但没有具体限制。溶剂的优选实例包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、THF、1，4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷、水及其混合物。可以适当加入有机酸、无机酸或有机碱以使反应有效进行。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选室温-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

方法ii)的实例包括在有相对于化合物(5g)而言1.0-10.0当量的金属或金属盐存在下的溶剂中搅拌化合物(5g)的方法。所用的金属或金属盐根据原料的不同而改变，但没有具体限制。金属或金属盐的优选实例包括碱金属，诸如锂和钠；碱土金属，诸如镁和钙；及其盐。所用的溶剂根据所用的原料和金属的不同而改变，但没有具体限制。溶剂的优选实例包括氨、甲醇、乙醇、叔-丁醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚、水及其混合物。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78℃-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

许多公知对比文件中所述的方法可以用于双键还原后的碳延长反应。该方法的优选实例包括i)维悌希反应，ii)Horner-Emmons反应和iii)Peterson反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.19，Yuki Gosei(有机合成)[I]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.57-85)。

维悌希反应的优选实例包括在有相对于醛化合物而言1.0-5.0当量的碱存在下的溶剂中搅拌衍生自化合物(5g)的醛化合物和相对于醛化合物而言1.0-3.0当量的已知维悌希试剂的方法。所用的溶剂根据原料和所用的碱的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂，诸如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；卤代溶剂诸如氯仿和二氯甲烷；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如将甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；和碱金属氢化物，诸如氢化钠。例如，反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，并例如优选-78℃-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

Horner-Emmons反应的优选实例包括在有相对于醛化合物而言1.0- 5.0当量的碱存在下的溶剂中搅拌衍生自化合物(5g)的醛化合物和相对于醛化合物而言1.0-3.0当量的已知Horner-Emmons试剂的方法。所用的溶剂根据所用的原料和碱的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如将三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属铵盐，诸如酰胺钠。例如，反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选-78℃-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

Peterson反应的优选实例包括在有相对于醛化合物而言1.0-5.0当量的碱存在下的溶剂中搅拌衍生自化合物(5g)的醛化合物和相对于醛化合物而言1.0-3.0当量的已知Peterson试剂的方法。所用的溶剂根据原料和所用的碱的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属铵盐，诸如酰胺钠。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选-78℃-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

化合物(5k)转化成内酰胺化合物(2)

可以按照步骤3-12通过分子内酰胺化反应由作为原料的化合物(5k)制备内酰胺化合物(2)。具体地，步骤3-12通过与步骤3-3中相同的方法进行。

一般制备方法2

一般使用的用于本发明式(I)化合物的一般制备方法2如下所述：

[式10]

在式中，

表示单键或双键；Ar₁、Z₁、R¹、R²、p、q和r如上述所定义；且L₈表示亚磷酸酯基，诸如二乙基膦酰基、磷鎓盐，诸如三苯基磷鎓溴化物，甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基，酯基，诸如甲酯基或乙酯基或羧基。

上述一般制备方法2为制备通式(I)化合物的方法，包括按照步骤4-1 将离去基L₈导入内酰胺化合物(2)且然后按照步骤4-2使该化合物与醛化合物(1)缩合。

通式(I)化合物的制备

步骤4-2的缩合反应根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似即可。许多对比文件中所述的公知方法可以用于该反应。该方法的优选实例包括维悌希反应、Horner-Emmons反应、Peterson反应(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.19，Yuki Gosei(有机合成)[I]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.57-85)和Knoevegagel反应。

例如，维悌希反应的优选实例包括在溶剂中搅拌化合物(6)的方法，其中L₈为磷鎓盐，优选相对于化合物(6)而言0.5-2.0当量的醛化合物(1)，和例如相对于化合物(6)而言优选1.0-5.0当量的碱。该反应可以首先将化合物(6)和碱处理成磷鎓内鎓盐且然后将醛化合物(1)加入到内鎓盐中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加碱的方法。所用的溶剂根据原料和所用的碱的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂，诸如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；卤代溶剂诸如氯仿和二氯甲烷；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；和碱金属氢化物，诸如氢化钠。例如，反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选-78℃-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

例如，Horner-Emmons反应的优选实例包括在溶剂中搅拌化合物(6)的方法，其中L₈为亚磷酸酯基，优选相对于化合物(6)而言0.5-2.0当量的醛化合物(1)，和例如相对于化合物(6)而言优选1.0-5.0当量的碱。该反应可以首先将化合物(6)和碱处理成负碳离子且然后将醛化合物(1)加入到负碳离子中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加碱的方法。所用的溶剂根据原料和所用的碱的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂，诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属铵盐，诸如酰胺钠。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选-78℃-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

例如，Peterson反应的优选实例包括在溶剂中搅拌化合物(6)的方法，其中L₈为甲硅烷基，优选相对于化合物(6)而言0.5-2.0当量的醛化合物(1)，和例如相对于化合物(6)而言优选1.0-5.0当量的碱。该反应可以首先将化合物(6)和碱处理成负碳离子且然后将醛化合物(1)加入到负碳离子中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加碱的方法。所用的溶剂根据原料和所用的碱的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂，诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属铵盐，诸如酰胺钠。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78℃-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

例如，Knoevegagel反应的优选实例包括在溶剂中搅拌化合物(6)的方法，其中L₈为酯基或羧基，优选相对于化合物(6)而言0.5-2.0当量的醛化合物(1)，和例如相对于化合物(6)而言优选1.0-5.0当量的碱。该反应可以首先将化合物(6)和碱处理成负碳离子且然后将醛化合物(1)加入到负碳离子中的方法；或在有化合物(6)和醛化合物(1)存在下添加碱的方法。所用的溶剂根据原料和所用的碱的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂，诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属铵盐，诸如酰胺钠。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78℃-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

化合物(6)的制备

化合物(6)由作为原料的内酰胺化合物(2)按照步骤4-1制备。优选例如，i)可以通过用本领域技术人员公知的方法卤化内酰胺化合物(2)(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.19，YukiGosei(有机合成)[I]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.430-438)且然后使该化合物与有机膦例如三苯膦反应(例如，参见Organic Reaction，1965，vol.14，p.270)制备维悌希试剂(6)，其中L₈为磷鎓盐。ii)可以通过用本领域技术人员公知的方法卤化内酰胺化合物(2)(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.19，Yuki Gosei(有机合成)[I]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.430-438)且然后通过Arbuzov反应使该化合物与亚磷酸烷基酯(alkyl phosphinite)反应(例如，参见Chemical Review，1981，vol.81，p.415)或通过Becker反应与金属亚磷酸盐反应(例如，参见Journal of the American Chemical Society，1945，vol.67，p.1180)制备Horner-Emmons试剂(6)，其中L₈为亚磷酸酯。或者，可以由内酰胺化合物(2)和氯磷酸酯在有碱存在下制备Horner-Emmons试剂(例如，参见The Journal of Organic Chemistry，1989，vol.54，p.4750)。iii)可以由内酰胺化合物(2)和三烷基甲硅烷基氯在有碱存在下制备Peterson试剂(6)，其中L₈为甲硅烷基(例如，参见Journal of OrganometallicChemistry，1983，vol.248，p.51)。iv)可以由内酰胺化合物(2)和碳酸二酯、卤代碳酸酯或二氧化碳在有碱存在下制备酯化合物或羧酸化合物，其中L₈ 为酯基或羧基(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，vol.22，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，The Chemical Society ofJapan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.14-30和p.54-71)。

一般制备方法3

一般使用的用于本发明通式(I)化合物的一般制备方法3如下所述。

[式11]

在式中，

表示单键或双键；Ar₁、Z₁、R¹、R²、p、q和r如上述所定义；x和y各自表示0-2的整数；L₉表示卤原子，诸如氯、溴或碘或磺酸酯基，诸如三氟甲磺酸酯基；且L₁₀表示酯基，诸如甲酯基或乙酯基或羧酸。

上述一般制备方法3为如下的实例：i)制备通式(I)的化合物的方法，包括按照步骤5-1或按照步骤5-5通过步骤5-4由醛化合物(1)衍生化合物(7)，通过在步骤5-2中与胺化合物(16)的缩合反应将化合物(7)转化成酰胺化合物(8)，且然后在步骤5-3中使酰胺化合物(8)进行闭环易位反应和随后的双键修饰反应；或ii)制备通式(I)的化合物的方法，包括按照步骤5-4从醛化合物(1)衍生化合物(9)，在步骤5-6中将化合物(9)转化成酰胺化合物(10)，且然后在步骤5-7中使酰胺化合物(10)进行Heck反应和随后的双键修饰反应。

通式(I)化合物的制备

在方法i)中，通式(I)的化合物可以由酰胺化合物(8)按照步骤5-3制备。步骤5-3由闭环易位反应和随后的双键修饰反应组成。具体地，第一阶段的闭环易位反应根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似(例如，参见Comprehensive Organometallic Chemistry，1982，vol.8，p.499或Angewandte Chemie International Edition，2000，vol.39，p.3012)。第二阶段的双键修饰反应可以通过如下方式进行，例如，i)催化氢化(例如，参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.26，YukiGosei(有机合成)[VIII]，The Chemical Society of Japan编辑，MaruzenCo.，Ltd.，1992年4月，p.251-266)；ii)硼氢化(例如，参见Jikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.25，Yuki Gosei(有机合成)[VII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，p.83-134)；或iii)碳-碳双键氧化(例如，参见Jikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.23，Yuki Gosei(有机合成)[V]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年10月，p.237-267)。

优选闭环易位反应为进行分子内环化反应的方法，通过在有相对于酰胺化合物(8)而言0.01-0.2当量的金属催化剂存在下的溶剂中搅拌酰胺化合物(8)来进行。所用溶剂的优选实例包括卤代溶剂诸如二氯甲烷和氯仿；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂诸如苯、甲苯和二甲苯；及其混合溶剂。所用的金属催化剂根据原料和溶剂的不同而改变。所用的金属催化剂的优选实例包括钌催化剂，诸如双(三环己基膦)亚苄基钌(IV)二氯化物、亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌(IV)和[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)钌(IV)；和钼催化剂，诸如2，6-二异丙基苯基亚氨基新亚苯基联苯钼(VI)和2，6-二异丙基苯基亚氨基新亚苯基钼(VI)双(六氟-叔-丁氧化物)。例如，反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选室温-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

例如，双键修饰反应优选为催化氢化，其中通过闭环易位反应获得的环化化合物在氢气中，例如，优选在1-10atm下，例如优选在有相对于环化化合物而言0.01-0.2当量的金属催化剂存在下还原闭环易位反应获得的环化化合物。从可操作性和搅拌效率的观点来看，该反应优选在有溶剂存在下进行。所用溶剂的优选实例包括醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；卤代溶剂，诸如二氯甲烷和氯仿；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，诸如苯、甲苯和二甲苯；极性溶剂诸如乙酸乙酯和乙腈；及其混合溶剂。所用的金属催化剂根据原料和溶剂的不同而改变。催化剂的优选实例包括铂、氧化铂、铂黑、阮内镍和钯-碳。例如，反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选室温-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

在方法ii)中，可以按照步骤5-7由酰胺化合物(10)制备通式(I)的化合物。具体地，步骤5-7由Heck反应和随后的双键修饰反应组成。具体地，第一阶段Heck反应根据原料的不同而改变，并且可以通过本领域技术人员公知的方法进行，只要条件与该反应中的那些条件类似即可(例如参见Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.19，YukiGosei(有机合成)[I]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.123-132)。第二阶段双键修饰反应可以通过如下方式进行：例如，i)催化氢化(例如参见Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.26，Yuki Gosei(有机合成)[VIII]，TheChemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，p.251-266)；ii)硼氢化(例如参见Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.25，Yuki Gosei(有机合成)[VII]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，p.83-134)；或iii)碳-碳双键氧化(例如参见Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，vol.23，Yuki Gosei(有机合成)[V]，The ChemicalSociety of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年10月，p.237-267)。

Heck反应的优选实例包括在有相对于化合物(10)而言0.01-0.2当量的过渡金属催化剂存在下的溶剂中搅拌化合物(10)的方法。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。例如，反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选室温-150℃。该反应优选在惰性气氛且更优选在氮气或氩气氛中进行。过渡金属催化剂优选钯复合物，例如和更优选已知的钯复合物，诸如乙酸钯(II)、二氯双(三苯膦)二钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。此外，例如，优选适当加入相对于所用的过渡金属催化剂而言优选1.0-5.0当量的磷配体(例如，优选三苯膦、三-邻-甲苯基膦、三-叔-丁基膦或2-(二-叔-丁基膦基)联苯)，以使反应有效进行。可以在有碱存在下获得优选的结果，并且对所用的碱没有具体限制，只要该碱用于与该反应类似的偶联反应即可。例如，该碱优选相对于化合物(10)而言0.1-5.0当量的三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺或叔丁基铵氯化物。例如，在优选的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，并且可以通过已知的色谱技术监测反应进程。

酰胺化合物(8)的制备

步骤5-2中的酰胺化反应根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似即可。在许多对比文件中所述的已知方法可以用于该反应(例如，参见Shin Jikken Kagaku Koza(New Coursesin Experimental Chemistry)，vol.14，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(Synthesis and Reaction of Organic compounds)[II]，TheChemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，p.1136-1162)。该方法的优选实例：包括i)将化合物(7)转化成酰卤并且在碱性条件下使酰卤与胺化合物(16)反应的方法(例如，参见Shin JikkenKagaku Koza(New Courses in Experimental Chemistry)，vol.14，YukiKagobutsu No Gosei To Hannou(Synthesis and Reaction of Organiccompounds)[II]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，p.1142-1145)；和ii)使用缩合试剂使化合物(7)与胺化合物(16)反应的方法(例如，参见″Yukikagaku Jikken No Tebiki(Introduction toOrganic Chemistry Experiments)[4]″，Kagaku-Dojin PublishingCompany，Inc.，1990年9月，p.27-52)。

在方法i)中将化合物(7)转化成酰卤的反应的优选实例包括在有相对于化合物(7)而言1.0-10.0当量的卤化试剂存在下的溶剂中搅拌化合物(7)的方法。所用的卤化试剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制。卤化试剂的优选实例包括亚硫酰氯、五氯化磷和草酰氯。对所用的溶剂没有具体地限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括二氯甲烷、氯仿和甲苯。当适当加入相对于化合物(7)而言0.1-1.0当量的有机碱，诸如吡啶、二甲基甲酰胺等时，该反应可以有效进行。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选冰冷温度-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

随后的偶联反应的优选实例包括在有相对于酰卤而言1.0-100.0当量的碱存在下的溶剂中搅拌酰卤和相对于酰卤而言1.0-5.0当量的胺化合物(16)的方法。所用的碱根据原料的不同而改变，但没有具体限制。碱的优选实例包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、卢剔啶、喹啉和异喹啉。对所用的溶剂没有特别地限定，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃和1，4-二噁烷。碱可以用作溶剂。或者，能够使用两层分配系统，它由碱性溶液，优选例如氢氧化钠或氢氧化钾溶液和卤化溶剂，诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷组成。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选冰冷温度-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

方法ii)的优选实例包括在有相对于化合物(7)而言1.0-5.0当量的缩合试剂存在下的溶剂中搅拌化合物(7)和相对于化合物(7)而言1.0-5.0当量的胺化合物(16)的方法。所用的缩合试剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制。该缩合试剂的优选实例包括1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐、氰基膦酸二乙酯和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯。例如，优选加入相对于化合物(7)而言1.0-2.0当量的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑以使反应有效进行。从可操作性和搅拌效率的观点来看，该反应优选在有溶剂存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用缩合试剂的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。所用溶剂的优选实例包括卤代溶剂诸如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷和极性溶剂，诸如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选冰冷温度-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

胺化合物(16)的制备

胺化合物(16)为商购的或可以通过本领域技术人员公知的方法制备(例如，参见Tetrahedron Letters，1998，vol.39，p.5421)。

化合物(7)的制备

可以i)按照步骤5-1由醛化合物(1)，或ii)通过按照步骤5-4由醛化合物(1)衍生化合物(9)，其中L₁₀表示酯基，且然后使化合物(9)进行步骤5-5制备化合物(7)。

[醛化合物(1)转化成化合物(7)]

步骤5-1由从醛化合物(1)衍生肉桂酸酯化合物的第一阶段和随后的将酯基水解成羧酸基团的第二阶段组成。可以由醛化合物(1)和任意不同的Horner-Emmons试剂通过本领域技术人员公知的方法制备肉桂酸酯化合物(例如，参见W.S.Wadsworth，Jr.，Organic Rreactions，1997，vol.25，p.73)。例如，优选通过例如使用醛化合物(1)，优选1.0-2.0当量的Horner-Emmons试剂和例如优选1.0-5.0当量的碱获得高产率的化合物(7)。Horner-Emmons试剂可以通过本领域技术人员公知的方法制备。例如，Horner-Emmons试剂可以通过使商购三烷基膦酰基乙酸烷基化(例如，参见Synthetic Communication，1991，vol.22，p.2391)，使用α-卤代乙酸衍生物的烷基亚膦酸酯的Arbuzov反应(例如，参见Chemical Review，1981，vol.81，p.415)或使用金属亚膦酸盐的Becker反应(例如，参见Journalof the American Chemical Society，1945，vol.67，p.1180)制备。所用溶剂的优选实例包括极性溶剂，诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属铵盐，诸如酰胺钠。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。本领域技术人员已知的公知脱保护方法可以用于水解反应以便由作为原料的肉桂酸酯化合物获得化合物(7)(参见T.W.Green，″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley&Sons，Inc.，1981，p.154-186)。

化合物(9)转化成化合物(7)

可以通过按照步骤5-5使作为原料的化合物(9)与相应的烯烃化合物偶联制备化合物(7)。具体地，本领域技术人员已知的方法可以用于步骤5-5中的偶联反应。该方法的优选实例包括Heck反应(例如，参见R.F.Heck，″Org.Reactions.″，1982，vol.27，p.345)、Suzuki反应(例如，参见A.Suzuki，″Chem.Rev.″，1995，vol.95，p.2457)和Stille偶联反应(例如，参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，vol.25，p.508)。

在Heck反应中，例如，优选在有相对于例如化合物(9)而言优选0.01-0.2当量的过渡金属催化剂存在下使卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(9)与例如相对于化合物(9)而言优选1.0-5.0当量的烯烃化合物偶联。从可操作性和搅拌效率的观点来看，该反应优选在有溶剂存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选室温-150℃。例如，该反应优选在惰性气氛且更优选在氮气或氩气氛中进行。过渡金属催化剂优选钯复合物，且更优选已知的钯复合物，诸如乙酸钯(II)、二氯双(三苯膦)二钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。此外，例如，优选适当加入相对于所用的过渡金属催化剂而言优选1.0-5.0当量的磷配体(例如，优选三苯膦、三-邻-甲苯基膦、三-叔-丁基膦或2-(二- 叔-丁基膦基)联苯)，以使反应有效进行。可以在有碱存在下获得优选的结果，并且对所用的碱没有具体限制，只要该碱用于与该反应类似的偶联反应即可。碱的优选实例包括将三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和氯化四丁基铵。例如，在优选的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，并且可以通过已知的色谱技术监测反应进程。

在Suzuki反应中，例如，优选在有相对于例如化合物(9)而言优选0.01-0.5当量的过渡金属催化剂存在下使卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(9)与例如相对于化合物(9)而言优选1.0-5.0当量的硼酸化合物或硼酸酯化合物偶联。从可操作性和搅拌效率的观点来看，该反应优选在有溶剂存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水和其混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选室温-200℃。例如，该反应优选在惰性气氛且更优选在氮气或氩气氛中进行。过渡金属催化剂优选钯复合物和更优选已知的钯复合物，诸如乙酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。此外，例如，可以适当加入磷配体(例如，优选三苯膦、三-邻-甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦基)，以使反应有效进行。例如，还可以适当加入季铵盐，优选氯化四丁基铵或溴化四丁基铵，以使反应有效进行。在该反应中可以在有碱存在下获得优选的结果。此时所用的碱根据原料和所用的溶剂不同而改变，但没有具体限制。碱的优选实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。在优选的反应条件下，例如，该反应优选在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应。

在Stille偶联反应中，例如，优选在有相对于例如化合物(9)而言优选0.01-0.2当量的过渡金属催化剂存在下使卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(9)与例如相对于化合物(9)而言优选1.0-10.0当量的三烷基锡化合物偶联。此外，例如，可以适当加入相对于化合物(9)而言优选0.1-5.0当量的卤化亚铜(I)或/或氯化锂，以使反应有效进行。在该反应中所用溶剂的优选实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度且例如优选室温-100℃。所用的过渡金属催化剂为钯复合物，更优选已知的钯复合物，诸如乙酸钯(II)、二氯双(三苯膦)二钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，例如，且更优选四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。该反应优选在惰性气氛且更优选在氮气或氩气氛中进行。在优选的反应条件下，例如，该反应优选在1-24小时内完成，并且可以通过已知色谱技术监测反应进程。

化合物(1)转化成化合物(9)

可以按照步骤5-4通过使作为原料的化合物(1)与卤化膦酰基乙酸在Horner-Emmons反应中反应制备化合物(9)(例如，参见Organic Letter，2000，vol.2，p.1975)。

化合物(9)转化成化合物(10)

可以按照步骤5-6由作为原料的化合物(9)制备化合物(10)。步骤5-6和所用胺化合物的制备与上述步骤5-2相同。

一般制备方法4

一般用于本发明通式(I)化合物的通用制备方法4如下所述：

[式12]

在式中，

表示单键或双键；Ar₁、Z₁、R¹、R²、p、q和r如上述所定义；L₁₀表示卤原子，诸如氯原子或溴原子或磺酸酯基，诸如甲磺酰基或甲苯磺酰基；L₁₁表示亚磷酸酯基，诸如二乙基膦酰基；L₁₂和L₁₃各自表示羟基、具有保护基的羟基、氨基或具有保护基的氨基；且V₁表示酯基，诸如甲酯基或乙酯基或羧酸基团。

上述通用制备方法4为制备通式(I)的化合物方法的实例，包括由醛化合物(1)和Horner-Emmons试剂(11)按照步骤6-1衍生化合物(12)，按照步骤6-2使化合物(12)进行酰胺化反应，按照步骤6-3形成内酰胺环并且最终在步骤6-4中使内酰胺化合物(15)进行第二次环化反应。

通式(I)化合物的制备

可以按照步骤6-4由内酰胺化合物(15)制备通式(I)的化合物。步骤6-4由化合物(15)的L₁₂和L₁₃上的醇基或胺基的脱保护反应和随后的环化反应组成。可以使用许多对比文件中所述的脱保护反应(参见T.W.Green，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，1981)。环化反应根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似即可。本领域技术人员公知的方法可以用于该反应。该方法的优选实例包括i)由二醇形成环醚的方法(例如，参见Journal ofFluorine Chemistry，1997，vol.2，p.119，或Scientia Pharmaceutica，1996， vol.64，p.3)；和ii)由氨基醇形成环胺的方法(例如，参见Petrochemia，1990，vol.30，p.56；WO 2003/076386；或Tetrahedron Letters，1982，vol.23，p.229)。例如，更优选可以通过在有相对于脱保护的化合物而言0.1-10当量的有机酸，诸如对-甲苯磺酸或樟脑磺酸或无机酸，诸如硫酸或盐酸存在下的溶剂中或没有溶剂存在下加热脱保护的化合物或通过在有相对于脱保护的化合物而言0.1-1.0当量的有机金属，诸如四三苯膦钯或三三苯膦钌存在下加热脱保护的化合物获得高产率的通式(I)的化合物。在该步骤中所用的溶剂按照原料和所用试剂的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、水和其混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选冰冷温度-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

内酰胺化合物(15)的制备

可以由作为原料的肉桂酰胺化合物(14)，通过包括按照步骤6-3使肉桂酰胺化合物(14)脱离L₁₀的环化反应制备内酰胺化合物(15)。具体地，例如，可以通过用例如相对于化合物(14)而言1.0-5.0当量的碱处理化合物(14)获得高产率的所需的内酰胺化合物(15)。从可操作性和搅拌效率的观点来看，该反应优选在有溶剂存在下进行。所用的溶剂根据所用的原料和碱的不同而改变，但没有具体限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属铵盐，诸如酰胺钠。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选-78-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。

肉桂酰胺化合物(14)的制备

例如，步骤6-2中按照酰胺化反应可以由化合物(12)和相对于化合物(12)而言优选1.0-5.0当量的胺化合物(13)制备肉桂酰胺化合物(14)。酰胺化反应根据原料的不同而改变，但没有具体限制，只要条件与该反应中的那些条件类似即可。许多对比文件中所述的已知方法可以用于该反应(例如，参见Shin Jikken Kagaku Koza(New Courses in Experimental Chemistry)，vol.14，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(Synthesis and Reaction ofOrganic Compounds)[II]，The Chemical Society of Japan编辑，MaruzenCo.，Ltd.，1978年2月，p.1136-1162)。该方法的优选实例包括i)在碱性条件下将化合物(12)转化成酰卤并使酰卤与胺化合物(13)反应的方法(例如，参见Shin Jikken Kagaku Koza(New Courses in ExperimentalChemistry)，vol.14，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(Synthesis andReaction of Organic Compounds)[II]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，p.1142-1145)；和ii)使用缩合使化合物(12)与胺化合物(13)反应的方法(例如，参见″Yukikagaku Jikken NoTebiki(Introduction to Organic Chemistry Experiments)[4]″，Kagaku-Dojin Publishing Company，Inc.，1990年9月，p.27-52)。

在方法i)中将化合物(12)转化成酰卤的反应的优选实例包括在有相对于化合物(12)而言1.0-10.0当量的卤化试剂存在下的溶剂中搅拌化合物(12)的方法。所用的卤化试剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制。卤化试剂的优选实例包括亚硫酰氯、五氯化磷和草酰氯。对所用的溶剂没有具体地限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括二氯甲烷、氯仿和甲苯。当适当加入相对于化合物(12)而言0.1-1.0当量的有机碱，诸如吡啶、二甲基甲酰胺等时，反应可以有效进行。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度，且例如优选冰冷温度-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

随后的偶联反应的优选实例包括在有相对于酰卤而言1.0-100.0当量的碱存在下的溶剂中搅拌酰基卤和相对于酰卤而言1.0-5.0当量的胺化合物(13)的方法。所用的碱根据原料的不同而改变，但没有具体限制。碱的优选实例包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、卢剔啶、喹啉和异喹啉。所用的溶剂没有具体地限定，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。溶剂的优选实例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃和1，4-二噁烷。可以将碱用作溶剂。或者，能够使用由碱性溶液，例如优选氢氧化钠或氢氧化钾溶液和卤化溶剂，诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷组成的两层分配系统。反应温度必须在可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选冰冷温度-100℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

方法ii)的优选实例包括在有相对于化合物(12)而言1.0-5.0当量的缩合试剂存在下的溶剂中搅拌化合物(12)和相对于化合物(12)而言1.0-5.0当量的胺化合物(13)的方法。所用的缩合试剂根据原料的不同而改变，但没有具体限制。缩合试剂的优选实例包括包括1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐、氰基膦酸二乙酯和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯。例如，相对于化合物(12)而言可以加入优选1.0-2.0当量的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑，以便反应有效进行。从可操作性和搅拌效率的观点来看，该反应优选在有溶剂存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的缩合试剂的不同而改变，并且没有具体的限制，只要该溶剂不抑制反应并且能够将原料以一定程度溶于其中即可。可以使用的溶剂的优选实例包括卤代溶剂，诸如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷和极性溶剂，诸如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选冰冷温度-100℃。在优选的反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术或/和结晶。

胺化合物(13)的制备

胺化合物(13)为商购的或可以通过本领域技术人员公知的方法制备。如果不商购，可以通过将相应的醛基转化成乙烯基且然后使化合物氨基羟基化制备胺化合物(13)(例如，参见Journal of the American ChemicalSociety，2001，vol.123，p.1862)。

化合物(12)的制备

步骤6-1由通过使醛化合物(1)与Horner-Emmons试剂(11)的缩合反应合成肉桂酰胺化合物的步骤和随后使酯基脱保护成羧酸的步骤组成。具体地，在Horner-Emmons反应中，可以由醛化合物(1)作为原料，通过本领域技术人员公知的方法制备肉桂酰胺化合物(例如，参见Jikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry)，vol.19，Yuki Gosei(有机合成)[I]，The Chemical Society of Japan编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，p.57-85)。例如，优选可以通过在有例如相对于醛化合物(1)而言优选1.0-5.0当量的碱存在下使醛化合物(1)与相对于醛化合物(1)而言优选1.0-5.0当量的Horner-Emmons试剂(11)反应获得所需的肉桂酰胺化合物。所用的溶剂根据所用的原料和试剂的不同而改变，但没有具体限制。溶剂的优选实例包括极性溶剂诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；醚溶剂，诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，诸如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，诸如乙醇和甲醇；水；及其混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂的不同而改变。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠；醇的碱金属盐，诸如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，诸如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属，诸如丁基锂和二异丁基酰胺锂；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属铵盐，诸如酰胺钠。反应温度必须是可以完成反应而不会促使不需要的副产物形成的温度且例如优选-78-150℃。在优选反应条件下，该反应优选例如在1-24小时内完成，并且可以通过公知的色谱技术监测反应进程。可以通过本领域技术人员公知的技术除去不需要的副产物，诸如常规的色谱技术、萃取或/和结晶。本领域技术人员公知的已知脱保护方法可以用于水解反应以便由作为原料的肉桂酰胺化合物获得化合物(12)(参见T.W.Green，″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley&Sons，Inc.，1981，p.154-186)。例如，优选可以通过在例如相对于肉桂酰胺化合物而言优选1.0-50.0当量的碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠或氢氧化钾存在下优选在醇溶剂，诸如甲醇或乙醇中使肉桂酰胺化合物反应获得高产率的的化合物(12)。

化合物(11)的制备

化合物(11)可商购，或如果无法商购，那么可以通过本领域技术人员公知的方法制备。例如，可以通过使商购三烷基膦酰基乙酸烷基化(例如，参见Synthetic Communication，1991，vol.22，p.2391)，使用α-卤代乙酸衍生物的烷基亚膦酸酯的Arbuzov反应(例如，参见Chemical Review，1981，vol.81，p.415)或使用金属亚膦酸盐的Becker反应(例如，参见Journalof the American Chemical Society，1945，vol.67，p.1180)制备化合物(11)。

本发明通式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐具有减少Aβ42产生的作用。因此，本发明特别可以提供用于Aβ导致的神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病或唐氏综合征的治疗或预防剂。

本发明中包括的化合物表现出极佳的药物实用性，例如，体外活性、体内活性、溶解性、稳定性、药动学特性和毒性降低。

本发明的治疗或预防剂可以通过常规方法制备。剂型的优选实例包括：片剂、粉末、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼用溶液、眼用软膏、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。可以通过使用一般使用的组分制备治疗或预防剂，所述的组分诸如赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，并且如果需要，还包括诸如稳定剂、乳化剂、吸收剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂，并且可以通过掺合一般用作药物制剂的物质的组分制备。这类组分的实例包括动物和植物油，例如，大豆油、牛油和合成的甘油酯；烃类，例如，如液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡；酯油，例如，如豆蔻酸辛基十二烷酯和豆蔻酸异丙基酯；高级醇类，例如，如十六醇十八醇混合物、山嵛醇；硅酮树脂；硅酮油；表面活性剂，例如，如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇类，例如，乙醇和异丙醇；多元醇类，例如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖类，例如葡萄糖和蔗糖；无机粉末，例如，如硅酸酐、硅酸铝镁和硅酸铝；和纯水等。采用的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅等。所用的粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇/聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。采用的崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙等。采用的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。采用的着色剂的实例包括那些已被批准用于药物的着色剂。采用的矫味剂的实例包括可可粉、薄荷脑、empasm、薄荷油、冰片和肉桂粉末。

口服制剂可以例如采用如下方法制备：将活性组分化合物或其盐或所述的水合物或盐，赋形剂混合，如果需要，可以另外加入例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂等，然后通过传统方法制成粉末、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂和胶囊。对于片剂/颗粒剂，无需多言，如果需要可以对其进行适当包衣，例如包糖衣。对于糖浆或注射剂，可以通过常规方法加入例如pH调节剂、增溶剂和渗透压调节剂，如果需要可以加入溶解促进剂和稳定剂等制备。对于外用制剂，制备方法没有特别限定，可以通过常规方法生产。对于采用的基质原料，可以使用各种在药物、准药物和化妆品等中通常使用的原料。基质材料的实例包括诸如动物和植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇类、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物、纯水等这类物质。如果需要，也可以加入pH调节剂、抗氧剂、螯合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂和芳香剂等。另外，如果需要，可以加入具有分化诱导作用的组分，例如，如血流促进剂、杀菌剂、抗炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、保湿剂或角质软化剂。本发明的治疗或预防剂的剂量取决于例如症状的程度、年龄、性别、体重、施用方式、盐的类型和疾病的特殊类型等。一般而言，式(I)的化合物或其药理学可接受的盐对成人的口服给药量为每天约30μg-10g，优选每天100μg-5g，更优选100μg-1g；或对成人的注射施用量约为每天30μg-1g，优选100μg-500mg，且更优选100μg-30mg，分别为单剂量施用或多剂量施用。

本发明的最佳实施方式

现将本发明通过实施例和试验例作进一步详细阐述。但是，提供这些实施例和试验例仅作为例证目的。用于Aβ导致疾病的预防或治疗剂并不限于下列任何情况中的具体实施例。本领域普通技术人员完全能够通过不仅如下的实施例和试验例，而且对本说明书的权利要求进行各种变型来实施本发明，并且这类变型属于本说明书的权利要求的范围内。

下列缩写用在下面的实施例中。

DMF：N，N’-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

LAH：氢化铝锂

EDC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HOBT：1-羟基苯并三唑

IPEA：二异丙基乙胺

TEA：三乙胺

DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物

CDI：N，N’-羰基二咪唑

TBAF：氟化四丁基铵

PYBOP：苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷)磷鎓六氟磷酸盐

DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DAST：二乙氨基三氟化硫

DMSO：二甲亚砜

DIBAL-H：二异丁基氢化铝

Dess-Martin试剂：Dess-Martin Periodinane

DME：1，2-二甲氧基乙烷

TBSCl：叔-丁基二甲基甲硅烷基氯

DMAP：4-二甲氨基吡啶

AIBN；2，2′-偶氮双(异丁腈)

NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮

LDA：二异丙基酰胺锂

TBSOTf：三氟甲磺酸叔-丁基二甲基甲硅烷基酯

BOPCl：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯

第2代Grubbs催化剂：三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物

TMED：N，N，N′，N′-四甲基乙二胺

TMSI：碘三甲基硅烷

MCPBA：间-氯过苯甲酸

除非另有说明，否则采用Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的BW-300作为载体进行色谱分析。

LC-MS：采用质谱-高效液相色谱用于目标化合物的制备性分离。采用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的乙腈的10-99％的线性梯度系统作为洗脱溶剂。

实施例1、2、3和4

(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9R)-六氢吲嗪-5-酮，(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9R)-六氢吲嗪-5-酮，(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢吲嗪-5-酮和(E)-(3R)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢吲嗪-5-酮的合成

[式13]

3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成

在室温下将甲基碘(463 g)滴加到3-羟基-4-硝基苯甲酸(199g)与碳酸钾(450g)在DMF(1L)的混合物中。将该反应溶液在室温下搅拌过夜，然后将甲基碘(230g)加入到该反应溶液中。将该反应溶液在室温下再搅拌6小时。将该反应溶液加入到冰水中，并且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体在50℃下干燥过夜而得到178g标题化合物。特性值相当于报导值(CAS#5081-37-8)。

4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

将10％钯-碳(包含50％水，15g)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(150g)在甲醇(600mL)和THF(300mL)中的溶液中并且将该反应溶液在0.9MPa的氢气压力和50℃-64℃下搅拌6.5小时。使该反应溶液冷却至室温且然后通过硅藻土过滤。在减压下浓缩所得滤液而得到134g标题化合物。特性值相当于报导值(CAS#41608-64-4)。

4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

在室温下将乙酐(268mL)滴加到甲酸(401mL)中并且将该反应溶液在室温下搅拌40分钟。在室温下将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(134g)在THF(600mL)中的溶液滴加到该反应溶液中并且将该反应溶液搅拌1小时。将3.8L冰水加入到该溶液溶液中并且过滤沉淀的固体且再用水(2L)洗涤。将所得固体在50℃下干燥过夜而得到111g标题化合物。特性值相当于报导值(CAS#700834-18-0)。

4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

在室温下将氯丙酮(84.5mL)滴加到4-甲酰基氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(111g)、碳酸铯(346g)和碘化钾(8.78g)在DMF(497mL)中的混合物中并且将该反应溶液搅拌3小时。将碳酸铯(173g)和氯丙酮(42.0mL)加入到该反应溶液中，在室温下搅拌2小时。将冰水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。将乙酸乙酯加入到水层中并且分离有机层。合并有机层并且用水和盐水按照这种顺序洗涤。用无水硫酸镁干燥所得的有机层且然后在减压下浓缩。用甲苯稀释残留物并且在减压下浓缩该溶液。向所得残留物中加入叔-丁基甲基醚和庚烷，并且通过过滤收集沉淀的固体，且用50％叔-丁基甲基醚在庚烷中的溶液洗涤。使所得固体风干过夜而得到118g标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)。

3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成

在140℃下将4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(118g)和乙酸铵(172g)在乙酸(255mL)中的溶液加热并且搅拌1小时。在反应完成后，用氨水在冰冷却下中和该反应溶液。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后用硅胶垫过滤，并且在减压下浓缩滤液。将叔-丁基甲基醚和庚烷加入到残留物中，并且通过过滤收集沉淀的固体，且用50％在庚烷中的叔-丁基甲基醚溶液洗涤。将所得固体风干过夜而得到68.4g标题化合物。此外，在减压下浓缩结晶母液，并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到22.3g的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.79(brs，1H)。

3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

在-5℃或-5℃以下和15分钟内将吡咯烷(18mL)在THF(45mL)中的溶液滴加到双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65％在甲苯中的溶液，56mL)在THF(60mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌1小时。然后在室温下将叔丁氧化物(2.10g)在THF(15mL)中的混悬液滴加到该反应溶液中并且将该反应溶液搅拌15分钟。将上述反应溶液在冰冷却下和30分钟内滴加到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20g)在THF(50mL)中的溶液中。该反应溶液中在室温下搅拌2小时，然后将5N氢氧化钠溶液(150mL)滴加到该反应溶液中。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并分离有机层。用饱和氯化铵溶液和盐水按照这种顺序洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并且用硅胶垫过滤，然后在减压下浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残留物，并且通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体风干过夜而得到7.10g标题化合物。此外，在减压下浓缩结晶母液，并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇系统)而得到2.65g标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.31(s，3H)，3.97(s，3H)，7.02(brs，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(brs，1H)，10.00(s，1H)。

在-78℃下将LDA(1.5M在环己烷中的溶液，0.14mL)加入到按照TheJournal of Organic Chemistry，2001，vol.66，p.886中所述方法合成的3-(3，4，5-三氟苯基)-9-六氢吲嗪-5-酮(36mg)在THF(2mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(36mg)在THF(1mL)中的溶液加入到该反应溶液中。该反应溶液中在-78℃下搅拌1小时且然后将2 N盐酸水溶液和甲苯-THF(2∶1)混合溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液加热至室温并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层且然后用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩而得到67mg粗的羟醛加合物。将亚硫酰氯(0.02mL)加入到所得粗羟醛加合物(67mg)在DME(3mL)中的溶液中并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将2N氢氧化钠溶液和甲苯-THF混合溶液(2∶1)加入到该反应溶液中并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，且然后用硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将甲醇钠(5.2M在甲醇中的溶液，0.04mL)加入到所得残留物在THF(3mL)中的溶液中并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)而得到标题化合物的异构体混合物。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离该异构体混合物而得到具有6分钟保留时间的标题旋光活性化合物(3.8mg；＞99％ee)，具有7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(2.0mg；＞99％ee)，具有9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(2.1mg；＞99％ee)和具有11分钟保留时间的标题旋光活性化合物(3.8mg；＞99％ee)。

具有6分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例1)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.42-1.85(m，3H)，2.21-2.36(m，5H)，2.45-2.53(m，1H)，2.70(tt，J＝14.4，3.2Hz，1H)，3.11(dt，J＝16.0，2.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.88-3.99(m，1H)，5.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.01(brs，1H)，7.04(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(s，1H)。

具有7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例2)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.65-1.87(m，3H)，2.06-2.14(m，1H)，2.30-2.39(m，5H)，2.69-2.80(m，1H)，3.15(brt，J＝16.8Hz，1H)，3.76-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.05(brs，1H)，7.08(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.85(s，1H)。

具有9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例3)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有11分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例4)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

还通过下列方法合成了(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢吲嗪-5-酮。

(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成

在-40℃下和20分钟内向(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(CAS No.128811-48-3；4.1g)在THF(100mL)中的溶液中滴加3，4，5-三氟苯基镁溴化物(0.35M在乙醚中的溶液；55mL)并且在-40℃下将该反应溶液搅拌5小时。向该溶液中加入将饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。将该反应溶液加热至室温，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到4.8g(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯。将4N盐酸在乙酸乙酯(30mL)中的溶液加入到所得(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中并且将该溶液搅拌16小时。在减压下浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。将10％钯-碳(100mg)加入到在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在1atm氢气氛中搅拌6小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到2.91g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z274[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.31(t，J＝6.8Hz，3H)，1.57-1.70(m，1H)，2.04-2.22(m，3H)，3.93(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，4.17-4.27(m，3H)，7.13(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)。

[(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]甲醇的合成

在-15℃下和1小时内将LAH(483mg)加入到(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(2.91g)在THF(50mL)中的溶液中。该反应溶液在-15℃下搅拌19小时。将水(0.5mL)、5N氢氧化钠溶液(0.5mL)和水(1.5mL)依次加入到该反应溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到2.4 g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z232[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.51-1.63(m，1H)，1.66-1.77(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，3.43(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.64(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，2H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸乙酯的合成

将三乙胺(1.95mL)和BOPCl(2.85g)加入到[(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]甲醇(2.17g)和乙烯基乙酸(0.67mL)在THF(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将甲苯-THF(1∶1)混合溶液和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用1N氢氧化钠溶液洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。

在-78℃下将DMSO(1.17g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到草酰氯(1.77g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液中在相同温度下搅拌20分钟。在-78℃下将上述残留物在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到该反应溶液中，并且该反应溶液在相同温度下搅拌70分钟。将三乙胺(6.5mL)滴加到该溶液中，并且在-78℃下将该反应溶液中搅拌1小时。将甲苯-THF(1∶1)混合溶液和饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中。使该混合物恢复至室温，并且分离有机层。用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水按照这种顺序洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。

在0℃下将三乙基膦酰基乙酸(3.7mL)加入到氢化钠(包含60％矿物油，746mg)在THF(70mL)中的混悬液中，并且该反应溶液在相同温度下搅拌1小时。将上述残留物在THF(30mL)中的溶液加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到1.33g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z368[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-5-酮的合成

将(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸乙酯(1.33g)和第二代Grubbs催化剂(153mg)在二氯甲烷(60mL)中的溶液在回流状态下加热2小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将三乙胺(0.5mL)加入到该反应溶液中，并且将该化合物搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液，并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯)而得到680mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z268[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.74-1.86(m，2H)，2.10-2.18(m，1H)，2.29-2.42(m，1H)，2.95-3.00(m，2H)，4.22-4.32(m，1H)，5.01(d，J＝9.2Hz，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.07-6.32(m，1H)，6.67-6.76(m，2H)。

(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(100mg)加入到(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-5-酮(680mg)在甲醇(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在1atm氢气氛中和室温下搅拌2.5小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到684mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z270[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.52-1.88(m，4H)，2.00-2.10(m，2H)，2.18-2.48(m，4H)，3.54-3.64(m，1H)，4.99(d，J＝9.2，Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)。

(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢吲嗪-5-酮的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.54mL)滴加到(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢吲嗪-5-酮(684mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.34mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(967mg)加入到该反应溶液中，并且该反应溶液在0℃下搅拌1小时。将饱和硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中。使该混合物恢复到室温，且然后分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。在120℃下将残留物在亚磷酸三乙酯(5mL)中的溶液搅拌1小时。使该反应溶液冷却至室温并且在减压下浓缩。向残留物在THF(15mL)和乙醇(3mL)中的溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(549mg)并且加入氢氧化锂一水合物(319mg)，且将该反应溶液在室温下搅拌15小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)而得到762mg标题化合物。

实施例5和6

(E)-(3R)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9R)-六氢吲嗪-5-酮和(E)-(3S)-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢吲嗪-5-酮的合成

[式14]

在-78℃下将LDA(1.5M在环己烷中的溶液，3.6mL)加入到按照TheJournal of Organic Chemistry，2001，vol.66，p.886中所述的方法合成的3-(3，4-二氟苯基)-9-六氢吲嗪-5-酮(900mg)在THF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(774mg)在THF(5mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液中在-78℃下搅拌1小时，且然后将2N盐酸水溶液和甲苯-THF(2∶1)混合溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液加热至室温，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层且然后用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩而得到1.67g粗羟醛加合物。在0℃下将亚硫酰氯(0.52mL)加入到所得粗羟醛加合物(1.67g)在DME(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。在0℃下将2N氢氧化钠溶液和甲苯-THF混合溶液(2∶1)加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，且然后用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将甲醇钠(5.2M在甲醇中的溶液，1.1mL)加入到所得残留物在THF(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)而得到430mg标题化合物的外消旋物。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离该外消旋物(43mg)而得到具有短保留时间的标题旋光活性化合物(9.6mg；＞99％ee)和具有长保留时间的标题旋光活性化合物(7.3mg；＞99％ee)。

具有短保留时间的标题旋光活性化合物(实施例5)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.86(m，3H)，2.05-2.12(m，1H)，2.29-2.38(m，5H)，2.69-2.80(m，1H)，3.16(dt，J＝16.8，2.0Hz，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.85(s，3H)，5.16(d，J＝9.2Hz，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(brs，2H)。

具有长保留时间的标题旋光活性化合物(实施例6)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例7和8

(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式15]

1-(4-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺的合成

按照Journal of the American Chemical Society，2003，vol.125，p.11956中所述的方法由(4-氟苄基)-(4-氟亚苄基)胺(3g)和6-碘己-1，2-二烯(2.97g)获得2.65g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.25-1.37(m，1H)，1.39-1.50(m，1H)，1.63-1.75(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，3.88(t，J＝6.8Hz，1H)，4.63(dt，J＝6.8，2.8Hz，2H)，5.04(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)。

(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶的合成

将乙酸(0.74mL)加入到氯化烯丙基钯二聚体(472mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(1.43g)在THF(200mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。将1-(4-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(2.65g)在THF(50mL)中的溶液加入到该反应溶液中，然后在70℃下搅拌1.5小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将乙醚和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离水层。用乙醚洗涤所得水层，且然后将5N氢氧化钠溶液加入到水层中，直到将pH调整至11或11以下。将氯仿加入到水层，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，并且在减压下浓缩而得到2.4g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z206[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.24-1.60(m，3H)，1.67-1.77(m，2H)，1.88-1.95(m，1H)，3.24-3.30(m， 1H)，3.67(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，5.01(brd，J＝10.4Hz，1H)，5.17(brd，J＝16.8Hz，1H)，5.88(ddd，J＝16.8，10.4，6.4Hz，1H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)。

1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮的合成

将氰基膦酸二乙酯(2.1mL)加入到(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶(934mg)、乙烯基乙酸(1.15mL)和三乙胺(3.82mL)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌6小时。将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到744mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.58-1.65(m，2H)，1.75-1.92(m，3H)，2.40-2.47(m，1H)，3.24(d，J＝6.4Hz，2H)，4.81(d，J＝10.4Hz，2H)，5.00(d，J＝17.2Hz，1H)，5.14(d，J＝15.6Hz，1H)，5.18(d，J＝13.2Hz，1H)，5.39-5.50(m，1H)，5.58-5.78(m，1H)，5.97-6.09(m，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

将1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮(744mg)和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物(116mg)在二氯甲烷(250mL)中的溶液在回流状态下加热2小时。使该反应溶液冷却至室温且然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-＞乙酸乙酯)而得到550mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.39-1.53(m，1H)，1.60-1.75(m，2H)，1.84-1.94(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，2.92-3.10(m，2H)，4.26-4.36(m，1H)，5.29(t，J＝3.6Hz，1H)，5.67(brd，J＝10.0Hz，1H)，5.83-5.88(m，1H)， 6.96(t，J＝7.2Hz，2H)，7.16(dd，J＝7.2，5.6Hz，2H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(10mg)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(550mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，并且该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌3小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到550mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30-1.42(m，1H)，1.45-1.53(m，3H)，1.67-1.86(m，2H)，1.93-2.00(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)，2.14-2.25(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，3.58-3.66(m，1H)，5.37(t，J＝3.2Hz，1H)，6.96(t，J＝8.8HZ，2H)，7.14(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)。

(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在-78℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，0.6mL)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(133mg)在THF(7mL)中的溶液中。将该反应溶液在-78℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(116mg)在THF(3mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在-78℃下再搅拌1小时20分钟，并且将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中。使该混合物恢复至室温，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到249mg粗羟醛加合物。将亚硫酰氯(0.08mL)加入到粗羟醛加合物(249mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液冷却至0℃，并且将氯仿和2N氢氧化钠溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液搅拌10分钟，并分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。将甲醇钠(5.2M在甲醇中的溶液，0.16mL)加入到残留物在THF(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)而得到127mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.34-1.45(m，1H)，1.49-1.78(m，4H)，2.00-2.07(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.34(s，3H)，2.66-2.77(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.86(s，3H)，5.52(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.25(d，J＝9.6Hz，1H)，7.80(brd，J＝2.4Hz，1H)，7.83(brs，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(127mg)而得到具有13分钟保留时间的标题旋光活性化合物(49mg；＞99％ee)和具有20分钟保留时间的标题旋光活性化合物(41mg；＞99％ee)。

具有13分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例7)的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有20分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例8)的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例9和10

(E)-(6S，8S，9aR)-6-苯基-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8R，9aS)-6-苯基-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式16]

(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-苯基八氢喹嗪-4-酮的合成

将对比文件中所述的已知化合物(4S^＊，9aR^＊)-4-苯基六氢喹嗪-2，6-二酮(CAS No.149526-09-0，93.4mg)在甲醇(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。将硼氢化钠(21.8mg)加入到该反应溶液中，然后搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到95.2mg粗醇化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.80(m，3H)，1.80-2.00(m，2H)，2.04-2.18(m， 2H)，2.45-2.76(m，3H)，3.40-3.42(m，1/4H)，3.89-3.98(m，1H)，4.20-4.24(m，3/4H)，6.05-6.06(m，3/4H)，6.26-6.28(m，1/4H)，7.20-7.32(m，3H)，7.32-7.37(m，2H)。

(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-苯基八氢喹嗪-4-酮(96.4mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。将咪唑(80.3mg)、TBSCl(88.9mg)和DMAP(4.8mg)依次加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到77mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.06(s，3H)，0.77(s，9H)，1.67-1.79(m，1H)，1.81-1.88(m，1H)，1.92-2.08(m，2H)，2.12-2.22(m，2H)，2.52-2.72(m，4H)，4.08-4.15(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，6.10(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.32-7.41(m，4H)。

(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，185μL)加入到(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基八氢喹嗪-4-酮(54mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(30.0mg)在THF(1.0mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌1.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到60.8mg醇化合物。将所得醇化合物(60.8mg)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(44.3μL)和甲磺酰氯(12.3μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。将三乙胺(162μL)和甲磺酰氯(61.5μL)加入到该反应溶液中，然后搅拌过夜以完成反应。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到甲磺酰基化合物。将甲醇钠(11.5mg)加入到所得甲磺酰基化合物在THF(2.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌6小时40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到36.0mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.06(s，3H)，0.77(s，9H)，1.72-1.84(m，2H)，1.91-1.98(m，1H)，2.14-2.28(m，2H)，2.42(s，3H)，2.53-2.57(m，1H)，2.89-3.06(m，2H)，3.97(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，4.28-4.32(m，1H)，6.15(dd，J＝7.2，3.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.2Hz，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.35-7.39(m，5H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90(brs，1H)。

(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-6-苯基-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

将TBAF(1.0M在THF中的溶液，194μL)加入到(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(36.0mg)在THF(mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到13.3mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.68-1.92(m，3H)，2.08-2.16(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.32(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.87(s，3H)，4.04-4.12(m，1H)，4.24-4.28(m，1H)，6.12(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.23-7.39(m，6H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-6-苯基-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(12.0mg)而得到具有5.1分钟保留时间的标题旋光活性化合物(3.3mg；＞99％ee)和具有12.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(4.1mg；＞99％ee)。

具有5.1分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例9)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有12.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例10)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.68-1.92(m，3H)，2.08-2.16(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.32(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.87(s，3H)， 4.04-4.12(m，1H)，4.24-4.28(m，1H)，6.12(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.23-7.39(m，6H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)

实施例11和12

(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式17]

1-(4-溴丁酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

按照Tetrahedron Letters，1986，vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡啶(2.0mL)、4-氟苯基镁溴化物(1.0M在THF中的溶液，20.7mL)和4-溴丁酰基氯(2.4mL)获得6.66g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.20-2.32(m，2H)，2.79-2.86(m，3H)，3.10-3.16(m，1H)，3.47-3.55(m，2H)，5.47(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.00(brs，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.75(brs，1H)。

(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

按照The Journal of Organic Chemistry，1993，vol.58，p.4198-4199中所述的方法，由1-(4-溴丁酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(2.0g)、氢化三丁基锡(1.87mL)和AIBN(386mg)获得1.05g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.58-1.82(m，2H)，1.85-2.01(m，2H)，2.34-2.39(m，1H)，2.45-2.56(m，3H)，2.80(dd，J＝15.6，7.2Hz，1H)，2.97-3.01(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，6.54(brd，J＝7.2Hz，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)。

(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基八氢喹嗪-4-酮的合成

将(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(790mg)在甲醇(20mL)中的溶液冷却至0℃。将硼氢化钠(149mg)加入到该反应溶液中，然后搅拌2小时15分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到760mg粗醇化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.52-2.15(m，7H)，2.44-2.69(m，3H)，3.30-3.36(m，1/3H)，3.86-3.94(m，1H)，4.22(brs，2/3H)，5.99-6.00(brd，J＝6.4Hz，2/3H)，6.22-6.23(brd，J＝6.4Hz，1/3H)，7.00-7.04(m，4/3H)，7.15-7.18(m，2/3H)，7.22-7.27(m，2H)。

(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基八氢喹嗪-4-酮(203mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。将咪唑(262mg)、TBSCl(291mg)和DMAP(9.42mg)依次加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到183mg(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和31.8mg(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮。

(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.05(s，3H)，0.76(s，9H)，1.65-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.08(m，2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，2.52-2.70(m，2H)，4.01-4.06(m，1H)，4.26-4.27(m，1H)，6.04(brd，J＝6.4Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.27-7.3 1(m，2H)。

(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.04(s，3H)，0.07(s，3H)，0.88(s，9H)，1.57-1.63(m，1H)，1.70-1.82(m，4H)，1.86-1.99(m，2H)，2.43-2.60(m，3H)，3.29-3.35(m，1H)，3.80-3.88(m，1H)，6.17-6.19(m，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)。

(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，1.11mL)加入到(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(298mg)在THF(5.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌1小时，然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(179mg)在THF(3mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到443mg粗羟醛加合物。将粗羟醛加合物(443mg)在二氯甲烷(7mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(416μL)和甲磺酰氯(115μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌5.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层且然后用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩而得到粗甲磺酰基化合物。将甲醇钠(121mg)和甲醇(1.0mL)加入到粗甲磺酰基在THF中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到330mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.05(s，3H)，0.77(s，9H)，1.75-1.96(m，3H)，2.12(s，3H)，2.12-2.24(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，2.84-3.02(m，2H)，3.97(s，3H)，4.1 1-4.20(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，6.08-6.12(m，1H)，7.03-7.18(m，7H)，7.22-7.40(m，2H)，7.87(s，1H)。

(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

将TBAF(1.0M在THF中的溶液，1.15mL)加入到(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(330mg)在THF(5.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到232mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.96(m，3H)，2.07-2.15(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.34(s，3H)，2.52-2.56(m，1H)，2.78-2.84(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.08(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，6.04-6.10(m，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.06(m，4H)，7.16-7.34(m，3H)，7.82(s，1H)，7.82-7.84(m，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(232mg)而得到具有5.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(89mg；＞99％ee)和具有9.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(89mg；＞99％ee)。

具有5.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例11)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.75-1.96(m，3H)，2.07-2.15(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.34(s，3H)，2.52-2.56(m，1H)，2.78-2.84(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.08(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，6.04-6.10(m，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.06(m，4H)，7.16-7.34(m，3H)，7.82(s，1H)，7.82-7.84(m，1H)。

具有9.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例12)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例13和14

(E)-(6S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式18]

1-(4-溴丁酰基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

按照Tetrahedron Letters，1986，vol.27，p.4549-4552中所述的方法由4-甲氧基吡啶(1.52mL)、3，4，5-三氟苯基镁溴化物(0.3M在THF中的溶液，50mL)和4-溴丁酰基氯(1.74mL)获得1.02g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.24-2.31(m，2H)，2.77-2.88(m，3H)，3.06-3.18(m，1H)，3.51-3.55(m，2H)，5.48(brd，J＝8.0Hz，1H)，5.98(brs，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.72(brs，1H)。

(6S^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

按照The Journal of Organic Chemistry，1993，vol.58，p.4198-4199中所述的方法由1-(4-溴丁酰基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(1.15g)、氢化三丁基锡(973μL)和AIBN(201mg)获得331mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.61-1.69(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.39(ddd，J＝14.8，3.2，1.6Hz，1H)，2.47-2.57(m， 2H)，2.81(ddd，J＝15.2，7.2，0.8Hz，1H)，2.92(ddd，J＝15.2，2.4，1.6Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，6.45(brd，J＝7.2Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)。

(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(331mg)在甲醇(10mL)中的溶液冷却至0℃。将硼氢化钠(64.1mg)加入到该反应溶液中，然后搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到340mg粗醇化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.57-1.64(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.00-2.12(m，1H)，2.20-2.60(m，5H)，3.28-3.35(m，1/2H)，3.81-3.89(m，1H)，4.23-4.26(m，1/2H)，5.91(brd，J＝6.4Hz，1/2H)，6.15(brd，J＝4.8Hz，1/2H)，6.80-6.94(m，2H)。

(6S^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(161mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(450μL)和甲磺酰氯(125μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌4.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到203mg粗甲磺酰基化合物。将硼氢化钠(204mg)加入到所得粗甲磺酰基化合物(203mg)在NMP(5.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液加热至100℃且搅拌2.5小时。使该反应溶液恢复至室温。然后将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到79mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.38-2.00(m，6H)，2.10-2.22(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.42-2.62(m， 2H)，2.74-2.80(m，1H)，3.19-3.30(m，2H)，6.00-6.05(brs，1H)，6.79-6.83(m，2H)。

(E)-(6S^＊，9aS^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，372μL)加入到(6S^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(79mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。该反应溶液在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(66.4mg)在THF(1mL)中的溶液加入到该反应溶液中。该反应溶液在0℃下再搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到88mg粗羟醛聚合物。将粗羟醛加合物(88mg)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(147μL)和甲磺酰氯(40.9μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2.5小时。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，102mL)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到72mg羟醛加合物与标题化合物的混合物。将72mg所得混合物再溶于二氯甲烷(3.0mL)，并且将该反应溶液冷却至0℃。将三乙胺(147μL)和甲磺酰氯(61.3μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌4小时15分钟。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，102mL)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时15分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到54.0mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.51-1.80(m，5H)，1.88-2.06(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)， 2.69-2.76(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.88(s，3H)，6.12-6.16(brs，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78-7.84(brs，1H)，7.83(s，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，9aS^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(54mg)而得到具有6.6分钟保留时间的标题旋光活性化合物(18.6mg；＞99％ee)和具有7.8分钟保留时间的标题旋光活性化合物(21.0mg；＞95％ee)。

具有6.6分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例13)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.51-1.80(m，5H)，1.88-2.06(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，2.69-2.76(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.88(s，3H)，6.12-6.16(brs，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78-7.84(brs，1H)，7.83(s，1H)。

具有7.8分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例14)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.51-1.80(m，5H)，1.88-2.06(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，2.69-2.76(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.88(s，3H)，6.12-6.16(brs，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78-7.84(brs，1H)，7.83(s，1H)。

实施例15和16

(E)-(6S，8S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8R，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式19]

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(6S^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

按照The Journal of Organic Chemistry，1993，vol.58，p.4198-4199中所述的方法由1-(4-溴丁酰基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(1.15g)、氢化三丁基锡(973μL)和AIBN(201mg)获得331mg标题化合物。

化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(171mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。将咪唑(233mg)、TBSCl(258mg)和DMAP(6.98mg)依次加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌4.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到103mg(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和60.5mg(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮。

(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.75(s，9H)，1.61-1.74(m，2H)，1.74-1.80(m，1H)，1.82-2.02(m，2H)，2.07-2.14(m，2H)，2.35-2.40(m，1H)，2.53(ddd，J＝12.4，8.8，5.6Hz，1H)，2.60-2.67(m，1H)，3.90-3.96(m，1H)，4.23-4.26(m，1H)，5.99(brd，J＝7.2Hz，1H)，6.84-6.93(m，2H)

(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.84(s，9H)，1.38-1.47(m，1H)，1.53-1.60(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.82-1.99(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.48-2.56(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，6.06(brs，1H)，6.72-6.76(m，2H)。

(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，332μL)加入到(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(59.2mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(59.2mg)在THF(1mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到139mg粗羟醛加合物。将粗羟醛加合物(139mg)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(185μL)和甲磺酰氯(51.3μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时10分钟。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，128mg)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到61mg粗羟醛加合物与标题化合物的混合物。将61mg所得混合物再溶于二氯甲烷(3.0mL)，并且将该反应溶液冷却至0℃。将三乙胺(147μL)和甲磺酰氯(51.3μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌4小时15分钟。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，128mg)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时15分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到44.1mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.75(s，9H)，1.68-1.78(m，2H)，1.78-1.87(m，1H)，2.08-2.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.38-2.41(m，1H)，2.82-2.88(m，1H)，2.93-3.00(m，1H)，3.92(s，3H)，4.02-4.07(m，1H)，4.25-4.29(m，1H)，6.05(brd，J＝7.2Hz，1H)，6.95-7.00(m，3H)，7.04-7.09(m，2H)，7.30-7.36(m，1H)，7.80-7.88(m，2H)。

(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

将TBAF(1.0M在THF中的溶液，144μL)加入到(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(44.1mg)在THF(1.0mL)中的溶液中并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到25.4mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.67-1.84(m，2H)，1.84-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，2H)，2.41(s，3H)， 2.41-2.48(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.98-6.04(m，1H)，6.94-7.06(m，5H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(25.4mg)而得到具有4.4分钟保留时间的标题旋光活性化合物(13.3mg；＞99％ee)和具有5.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物(12.1mg；＞97％ee)。

具有4.4分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例15)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.67-1.84(m，2H)，1.84-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，2H)，2.41(s，3H)，2.41-2.48(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.98-6.04(m，1H)，6.94-7.06(m，5H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)。

具有5.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例16)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例17和18

(E)-(6S，8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式20]

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(6S^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.61-1.69(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.39(ddd，J＝14.8，3.2，1.6Hz，1H)，2.47-2.57(m，2H)，2.81(ddd，J＝15.2，7.2，0.8Hz，1H)，2.92(ddd，J＝15.2，2.4，1.6Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，6.45(brd，J＝7.2Hz，1R)，6.88-6.92(m，2H)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

将(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(171mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。将咪唑(233mg)、TBSCl(258mg)和DMAP(6.98mg)依次加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌4.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到103mg(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和60.5mg(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，153μL)加入到(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(47.7mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。该反应溶液在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(24.9mg)在THF(1mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩而得到27.2mg粗羟醛加合物。将粗羟醛加合物(27.2mg)在二氯甲烷(1.0mL)中溶液的冷却至0℃。将三乙胺(48.2μL)和甲磺酰氯(13.4μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌5小时。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，50mg)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌1.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到21.0mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.06(s，3H)，0.09(s，3H)，0.89(s，9H)，1.54-1.64(m，1H)，1.64-1.74(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，2.33(s，3H)，2.42-2.50(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，6.20-6.23(m，1H)，6.82-6.90(m，2H)，6.95(brs，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.81(brs，1H)，7.84(s，1H)。

(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

将TBAF(1.0M在THF中的溶液，68.6μL)加入到(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(21.0mg)在THF(1.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到11.5mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.61(m，1H)，1.68-1.90(m，3H)，1.98-2.12(m，1H)，2.34(s，3H)，2.56-2.64(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-3.00(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.81-3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，6.26-6.30(m，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.96(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.03-7.06(m，2H)，7.28-7.30(m，1H)，7.83-7.85(m，2H)。

(E)-(6S，8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(11.5mg)而得到具有4.8分钟保留时间的标题旋光活性化合物(4.9mg；＞99％ee)和具有6.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(4.4mg；＞99％ee)。

具有4.8分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例17)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有6.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例18)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例19和20

(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式21]

1-(4-溴丁酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

按照The Journal of Organic Chemistry，1993，vol.58，p.4198-4199中所述的方法由1-(4-溴丁酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(2.0g)、氢化三丁基锡(1.87mL)和AIBN(386mg)获得1.05g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基八氢喹嗪-4-酮的合成

将(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(790mg)在甲醇(20mL)中的溶液冷却至0℃。将硼氢化钠(149mg)加入到该反应溶液中，然后搅拌2小时15分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到760mg粗醇化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(6S^＊，9aS^＊)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基八氢喹嗪-4-酮(760mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(2.42mL)和甲磺酰氯(671μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.12g粗甲磺酰基化合物。将硼氢化钠(547mg)加入到所得粗甲磺酰基化合物(1.12g)在NMP(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液加热至100℃且搅拌2小时20分钟。使该反应溶液恢复至室温。然后将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到500mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.40-1.80(m，6H)，1.80-2.00(m，3H)，2.32-2.41(m，1H)，2.41-2.60(m，2H)，3.27-3.33(m，1H)，6.08-6.10(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.15-7.18(m，2H)。

(E)-(6S^＊，9aS^＊)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，1.75mL)加入到(6S^＊，9aS^＊)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(500mg)在THF(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(437mg)在THF(1mL)中的溶液加入到该反应溶液中。该反应溶液在0℃下再搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩而得到660mg粗羟醛加合物。将粗羟醛加合物(660mg)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(1.19mL)和甲磺酰氯(330μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌3小时20分钟。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，1.64g)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌1小时50分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到445mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.54-2.07(m，7H)，2.31(s，3H)，2.40-2.43(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.88(s，3H)，6.19-6.20(m，1H)，6.94(s，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.21-7.30(m，3H)，7.75(s，1H)，7.84(s，1H)。

(E)-(6S，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50)分离上述获得的外消旋物 (E)-(6S^＊，9aS^＊)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(445mg)而得到具有9.3分钟保留时间的标题旋光活性化合物(139mg；＞99％ee)和具有11.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物(139mg；＞97％ee)。

具有9.3分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例19)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有11.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例20)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例21和22

(E)-(5S)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aS)-六氢吲嗪-3-酮和(E)-(5R)-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aR)-六氢吲嗪-3-酮的合成

[式22]

1-(3-溴丙酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

在-40℃--20℃下和10分钟内向4-甲氧基吡啶(3.0g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加4-氟苯基镁溴化物(1M在四氢呋喃中的溶液；27.5mL)。在-40℃--20℃下向该溶液中滴加3-溴丙酰氯(2.77mL)，并且将该反应溶液在-20℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入10％盐酸溶液，并且将该混合物搅拌20分钟，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.9g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z327[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.86(d，J＝16.4Hz，2H)，3.00-3.30(m，2H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.84(t，J＝6.4Hz，1H)，5.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-7.10(m，3H)，7.10-7.30(m，2H)。

5-(4-氟苯基)六氢吲嗪-3，7-二酮的合成

在90℃下和4小时内将氢化三丁基锡(3.88mL)和2，2′-偶氮双(异丁腈)(0.56g)在苯(25mL)中的溶液滴加到上述获得的1-(3-溴丙酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(2.9g)在苯(60mL)中的溶液中。将该反应溶液在相同温度下搅拌3小时。使该反应溶液恢复至室温并且倾入水，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到600mg的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z248[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.68-1.80(m，1H)，2.24-2.40(m，2H)，2.42-2.66(m，3H)，2.78-2.86(m， 1H)，2.95(td，J＝2.0，14.8Hz，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.22-7.30(m，2H)。

5-(4-氟苯基)-7-羟基六氢吲嗪-3-酮的合成

在室温下将硼氢化钠(230mg)加入到上述获得的5-(4-氟苯基)六氢吲嗪-3，7-二酮(500mg)在乙醇(75mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1小时。将该反应溶液中加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到500mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z250[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20-2.60(m，9H)，3.60-3.90(m，1H)，4.10-4.30(m，1H)，5.35-5.55(m，1H)，6.90-7.10(m，2H)，7.10-7.35(m，2H)。

5-(4-氟苯基)六氢吲嗪-3-酮的合成

在0℃下将甲磺酰氯(0.563mL)加入到上述获得的5-(4-氟苯基)-7-羟基六氢吲嗪-3-酮(500mg)和三乙胺(2.43mL)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液中加入到冰水，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到800mg甲磺酸酯化合物。将该甲磺酸酯化合物(800mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(114mL)，并且将硼氢化钠(3.0g)加入到其中。将该反应溶液在100℃下搅拌1.5小时。使该反应溶液恢复至室温并且倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到270mg的标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z234[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20-1.32(m，1H)，1.48(tq，J＝3.2，13.6Hz，1H)，1.56-1.90(m，4H)，2.20-2.34(m，2H)，2.40-2.54(m，2H)，3.52-3.64(m，1H)，5.41(d，J＝5.2Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)。

[5-(4-氟苯基)-3-氧代八氢吲嗪-2-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.228mL)加入到上述获得的5-(4-氟苯基)六氢吲嗪-3-酮(170mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.544mL)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液中在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(367mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液中加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用1N盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到270mg碘化合物。将所得碘化合物(270mg)在亚磷酸三乙酯(5.56mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到260mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z370[M⁺+H]。

将氢氧化锂(26.7mg)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(80mg)和上述获得的[5-(4-氟苯基)-3-氧代八氢吲嗪-2-基]膦酸二乙酯(100mg)在四氢呋喃(1mL)和乙醇(4mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液加入到冰-碳酸氢钠水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到20mg标题化合物的外消旋物。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)分离所得外消旋物(20mg)而得到具有27分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.2mg；＞99％ee)和具有33分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.2mg；＞93％ee)。

具有27分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例21)的特性值如下：

ESI-MS；m/z432[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.33(dq，J＝3.6，12.4Hz，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.32(s，3H)，2.41(brd，J＝12.8Hz，1H)，2.80(td，J＝3.2，18Hz，1H)，3.30(ddd，J＝2.8，8.0，18Hz，1H)，3.60-3.75(m，1H)，3.90(s，3H)，5.63(d，J＝5.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.32(m，3H)，7.45(t，J＝2.8Hz，1H)，7.77(s，1H)。

具有33分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例22)的特性值如下：

ESI-MS；m/z432[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例23、24、25和26

(E)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aS)-六氢吲嗪-3-酮、(E)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aR)-六氢吲嗪-3-酮、(Z)-(5S)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aS)-六氢吲嗪-3-酮和(Z)-(5R)-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(8aR)-六氢吲嗪-3-酮的合成

[式23]

5-(3，4-二氟苯基)六氢吲嗪-3，7-二酮的合成

在-40℃--20℃下和10分钟内向4-甲氧基吡啶(2.7g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加3，4-二氟苯基镁溴化物(0.5M在四氢呋喃中的溶液；50mL)。在-40℃--20℃下向该溶液中滴加3-溴丙酰氯(2.49mL)并且将该反应溶液在-20℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入10％盐酸溶液，并且将该混合物搅拌20分钟，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到3.4g 1-(3-溴丙酰基)-2-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮。在90℃下和4小时内将氢化三丁基锡(5.75mL)和2，2′-偶氮双(异丁腈)(0.657g)在苯(50mL)中的溶液滴加到上述获得的1-(3-溴丙酰基)-2-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(3.4g)在苯(50mL)中的溶液中。将该反应溶液在相同温度下搅拌3小时。使该反应溶液恢复至室温并且倾入水，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.4g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z266[M⁺+H]。

5-(3，4-二氟苯基)-7-羟基六氢吲嗪-3-酮的合成

在室温下将硼氢化钠(644mg)加入到上述获得的5-(3，4-二氟苯基)六氢吲嗪-3，7-二酮(1.4g)在乙醇(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1小时。将该反应溶液中加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.5g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z268 [M⁺+H]。

5-(3，4-二氟苯基)六氢吲嗪-3-酮的合成

在0℃下将甲磺酰氯(1.58mL)加入到上述获得的5-(3，4-二氟苯基)-7-羟基六氢吲嗪-3-酮(1.4g)和三乙胺(6.8mL)在二氯甲烷(25.2mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.9g甲磺酸酯化合物。将所得甲磺酸酯化合物(1.9g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(271mL)，并且将硼氢化钠(7.13g)加入到其中。将该反应溶液在100℃下搅拌1.5小时。使该反应溶液恢复至室温并且倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到500mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z252[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20-1.32(m，1H)，1.45(tq，J＝3.2，13.6Hz，1H)，1.52-1.90(m，4H)，2.20-2.32(m，2H)，2.44-2.54(m，2H)，3.52-3.62(m，1H)，5.39(d，J＝5.2Hz，1H)，6.88-6.96(m，1H)，6.96-7.06(m，1H)，7.06-7.18(m，1H)。

[5-(3，4-二氟苯基)-3-氧代八氢吲嗪-2-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.227mL)加入到上述获得的5-(3，4-二氟苯基)六氢吲嗪-3-酮(200mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.601mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(404mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液加入到冰与硫代硫酸钠溶液的混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到320mg碘化合物。将上述获得的碘化合物(320mg)在亚磷酸三乙酯(5mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到328mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z388[M⁺+H]。

将氢氧化锂(66.8mg)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(200mg)和上述获得的[5-(3，4-二氟苯基)-3-氧代八氢吲嗪-2-基]膦酸二乙酯(328mg)在四氢呋喃(1mL)和乙醇(4mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液加入到冰与碳酸氢钠水溶液的混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到60mg标题化合物E-异构体的外消旋物和20mg标题化合物Z-异构体的外消旋物。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：70％乙醇-己烷)分离所得E-异构体(20mg)的外消旋物而得到具有23分钟保留时间的标题旋光活性化合物(6.3mg；＞99％ee)和具有30分钟保留时间的标题旋光活性化合物(6.1mg；＞99％ee)。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：70％乙醇-己烷)分离所得Z-异构体(20mg)的外消旋物而得到具有19分钟保留时间的标题旋光活性化合物(3.0mg；＞99％ee)和具有25分钟保留时间的标题旋光活性化合物(3.0mg；＞99％ee)。化合物的特性值如下：

具有23分钟保留时间的(E)标题旋光活性化合物(实施例23)的特性值如下：

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.33(dq，J＝3.6，12.4Hz，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.70-2.05(m，3H)，2.32(s，3H)，2.36(brd，J＝14.4Hz，1H)，2.69(td，J＝3.2，17.6Hz，1H)，3.25-3.38(m， 1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.90(s，3H)，5.61(d，J＝5.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.02-7.20(m，4H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝2.8Hz，1H)，7.77(s，1H)。

具有30分钟保留时间的(E)标题旋光活性化合物(实施例24)的特性值如下：

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.33(dq，J＝3.6，12.4Hz，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.70-2.05(m，3H)，2.32(s，3H)，2.36(brd，J＝14.4Hz，1H)，2.69(td，J＝3.2，17.6Hz，1H)，3.25-3.38(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.90(s，3H)，5.61(d，J＝5.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.02-7.20(m，4H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝2.8Hz，1H)，7.77(s，1H)。

具有19分钟保留时间的(Z)标题旋光活性化合物(实施例25)的特性值如下：

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.34(dq，J＝3.2，12.8Hz，1H)，1.52(tq，J＝3.2，12.8Hz，1H)，1.60-1.96(m，3H)，2.31(s，3H)，2.26-2.36(m，1H)，2.56-2.66(m，1H)，3.08-3.22(m，1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.91(s，3H)，5.50(d，J＝5.6Hz，1H)，6.76(t，J＝2.4Hz，1H)，6.90-7.30(m，6H)，7.79(s，1H)，8.25(s，1H)。

具有25分钟保留时间的(Z)标题旋光活性化合物(实施例26)的特性值如下：

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例27和28

(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-3-酮和(E)-(5S，8aR)-5-(4-氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-3-酮的合成

[式24]

1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]丙烯酮的合成

将丙烯酰氯(0.31mL)加入到(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶(520mg)和二异丙基胺(0.66mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌5小时。将氯仿和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到201mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.59-1.70(m，1H)，1.78-1.96(m，4H)，2.40-2.47(m，1H)，4.85(dt，J＝10.4，1.2Hz，1H)，4.93-5.01(m，1H)，5.03(d，J＝17.2Hz，1H)，5.50(ddd，J＝17.2，10.4，7.6Hz，1H)，5.67-5.72(m，2H)，6.36(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝17.2，10.4Hz，1H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)。

(5R^＊，8aS^＊)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，8a-四氢-5H-吲嗪-3-酮

将1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]丙烯酮(201mg)和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物(33mg)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在回流状态下加热17小时。使该反应溶液冷却至室温且然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-＞乙酸乙酯)而得到105mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28-1.40(m，1H)，1.60-1.81(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，4.05(brd，J＝12.8Hz，1H)，4.50(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，6.03(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，6.98-7.04(m，3H)，7.25(dd，J＝7.2，5.6Hz，2H)。

(5R^＊，8aS^＊)-5-(4-氟苯基)六氢吲嗪-3-酮的合成

将氧化铂(10mg)加入到(5R^＊，8aS^＊)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，8a-四氢-5H-吲嗪-3-酮(105mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌3小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到87mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z234[M⁺+H]。

(5S^＊，8aR^＊)-5-(4-氟苯基)-2-碘六氢吲嗪-3-酮的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.08mL)加入到(5R^＊，8aS^＊)-5-(4-氟苯基)六氢吲嗪-3-酮(87mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.2mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌20分钟。将碘(142mg)加入到该反应溶液中，然后在0℃下搅拌40分钟。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到120mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z360[M⁺+H]。

[(5S^＊，8aR^＊)-5-(4-氟苯基)-3-氧代八氢吲嗪-2-基]膦酸二乙酯的合成

将(5S^＊，8aR^＊)-5-(4-氟苯基)-2-碘六氢吲嗪-3-酮(120mg)与亚磷酸三乙酯(2mL)的混合物在120℃下搅拌14小时。使该反应溶液冷却至室温且然后在减压下浓缩而得到123mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z370[M⁺+H]。

(E)-(5R^＊，8aS^＊)-5-(4-氟苯基)-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-3-酮的合成

将氢氧化锂一水合物(42mg)加入到[(5S^＊，8aR^＊)-5-(4-氟苯基)-3-氧代八氢吲嗪-2-基]膦酸二乙酯(123mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(72mg)在四氢呋喃(3mL)和乙醇(1mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯)而得到80mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z432[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.34-1.45(m，1H)，1.42-1.54(m，1H)，1.57-1.80(m，2H)，1.91-2.15(m，3H)，2.30(s，3H)，2.63-2.71(m，1H)，3.25(ddd，16.8，6.4，1.6Hz，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.86(s，3H)，4.36(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.08(brd，J＝9.2，1H)，7.20(brs，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.72(s，1H)。

(E)-(5R，8aS)-5-(4-氟苯基)-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-3-酮和(E)-(5S，8aR)-5-(4-氟苯基)-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-3-酮的合成

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(5R^＊，8aS^＊)-5-(4-氟苯基)-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-3-酮(80mg)而得到具有23分钟保留时间的标题旋光活性化合物(28mg；＞99％ee)和具有26分钟保留时间的标题旋光活性化合物(26mg；＞99％ee)。

具有23分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例27)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有26分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例28)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.34-1.45(m，1H)，1.42-1.54(m，1H)，1.57-1.80(m，2H)，1.91-2.15(m，3H)，2.30(s，3H)，2.63-2.71(m，1H)，3.25(ddd，16.8，6.4，1.6Hz，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.86(s，3H)，4.36(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.08(brd，J＝9.2，1H)，7.20(brs，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.72(s，1H)。

实施例29和30

(E)-(6R，9aS)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

[式25]

1-(4-甲氧基苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺的合成

按照Journal of the American Chemical Society，2003，vol.125，p.11956中所述的方法由(4-甲氧基苄基)-(4-甲氧基亚苄基)胺(600mg)和6-碘己-1，2- 二烯(500mg)获得462mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z201[M⁺-NH₃]。

(2R^＊，6S^＊)-2-(4-甲氧基苯基)-6-乙烯基哌啶的合成

将乙酸(0.12mL)加入到烯丙基钯氯化物二聚体(78mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(236mg)在THF(50mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。将1-(4-甲氧基苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(462mg)在THF(10mL)中的溶液加入到该反应溶液中，然后在70℃下搅拌15小时。使该溶液冷却至室温。然后将乙醚和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离水层。用乙醚洗涤所得水层，且然后将5N氢氧化钠溶液加入到水层，直到将pH调节至11或11以下。将氯仿加入到水层并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，并且在减压下浓缩而得到320mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z218[M⁺+H]。

1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-甲氧基苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮的合成

将氰基膦酸二乙酯(0.67mL)加入到(2R^＊，6S^＊)-2-(4-甲氧基苯基)-6-乙烯基哌啶(320mg)、乙烯基乙酸(0.37mL)和三乙胺(1.23mL)在DMF(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌9小时。将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到100mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z286[M⁺+H]。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲氧基苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

将1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-甲氧基苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮(100mg)和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物(30mg)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在回流状态下加热1.5小时。使该反应溶液冷却至室温且然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-＞乙酸乙酯)而得到28mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.42-1.53(m，1H)，1.60-1.77(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，2.00-2.07(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.92-3.10(m，2H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，1H)，5.30(t，J＝4.4Hz，1H)，5.66(brd，J＝10.0Hz，1H)，5.82-5.88(m，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(2mg)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲氧基苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(28mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌13小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到23mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.34-1.44(m，1H)，1.47-1.86(m，5H)，1.90-1.98(m，2H)，2.04-2.21(m，2H)，2.48-2.53(m，2H)，3.57-3.66(m，1H)，3.77(s，3H)，5.38(t，J＝3.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8，2H)。

(6R^＊，9aS^＊)-3-碘-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.02mL)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮(23mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.05mL)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并且将该反应溶液中在0℃下搅拌30分钟。将碘(34mg)加入到该反应溶液中，然后搅拌在0℃1小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到34mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z38[M⁺+H]。

[(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-甲氧基苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯的合成

将(6R^＊，9aS^＊)-3-碘-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮(34mg)与亚磷酸三乙酯(1mL)的混合物在120℃下搅拌5小时。使该溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩而得到35mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z396[M⁺+H]。

(E)-(6R^＊，9aS^＊)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氢氧化锂一水合物(11mg)加入到[(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-甲氧基苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯(35mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(19mg)在四氢呋喃(2mL)和乙醇(0.5mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌3小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯)而得到28mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z458[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.39-1.49(m，1H)，1.52-1.76(m，4H)，1.98-2.05(m，1H)，2.18-2.24(m，2H)，2.32(s，3H)，2.66-2.76(m，1H)，3.09(brd，J＝16.0Hz，1H)，3.75-3.84(m，4H)，3.85(s，3H)，5.56(brt，J＝3.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.03(brs，1H)，7.04(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(brd，J＝2.4Hz，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6R^＊，9aS^＊)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(4-甲氧基苯基)八氢喹嗪-4-酮(28mg)而得到具有19分钟保留时间的标题旋光活性化合物(9.8mg；＞99％ee)和具有32分钟保留时间的标题旋光活性化合物(8.6mg；＞99％ee)。

具有19分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例29)的特性值如下：

ESI-MS；m/z458[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.39-1.49(m，1H)，1.52-1.76(m，4H)，1.98-2.05(m，1H)，2.18-2.24(m，2H)，2.32(s，3H)，2.66-2.76(m，1H)，3.09(brd，16.0Hz，1H)，3.75-3.84(m，4H)，3.85(s，3H)，5.56(brt，J＝3.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.03(brs，1H)，7.04(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(brd，J＝2.4Hz，1H)。

具有32分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例30)的特性值如下：

ESI-MS；m/z458[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例31和32

(E)-(4S，10aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮和(E)-(4R，10aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮的合成

[式26]

1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-4-戊烯-1-酮的合成

向(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶(460mg)和二异丙基胺(0.59mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入4-戊烯酰氯(0.37mL)，并且将该反应溶液在室温下搅拌1.5小时。将氯仿和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到307mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z288[M⁺+H]。

(4R^＊，10aS^＊)-4-(4-氟苯基)-1，3，4，7，8，10a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮的合成

将1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-4-戊烯-1-酮(307mg)和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物(64mg)在二氯甲烷(150mL)中的溶液在回流状态下加热25小时。使该反应溶液冷却至室温且然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-＞乙酸乙酯)而得到146mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z260[M⁺+H]，¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.46-1.78(m，4H)，2.00-2.10(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.45-2.47(m，3H)，3.26(td，J＝12.8，5.2Hz，1H)，4.68-4.76(m，1H)，5.39-5.45(m，1H)，5.71-5.80(m，2H)，6.95(t，J＝8.8Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)。

(4R^＊，10aR^＊)-4-(4-氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮的合成

将氧化铂(10 mg)加入到(4R^＊，10aS^＊)-4-(4-氟苯基)-1，3，4，7，8，10a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮(146mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌25小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到140mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z262[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20-1.32(m，1H)，1.40-1.74(m，6H)，1.80-1.97(m，3H)，1.98-2.08(m，1H)，2.30-2.41(m，1H)，2.59-2.75(m，2H)，3.68(td，J＝10.0，5.6Hz，1H)，5.87(d，J＝6.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)。

(4R^＊，10aS^＊)-4-(4-氟苯基)-7-碘八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.11mL)加入到(4R^＊，10aR^＊)-4-(4-氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮(140mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.28mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。将碘(204mg)加入到该反应溶液中，然后在0℃搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到208mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z388[M⁺+H]。

[(4R^＊，10aS^＊)-4-(4-氟苯基)-6-氧代十氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-7-基]膦酸二乙酯的合成

将(4R^＊，10aS^＊)-4-(4-氟苯基)-7-碘八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮(208mg)与亚磷酸三乙酯(2mL)的混合物在120℃下搅拌1.5小时。使该溶液冷却至室温且然后在减压下浓缩而得到213mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z398[M⁺+H]。

(E)-(4S^＊，10aS^＊)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮的合成

将氢氧化锂一水合物(68mg)加入到[(4R^＊，10aS^＊)-4-(4-氟苯基)-6-氧代十氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-7-基]膦酸二乙酯(213mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(116mg)在四氢呋喃(6mL)和乙醇(1.5mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌25小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯)而得到125mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z460[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.37-1.46(m，1H)，1.49-1.75(m，4H)，1.84-1.98(m，2H)，1.99-2.10(m，1H)，2.24-2.31(m，2H)，2.33(s，3H)，2.59-2.65(m，2H)，3.85(s，3H)，3.88-3.97(m，1H)，5.84(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(brs，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.81(brs，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALCEL^TM OD-H(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝8；2)分离上述获得的外消旋物(E)-(4S^＊，10aS^＊)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因-6-酮(60mg)而得到具有12分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.9mg；＞99％ee)和具有15分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.7mg；＞94％ee)。

具有12分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例31)的特性值如下：

ESI-MS；m/z460[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有15分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例32)的特性值如下：

ESI-MS；m/z460[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例33

(E)-(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡咯烷-3-酮的合成

[式27]

(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯的合成

在-40℃下和10分钟内向(S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲酯(5.5g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加3，4-二氟苯基镁溴化物(0.5M在四氢呋喃中的溶液；50mL)，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌2小时。将水分成少部分加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到8.0g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z380[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.41(s，9H)，1.75-2.12(m，1H)，2.20-2.50(m，1H)，2.92-3.16(m，2H)，3.76(s，3H)，4.38(s，1H)，5.16(s，1H)，6.90-7.85(m，3H)。

(2S，5R)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-甲酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(92.3mL)滴加到(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯(8.0g)在乙酸乙酯(90mL)中的溶液中，并且将该溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到5.4g黄色油状物。将粗产物溶于乙酸乙酯(100mL)。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)滴加到其中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯对该反应溶液进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到4.8g淡红色油状物。将所得淡红色油状物(1g)溶于乙酸乙酯(30mL)。将钯-碳(包含50％水，130mg)加入到该溶液中，并且将该反应溶液在氢气氛中搅拌4小时。通过硅藻土过滤除去该反应溶液中的钯-碳，并在减压下浓缩滤液而得到1.0g黄色油状物。将所得黄色油状物溶于DMF(20mL)。将三乙胺(1.87mL)和二碳酸二叔丁酯(1.96g)加入到该溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌3天。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.83g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z364[M⁺+Na]。¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：

1.18和1.40(s，9H)，1.80-1.90(m，1H)，1.90-2.10(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，3.80(s，3H)，4.20-4.50(m，1H)，4.73-4.95(m，1H)，7.10-7.28(m，1H)，7.28-7.40(m，1H)，7.52-7.70(m，1H)。

(E)-(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将硼氢化锂(212mg)加入到(2S，5R)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-甲酯(0.83g)在四氢呋喃(10mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液中加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.0g醇化合物。在-70℃下将DMSO(0.34mL)滴加到草酰氯(0.41mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(1.0g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(3.11mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.0g醛化合物。在室温下将氢化钠(60％油，0.272g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(1.86g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。将该溶液加入到上述醛(1.0g)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌3小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.95g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z390[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.10-1.60(m，9H)，1.80-1.92(m，2H)，2.06-2.20(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，3.78(s，3H)，4.40-5.00(m，2H)，6.03(d，J＝14.8Hz，1H)，6.90-7.20(m，4H)。

(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

将钯-碳(包含50％水，124mg)加入到(E)-(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.95g)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌6小时。通过硅藻土过滤除去反应溶液中的钯-碳，并且在减压下浓缩滤液而得到0.90g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z392[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.10-1.50(m，9H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.90(m，2H)，1.94-2.06(m，1H)，2.16-2.32(m，2H)，2.36-2.50(m，2H)，3.70(s，3H)，3.98(s，1H)，4.10-4.90(m，1H)，6.90-7.25(m，3H)。

(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)六氢吡咯烷-3-酮的合成

将(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.95g)溶于乙酸乙酯(10mL)。将4N盐酸在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入到其中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌3小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到1.2g黄色油状物。将所得黄色油状物溶于乙醇(10mL)。将5N氢氧化钠溶液(10mL)加入到其中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌2小时。将该反应溶液中冷却至0℃并且用5N盐酸中和。在减压下浓缩该反应溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷(40mL)中。将亚硫酰氯(2.55mL)加入到其中，并且该反应溶液在50℃下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷(10mL)中，随后添加5N氢氧化钠溶液(10mL)。将该反应溶液在室温下搅拌30分钟且然后倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到620mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z238[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.55-1.70(m，1H)，1.85-2.05(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.50-2.70(m， 2H)，2.70-2.85(m，1H)，4.03-4.17(m，1H)，4.61(d，J＝9.2Hz，1H)，6.89-7.02(m，2H)，7.07-7.15(m，1H)。

[(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-3-氧代六氢吡咯烷-2-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.17mL)加入到(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)六氢吡咯烷-3-酮(210mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.451mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(303mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到320mg碘化合物。将所得碘化合物(320mg)在亚磷酸三乙酯(5mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到328mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z374[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30-1.40(m，6H)，1.60-1.75(m，1H)，1.80-2.10(m，2H)，2.20-2.40(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，3.30-3.50(m，1H)，4.00-4.30(m，5H)，4.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90-7.17(m，3H)。

将氢氧化锂(66.8mg)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(200mg)和[(5R，7aS)-5-(3，4-二氟苯基)-3-氧代六氢吡咯烷-2-基]膦酸二乙酯(328mg)在四氢呋喃(1mL)和乙醇(4mL)中的混合溶液，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液加入到冰-碳酸氢钠水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到300mg标题化合物的粗产物。通过制备型光学拆分柱(Daicel Chemical Industries， Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm)，乙醇-己烷系统)再精制粗产物(15mg)而得到6.0mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z436[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.84(m，1H)，2.11(dd，J＝12.8，7.2Hz，1H)，2.18(五重峰，J＝6.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.60-2.76(m，1H)，2.93(ddd，J＝3.6，6.8，16.4Hz，1H)，3.40(ddd，J＝2.0，5.4，16.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.11(六重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.79(d，J＝9.2Hz，1H)，6.92-7.04(m，3H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.20-7.23(m，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例34

(E)-(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-5-酮的合成

[式28]

(2R，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-{(E)-4-甲氧羰基-3-丁烯基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加到将氢化铝锂(0.268g)在四氢呋喃(75mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将水(0.27mL)、15％氢氧化钠溶液(0.27mL)和水(0.81mL)依次加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。然后通过硅藻土过滤除去在该反应溶液中沉淀的无机盐，并且浓缩滤液而得到1.8g醇化合物。在-70℃下将DMSO(0.678mL)滴加到草酰氯(0.819mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述获得的醇化合物(1.8g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(6.21mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到2.0g醛化合物。在室温下将氢化钠(60％油，0.278g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(1.27g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。该反应溶液中加入所得醛(1.8g)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.3g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z418[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.00-1.50(m，9H)，1.56-1.90(m，3H)，1.96-2.16(m，2H)，2.20-2.44(m，3H)，3.71(s，3H)，3.90-4.00(m，1H)，4.74(s，1H)，5.92(d，J＝15.6Hz，1H)，7.00-7.25(m，4H)。

(2R，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧羰基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

钯-碳(包含50％水，0.376g)加入到叔-丁基(2R，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-{(E)-4-甲氧羰基-3-丁烯基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g)在乙酸乙酯(50mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌6小时。通过硅藻土过滤除去该反应溶液中的钯-碳，并且在减压下浓缩滤液而得到1.3g标题化合物。

ESI-MS；m/z420[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.00-2.10(m，18H)，2.26-2.40(m，1H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.86-3.90(m，1H)，4.66-4.80(m，1H)，7.00-7.26(m，3H)。

(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-5-酮的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(3.16mL)加入到(2R，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧羰基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.30g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在50℃下搅拌3小时，且然后在减压下浓缩而得到0.24g黄色油状物。将5N氢氧化钠溶液(2.0mL)加入到所得黄色油状物(0.24g)在乙醇(3.2mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌2小时。将该反应溶液中冷却至0℃并且用5N盐酸中和。在减压下浓缩该反应溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷(13.5mL)中。将亚硫酰氯(0.86mL)加入到该溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷(10mL)。将5N氢氧化钠溶液(5mL)加入到该溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌30分钟，然后倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.62g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z531[2M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.46-1.74(m，4H)，1.86-2.22(m，6H)，2.43-2.53(m，1H)，2.66(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.76-3.88(m，1H)，5.25(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.99(m，1H)，7.00-7.13(m，2H)。

[(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.109mL)加入到(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-5-酮(0.15g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.29mL)在二氯甲烷(3.57mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(0.194g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到0.25g碘化合物。将所得碘化合物(0.25g)在亚磷酸三乙酯(7mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.25g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z402[M⁺+H]。

将氢氧化锂(0.0668g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.20g)和[(3R，9aR)-3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基]膦酸二乙酯(0.25g)在四氢呋喃(1mL)和乙醇(4mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液中加入到冰-碳酸氢钠水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.20g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-2.40(m，9H)，2.31(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84-3.98(m，1H)，5.28-5.34(m，1H)，6.94(s，1H)，6.98-7.18(m，6H)，7.22-7.30(m，1H)，7.74(s，1H)。

实施例35

(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}苯甲酸甲酯的合成

[式29]

1-(4-甲酯基苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺的合成

按照Journal of the American Chemical Society，2003，vol.125，p.11956中所述的方法，由(4-甲酯基苄基)-(4-甲酯基亚苄基)胺(985mg)和6-碘己-1，2-二烯(723mg)获得595mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z229[M⁺-NH₃]。

(2R^＊，6S^＊)-2-(4-甲酯基苯基)-6-乙烯基哌啶的合成

将乙酸(0.2mL)加入到烯丙基钯氯化物二聚体(116mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(350mg)在THF(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。将1-(4-甲酯基苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(595mg)在THF(10mL)中的溶液加入到该反应溶液中，然后在70℃下搅拌18小时。使该溶液冷却至室温。然后将乙醚和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离水层。用乙醚洗涤所得水层，且然后将5N氢氧化钠溶液加入到水层，直到将pH调节至11或11以下。将氯仿加入到水层，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，并且在减压下浓缩而得到422mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z246[M⁺+H]。

1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-甲酯基苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮的合成

将氰基膦酸二乙酯(0.78mL)加入到(2R^＊，6S^＊)-2-(4-甲酯基苯基)-6-乙烯基哌啶(422mg)、乙烯基乙酸(0.44mL)和三乙胺(1.44mL)在DMF(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到281mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z314[M⁺+H]。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲酯基苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

将1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(4-甲酯基苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮(281mg)和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物(53mg)在二氯甲烷(150mL)中的溶液在回流状态下加热1.5小时。使该反应溶液冷却至室温并然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-＞乙酸乙酯)而得到145mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z286[M⁺+H]。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲酯基苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(10mg)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲酯基苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(145mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌3小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到125mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z288[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.25-1.37(m，1H)，1.46-1.64(m，3H)，1.70-1.86(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，2.04-2.12(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.47-2.53(m，2H)，3.59-3.68(m，1H)，3.89(s，3H)，5.40(t，J＝3.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲酯基苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.1mL)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲酯基苯基)八氢喹嗪-4-酮(125 mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.23mL)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。将碘(166mg)加入到该反应溶液中，然后在0℃搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到180mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z414[M⁺+H]。

[(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-甲酯基苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯的合成

将(6R^＊，9aS^＊)-6-(4-甲酯基苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮(180mg)与亚磷酸三乙酯(2mL)的混合物在120℃下搅拌2小时。使该溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩而得到185mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z424[M⁺+H]。

将氢氧化锂一水合物(55mg)加入到[(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-甲酯基苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯(185mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(94mg)在四氢呋喃(4mL)和乙醇(1mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯)而得到191mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z486[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.80(m，4H)，2.02-2.09(m，1H)，2.22-2.28(m，2H)，2.30(s，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.12(brd，J＝16.0Hz，1H)，3.78-3.86(m，4H)，3.90(s，3H)，5.56(brt，J＝3.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.02(dd，J＝1.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.2，1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝0.8Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz， 2H)。

实施例36

(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-羟甲基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式30]

在0℃下将氢化铝锂(4mg)加入到(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}苯甲酸甲酯(50mg)在THF(1mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)而得到24mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z458[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.36-1.46(m，1H)，1.53-1.78(m，4H)，2.00-2.07(m，1H)，2.20-2.27(m，2H)，2.31(s，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.11(brd，J＝15.6Hz，1H)，3.76-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，4.67(s，2H)，5.55(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，3H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例37

(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式31]

将Dess-Martin periodinane(37mg)加入到(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-羟甲基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(20mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩而得到粗醛化合物。将羟基胺盐酸盐(9mg)和乙酸钠(11mg)加入到所得粗醛化合物在乙醇(3mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到粗肟化合物。向所得粗肟化合物在THF(5mL)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(70mg)，并且将该反应溶液加热至回流持续5小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将乙酸乙酯和水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯)而得到6mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z453[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.25-1.40(m，1H)，1.43-1.56(m，1H)，1.62-1.85(m，3H)，2.03-2.11(m，1H)，2.13-2.32(m，2H)，2.33(s，3H)，2.67-2.77(m，1H)，3.11(brd，J＝16.4Hz，1H)，3.76-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5.50(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(s，1H)。

实施例38

(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}苯甲酸的合成

[式32]

将2 N氢氧化钠溶液(1mL)加入到(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}苯甲酸甲酯(80mg)在甲醇(2mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌18小时。将2N盐酸(1mL)加入到该反应溶液中，并且在减压下浓缩该溶液。通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝5∶1)而得到77mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z472[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.33-1.44(m，1H)，1.52-1.84(m，4H)，2.02-2.11(m，1H)，2.22-2.32(m，2H)，2.40(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.11(brd，J＝16.0Hz，1H)，3.79-3.86(m，1H)，3.87(s，3H)，5.58(brs，1H)，6.97(brs，1H)，7.06(brs，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(brs，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(brs，1H)。

实施例39

(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氨基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式33]

将(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}苯甲酸(58mg)、二苯基磷酰基叠氮化物(51mg)和三乙胺(0.026mL)在甲苯(3mL)中的溶液在回流状态下加热1小时。使该反应溶液冷却至室温并且在减压下浓缩。将5N盐酸(3mL)加入到残留物中，并且将该反应溶液在回流状态下加热1小时。使该反应溶液冷却至室温并且用5N氢氧化钠溶液调节至pH11或11以下，随后用氯仿萃取。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)而得到9mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z443[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.22-1.32(m，1H)，1.47-1.78(m，4H)，1.82-2.01(m，2H)，2.34(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.87(s，3H)，6.13(brd，J＝3.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.01(brs，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(brs，2H)。

实施例40

(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺的合成

[式34]

将IPEA(0.03mL)、HOBT(10mg)和EDC(14mg)依次加入到(E)-4-{(4S^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-氧代八氢喹嗪-4-基}苯甲酸(22mg)和二甲基胺(2M在THF中的溶液，0.12mL)在DMF(2mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。然后将该反应溶液在100℃下再搅拌6小时。使该溶液冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯：甲醇＝9；1)而得到19mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z499[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32-1.43(m，1H)，1.47-1.77(m，4H)，2.00-2.07(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，2.32(s，3H)，2.66-2.78(m，1H)，2.99(brs，3H)，3.05-3.16(m，4H)，3.76-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5.58(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.04(brs，1H)，7.06(brd，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(brs，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例41和42

(E)-(6S，9aR)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aS)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式35]

1-(3-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺的合成

按照Journal of the American Chemical Society，2003，vol.125，p.11956中所述的方法，由(3-氟苄基)-(3-氟亚苄基)胺(913mg)和6-碘己-1，2-二烯(904mg)获得765mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.27-1.52(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，3.92(t，J＝6.8Hz，1H)，4.65(dt，J＝6.8，3.2Hz，2H)，5.05(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.91-6.97(m，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)。

(2R^＊，6S^＊)-2-(3-氟苯基)-6-乙烯基哌啶的合成

在氮气氛中将乙酸(0.22mL)加入到烯丙基钯氯化物二聚体(136mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(426mg)在THF(70mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。在室温下将1-(3-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(765mg)在THF(40mL)的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在70℃下搅拌14小时。使该溶液冷却至室温。然后将乙醚和2N盐酸加入到该反应溶液中，并且分离水层。用乙醚洗涤所得水层，且然后在冰冷却下将5N氢氧化钠溶液加入到水层中，直到将pH调节至11或11以下。将氯仿加入到水层，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，并且在减压下浓缩而得到748mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z206[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30-1.60(m，3H)，1.68-1.80(m，2H)，1.88-1.96(m，1H)，3.30-3.43(m，1H)，3.66-3.77(m，1H)，5.04(brd，J＝10.0Hz，1H)，5.20(brd，J＝17.2Hz，1H)，5.91(ddd，J＝17.2，10.4，6.8Hz，1H)，6.89-6.97(m，1H)，7.10-7.20(m， 2H)，7.23-7.31(m，1H)。

1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(3-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮的合成

在室温下将氰基膦酸二乙酯(1.78mL)加入到(2R^＊，6S^＊)-2-(3-氟苯基)-6-乙烯基哌啶(748mg)、乙烯基乙酸(0.96mL)和三乙胺(3.1mL)在DMF(15mL)中的溶液中，并且在室温下将该反应溶液搅拌27小时。将乙酸乙酯和1N盐酸加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到587mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z274[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.58-1.66(m，1H)，1.76-1.92(m，4H)，2.37-2.46(m，1H)，3.25(d，J＝6.4Hz，2H)，4.85(d，J＝10.4Hz，2H)，5.03(d，J＝17.2Hz，1H)，5.12-5.24(m，2H)，5.50(ddd，J＝17.2，10.0，7.2Hz，1H)，5.58-5.82(m，1H)，5.98-6.10(m，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.01(d，J＝10.4Hz，1H)，7.04-7.12(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(3-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

将1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(3-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮(587mg)和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物(92mg)在二氯甲烷(250mL)中的溶液在氮气氛中在回流状态下加热2小时。使该反应溶液冷却至室温。然后，将三乙胺(0.5mL)加入到其中，并且在减压下浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到460mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z246[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.39-1.54(m，1H)，1.60-1.78(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.94-3.12(m，2H)，4.27-4.37(m，1H)，5.34(t， J＝4.0Hz，1H)，5.68(brd，J＝10.0Hz，1H)，5.84-5.90(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(3-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(20mg)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(3-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(460mg)在甲醇(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌3小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到383mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z248[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.29-1.42(m，1H)，1.47-1.65(m，3H)，1.69-1.87(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.45-2.58(m，2H)，3.57-3.67(m，1H)，5.40(brt，J＝4.0Hz，1H)，6.84-6.93(m，2H)，6.97-7.02(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(3-氟苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮的合成

在冰冷却下和氮气氛中将碘三甲基硅烷(0.34mL)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(3-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(383mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.82mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下将碘(590mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在冰冷却下搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到597mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z374[M⁺+H]。

[(6S^＊，9aR^＊)-6-(3-氟苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯的合成

将(6R^＊，9aS^＊)-6-(3-氟苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮(597mg)与亚磷酸三乙酯(6mL)的混合物在120℃下搅拌5小时。使该溶液冷却至室温且然后在减压下浓缩而得到670mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z384[M⁺+H]。

(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在室温下将氢氧化锂一水合物(220mg)加入到[(6S^＊，9aR^＊)-6-(3-氟苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯(670mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(378mg)在四氢呋喃(15mL)和乙醇(5mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：ChromatorexNH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到583mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.34-1.47(m，1H)，1.52-1.80(m，4H)，2.01-2.08(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.37(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.87(s，3H)，5.54(brs，1H)，6.88-6.99(m，3H)，7.03-7.11(m，3H)，7.23-7.34(m，2H)，7.82(brd，J＝2.4Hz，1H)，7.91(brs，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(3-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(20mg)而得到具有26分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.3mg；＞99％ee)和具有34分钟保留时间的标题旋光活性化合物(6.7mg；＞99％ee)。

具有26分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例41)的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.34-1.47(m，1H)，1.52-1.80(m，4H)，2.01-2.08(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.37(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.87(s，3H)，5.54(brs，1H)，6.88-6.99(m，3H)，7.03-7.11(m，3H)，7.23-7.34(m，2H)，7.82(brd，J＝2.4Hz，1H)，7.91(brs，1H)。

具有34分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例42)的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例43和44

(E)-(6S，9aR)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aS)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式36]

1-(2-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺的合成

按照Journal of the American Chemical Society，2003，vol.125，p.11956中所述的方法，由(2-氟苄基)-(2-氟亚苄基)胺(890mg)和6-碘己-1，2-二烯(881mg)获得617mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.31-1.43(m，1H)，1.44-1.57(m，1H)，1.68-1.84(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，1H)，4.64(dt，J＝6.8，3.2Hz，2H)，5.06(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.35-7.42(m，1H)。

(2R^＊，6S^＊)-2-(2-氟苯基)-6-乙烯基哌啶的合成

在氮气氛中将乙酸(0.17mL)加入到烯丙基钯氯化物二聚体(110mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(344mg)在THF(60mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。在室温下将1-(2-氟苯基)庚-5，6-二烯基-1-胺(617mg)在THF(30mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在70℃下搅拌14小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将乙醚和2N盐酸加入到该反应溶液中，并且分离水层。用乙醚洗涤所得水层，且然后在冰冷却下将5N氢氧化钠溶液加入到水层中，直到将pH调节至11或11以下。将氯仿加入到水层，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，并且在减压下浓缩而得到518mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z206[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28-1.68(m，3H)，1.70-1.79(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，3.26-3.38(m，1H)，4.09(d，J＝11.2Hz，1H)，5.04(d，J＝10.8Hz，1H)，5.20(d，J＝17.2Hz，1H)，5.85-5.97(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.54-7.63(m，1H)。

1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(2-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮的合成

在室温下将氰基膦酸二乙酯(1.23mL)加入到(2R^＊，6S^＊)-2-(2-氟苯基)-6-乙烯基哌啶(518mg)、乙烯基乙酸(0.66mL)和三乙胺(2.1mL)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌21小时。将乙酸乙酯和1N盐酸加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到 442mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z274[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.64(m，1H)，1.74-2.05(m，4H)，2.10-2.21(m，1H)，3.03(brdd，J＝16.4，5.6Hz，1H)，3.16(dd，J＝16.0，6.8Hz，1H)，5.01-5.16(m，4H)，5.20(d，J＝17.2Hz，1H)，5.46-5.57(m，1H)，5.82-6.02(m，2H)，6.97-7.10(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(2-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

将1-[(2R^＊，6S^＊)-2-(2-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-1-基]-3-丁烯-1-酮(442mg)和三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物(69mg)在二氯甲烷(180mL)中的溶液在氮气氛中在回流状态下加热2小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将三乙胺(0.5mL)加入到其中，并且在减压下浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到368mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z246[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.40-1.55(m，1H)，1.60-1.83(m，2H)，1.89-2.00(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，2.91-3.10(m，2H)，4.31-4.41(m，1H)，5.47(brt，J＝4.0Hz，1H)，5.68(dd，J＝10.0，0.8Hz，1H)，5.80-5.88(m，1H)，6.97-7.08(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(2-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(16mg)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(2-氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(368mg)在甲醇(8mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌2小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到309mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z248[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.25-1.40(m，1H)，1.52-1.70(m，2H)，1.72-1.87(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.37-2.56(m，2H)，3.63-3.73(m，1H)，5.53(t，J＝4.0Hz，1H)，6.96-7.08(m，2H)，7.10-7.22(m，2H)。

(6R^＊，9aS^＊)-6-(2-氟苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮的合成

在冰冷却下和氮气氛中将碘三甲基硅烷(0.28mL)加入到(6R^＊，9aS^＊)-6-(2-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(309 mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.66mL)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下将碘(476mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在冰冷却下搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到500mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z374[M⁺+H]。

[(6S^＊，9aR^＊)-6-(2-氟苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯的合成

将(6R^＊，9aS^＊)-6-(2-氟苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮(500mg)与亚磷酸三乙酯(6mL)的混合物在120℃下搅拌5小时。使该溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩而得到501mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z384[M⁺+H]。

(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在室温下将氢氧化锂一水合物(169mg)加入到[(6S^＊，9aR^＊)-6-(2-氟苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯(501mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(290mg)在四氢呋喃(12mL)和乙醇(4mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到483mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.29-1.43(m，1H)，1.61-1.90(m，4H)，2.04-2.32(m，3H)，2.35(s，3H)，2.65-2.75(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，3.85(s，3H)，5.68(brs，1H)，6.94-6.96(m，1H)，7.01-7.10(m，4H)，7.16-7.23(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.76(brd，J＝2.8Hz，1H)，7.85(brs，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(20mg)而得到具有23分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.6mg；＞99％ee)和具有33分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.8mg；＞99％ee)。

具有23分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例43)的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有33分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例44)的特性值如下：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.29-1.43(m，1H)，1.61-1.90(m，4H)，2.04-2.32(m，3H)，2.35(s，3H)，2.65-2.75(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，3.85(s，3H)， 5.68(brs，1H)，6.94-6.96(m，1H)，7.01-7.10(m，4H)，7.16-7.23(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.76(brd，J＝2.8Hz，1H)，7.85(brs，1H)。

实施例45和46

(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮的合成

[式37]

1-(4-溴丁酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-8-甲基八氢喹嗪-4-酮的合成

在冰冷却下将甲基镁溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(1.0g)在THF(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌50分钟。因为原料未消失，所以再将甲基镁溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到原料与标题化合物的混合物。在冰冷却下再将甲基镁溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到所得混合物在THF(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到原料与标题化合物的混合物。在冰冷却下再将甲基镁溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到获得的混合物在THF(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1.5小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到760mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.26(s，3H)，1.56-1.68(m，3H)，1.80-2.01(m，3H)，2.01-2.12(m，1H)，2.42-2.64(m，3H)，3.79-3.85(m，1H)，6.06(brd，J＝6.8Hz，1H)，6.99-7.05(m， 2H)，7.18-7.26(m，2H)。

(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲基八氢喹嗪-4-酮的合成

在冰冷却下将三乙胺(201μL)和TBSOTf(286mg)加入到(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-8-甲基八氢喹嗪-4-酮(100mg)在THF(1.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1小时50分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到116mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.12(s，3H)，0.72(s，9H)，1.48(s，3H)，1.68-1.89(m，3H)，1.98-2.12(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.58-2.68(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，6.11(brd，J＝6.8Hz，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)。

(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，434μL)加入到(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲基八氢喹嗪-4-酮(116mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。该反应溶液在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(83.2mg)在THF(2.0mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到105.3mg粗羟醛加合物。将粗羟醛加合物(105.3mg)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(145μL)和甲磺酰氯(40μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌1 小时10分钟。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，334mg)和甲醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌1小时20分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到102mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.10(s，3H)，0.71(s，9H)，1.48(s，3H)，1.78-1.92(m，3H)，2.08(dd，J＝7.2，14.4，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.45(s，3H)，2.60-2.65(m，1H)，2.94-3.10(m，2H)，4.00(s，3H)，4.10-4.16(m，1H)，6.15(brd，J＝6.4Hz，1H)，7.08-7.18(m，5H)，7.30-7.33(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.89(s，1H)，7.94(s，1H)。

(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮的合成

将TBAF(1.0M在THF中的溶液，404μL)加入到(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮(102mg)在THF(2.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到66.4mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.64-1.78(m，3H)，2.05(s，3H)，2.07-2.16(m，2H)，2.32(s，3H)，2.45-2.52(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.87(s，3H)，3.94-4.02(m，1H)，6.16(brd，J＝6.4Hz，1H)，6.95(t，J＝1.2Hz，1H)，7.02-7.07(m，4H)，7.24-7.30(m，3H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(s，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮(66.4mg)而得到具有5.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(27.2mg；＞99％ee)和具有6.9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(28.5mg；＞99％ee)。

具有5.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例45)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.64-1.78(m，3H)，2.05(s，3H)，2.07-2.16(m，2H)，2.32(s，3H)，2.45-2.52(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.87(s，3H)，3.94-4.02(m，1H)，6.16(brd，J＝6.4Hz，1H)，6.95(t，J＝1.2Hz，1H)，7.02-7.07(m，4H)，7.24-7.30(m，3H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(s，1H)。

具有6.9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例46)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例47、48、49、50、51和52

(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮、(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮、(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮、(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮、(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮的合成

[式38]

1-(4-溴丁酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

在冰冷却下将甲基镁溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(1.0g)在THF(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌50分钟。因为原料未消失，所以再将甲基镁溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到原料与标题化合物的混合物。在冰冷却下再将甲基镁溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到所得混合物在THF(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到原料与标题化合物的混合物。在冰冷却下再将甲基镁溴化物(0.96M在THF中的溶液，5.98mL)加入到获得的混合物在THF(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1.5小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到760 mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.26(s，3H)，1.56-1.68(m，3H)，1.80-2.01(m，3H)，2.01-2.12(m，1H)，2.42-2.64(m，3H)，3.79-3.85(m，1H)，6.06(brd，J＝6.8Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)。

(E)-(6S，8R，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮、(E)-(6R，8S，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮、(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮、(E)-(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮、(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，8R，9aS)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮的合成

在冰冷却下将三乙胺(302μL)和甲磺酰氯(84μL)加入到(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-8-甲基八氢喹嗪-4-酮(100mg)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到72.0mg粗烯烃化合物混合物。将氧化铂(10.0mg)加入到所得粗烯烃化合物混合物(72.0mg)在甲醇(5.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和0.4Mpa的氢气氛中搅拌31小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到70.6mg粗还原化合物与原料烯烃化合物的混合物。在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，396μL)加入到所得粗还原化合物与原料烯烃化合物的混合物(70.6mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(75.9mg)在THF(2.0mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌1小时10分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩而得到39.5mg粗羟醛加合物。将所得粗羟醛加合物(39.5mg)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(69μL)和甲磺酰氯(19.2μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，320mg)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌50分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到23.1mg标题化合物的3种外消旋物的混合物。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得外消旋物而得到具有5.9分钟保留时间的(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮的旋光活性化合物(2.1mg；＞99％ee)及其具有8.8分钟保留时间的旋光活性化合物(1.6mg；＞99％ee)。

具有5.9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例47)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.33(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，3.87(s，3H)，6.2 1-6.26(m，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.07(m，4H)，7.19-7.29(m，3H)，7.80-7.84(m，1H)，7.84(s，1H)。

具有8.8分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例48)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.33(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，3.87(s，3H)，6.21-6.26(m，1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.07(m，4H)，7.19-7.29(m，3H)，7.80-7.84(m，1H)，7.84(s，1H)。

此外，获得具有9.8分钟保留时间的(E)-(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-8-甲基-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的旋光活性化合物(3.6mg；＞99％ee)和具有17.1分钟保留时间的旋光活性化合物(3.1mg；＞99％ee)。

具有9.8分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例49)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.71-1.78(m，1H)，1.85(s，3H)，1.88-1.95(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.32(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，2.68-2.80(m，2H)，3.60-3.72(m，1H)，3.85(s，3H)，5.60-5.64(m，1H)，6.27-6.32(m，1H)，6.93(s，1H)，6.98-7.06(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.76(s，1H)，7.80(s，1H)。

具有17.1分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例50)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述操作难以分离的(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)亚苄基]-8-甲基八氢喹嗪-4-酮而得到具有11.2分钟保留时间的旋光活性化合物(3.1mg；＞99％ee)和具有16.8分钟保留时间的旋光活性化合物(1.1mg；＞99％ee)。

具有11.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例51)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23-1.36(m，3H)，1.65-1.80(m，2H)，1.82-2。18(m，3H)，2.31(s，3H)，2.76-2.92(m，2H)，3.82-3.91(m，1H)，3.85(s，3H)，5.55(dd，J＝10，7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.99-7.04(m，4H)，7.22-7.26(m，3H)，7.74-7.77(m，1H)。

具有16.8分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例52)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23-1.36(m，3H)，1.65-1.80(m，2H)，1.82-2.18(m，3H)，2.31(s，3H)，2.76-2.92(m，2H)，3.82-3.91(m，1H)，3.85(s，3H)，5.55(dd，J＝10，7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.99-7.04(m，4H)，7.22-7.26(m，3H)，7.74-7.77(m，1H)。

实施例53

(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-苯基六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

[式39]

(4R，9aR)-4-苯基六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

在室温下将对比文件中描述的已知化合物(S)-1-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-6-氧代哌啶-2-腈(400mg)(参见European Journal of OrganicChemistry，2004，vol.23，p.4823-4829)在饱和盐酸-乙醇(7mL)中的溶液中搅拌2天。将饱和碳酸氢钠溶液和氯仿加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到452mg粗酯化合物。在冰冷却下将硼氢化钠(440mg)加入到所得粗酯化合物(452mg)在甲醇(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时50分钟，且然后在室温下搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到166mg二醇化合物。在冰冷却下将三乙胺(145μL)和对-甲苯磺酰氯(99.1mg)加入到所得二醇中化合物(108mg)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。在冰冷却下将该反应溶液滴加到叔丁醇钾(97.2mg)在THF(4.0mL)中的溶液中。然后将叔丁醇钾(194mg)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌3小时40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到23.3mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28-1.38(m，1H)，1.57-1.68(m，1H)，1.79-1.87(m，2H)，2.36-2.46(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，3.27(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，3.57-3.64(m，1H)，3.83-3.87(m，2H)，4.49(d，J＝11.2Hz，1H)，5.80(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.51-7.53(m，2H)。

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，118μL)加入到(4R，9aR)-4-苯基六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(27.3mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(38.3mg)在THF(1.0mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌35分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到37.1mg醇化合物。将所得醇化合物(37.1mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(69.3μL)和甲磺酰氯(19.2μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌45分钟。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，160mg)和甲醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到14.5mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.39-1.49(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，2.31(s，3H)，2.42-2.50(m，1H)，2.97-3.03(m，1H)，3.31(t，J＝11.2Hz，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86-3.95(m，2H)，4.54(d，J＝1 1.2Hz，1H)，5.92(brd，J＝3.2Hz，1H)，6.91-7.01(m，3H)，7.21-7.39(m，4H)，7.58-7.61(m，2H)，7.71-7.74(m，1H)，7.83(m，1H)。

实施例54

(E)-(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡咯烷-3-酮的合成

[式40]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在-40℃下和10分钟内向(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(6.0g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加3，4-二氟苯基镁溴化物(0.5M在四氢呋喃中的溶液；50mL)，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌2小时。将水分成少部分加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到8.3 g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z394[M⁺+Na]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.00-2.13(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.95-3.15(m，2H)，4.21(q，J＝7.6Hz，2H)，4.30-4.45(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.70-7.83(m，2H)。

(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(95.8mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(8.3g)在乙酸乙酯(93.4mL)中的溶液中，并且将该溶液在室温下搅拌4小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到7.5g黄色油状物。将粗产物溶于乙酸乙酯(100mL)。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)滴加到其中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。对该反应溶液用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到5.1g淡红色油状物。将钯-碳(包含50％水，900mg)加入到所得淡红色油状物在乙酸乙酯(70mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氢气氛中搅拌4小时。通过硅藻土过滤除去该反应溶液中的钯-碳，并且在减压下浓缩滤液而得到5.1g黄色油状物。将三乙胺(7.48mL)和二碳酸二叔丁酯(7.84g)加入到所得黄色油状物在DMF(80mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到5.9g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z378[M⁺+Na]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.19和1.41(s，9H)，1.30-1.49(m，3H)，1.80-1.95(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，2.15-2.40(m，2H)，4.27(q，J＝7.6Hz，2H)，4.34和4.71(t，J＝7.6Hz，1H)，4.40-4.50和4.85-4.97(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.46-7.55(m，1H)。

(E)-(2S，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将硼氢化锂(1.45g)加入到(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(5.9g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液中加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.9g醇化合物。在-70℃下将DMSO(1.32mL)滴加到草酰氯(1.6mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(3.9g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(13mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.9g醛化合物。在室温下将氢化钠(60％油，0.754g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(3.43g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。将该反应溶液加入到上述醛 (3.9g)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.5g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z390[M⁺+Na]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.10-1.50(m，9H)，1.77-1.93(m，2H)，2.08-2.20(m，1H)，2.22-2.36(m，1H)，3.78(s，3H)，4.40-4.66(m，1H)，4.66-4.94(m，1H)，6.03(d，J＝14.4Hz，1H)，6.90-7.16(m，4H)。

(2S，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

将钯-碳(包含50％水，900mg)加入到(E)-(2S，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤除去该反应溶液中的钯-碳并且在减压下浓缩滤液而得到4.1g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z392[M⁺+Na]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.10-1.50(m，9H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.90(m，2H)，1.94-2.06(m，1H)，2.16-2.32(m，2H)，2.36-2.50(m，2H)，3.70(s，3H)，3.98(s，1H)，4.60-4.90(m，1H)，6.90-7.14(m，3H)。

(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)六氢吡咯烷-3-酮的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入到(2S，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到1.5g黄色油状物。将粗产物溶于乙醇(10mL)。将5N氢氧化钠溶液(10mL)加入到其中，并且该反应溶液在50℃下搅拌1小时。将该反应溶液冷却至0℃并且用5N盐酸中和。在减压下浓缩该溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷(20mL)中。将亚硫酰氯(2.5mL)加入到其中，并且该反应溶液在50℃下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷(10mL)中，随后添加5N氢氧化钠溶液(15mL)。将该反应溶液在室温下搅拌30分钟，且然后倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到770mg标题化合物。

化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z238[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.55-1.70(m，1H)，1.85-2.10(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.50-2.70(m，1H)，2.57(dd，J＝8.8，16.8Hz，1H)，2.70-2.85(m，1H)，4.03-4.18(m，1H)，4.61(d，J＝9.2Hz，1H)，6.89-7.02(m，2H)，7.07-7.15(m，1H)。

[(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)-3-氧代六氢吡咯烷-2-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.162mL)加入到(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)六氢吡咯烷-3-酮(200mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.430mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(289mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液中加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到320mg碘化合物。将所得碘化合物(320mg)在亚磷酸三乙酯(5mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩而得到400mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z374[M⁺+H]。

(E)-(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基] 六氢吡咯烷-3-酮的合成

将氢氧化锂(56.8mg)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(170mg)和上述获得的[(5S，7aR)-5-(3，4-二氟苯基)-3-氧代六氢吡咯烷-2-基]膦酸二乙酯(400mg)在四氢呋喃(1mL)-乙醇(4mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液中加入到冰-碳酸氢钠水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到250mg标题化合物的粗产物。用制备型光学拆分柱(DaicelChemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm)，乙醇-己烷系统)再精制所得粗产物(20mg)而得到8.4mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z436[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.84(m，1H)，2.11(dd，J＝7.2，12.8Hz，1H)，2.18(五重峰，J＝6.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.60-2.76(m，1H)，2.93(ddd，J＝3.6，6.8，16.4Hz，1H)，3.40(ddd，J＝2.0，5.6，16.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.06-4.16(m，1H)，4.79(d，J＝9.2Hz，1H)，6.92-7.04(m，3H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例55

(E)-(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-5-酮的合成

[式41]

(2S，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-[(E)-4-甲氧羰基-3-丁烯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将(2S，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(2-甲氧羰基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液滴加到氢化铝锂(0.295g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将水(0.3mL)、15％氢氧化钠溶液(0.3mL)和水(0.9mL)依次加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。然后通过过滤除去无机盐，并且浓缩滤液而得到2.0g醇化合物。在-70℃下将DMSO(0.753mL)滴加到草酰氯(0.91mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将所得醇化合物(2.0g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(6.9mL)滴加到该反应溶液中，然后在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到2.0g醛化合物。在室温下将氢化钠(60％油，0.306g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(1.39g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。将该反应溶液加入到所得醛化合物(2.0g)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.7g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z418[M⁺+Na]。

(2S，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧羰基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

将钯-碳(包含50％水，0.492g)加入到(2S，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-[(E)-4-甲氧羰基-3-丁烯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌2小时。通过过滤除去在该反应溶液中的钯-碳，并且在减压下浓缩滤液而得到1.7g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z420[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.00-1.88(m，16H)，1.90-2.10(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.80-4.00(m，1H)，4.50-4.90(m，1H)，6.89-6.96(m，1H)，6.97-7.13(m，3H)。

(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-5-酮的合成

将(2S，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-(4-甲氧羰基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g)溶于乙酸乙酯(10mL)。将4N盐酸在乙酸乙酯(17mL)中的溶液加入到其中，并且该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到1.5g黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z298[M⁺+H]。

将粗产物(1.5g)溶于乙醇(10mL)。将5N氢氧化钠溶液(20mL)加入到其中，并且该反应溶液在50℃下搅拌1小时。将该反应溶液冷却至0℃并且用5N盐酸中和。在减压下浓缩该溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷(20mL)中。将亚硫酰氯(4.0mL)加入到其中，并且该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷(10mL)中，随后添加5N氢氧化钠溶液(15mL)。将该反应溶液在室温下搅拌30分钟且然后倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯系统)纯化残留物而得到0.75g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z266[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

[(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.164mL)加入到(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-5-酮(0.225g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.435mL)在二氯甲烷(5.36mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(0.291g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到0.33g碘化合物。将所得碘化合物(0.33g)在亚磷酸三乙酯(7mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩而得到0.52g标题化合物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z402[M⁺+H]。

将氢氧化锂(0.0668g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.20g)和上述获得的[(3S，9aS)-3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基]膦酸二乙酯(0.52g)在四氢呋喃(1mL)-乙醇(4mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液中加入到冰-碳酸氢钠水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.223g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-2.40(m，9H)，2.31(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84-3.98(m，1H)，5.28-5.34(m，1H)，6.92-6.96(m，1H)，6.98-7.18(m，6H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例56

(E)-(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式42]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(4-氯苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在-40℃下和20分钟内向(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(CAS No.128811-48-3；4.0g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加4-氯苯基镁溴化物(1.0M在乙醚中的溶液；17.1mL)，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌1小时。在0℃下分成少量将水加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到5.6g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z392[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.00-2.50(m，2H)，2.95-3.20(m，2H)，4.10-4.50(m，2H)，4.10-5.20(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.86-7.92(m，2H)。

(R)-5-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(30mL)滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(4-氯苯基)-5-氧代戊酸乙酯(5.6g)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到5.0g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯对该反应溶液进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.5g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z525[2M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.18-2.43(m，2H)，2.90-3.03(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.79-7.85(m，2H)。

(2R，5S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

在-45℃下和5分钟内将硼氢化钠(1.05g)加入到(R)-5-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.5g)在甲醇(80mL)-乙酸(20mL)中的溶液中。将该反应溶液在-45℃-0℃下搅拌3小时。将磷酸氢二钠溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌20分钟，并且在减压下蒸发有机溶剂。用乙酸乙酯对残留物进行萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.6g黄色油状物。将三乙胺(7.49mL)和二碳酸二叔丁酯(3.76g)加入到所得油状物在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到3.3g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z376[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.17和1.41(s，9H)，1.26-1.38(m，3H)，1.84-2.10(m，2H)，2.16-2.36(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，4.30-5.00(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.60(m，2H)。

(2S，5R)-2-(4-氯苯基)-5-((E)-2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将硼氢化锂(813mg)加入到(2R，5S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(3.3g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液中加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.0g醇化合物，为黄色油状物。在-70℃下将DMSO(1.09mL)滴加到草酰氯(1.24mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(3.0g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(10.7mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.0g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.579g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(2.63g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(3.0g)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.8g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z388[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.00-1.50(m，9H)，1.75-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，3.77(s，3H)，4.30-5.00(m，2H)，5.95-6.10(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(19.4mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(4-氯苯基)-5-((E)-2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到2.5g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(1.97mL)滴加到所得黄色固体(2.5g)、乙烯基乙酸(1.1mL)和三乙胺(3.63mL)在DMF(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌2小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.2g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z334[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30-3.20(m，6H)，3.76和3.79(s，3H)，4.60-5.20(m，4H)，5.70-6.20(m，2H)，6.90-7.40(m，5H)。

(3S，8aR)-3-(4-氯苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(559mg)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(2.2g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(4mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.3g标题化合物，为棕色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z248[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.90(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，2.25-2.45(m，1H)，2.90-3.05(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.98-6.04(m，1H)，6.06-6.12(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)。

(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(151mg)加入到(3S，8aR)-3-(4-氯苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(1.3g)在甲醇(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌5小时。通过过滤从该反应溶液中除去将氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.0g标题化合物，为淡棕色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z250[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.90(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，2.15-2.50(m，4H)，3.52-3.65(m，1H)，5.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)。

[(3S，8aR)-3-(4-氯苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.763mL)滴加到(3S，8aS)-3-(4-氯苯基)六氢吲嗪-5-酮(1.0g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(2.05mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(1.36g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到碘化合物。

将所得碘化合物在亚磷酸三乙酯(20mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温，并且在减压下浓缩而得到2.5g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z386[M⁺+H]。

将氢氧化锂(355mg)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(875mg)和[(3S，8aR)-3-(4-氯苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(2.5g)在四氢呋喃(8mL)-乙醇(30mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温和避光下搅拌5小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.43g标题化合物，为无色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.66-1.88(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68-2.82(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，5.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02-7.16(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.34(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)， 7.76(d，J＝2.0Hz，1H)。

实施例57

(E)-(3S，8aS)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式43]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，4，5-三氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在55℃下和15分钟内向镁(0.452g)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液中滴加1-溴-2，4，5-三氟苯(2.2mL)，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。-40℃下和10分钟内将该溶液滴加到(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.0g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中，并且在-40℃-0℃下将该反应溶液搅拌1小时。在0℃下将水分成少量加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.5g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.90-2.10(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.90-3.20(m，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20-4.50(m，1H)，5.00-5.20(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.70-7.80(m，1H)。

(R)-5-(2，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，4，5-三氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(4.5g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到4.0g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(20mL)的溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌20分钟，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到2.8g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z272[M⁺+H]。

(2R，5S)-5-(2，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

将10％钯-碳(包含50％水，0.95g)加入到(R)-5-(2，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.8g)在乙酸乙酯(50mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌6小时。通过过滤除去该反应溶液中的钯-碳，且然后在减压下浓缩滤液而得到2.8g还原的化合物。将三乙胺(2.13mL)和二碳酸二叔丁酯(2.67g)加入到所得还原化合物在DMF(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌6小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.2g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.23和1.43(s，9H)，1.20-1.50(m，3H)，1.82-2.08(m，2H)，2.18-2.44(m，2H)，4.15-4.40(m，2H)，4.15-5.30(m，2H)，6.80-6.95(m，1H)，7.85-8.05(m，1H)。

(2S，5R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-5-((E)-2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将硼氢化锂(0.863g)加入到(2R，5S)-5-(2，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.2g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.3g醇化合物，为黄色油状物。在-70℃下将DMSO(1.35mL)滴加到草酰氯(1.63mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(3.3g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(11.2mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.3g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.460g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(2.19g)在DMF(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(3.3g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到3.3g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.00-1.50(m，9H)，1.80-1.90(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，3.78(s，3H)，4.30-5.20(m，2H)，5.95-6.15(m，1H)，6.85-7.15(m，3H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在相同温度下将4N盐酸在乙酸乙酯(17.8mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-5-((E)-2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到2.7g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(2.22mL)滴加到所得黄色固体(2.7g)、乙烯基乙酸(1.23mL)和三乙胺(4.07mL)在DMF(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌2小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用 1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.2g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：ESI-MS；m/z354[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(2，4，5-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(0.424g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(2.2g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(8mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.0g标题化合物，为棕色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z268[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.68-1.82(m，1H)，1.86(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.30-2.43(m，1H)，2.90-3.08(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.31(d，J＝9.2Hz，1H)，6.00-6.15(m，2H)，6.65-6.75(m，1H)，6.85-6.95(m，1H)。

(3S，8aS)-3-(2，4，5-三氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(84.9mg)加入到(3S，8aR)-3-(2，4，5-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(1.0g)在甲醇(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌4小时。通过过滤除去该反应溶液中的氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.75g标题化合物，为淡棕色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z270[M⁺+H]。

[(3S，8aR)-3-(2，4，5-三氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.476mL)滴加到(3S，8aS)-3-(2，4，5-三氟苯基) 六氢吲嗪-5-酮(0.75g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.39mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(0.85g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.1g碘化合物。

将碘化合物(1.1g)在亚磷酸三乙酯(6mL)中的溶液在130℃下搅拌1小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩而得到2.0g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z406[M⁺+H]。

将氢氧化锂(0.265g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.60g)和[(3S，8aR)-3-(2，4，5-三氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(2.0g)在四氢呋喃(4mL)-乙醇(16mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在在室温和避光下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.97g标题化合物，为无色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.60-1.83(m，2H)，1.83-1.94(m，1H)，2.00-2.18(m，1H)，2.25-2.40(m，2H)，2.31(s，3H)，2.68-2.84(m，1H)，3.12-3.23(m，1H)，3.74-3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，5.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74-6.88(m，1H)，6.88-7.00(m，2H)，7.06(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.73(s，1H)，7.70(s，1H)。

实施例58

(E)-(3S，8aS)-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式44]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，3，4-三氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在55℃下和15分钟内向镁(0.452g)在四氢呋喃(20mL)的混悬液中滴加1-溴-2，3，4-三氟苯(2.21mL)，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。在-40℃下和10分钟内将该溶液滴加到(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.0g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌1小时。在0℃下将水分成少量加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.2g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.95-2.20(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.95-3.20(m，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20-4.50(m，1H)，5.05-5.25(m，1H)，7.00-7.15(m，1H)，7.60-7.75(m，1H)。

(R)-5-(2，3，4-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，3，4-三氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(4.2g)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到4.5g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯对该反应溶液进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥且然后在减压下浓缩而得到2.7g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z272[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.18-2.30(m，1H)，2.32-2.44(m，1H)，2.98-3.10(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.85-4.90(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.25-7.85(m，1H)。

(2R，5S)-5-(2，3，4-三氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

将钯-碳(包含50％水，0.44g)加入到(R)-5-(2，3，4-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.2g)在乙酸乙酯(132mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌12小时。通过过滤除去在该反应溶液中的钯-碳，且然后在减压下浓缩滤液而得到2.20g还原化合物。将三乙胺(5.23mL)和二碳酸二叔丁酯(2.80g)加入到所得还原化合物在DMF(30.3mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌6小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.2g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.22和1.53(s，9H)，1.18-1.48(m，3H)，1.85-2.08(m，2H)，2.20-2.44(m，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.25-5.25(m，2H)，6.90-7.05(m，1H)，7.70-7.90(m，1H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，3，4-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在0℃下将硼氢化锂(0.863g)加入到(2R，5S)-5-(2，3，4-三氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.2g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌4小时。将该反应溶液加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.3g醇化合物，为黄色油状物。在-70℃下将DMSO(1.12mL)滴加到草酰氯(1.26mL)在二氯甲烷(40mL)的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(3.3g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(8.78mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.3g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.460g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(2.19g)在DMF(30mL)的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(3.3g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.8g(2S，5R)-2-(2，3，4-三氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(9.73mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(2，3，4-三氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到1.8g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(1.21mL)滴加到所得黄色固体(1.8g)、乙烯基乙酸(0.671mL)和三乙胺(2.22mL)在DMF(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.2g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z354[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(0.231g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，3，4-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(1.2g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(4mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.61g标题化合物，为棕色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z268[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.68-1.82(m，1H)，1.87(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.32-2.45(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，4.24-4.34(m，1H)，5.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.06-6.14(m，1H)，6.56-6.65(m，1H)，6.78-6.90(m，1H)。

(3S，8aS)-3-(2，3，4-三氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(0.0596g)加入到(3S，8aR)-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(0.61g)在甲醇(30.5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌5小时。通过过滤除去该反应溶液中的氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.46g标题化合物，为淡棕色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z270[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.70(m，2H)，1.74-1.90(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.16-2.50(m，4H)，3.55-3.70(m，1H)，5.28(d，J＝9.2Hz，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.70-6.95(m，1H)。

[(3S，8aR)-3-(2，3，4-三氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.316mL)滴加到(3S，8aS)-3-(2，3，4-三氟苯基) 六氢吲嗪-5-酮(0.46g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.877mL)在二氯甲烷(11.5mL)中的溶液中，并且在0℃下将该反应溶液搅拌30分钟。在0℃下将碘(0.563g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液中加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥且然后在减压下浓缩而得到0.71g碘化合物。

将所得碘化合物(0.71g)在亚磷酸三乙酯(4mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩而得到2.0g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z406[M⁺+H]。

将氢氧化锂(0.177g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.40g)和[(3S，8aR)-3-(2，3，4-三氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(2.0g)在四氢呋喃(4mL)-乙醇(16mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温和避光下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.506g标题化合物，为无色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.64-1.82(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.26-2.44(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.83(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.76-3.88(m，1H)，3.85(s，3H)，5.41(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70-6.80(m，1H)，6.84-6.96(m，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)，7.72(s，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例59

(E)-(3S，8aS)-3-(2，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式45]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，5-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在55℃下和15分钟内向镁(0.569g)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液中滴加1-溴-2，5-二氟苯(2.64mL)，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。在-40℃下和20分钟内将该溶液滴加到(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(5.0g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌1小时。在0℃下将水分成少量加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到5.7g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20-1.46(m，12H)，1.96-2.40(m，2H)，2.95-3.20(m，2H)，4.10-5.40(m，4H)，6.80-7.60(m，3H)。

(R)-5-(2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(25.9mL)滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，5-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(5.7g)在乙酸乙酯(20.7mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到6.0g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(20mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯对该反应溶液进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到4.2g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z254[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.16-2.30(m，1H)，2.30-2.44(m，1H)，2.98-3.12(m，1H)，3.14-3.26(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在-60℃下和15分钟内将硼氢化钠(0.99g)加入到(R)-5-(2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.3g)在甲醇(40mL)-乙酸(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌1小时。将碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中。将该混合物在室温下搅拌20分钟，并且在减压下蒸发有机溶剂。用乙酸乙酯对残留物进行萃取，用碳酸氢钠水溶液洗涤，且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩残留物而得到3.3g黄色油状物。将三乙胺(7.06mL)和二碳酸二叔丁酯(3.55g)加入到所得油在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.2g(2R，5S)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯，为黄色油状物。

在0℃下将硼氢化锂(1.03g)加入到(2R，5S)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.2g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液中加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.3g醇化合物，为黄色油状物。在-70℃下将DMSO(1.24mL)滴加到草酰氯(1.4mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(3.3g)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(9.12mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.4g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.524g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(2.58g)在DMF(30mL)中的溶液中并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(3.4g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到3.7g(2S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液滴加到上述酯(3.7g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到3.8g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(2.48mL)滴加到所得黄色固体(3.8g)、乙烯基乙酸(1.38mL)和三乙胺(4.56mL)在DMF(37mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。依次用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.6g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z336[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(2，5-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(0.594g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(4.6g)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(8mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20 分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.3g标题化合物，为棕色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z250[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.68-1.83(m，1H)，1.88(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.10-2.44(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.00-6.20(m，2H)，6.53-6.65(m，1H)，7.80-6.90(m，1H)，6.90-7.05(m，1H)。

(3S，8aS)-3-(2，5-二氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(0.127g)加入到(3S，8aR)-3-(2，5-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(1.3g)在甲醇(65mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌5小时。通过过滤除去该反应溶液中的氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.2g标题化合物，为淡棕色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z252[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.54-1.70(m，2H)，1.74-1.90(m，2H)，1.96-2.12(m，2H)，2.12-2.50(m，4H)，3.50-3.70(m，1H)，5.31(d，J＝9.6Hz，1H)，6.55-6.70(m，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.90-7.05(m，1H)。

[(3S，8aR)-3-(2，5-二氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.884mL)滴加到(3S，8aS)-3-(2，5-二氟苯基)六氢吲嗪-5-酮(1.2g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(2.46mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(1.58g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液中加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.8g碘化合物。

将所得碘化合物(1.8g)在亚磷酸三乙酯(9.0mL)中的溶液在130℃下搅拌1小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩而得到4.1g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z388[M⁺+H]。

将氢氧化锂(0.443g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1.0g)和[(3S，8aR)-3-(2，5-二氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(4.1g)在四氢呋喃(4mL)-乙醇(16mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温和避光下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.85g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.64-1.94(m，3H)，2.02-2.14(m，1H)，2.28-2.42(m，2H)，2.31(s，3H)，2.70-2.84(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.87(s，3H)，5.44(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66-6.74(m，1H)，6.84-6.94(m，1H)，6.95(s，1H)，6.97-7.08(m，1H)，7.07(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.78(s，1H)。

实施例60

(E)-(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式46]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3-氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在-40℃下和10分钟内向(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.0g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加3-氟苯基镁溴化物(1.0M在四氢呋喃中的溶液；17.1mL)，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌1小时。在0℃下将水分成少量加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯从该反应溶液中萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到5.5g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.24-1.36(m，3H)，1.38-1.46(s，9H)，2.00-2.50(m，2H)，2.95-3.20(m，2H)，4.15-5.20(m，4H)，6.90-7.80(m，4H)。

(R)-5-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(25mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3-氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(5.5g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到5.0g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(20mL)的溶液中，且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯对该反应溶液中进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.5g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z236[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.18-2.43(m，2H)，2.90-3.03(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.38(dd， J＝8.0，14.0Hz，1H)，7.55-7.70(m，2H)。

(2R，5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

将钯-碳(包含50％水，0.50g)加入到(R)-5-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.5g)在乙酸乙酯(50mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌4小时。通过过滤除去该反应溶液中的钯-碳，且然后在减压下浓缩滤液而得到3.5g还原化合物。将三乙胺(7.51mL)和二碳酸二叔丁酯(4.47g)加入到所得还原化合物在DMF(50mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.2g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.17和1.42(s，9H)，1.20-1.48(m，3H)，1.86-2.21(m，2H)，2.16-2.38(m，2H)，4.10-4.40(m，2H)，4.25-5.05(m，2H)，6.80-7.00(m，1H)，7.20-7.40(m，3H)。

(2S，5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃将硼氢化锂(1.03g)加入到(2R，5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(4.2g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液中加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.7g醇化合物，为黄色油状物。在-70℃下将DMSO(1.42mL)滴加到草酰氯(1.61mL)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(3.7g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(10.5mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌 30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到3.8g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.524g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(2.82g)在DMF(25mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(3.8g)在DMF(25mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.0g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.00-1.50(m，9H)，1.80-1.94(m，2H)，2.08-2.20(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，3.78(s，3H)，4.20-5.00(m，2H)，5.95-6.15(m，1H)，6.80-7.35(m，5H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(32.1mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到3.8g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(2.81mL)滴加到所得黄色固体(3.8g)、乙烯基乙酸(1.56mL)和三乙胺(5.17mL)在DMF(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌2小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.7g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z318[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(3-氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(0.304g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(1.2g)在二氯甲烷(40mL)的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(4mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.60g标题化合物，为棕色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z232[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.78-1.92(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，2.30-2.43(m，1H)，2.94-3.02(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，5.12(d，J＝8.8Hz，1H)，5.95-6.08(m，1H)，6.06-6.15(m，1H)，6.75-6.85(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)。

(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(0.0786g)加入到(3S，8aR)-3-(3-氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(0.60g)在甲醇(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌5小时。通过过滤除去在该反应溶液中的氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.560g标题化合物，为淡棕色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z234[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.54-1.88(m，4H)，1.94-2.10(m，2H)，2.14-2.50(m，4H)，3.54-3.66(m，1H)，5.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.76-6.84(m，1H)，6.84-6.96(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)。

[(3S，8aR)-3-(3-氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.444mL)滴加到(3S，8aS)-3-(3-氟苯基)六氢吲嗪-5-酮(0.539g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.20mL)在二氯甲烷(27mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(0.792g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到0.85g碘化合物。

将所得碘化合物(0.85g)在亚磷酸三乙酯(10mL)中的溶液在130℃下搅拌1小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩而得到1.9g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z370[M⁺+H]。

将氢氧化锂(0.217g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.49g)和[(3S，8aR)-3-(3-氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(1.9g)在四氢呋喃(4mL)-乙醇(16mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温和避光下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.76g标题化合物，为无色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z432[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.90(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.82(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，5.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-7.00(m，2H)，6.94(s，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.36(m，2H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例61

(E)-(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式47]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在-78℃下和5分钟内向异丙基胺(0.653mL)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入正-丁基锂(1.57M在己烷中的溶液，2.97mL)，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌20分钟。在-78℃下将2，6-二氟吡啶(0.388mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液-78℃下搅拌在3小时。在-78℃下将(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(1.0g)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时。在0℃下将水分成少量加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.2g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.94-2.08(m，1H)，2.28-2.40(m，1H)，2.98-3.22(m，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.45(m，1H)，5.05-5.20(m，1H)，6.95(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.50(q，J＝8.0Hz，1H)。

(R)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(6.0mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)-5-氧代戊酸乙酯(1.2g)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到1.0g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯对该溶液进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.0g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z255[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.19-2.31(m，1H)，2.33-2.45(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，3.14-3.28(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.85(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)，8.67(q，J＝8.0Hz，1H)。

(2R，5S)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

将10％钯-碳(包含50％水，0.10g)加入到(R)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.90g)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌6小时。通过过滤除去在该反应中的钯-碳，且然后在减压下浓缩滤液而得到0.90g还原化合物。

将三乙胺(1.93mL)和二碳酸二叔丁酯(1.15g)加入到所得还原化合物在DMF(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.68g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.22和1.42(s，9H)，1.28-1.40(m，3H)，1.84-2.18(m，2H)，2.22-2.48(m，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20-5.40(m，2H)，6.75-6.90(m，1H)，8.50-8.75(m，1H)。

(2S，5R)-2-(2，6-二氟吡啶-3-基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在-40℃下将氢化铝锂(43.6mg)加入到(2R，5S)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(0.68g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌30分钟。再将该反应溶液冷却至-40℃。将氢化铝锂(66mg)加入到该反应溶液中，然后在-40℃-0℃下搅拌30分钟。将水(0.13mL)、15％氢氧化钠溶液(0.15mL)和水(0.39mL)在0℃下依次加入到该反应溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌20分钟。通过过滤除去该混合物中的不溶性物质，且然后在减压下浓缩滤液而得到0.63g醇化合物，为黄色油状物。

在-70℃下将DMSO(0.399mL)滴加到草酰氯(0.455mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将醇化合物(0.75g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(3.93mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到0.80g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.113g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(0.609g)在DMF(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(0.80g)在DMF(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.85g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.00-1.50(m，9H)，1.75-2.00(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.30-2.50(m，1H)，3.78(s，3H)，4.40-4.75(m，1H)，4.85-5.20(m，1H)，6.04(d，J＝15.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85-7.10(m，1H)，7.65-7.90(m，1H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(6.07mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(2，6-二氟吡啶-3-基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.85g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到0.85g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(0.598mL)滴加到所得黄色固体(0.85g)、乙烯基乙酸(0.334mL)和三乙胺(1.1mL)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.58g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z337[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(0.147g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，6-二氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(0.58g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(4mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.314g标题化合物，为淡棕色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z251[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.62-1.78(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，2.34-2.47(m，1H)，2.96-3.04(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，5.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.00-6.15(m，2H)，6.71(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，17.6Hz，1H)。

(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(35.1mg)加入到(3S，8aR)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(0.314g)在甲醇(20mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌5小时。通过过滤从该反应溶液中除去氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.30g标题化合物，为淡棕色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z253[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.48-1.68(m，4H)，1.75-1.90(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.16-2.52(m，4H)，3.53-3.70(m，1H)，5.21(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.2，8.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.0，17.6Hz，1H)。

[(3S，8aR)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.23mL)滴加到(3S，8aS)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)六氢吲嗪-5-酮(0.30g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.617mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(0.409g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液中加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到0.45g碘化合物。

将所得碘化合物(0.45g)在亚磷酸三乙酯(10mL)中的溶液在130℃下搅拌1小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩而得到1.0g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z389[M⁺+H]。

将氢氧化锂(0.106g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.24g)和[(3S，8aR)-3-(2，6-二氟吡啶-3-基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(1.0g)在四氢呋喃(4mL)-乙醇(16mL)的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温和避光下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.42g标题化合物，为无色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z451[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.56-1.82(m，2H)，1.82-2.00(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.24-2.48(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.84(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，5.34(d，J＝9.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.06(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.35(m，1H)，7.54(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.75(s，1H)。

实施例62

(E)-(3S，8aS)-3-(2，4-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式48]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在45℃下和5分钟内向镁(736mg)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液中滴加1-溴-2，4-二氟苯(3.42mL)，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。在-40℃下和20分钟内将该溶液滴加到(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(6.0g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌1小时。在0℃下将水分成少量加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到7.5g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.95-2.10(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)， 2.95-3.20(m，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.45(m，1H)，5.05-5.20(m，1H)，6.82-6.92(m，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.90-8.00(m，1H)。

(R)-5-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(42.9mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(2，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(8.1g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到7.0g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯对该溶液进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到5.1g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z254[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.15-2.29(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.80-4.90(m，1H)，6.80-6.89(m，1H)，6.89-6.98(m，1H)，8.04-8.12(m，1H)。

(2R，5S)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

将10％钯-碳(包含50％水，800mg)加入到(R)-5-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(5.1g)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌8小时。通过过滤除去在该反应中的钯-碳，且然后在减压下浓缩滤液而得到5.0g还原化合物。

在0℃下将三乙胺(10.7mL)和二碳酸二叔丁酯(6.42g)加入到所得还原化合物在DMF(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到7.4g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20和1.42(s，9H)，1.20-1.40(m，3H)，1.84-2.10(m，2H)，2.16-2.42(m，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20-5.30(m，2H)，6.70-6.80(m，1H)，6.80-6.95(m，1H)，7.90-8.10(m，1H)。

(2S，5R)-2-(2，4-二氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将硼氢化锂(1.82g)加入到(2R，5S)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(7.4g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌5小时。将该反应溶液加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到6.5g醇化合物，为黄色油状物。在-70℃下将DMSO(2.36mL)滴加到草酰氯(2.69mL)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(6.5g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(23.2mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到6.5g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.92g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(4.95g)在DMF(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(6.5g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到4.74g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.10-1.50(m，9H)，1.78-1.92(m，2H)，2.06-2.22(m，1H)，2.28-2.40(m，1H)，3.78(s，3H)，4.40-4.70(m，1H)，4.90-5.30(m，1H)，5.95-6.15(m， 1H)，6.78(t，J＝9.6Hz，1H)，6.87(t，J＝8.4Hz，1H)，6.95-7.10(m，1H)，7.15-7.30(m，1H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液滴加到(2S，5R)-2-(2，4-二氟苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应溶液而得到2.5g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(1.97mL)滴加到所得黄色固体(2.5g)、乙烯基乙酸(1.1mL)和三乙胺(3.63mL)在DMF(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌2小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。依次用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.9g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z336[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.66-3.20(m，6H)，3.76和3.80(s，3H)，4.20-5.40(m，4H)，5.80-6.00(m，1H)，6.09(d，J＝15.6Hz，1H)，6.70-7.30(m，4H)。

(3S，8aR)-3-(2，4-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(481mg)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(1.9g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(4mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.85g标题化合物，为棕色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z250[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.68-1.84(m，1H)，1.86(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.30-2.42(m，1H)，2.90-3.08(m，2H)，4.20-4.34(m，1H)，5.34(d，J＝8.8Hz，1H)，5.98-6.14(m，2H)，6.70-6.90(m，3H)。

(3S，8aS)-3-(2，4-二氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(95mg)加入到(3S，8aR)-3-(2，4-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(0.85g)在甲醇(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌5小时。通过过滤除去在该反应溶液中的氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.72g标题化合物，为淡棕色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z252[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.52-1.68(m，2H)，1.74-1.90(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，2.14-2.52(m，4H)，3.50-3.65(m，1H)，5.30(d，J＝9.2Hz，1H)，6.70-6.90(m，2H)，6.91(dd，J＝8.8，14.4Hz，1H)。

[(3S，8aR)-3-(2，4-二氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.551mL)滴加到(3S，8aS)-3-(2，4-二氟苯基)六氢吲嗪-5-酮(0.72g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.48mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(0.982g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液中加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.3g碘化合物。

将所得碘化合物(1.3g)在亚磷酸三乙酯(23.2mL)中的溶液在130℃下搅拌1小时。使该反应溶液恢复至室温，并且在减压下浓缩而得到1.8g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z388[M⁺+H]。

将氢氧化锂(406mg)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(550mg)和[(3S，8aR)-3-(2，4-二氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(1.8g)在四氢呋喃(5mL)-乙醇(20mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温和避光下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.76g标题化合物，为无色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.60-1.83(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.28-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.83(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.76-3.88(m，1H)，3.86(s，3H)，5.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74-6.88(m，2H)，6.94(s，1H)，6.90-7.04(m，1H)，7.06(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例63

(E)-(3S，8aS)-3-(3-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式49]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3-氯苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在-40℃下和20分钟内向(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(2.0g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加3-氯苯基镁溴化物(0.5M在四氢呋喃中的溶液；17.1mL)，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌1小时。在0℃下将水分成少量加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.5g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.00-2.20(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.95-3.20(m，2H)，4.21(d，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.45(m，1H)，5.20-5.30(m，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(t，J＝2.0Hz，1H)。

(R)-5-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(20mL)滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3-氯苯基)-5-氧代戊酸乙酯(2.5g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到2.0g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯对该反应溶液进行萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.5g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z252[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.15-2.45(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.74(td，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.90(t，J＝1.6Hz，1H)。

(2R，5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

在-45℃下和5分钟内将硼氢化钠(0.451g)加入到(R)-5-(3-氯苯基)-3，4- 二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.5g)在甲醇(40mL)-乙酸(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在-45℃-0℃下搅拌3小时。将磷酸氢二钠溶液加入到该反应溶液中。将该混合物在室温下搅拌20分钟，并且在减压下蒸发有机溶剂。用二氯甲烷对残留物进行萃取，并且用无水硫酸镁干燥萃取物。浓缩萃取物而得到1.4g还原化合物。将三乙胺(3.21mL)和二碳酸二叔丁酯(1.61g)加入到还原化合物(1.4g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.7g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.17和1.42(s，9H)，1.20-1.44(m，3H)，1.80-2.14(m，2H)，2.14-2.38(m，2H)，4.10-5.20(m，4H)，7.12-7.28(m，2H)，7.38-7.50(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)。

(2S，5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将硼氢化锂(394mg)加入到(2R，5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(1.6g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液加入到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.6g醇化合物，为黄色油状物。在-70℃下将DMSO(0.619mL)滴加到草酰氯(0.66mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(1.6g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。在-60℃-0℃下将三乙胺(5.72mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.6g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.309g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(1.4g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(1.6g)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.34g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z388[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.00-1.50(m，9H)，1.60-1.95(m，2H)，2.05-2.45(m，2H)，3.73和3.78(s，3H)，4.30-5.10(m，2H)，5.95-6.15(m，1H)，6.90-7.10(m，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.30(m，3H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(10mL)滴加到(2S，5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(E)-(2-甲氧羰基乙烯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.34g)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到1.0g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(2.29mL)滴加到所得黄色固体(1.0g)、乙烯基乙酸(1.27mL)和三乙胺(4.22mL)在DMF(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.72g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z334[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20-3.20(m，6H)，3.76和3.80(s，3H)，4.22-4.36(m，1H)，4.54-5.22(m，3H)，5.78-6.00(m，1H)，6.00-6.16(m，1H)，6.90-7.40(m，5H)。

(3S，8aR)-3-(3-氯苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(0.45g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(0.72g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热3小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(1mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，和通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.36g标题化合物，为棕色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z248[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.76-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.29-2.42(m，1H)，2.94-3.02(m，2H)，4.24-4.34(m，1H)，5.09(d，J＝8.8Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.06-6.14(m，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)。

(3S，8aS)-3-(3-氯苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(42.4mg)加入到(3S，8aR)-3-(3-氯苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(0.36g)在甲醇(30mL)的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌5小时。通过过滤除去在该反应溶液中的氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.32g标题化合物，为淡黄色固体。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z250[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.55-1.90(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.15-2.50(m，4H)，3.55-3.68(m，1H)，5.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)。

[(3S，8aR)-3-(3-氯苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.244mL)滴加到(3S，8aS)-3-(3-氯苯基)六氢吲嗪-5-酮(0.32g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.657mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(0.435g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液中加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到0.50g碘化合物。

将所得碘化合物(0.50g)在亚磷酸三乙酯(6.0mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温，并且在减压下浓缩而得到0.52g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z386[M⁺+H]。

将氢氧化锂(0.142g)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.28g)和[(3S，8aR)-3-(3-氯苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(0.52g)在四氢呋喃(1mL)-乙醇(4mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温和避光下搅拌3小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.438g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.90(m，3H)，2.02-2.14(m，1H)，2.25-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.83(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.75-3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，5.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92-6.96(m，1H)，7.02-7.12(m，3H)，7.13-7.29(m，4H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)。

实施例64

(E)-(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式50]

(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3，5-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

在-40℃下和10分钟内向(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(3.0g)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中滴加3，5-二氟苯基镁溴化物(0.5M在四氢呋喃中的溶液；25.7mL)，并且将该反应溶液在-40℃-0℃下搅拌1小时。在0℃下将水分成少量加入到该溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到3.0g标题化合物，为淡黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20-1.42(m，3H)，1.42(s，9H)，1.95-2.50(m，2H)，2.90-3.20(m，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.10-5.30(m，2H)，6.90-7.06(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)。

(R)-5-(3，5-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液滴加到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-(3，5-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(3.0g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到2.0g黄色油状物。将饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)滴加到粗产物在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20分钟，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到2.0g标题化合物，为淡红色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z254[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.22-2.44(m，2H)，2.88-3.00(m，1H)，3.05-3.16(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.86-4.98(m，1H)，6.85-6.95(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)。

(2R，5S)-5-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成

将10％钯-碳(包含50％水，0.441g)加入到(R)-5-(3，5-二氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸叔丁酯(2.0g)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌4小时。通过过滤除去在该反应中的钯-碳，且然后在减压下浓缩滤液而得到2.0g还原化合物，为黄色油状物。

将三乙胺(2.93mL)和二碳酸二叔丁酯(3.07g)加入到所得还原化合物在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.7g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20和1.42(s，9H)，1.16-1.50(m，3H)，1.84-2.12(m，2H)，2.16-2.40(m，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20-5.00(m，2H)，6.60-6.72(m，1H)，7.06-7.24(m，2H)。

(2S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-5-((E)-2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将硼氢化锂(0.687g)加入到(2R，5S)-5-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(2.7g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到2.7g醇化合物，为黄色油状物。在-70℃下将DMSO(1.14mL)滴加到草酰氯(1.39mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌3分钟。在-60℃下将上述醇化合物(2.7g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到其中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将三乙胺(11.3mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-60℃-0℃下搅拌30分钟。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到2.7g醛化合物，为淡黄色油状物。在室温下将氢化钠(60％油，0.521g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(2.37g)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌20分钟。在室温下将该溶液加入到上述醛(2.7g)在DMF(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.4g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.10-1.60(m，9H)，1.75-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，3.78(s，3H)，4.40-5.10(m，2H)，5.96-6.14(m，1H)，6.62-6.72(m，1H)，6.72-6.82(m，2H)，6.90-7.06(m，1H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(30mL)滴加到(2S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-5-((E)-2-甲氧羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在50℃下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液而得到1.0g黄色固体。在0℃下将氰基膦酸二乙酯(2.05mL)滴加到所得黄色固体(1.0g)、乙烯基乙酸(1.14mL)和三乙胺(3.78mL)在DMF(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌1小时。将该反应溶液倾入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤萃取物，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.78g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z336[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.20-3.16(m，6H)，3.76和3.80(s，3H)，4.56-5.24(m，4H)，5.78-6.00(m，1H)，6.00-6.14(m，1H)，6.60-6.86(m，3H)，6.90-7.10(m，1H)。

(3S，8aR)-3-(3，5-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(0.487g)加入到(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(0.78g)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热3小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.44g标题化合物，为棕色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z250[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.76-1.90(m，2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.28-2.44(m，1H)，2.90-3.06(m，2H)，4.24-4.34(m，1H)，5.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.98-6.06(m，1H)，6.06-6.14(m，1H)，6.58-6.68(m，3H)。

(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(20mg)加入到(3S，8aR)-3-(3，5-二氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-3-酮(0.17g)在甲醇(25mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌2.5小时。通过过滤除去在该反应溶液中的氧化铂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.167g标题化合物，为黄色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z252[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.52-1.90(m，4H)，1.96-2.12(m，2H)，2.14-2.50(m，4H)，3.53-3.65(m，1H)，5.05(d，J＝9.2Hz，1H)，6.55-6.70(m，3H)。

[(3S，8aR)-3-(3，5-二氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.128mL)滴加到(3S，8aS)-3-(3，5-二氟苯基)六氢吲嗪-5-酮(0.167g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.341mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。将碘(0.228g)在0℃加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌40分钟。将该反应溶液加入到冰-硫代硫酸钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到0.25g碘化合物。

将所得碘化合物(0.25g)在亚磷酸三乙酯(6.25mL)中的溶液在130℃下搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温并且在减压下浓缩而得到0.40g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MSm/z388[M⁺+H]。

将氢氧化锂(56.8mg)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.12g)和[(3S，8aR)-3-(3，5-二氟苯基)-5-氧代八氢吲嗪-6-基]膦酸二乙酯(0.25g)在四氢呋喃(1.0mL)-乙醇(4.0mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温和避光下搅拌12小时。将该反应溶液倾入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到0.22g标题化合物，为无色油状物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.90(m，3H)，2.04-2.14(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68-2.82(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，5.17(d，J＝9.2Hz，1H)，6.62-6.76(m，3H)，6.94(s，1H)，7.06(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)。

实施例65和66

(E)-(6S，9aS)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式51]

1-(4-溴丁酰基)-2-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

在氮气氛中向镁(1.38g)和少量碘片在无水乙醚(70mL)中的混悬液中滴加1-溴-3，4-二氟苯(10g)，同时在回流状态下加热。当反应开始时，从油浴中取出反应容器。滴加剩余的1-溴-3，4-二氟苯，以便将该反应混合物温和地回流，随后在室温下搅拌3小时。将4-甲氧基吡啶(6.8mL)在THF(50mL)中的溶液加入到该反应混合物中。在-25℃下和15分钟内向该反应混合物中滴加4-溴丁酰基氯(6mL)，并且将该反应混合物再搅拌1小时。将5N盐酸水溶液(30mL)加入到该反应混合物中，并且将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到11.1g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.22-2.32(m，2H)，2.68-2.88(m，3H)，3.08-3.18(m，1H)，3.51-3.55(m，2H)，5.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.00(brs，1H)，6.90-7.15(m，2H)，7.70(brs，1H)。

(6S^＊，9aS^＊)-4-(3，4-二氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

按照与实施例13和14相同的方式由1-(4-溴丁酰基)-2-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(11.1g)获得5.46g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.58-1.67(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，1.94-2.04(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.45-2.57(m，3H)，2.80(dd，J＝15.2Hz，7.2Hz，1H)，2.93-2.99(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)。

(6S^＊，9aS^＊)-6-(3，4-二氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

按照与实施例13和14相同的方式由(6S^＊，9aS^＊)-4-(3，4-二氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(3g)获得2.11g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.38-2.00(m，8H)，2.28-2.35(m，1H)，2.42-2.60(m，2H)，3.24-3.32(m，1H)，6.06(brd，J＝4.4Hz，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.97-7.03(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)。

按照与实施例21和22相同的方式，由(6S^＊，9aS^＊)-6-(3，4-二氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(2.11g)获得2.59g标题化合物的外消旋物混合物。通过DaicelChemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝55∶45；流速；10mL/min)分离外消旋物而得到具有24分钟的保留时间的标题旋光活性化合物(835mg)和具有29分钟保留时间的标题旋光活性化合物(823mg)。

具有24分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例65)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.54-1.79(m，4H)，1.90-2.05(m，3H)，2.31(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.88(s，3H)，6.17(brd，J＝4.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.98-7.28(m，6H)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(s，1H)。

具有29分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例66)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例67和68

(E)-(6S，9aS)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

[式52]

(6S^＊，9aS^＊)-6-(4-氯苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

按照与实施例13和14相同的方式由4-甲氧基吡啶(14.2mL)获得(6S^＊，9aS^＊)-4-(4-氯苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(15.8g)。按照与实施例13和14相同的方式由3g所得化合物获得2.26g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.22-1.98(m，9H)，2.32-2.60(m，3H)，3.34-3.31(m，1H)，6.09(brd，J＝4.4Hz，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)。

按照与实施例21和22相同的方式由(6S^＊，9aS^＊)-6-(4-氯苯基)八氢喹嗪-4-酮(2.26g)获得3.1g标题化合物的外消旋物混合物。通过DaicelChemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50；流速；10mL/min)分离外消旋物而得到具有25分钟保留时间的标题旋光活性化合物(1.02g)和具有32分钟保留时间的标题旋光活性化合物(1.13g)。

具有25分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例67)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.54-1.79(m，4H)，1.84-2.04(m，3H)，2.31(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.87(s，3H)，6.19(brd，J＝4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.19-7.34(m，4H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(s，1H)。

具有32分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例68)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例69和70

(E)-(S)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1，2，3，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮和(E)-(R)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1，2，3，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

[式53]

(S^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

将实施例13和14中获得的(6S^＊，9aS^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(3.57g)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(3.2mL)和甲磺酰氯(1.3mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。将叔丁醇钾(3.9g)和THF(60mL)加入到该反应混合物中，并且将该反应混合物在回流状态下加热80分钟并且使其冷却。然后将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.65g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.60-1.68(m，1H)，1.76-2.00(m，4H)，2.22-2.38(m，4H)，2.47-2.55(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，5.15(t，J＝4Hz，1H)，6.80-6.84(m，2H)。

按照与实施例21和22相同的方式由(S＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(1.02g)获得1.1g标题化合物的外消旋物混合物。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50；流速；10mL/min)分离外消旋物而得到具有18分钟保留时间的标题旋光活性化合物(202mg)和具有25分钟保留时间的标题旋光活性化合物(216mg)。

具有18分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例69)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.55-1.65(m，1H)，1.71-1.82(m，2H)，2.06-2.13(m，1H)，2.30(s，3H)，2.32-2.42(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，3.03-3.10(m，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.86(s，3H)，5.54(t，J＝3.6Hz，1H)，6.84-7.03(m，5H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.72(s，J＝1.2Hz，1H)。

具有25分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例70)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例71

(E)-(6S，8S，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

[式54]

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(6S^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.61-1.69(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.39(ddd，J＝14.8，3.2，1.6Hz，1H)，2.47-2.57(m，2H)，2.81(ddd，J＝15.2，7.2，0.8Hz，1H)，2.92(ddd，J＝15.2，2.4，1.6Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，6.45(brd，J＝7.2Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)。

将(6S^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(331mg)在甲醇(10mL)中的溶液冷却至0℃。将硼氢化钠(64.1mg)加入到该反应溶液中，然后搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到340mg粗醇化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

将(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(171mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。将咪唑(233mg)、TBSCl(258mg)和DMAP(6.98mg)依次加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌4.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(103mg)和(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(60.5mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.84(s，9H)，1.38-1.47(m，1H)，1.53-1.60(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.82-1.99(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，2.40-2.48(m， 1H)，2.48-2.56(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，6.06(brs，1H)，6.72-6.76(m，2H)。

(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，153μL)加入到(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(47.7mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液中在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(24.9mg)在THF(1mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到27.2mg粗羟醛加合物。

将粗羟醛加合物(27.2mg)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(48.2μL)和甲磺酰氯(13.4μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌5小时。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，50mg)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌1.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到21.0mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

将TBAF(1.0M在THF中的溶液，68.6μL)加入到(E)-(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(21.0mg)在THF(1.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到11.5mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有4.8分钟保留时间的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.61(m，1H)，1.68-1.90(m，3H)，1.98-2.12(m，1H)，2.34(s，3H)， 2.56-2.64(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-3.00(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.81-3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，6.26-6.30(m，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.96(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.03-7.06(m，2H)，7.28-7.30(m，1H)，7.83-7.85(m，2H)。

具有6.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

在冰冷却下将三氟化二乙氨基硫(13.2μL)加入到上述获得的具有4.8分钟保留时间的旋光活性化合物的(E)-(6S，8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(10mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌2小时。将碎冰、水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到5.9mg标题旋光活性化合物。该旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-2.20(m，5H)，2.34(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，2.80-2.90(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，5.04-5.19(m，1H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94-7.06(m，5H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.90(s，1H)。

实施例72

(E)-(6S，8R，9aR)-8-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

[式55]

在冰冷却下将氢化钠(4.0mg)和碘甲烷(6.3μL)加入到实施例71中获得的具有4.8分钟保留时间的旋光活性化合物的(E)-(6S，8R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(10mg)在THF(2.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到3-05mg标题旋光活性化合物。该旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.43-1.51(m，1H)，1.70-1.86(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.31(s，3H)，2.58-2.66(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，3.38(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.88(s，3H)，6.25-6.30(br，1H)，6.85-6.96(m，3H)，7.00-7.06(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.73(s，1H)，7.84(s，1H)。

实施例73和74

(E)-(R)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮和(E)-(S)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

[式56]

2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇的合成

按照The Journal of Organic Chemistry，1993，vol.58(13)，p.3568-3571中所述的方法由4-氟-DL-苯基甘氨酸(10.0g)获得6.90g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.91(brs，2H)，3.53(dd，J＝4.4，10.8Hz，1H)，3.71(dd，J＝4.4，10.8Hz，1H)，4.05(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)。

(3R^＊，5S^＊，8aR^＊)-3-(4-氟苯基)六氢噁唑并[3，2-a]吡啶-5-腈的合成

按照Organic Synthesis，1992，vol.70，p.54中所述的方法，由上述获得的2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(6.9g)获得4.09g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.49-1.58(m，1H)，1.64-1.84(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，2.10-2.16(m，1H)，3.70(t，J＝8.0Hz，1H)，3.80-3.81(m，1H)，3.88(t，J＝8.0Hz，1H)，4.11(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，4.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)。

(S^＊)-1-[(R^＊)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-6-氧代哌啶-2-腈的合成

按照European Journal of Organic Chemistry，2004，vol.23，p.4823-4829中所述的方法由上述获得的(3R^＊，5S^＊，8aR^＊)-3-(4-氟苯基)六氢噁唑并[3，2-a]吡啶-5-腈(4.09g)获得1.17g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.96-2.06(m，2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，2.69-2.76(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.41-4.43(m，1H)，5.41-5.44(m，1H)，7.07-7.11(m，2H)，7.36-7.39(m，2H)。

(R^＊)-1-[(R^＊)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将(S^＊)-1-[(R^＊)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-6-氧代哌啶-2-腈(1.17g)在饱和盐酸-乙醇(20mL)中的溶液搅拌2天。将饱和碳酸氢钠溶液和氯仿加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到290mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.84(m，3H)，2.06-2.14(m，1H)，2.48-2.57(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，3.08-3.12(m，1H)，3.82-3.88(m，2H)，4.02-4.08(m，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，6.08(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.20-7.23(m，2H)。

(R^＊)-4-(4-氟苯基)-1-羟基六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

在冰冷却下将硼氢化钠(70.9mg)加入到(R^＊)-1-[(R^＊)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯(290mg)在甲醇(5.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1小时40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到183mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.46-1.68(m，2H)，1.76-1.90(m，1H)，1.90-2.00(m，1/3H)，2.08-2.18(m， 2/3H)，2.36-2.56(m，2H)，2.89(brs，1/3H)，3.25-3.33(m，4/3H)，3.54(t，7.6Hz，1/3H)，3.99(dd，J＝4.4，12.4Hz，2/3H)，4.12(d，J＝12Hz，1/3H)，4.39(dd，J＝2.4，12.4Hz，2/3H)，4.48(dd，J＝3.6，J＝12Hz，1/3H)，4.61(dd，J＝5.2，8.0Hz，2/3H)，4.94-4.97(m，1/3H)，5.71-5.74(m，2/3H)，5.82(brs，J＝3.6Hz，1/3H)，6.99-7.05(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)。

(R^＊)-4-(4-氟苯基)-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮和(4R^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

将三乙基硅烷(5.5mL)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(442μL)加入到(R^＊)-4-(4-氟苯基)-1-羟基六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(324mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并且将反应溶液在室温下反应1.5小时。然后将该反应溶液加热至60℃并且搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到69.2mg(R^＊)-4-(4-氟苯基)-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮和52.8mg(4R^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮。(R^＊)-4-(4-氟苯基)-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的物理特性如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.86-1.93(m，2H)，2.38-2.42(m，2H)，2.54-2.59(m，2H)，4.05(dd，J＝2.8，11.2Hz，1H)，4.33(dd，J＝1.2，11.2Hz，1H)，5.65(brs，1H)，5.85(s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)。

(4R^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的物理特性如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28-1.37(m，1H)，1.54-1.63(m，1H)，1.75-1.86(m，2H)，2.33-2.42(m，1H)，2.47-2.54(m，1H)，3.26(t，J＝10.8Hz，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.81-3.87(m，2H)，4.42(d，J＝12.4Hz，1H)，5.74(d，J＝3.2Hz，1H)， 6.98-7.04(m，2H)，7.51-7.55(m，2H)。

(E)-(R^＊)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

在冰冷却下将LDA(1.5M在THF中的溶液，212μL)加入到(R^＊)-4-(4-氟苯基)-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(39.2mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌50分钟，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(68.8mg)在THF(1.0mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌50分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到56.5mg醇化合物。将所得醇化合物(56.5mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(102μL)和甲磺酰氯(28.3μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌1小时。用蒸发器除去该反应溶液中的溶剂。然后将甲醇(2.0mL)和甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，118mg)加入到残留物中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到39.0mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.30(s，3H)，2.39-2.48(m，2H)，2.73-2.81(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，3.86(s，3H)，4.18(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，4.45(d，J＝11.2Hz，1H)，5.73(brs，1H)，5.94(s，1H)，6.90-7.05(m，6H)，7.36-7.39(m，2H)，7.72(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83(s，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALCEL^TM OJ-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(R^＊)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-3，4，8，9-四氢-7H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(39.0mg)，而得到具有7.1分钟保留时间的标题旋光活性化合物(12.9mg；＞99％ee)和具有13.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(12.2mg；＞99％ee)。具有7.1分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例73)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有13.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例74)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例75和76

(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮和(E)-(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

[式57]

(4R^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

在冰冷却下将LDA(1.5M在THF中的溶液，137μL)加入到(4R^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(25.6mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液中在0℃下搅拌40分钟，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(44.5mg)在THF(1.0mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到38.5mg醇化合物。将所得醇化合物(38.5mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(69.2μL)和甲磺酰氯(19.2μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时20分钟。将甲醇(1.0mL)和甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，160mg)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到19.2mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.39-1.49(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，2.03(s，3H)，2.39-2.48(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.30(t，J＝11.2Hz，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.84-3.96(m，2H)，4.57(d，J＝11.2Hz，1H)，5.88(d，J＝3.2Hz，1H)， 6.93-7.08(m，5H)，7.24-7.28(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.72(brs，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)。

(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮和(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(4R^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(19.0mg)，而得到具有7.3分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.3mg；＞99％ee)和具有8.9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.1mg；＞97％ee)。

具有7.3分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例75)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.39-1.49(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，2.03(s，3H)，2.39-2.48(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.30(t，J＝11.2Hz，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.84-3.96(m，2H)，4.57(d，J＝11.2Hz，1H)，5.88(d，J＝3.2Hz，1H)，6.93-7.08(m，5H)，7.24-7.28(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.72(brs，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)。

具有8.9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例76)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例77、78和79

(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮、(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮和(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，7，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

[式58]

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，332μL)加入到实施例71中获得的(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(59.2mg)在THF(2.0mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(59.2mg)在THF(1mL)中的溶液加入到该反应溶液中。将该反应溶液在0℃下再搅拌30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到139mg粗羟醛加合物。

将粗羟醛加合物(139mg)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(185μL)和甲磺酰氯(51.3μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时10分钟。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，128mg)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到61mg羟醛加合物与标题化合物的混合物。将61mg所得混合物再溶于二氯甲烷(3.0mL)，并且将该反应溶液冷却至0℃。将三乙胺(147μL)和甲磺酰氯(51.3μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌4小时15分钟。将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，128mg)和乙醇(1.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时15分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到44.1mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

将TBAF(1.0M在THF中的溶液，144μL)加入到(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(44.1mg)在THF(1.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到25.4mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.67-1.84(m，2H)，1.84-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，2H)，2.41(s，3H)，2.41-2.48(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)，3.97-4.05(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.98-6.04(m，1H)，6.94-7.06(m，5H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(25.4mg)，而得到具有4.4分钟保留时间的标题旋光活性化合物(13.3mg；＞99％ee)和具有5.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物(12.1mg；＞97％ee)。

具有4.4分钟保留时间的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有5.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.67-1.84(m，2H)，1.84-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，2H)，2.41(s，3H)，2.41-2.48(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.88(s，3H)， 3.97-4.05(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.98-6.04(m，1H)，6.94-7.06(m，5H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)。(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮、(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮和(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，7，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

在冰冷却下将三氟化二乙氨基硫(301μL)加入到上述获得的具有4.4分钟保留时间的旋光活性化合物的(E)-(6S，8S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(228mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将碎冰、水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)和Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇-己烷系统)纯化残留物而得到(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(69mg)、(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(125mg)和(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，7，9a-六氢喹嗪-4-酮(1.8mg)。(E)-(6S，8R，9aR)-8-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.75-1.85(m，2H)，2.02-2.20(m，3H)，2.31(s，3H)，2.66-2.84(m，2H)，2.88-2.98(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，3.88(s，3H)，4.70-4.92(m，1H)，6.30(brs，1H)，6.87-6.96(m，3H)，7.00-7.05(m，2H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.85(s，1H)。

(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.74-1.82(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.45-2.53(m，1H)，2.69-2.86(m，2H)，3.61-3.67(m，1H)，3.86(s，3H)，5.83-5.87(m，1H)，6.10-6.14(m，1H)，6.20(brs，1H)，6.93(s，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.73(s，1H)，7.80(s，1H)。

(E)-(6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，7，9a-六氢喹嗪-4-酮的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.68(m，2H)，2.06-2.12(m，1H)，2.52-2.62(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，3.02-3.08(m，1H)，3.76-3.82(m，1H)，3.87(s，3H)，5.53-5.58(m，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.35(d，J＝6.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.00-7.06(m，4H)，7.25-7.30(m，1H)，7.73(s，1H)，7.89(s，1H)。

实施例80和81

(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮和(E)-(4S，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

[式59]

2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙醇的合成

按照The Journal of Organic Chemistry，1993，vol.58(13)，p.3568-3571中所述的方法由3，4，5-三氟-DL-苯基甘氨酸(12.4g)获得9.31g标题化合物。

化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.83(brs，2H)，3.50(dd，J＝7.6，10.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝4.0，10.8Hz，1H)，4.04(dd，J＝4.0，7.6Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H)。

(3R^＊，5S^＊，8aR^＊)-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢噁唑并[3，2-a]吡啶-5-腈的合成

按照Organic Synthesis，1992，vol.70，p.54中所述的方法，由上述获得的2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙醇(9.3g)获得6.6g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.48-1.59(m，1H)，1.64-1.76(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.92-1.98(m，2H)，2.11-2.16(m，1H)，3.65(dd，J＝7.2，8.0Hz，1H)，3.83-3.87(m，2H)，4.11(dd，J＝2.8，10.0Hz，1H)，4.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99-7.06(m，2H)。

(S^＊)-1-[(R^＊)-1-(3，4，5-三氟苯基)-2-羟基乙基]-6-氧代哌啶-2-腈的合成

按照European Journal of Organic Chemistry，2004，vol.23，p.4823-4829中所述的方法，由上述获得的(3R^＊，5S^＊，8aR^＊)-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢噁唑并[3，2-a]吡啶-5-腈(6.6g)获得2.0g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.98-2.33(m，4H)，2.50-2.61(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，4.16(brs，2H)，4.50-4.52(m，1H)，5.32-5.34(m，1H)，7.05-7.98(m，2H)。

1-[2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯的合成

在室温下将(S^＊)-1-[(R^＊)-1-(3，4，5-三氟苯基)-2-羟基乙基]-6-氧代哌啶-2-腈(2.0g)在饱和盐酸-乙醇(30mL)中的溶液搅拌9天。将饱和碳酸氢钠溶液和氯仿加入到该反应溶液中，并分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到1.48g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68-1.88(m，3H)，2.12-2.18(m，1H)，2.46-2.58(m，1H)，3.03(brs，1H)，3.83-3.91(m，2H)，3.98-4.05(m，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，5.88-5.93(m，1H)，6.89-6.98(m，2H)。

(4R^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(166mg)和(4R^＊，9aS^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

在冰冷却下将硼氢化钠(325mg)加入到1-[2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯(1.48g)在甲醇(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌1小时20分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.22g粗乳醇化合物。将所得粗乳醇化合物(1.22g)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(94.1mg)和原甲酸三甲酯(10mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。因为原料剩余，所以将(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(94.1mg)和原甲酸三甲酯(10mL)加入到残留物中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.27g粗甲氧基化合物。将所得粗甲氧基化合物(950mg)、三乙基硅烷(4.84mL)和TFA(10mL)的混合物在70℃下搅拌15.5小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到(4R^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(166mg)和 (4R^＊，9aS^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(64mg)。(4R^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的物理特性如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.30-1.40(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.84-1.92(m，2H)，2.35-2.44(m，1H)，2.51-2.56(m，1H)，3.26(t，J＝11.2Hz，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.82(dd，J＝3.6，12.4Hz，1H)，3.89(dd，J＝2.8，11.2Hz，1H)，4.35(d，J＝12.4Hz，1H)，5.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)。

(4R^＊，9aS^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的物理特性如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.60(m，1H)，1.80-1.94(m，2H)，1.98-2.08(m，1H)，2.42-2.46(m，2H)，3.56(t，J＝11.2Hz，1H)，3.63(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，3.80-3.84(m，1H)，3.94(dd，J＝4.0，11.2Hz，1H)，4.16(dd，J＝4.0，12Hz，1H)，4.71-4.74(m，1H)，6.87-6.91(m，2H)。

(E)-(4R^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

在冰冷却下将TMSI(327μL)加入到(4R^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(437mg)和TMED(693μL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌1小时。然后将碘(582mg)加入到该反应溶液中，然后在0℃搅拌1小时10分钟。将饱和硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到碘化合物。将所得碘化合物与亚磷酸三乙酯的混合物(2.6mL)在120℃下搅拌5小时。用蒸发器除去溶剂。然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(430mg)和氢氧化锂(193mg)加入到所得残留物在THF-乙醇(10；1，16.5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.41-1.51(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.30(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.29(t，J＝10.8Hz，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.86(s，3H)，3.88-3.98(m，2H)，4.41(d，J＝12Hz，1H)，5.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.24-7.34(m，3H)，7.72(s，1H)，7.82(s，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA-H(2cm×25cm；流动相：乙醇-己烷系统)分离上述获得的外消旋物(E)-(4R^＊，9aR^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮而得到具有9.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(209mg；＞99％ee)和具有12.5分钟保留时间的标题旋光活性化合物(203mg；＞99％ee)。

具有9.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例80)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有12.5分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例81)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例82和83

(E)-(4S，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮和(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

[式60]

(E)-(4R^＊，9aS^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

在冰冷却下将TMSI(152μL)加入到通过实施例80和81的方法合成的(4R^＊，9aS^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(204mg)和TMED(377μL)在二氯甲烷(7.0mL)中的溶液中。该反应溶液在0℃下搅拌1小时。然后将碘(272mg)加入到该反应溶液中，然后在0℃搅拌1小时。将饱和硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到碘化合物。将所得碘化合物与亚磷酸三乙酯的混合物(2.0mL)在120℃下搅拌7小时。用蒸发器除去溶剂。然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(301mg)和氢氧化锂一水合物(89.9mg)加入到所得残留物在THF-乙醇(10；1，7.7mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时20分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到300mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.60-1.75(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72-2.83(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.62(t，J＝11.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.86(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝4.0，11.6Hz，1H)，4.10-4.17(m，1H)，4.32(dd，J＝3.6，12.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，6.93-6.94(m，1H)，6.96-7.05(m，4H)，7.26-7.29(m，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：异丙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(4R^＊，9aS^＊)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮而得到具有22.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(69.6mg；＞99％ee)和具有26.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物(61mg；＞95％ee)。

具有22.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例82)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有26.2分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例83)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

还分别通过下列方法合成(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮。

(S)-5-苄氧基甲基吗啉-3-酮的合成

在冰冷却下将溴乙酰氯(5.06mL)加入到(R)-(+)-2-氨基-3-苄氧基-1-丙醇(10g)在甲苯(100mL)和2N氢氧化钠溶液(100mL)中的混合溶液中。将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟且然后在60℃下搅拌1小时。使该反应溶液恢复至室温。然后将甲苯-THF(1∶1)混合溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.36g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.42(t，J＝9.2Hz，1H)，3.54(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.86(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.12(d，J＝16.8Hz，1H)，4.18(d，J＝16.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，6.29(bs，1H)，7.28-7.40(m，5H)。

(S)-3-苄氧基甲基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成

将TEA(1.72mL)、4-二甲基氨基吡啶(189mg)和二碳酸二叔丁酯(2.02g)加入到(S)-5-苄氧基甲基吗啉-3-酮(1.36g)在乙腈(25mL)中的溶液中。将该反应溶液中在室温下搅拌2小时。然后将盐水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.65g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50(s，9H)，3.57(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，3.68-3.75(m，2H)，4.08-4.28(m，4H)，4.53(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(d，J＝12.0Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)。

{(S)-1-苄氧基甲基-2-[2-氧代-2-(3，4，5-三氟苯基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的合成

在40℃下和10分钟内向镁(249mg)在乙醚(5mL)中的混悬液中滴加1-溴-3，4，5-三氟苯(446μL)，并且将该反应溶液在40℃下搅拌1小时。在-40℃下和10分钟内将该溶液滴加到(S)-3-苄氧基甲基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.1g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-40℃下搅拌1小时。在-40℃下将饱和氯化铵溶液分成少部分加入到该溶液中，并且使该反应溶液恢复至室温。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到952mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.43(s，9H)，3.54(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.61-3.71(m，3H)，3.96(m，1H)，4.51(s，2H)，4.61(s，2H)，5.02(m，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.50-7.62(m，2H)。

[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]甲醇的合成

在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(30mL)中的溶液加入到{(S)-1-苄氧基甲基-2-[2-氧代-2-(3，4，5-三氟苯基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.55g)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中。将该反应溶液中在室温下搅拌1小时，且然后在减压下浓缩。将10％钯-碳(包含50％水，167mg)加入到所得残留物在甲醇(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌18小时。通过过滤除去在该反应中的钯-碳，且然后在减压下浓缩滤液。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到所得残留物中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.52g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.13-3.22(m，2H)，3.34(dd，J＝10.8，10.4Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，7.02-7.25(m，2H)。

1-[(3S，5R)-3-羟甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-基]-(3-丁烯)-1-酮的合成

在室温下将乙烯基乙酸(0.784mL)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(2.35g)和TEA(1.71mL)依次加入到[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]甲醇(1.52g)在THF(50mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌2小时。然后将1N盐酸溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中并且分离有机层。用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.66g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z316[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.30(m，3H)，3.46(m，1H)，3.65(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.99(d，J＝12.0Hz，1H)，4.48(d，J＝12.8Hz，1H)，5.15-5.29(m，2H)，5.64(m，1H)，6.01(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)。

(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯的合成

在-78℃下将草酰氯(0.664mL)滴加到DMSO(0.576mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌20分钟。在-78℃下将1-[(3S，5R)-3-羟甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-基]-(3-丁烯)-1-酮(1.6g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将三乙胺(3.54mL)滴加到该反应溶液中，然后在-78℃下搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，且然后将该反应溶液加热至室温。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到醛化合物。在0℃下将氢化钠(60％油，0.304g)加入到膦酰基乙酸三甲酯(1.46mL)在THF(35mL)和DMF(8mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。在0℃下将上述获得的醛化合物在THF(5mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.24g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z370[M⁺+H]。

(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4，7，9a-四氢-1H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(285mg)加入到(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯(1.24g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热1.5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(3mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌10分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到250mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z284[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.91-3.11(m，2H)，3.62-3.69(m，2H)，4.06(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，4.22(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.76-4.80(m，1H)，5.57-5.61(m，1H)，5.93-6.01(m，1H)，6.83-6.95(m，2H)。

(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

将氧化铂(20.1mg)加入到(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4，7，9a-四氢-1H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(250mg)在甲醇(6mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌2小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到252mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z286[M⁺+H]。

[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下和氮气氛中将碘三甲基硅烷(0.188mL)加入到(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(252mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.466mL)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中，并且在冰冷却下将该反应溶液搅拌30分钟。将碘(336mg)加入到该反应溶液中，并在冰冷却下将该反应溶液在冰冷却下搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到碘化物化合物。将亚磷酸三乙酯(3mL)加入到所得碘化物化合物中，并且将该混合物在120℃下搅拌2小时。使该溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩而得到372mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z422[M⁺+H]。

(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

将氢氧化锂一水合物(63.4mg)加入到[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]膦酸二乙酯(372mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(229mg)在四氢呋喃(6mL)和乙醇(2mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯和水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到163.2mg标题化合物。

还通过下列方法分别合成作为合成(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的中间体的(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4，7，9a-四氢-1H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮。

(3S，5R)-3-羟甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基甲酯的合成

将氯甲酸9-芴基甲酯(327mg)加入到[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]甲醇(250mg)在二氯甲烷(5mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌6小时。将二氯甲烷和饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)而得到470mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 470[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.79(brs，1H)，3.15(brm，1H)，3.43-3.47(dd，J＝3.6，11.6Hz，1H)，3.50-3.63(m，2H)，3.90(d，J＝12.0Hz，1H)，4.22-4.26(m，2H)，4.65-4.73(m，2H)，4.86-4.90(dd，J＝4.8Hz，6.4Hz，1H)，6.99(brt，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.55-7.57(brd，2H)，7.71-7.73(d，J＝7.2Hz，2H)。

3-[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯的合成

在-78℃下和氮气氛中和5分钟内将DMSO(0.14mL)加入到草酰氯(0.16mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并且在-78℃下将该反应溶液搅拌5分钟。在-78℃下将(3S，5R)-3-羟甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基甲酯(470mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下将三乙胺(0.86mL)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌20分钟。在-78℃下将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液加热至室温。然后二氯甲烷加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。在0℃下将膦酰基乙酸三甲酯(0.28mL)加入到氢化钠(包含60％矿物油，58mg)在THF(10mL)-DMF(2mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将上述获得的在THF(2ml)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。将二乙胺(1mL)加入到残留物在乙腈(4mL)中的溶液中，并且将该反应溶液搅拌30分钟。将甲苯加入到该反应溶液中，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到227mg标题化合物的E/Z异构体混合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 302[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.10-3.30(brm，2H)，3.73-4.02(brm，6H)，4.45-4.62(brm，1H)，5.91-6.17(m，1H)，6.82-6.88(m，1H)，6.02-7.10(mbr，2H)

(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯和(Z)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯的合成

在0℃下将三乙胺(0.2mL)、乙烯基乙酸(0.09mL)和BOPCl(275mg)依次加入到3-[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯(217mg)在THF(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯和0.5N盐酸加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用0.5N氢氧化钠溶液和盐水依次洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到110mg(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯和132mg(Z)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯。异构体的特性值如下：

(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯

ESI-MS；m/z 370[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.11-3.23(m，2H)，3.65(s，3H)，3.77-3.84(ddd，J＝4.0，12.0，13.4Hz，2H)，4.10-4.15(m，2H)，4.51-4.48(brd，2H)，5.13-5.26(m，2H)，5.51-5.64(m，2H)，6.50-6.55(dd，J＝4.8，16.0Hz，1H)，7.23(brt，2H)。

(Z)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯

ESI-MS；m/z 370[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.01-3.08(m，1H)，3.20-3.26(m，1H)，3.72(s，3H)，3.78-4.02(m，2H)，4.01-4.05(d，J＝12.0Hz，1H)，4.50-4.53(d，J＝12.8Hz，1H)，5.14-5.23(m，2H)，5.63-5.70(m，3H)，5.90-6.00(m，2H)，7.34-7.37(m，2H)。

将第二代Grubbs催化剂(27.7mg)加入到(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯(109.8mg)和(Z)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯 (132.5mg)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热1小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(0.5mL)加入到该反应溶液中，然后搅拌10分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-＞乙酸乙酯)而得到96.6mg标题化合物。

实施例84和85

(E)-(6R，7S，9aR)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6S，7R，9aS)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

[式61]

(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将TBAF(1M THF溶液，7.26mL)加入到(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(1.50g)在THF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到1.06g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56-1.65(m，1H)，1.65-1.77(m，2H)，1.77-1.87(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，2.01-2.12(m，2H)，2.35-2.42(m，1H)，2.42-2.59(m，2H)，3.81-3.99(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，5.90(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86-6.94(m，2H)。

(6S^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

在冰冷却下将甲磺酰氯(776μL)和三乙胺(2.79mL)加入到(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(1.0g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。用蒸发器除去溶剂。然后将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，3.22g)加入到所得残留物在THF-乙醇(17mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌4小时。为使原料消失，将甲醇钠(28％在甲醇中的溶液，5.0mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到681mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.64-1.73(m，2H)，1.74-1.98(m，2H)，2.06-2.14(m，1H)，2.28-2.42(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，5.74-5.80(m，1H)，6.03-6.08(m，1H)，6.20(brs，1H)，7.06-7.14(m，2H)。

(1aR^＊，2R^＊，6aR^＊，7aS^＊)-2-(3，4，5-三氟苯基)八氢-1-氧杂-2a-氮杂-环丙[b]萘-3-酮和(1aS^＊，2R^＊，6aR^＊，7aR^＊)-2-(3，4，5-三氟苯基)八氢-1-氧杂-2a-氮杂-环丙[b]萘-3-酮的合成

将mCPBA(1.04g)加入到(6S^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(681mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌3天。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到(1aR^＊，2R^＊，6aR^＊，7aS^＊)-2-(3，4，5-三氟苯基)八氢-1-氧杂-2a-氮杂-环丙[b]萘-3-酮(283mg)和(1aS^＊，2R^＊，6aR^＊，7aR^＊)-2-(3，4，5-三氟苯基)八氢-1-氧杂-2a-氮杂-环丙[b]萘-3-酮(235mg)。

(1aR^＊，2R^＊，6aR^＊，7aS^＊)-2-(3，4，5-三氟苯基)八氢-1-氧杂-2a-氮杂-环丙[b]萘-3-酮的物理特性如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.54-1.60(m，1H)，1.63-1.86(m，3H)，1.92(td，J＝5.6，15.2Hz，1H)，2.10(dd，J＝12，15.2Hz，1H)，2.27-2.36(m，1H)，2.44-2.51(m，1H)，3.27-3.35(m，1H)，3.39-3.41(m，1H)，3.50-3.52(m，1H)，6.34(brs，1H)，7.06-7.10(m，2H)。

(1aS^＊，2R^＊，6aR^＊，7aR^＊)-2-(3，4，5-三氟苯基)八氢-1-氧杂-2a-氮杂-环丙[b]萘-3-酮的物理特性如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.60-1.68(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，3.49-3.52(m，1H)，3.59(t，J＝4.4Hz，1H)，3.60-3.66(m，1H)，5.94(d，J＝4.4Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)。

(6R^＊，7S^＊，9aR^＊)-7-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(1aR^＊，2R^＊，6aR^＊，7aS^＊)-2-(3，4，5-三氟苯基)八氢-1-氧杂-2a-氮杂-环丙[b]萘-3-酮(123mg)在THF(4.0mL)中的溶液冷却至-78℃。将三乙基硼氢化锂(1M在THF中的溶液，620μL)加入到该反应溶液中，然后在0℃下搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到125mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.42-1.48(m，1H)，1.60-1.82(m，4H)，1.82-2.06(m，3H)，2.47-2.62(m，2H)，2.81(brs，1H)，3.32-3.40(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，5.97(brs，1H)，6.76-6.84(m，2H)。

(6R^＊，7S^＊，9aR^＊)-7-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

在室温下将(6R^＊，7S^＊，9aR^＊)-7-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(164mg)、TBSCl(165mg)、咪唑(149mg)和DMAP(6.7mg)在DMF(5.0mL)中的溶液搅拌过夜。为使原料消失，将TBSCl(165mg)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到227mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.81(s，9H)，1.25-1.32(m，1H)，1.48-1.70(m，4H)，1.70-1.97(m，3H)，2.34-2.50(m，2H)，3.22-3.32(m，1H)，4.29(brs，1H)，5.73(brs，1H)，6.66-6.76(m，2H)。

(E)-(6R^＊，7S^＊，9aR^＊)-7-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮

按照与实施例80和81相同的方式由(6R^＊，7S^＊，9aR^＊)-7-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(227mg)获得336mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.13(s，3H)，0.14(s，3H)，0.91(s，9H)，1.40-1.50(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.82-1.96(m，2H)，2.00-2.16(m，2H)，2.31(s，3H)，2.72-2.82(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.87(s，3H)，4.39-4.41(m，1H)，5.89(brs，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.94-6.95(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(s，1H)。

(E)-(6R^＊，7S^＊，9aR^＊)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

按照与实施例71相同的方式由(E)-(6R^＊，7S^＊，9aR^＊)-7-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(336mg)获得100mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.45-1.54(m，1H)，1.66-1.80(m，3H)，1.90-1.96(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.31(s，3H)，2.72-2.82(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.46-3.56(m，1H)，3.88(s，3H)，4.54-4.58(m，1H)，6.09(s，1H)，6.86-6.90(m，2H)，6.94-6.95(m，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(s，1H)。

通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离上述获得的外消旋物(E)-(6R^＊，7S^＊，9aR^＊)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮而得到具有5.4分钟保留时间的标题旋光活性化合物(35mg；＞99％ee)和具有11.9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(30mg；＞99％ee)。

具有5.4分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例84)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有11.9分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例85)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例86和87

(E)-(6R，7R，9aR)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6S，7S，9aS)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

[式62]

(6R^＊，7R^＊，9aR^＊)-7-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

与实施例84和85相同的方式由(1aS^＊，2R^＊，6aR^＊，7aR^＊)-2-(3，4，5-三氟苯基)八氢-1-氧杂-2a-氮杂-环丙[b]萘-3-酮获得45mg标题化合物(纯度：50％)。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-2.18(m，8H)，2.36-2.50(m，2H)，3.02(brs，1H)，3.26-3.36(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，6.06(d，J＝4.8Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)。

(6R^＊，7R^＊，9aR^＊)-7-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

按照与实施例84和85相同的方式由(6R^＊，7R^＊，9aR^＊)-7-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(45mg，纯度：50％)获得28mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.06(s，3H)，0.11(s，3H)，0.88(s，9H)，1.50-1.64(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.38-2.56(m，2H)，3.22-3.30(m，1H)，3.95-4.01(m，1H)，5.96(d，J＝5.6Hz，1H)，7.19-7.26(m，2H)。

(E)-(6R^＊，7R^＊，9aR^＊)-7-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

按照与实施例80和81相同的方式由(6R^＊，7R^＊，9aR^＊)-7-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(28mg)获得29mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.26-1.40(m，1H)，1.60-1.80(m，2H)，1.84-1.92(m，1H)，1.94-2.06(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.88(m，2H)，3.41-3.47(m，1H)，3.87(s，3H)，4.02-4.18(m，1H)，6.03(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.22-7.32(s，3H)，7.72(s，1H)，7.82(s，1H)。

按照与实施例71相同的方式由(E)-(6R^＊，7R^＊，9aR^＊)-7-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(29mg)获得外消旋物(E)-(6R^＊，7R^＊，9aR^＊)-7-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮。然后通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离外消旋物而得到具有5.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(3.7mg；＞80％ee)和具有5.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(5.2mg；＞71％ee)。

具有5.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例86)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.34-1.38(m，1H)，1.50-1.78(m，2H)，1.78-1.88(m，1H)，1.96-2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68-2.78(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，3.87(s，3H)，4.12-4.20(m，1H)，6.12(d，J＝5.6Hz，1H)，6.94-6.95(m，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.22-7.29(m，3H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(s，1H)。

具有5.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例87)的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例88

(E)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1，2，3，6，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

[式63]

1-(4-溴丁酰基)-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(4S^＊，9aR^＊)-4-(4-氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基八氢喹嗪-4-酮的合成

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52-2.15(m，7H)，2.44-2.69(m，3H)，3.30-3.36(m，1/3H)，3.86-3.94(m，1H)，4.22(brs，2/3H)，5.99-6.00(brd，J＝6.4Hz，2/3H)， 6.22-6.23(brd，J＝6.4Hz，1/3H)，7.00-7.04(m，4/3H)，7.15-7.18(m，2/3H)，7.22-7.27(m，2H)。

(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-6-(4-氟苯基)-8-羟基八氢喹嗪-4-酮(203mg)在DMF(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。将咪唑(262mg)、TBSCl(291mg)和DMAP(9.42mg)依次加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到183mg(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮和31.8mg(6S^＊，8R^＊，9aR^＊)-8-(-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮。(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.05(s，3H)，0.76(s，9H)，1.65-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.08(m，2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，2.52-2.70(m，2H)，4.01-4.06(m，1H)，4.26-4.27(m，1H)，6.04(brd，J＝6.4Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

在0℃下将LDA(1.5M在THF中的溶液，1.11mL)加入到(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(298mg)在THF(5.0mL)中的溶液中。该反应溶液中在0℃下搅拌1小时，且然后将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(179mg)在THF(3mL)中的溶液加入到该反应溶液中。该反应溶液在0℃下再搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到443mg粗羟醛加合物。

将粗羟醛加合物(443mg)在二氯甲烷(7mL)中的溶液冷却至0℃。将三乙胺(416μL)和甲磺酰氯(115μL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌5.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层且然后用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩而得到粗甲磺酰基化合物。将甲醇钠(121mg)和甲醇(1.0mL)加入到粗甲磺酰基化合物在THF中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到330mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.00(s，3H)，0.05(s，3H)，0.77(s，9H)，1.75-1.96(m，3H)，2.12(s，3H)，2.12-2.24(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，2.84-3.02(m，2H)，3.97(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，6.08-6.12(m，1H)，7.03-7.18(m，7H)，7.22-7.40(m，2H)，7.87(s，1H)。

将TBAF(1.0M在THF中的溶液，1.15mL)加入到 (E)-(6S^＊，8S^＊，9aR^＊)-8-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(330mg)在THF(5.0mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)而得到232mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有5.0分钟保留时间的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

具有9.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

按照与实施例71相同的方式由(E)-(6S，8S，9aR)-6-(4-氟苯基)-8-羟基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(884mg)获得784mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.80(m，1H)，1.85-1.98(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.31(s，3H)，2.42-2.55(m，1H)，2.70-2.82(m，2H)，3.62-3.75(m，1H)，3.88(s，3H)，5.88-5.94(m，1H)，6.04-6.10(m，1H)，6.34(brs，1H)，6.93(s，1H)，6.96-7.07(m，4H)，7.22-7.28(m，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.71(s，1H)，7.80(s，1H)。

实施例89

(3S，8aS)-6-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-3-(2，4，6-三氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

[式64]

(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成

在-40℃下和1小时内向(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-乙酯(CAS No.128811-48-3；5.7g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加2，4，6-三氟苯基镁溴化物(0.24M在THF中的溶液；100mL)，并且将该反应溶液在-40℃下搅拌12小时。将饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入到该溶液中。将该反应溶液加热至室温，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到6.2g的(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-氧代-5-(2，4，6-三氟苯基)戊酸乙酯。将4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(30mL)加入到所得(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-5-氧代-5-(2，4，6-三氟苯基)戊酸乙酯在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中，并且将该溶液搅拌12小时。在减压下浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。将10％钯-碳(100mg)加入到残留物在乙酸乙酯(20mL)和乙醇(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在1atm的氢气氛中搅拌21小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到4.34g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z274[M⁺+H]。

[(2R，5S)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-2-基]甲醇的合成

在-15℃下和1小时内将LAH(724mg)加入到(2R，5S)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(4.34g)在THF(100mL)中的溶液中。将该反应溶液在-15℃下搅拌19小时。将水(0.8mL)、5N氢氧化钠溶液(0.8mL)和水(2.5mL)依次加入到该反应溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到3.68g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z232[M⁺+H]。

(2R，5S)-2-羟甲基-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

将二碳酸二叔丁酯(5.21g)加入到[(2R，5S)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-2-基]甲醇(3.68g)和三乙胺(4.4mL)在DMF中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌6小时。将咪唑(1g)加入到该反应溶液中，并且将该混合物搅拌1小时。然后将乙酸乙酯和冰冷1N盐酸水溶液加入到该溶液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到2.82g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z332[M⁺+H]。

(2R，5S)-2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在-78℃下将DMSO(1.62g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到草酰氯(1.62g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌10分钟。在-78℃下将(2R，5S)-2-羟甲基-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.82g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌70分钟。将三乙胺(5.94mL)滴加到该溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌40分钟。将甲苯-THF(1∶1)混合溶液和饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中。使该混合物恢复至室温，并且分离有机层。依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。

在0℃下将三乙基膦酰基乙酸酯(2.5mL)加入到氢化钠(包含60％矿物油，511mg)在THF(70mL)中的混悬液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌1小时。将上述残留物在THF(30mL)中的溶液加入到该反应溶液中，然后在0℃下搅拌30分钟，且在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到2.23g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z400[M⁺+H]。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸乙酯的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入到(2R，5S)-2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.23g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时且然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层且然后在减压下浓缩。将三乙胺(1.1mL)、乙烯基乙酸(0.38mL)和BOPCl(1.58g)依次加入到残留物在THF(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20小时。将甲苯-THF(1∶1)混合溶液和1N盐酸水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用1N氢氧化钠溶液洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1.35g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z368[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-5-酮的合成

将(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(2，4，6-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸乙酯(1.35g)和第二代Grubbs催化剂(155mg)在二氯甲烷(70mL)中的溶液在回流状态下加热2小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将三乙胺(0.5mL)加入到该反应溶液中，并且将该混合物搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液，并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯)而得到548mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z268[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(2，4，6-三氟苯基)六氢吲嗪-5-酮的合成

将氧化铂(25mg)加入到(3S，8aR)-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-吲嗪-5-酮(548mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和1atm氢气氛中搅拌1小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到550mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z270[M⁺+H]。

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.44mL)滴加到(3S，8aR)-3-(2，4，6-三氟苯基)六氢吲嗪-5-酮(550mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.08mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。将碘(777mg)在0℃加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时。将饱和硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中。使该混合物恢复至室温，且然后分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。将残留物在亚磷酸三乙酯(2mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。使该溶液冷却至室温并且在减压下浓缩。向残留物在THF(20mL)和乙醇(5mL)中的溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(443mg)和氢氧化锂一水合物(258mg)，并且将该反应溶液在室温下搅拌3.5小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)而得到523mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.68-1.83(m，1H)，1.93-2.10(m，2H)，2.12-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.34-2.47(m，1H)，2.64-2.75(m，1H)，3.10(brd，J＝16.4Hz，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.83(s，3H)，5.39(d，J＝10.0Hz，1H)，6.61(t，J＝8.8Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.02(brs，1H)，7.05(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.72(brs，1H)。

实施例90

(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}八氢喹嗪-4-酮的合成

[式65]

(R)-6-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-甲酯的合成

在-20℃下和1小时内将亚硫酰氯(206mL)加入到甲醇(750mL)中，并且将该反应溶液在-20℃下搅拌15分钟。在-20℃下将(R)-6-氧代哌啶-2-甲酸(CAS#72002-30-3)(26.0g)加入到该反应溶液中。将该反应溶液中在室温下搅拌13小时且然后在减压下浓缩。在0℃下将三乙胺(62.2mL)、DMAP(13.6g)和二碳酸二叔丁酯(146g)加入到残留物在乙腈(700mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2天。在减压下浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到残留物中，并且分离有机层。再用盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到32.5g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50(s，9H)，1.65-1.85(m，2H)，2.00-2.09(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.45-2.63(m，2H)，3.77(s，3H)，4.68-4.74(s，1H)。

(2R，6S)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成

在-78℃下和氮气氛中在20分钟内向(R)-6-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-甲酯(820mg)在THF(12mL)中的溶液中加入3，4-二氟苯基镁溴化物(0.5M在THF中的溶液，7.0mL)。将该反应溶液中在-78℃--10℃下搅拌2小时，且然后在-10℃下用饱和氯化铵溶液猝灭。将水加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥所得萃取物，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-6-(3，4-二氟苯基)-6-氧代己酸甲酯(850mg)。在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(25mL)中的溶液加入到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-6-(3，4-二氟苯基)-6-氧代己酸甲酯(2.45g)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并且用饱和碳酸氢钠溶液使残留物成碱性。然后将氯仿加入到残留物中，并且将该混合物在室温下搅拌2小时。分离有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。将10％钯-碳(150mg)加入到残留物在甲醇(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌2小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.25g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z256[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.33-1.47(m，1H)，1.48-1.60(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.16(brs，1H)，3.48(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，7.06-7.12(m，2H)，7.21-7.28(m，1H)。

(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将氰基膦酸二乙酯(3.14mL)加入到(2R，6S)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(1.61g)、乙烯基乙酸(1.78mL)和三乙胺(5.27mL)在DMF(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌5小时。将乙酸乙酯和0.5N盐酸加入到该反应溶液中，并且分离有机层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯。在0℃下将硼氢化锂(315mg)加入到(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯在THF(40mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌5.5小时。将该反应溶液加入到冷却的氯化铵溶液在乙酸乙酯中的混合溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌20分钟。分离有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1-[(2S，6R)-2-(3，4-二氟苯基)-6-(羟甲基)哌啶-1-基]-(3-丁烯)-1-酮。在-78℃下和氮气氛中和5分钟内将DMSO(0.92mL)加入到草酰氯(0.56mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下和20分钟内将1-[(2S，6R)-2-(3，4-二氟苯基)-6-(羟甲基)哌啶-1-基]-(3-丁烯)-1-酮在二氯甲烷(7mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌20分钟。在-78℃下和10分钟内将三乙胺(2.7mL)加入到该反应溶液中，且然后该反应溶液在-60℃下搅拌30分钟。在-60℃下用饱和氯化铵溶液将该反应溶液猝灭并且加热至室温。然后将乙酸乙酯和0.5N盐酸加入到该反应溶液中，并且分离有机层。依次用水和盐水洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。在0℃下将膦酰基乙酸三甲酯(1.06mL)加入到60％氢化钠(161mg)在THF(20mL)-DMF(4mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。在0℃下将上述获得的残留物在THF(3mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液加入到冷却的氯化铵溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥所得萃取物且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到(E)-3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯和(Z)-3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯。将(E)-3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯与(Z)-3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯的混合物和第二代Grubbs催化剂(187mg)在二氯甲烷(140mL)中的溶液在氮气氛中在回流状态下加热3小时。使该溶液冷却至室温。然后，将三乙胺(0.30mL)加入到该反应溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌10分钟并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到418mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z264[M⁺+H]。

(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(48mg)加入到(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(558mg)在甲醇(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌3小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到400mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z266[M⁺+H]。

在0℃下和氮气氛中将碘三甲基硅烷(0.34mL)加入到(6S，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(400mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.80mL)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(575mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到碘化物化合物。将所得碘化物化合物与亚磷酸三乙酯的混合物(6mL)在120℃下搅拌5小时。使该溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩该反应溶液。在室温下将氢氧化锂一水合物(190mg)加入到残留物和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(392mg)在四氢呋喃(15mL)和乙醇(5mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌6小时。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)且然后通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化残留物而得到490mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.33-1.82(m，5H)，2.00-2.10(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.31(s，3H)，2.66-2.77(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5.48(brs，1H)，6.92-6.95(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.02-7.16(m，4H)，7.24-7.30(m，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(brd，J＝2.4Hz，1H)。

实施例91

(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}八氢喹嗪-4-酮的合成

[式66]

(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成

在-78℃下在氮气氛中在30分钟内向(R)-6-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-甲酯(13.0g)在THF(140mL)中的溶液中加入3，4，5-三氟苯基镁溴化物(由1-溴-3，4，5-三氟苯(11.7g)和镁(1.48g)通过Org.Synth.，2001，79，176中所述的方法制备)。将该反应溶液中在-78℃--10℃下搅拌2小时，且然后用饱和氯化铵溶液在-10℃下猝灭。将水加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥所得萃取物且然后在减压下浓缩。在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(150mL)中的溶液加入到残留物在乙酸乙酯(150mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌9小时。在减压下浓缩该反应溶液，并且用饱和碳酸氢钠溶液使残留物成碱性。然后将氯仿加入到残留物中，并且将该混合物在室温下搅拌2小时。分离有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。将10％钯-碳(700mg)加入到残留物在甲醇(200mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌9小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到5.47g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z274[M⁺+H]。

(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将氰基膦酸二乙酯(10.0mL)加入到(2R，6S)-6-(3，4，5-二氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(5.47g)、乙烯基乙酸(5.67mL)和三乙胺(16.8mL)在DMF(140mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌5小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯。将(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯溶于THF(120mL)。在0℃下将硼氢化锂(826mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌3小时。将该反应溶液加入到冷却的氯化铵溶液在乙酸乙酯中的混合溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌20分钟。分离有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1-[(2S，6R)-2-(3，4，5-三氟苯基)-6-(羟甲基)哌啶-1-基]-(3-丁烯)-1-酮。在-78℃下和氮气氛中在5分钟内将DMSO(1.18mL)加入到草酰氯(1.36mL)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下和20分钟内将1-[(2S，6R)-2-(3，4，5-三氟苯基)-6-(羟甲基)哌啶-1-基]-(3-丁烯)-1-酮在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌20分钟。在-78℃下和10分钟内将三乙胺(8.65mL)加入到该反应溶液中，且然后将该反应溶液中在-50℃下搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到残留物。在0℃下将膦酰基乙酸三甲酯(3.44mL)加入到60％氢化钠(520mg)在THF(70mL)-DMF(14mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。在0℃下将上述获得的残留物在THF(10mL)中的溶液加入到该反应溶液中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。该反应溶液加入到冷却的氯化铵溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥所得萃取物且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到(E)-3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯和(Z)-3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯。将(E)-3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯与(Z)-3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯的混合物和第二代Grubbs催化剂(707mg)在二氯甲烷(300mL)中的溶液在氮气氛中在回流状态下加热3小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将三乙胺(1.15mL)加入到该反应溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌10分钟并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到2.01g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z282[M⁺+H]。

(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(162mg)加入到(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(2.01g)在甲醇(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气流中搅拌7小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.79g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z284[M⁺+H]。

在0℃下和氮气氛中将碘三甲基硅烷(1.41mL)加入到(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(1.79g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(3.34mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(2.41g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮。(6S，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮与亚磷酸三乙酯(20mL)的混合物在120℃下搅拌3小时。使该溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩该反应溶液。在室温下将氢氧化锂一水合物(792mg)加入到残留物和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1.64g)在四氢呋喃(45mL)和乙醇(15mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)且然后通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)纯化残留物而得到2.46g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z482[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.34-1.85(m，5H)，2.05-2.30(m，3H)，2.30(s，3H)，2.65-2.76(m，1H)，3.12(brd，J＝16.0Hz，1H)，3.79(brt，J＝11.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，5.43(brs，1H)，6.84-6.92(m，2H)，6.94(brs，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.72(brs，1H)，7.79(brs，1H)。

实施例92

(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}八氢喹嗪-4-酮的合成

[式67]

(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成

在-78℃下和氮气氛中在20分钟内向(R)-6-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔-丁酯2-甲酯(9.00g)在THF(120mL)中的溶液中加入4-氯苯基镁溴化物(1.0M在乙醚中的溶液，42mL)。在1.5小时内将该反应溶液从-78℃加热至-40℃，同时搅拌，且然后在-40℃下用饱和氯化铵溶液猝灭。将水加入到该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥所得萃取物且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-6-(4-氯苯基)-6-氧代己酸甲酯(9.53g)。在室温下将4N盐酸在乙酸乙酯(90mL)中的溶液加入到(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-6-(4-氯苯基)-6-氧代己酸甲酯(9.53g)在乙酸乙酯(90mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并且用饱和碳酸氢钠溶液使残留物成碱性。然后将氯仿加入到残留物中，并且将该混合物在室温下搅拌2小时。分离有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。在0℃下将氰基硼氢化钠(3.29g)且然后将乙酸(4.27mL)加入到残留物在甲醇(150mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应溶液中，随后用氯仿萃取。用硫酸镁干燥所得萃取物，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)并且用庚烷-二异丙基醚系统固化而得到2.47g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z254[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：

1.38-1.60(m，3H)，1.72-1.78(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.05-2.12(m，1H)，2.17(brs，1H)，3.49(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，7.25-7.34(m，4H)。

[(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-基]甲醇的合成

在-20℃下和氮气氛中将(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(2.47g)加入到氢化铝锂(508mg)在THF(50mL)中的混悬液中，并且将该反应溶液在-20℃下搅拌1小时。在-20℃下将水(0.51mL)、5N氢氧化钠溶液(0.51mL)和水(1.53mL)依次加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌15分钟。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中。然后将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.90g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z226[M++H]。

(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

在0℃下将三乙胺(2.20mL)、乙烯基乙酸(1.16mL)和BOPCl(3.47g)依次加入到[(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-基]甲醇(2.36g)在THF中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌5小时。将乙酸乙酯-甲苯(1∶1)混合溶液和0.5N盐酸加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用0.5N氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水依次洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到1-[(2S，6R)-2-(4-氯苯基)-6-(羟甲基)哌啶-1-基]-(3-丁烯)-1-酮。在-78℃下和氮气氛中在5分钟内将DMSO(1.04mL)加入到草酰氯(1.20mL)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下20分钟内将1-[(2S，6R)-2-(4-氯苯基)-6-(羟甲基)哌啶-1-基]-(3-丁烯)-1-酮在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌20分钟。在-78℃下和10分钟内将三乙胺(7.64mL)加入到该反应溶液中，且然后将该反应溶液在-50℃下搅拌1小时。将该反应溶液加入到水中，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤所得萃取物，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到粗醛化合物(2.68g)。在0℃下将膦酰基乙酸三甲酯(2.73mL)加入到60％氢化钠(413mg)在THF(50mL)-DMF(10mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。在0℃下将上述获得的粗醛化合物(2.41g)在THF(10mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将该反应溶液加入到冷却的氯化铵溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥所得萃取物且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到低极性的3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯异构体(0.65g)和高极性的3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯异构体(1.10g)。将低极性的3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯异构体(0.65g)和第二代Grubbs催化剂(158mg)在二氯甲烷(60mL)中的溶液在氮气氛中在回流状态下加热3小时。使该溶液冷却至室温。然后将三乙胺(0.26mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌10分钟并且在减压下浓缩。同样，将高极性的3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯异构体(1.10g)和第二代Grubbs催化剂(268mg)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在氮气氛中在回流状态下加热3小时。使该反应溶液冷却至室温。然后，将三乙胺(0.44mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌10分钟并且在减压下浓缩。合并获自两种异构体的残留物并且通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.09g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z262[M⁺+H]。

(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(95mg)加入到(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(1.09g)在甲醇(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌1小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到877mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z264[M⁺+H]。

在0℃下和氮气氛中将碘三甲基硅烷(0.74mL)加入到(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)八氢喹嗪-4-酮(877mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.76mL)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将碘(1.26g)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时。将硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮。将(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮与亚磷酸三乙酯(10mL)的混合物在120℃下搅拌2小时。使该溶液冷却至室温并且在减压下浓缩而得到[(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯。在室温下将氢氧化锂一水合物(422mg)加入到[(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(869mg)在四氢呋喃(21mL)和乙醇(7mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)且然后通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统-＞乙酸乙酯-甲醇系统)纯化残留物而得到1.07g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z462[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：

1.33-1.80(m，5H)，2.00-2.09(m，1H)，2.11-2.30(m，2H)，2.31(s，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，3.76-3.87(m，1H)，3.86(s，3H)，5.51(brs，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.20(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(brd，J＝2.8Hz，1H)

实施例93

(E)-(3S，8aS)-3-(2，3-二氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吲嗪-5-酮的合成

[式68]

按照与实施例56相同的方式获得标题化合物。

ESI-MS；m/z 450[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.62-1.88(m，2H)，1.86-1.96(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，2.26-2.45(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68-2.82(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，5.48(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74-6.82(m，1H)，6.81(s，1H)，6.90-7.12(m，4H)，7.20-7.30(m，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例94

(4R，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

[式69]

按照与实施例82和83相同的方式由[(3S，5R)-5-(4-氟苯基)吗啉-3-基]甲醇(250mg)获得18.9mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.62-1.73(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)，2.31(s，3H)，2.75-2.84(m，1H)，3.12-3.17(m，1H)，3.66(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.91-3.99(m，2H)，4.11-4.20(m，1H)，4.35(dd，J＝12.0，3.6Hz，1H)，5.14(t，J＝4.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.01-7.07(m，4H)，7.25-7.27(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)。

实施例95

(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

[式70]

(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

按照与实施例82和83中另一种方法相同的方式由[(3S，5R)-5-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-基]甲醇(779mg)获得18mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 268[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.70(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，1.98-2.06(m，1H)，2.42-2.46(m，2H)，3.57(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H)，3.80-3.88(m，1H)，3.92(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝12.4Hz，4.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝6.0Hz，4.0Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.04-7.13(m，2H)。

按照与实施例75和76相同的方式由[(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(8mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(39mg)获得1.5mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 466[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.65-1.80(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，2.30(s，3H)，2.74-2.84(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，3.65(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.90-3.97(m，2H)，4.09-4.18(m，1H)，4.34(dd，J＝12.4，3.6Hz，1H)，5.09(t，J＝4.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.01-7.19(m，5H)，7.26-7.28(m，1H)，7.74(s，1H)，7.78(brd，J＝2.8Hz，1H)。

实施例96

(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

[式71]

(S)-5-苄氧基甲基吗啉-3-酮的合成

在冰冷却下将氯乙酰氯(0.242mL)加入到(R)-(+)-2-氨基-3-苄氧基-1-丙醇(500g)在甲苯(7mL)和2N氢氧化钠溶液(7mL)中的混合溶液中。将该反应溶液中在室温下搅拌1小时。然后，将THF和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。在冰冷却下将碘化钠(82.7mg)和叔丁醇钾(681mg)加入到所得残留物在THF(15mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌1小时。然后将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，且然后用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到387mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(S)-3-苄氧基甲基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成

将二甲氨基吡啶(224mg)和二碳酸二叔丁酯(1.2g)加入到(S)-5-苄氧基甲基吗啉-3-酮(810mg)在乙腈(20mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌3小时。然后将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，且然后用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.1g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

(R)-3-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成

将氢氧化钯(873mg)和催化量的乙酸加入到(S)-3-苄氧基甲基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(2g)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中。将该反应溶液在氢气氛中搅拌12小时，且然后通过硅藻土过滤。将乙酸乙酯加入到滤液中。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水依次洗涤所得溶液，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。将咪唑(1.06g)和叔-丁基二苯基氯硅烷(2.03mL)加入到所得残留物在DMF(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.47g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.06(s，9H)，1.44(s，9H)，3.68(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，3.85(t，J-9.6Hz，1H)，4.09-4.25(m，3H)，4.37(dd，J＝12.8，1.2Hz，1H)，7.35-7.45(m，6H)，7.62-7.66(m，4H)。

{(R)-1-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的合成

在-50℃下和5分钟内将4-氯苯基镁溴化物(1M在乙醚中的溶液，3.44mL)滴加到(R)-3-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.47g)在THF(35mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-40℃下搅拌1小时。在-40℃下将饱和氯化铵溶液分成小部分加入到该溶液中，并使该反应溶液恢复至室温。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到1.48g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 604[M⁺+Na]。

[(3S，5R)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]甲醇的合成

在冰冷却下将4N盐酸在乙酸乙酯(18mL)中的溶液加入到{(R)-1-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(960mg)中。将该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌30分钟，且然后在减压下浓缩。将氧化铂(37.4mg)加入到所得残留物在甲醇(18mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应溶液。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到滤液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水依次洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到粗产物。将1M氟化四丁基铵在THF(0.947mL)中的溶液加入到所得粗产物在THF(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到86mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.16-3.26(m，2H)，3.39(dd，J＝10.8，10.4Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.8，5.6Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)。

(3R，5S)-3-(4-氯苯基)-5-羟甲基吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基甲酯的合成

将氯甲酸9-芴基甲酯(122mg)加入到[(3S，5R)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]甲醇(86mg)在二氯甲烷(3mL)和饱和碳酸氢钠溶液(3mL)中的混合溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌8小时。然后，将氯仿和饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到153mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 472[M⁺+Na]。

3-[(3S，5R)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯的合成

在-78℃下将草酰氯(0.148mL)滴加到DMSO(0.145mL)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌20分钟。在-78℃下将(3R，5S)-3-(4-氯苯基)-5-羟甲基吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基甲酯(153mg)在二氯甲烷(3mL)中溶液滴加到该反应溶液中，并且将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将三乙胺(0.474mL)滴加到该反应溶液中，然后在-78℃ 下搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液加热至室温。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到粗醛化合物。在0℃下将膦酰基乙酸三甲酯(0.098mL)加入到氢化钠(包含60％矿物油，23.1mg)在THF(3mL)和DMF(1mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。在0℃下将所得粗醛化合物在THF(2mL)中的溶液加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，且然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将二乙胺(0.6mL)加入到所得残留物在乙腈(3mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。用甲苯稀释该反应溶液并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到89mg标题化合物的E/Z异构体混合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 282[M⁺+H]。

3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]-(E)-丙烯酸甲酯和3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]-(Z)-丙烯酸甲酯的合成

在室温下将TEA(88.4μL)加入到3-[(3S，5R)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯(89mg)、乙烯基乙酸(40.4μL)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(121mg)在THF(4mL)中的溶液中。将该反应溶液中在室温下搅拌2小时。然后，将1N盐酸溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用1N氢氧化钠溶液和盐水依次洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到52.8mg 3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]-(E)-丙烯酸甲酯和35.1mg 3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]-(Z)-丙烯酸甲酯。异构体的特性值如下：

3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]-(E)-丙烯酸甲酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.13-3.20(m，2H)，3.61(s，3H)，3.76-3.85(m，2H)，4.09(d，J＝11.6Hz，1H)，4.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.57(m，1H)，5.16(d，J＝16.8Hz，1H)，5.23(d，J＝10.4Hz，1H)，5.49(bs，1H)，5.59(d，J＝16.0Hz，1H)，5.94-6.04(m，1H)，6.49(dd，J＝16.8，6.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)。

3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]-(Z)-丙烯酸甲酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

3.05(dd，J＝15.6，5.6Hz，1H)，3.23(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.79-3.88(m，2H)，4.02(d，J＝11.6Hz，1H)，4.60(d，J＝12.4Hz，1H)，5.13-5.21(m，2H)，5.62(d，J＝11.6Hz，1H)，5.65-5.69(m，2H)，5.91-6.02(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)。

(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(21.3mg)加入到3-[(3S，5R)-4-丁-3-烯酰基-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]-(E)-丙烯酸甲酯和3-[(3S，5R)-4-丁-3-烯酰基-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基]-(Z)-丙烯酸甲酯(87.9mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在氮气氛中在回流状态下加热1.5小时。使该反应溶液恢复至室温。将三乙胺(500μL)加入到该反应溶液中，然后搅拌10分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-乙酸乙酯系统)而得到粗产物。将氧化铂(6.02mg)加入到粗产物在甲醇(3mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌1小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到48.7mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 266[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.59(m，1H)，1.81-1.90(m，2H)，1.97-2.03(m，1H)，2.41-2.45(m，2H)，3.56(t，J＝10.8Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H)，3.79-3.85(m，1H)，3.90(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.78(dd， J＝10.4，4.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)。

[(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-6-氧代八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]膦酸二乙酯的合成

在0℃下和氮气氛中将碘三甲基硅烷(52.1μL)加入到(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(48.7mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(96.7μL)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下将碘(55.7mg)加入到该反应溶液中，并且将该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥且然后在减压下浓缩而得到粗碘化物化合物中。将亚磷酸三乙酯(1mL)加入到所得粗碘化物化合物中，并且将该混合物在120℃下搅拌1小时。使该溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩而得到73.5mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 402[M⁺+H]。

(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-7-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

在室温下将氢氧化锂一水合物(13.1mg)加入到[(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-6-氧代八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]膦酸二乙酯(73.5mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(47.5mg)在THF(1.5mL)和乙醇(0.5mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1.5小时。将乙酸乙酯和水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)而得到68.4mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.65-1.73(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，2.30(s，3H)，2.73-2.83(m，1H)， 3.10-3.20(m，1H)，3.64(t，J＝11.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.93(dd，J＝12.0，4.8Hz，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.33(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，5.10(t，J＝4.0Hz，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.24-7.33(m，5H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例97和98

(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯和(4R，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成

[式72]

1，2，3-三氟-5-((E)-2-硝基乙烯基)苯的合成

将乙酸铵(7.3g)加入到3，4，5-三氟苯甲醛(12.6g)和硝基甲烷(17.1mL)在乙酸(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在100℃下搅拌3小时。使该溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1)而得到10.5g标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

7.19(dd，J＝7.2，6.0Hz，2H)，7.48(d，J＝13.6Hz，1H)，7.85(d，J＝13.6Hz，1H)。

N1-烯丙基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙烷-1，2-二胺的合成

将烯丙胺(9.8mL)加入到1，2，3-三氟-5-((E)-2-硝基乙烯基)苯(6.6g)在THF(30mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌2.5小时且然后在减压下浓缩。在0℃下将锌粉(10.6g)加入到残留物在乙醇(35mL)和浓盐酸(35mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟，并且在室温下搅拌15小时。将该反应溶液加入到冰冷的氨水中，并且用氯仿对该反应混合物进行萃取。用无水硫酸镁干燥所得有机层，且然后在减压下浓缩而得到7.52g标题化合物的粗产物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 231[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.71(dd，J＝12.8，7.2Hz，1H)，2.88(dd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝14.0，8.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.58(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，5.06-5.18(m，2H)，5.80-5.91(m，1H)，6.98(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H)。

(S^＊)-1-[(R^＊)-2-烯丙基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氮丙啶-2-甲酸乙酯和(S^＊)-1-[(S^＊)-2-烯丙基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氮丙啶-2-甲酸乙酯的合成

将IPEA(17mL)和2，3-二溴丙酸乙酯(7.1mL)加入到N1-烯丙基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙烷-1，2-二胺(7.52g)在1，2-二氯乙烷(70mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞乙酸乙酯)而得到3.0g标题化合物的低极性异构体和2.7g标题化合物的高极性异构体。异构体的特性值如下：

低极性异构体

ESI-MS；m/z 329[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(d，J＝6.4Hz，1H)，2.01(dd，J＝6.4，3.2Hz，1H)，2.14(d，J＝3.2Hz，1H)，2.22(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，2.67(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.4， 5.2Hz，1H)，3.83(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，4.14-4.25(m，2H)，5.06-5.19(m，2H)，5.79-5.90(m，1H)，6.95-7.02(m，2H)。

高极性异构体

ESI-MS；m/z 329[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.63(dd，J＝6.4，0.8Hz，1H)，1.84(dd，J＝6.8，3.2Hz，1H)，1.97(dd，J＝12.0，5.2Hz，1H)，2.20(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝12.0，8.4Hz，1H)，2.96-3.03(m，1H)，3.10-3.17(m，1H)，3.90(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，5.05-5.15(m，2H)，5.77-5.86(m，1H)，6.96-7.06(m，2H)。

1-[2-叔-丁氧羰基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氮丙啶-2-甲酸乙酯的合成

将1，3-二甲基巴比妥酸(4.28g)和四(三苯膦)钯(0)(1.05g)加入到1-[2-烯丙基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氮丙啶-2-甲酸乙酯(3.0g)的低极性异构体在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将1N氢氧化钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。将三乙胺(5.1mL)和二碳酸二叔丁酯(3.99g)加入到残留物在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌19小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到1.96g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 389[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54-1.57(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，2.06(d，J＝2.8Hz，1H)，2.49(dd，J＝12.0，5.2Hz，1H)，2.74-2.84(m，1H)，4.14-4.23(m，2H)，4.70-4.77(m，1H)，5.67-5.78(m，1H)，6.69(dd，J＝8.0，6.8Hz，2H)。

3-{[2-叔-丁氧羰基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]甲氧羰基氨基}-2-氯丙酸乙酯的合成

将氯甲酸甲酯(0.58mL)加入到1-[2-叔-丁氧羰基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氮丙啶-2-甲酸甲酯(1.96g)在甲苯(30mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在回流状态下加热1小时。使该反应溶液冷却至室温且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到2.16g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 505[M⁺+Na]。

3-{[2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]甲氧羰基氨基}-2-氯丙酸乙酯的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液加入到3-{[2-叔-丁氧羰基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]甲氧羰基氨基}-2-氯丙酸乙酯(2.16g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌15.5小时。在减压下浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残留物中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到2.03g标题化合物的粗产物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 383[M⁺+H]。

5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1，3-二甲酸3-乙酯1-甲酯的合成

将IPEA(1.85mL)和碘化钠(795mg)加入到3-{[2-氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]甲氧羰基氨基}-2-氯丙酸乙酯(2.03g)在THF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在80℃下搅拌4小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)而得到991mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 347[M⁺+H]。

3-羟甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯的合成

将硼氢化锂(187mg)加入到5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1，3-二甲酸3-乙酯1-甲酯(991mg)在THF(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到867mg标题化合物的粗产物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 305[M⁺+H]。

2-羟甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1，4-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯4-甲酯的合成

将氯甲酸9-芴基甲酯(958mg)加入到3-羟甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯(867mg)在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中的混合溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌14小时。从该反应溶液中分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞乙酸乙酯)而得到916mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 527[M⁺+H]。

2-(2-乙氧羰基乙烯基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1，4-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯4-甲酯的合成

在-78℃下和氮气流中将DMSO(406mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入到草酰氯(440mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在-78℃下搅拌15分钟。将2-羟甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1，4-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯4-甲酯(916mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入到该反应溶液中，然后在-78℃下搅拌45分钟。将三乙胺(1.21mL)加入到该反应溶液中，然后在-78℃下搅拌20分钟并且在室温下搅拌40分钟。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到粗醛化合物。

将膦酰基乙酸三乙酯(778mg)加入到氢化钠(包含60％矿物油，104mg)在THF(15mL)中的混悬液中，并且在室温下将该反应溶液搅拌1小时。将上述合成的粗醛化合物在THF(5mL)中的溶液加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)而得到1.03g标题化合物的E/Z异构体混合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 617[M⁺+Na]。

3-(2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯的合成

将二乙胺(2mL)加入到2-(2-乙氧羰基乙烯基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1，4-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯4-甲酯(1.03g)在乙腈(10mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。浓缩该反应溶液，并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷-＞乙酸乙酯)而得到422mg标题化合物的E/Z异构体混合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 373[M⁺+H]。

4-(3-丁烯酰基)-3-(2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯的合成

将BOPCl(557mg)加入到3-(2-乙氧基羰基乙烯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯(422mg)、三乙胺(0.61mL)和乙烯基乙酸(0.19mL)在THF(15mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌20小时。将1N盐酸水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，且然后在减压下浓缩而得到643mg标题化合物的E/Z异构体混合物粗产物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 441[M⁺+H]。

(4R^＊，9aS^＊)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)-1，3，4，6，7，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成

将第二代Grubbs催化剂(124mg)加入到4-(3-丁烯酰基)-3-(2-乙氧羰基乙烯基)-5-(3，4，5-三氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯(643mg)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在回流状态下加热1小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将三乙胺(0.2mL)加入到该反应溶液中，然后在室温下搅拌20分钟。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化残留物而得到174mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 341[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

2.98-3.18(m，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，0.5H)，3.37(t，J＝6.0Hz，0.5H)，3.60(brs，1.5H)，3.64(brs，1.5H)，3.76-3.89(m，2H)，4.10(dd，J＝14.0，2.0Hz，0.5H)，4.26(dd，J＝14.0，2.0Hz，0.5H)，4.63-4.73(m，1H)，5.32(brd，J＝12.4Hz，1H)，5.69(dd，J＝16.8，12.4Hz，1H)，6.00-6.07(m，1H)，6.82(t，J＝6.8Hz，2H)。

(4R^＊，9aS^＊)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成

将氧化铂(10mg)加入到通过实施上述方法获得的(4R^＊，9aS^＊)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)-1，3，4，6，7，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(292mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下和氢气氛中搅拌3小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液而得到255mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 343[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.53-1.77(m，2H)，1.79-1.95(m，2H)，2.05(brs，3H)，2.45-2.63(m，2H)，3.18(t，J＝12.8Hz，0.5H)，3.19(t，J＝12.8Hz，0.5H)，3.61(s，1.5H)，3.63(s，1.5H)，3.64-3.83(m，3H)，3.93-4.02(m，1H)，4.14(brd，J＝14.0Hz，0.5H)，4.28(brd，J＝14.0Hz，0.5H)，5.34(brd，J＝15.2Hz，1H)，6.82(t，J＝6.4Hz，2H)。

(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯和(4R，9aS)-7-{1-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.05mL)加入到(4R^＊，9aS^＊)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(37mg)和TMED(0.06mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟。将碘(41mg)加入到该反应溶液中，然后在0℃下搅拌2小时。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到粗碘化物化合物。将亚磷酸三乙酯(1mL)加入到所得粗碘化物化合物中，并且将该反应溶液在120℃下搅拌40分钟。使该反应溶液冷却至室温，且然后在减压下浓缩。向残留物在THF(3mL)和乙醇(1mL)中的混合溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(23mg)和氢氧化锂一水合物(14mg)，并且将该反应溶液在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)而得到20mg标题化合物外消旋物。通过Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得外消旋物(20mg)而得到具有18分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.8mg；＞99％ee)和具有41分钟保留时间的标题旋光活性化合物(6.3mg；＞99％ee)。

具有18分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例97)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 541[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.83(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.31(s，3H)，2.71-2.82(m，1H)，3.12-3.24(m，2H)，3.65(s，1.5H)，3.66(s，1.5H)，3.68-3.84(m，2H)，3.87(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.28(dd，J＝14.0，1.6Hz，0.5H)，4.42(dd，J＝14.0，1.6Hz，0.5H)，5.50(brd，J＝12.8Hz，1H)，6.86-6.92(m，2H)，6.94(brs，1H)，7.03(brs，1H)，7.05(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(brs，1H)。

具有41分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例98)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 541[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.70-1.83(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.31(s，3H)，2.71-2.82(m，1H)，3.12-3.24(m，2H)，3.65(s，1.5H)，3.66(s，1.5H)，3.68-3.84(m，2H)，3.87(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.28(dd，J＝14.0，1.6Hz，0.5H)，4.42(dd，J＝14.0，1.6Hz，0.5H)，5.50(brd，J＝12.8Hz，1H)，6.86-6.92(m，2H)，6.94(brs，1H)，7.03(brs，1H)，7.05(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(brs，1H)。

实施例99和100

(4R，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯和(4S，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成

[式73]

(4R^＊，9aR^＊)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成

按照与实施例97和98中相同的方式由1-[2-烯丙基氨基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氮丙啶-2-甲酸乙酯的异构体混合物(5.7g)获得100mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 343[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.46-1.57(m，1H)，1.65-1.76(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.43(dd，J＝10.4，5.2Hz，0.3H)，2.47(dd，J＝10.4，5.2Hz，0.7H)，2.56(td，J＝6.4，1.6Hz，0.7H)，2.61(td，J＝6.4，1.6Hz，0.3H)，2.64-2.80(m，1H)，3.14-3.29(m，1H)，3.30-3.39(m，1H)，3.76(brs，3H)，3.90-4.17(m，1H)，4.47-4.72(m，1H)，5.91-5.99(m，1H)，6.89-7.01(m，2H)。

在0℃下将碘三甲基硅烷(0.13mL)加入到(4R^＊，9aR^＊)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg)和TMED(0.26mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时。将碘(111mg)加入到该反应溶液中，然后在0℃下搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩而得到粗碘化合物。将亚磷酸三乙酯(1mL)加入到所得粗碘化合物中，并且将该反应溶液在120℃下搅拌2小时。使该反应溶液冷却至室温且然后在减压下浓缩。向残留物在THF(4mL)和乙醇(1mL)中的混合溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(63mg)和氢氧化锂一水合物(37mg)，并且将该反应溶液在室温下搅拌6小时。将乙酸乙酯和盐水加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯1∶1-＞乙酸乙酯)而得到112mg标题化合物的外消旋物。通过Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离25mg所得外消旋物而得到具有21分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.1mg；＞99％ee)和具有31分钟保留时间的标题旋光活性化合物(7.2 mg；＞99％ee)。

具有21分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例99)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 541[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.55-1.67(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.29(s，3H)，2.56-2.66(m，1H)，2.74-2.88(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.24-3.40(m，1H)，3.47-3.59(m，1H)，3.77(brs，3H)，3.86(s，3H)，3.92-4.20(m，1H)，4.49-4.73(m，1H)，6.00-6.09(m，1H)，6.93(s，1H)，6.96-7.05(m，4H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(brs，1H)。

具有31分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例100)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 541[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例101和102

(4R，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮和(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式74]

将碘三甲基硅烷(0.91mL)加入到(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(175mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在回流状态下加热3小时。使该反应溶液冷却至室温。然后将甲醇和1N氢氧化钠溶液依次加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇9∶1)而得到163mg标题化合物的外消旋物。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离25mg所得外消旋物而得到具有7.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(5.2mg；＞99％ee)和具有9.5分钟保留时间的标题旋光活性化合物(3.0mg；＞99％ee)。

具有7.7分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例101)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 483[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.65-1.77(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，2.31(s，3H)，2.70-2.82(m，1H)，2.89(t，J＝12.0Hz，1H)，3.10-3.19(m，2H)，3.62(dd，J＝12.0，3.6Hz，1H)，3.64-3.70(m，2H)，3.86(s，3H)，4.00-4.08(m，1H)，5.13(t，J＝4.0Hz，1H)，6.90-6.95(m，3H)，7.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(brs，1H)。

具有9.5分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例102)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 483[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例103和104

(4S，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮和(4R，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式75]

按照与实施例101和102相同的方式由(4R^＊，9aR^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(81mg)获得78mg标题化合物的外消旋物。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇1∶1)分离78mg所得外消旋物得到具有14分钟保留时间的标题旋光活性化合物(23mg；＞99％ee)和具有25分钟保留时间的标题旋光活性化合物(23mg；＞99％ee)。

具有14分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例103)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 483[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.63(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.63(t，J＝11.2Hz，1H)，2.95-3.03(m，1H)，3.08(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，3.19(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.54(d，J＝12.8Hz，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.86(s，3H)，5.89(d，J＝3.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.97(s，1H)，6.99(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(s， 1H)。

具有25分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例104)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 483[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.50-1.63(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.63(t，J＝11.2Hz，1H)，2.95-3.03(m，1H)，3.08(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，3.19(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.54(d，J＝12.8Hz，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.86(s，3H)，5.89(d，J＝3.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.97(s，1H)，6.99(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(s，1H)。

实施例105和106

(4S，9aR)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮和(4R，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式76]

在0℃下将1N盐酸水溶液(0.29mL)和氰基硼氢化钠(18mg)依次加入到(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮(47mg)和乙醛(13mg)在乙醇(5mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱溶剂：乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇4∶1)而得到37mg标题化合物外消旋物。通过Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离37mg所得外消旋物而得到具有23分钟保留时间的标题旋光活性化合物(8mg；＞99％ee)和具有42分钟保留时间的标题旋光化合(6mg；＞99％ee)。

具有23分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例105)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 511[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75-1.87(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，2.26(t，J＝11.2Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.32(dd，J＝12.4，8.8Hz，1H)，2.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.70-2.82(m，1H)，2.94-3.00(m，1H)，3.05-3.18(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，4.77(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，6.89-6.93(m，3H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(brs，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

具有42分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例106)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 511[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例107

(4R，9aR)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式77]

按照与实施例105和106相同的方式由实施例103和104中获得的(4R，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮(20mg)获得15mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.63(m，1H)，1.90-2.01(m，2H)，2.30(s，3H)，2.36-2.53(m，4H)，2.71-3.00(m，2H)，3.35(d，J＝12.4Hz，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.84(s，3H)，5.94(d，J＝3.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.96(s，1H)，6.97(brd，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.71(s，1H)，7.78(brs，1H)。

实施例108

(4S，9aS)-2-乙基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式78]

按照与实施例105和106中相同的方式由实施例103和104中获得的(4S，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮(20mg)获得13mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例109和110

(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮和(4R，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式79]

按照与实施例105和106相同的方式由(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮(20mg)和甲醛(6mg)获得标题化合物的外消旋物。通过DaicelChemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得外消旋物而得到具有24分钟保留时间的标题旋光活性化合物(5.3mg；＞99％ee)和具有38分钟保留时间的标题旋光活性化合物(4.8mg；＞99％ee)。

具有24分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例109)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 497[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.75-1.87(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，2.24-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.32(s，3H)，2.72-2.82(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，3.02-3.11(m，2H)，3.80-3.88(m，5H)，4.75(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，6.88-6.94(m，3H)，7.00(brs，1H)，7.03(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(brs，1H)，7.72(s，1H)。

具有38分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例110)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 497[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例111和112

(4S，9aR)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮和(4R，9aS)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-2-丙基-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式80]

按照与实施例105和106相同的方式由(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a] 吡嗪-6-酮(20mg)和丙醛(0.009mL)获得标题化合物的外消旋物。通过Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的CHIRALPAK^TM IA(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得外消旋物而得到具有26分钟保留时间的标题旋光活性化合物(6.3mg；＞99％ee)和具有38分钟保留时间的标题旋光活性化合物(6.58mg；＞99％ee)。

具有26分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例111)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 525[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，1.42-1.52(m，2H)，1.74-1.85(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.38(m，4H)，2.70-2.81(m，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.04-3.16(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，4.78(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，6.88-6.94(m，3H)，6.98(brs，1H)，7.01(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(brs，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)。

具有38分钟保留时间的标题旋光活性化合物(实施例112)的特性值如下：

ESI-MS；m/z 525[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

实施例113

(4R^＊，9aS^＊)-2-乙酰基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式81]

将乙酐(0.5mL)加入到(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮(20mg)在吡啶(1mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩该反应溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇4∶1)而得到10.2mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 525[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.74-1.87(m，1H)，1.93(s，1.5H)，1.96(s，1.5H)，2.10-2.22(m，1H)，2.31(s，3H)，2.70-2.86(m，1H)，3.23(t，J＝12.4Hz，0.5H)，3.32(t，J＝12.4Hz，0.5H)，3.57-3.68(m，2H)，3.76-3.80(m，1H)，3.87(s，1.5H)，3.88(s，1.5H)，3.92-4.00(m，1H)，4.13-4.28(m，1H)，5.46-5.50(m，0.5H)，5.56-5.60(m，0.5H)，6.85-6.93(m，2H)，6.95(brs，1H)，7.03(brs，0.5H)，7.04(brd，J＝8.0Hz，0.5H)，7.05(brs，0.5H)，7.07(brd，J＝8.0Hz，0.5H)，7.28(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.30(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.74(brs，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，0.5H)，7.87(d，J＝2.4Hz，0.5H)。

实施例114

(4R^＊，9aS^＊)-2-甲磺酰基-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮的合成

[式82]

将IPEA(0.02mL)和甲磺酰氯(0.004mL)依次加入到(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮(20mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯1∶1-＞乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇4∶1)而得到24mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 561[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.74-1.85(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.30(s，3H)，2.48(s，3H)，2.74-2.84(m，1H)，3.15(t，J＝12.0Hz，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.76(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.95(dd，J＝14.0，3.2Hz，1H)，4.02(dd，J＝14.0，2.8Hz，1H)，4.18-4.27(m，1H)，5.49(brs，1H)，6.92-6.97(m，3H)，7.02(brs，1H)，7.04(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例115

(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺的合成

[式83]

将IPEA(0.02mL)和二甲基氨基甲酰氯(0.006mL)依次加入到(4R^＊，9aS^＊)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮(20mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并且将该反应溶液在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌5小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，并且分离有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层且然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯1∶1-＞乙酸乙酯-＞乙酸乙酯∶甲醇4∶1)而得到17mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 554[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.78-1.80(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.30(s，3H)，2.71(s，6H)，2.72-2.83(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，3.26(t，J＝12.0Hz，1H)，3.39(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.91(dd，J＝13.6，3.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝13.6，3.2Hz，1H)，4.01-4.20(m，1H)，5.54(brs，1H)，6.86-6.95(m，3H)，7.04(brs，1H)，7.06(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)。

试验例1

Aβ肽在来自大鼠胎儿脑的神经元培养物中的定量

(1)大鼠的初级神经元培养物

自胚胎期18天的Wistar大鼠(Charles River Japan，Yokohama，Japan)的脑皮质制备初级神经元培养物。具体地，在乙醚麻醉、无菌条件下自妊娠大鼠取出胚胎。自胚胎分离脑，并将其浸入冰冷的L-15介质(例如，Invitrogen Corp.Cat#11415-064，Carlsbad，CA，USA，或SIGMA L1518)中。在立体显微镜下，自离体的脑收集脑皮质。收集的脑皮质片段在酶溶液中于37℃经酶处理30分钟以使得细胞分散，所述酶溶液含有0.25％胰蛋白酶(例如，Invitrogen Corp.，Cat#15050-065，Carlsbad，CA，USA)和0.01％DNAase(例如，Sigma D5025，St.Louis.MO，USA)。通过加入相同体积的灭活的马血清使酶反应停止。以1500rpm离心5分钟后，移除上层液，向细胞沉淀中加入5-10ml的介质。补充有2％的B-27补体(Invitrogen Corp.Cat#17504-044，Carlsbad，CA，USA)、25μM 2-巯基乙醇(2-ME，WAKO Cat#139-06861，Osaka，Japan)、0.5mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Corp.，Cat#25030-081，Carlsbad，CA，USA)和抗生素-抗真菌药(Invitrogen Corp，Cat#15240-062，Carlsbad，CA，USA)的Neurobasal medium(Invitrogen Corp.Cat#21103-049，Carlsbad，CA，USA)被用作培养介质(Neurobasal/B27/2-ME)。但在评估时，上述Neurobasal不加入2-ME(Neurobasal/B27)。轻轻吹打加入介质的细胞沉淀使得细胞重新分散。通过40-μm的尼龙筛(Cell Strainer，Cat#35-2340，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)过滤除去剩余的细胞沉淀，获得神经元细胞悬浮液。神经元细胞悬浮液用介质稀释，然后以100μl/孔的体积铺板，从而在96孔聚苯乙烯板上获得初始细胞密度为5×10⁵个细胞/cm²，所述96孔板预先包被聚-L或D-赖氨酸(Falcon Cat#35-3075，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA，用下述方法包被聚-L-赖氨酸，或BIOCOAT^TM细胞环境的聚-D-赖氨酸96-孔板，Cat#35-6461，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)。聚-L-赖氨酸包被如下进行。采用0.15M的硼酸盐缓冲剂(pH8.5)无菌制备100μg/ml的聚-L-赖氨酸(SIGMA P2636，St.Louis，MO，USA)溶液。将溶液以50-100μl/孔的量加至96-孔聚苯乙烯培养器中，于室温下培养1小时或更长时间，或者于4℃培养过夜或更长时间。用无菌水冲洗包被的96孔聚苯乙烯培养板4次或更多次，然后干燥，或者用例如无菌PBS或培养基冲洗，并用于细胞铺板。将铺板的细胞于37℃在5％CO₂-95％空气的培养板中培养1天。然后用新制备的Neurobasal/B27/2-ME替换全部量的培养基，然后将细胞再培养3天。

(2)化合物的加入

在培养的第4天时将药物如下加到培养板中。自培养孔移除全部量的培养基，然后以180μl/孔的量加入Neurobasal/B27培养基，Neurobasal培养基不含有2-ME，但含有2％B-27(Neurobasal/B27)。测试化合物在二甲基亚砜(在下文中缩写为DMSO)中溶液用Neurobasal/B27稀释到最终浓度的10倍。以20μl/孔的量加入稀释液并与培养基充分混合。DMSO的最终浓度为1％或1％以下。对照组中只加入DMSO。

(3)取样

添加化合物后将细胞培养3天，并且收集全部量的培养基。将所得培养基用作ELISA样品。用于Aβx-42测定的样品无需任何稀释可直接用于ELISA分析，而用于Aβx-40测定的样品在进行ELISA分析前，需用ELISA试剂盒提供的稀释液稀释至5倍。

(4)细胞存活率评价

通过MTT分析对细胞存活进行评估。根据下列方案进行MTT分析。收集培养基后，将预热的培养基以100μl/孔加入孔中。将溶于D-PBS(-)(Dulbecco氏磷酸盐缓冲溶液，SIGMA D8537，ST.Louis，MO，USA)的8mg/ml的MTT(SIGMA M2128，St.Louis，MO，USA)溶液以8μl/孔加入，并将96孔聚苯乙烯培养板在5％CO₂-95％空气的培养器中于37℃培养20分钟。将MTT裂解缓冲液以100μl/孔的量加入其中，于37℃在5％CO₂-95％空气的培养器中将MTT甲

结晶充分溶解于缓冲液中，于550nm在每一个孔测定吸收度。MTT裂解缓冲液如下制备。将100g的SDS(十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠，WAKO 191-07145，Osaka，Japan)) 溶于250ml N，N’-二甲基甲酰胺(WAKO 045-02916，Osaka，Japan)和250ml蒸馏水的混合溶液中。加入浓HCl和浓乙酸各350μl使得最终pH为约4.7。

当测定时，将没有铺任何细胞只含有培养基和MTT溶液的孔设置为背景(bkg)。每一个测定的值都经过包括从它们中减去背景的下式处理，计算其相对于对照组(没有经过药物处理的组，CTRL)的比例(％CTRL)，并比较和评价细胞存活率。

％CTRL＝(A550_样品-A550_bkg)/(A550_CTRL-A550_bkg)×100(A550_样品：样品孔于550nm的吸收度，A550_bkg：背景孔于550nm的吸收度，A550_CTRL：对照组孔于550nm的吸收度)。

(5)AβELISA

对于Aβ的ELISA分析，采用来自Wako Pure Chemical Industries，Ltd.的人/大鼠β淀粉样蛋白(42)ELISA Kit Wako(#290-62601)和人/大鼠β淀粉样蛋白(40)ELISA Kit Wako(#294-62501)或来自Immuno-BiologicalLaboratories，Co.，Ltd.(IBL Co.，Ltd.)的人淀粉样蛋白β(1-42)测定试剂盒(#27711)和人淀粉样蛋白β(1-40)测定试剂盒(#27713)。按照制造商所推荐的方案(在附件中所述的方法)进行AβELISA。但Aβ标准曲线采用β-淀粉样肽1-42、大鼠和β-淀粉样肽1-40、大鼠(Calbiochem，#171596[Aβ42]，#171593[Aβ40])制备。结果以表1和2中相对于对照组的在培养基中Aβ浓度的百分比表示(％CTRL)。

表1

测试化合物	减少Aβ42产生的活性的IC50(nM)
		实施例3	63
实施例6	120
		实施例8	73
实施例11	97

实施例13	91
		实施例15	80
实施例17	68
		实施例19	129
实施例30	109
		实施例41	47
实施例43	66
		实施例44	94
实施例45	160
		实施例47	220
实施例49	210
		实施例54	254

表2

测试化合物	减少Aβ42产生的活性的IC50(nM)
		实施例56	55
实施例57	62
		实施例58	73
实施例64	67
		实施例65	68
实施例83	37
		实施例89	88
实施例90	39
		实施例91	33
实施例92	40

表3

测试化合物	减少Aβ42产生的活性的IC50(nM)
		实施例95	87
实施例96	65
		实施例110	29

从表1-3的结果中可以证实本发明的化合物具有减少Aβ42产生的活性。

试验例2

对大鼠脑脊髓液、脑和血浆淀粉样蛋白β产生的作用

在开始实验的前一天(第0天)将动物移至实验室。用油笔在动物尾部指定临时的个体编号。测定其体重并且进行治疗分配。此后，再次指定动物个体编号。强制对大鼠口服施用媒介物或样品，自实验开始以来(第1天)的三天内每天一次(5mL/kg)。在最终口服施用后6小时，对大鼠经腹膜内给予戊巴比妥(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.，Osaka)(50mg/kg)。在麻醉下，切开颈后区并且将25G号针头插入小脑延髓池以便采集约100μL脑脊髓液。将采集的脑脊髓液放入包含1μL 100mmol/L p-ABSF(4-(2-氨基乙基)苯磺基氟)的试管中，并且保存在冰中以防止Aβ分解。此后，打开腹腔，并且使用肝素注射器从腹主动脉中采集约2.5mL血液且保存在冰中。最后，将大鼠断头处死，取出脑且轻度用冰冷盐水洗涤，然后测量每半个脑的湿重并且每半个脑放入15mL试管且用液氮冷冻。将取出的脑样品冷藏保存至测量为止。在4℃下以7,000rpm将脑脊髓液离心5分钟，且然后采集上清液以便测定Aβ。在4℃下以3,000rpm将血液离心5分钟且然后采集血浆以便测定Aβ。

为了进行Aβ40和Aβ42测定，用Aβ测定试剂盒提供的稀释剂稀释脑脊髓液或血浆。以1mL/100mg(湿重)组织向脑组织中加入70％甲酸(右侧脑)并且将脑组织进行超声处理。在超声处理后即刻用0.9mol/L Tris(三(羟甲基)氨基亚甲基)缓冲液(pH12)将该混合物稀释20-倍并且中和。将中和的液体直接用于Aβ测定。

按照测定试剂盒附带的说明书测定Aβ。具体地，将中和前的100μL稀释的脑脊髓液、稀释的血浆样品或原始脑液体各自加入到具有Aβ40和Aβ42抗体固相化的微量培养板中。将100μL不同浓度的Aβ标准溶液各自加入到微量培养板中，并且在4℃下进行反应过夜。用测定试剂盒提供的洗涤溶液将该微量培养板洗涤5次。然后，将HRP-标记的二次抗体加入到微量培养板中，并且使反应在4℃下进行1小时。在该反应后，用相同的洗涤溶液将该微量培养板洗涤5次，并且用TMB溶液显色，且用终止溶液使显色反应终止。然后通过SPECTRA MAX 190(Molecular Devices，Sunnyvale，California，USA)在450nm处测量吸收度。从标准曲线计算每一样品中的Aβ40和Aβ42的浓度。

本发明的作用

本发明通式(I)或(II)的化合物或其药理学可接受的盐具有减少Aβ42产生的作用等。因此，本发明特别可以提供用于Aβ导致的神经变性疾病、诸如阿尔茨海默病或糖氏综合征的治疗或预防剂。

工业实用性

本发明的通式(I)化合物具有减少Aβ40和Aβ42产生的作用，由此特别用作由Aβ引起的神经变性疾病、诸如阿尔茨海默氏病或唐氏综合征的预防或治疗剂。

Claims

1.式(II)表示的化合物：

[式2]

或其药理学可接受的盐，

其中Ar₁表示可以被1-3个选自取代基组A1的取代基取代的苯基或可以被1-3个选自取代基组A1的取代基取代的吡啶基；R¹和R²表示氢原子；

Z₁表示亚甲基，其可被1或2个选自卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代，亚乙烯基，氧原子；且p、q和r相同或不同且表示0-2的整数；

取代基组A1：(1)卤原子，(2)氰基，(3)C1-6烷基，其中C1-6烷基可以被1至3个羟基取代，(4)C1-6烷氧基，(5)氨基，(6)可以被2个C1-6烷基取代的氨基甲酰基；

排除，当Z₁代表可被1或2个选自卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基取代的亚甲基，p和q各自代表整数1；且r代表整数0时，Ar₁代表被0-1个卤原子取代的苯基。

2.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、羟基和卤原子的取代基取代。

3.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示可以被1或2个卤原子取代的亚甲基。

4.权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、羟基和卤原子的取代基取代；且p、q和r各自表示1。

5.根据权利要求4的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；且p、q和r各自表示1。

6.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、羟基和卤原子的取代基取代；p和q各自表示1；且r表示0。

7.根据权利要求6的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p和q各自表示1；且r表示0。

8.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示氧原子；且p、q和r各自表示1。

9.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基取代；p表示1；且q和r各自表示0。

10.根据权利要求9的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p表示1；且q和r各自表示0。

11.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基取代；p和r各自表示1；且q表示0。

12.根据权利要求11的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p和r各自表示1；且q表示0。

13.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基取代；p表示1；q表示2；且r表示0。

14.根据权利要求13的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p表示1；q表示2；且r表示0。

15.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基、卤原子和羟基的取代基取代；p和r各自表示1；且q表示2。

16.根据权利要求15的化合物或其药理学可接受的盐，其中Z₁表示亚甲基，其中该亚甲基可以被1或2个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代；p和r各自表示1；且q表示2。

17.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar₁表示被1-3个卤原子取代的苯基。

18.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar₁表示被1-3个氟原子或氯原子取代的苯基。

19.根据权利要求6的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar₁表示被2或3个卤原子取代的苯基。

20.根据权利要求17、18和19中任意一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar₁表示被氟原子取代的苯基。

21.根据权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中该化合物选自下组：

53)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)亚苄基]-4-苯基六氢吡啶并[2，1-c][1，4]

嗪-6-酮，

75)(E)-(4R，9aR)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]

嗪-6-酮，

76)(E)-(4S，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢吡啶并[2，1-c][1，4]

嗪-6-酮，

80)(E)-(4R，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]

嗪-6-酮，

81)(E)-(4S，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]

嗪-6-酮，

82)(E)-(4S，9aR)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]

嗪-6-酮，

83)(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]

嗪-6-酮，

94)(4R，9aS)-4-(4-氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]

嗪-6-酮，

95)(4R，9aS)-4-(3，4-二氟苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]嗪-6-酮，

96)(4R，9aS)-4-(4-氯苯基)-7-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基}六氢吡啶并[2，1-c][1，4]嗪-6-酮，

22.药剂，其包含根据权利要求1-21中任意一项的作为活性剂的化合物或其药理学可接受的盐。

23.根据权利要求22的药剂，其为淀粉样蛋白-β导致的疾病的预防或治疗剂。

24.根据权利要求23的药剂，其中淀粉样蛋白-β导致的疾病为阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病。