CN101472913A - 肉桂酰胺化合物的前药 - Google Patents

Abstract

本发明公开了由下面式(I)所代表的肉桂酰胺化合物的理想前药。在该结构式中，R_a和R_b分别代表C_1－6烷基等；X_a代表甲氧基或氟原子；Y代表膦酰基等；A代表环内酰胺衍生物。

Description

肉桂酰胺化合物的前药

技术领域

本发明涉及新的肉桂酰胺化合物的前药以及含有作为活性成分的此类化合物的药物。所述前药和药物用于治疗淀粉样蛋白β(在下文中称为Aβ)所导致的以阿尔茨海默病为代表的疾病，适用于口服或肠胃外给药。更特别的是，本发明涉及新的肉桂酰胺化合物的前药、其药理学上可接受的盐以及含有作为活性成分的此类化合物的药物，其中肉桂酰胺化合物的水溶性通过将肉桂酰胺化合物分子中的咪唑基团转化为季铵盐而得以提高。

背景技术

Aβ蛋白是淀粉样前体蛋白的代谢产物(在下文中称为APP)，它被认为与神经细胞的变异或脱落有非常重要的关系，也与痴呆的发作有关。Aβ蛋白的主要成分为包含40个氨基酸的Aβ40以及在Aβ40的C-末端上具有另外两个氨基酸的Aβ42。这些Aβ40和Aβ42具有高度的聚集性，是老年斑的主要成分。另外，已经知道，在家族性阿尔茨海默病中观察到的APP或早老基因的突变增加了这些Aβ40和Aβ42的量。因此，能够抑制Aβ40和Aβ42自APP的合成的化合物有可能作为Aβ所导致疾病(例如阿尔茨海默病)的治疗或预防药物。本发明者发现了作为非肽化合物的肉桂酰胺化合物能够抑制Aβ40和Aβ42的合成，具有极佳的药物活性(例如专利文献1)。

通常，在某些化合物中，由于其较低的水溶性限制了其作为药物的有效性。例如，广为人知的是，某些唑类(azole)化合物(知名的抗真菌药物)具有较低的水溶性，因此很难成为肠胃外药物。

解决该问题的方法公开于例如专利文献2。根据该文献，唑类抗真菌药物的水溶性可以通过将膦酰基氧基甲基基团与唑基团结合而提高。另外，由下式所代表的具有相似的膦酰基氧基甲基基团的前药或其衍生物公开于非专利文献1。

[式1]

另外，堪萨斯大学的Stella Valentino教授的团队在专利文献3(权利要求，第48页，3-10行)公开了由式(VIa)所代表的化合物，

[式2]

其中，R¹、R²和R³代表母体化合物的含有叔胺或仲胺的取代基，R⁴和R⁵为有机或无机基团。该化合物通常被描述为具有与季胺中心相连的外部阴离子(A)和与磷酸盐二价阴离子电荷相连的外部阳离子(说明书第18页28行至24页11行)。在此类化合物中，作为芳族化合物的具有季胺的药用化合物的实例在说明书第22页第1行至23页第3行进行了描述。说明的实例包括例如具有咪唑基的咪康唑。

然而，这些出版物没有公开说明的化合物或者没有公开在具有咪唑基的肉桂酰胺衍生物的实施例中描述的化合物，后者为本发明的特征，这些出版物没有公开或建议本发明化合物。

另外，在专利文献4中，例如由下式所代表的化合物公开为抗真菌化合物的前药，

[式3]

其中R¹代表烷基等，R²代表氢原子、烷基等，且R⁷代表三唑基、四唑基等。

如上所述，尽管唑类抗真菌药物的季胺前药已有报道，但是通常被认为具有肉桂酰胺化合物结构的苯基咪唑衍生物的季胺盐前药尚未见报道。

专利文献1：国际公开号WO05/115990)；

专利文献2：美国专利号6235728；

专利文献3：国际公开号WO99/33846；

专利文献4：国际公开号WO98/43970；

非专利文献1：Yasutsugu Ueda及其他21位作者，广谱抗真菌唑类的膦酰基甲基前药，雷夫康唑(Ravuconazole)：合成和生物学性质(Phosphonomethyl Prodrugs of the Broad Spectrum antifungal Azole，Ravuconazole：Synthesis and Biological Properties)。Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 2003，13，3669-3672。

发明内容

本发明解决的问题

如上所述，能够抑制Aβ40和Aβ42自APP合成的肉桂酰胺化合物有望作为由Aβ所导致疾病(例如阿尔茨海默病)的治疗或预防药物。也就是说，肉桂酰胺化合物的前药作为药物的有效性有望通过增加肉桂酰胺化合物的水溶性而得到进一步提高。

因此，本发明的目的之一是提供肉桂酰胺化合物的前药和含有作为活性成分的此类化合物的药物，其中肉桂酰胺化合物的水溶性增加，同时肉桂酰胺化合物作为药物的有效性进一步提高。

解决问题的方法

本发明者已经进行了广泛深入的研究，发现以下事实：通过向肉桂酰胺化合物分子的咪唑基团中引入季铵盐，可以极大地提高肉桂酰胺化合物的水溶性。因此，本发明得以完成。

本发明涉及：

1)由式(I)所代表的化合物或其药理学上可接受的盐：

[式4]

其中：

R_a和R_b相同或不同，每一个均代表氢原子或C1-6烷基；

X_a代表甲氧基或氟原子；

Y代表：-CO-(O)_n-R_c·M_a ^-，其中R_c代表C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团、6-14元非芳族烃环基团或5-14元非芳族杂环基团，它们可以被选自取代基A1组的1-5个相同或不同的取代基取代；n为0或1，M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(OR_d)₂·M_a ^-，其中R_d代表C1-6烷基，它们可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代，M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(OH)₂·M_a ^-，其中M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(-O^-)(OH)或-P(＝O)(-O^-)(-O^-·M_b ⁺)，其中M_b ⁺代表阳离子；

A由式(A-1)所代表：

[式5]

其中：

(a)R¹、R²、R³和R⁴相同或不同，每一个均代表氢原子或C1-6烷基；X₁代表C1-6亚烷基，该亚烷基可以被1-3个羟基或C1-6烷基取代，所述烷基可以被1-3个羟基取代；X₂代表氧原子或亚甲基，它可以被1或2个C1-6烷基取代；Ar₁代表-X_1-a-Ar_1-a，其中Ar_1-a代表6-14元芳族烃环或5-14元芳族杂环基团，它们可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代，X_1-a代表单键或氧原子；或者

(b)R¹、R²、R³、R⁴和X₂如上文所定义，Ar₁-X₁-代表含有亚甲基、与苯环稠合的C3-8环烷基，所述亚甲基可以被氧原子替代，所述苯环可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代；或者

A由式(A-2)所代表：

[式6]

其中—代表单键或双键；Ar₂代表6-14元芳族烃环或5-14元芳族杂环基团，它们可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代；R⁵和R⁶相同或不同，每一个均代表选自取代基A2组的取代基；Z₁和Z₂相同或不同，每一个均代表亚甲基或亚乙烯基(vinylene)(它们可以被选自取代基A2组的1或2个相同或不同的取代基取代)、氧原子或亚氨基，它可以被C1-6烷基或C1-6酰基取代；且p、q和r相同或不同，每一个均代表0-2的整数，其中

取代基A1组包括(1)羟基，(2)氰基，(3)C3-8环烷氧基，(4)C1-6烷氧基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基，(5)氨基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，(6)氨基甲酰基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，(7)羧基，(8)吡啶基，和(9)糖残基；

取代基A2组包括(1)卤素原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷氧基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基，(8)氨基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，和(9)氨基甲酰基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代；

2)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Xa代表甲氧基；

3)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Xa代表氟原子；

4)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y代表-P(＝O)(OH)₂·M_a ^-(其中M_a ^-代表阴离子)、-P(＝O)(-O^-)(OH)或-P(＝O)(-O^-)(-O^-·M_b ⁺)(其中M_b ⁺代表阳离子)；

5)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁代表6-14元芳族烃环或5-14元芳族杂环基团，它们可以被选自上述取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代；

6)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁代表苯基或吡啶基，它们可以被选自上述取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代；

7)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁代表苯基、吡啶基，或者被1-3个卤素原子取代的苯基或吡啶基；

8)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁代表＝CH-CH(OH)-R⁷，其中R⁷代表C1-6烷基；

9)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₂代表亚甲基；

10)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₂代表氧原子；

11)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁和Z₂相同或不同，每一个均代表氧原子或亚甲基，所述亚甲基可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；且R⁵和R⁶相同或不同，每一个均代表C1-6烷基、卤素原子或氢原子；

12)上述11)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁和Z₂相同或不同，每一个均代表亚甲基，所述亚甲基可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；且p、q和r均为1；

13)上述11)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁和Z₂相同或不同，每一个均代表亚甲基，该亚甲基可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；p和q均为1；且r为0；

14)上述11)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁代表亚甲基，它可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；Z₂代表氧原子；且p、q和r均为1；

15)上述11)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁代表氧原子；Z₂代表亚甲基，它可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；且p、q和r均为1；

16)上述11)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁代表氧原子；Z₂代表氧原子；且p、q和r均为1；

17)上述11)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂代表苯基，它被1-3个卤素原子取代；

18)上述11)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂代表苯基，它被2或3个卤素原子取代；

19)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁵和R⁶相同或不同，每一个均代表1或2个C1-6烷基、卤素原子和氢原子；

20)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，它们选自下列化合物：

1)3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

2)1-乙酰氧基甲基-3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物，

3)3-{4-{1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

4)3-[2-氟-4-[(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基]苯基]-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

5)3-{2-甲氧基-4-[(3S，8aS)-5-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

6)3-{4-{(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓氯化物，

7)3-{4-[(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

8)3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-氟苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

9)3-{2-甲氧基-4-[(6S，9aS)-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

10)3-{2-甲氧基-4-[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-(7E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

11)3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

12)3-{4-[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

13)3-{2-甲氧基-4-[(1S，6R，9aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

14)3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

15)3-{2-甲氧基-4-[(1S，6S，8aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

16)3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，和

17)3-{4-[(6R，9aR)-1，1-二甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐；

21)上述1)中的化合物或其药理学上可接受的盐，它们选自下列化合物：

1)磷酸氢1-{4-[(E)-{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

2)磷酸氢1-{4-[(E)-{1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

3)磷酸氢1-{2-氟-4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

4)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(3S，8aS)-5-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-6(5H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

5)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

6)磷酸氢1-(4-{(E)-[(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-6(5H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

7)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-氟苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

8)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(6S，9aS)-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢-2H-喹嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

9)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7(6H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

10)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

11)磷酸氢1-(4-{(E)-[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代六氢-2H-喹嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

12)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

13)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基-4-氧代四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

14)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(Z)-[(1S，6S，8aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

15)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-氧代四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，和

16)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(6R，9aR)-1，1-二甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯；

22)含有作为活性成分的上述1)-21)任一项中的化合物或其药理学上可接受的盐的药物；

23)上述22)中的药物，其中所述药物为预防或治疗淀粉样蛋白-β所导致疾病的药物；和

24)上述23)中的药物，其中所述淀粉样蛋白-β所导致疾病为阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病。

本发明的作用

本发明的式(I)所代表的化合物或其药理学上可接受的盐为肉桂酰胺化合物的前药，其水溶性通过将肉桂酰胺化合物分子中的咪唑基团转化为季铵盐形式而增加。该前药可以在体内和体外转化为活性肉桂酰胺化合物，它是新的化合物，没有在任何文献中公开过，可以非常好地用作Aβ所导致疾病的预防或治疗药物。

现在描述本说明书中所使用的符号、术语等的定义，也将详细地描述本发明。

在本文中，为了便于说明，化合物的结构式有时代表某些异构体。然而，本发明化合物应当包括所有可能存在的异构体，例如结构上可能存在的几何异构体、由于不对称碳原子的存在而产生的光学异构体、立体异构体、互变异构体以及异构体的混合物，并不于为了方便说明而使用的结构式，可以是两种异构体或者两者异构体的混合物。因此，本发明化合物可以是在其分子中具有不对称碳原子的光学活性化合物，或为其外消旋物，并不局限于它们两者中的任何一个，而是应该包括它们两者。另外，本发明化合物可能具有多晶型，但是同样不局限于任何一种结晶，而是可以是这些晶型的一种，或者以两种或两者以上的晶型的混合物存在，或者可能是无定形。本发明化合物也可以是无水形式，或者是溶剂化物形式。

在本申请中，“Aβ所导致疾病”为广义概念，其实例包括：阿尔茨海默病(例如，参见Klein WL及其他7位作者，受阿尔茨海默病影响的大脑：低聚Aβ配体(ADDLs)的存在有可能是可逆记忆丧失的分子基础(Alzheimer′s disease-affected brain：Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss)，Proceeding National Academy of Science USA，2003年9月2日，100(18)，10417-10422；Nitsch RM和16位其他作者，对抗β-淀粉样蛋白的抗体减缓了阿尔茨海默病患者的认知衰退(Antibodies against β-amyloid slowcognitive decline in Alzheimer′s disease)，Neuron，2003，5月22日，38(4)，547-554；Jarrett JT和其他2位作者，β淀粉样蛋白的羧基末端是淀粉样蛋白形成的关键因子：阿尔茨海默病发病机理之推论(The carboxyterminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloidformation：Implications for the pathogenesis of Alzheimer′s disease)，Biochemistry，1993，5月11日，32(18)，4693-4697；Glenner GG和其他作者，阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和特性的首次报道(Alzheimer′s disease：initial report of the purification and characterizationof a novel cerebrovascular amyloid protein)，Biochemical and biophysicalresearch communications，1984，5月16日，120(3)，885-890；Masters CL和其他6位作者，阿尔茨海默病疾病和唐氏综合征中的淀粉样斑块核心蛋白(Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Downsyndrome)，Proceeding National Academy of Science USA，1985，6月，82(12)，4245-4249；Gouras GK和其他11位作者，人脑中神经元内Aβ42的积聚(Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain)，AmericanJournal of pathology，2000，1月，156(1)，15-20；Scheuner D和其他20位作者，与家族性阿尔茨海默病有关的早老素1和2以及APP突变增加了体内分泌的与阿尔茨海默病的老年斑块中的蛋白相似的淀粉样β-蛋白(Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques ofAlzheimer′s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APPmutations linked to familial Alzheimer′s disease)，Nature Medicine，1996，8月，2(8)，864-870；Forman MS和其他4位作者，在神经元和非神经元细胞中β-淀粉样蛋白积聚物和分泌物上的瑞典突变型淀粉样前体蛋白的分化作用(Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursorprotein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons andnonneuronal cells)，The Journal of biological chemistry，1997，12月，19日，272(51)，32247-32253)；老年痴呆(例如，参见Blass JP，脑代谢和脑病：代谢不足是阿尔茨海默性痴呆的直接原因吗？(Brain metabolism andbrain disease：Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimerdementia？)，Journal of Neuroscience Research，2001，12月1日，66(5)，851-856)；额颞叶性痴呆(例如，参见Evin G和其他11位作者，与额颞叶性痴呆有关的早老素-1的可选择性转录(Alternative transcripts ofpresenilin-1 associated with frontotemporal dementia)，Neuroreport，2002，4月16日，13(5)，719-723)；匹克病(例如，参见Yasuhara O和其他3位作者，在匹克病脑损伤患者中的淀粉样前体蛋白的积聚(Accumulation ofamyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease)，Neuroscience Letters，1994，4月25日，171(1-2)，63-66)；唐氏病(例如，参见Teller JK和其他10位作者，在唐氏综合征中可溶性淀粉样β-肽存在于淀粉样斑块形成之前(Presence of soluble amyloid β-peptide precedesamyloid plaque formation in Down′s syndrome)，Nature Medicine，1996，1月，2(1)，93-95；Tokuda T和其他6位作者，唐氏综合征中淀粉样β蛋白Aβ1-40和Aβ1-42(43)的血浆水平有所提高(Plasma levels of amyloid βproteins Aβ1-40 and Aβ1-42(43)are elevated in Down′s syndrome)，Annalsof Neurology，1997，2月，41(2)，271-273)；脑血管病(例如，参见HayashiY和其他9位作者，在受阿尔茨海默病影响的脑病中与淀粉样蛋白血管病有关的早老素-1的依据(Evidence for presenilin-1 involvement in amyloidangiopathy in the Alzheimer′s disease-affected brain)，Brain Research，1998，4月，13，789(2)，307-314；Barelli H和其他15位作者，对40和42个氨基酸-链长的淀粉样β肽类特异的新的多克隆抗体的鉴定：它们用于检测早老素的细胞生物学以及偶发性阿尔茨海默病和淀粉样脑血管病的免疫组织化学(Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40and 42 amino acid-long amyloid β peptides：their use to examine the cellbiology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadicAlzheimer′s disease and cerebral amyloid angiopathy cases)，MolecularMedicine，1997，10月，3(10)，695-707；Calhoun ME和其他10位作者，突变型淀粉样前体蛋白的神经元过度表达导致脑血管中淀粉样物的显著沉积(Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results inprominent deposition of cerebrovascular amyloid)，Proceeding NationalAcademy of Science USA，1999，11月23日，96(24)，14088-14093；DermautB等，淀粉样脑血管病在由于早老素-1突变导致的阿尔茨海默病中是致病性损害(Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer′sDisease due to a novel presenilin-1 mutation)，Brain，2001，12月，124(12)，2383-2392)；遗传性脑出血伴淀粉样变(Dutchtype)(例如，参见Crass P.和其他9位作者，特征为在APP 692Ala-->Gly突变的淀粉样血管病和大淀粉样核心型老年斑块的早老性阿尔茨海默痴呆(Presenile Alzheimerdementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid coretype senile plaques in the APP 692Ala-->Gly mutation)，ActaNeuropathologica(Berl)，1998，9月，96(3)，253-260；Herzig MC和其他14位作者，在遗传性脑出血伴淀粉样变性病的小鼠模型中Aβ靶向脉管系统(Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditarycerebral hemorrhage with amyloidosis)，Nature Neuroscience，2004，9月，7(9)，954-960；van Duinen SG和其他5位作者，荷兰患者中遗传性脑出血伴淀粉样变与阿尔茨海默病有关(Hereditary cerebral hemorrhage withamyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease)，Proceeding National Academy of Science USA，1987，8月，84(16)，5991-5994；Levy E和其他8位作者，在荷兰型遗传性脑出血中阿尔茨海默病的淀粉样基因突变(Mutation of the Alzheimer′s disease amyloid genein hereditary cerebral hemorrhage，Dutch type)，Science，1990，6月1日，248(4959)，1124-1126)；认知损害(例如，参见Laws SM和其他7位作者，早老素-1突变Glu318Gly和记忆损害之间的关联(Associationbetween the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memoryimpairment)，Neurobiology of Aging，2002，1-2月，23(1)，55-58)；记忆和学习疾病(例如，参见Vaucher E和其他5位作者，在表达人类早老素1转基因小鼠中的目标识别记忆和胆碱能参数(Object recognition memoryand cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1transgenes)，Experimental Neurology，2002，6月，175(2)，398-406；MorganD和其他14位作者，Aβ肽疫苗在阿尔茨海默病动物模型中防止记忆缺失(Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model ofAlzheimer′s disease)，Nature，2000，12月，21-28，408(6815)，982-985；Moran PM和其他3位作者，在表达人类β-淀粉样前体蛋白的751-氨基酸同种型的转基因小鼠中的与年龄相关的学习缺陷(Age-related learningdeficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of humanβ-amyloid precursor protein)，Proceeding National Academy of ScienceUSA，1995，6月，6，92(12)，5341-5345)；淀粉样变性病和脑局部缺血(例如，参见Laws SM和其他7位作者，早老素-1突变Glu318Gly和记忆损害之间的关联(Association between the presenilin-1mutation Glu318Glyand complaints of memory impairment)，Neurobiology of Aging，2002，1-2月，23(1)，55-58；Koistinaho M和其他10位作者，具有弥散性Aβ沉积但尚未形成斑块的β-淀粉样前体和蛋白转基因小鼠显示缺血性易损增加：炎症作用(β-Amyloid precursor protein transgenic mice that harbordiffuse Aβ deposits but do not form plaques show increased ischemicvulnerability：Role of inflammation)Proceeding National Academy ofScience USA，2002，2月5日，99(3)，1610-1615；Zhang F和其他4为作者，过度表达淀粉样前体蛋白的转基因小鼠对缺血性脑损伤的易感性增加(Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic miceoverexpressing the amyloid precursor protein)，The Journal ofneuroscience，1997，10月15日，17(20)，7655-7661)；脑血管性痴呆(例如，参见Sadowski M和其他6位作者，阿尔茨海默病病理学和血管性痴呆之间的联系(Links between the pathology of Alzheimer′s disease andvascular dementia)，Neurochemical Research，2004，6月，29(6)，1257-1266)；眼肌瘫痪(例如，参见O′Riordan S和其他7位作者，早老素-1突变(E280G)、痉挛性截瘫和头颅MRI白色物质异常(Presenilin-1mutation(E280G)，spastic paraparesis，and cranial MRI white-matterabnormalities)，Neurology，2002，10月8日，59(7)，1108-1110)；多重硬化症(例如，参见Gehrmann J和其他4位作者，多重硬化症损害中淀粉样前体蛋白(APP)的表达(Amyloid precursor protein(APP)expression inmultiple sclerosis lesions)，Glia，1995，10月，15(2)，141-151；ReynoldsWF和其他6位作者，髓过氧物酶多态性与阿尔茨海默病的性别特殊风险的关系(Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specificrisk for Alzheimer′s disease)，Experimental Neurology，1999，1月，155(1)，31-41)；头损伤和颅骨损伤(例如，参见Smith DH和其他4位作者，外伤性脑损伤中蛋白的积聚(Protein accumulation in traumatic brain injury)，NeuroMolecular Medicine，2003，4(1-2)，59-72)；运用不能症(例如，参见Matsubara-Tsutsui M和其他7位作者，家族性早期发作性痴呆中早老素1突变的分子学证据(Molecular evidence of presenilin 1 mutation infamilial early onset dementia)，American Journal of Medical Genetics，2002，4月8日，114(3)，292-298)；朊病毒疾病、家族性淀粉样神经病和三核苷酸重复疾病(例如，参见Kirkitadze MD等，阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病中的模式转变：低聚物聚集的角色浮现(Paradigm shifts inAlzheimer′s disease and other neurodegenerative disorders：the emergingrole of oligomeric assemblies)，Journal of Neuroscience Research，2002，9月1日，69(5)，567-577；Evert BO和其他8位作者，Inflammatory genesare upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines andspinocerebellar ataxia type 3 brains，The Journal of Neuroscience，2001，8月1日，21(15)，5389-5396；Mann DM等，在患有痴呆而非阿尔茨海默病和唐氏综合征的患者脑中的淀粉样(A4)蛋白沉积(Deposition ofamyloid(A4)protein within the brains of persons with dementing disordersother than Alzheimer′s disease and Down′s syndrome)，NeuroscienceLetters，1990，2月5日，109(1-2)68-75)，帕金森病(例如，参见PrimaveraJ和其他4位作者，淀粉样蛋白-β在非阿尔茨海默神经退行性疾病中的脑积聚(Brain accumulation of amyloid-β in Non-AlzheimerNeurodegeneration)，Journal of Alzheimer′s Disease，1999，10月，1(3)，183-193)；路易体性痴呆(例如，参见Giasson BI和其他2位作者，淀粉样蛋白之间的相互作用(Interactions of amyloidogenic proteins)，NeuroMolecular Medicine，2003，4(1-2)，49-58；Masliah E和其他6位作者，β-淀粉样肽增加与阿尔茨海默病和帕金森病有关的转基因小鼠的α-突触积聚和神经元缺陷(Amyloid peptides enhanceα-synucleinaccumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linkingAlzheimer′s disease and Parkinson′s disease)，Proceeding NationalAcademy of Science USA，2001，10月9日，98(21)，12245-12250；BarrachinaM和其他6位作者，在路易体性痴呆患者大脑皮层中淀粉样蛋白-β沉积伴有含有Kunitz蛋白酶抑制子的AβPP mRNA同种型的相对增加(Amyloid-βdeposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies isaccompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containingthe Kunitz protease inhibitor)，Neurochemistry International，2005，2月，46(3)，253-260；Primavera J和其他4位作者，淀粉样蛋白-β在非阿尔茨海默神经退行性疾病中的脑积聚(Brain accumulation of amyloid-β inNon-Alzheimer Neurodegeneration)，Journal of Alzheimer′s Disease，1999，10月，1(3)，183-193)；复合型巴金森失智症(例如，参见Schmidt ML和其他6位作者，在关岛型肌萎缩侧索硬化症/复合型巴金森失智症的淀粉样斑块中含有的Aβ的种类与阿尔茨海默病和病理老化的淀粉样斑块状中所发现的种类相似(Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateralsclerosis/parkinsonism-dementia complex contain species of Aβ similar tothose found in the amyloid plaques of Alzheimer′s disease and pathologicalaging)，Acta Neuropathologica(Berl)，1998，2月，95(2)，117-122；Ito H和其他3位作者，在关岛复合型巴金森失智症中含有神经纤维缠结的β淀粉样蛋白的实证(Demonstration of β amyloid protein-containingneurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam)，Neuropathology and applied neurobiology，1991，10月，17(5)，365-373)；与染色体17相关的额颞叶型痴呆-帕金森症(例如，参见Rosso SM和其他3位作者，在伴有tau突变的额颞叶性痴呆中并存的tau和淀粉样蛋白的病理学(Coexistent tau and amyloid pathology in hereditary frontotemporaldementia with tau mutations)，Annals of the New York academy ofsciences，2000，920，115-119)；伴有嗜银颗粒的痴呆(例如，参见TolnayM和其他4位作者，较少的淀粉样(Aβ)斑块和相对大量的弥散性斑块能够区别嗜银颗粒疾病与阿尔茨海默病(Low amyloid(Aβ)plaque load andrelative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic graindisease from Alzheimer′s disease)，Neuropathology and appliedneurobiology，1999，8月，25(4)，295-305)，尼曼-匹克病(例如，参见JinLW和其他3位作者，在尼曼-匹克C型缺损的神经元中淀粉样-β前体蛋白的淀粉样物碎片的细胞内聚集与内涵体异常之间的关联(Intracellularaccumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-β precursor proteinin neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomalabnormalities)，American Journal of Pathology，2004，3月，164(3)，975-985)，肌萎缩侧索硬化症(例如，参见Sasaki S等，肌萎缩侧索硬化症中β-淀粉样前体蛋白的免疫活性(Immunoreactivity of β-amyloid precursorprotein in amyotrophic lateral sclerosis)，Acta Neuropathologica(Berl)，1999，5月，97(5)，463-468；Tamaoka A和其他4位作者，淀粉样β蛋白在肌萎缩侧索硬化症患者的皮肤中有所增加(Increased amyloid β proteinin the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis)，Journal ofNeurology，2000，8月，247(8)，633-635；Hamilton RL等。肌萎缩侧索硬化症中的阿尔茨海默病病理学(Alzheimer disease pathology inamyotrophic lateral sclerosis)，Acta Neuropathologica，2004，6月，107(6)，515-522；Turner BJ和其他6位作者，在表达突变型过氧化物歧化酶1的转基因小鼠的脑中β-淀粉样蛋白聚集(Brainβ-amyloid accumulation intransgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1)，Neurochemical Research，2004，12月，29(12)，2281-2286)；脑积水(例如，参见Weller RO，CNS的脑脊髓液和间质液的病理学：对阿尔茨海默病、朊病毒疾病和多重硬化症的重要性(Pathology of cerebrospinal fluid andinterstitial fluid of the CNS：Significance for Alzheimer disease，priondisorders and multiple sclerosis)，Journal of Neuropathology andExperimental Neurology，1998，10月，57(10)，885-894；Silverberg GD和其他4位作者，在CSF循环生理学中的阿尔茨海默病、非压迫性脑积水和衰老变化：一种假设(Alzheimer′s disease，normal-pressurehydrocephalus，and senescent changes in CSF circulatory physiology：ahypothesis)，Lancet neurology，2003，8月，2(8)，506-511；Weller RO和其他3位作者，淀粉样脑血管病：阿尔茨海默病中间质液排出通道中的Aβ聚集(Accumulation of Aβ in interstitial fluid drainage pathways inAlzheimer′s disease)，Annals of the New York academy of sciences，2000，4月，903，110-117；Yow HY等，脑血管病在确定阿尔茨海默病中β-淀粉样沉积物类型中的作用(A role for cerebrovascular disease in determiningthe pattern of β-amyloid deposition in Alzheimer′s disease)，Neurology andapplied neurobiology，2002，28，149；Weller RO和其他4位作者，脑血管疾病在Aβ自老年人脑中清除失败中扮演了重要作用(Cerebrovasculardiseases is a major factor in the failure of elimination of from the aginghuman brain)，Annals of the New York academy of sciences，2002，11月，977，162-168)；下肢轻瘫(例如，参见O′Riordan S和其他7位作者，早老素-1突变(E280G)、痉挛性下肢轻瘫和颅脑MRI白质异常(Presenilin-1mutation(E280G)，spastic paraparesis，and cranial MRI white-matterabnormalities)，Neurology，2002，10月8日，59(7)，1108-1110；Matsubara-Tsutsui M和其他7位作者，在家族性痴呆早期发作中早老素1突变的分子证据(Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familialearly onset dementia)，American Journal of Medical Genetics，2002，4月8日，114(3)，292-298；Smith MJ和其他11位作者，伴有痉挛性下肢轻瘫的阿尔茨海默病的各种表型(Variable phenotype of Alzheimer′s diseasewith spastic paraparesis)，Annals of Neurology，2001，49(1)，125-129；Crook R和其他17位作者，由于早老素1的外显子9的缺失而导致的伴有痉挛性下肢轻瘫的阿尔茨海默病变型和异常斑块(A variant of Alzheimer′sdisease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9of presenilin 1)，Nature Medicine，1998，4月，4(4)，452-455)；进行性核上性麻痹(例如，参见Barrachina M和其他6位作者，在路易体性痴呆患者大脑皮层中淀粉样蛋白-β沉积伴有含有Kunitz蛋白酶抑制子的AβPPmRNA同种型的相对增加(Amyloid-βdeposition in the cerebral cortex inDementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPPmRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor)，NeurochemistryInternational，2005，2月，46(3)，253-260；Primavera J和其他4位作者，在非阿尔茨海默病性神经变性病中淀粉样蛋白-β的脑集聚(Brainaccumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration)，Journalof Alzheimer′s Disease，1999，10月，1(3)，183-193)；脑出血(例如，参见Atwood CS和其他3位作者，脑血管对能够保持血管完整和血流供应的封闭剂、抗凝血药和重塑分子的需要(Cerebrovascular requirement forsealant，anti-coagulant and remodeling molecules that allow for themaintenance of vascular integrityand blood supply)，Brain ResearchReviews，2003，9月，43(1)，164-178；Lowenson JD和其他2位作者，蛋白老化：细胞外淀粉样物的形成和细胞内修复(Protein aging：Extracellular amyloid formation and intracellular repair)，Trends incardiovascular medicine，1994，4(1)，3-8)；惊厥(例如，参见Singleton AB和其他13位作者，携有Thr113-114ins早老素-1突变的早期发作性阿尔茨海默病病例的病理学(Pathology of early-onset Alzheimer′s disease casesbearing the Thr113-114ins presenilin-1 mutation)，Brain，2000，12月，123(Pt12)，2467-2474)；轻度认知损害(例如，参见Gattaz WF和其他4位作者，在阿尔茨海默病和轻度认知损害中血小板磷脂酶A2的活性(Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer′s disease and mildcognitive impairment)，Journal of Neural Transmission，2004，5月，111(5)，591-601；Assini A和其他14位作者，在轻度认知损害的女性中淀粉样β-蛋白42的血浆水平有所提高(Plasma levels of amyloid β-protein 42 areincreased in women with mild cognitive impairment)，Neurology，2004，9月14日，63(5)，828-831)；动脉硬化(例如，参见De Meyer GR和其他8位作者，在动脉粥样硬化中作为巨噬细胞活性机制的β-淀粉样前体蛋白的血小板吞噬作用和过程(Platelet phagocytosis and processing of β-amyloidprecursor protein as a mechanism of macrophage activation inatherosclerosis)，Circulation Research，2002，6月14日，90(11)，1197-1204)。

在本文中，术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，该基团优选的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。

术语“6-14元芳族烃环基团”是指具有6-14个碳原子的单环、双环或三环芳族烃环基团，该基团优选的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基和蒽基。

术语“5-14元芳族杂环基团”是指具有5-14个碳原子的单环、双环或三环芳族杂环基团，该基团优选的实例包括(1)含氮芳族杂环基团，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、phenantridinyl、咔唑基、萘嵌间二氮杂苯基、邻二氮杂菲基和苯甲酰甲基，(2)含硫芳族杂环基团，例如噻吩基和苯并噻吩基，(3)含氧芳族杂环基团，例如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基，和(4)芳族杂环基团，每一个均含有2个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的不同的原子，例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡唑并噁嗪基。

术语“6-14元非芳族烃环基团”是指具有6-14个碳原子的环状脂肪烃基，该基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、螺[3，4]辛基、癸基、茚满基、1-苊基、环戊二烯并环辛烯基、苯并环辛烯基、茚基、四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基和1，4-二氢萘基。

术语“5-14元非芳族杂环基团”不仅是指5-14元非芳族杂单环基团，也是指与芳族烃环基团稠合的饱和的杂环基团以及与芳族杂环基团稠合的饱和的烃环或饱和的杂环基团，其中1)形成环的原子的数目为5-14个；2)形成环的原子包括1-5个杂原子，例如氮、氧和硫原子；和3)该环可以含有一或多个羰基、双键或三键。5-14元非芳族杂环基团的实例包括氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环、哌啶基环、氮杂环庚烷基环、氮杂环辛烷基环、四氢呋喃基环、四氢吡喃基环、吗啉基环、硫代吗啉基环、哌嗪基环、噻唑烷基环、二氧杂环己基环、咪唑啉基环、噻唑啉基环、1，2-苯并吡喃基环、异苯并二氢吡喃基环、苯并二氢吡喃基环、二氢吲哚基环、异二氢吲哚基环、氮杂茚满基、氮杂四氢萘基、氮杂苯并二氢吡喃基、四氢苯并呋喃基、四氢苯并噻吩基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯基(dioxepinyl)、茚满-1-酮基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶基(cyclopentapyradinyl)、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-萘-1-酮基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮基、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]氧杂环庚烯基(oxapinyl)。

术语“C1-6亚烷基”是指具有1-6个碳原子的亚烷基，该基团的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚戊基。

术语“C1-6酰基”是指其中具有1-6个碳原子的烷基的氢原子被羰基代替，C1-6酰基的实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基(butynyl)。

术语“与苯环稠合的C3-8环烷基”是指例如下式所代表的基团：

[式7]

或

在这些结构式中，苯环可以被选自下面取代基A2组的相同或不同的1-3个取代基取代，并且C3-8环烷基的一个亚甲基可以被氧原子代替。

在上述式(A-2)中，术语“Z₁代表亚甲基、亚乙烯基或氧原子或可以被C1-6烷基或C1-6酰基取代的亚氨基”是指含有亚甲基、亚乙烯基、氧原子或亚氨基的环结构。该环结构可以例如通过下列结构式所特别表示：

[式8]

或

在这些结构式中，环结构的亚甲基和亚乙烯基均可以被选自取代基A2组的相同或不同的1或2个取代基取代。

在式(A-2)中，术语“Z₂代表亚甲基、亚乙烯基或氧原子或可以被C1-6烷基或C1-6酰基取代的亚氨基”是指含有亚甲基、亚乙烯基、氧原子或亚氨基的环结构。该环结构可以例如通过下列结构式所特别表示：

[式9]

或

在这些结构式中，环结构的亚甲基和亚乙烯基均可以被选自取代基A2组的相同或不同的1或2个取代基取代。

在式(A-2)中，Z₁或Z₂代表“可以被C1-6烷基或C1-6酰基取代的亚氨基”，亚氨基可以例如通过下列结构式所特别表示：

[式10]

或

取代基A1组包括(1)羟基，(2)氰基，(3)C3-8环烷氧基，(4)C1-6烷氧基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基，(5)氨基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，(6)氨基甲酰基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，(7)羧基，(8)吡啶基和(9)糖残基；

取代基A2组包括(1)卤素原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷氧基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基，(8)氨基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，和(9)氨基甲酰基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代。

本文中，术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子。

术语“C3-8环烷基”是指具有3-8个碳原子的环烷基，该基团的优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“C3-8环烷氧基”是指其中具有3-8个碳原子的环烷基的氢原子被氧原子代替，该基团的优选的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。

术语“C1-6烷基”如上文所定义，该基团的优选的实例如上文所定义。

“可以被1-3个选自下列基团的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基”的优选的实例包括甲基、三氟甲基、羟基甲基、氰基甲基、乙基、2-羟基乙基、正丙基、异丙基、3-羟基-正丙基、叔-丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。

术语“C1-6烷氧基”是指其中具有1-6个碳原子的烷基的氢原子被氧原子代替，该基团的优选的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲-戊氧基、叔-戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。

术语“可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基”是指其中氢原子可以被1或2个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基，取代的氨基的优选的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、n-丙基氨基和二-n-丙基氨基。

术语“可以被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基并且其中氢原子可以被1-3个卤素原子取代。取代的烷基的优选的实例包括三氟甲基。

术语“可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基甲酰基”是指其中氢原子可以被1或2个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基的优选的实例包括甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基和二-正丙基氨基甲酰基。

术语“C1-6烷氧基(C1-6烷氧基可以被1-3个卤素原子取代)可以被1-3个卤素原子取代”是指具有1-6个碳原子的烷氧基并且其中氢原子可以被1-3个卤素原子取代。取代的C1-6烷氧基的优选的实例包括三氟甲氧基。

术语“糖残基”为糖类的通用术语，包括单糖类(例如葡萄糖和果糖)、二糖类(例如蔗糖)、三糖类、低聚糖类和多糖类。

术语“可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代的亚甲基”是指例如下列结构式所特别表述的基团：

[式11]

或

在式(I)中，当Y为-CO-(O)_n-R_c·M_a ^-、-P(＝O)(OR_d)₂·M_a ^-或-P(＝O)(OH)₂·M_a ^-时，“M_a ^-”是指通过除去有机或无机酸的质子而获得的阴离子。有机酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和三氟甲磺酸。无机酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸和水。特别的是，“M_a ^-”的实例包括氯离子、溴离子、碘离子、HSO₃ ^-、HSO₄ ^-、H₂PO₄ ^-和OH^-。

在式(I)中，当Y为-P(＝O)(-O^-)(-O^-·M_b ⁺)时，“M_b ⁺”代表阳离子，也就是说，带阳电荷的原子或原子基团。阳离子的实例包括钠离子、钾离子和季铵离子。

在该说明书中，术语“药理学上可接受的盐”是指由式(I)所代表的化合物的盐，所述化合物可以成为由Aβ所导致疾病的预防或治疗药物，该盐不必特别加以限定，只要它是药学上可接受的即可。药学上可接受的盐的优选的实例包括氢卤酸的盐(例如，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、无机酸的盐(例如，硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、有机羧酸的盐(例如，乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸的盐(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸的盐(例如，天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺的盐、碱金属的盐(例如，钠盐和钾盐)以及碱土金属的盐(例如，镁盐和钙盐)。

现在将描述本发明的由式(I)所代表的化合物。

在由式(I)所代表的化合物中，优选其中R_a和R_b均为氢原子或C1-6烷基的化合物或其药理学上可接受的盐。

在由式(I)所代表的化合物中，优选其中X_a为甲氧基或氟原子的化合物或其药理学上可接受的盐。

在由式(I)所代表的化合物中，优选其中Y为如下基团的化合物或其药理学上可接受的盐：-CO-(O)_n-R_c·M_a ^-，其中R_c代表C1-6烷基、6-14元芳族烃环、5-14元芳族杂环、6-14元非芳族烃环或5-14元非芳族杂环基团，它们可以被选自取代基A1组的1-5个相同或不同的取代基取代，n为0或1，M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(OR_d)₂·M_a ^-；其中R_d代表C1-6烷基(它可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代)，M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(OH)₂·M_a ^-，其中M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(-O^-)(OH)或-P(＝O)(-O^-)(-O^-·M_b ⁺)，其中M_b ⁺代表阳离子；

更优选其中Y为下列基团的化合物或其药理学上可接受的盐：-P(＝O)(OR_d)₂·M_a ^-，其中R_d代表C1-6烷基(它可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代)，M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(OH)₂·M_a ^-，其中M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(-O^-)(OH)或-P(＝O)(-O^-)(-O^-·M_b ⁺)，其中M_b ⁺代表阳离子；并且

最优选其中Y为下列基团的化合物或其药理学上可接受的盐：-P(＝O)(OH)₂·M_a ^-，其中M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(-O^-)(OH)或-P(＝O)(-O^-)(-O^-·M_b ⁺)，其中M_b ⁺代表阳离子。

在由式(I)所代表的化合物中，当Y为-CO-(O)_n-R_c·M_a ^-时，

优选其中R_c代表C1-6烷基的化合物或其药理学上可接受的盐，所述烷基可以被选自取代基A1组的1-5个相同或不同的取代基取代；并且

更优选其中R_c代表C1-6烷基的化合物或其药理学上可接受的盐，所述烷基可以被1-5个选自下列基团的相同或不同的取代基取代：(1)羟基，(2)氨基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，(3)羧基，(4)吡啶基，和(5)C1-6烷基，它可以被1-5个糖残基所取代。

在由式(I)所代表的化合物中，当Y为-P(＝O)(OR_d)₂·M_a ^-时，

优选其中R_d代表C1-6烷基的化合物或其药理学上可接受的盐，所述烷基可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代；并且

更优选其中R_d代表C1-6烷基的化合物或其药理学上可接受的盐，所述烷基可以被1-3个羟基或C1-6烷基所取代。

在由式(I)所代表的化合物中，

优选其中A由式(A-1)或(A-2)所代表的化合物或其药理学上可接受的盐。

在由式(I)所代表的化合物中，当A由式(A-1)所代表时，

优选其中R¹、R²、R³和R⁴均为氢原子或C1-6烷基的化合物或其药理学上可接受的盐。

在由式(I)所代表的化合物中，当A由式(A-1)所代表时，

优选其中X₁为C1-6亚烷基的化合物或其药理学上可接受的盐，该亚烷基可以被1-3个羟基或C1-6烷基取代，所述烷基可以被1-3个羟基取代；并且

更有选其中X₁为＝CH-CH(OH)-R⁷的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁷为C1-6烷基。

在由式(I)所代表的化合物中，当A由式(A-1)所代表时，

优选其中Ar₁为-X_1-a-Ar_1-a的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar_1-a代表6-14元芳族烃环或5-14元芳族杂环基团(它们可以被1-3个选自取代基A2组的取代基取代)，并且X_1-a代表单键或氧原子；

更优选其中Ar₁为苯基或吡啶基(它们可以被1-3个卤素原子取代)的化合物或其药理学上可接受的盐；并且

最优选其中Ar₁为苯基(它可以被1-3个卤素原子取代)的化合物或其药理学上可接受的盐。

在由式(I)所代表的化合物中，当A由式(A-2)所代表时，

优选其中R⁵和R⁶为选自下面取代基A2组的相同或不同基团的化合物或其药理学上可接受的盐；并且

更优选其中R⁵和R⁶均为相同或不同的氢原子或C1-6烷基的化合物或其药理学上可接受的盐。

在由式(I)所代表的化合物中，当A由式(A-2)所代表时，

优选其中Z₁和Z₂为相同或不同并均代表亚甲基或亚乙烯基(它们可以被1或2个选自取代基A2组的取代基取代)、氧原子或亚氨基(它可以被C1-6烷基或C1-6酰基取代)的化合物或其药理学上可接受的盐；

更优选其中Z₁和Z₂为相同或不同并均代表氧原子或亚甲基(该亚甲基可以被1或2个选自取代基A2组的取代基取代)的化合物或其药理学上可接受的盐；并且

最优选其中Z₁和Z₂为相同或不同并均代表氧原子或亚甲基(该亚甲基可以被1或2个C1-6烷基或卤素原子取代)的化合物或其药理学上可接受的盐。

在由式(I)所代表的化合物中，当A由式(A-2)所代表时，

优选其中Ar₂为6-14元芳族烃环或5-14元芳族杂环基团的化合物或其药理学上可接受的盐，所述基团被1-3个选自取代基A2组的取代基取代；并且

更有选其中Ar₂为苯基的化合物或其药理学上可接受的盐，所述苯基被1-3个卤素原子取代。

在由式(I)所代表的化合物中，当A由式(A-2)所代表时，

优选其中p、q和r相同或不同并且每一个均代表0-2的整数的化合物或其药理学上可接受的盐；并且

更优选其中p、q和r均为1或者p和q均为1并且r代表0的化合物或其药理学上可接受的盐。

在本发明中，由式(I)所代表的化合物或其药理学上可接受的盐的优选的实例包括下列化合物：

1)3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

2)1-乙酰氧基甲基-3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物，

3)3-{4-{1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

4)3-[2-氟-4-[(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基]苯基]-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

5)3-{2-甲氧基-4-[(3S，8aS)-5-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

6)3-{4-{(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓氯化物，

7)3-{4-[(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

8)3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-氟苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

9)3-{2-甲氧基-4-[(6S，9aS)-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

10)3-{2-甲氧基-4-[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-(7E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

11)3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

12)3-{4-[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

13)3-{2-甲氧基-4-[(1S，6R，9aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

14)3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

15)3-{2-甲氧基-4-[(1S，6S，8aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

16)3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，和

17)3-{4-[(6R，9aR)-1，1-二甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐。

在本发明中，由式(I)所代表的化合物的优选的实例包括下列化合物：

1)磷酸氢1-{4-[(E)-{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

2)磷酸氢1-{4-[(E)-{1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

3)磷酸氢1-{2-氟-4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

4)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(3S，8aS)-5-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-6(5H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

5)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

6)磷酸氢1-(4-{(E)-[(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-6(5H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

7)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-氟苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

8)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(6S，9aS)-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢-2H-喹嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

9)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7(6H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

10)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

11)磷酸氢1-(4-{(E)-[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代六氢-2H-喹嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

12)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

13)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基-4-氧代四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

14)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(Z)-[(1S，6S，8aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

15)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-氧代四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，和

16)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(6R，9aR)-1，1-二甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯。

在由式(I)所代表的化合物中，优选的方面已描述如上，但是作为本发明药物的药用活性成分不仅仅限于本文中所特别描述的化合物，可以从由式(I)所代表的化合物的最大范围中选择。

现在描述本发明的由式(I)所代表的化合物的制备方法。由式(I)所代表的化合物可以根据例如下面所述的通用制备方法1或2进行合成。

[式12]

(其中A、X_a、Y、R_a和R_b如上文所定义)。另外，为了适当地制备本发明化合物，可以选择适用于每一个过程的保护基团，它们对于本领域技术人员而言是已知的(参见，例如，T.Greene等，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley & Sons，Inc.，NY，1999)，可以任选进行官能团的保护和保护基团的去保护。

(通用制备方法1)

现在将描述本发明的由式(I)所代表的化合物的典型的“通用制备方法1”。

[式13]

其中A、X_a、Y、R_a，和R_b如上文所定义，L₁代表卤素(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或磺酸酯基团(例如甲磺酸酯基、对-甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)，Pr₁和Pr₂每一个均代表羟基的保护基团(例如，烷基，例如甲基、乙基、烯丙基、苄基、三苯基甲基、叔-丁基、丙腈基团、三氯代乙基或三甲基甲硅烷基乙基；芳基，例如苯基或喹啉基；或甲硅烷基，例如叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基)，M₁ ^-代表卤素原子的阴离子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或有机酸的阴离子(例如甲磺酸或苯磺酸)。

上述“通用制备方法1”为制备式(I)化合物的典型方法：根据“步骤1-1”，将化合物(1)和化合物(2)缩合，然后在“步骤1-2”中将获得化合物(3)进行去保护反应。

(式(I)化合物的制备)

式(I)化合物可以根据“步骤1-2”将化合物(3)去保护而制备。也就是说，尽管“步骤1-2”中的去保护反应取决于原料，但是对其没有特殊的限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以根据许多出版物中所公开的已知的方法进行。该方法的实例包括i)酸水解，ii)碱水解，iii)氢解，iv)还原分解，v)光解，和vi)消除反应(例如，参见T.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley &Sons，Inc.，NY，1999，660-700)。

在i)酸解的情况下，例如，在相当于化合物(3)的1.0-100.0克分子当量的酸存在下，优选将化合物(3)在溶剂中搅拌。当Pr₁和Pr₂为叔-丁基时，特别优选该反应。在该反应中所使用的酸取决于原料，但不特别加以限定。酸的优选的实例包括：有机酸，例如三氟乙酸和甲磺酸；无机酸，例如盐酸、氢溴酸和硫酸；和路易式酸，例如三氯化硼、三溴化硼和三碘化硼。所使用的溶剂不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料和使用的酸即可，溶剂的优选的实例包括乙酸乙酯、甲苯、乙腈、THF(四氢呋喃)、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇、丙醇、二氯甲烷、氯仿、水及其混合物。在某些情况下，酸可以作为溶剂。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。该反应在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

在ii)碱解的情况下，例如，在相当于化合物(3)的1.0-100.0克分子当量的碱存在下，优选将化合物(3)在溶剂中搅拌。在该反应中所使用的碱取决于原料，但不特别加以限定。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氨水。所使用的溶剂不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料和使用的碱即可，但是溶剂的优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇、丙醇、水及其混合物。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至150℃。该反应在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

在iii)氢解的情况下，例如，在相当于化合物(3)的0.01-0.5克分子当量的金属催化剂存在下，在正常压力至5MPa的氢气压环境下，或者在氢供体存在下，优选将化合物(3)在溶剂中搅拌。在该反应中所使用的金属催化剂取决于原料，但不特别加以限定。金属催化剂的优选的实例包括钯炭、铑-炭、钌-炭、氢氧化钯和二氧化铂。氢供体取决于原料，但不特别加以限定。氢供体的优选的实例包括甲酸、甲酸铵和1，4-环己二烯。所使用的溶剂取决于原料和所使用的金属催化剂，但不特别加以限定。溶剂的优选的实例包括乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、丙醇、水及其混合物。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至100℃。该反应在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

在iv)还原分解的情况下，例如，在相当于化合物(3)的1.0-10.0克分子当量的金属试剂存在下，优选将化合物(3)在溶剂中搅拌。当Pr₁和Pr₂为三氯代乙基时，特别优选采用该反应。在该反应中使用的金属试剂取决于原料，但不特别加以限定。金属试剂的优选的实例包括钠、锌、铜、铁、汞及其混和的复合物。所使用的溶剂取决于原料和使用的金属试剂，但不特别加以限定。溶剂的优选的实例包括DMF(二甲基甲酰胺)、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、液体氨水及其混合物。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78℃至100℃。该反应在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

在v)光解的情况下，例如，优选将化合物(3)在光照的情况下在溶剂中搅拌。在该反应中所使用的光源取决于原料，但不特别加以限定。优选的光源包括紫外光源，例如汞灯。所使用的溶剂取决于原料，但不特别加以限定。溶剂的优选的实例包括甲苯、乙醇、甲醇、丙醇及其混合物。在某些情况下，为了有效地促进反应，可以加入相当于化合物(3)的1.0至100.0克分子当量的碱(例如吡啶)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如，-78℃至100℃。该反应在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

在vi)消除反应的情况下，例如，在相当于化合物(3)的1.0-10.0克分子当量的消除试剂存在下，优选将化合物(3)在溶剂中搅拌。在该反应中所使用的消除试剂取决于原料，但不特别加以限定。消除试剂的优选的实例包括碱类，例如三乙胺、二异丙基乙胺和二甲基吡啶(当Pr₁和Pr₂为丙腈基团时它们特别优选)；氟阴离子试剂，例如四丁基氟化铵、吡啶氟化物和氟化氢(当Pr₁和Pr₂为三甲基甲硅烷基乙基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基时特别优选)；和卤素阴离子基团，例如三甲基甲硅烷基碘化物、三甲基甲硅烷基溴化物、碘化钠和碘化钾(当Pr₁和Pr₂为甲基乙基、苄基或苯基时特别优选)。所使用的溶剂取决于原料，但不特别加以限定。溶剂的优选的实例包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、乙醇、甲醇、丙醇、乙酸乙酯、水及其混合物。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。该反应在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

根据需要，通过离子交换反应，可以将通过上述方法获得的化合物转化为由式(I)所代表的化合物，每一个均具有需要的阴离子M_a ^-。离子交换反应优选例如通过采用阴离子交换树脂进行，或者采用有机酸(优选例如乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸或马来酸)或无机酸(优选例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸)处理化合物而进行。另外，通过上述方法获得的化合物可以转化为由式(I)所代表的两性离子结构化合物，可以通过将该化合物经过反相色谱(载体优选例如C18硅胶)获得。另外，由式(I)所代表的两性离子结构化合物可以转化为由式(I)所代表的具有需要的阴离子M_b ⁺的化合物，例如，通过采用碱金属盐(优选，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)或碱土金属盐(优选，例如，氢氧化钙、氢氧化镁、二氧化镁、二氧化钙、氯化镁或氯化钙)处理化合物。

(化合物(3)的制备)

化合物(3)可以根据“步骤1-1”通过将化合物(1)和化合物(2)缩合而制备。也就是说，尽管“步骤1-1”取决于原料，但对其没有特殊限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该方法可以根据许多出版物中所公开的已知的方法进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第20卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，284-288)。例如，该方法优选如下进行：在相当于化合物(1)的0.1-10.0克分子当量的碱存在下，将化合物(1)与相当于化合物(1)的1.0-5.0克分子当量的化合物(2)一起在溶剂中搅拌。在该反应中所使用的碱取决于原料，但不特别加以限定。所述碱的优选的实例包括：有机胺类，例如二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯；碱金属氢化物，例如氢化钠和氢化锂；碱金属盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱土金属氢氧化物。所使用的溶剂不特别加以限定，只要该溶剂能够在一定程度上溶解原料和所使用的碱。溶剂的优选的实例包括二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、丙醇、水及其混合物。在某些情况下，反应可以在没有溶剂存在下进行。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。该反应在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

(化合物(1)的制备)

化合物(1)可以根据国际公开号WO05/115990中所公开的已知方法制备，或者可以根据下面所述的参考实施例1-6中的任何方法或其变通方法制备。

[参考实施例1]

[式14]

[其中R¹、R²、R³、R⁴、X₁(当其含有羟基时，X₁可以携有保护基团)、X_a、X₂和Ar₁如上文所定义]。

“参考实施例1”为制备化合物(1)的典型方法：在“步骤3-1”中，通过将醛化合物(5)与相对于醛化合物(5)的0.3-3.0克分子当量的酰胺化合物(6a)进行羟醛反应，得到羟醛加合物(7a)，然后将得到的羟醛加合物进行脱水反应。

(将羟醛加合物(7a)转化为化合物(1))

羟醛加合物(7a)可在“步骤3-2”中通过脱水反应转化为化合物(1)。也就是说，尽管“步骤3-2”中的脱水反应取决于原料，但对其没有特别的限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以根据许多出版物中所公开的已知的方法进行(例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，194-226)。该反应优选如下进行，例如，i)采用酸处理羟醛加合物(7a)(例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，194-196)，或ii)将羟醛加合物(7a)中的醇基团转化为离去基团(例如磺酸酯基或卤素原子)，然后采用碱处理羟醛加合物(7a)(例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(ExperimentalMethods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(OrganicSynthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，MaruzenCo.，Ltd.，1992年6月，198-205)。

在上述方法i)中，酸、溶剂和温度条件取决于原料，但不加以特别限定。例如，采用相当于羟醛加合物(7a)的0.1-10克分子当量的酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钾、草酸、对-甲苯磺酸，三氟化硼醚复合物、亚硫酰氯或氧化铝。尽管在某些情况下该反应可以在没有溶剂存在下进行，但是溶剂或溶剂混合物可以在一定程度上溶解原料而不会阻止反应的进行。溶剂的优选的实例包括水、丙酮、二甲基亚砜和六甲磷酰胺。另外，在某些情况下，采用相当于羟醛加合物(7a)的0.1-10克分子当量的酸和有机碱(例如吡啶)的组合能够提高反应速率和反应收率。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至200℃。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在上述方法ii)中，离去基团的优选的实例包括乙酰基、甲磺酸酯基团、对-甲苯磺酸酯基团、氯原子、溴原子和碘原子。转化为这些离去基团的方法取决于原料，但不特别加以限定，可以根据本领域技术人员已知的方法进行。溶剂的优选的实例包括：卤化溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和苯；醚溶剂，例如四氢呋喃和乙二醇二甲醚及其溶剂混合物。另外，可以采用例如相当于羟醛加合物(7a)的1.0-10.0克分子当量的乙酰化试剂、磺酸-酯化试剂或卤化试剂。乙酰化试剂的实例包括乙酰氯和乙酸酐。磺酸-酯化试剂的实例包括甲磺酸酯氯化物和对-甲苯磺酸酯氯化物。卤化试剂的实例包括亚硫酰氯。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。第二种方法(也称为消除反应)优选在溶剂中进行：例如，卤化溶剂，例如二氯甲烷；非极性溶剂，例如甲苯；极性溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃或乙二醇二甲醚；或其溶剂混合物。优选，采用相当于羟醛加合物(7a)的0.1-10克分子当量的碱。碱的实例包括：有机碱，例如二氮杂双环十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺；季铵盐，例如四丁基氢氧化铵；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂和碳酸钾；有机金属试剂，例如二异丙基氨化锂。

另外，可以采用有机碱(例如吡啶)作为溶剂。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(羟醛加合物(7a)的制备)

根据“步骤3-1”，羟醛加合物(7a)可以例如通过采用醛化合物(5)与酰胺化合物(6a)制备。也就是说，尽管“步骤3-1”中的羟醛反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法进行(参见，例如JikkenKagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第20卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[II]，编辑：日本化学会(theChemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，94-100)。例如，羟醛反应可以如下进行：i)优选采用相当于酰胺化合物(6a)的1.0-5.0克分子当量的碱(例如二异丙基氨化锂、氢化钠或甲醇钠)将酰胺化合物(6a)烯醇化，然后将得到的碱金属烯醇化物与醛化合物(5)反应(参见，例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第20卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，97-98)，或ii)优选采用相当于酰胺化合物(6a)的1.0-5.0克分子当量的碱(例如二异丙基氨化锂、氢化钠或甲醇钠)将酰胺化合物(6a)烯醇化，优选将得到的碱金属烯醇化物与例如卤化硅试剂(例如三甲基氯代硅烷或叔-丁基二甲基氯代硅烷)反应，然后优选将得到的甲硅烷基烯醇醚与醛化合物(5)反应，例如，该反应在路易酸(例如四氯化碳或三氟化硼)存在下进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methodsof Chemistry))，第20卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，96-97)。

所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应的溶剂或溶剂混合物的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和二甲苯。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78℃至室温。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(醛化合物(5)的制备)

醛化合物(5)可以根据国际公开号WO05/115990中所公开的已知方法制备。

(酰胺化合物(6a)的制备)

[式15]

[其中L₁、R¹、R²、R³、R⁴、X₁(当其含有羟基时，X₁可以携有保护基团)、X₂和Ar₁如上文所定义，R⁵⁰代表C1-6烷基，当其含有1-3个羟基时，可以携有保护基团]。

上述反应流程为制备酰胺化合物(6a)的典型方法。也就是说，(i)作为原料的胺化合物(8a)(可以得自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备)可以根据“步骤4-1”转化为化合物(8c)，然后在“步骤4-2”中形成氧代吗啉环，或者(ii)当X₁的至少一个取代基为氢原子时，作为原料的化合物(8b)(可以得自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备)可以根据“步骤4-3”转化为化合物(8c)，然后在“步骤4-2”中形成氧代吗啉环。

(化合物(8c)转化为酰胺化合物(6a))

尽管“步骤4-2”取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该方法可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，优选，在有机溶剂和碱性水溶液的两相反应溶剂中，将化合物(8c)和相当于化合物(8c)的1.0-10克分子当量的化合物(8f)一起剧烈搅拌，可以有效地进行该反应。所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。优选，溶剂能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行。溶剂的优选的实例包括醚溶剂，例如乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和二甲苯。碱性水溶液的优选的实例包括：碱金属盐溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78℃至室温。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

另外，在某些情况下，将化合物(8c)和相当于化合物(8c)的1.0-10克分子当量的化合物(8f)一起在碱性条件下搅拌可以有效地进行该反应。所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。优选溶剂能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行。溶剂的优选的实例包括醚溶剂，例如乙醚和四氢呋喃；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和二甲苯。所使用的碱取决于原料，但不特别加以限定。碱的量优选相当于化合物(5c)的1.0-10克分子当量。碱的优选的实例包括碱金属盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠；有机碱，例如氮杂双环十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78℃至室温。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(化合物(8f)的制备)

化合物(8f)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。化合物(8f)的优选的实例包括氯代乙酰氯和溴代乙酰溴。

(化合物(8c)的制备)

化合物(8c)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，优选化合物(8c)可以制备如下：(i)根据“步骤4-1”，采用胺化合物(8a)作为原料，它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备，或者(ii)根据“步骤4-3”，采用化合物(8b)作为原料，它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。

(化合物(8a)转化为化合物(8c))

尽管“步骤4-1”取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该方法可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，开环反应优选通过采用化合物(8a)和相当于化合物(8a)的1.0-10克分子当量的环氧乙烷化合物(8d)进行。所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。优选溶剂能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行。溶剂的优选的实例包括醚溶剂，例如乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和二甲苯。另外，在某些情况下，在没有溶剂存在下也可以获得良好的结果。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选，例如，室温至300℃。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。另外，在某些情况下，通过加入例如路易酸(例如三氟化硼、四异丙醇钛或高氯酸锂)可以有效地促进该反应(参见，例如，合成(Synthesis)，2004，10，1563-1565)。

(化合物(8a)的制备)

化合物(8a)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。当化合物(8a)无法得自商业时，它可以根据公开的以及本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Goseito Hannou(有机化合物的合成及反应(Synthesis and Reaction of OrganicCompound))[III]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1332-1399)。例如，优选化合物(8a)可以制备如下：i)通过还原胺化反应，可以将相应的羰基衍生物转化为化合物(8a)；ii)将相应的羰基衍生物还原为醇衍生物，将醇衍生物经过本领域技术人员已知的置换反应，可以获得胺相当物(equivalent)(优选例如叠氮基或酰亚氨基)，然后将胺相当物通过本领域技术人员已知的方法转化为化合物(8a)；iii)将相应的羰基衍生物转化为肟衍生物，然后将肟衍生物根据本领域技术人员已知的方法还原为化合物(8a)；iv)通过氧化反应将相应的烯烃化合物转化为醇衍生物，然后将醇衍生物经过本领域技术人员已知的置换反应获得胺相当物(优选例如叠氮基或酰亚氨基)，最后通过本领域技术人员已知的方法将该胺相当物转化为化合物(8a)；或v)通过加合反应将相应的烯烃化合物转化为氨基醇衍生物，然后通过本领域技术人员已知的方法将氨基醇衍生物转化为化合物(8a)。化合物(8a)为具有光学活性的物质，它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如，Chem.Rev.，1994，94，2483-2547；Tetrahedron Letters，1996，37，3219-3222，Organic Letters，2000，2，2821-2824)。通过采用此类物质作为原料，本发明化合物可以制备为光学活性化合物。

(环氧乙烷化合物(8d)的制备)

环氧乙烷化合物(8d)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。当化合物(8d)无法得自商业时，它可以根据公开的以及本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu noGosei to Hannou(有机化合物的合成及反应(Synthesis and Reaction ofOrganic Compound))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1977年11月，567-611)。化合物(8d)可以为光学活性物质，它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如，K.B.Sharpless等，有机合成概览(ComprehensiveOrganic Synthesis)，第7卷，3-2章，B.M.Trost，Pergamon，1991)。通过采用此类物质作为原料，本发明化合物可以制备为光学活性化合物。

(将化合物(8b)转化为化合物(8c))

尽管“步骤4-3”取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该方法可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，“步骤4-3”优选通过化合物(8b)和羰基化合物(8e)的还原胺化反应进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(ExperimentalMethods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物的合成及反应(Synthesis and Reaction of OrganicCompound))[III]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1380-1384)。例如，亚胺衍生物可以通过优选使得羰基化合物(8e)和相当于羰基化合物(8e)的0.5-5.0克分子当量的化合物(8b)在加热回流下进行脱水反应，更优选在酸性催化剂存在下(优选例如相当于羰基化合物(8e)的0.01-0.5克分子当量)，例如，典型的无机酸(例如盐酸或硫酸)、有机酸(例如甲磺酸、对-甲苯磺酸或樟脑磺酸)或有机酸盐(例如吡啶盐或对-甲苯磺酸盐)。将制备的亚胺衍生物采用优选例如1.0-10克分子当量的金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)还原，获得需要的胺衍生物。或者，优选在路易酸催化剂(例如四异丙醇钛)(优选例如相当于羰基化合物(8e)的0.01-0.5克分子当量)存在下，在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中处理羰基化合物(8e)，然后将得到的化合物采用相当于羰基化合物(8e)的1.0-10克分子当量的金属氢化物(例如硼氢化钠)进行还原。或者，例如，优选在惰性溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇或乙醇)中，采用优选的相当于羰基化合物(8e)的1.0-10克分子当量的金属氢化物(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)还原羰基化合物(8e)和优选的相当于羰基化合物(8e)的0.5-5.0克分子当量的化合物(8b)，优选制备需要的胺衍生物。另外，优选加入相当于羰基化合物(8e)的1.0-10克分子当量的酸性物质(例如乙酸或盐酸)从而有效地促进该反应。反应温度取决于原料，但不特别加以限定。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(化合物(8b)的制备)

化合物(8b)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。当化合物(8b)无法得自商业时，它可以根据公开的以及本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Goseito Hannou(有机化合物的合成及反应(Synthesis and Reaction of OrganicCompound))[III]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1332-1399)。化合物(8b)可以为光学活性物质，它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如，Tetrahedron Letters，1996，37，3219-3222)。通过采用此类物质作为原料，本发明化合物可以制备为光学活性化合物。

(羰基化合物(8e)的制备)

化合物(8e)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。当化合物(8e)无法得自商业时，它可以根据公开的以及本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Goseito Hannou(有机化合物的合成及反应(Synthesis and Reaction of OrganicCompound))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1977年12月，633-875)。

[参考实施例2]

[式16]

(其中Ar₁、R¹、R²、R³、R⁴、L₁、X_a、X₁和X₂如上文所定义；L₃代表三苯基膦基团、亚磷酸酯基团或甲硅烷基；V代表羧基的保护基团，例如甲基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、叔-丁基或叔-丁基二甲基甲硅烷基)。

“参考实施例2”为制备化合物(1)的典型方法：根据“步骤5-1”，使醛化合物(5)和酰胺化合物(9b)进行缩合反应；或者根据“步骤5-1”，使醛化合物(5)和酯化合物(9a)进行缩合反应，获得化合物(10)，然后根据“步骤5-2”，使获得的化合物(10)与胺化合物(8a)反应。

(步骤5-1)

尽管“步骤5-1”中的缩合反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以根据许多出版物中所公开的已知方法进行。例如，优选Wittig反应、Horner-Emmons反应或Peterson反应(例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，57-85)。

Wittig反应在相当于化合物(9b)的1.0-5.0克分子当量的碱存在下，优选例如通过在溶剂中搅拌化合物(9b)和相当于化合物(9b)的0.8-1.5克分子当量的醛化合物(5)进行。在本文中，L₃为三苯基膦卤化物盐。在该反应中，i)首先处理化合物(9b)和碱以形成膦内鎓盐，然后向其中加入醛(5)；或ii)将碱加至化合物(9b)和醛化合物(5)的混合物中。采用化合物(9a)代替化合物(9b)同样可以进行该反应。为了便于操作和提高搅拌效率，该反应优选在溶剂存在下进行。溶剂取决于原料和所使用的碱，但不特别加以限定，只要溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及溶剂混合物。所述碱取决于原料和所使用的溶剂。所述碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

Horner-Emmons反应在相当于化合物(9b)的1.0-5.0克分子当量的碱存在下，优选例如通过在溶剂中搅拌化合物(9b)和相当于化合物(9b)的0.8-1.5克分子当量的醛化合物(5)进行。在本文中，L₃为亚磷酸酯。在该反应中，i)首先处理化合物(9b)和碱，形成负碳离子，然后向其中加入醛化合物(5)；或ii)将碱加至化合物(9b)和醛化合物(5)的混合物中。采用化合物(9a)代替化合物(9b)同样可以进行该反应。为了便于操作和提高搅拌效率，该反应优选在溶剂存在下进行。溶剂取决于原料和所使用的碱，但不特别加以限定，只要溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所述碱取决于原料和所使用的溶剂。所述碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

Peterson反应在相当于化合物(9b)的1.0-5.0克分子当量的碱存在下，优选例如通过在溶剂中搅拌化合物(9b)和相当于化合物(9b)的0.8-1.5克分子当量的醛化合物(5)进行。在本文中，L₃为甲硅烷基。在该反应中，i)首先处理化合物(9b)和碱，形成负碳离子，然后向其中加入醛(5)；或ii)将碱加至化合物(9b)和醛化合物(5)的混合物中。采用化合物(9a)代替化合物(9b)同样可以进行该反应。为了便于操作和提高搅拌效率，该反应优选在溶剂存在下进行。溶剂取决于原料和所使用的碱，但不特别加以限定，只要溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所述碱取决于原料和所使用的溶剂。所述碱的优选的实例：包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(步骤5-2)

“步骤5-2”为通过缩合化合物(10)和胺化合物(8a)制备化合物(1)的典型方法。该方法如下进行：例如通过i)根据本领域技术人员已知的方法将化合物(10)的保护基团脱保护(例如，T.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，NY，1981)，然后根据本领域技术人员已知的方法，使化合物(10)与胺化合物(8a)脱水缩合(例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(ExperimentalMethods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesis and Reaction of Organic Compound))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1136-1162；Yuki Kagaku Jikken no Tebiki(化学试验指南(Guide to Organic Chemistry Experiment))(4)，Kagaku Dojin，1990年9月，27-52)，随后在碱性条件下将得到的化合物转化为化合物(1)；或ii)根据本领域技术人员已知的方法，使化合物(10)与胺化合物(8a)进行偶合反应，将保护基团脱保护，随后通过分子内酰胺化反应转化为化合物(1)。另外，在该方法中，通过选择最佳条件，可以将化合物(10)和胺化合物(8a)在一个步骤中转化为化合物(1)。

(酰胺化合物(9b)的制备)

[式17]

(其中Ar₁、L₁、L₃、R¹、R²、R³、R⁴、X₁和X₂如上文所定义；R⁷代表低级烷基)。

上述反应流程为制备酰胺化合物(9b)的典型方法。也就是说，尽管酰胺化合物(9b)取决于原料，它可以根据本领域技术人员已知的方法制备。

例如，优选，酰胺化合物(9b)可以根据“步骤6-1”采用酰胺化合物(6a)作为原料制备；或作为原料的化合物(8c)可以根据“步骤6-2”转化为化合物(11c)，然后酰胺化合物(9b)可以根据“步骤6-3”自化合物(11c)制备；或作为原料的化合物(8j)可以根据“步骤6-2”转化为化合物(8k)，然后酰胺化合物(9b)可以根据“步骤6-4”自化合物(8k)制备。

(将酰胺化合物(6a)转化为酰胺化合物(9b))

尽管“步骤6-1”取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该方法可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，“步骤6-1”优选为i)Wittig反应(本文中，L₃为三苯基膦基团)，其中酰胺化合物(6a)可以根据本领域技术人员已知的方法进行卤化(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，430-438)，然后将卤化的酰胺化合物与三苯膦反应(参见，例如有机反应(Organic Reaction)，1965，14，270)。或者，“步骤6-1”为ii)Horner-Emmons反应(在本文中，L₃为亚磷酸酯)，其中酰胺化合物(6a)可以根据本领域技术人员已知的方法卤化(参见，例如Jikken KagakuKoza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，YukiGosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the ChemicalSociety of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，430-438)，然后酰胺化合物(9b)可以根据Arbuzov反应(参见，例如化学综述(ChemicalReview)，1981，81，415)采用亚磷酸烷基酯制备，或者根据Becker反应(参见，例如美国化学会杂志(Journal of the American Chemical Society)，1945，67，1180)采用亚磷酸金属盐制备。另外，在“步骤6-1”中，酰胺化合物(9b)可以在碱存在下通过采用酰胺化合物(6a)和氯代磷酸酯制备(参见，例如有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，1989，54，4750)。或者，“步骤6-1”为iii)Peterson反应(在本文中，L₃为甲硅烷基)，其中化合物(9b)可以在碱存在下通过采用酰胺化合物(6a)和三烷基甲硅烷基氯化物制备(参见，例如有机金属化学杂志(Journal of OrganometallicChemistry)，1983，248，51)。

(将酰胺化合物(11c)转化为酰胺化合物(9b))

尽管“步骤6-3”取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该方法可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，“步骤6-3”优选通过将酯羰基基团还原为醇基团而进行(参见，例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第26卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[VIII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，159-266)，然后将其转化为卤素化合物(参见，例如JikkenKagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesisand Reaction of Organic Compound))[I]，编辑：日本化学会(the ChemicalSociety of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1977年11月，331-450)，获得Wittig试剂(9b)(参见，例如有机反应(Organic Reaction)，1965，14，270)，或通过Arbuzov反应(参见，例如化学综述(Chemical Review)，1981，81，415)获得Horner-Emmons试剂(9b)。或者，通过使其与三芳基磷溴化氢反应，所述醇可以转化为Wittig试剂(9b)(参见，例如Synth.Commun.1996，26，3091-3095；Tetrahedron Lett.，2001，42，1309-1331)。

(酰胺化合物(11c)的制备)

酰胺化合物(11c)取决于原料，但可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，酰胺化合物(11c)可以优选根据“步骤6-2”通过采用化合物(8c)作为原料而制备。优选，例如，在有机溶剂和碱性水溶液的两相反应溶剂中，通过将化合物(8c)和相当于化合物(8c)的1.0-10克分子当量的化合物(8g)剧烈搅拌，可以有效地促进该反应。所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。优选溶剂或溶剂混合物能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行。有机溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和二甲苯。碱性水溶液优选以不低于1.0克分子当量使用，其优选的实例包括碱金属盐(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠)的水溶液。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78℃至室温。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

或者，“步骤6-2”可以如下进行：在碱例如有机胺(优选相当于化合物(8c)的1.0-5.0克分子当量)存在下，使化合物(8c)与优选的相当于化合物(8c)的1.0-5.0克分子当量的化合物(8g)反应。有机胺的优选的实例包括三乙胺、异丙基乙基胺和吡啶。所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。优选溶剂能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行。有机溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和二甲苯。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

或者，“步骤6-2”可以通过将化合物(8c)和相当于化合物(8c)的1.0-20克分子当量的化合物(8h：R⁷代表低级烷基)一起加热而有效地促进。所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。优选溶剂能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行。有机溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二氯代苯；非极性溶剂，例如甲苯和二甲苯；极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔-丁醇。另外，该反应也可以在没有溶剂存在下有效地进行。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如50-200℃。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

或者，“步骤6-2”可以有效地如下进行：在上述反应条件或其组合下，采用化合物(8c)和相当于化合物(8c)的1.0-5.0克分子当量的化合物(8i)。另外，可以通过加入季铵盐相转移催化剂(例如四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵)或通过加入酸性化合物(例如对-甲苯磺酸或樟脑磺酸)有效地进行该方法。

(化合物(8g)、(8h)和(8i)的制备)

化合物(8g)、(8h)和(8i)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。当化合物(8g)、(8h)和(8i)无法得自商业时，这些化合物可以根据本领域技术人员已知的方法通过将相应的草酸衍生物酯化或卤化制备。

(将化合物(8k)转化为氧代吗啉化合物(9b))

尽管“步骤6-4”取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该方法可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，通过烯烃的氧化裂解和分子内环化，化合物(8k)可以转化为半缩醛衍生物，然后形成卤素化合物(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesisand Reaction of Organic Compound))[I]，编辑：日本化学会(the ChemicalSociety of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1977年11月，331-450)，将卤素化合物转化为Wittig试剂(9b)(参见，例如有机反应(Organic Reaction)，1965，14，270)；或通过Arbuzov反应(参见，例如化学综述(ChemicalReview)，1981，81，415)获得Horner-Emmons试剂(9b)。另外，通过与三芳基磷溴化氢反应，半缩醛衍生物可以转化为Wittig试剂(9b)(参见，例如Synth.Commun.1996，26，3091-3095；Tetrahedron Lett.，2001，42，1309-1331)。尽管烯烃基团的氧化裂解取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以根据多种出版物中所公开的已知方法进行。例如，优选臭氧氧化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第15卷，Sanka to Kangen(氧化和还原(oxidation andReduction))[I-2]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1976年9月，563-603)。氧化裂解和分子内环化反应可以在适当的反应条件下进行，从而有效地制备化合物(9b)。

(化合物(8k)的制备)

例如，根据上述“步骤6-2”，通过采用化合物(8j)和相当于化合物(8j)的1.0-5.0克分子当量的化合物(8i)可以优选制备化合物(8k)。

(化合物(8j)的制备)

化合物(8j)可以得自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备。当化合物(8j)无法得自商业时，例如，优选采用金属催化剂的具有芳烃基的胺或磺酰基酰胺化合物的分子内氢化胺化，使得R⁴和X₁结合形成含氮杂环(参见，例如美国化学会杂志(Journal of the American Chemical Society)，2003，125，11956；Tetrahedron Lett.，1998，39，5421-5424)。尽管该反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。优选相当于原料的0.001-0.1克分子当量的钯复合物作为金属催化剂。钯复合物的实例包括乙酸钯(II)、二氯代二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)和氯化烯丙基钯二聚物。另外，例如，通过加入相当于原料的0.001-0.1克分子当量的磷配体，可以有效地进行该反应。磷配体的实例包括2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁。另外，例如，通过加入相当于原料的0.001-10克分子当量的盐酸或乙酸，可以有效地进行该反应。所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。优选溶剂或溶剂混合物能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行。有机溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如乙醚和四氢呋喃；卤化溶剂，例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；非极性溶剂，例如甲苯和二甲苯；极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔-丁醇。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如50-200℃。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(化合物(9a)的制备)

[式18]

(其中R¹、R²、R³、R⁴、V、L₁、L₃和X₂如上文所定义，L₄与L₁的定义相同。)

上述反应流程为制备化合物(9a)的典型方法。也就是说，化合物(9a)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的上述反应流程制备(参见，例如C.Patois等，Synth.Commun.，1991，22，2391；J.A.Jackson等，J.Org.Chem.，1989，20，5556)。例如，在“步骤7-1”中，在碱性条件下，采用相当于膦酸酯化合物(9c)的1.0-2.0克分子当量的化合物(9d)处理膦酸酯化合物(9c)，获得需要的化合物(9a)。或者，在“步骤7-2”中，在碱性条件下，采用相当于膦酸酯化合物(9e)的1.0-2.0克分子当量的酯化合物(9f)处理化合物(9e)，获得需要的化合物(9a)。另外，需要的化合物(9a)可以根据“步骤7-3”(它与“步骤7-1”相似)自化合物(9g)获得。

在该方法中所使用的碱取决于原料，但不加以限定。例如，优选采用相当于原料的1.0-1.5克分子当量的碱。所述碱的实例包括氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂和二(三甲基甲硅烷基)氨化钠。在该方法中所使用的溶剂取决于原料，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷三酰胺和上述溶剂的混合物。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

膦酸酯化合物(9c)、化合物(9d)、化合物(9e)、酯化合物(9f)和化合物(9g)可以得自商业的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。

[参考实施例3]

[式19]

(其中—代表单键或双键，Ar₂、Z₁、Z₂、R⁵、R⁶、X_a、p、q和r如上文所定义)。

(化合物(1)的制备)

化合物(1)可以根据“步骤8-2”采用羟醛加合物(7b)制备。也就是说，尽管“步骤8-2”中的脱水反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以根据多种出版物中所公开的已知方法进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，194-226)。例如，i)羟醛加合物(7b)优选采用相当于羟醛加合物(7b)的0.1-100.0克分子当量的酸处理(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，194-196)；或ii)将羟醛加合物(7b)的醇基团转化为羧酸酯基团(例如乙酰基、磺酸酯基团)或离去基团(例如卤素原子)，然后将得到的产物优选采用相当于所得到的产物的1.0-10.0克分子当量的碱处理(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，198-205)。

在上述方法i)中，所采用的酸、溶剂和温度条件取决于原料，但不特别加以限定。所述酸的优选的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钾、草酸、对-甲苯磺酸、三氟化硼醚复合物、亚硫酰氯和氧化铝。尽管在某些情况下该反应可以在没有溶剂存在下进行，但可以采用在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行的溶剂或溶剂混合物。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；极性溶剂，例如丙酮、二甲基亚砜和六甲磷酰胺；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；和水。另外，在某些情况下，酸和有机碱(例如吡啶)的组合可以提高反应速率和反应收率。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至200℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在上述方法ii)中，离去基团的优选的实例包括乙酰基、甲磺酸酯基、对-甲苯磺酸酯基、氯原子、溴原子和碘原子。向这些离去基团转化的方法取决于原料，但不特别加以限定，可以根据本领域技术人员已知的方法进行。优选，在溶剂或溶剂混合物中，采用相当于羟醛加合物(7b)的1.0-10.0克分子当量的酰化试剂、磺化试剂和卤化试剂进行该方法。溶剂的优选的实例包括：卤化溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和苯；醚溶剂，例如四氢呋喃和乙二醇二甲醚。酰化试剂的实例包括乙酰氯和乙酸酐。磺化试剂的实例包括甲磺酰氯和对-甲苯磺酰氯。卤化试剂的实例包括亚硫酰氯。另外，在该方法中，通过采用碱例如吡啶或三乙胺(相当于羟醛加合物(7b)的1.0-10克分子当量)或者将其作为溶剂，可以有效地制备需要的化合物。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。第二种方法(也称为消除反应)优选在下列溶剂中进行：例如，卤化溶剂，例如二氯甲烷或氯仿；非极性溶剂，例如甲苯或苯；极性溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃或乙二醇二甲醚；或这些溶剂的混合物。所述碱的优选的实例包括有机碱类，例如二氮杂双环十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺；季铵盐，例如四丁基氢氧化铵；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂和碳酸钾；有机金属试剂，例如二异丙基氨化锂。这些碱优选以相当于所得到产物的1.0-10.0克分子当量使用。另外，有机碱例如吡啶可以用作溶剂。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(羟醛加合物(7b)的制备)

羟醛加合物(7b)可以根据“步骤8-1”通过例如采用醛化合物(5)和相当于醛化合物(5)的1.0-5.0克分子当量的内酰胺化合物(6b)制备。也就是说，尽管“步骤8-1”中的羟醛反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法进行(例如，Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(ExperimentalMethods of Chemistry))，第20卷，Yuki Gosei(有机合成(OrganicSynthesis))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，MaruzenCo.，Ltd.，1992年7月，94-100)。例如，该羟醛反应优选如下进行：通过i)采用相当于内酰胺化合物(6b)的1.0-5.0克分子当量的碱(优选例如二异丙基氨化锂、丁基锂、氨化钠、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾)将内酰胺化合物(6b)烯醇化，形成碱金属烯醇化物，然后使得到碱金属烯醇化物与醛化合物(5)反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第20卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，97-98)；或ii)采用相当于内酰胺化合物(6b)的1.0-5.0克分子当量的碱(优选例如二异丙基氨化锂、丁基锂、氨化钠、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾)将内酰胺化合物(6b)烯醇化，形成碱金属烯醇化物，然后使碱金属烯醇化物与卤化硅试剂(优选例如三甲基氯代硅烷或叔-丁基二甲基氯代硅烷)反应，获得甲硅烷基烯醇醚，然后使产生的甲硅烷基烯醇醚与醛化合物(5)反应，例如，该反应在相当于内酰胺化合物(6b)的0.05-5.0克分子当量的路易酸(优选例如四氯化钛或三氟化硼)存在下进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第20卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，96-97)。所使用的溶剂和反应温度取决于原料，但不特别加以限定。能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应的溶剂或溶剂混合物的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂，例如甲苯和苯。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78℃至室温。在适当的反应条件下，该反应优选在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(内酰胺化合物(2)的制备)

[式20]

(其中—代表单键或双键，Ar₂、L₁、Z₁、Z₂、R⁵、R⁶、p、q和r如上文所定义；L₅代表烷基酯基团(例如甲酯基或乙酯基)、烷基酮基团(例如乙酰基)、芳烷基酮基团(例如苯基甲基酮基)、芳基酮基团(例如苯甲酰基)；L₆代表烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；L₇代表氨基甲酸酯保护基团(例如甲基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯或叔-丁基氨基甲酸酯)或酰胺保护基团(例如乙酰基)；L₈代表卤素原子，例如溴或碘原子；L₉代表腈、烷基酯(例如甲酯)或烷基酮(例如乙酰基)；L₁₆代表氢原子、烷基(例如甲基或乙基)、苯基(它可以被1-3个选自上述取代基A1组的取代基取代)、酯基(例如甲酯基或乙酯基)、磷酸酯基(例如磷酸二甲基酯基或磷酸二乙基酯基)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基)或芳基磺酰基(例如苯基磺酰基)；L₁₇代表烷基酮基(例如乙酰基)、芳基酮基(例如苯甲酰基)、烷基酯基(例如甲酰基、甲酯基或乙酯基)或芳基酯(例如苯基酯基)；V₁代表氢或羟基的保护基团(例如苄基、甲氧基甲基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基)；V₂代表氢、氨基甲酸酯保护基团(例如甲基氨基甲酸酯基、苄基氨基甲酸酯基或叔-丁基氨基甲酸酯基)或酰胺保护基团(例如乙酰基))。

上述反应流程为制备内酰胺化合物(6b)的典型方法。也就是说，(i)内酰胺化合物(6b)可以采用酰亚氨基化合物(10a)(它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备)(参见，例如，Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，4361)作为原料制备，根据“步骤9-1”将酰亚氨基化合物(10a)转化为烷氧基内酰胺化合物(10b)，然后在“步骤9-2”中顺序进行碳-加合反应和环-闭合反应；(ii)内酰胺化合物(6b)可以采用4-吡啶酮化合物(10c)(它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备)(参见，例如Tetrahedron Letters，1986，27，4549)作为原料制备，根据“步骤9-3”将4-吡啶酮化合物(10c)转化为酰化的化合物(10d)，然后在“步骤9-4”中进行环-闭合反应；(iii)内酰胺化合物(6b)可以采用噁唑烷化合物(10e)(它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备)(参见，例如European Journal of Organic Chemistry，2004，23，4823)作为原料制备，根据“步骤9-5”将噁唑烷化合物(10e)转化为酰胺醇化合物(10f)，然后在“步骤9-6”中进行环-闭合反应；(iv)内酰胺化合物(6b)可以采用乙烯基-取代的环胺化合物(10g)(它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备)(参见，例如Tetrahedron Letters，1998，39，5421；Tetrahedron Letters，2004，45，4895)作为原料制备，根据“步骤9-7”将乙烯基-取代的环胺化合物(10g)转化为酰基化的化合物(10h)，然后在“步骤9-8”中进行环-闭合反应；(v)内酰胺化合物(6b)可以采用环烷基酮化合物(10i)(它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备)(参见，例如有机化学杂志(Journal of the Organic Chemistry)，2001，66，886)作为原料制备，根据“步骤9-9”将环烷基酮化合物(10i)转化为叠氮化的化合物(10j)，然后在“步骤9-10”中进行环-闭合反应；(vi)内酰胺化合物(6b)可以采用乙烯基-取代的环胺化合物(10g)作为原料制备，根据“步骤9-11”将乙烯基-取代的环胺(10g)转化为化合物(10k)，然后在“步骤9-12”中进行环-闭合反应；或(vii)内酰胺化合物可以采用化合物(10l)(它可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备)作为原料制备，根据“步骤9-13”将化合物(10l)转化为化合物(10m)，然后在“步骤9-14”中进行氮原子的去保护和分子内还原胺化，获得化合物(10n)，在步骤“9-15”中进行氧原子的去保护和环-闭合反应。

(将酰亚氨基化合物(10a)转化为烷氧基内酰胺化合物(10b))

尽管“步骤9-1”中酰亚氨基团的部分还原取决于原料，但该反应可以根据本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行。例如，需要的烷氧基内酰胺化合物(10b)可以优选制备如下：使酰亚氨基化合物(10a)和相当于酰亚氨基化合物(10a)的1.0-5.0克分子当量的硼氢化钠在醇溶剂(例如甲醇)中反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[VIII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，207-237)；或者，使酰亚氨基化合物(10a)和相当于酰亚氨基化合物(10a)的1.0-5.0克分子当量的硼烷在醚溶剂(例如四氢呋喃)中反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[VIII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，237-248)，然后在醇溶剂(例如甲醇)中在相当于酰亚氨基化合物(10a)的0.1-10.0克分子当量的无机酸(例如硫酸)存在下进行反应。或者，例如，需要的烷氧基内酰胺化合物(10b)可以优选在下面的一步反应中制备：在相当于酰亚氨基化合物(10a)的0.1-5.0克分子当量的无机酸(例如硫酸)存在下，在醇溶剂(例如甲醇)中，使酰亚氨基化合物(10a)和相当于酰亚氨基化合物(10a)的1.0-5.0克分子当量的硼氢化钠反应(参见，例如Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，4361)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(将烷氧基内酰胺化合物(10b)转化为内酰胺化合物(6b))

在“步骤9-2”中，需要的内酰胺化合物(6b)可以通过采用Wittig试剂处理烷氧基内酰胺化合物(10b)的L₅制备(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第24卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[VII]，编辑：日本化学会(the Chemical Societyof Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年9月，254-262)或采用Grignard试剂处理(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(ExperimentalMethods of Chemistry))，第24卷，Yuki Gosei(有机合成(OrganicSynthesis))[VI]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，59-72)或采用烷基锂试剂处理(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第24卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[VI]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，9-51)，将其转化为烯烃衍生物，然后采用酸(例如盐酸)处理。例如，在醚溶剂(例如四氢呋喃)中，在相当于烷氧基内酰胺化合物(10b)的1.0-10.0克分子当量的氯化铈存在下，搅拌烷氧基内酰胺化合物(10b)和相当于烷氧基内酰胺化合物(10b)的1.0-10.0克分子当量的Grignard试剂(例如三甲基甲硅烷基甲基氯化镁)，然后采用无机酸(例如盐酸)处理产生的烯烃衍生物，可以高收率的获得需要的内酰胺化合物(6b)(参见，例如Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，4361)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(将4-吡啶酮化合物(10c)转化为酰基化的化合物(10d))

在“步骤9-3”中，胺基团的去保护反应后进行酰胺化反应。化合物(10c)的去保护反应可以根据多种出版物中所公开的已知方法进行(参见，例如T.W.Green，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，1981)。胺化合物可以获自相应的氨基甲酸酯化合物(例如，优选氨基甲酸叔-丁基酯化合物、氨基甲酸苄基酯化合物或氨基甲酸9-芴基甲基酯化合物)，或者胺化合物可以获自相应的酰胺化合物(例如，优选甲酰胺化合物、乙酰胺化合物或三氟乙酰胺化合物)。尽管该去保护反应的条件取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可，可以采用已知的方法。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。尽管该酰胺化反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以根据多种出版物中所公开的已知方法进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesis and Reaction of Organic Compound))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1136-1162)。例如，优选，i)在碱性条件下，使胺化合物和相当于胺化合物的1.0-5.0克分子当量的酰卤化合物反应(参见，例如Jikken KagakuKoza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesisand Reaction of Organic Compound))[II]，编辑：日本化学会(the ChemicalSociety of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1142-1145)，或ii)采用相当于胺化合物的1.0-5.0克分子当量的缩合试剂，使胺化合物和相当于胺化合物的1.0-5.0克分子当量的羧酸化合物反应(Yuki KagakuJikken no Tebiki(化学试验指南(Guide to Organic ChemistryExperiment))(4)，Kagaku Dojin，1990年9月，27-52)。

在上述i)中，所使用的碱取决于原料，但不特别加以限定。例如，优选采用相当于胺化合物的1.0-100.0克分子当量的碱。所述碱的优选的实例包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、二甲基吡啶、喹啉和异喹啉。所使用的溶剂不必特别加以限定，只要它能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可，其优选的实例包括四氢呋喃和1，4-二氧六环。另外，在某些情况下可以采用碱作为溶剂。或者，可以采用作为碱的碱水溶液和卤化溶剂的两相分布体系。碱水溶液优选例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。卤化溶剂优选为例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

在上述ii)中，所使用的缩合试剂取决于原料，但不特别加以限定。该缩合试剂的优选的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟膦酸盐、氰基膦酸二乙基酯和二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(phosphinic chloride)。优选采用相当于所使用的羧酸的1.0-2.0克分子当量的缩合试剂。另外，为了有效地进行反应，例如，可以加入相当于羧酸化合物的1.0-2.0克分子当量的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑。为了便于操作和提高搅拌效率，该反应优选在溶剂存在下进行。所使用的溶剂取决于原料和使用的缩合试剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括卤化溶剂(例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)和极性溶剂(例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

(将酰基化的化合物(10d)转化为内酰胺化合物(6b))

“步骤9-4”为通过基团形成的环化反应。也就是说，例如，优选，在相当于化合物(10d)的0.1-1.0克分子当量的基团引发剂(例如2，2-偶氮双(异丁基腈)存在下，在非极性溶剂(例如甲苯)中，通过使化合物(10d)和优选的相当于化合物(10d)的1.0-2.0克分子当量的烷基-锡试剂(例如三丁基锡)反应，可以以高收率获得需要的内酰胺化合物(6b)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如50至150℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。另外，环形成后，根据本领域技术人员已知的方法，利用酮基团可以对Z1进行不同的转化(例如，通过还原反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[VIII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，159-266)；通过加成反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第25卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[VII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，9-72)；或通过加成反应和脱水反应(参见，例如Jikken KagakuKoza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，YukiGosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the ChemicalSociety of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，57-85))。

(将噁唑烷化合物(10e)转化为酰胺醇化合物(10f))

“步骤9-5”为噁唑烷环的氧化裂解反应，通过该反应将化合物(10e)转化为酰胺醇化合物(10f)。也就是说，在含水溶剂(例如水和丙酮的混合物)中，优选使化合物(10e)和相当于化合物(10e)的2.0-10.0克分子当量的高锰酸钾反应，可以高收率地获得需要的酰胺醇化合物(10f)(参见，例如欧洲有机化学杂志(European Journal of Organic Chemistry)，2004，23，4823)；或者，例如，在卤化溶剂(例如二氯甲烷)中，优选使化合物(10e)和相当于化合物(10e)的1.0-10.0克分子当量的溴反应(参见，例如Synlett.1994，2，143)。在该方法中所使用的溶剂取决于原料和所使用的氧化试剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

(将酰胺醇化合物(10f)转化为内酰胺化合物(6b))

在“步骤9-6”中，将酰胺醇化合物(10f)的L₉转化为醇或胺，随后进行环化反应。也就是说，酰胺醇化合物(10f)的L₉向醇的转化取决于原料，但是也可以根据本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第20卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(OrganicSynthesis Reaction))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，1-30)。另外，酰胺醇化合物(10f)的L₉向胺的转化取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第20卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[II]，编辑：日本化学会(theChemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，279-318)。醇或胺的环-闭合反应取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如氟化学杂志(Journal ofFluorine Chemistry)，1997，2，119；Scientia Pharmaceutica，1996，64，3)。例如，在有或无溶剂存在下，在相当于醇的0.1-10克分子当量的有机酸(例如对-甲苯磺酸或樟脑磺酸)或无机酸(例如硫酸或盐酸)存在下，优选加热该醇，可以高收率地获得内酰胺化合物(6b)。胺的环-闭合反应取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如Petrochemia，1990，30，56；国际公开号WO03/076386；Tetrahedron Letters，1982，23，229)。例如，在溶剂(例如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，在相当于胺的0.1-1.0克分子当量的有机金属(例如四三苯膦钯或三三苯膦钌)存在下，优选通过搅拌该胺，可以高收率地获得内酰胺化合物(6b)。在该方法中所使用的溶剂取决于原料和所使用的试剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

(将乙烯基-取代的环胺化合物(10g)转化为酰基化的化合物(10h))

酰基化的化合物(10h)可以根据“步骤9-7”采用乙烯基-取代的环胺化合物(10g)作为原料制备。也就是说，“步骤9-7”与上述“步骤9-3”相同。

(将酰基化的化合物(10h)转化为内酰胺化合物(6b))

在“步骤9-8”中，环-闭合复分解反应后进行双键的修饰。环-闭合复分解反应取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如有机金属化学概览(ComprehensiveOrganometallic Chemistry)，1982，8，499；Angewandte ChemieInternational Edition，2000，39，3012)。双键的修饰优选通过下列反应进行：例如，i)催化氢化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[VIII]，编辑：日本化学会(theChemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，251-266)；ii)硼氢化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[VII]，编辑：日本化学会(theChemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，83-134)；或iii)碳-碳双键的氧化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[V]，编辑：日本化学会(theChemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年10月，237-267)。

例如，在相当于酰基化的化合物(10h)的0.01-0.2克分子当量的金属催化剂存在下，优选通过在溶剂中搅拌酰基化的化合物(10h)进行环-闭合复分解反应。溶剂的优选的实例包括：卤化溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；和它们的溶剂混合物。所使用的金属催化剂取决于原料和溶剂，但其优选的实例包括：钌催化剂，例如二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(IV)、亚苄基[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯代-(三环己基膦)钌(IV)、[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯代(邻-异丙氧基苯基甲亚基)钌(IV)、二(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基二氯化钌(II)；和钼催化剂，例如2，6-二异丙基苯基酰亚氨基新苯亚基(neophylidene)biphen钼(VI)和2，6-二异丙基苯基酰亚氨基新苯亚基二(六氟-叔-丁醇)钼(VI)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(将环烷基酮化合物(10i)转化为叠氮基化合物(10j))

在“步骤9-9”中，芳族环(-CH₂-Ar₂)的α-位的i)卤化反应后进行ii)叠氮基的引入反应。

上述i)中的卤化反应取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki GoseiHannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，422-458)。例如，环烷基酮化合物(10i)和相当于环烷基酮化合物(10i)的1.0-2.0克分子当量的卤化试剂优选在溶剂中搅拌。卤化试剂的优选的实例包括N-溴代琥珀酰亚胺和溴化物。另外，在某些情况下，通过加入例如相当于环烷基酮化合物(10i)的0.01-0.5克分子当量的基团引发剂(例如过氧化苯甲酰或2，2-偶氮二(异丁腈))或相当于环烷基酮化合物(10i)的0.01-0.5克分子当量的酸催化剂(例如氢溴酸)，可以显著地提高反应速率。所使用的溶剂取决于原料，但不特别加以限定，只要它能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括四氯化碳和苯。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至150℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在上述ii)中的叠氮化反应取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如Jikken KagakuKoza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第20卷，YukiGosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年7月，415-420)。例如，将卤化化合物和相当于卤化化合物的1.0-5.0克分子当量的叠氮化试剂在溶剂中搅拌。叠氮化试剂的优选的实例包括叠氮化钠和三甲基甲硅烷基叠氮化物。另外，在某些情况下，通过采用例如相当于叠氮化试剂的0.1-5.0克分子当量的季铵盐(例如四丁基氟化铵)，可以显著提高该反应的速率。所使用的溶剂取决于原料，但不特别加以限定，只要它能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃和二氧六环；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；非极性溶剂，例如苯和甲苯；极性溶剂，例如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至150℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(将叠氮基化合物(10j)转化为内酰胺化合物(6b))

在“步骤9-10”中，相当于叠氮基化合物(10j)的1.0-10.0克分子当量的酸存在下，在溶剂中搅拌叠氮基化合物(10j)，通过转移反应制备内酰胺化合物(6b)。也就是说，该方法取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如有机化学杂志(Journal of the Organic Chemistry)，2001，66，886)。酸的优选的实例包括三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸和盐酸。该反应可以采用作为溶剂的酸进行，但是为了便于操作和提高搅拌效率，优选在溶剂的存在下进行。所使用的溶剂取决于原料，但不特别加以限定，只要它能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。优选的溶剂包括卤化溶剂(例如氯仿和二氯甲烷)和非极性溶剂(例如苯和甲苯)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至50℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(将乙烯基-取代的环胺化合物(10g)转化为化合物(10k))

化合物(10k)根据“步骤9-11”采用乙烯基-取代的环胺化合物(10g)作为原料制备。也就是说，在“步骤9-11”中，双键的还原反应后进行碳-加成反应。双键的还原反应可以根据多种出版物中所公开的方法进行，优选，例如，通过i)催化氢化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[VIII]，编辑：日本化学会(theChemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，251-266)，或ii)采用金属和金属盐的还原反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki GoseiHannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[VIII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，165-1856).

在上述i)中，在相当于化合物(10g)的0.01-0.5克分子当量的金属催化剂存在下，将化合物(10g)和氢源在溶剂中搅拌。所使用的金属催化剂取决于原料，但不特别加以限定。金属催化剂的优选的实例包括钯炭、铑-炭、钌-炭、氢氧化钯、Raney镍和Wilkinson催化剂。氢源取决于原料和所使用的金属催化剂，但不特别加以限定。氢源的优选的实例包括氢气、甲酸、甲酸铵和环己二烯。所使用的溶剂取决于原料和所使用的金属催化剂，但不特别加以限定。溶剂的优选的实例包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、水及其混合物。另外，为了有效地促进反应，可以任选加入有机酸、无机酸或有机碱。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至150℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在上述ii)中，在相当于化合物(10g)的1.0-10.0克分子当量的金属或金属盐的存在下，将化合物(10g)在溶剂中搅拌。所使用的金属或金属盐取决于原料，但不特别加以限定。金属或金属盐的优选的实例包括：碱金属，例如锂和钠；碱土金属，例如镁和钙；及其盐。所使用的溶剂取决于原料和所使用的金属，但不特别加以限定。溶剂的优选的实例包括氨、甲醇、乙醇、叔-丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、水及其混合物。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

双键还原后的碳-加成反应可以根据多种出版物中所公开的方法进行。该方法的优选的实例包括：i)Wittig反应，ii)Horner-Emmons反应，和iii)Peterson反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，57-85).

在相当于醛化合物的1.0-5.0克分子当量的碱存在下，例如通过在溶剂中搅拌衍生自化合物(10g)的醛化合物和相当于醛化合物的1.0-3.0克分子当量的已知的Wittig试剂，优选进行Wittig反应。所使用的溶剂取决于原料和使用的碱，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和使用的溶剂。所述碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度。优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在相当于醛化合物的1.0-5.0克分子当量的碱存在下，例如通过在溶剂中搅拌衍生自化合物(10g)的醛化合物和相当于醛化合物的1.0-3.0克分子当量的已知的Horner-Emmons试剂，优选进行Horner-Emmons反应。所使用的溶剂取决于原料和使用的碱，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和使用的溶剂。所述碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在相当于醛化合物的1.0-5.0克分子当量的碱存在下，例如通过在溶剂中搅拌衍生自化合物(10g)的醛化合物和相当于醛化合物的1.0-3.0克分子当量的已知的Peterson试剂，优选进行Peterson反应。所使用的溶剂取决于原料和使用的碱，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和溶剂。所述碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(将化合物(10k)转化为内酰胺化合物(6b))

内酰胺化合物(6b)可以根据“步骤9-12”通过分子内酰胺化反应采用化合物(10k)作为原料制备。也就是说，“步骤9-12”与上述“步骤9-3”相同。

(将化合物(10l)转化为化合物(10m))

在“步骤9-13”中，通过使化合物(10l)经过有机金属试剂(可以得自商业或根据本领域技术人员已知的方法制备)的亲核反应，制备化合物(10m)。也就是说，该方法取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第25卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[VII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，9-72)。例如，将化合物(10l)和相当于化合物(10l)的0.5-5.0克分子当量的有机金属试剂在溶剂中搅拌。所使用的溶剂取决于原料，但不特别加以限定。优选溶剂或溶剂混合物优选可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行，其实例包括：醚溶剂，例如乙醚和四氢呋喃；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯。反应温度取决于原料，但不特别加以限定。优选反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至50℃。在适当的反应条件下，该反应可以在0.5-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。另外，例如，携有由R⁵和R⁶形成的羰基的化合物(10l)可以优选作为原料。

(将化合物(10m)转化为化合物(10n))

在“步骤9-14”中，进行两步反应。也就是说，先根据本领域技术人员已知的方法将化合物(10m)中氮原子的保护基团去保护(参见，例如T.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，NY，1981)，随后进行分子内的还原胺化(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(ExperimentalMethods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesis and Reaction of Organic Compound))[III]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1380-1384)。另外，例如采用携有由R⁵和R⁶形成的羰基的化合物(10l)作为原料，可以优选进行该方法。

(将化合物(10n)转化为化合物(6b))

在“步骤9-15”中，在化合物(10n)的保护基团V₁的去保护步骤后进行氧代吗啉的环-闭合步骤。去保护步骤可以根据本领域技术人员已知的方法进行(参见，例如T.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，NY，1981)。另外，例如，当R⁵和R⁶每一个均为氢原子时，化合物(10m)可以制备为酯衍生物(由R⁵和R⁶形成羰基)，然后根据本领域技术人员已知的方法进行还原反应。氧代吗啉的环-闭合步骤与“步骤4-2”相同。

[参考实施例4]

[式21]

(其中—代表单键或双键；Ar₂、Z₁、Z₂、R⁵、R⁶、X_a、p、q和r如上文所定义；L₁₀代表膦酸酯基(例如二乙基膦酰基)、膦盐(例如三苯基膦溴化物)、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)、酯基(例如甲酯基或乙酯基)或羧基)。

上述“参考实施例4”为制备化合物(1)的典型方法：根据“步骤10-1”将离去基团L₁₀引入内酰胺化合物(6b)，然后在“步骤10-2”中与醛化合物(5)进行缩合反应。

(化合物(1)的制备)

尽管“步骤10-2”中的缩合反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。缩合反应可以根据多种出版物中所公开的方法进行。例如，优选Wittig反应、Horner-Emmons反应、Peterson反应或Knoevenagel反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，57-85)。

Wittig反应优选如下进行：例如在溶剂中搅拌化合物(11)(此处L₁₀代表膦盐)、相当于化合物(11)的0.5-2.0克分子当量的醛化合物(5)以及相当于化合物(11)的1.0-5.0克分子当量的碱。在该反应中，首先处理化合物(11)和碱，形成膦内鎓盐，然后向其中加入醛(5)；或将碱加至化合物(11)和醛化合物(5)的混合物中。所使用的溶剂取决于原料和使用的碱，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和使用的溶剂，其优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

Horner-Emmons反应优选如下进行：例如在溶剂中搅拌化合物(11)(此处L₁₀代表膦酸酯基)、相当于化合物(11)的0.5-2.0克分子当量的醛化合物(5)以及相当于化合物(11)的1.0-5.0克分子当量的碱。在该反应中，首先处理化合物(11)和碱，形成负碳离子，然后向其中加入醛化合物(5)；或将碱加至化合物(11)和醛化合物(5)的混合物中。所使用的溶剂取决于原料和使用的碱，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和使用的溶剂，其优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

Peterson反应优选如下进行：例如在溶剂中搅拌化合物(11)(此处L₁₀代表甲硅烷基)、相当于化合物(11)的0.5-2.0克分子当量的醛化合物(5)以及相当于化合物(11)的1.0-5.0克分子当量的碱。在该反应中，首先处理化合物(11)和碱，形成负碳离子，然后向其中加入醛(5)；或将碱加至化合物(11)和醛化合物(5)的混合物中。所使用的溶剂取决于原料和使用的碱，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和使用的溶剂，其优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

Knoevegagel反应优选如下进行：例如在溶剂中搅拌化合物(11)(此处L₁₀代表酯基或羧基)、相当于化合物(11)的0.5-2.0克分子当量的醛化合物(5)以及相当于化合物(11)的1.0-5.0克分子当量的碱。在该反应中，首先处理化合物(11)和碱，形成负碳离子，然后向其中加入醛(5)；或将碱加至化合物(11)和醛化合物(5)的混合物中。所使用的溶剂取决于原料和使用的碱，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和溶剂，其优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(化合物(11)的制备)

化合物(11)可以根据“步骤10-1”通过采用内酰胺化合物(6b)作为原料进行制备。例如，i)Wittig试剂(11)(此处L₁₀为膦盐)可以根据本领域技术人员已知的方法通过将内酰胺化合物(6b)卤化制备(参见，例如JikkenKagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(theChemical Societyof Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，430-438)，然后使卤化的化合物与有机磷化合物(例如三苯膦)反应(参见，例如有机反应(Organic Reaction)，1965，14，270)；ii)Horner-Emmons试剂(11)(此处L₁₀为膦酸酯基)可以根据本领域技术人员已知的方法通过将内酰胺化合物(6b)卤化制备(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，430-438)，然后将卤化的化合物采用亚磷酸烷基酯进行Arbuzov反应(参见，例如化学综述(Chemical Review)，1981，81，415)，或者采用金属膦酸盐进行Becker反应(参见，例如美国化学会杂志(Journal of the American Chemical Society)，1945，67，1180)。或者Horner-Emmons试剂(11)可以在碱存在下通过处理内酰胺化合物(6b)和氯代磷酸酯制备(参见，例如有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry)，1989，54，4750)；iii)Peterson试剂(11)(此处L₁₀为甲硅烷基)可以在碱存在下通过处理内酰胺化合物(6b)和三烷基甲硅烷基氯化物制备(参见，例如有机金属化学杂志(Journal of Organometallic Chemistry)，1983，248，51)；和iv)酯或羧酸衍生物的化合物(11)(此处L₁₀为酯基或羧基)在碱存在下，通过采用碳酸二酯、卤代碳酸酯或二氧化碳处理内酰胺化合物(6b)而制备(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第22卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[IV]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，14-30和54-71)。

[参考实施例5]

[式22]

(其中—代表单键或双键；Ar₂、Z₁、Z₂、R⁵、R⁶、p、q、Xa和r如上文所定义；x和y每一个均代表0-2的整数；L₁₁代表卤素原子(例如氯、溴或碘)或磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯基)；L₁₂代表酯基(例如甲酯基或乙酯基)或羧酸)。

上述“参考实施例5”为制备化合物(1)的典型方法：通过i)根据“步骤11-1”或“步骤11-5”至“步骤11-4”，自醛化合物(5)制备化合物(12)，通过与胺化合物(16)的缩合反应，将化合物(12)转化为酰胺化合物(13)，使酰胺化合物(13)进行环-闭合复分解反应，随后在“步骤11-3”中进行双键的修饰；或通过ii)根据“步骤11-4”自醛化合物(5)制备化合物(14)，在“步骤11-6”中将化合物(14)转化为酰胺化合物(15)，使酰胺化合物(15)进行Heck反应，随后在“步骤11-7”中进行双键的修饰。

(化合物(1)的制备)

在上述i)中，化合物(1)可以根据“步骤11-3”自酰胺化合物(13)制备。在“步骤11-3”中，环-闭合复分解反应后进行双键的修饰。也就是说，作为第一步骤的环-闭合复分解反应取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如有机金属化学概览(Comprehensive Organometallic Chemistry)，1982，8，499；AngewandteChemie International Edition，2000，39，3012)。第二步骤(即双键的修饰)可以通过下列步骤进行：例如，i)催化氢化反应(参见，例如Jikken KagakuKoza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，YukiGosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[VIII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，251-266)；ii)硼氢化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki GoseiHannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[VII]，编辑：日本化学会(the Chemical Societyof Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，September1991，83-134)；或iii)碳-碳双键的氧化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第26卷，Yuki GoseiHannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[V]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年10月，237-267)。

在环-闭合复分解反应中，在相当于酰胺化合物(13)的0.01-0.2克分子当量的金属催化剂存在下，通过例如在溶剂中搅拌酰胺化合物(13)，进行分子内环-闭合反应。所使用的溶剂的优选的实例包括：卤化溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；和它们的溶剂混合物。所使用的金属催化剂取决于原料和溶剂，但是其优选的实例包括：钌催化剂例如二(三环己基膦)-亚苄基二氯化钌(IV)、亚苄基[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯-(三环己基膦)钌(IV)、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(邻-异丙氧基苯基甲亚基)钌(IV)、二(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基二氯化钌(II)；钼催化剂，例如2，6-二异丙基苯基亚胺新苯基亚基biphen钼(VI)和2，6-二异丙基苯基酰亚胺新苯基亚基钼(VI)二(六氟-叔-丁醇化物)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

双键的修饰优选通过例如催化氢化反应进行。例如，优选在相当于环-闭合化合物的0.01-0.2克分子当量的金属催化剂存在下，优选在1-10atm的氢气流中，将通过环-闭合复分解反应获得的环-闭合化合物进行还原反应。为了便于操作和提高搅拌效率，该反应优选在溶剂存在下进行。所使用的溶剂的优选的实例包括：醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；极性溶剂，例如乙酸乙酯和乙腈；和它们的溶剂混合物。所使用的金属催化剂取决于原料和溶剂，其优选的实例包括铂、氧化铂、铂黑、Raney镍和钯炭。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如室温至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在上述ii)中，化合物(1)可以根据“步骤11-7”自酰胺化合物(15)制备。在“步骤11-7”中，Heck反应后进行双键的修饰。也就是说，第一步骤(即Heck反应)取决于原料，但是可以通过本领域技术人员已知的方法在与该反应相似的条件下进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[I]，编辑：日本化学会(theChemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，123-132)。第二步骤(即双键的修饰)可以通过下列反应进行：例如，i)催化氢化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第26卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(OrganicSynthesis Reaction))[VIII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年4月，251-266)；ii)硼氢化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第26卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(OrganicSynthesis Reaction))[VII]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年9月，83-134)；或iii)碳-碳双键的氧化反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(ExperimentalMethods of Chemistry))，第26卷，Yuki Gosei Hannou(有机合成反应(Organic Synthesis Reaction))[V]，编辑：日本化学会(the Chemical Societyof Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1991年10月，237-267)。

Heck反应可以在相当于化合物(15)的0.01-0.2克分子当量的过渡金属催化剂存在下，优选通过例如在溶剂中搅拌化合物(15)而进行。所使用的溶剂取决于原料和使用的过渡金属催化剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度应当是足以完成偶合反应的温度，优选例如室温至150℃。该反应优选在惰性气体环境中进行，更优选在氮气或氩气中进行。过渡金属催化剂的优选的实例为钯复合物，更优选的实例为已知的钯复合物，例如乙酸钯(II)、二氯代二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。另外，优选任选加入例如相当于所使用的过渡金属催化剂的1.0-5.0克分子当量的磷配体，从而能够有效地促进反应。磷配体的优选的实例包括三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔-丁基膦和2-(二-叔-丁基膦基)联苯。另外，在碱存在下可以获得良好的结果。所使用的碱不特别加以限定，只要它能够在与该反应相似的偶合反应中使用即可。例如，优选采用相当于化合物(15)的0.1-5.0克分子当量的碱。所述碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二环己基甲基胺和四丁基氯化铵。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。

(酰胺化合物(13)的制备)

尽管“步骤11-2”的酰胺化反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以根据许多出版物中所公开的已知的方法进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu noGosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesis and Reaction ofOrganic Compound))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society ofJapan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1136-1162)。优选，例如，i)将化合物(12)转化为酰卤化合物，然后使酰卤化合物与胺化合物(16)在碱性条件下反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(ExperimentalMethods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesis and Reaction of Organic Compound))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1142-1145)；或ii)采用缩合试剂，使化合物(12)与胺化合物(16)反应(参见，例如Yuki Kagaku Jikken no Tebiki(化学试验指南(Guide toOrganic Chemistry Experiment))(4)，Kagaku Dojin，1990年9月，27-52)。

在上述i)中，例如，在相当于化合物(12)的1.0-10.0克分子当量的卤化试剂存在下，化合物(12)向酰卤化合物的转化反应优选通过在溶剂中搅拌化合物(12)而进行。所使用的卤化试剂取决于原料，但不特别加以限定。卤化试剂的优选的实例包括亚硫酰氯、五氯化磷和草酰氯。所使用的溶剂不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括二氯甲烷、氯仿和甲苯。另外，在某些情况下，通过任选加入有机碱例如吡啶或二甲基甲酰胺(相当于化合物(12)的0.1-1.0克分子当量)，可以有效地促进该反应。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至150℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在相当于酰卤化合物的1.0-100.0克分子当量的碱存在下，通过优选在溶剂中搅拌酰卤化合物和相当于酰卤化合物的1.0-5.0克分子当量的胺化合物(16)，例如顺序进行偶合反应。所使用的碱取决于原料，但不特别加以限定。所述碱的优选的实例包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、二甲基吡啶、喹啉和异喹啉。所使用的溶剂不特别加以限定，只要它能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃和1，4-二氧六环。另外，在某些情况下，碱可以用作溶剂。或者，可以采用作为碱的碱性水溶液和卤化溶剂的两相分布体系。优选碱性水溶液，例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。卤化溶剂优选例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在上述ii)中，例如，在相当于化合物(12)的1.0-5.0克分子当量的缩合试剂存在下，将化合物(12)和相当于化合物(12)的1.0-5.0克分子当量的胺化合物(16)在溶剂中搅拌。所使用的缩合试剂取决于原料，但不特别加以限定。缩合试剂的优选的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟膦酸盐、氰基膦酸二乙基酯和二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。另外，为了有效地促进该反应进行，例如，可以加入相当于化合物(12)的1.0-2.0克分子当量的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑。为了便于操作和提高搅拌效率，该反应优选在溶剂存在下进行。所使用的溶剂取决于原料和使用的缩合试剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括卤化溶剂(例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)和极性溶剂(例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

(胺化合物(16)的制备)

胺化合物(16)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如Tetrahedron Letters，1998，39，5421)。

(化合物(12)的制备)

化合物(12)可以如下制备：i)根据“步骤11-1”自醛化合物(5)制备，或ii)根据“步骤11-4”，将醛化合物(5)转化为化合物(14)(此处L₁₂代表酯基团)，然后根据“步骤11-5”转化为化合物(12)。

(将醛化合物(5)转化为化合物(12))

在“步骤11-1”中，在第一步骤中将醛化合物(5)转化为肉桂酸酯化合物，然后在第二步骤中将酯基团水解为羧酸基团。根据本领域技术人员已知的方法，肉桂酸酯化合物可以自醛化合物(5)和各种Horner-Emmons试剂制备(参见，例如W.S.Wadsworth Jr.，Organic Reactions，1997，25，73)。例如，采用醛化合物(5)和优选的相当于醛化合物(5)的1.0-2.0克分子当量的Horner-Emmons试剂和1.0-5.0克分子当量的碱，可以以高收率制备肉桂酸酯化合物。Horner-Emmons试剂可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，Horner-Emmons试剂可以通过得自商业的膦酰基乙酸三烷基酯的烷基化制备(参见，例如，合成通讯(SyntheticCommunication)，1991，22，2391)，或者采用亚磷酸烷基酯通过α-卤代-乙酸衍生物的Arbuzov反应制备(参见，例如，化学综述(Chemical Review)，1981，81，415)，或者采用金属亚膦酸盐通过Becker反应制备(参见，例如美国化学会杂志(Journal of the American Chemical Society)，1945，67，1180)。所使用的溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和溶剂，其优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。在采用肉桂酸酯化合物作为原料水解为化合物(12)的水解反应中，可以采用本领域技术人员已知的去保护方法(参见，例如T.W.Green，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，John Wiley & Sons，Inc.，1981，154-186)。

(将化合物(14)转化为化合物(12))

化合物(12)可以根据“步骤11-5”将作为原料的化合物(14)与相应的烯烃化合物偶合进行制备。也就是说，“步骤11-5”中的偶合反应可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，优选采用Heck反应(参见，例如R.F.Heck，有机反应(Org.Reactions)，1982，27，345)、Suzuki反应(参见，例如A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457)和Stille偶合反应(参见，例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508)。

在Heck反应中，例如，卤化的或三氟甲磺酸酯的化合物(14)与烯烃化合物(优选相当于化合物(14)的1.0-5.0克分子当量)的偶合反应在相当于化合物(14)的0.01-0.2克分子当量的过渡金属催化剂的存在下进行。为了便于操作和有效搅拌，该反应优选在溶剂存在下进行。所使用的溶剂取决于原料和使用的过渡金属催化剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度应当是足以完成偶合反应的温度，优选例如室温至150℃。该反应优选在惰性气体环境中进行，更优选在氮气或氩气中进行。例如，过渡金属催化剂优选为钯复合物，更优选已知的钯复合物，例如乙酸钯(II)、二氯代二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。另外，为了有效地促进反应进行，可以任选加入磷配体。磷配体的优选的实例包括三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔-丁基膦和2-(二-叔-丁基膦基)联苯。另外，在碱存在下可以获得良好的结果。所使用的碱不特别加以限定，只要它可以在与该反应相似的偶合反应中使用即可。所述碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二环己基甲基胺和四丁基氯化铵。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。

在Suzuki反应中，例如，卤化的或三氟甲磺酸酯化合物(14)与硼酸化合物或硼酸酯化合物(相当于化合物(14)的1.0-5.0克分子当量)的偶合反应在相当于化合物(14)的0.01-0.5克分子当量的过渡金属催化剂存在下进行。为了便于操作和有效搅拌，该反应优选在溶剂存在下进行。所使用的溶剂取决于原料和使用的过渡金属催化剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水和它们的溶剂混合物。反应温度应当是足以完成偶合反应的温度，优选例如室温至200℃。该反应优选在惰性气体环境中进行，更优选在氮气或氩气中进行。例如，过渡金属催化剂优选为已知的钯复合物，更优选为已知的钯复合物，例如乙酸钯(II)、二氯代二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。另外，为了有效地促进反应进行，可以任选加入磷配体。磷配体的优选的实例包括三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦和三-叔-丁基膦。另外，为了有效地促进反应进行，可以任选加入季铵盐，优选例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。另外，在碱存在下可以获得良好的结果。碱取决于原料和使用的溶剂，但不特别加以限定。所述碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。

在Stille偶合反应中，例如，在相当于化合物(14)的0.01-0.2克分子当量的过渡金属催化剂存在下，将卤化或三氟甲磺酸酯化合物(14)和相当于化合物(14)的1.0-10.0克分子当量的三烷基锡化合物在溶剂中搅拌。为了有效地促进反应进行，例如，可以任选采用相当于化合物(14)的0.1-5.0克分子当量的卤化铜(I)和/或氯化锂。在该反应中使用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度应当是足以完成偶合反应的温度，优选例如室温至100℃。所使用的过渡金属催化剂为钯复合物，优选例如已知的钯复合物，例如乙酸钯(II)、二氯代二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)；更优选四(三苯膦)钯(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。该反应优选在惰性气体环境中进行，更优选在氮或氩气环境中进行。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。

(将化合物(5)转化为化合物(14))

化合物(14)可以根据“步骤11-4”制备：使作为原料的化合物(5)和磷酰基乙酰卤(phosphoacetate halide)进行Horner-Emmons反应(参见，例如Organic Letter，2000，2，1975)。

(将化合物(14)转化为化合物(15))

化合物(15)可以根据“步骤11-6”采用化合物(14)作为原料制备。“步骤11-6”和所使用的胺化合物的制备与上述“步骤11-2”相同。

[式23]

(其中—代表单键或双键；Ar₂、Z₁、Z₂、R⁵、R⁶、p、q、Xa和r如上文所定义；L₁₂代表卤素原子(例如氯或溴原子)或磺酸酯基团(例如甲磺酰基或甲苯磺酰基)；L₁₃代表膦酸酯基团，例如二乙基膦酰基；L₁₄和L₁₅每一个均代表羟基、具有保护基团的羟基、氨基或具有保护基团的氨基；V₃代表酯基团(例如甲酯基或乙酯基)或羧酸基团)。

上述“参考实施例6”为制备化合物(1)的典型方法：根据“步骤12-1”自醛化合物(5)和Horner-Emmons试剂(17)制备化合物(18)，在“步骤12-2”中将化合物(18)酰胺化，根据“步骤12-3”形成内酰胺环，最后在“步骤12-4”中形成第二个环。

(化合物(1)的制备)

化合物(1)可以根据“步骤12-4”自内酰胺化合物(21)制备。在“步骤12-4中，化合物(21)的L₁₄和L₁₅的醇或胺基团的去保护反应后进行环-闭合反应。去保护反应可以根据多种出版物中公开的方法进行(参见，例如T.W.Green，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，1981)。尽管环-闭合反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，环-闭合反应优选通过下列步骤进行：i)自二醇形成环醚(参见，例如氟化学杂志(Journal of FluorineChemistry)，1997，2，119；Scientia Pharmaceutica，1996，64，3)；或ii)自氨基醇形成环胺(Petrochemia，1990，30，56；国际公开号WO03/076386；Tetrahedron Letters，1982，23，229)。更优选，例如，在0.1-10克分子当量(相当于该化合物)的有机酸(例如对-甲苯磺酸或樟脑磺酸)或无机酸(例如硫酸或盐酸)存在下，在有或无溶剂存在下，通过将该化合物加热脱保护，可以以高收率获得化合物(1)；或者，在0.1-1.0克分子当量(相当于化合物)的有机金属(例如四三苯膦钯或三三苯膦钌存在下，将该化合物加热脱保护。在该方法中所使用的溶剂取决于原料和所使用的试剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、水和它们的溶剂混合物。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

(内酰胺化合物(21)的制备)

内酰胺化合物(21)可以根据“步骤12-3”制备：通过采用肉桂酰胺化合物(20)作为原料，通过使肉桂酰胺化合物(20)环化，同时消除L12。也就是说，例如，将化合物(20)与相当于化合物(20)的1.0-5.0克分子当量的碱加热，可以以高收率获得需要的内酰胺化合物(21)。为了便于操作和提高搅拌效率，该反应优选在溶剂存在下进行。所使用的溶剂取决于原料和使用的碱，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和溶剂，其优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

(肉桂酰胺化合物(20)的制备)

肉桂酰胺化合物(20)可以根据“步骤12-2”制备：通过酰胺化反应，采用化合物(18)和例如相当于化合物(18)的1.0-5.0克分子当量的胺化合物(19))制备。尽管酰胺化反应取决于原料，但对其没有加以特别限定，只要反应在与该反应相似的条件下进行即可。该反应可以根据多种出版物中公开的已知方法进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Goseito Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesis and Reaction of OrganicCompound))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.、Ltd.，1978年2月，1136-1162)。优选，例如，i)将化合物(18)转化为酰卤，然后在碱性条件下使酰卤与胺化合物(19)反应(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods ofChemistry))，第14卷，Yuki-Kagobutsu no Gosei to Hannou(有机化合物合成及反应(Synthesis and Reaction of Organic Compound))[II]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，1142-1145)；或者ii)采用缩合试剂，使化合物(18)与胺化合物(19)反应(参见，例如Yuki Kagaku Jikken no Tebiki(有机化学试验指南(Guide to OrganicChemistry Experiment))(4)，Kagaku Dojin，1990年9月，27-52)。

在上述i)中，例如，在相当于化合物(18)的1.0-10.0克分子当量的卤化试剂存在下，将化合物(18)转化为酰卤的反应优选通过在溶剂中搅拌化合物(18)而进行。所使用的卤化试剂取决于原料，但不特别加以限定。卤化试剂的优选的实例包括亚硫酰氯、五氯化磷和草酰氯。所使用的溶剂不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括二氯甲烷、氯仿和甲苯。另外，在某些情况下，通过任选加入有机碱(例如吡啶或二甲基甲酰胺)(相当于化合物(18)的0.1-1.0克分子当量)，可以有效地促进该反应。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至150℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在相当于酰卤的1.0-100.0克分子当量的碱存在下，通过优选在溶剂中搅拌酰卤和相当于酰卤的1.0-5.0克分子当量的胺化合物(19)，可以例如顺序进行偶合反应。所使用的碱取决于原料，但不特别加以限定，其优选的实例包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、二甲基吡啶、喹啉和异喹啉。所使用的溶剂不特别加以限定，只要它能够在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃和1，4-二氧六环。另外，在某些情况下，碱也可以作为溶剂。或者，可以采用作为碱的碱水溶液和卤化溶剂的两相分布体系。碱水溶液的优选的实例包括氢氧化钠和氢氧化钾水溶液。卤化溶剂的优选的实例包括二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。

在上述ii)中，例如，在相当于化合物(18)的1.0-5.0克分子当量的缩合试剂存在下，将化合物(18)和相当于化合物(18)的1.0-5.0克分子当量的胺化合物(19)在溶剂中搅拌。所使用的缩合试剂取决于原料，但不特别加以限定。缩合试剂的优选的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟膦酸盐、氰基膦酸二乙基酯和二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。为了有效地促进反应进行，例如，可以加入相当于化合物(18)的1.0-2.0克分子当量的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑。为了便于操作和提高搅拌效率，该反应优选在溶剂存在下进行。所使用的溶剂取决于原料和使用的缩合试剂，但不特别加以限定，只要该溶剂可以在一定程度上溶解原料而又不会抑制反应进行即可。溶剂的优选的实例包括卤化溶剂(例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)和极性溶剂(例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺)。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如冰冷至100℃。在适当的反应条件下，该反应优选在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过通常使用的色谱技术除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶)除去。

(胺化合物(19)的制备)

胺化合物(19)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。当胺化合物(19)无法得自商业时，该化合物可以如下制备：例如，将相应的醛基团转化为乙烯基，然后将乙烯基进行氨基羟基化(参见，例如美国化学会杂志(Journal of the American Chemical Society)，2001，123，1862)。

(化合物(18)的制备)

在“步骤12-1”中，先进行醛化合物(5)和Horner-Emmons试剂(17)的缩合反应以合成肉桂酸酯化合物，然后将酯基团去保护形成羧酸。也就是说，根据本领域技术人员已知的方法，Horner-Emmons反应可以采用醛化合物(5)作为原料进行(参见，例如Jikken Kagaku Koza(化学试验方法(Experimental Methods of Chemistry))，第19卷，Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))[I]，编辑：日本化学会(the Chemical Society of Japan)，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，57-85)。优选，在相当于醛化合物(5)的1.0-5.0克分子当量的碱存在下，通过使醛化合物(5)与相当于醛化合物(5)的1.0-5.0克分子当量的Horner-Emmons试剂(17)反应，可以获得需要的肉桂酸酯化合物。所使用的溶剂取决于原料和所使用的试剂，但不特别加以限定。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；和它们的溶剂混合物。所使用的碱取决于原料和溶剂，其优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇类的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱类，例如三乙胺、吡啶和二氮杂双环壬烯；有机金属类，例如丁基锂和二异丁基氨化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属铵盐，例如氨化钠。反应温度应当是足以完成反应而不会增加不需要的副产物形成的温度，优选例如-78至150℃。在适当的反应条件下，该反应可以在1-24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术监测。不需要的副产物可以通过常规使用的色谱技术、萃取方法除去，和/或通过本领域技术人员已知的技术(例如结晶方法)除去。在采用肉桂酸酯化合物作为原料形成化合物(18)的水解反应中，可以采用本领域技术人员已知的去保护方法(参见，例如T.W.Green，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，John Wiley & Sons、Inc.，1981，154-186)。例如，在相当于肉桂酸酯化合物的1.0-50.0克分子当量的碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下，通过例如在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理肉桂酸酯化合物，可以高收率地获得化合物(18)。

(化合物(17)的制备)

化合物(17)可以得自商业。但化合物(17)无法得自商业时，化合物(17)可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，化合物(17)可以通过得自商业的膦酰基乙酸三烷基酯的烷基化制备(参见，例如合成通讯(Synthetic Communication)，1991，22，2391)，或者通过采用亚磷酸烷基酯使得α-卤代-乙酸衍生物进行Arbuzov反应(参见，例如化学综述(Chemical Review)，1981，81，415)，或者采用金属亚膦酸盐通过Becker反应进行(参见，例如美国化学会杂志(Journal of the American ChemicalSociety)，1945，67，1180)。

(化合物(5)的制备)

化合物(5)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备(参见，Tetrahedron Letters，2002，43，3793-3794；合成通讯(SyntheticCommunication)，1984，14，857-864)。

(通用制备方法2)

现在描述本发明的由式(I)所代表的化合物的典型的“通用制备方法2”。

[式24]

(其中A、X_a、Y、R_a、R_b、n和L₁如上文所定义；且W代表C1-6烷基、6-14元芳族烃环、5-14元芳族杂环、6-14元非芳族烃环或5-14元非芳族杂环基团，它们可以被取代基取代并且可以任选具有保护基团)。

“通用制备方法2”为制备式(I)化合物的典型方法：根据“步骤2-1”，使得化合物(1)和化合物(4)缩合。

(式(I)化合物的制备)

式(I)化合物可以根据“步骤2-1”制备。“步骤2-1”与上述“步骤1-1”相同。另外，当W具有保护基团时，该保护基团可以根据本领域技术人员已知的方法适当的脱保护(参见，例如T.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，NY，1999)，获得需要的式(I)化合物。如果需要，通过上述方法获得的化合物可以通过离子交换引入具有需要的式(I)的阴离子M_a ^-的化合物中。该离子交换可以优选如下进行：例如通过采用阴离子-交换树脂进行，或者通过采用有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸或马来酸)或无机酸(优选，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸)处理化合物进行。

(化合物(4)的制备)

化合物(4)可以得自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备(参见，合成(Synthesis)，1971，11，588-590；合成通讯(SyntheticCommunication)，1994，24，767-772；JP-A-05-194517)。

本发明的由式(I)所代表的化合物或其药理学上可接受的盐具有极好的溶解性。本发明提供了用于由Aβ所导致的神经退行性疾病的治疗或预防药物，特别是用于阿尔茨海默病和唐氏综合征，所述药物作为肉桂酰胺化合物的前药，具有抑制Aβ合成的活性。

在本发明的化合物中，母体肉桂酰胺化合物的溶解性被提高，具有生理学活性的母体化合物通过酶或非酶途径被释放。也就是说，本发明化合物能够作为前药。

本发明的用于由Aβ所导致疾病的治疗或预防药物可以通过常规方法进行配制。剂型的优选的实例包括片剂、粉末剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼用溶液剂、眼用软膏、滴鼻剂、滴鼻剂、糊剂(cataplasms)和洗剂。对于制剂而言，可以采用常规使用的添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，并且根据需要，也可以采用稳定剂、乳化剂、促吸收剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧剂，可以根据常规使用的方法，将制药中常规使用的成分混和制剂。所述成分的实例包括：动物和植物油类，例如大豆油、牛脂和合成甘油酯类；烃类，例如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；酯油类，例如豆蔻酸辛基十二烷基酯和豆蔻酸异丙基酯；高级醇类，例如十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)和二十二醇；硅酮树脂；硅酮油类；表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇类，例如乙醇和异丙醇；多元醇类，例如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖类，例如葡萄糖和蔗糖；无机粉末，例如二氧化硅、硅酸铝镁和硅酸铝；纯水。赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和二氧化硅。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫漆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇/聚氧乙烯嵌段聚合物和葡甲胺。崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。着色剂的实例为那些被批准作为药用添加剂的成分。矫味剂的实例包括可可粉、薄荷醇、芳香剂粉末、薄荷油、冰片和肉桂粉末。

本发明的化合物或其盐或水合物的口服制剂可以通过向作为活性成分的化合物或其盐或水合物中加入添加剂(例如赋形剂)而制成，另外，根据需要，也可以加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，然后根据常规使用的方法，将混合物制备为粉末、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊。在片剂或颗粒剂的情况下，可以根据需要任选对其加以包衣，例如糖包衣。在糖浆或注射制剂的情况下，可以根据需要，向制剂中加入pH调节剂、增溶剂、渗透压调节剂和稳定剂，该糖浆剂或注射制剂可以根据常规方法制成。在外用制剂的情况下，制剂方法不特别加以限定，外用制剂可以根据常规方法生产。可以采用药物、准药物或化妆品所通常使用的各种基质材料。所述基质材料的实例包括动物和植物油类、矿物油类、酯油类、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅酮油类、表面活性剂、磷脂、醇类、多元醇类、水溶性聚合物、粘土矿物质和纯水。另外，根据需要，也可以加入pH调节剂、抗氧剂、螯合剂、防腐剂/杀真菌剂、着色剂、调味剂等。另外，根据需要，也可以加入具有各种不同作用的成分，例如血流促进剂、杀菌剂、抗炎剂、细胞刺激剂、维生素、氨基酸、润湿剂或角质软化剂。本发明的治疗/预防药物的给药量取决于症状的程度、年龄、性别、体重、给药模式、盐的种类、疾病的具体类型等因素。由式(I)所代表的化合物或其药理学上可接受的盐的典型的成人的日剂量为：对于口服给药而言，约30μg-10g，优选100μg-5g，更优选1mg-1g；对于注射给药而言，约30μg-1g，优选100μg-500mg，更优选100μg-30mg，可以单剂量或多剂量给药。

实施本发明的最佳方法

通过参考实施例和实验实施例，进一步详细地描述了本发明。它们用于描述用于Aβ所导致疾病的本发明的预防或治疗药物，但绝非将所述药物限定在下面的具体实施例中。根据实施例和实验实施例以及权利要求书，本发明的多种变通方法对于本领域技术人员而言均是可能的。此类变通方法也包含在本发明的权利要求范围内。

下列符号用于下面的实施例中。

THF：四氢呋喃

DMF：N，N′-二甲基甲酰胺

DME：乙二醇二甲醚

IPEA：二异丙基乙胺

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HOBT：1-羟基苯并三唑

LAH：氢化铝锂

BOPCl：N，N-二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯

第二代Grubbs催化剂：三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][亚苄基]二氯化钌(IV)

TMED：N，N，N′，N′-四甲基乙二胺

TMSI：三甲基甲硅烷基碘

t：叔

s：仲

DMSO：二甲基亚砜

AIBN：2，2-偶氮二异丁腈

NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮

实施例1

3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式25]

在氮气环境中，将(E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮(CAS登记号870843-42-8，200mg)加至氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(CAS登记号229625-50-7，185mg)、碘化钠(214mg)和二异丙基乙基胺(21μL)的丙酮溶液(4mL)中。将得到的反应溶液于60℃搅拌1hr，然后减压浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.3mL)。将得到的溶液于室温下搅拌2.5hr，然后浓缩。将获得的残留物的25％乙腈水溶液经反相C18硅胶柱色谱处理(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈水溶液)。将目标组分浓缩，然后冷冻干燥得到247mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63-1.90(m，2H)，2.53(s，3H)，2.80-2.90(m，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)，3.92(s，3H)，5.94(d，J＝12.8Hz，2H)，6.08(q，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.38(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，9.42(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例2

磷酸氢1-{4-{(E)-1-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基}-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯的合成

[式26]

在实施例1中获得的3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐(150mg)的水溶液(4mL)经反相C18硅胶柱色谱处理(展开溶剂：100％水-35％乙腈水溶液)。将目标组分浓缩，然后冷冻干燥得到112mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.59(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63-1.90(m，2H)，2.53(s，3H)，2.78-2.85(m，2H)，2.95-3.04(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)，3.96(s，3H)，5.88(d，J＝12.8Hz，2H)，6.09(q，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，9.38(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例3

1-乙酰氧基甲基-3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物的合成

[式27]

将碘化钠(54mg)和IPEA(0.05mL)加至(E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮(CAS登记号870843-42-8，100mg)和乙酸氯代甲基酯(0.03mL)的DME溶液(2mL)中，将得到的反应溶液于80℃搅拌1hr。将反应溶液冷却至室温，过滤收集沉淀的固体。将获得的固体用乙醚洗涤，在空气中干燥获得70mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z492[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.59(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63-1.80(m，2H)，2.17(s，3H)，2.52(s，3H)，2.79-2.86(m，2H)，2.94-3.03(m，1H)，3.20-3.41(m，1H)，3.96(s，3H)，6.09(q，J＝7.2Hz，1H)，6.19(s，2H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，7.22(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.32(brs，1H)，7.38(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.80(brs，1H)。

实施例4

3-{4-{1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式28]

1，2，3-三氟-5-((E)-丙烯基)苯的合成

在氮气环境中，将四三苯膦钯(O)(4.66g)和氟化铯(21.4g)加至1-溴-3，4，5-三氟苯(8.5g)、反式-1-丙烯-1-基硼酸(4.1g)的二氧六环(95mL)和水(5mL)的溶液混合物中。将得到的反应溶液于80℃搅拌5hr并冷却至室温。向反应溶液中加入己烷和水。通过过滤除去沉淀的不溶物，分离有机层。获得的有机层用水洗涤，不溶物再次经过滤除去。分离有机层。获得的有机层用水洗涤，然后用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷)获得5.83g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.88(d，J＝6.0Hz，3H)，6.18(qd，J＝6.0，16.0Hz，1H)，6.24(d，J＝16.0Hz，1H)，6.85-6.96(m，2H)。

(1S，2S)-1-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-1，2-二醇的合成

在冰-冷下将1，2，3-三氟-5-((E)-丙烯基)苯(5.83g)加至AD-Mix-α(47.5g)和甲磺酰胺(3.22g)的叔-丁醇(170mL)和水(170mL)的溶液混合物中。将该反应溶液于5℃搅拌过夜。然后向反应溶液中加入亚硫酸钠(51g)，将获得的混合物于室温下搅拌1hr。将反应溶液用二氯甲烷萃取3次。合并所有的有机层，用2N氢氧化钠水溶液洗涤。氢氧化钠层用二氯甲烷再次萃取。合并所有的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1-1:1)，获得5.54g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，2.20(brs，1H)，2.79(brs，1H)，3.78(qd，J＝6.4，6.4Hz，1H)，4.34(d，J＝6.4Hz，1H)，6.96-7.05(m，2H)。

(1R，2S)-1-叠氮基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙-2-醇

在氮气环境中，氢氧化钠小片(110mg)加至(1S，2S)-1-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-1，2-二醇(5.54g)的碳酸二甲酯溶液(15mL)中。该反应溶液于70℃搅拌45min。然后，反应溶液的外部温度升高至100℃，溶液中的碳酸二甲酯通过吹入氮气除去。另外，向残留物中加入碳酸二甲酯(5mL)，然后碳酸二甲酯通过吹入氮气除去。然后，向残留物中加入THF，不溶物通过硅藻土过滤除去。将滤液减压浓缩获得6.13g碳酸酯化的产物。

在氮气环境中，将水(0.5mL)和叠氮化钠(1.92g)加至得到的碳酸酯化产物的DMF溶液(20mL)中。将该反应溶液于110℃搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙醚。分离有机层，用水洗涤(3次)，然后用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1至9:1)，获得5.16g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79(brs，1H)，3.97(qd，J＝6.4，4.8Hz，1H)，4.42(d，J＝4.8Hz，1H)，6.96-7.05(m，2H)。

[(1R，2S)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯的合成

在氮气环境中，将三苯膦(5.85g)加至(1R，2S)-1-叠氮基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙-2-醇(5.16g)的THF溶液(75mL)中。将该反应溶液于室温下搅拌10min，然后向反应溶液中加入水(5mL)。将该混合物于60℃搅拌3.5hr。将反应溶液冷却至室温，然后向反应溶液中加入碳酸二-叔-丁基酯(5.35g)。将得到的反应溶液于室温下搅拌45min，然后减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(甲苯:乙酸乙酯＝9:1)，获得5.88g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，4.10(brs，1H)，4.47(brs，1H)，5.44(brs，1H)，6.92-7.01(m，2H)。

4-硝基苯甲酸(1R，2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙酯的合成

在氮气环境中，在冰-冷下将偶氮二甲酸二异丙基酯(6mL)滴加至[(1R，2S)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(5.88g)、4-硝基苯甲酸(4.84g)和三苯膦(7.59g)的THF溶液(100mL)中。将该反应溶液于室温下搅拌2hr，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(甲苯:乙酸乙酯＝97:3)，获得粉末。将获得的粉末用甲苯-己烷研磨获得6.69g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37(s，9H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，4.85(brs，1H)，5.16(d，J＝9.2Hz，1H)，5.41(qd，J＝6.4，6.0Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，8.29(d，J＝8.8Hz，2H)。

[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯的合成

将碳酸钾粉末(6.43g)加至4-硝基苯甲酸(1R，2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙酯(7.03g)的甲醇(90mL)和THF(10mL)溶液混合物中。将该反应溶液于室温下搅拌1hr。然后向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水洗涤2次，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向获得的残留物中加入乙醚。不溶物通过过滤除去，浓缩滤液。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(甲苯:乙酸乙酯＝6:1)，获得4.49g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(s，9H)，4.01(brs，1H)，4.48(brs，1H)，5.35(brs，1H)，6.90-7.00(m，2H)。

[(1R，2R)-1-氨基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙-2-醇盐酸盐的合成

将4N盐酸乙酸乙酯溶液(20mL)加至[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(4.49g)的乙酸乙酯溶液(50mL)中。将该反应溶液于室温下搅拌5hr。将反应溶液减压浓缩得到3.5g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z206[M⁺+H].

1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-甲亚基}哌啶-2-酮的合成

将IPEA(4mL)、HOBT(1.11g)和EDC(1.57g)加至(E)-5-氯代-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]戊酸三氟乙酸盐(CAS登记号870850-40-1，3.69g)和(1R，2R)-1-氨基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙-2-醇盐酸盐(1.98g)的DMF溶液(40mL)中。将该反应溶液于室温下搅拌3.5hr，向其中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的固体悬浮于二异丙基醚中，过滤收集获得3.16g缩合产物。于0℃向该缩合产物(3.16g)的DMF溶液(50mL)中加入氢化钠(含有40％矿物油，278mg)。将得到的反应溶液于室温下搅拌15min，向其中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂：庚烷至乙酸乙酯)，获得2.3g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.31(d，J＝6.0Hz，3H)，1.76-1.96(m，2H)，2.31(s，3H)，2.78-2.85(m，2H)，3.23-3.30(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.86(s，3H)，4.43-4.51(m，1H)，5.24(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.03(brs，1H)，7.05(t，J＝10.0Hz，2H)，7.08(brd，J＝7.2Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.85(s，1H)。

3-{4-{1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-甲亚基}哌啶-2-酮(62mg)、氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(CAS登记号229625-50-7，50mg)、碘化钠(19mg)和IPEA(0.05mL)的DME溶液(3mL)于80℃搅拌3hr。将该反应溶液冷却至室温，减压浓缩。向获得的残留物的氯仿溶液(1mL)中加入TFA(1mL)。将获得的混合物于室温下搅拌30min，减压浓缩。将残留物经反相C18硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的水-乙腈系统)，获得31mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z596[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，1.68-1.80(m，1H)，1.90-2.01(m，1H)，2.53(s，3H)，2.76-2.85(m，2H)，3.25-3.39(m，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.94(s，3H)，4.35-4.45(m，1H)，5.53(d，J＝7.6Hz，1H)，5.87(d，J＝9.6Hz，2H)，7.10-7.20(m，4H)，7.40(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，9.37(s，1H)。

实施例5

3-[2-氟-4-[(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基]苯基]-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式29]

3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成

于室温下，将4-甲基咪唑(46.4g)和碳酸钾(78.0g)加至3，4-二氟苯甲醛(40.0g)的DMF溶液(533mL)。将该反应溶液于90℃搅拌6hr，然后冷却至室温。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，采用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:庚烷-乙酸乙酯系统)，采用叔-丁基甲基醚进一步结晶获得10.1g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.33(d，J＝0.8Hz，3H)，7.07(brs，1H)，7.57(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.76-7.82(m，2H)，7.87(brs，1H)，10.01(d，J＝1.6Hz，1H)。

[(1R，2R)-2-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯的合成

在氮气环境中，将叔-丁基二苯基甲硅烷基氯化物(2.0mL)分四次加至[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(610mg)和咪唑(817mg)的DMF溶液(3mL)中。将该反应溶液于室温下搅拌3hr。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，采用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水顺序洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷:乙醚＝49:1-19:1)，获得684mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.95(s，9H)1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47(s，9H)，4.02(brs，1H)，4.46(brs，1H)，5.34(brs，1H)，6.69-6.80(m，2H)，7.28-7.46(m，8H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)。

(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基胺的合成

将三氟乙酸(0.5mL)加至[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(370mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中。将该反应溶液于室温下搅拌11hr。向该反应溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后再用饱和的盐水洗涤。然后，将有机层减压浓缩获得275mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(s，9H)，3.81(d，J＝4.8Hz，1H)，3.91(dq，J＝4.8，6.0Hz，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.32-7.46(m，6H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)。

(S)-1-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基]丙-2-醇的合成

将(S)-(-)-环氧丙烷(0.1mL)和(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基胺(212mg)的乙醚溶液(1mL)加至高氯酸锂(750mg)的乙醚悬浮液(1mL)中。将该反应溶液在氮气环境中于室温下搅拌过夜。向该反应溶液中加入二氯甲烷和冰-水。分离有机层，用二氯甲烷再次萃取水层。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂；乙酸乙酯:庚烷＝9:1至4:1)，获得172mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.83(d，J＝6.0Hz，3H)，1.06(s，9H)，1.08(m，3H)，2.20-2.50(m，3H)，3.47(brs，1H)，3.59(brs，1H)，3.86(brs，1H)，6.78-6.95(m，2H)，7.36-7.48(m，6H)，7.67(d，J＝6.8Hz，4H)。

(S)-4-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基吗啉-2，3-二酮的合成

在氮气环境中，在冰-冷下将草酰氯(45μL)滴加至(S)-1-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基]丙-2-醇(171mg)、TEA(0.17mL)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(8mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中。将该反应溶液在冰-冷下搅拌2hr。向反应溶液中加入冰-水和乙酸乙酯。分离有机层，采用水、1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水顺序洗涤。然后，有机层经无水硫酸镁干燥和减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷:乙酸乙酯＝9:1至3:1)，获得96mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.02(s，9H)，1.19(d，J＝6.0Hz，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，3.20(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.68(dd，J＝2.4，13.2Hz，1H)，4.42(dq，J＝5.6，6.0Hz，1H)4.62(ddq，J＝2.4，5.6，6.4Hz，1H)，5.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.82-6.94(m，2H)，7.40-7.54(m，6H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)。

(S)-4-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-羟基-6-甲基吗啉-3-酮的合成

在氮气环境中，于-20℃将1.06M三-仲-丁基硼氢化锂的THF溶液(0.25mL)滴加至(S)-4-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基吗啉-2，3-二酮(95mg)的THF溶液(3mL)中。将该反应溶液于-20℃搅拌30min。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(0.03mL)和30％过氧化氢水溶液(0.07mL)。将该反应溶液在冰-冷下搅拌1hr。向反应溶液中加入亚硫酸氢钠粉末(20mg)，将该反应溶液于室温下搅拌30min。向反应溶液中加入饱和的盐水和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂；庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，获得93mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(s，9H)，1.11(d，J＝6.0Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，2.88和2.99(dd，J＝12.0，12.0Hz，1H)，3.12和3.48(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)，3.16和3.91(d，J＝2.8Hz，1H)，4.35-4.55(m，2H)，5.11和5.30(d，J＝3.6Hz，1H)，5.40和5.49(d，J＝6.8Hz，1H)，6.79-6.94(m，2H)，7.38-7.54(m，6H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)。

(Z)-(S)-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲亚基]-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基吗啉-3-酮的合成

在氮气环境中，将(S)-4-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-羟基-6-甲基吗啉-3-酮(2.16g)和三苯基膦溴化物(1.61g)的乙腈溶液(70mL)于回流下加热1hr。将反应溶液减压浓缩。向获得的残留物的乙醇溶液(80mL)中加入3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(869mg)和TEA(2.68mL)。将反应溶液在氮气环境中于室温下搅拌10hr，减压浓缩。将获得的残留物的三氟乙酸(30mL)和二氯甲烷(30mL)溶液混合物于室温下搅拌13hr。将反应溶液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和的盐水洗涤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：ChromatorexNH，洗脱剂；庚烷:乙酸乙酯＝1:1-0:1)，采用庚烷-乙酸乙酯进一步结晶，获得1.32g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.42(d，J＝6.0Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.19(dd，J＝12.4，9.2Hz，1H)，3.63(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，4.44-4.49(m，2H)，5.36(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.97(s，1H)，7.09(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)，7.29(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝12.8，1.2Hz，1H)，7.74(s，1H)。

3-[2-氟-4-[(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基]苯基]-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将(Z)-(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲亚基]-6-甲基吗啉-3-酮(25mg)、氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(CAS登记号229625-50-7，20mg)、碘化钠(23mg)和IPEA(0.01mL)的丙酮溶液(0.5mL)于60℃搅拌2hr。将反应溶液冷却至室温，不溶物通过过滤除去。将滤液减压浓缩。向获得的残留物中加入二氯甲烷和TFA(1:1，2mL)的溶剂混合物。将反应溶液于室温下搅拌1hr，减压浓缩。将残留物经反相C18硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的50％乙腈水溶液)，获得14mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z600[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.19(d，J＝5.2Hz，3H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H)，2.54(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.89(brd，J＝12.0Hz，1H)，4.43-4.61(m，2H)，5.39(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(brd，J＝12.0Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.22-7.34(m，2H)，7.58-7.70(m，2H)，7.77(s，1H)，7.89(d，J＝12.8Hz，1H)，9.53(s，1H)。

实施例6

3-{2-甲氧基-4-[(3S，8aS)-5-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式30]

(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成

于-40℃，20分钟内，将3，4，5-三氟苯基溴化镁(0.35M乙醚溶液，55mL)滴加至(R)-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(CAS登记号128811-48-3，4.1g)的四氢呋喃溶液(100mL)中。将该反应溶液于-40℃搅拌5hr。向该溶液中加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯。将反应溶液加热至室温。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝1:0至1:1)，获得4.8g的(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯。将4N盐酸乙酸乙酯溶液(30mL)加至获得的(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯的乙酸乙酯溶液(30mL)中。将该溶液搅拌16hr。将反应溶液减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向残留物的乙酸乙酯溶液(50mL)中加入10％钯炭(100mg)。将得到的反应溶液在1atm的氢气压下搅拌6hr。将反应溶液通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩获得2.91g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z274[M⁺+H]。

[(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]甲醇的合成

于-15℃，1小时内将LAH(483mg)加至(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(2.91g)的THF溶液(50mL)。将得到的反应溶液于-15℃搅拌19hr。向反应溶液中顺序加入水(0.5mL)、5N氢氧化钠水溶液(0.5mL)和水(1.5mL)。将获得的混合物于室温下搅拌30min，然后通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩获得2.4g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z232[M⁺+H].1H-NMR(CDC1₃)δ(ppm)：1.51-1.63(m，1H)，1.66-1.77(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，3.43(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.47-3.55(m，IH)，3.64(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，2H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸乙酯的合成

将三乙基胺(1.95mL)和BOPCl(2.85g)加至[(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]甲醇(2.17g)和乙烯基乙酸(0.67mL)的THF溶液(50mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌12hr。向反应溶液中加入甲苯和THF(1:1)以及1N盐酸水溶液的溶液混合物中。分离有机层，采用1N氢氧化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩获得残留物。

于-78℃，将DMSO(1.17g)的二氯甲烷溶液(5mL)滴加至草酰氯(1.77g)的二氯甲烷溶液(15mL)中。将得到的反应溶液于-78℃搅拌20min。于-78℃，向该反应溶液中滴加上述获得的残留物的二氯甲烷溶液(10mL)中。将得到的反应溶液于-78℃搅拌70min。向该溶液中滴加三乙胺(6.5mL)，将得到的反应溶液于-78℃搅拌1hr。向反应溶液中加入甲苯和THF(1:1)以及饱和的氯化铵水溶液的溶剂混合物。将得到的混合物加热至室温，分离有机层。获得的有机层用1N盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水顺序洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩获得残留物。

于0℃，将膦酰基乙酸三乙基酯(3.7mL)加至氢化钠(含有40％矿物油，746mg)的THF悬浮液(70mL)中。将得到的反应溶液于0℃搅拌1hr。向该反应溶液中加入上述获得的残留物的THF溶液(30mL)，将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝1:0至1:1)，获得1.33g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z368[M⁺+H]。

(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-中氮茚-5-酮的合成

将(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸乙酯(1.33g)和第二代Grubbs催化剂(153mg)二氯甲烷溶液(60mL)于回流下加热2hr。将反应溶液冷却至室温，然后向其中加入三乙胺(0.5mL)。将得到的混合物搅拌1hr，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝1:1-0:1)，获得680mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z268[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.74-1.86(m，2H)，2.10-2.18(m，1H)，2.29-2.42(m，1H)，2.95-3.00(m，2H)4.22-4.32(m，1H)，5.01(d，J＝9.2Hz，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.07-6.32(m，1H)，6.67-6.76(m，2H)。

(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-5-酮的合成

将氧化铂(100mg)加至(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-中氮茚-5-酮(680mg)的甲醇溶液(20mL)中。将得到的反应溶液在1atm氢气压下于室温下搅拌2.5hr。将反应溶液通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，获得684mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z270[M⁺+H]。

(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢中氮茚-5-酮的合成

于0℃，将三甲基甲硅烷基碘(0.542mL)滴加至(3S，8aR)-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-5-酮(684mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.34mL)的二氯甲烷溶液(15mL)。将得到的反应溶液于0℃搅拌30min，然后于0℃向其中加入碘(967mg)。将得到的反应溶液于0℃搅拌1hr。向反应溶液中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。将得到的混合物加热至室温，分离有机层。获得的有机层用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残留物的亚磷酸三乙基酯溶液(5mL)于120℃搅拌1hr。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩。向残留物的THF(15mL)和乙醇(3mL)溶液混合物中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(549mg)和氢氧化锂单水合物(319mg)。将得到的反应溶液于室温下搅拌15hr，向其中加入乙酸乙酯和饱和的盐水。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂；庚烷和乙酸乙酯(1:1)至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯和甲醇(9:1))，获得762mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.65-1.87(m，3H)，2.06-2.14(m，1H)，2.30-2.39(m，5H)，2.69-2.80(m，1H)，3.15(brt，J＝16.8Hz，1H)，3.76-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，5.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.05(brs，1H)，7.08(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.85(s，1H)。

3-{2-甲氧基-4-[(3S，8aS)-5-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将(E)-(3S)-(3，4，5-三氟苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-(9S)-六氢中氮茚-5-酮(130mg)、氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(CAS登记号229625-50-7，108mg)、碘化钠(125mg)和IPEA(0.05mL)的DME溶液(5mL)于80℃搅拌2.5hr。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩。将TFA(1mL)加至获得的残留物的氯仿溶液(1mL)中。将获得的混合物于室温下搅拌1hr，然后减压浓缩。将残留物经反相C18硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的水-乙腈系统)，获得80mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z578[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.70-1.87(m，3H)，2.08-2.16(m，1H)，2.33-2.48(m，2H)，2.53(s，3H)，2.80-2.93(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.96(s，3H)，5.12(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(d，J＝12.8Hz，2H)，6.92-7.00(m，2H)，7.26(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.33(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.67(brs，1H)，9.40(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例7

3-{4-{(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓氯化物的合成

[式31]

1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙醇的合成

于-60℃或以下，在氮气环境中，将二异丙基胺(134mL)滴加至正丁基锂己烷溶液(2.62M，368mL)和四氢呋喃(800mL)的溶液混合物中。将得到的反应溶液于-60℃搅拌30min，然后于-60℃或以下，向其中滴加2，6-二氟吡啶(100g)的四氢呋喃溶液(100mL)。将得到的反应溶液于相同的温度搅拌1hr，然后向其中滴加乙醛(97.6mL)。然后向反应溶液中滴加2N盐酸水溶液(1000mL)，向其中另外加入乙酸乙酯(1000mL)和甲苯(1000mL)。分离有机层并减压浓缩，获得129g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.51(d，J＝5.6Hz，3H)，2.00(s，1H)，5.13-5.16(m，1H)，6.84(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)。

(S)-1-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基氨基]丙-2-醇(+)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸盐

在冰-冷下，将1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙醇(216g)的甲苯溶液(300mL)加至亚硫酰溴(337g)的甲苯溶液(1500mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌3hr，然后向其中加入冰-水和甲苯。分离有机层，用水洗涤3次(1000mL)，经无水硫酸镁干燥，经硅胶垫过滤，向其中加入(S)-1-氨基-2-丙醇(157g)、碳酸铯(1.28kg)和DMF(2500mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌过夜。将反应溶液过滤，将滤液减压浓缩。残留物用乙醇(1000mL)稀释，向其中加入(+)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸酯(152g)的乙醇溶液(500mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr。过滤沉淀的结晶，用乙醇洗涤。将结晶于80℃干燥2hr，将其悬浮于乙醇(2000mL)和庚烷(1000mL)的溶剂混合物中。将得到的悬浮液加热至80℃并搅拌。1hr后，将反应溶液冷却至室温。过滤沉淀的结晶，用乙醇洗涤，于80℃干燥过夜，获得155g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(d，J＝6.0Hz，6H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)，2.36(s，6H)，2.37-2.51(m，4H)，3.67-3.71(m，2H)，4.14-4.16(m，2H)，5.65(s，2H)，7.21(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4，Hz，4H)，7.82(d，J＝8.4Hz，4H)，8.27(dd，J＝17.6，8.0Hz，2H)。

(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基吗啉-2，3-二酮的合成

将5N氢氧化钠水溶液(450mL)、水(1000mL)和50％甲苯-THF(2000mL)加至(S)-1-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基氨基]丙-2-醇(+)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸酯(199g)。分离有机层。水层用50％甲苯-THF(800mL)洗涤3次。合并所有的有机层，减压浓缩。向残留物中加入草酸二乙基酯(200mL)。将得到的反应溶液加热至140至150℃并搅拌。3hr后，将反应溶液用甲苯(500mL)稀释并用冰冷却，同时搅拌。过滤沉淀的结晶，用甲苯和乙醚洗涤，在空气中干燥获得103g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.70(d，J＝6.8Hz，3H)，3.36(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝13.2，2.1Hz，1H)，4.72-4.78(m，1H)，5.59(q，J＝6.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝16.8，8.0Hz，1H)。

(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-羟基-6-甲基吗啉-3-酮的合成

于-50℃或以下，将1M三-仲-丁基硼氢化锂的THF溶液(20mL)滴加至(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基吗啉-2，3-二酮(4.5g)的THF溶液中。将得到的反应溶液搅拌2hr。于-10℃或以下，向反应溶液中顺序加入5N氢氧化钠水溶液(1.66mL)和30％过氧化氢水溶液(6.78mL)。将得到的反应溶液搅拌1hr，然后向其中加入亚硫酸氢钠(520mg)。将得到的反应溶液搅拌30min，然后向其中加入饱和的盐水和50％甲苯-THF。分离有机层，水层用50％甲苯-THF萃取。合并所有的有机层，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝1:1-0:1)获得4.52g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.25(d，J＝6.8Hz，2.58H)，1.30(d，J＝6.8Hz，0.42H)，1.60(d，J＝6.8Hz，2.58H)，1.62(d，J＝6.8Hz，0.42H)，2.90(dd，J＝12.8，8.8Hz，0.86H)，3.09(dd，J＝12.8，8.8Hz，0.14H)，3.11(dd，J＝12.8，2.1Hz，0.86H)，3.31(dd，J＝12.8，2.1Hz，0.14H)，4.39-4.49(m，1H)，5.14(s，0.14H)，5.30(s，0.86H)，5.50(q，J＝6.8Hz，0.14H)，5.71(q，J＝6.8Hz，0.86H)，6.87(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝16.8，8.0Hz，1H)。

(Z)-(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲亚基}-6-甲基吗啉-3-酮的合成

将三苯基膦溴化物(6.52g)加至(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-羟基-6-甲基吗啉-3-酮(4.3g)的乙腈溶液。将得到的反应溶液于回流下加热1hr，向其中加入三乙胺(5.28mL)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(3.42g)。将得到的反应溶液于回流下加热1.5hr并减压浓缩。残留物用2N盐酸水溶液和乙酸乙酯稀释。分离水层，有机层用2N盐酸水溶液洗涤。合并所有的水层，用浓氢氧化钠水溶液碱化。碱性水溶液用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂；庚烷:乙酸乙酯＝1:1-0:1)，获得4.06g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z455[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.67(d，J＝7.2Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.23(dd，J＝12.8，10.0Hz，1H)，3.42(dd，J＝12.8，2.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.37(m，1H)，5.74(q，J＝7.2Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.87(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.00(m，1H)。

3-{4-{(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓氯化物的合成

将氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(427mg)、碘化钠(494mg)和二异丙基乙基胺(47.1μL)加至(Z)-(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲亚基}-6-甲基吗啉-3-酮(500mg)的丙酮溶液(10mL)中。将得到的反应溶液于回流下加热1hr，然后过滤。将滤液减压浓缩。向残留物中加入三氟乙酸(3mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌30min，减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH为8-9。分离有机层。水层用浓盐酸酸化，用氯仿稀释。收集沉淀的油状物，用乙酸乙酯结晶，获得129mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)，2.43(s，3H)，2.99(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，3.53(dd，J＝12.8，1.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.40-4.43(m，1H)，5.85-5.89(m，3H)，6.73(s，1H)，7.25(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.73(s，1H)，7.85(s，1H)，8.27(dd，J＝17.6，8.4Hz，1H)，9.68(s，1H)。

实施例8

3-{4-[(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式32]

(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(4-氯代苯基)-5-氧代戊酸乙酯的合成

于-40℃，20分钟内将4-氯代苯基溴化镁(1.0M乙醚溶液，17.1mL)滴加至(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(CAS登记号128811-48-3，4.0g)的四氢呋喃溶液(100mL)中。将得到的反应溶液搅拌，同时自-40℃加热至0℃1小时。于0℃，向该溶液中逐渐加入水。将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取的溶液用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得5.6g目标化合物，为无色油状物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z392[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.00-2.50(m，2H)，2.95-3.20(m，2H)，4.10-4.50(m，2H)，4.10-5.20(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.86-7.92(m，2H)。

(R)-5-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

于室温下，将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30mL)滴加至(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(4-氯代苯基)-5-氧代戊酸乙酯(5.6g)的乙酸乙酯溶液(30mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌2hr，减压浓缩获得5.0g黄色油状物。向该粗品产物的乙酸乙酯溶液(100mL)中滴加饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌20min，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取的溶液用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到3.5g目标化合物，为浅黄色油状物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z525[2M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.18-2.43(m，2H)，2.90-3.03(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.79-7.85(m，2H)。

(2R，5S)-5-(4-氯代苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯的合成

于-45℃，5分钟内将硼氢化钠(1.05g)加至(R)-5-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.5g)的甲醇(80mL)-乙酸(20mL)溶液中。将得到的反应溶液搅拌3hr，同时自-45℃加热至0℃。向反应溶液中加入磷酸氢二钠。将得到的反应溶液于室温下搅拌20min，减压蒸发有机溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩获得3.6g黄色油状物。向如此获得的油状物的二氯甲烷溶液(50mL)中加入三乙胺(7.49mL)和二碳酸二-叔-丁基酯(3.76g)。将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr，然后倒入冰-水中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取的溶液用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得3.3g目标化合物，为浅黄色油状物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z376[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.17和1.41(s，9H)，1.26-1.38(m，3H)，1.84-2.10(m，2H)，2.16-2.36(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，4.30-5.00(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.60(m，2H)。

(2S，5R)-2-(4-氯代苯基)-5-((E)-2-甲氧基羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成

于0℃，将硼氢化锂(813mg)加至(2R，5S)-5-(4-氯代苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(3.3g)的四氢呋喃溶液(50mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌12hr，然后倒入冰-水中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取的溶液用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩获得3.0g的醇化合物，为浅黄色油状物。于-70℃，将DMSO(1.09mL)滴加至草酰氯(1.24mL)的二氯甲烷溶液(40mL)。将得到的反应溶液于-70℃搅拌3min。于-60℃，向该反应溶液中滴加上述获得的醇化合物(3.0g)的二氯甲烷溶液(20mL)。将得到的反应溶液于-60℃搅拌15min。向该溶液中滴加三乙胺(10.7mL)。将得到的反应溶液搅拌30min，同时自-60℃加热至0℃，然后倒入水中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取的溶液用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩获得3.0g醛化合物，为浅黄色油状物。于室温下，将氢化钠(60％油状物，0.579g)加至膦酰基乙酸三甲基酯(2.63g)的DMF溶液(20mL)中。将得到的反应溶液搅拌20min，然后于室温下加入上述获得的醛化合物(3.0g)的DMF溶液(10mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr，然后倒入水中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取的溶液用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得2.8g目标化合物，为浅黄色油状物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z388[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.00-1.50(m，9H)，1.75-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，3.77(s，3H)，4.30-5.00(m，2H)，5.95-6.10(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)。

(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯的合成

于室温下，将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(19.4mL)滴加至(2S，5R)-2-(4-氯代苯基)-5-((E)-2-甲氧基羰基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(2.8g)的乙酸乙酯溶液(5mL)中。将得到的反应溶液于50℃搅拌30min，然后减压浓缩获得2.5g黄色固体。于0℃，将氰基膦酸二乙基酯(1.97mL)滴加至所获得的黄色固体(2.5g)、乙烯基乙酸(1.1mL)和三乙胺(3.63mL)的DMF溶液(40mL)中。将得到的反应溶液于0℃搅拌2hr，然后倒入冰-水中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取溶液用1N盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水顺序洗涤；无水硫酸镁干燥；减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得2.2g目标化合物，为浅黄色油状物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z334[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.30-3.20(m，6H)，3.76和3.79(s，3H)，4.60-5.20(m，4H)，5.70-6.20(m，2H)，6.90-7.40(m，5H)。

(3S，8aR)-3-(4-氯代苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-中氮茚-3-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(559mg)加至(E)-3-[(2R，5S)-1-(3-丁烯酰基)-5-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-基]丙烯酸甲酯(2.2g)的二氯甲烷溶液(100mL)中。在氮气环境中将得到的反应溶液于回流下加热5hr，然后冷却至室温。向反应溶液中加入三乙胺(4mL)。将得到的反应溶液搅拌20min，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.3g目标化合物，为棕色油状物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z248[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.90(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，2.25-2.45(m，1H)，2.90-3.05(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.98-6.04(m，1H)，6.06-6.12(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)。

(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)六氢中氮茚-5-酮的合成

将氧化铂(151mg)加至(3S，8aR)-3-(4-氯代苯基)-2，3，6，8a-四氢-1H-中氮茚-3-酮(1.3g)的甲醇溶液(50mL)中。将得到的反应溶液在氢气环境中于室温下搅拌5hr。通过过滤自反应溶液除去氧化铂，将滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.0g目标化合物，为浅棕色固体。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z250[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50-1.90(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，2.15-2.50(m，4H)，3.52-3.65(m，1H)，5.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)。

[(3S，8aR)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代八氢中氮茚-6-基]膦酸二乙酯的合成

于0℃，将三甲基甲硅烷基碘(0.763mL)加至(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)六氢中氮茚-5-酮(1.0g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(2.05mL)的二氯甲烷溶液(40mL)中。将得到的反应溶液于0℃搅拌30min，于0℃向其中加入碘(1.36g)。将得到的反应溶液于0℃搅拌40min，然后倒入冰-硫代硫酸钠水溶液中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取的溶液用1N盐酸和饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩获得碘化的化合物。

将获得的碘化的化合物的亚磷酸三乙基酯溶液(20mL)于130℃搅拌2hr，冷却至室温，减压浓缩获得2.5g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z386[M⁺+H]。

(E)-(3S，8aR)-3-(4-氯代苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢中氮茚-5-酮的合成

将氢氧化锂(355mg)加至3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(875mg)和[(3S，8aR)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代八氢中氮茚-6-基]膦酸二乙酯(2.5g)的四氢呋喃(8mL)-乙醇(30mL)溶液混合物中。将得到的反应溶液在避光条件下于室温下搅拌5hr，然后倒入冰-水中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取的溶液用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.43g目标化合物，为无色固体。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z448[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.66-1.88(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68-2.82(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，5.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02-7.16(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.34(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)。

1-[4-{(E)-{(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-6-亚基}甲基}-2-甲氧基苯基]-4-甲基-3-[(膦酰基氧基)甲基]-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

在氮气环境中，将(E)-(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]六氢中氮茚-5-酮(50mg)加至氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(43.5mg)、碘化钠(50.4mg)和N，N-二异丙基乙基胺(4.88μL)的丙酮溶液(4mL)中。将得到的反应溶液于60℃搅拌1hr，然后用水冷却。反应溶液中的不溶物通过过滤除去，将滤液减压浓缩。向残留物的二氯甲烷溶液(2mL)中加入三氟乙酸(0.5mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr，减压浓缩。将残留物经反相C18硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的水-乙腈系统)，获得32mg的目标化合物，为无色固体。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z558[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.70-1.90(m，3H)，2.05-2.15(m，1H)，2.30-2.50(m，2H)，2.53(s，3H)，2.80-2.95(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，3.85-4.00(m，1H)，3.95(s，3H)，5.18(d，J＝9.2Hz，1H)，5.96(d，J＝12.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.69(s，1H)，9.45(s，1H)。

实施例9

3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-氟苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式33]

(S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-2-{1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(Z)-甲亚基}-6-甲基吗啉-3-酮的合成

通过采用1-溴-3，4-二氟苯为原料，根据实施例4中的相同方法获得1.15g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，2.20(d，J＝6.4Hz，1H)，2.30(s，3H)，3.15(dd，J＝12.8，9.6Hz，1H)，3.57(dd，J＝12.8，2.4Hz，1H)，4.42-4.48(m，2H)，5.38(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.97(s，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.44(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝12.8，1.6Hz，1H)，7.73(s，1H)。

3-{4-[(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

(S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-2-{1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(Z)-甲亚基}-6-甲基吗啉-3-酮(100mg)、氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(CAS登记号229625-50-7，82mg)、碘化钠(95mg)和IPEA(0.04mL)的DME溶液(5mL)于80℃搅拌2hr。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩。向获得的残留物的氯仿溶液(1mL)中加入TFA(1mL)。将获得的混合物于室温下搅拌1hr，然后减压浓缩。将残留物经反相C18硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的水-乙腈系统)，获得90mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z582[M+].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.25(d，J＝6.0Hz，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，2.54(s，3H)，3.18(dd，J＝13.2，9.6Hz，1H)，3.82(dd，J＝13.2.2.4Hz，1H)，4.40-4.48(m，1H)，4.51-4.61(m，1H)，5.53(d，J＝7.6Hz，1H)，5.93(brd，J＝12.4Hz，2H)，6.74(brs，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.30-7.38(m，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.83(d，J＝13.2Hz，1H)，9.53(s，1H)。

实施例10

3-{2-甲氧基-4-[(6S，9aS)-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式34]

1-(4-溴丁基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮的合成

根据Tetrahedron Letters，1986，27，4549-4552中所公开的方法，通过采用4-甲氧基吡啶(1.52mL)、3，4，5-三氟苯基溴化镁(0.3M，THF溶液，50mL)和4-溴丁酰氯(1.74mL)，获得1.02g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.24-2.31(m，2H)，2.77-2.88(m，3H)，3.06-3.18(m，1H)，3.51-3.55(m，2H)，5.48(brd，J＝8.0Hz，1H)，5.98(brs，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.72(brs，1H)。

(4S^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮的合成

根据有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，1993，58，4198-4199中所公开的方法，通过采用1-(4-溴丁酰基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮(1.15g)、三丁基氢化锡(973μL)和AIBN(201mg)，获得331mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.61-1.69(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.39(ddd，J＝14.8，3.2，1.6Hz，1H)，2.47-2.57(m，2H)，2.81(ddd，J＝15.2，7.2，0.8Hz，1H)，2.92(ddd，J＝15.2，2.4，1.6Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，6.45(brd，J＝7.2Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)。

(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-2，6-二酮(331mg)的甲醇溶液(10mL)冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠(64.1mg)。将得到的反应溶液搅拌1hr，然后向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩获得340mg粗品醇化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.57-1.64(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.00-2.12(m，1H)，2.20-2.60(m，5H)，3.28-3.35(m，1/2H)，3.81-3.89(m，1H)，4.23-4.26(m，1/2H)，5.91(brd，J＝6.4Hz，1/2H)，6.15(brd，J＝4.8Hz，1/2H)，6.80-6.94(m，2H)。

(6S^＊，9aS^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将(6S^＊，9aR^＊)-8-羟基-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(161mg)的二氯甲烷溶液(5mL)冷却至0℃，向其中加入三乙胺(450μL)和甲磺酰氯(125μL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌4.5hr，然后向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到203mg粗品甲磺酰基化合物。向获得的粗品甲磺酰基化合物(203mg)的NMP溶液(5.0mL)中加入硼氢化钠(204mg)。将得到的反应溶液加热至100℃，然后搅拌2.5hr。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得79mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.38-2.00(m，6H)，2.10-2.22(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.42-2.62(m，2H)，2.74-2.80(m，1H)，3.19-3.30(m，2H)，6.00-6.05(brs，1H)，6.79-6.83(m，2H)。

(E)-(6S^＊，9aS^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮的合成

于0℃，将LDA(1.5M，THF溶液，372μL)加至(6S^＊，9aR^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)八氢喹嗪-4-酮(79mg)的THF溶液(2.0mL)中。将得到的反应溶液于0℃搅拌1hr，然后向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(66.4mg)的THF溶液(1mL)。将得到的反应溶液于0℃再搅拌30min，向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到88mg粗品羟醛加成物。将粗品羟醛加合物(88mg)的二氯甲烷溶液(3.0mL)冷却至0℃，向其中加入三乙胺(147μL)和甲磺酰氯(40.9μL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌2.5hr，向其中加入甲醇钠(28％，甲醇溶液，102μL)和乙醇(1.0mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌40min，然后向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统至乙酸乙酯-甲醇系统)，获得72mg粗品羟醛加成物和目标化合物的混合物。将得到的混合物(72mg)再溶于二氯甲烷(3.0mL)。将得到的反应溶液冷却至0℃，然后向其中加入三乙胺(147μL)和甲磺酰氯(61.3μL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌4小时15分钟，向其中加入甲醇钠(28％，甲醇溶液，102μL)和乙醇(1.0mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌2小时15分钟，向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统至乙酸乙酯-甲醇系统)，获得54.0mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.51-1.80(m，5H)，1.88-2.06(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，2.69-2.76(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.88(s，3H)，6.12-6.16(brs，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78-7.84(brs，1H)，7.83(s，1H)。

(E)-(6S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮和(E)-(6R，9aR)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢-喹嗪-4-酮的合成

通过Daicel CHIRALPAK^TM AD-H(2cm×25cm，流动相：己烷:乙醇＝50:50)，将上述获得的外消旋(E)-(6S^＊，9aS^＊)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(54mg)拆分为保留时间为6.6min(18.6mg：>99％ee)的光学活性目标化合物和保留时间为7.8min(21.0mg：>95％ee)的光学活性目标化合物。

保留时间为6.6min的光学活性目标化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.51-1.80(m，5H)，1.88-2.06(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，2.69-2.76(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.88(s，3H)，6.12-6.16(brs，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78-7.84(brs，IH)，7.83(s，1H)。

保留时间为7.8min的光学活性目标化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.51-1.80(m，5H)，1.88-2.06(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，2.69-2.76(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.88(s，3H)，6.12-6.16(brs，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96(brs，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.78-7.84(brs，1H)，7.83(s，1H)。

3-{2-甲氧基-4-[(6S，9aS)-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

根据实施例1中的相同方法，通过采用(E)-(6S，9aS)-6-(3，4，5-三氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]八氢喹嗪-4-酮(130mg)，获得目标化合物(28mg)，为无色固体。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z592[M+].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.56-1.78(m，3H)，1.88-1.98(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.38-2.45(m，1H)，2.53(s，3H)，2.74-2.83(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，3.50-3.57(m，2H)，3.66-3.68(m，1H)，3.97(s，3H)，5.93(d，J＝12.3Hz，2H)，6.01(brs，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.75(s，1H)，9.42(s，1H)。

实施例11

3-{2-甲氧基-4-[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-(7E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式35]

(S)-5-苄基氧基甲基吗啉-3-酮的合成

在冰-冷下，将溴代乙酰氯(5.06mL)加至(R)-(+)-2-氨基-3-苄基氧基-1-丙醇(10g)的甲苯(100mL)和2N氢氧化钠水溶液(100mL)的溶液混合物中。将得到的反应溶液于0℃搅拌30min，然后再于60℃搅拌1hr。将反应溶液冷却至室温，加入甲苯和THF(1:1)的溶液混合物。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.36g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.42(t，J＝9.2Hz，1H)，3.54(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.86(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.12(d，J＝16.8Hz，1H)，4.18(d，J＝16.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，6.29(bs，1H)，7.28-7.40(m，5H)。

(S)-3-苄基氧基甲基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔-丁基酯的合成

将三乙胺(1.72mL)、4-二甲基氨基吡啶(189mg)和二碳酸二-叔-丁基酯(2.02g)加至(S)-5-苄基氧基甲基吗啉-3-酮(1.36g)的乙腈溶液(25mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌2hr，然后向其中加入饱和的盐水和乙酸乙酯。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.65g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50(s，9H)，3.57(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，3.68-3.75(m，2H)，4.08-4.28(m，4H)，4.53(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(d，J＝12.0Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)。

{(S)-1-苄基氧基甲基-2-[2-氧代-2-(3，4，5-三氟苯基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯的合成

于40℃，10分钟内将1-溴-3，4，5-三氟苯(446μL)滴加至镁(249mg)的乙醚悬浮液(5mL)中。将得到的反应溶液于40℃搅拌1hr，然后于-40℃，10分钟内滴加(S)-3-苄基氧基甲基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(1.1g)的四氢呋喃溶液(30mL)。将得到的反应溶液于-40℃搅拌1hr，于-40℃，逐渐滴加饱和的氯化铵水溶液。将得到的反应溶液温热至室温，然后向其中加入乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得952mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.43(s，9H)，3.54(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.61-3.71(m，3H)，3.96(m，1H)，4.51(s，2H)，4.61(s，2H)，5.02(m，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.50-7.62(m，2H)。

[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]甲醇的合成

于室温下，将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30mL)加至{(S)-1-苄基氧基甲基-2-[2-氧代-2-(3，4，5-三氟苯基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯(3.55g)的乙酸乙酯溶液(30mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr，然后减压浓缩。向获得的残留物的甲醇溶液(50mL)中加入10％钯炭(含有50％水，167mg)。将得到的反应溶液在氢气环境中于室温下搅拌18hr，然后将反应溶液中的钯炭通过过滤除去。将滤液减压浓缩，向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.52g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.13-3.22(m，2H)，3.34(dd，J＝10.8，10.4Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，7.02-7.25(m，2H)。

1-[(3S，5R)-3-羟基甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-基]-(3-丁烯)-1-酮的合成

于室温下，将乙酸乙烯基酯(0.784mL)、BOPCl(2.35g)和三乙胺(1.71mL)按顺序加至[(3S，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]甲醇(1.52g)的THF溶液(50mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌2hr，然后向其中加入1N盐酸水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.66g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z 316[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.30(m，3H)，3.46(m，1H)，3.65(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.99(d，J＝12.0Hz，1H)，4.48(d，J＝12.8Hz，1H)，5.15-5.29(m，2H)，5.64(m，1H)，6.01(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)。

(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯的合成

于-78℃，将草酰氯(0.664mL)滴加至二甲基亚砜(0.576mL)的二氯甲烷溶液(40mL)中。将得到的反应溶液于-78℃搅拌20min，然后于-78℃向其中滴加1-[(3S，5R)-3-羟基甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-基]-(3-丁烯)-1-酮(1.6g)的二氯甲烷溶液(10mL)。将得到的反应溶液于-78℃搅拌30min，向其中加入三乙胺(3.54mL)。将得到的反应溶液于-78℃搅拌30min，向其中加入饱和的氯化铵水溶液。将得到的反应溶液温热至室温，向其中加入乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品醛产物。于0℃，将氢化钠(60％矿物油分散液，0.304g)加至膦酰基乙酸三甲基酯(1.46mL)的THF(35mL)和DMF(8mL)溶液混合物中。将得到的反应溶液于室温下搅拌30min，于0℃向其中加入上面获得的粗品醛产物的THF溶液(5mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌30min，向其中加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.24g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z 370[M⁺+H]。

(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4，7，9a-四氢-1H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

将第二代Grubbs催化剂(285mg)加至(E)-3-[(3S，5R)-4-(3-丁烯酰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烯酸甲酯(1.24g)的二氯甲烷溶液(100mL)中。在氮气环境中将得到的反应溶液于回流下加热1.5hr。将反应溶液冷却至室温，向其中加入三乙胺(3mL)。将得到的反应溶液搅拌10min，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯系统)，获得250mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z284[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.91-3.11(m，2H)，3.62-3.69(m，2H)，4.06(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，4.22(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.76-4.80(m，1H)，5.57-5.61(m，1H)，5.93-6.01(m，1H)，6.83-6.95(m，2H)。

(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

将氧化铂(20.1mg)加至(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)-3，4，7，9a-四氢-1H-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(250mg)的甲醇溶液(6mL)中。将得到的反应溶液在氢气环境中于室温下搅拌2hr，然后通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩获得252mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z286[M⁺+H]。

[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]膦酸二乙酯

在氮气环境中，于0℃将三甲基甲硅烷基碘(0.188mL)加至(4R，9aS)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(252mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.466mL)的二氯甲烷溶液(6mL)。将得到的反应溶液在冰-冷下搅拌30min，在冰-冷下向其中加入碘(336mg)。将得到的反应溶液在冰-冷下搅拌1hr，向其中加入乙酸乙酯和饱和的硫代硫酸钠水溶液。分离有机层，采用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品碘化的产物。向得到的粗品碘化产物中加入亚磷酸三乙基酯(3mL)。将得到的混合物于120℃搅拌2hr，将其冷却至室温，然后减压浓缩得到372mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z422[M⁺+H]。

(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的合成

将氢氧化锂单水合物(63.4mg)加至[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)八氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]膦酸二乙酯(372mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(229mg)的四氢呋喃(6mL)和乙醇(2mL)溶液混合物中。将得到的反应溶液于室温下搅拌2hr，向其中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，采用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得163.2mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z484[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60-1.75(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72-2.83(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.62(t，J＝11.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.86(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝4.0，11.6Hz，1H)，4.10-4.17(m，1H)，4.32(dd，J＝3.6，12.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，6.93-6.94(m，1H)，6.96-7.05(m，4H)，7.26-7.29(m，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)。

3-{2-甲氧基-4-[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-(7E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(CAS登记号229625-50-7，20.1mg)、碘化钠(23.2mg)和IPEA(8.86μL)加至(E)-(4R，9aS)-7-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮(25mg)的DME溶液(1mL)中。将得到的反应溶液于80℃搅拌2hr。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩。向获得的残留物的氯仿溶液(0.5mL)中加入TFA(0.5mL)。将获得的混合物于室温下搅拌2hr，减压浓缩。将残留物经反相C18硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的水-乙腈系统)，获得10.5mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z594[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.63-1.73(m，1H)，2.00-2.03(m，1H)，2.53(s，3H)，2.82-2.90(m，1H)，3.09-3.14(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.89(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.9-3.98(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，4.40(dd，J＝3.6，12.0Hz，1H)，5.04(s，1H)，5.94(d，J＝12.4Hz，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.68(s，1H)，9.43(s，1H)。

实施例12

3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式36]

1，2，3-三氟-5-((E)-丙烯基)苯的合成

在氮气环境中，将四三苯膦钯(0)(4.66g)和氟化铯(21.4g)加至1-溴-3，4，5-三氟苯(8.5g)和反式-1-丙烯-1-基硼酸(4.1g)的二氧六环(95mL)和水(5mL)的溶液混合物中。将得到的反应溶液于80℃搅拌5hr，然后将其冷却至室温，向其中加入己烷和水。不溶物通过过滤除去。分离滤液的有机层，用水洗涤。不溶物再次经过滤除去。滤液用水洗涤，然后用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷)，，获得5.83g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.88(d，J＝6.0Hz，3H)，6.18(qd，J＝6.0，16.0Hz，1H)，6.24(d，J＝16.0Hz，1H)，6.85-6.96(m，2H)。

(1S，2S)-1-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-1，2-二醇的合成

向冰冷的AD-Mix-α(47.5g)和甲磺酰胺(3.22g)的叔-丁醇(170mL)和水(170mL)的溶液混合物中加入1，2，3-三氟-5-((E)-丙烯基)苯(5.83g)。将得到的反应溶液于5℃搅拌过夜，然后向其中加入亚硫酸钠(51g)。将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr，然后用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用2N氢氧化钠水溶液洗涤。氢氧化钠层用二氯甲烷再次萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。获得的粗品产物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1-1:1)，获得5.54g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，2.20(brs，1H)，2.79(brs，1H)，3.78(qd，J＝6.4，6.4Hz，1H)，4.34(d，J＝6.4Hz，1H)，6.96-7.05(m，2H)。

(1R，2S)-1-叠氮基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙-2-醇的合成

在氮气环境中，将氢氧化钠小片(110mg)加至(1S，2S)-1-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-1，2-二醇(5.54g)的碳酸二甲酯溶液(15mL)中。将得到的反应溶液于70℃搅拌45min。然后于100℃将反应溶液中的碳酸二甲酯通过吹入氮气除去。另外，将碳酸二甲酯(5mL)加至残留物中，通过吹入氮气自反应溶液中除去碳酸二甲酯。向残留物中加入THF。通过硅藻土过滤除去所获得的混合物中的不溶物，将滤液减压浓缩获得6.13g碳酸酯化的产物。

在氮气环境中，将水(0.5mL)和叠氮化钠(1.92g)加至获得的碳酸酯化的产物的DMF溶液(20mL)中。将得到的反应溶液于110℃搅拌过夜，然后冷却至室温，向其中加入乙醚。分离有机层，用水洗涤3次，然后用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1-9:1)，获得5.16g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79(brs，1H)，3.97(qd，J＝6.4，4.8Hz，1H)，4.42(d，J＝4.8Hz，1H)，6.96-7.05(m，2H)。

[(1R，2S)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯的合成

在氮气环境中，将三苯膦(5.85g)加至(1R，2S)-1-叠氮基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙-2-醇(5.16g)的THF溶液(75mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌10min，然后向其中加入水(5mL)。将得到的反应溶液于60℃搅拌3.5hr，然后冷却至室温，向其中加入二碳酸二-叔-丁基酯(5.35g)。将得到的反应溶液于室温下搅拌45min，然后减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(甲苯:乙酸乙酯＝9:1)，获得5.88g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，4.10(brs，1H)，4.47(brs，1H)，5.44(brs，1H)，6.92-7.01(m，2H)。

4-硝基苯甲酸(1R，2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙酯的合成

在氮气环境中，将偶氮二甲酸二异丙基酯(6mL)在冰-冷下滴加至[(1R，2S)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(5.88g)、4-硝基苯甲酸(4.84g)和三苯膦(7.59g)的THF溶液(100mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌2hr，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(甲苯:乙酸乙酯＝97:3)，然后将获得的粉末用甲苯-己烷研磨获得6.69g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37(s，9H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，4.85(brs，1H)，5.16(d，J＝9.2Hz，1H)，5.41(qd，J＝6.4，6.0Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，8.29(d，J＝8.8Hz，2H)。

[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯的合成

将碳酸钾粉末(6.43g)加至4-硝基苯甲酸(1R，2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-甲基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙酯(7.03g)的甲醇(90mL)和THF(10mL)的溶液混合物中。将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr，向其中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用饱和的盐水洗涤2次，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向获得的残留物中加入乙醚。通过过滤除去不溶物，浓缩滤液。残留物经硅胶柱色谱纯化(甲苯:乙酸乙酯＝6:1)，获得4.49g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(s，9H)，4.01(brs，1H)，4.48(brs，1H)，5.35(brs，1H)，6.90-7.00(m，2H)。

[(1R，2R)-2-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯的合成

在氮气环境中，将叔-丁基二苯基甲硅烷基氯(2.0mL)分4次加至[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(610mg)和咪唑(817mg)的DMF溶液(3mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌3hr，向其中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水按顺序洗涤。然后，有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙醚＝49:1-19:1)，获得684mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.95(s，9H)1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47(s，9H)，4.02(brs，1H)，4.46(brs，1H)，5.34(brs，1H)，6.69-6.80(m，2H)，7.28-7.46(m，8H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)。

(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基胺的合成

将三氟乙酸(0.5mL)加至[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(370mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中。将得到的反应溶液于室温下搅拌11hr，向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水按顺序洗涤，减压浓缩获得275mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(s，9H)，3.81(d，J＝4.8Hz，1H)，3.91(dq，J＝4.8，6.0Hz，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.32-7.46(m，6H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)。

(S)-1-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基-硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基]丙-2-醇的合成

将(S)-(-)-环氧丙烷(0.1mL)和(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基胺(212mg)的乙醚溶液(1mL)加至高氯酸锂(750mg)的乙醚悬浮液(1mL)中。将得到的反应溶液在氮气环境中于室温下搅拌过夜，然后向其中加入二氯甲烷和冰-水。将得到的混合物搅拌。分离有机层，水层用二氯甲烷再萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝9:1-4:1)，获得172mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.83(d，J＝6.0Hz，3H)，1.06(s，9H)，1.08(m，3H)，2.20-2.50(m，3H)，3.47(brs，1H)，3.59(brs，1H)，3.86(brs，1H)，6.78-6.95(m，2H)，7.36-7.48(m，6H)，7.67(d，J＝6.8Hz，4H)。

(S)-4-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基-硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基吗啉-2，3-二酮的合成

在氮气环境中，将草酰氯(45μL)在冰-冷下滴加至(S)-1-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基]丙-2-醇(171mg)、TEA(0.17mL)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(8mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中。将得到的反应溶液于相同温度下搅拌2hr，然后向其中加入冰-水和乙酸乙酯。分离有机层，采用水、1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水顺序洗涤。然后，有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝9:1-3:1)，获得96mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.02(s，9H)，1.19(d，J＝6.0Hz，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，3.20(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.68(dd，J＝2.4，13.2Hz，1H)，4.42(dq，J＝5.6，6.0Hz，1H)4.62(ddq，J＝2.4，5.6，6.4Hz，1H)，5.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.82-6.94(m，2H)，7.40-7.54(m，6H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)。

(S)-4-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基-硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-羟基-6-甲基吗啉-3-酮的合成

在氮气环境中，于-20℃，将1.06M三-仲-丁基硼氢化锂THF溶液(0.25mL)滴加至(S)-4-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基吗啉-2，3-二酮(95mg)的THF溶液(3mL)中。将得到的反应溶液于-20℃搅拌30min。向反应溶液中按顺序加入5N氢氧化钠水溶液(0.03mL)和30％过氧化氢水溶液(0.07mL)。将得到的反应溶液在冰-冷下搅拌1hr，向其中加入亚硫酸氢钠粉末(20mg)。将得到的反应溶液于室温下搅拌30min，然后向其中加入饱和的盐水和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，获得93mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.01(s，9H)，1.11(d，J＝6.0Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，2.88和2.99(t，J＝12.0Hz，1H)，3.12和3.48(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)，3.16和3.91(d，J＝2.8Hz，1H)，4.35-4.55(m，2H)，5.11和5.30(d，J＝3.6Hz，1H)，5.40和5.49(d，J＝6.8Hz，1H)，6.79-6.94(m，2H)，7.38-7.54(m，6H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)。

(Z)-(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲亚基]-6-甲基吗啉-3-酮的合成

在氮气环境中，将(S)-4-[(1R，2R)-2-叔-丁基二苯基硅烷基氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-羟基-6-甲基-吗啉-3-酮(92mg)和三苯膦氢溴酸盐(hydrobromide)(68mg)的乙腈溶液(4mL)于回流下加热1hr。减压蒸发除去反应溶液中的溶剂。向获得的残留物的乙醇溶液(4mL)中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(40mg)和TEA(0.12mL)。将得到的反应溶液在氮气环境中于室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。向获得的残留物中加入三氟乙酸(1mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌2hr，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和的盐水洗涤，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂；庚烷:乙酸乙酯＝1:1-0:1)，获得61.9mg的目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z 502[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.0Hz，3H)，1.42(d，J＝6.0Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.20(dd，J＝9.6，12.8Hz，1H)，3.61(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.42-4.52(m，2H)，5.35(d，J＝6.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.95(s，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(s，1H)。

3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

在氮气环境中，将(Z)-(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲亚基]-6-甲基吗啉-3-酮(25mg)加至氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(CAS登记号229625-50-7，20mg)、碘化钠(23mg)和二异丙基胺(5μL)的丙酮溶液(1.5mL)中。将得到的反应溶液于60℃搅拌1小时40分钟。将反应溶液减压浓缩，将三氟乙酸(0.3mL)加至获得的残留物中。将得到的反应溶液于室温下搅拌15min并减压浓缩。将残留物经反相C18硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的水-乙腈系统)，获得19.7mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z612[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.20(d，J＝6.0Hz，3H)，1.41(d，J＝6.0Hz，3H)，2.52(s，3H)，3.25(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝2.8，12.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.45-4.60(m，2H)，5.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.93(s，1H)，6.76(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，9.38(d，J＝2.0Hz，1H)。

实施例13

3-{4-[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式37]

(2R，6S)-6-(4-氯代苯基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成

在氮气环境中，于-78℃，20分钟内将4-氯代苯基溴化镁(1.0M，乙醚溶液，42mL)加至(R)-6-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯(CAS登记号183890-36-0，9.00g)的THF溶液(120mL)中。将得到的反应溶液于-78℃至-40℃搅拌1.5hr，然后用饱和的氯化铵水溶液于-40℃淬灭。向该反应溶液中加入水。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。获得的萃取溶液用硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得9.53g的(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-6-(4-氯代苯基)-6-氧代己酸甲酯。于室温下向(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-6-(4-氯代苯基)-6-氧代己酸甲酯(9.53g)的乙酸乙酯溶液(90mL)中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(90mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌12hr，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠水溶液加至残留物中碱化，然后向其中加入氯仿。将得到的反应溶液于室温下搅拌2hr。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩。向残留物的甲醇溶液(150mL)中加入氰基硼氢化钠(3.29g)，然后于0℃加入乙酸(4.27mL)。将得到的反应溶液于0℃搅拌1hr，再于室温下搅拌1hr，随后向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液。将得到的混合物用氯仿萃取。获得的萃取溶液用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，自庚烷-二异丙基醚系统再结晶，获得2.47g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z 254[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.38-1.60(m，3H)，1.72-1.78(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.05-2.12(m，1H)，2.17(brs，1H)，3.49(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，7.25-7.34(m，4H)。

[(2R，6S)-6-(4-氯代苯基)哌啶-2-基]甲醇的合成

在氮气环境中，于-20℃将(2R，6S)-6-(4-氯代苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(2.47g)加至氢化铝锂(508mg)的THF悬浮液(50mL)中。将得到的反应溶液于-20℃搅拌1hr，然后于-20℃向其中按顺序加入水(0.51mL)、5N氢氧化钠水溶液(0.51mL)和水(1.53mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌15min，然后向其中加入乙酸乙酯。将得到的反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.90g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z226[M⁺+H].

(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮的合成

将三乙胺(2.20mL)、乙烯基乙酸(1.16mL)和BOPCl(3.47g)按顺序加至[(2R，6S)-6-(4-氯代苯基)哌啶-2-基]甲醇(2.36g)的THF溶液中。将得到的反应溶液于室温下搅拌5hr，然后向其中加入乙酸乙酯和甲苯。分离有机层，用0.5N盐酸、0.5N氢氧化钠水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到1-[(2S，6R)-2-(4-氯代苯基)-6-(羟基甲基)哌啶-1-基]-(3-丁烯)-1-酮。在氮气环境中，于-78℃，5分钟内将DMSO(1.04mL)加至草酰氯(1.20mL)的二氯甲烷溶液(70mL)中。将得到的反应溶液于-78℃搅拌10min，于-78℃，20分钟内将上面获得的1-[(2S，6R)-2-(4-氯代苯基)-6-(羟基甲基)哌啶-1-基]-(3-丁烯)-1-酮的二氯甲烷溶液(10mL)加入其中。将得到的反应溶液于-78℃搅拌20min，于-78℃，10分钟内向其中加入三乙胺(7.64mL)。将得到的反应溶液于-75℃至-50℃搅拌1hr。然后将反应溶液加至水中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，将获得的萃取溶液采用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品。于0℃将膦酰基乙酸三甲基酯(2.73mL)加至60％氢化钠(413mg)的THF(50mL)-DMF(10mL)溶剂混合物中。将得到的反应溶液于室温下搅拌30min。于0℃向该反应溶液中加入上面获得的残留物(2.41g)的THF溶液(10mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌30min，然后向其中加入冷却的氯化铵水溶液。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得0.65g低极性异构体和1.10g高极性异构体3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(4-氯代苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯。在氮气环境中，将低极性异构体(0.65g)的3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(4-氯代苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯和第二代Grubbs催化剂(158mg)的二氯甲烷溶液(60mL)于回流下搅拌3hr。将反应溶液冷却至室温，向其中加入三乙胺(0.26mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌10min并减压浓缩。同样，在氮气环境中，将高极性异构体(1.10g)的3-[(2R，6S)-1-(3-丁烯酰基)-6-(4-氯代苯基)哌啶-2-基]丙烯酸甲酯和第二代Grubbs催化剂(268mg)的二氯甲烷溶液(100mL)于回流下加热3hr。将反应溶液冷却至室温，向其中加入三乙胺(0.44mL)。将得到的反应溶液于室温下搅拌10min并减压浓缩。合并两种异构体的残留物，通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，获得1.09g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z262[M⁺+H]。

(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)八氢喹嗪-4-酮的合成

将氧化铂(95mg)加至(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-3，6，7，8，9，9a-六氢喹嗪-4-酮(1.09g)的甲醇溶液(50mL)中。将得到的反应溶液在氢气环境中于室温下搅拌1hr，通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:庚烷-乙酸乙酯系统)，获得877mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z264[M⁺+H]。

(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-甲亚基}八氢喹嗪-4-酮的合成

在氮气环境中，于0℃将三甲基甲硅烷基碘(0.74mL)加至(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)八氢喹嗪-4-酮(877mg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.76mL)的二氯甲烷溶液(25mL)中。将得到的反应溶液于0℃搅拌30min，然后于0℃向其中加入碘(1.26g)。将得到的反应溶液于0℃搅拌1hr，向其中加入硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，采用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩获得(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮。将(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-3-碘八氢喹嗪-4-酮和亚磷酸三乙基酯(10mL)的混合物于120℃搅拌2hr。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩获得[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯。向[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代八氢喹嗪-3-基]膦酸二乙酯和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(869mg)的四氢呋喃(21mL)和乙醇(7mL)的溶液混合物中加入氢氧化锂单水合物(422mg)。将得到的反应溶液于室温下搅拌2hr，向其中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液。分离有机层，采用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，然后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后用乙酸乙酯-甲醇系统)，获得1.07g目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z462[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.33-1.80(m，5H)，2.00-2.09(m，1H)，2.11-2.30(m，2H)，2.31(s，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，3.76-3.87(m，1H)，3.86(s，3H)，5.51(brs，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.20(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(brd，J＝2.8Hz，1H)。

3-{4-[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-甲亚基}八氢喹嗪-4-酮(100mg)、氯代甲基二-叔-丁基磷酸酯(CAS登记号229625-50-7，84mg)、碘化钠(97mg)和IPEA(0.01mL)的丙酮溶液(2mL)于60℃搅拌1hr。将反应溶液冷却至室温。然后，将不溶物通过过滤除去，将滤液减压浓缩。向获得的残留物中加入二氯甲烷和TFA(1:1，2mL)的溶剂混合物。将得到的反应溶液于室温下搅拌1hr，然后减压浓缩。将残留物经反相C18硅胶柱色谱纯化(展开溶剂：含有0.1％三氟乙酸的水-乙腈系统)，获得60mg目标化合物。该化合物的物理性能的值如下：

ESI-MS；m/z572[M+].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.27-1.38(m，1H)，1.49-1.84(m，4H)，2.05-2.13(m，1H)，2.18-2.40(m，2H)，2.53(s，3H)，2.77-2.89(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，3.96(s，3H)，5.42-5.46(m，1H)，5.92(d，J＝12.8Hz，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.30-7.35(m，3H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.70(m，2H)，9.41(d，J＝1.6Hz，1H)。

实施例14

3-{2-甲氧基-4-[(1S，6R，9aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式38]

(R)-5-((R)-1-苄基氧基乙基)吗啉-3-酮的合成

向((1R，2R)-2-苄基氧基-1-羟基甲基丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(83.1g，CAS No.133565-43-2)的甲苯(400mL)溶液中加入四丁基硫酸氢铵(24.1g)的50％氢氧化钠水溶液(400mL)。将溴代乙酸叔-丁基酯(125mL)滴加至获得的溶液中，同时用冰冷却，将该溶液于相同的温度下搅拌3小时。然后，将水(500mL)和甲苯(500mL)加至溶液中。分离有机层，用盐水洗涤。然后有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，从而获得含有((2R，3R)-3-苄基氧基-2-叔-丁基羰基氨基丁氧基)乙酸叔-丁基酯的粗品产物(122.5g)。向获得的粗品产物(118g)的二氯甲烷(315mL)溶液中加入三氟乙酸(315mL)，将得到的溶液于室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的产物用甲醇(350mL)稀释。向得到的溶液中滴加亚硫酰氯(96.9mL)，同时用冰冷却，然后将溶液于室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的产物用甲醇(315mL)稀释。然后向得到的溶液中滴加甲醇钠(165mL，28％甲醇溶液)，同时用冰冷却。减压蒸馏除去溶剂，得到的产物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分配，用1N盐酸和盐水顺序洗涤。然后有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(61.57g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z236[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.21(d，J＝5.6Hz，3H)，3.44-3.52(m，3H)，3.90-4.95(m，1H)，4.04-4.21(m，2H)，4.40(d，J＝11.2Hz，1H)，4.66(d，J＝11.2Hz，1H)，6.51(brs，1H)，7.28-7.38(m，5H)。

(R)-3-((R)-1-苄基氧基乙基)-5-氧代吗啉-4-甲酸叔-丁基酯的合成

向(R)-5-((R)-1-苄基氧基乙基)吗啉-3-酮(61.6g)的乙腈(600mL)溶液中顺序加入二碳酸二-叔-丁基酯(74.4g)、三乙胺(72.6mL)和4-二甲基氨基吡啶(1.6g)，将得到的溶液于室温下搅拌4小时。然后向溶液中加入咪唑(8.92g)，将反应混合物于室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，得到的产物采用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯溶液用冰冷的0.1N盐酸洗涤3次，随后用盐水洗涤。然后有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。用己烷洗涤形成的固体，从而获得目标化合物(69.97g)。化合物的物理性能如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.27(d，J＝6.0Hz，3H)，1.46(s，9H)，3.74(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.77-3.84(m，1H)，4.09-4.22(m，4H)，4.49(d，J＝12.0Hz，1H)，4.60(d，J＝12.0Hz，1H)，7.25-7.34(m，5H)。

((2R，3R)-3-苄基氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基丁氧基)乙酸的合成

向(R)-3-((R)-1-苄基氧基乙基)-5-氧代吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(40g)的甲醇(250mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(250mL)，将得到的溶液于室温下搅拌3小时。甲醇通过减压蒸馏除去，获得的产物用乙醚稀释。水层分配，然后用乙醚洗涤。水层的pH采用5％柠檬酸水溶液调节至约4。将获得的溶液采用乙酸乙酯萃取2次，然后有机层用水萃取2次。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂从而获得目标化合物(42.1g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z 376[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(s，9H)，3.54-3.63(m，2H)，3.77-3.80(brm，2H)，4.04(s，1H)，4.04(s，1H)，4.38(d，J＝11.6Hz，1H)，4.61(d，J＝11.2Hz，1H)，4.98(brd，J＝3.6Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)。

{(1R，2R)-2-苄基氧基-1-[(甲氧基甲基氨基甲酰基)甲氧基甲基]丙基}氨基甲酸叔-丁基酯的合成

向((2R，3R)-3-苄基氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基丁氧基)乙酸(42.1g)的DMF(400mL)溶液中顺序加入N，N-二异丙基乙基胺(41mL)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(17.4g)、EDCI(34.3g)和HOBt(24.1g)，将获得的溶液于室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，获得的产物用乙酸乙酯和水稀释。分配有机层，用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。将残留物通过硅胶垫(硅胶500cc)，滤液通过减压蒸馏浓缩，从而获得目标化合物(46.0g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z 419[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.17(s，3H)，3.58(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.63-3.64(m，1H)，3.66(s，3H)，3.78-3.84(m，1H)，3.90-3.98(m，1H)，4.24(s，2H)，4.48(d，J＝11.2Hz，1H)，4.61(d，J＝11.2Hz，1H)，5.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.33(m，5H)。

{(1R，2R)-2-苄基氧基-1-[2-氧代-2-(3，4，5-三氟苯基)乙氧基甲基]丙基}氨基甲酸叔-丁基酯的合成

3，4，5-三氟苯基溴化镁的制备：

在氮气环境中，将1-溴-3，4，5-三氟苯基(7.47mL)加至镁(1.59g)和碘(一次性)的乙醚(65mL)悬浮液中，同时加热。回流停止后，将溶液于室温下搅拌1小时。在氮气环境中，将{(1R，2R)-2-苄基氧基-1-[(甲氧基甲基氨基甲酰基)甲氧基甲基]丙基}氨基甲酸叔-丁基酯(10g)的四氢呋喃(200mL)溶液冷却至-50℃，然后向其中滴加上述制备的3，4，5-三氟苯基溴化镁。4小时内将溶液自-40℃升高至0℃，然后将溶液采用饱和的氯化铵水溶液稀释。将获得的溶液采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将获得的残留物通过硅胶垫过滤(载体：硅胶，300cc；洗脱剂：乙酸乙酯，1.5L)。通过减压蒸馏浓缩滤液从而获得含有目标化合物的粗品产物(13.89g)。该粗品产物的物理性能如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.55-3.62(m，2H)，3.79-3.86(m，2H)，4.39(d，J＝11.2Hz，1H)，4.58-4.63(m，3H)，4.89(brd，J＝9.6Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，7.57(dd，J＝7.6，6.4Hz，2H)。

(R)-1-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]乙醇的合成

向{(1R，2R)-2-苄基氧基-1-[2-氧代-2-(3，4，5-三氟苯基)乙氧基甲基]-丙基}氨基甲酸叔-丁基酯(13.9g，纯度约84.9％)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(63mL)，将获得的溶液于室温下搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂，向获得的产物的甲醇(100mL)溶液中加入10％钯炭(1g，50％水溶液)。在氢气环境中，将反应混合物搅拌10小时。经硅藻土滤除催化剂。向获得的产物中加入甲醇(100mL)和20％氢氧化钯-碳(1g)，在氢气环境中，将反应混合物搅拌8小时。经硅藻土滤除催化剂，减压蒸馏除去溶剂。将残留物通过硅胶垫过滤(载体：硅胶，500cc；洗脱剂：5％三乙胺/乙酸乙酯，6L)，然后将滤液经减压蒸馏浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释。获得的溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂从而获得目标化合物(3.97g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z262[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1，22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.93(brs，1H)，2.88(ddd，J＝10.0，6.8，3.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝11.2，10.0Hz，1H)，3.31(dd，J＝10.4，10.4Hz，IH)，3.64(ddd，J＝12.4，6.0，6.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，3.83(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，3.91(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)。

(S)-1-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]乙醇的合成

在氮气环境中，向含有(R)-1-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]乙醇(2.25g)、三苯膦(4.51g)和4-硝基苯甲酸(2.88g)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(3.39mL)，同时用冰冷却。将获得的溶液于相同的温度下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌2小时。将反应溶液用水和乙酸乙酯稀释，分配有机层。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将获得的残留物经硅胶柱色谱初步纯化(庚烷/乙酸乙酯8/2→1/1)，从而获得粗品产物(3.6g)4-硝基苯甲酸(S)-1-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]乙酯。将获得的粗品产物(3.53g)的甲醇(300mL)溶液加入甲醇钠(4.39mL，28％甲醇溶液)，将获得的溶液于室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将获得的产物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分配，用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯9/1→1/1)，从而获得目标化合物(1.19g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z262[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.29(brs，1H)，3.03(ddd，J＝10.4，3.6，3.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝11.2，10.4Hz，1H)，3.42(dd，J＝10.8，10.8Hz，1H)，3.73-3.79(m，2H)，3.79-4.00(m，2H)，7.05(dd，J＝8.0，7.2Hz，2H)。

(1S，6R，9aR)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮的合成

向含有(S)-1-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]乙醇(1.18g)和吡啶(5mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加草酰氯(1.18mL)，同时用冰冷却。将获得的溶液于相同的温度下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。反应溶液用水稀释，将有机层分配。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(912mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z316[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，3.50(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，3.68(dd，J＝12.4，8.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，4.49(ddd，J＝12.0，4.4，4.0Hz，1H)，4.64-4.70(m，1H)，4.78(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)。

(Z)-(1S，6R，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-4-酮的合成

将含有(1S，6R，9aR)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮(912mg)的四氢呋喃(25mL)溶液冷却至-30℃，然后向该溶液中滴加L-Selectride(4.0mL，1.02M四氢呋喃溶液)。将获得的溶液在-20℃至-30℃搅拌2小时。向反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(606μL)，然后将混合物在-20℃至0℃搅拌20分钟。向溶液中加入过氧化氢水(294μL，35％水溶液)，将混合物于0℃搅拌20分钟。然后向获得的溶液中加入亚硫酸氢钠(316mg)，然后将混合物于室温下搅拌20分钟。然后将获得的溶液用乙酸乙酯和盐水稀释，将有机层分配。然后有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残留物和三苯基膦溴化物(1.06g)的乙腈(25mL)溶液加热至回流2小时。将溶液的温度回归至室温。向溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(723mg)和三乙胺(841μL)，然后将反应混合物于室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂，然后将获得的产物用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层分配，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将获得的残留物经硅胶柱色谱初步纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)。然后将获得的产物采用醚/乙酸乙酯/庚烷(4/1/20)进一步结晶，从而获得目标化合物(714mg)。化合物的物理性能如下：

¹H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.50(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，3.68(dd，J＝12.4，8.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.03(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，4.41(ddd，J＝11.6，3.6，3.6Hz，1H)，4.54(dq，J＝13.2，3.2Hz，1H)，4.79(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.92(s，1H)，7.03(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.36(d，J＝6，8Hz，1H)，7.72(s，1H)。

3-{2-甲氧基-4-[(1S，6R，9aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将含有(Z)-(1S，6R，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-4-酮(95mg)、磷酸氯代甲基二叔丁基酯(CAS No.229625-50-7，73.7mg)、碘化钠(85.4mg)和IPEA(8.2μL)的丙酮(3mL)溶液加热至回流3小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向获得的残留物的氯仿(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，将获得的混合物于室温下搅拌2小时。然后将反应溶液减压浓缩，残留物采用反相系统C18硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％三氟乙酰-酸的水/乙腈系统)，从而获得目标化合物(53mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z610[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，2.52(d，J＝0.8Hz，3H)，3.56(dd，J＝11.6，8.0Hz，1H)，3.69(dd，J＝12.0，8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.06(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.66-4.72(m，1H)，4.80(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，5.94(d，J＝12.8Hz，2H)，6.76(s，1H)，7.17(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.67(s，1H)，9.41(s，1H)。

实施例15

3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式39]

{(1R，2R)-2-苄基氧基-1-[2-(4-氯代苯基)-2-氧代乙氧基甲基]丙基}氨基甲酸叔-丁基酯的合成

将{(1R，2R)-2-苄基氧基-1-[(甲氧基甲基氨基甲酰基)甲氧基甲基]丙基}氨基甲酸叔-丁基酯(2.42g)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-40℃，然后向该混合物中滴加4-氯代苯基溴化镁(18.3mL，1M四氢呋喃溶液)。将获得的溶液于-40℃搅拌1小时，然后将温度缓慢升高至0℃。然后将溶液用饱和的氯化铵水溶液稀释。将获得的溶液采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯9/1→1/1)，从而获得目标化合物(2.61g)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z470[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：

1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.55-3.65(m，2H)，3.79-3.86(m，2H)，4.39(d，J＝11.2Hz，1H)，4.58-4.64(m，3H)，4.92(brd，J＝9.2Hz，1H)，7.25-7.32(m，5H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4z，2H)。

{(3R，5R)-3-((R)-1-苄基氧基乙基)-5-(4-氯代苯基)吗啉的合成

将{(1R，2R)-2-苄基氧基-1-[2-(4-氯代苯基)-2-氧代乙氧基甲基]丙基}氨基甲酸叔-丁基酯(2.61g)的4N盐酸/乙酸乙酯溶液(40mL)于室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将获得的产物用甲醇(30mL)稀释。同时用冰冷却，向搅拌的溶液中加入氰基硼氢化钠(733mg)，将获得的溶液于室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂。将获得的产物用乙酸乙酯稀释。将该溶液采用饱和的碳酸氢钠水和盐水顺序洗涤，然后有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯95/5→3/2)，从而获得目标化合物(1.435g)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z332[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1，20(d，J＝6.4Hz，3H)，2.59(brs，1H)，2.97(ddd，J＝10.4，8.4，3.2Hz，1H)，3.18(dd，J＝10.4，10.4Hz，1H)，3.24(dd，J＝10.8，10.8Hz，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.74(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，1H)，4.64(d，J＝11.2Hz，1H)，7.26-7.31(m，9H)。

(R)-1-[(3R，5R)-5-(4-氯代苯基)吗啉-3-基]乙醇的合成

向(3R，5R)-3-((R)-1-苄基氧基乙基)-5-(4-氯代苯基)吗啉(1.44g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基碘(3.07mL)，将获得的溶液于室温下搅拌10小时。向该溶液中再加入三甲基甲硅烷基碘(3.07mL)，将混合物于室温下搅拌4天。向溶液中再次加入三甲基甲硅烷基碘(3.07mL)，将混合物于室温下搅拌1天。向溶液中再次加入三甲基甲硅烷基碘(3.07mL)，将反应混合物于室温下搅拌10小时。将获得的溶液用5N氢氧化钠水溶液稀释。将有机层分配，然后经无水硫酸镁干燥。获得的产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(903mg)。该粗品产物的物理性能如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，2.90(ddd，J＝10.0，5.6，2.4Hz，1H)，3.22(dd，J＝10.4，10.4Hz，1H)，3.36(dd，J＝10.8，10.8Hz，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.77(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.4z，3.2Hz，1H)，7.26-7.36(m，4H)。

4-硝基苯甲酸(S)-1-[(3R，5R)-5-(4-氯代苯基)吗啉-3-基]乙酯的合成

在氮气环境中，向含有(R)-1-[(3R，5R)-5-(4-氯代苯基)吗啉-3-基]乙醇(903mg)、三苯膦(1.81g)和4-硝基苯甲酸(1.16g)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(1.36mL)，同时用冰冷却。将获得溶液于相同的温度下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌2小时。反应溶液用水和乙酸乙酯稀释，将有机层分配。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯9/1→8/2→7/3)，从而获得目标化合物(1.46g)。化合物的物理性能如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，3.21(dd，J＝10.8，10.8Hz，1H)，3.32(ddd，J＝10.0，4.8，2.4Hz，1H)，3.40(dd，J＝10.4，10.4Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.97-4.02(m，2H)，5.18-5.24(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，8.30(d，J＝8.8Hz，2H)。

(S)-1-[(3R，5R)-5-(4-氯代苯基)吗啉-3-基]乙醇的合成

向4-硝基苯甲酸(S)-1-[(3R，5R)-5-(4-氯代苯基)吗啉-3-基]乙酯(1.46gmg)的甲醇(40mL)溶液中加入甲醇钠(1.9mL，28％甲醇溶液)，将获得的溶液于室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将获得的产物用乙酸乙酯和水稀释。分配有机层，用盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯9/1→1/3)，从而获得目标化合物(833mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z242[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.49(brs，1H)，3.03(ddd，J＝10.0，3.2，3.2Hz，1H)，3.20(dd，J＝10.4，10.4Hz，1H)，3.46(dd，J＝3.2，3.2Hz，1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.96(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，7.28-7.35(m，4H)。

(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮的合成

向含有(S)-1-[(3R，5R)-5-(4-氯代苯基)吗啉-3-基]乙醇(833g)和吡啶(4mL)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入草酰氯(833μL)，同时用冰冷却。将获得的溶液于相同的温度下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。将反应溶液用水稀释，分配有机层。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(686mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z296[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.51(d，J＝6.4Hz，3H)，3.52(dd，J＝12.0，12.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝12.4，8.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，4.51(ddd，J＝11.2，4.0，4.0Hz，1H)，4.61-4.67(m，1H)，4.89(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.32(s，4H)。

(Z)-(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲亚基}-1-甲基四氢[1，4]-噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-4-酮的合成

将含有(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮(685mg)的四氢呋喃(20mL)溶液冷却至-30℃，然后向其中滴加L-Selectride(3.01mL，1.02M四氢呋喃溶液)。将获得的溶液于-20℃至-30℃搅拌2小时。向反应溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(460μL)，将反应混合物于-20℃至0℃搅拌20分钟。然后向获得的溶液中加入过氧化氢水(221μL，35％水溶液)，然后将混合物于0℃搅拌20分钟。然后向获得的溶液中加入亚硫酸氢钠(237mg)，将混合物于室温下搅拌20分钟。然后将获得的溶液用乙酸乙酯和盐水稀释，分配有机层。然后将有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残留物和三苯基膦溴化物(796mg)的乙腈(19.4mL)溶液加热至回流2小时。将溶液的温度回归至室温。然后向溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(543mg)和三乙胺(633μL)，将获得的溶液于室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂，然后将获得的产物用乙酸乙酯和盐水稀释。分配有机层，经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(640mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z480[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.51(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.99(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，4.41(ddd，J＝11.6，4.0，4.0Hz，1H)，4.50-4.56(m，1H)，4，86(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.91(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32-7.35(m，6H)，7.69(s，1H)。

3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将含有(Z)-(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲亚基}-1-甲基四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-4-酮(93mg)、磷酸氯代甲基二叔丁基酯(CAS No.229625-50-7，72.1mg)、碘化钠(83.6mg)和IPEA(8.0μL)的丙酮(3mL)溶液加热至回流3小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向获得的残留物的氯仿(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，将获得的混合物于室温下搅拌2小时。然后将反应溶液减压浓缩，残留物采用反相系统C18硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈系统)，从而获得目标化合物(53mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z590[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，2.52(s，3H)，3.56-2.62(m，1H)，3.73(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.04(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，4.49(ddd，J＝11.2，4.0，4.0Hz，1H)，4.66-4.70(m，1H)，4.85(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，5.98(d，J＝12.4Hz，2H)，6.72(s，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.68(s，1H)，9.43(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例16

3-{2-甲氧基-4-[(1S，6S，8aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式40]

(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯的合成

向含有D-焦谷氨酸乙酯(20g)、三乙胺(35.2mL)和二碳酸二-叔-丁基酯(30.5g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.55g)，将获得的溶液于室温下搅拌5小时。然后向溶液中加入咪唑(1.3g)，将反应混合物于室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，得到的产物采用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯溶液采用0.2N盐酸顺序洗涤3次，然后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，从而获得目标化合物(31.08g)。化合物的物理性能如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(s，9H)，1.99-2.06(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，2.58-2.68(m，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.59(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)。

(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯的合成

3，4，5-三氟苯基溴化镁的制备：

在氮气环境中，将1-溴-3，4，5-三氟苯基(2mL)加至镁(1.7g)和碘(一份)的乙醚(60mL)悬浮液中，加热获得的溶液。向溶液中滴加1-溴-3，4，5-三氟苯基(5.6mL)。回流停止后，将溶液于室温下搅拌1小时。

在氮气环境中，于-40℃，将(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(15g)的四氢呋喃(200mL)滴加至上面搅拌的3，4，5-三氟苯基溴化镁。将溶液于相同的温度下搅拌1小时，然后用饱和的氯化铵水溶液稀释。将获得的溶液采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将获得的残留物通过硅胶垫过滤(载体：Chromatorex400cc；洗脱剂：乙酸乙酯)。将滤液减压浓缩，从而获得目标化合物(22.34g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z412[M⁺+Na].

(R)-5-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成

向(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯(22.2g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯(163mL)，将获得的溶液于室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液萃取。分配有机层，用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，从而获得目标化合物(12.4g)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z272[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.24-2.31(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.87-4.92(m，1H)，7.51(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)。

(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成

向(R)-5-(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.4g)的乙醇(170mL)溶液中加入10％钯炭(1.2g，50％水溶液)。在氢气环境中，将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过硅藻土滤除催化剂。浓缩获得的滤液，从而获得目标化合物(11.98g)。化合物的物理性能如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.61-1.69(m，1H)，2.05-2.21(m，3H)，3.93(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)。

(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯的合成

将含有(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(11.98g)、三乙胺(10.5mL)和二碳酸二-叔-丁基酯(13.4g)的二甲基甲酰胺(120mL)溶液于室温下搅拌5小时。然后向反应混合物中加入咪唑(1.79g)，将混合物于室温下搅拌20分钟。然后将获得的溶液用水和乙酸乙酯稀释，分配有机层。有机层用0.2N盐酸(2次)和盐水顺序洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将获得的残留物通过硅胶垫过滤。将滤液减压浓缩，从而获得目标化合物(16.4g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z396[M⁺+Na]。

(S)-2-((R)-羟基甲基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成

向(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(6g)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入硼氢化锂(554mg)，同时用冰冷却。将获得的溶液于相同的温度下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌13小时。将反应溶液用水稀释和乙酸乙酯，分配有机层。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(4.65g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z354[M⁺+Na].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.26(s，9H)，1.78-1.83(m，1H)，2.01-2.06(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，3.71-3.83(m，2H)，4.08-4.14(m，1H)，4.46(brs，1H)，4.75(dd，J＝10.8，10.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)。

(S)-2-((R)-1-羟基乙基-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成

将含有二甲基亚砜(1.68mL)的四氢呋喃(90mL)溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加草酰氯(1.88mL)。将溶液于相同的温度下搅拌5分钟后，将(S)-2-((R)-羟基1甲基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4.65g)的四氢呋喃(10mL)溶液加至该溶液中。将反应混合物于相同的温度下搅拌40分钟后，向反应混合物中加入三乙胺(8.7mL)。然后将该溶液于-78℃至室温搅拌1小时。反应溶液用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释，分配有机层。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物用四氢呋喃(100mL)稀释，将获得的溶液冷却至-78℃。向反应溶液中滴加甲基溴化镁(17.3mL，0.97M四氢呋喃溶液)。然后将溶液于相同的温度下搅拌1小时。反应溶液用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释，分配有机层。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(3.71g)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z368[M⁺+Na].

(R)-1-[(S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]乙醇的合成

向(S)-2-((R)-1-羟基乙基-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3.71g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯(26.8mL)，将获得的溶液于室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，将获得的产物用5N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷稀释。分配有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，从而获得目标化合物(2.6g)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z246[M⁺+H]。

(1S，4R，6S)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮的合成

将(R)-1-[(S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]乙醇(2.6g)的草酸二乙基酯(14.3mL)溶液于120℃搅拌4小时。然后将溶液的温度回归至室温，减压蒸馏除去溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(860mg)。化合物的物理性能如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.84-1.95(m，1H)，2.15-2.23(m，2H)，2.43-2.54(m，1H)，4.39-4.44(m，1H)，4.87-4.93(m，1H)，5.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)。

(Z)-(1S，6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的合成

向(1S，4R，6S)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮(860mg)的四氢呋喃(25mL)溶液滴加至L-Selectride(3.78mL，1.02M四氢呋喃溶液)，同时用冰冷却。将获得的溶液于相同的温度下搅拌1小时。将反应溶液用5N氢氧化钠水溶液(570μL)稀释，于0℃搅拌20分钟。然后向获得的溶液中加入过氧化氢水(279μL，35％水溶液)，将反应混合物于0℃搅拌20分钟。然后向获得的溶液中加入亚硫酸氢钠(298mg)，将混合物于室温下搅拌20分钟。然后将获得的溶液用乙酸乙酯和盐水稀释，分配有机层。然后有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残留物和三苯基膦溴化物(1g)的乙腈(25mL)溶液加热至回流1小时。将溶液的温度回归至室温。然后向溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(683mg)和三乙胺(796μL)，将获得的溶液于室温下搅拌10小时。然后将获得的溶液用乙酸乙酯和盐水稀释，分配有机层。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(2次；载体：Chromatorex NH，洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯；载体：Chromatorex，洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)，从而获得目标化合物(700mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z484[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.77-1.88(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，3.84(s，3H)，4.24(ddd，J＝9.2，4.8，4.8Hz，1H)，4.78-4.84(m，1H)，5.06(d，J＝9.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.92(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.40(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

3-{2-甲氧基-4-[(1S，6S，8aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将含有(Z)-(1S，6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(100mg)、磷酸氯代甲基二叔丁基酯(CAS No.229625-50-7，77.5mg)、碘化钠(89.8mg)和IPEA(8.6μL)的丙酮(3mL)溶液加热至回流3小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向获得的残留物的氯仿(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，将获得的残留物于室温下搅拌2小时。然后将反应溶液减压浓缩，获得的残留物采用反相系统C18硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈系统)，从而获得目标化合物(65mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z594[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.88-2.04(m，2H)，2.14-2.20(m，1H)，2.42-2.52(m，1H)，2.53(s，3H)，3.94(s，3H)，4.32(ddd，J＝11.6，5.2，4.0Hz，1H)，4.91-4.97(m，1H)，5.10(d，J＝11.2Hz，1H)，5.98(d，J＝12.4Hz，2H)，6.76(s，1H)，7.11(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.69(s，1H)，9.44(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例17

3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式41]

{(S)-2-苄基氧基-1-[2-(3，4-二氟苯基)-2-氧代乙氧基甲基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯的合成

3，4-二氟苯基-溴化镁的制备：

在氮气环境中，将1-溴-3，4-二氟苯(1.46mL)滴加至镁(1.47g)和碘(一次性)的四氢呋喃(60mL)悬浮液中，将获得的溶液加热。一旦反应开始后，向其中滴加1-溴-3，4-二氟苯(10.2mL)，将获得的溶液于室温下再搅拌1小时。

在氮气环境中，将(S)-3-苄基氧基甲基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(16.2g)的四氢呋喃(100mL)溶液冷却至-40℃，向其中滴加上面制备的3，4-二氟苯基溴化镁。于相同温度下搅拌30分钟后，溶液采用饱和的氯化铵水溶液稀释。将获得的溶液采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，从而获得目标化合物(22.2g)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z458[M⁺+Na]。

(3R，5S)-3-(3，4-二氟苯基)-5-羟基甲基吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基甲酯的合成

向{(S)-2-苄基氧基-1-[2-(3，4-二氟苯基)-2-氧代乙氧基甲基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯(26.8g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(100mL)，将获得的溶液于室温下搅拌2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，将获得的产物与甲苯一起共沸2次。获得的残留物用乙醚/庚烷(1/1,300mL)溶剂混合物稀释形成固体。弃去上层液，残留的固体减压干燥。向残留的固体的甲醇(200mL)溶液中加入10％钯炭(9.1g，50％水溶液)。在氢气环境中，将该混合物搅拌18小时。然后滤除催化剂，通过减压蒸馏浓缩滤液。然后将获得的产物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水稀释。分配有机层，用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。获得的残留物用四氢呋喃(120mL)和饱和的碳酸氢钠水(120mL)稀释。向该溶液中加入氯代甲酸9-芴基甲基酯(16.6g)，同时用冰冷却。将溶液的温度回归至室温，然后将溶液搅拌14小时。反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，分配有机层。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物用乙酸乙酯(50mL)和庚烷(5mL)稀释。获得的溶液于4℃放置4天。过滤收集沉淀的固体，从而获得目标化合物(7.19g)。滤液经硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯4/1→1/1)，采用乙酸乙酯再次结晶。过滤收集目标化合物(3.69g)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z452[M⁺+H]。

(3R，5R)-3-(3，4-二氟苯基)-5-(1-羟基乙基)吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基甲酯的合成

在氮气环境中，将含有二甲基亚砜(530μL)的四氢呋喃(35mL)溶液冷却至-78℃。然后向该反应溶液中滴加草酰氯(608μL)，将该溶液于相同的温度下搅拌5分钟。然后向其中滴加含有(3R，5S)-3-(3，4-二氟苯基)-5-羟基甲基吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基甲酯(2.5g)的四氢呋喃(25mL)溶液，将溶液于相同温度下搅拌30分钟。然后向该反应溶液中加入三乙胺(3.7mL)，将反应混合物于相同温度下搅拌30分钟，随后于室温下搅拌1小时。获得的溶液用饱和的氯化铵水溶液稀释，将该溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。获得的残留物用四氢呋喃(15mL)稀释，将获得的溶液冷却至-78℃。向反应溶液中滴加甲基溴化镁(8.33mL，0.97M四氢呋喃溶液)，将获得的溶液于相同的温度下搅拌1小时。然后溶液用饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释，分配有机层。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯95/5→1/1)，从而获得目标化合物(950mg)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z488[M⁺+Na]。

1-[(3R，5R)-5-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-基]乙醇的合成

向(3R，5R)-3-(3，4-二氟苯基)-5-(1-羟基乙基)吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基甲酯(950mg)的乙腈(16mL)溶液中加入二乙胺(4mL)，将获得的溶液于室温下搅拌1小时。然后反应溶液用甲苯(20mL)稀释，减压蒸馏除去溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯4/1→1/1)，从而获得目标化合物(424mg)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z244[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，3.00-3.48(m，3H)，3.73-3.80(m，2H)，3.90-4.03(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)。

(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮的合成

向含有1-[(3R，5R)-5-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-基]乙醇(424mg)和吡啶(2mL)的二氯甲烷(8mL)溶液中滴加草酰氯(417μL)，同时用冰冷却。将获得的溶液于相同的温度下搅拌30分钟。将反应溶液用水稀释，分配有机层。有机层经硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯9/1→1/4)，从而获得目标化合物(353mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z298[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，3.51(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.8，8.4Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4，18(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，4.54(ddd，J＝11.6，4.0，4.0Hz，1H)，4.66(dq，J＝13.2，3.2Hz，1H)，4.86(dd，J＝7.2，5.6Hz，1H)，7.13-7.23(m，3H)。

(Z)-(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]-1-甲基四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-4-酮的合成

将含有(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮(353mg)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-30℃，向其中滴加L-Selectride(1.55mL，1.06M四氢呋喃溶液)。将获得的溶液于-20℃至-30℃搅拌2小时。向反应溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(235μL)，将该溶液于-20℃至0℃搅拌20分钟。然后向获得的溶液中加入过氧化氢水(114μL，35％水溶液)，将反应混合物于0℃搅拌20分钟。然后向获得的溶液中加入亚硫酸氢钠(122mg)，将混合物于室温下搅拌20分钟。然后将获得的溶液用乙酸乙酯和盐水稀释，分配有机层。然后有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残留物和三苯基膦溴化物(410mg)的乙腈(10mL)溶液加热至回流2小时。将溶液的温度回归至室温。然后向溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(280mg)和三乙胺(326μL)，将获得的溶液于室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂。然后将获得的产物用乙酸乙酯和盐水稀释，分配有机层。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(270mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z482[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.51(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，3.73(dd，J＝12.4，8.4z，1H)，3.83(s，3H)，4.00(dd，J＝11.6，4.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，4.41(ddd，J＝11.6，3.6，3.6Hz，1H)，4.53(dq，J＝13.2，2.8Hz，1H)，4.85(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.91(s，1H)，7.10-7.23(m，4H)，7.33-7.36(m，2H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)。

3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将含有(Z)-(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)亚苄基]-1-甲基四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-4-酮(30mg)、磷酸氯代甲基二叔丁基酯(CAS No.229625-50-7，23.3mg)、碘化钠(26.9mg)和IPEA(2.6μL)的丙酮(1mL)溶液加热至回流3小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向获得的残留物的氯仿(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，将获得的残留物于室温下搅拌2小时。然后将反应溶液减压浓缩，残留物采用反相系统C18硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈系统)，从而获得目标化合物(11mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z592[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，2.52(s，3H)，3.58(dd，J＝11.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝12.4，8.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.05(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4.21(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，4.50(ddd，J＝11.6，4.0，4.0Hz，1H)，4.69(dd，J＝6.8，3.2Hz，1H)，4.83-4.88(m，1H)，5.96(d，J＝12.4Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.67(s，1H)，9.42(s，1H)。

实施例18

3-{4-[(6R，9aR)-1，1-二甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

[式42]

(3R，5R)-3-((R)-1-羟基乙基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸苄基酯的合成

向(R)-1-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]乙醇(2g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入饱和的碳酸氢钠水(20mL)和氯代甲酸苄基酯(1.31mL)。将反应溶液于室温下搅拌16小时后，向其中再次加入氯代甲酸苄基酯(1.33mL)，然后将混合物再搅拌20小时。获得的溶液用水和乙酸乙酯稀释。分配有机层，用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(880mg)。该粗品产物的物理性能如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.14(d，J＝7.2Hz，3H)，3.58-3，64(m，1H)，3.68(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，3.92(d，J＝12.0Hz，1H)，4.39(d，J＝12.8Hz，1H)，5.17(brm，1H)，5.20(d，J＝12.4Hz，1H)，5.27(d，J＝12.4Hz，1H)，7.28-7.38(m，7H)。

(3R，5R)-3-乙酰基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸苄基酯的合成

将二甲基亚砜(0.22mL)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加草酰氯(246μL)。将获得的溶液于相同的温度下搅拌5分钟，然后向反应混合物中滴加(3R，5R)-3-((R)-1-羟基乙基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸苄基酯(880mg)的四氢呋喃(5mL)溶液。将获得的溶液于相同的温度下搅拌1小时，然后向其中加入三乙胺(1.54mL)。将溶液的温度回归至室温。然后将溶液搅拌1小时。反应溶液用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释，分配有机层。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。获得的产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(800mg)。该粗品产物的物理性能如下。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.63(s，3H)，3.62(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，4.19(d，J＝12.0Hz，1H)，4.42(brm，1H)，4.65(d，J＝12.0Hz，1H)，5.09(brs，1H)，5.21(d，J＝11.6Hz，1H)，5.29(d，J＝11.6Hz，1H)，7.24-7.38(m，7H)。

1-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]乙酮的合成

将(3R，5R)-3-乙酰基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸苄基酯(800mg)和10％钯炭(79.2mg，50％水溶液)的乙醇(15mL)悬浮液在氢气环境中搅拌15分钟。经硅藻土过滤除去催化剂。将获得的滤液浓缩，从而获得目标化合物(529mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z260[M⁺+H]。

2-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烷-2-醇的合成

在氮气环境中，于0℃向1-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]乙酮(529mg)的四氢呋喃(25mL)溶液中滴加甲基溴化镁(0.97M四氢呋喃溶液，4.63mL)。将获得的溶液于相同的温度下搅拌1小时，然后用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。分配有机层，用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(330mg)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z276[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.25(s，6H)，2.00(s，1H)，2.17(brs，1H)，2.91(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝10.8，10.8Hz，1H)，3.35(dd，J＝10.8，10.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.90-3.97(m，2H)，7.06(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)。

(6R，9aR)-1，1-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮的合成

向2-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基]丙烷-2-醇(330mg)和吡啶(2mL)的氯仿(10mL)溶液中滴加草酰氯(205mL)，同时用冰冷却。将获得的溶液于相同的温度下搅拌1小时，然后于室温下再搅拌2小时。获得的溶液用水稀释，分配有机层。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(260mg)。该粗品产物的物理性能如下。

ESI-MS；m/z330[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50(s，3H)，1.55(s，3H)，3.52(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，3.72(dd，J＝12.0，7.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，4.24(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4.84(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)。

(6R，9aR)-3-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基甲-(Z)-亚基]-1，1-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-4-酮的合成

向(6R，9aR)-1，1-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3，4-二酮(260mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加L-Selectride(1.14mL，1.02M四氢呋喃溶液)，同时用冰冷却。将获得的溶液于相同的温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(173μL)，将混合物于相同温度下搅拌20分钟。然后向溶液中加入过氧化氢水(305μL，35％水溶液)，将反应混合物于相同温度下搅拌20分钟。然后向溶液中加入亚硫酸氢钠(328mg)，将混合物于室温下搅拌20分钟。然后将溶液用乙酸乙酯和盐水稀释，分配有机层。然后有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残留物和三苯基膦溴化物(302mg)的乙腈(10mL)溶液加热至回流1小时。将溶液的温度回归至室温。然后向溶液中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(206mg)和三乙胺(240μL)，将获得的溶液于室温下搅拌20小时。减压蒸馏除去溶剂。然后将获得的产物用乙酸乙酯和盐水稀释，分配有机层。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)，从而获得目标化合物(210mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z514[M⁺+H].¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.49(s，3H)，1.52(s，3H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，3.50(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝12.4，7.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.05(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4.15(dd，J＝12.0，4.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，4.85(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.93(dd，J＝0.8，0.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

3-{4-[(6R，9aR)-1，1-二甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐的合成

将含有(6R，9aR)-3-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基甲-(Z)-亚基]-1，1-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-4-酮(60mg)、磷酸氯代甲基二叔丁基酯(CAS No.229625-50-7，46.5mg)、碘化钠(53.9mg)和IPEA(5.2μL)的丙酮(2mL)溶液加热至回流3小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向获得的残留物的氯仿(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，将获得的混合物于室温下搅拌2小时。然后将反应溶液减压浓缩，残留物采用反相系统C18硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈系统)，从而获得目标化合物(15mg)。化合物的物理性能如下：

ESI-MS；m/z624[M⁺].¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.53(s，3H)，1.55(s，3H)，2.53(s，3H)，3.57-3.64(m，1H)，3.71(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.09(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，4.27(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4.84(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)，6.02(d，J＝12.8Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.17(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)，9.46(s，1H)。

本发明进行了下列实验，显示本发明的由式(I)所代表的化合物的有效性。

实验实施例1

溶解度实验

精确称重数毫克的每一种实验化合物，将0.1-1.3mL的下列实验溶液分别加至化合物中。将得到的混合物搅拌数十秒钟，分散或溶解化合物。然后，通过离心或膜过滤收集上清液。上清液中化合物的浓度通过HPLC-UV方法测定，作为化合物在每一种实验溶液中的表观溶解度。

pH5：稀释的Mcllvaine缓冲液溶液(KANTO Chemical Co.Inc.)

pH7：GIBCO^TM Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐液(InvitrogenCorporation)

表1、2和3中列出了结果。

[表1]

 

实验化合物	在pH5中的溶解度(mg/mL)	在pH7中的溶解度(mg/mL)
			实施例2	>10	>10
实施例3	1.24	1.12
			实施例4	>10	>10
实施例5	0.32	0.46
			实施例7	>10	>10

[表2]

 

实验化合物	在pH5中的溶解度(mg/mL)	在pH7中的溶解度(mg/mL)
			实施例6	9.14	8.89
实施例10	9.59	9.76
			实施例11	7.68	8.11
实施例12	3.44	1.83
			实施例13	9.33	9.15

[表3]

 

实验化合物	在pH5中的溶解度(mg/mL)	在pH7中的溶解度(mg/mL)
			实施例14	>10	>10
实施例15	>10	>10
			实施例16	1.15	1.12
实施例17	>10	7.55
			实施例18	>10	>10

表1、2和3中的结果明显显示，本发明化合物具有非常高的溶解度。

实验实施例2

体外转化评价

制备人类胎盘碱性磷酸酶的水溶液(5000U/L)，先温育5分钟。向该溶液中加入每一种实验化合物，使得化合物的终浓度为0.1mg/mL。将得到的反应溶液温育10分钟，然后向其中加入相同量的冰冷的乙腈。将得到的反应溶液搅拌以中止反应。然后，将反应溶液离心，通过HPLC分析获得的上清液。结果证实，每一种本发明化合物在体外均转化为活性母体化合物。

实验实施例3

体内转化评价

将每一种实验化合物口服给药于大鼠，给药后24小时监测化合物的血浆浓度。采用肝素处理的注射器，自颈静脉每次抽取约0.2mL血样，收集血样。通过将每一份血样离心制备血浆，通过HPLC-MS方法分析。结果证实，每一种本发明化合物在体内均转化为活性母体化合物。

工业应用

本发明的式(I)所代表的化合物或其药理学上可接受的盐具有降低Aβ40和Aβ42合成的活性，所以可以作为肉桂酰胺化合物的前药，该前药为用于由Aβ所导致的退行性疾病的预防或治疗药物，例如阿尔茨海默病和唐氏综合征。

Claims (24)

1.式(I)所代表的化合物或其药理学上可接受的盐：

[式1]

其中：

R_a和R_b相同或不同，每一个均代表氢原子或C1-6烷基；

X_a代表甲氧基或氟原子；

Y代表：-CO-(O)_n-R_c·M_a ^-，其中R_c代表C1-6烷基、6-14元芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团、6-14元非芳族烃环基团或5-14元非芳族杂环基团，它们可以被选自取代基A1组的1-5个相同或不同的取代基取代，n为0或1，M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(OR_d)₂·M_a ^-，其中R_d代表C1-6烷基，该烷基可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代，M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(OH)₂·M_a ^-，其中M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(-O-)(OH)或-P(＝O)(-O^-)(-O^-·M_b ⁺)，其中M_b ⁺代表阳离子；

A由式(A-1)所代表：

[式2]

其中：

(a)R¹、R²、R³和R⁴相同或不同，每一个均代表氢原子或C1-6烷基；X₁代表C1-6亚烷基，该亚烷基可以被1-3个羟基或C1-6烷基取代，所述烷基可以被1-3个羟基取代；X₂代表氧或亚甲基，它可以被1或2个C1-6烷基取代；Ar₁代表-X_1-a-Ar_1-a，其中Ar_1-a代表6-14元芳族烃环或5-14元芳族杂环基团，它们可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代，X_1-a代表单键或氧原子；或者

(b)R¹、R²、R³、R⁴和X₂如上文所定义，Ar₁-X₁-代表含有亚甲基、可以与苯环稠合的的C3-8环烷基，所述亚甲基可以被氧原子替代，所述苯环可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代；或者

A由式(A-2)所代表：

[式3]

其中一代表单键或双键；Ar₂代表6-14元芳族烃环或5-14元芳族杂环基团，它们可以被选自取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代；R⁵和R⁶相同或不同，每一个均代表选自取代基A2组的取代基；Z₁和Z₂相同或不同，每一个均代表可以被选自取代基A2组的1或2个相同或不同的取代基取代的亚甲基或亚乙烯基、氧原子或亚氨基，所述亚氨基可以被C1-6烷基或C1-6酰基取代；p、q和r相同或不同，每一个均代表0-2的整数，其中：

取代基A1组包括(1)羟基，(2)氰基，(3)C3-8环烷氧基，(4)C1-6烷氧基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基、(5)氨基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，(6)氨基甲酰基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，(7)羧基，(8)吡啶基，和(9)糖残基；

取代基A2组包括(1)卤素原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷氧基，它可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基和C3-8环烷氧基，(8)氨基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代，(9)氨基甲酰基，它可以被1或2个C1-6烷基取代，该烷基可以被1-3个卤素原子取代。

2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X_a代表甲氧基。

3.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X_a代表氟原子。

4.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y代表-P(＝O)(OH)₂·M_a ^-，其中M_a ^-代表阴离子；-P(＝O)(-O^-)(OH)或-P(＝O)(-O^-)(-O^-·M_b ⁺)，其中M_b ⁺代表阳离子。

5.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁代表6-14元芳族烃环或5-14元芳族杂环基团，它们可以被选自上述取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代。

6.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁代表苯基或吡啶基，它们可以被选自上述取代基A2组的1-3个相同或不同的取代基取代。

7.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₁代表苯基、吡啶基，或者被1-3个卤素原子取代的苯基或吡啶基。

8.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁代表＝CH-CH(OH)-R⁷，其中R⁷代表C1-6烷基。

9.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₂代表亚甲基。

10.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₂代表氧原子。

11.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁和Z₂相同或不同，每一个均代表氧原子或亚甲基，该亚甲基可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；且R⁵和R⁶相同或不同，每一个均代表C1-6烷基、卤素原子或氢原子。

12.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁和Z₂相同或不同，每一个均代表亚甲基，它可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；且p、q和r均为1。

13.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁和Z₂相同或不同，每一个均代表亚甲基，它可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；p、q和r均为1；且r为0。

14.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁代表亚甲基，它可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；Z₂代表氧原子，且p、q和r均为1。

15.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁代表氧原子；Z₂代表亚甲基，它可以被1或2个C1-6烷基、卤素原子和羟基取代；且p、q和r均为1。

16.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z₁代表氧原子；Z₂代表氧原子；且p、q和r均为1。

17.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂代表苯基，它被1-3个卤素原子取代。

18.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Ar₂代表苯基，它被2或3个卤素原子取代。

19.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R⁵和R⁶相同或不同，每一个均代表1或2个C1-6烷基、卤素原子和氢原子。

20.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它们选自下列化合物：

1)3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

2)1-乙酰氧基甲基-3-{4-{1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物，

3)3-{4-{1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-氧代哌啶-(3E)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

4)3-[2-氟-4-[(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基]苯基]-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

5)3-{2-甲氧基-4-[(3S，8aS)-5-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

6)3-{4-{(S)-4-[(S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓氯化物，

7)3-{4-[(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-(6E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

8)3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-氟苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

9)3-{2-甲氧基-4-[(6S，9aS)-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

10)3-{2-甲氧基-4-[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-(7E)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

11)3-{4-{(S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-(2Z)-亚基甲基}-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-(膦酰基氧基甲基)-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

12)3-{4-[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代六氢喹嗪-(3E)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

13)3-{2-甲氧基-4-[(1S，6R，9aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

14)3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

15)3-{2-甲氧基-4-[(1S，6S，8aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，

16)3-{4-[(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-氧代四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐，和

17)3-{4-[(6R，9aR)-1，1-二甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-(3Z)-亚基甲基]-2-甲氧基苯基}-5-甲基-1-膦酰基氧基甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟乙酸盐。

21.权利要求1的化合物，它们选自下列化合物：

1)磷酸氢1-{4-[(E)-{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

2)磷酸氢1-{4-[(E)-{1-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

3)磷酸氢1-{2-氟-4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

4)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(3S，8aS)-5-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)六氢中氮茚-6(5H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

5)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1S)-1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

6)磷酸氢1-(4-{(E)-[(3S，8aS)-3-(4-氯代苯基)-5-氧代六氢中氮茚-6(5H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

7)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-氟苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

8)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(6S，9aS)-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢-2H-喹嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

9)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(E)-[(4R，9aS)-6-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7(6H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

10)磷酸氢1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-甲基-3-氧代吗啉-2-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

11)磷酸氢1-(4-{(E)-[(6S，9aR)-6-(4-氯代苯基)-4-氧代六氢-2H-喹嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

12)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

13)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-6-(4-氯代苯基)-1-甲基-4-氧代四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

14)磷酸氢1-(2-甲氧基-4-{(Z)-[(1S，6S，8aR)-1-甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，

15)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-4-氧代四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯，和

16)磷酸氢1-(4-{(Z)-[(6R，9aR)-1，1-二甲基-4-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c][1，4]噁嗪-3(4H)-亚基]甲基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-3-基甲基酯。

22.药物，该药物含有作为活性成分的权利要求1-21任一项中的化合物或其药理学上可接受的盐。

23.权利要求22的药物，其中所述药物为预防或治疗淀粉样蛋白-β所导致疾病的药物。

24.权利要求23的药物，其中淀粉样蛋白-β所导致疾病为阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病。