JP5178203B2 - ２環式シンナミド化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、２環式シンナミド化合物およびそれを有効成分として含有する薬剤に関する。更に詳細には、非ペプチド性の２環式シンナミド化合物およびそれを有効成分として含有する、特にアルツハイマー病、ダウン症などのアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生低下剤に関する。
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）など、ペプチドまたはペプチドミメティックである。
Ｋｌｅｉｎ ＷＬ， 外７名， Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｒａｉｎ： Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ａβ ｌｉｇａｎｄｓ （ＡＤＤＬｓ） ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ ２００３， Ｓｅｐ ２；１００（１８）， ｐ．１０４１７−１０４２２． Ｎｉｔｓｃｈ ＲＭ， 外１６名， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｓｌｏｗ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｎ， ２００３， Ｍａｙ ２２；３８， ｐ．５４７−５５４． Ｊａｒｒｅｔｔ ＪＴ， 外２名， Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｔｈｅ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９３， ３２（１８）， ｐ．４６９３−４６９７． Ｇｌｅｎｎｅｒ ＧＧ， 外１名， Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９８４， Ｍａｙ １６， １２０（３）， ｐ．８８５−８９０． Ｍａｓｔｅｒｓ ＣＬ， 外５名， Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， １９８５， Ｊｕｎ， ８２（１２）， ｐ．４２４５−４２４９． Ｇｏｕｒａｓ ＧＫ， 外１１名， Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ Ａβ４２ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０００， Ｊａｎ， １５６（１）， ｐ．１５−２０． Ｓｃｈｅｕｎｅｒ Ｄ， 外２０名， Ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ａｎｄ ２ ａｎｄ ＡＰＰ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９６， Ａｕｇ， ２（８）， ｐ．８６４−８７０． Ｆｏｒｍａｎ ＭＳ， 外４名， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｗｅｄｉｓｈ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９７， Ｄｅｃ １９， ２７２（５１）， ｐ．３２２４７−３２２５３． Ｓｈｅａｒｍａｎ ＭＳ， 外９名， Ｌ−６８５，４５８， ａｎ Ａｓｐａｒｔｙｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅ Ｍｉｍｉｃ， Ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ β−Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０００， Ａｕｇ １， ３９（３０）， ｐ．８６９８−８７０４． Ｓｈｅａｒｍａｎ ＭＳ， 外６名， Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｄｏ Ｎｏｔ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｂｅｔｗｅｅｅｎ Ｎｏｔｃｈ Ｓ３ ａｎｄ β−ＡＰＰ Ｃｌｅｖａｇｅｓ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００３， Ｊｕｎ ２４， ４２（２４）， ｐ．７５８０−７５８６． Ｌａｎｚ ＴＡ， 外３名， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ａβ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ， ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ， ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｙｏｕｎｇ （ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ） Ｔｇ２５７６ ｍｉｃｅ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ （ＬＹ−４１１５７５）， Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２００４， Ａｐｒ， ３０９（１）， ｐ．４９−５５． Ｗｏｎｇ ＧＴ， 外１２名， Ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＬＹ−４１１，５７５ ｉｎｈｉｂｉｔｓ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００４， Ｍａｒ ２６， ２７９（１３）， ｐ．１２８７６−１２８８２．
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物は、未だ知られていない。したがって、Ａβ４０および４２の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性の２環式シンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１）式（Ｉ）
Figure 0005178203
［式中、
Figure 0005178203

は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ１は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基または置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいピリジニル基を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは相異なって、下記置換基群Ａ１から選択される基を示し、Ｚ１は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、イミノ基または酸素原子、ｐ、ｑおよびｒは、同一もしくは相異なって、０ないし２の整数を示す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基、（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基、（１０）カルボキシル基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アシル基および（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基。
２）式（ＩＩ）
Figure 0005178203
［式中、Ａｒ１は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基または置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいピリジニル基を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは相異なって、下記置換基群Ａ１から選択される基を示し、Ｚ１は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、イミノ基または酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、同一もしくは相異なって、０ないし２の整数を示す。］で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基、（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基、（１０）カルボキシル基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アシル基および（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基。
３）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
４）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示す、上記３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
５）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
６）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
７）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
８）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、上記７）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
９）Ｚ１は、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１０）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑおよびｒは、０を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１１）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑおよびｒは、０を示す、上記１０）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１２）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、０を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１３）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、０を示す、上記１２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１４）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、２を示し、ｒは、０を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１５）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、２を示し、ｒは、０を示す、上記１４）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１６）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、２を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１７）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、２を示す、上記１６）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１８）Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑおよびｒは、１を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１９）Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑおよびｒは、１を示す、上記１８）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２０）Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２の、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２１）Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、上記２０）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２２）Ａｒ１は、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２３）Ａｒ１は、１ないし３のフッ素原子または塩素原子で置換されたフェニル基を示す、上記２２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２４）Ａｒ１は、２または３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、上記７）もしくは８）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２５）Ａｒ１は、フッ素原子で置換されたフェニル基を示す、上記２）、２２）、２３）および２４）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２６）Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは相異なって、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される置換基を示す、上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
２７）下記の群から選ばれる上記１）もしくは２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１）（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
２）（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
３）（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
４）（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
５）（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６）（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
７）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
９）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１０）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１２）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１３）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１４）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１５）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１６）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１８）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
２０）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
２１）（Ｅ）−（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２２）（Ｅ）−（５Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２３）（Ｅ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２４）（Ｅ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２５）（Ｚ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２６）（Ｚ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２７）（Ｅ）−（５Ｒ，８ａＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２８）（Ｅ）−（５Ｓ，８ａＲ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２９）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
３０）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
３１）（Ｅ）−（４Ｓ，１０ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン、
３２）（Ｅ）−（４Ｒ，１０ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン、
３３）（Ｅ）−（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オン、
３４）（Ｅ）−（３Ｒ，９ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン、
３５）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸 メチルエステル、
３６）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
３７）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
３８）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸、
３９）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−アミノフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４０）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４１）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４２）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４３）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４４）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４５）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４６）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
４８）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
４９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
５０）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
５１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
５２）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
５３）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−フェニルヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
５４）（Ｅ）−（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オン、
５５）（Ｅ）−（３Ｓ，９ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン、
５６）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
５７）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
５８）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
５９）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，５−ジフロオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６０）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６１）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６２）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６３）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６４）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６５）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
６６）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
６７）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
６８）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
６９）（Ｅ）−（Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
７０）（Ｅ）−（Ｒ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
７１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
７２）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−メトキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
７３）（Ｅ）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン
７４）（Ｅ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン
７５）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オン、
７６）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オン、
７７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
７８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
７９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，７，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
８０）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
８１）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
８２）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
８３）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
８４）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８５）（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８６）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８７）（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
８９）（３Ｓ，８ａＳ）−６−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
９０）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
９１）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
９２）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
９３）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
９４）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
９５）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４−ジフロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
９６）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−クロロフェニル）−７−｛1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
９７）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
９８）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
９９）（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
１００）（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
１０１）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０２）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０３）（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０４）（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０５）（４Ｓ，９ａＲ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０６）（４Ｒ，９ａＳ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０７）（４Ｒ，９ａＲ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０８）（４Ｓ，９ａＳ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０９）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１０）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１１）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−プロピル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１２）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−プロピル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１３）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−２−アセチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１４）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−２−メタンスルホニル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよび
１１５）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 ジメチルアミド。
２８）上記１）から２７）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤；
２９）アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤である、上記２８）の薬剤；および
３０）アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記２９）記載の薬剤
関する。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語などの意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
「Ａβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ ＷＬ， 外７名， Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｒａｉｎ： Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ａβ ｌｉｇａｎｄｓ （ＡＤＤＬｓ） ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， ２００３， Ｓｅｐ ２， １００（１８）， ｐ．１０４１７−１０４２２； Ｎｉｔｓｃｈ ＲＭ， 外１６名， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｓｌｏｗ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｎ， ２００３， Ｍａｙ ２２， ３８（４）， ｐ．５４７−５５４： Ｊａｒｒｅｔｔ ＪＴ， 外２名， Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｔｈｅ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９３， Ｍａｙ １１， ３２（１８）， ｐ．４６９３−４６９７； Ｇｌｅｎｎｅｒ ＧＧ， 外１名， Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ； ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９８４， Ｍａｙ １６， １２０（３）， ｐ．８８５−８９０； Ｍａｓｔｅｒｓ ＣＬ， 外６名， Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， １９８５， Ｊｕｎｅ， ８２（１２）， ｐ．４２４５−４２４９； Ｇｏｕｒａｓ ＧＫ， 外１１名， Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ Ａβ４２ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０００， Ｊａｎ， １５６（１）， ｐ．１５−２０； Ｓｃｈｅｕｎｅｒ Ｄ， 外２０名， Ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ａｎｄ ２ ａｎｄ ＡＰＰ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９６， Ａｕｇ， ２（８），ｐ．８６４−８７０； Ｆｏｒｍａｎ ＭＳ， 外４名， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｗｅｄｉｓｈ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ， Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９７， Ｄｅｃ １９， ２７２（５１）， ｐ．３２２４７−３２２５３ 参照）、老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ ＪＰ， Ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｉｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｔｈｅ ｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｃａｕｓｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ？ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００１， Ｄｅｃ １， ６６（５）， ｐ．８５１−８５６ 参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ Ｇ， 他１１名， Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ， Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ， ２００２， Ａｐｒ １６， １３（５）， ｐ．７１９−７２３ 参照）、ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ Ｏ， 外３名， Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９４， Ａｐｒ ２５， １７１（１−２）， ｐ．６３−６６ 参照）、ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ ＪＫ， 外１０名， Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｅｃｅｄｅｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９６， Ｊａｎ， ２（１）， ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ Ｔ， 他６名， Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ａβ１−４０ ａｎｄ Ａβ１−４２（４３） ａｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９９７， Ｆｅｂ， ４１（２）， ｐ．２７１−２７３ 参照）、脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ Ｙ， 他９名， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｒａｉｎ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９８， Ａｐｒ １３， ７８９（２）， ｐ．３０７−３１４； Ｂａｒｅｌｌｉ Ｈ， 外１５名， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ４０ ａｎｄ ４２ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｅｐｔｉｄｅｓ： ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｔｏ ｅｘａｍｉｎｅ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｓｐｏｒａｄｉｃ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｃａｓｅｓ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９７， Ｏｃｔ， ３（１０）， ｐ．６９５−７０７； Ｃａｌｈｏｕｎ ＭＥ， 外１０名， Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， １９９９， Ｎｏｖ ２３， ９６（２４）， ｐ．１４０８８−１４０９３； Ｄｅｒｍａｕｔ Ｂ， 外１０名， Ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｓ ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｌｅｓｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｄｕｅ ｔｏ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ， Ｂｒａｉｎ， ２００１， Ｄｅｃ， １２４（１２）， ｐ．２３８３−２３９２参照）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ Ｐ， 他９名， Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｌａｒｇｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｃｏｒｅ ｔｙｐｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＡＰＰ ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ ｍｕｔａｔｉｏｎ， Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ）， １９９８， Ｓｅｐ， ９６（３）， ｐ．２５３−２６０； Ｈｅｒｚｉｇ ＭＣ， 外１４名， Ａβ ｉｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２００４， Ｓｅｐ， ７（９）， ｐ．９５４−９６０； ｖａｎ Ｄｕｉｎｅｎ ＳＧ， 外５名， Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ Ｄｕｔｃｈ ｏｒｉｇｉｎ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， １９８７， Ａｕｇ， ８４（１６）， ｐ．５９９１−５９９４； Ｌｅｖｙ Ｅ， 外８名， Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ， Ｄｕｔｃｈ ｔｙｐｅ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９０， Ｊｕｎ １， ２４８（４９５９）， ｐ．１１２４−１１２６ 参照）、認知障害（例えば、Ｌａｗｓ ＳＭ， 他７名， Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ， Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ， ２００２， Ｊａｎ−Ｆｅｂ， ２３（１）， ｐ．５５−５８ 参照）、記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ Ｅ， 他５名， Ｏｂｊｅｃｔ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｍｅｍｏｒｙ ａｎｄ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００２ Ｊｕｎ， １７５（２）， ｐ．３９８−４０６； Ｍｏｒｇａｎ Ｄ， 外１４名， Ａβ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ ｉｎ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎａｔｕｒｅ， ２０００ Ｄｅｃ ２１−２８， ４０８（６８１５）， ｐ．９８２−９８５； Ｍｏｒａｎ ＰＭ， 外３名， Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ７５１−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ｈｕｍａｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， １９９５， Ｊｕｎｅ ６， ９２（１２）， ｐ．５３４１−５３４５ 参照）、類澱粉症（アミロイド−シス）、脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ ＳＭ， 他７名， Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ， Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ， ２００２， Ｊａｎ−Ｆｅｂ， ２３（１）， ｐ．５５−５８； Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ Ｍ， 外１０名， β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｔｈａｔ ｈａｒｂｏｒ ｄｉｆｆｕｓｅ Ａβ
ｄｅｐｏｓｉｔｓ ｂｕｔ ｄｏ ｎｏｔ ｆｏｒｍ ｐｌａｑｕｅｓ ｓｈｏｗ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ： Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， ２００２， Ｆｅｂ ５， ９９（３）， ｐ．１６１０−１６１５； Ｚｈａｎｇ Ｆ， 外４名， Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， １９９７， Ｏｃｔ １５， １７（２０）， ｐ．７６５５−７６６１ 参照）、脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ Ｍ， 外６名， Ｌｉｎｋｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００４， Ｊｕｎ， ２９（６）， ｐ．１２５７−１２６６ 参照）、眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ Ｓ， 他７名， Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ）， ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ， ａｎｄ ｃｒａｎｉａｌ ＭＲＩ ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００２， Ｏｃｔ ８， ５９（７）， ｐ．１１０８−１１１０ 参照）、多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ Ｊ， 他４名， Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＡＰＰ） ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｌｅｓｉｏｎｓ， Ｇｌｉａ， １９９５， Ｏｃｔ， １５（２）， ｐ．１４１−５１； Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＷＦ， 外６名， Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｎｄｅｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９９９， Ｊａｎ， １５５（１）， ｐ．３１−４１ 参照）、頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ ＤＨ， 他４名， Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ， ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００３， ４（１−２）， ｐ．５９−７２ 参照）、失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｍ， 他７名， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｅａｒｌｙ ｏｎｓｅｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ， Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２００２， Ａｐｒ ８， １１４（３）， ｐ．２９２−２９８ 参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ ＭＤ， 他２名， Ｐａｒａｄｉｇｍ ｓｈｉｆｔｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００２， Ｓｅｐ １， ６９（５）， ｐ．５６７−５７７； Ｅｖｅｒｔ ＢＯ， 他８名， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅｓ ａｒｅ ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｔａｘｉａ ｔｙｐｅ ３ ｂｒａｉｎｓ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２００１， Ａｕｇ １， ２１（１５）， ｐ．５３８９−５３９６； Ｍａｎｎ ＤＭ， 他１名， Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４） ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｐｅｒｓｏｎｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９０， Ｆｅｂ ５， １０９（１−２）， ｐ．６８−７５ 参照）、パーキンソン病 （例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ Ｊ， 外４名， Ｂｒａｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｎ Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ， Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ， １９９９， Ｏｃｔ， １（３）， ｐ．１８３−１９３ 参照）、レビー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ ＢＩ， 他２名， Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ． ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００３， ４（１−２）， ｐ．４９−５８； Ｍａｓｌｉａｈ Ｅ， 外６名， β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｅｎｈａｎｃｅ α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ａ ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｌｉｎｋｉｎｇ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ， ２００１， Ｏｃｔ ９， ９８（２１）， ｐ．１２２４５−１２２５０； Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ Ｍ， 外６名， Ａｍｙｌｏｉｄ−β ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ ｉｓ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ａ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ＡβＰＰ ｍＲＮＡ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｋｕｎｉｔｚ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ２００５， Ｆｅｂ， ４６（３）， ｐ．２５３−２６０； Ｐｒｉｍａｖｅｒａ Ｊ， 外４名， Ｂｒａｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｎ Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ， Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ， １９９９， Ｏｃｔ， １（３）， ｐ．１８３−１９３ 参照）、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ ＭＬ， 外６名， Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ｇｕａｍ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｔａｉｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｏｆ Ａβ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈｏｓｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｉｎｇ， Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ （Ｂｅｒｌ）， １９９８， Ｆｅｂ， ９５（２）， ｐ．１１７−１２２； Ｉｔｏ Ｈ， 外３名， Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｎ Ｇｕａｍ， Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， １９９１， Ｏｃｔ， １７（５）， ｐ． ３６５−３７３ 参照）、第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ ＳＭ， 外３名， Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ ｔａｕ ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ ｔａｕ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０００， ９２０， ｐ．１１５−１１９ 参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ Ｍ， 外４名， Ｌｏｗ ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ） ｐｌａｑｕｅ ｌｏａｄ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ ｇｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， １９９９， Ａｕｇ， ２５（４）， ｐ．２９５−３０５ 参照）、ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ ＬＷ， 他３名， Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ Ｃ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｓｏｍａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２００４， Ｍａｒ， １６４（３）， ｐ．９７５−９８５ 参照）、筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ Ｓ， 他１名， Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ）， １９９９， Ｍａｙ， ９７（５）， ｐ．４６３−４６８； Ｔａｍａｏｋａ Ａ， 他４名， Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２０００， Ａｕｇ， ２４７（８）， ｐ．６３３−６３５； Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＲＬ， 他１名， Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ， ２００４， Ｊｕｎ， １０７（６）， ｐ．５１５−５２２； Ｔｕｒｎｅｒ ＢＪ， 他６名， Ｂｒａｉｎ β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｕｔａｎｔ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ １， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００４， Ｄｅｃ， ２９（１２）， ｐ．２２８１−２２８６ 参照）、水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ ＲＯ， Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｔｈｅ ＣＮＳ： Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９９８， Ｏｃｔ， ５７（１０）， ｐ．８８５−８９４； Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ ＧＤ， 外４名， Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ， ａｎｄ ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ＣＳＦ ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ： ａ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ， Ｌａｎｃ
ｅｔ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００３， Ａｕｇ， ２（８）， ｐ．５０６−５１１； Ｗｅｌｌｅｒ ＲＯ， 外３名， Ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ： Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａβ ｉｎ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｄｒａｉｎａｇｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０００， Ａｐｒ， ９０３， ｐ．１１０−１１７； Ｙｏｗ ＨＹ， 外１名， Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， ２００２， ２８， ｐ．１４９； Ｗｅｌｌｅｒ ＲＯ， 外４名， Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａβ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２００２， Ｎｏｖ， ９７７， ｐ．１６２−１６８ 参照）、対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ Ｓ， 他７名， Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ）， ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ， ａｎｄ ｃｒａｎｉａｌ ＭＲＩ ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００２， Ｏｃｔ ８， ５９（７）， ｐ．１１０８−１１１０； Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｍ， 他７名， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｅａｒｌｙ ｏｎｓｅｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ， Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２００２， Ａｐｒ ８， １１４（３）， ｐ．２９２−２９８； Ｓｍｉｔｈ ＭＪ， 他１１名， Ｖａｒｉａｂｌｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００１， ４９（１）， ｐ．１２５−１２９； Ｃｒｏｏｋ Ｒ， 外１７名， Ａ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｒｅｓｉｓ ａｎｄ ｕｎｕｓｕａｌ ｐｌａｑｕｅｓ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｏｎ ９ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９８， Ａｐｒ；４（４）， ｐ．４５２−４５５ 参照）、進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ Ｍ， 外６名， Ａｍｙｌｏｉｄ−β ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ ｉｓ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ａ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ＡβＰＰ ｍＲＮＡ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｋｕｎｉｔｚ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ２００５， Ｆｅｂ， ４６（３）， ｐ．２５３−２６０； Ｐｒｉｍａｖｅｒａ Ｊ， 外４名， Ｂｒａｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｎ Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ， Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ， １９９９， Ｏｃｔ， １（３）， ｐ．１８３−１９３ 参照）、脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ ＣＳ， 他３名， Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｅａｌａｎｔ， ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ ａｌｌｏｗ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｓｕｐｐｌｙ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２００３， Ｓｅｐ， ４３（１）， ｐ．１６４−７８； Ｌｏｗｅｎｓｏｎ ＪＤ， 外２名， Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｉｎｇ： Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｐａｉｒ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９４， ４（１）， ｐ．３−８ 参照）、痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ＡＢ， 他１３名， Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｃａｓｅｓ ｂｅａｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ， Ｂｒａｉｎ， ２０００， Ｄｅｃ， １２３（Ｐｔ１２）， ｐ．２４６７−２４７４ 参照）、軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ ＷＦ， 他４名， Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ， ２００４， Ｍａｙ， １１１（５）， ｐ．５９１−６０１； Ａｓｓｉｎｉ Ａ， 外１４名， Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ４２ ａｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００４， Ｓｅｐ １４， ６３（５）， ｐ．８２８−８３１ 参照）、動脈硬化（例えば、Ｄｅ Ｍｅｙｅｒ ＧＲ， 外８名， Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅｒａｃｈ， ２００２， Ｊｕｎ １４， ９０（１１）， ｐ．１１９７−１２０４ 参照）など多岐に渡る。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基などの直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アシル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基とＣ１−６アルコキシ基とが結合した基であって、いわゆるエステル基を指し、好ましい基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルメチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ターシャリーブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｉ−ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されていてもよいメチレン基」とは、例えば式
Figure 0005178203
などが挙げられる。他の置換基群Ａ１で置換されていてもよいメチレン基も上記と同様に挙げることができる。
「置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されていてもよいビニレン基」とは、例えば式
Figure 0005178203
などが挙げられる。他の置換基群Ａ１で置換されていてもよいビニレン基も上記と同様に挙げることができる。
「置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されていてもよいイミノ基」とは、たとえば式
Figure 0005178203
などが挙げられる。他の置換基群Ａ１で置換されていてもよいイミノ基も上記と同様に挙げることができる。
置換基Ａ１における「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）」の好ましい例としては、例えば、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）」の好ましい例としては、例えば、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基などが挙げられる。
「１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基」とは、１または２の、１ないしは３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で、その水素原子が置換されたアミノ基を示し、好ましい基としては、例えば、メチルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ターシャリーブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｉ−ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、１−メチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、１−メチル−２−エチルプロピルアミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、ジフルオロメチルアミノ基、フルオロメチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基、２，２−ジフルオロエチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基などが挙げられる。
「１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されたカルバモイル基を示し、好ましい基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ジｎ−プロピルカルバモイル基、トリフルオロメチルカルバモイル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）」の好ましい例としては、例えば、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、ヒドロキシメトキシカルボニル基、シアノメトキシアルボニル基、エトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、ｉ−ペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、１−メチル−２−エチルプロポキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基などが挙げられる。
本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。
次に、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ａｒ１が、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基または置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいピリジニル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ１が、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ１が、１ないし３のフッ素原子または塩素原子で置換されたフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、適宜１ないし３のハロゲン原子で置換される、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、カルバモイル基（該カルバモイル基は、適宜１ないし３のハロゲン原子で置換される、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、同一もしくは相異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ｚ１が、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ１が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ｚ１が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、
Ｚ１が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ｚ１が、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、
Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑおよびｒは、０を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ｚ１が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、０を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ｚ１が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、２を示し、ｒは、０を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ｚ１が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、２を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ｚ１が、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑおよびｒは、１を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２の、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
特に、例えば下記の群から選ばれる化合物または薬理学的に許容される塩が好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症などの疾患の治療剤または予防剤として有用である。
１）（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
２）（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
３）（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
４）（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
５）（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６）（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
７）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
９）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１０）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１２）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１３）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１４）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１５）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１６）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１８）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
１９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
２０）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
２１）（Ｅ）−（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２２）（Ｅ）−（５Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２３）（Ｅ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２４）（Ｅ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２５）（Ｚ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２６）（Ｚ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２７）（Ｅ）−（５Ｒ，８ａＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２８）（Ｅ）−（５Ｓ，８ａＲ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
２９）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
３０）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
３１）（Ｅ）−（４Ｓ，１０ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン、
３２）（Ｅ）−（４Ｒ，１０ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン、
３３）（Ｅ）−（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オン、
３４）（Ｅ）−（３Ｒ，９ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン、
３５）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸 メチルエステル、
３６）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
３７）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
３８）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸、
３９）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−アミノフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４０）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４１）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４２）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４３）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４４）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４５）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４６）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−オクタヒドロキノリジン−４−オン、
４７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
４８）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
４９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
５０）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
５１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
５２）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
５３）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−フェニルヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
５４）（Ｅ）−（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オン、
５５）（Ｅ）−（３Ｓ，９ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン、
５６）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
５７）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
５８）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
５９）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，５−ジフロオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６０）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６１）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６２）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６３）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６４）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
６５）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
６６）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
６７）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
６８）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
６９）（Ｅ）−（Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
７０）（Ｅ）−（Ｒ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
７１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
７２）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−メトキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
７３）（Ｅ）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン
７４）（Ｅ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン
７５）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オン、
７６）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オン、
７７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
７８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
７９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，７，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
８０）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
８１）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
８２）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
８３）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
８４）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８５）（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８６）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８７）（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
８８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
８９）（３Ｓ，８ａＳ）−６−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
９０）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
９１）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
９２）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
９３）（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、
９４）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
９５）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４−ジフロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
９６）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−クロロフェニル）−７−｛1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
９７）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
９８）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
９９）（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
１００）（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
１０１）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０２）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０３）（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０４）（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０５）（４Ｓ，９ａＲ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０６）（４Ｒ，９ａＳ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０７）（４Ｒ，９ａＲ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０８）（４Ｓ，９ａＳ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１０９）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１０）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１１）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−プロピル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１２）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−プロピル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１３）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−２−アセチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
１１４）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−２−メタンスルホニル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよび
１１５）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 ジメチルアミド。
以上が前記一般式（Ｉ）の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく、一般式（Ｉ）の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）
Figure 0005178203
［式中、
Figure 0005178203

は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑおよびｒは、前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の［一般的製造法１］ないし［一般的製造法４］等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し、適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことは言うまでもない。
［一般的製造法１］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法１］について以下に説明する。
Figure 0005178203
［式中、
Figure 0005178203

は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑおよびｒは、前記と同じ意味を示す。］
上記［一般的製造法１］はアルデヒド化合物（１）とラクタム化合物（２）とを、［工程１−１］でアルドール反応に付し、アルドール付加体（３）に変換後、脱水反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
一般式（Ｉ）の化合物は、アルドール付加体（３）を、［工程１−２］に従い調製することができる。すなわち、［工程１−２］の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−２２６に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）アルドール付加体（３）を、好ましくは、例えば、０．１−１００．０当量の酸と処理する方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−１９６に記載）、ｉｉ）アルドール付加体（３）のアルコール基を、アセチル基等のカルボン酸エステル基、スルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等の脱離基に変換後、好ましくは、例えば１．０−１０．０当量の塩基と処理する方法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９８−２０５に記載）が挙げられる。
ｉ）の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硫化水素カリウム、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩化チオニル、酸化アルミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともあるが、溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用いられる。好ましくは、例えば、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等の極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒または水等が用いられる。また、場合によっては、好ましくは、例えば、酸とピリジン等の有機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
ｉｉ）の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、アセチル基、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒中、好ましくは、例えば、１．０−１０．０当量のアセチルクロリド、無水酢酸等のアセチル化剤、メタンスルホン酸クロリド、パラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤または塩化チオニル等のハロゲン化剤を用いることができる。また、この工程において、好ましくは、例えばピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基を、好ましくは、例えば１．０−１０．０当量用いるか、あるいは反応溶媒として用いた場合に、効率よく目的物を得ることが出来る場合がある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第２工程である脱離反応は、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、塩基としては、好ましくは、例えば、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、水酸化テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を、例えば、１．０−１０．０当量用いることが好ましい。また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［アルドール付加体（３）の調製］
アルドール付加体（３）は、例えば、アルデヒド化合物（１）と、アルデヒド化合物（１）に対して１．０−５．０当量のラクタム化合物（２）から［工程１−１］に従い調製することができる。すなわち、［工程１−１］のアルドール反応は、出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９４−１００に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）ラクタム化合物（２）を、好ましくは、例えば、１．０−５．０当量の塩基（好ましくは、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ、またはカリウムターシャリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物（１）と反応させる手法（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９７―９８に記載）、ｉｉ）ラクタム化合物（２）を、好ましくは、例えば、１．０−５．０当量の塩基（好ましくは、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウムターシャリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとし、ハロゲン化ケイ素試薬（好ましくは、例えば、トリメチルクロロシランまたはターシャリブチルジメチルクロロシラン等）と反応させ、一旦シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば、０．０５−５．０当量のルイス酸存在下（好ましくは、例えば、四塩化チタンまたは三フッ化ホウ素等）、アルデヒド化合物（１）と反応させる手法等が挙げられる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９６―９７に記載）。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間か２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［アルデヒド化合物（１）の調製］
Figure 0005178203
［式中、Ｌ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基、ボロン酸基またはボロン酸エステル基等を、Ｌ２は、メチルエステル等のアルキルエステル基、アルデヒド基またはシアノ基等を示す。］
［アルデヒド化合物（１）の調製］
アルデヒド化合物（１）は、化合物（１ａ）を出発原料として、［工程２−５］に従い、調製することができる。すなわち、［工程２−５］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、ｉ）Ｌ２がアルキルエステル基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９―２６６を参照）、好ましくは、例えば、１．０−１０．０当量の水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアルデヒド体（１）が得られる。より好ましくは、例えば、還元剤に対し１．０−１０．０当量のアミン存在下、化合物（１ａ）に対して１．０−１０．０当量の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム錯体を用いた還元法等により効率よく得ることができる（例えば、Ｔ．Ａｂｅら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、２００１年、５７巻、ｐ２７０１−２７１０に記載）。例えば、ｉｉ）Ｌ２がシアノ基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９―２６６を参照）、好ましくは、例えば、１．０−１０．０当量の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアルデヒド体（１）が得られる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２３１を参照）。また、例えば、ｉｉｉ）化合物（１ａ）を、当業者に公知の手法を用いて、アルコール体に還元し（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９―２６６を参照）、その後、アルデヒド体（１）に酸化する（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２３巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年１０月、ｐ．１―５５０を参照）ことにより効率よく得ることができる。
還元反応に使用する塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、２級アミンを用いることができる。好ましくは、例えば、還元剤に対して１．０−１０．０当量のジエチルアミンまたはピロリジン等の鎖状、環状２級アルキルアミンを用いた場合に、効率よく所望のアルデヒド体（１）を得ることができる。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒またはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
酸化反応に使用する酸化剤、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、酸化剤として、好ましくは、例えば、酸化クロム、二クロム酸等のクロム酸系酸化剤、活性二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド、デス・マーティンペルヨージナン等の過ヨウ素酸系酸化剤、または４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド等の有機アミンＮ−オキシドとテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩の混合物等（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年２月、ｐ．２−２３を参照）が挙げられる。使用する酸化剤は、化合物に対して、例えば１．０−５０．０当量が好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［化合物（１ａ）の調製］
化合物（１ａ）は、例えば、ｉ）化合物（４ａ）を出発原料として、［工程２−１］に従い調製することができる。または、ｉｉ）化合物（４ｄ）を出発原料として、［工程２−４］に従い、製造することができる。
ｉ）の場合、［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、中性条件または塩基性条件で化合物（４ａ）と４−メチルイミダゾールとを、カップリング反応に供することが好ましい（例えばＤ．Ｄ．Ｄａｖｅｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、３９巻、ｐ．２６７１−２６７７を参照）。すなわち、４−メチルイミダゾールに対し、化合物（４ａ）は、好ましくは、例えば、１．０〜５．０当量使用することが好ましい。場合によっては、好ましくは、例えば、塩基を１．０〜５．０当量を用いると効率よく反応を進行させることができる。塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等あるいはピリジン等の有機塩基が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル等が挙げられる。また、有機塩基を溶媒として用いることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、５０℃〜２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
ｉｉ）の場合、［工程２−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １９８６年、３４巻、３１１１頁を参照）を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物（４ｄ）と、化合物（４ｄ）に対して１．０−１００．０の当量アンモニアまたはアンモニウム塩とを加熱することにより、所望の化合物（１ａ）を得ることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン等の非極性溶媒または酢酸等の有機酸を用いることができる。より好ましくは、例えば、酢酸溶媒中、５．０−２０．０の当量酢酸アンモニウムを用いることにより、効率よく化合物（１ａ）を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［化合物（４ａ）の調製］
化合物（４ａ）は市販されているか、または当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（４ａ）（ここにおいて、Ｌ１がフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す）は、対応するメチル体もしくはアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることができ、または対応するエステル体を公知の還元反応で得ることもでき、あるいは対応するフェノール体をメチル化することで得ることもできる。
［化合物（４ｄ）の調製］
化合物（４ｄ）は、例えば、化合物（４ｃ）を出発原料として、［工程２−３］に従い、調製することができる。すなわち、［工程２−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９９８年，８１巻１０３８頁を参照）を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物（４ｃ）と、化合物（４ｃ）に対して１．０−１０．０当量の２−ハロゲン化アセトン（好ましくは、例えば、２−クロロアセトン、２−ブロモアセトンまたは２−ヨードアセトン等）とを、化合物（４ｃ）に対して１．０−１０．０当量の塩基存在化攪拌することにより化合物（４ｄ）が得られる。使用される塩基は、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（好ましくは、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（好ましくは、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）あるいは金属アルコキシド（好ましくは、例えば、ナトリウムメトキシドまたはターシャリブチルカリウム等）等が用いられる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の非極性溶媒またはそれらの混合物を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［化合物（４ｃ）の調製］
化合物（４ｃ）は、例えば、化合物（４ｂ）を出発原料として、［工程２−２］に従い調製することができる。すなわち、好ましくは、例えば、化合物（４ｂ）を、化合物（４ｂ）に対して１０．０−１００．０当量のギ酸中加熱還流する方法、またはギ酸と脱水縮合剤（例えば、酸無水物あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いた方法により、所望のホルミルアミド化合物（４ｃ）を得ることができる。好ましくは、例えば、化合物（４ｂ）に対して１−２０当量のギ酸へ、化合物（４ｂ）に対して１−３当量の脱水縮合剤を用いることにより、効率的に化合物（４ｃ）を得ることができる。溶媒を使用する場合は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の非極性溶媒、またはそれらの混合物を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［化合物（４ｂ）の調製］
化合物（４ｂ）は市販されているか、または当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、対応するニトロフェノール化合物を当業者公知の方法でメチル化後、還元することにより製造できる。
［ラクタム化合物（２）の調製］
Figure 0005178203
［式中、
Figure 0005178203

は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｌ３はメチルエステル基、エチルエステル基等のアルキルエステル基、アセチル基、ベンゾイル基、アリルメチルケトン基等のアルキルケトン基、アリルケトン基またはアラアルキルケトン基を、Ｌ４はメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基を、Ｌ５はメチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基あるいはターシャリブチルカルバメート基等のカルバメート系保護基、または、アセチル基等のアミド系保護基を、Ｌ６は臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を、Ｌ７はニトリル基、メチルエステル基等のアルキルエステル基、アセチル基等のアルキルケトン基を、Ｌ１４は水素原子、メチル基、エチル基等のアルキル基、前記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されても良いフェニル基、メチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基、ジメチルリン酸、ジエチルリン酸等のリン酸エステル基、メチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基、あるいはフェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基等を、Ｌ１５はアセチル基等のアルキルケトン基、ベンゾイル基等のアリールケトン基、ホルミル基、メチルエステル基、エチルエステル基等のアルキルエステル基、フェニルエステル基等のアリールエステル基を示す。］
上記反応式はラクタム化合物（２）の調製法の１例を示すものである。すなわち、（ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）を用いて調製したイミド化合物（５ａ）を出発原料として、［工程３−１］に従いアルコキシラクタム化合物（５ｂ）に変換後、［工程３−２］で増炭反応と閉環反応を連続的に行い、ラクタム化合物（２）を、調製する方法、または（ｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８６年、２７巻、ｐ４５４９を参照）を用いて調製した４−ピリドン化合物（５ｃ）を出発原料として、［工程３−３］に従いアシル化体（５ｄ）に変換後、［工程３−４］で閉環しラクタム化合物（２）を調製する方法、または（ｉｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、２３巻、ｐ４８２３を参照）を用いて調製したオキサゾリジン化合物（５ｅ）を出発原料として、［工程３−５］に従いアミドアルコール化合物（５ｆ）に変換後、［工程３−６］で閉環しラクタム化合物（２）を調製する方法、または（ｉｖ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、３９巻、ｐ５４２１、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、４５巻、ｐ４８９５を参照）を用いて調製したビニル基置換環状アミン化合物（５ｇ）を出発原料として、［工程３−７］に従いアシル化体化合物（５ｈ）に変換後、［工程３−８］で閉環しラクタム化合物（２）を調製する方法、または（ｖ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、６６巻、ｐ８８６を参照）を用いて調製したシクロアルキルケトン化合物（５ｉ）を出発原料として、［工程３−９］に従いアジド体化合物（５ｊ）に変換後、［工程３−１０］で閉環しラクタム化合物（２）を調製する方法、または（ｖｉ）ビニル基置換環状アミン化合物（５ｇ）を出発原料として、［工程３−１１］に従い化合物（５ｋ）に変換後、［工程３−１２］で閉環しラクタム化合物（２）を調製する方法を示すものである。
［イミド化合物（５ａ）からアルコキシラクタム化合物（５ｂ）への変換］
［工程３−１］のイミド基の部分還元は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば、イミド化合物（５ａ）と、イミド化合物（５ａ）に対して１．０〜５．０当量の水素化ホウ素ナトリウムをメタノール等のアルコール系溶媒中（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２０７−２３７を参照）、または、イミド化合物（５ａ）と、イミド化合物（５ａ）に対して１．０〜５．０当量のボランをテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２３７−２４８を参照）反応させ、その後、イミド化合物（５ａ）に対して０．１−１０．０当量の硫酸等の無機酸存在下、メタノール等のアルコール系溶媒中で反応することにより所望のアルコシキラクタム化合物（５ｂ）を得ることができる。または、好ましくは、例えば、イミド化合物（５ａ）と、イミド化合物（５ａ）に対して０．１−５．０当量の硫酸等の無機酸存在下、イミド化合物（５ａ）に対して１．０〜５．０当量の水素化ホウ素ナトリウムとをメタノール等のアルコール系溶媒中攪拌することにより（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）、１工程で所望のアルコキシラクタム化合物（５ｂ）を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［アルコキシラクタム化合物（５ｂ）からラクタム化合物（２）への変換］
［工程３−２］は、アルコキシラクタム化合物（５ｂ）のＬ３を、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年９月、ｐ．２５４−２６２を参照）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．５９−７２を参照）、あるいはアルキルリチウム試薬（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．９−５１を参照）と反応することによりオレフィン誘導体に導いた後、塩酸等の酸と反応することにより、所望のラクタム化合物（２）を得ることができる。好ましくは、例えば、アルコキシラクタム化合物（５ｂ）と、アルコキシラクタム化合物（５ｂ）に対して１．０−１０．０当量のセリウムクロリド存在下、アルコキシラクタム化合物（５ｂ）に対して１．０−１０．０当量トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬とを、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中攪拌し、その後、塩酸等の無機酸と反応させること（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）により、所望のラクタム化合物（２）を高収率で得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［４−ピリドン化合物（５ｃ）からアシル化体（５ｄ）への変換］
［工程３−３］は、アミン部の脱保護反応とそれに続くアミド化反応よりなる。化合物（５ｃ）の脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができ（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）、対応するカルバメート化合物（好ましくは、例えば、ターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメート化合物、９−フルオレニルメチルカルバメート化合物等）から該アミン化合物を得る方法、または対応するアミド化合物（好ましくは、例えば、ホルムアミド化合物、アセタミド化合物、トリフルオロアセタミド化合物等）から該アミン化合物を得ることができる。本脱保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。アミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）該アミン化合物と、塩基性条件下、該アミン化合物に対して１．０−５．０当量の酸ハロゲン化合物とを反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）該アミン化合物を、該アミン化合物に対して１．０−５．０当量のカルボン酸化合物とを、該アミン化合物に対して１．０−５．０当量の縮合剤を使用して反応させる手法などが挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２に記載）。
ｉ）の場合、使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、該アミン化合物に対して１．０−１００．０当量のピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等をである。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との２層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
ｉｉ）の場合、使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩、ジエチルシアノホスホネート、あるいはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等を、用いるカルボン酸に対して１．０−２．０当量適宜用いることができる。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、用いるカルボン酸化合物に対して１．０当量から２．０当量添加してもよい。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［アシル化体化合物（５ｄ）からラクタム化合物（２）への変換］
［工程３−４］は、ラジカル形成を経由する環化反応である。すなわち、好ましくは、例えば、化合物（５ｄ）を、トルエン等の無極性溶媒中、好ましくは、例えば、化合物（５ｄ）に対して０．１〜１．０当量の２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）等のラジカル開始剤存在下、好ましくは、例えば、化合物（５ｄ）に対して１．０−２．０当量のトリブチルスズ等のアルキルスズ試薬とを反応することにより、高収率で所望のラクタム化合物（２）を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。また、環形成後、ケトン基を足場として、当業者公知の方法（例えば、還元反応（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６を参照）、付加反応（例えば、日本化学会編実験化学講座（第２５巻）有機合成［ＶＩＩ］、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．９−７２を参照）、付加脱水反応（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５を参照）など）により、Ｚ１を種々変換することも出来る。
［オキザゾリジン化合物（５ｅ）からアミドアルコール化合物（５ｆ）への変換］
［工程３−５］は、化合物（５ｅ）からアミドアルコール化合物（５ｆ）へ導くオキサゾリジン環の酸化開裂反応である。すなわち、好ましくは、例えば、化合物（５ｅ）を、水とアセトンの混合液等の含水溶媒中、化合物（５ｅ）に対して２．０−１０．０当量の過マンガン酸カリウムとを反応させる（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、２３巻、ｐ４８２３を参照）、あるいは、好ましくは、例えば、化合物（５ｅ）を、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、化合物（５ｅ）に対して１．０−１０．０当量の臭素と反応させる（例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９４年、２巻、１４３頁を参照）ことにより、高収率で所望のアミドアルコール化合物（５ｆ）を得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する酸化剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［アミドアルコール化合物（５ｆ）からラクタム化合物（２）への変換］
［工程３−６］は、アミドアルコール化合物（５ｆ）のＬ７の、アルコールまたはアミンへの変換と、それに続く環化反応よりなる。すなわち、アミドアルコール化合物（５ｆ）のＬ７の、アルコールへの変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．１−３０を参照）で行うことができる。また、アミドアルコール化合物（５ｆ）のＬ７の、アミンへの変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．２７９−３１８を参照）で行うことができる。該アルコール体あるいは該アミン体からの閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年，２巻，１１９頁あるいはＳｃｉｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９６年，６４巻，３頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例えば、該アルコール体を、該アルコール体に対して０．１−１０当量のパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱することにより、ラクタム化合物（２）を高収率で得ることが出来る。該アミン体からの閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉａ，１９９０年，３０巻，５６頁あるいはＷＯ２００３／０７６３８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２年，２３巻，２２９頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例えば、該アミン体を、該アミン体に対して０．１−１．０のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、あるいはトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の有機金属存在下、テトヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、あるいはジメチルホルムアミド等の溶媒中攪拌することにより、ラクタム化合物（２）を高収率で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［ビニル基置換環状アミン化合物（５ｇ）からアシル体化合物（５ｈ）への変換］
アシル体化合物（５ｈ）はビニル基置換環状アミン化合物（５ｇ）を出発原料として、［工程３−７］に伏すことにより調製できる。すなわち、［工程３−７］は前記［工程３−３］と同様の方法である。
［アシル体化合物（５ｈ）からラクタム化合物（２）への変換］
［工程３−８］は、Ｒｉｎｇ ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く二重結合の修飾反応からなる。Ｒｉｎｇ ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２年，８巻，４９９頁あるいはＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００年，３９巻，３０１２頁等を参照）で行うことができる。二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、ｉ）接触水素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２５１−２６６参照）、ｉｉ）ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．８３−１３４を参照）、ｉｉｉ）炭素−炭素二重結合の酸化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９１年１０月、ｐ．２３７−２６７を参照）等で行うことができる。
Ｒｉｎｇ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、好ましくは、例えば、該アシル体化合物（５ｈ）を、該アシル体化合物（５ｈ）に対し０．０１〜０．２当量の金属触媒下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデン ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、ベンジルデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＶ）、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（オルト−イソプロポキシフェニルメチリデン）ルテニウム（ＩＶ）等のルテニウム系触媒、または、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン ビフェン モリブデニウム（ＶＩ）、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン モリブデニウム（ＶＩ） ビス（ヘキサフルオロ−ターシャリ−ブトキシド）等のモリブデン系触媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［シクロアルキルケトン化合物（５ｉ）からアジド化合物（５ｊ）への変換］
［工程３−９］は、ｉ）芳香環アルファ位（−ＣＨ２−Ａｒ１）のハロゲン化反応と、ｉｉ）それに続くアジド導入反応からなる。
ｉ）のハロゲン化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４２２−４５８を参照）によって行うことができる。好ましくは、例えば、シクロアルキルケトン化合物（５ｉ）を、シクロアルキルケトン化合物（５ｉ）に対して１．０〜２．０当量のハロゲン化剤とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、好ましくは、例えば、Ｎ−ブロモサクシミド、臭素が挙げられる。また、好ましくは、例えば、シクロアルキルケトン化合物（５ｉ）に対して０．０１−０．５当量のベンゾイルパーオキサイドもしくは２，２−アゾビス（イソブチロニトリル等のラジカル開始剤、または、好ましくは、例えばシクロアルキルケトン化合物（５ｉ）に対して０．０１−０．５の当量の臭化水素酸等の酸触媒を添加することにより、反応を著しく促進させることができる場合もある。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、四塩化炭素、ベンゼン等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
ｉｉ）のアジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．４１５−４２０を参照）によって行うことができる。好ましくは、例えば、該ハロゲン化体を、該ハロゲン化体に対して１．０〜５．０当量のアジド化剤とを溶媒中攪拌する。使用するアジド化剤としては、好ましくは、例えば、ナトリウムアジドもしくはトリメチルシリルアジド等が挙げられる。また、好ましくは、例えば、使用するアジド化剤に対して０．１−５．０当量のテトラブチルアンモニウムフルオライド等の４級アミン塩を用いることにより、反応が著しく促進する場合もある。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン等の極性溶媒が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［アジド化合物（５ｊ）からラクタム化合物（２）への変換］
［工程３−１０］は、アジド化合物（５ｊ）を、アジド化合物（５ｊ）に対して１．０−１０．０当量の酸存在下溶媒中攪拌することにより、転位反応を起こし、ラクタム化合物（２）を調製する方法である。すなわち、本工程は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、６６巻、ｐ８８６を参照）によって行うことができる。使用する酸としては、好ましくは、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等である。また、本反応は、使用する酸を溶媒として用いることも出来るが、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［ビニル基置換環状アミン化合物（５ｇ）から化合物（５ｋ）への変換］
化合物（５ｋ）はビニル基置換環状アミン化合物（５ｇ）を出発原料として、［工程３−１１］に付することにより調製できる。すなわち、［工程３−１１］は、２重結合の還元反応とそれに続く増炭反応からなる。
２重結合の還元反応は、多くの公知の文献に記載されている手法を用いることができ、好ましくは、例えばｉ）接触水素化反応（例えば、日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２５１−２６６を参照）、ｉｉ）金属および金属塩による還元（（例えば、日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１６５−１８５６参照）などが挙げられる。
ｉ）の場合、化合物（５ｇ）を、化合物（５ｇ）に対して０．０１−０．５当量の金属触媒存在下、水素源とともに溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する金属触媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、ルテニウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネイニッケル、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒等である。水素源としては、出発原料および使用する金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等である。使用する溶媒としては、出発原料、金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、水またはそれらの混合物などである。また、反応を効率的に進行させるために、適宜、有機酸、無機酸、有機塩基を加えることもある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
ｉｉ）の場合、化合物（５ｇ）を、化合物（５ｇ）に対して１．０−１０．０当量の金属あるいは金属塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する金属あるいは金属塩としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えばリチウム、ナトリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、あるいはそれらの塩である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する金属により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、アンモニア、メタノール、エタノール、ターシャリブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、水、およびそれらの混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
２重結合の還元に続く増炭反応は、多くの公知の文献に記載されている手法を用いることができ、好ましくは、例えばｉ）Ｗｉｔｔｉｇ反応、ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）等が挙げられる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、好ましくは、例えば、化合物（５ｇ）から導いたアルデヒド化合物と、アルデヒド化合物に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対して１．０−３．０当量の公知のＷｉｔｔｉｇ試薬とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、または、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、好ましくは、例えば、化合物（５ｇ）から導いたアルデヒド化合物と、アルデヒド化合物に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対して１．０−３．０当量の公知のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（５ｇ）から導いたアルデヒド化合物と、アルデヒド化合物に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対して１．０−３．０当量の公知のＰｅｔｅｒｓｏｎ試薬を溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［化合物（５ｋ）からラクタム化合物（２）への変換］
ラクタム化合物（２）は、化合物（５ｋ）を出発原料として、［工程３−１２］に従い、分子内アミド化反応に付することにより調製できる。すなわち、［工程３−１２］は、前記［工程３−３］と同様の方法である。
［一般的製造法２］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法２］について、以下に説明する。
Figure 0005178203
［式中、
Figure 0005178203

は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｌ８はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、トリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、トリメチルシリル基等のシリル基、メチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基、またはカルボキシル基を示す。］
上記［一般的製造法２］はラクタム化合物（２）を［工程４−１］に従い脱離基Ｌ８を導入した後、アルデヒド化合物（１）と［工程４−２］の縮合反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
［工程４−２］の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、またはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）、Ｋｎｏｅｖｅｇａｇｅｌ反応等が好ましい。
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、好ましくは、例えば、化合物（６）（ここにおいて、Ｌ８はホスホニウム塩）と、好ましくは、例えば、化合物（６）に対して０．５−２．０当量のアルデヒド化合物（１）と、好ましくは、例えば、化合物（６）に対して１．０−５．０当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（６）と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体（１）を加える方法、あるいは、化合物（６）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、または、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、好ましくは、例えば、化合物（６）（ここにおいて、Ｌ８は亜リン酸エステル基）と、好ましくは、例えば、化合物（６）に対して０．５−２．０当量のアルデヒド化合物（１）と、好ましくは、例えば、化合物（６）に対して１．０−５．０当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（６）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（１）を加える方法あるいは、化合物（６）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（６）（ここにおいて、Ｌ８はシリル基）と、好ましくは、例えば、化合物（６）に対して０．５−２．０当量のアルデヒド化合物（１）と、好ましくは、例えば、化合物（６）に対して１．０−５．０当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（６）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（１）を加える方法、あるいは、化合物（６）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
Ｋｎｏｅｖｅｇａｇｅｌ反応は、好ましくは、例えば、化合物（６）（ここにおいて、Ｌ８はエステル基またはカルボキシル基）と、好ましくは、例えば、化合物（６）に対して０．５−２．０当量のアルデヒド化合物（１）と、好ましくは、例えば、化合物（６）に対して１．０−５．０当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（６）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（１）を加える方法、あるいは、化合物（６）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［化合物（６）の調製］
化合物（６）は、ラクタム化合物（２）を出発原料とし、［工程４−１］に従い調製することができる。好ましくは、例えば、ｉ）Ｗｉｔｔｉｇ試薬（６）（ここにおいて、Ｌ８はホスホニウム塩）は、ラクタム化合物（２）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、トリフェニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）調製することができる。ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（６）（ここにおいて、Ｌ８は、亜リン酸エステル）は、ラクタム化合物（２）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。または、塩基存在下、ラクタム化合物（２）とクロロホスフェイトから調製することもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）。ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ試薬（６）（ここにおいて、Ｌ８はシリル基）は、塩基存在下、ラクタム化合物（２）とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，２４８巻，５１頁を参照）。ｉｖ）エステル体あるいはカルボン酸体（ここにおいて、Ｌ８はエステル基またはカルボキシル基）は、塩基存在下、ラクタム化合物（２）と炭酸ジエステル、ハロゲン化炭酸エステル、二酸化炭素から調製することができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１４−３０、およびｐ．５４−７１に記載）。
［一般的製造法３］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法３］について以下に説明する。
Figure 0005178203
［式中、
Figure 0005178203

は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、ｘおよびｙは０ないし２の整数を、Ｌ９は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子またはトリフレート基等のスルホン酸エステル基を、Ｌ１０はメチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基またはカルボン酸を示す。］
上記［一般的製造法３］は、ｉ）アルデヒド化合物（１）を［工程５−１］、または［工程５−４］を経由して［工程５−５］に従い、化合物（７）に導き、［工程５−２］でアミン化合物（１６）と縮合反応に付し、アミド化合物（８）に変換後、［工程５−３］のＲｉｎｇ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く２重結合の修飾反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法、および、ｉｉ）アルデヒド化合物（１）を［工程５−４］に従い、化合物（９）に導き、［工程５−６］でアミド化合物（１０）に変換後、［工程５−７］のＨｅｃｋ反応とそれに続く２重結合の修飾反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
ｉ）の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、アミド化合物（８）を［工程５−３］に従い調製することができる。「工程５−３」は、Ｒｉｎｇ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く２重結合の修飾反応よりなる。すなわち、第一段階のＲｉｎｇ ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２年，８巻，４９９頁あるいはＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００年，３９巻，３０１２頁等を参照）で行うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、例えば、ｉ）接触水素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２５１−２６６参照）、ｉｉ）ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．８３−１３４を参照）、ｉｉｉ）炭素−炭素二重結合の酸化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９１年１０月、ｐ．２３７−２６７を参照）等で行うことができる。
Ｒｉｎｇ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、好ましくは、例えば、アミド化合物（８）を、アミド化合物（８）に対して０．０１〜０．２当量の金属触媒下、溶媒中攪拌することにより、分子内閉環を行う手法である。使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデン ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、ベンジルデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＶ）、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（オルト−イソプロポキシフェニルメチリデン）ルテニウム（ＩＶ）等のルテニウム系触媒、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン ビフェン モリブデニウム（ＶＩ）、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン モリブデニウム（ＶＩ） ビス（ヘキサフルオロ−ターシャリ−ブトキシド）等のモリブデン系触媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、接触水素化であり、Ｒｉｎｇ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応から得られた閉環体に対して、好ましくは、例えば、閉環体に対して０．０１から０．２当量の金属触媒存在中、好ましくは、例えば１−１０気圧の水素気流下、該閉環体の還元反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒として、好ましくは、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル等の極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
ｉｉ）の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、アミド化合物（１０）を［工程５−７］に従い調製することができる。すなわち、［工程５−７］は、Ｈｅｃｋ反応とそれに続く２重結合の修飾反応よりなる。すなわち、第一段階のＨｅｃｋ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１２３−１３２を参照）で行うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、例えば、ｉ）接触水素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２５１−２６６参照）、ｉｉ）ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．８３−１３４を参照）、ｉｉｉ）炭素−炭素二重結合の酸化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９１年１０月、ｐ．２３７−２６７を参照）等で行うことができる。
Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１０）を、化合物（１０）に対して０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行させるために、使用する遷移金属触媒に対し、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、化合物（１０）に対して０．１−５．０当量のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
［アミド化合物（８）の調製］
［工程５−２］のアミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えばｉ）化合物（７）を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミン化合物（１６）とを反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）縮合剤を使用して化合物（７）とアミン化合物（１６）とを反応させる手法等が挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２に記載）。
ｉ）の場合、化合物（７）の酸ハロゲン化物への変換反応は、好ましくは、例えば、化合物（７）を、化合物（７）に対して１．０−１０．０当量のハロゲン化剤存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、チオニルクロリド、五塩化りん、オキサリルクロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等である。また、化合物（５）に対して０．１−１．０当量のピリジン等の有機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物と、該ハロゲン化物に対して１．０−１００．０当量の塩基存在以下、該ハロゲン化物に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１６）を溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等をである。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との２層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
ｉｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（７）と、化合物（７）に対して１．０−５．０当量の縮合剤の存在下、化合物（７）に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１６）とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩、ジエチルシアノホスホネート、あるいはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（７）に対して１．０当量から２．０当量添加してもよい。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［アミン化合物（１６）の調製］
使用するアミン化合物（１６）は、市販されているかあるいは当業者公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、３９巻、ｐ５４２１を参照）で調製できる。
［化合物（７）の調製］
化合物（７）は、ｉ）アルデヒド化合物（１）を［工程５−１］に従い調製すること、または、ｉｉ）アルデヒド化合物（１）を［工程５−４］に従い、化合物（９）（この場合、Ｌ１０はエステル基を示す。）に導いた後、［工程５−５］に従い調製することができる。
［アルデヒド化合物（１）から化合物（７）への変換］
［工程５−１］は、アルデヒド化合物（１）を桂皮酸エステル化合物に導く第一段階と、それに続く該エステル基をカルボン酸基へ加水分解する第２段階からなる。桂皮酸エステル化合物は、当業者公知の方法（例えば、Ｗ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ．Ｊｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９７年，２５巻，７３頁を参照）により、アルデヒド化合物（１）と種々のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬から調製できる。好ましくは、例えば、アルデヒド化合物（１）と、好ましくは、例えば１．０−２．０当量の該Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の塩基とを用いることにより、高収率で化合物（７）を得ることができる。該Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬は、当業者公知の方法で調製することができる。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキル化（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１９９１年，２２巻，２３９１頁を参照）、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。使用する溶媒は、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシドなどのアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステル化合物を出発物質とする化合物（７）への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年、ｐ１５４−１８６に記載）。
［化合物（９）から化合物（７）への変換］
化合物（７）は、化合物（９）を出発原料として、［工程５−５］に従い、該当するアルケン化合物とカップリングすることにより調製することができる。すなわち、［工程５−５］のカップリング反応は、当業者公知の手法を用いることができ、Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。
Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（９）に対し、好ましくは、例えば、化合物（９）に対して１．０〜５．０当量のアルケン化合物を、好ましくは、例えば、化合物（９）に対して０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは、例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することもできる。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
鈴木反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（９）と、好ましくは、例えば１．０−５．０当量のボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物等とを、化合物（９）に対し、好ましくは、例えば０．０１〜０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、燐配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加することができる。また効率よく反応を進行させるために、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加することができる。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒などにより異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、例えば、化合物（９）に対して１．０−１０．０当量のトリアルキルすず化合物と、ハロゲン化物またはトリフレート化合物（９）を、好ましくは、例えば、化合物（９）に対して０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下で行う。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、化合物（９）に対して０．１〜５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを適宜用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、好ましくは、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。使用される遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
［化合物（１）から化合物（９）への変換］
化合物（９）は、化合物（１）を出発原料として、［工程５−４］に従い、ハロゲン化ホスホノ酢酸とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付することにより調製できる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒ，２０００年，２巻，１９７５頁を参照）。
［化合物（９）から化合物（１０）への変換］
化合物（１０）は化合物（９）を出発原料として、［工程５−６］に従い調製することが出来る。［工程５−６］ならびに使用するアミン化合物の調製は、前記［工程５−２］と同様である。
［一般的製造法４］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法４］について以下に説明する。
Figure 0005178203
［式中、
Figure 0005178203

は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｌ１０は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子あるいはメシル基、トシル基等のスルホン酸エステル基を、Ｌ１１はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基を、Ｌ１２およびＬ１３は水酸基、保護基を有する水酸基、アミノ基、または保護基を有するアミノ基を、Ｖ１はメチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基、あるいはカルボン酸基を示す。］
上記［一般的製造例４］はアルデヒド化合物（１）とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（１１）から［工程６−１］に従い化合物（１２）に導き、［工程６−２］のアミド化反応の後、［工程６−３］に従いラクタム環を形成し、最後に［工程６−４］で第２の環形成反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
一般式（Ｉ）の化合物は、ラクタム化合物（１５）を［工程６−４］に従い調製することができる。［工程６−４］は、化合物（１５）のＬ１２およびＬ１３のアルコール基あるいはアミン基の脱保護反応とそれに続く閉環反応よりなる。脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、ｉ）ジオールから環状エーテルの形成法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年，２巻，１１９ページ、あるいは、Ｓｃｉｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９６年，６４巻，３頁等参照）、ｉｉ）アミノアルコールから環状アミンの形成法（Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉａ，１９９０年，３０巻，５６頁あるいはＷＯ２００３／０７６３８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２年，２３巻，２２９頁等を参照）が挙げられる。より好ましくは、例えば、該脱保護体を、該脱保護体に対して０．１−１０当量のパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱することにより、または好ましくは、例えば該脱保護体を、該脱保護体に対して０．１−１．０のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリストリフェニルホスフィンルテニウム等の有機金属存在下加熱することにより、一般式（Ｉ）の化合物を高収率で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、水等、またはそれらの混合溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［ラクタム化合物（１５）の調製］
ラクタム化合物（１５）は、シンナミド化合物（１４）を出発原料として、［工程６−３］に従い、シンナミド化合物（１４）のＬ１０の脱離を伴う環化反応により調製できる。すなわち、例えば、化合物（１４）を、好ましくは、例えば、化合物（１４）に対して１．０〜５．０当量の塩基で処理することにより、所望のラクタム化合物（１５）を高収率で得ることができる。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［シンナミド化合物（１４）の調製］
シンナミド化合物（１４）は、［工程６−２］のアミド化反応に従い、化合物（１２）と、好ましくは、例えば、化合物（１２）に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１３）から調製される。該アミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えばｉ）化合物（１２）を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミン化合物（１３）とを反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）縮合剤を使用して化合物（１２）とアミン化合物（１３）とを反応させる手法等が挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２に記載）。
ｉ）の場合、化合物（１２）の酸ハロゲン化物への変換反応は、好ましくは、例えば、化合物（１２）を、化合物（１２）に対して１．０−１０．０当量のハロゲン化剤存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、チオニルクロリド、五塩化りん、オキサリルクロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等である。また、化合物（１２）に対して０．１−１．０当量のピリジン等の有機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物と、該ハロゲン化物に対して１．０−１００．０当量の塩基存在以下、該ハロゲン化物に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１３）とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等をである。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との２層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
ｉｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（１２）と、化合物（１２）に対して１．０−５．０当量の縮合剤の存在下、化合物（１２）に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１３）とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩、ジエチルシアノホスホネート、あるいはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（１２）に対して１．０当量から２．０当量添加してもよい。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
［アミン化合物（１３）の調製］
アミン化合物（１３）は市販されているか、または、当業者公知の手法で調製できる。市販されていない場合は、例えば対応するアルデヒド基をビニル基へ変換後、アミノヒドロキシ化することにより調製することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００１年，１２３巻，１８６２頁を参照）。
［化合物（１２）の調製］
［工程６−１］は、アルデヒド化合物（１）とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（１１）との縮合反応による桂皮酸エステル化合物の合成と、それに続くエステル基のカルボン酸への脱保護工程からなる。すなわち、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、アルデヒド化合物（１）を出発原料として、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）により調製される。好ましくは、アルデヒド化合物（１）と、好ましくは、例えば、アルデヒド化合物（１）に対して１．０−５．０当量のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（１１）とを、好ましくは、例えばアルデヒド化合物（１）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下反応することにより、所望の桂皮酸エステル化合物が得られる。使用する溶媒は、出発原料および使用する試薬により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステル化合物を出発原料とする化合物（１２）への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年、ｐ１５４−１８６に記載。）により調製される。好ましくは、例えば、該桂皮酸エステル化合物に対し、好ましくは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、好ましくは、例えば該桂皮酸エステル化合物に対して１．０−５０．０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな等のアルカリ金属水酸化物存在下反応することにより、高収率で化合物（１２）を得ることが出来る。
［化合物（１１）の調製］
化合物（１１）は、市販されているか、市販されていない場合は、当業者公知の方法で調製することができる。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキル化（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１９９１年，２２巻，２３９１頁を参照）、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）および（II）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症などのＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
なお、本発明に含まれる化合物は、薬剤としての有用性、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、ｉｎ ｖｉｖｏ活性、溶解性、安定性、体内動態、毒性などの点で優れる化合物である。
本発明の治療剤または予防剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などが挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライドなどの動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなどの炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどの高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウムなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末などが用いられる。
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などとする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤などの場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、など張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などに通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤などの成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類などに応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の量として、３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１ｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例および試験例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＡＨ：リチウムアルミナムヒドリド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＰＹＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホン酸エステル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＢＯＰを削除した
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
デス・マーチン試薬：デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＢＳＣｌ：ターシャリ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＢＳＯＴｆ：ターシャリ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート
ＢＯＰＣｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド
Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション：トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド
ＴＭＥＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＩ：ヨードトリメチルシラン
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア製ＢＷ−３００を用いた。
ＬＣ−ＭＳ：マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィー。溶出溶媒として、０．１％トリフルオロ酢酸含有水と０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルの１０％から９９％のリニアグラジエントシステムを用いた。
実施例１および実施例２および実施例３および実施例４
（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンおよび（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンおよび（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンおよび（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸 メチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１９９ｇ）と炭酸カリウム（４５０ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）混合物に、ヨウ化メチル（４６３ｇ）を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（２３０ｇ）を追加し、さらに、反応液を６時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１７８ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃５０８１−３７−８）と一致した。
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸 メチルエステル（１５０ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品１５ｇ）を加え、その反応液を０．９ＭＰａの水素圧力下５０℃〜６４℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１３４ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃４１６０８−６４−４）と一致した。
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
ギ酸（４０１ｍＬ）に無水酢酸（２６８ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を室温で４０分間撹拌した。この反応液に、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル（１３４ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応液を１時間撹拌した。反応液に氷水３．８Ｌを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１１１ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃７００８３４−１８−０）と一致した。
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル（１１１ｇ）と炭酸セシウム（３４６ｇ）およびヨウ化カリウム（８．７８ｇ）のＤＭＦ（４９７ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（８４．５ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を３時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（１７３ｇ）およびクロロアセトン（４２．０ｍＬ）を追加し、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を１１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸メチルエステルの合成
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル（１１８ｇ）と酢酸アンモニウム（１７２ｇ）の酢酸（２５５ｍＬ）溶液を１４０℃で１時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を６８．４ｇ得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２２．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％ トルエン溶液、５６ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−５℃以下でピロリジン（１８ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド（２．１０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を室温で滴下し、その反応液を１５分間撹拌した。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸 メチルエステル（２０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、前述の反応液を氷冷下で３０分間かけて滴下した。その反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物７．１０ｇを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル−２−プロパノール系）で精製し、表題化合物２．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンおよび（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン、（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンおよび（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００１年６６巻８８６頁記載の方法に準じて合成した３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−９−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（３６ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃下、ＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、０．１４ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃で１時間攪拌した。この反応液に、−７８℃下、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を−７８℃で１時間攪拌した後、反応液に２規定塩酸水とトルエン−ＴＨＦ（２：１）混液を加えた。この反応液を室温まで昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体６７ｍｇを得た。得られた粗アルドール付加体（６７ｍｇ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．０２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液とトルエン−ＴＨＦ混液（２：１）を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（５．２Ｍ メタノール溶液、０．０４ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物の異性体混合物を得た。この異性体混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間６分の表題光学活性体（３．８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間７分の表題光学活性体（２．０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間９分の表題光学活性体（２．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１１分の表題光学活性体（３．８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間６分の表題光学活性体（実施例１）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔｔ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ、３Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
保持時間７分の表題光学活性体（実施例２）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ、３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
保持時間９分の表題光学活性体（実施例３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ、３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１１分の表題光学活性体（実施例４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔｔ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ、３Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
なお、（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンは別途下記の方法によっても合成した。
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（ＣＡＳ．Ｎｏ．１２８８１１−４８−３；４．１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−４０℃で、３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．３５Ｍ ジエチルエーテル溶液；５５ｍＬ）を２０分かけて滴下し、この反応液を−４０℃で５時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、この溶液を室温まで昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル １：１）で精製し、（Ｒ）−２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸 エチルエステル４．８ｇ得た。得られた（Ｒ）−２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸 エチルエステルの酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶液を１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、その反応液を１気圧の水素雰囲気下６時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物２．９１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノールの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（２．９１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−１５℃下、ＬＡＨ（４８３ｍｇ）を１時間かけて加えた。その反応液を−１５℃で１９時間攪拌した。反応液に水（０．５ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物２．４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 エチルエステルの合成
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノール（２．１７ｇ）とビニル酢酸（０．６７ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ）とＢＯＰＣｌ（２．８５ｇ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液にトルエン：ＴＨＦ（１：１）混合液と１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
オキザリルクロリド（１．７７ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でＤＭＳＯ（１．１７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下し、その反応液を同温で２０分間攪拌した。この反応液に、前記の残渣のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、この反応液を同温で７０分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（６．５ｍＬ）を滴下し、その反応液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液にトルエン−ＴＨＦ（１：１）混合液および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を室温に戻し、有機層を分配した。得られた有機層を１規定塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル含有、７４６ｍｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液に、０℃下、トリエチルホスホノ酢酸（３．７ｍＬ）を加え、その反応液を同温で１時間攪拌した。その反応液に、前記の残渣のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、表題化合物１．３３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 エチルエステル（１．３３ｇ）とＧｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（１５３ｍｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物６８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ）４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，２Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン（６８０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、酸化白金（１００ｍｇ）を加え、その反応液を１気圧水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物６８４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．４８（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．２，Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（６８４ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．３４ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．５４ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（９６７ｍｇ）を０℃で加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、その混合物を室温に戻した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の亜リン酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（１５ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の溶液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５４９ｍｇ）と水酸化リチウム一水和物（３１９ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール９：１）で精製することにより、表題化合物７６２ｍｇを得た。
実施例５および実施例６
（Ｅ）−（３Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｒ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンおよび（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００１年６６巻８８６頁記載の方法に準じて合成した３−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（９００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃下、ＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、３．６ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃で１時間攪拌した。この反応液に、−７８℃下、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（７７４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌した後、反応液に２規定塩酸水とトルエン−ＴＨＦ（２：１）混液を加えた。反応液を室温まで昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体１．６７ｇを得た。得られた粗アルドール付加体（１．６７ｇ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液に、０℃下、塩化チオニル（０．５２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に０℃下２規定水酸化ナトリウム水溶液とトルエン−ＴＨＦ混液（２：１）を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（５．２Ｍ メタノール溶液、１．１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物のラセミ体４３０ｍｇを得た。
このラセミ体（４３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、短保持時間の表題光学活性体（９．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および長保持時間の表題光学活性体（７．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
短保持時間の表題光学活性体（実施例５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）．
長保持時間の表題光学活性体（実施例６）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）．
実施例７および実施例８
（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−フルオロフェニル）ヘプタ−５，６−ジエニル−１−アミンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ２００３年１２５巻１１９５６頁記載の方法に準じて、（４−フルオロベンジル）−（４−フルオロベンジリデン）アミン（３ｇ）と６−ヨードヘキサ−１，２−ジエン（２．９７ｇ）から表題化合物２．６５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８ＨＺ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジンの合成
アリルパラジウムクロリドダイマー（４７２ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロンセン（１．４３ｇ）のＴＨＦ（２００ ｍＬ）溶液に酢酸（０．７４ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０分攪拌した。その反応液に、１−（４−フルオロフェニル）ヘプタ−５，６−ジエニル−１−アミン（２．６５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を７０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジエチルエーテルと１規定塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した後、ｐＨ１１以下になるまで５規定水酸化ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水層にクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物２．４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８ＨＺ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オンの合成
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン（９３４ｍｇ）とビニル酢酸（１．１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．８２ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（２．１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物７４４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．９７−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８ＨＺ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オン（７４４ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（１１６ｍｇ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物５５０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（５５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に酸化白金（１０ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で３時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物５５０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８ＨＺ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１３３ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、−７８℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、０．６ｍＬ）を加えた。その反応液を−７８℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１１６ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を−７８℃でさらに１時間２０分攪拌し、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。この混合物を室温に戻した後、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体２４９ｍｇを得た。粗アルドール付加体（２４９ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．０８ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、その反応液にクロロホルムと２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液を１０分攪拌した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（５．２Ｍメタノール溶液、０．１６ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３０分攪拌した。その反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール ５：１）で精製することにより、表題化合物１２７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（１２７ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１３分の表題光学活性体（４９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２０分の表題光学活性体（４１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１３分の表題光学活性体（実施例７）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間２０分の表題光学活性体（実施例８）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例９および実施例１０
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−フェニルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
文献公知化合物（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−フェニルヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（ＣＡＳ Ｎｏ．１４９５２６−０９−０、９３．４ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２１．８ｍｇ）を加え、その反応液を３０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体９５．２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４２（ｍ，１／４Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，３／４Ｈ），６．０５−６．０６（ｍ，３／４Ｈ），６．２６−６．２８（ｍ，１／４Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−フェニルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−フェニルオクタヒドロキノリジン−４−オン（９６．４ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にイミダゾール（８０．３ｍｇ）とＴＢＳＣｌ（８８．９ｍｇ）およびＤＭＡＰ（４．８ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより表題化合物７７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．７２（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，４Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−フェニル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−フェニルオクタヒドロキノリジン−４−オン（５４ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１８５μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３０．０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに１時間半攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することによりアルコール体６０．８ｍｇを得た。得られたアルコール体（６０．８ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（４４．３μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１２．３μＬ）を加え、その反応液を室温で３０分間攪拌した。反応を完結させるため、反応液にトリエチルアミン（１６２μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（６１．５μＬ）を加え、一晩攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することによりメシル体を得た。得られたメシル体のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１１．５ｍｇ）を加え、その反応液を室温で６時間４０分攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物３６．０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−フェニル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（３６．０ｍｇ）のＴＨＦ（ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１９４μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１３．３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（１２．０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間５．１分の表題光学活性体（３．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１２．７分の表題光学活性体（４．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５．１分の表題光学活性体（実施例９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１２．７分の表題光学活性体（実施例１０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１１および実施例１２
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（２．０ｍＬ）と４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、２０．７ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（２．４ｍＬ）から表題化合物を６．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．０ｇ）と水素化トリブチルスズ（１．８７ｍＬ）およびＡＩＢＮ（３８６ｍｇ）から表題化合物１．０５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（７９０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ）を加え、その反応液を２時間１５分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体７６０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−２．１５（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．６９（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１／３Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，２／３Ｈ），５．９９−６．００（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２／３Ｈ），６．２２−６．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１／３Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，４／３Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２／３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシオクタヒドロキノリジン−４−オン（２０３ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にイミダゾール（２６２ｍｇ）とＴＢＳＣｌ（２９１ｍｇ）およびＤＭＡＰ（９．４２ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンを１８３ｍｇおよび（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンを３１．８ｍｇ得た。
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（タイシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−クタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（２９８ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１１ｍＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１７９ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに４０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体４４３ｍｇを得た。粗アルドール付加体（４４３ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（４１６μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１１５μＬ）を加え、その反応液を室温で５時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で戦場後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗メシル体を得た。粗メシル体のＴＨＦ溶液にナトリウムメトキシド（１２１ｍｇ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物３３０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，７Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（タイシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１．１５ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物２３２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２３２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間５．０分の表題光学活性体（８９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間９．７分の表題光学活性体（８９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５．０分の表題光学活性体（実施例１１）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
保持時間９．７分の表題光学活性体（実施例１２）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３および実施例１４
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（１．５２ｍＬ）と３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（０．３Ｍ ＴＨＦ溶液、５０ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（１．７４ｍＬ）から表題化合物を１．０２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１．１５ｇ）と水素化トリブチルスズ（９７３μＬ）およびＡＩＢＮ（２０１ｍｇ）から表題化合物３３１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（３３１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６４．１ｍｇ）を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体３４０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．６０（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１／２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１／２Ｈ），５．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１／２Ｈ）、６．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１／２Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１６１ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（４５０μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１２５μＬ）を加え、反応液を室温で４時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗メシル体を２０３ｍｇ得た。得られた粗メシル体２０３ｍｇのＮＭＰ（５．０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ）を加え、反応液を１００℃まで昇温させ、２時間半攪拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより表題化合物７９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−２．００（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，２Ｈ），６．００−６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（７９ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、３７２μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６６．４ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに３０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体８８ｍｇを得た。粗アルドール付加体（８８ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１４７μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（４０．９μＬ）を加え、その反応液を室温で２時間半攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１０２ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で４０分間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、粗アルドール付加体と表題化合物との混合物７２ｍｇ得た。得られた混合物７２ｍｇを再び塩化メチレン（３．０ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１４７μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（６１．３μＬ）を加え、その反応液を室温で４時間１５分半攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１０２ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間１５分攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物５４．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１２−６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（５４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０）にて分取し、保持時間６．６分の表題光学活性体（１８．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間７．８分の表題光学活性体（２１．０ｍｇ；＞９５％ｅｅ）を得た。
保持時間６．６分の表題光学活性体（実施例１３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１２−６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
保持時間７．８分の表題光学活性体（実施例１４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１２−６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
実施例１５および実施例１６
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（１．５２ｍＬ）と３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（０．３Ｍ、ＴＨＦ溶液、５０ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（１．７４ｍＬ）から表題化合物を１．０２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１．１５ｇ）、水素化トリブチルスズ（９７３μＬ）、ＡＩＢＮ（２０１ｍｇ）から表題化合物３３１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（３３１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６４．１ｍｇ）を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体３４０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．６０（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１／２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１／２Ｈ），５．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１／２Ｈ），６．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１／２Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１７１ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にイミダゾール（２３３ｍｇ）とＴＢＳＣｌ（２５８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（６．９８ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で４時間半攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン１０３ｍｇおよび（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン６０．５ｍｇを得た。
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，２Ｈ）
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（５９．２ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、３３２μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５９．２ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに３０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体１３９ｍｇを得た。粗アルドール付加体（１３９ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１８５μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（５１．３μＬ）を加え、その反応液を室温で２時間１０分攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１２８ｍｇ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で４０分間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、粗アルドール付加体と表題化合物との混合物６１ｍｇ得た。得られた混合物６１ｍｇを再び塩化メチレン（３．０ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１４７μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（５１．３μＬ）を加え、その反応液を室温で４時間１５分半攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１２８ｍｇ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間１５分攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物４４．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（４４．１ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１４４μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物２５．４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２５．４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間４．４分の表題光学活性体（１３．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間５．２分の表題光学活性体（１２．１ｍｇ；＞９７％ｅｅ）を得た。
保持時間４．４分の表題光学活性体（実施例１５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
保持時間５．２分の表題光学活性体（実施例１６）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
実施例１７および実施例１８
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（１．５２ｍＬ）と３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（０．３Ｍ、ＴＨＦ溶液、５０ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（１．７４ｍＬ）から表題化合物を１．０２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１．１５ｇ）と水素化トリブチルスズ（９７３μＬ）およびＡＩＢＮ（２０１ｍｇ）から表題化合物３３１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（３３１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６４．１ｍｇ）を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体３４０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．６０（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１／２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１／２Ｈ），５．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１／２Ｈ），６．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１／２Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１７１ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にイミダゾール（２３３ｍｇ）とＴＢＳＣｌ（２５８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（６．９８ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で４時間半攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンを１０３ｍｇ、（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンを６０．５ｍｇ得た。
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，２Ｈ）
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）−オクタヒドロキノリジン−４−オン（４７．７ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１５３μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２４．９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに３０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体２７．２ｍｇを得た。粗アルドール付加体（２７．２ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（４８．２μＬおよび、メタンスルホニルクロライド（１３．４μＬ）を加え、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、５０ｍｇ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間半攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物２１．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．２０−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２１．０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、６８．６μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１１．５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（１１．５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間４．８分の表題光学活性体（４．９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間６．０分の表題光学活性体（４．４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間４．８分の表題光学活性体（実施例１７）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
保持時間６．０分の表題光学活性体（実施例１８）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９および実施例２０
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（２．０ｍＬ）と４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、２０．７ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（２．４ｍＬ）から表題化合物を６．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．０ｇ）と水素化トリブチルスズ（１．８７ｍＬ）およびＡＩＢＮ（３８６ｍｇ）から表題化合物１．０５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（７９０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ）を加え、その反応液を２時間１５分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体７６０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−２．１５（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．６９（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１／３Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，２／３Ｈ），５．９９−６．００（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２／３Ｈ），６．２２−６．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１／３Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，４／３Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２／３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシオクタヒドロキノリジン−４−オン（７６０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（２．４２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（６７１μＬ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗メシル体を１．１２ｇ得た。得られた粗メシル体１．１２ｇのＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５４７ｍｇ）を加え、反応液を１００℃まで昇温させ、２時間２０分攪拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより表題化合物５００ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１．７５ｍＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４３７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに１時間分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体６６０ｍｇを得た。粗アルドール付加体（６６０ｍｇ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１．１９ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（３３０μＬ）を加え、その反応液を室温で３時間２０分攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１．６４ｇ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間５０分攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物４４５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−２．０７（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１９−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（４４５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０）にて分取し、保持時間９．３分の表題光学活性体（１３９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１１．２分の表題光学活性体（１３９ｍｇ；＞９７％ｅｅ）を得た。
保持時間９．３分の表題光学活性体（実施例１９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
保持時間１１．２分の表題光学活性体（実施例２０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１および実施例２２
（Ｅ）−（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンおよび（Ｅ）−（５Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
Figure 0005178203
１−（３−ブロモプロピオニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
４−メトキシピリジン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−４０℃から−２０℃の範囲で４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；２７．５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。この溶液に３−ブロモプロピオニルクロリド（２．７７ｍＬ）を−４０℃から−２０℃の範囲で滴下し、−２０℃で３０分攪拌した。反応液を１０％塩酸水溶液に注ぎ、２０分間攪拌した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を２．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
５−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３，７−ジオンの合成
上記で得られた１−（３−ブロモプロピオニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．９ｇ）のベンゼン（６０ｍＬ）溶液にトリブチルチンハイドライド（３．８８ｍＬ）と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．５６ｇ）のベンゼン溶液（２５ｍＬ）を９０℃で４時間かけて滴下した。反応液を同温で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を６００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
５−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
上記で得られた５−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３，７−ジオン（５００ｍｇ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ）を室温で加え、その反応液を１時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を５００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−２．６０（ｍ，９Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，２Ｈ）．
５−（４−フルオロフェニル）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
上記で得られた５−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシヘキサヒドロインドリジン−３−オン（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（２．４３ｍＬ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．５６３ｍＬ）を０℃で加え、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することによりメシレート体８００ｍｇを得た。このメシレート体（８００ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１１４ｍＬ）に溶かし水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加え、その反応液を１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を２７０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔｑ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ）．
［５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソオクタヒドロインドリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
上記で得られた５−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３−オン（１７０ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．５４４ｍＬ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシラン（０．２２８ｍＬ）を０℃で加え、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（３６７ｍｇ）を０℃で加え、その反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、ヨウ素体２７０ｍｇを得た。得られたヨウ素体（２７０ｍｇ）の亜リン酸トリエチル（５．５６ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を２６０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成および（Ｅ）−（５Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ）と上記で得られた［５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソオクタヒドロインドリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（２６．７ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物のラセミ体２０ｍｇを得た。得られたラセミ体（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−へキサン）にて分取し、保持時間２７分の表題光学活性体（７．２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３３分の表題光学活性体（７．２ｍｇ；９３％ｅｅ）を得た。
保持時間２７分の表題光学活性体（実施例２１）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０，１８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
保持時間３３分の表題光学活性体（実施例２２）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０，１８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
実施例２３、実施例２４、実施例２５および実施例２６
（Ｅ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンおよび（Ｅ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンおよび（Ｚ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンおよび（Ｚ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
Figure 0005178203
５−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３，７−ジオンの合成
４−メトキシピリジン（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−４０℃から−２０℃の範囲で３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液；５０ｍＬ）を１０分かけて滴下した。この溶液に３−ブロモプロピオニルクロリド（２．４９ｍＬ）を−４０℃から−２０℃の範囲で滴下し、−２０℃で３０分攪拌した。反応液を１０％塩酸水溶液に注ぎ、２０分攪拌した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、１−（３−ブロモプロピオニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを３．４ｇ得た。上記で得られた１−（３−ブロモプロピオニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（３．４ｇ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液にトリブチルチンハイドライド（５．７５ｍＬ）と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．６５７ｇ）のベンゼン溶液（５０ｍＬ）を９０℃で４時間かけて滴下した。反応液を同温で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
上記で得られた５−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３，７−ジオン（１．４ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６４４ｍｇ）を室温で加え、１時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を１．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
上記で得られた５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシヘキサヒドロインドリジン−３−オン（１．４ｇ）とトリエチルアミン（６．８ｍＬ）のジクロロメタン（２５．２ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１．５８ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、メシレート体１．９ｇを得た。得られたメシレート体（１．９ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２７１ｍＬ）に溶かし水素化ホウ素ナトリウム（７．１３ｇ）を加え、その反応液を１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を５００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔｑ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，１Ｈ）．
［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソオクタヒドロインドリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
上記で得られた５−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３−オン（２００ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．６０１ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシラン（０．２２７ｍＬ）を０℃で加え、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（４０４ｍｇ）を０℃で加え、その反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を３２０ｍｇ得た。上記で得られたヨウ素体（３２０ｍｇ）の亜リン酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を３２８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成、（Ｅ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成、（Ｚ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成および（Ｚ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）と上記で得られた［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソオクタヒドロ−インドリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（３２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（６６．８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷と炭酸水素ナトリウム水の混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物Ｅ体のラセミ体を６０ｍｇとＺ体のラセミ体を２０ｍｇ得た。得られたＥ体のラセミ体（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；７０％エタノール−へキサン）にて分取し、保持時間２３分の表題光学活性体（６．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３０分の表題光学活性体（６．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。得られたＺ体のラセミ体（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；７０％エタノール−へキサン）にて分取し、保持時間１９分の表題光学活性体（３．０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２５分の表題光学活性体（３．０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
保持時間２３分の（Ｅ）表題光学活性体（実施例２３）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
保持時間３０分の（Ｅ）表題光学活性体（実施例２４）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１９分の（Ｚ）表題光学活性体（実施例２５）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｔｑ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
保持時間２５分の（Ｚ）表題光学活性体（実施例２６）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｔｑ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
実施例２７および実施例２８
（Ｅ）−（５Ｒ，８ａＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オンおよび（Ｅ）−（５Ｓ，８ａＲ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
Figure 0005178203
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］プロペノンの合成
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン（５２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、アクリル酸クロリド（０．３１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応液にクロロホルムと１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物２０１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．７２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（５Ｒ＊，８ａＳ＊）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］プロペノン（２０１ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（３３ｍｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を１７時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１０５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（５Ｒ＊，８ａＳ＊）−５−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
（５Ｒ＊，８ａＳ＊）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−インドリジン−３−オン（１０５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に酸化白金（１０ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で３時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物８７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（５Ｓ＊，８ａＲ＊）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ヨードヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
（５Ｒ＊，８ａＳ＊）−５−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−３−オン（８７ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０，２ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃下、ヨウ化トリメチルシラン（０．０８ｍＬ）を加え、その反応溶液を０℃で２０分間攪拌した。その反応溶液にヨウ素（１４２ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で４０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物１２０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（５Ｓ＊，８ａＲ＊）−５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソオクタヒドロインドリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（５Ｓ＊，８ａＲ＊）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ヨードヘキサヒドロインドリジン−３−オン（１２０ｍｇ）と亜リン酸トリエチル（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物１２３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（５Ｒ＊，８ａＳ＊）−５−（４−フルオロフェニル）−２−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
［（５Ｓ＊，８ａＲ＊）−５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソオクタヒドロインドリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（１２３ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム１水和物（４２ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル １：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，１６．８，６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（５Ｒ，８ａＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オンおよび（Ｅ）−（５Ｓ，８ａＲ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オンの合成
上記で得られたラセミ体（Ｅ）−（５Ｒ＊，８ａＳ＊）−５−（４−フルオロフェニル）−２−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オン（８０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２３分の表題光学活性体（２８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２６分の表題光学活性体（２６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２３分の表題光学活性体（実施例２７）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，１６．８，６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
保持時間２６分の表題光学活性体（実施例２８）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，１６．８，６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２９および実施例３０
（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−メトキシフェニル）ヘプター５，６−ジエニル−１−アミンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ２００３年１２５巻１１９５６頁記載の方法に準じて、（４−メトキシベンジル）−（４−メトキシベンジリデン）アミン（６００ｍｇ）と６−ヨードヘキサ−１，２−ジエン（５００ｍｇ）から表題化合物４６２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２０１［Ｍ＋−ＮＨ３］．
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−メトキシフェニル）−６−ビニルピペリジンの合成
アリルパラジウムクロリドダイマー（７８ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロンセン（２３６ｍｇ）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液に酢酸（０．１２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０分攪拌した。その反応液に、１−（４−メトキシフェニル）ヘプター５，６−ジエニル−１−アミン（４６２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を７０℃で１５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジエチルエーテルと１規定塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した後、ｐＨ１１以下になるまで５規定水酸化ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水層にクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物３２０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２１８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−メトキシフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オンの合成
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−メトキシフェニル）−６−ビニルピペリジン（３２０ｍｇ）とビニル酢酸（０．３７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２３ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（０．６７ｍＬ）を加え、その反応液を室温で９時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物１００ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−メトキシフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−メトキシフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オン（１００ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（３０ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物２８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−メトキシフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（２８ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に酸化白金（２ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で１３時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物２３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−３−ヨード−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（２３ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０５ｍＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、０℃下、ヨウ化トリメチルシラン（０．０２ｍＬ）を加え、その反応溶液を０℃で３０分間攪拌した。その反応溶液にヨウ素（３４ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物３４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−メトキシフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−３−ヨード−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（３４ｍｇ）と亜リン酸トリエチル（１ｍＬ）の混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物３５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
［（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−メトキシフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（３５ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム１水和物（１１ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル １：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物２８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｂｒｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オの合成
上記で得られたラセミ体（Ｅ）−（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（２８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１９分の表題光学活性体（９．８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３２分の表題光学活性体（８．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１９分の表題光学活性体（実施例２９）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｂｒｄ，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｂｒｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間３２分の表題光学活性体（実施例３０）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｂｒｄ，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｂｒｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３１および実施例３２
（Ｅ）−（４Ｓ，１０ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オンおよび（Ｅ）−（４Ｒ，１０ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オンの合成
Figure 0005178203
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−４−ペンテン−１−オンの合成
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン（４６０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、４−ペンテノイルクロリド（０．３７ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応液にクロロホルムと１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物３０７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（４Ｒ＊，１０ａＳ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３，４，７，８，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オンの合成
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−４−ペンテン−１−オン（３０７ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（６４ｍｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を２５時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１４６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋＋Ｈ］，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．４７（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
（４Ｒ＊，１０ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オンの合成
（４Ｒ＊，１０ａＳ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３，４，７，８，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン（１４６ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に酸化白金（１０ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で２５時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物１４０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（４Ｒ＊，１０ａＳ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−７−ヨードオクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オンの合成
（４Ｒ＊，１０ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン（１４０ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０，２８ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、０℃下、ヨウ化トリメチルシラン（０．１１ｍＬ）を加え、その反応溶液を０℃で３０分間攪拌した。その反応溶液にヨウ素（２０４ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物２０８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（４Ｒ＊，１０ａＳ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−６−オキソデカヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−７−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（４Ｒ＊，１０ａＳ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−７−ヨードオクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン（２０８ｍｇ）と亜リン酸トリエチル（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物２１３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（４Ｓ＊，１０ａＳ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オンの合成
［（４Ｒ＊，１０ａＳ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−６−オキソデカヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−７−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（２１３ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム１水和物（６８ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２５時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル １：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１２５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ， Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（４Ｓ，１０ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オンおよび（Ｅ）−（４Ｒ，１０ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オンの合成
上記で得られたラセミ体（Ｅ）−（４Ｓ＊，１０ａＳ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン（６０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール ８：２）にて分取し、保持時間１２分の表題光学活性体（７．９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１５分の表題光学活性体（７．７ｍｇ；＞９４％ｅｅ）を得た。
保持時間１２分の表題光学活性体（実施例３１）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ， Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間１５分の表題光学活性体（実施例３２）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ， Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例３３
（Ｅ）−（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｓ）−２−ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 メチルエステルの合成
（Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリ−ブチルエステル ２−メチルエステル（５．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−４０℃で３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液；５０ｍＬ）を１０分かけて滴下し、−４０℃から０℃まで２時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を８．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．８５（ｍ，３Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリ−ブチルエステル ２−メチルエステルの合成
（Ｓ）−２−ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 メチルエステル（８．０ｇ）の酢酸エチル（９０ｍＬ）溶液に４規定塩酸の酢酸エチル溶液（９２．３ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物５．４ｇを得た。この粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、飽和重曹水（１００ｍＬ）を滴下し、室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、淡赤色油状物４．８ｇを得た。得られた淡赤色油状物（１ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、１３０ｍｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下４時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライト上で濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、１．０ｇの黄色油状物を得た。得られた黄色油状物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、この溶液にトリエチルアミン（１．８７ｍＬ）と二炭酸ジターシャリ−ブチル（１．９６ｇ）を加え、この反応液を室温で３日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を０．８３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１８ ａｎｄ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリ−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２１２ｍｇ）を０℃で加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体を１．０ｇ得た。オキザリルクロリド（０．４１ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（０．３４ｍＬ）を滴下し、同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（３．１１ｍＬ）を滴下し、反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体を１．０ｇ得た。トリメチル ホスホノアセテート（１．８６ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物、０．２７２ｇ）を室温で加え、この反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（１．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を０．９５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４０−５．００（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．２０（ｍ，４Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステルの合成
（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（０．９５ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０％含水品、１２４ｍｇ）を加え、この反応液を水素雰囲気下室温で６時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライト上で濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を０．９０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．２５（ｍ，３Ｈ）．
（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロリジン−３−オンの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（０．９５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物１．２ｇを得た。得られた黄色油状物をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、この反応液を５０℃で２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸で中和した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（２．５５ｍＬ）を加え、この反応液を５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を６２０ｍｇ得た。
このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ）．
［（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロリジン−３−オン（２１０ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４５１ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシラン（０．１７ｍＬ）を０℃で加え、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（３０３ｍｇ）を０℃で加え、反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を３２０ｍｇ得た。得られたヨウ素体（３２０ｍｇ）の亜リン酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を３２８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．３０（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．１７（ｍ，３Ｈ）．
（Ｅ）−（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）と［（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソオクタヒドロインドリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（３２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（６６．８ｍｇ）を加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表記化合物の粗生成物３００ｍｇを得た。この組成生物（１５ｍｇ）を分取用光学分割カラム（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ）、エタノール−ヘキサン系）で再精製し、表題化合物を６．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３４
（Ｅ）−（３Ｒ，９ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛（Ｅ）−４−メトキシカルボニル−３−ブテニル｝ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を水素化アルミニウムリチウム（０．２６８ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に０℃で滴下し、この反応液を同温で３０分間攪拌した。反応液に水（０．２７ｍＬ）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）および水（０．８１ｍＬ）を順次加え、この反応液を２０分攪拌後、反応液中に析出した無機塩をセライト上で濾去し、ろ液を濃縮することにより、アルコール体を１．８ｇ得た。オキザリルクロリド（０．８１９ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（０．６７８ｍＬ）を滴下し、この反応液を同温で３分間攪拌した。この反応液に、先に得られたアルコール体（１．８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（６．２１ｍＬ）を滴下し、反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体を２．０ｇ得た。トリメチル ホスホノアセテート（１．２７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物、０．２７８ｇ）を室温で加え、反応液を２０分間攪拌した。この反応液を得られたアルデヒド（１．８ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．５６−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４４（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシカルボニルブチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛（Ｅ）−４−メトキシカルボニル−３−ブテニル｝ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（１．３ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０％含水品、０．３７６ｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下室温で６時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライト上で濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物１．３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−２．１０（ｍ，１８Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．２６（ｍ，３Ｈ）．
（３Ｒ，９ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシカルボニルブチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（０．３０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（３．１６ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で３時間攪拌した後、減圧下濃縮することにより、黄色油状物０．２４ｇを得た。得られた黄色油状物（０．２４ｇ）のエタノール（３．２ｍＬ）溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸で中和した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（１３．５ｍＬ）に懸濁させ、この溶液に塩化チオニル（０．８６ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、この溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を０．６２ｇ得た。
このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３１［２Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ）．
［（３Ｒ，９ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｒ，９ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（０．１５ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２９ｍＬ）のジクロロメタン（３．５７ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシラン（０．１０９ｍＬ）を０℃で加え、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．１９４ｇ）を０℃で加え、反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を０．２５ｇ得た。得られたヨウ素体（０．２５ｇ）の亜リン酸トリエチル（７ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を０．２５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｒ，９ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．２０ｇ）と［（３Ｒ，９ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（０．０６６８ｇ）を加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を０．２０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．４０（ｍ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９８（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５
（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸 メチルエステルの合成
Figure 0005178203
１−（４−カルボメトキシフェニル）ヘプタ−５，６−ジエニル−１−アミンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ２００３年１２５巻１１９５６頁記載の方法に準じて、（４−カルボメトキシベンジル）−（４−カルボメトキシベンジリデン）アミン（９８５ｍｇ）と６−ヨードヘキサ−１，２−ジエン（７２３ｍｇ）から表題化合物５９５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋−ＮＨ３］．
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−カルボメトキシフェニル）−６−ビニルピペリジンの合成
アリルパラジウムクロリドダイマー（１１６ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロンセン（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液に酢酸（０．２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０分攪拌した。その反応液に、１−（４−カルボメトキシフェニル）ヘプタ−５，６−ジエニル−１−アミン（５９５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を７０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジエチルエーテルと１規定塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した後、ｐＨ１１以下になるまで５規定水酸化ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水層にクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物４２２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−カルボメトキシフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オンの合成
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−カルボメトキシフェニル）−６−ビニルピペリジン（４２２ｍｇ）とビニル酢酸（０．４４ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．４４ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（０．７８ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物２８１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−カルボメトキシフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−カルボメトキシフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オン（２８１ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（５３ｍｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１４５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−カルボメトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−カルボメトキシフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（１４５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に酸化白金（１０ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で３時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物１２５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−カルボメトキシフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−カルボメトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１２５ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２３ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃下、ヨウ化トリメチルシラン（０．１ｍＬ）を加え、その反応溶液を０℃で３０分間攪拌した。その反応溶液にヨウ素（１６６ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物１８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−カルボメトキシフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−カルボメトキシフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オン（１８０ｍｇ）と亜リン酸トリエチル（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物１８５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸 メチルエステルの合成
［（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−カルボメトキシフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（１８５ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（９４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム１水和物（５５ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル １：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１９１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｂｒｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３６
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸 メチルエステル（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃下、水素化リチウムアルミニウム（４ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール ５：１）で精製することにより、表題化合物２４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３７
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３７ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３０分攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体を得た。得られた粗アルデヒド体のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１１ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗オキシム体を得た。得られた粗オキシム体のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７０ｍｇ）を加え、その反応液を５時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル １：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
実施例３８
（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸の合成
Figure 0005178203
（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸 メチルエステル（８０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（１ｍＬ）を加え、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール ５：１）で精製することにより、表題化合物７７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例３９
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−アミノフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸（５８ｍｇ）とジフェニルホスホリル アジド（５１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に５規定塩酸（３ｍＬ）を加え、その反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１以下にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）．
実施例４０
（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
Figure 0005178203
（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸（２２ｍｇ）とジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．１２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ）とＨＯＢＴ（１０ｍｇ）およびＥＤＣ（１４ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。その後、さらに１００℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、その反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール ９：１）で精製することにより、表題化合物１９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４１および実施例４２
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（３−フルオロフェニル）ヘプター５，６−ジエニル−１−アミンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ２００３年１２５巻１１９５６頁記載の方法に準じて、（３−フルオロベンジル）−（３−フルオロベンジリデン）アミン（９１３ｍｇ）と６−ヨードヘキサ−１，２−ジエン（９０４ｍｇ）から表題化合物７６５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（３−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジンの合成
窒素雰囲気下、アリルパラジウムクロリドダイマー（１３６ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロンセン（４２６ｍｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に酢酸（０．２２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。その反応液に、室温にて１−（３−フルオロフェニル）ヘプター５，６−ジエニル−１−アミン（７６５ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を７０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジエチルエーテルと２規定塩酸を加え、水層を分配した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した後、ｐＨ１１以下になるまで５規定水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下水層に加えた。その水層にクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物７４８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ）．
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（３−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オンの合成
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（３−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン（７４８ｍｇ）とビニル酢酸（０．９６ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温にてジエチルシアノホスホネート（１．７８ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと１規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物５８７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．２４（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４ＨＺ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（３−フルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（３−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オン（５８７ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（９２ｍｇ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物４６０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（３−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（３−フルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（４６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に酸化白金（２０ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で３時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物３８３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（３−フルオロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（３−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（３８３ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．８２ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下ヨウ化トリメチルシラン（０．３４ｍＬ）を加え、その反応液を氷冷下３０分間攪拌した。その反応液に氷冷下ヨウ素（５９０ｍｇ）を加え、その反応液を氷冷下１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物５９７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３−フルオロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（３−フルオロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オン（５９７ｍｇ）と亜リン酸トリエチル（６ｍＬ）の混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物６７０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
［（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３−フルオロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（６７０ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の混合溶液に室温にて水酸化リチウム１水和物（２２０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水次いで飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物５８３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２６分の表題光学活性体（７．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３４分の表題光学活性体（６．７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２６分の表題光学活性体（実施例４１）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間３４分の表題光学活性体（実施例４２）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例４３および実施例４４
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（２−フルオロフェニル）ヘプタ−５，６−ジエニル−１−アミンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ２００３年１２５巻１１９５６頁記載の方法に準じて、（２−フルオロベンジル）−（２−フルオロベンジリデン）アミン（８９０ｍｇ）と６−ヨードヘキサ−１，２−ジエン（８８１ｍｇ）から表題化合物６１７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（２−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジンの合成
窒素雰囲気下、アリルパラジウムクロリドダイマー（１１０ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロンセン（３４４ｍｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に酢酸（０．１７ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。その反応液に、室温にて１−（２−フルオロフェニル）ヘプタ−５，６−ジエニル−１−アミン（６１７ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を７０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジエチルエーテルと２規定塩酸を加え、水層を分配した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した後、ｐＨ１１以下になるまで５規定水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下水層に加えた。その水層にクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物５１８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−５．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ）．
１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（２−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オンの合成
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（２−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン（５１８ｍｇ）とビニル酢酸（０．６６ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温にてジエチルシアノホスホネート（１．２３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと１規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物４４２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７４−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．１６（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．８２−６．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（２−フルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、１−［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（２−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オン（４４２ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（６９ｍｇ）の塩化メチレン（１８０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物３６８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（２−フルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（３６８ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に酸化白金（１６ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で２時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物３０９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（２−フルオロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（２−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（３０９ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．６６ｍＬ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下ヨウ化トリメチルシラン（０．２８ｍＬ）を加え、その反応液を氷冷下３０分間攪拌した。その反応液に氷冷下ヨウ素（４７６ｍｇ）を加え、その反応液を氷冷下１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物５００ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（２−フルオロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（２−フルオロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オン（５００ｍｇ）と亜リン酸トリエチル（６ｍＬ）の混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物５０１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
［（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（２−フルオロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（５０１ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）の混合溶液に室温にて水酸化リチウム１水和物（１６９ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水次いで飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物４８３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２３分の表題光学活性体（７．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３３分の表題光学活性体（７．８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２３分の表題光学活性体（実施例４３）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間３３分の表題光学活性体（実施例４４）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例４５および実施例４６
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモ−ブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（２．０ｍＬ）と４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、２０．７ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（２．４ｍＬ）から表題化合物を６．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．０ｇ）と水素化トリブチルスズ（１．８７ｍＬ）およびＡＩＢＮ（３８６ｍｇ）から表題化合物１．０５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（０．９６Ｍ、ＴＨＦ溶液、５．９８ｍＬ）を加え、反応液を５０分間攪拌した。原料が消失していなかったため、更に反応液にメチルマグネシウムブロマイド（０．９６Ｍ、ＴＨＦ溶液、５．９８ｍＬ）を加え、反応液を３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、原料と表題化合物の混合物を得た。得られた混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に再度氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（０．９６Ｍ、ＴＨＦ溶液、５．９８ｍＬ）を加え、反応液を一時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、原料と表題化合物の混合物を得た。再度得られた混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に再度氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（０．９６Ｍ、ＴＨＦ溶液、５．９８ｍＬ）を加え、反応液を一時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を７６０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（２０１μＬ）およびＴＢＳＯＴｆ（２８６ｍｇ）を加え、反応液を１時間５０分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を１１６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン（１１６ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、４３４μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８３．２ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに４０分攪拌し、反応液に水および酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体１０５．３ｍｇを得た。粗アルドール付加体（１０５．３ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１４５μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（４０μＬ）を加え、その反応液を室温で１時間１０分攪拌した。反応液に、ナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、３３４ｍｇ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間２０分間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１０２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８（ターシャリ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン（１０２ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、４０４μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物６６．４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン（６６．４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間５．７分の表題光学活性体（２７．２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間６．９分の表題光学活性体（２８．５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５．７分の表題光学活性体（実施例４５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）．
保持時間６．９分の表題光学活性体（実施例４６）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）．
実施例４７、実施例４８、実施例４９、実施例５０、実施例５１および実施例５２
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（２．０ｍＬ）と４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、２０．７ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（２．４ｍＬ）から表題化合物を６．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．０ｇ）と水素化トリブチルスズ（１．８７ｍＬ）およびＡＩＢＮ（３８６ｍｇ）から表題化合物１．０５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（０．９６Ｍ、ＴＨＦ溶液、５．９８ｍＬ）を加え、反応液を５０分間攪拌した。原料が消失していなかったため、更に反応液にメチルマグネシウムブロマイド（０．９６Ｍ、ＴＨＦ溶液、５．９８ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、原料と表題化合物の混合物を得た。得られた混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に再度氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（０．９６Ｍ、ＴＨＦ溶液、５．９８ｍＬ）を加え一時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、原料と表題化合物の混合物を得た。再度得られた混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に再度氷冷下メチルマグネシウムブロマイド（０．９６Ｍ、ＴＨＦ溶液、５．９８ｍＬ）を加え一時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を７６０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン（１００ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（３０２μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（８４μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し粗オレフィン体混合物を７２．０ｍｇ得た。得られた粗オレフィン体混合物（７２．０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に酸化白金（１０．０ｍｇ）を加え、反応液を０．４ＭＰａ水素雰囲気下、室温にて３１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗還元体および原料のオレフィン体の混合物を７０．６ｍｇ得た。得られた粗還元体および原料のオレフィン体の混合物（７０．６ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、３９６μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（７５．９ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに１時間１０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体３９．５ｍｇを得た。得られた粗アルドール付加体（３９．５ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（６９μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１９．２μＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に、ナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、３２０ｍｇ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で５０分間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物の３つのラセミ体混合物２３．１ｍｇを得た。得られたラセミ体混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンの保持時間５．９分の光学活性体（２．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間８．８分の光学活性体（１．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５．９分の表題光学活性体（実施例４７）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．２１−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
保持時間８．８分の表題光学活性体（実施例４８）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．２１−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
また、（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの保持時間９．８分の光学活性体（３．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１７．１分の光学活性体（３．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間９．８分の表題光学活性体（実施例４９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６０−５．６４（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１７．１分の表題光学活性体（実施例５０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６０−５．６４（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
また、前記操作で分離できなかった（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オンは、再度ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取することにより、保持時間１１．２分の光学活性体（３．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１６．８分の光学活性体（１．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１１．２分の表題光学活性体（実施例５１）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ）．
保持時間１６．８分の表題光学活性体（実施例５２）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例５３
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−フェニルヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ，９ａＲ）−４−フェニルヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
文献既知（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４年２３巻４８２３−４８２９頁記載）化合物である（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ）の飽和塩酸−エタノール（７ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し粗エステル体を４５２ｍｇ得た。得られた粗エステル体（４５２ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４４０ｍｇ）を加え、反応液を０℃で１時間５０分、その後室温で３０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することによりジオール体を１６６ｍｇ得た。得られたジオール体（１０８ｍｇ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１４５μＬ）およびパラトルエンスルホン酸クロライド（９９．１ｍｇ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。カリウムターシャリ−ブトキシド（９７．２ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に氷冷下反応液を滴下し、その後、反応液にカリウムターシャリーブトキシド（１９４ｍｇ）を追加し、その反応液を室温で３時間４０分攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物を２３．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−フェニルヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（４Ｒ，９ａＲ）−４−フェニルヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（２７．３ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１１８μＬ）を加えた。その反応液を０℃で３０分間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３８．３ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃で３５分間攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することによりアルコール体３７．１ｍｇを得た。得られたアルコール体（３７．１ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（６９．３μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１９．２μＬ）を加え、その反応液を室温で４５分間攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１６０ｍｇ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物１４．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例５４
（Ｅ）−（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリ−ブチルエステル ２−エチルエステル（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−４０℃で３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液；５０ｍＬ）を１０分かけて滴下し、−４０℃から０℃まで２時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を８．３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，２Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリ−ブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（８．３ｇ）の酢酸エチル（９３．４ｍＬ）溶液に４規定塩酸の酢酸エチル溶液（９５．８ｍＬ）を室温で滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物７．５ｇを得た。この粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、飽和重曹水（１００ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、淡赤色油状物５．１ｇを得た。得られた淡赤色油状物の酢酸エチル（７０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、９００ｍｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下４時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライト上で濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、５．１ｇの黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．４８ｍＬ）および二炭酸 ジターシャリーブチル（７．８４ｇ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を５．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９ ａｎｄ １．４１（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４ ａｎｄ ４．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５０ ａｎｄ ４．８５−４．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリ−ブチルエステル ２−エチルエステル（５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（１．４５ｇ）を０℃で加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体を３．９ｇ得た。オキザリルクロリド（１．６ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（１．３２ｍＬ）を滴下し、同温で３分間攪拌した。この溶液に、先のアルコール体（３．９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、この反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（１３ｍＬ）を滴下し、反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体を３．９ｇ得た。トリメチル ホスホノアセテート（３．４３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物、０．７５４ｇ）を室温で加え、反応液を２０分間攪拌した。この反応液を先のアルデヒド（３．９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を４．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．１６（ｍ，４Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステルの合成
（Ｅ）−（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（４．５ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０％含水品、９００ｍｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下室温で２．５時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライト上で濾去し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を４．１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．１４（ｍ，３Ｈ）．
（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロリジン−３−オンの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（１．５ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物１．５ｇを得た。この粗生成物をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、５規定塩酸で中和した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（２．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を７７０ｍｇ得た。
このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ）．
［（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロピロリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロリジン−３−オン（２００ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４３０ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシラン（０．１６２ｍＬ）を０℃で加え、反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（２８９ｍｇ）を０℃で加え、同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を３２０ｍｇ得た。得られたヨウ素体（３２０ｍｇ）の亜リン酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を含む４００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１７０ｍｇ）と上記で得た［（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソオクタヒドロインドリジン−２−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−エタノール（４ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（５６．８ｍｇ）を加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表記化合物の粗生成物を２５０ｍｇ得た。得られた粗生成物（２０ｍｇ）を分取用光学分割カラム（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ）、エタノール−ヘキサン系）で再精製し、表題化合物を８．４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５５
（Ｅ）−（３Ｓ，９ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−４−メトキシカルボニル−３−ブテニル］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を水素化アルミニウムリチウム（０．２９５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に０℃で滴下し、反応液を同温で３０分間攪拌した。反応液に水（０．３ｍＬ）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）を順次加え、その反応液を２０分攪拌後、無機塩を濾去し、濾液を濃縮してアルコール体を２．０ｇ得た。オキザリルクロリド（０．９１ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（０．７５３ｍＬ）を滴下し、反応液を同温で３分間攪拌した。この反応液に、得られたアルコール体（２．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、反応液を同温で１５分攪拌した。この反応液にトリエチルアミン（６．９ｍＬ）を滴下し、反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、アルデヒド体を２．０ｇ得た。トリメチル ホスホノアセテート（１．３９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物、０．３０６ｇ）を室温で加え、反応液を２０分間攪拌した。この反応液を得られたアルデヒド体（２．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋＋Ｎａ］．
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシカルボニルブチル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−４−メトキシカルボニル−３−ブテニル］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル（１．７ｇ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０％含水品、０．４９２ｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物１．７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．８８（ｍ，１６Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，３Ｈ）．
（３Ｓ，９ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オンの合成
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシカルボニルブチル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（１．７ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１７ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物１．５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
この粗生成物（１．５ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、５規定塩酸で中和した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を０．７５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ）．
［（３Ｓ，９ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，９ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オン（０．２２５ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４３５ｍＬ）のジクロロメタン（５．３６ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシラン（０．１６４ｍＬ）を０℃で加え、反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．２９１ｇ）を０℃で加え、この反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を０．３３ｇ得た。得られたヨウ素体（０．３３ｇ）の亜リン酸トリエチル（７ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を含む０．５２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，９ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．２０ｇ）と上記で得た［（３Ｓ，９ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−エタノール（４ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（０．０６６８ｇ）を加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を０．２２３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．４０（ｍ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９８（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５６
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（ＣＡＳ．Ｎｏ．１２８８１１−４８−３；４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−４０℃で４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ ジエチルエーテル溶液；１７．１ｍＬ）を２０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物として５．６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．００−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０−５．２０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ）．
（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（５．６ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物５．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（１００ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として３．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５２５［２Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（３．５ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）−酢酸（２０ｍＬ）溶液に、−４５℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ）を５分かけて加えた。反応液を−４５℃から０℃で３時間攪拌した。反応液にリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、この反応液を室温で２０分攪拌し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、黄色油状物３．６ｇを得た。得られた油状物のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．４９ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（３．７６ｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物３．３ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７ ａｎｄ １．４１（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３０−５．００（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（８１３ｍｇ）を０℃で加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体３．０ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（１．２４ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（１．０９ｍＬ）を滴下し、その反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（３．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、その反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（１０．７ｍＬ）を滴下し、その反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体３．０ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチルホスホノアセテート（２．６３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状物、０．５７９ｇ）を室温で加え、その反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（３．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２．８ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（２．８ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（１９．４ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体２．５ｇを得た。得られた黄色固体（２．５ｇ）、ビニル酢酸（１．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．６３ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（１．９７ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２．２ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．７６ ａｎｄ ３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６０−５．２０（ｍ，４Ｈ），５．７０−６．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（４−クロロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（２．２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（５５９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、その反応液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、その反応液を２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．３ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．１２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（４−クロロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（１．３ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、酸化白金（１５１ｍｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液から酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．０ｇを淡褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（１．０ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．０５ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．７６３ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（１．３６ｇ）を０℃で加え、その反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を得た。
得られたヨウ素体の亜リン酸トリエチル（２０ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を２．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８７５ｍｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）−エタノール（３０ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（３５５ｍｇ）を加え、その反応液を、遮光下、室温で５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．４３ｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５７
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
マグネシウム（０．４５２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−２，４，５−ジフルオロベンゼン（２．２ｍＬ）を５５℃で１５分かけて滴下し、その反応液を室温で３０分間攪拌した。この溶液を、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、−４０℃で１０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物として４．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．００−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｒ）−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（４．５ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物４．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（３０ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温で２０分間攪拌し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として２．８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（２．８ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．９５ｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体２．８ｇを得た。得られた還元体のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１３ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（２．６７ｇ）を加え、その反応液を室温で６時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４．２ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３ ａｎｄ １．４３（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．８２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．４４（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１５−５．３０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．８５−８．０５（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．８６３ｇ）を０℃で加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体３．３ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（１．６３ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（１．３５ｍＬ）を滴下し、その反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（３．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、その反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（１１．２ｍＬ）を滴下し、その反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体３．３ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（２．１９ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物、０．４６０ｇ）を室温で加え、その反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（３．３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物３．３ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３０−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５−７．１５（ｍ，３Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（３．３ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（１７．８ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体２．７ｇを得た。得られた黄色固体（２．７ｇ）、ビニル酢酸（１．２３ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．０７ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（２．２２ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２．２ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（２．２ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（０．４２４ｇ）を加え、その反応液を、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、その反応液にトリエチルアミン（８ｍＬ）を加え、その反応液を２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．０ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．１５（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（１．０ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、酸化白金（８４．９ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．７５ｇを淡褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（０．７５ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．３９ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．４７６ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．８５ｇ）を０℃で加え、その反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を１．１ｇ得た。
ヨウ素体（１．１ｇ）の亜リン酸トリエチル（６ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を２．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．６０ｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−エタノール（１６ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（０．２６５ｇ）を加え、その反応液を、遮光下、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．９７ｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
実施例５８
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
マグネシウム（０．４５２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（２．２１ｍＬ）を５５℃で１５分かけて滴下し、その反応液を室温で３０分間攪拌した。この溶液を（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に−４０℃で１０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物として４．２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２５（ｍ，１Ｈ） ，７．００−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７５（ｍ，１Ｈ）．
（Ｒ）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（４．２ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物４．５ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（３０ｍＬ）を滴下し、その反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として２．７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．８５（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（２．２ｇ）の酢酸エチル（１３２ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０％含水品、０．４４ｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体２．２０ｇを得た。得られた還元体のＤＭＦ（３０．３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．２３ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（２．８０ｇ）を加え、その反応液を室温で６時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４．２ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２ ａｎｄ １．５３（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−５．２５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．８６３ｇ）を０℃で加え、その反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体３．３ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（１．２６ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（１．１２ｍＬ）を滴下し、その反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（３．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、その反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（８．７８ｍＬ）を滴下し、この反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体３．３ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（２．１９ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状物、０．４６０ｇ）を室温で加え、この反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（３．３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル１．８ｇを黄色油状物として得た。
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（１．８ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（９．７３ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体１．８ｇを得た。得られた黄色固体（１．８ｇ）、ビニル酢酸（０．６７１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２２ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジエチル シアノホスホネート（１．２１ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．２ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，３，４−フルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，３，４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（１．２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（０．２３１ｇ）を加え、この反応液を、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、この反応液を２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．６１ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３，４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，３，４−フルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（０．６１ｇ）のメタノール（３０．５ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．０５９６ｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．４６ｇを淡褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９５（ｍ，１Ｈ）．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，３，４−フルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３，４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（０．４６ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．８７７ｍＬ）のジクロロメタン（１１．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．３１６ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．５６３ｇ）を０℃で加え、この反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を０．７１ｇ得た。
得られたヨウ素体（０．７１ｇ）の亜リン酸トリエチル（４ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を２．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３，４−フルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．４０ｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，３，４−フルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−エタノール（１６ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（０．１７７ｇ）を加え、この反応液を、遮光下、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．５０６ｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５９
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，５−ジフロオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，５−ジフロオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
マグネシウム（０．５６９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（２．６４ｍＬ）を５５℃で１５分かけて滴下し、この反応液を室温で１時間攪拌した。この溶液を、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に−４０℃で２０分かけて滴下し、この反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物として５．７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．９６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−５．４０（ｍ，４Ｈ），６．８０−７．６０（ｍ，３Ｈ）．
（Ｒ）−５−（２，５−ジフロオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，５−ジフロオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（５．７ｇ）の酢酸エチル（２０．７ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（２５．９ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物６．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（３０ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として４．２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（２，５−ジフロオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（３．３ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）−酢酸（１０ｍＬ）溶液に、−６０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．９９ｇ）を１５分かけて加えた。反応液を−６０℃から０℃で１時間攪拌した。反応液に重曹水溶液を加え、この混合物を室温で２０分攪拌し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し、黄色油状物３．３ｇを得た。得られた油状物のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．０６ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（３．５５ｇ）を加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，５−ジフロオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル４．２ｇを黄色油状物として得た。
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，５−ジフロオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．０３ｇ）を０℃で加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体３．３ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（１．４ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（１．２４ｍＬ）を滴下し、この反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（３．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、この反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（９．１２ｍＬ）を滴下し、この反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体３．４ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（２．５８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物、０．５２４ｇ）を室温で加え、この反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（３．４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフロオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル３．７ｇを黄色油状物として得た。
得られたエステル（３．７ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体３．８ｇを得た。得られた黄色固体（３．８ｇ）、ビニル酢酸（１．３８ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．５６ｍＬ）のＤＭＦ（３７ｍＬ）溶液に、ジエチル シアノホスホネート（２．４８ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４．６ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（４．６ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（０．５９４ｇ）を加え、この反応液を、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（８ｍＬ）を加え、この反応液を２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．３ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．２０（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（１．３ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．１２７ｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．２ｇを淡褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ、１Ｈ）．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（１．２ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．４６ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．８８４ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（１．５８ｇ）を０℃で加え、この反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を１．８ｇ得た。
得られたヨウ素体（１．８ｇ）の亜リン酸トリエチル（９．０ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を４．１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（４．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−エタノール（１６ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（０．４４３ｇ）を加え、この反応液を、遮光下、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．８５ｇを無色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
実施例６０
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−４０℃で３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液；１７．１ｍＬ）を１０分かけて滴下し、この反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、この反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物として５．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４６（ｓ，９Ｈ），２．００−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５−５．２０（ｍ，４Ｈ），６．９０−７．８０（ｍ，４Ｈ）．
（Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（５．５ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（２５ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物５．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（３０ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として３．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（３．５ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０％含水品、０．５０ｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体３．５ｇを得た。得られた還元体のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．５１ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（４．４７ｇ）を加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４．２ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７ ａｎｄ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３８（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２５−５．０５（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．０３ｇ）を０℃で加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体３．７ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（１．６１ｍＬ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（１．４２ｍＬ）を滴下し、この反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（３．７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、この反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（１０．５ｍＬ）を滴下し、この反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体３．８ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（２．８２ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物、０．５２４ｇ）を室温で加え、この反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（３．８ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に室温で加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４．０ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（４．０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（３２．１ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体３．８ｇを得た。得られた黄色固体（３．８ｇ）、ビニル酢酸（１．５６ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．１７ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ジエチル シアノホスホネート（２．８１ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２．７ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（１．２ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（０．３０４ｇ）を加え、この反応液を、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、この反応液を２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．６０ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−６．０８（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ） ，７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（０．６０ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．０７８６ｇ）を加え、この反応液を水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．５６０ｇを淡褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−フルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（０．５３９ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．２０ｍＬ）のジクロロメタン（２７ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．４４４ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．７９２ｇ）を０℃で加え、この反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を０．８５ｇ得た。
得られたヨウ素体（０．８５ｇ）の亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を１．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．４９ｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−エタノール（１６ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（０．２１７ｇ）を加え、この反応液を、遮光下、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．７６ｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６１
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
ジイソプロピルアミン（０．６５３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でノルマルブチルリチウム（１．５７Ｍへキサン溶液、２．９７ｍＬ）を５分かけて加え、この反応液を同温で２０分攪拌した。この溶液に−７８℃で２，６−ジフルオロピリジン（０．３８８ｍＬ）を滴下し、この反応液を−７８℃で３時間攪拌した。この溶液に−７８℃で（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、この反応液を０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として１．２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（１．２ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（６．０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物１．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（３０ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として１．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（０．９０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．１０ｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体０．９０ｇを得た。
得られた還元体のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９３ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（１．１５ｇ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．６８ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２ ａｎｄ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−５．４０（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．７５（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（０．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４３．６ｍｇ）を−４０℃で加え、その反応液を−４０℃から０℃で３０分攪拌した。その反応液を再度−４０℃に冷却し、その反応液に水素化アルミニウムリチウム（６６ｍｇ）を加え、その反応液を−４０℃から０℃で３０分攪拌した。０℃で反応液に水（０．１３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）、水（０．３９ｍＬ）を順次滴下し、その混合物を室温で２０分攪拌した。混合物中の不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、アルコール体０．６３ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（０．４５５ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（０．３９９ｍＬ）を滴下し、その反応液を同温で３分間攪拌した。これにアルコール体（０．７５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、この反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（３．９３ｍＬ）を滴下し、この反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体０．８０ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（０．６０９ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状物、０．１１３ｇ）を室温で加え、この反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（０．８０ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．８５ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．９０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（０．８５ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（６．０７ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体０．８５ｇを得た。得られた黄色固体（０．８５ｇ）、ビニル酢酸（０．３３４ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジエチル シアノホスホネート（０．５９８ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．５８ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（０．５８ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（０．１４７ｇ）を加え、この反応液を、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、この反応液を２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．３１４ｇを褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．１５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（０．３１４ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、酸化白金（３５．１ｍｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．３０ｇを淡褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．５２（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（０．３０ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．６１７ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．２３ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．４０９ｇ）を０℃で加え、この反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を０．４５ｇ得た。
得られたヨウ素体（０．４５ｇ）の亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を１．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．２４ｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−エタノール（１６ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（０．１０６ｇ）を加え、この反応液を、遮光下、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．４２ｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ） ，７．７５（ｓ，１Ｈ）．
実施例６２
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
マグネシウム（７３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（３．４２ｍＬ）を４５℃で５分かけて滴下し、その反応液を室温で１時間攪拌した。この溶液を（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−４０℃で２０分かけて滴下し、この反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物として７．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ）．
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（８．１ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（４２．９ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物７．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（１００ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として５．１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．１２（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（５．１ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、８００ｍｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体５．０ｇを得た。
得られた還元体のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１０．７ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（６．４２ｇ）を加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物７．４ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０ ａｎｄ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．４２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−５．３０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（７．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．８２ｇ）を０℃で加え、この反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体６．５ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（２．６９ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（２．３６ｍＬ）を滴下し、この反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（６．５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、この反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（２３．２ｍＬ）を滴下し、この反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体６．５ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（４．９５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状物、０．９２ｇ）を室温で加え、２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（６．５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４．７４ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（２．８ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体２．５ｇを得た。得られた黄色固体（２．５ｇ）、ビニル酢酸（１．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．６３ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ジエチル シアノホスホネート（１．９７ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．９ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．７６ ａｎｄ ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２０−５．４０（ｍ，４Ｈ），５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−７．３０（ｍ，４Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（１．９ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（４８１ｍｇ）を加え、この反応液を、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、この反応液を２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．８５ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．１４（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．９０（ｍ，３Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（０．８５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、酸化白金（９５ｍｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．７２ｇを淡褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（０．７２ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．４８ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．５５１ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．９８２ｇ）を０℃で加え、この反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を１．３ｇ得た。
得られたヨウ素体（１．３ｇ）の亜リン酸トリエチル（２３．２ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を１．８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−オクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−エタノール（２０ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（４０６ｍｇ）を加え、この反応液を遮光下、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．７６ｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６３
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−４０℃で３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ テトラヒドロフラン溶液；１７．１ｍＬ）を２０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を無色油状物として２．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（２．５ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物２．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（１００ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として１．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（１．５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）−酢酸（１０ｍＬ）溶液に、−４５℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．４５１ｇ）を５分かけて加えた。反応液を−４５℃から０℃で３時間攪拌した。反応液にリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、この混合物を室温で２０分攪拌し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し、還元体１．４ｇを得た。この還元体（１．４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．２１ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（１．６１ｇ）を加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．７ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７ ａｎｄ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３８（ｍ，２Ｈ），４．１０−５．２０（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（３９４ｍｇ）を０℃で加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体１．６ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（０．６６ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（０．６１９ｍＬ）を滴下し、この反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（１．６ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、この反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（５．７２ｍＬ）を滴下し、この反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体１．６ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチル ホスホノアセテート（１．４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状物、０．３０９ｇ）を室温で加え、この反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（１．６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物１．３４ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．７３ ａｎｄ ３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３０−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルビニル）］ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（１．３４ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体１．０ｇを得た。得られた黄色固体（１．０ｇ）、ビニル酢酸（１．２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．２２ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジエチル シアノホスホネート（２．２９ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．７２ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．７６ ａｎｄ ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５４−５．２２（ｍ，３Ｈ），５．７８−６．００（ｍ，１Ｈ），６．００−６．１６（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３−クロロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（０．７２ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓス触媒セカンドジェネレーション（０．４５ｇ）を加え、この反応液を窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、この反応液を２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．３６ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−クロロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３−クロロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（０．３６ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、酸化白金（４２．４ｍｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．３２ｇを淡黄色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３−クロロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−クロロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（０．３２ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．６５７ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．２４４ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．４３５ｇ）を０℃で加え、この反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を０．５０ｇ得た。
得られたヨウ素体（０．５０ｇ）の亜リン酸トリエチル（６．０ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を０．５２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．２８ｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−オクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−エタノール（４ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（０．１４２ｇ）を加え、この反応液を、遮光下、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．４３８ｇを無色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６４
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、−４０℃で３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ テトラヒドロフラン溶液；２５．７ｍＬ）を１０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として３．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−５．３０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）．
（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸 エチルエステル（３．０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物２．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（５０ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡赤色油状物として２．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 エチルエステル（２．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．４４１ｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、還元体２．０ｇを黄色油状物として得た。
得られらた還元体のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．９３ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（３．０７ｇ）を加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２．７ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０ ａｎｄ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．４０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−５．００（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２４（ｍ，２Ｈ）．
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−エチルエステル（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．６８７ｇ）を０℃で加え、この反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体２．７ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（１．３９ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（１．１４ｍＬ）を滴下し、この反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（２．７ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、この反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（１１．３ｍＬ）を滴下し、この反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体２．７ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチルホスホノアセテート（２．３７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状物、０．５２１ｇ）を室温で加え、この反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（２．７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２．４ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４０−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．９６−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル（１．２ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体１．０ｇを得た。得られた黄色固体（１．０ｇ）、ビニル酢酸（１．１４ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．７８ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（２．０５ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を同温で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．７８ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−３．１６（ｍ，６Ｈ），３．７６ ａｎｄ ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．５６−５．２４（ｍ，４Ｈ），５．７８−６．００（ｍ，１Ｈ），６．００−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステル（０．７８ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（０．４８７ｇ）を加え、この反応液を、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、この反応液を２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．４４ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６８（ｍ，３Ｈ）．
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（０．１７ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、酸化白金（２０ｍｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応液中の酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．１６７ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．７０（ｍ，３Ｈ）．
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（０．１６７ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．３４１ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．１２８ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（０．２２８ｇ）を０℃で加え、この反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を０．２５ｇ得た。
得られたヨウ素体（０．２５ｇ）の亜リン酸トリエチル（６．２５ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、表題化合物を０．４０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．１２ｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸 ジエチルエステル（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）−エタノール（４．０ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（５６．８ｍｇ）を加え、この反応液を、遮光下、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物０．２２ｇを無色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６５および実施例６６
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
マグネシウム（１．３８ｇ）と少量のヨウ素片の無水ジエチルエーテル（７０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（１０ｇ）を加熱還流下滴下した。反応が始まったら油浴から反応容器をはずし、反応混合物が穏やかに還流する程度に残りの１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼンを滴下し、さらに３時間室温撹拌した。反応混合物に４−メトキシピリジン（６．８ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物に４−ブロモブチリルクロライド（６ｍＬ）を−２５℃で１５分かけて滴下し、さらに１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ塩酸水（３０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）を行い、表題化合物を１１．１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−４−（３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１１．１ｇ）から実施例１３および１４と同様の方法により、表題化合物５．４６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（３，４−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−４−（３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（３ｇ）から、実施例１３および１４の方法と同様にして、表題化合物２．１１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−２．００（ｍ，８Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（３，４−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（２．１１ｇ）から、実施例２１および実施例２２と同様の方法により、表題化合物のラセミ体混合物を２．５９ｇ得た。このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５５：４５：流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間２４分の表題光学活性体（８３５ｍｇ）および保持時間２９分の表題光学活性体（８２３ｍｇ；）を得た。
保持時間２４分の表題光学活性体（実施例６５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
保持時間２９分の表題光学活性体（実施例６６）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
実施例６７および実施例６８
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（４−クロロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例１３および実施例１４と同様の方法により、４−メトキシピリジン（１４．２ｍＬ）から（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−４−（４−クロロフェニル）−ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（１５．８ｇ）を得た。このうち３ｇを用いて実施例１３および実施例１４同様の方法により、表題化合物を２．２６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．９８（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（４−クロロフェニル）−オクタヒドロキノリジン−４−オン（２．２６ｇ）から、実施例２１および実施例２２と同様の方法により、表題化合物のラセミ体混合物を３．１ｇ得た。このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０：流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間２５分の表題光学活性体（１．０２ｇ）および保持時間３２分の表題光学活性体（１．１３ｇ）を得た。
保持時間２５分の表題光学活性体（実施例６７）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
保持時間３２分の表題光学活性体（実施例６８）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
実施例６９および実施例７０
（Ｅ）−（Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（Ｒ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｓ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例１３および１４で得た（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（３．５７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１．３ｍＬ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物にターシャリーブトキシドカリウム（３．９ｇ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、８０分間加熱還流し、放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより表題化合物１．６５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７６−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（Ｒ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｓ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（１．０２ｇ）から、実施例２１および実施例２２と同様の方法により、表題化合物のラセミ体混合物を１．１ｇ得た。このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０：流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間１８分の表題光学活性体（２０２ｍｇ）および保持時間２５分の表題光学活性体（２１６ｍｇ）を得た。
保持時間１８分の表題光学活性体（実施例６９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間２５分の表題光学活性体（実施例７０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７１
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（１．５２ｍＬ）、３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（０．３Ｍ、ＴＨＦ溶液、５０ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（１．７４ｍＬ）から表題化合物を１．０２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１．１５ｇ）、水素化トリブチルスズ（９７３μＬ）およびＡＩＢＮ（２０１ｍｇ）から表題化合物３３１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（３３１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６４．１ｍｇ）を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体３４０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．６０（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１／２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１／２Ｈ），５．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１／２Ｈ）、６．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１／２Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１７１ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にイミダゾール（２３３ｍｇ）、ＴＢＳＣｌ（２５８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（６．９８ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で４時間半攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチル−ジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１０３ｍｇ）および（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（６０．５ｍｇ）を得た。
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，２Ｈ）
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（４７．７ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１５３μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２４．９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに３０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体２７．２ｍｇを得た。
粗アルドール付加体（２７．２ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（４８．２μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１３．４μＬ）を加え、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、５０ｍｇ）、エタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間半攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物２１．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．２０−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２１．０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、６８．６μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１１．５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（１１．５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間４．８分の表題光学活性体（４．９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間６．０分の表題光学活性体（４．４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間４．８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
保持時間６．０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られた保持時間４．８分の光学活性体である（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（１０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下ジエチルアミノサルファートリフルオライド（１３．２μＬ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液にクラッシュアイス、水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題光学活性体５．９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．０４−５．１９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
実施例７２
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−メトキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
実施例７１で得られた保持時間４．８分の光学活性体である（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（１０ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（４．０ｍｇ）およびヨードメタン（６．３μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題光学活性体３．０５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．２５−６．３０（ｂｒ，１Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
実施例７３および実施例７４
（Ｅ）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンおよび（Ｅ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノールの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９３年５８巻（１３）３５６８−３５７１頁記載の方法に準じて、４−フルオロ−ＤＬ−フェニルグリシン（１０．０ｇ）から表題化合物を６．９０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
（３Ｒ＊，５Ｓ＊，８ａＲ＊）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２年７０巻５４頁記載の方法に準じて、上記で得られた２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（６．９ｇ）から表題化合物を４．０９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ＊）−１［（Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボニトリルの合成
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４年２３巻４８２３−４８２９頁記載の方法に準じて、上記で得られた（３Ｒ＊，５Ｓ＊，８ａＲ＊）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（４．０９ｇ）から表題化合物を１．１７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．４４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）．
（Ｒ＊）−１−［（Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｓ＊）−１［（Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボニトリル（１．１７ｇ）の飽和塩酸−エタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物を２９０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ）．
（Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（Ｒ＊）−１−［（Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（２９０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（７０．９ｍｇ）を加え、反応液を１時間４０分攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物を１８３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１／３Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，２／３Ｈ），２．３６−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，１／３Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，４／３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１／３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２／３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１／３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，２／３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２Ｈｚ，１／３Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，２／３Ｈ），４．９４−４．９７（ｍ，１／３Ｈ），５．７１−５．７４（ｍ，２／３Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１／３Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ）．
（Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンおよび（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（３２４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（５．５ｍＬ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４４２μＬ）を加え、反応液を室温で１時間半反応させた後、６０℃まで昇温し２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより（Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンを６９．２ｍｇ、（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンを５２．８ｍｇ得た。（Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（３９．２ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２１２μＬ）を加えた。その反応液を０℃で５０分間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６８．８ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに５０分間半攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することによりアルコール体５６．５ｍｇを得た。得られたアルコール体（５６．５ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１０２μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（２８．３μＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。その反応液の溶媒をエバポレーターにて除去した後、残渣にメタノール（２．０ｍＬ）、ナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１１８ｍｇ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物３９．０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンおよび（Ｅ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（３９．０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間７．１分の表題光学活性体（１２．９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１３．７分の表題光学活性体（１２．２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。保持時間７．１分の表題光学活性体（実施例７３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１３．７分の表題光学活性体（実施例７４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
実施例７５および実施例７６
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オンおよび（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オンの合成
（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（２５．６ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１３７μＬ）を加えた。その反応液を０℃で４０分間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４４．５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに４０分間半攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することによりアルコール体３８．５ｍｇを得た。得られたアルコール体（３８．５ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（６９．２μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１９．２μＬ）を加え、その反応液を室温で２時間２０分間攪拌した。その反応液にメタノール（１．０ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１６０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で４０分間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１９．２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０８（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（４Ｒ，９ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オンおよび（４Ｓ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オン（１９．０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間７．３分の表題光学活性体（７．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間８．９分の表題光学活性体（７．１ｍｇ；＞９７％ｅｅ）を得た。
保持時間７．３分の表題光学活性体（実施例７５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０８（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間８．９分の表題光学活性体（実施例７６）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０８（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７７および実施例７８および実施例７９
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，７，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例７１で得られた（６Ｓ＊，８＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（５９．２ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、３３２μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５９．２ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに３０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体１３９ｍｇを得た。
粗アルドール付加体（１３９ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１８５μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（５１．３μＬ）を加え、その反応液を室温で２時間１０分攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１２８ｍｇ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で４０分間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、アルドール付加体と表題化合物との混合物６１ｍｇ得た。得られた混合物６１ｍｇを再び塩化メチレン（３．０ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１４７μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（５１．３μＬ）を加え、その反応液を室温で４時間１５分半攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１２８ｍｇ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間１５分攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物４４．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（４４．１ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１４４μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物２５．４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２５．４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間４．４分の表題光学活性体（１３．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間５．２分の表題光学活性体（１２．１ｍｇ；＞９７％ｅｅ）を得た。
保持時間４．４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
保持時間５．２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，７，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られた保持時間４．４分の光学活性体である（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２２８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（３０１μＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液にクラッシュアイス、水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）およびダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール−ヘキサン系）にて精製し、（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（６９ｍｇ）、（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（１２５ｍｇ）、および（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，７，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（１．８ｍｇ）を得た。（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．８３−５．８７（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，７，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．５３−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例８０および実施例８１
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンおよび（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
２−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノールの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９３年５８巻（１３）３５６８−３５７１頁記載の方法に準じて、３，４，５−トリフルオロ−ＤＬ−フェニルグリシン（１２．４ｇ）から表題化合物を９．３１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，２Ｈ）．
（３Ｒ＊，５Ｓ＊，８ａＲ＊）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２年７０巻５４頁記載の方法に準じて、上記で得られた２−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール（９．３ｇ）から表題化合物を６．６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ＊）−１−［（Ｒ＊）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボニトリルの合成
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４年２３巻４８２３−４８２９頁記載の方法に準じて、上記で得られた（３Ｒ＊，５Ｓ＊，８ａＲ＊）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（６．６ｇ）から表題化合物を２．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３４（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ）．
１−［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｓ＊）−１−［（Ｒ＊）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボニトリル（２．０ｇ）の飽和塩酸−エタノール（３０ｍＬ）溶液を室温で９日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物を１．４８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８８−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ）．
（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（１６６ｍｇ）および（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
１−［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１．４８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３２５ｍｇ）を加え、その反応液を１時間２０分攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し粗ラクトール体を１．２２ｇ得た。得られた粗ラクトール体（１．２２ｇ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（９４．１ｍｇ）およびオルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。原料が残っていたため、残渣に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（９４．１ｍｇ）およびオルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し粗メトキシ体を１．２７ｇ得た。得られた粗メトキシ体（９５０ｍｇ）、トリエチルシラン（４．８４ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を７０℃で１５時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（１６６ｍｇ）および（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（６４ｍｇ）得た。（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（４３７ｍｇ）およびＴＭＥＤ（６９３μＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、ＴＭＳＩ（３２７μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液にヨウ素（５８２ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で１時間１０分攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を得た。得られたヨウ素体と亜リン酸トリエチル（２．６ｍＬ）の混合物を１２０℃で５時間攪拌した。エバポレーターにて溶媒を除去後、得られた残渣のＴＨＦ−エタノール（１０：１、１６．５ｍＬ）溶液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４３０ｍｇ）および水酸化リチウム（１９３ｍｇ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンおよび（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール−ヘキサン系）にて分取し、保持時間９．０分の表題光学活性体（２０９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１２．５分の表題光学活性体（２０３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間９．０分の表題光学活性体（実施例８０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１２．５分の表題光学活性体（実施例８１）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
実施例８２および実施例８３
（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンおよび（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｅ）−（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
実施例８０および実施例８１の方法により合成した（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（２０４ｍｇ）およびＴＭＥＤ（３７７μＬ）の塩化メチレン（７．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＭＳＩ（１５２μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液にヨウ素（２７２ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を得た。得られたヨウ素体と亜リン酸トリエチル（２．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で７時間攪拌した。エバポレーターにて溶媒を除去後、得られた残渣のＴＨＦ−エタノール（１０：１、７．７ｍＬ）溶液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３０１ｍｇ）および水酸化リチウム一水和物（８９．９ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２時間２０分攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を３００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンおよび（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；イソプロピルアルコール）にて分取し、保持時間２２．０分の表題光学活性体（６９．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２６．２分の表題光学活性体（６１ｍｇ；＞９５％ｅｅ）を得た。
保持時間２２．０分の表題光学活性体（実施例８２）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間２６．２分の表題光学活性体（実施例８３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
なお、（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンは別途下記の方法によっても合成した。
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチルモルホリン−３−オンの合成
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（１０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）混合溶液に、氷冷下、ブロモアセチルクロライド（５．０６ｍＬ）を加えた。その反応液を０℃で３０分間攪拌した後、その反応液を６０度で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トルエン：ＴＨＦ＝１：１混合液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．３６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ターシャリブチルエステルの合成
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチルモルホリン−３−オン（１．３６ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．７２ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８９ｍｇ）およびジターシャリブチルジカルボネート（２．０２ｇ）を加えた。その反応液を室温で２時間攪拌した後、その反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．６５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸 ターシャリブチルエステルの合成
マグネシウム（２４９ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（４４６ｕＬ）を４０℃で１０分かけて滴下し、その反応液を４０℃で１時間攪拌した。この溶液を、（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ターシャリブチルエステル（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−４０℃で１０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃で１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ飽和塩化アンモニウム水溶液を−４０℃で加え、反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を９５２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ）．
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノールの合成
｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸 ターシャリブチルエステル（３．５５ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を室温で加えた。その反応液を室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、１６７ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．５２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．２５（ｍ，２Ｈ）．
１−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−（３−ブテエン）−１−オンの合成
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（１．５２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ビニル酢酸（０．７８４ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（２．３５ｇ）とＴＥＡ（１．７１ｍＬ）を順次室温で加えた。その反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液に１規定塩酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸メチルエステルの合成
ＤＭＳＯ（０．５７６ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でオキザリルクロリド（０．６６４ｍＬ）を滴下し、反応液を同温で２０分間攪拌した。この反応液に、１−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−（３−ブテエン）−１−オン（１．６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、反応液を同温で３０分攪拌した。この反応液にトリエチルアミン（３．５４ｍＬ）を滴下し、反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に室温に昇温し、酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、アルデヒド体を得た。トリメチルホスホノアセテート（１．４６ｍＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）とＤＭＦ（８ｍＬ）混合溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状物、０．３０４ｇ）を０℃で加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。この反応液に、前記で得られたアルデヒド体のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加え、その反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．２４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４，７，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（Ｅ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル（１．２４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（２８５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、その反応液を１．５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、その反応液を１０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物２５０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．９３−６．０１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，２Ｈ）．
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４，７，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（２５０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に酸化白金（２０．１ｍｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物２５２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（２５２ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４６６ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化トリメチルシラン（０．１８８ｍＬ）を加え、その反応液を氷冷下３０分間攪拌した。その反応液に、氷冷下、ヨウ素（３３６ｍｇ）を加え、その反応液を氷冷下１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、ヨウ素体を得た。得られたヨウ素体に亜リン酸トリエチル（３ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物３７２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］ホスホン酸ジエチルエステル（３７２ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２２９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム一水和物（６３．４ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１６３．２ｍｇを得た。
また、（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成中間体である（４Ｒ，９ａS）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４，７，９a−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンは別途下記の方法によっても合成した。
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５mL）の混合溶液に、９−フルオレニルメチルクロロフォルメート（３２７ｍｇ）を加え、その反応液を室温で６時間攪拌した。その反応液にジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、表題化合物４７０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｔ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５７（ｂｒｄ，２Ｈ），７．７１−７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
３−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、オキザリルクロリド（０．１６ｍＬ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃にてＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ）を５分間かけて加え、その反応液を−７８℃にて５分間撹拌した。反応液に、（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（４７０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を−７８℃にて加え、反応液を−７８℃にて３０分間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．８６ｍＬ）を−７８℃にて加え、反応液を−７８℃にて２０分間撹拌した。反応液に−７８℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を室温まで昇温した後、ジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。水素化ナトリウム（６０%ミネラルオイル含有、５８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）−ＤＭＦ（２ｍＬ）混合溶媒に、０℃にてトリメチルホスホノアセテート（０．２８ｍＬ）を加え、その反応液を０℃にて３０分間撹拌した。この反応液に、上で得られた残渣のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃にて加え、この反応液を０℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）にジエチルアミン（１ｍＬ）を室温にて加え、その反応液を３０分間撹拌した。この反応液にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、表題化合物のＥ／Ｚ異性体混合物を２２７ｍｇ得た。このものの物性は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１０−３．３０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．７３−４．０２（ｂｒｍ，６Ｈ），４．４５−４．６２（ｂｒｍ，１Ｈ），５．９１−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０２−７．１０（ｂｒｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステルおよび（Ｚ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステルの合成
３−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステル（２１７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃にて、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、ビニル酢酸（０．０９ｍＬ）およびＢＯＰＣｌ（２７５ｍｇ）を順次加え、この反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと０．５規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、（Ｅ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステルを１１０ｍｇと（Ｚ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステルを１３２ｍｇ得た。これらのものの物性は以下の通りである。
（Ｅ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０，１３．４Ｈｚ，２Ｈ）４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４８（ｂｒｍ，２Ｈ），５．１３−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．５１−５．６４（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．５５（ｄｄ，Ｊ=４．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｔ，２Ｈ）．
（Ｚ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステル
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５３（ｄ，J＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．７０（ｍ，３Ｈ），５．９０−６．００（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ）．
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４，７，９a−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（Ｅ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステル（１０９．８ｍｇ）および（Ｚ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸 メチルエステル（１３２．５ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（２７．７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、その反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、その反応液を１０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物９６．６ｍｇを得た。
実施例８４および実施例８５
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１．５０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、７．２６ｍＬ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を１．０６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（７７６μＬ）およびトリエチルアミン（２．７９ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。エバポレーターにて溶媒を除去後、得られた残渣のＴＨＦ−エタノールの混合溶液（１７ｍＬ）にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、３．２２ｇ）を加え、その反応液を室温で４時間攪拌した。原料を消失させるため、その反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、５．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を６８１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．０８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ）．
（１ａＲ＊，２Ｒ＊，６ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロ−１−オキサ−２ａ−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−３−オンおよび（１ａＳ＊，２Ｒ＊，６ａＲ＊，７ａＲ＊）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロ−１−オキサ−２ａ−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−３−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（６８１ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（１．０４ｇ）を加え、その反応液を室温で３日間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、（１ａＲ＊，２Ｒ＊，６ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロ−１−オキサ−２ａ−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−３−オン（２８３ｍｇ）、（１ａＳ＊，２Ｒ＊，６ａＲ＊，７ａＲ＊）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロ−１−オキサ−２ａ−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−３−オン（２３５ｍｇ）を得た。（１ａＲ＊，２Ｒ＊，６ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロ−１−オキサ−２ａ−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−３−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ）．
（１ａＳ＊，２Ｒ＊，６ａＲ＊，７ａＲ＊）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロ−１−オキサ−２ａ−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−３−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，７Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（１ａＲ＊，２Ｒ＊，６ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロ−１−オキサ−２ａ−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−３−オン（１２３ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、その反応液にリチウムトリエチルボロハイドライド（１Ｍ、ＴＨＦ溶液、６２０μＬ）を加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を１２５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，７Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｒ＊，７Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１６４ｍｇ）、ＴＢＳＣｌ（１６５ｍｇ）、イミダゾール（１４９ｍｇ）、ＤＭＡＰ（６．７ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。原料を消失させるためその反応液にＴＢＳＣｌ（１６５ｍｇ）を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を２２７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０１（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６−６．７６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｒ＊，７Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン
実施例８０および実施例８１と同様の方法により、（６Ｒ＊，７Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（２２７ｍｇ）から表題化合物を３３６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｒ＊，７Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例７１と同様の方法により、（Ｅ）−（６Ｒ＊，７Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（３３６ｍｇ）から表題化合物を１００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５４−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｒ＊，７Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間５．４分の表題光学活性体（３５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１１．９分の表題光学活性体（３０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５．４分の表題光学活性体（実施例８４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５４−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１１．９分の表題光学活性体（実施例８５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５４−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
実施例８６および実施例８７
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（６Ｒ＊，７Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例８４および実施例８５と同様の方法により、（１ａＳ＊，２Ｒ＊，６ａＲ＊，７ａＲ＊）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロ−１−オキサ−２ａ−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−３−オン（１２８ｍｇ）から表題化合物を４５ｍｇ（純度５０％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−２．１８（ｍ，８Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｒ＊，７Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例８４および実施例８５と同様の方法により、（６Ｒ＊，７Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（４５ｍｇ、純度５０％）から表題化合物を２８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｒ＊，７Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例８０および実施例８１と同様の方法により、（６Ｒ＊，７Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（２８ｍｇ）から表題化合物を２９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例７１と同様の方法により、（Ｅ）−（６Ｒ＊，７Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（２９ｍｇ）からラセミ体の（Ｅ）−（６Ｒ＊，７Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンを得た後、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間５．０分の表題光学活性体（３．７ｍｇ；＞８０％ｅｅ）および保持時間５．７分の表題光学活性体（５．２ｍｇ；＞７１％ｅｅ）を得た。
保持時間５．０分の表題光学活性体（実施例８６）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間５．７分の表題光学活性体（実施例８７）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
実施例８８
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（２．０ｍＬ）、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、２０．７ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（２．４ｍＬ）から表題化合物を６．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．０ｇ）、水素化トリブチルスズ（１．８７ｍＬ）およびＡＩＢＮ（３８６ｍｇ）から表題化合物１．０５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（７９０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ）を加え、その反応液を２時間１５分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体７６０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−２．１５（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．６９（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１／３Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，２／３Ｈ），５．９９−６．００（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２／３Ｈ），６．２２−６．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１／３Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，４／３Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２／３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシオクタヒドロキノリジン−４−オン（２０３ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にイミダゾール（２６２ｍｇ）、ＴＢＳＣｌ（２９１ｍｇ）およびＤＭＡＰ（９．４２ｍｇ）を順次加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−オクタヒドロキノリジン−４−オンを１８３ｍｇ、（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−オクタヒドロキノリジン−４−オンを３１．８ｍｇ得た。（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
（６Ｓ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（２９８ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１１ｍＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１７９ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに４０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体４４３ｍｇを得た。
粗アルドール付加体（４４３ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（４１６μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１１５μＬ）を加え、その反応液を室温で５時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、粗メシル体を得た。粗メシル体のＴＨＦ溶液にナトリウムメトキシド（１２１ｍｇ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物３３０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，７Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−８（ターシャリーブチルジメチルシラニルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１．１５ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物２３２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（２３２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間５．０分の表題光学活性体（８９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間９．７分の表題光学活性体（８９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５．０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
保持時間９．７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
実施例７１と同様の方法により、（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（８８４ｍｇ）から表題化合物を７８４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．８８−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
実施例８９
（３Ｓ，８ａＳ）−６−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリブチルエステル ２−エチルエステル（ＣＡＳ．Ｎｏ．１２８８１１−４８−３；５．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−４０℃下、２，４，６−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．２４Ｍ ＴＨＦ溶液；１００ｍＬ）を１時間かけて滴下し、その反応液を−４０℃で１２時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、反応液を室温まで昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル １：１）で精製し、（Ｒ）−２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ペンタン酸 エチルエステル６．２ｇ得た。得られた（Ｒ）−２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ペンタン酸 エチルエステルの酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶液を１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル（２０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、その反応液を１気圧の水素雰囲気下、２１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物４．３４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノールの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（４．３４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−１５℃下、ＬＡＨ（７２４ｍｇ）を１時間かけて加えた。その反応液を−１５℃で１９時間攪拌した。反応液に水（０．８ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物３．６８ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリブチルエステルの合成
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノール（３．６８ｇ）とトリエチルアミン（４．４ｍＬ）のＤＭＦ溶液に、ジターシャリブチル ジカーボネート（５．２１ｇ）を加え、その反応液を室温で６時間攪拌した。反応液にイミダゾール（１ｇ）を加え、その混合物を１時間攪拌した後、その溶液に酢酸エチルと氷冷１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、表題化合物２．８２ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリブチルエステルの合成
オキザリルクロリド（１．６２ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、−７８℃下、ＤＭＳＯ（１．６２ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下し、その反応液を同温で１０分間攪拌した。この反応液に、（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリブチルエステル（２．８２ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、この反応液を同温で７０分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（５．９４ｍＬ）を滴下し、この反応液を−７８℃で４０分間攪拌した。反応液にトルエン−ＴＨＦ（１：１）混合液および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を室温に戻し、有機層を分配した。得られた有機層を１規定塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル含有、５１１ｍｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液に、０℃下、トリエチルホスホノ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、その反応液を同温で１時間攪拌した。その反応液に、前記の残渣のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を０℃で３０分間、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、表題化合物２．２３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋＋Ｈ］．
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 エチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ターシャリブチルエステル（２．２３ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）、ビニル酢酸（０．３８ｍＬ）およびＢＯＰＣｌ（１．５８ｇ）を順次加え、その反応液を室温で２０時間攪拌した。反応液にトルエン−ＴＨＦ（１：１）混合液と１規定の塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物１．３５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸 エチルエステル（１．３５ｇ）とＧｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（１５５ｍｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を１時間攪した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物５４８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン（５４８ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、酸化白金（２５ｍｇ）を加え、その反応液を、１気圧水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物５５０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３Ｓ，８ａＳ）−６−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（５５０ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．０８ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．４４ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（７７７ｍｇ）を０℃で加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、その混合物を室温に戻した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の亜リン酸トリエチル（２ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（２０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の溶液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４４３ｍｇ）と水酸化リチウム一水和物（２５８ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール９：１）で精製することにより、表題化合物５２３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋＋Ｈ］． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例９０
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−メチルエステルの合成
メタノール（７５０ｍｌ）に−２０℃にて塩化チオニル（２０６ｍｌ）を１時間かけ加え、その反応液を−２０℃にて１５分間撹拌した。反応液に（Ｒ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ＃７２００２−３０−３）（２６．０ｇ）を−２０℃にて加え、その反応液を室温にて１３時間撹拌し、その後反応液を減圧下濃縮した。残渣のアセトニトリル（７００ｍｌ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（６２．２ｍｌ）、ＤＭＡＰ（１３．６ｇ）次いでジ−ターシャリーブチルジカルボネート（１４６ｇ）を加え、その反応液を室温にて２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、さらに有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物３２．５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．７４（ｓ，１Ｈ）．
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−メチルエステル（８２０ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に−７８℃にて３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド （０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、７．０ｍｌ）を２０分間かけて加えた。反応液を−７８℃から−１０℃まで２時間撹拌し、その後−１０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソヘキサン酸 メチルエステル（８５０ｍｇ）を得た。（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソヘキサン酸 メチルエステル（２．４５ｇ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）溶液に、室温にて４規定塩化水素酢酸エチル溶液（２５ｍｌ）を加え、その反応液を室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムを加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（３０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１．２５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ）．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（１．６１ｇ）とビニル酢酸（１．７８ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．２７ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃にてジエチルシアノホスホネート（３．１４ｍＬ）を加え、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと０．５規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステルを得た。（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステルのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウム（３１５ｍｇ）を加え、反応液を０℃にて１時間撹拌し、さらに室温にて５．５時間撹拌した。反応液を冷却した塩化アンモニウム水溶液−酢酸エチル混合液に加え、室温にて２０分間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ブテン）−１−オンを得た。窒素雰囲気下、オキザリルクロリド（０．５６ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に−７８℃にてＤＭＳＯ（０．９２ｍＬ）を５分間かけて加え、その反応液を−７８℃にて１０分間攪拌した。反応液に１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］―（３−ブテン）−１−オンのジクロロメタン（７ｍＬ）溶液を−７８℃にて２０分間かけて加え、その反応液を−７８℃にて２０分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を−７８℃にて１０分間かけて加え、その後反応液を−６０℃まで３０分間攪拌した。反応液に−６０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチし、反応液を室温まで昇温した後、酢酸エチルおよび０．５規定塩酸を反応液に加え、有機層を分配した。得られた有機層を水次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。６０％水素化ナトリウム（１６１ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）−ＤＭＦ（４ｍｌ）混合溶媒に、０℃にてトリメチル ホスホノアセテート（１．０６ｍｌ）を加え、その反応液を室温にて３０分間撹拌した。この反応液に、上で得られた残渣のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を０℃にて加え、この反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液を冷却した塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｅ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルおよび（Ｚ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルを得た。窒素雰囲気下、Ｅ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルおよび（Ｚ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの混合物とＧｕｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（１８７ｍｇ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物４１８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（５５８ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、酸化白金（４８ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で３時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物４００ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（４００ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．８０ｍＬ）の塩化メチレン（１３ｍＬ）溶液に、０℃にてヨウ化トリメチルシラン（０．３４ｍＬ）を加え、反応液を０℃にて３０分間攪拌した。反応液に０℃にてヨウ素（５７５ｍｇ）を加え、反応液を０℃にて１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を得た。得られたヨウ素体と亜リン酸トリエチル（６ｍＬ）の混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム１水和物（１９０ｍｇ）を加え、反応液を室温で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水次いで飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物４９０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９１
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−メチルエステル（１３．０ｇ）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，２００１，７９，１７６記載の方法により１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（１１．７ｇ）およびマグネシウム（１．４８ｇ）から調製した。）を３０分間かけて加えた。反応液を−７８℃から−１０℃まで２時間撹拌し、その後−１０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液でこの反応をクエンチした。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液に、室温にて４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１５０ｍｌ）を加え、この反応液を室温にて９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムを加え室温にて２時間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温にて９時間撹拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物５．４７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（５．４７ｇ）とビニル酢酸（５．６７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１６．８ｍＬ）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）溶液に、０℃にてジエチルシアノホスホネート（１０．０ｍＬ）を加え、その反応液を０℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステルを得た。（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステルをＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素リチウム（８２６ｍｇ）を加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応液を冷却した塩化アンモニウム水溶液−酢酸エチル混合液に加え、室温にて２０分間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ブテン）−１−オンを得た。窒素雰囲気下、オキザリルクロリド（１．３６ｍＬ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に−７８℃にてＤＭＳＯ（１．１８ｍＬ）を５分間かけて加え、その反応液を−７８℃にて１０分間攪拌した。反応液に１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ブテン）−１−オンのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて２０分間かけて加え、その反応液を−７８℃にて２０分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（８．６５ｍＬ）を−７８℃にて１０分間かけて加え、その後反応液を−５０℃まで１時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。６０％水素化ナトリウム（５２０ｍｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）−ＤＭＦ（１４ｍｌ）混合溶媒に、０℃にてトリメチル ホスホノアセテート（３．４４ｍｌ）を加え、その反応液を室温にて３０分間撹拌した。この反応液に、上で得られた残渣のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃にて加え、この混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応液を冷却した塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｅ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルおよび（Ｚ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルを得た。窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルおよび（Ｚ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの混合物とＧｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（７０７ｍｇ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリエチルアミン（１．１５ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物２．０１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（２．０１ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、酸化白金（１６２ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で７時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１．７９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１．７９ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．３４ｍＬ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、０℃にてヨウ化トリメチルシラン（１．４１ｍＬ）を加え、反応液を０℃にて３０分間攪拌した。反応液に０℃にてヨウ素（２．４１ｇ）を加え、反応液を０℃にて１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンを得た。（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンと亜リン酸トリエチル（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム１水和物（７９２ｍｇ）を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水次いで飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物２．４６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例９２
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
Figure 0005178203
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ターシャリーブチルエステル ２−メチルエステル（９．００ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍジエチルエーテル溶液、４２ｍＬ）を２０分間かけて加えた。反応液を−７８℃から−４０℃まで１．５時間かけて撹拌下昇温し、その後−４０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（４−クロロフェニル）−６−オキソヘキサン酸 メチルエステル（９．５３ｇ）を得た。（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（４−クロロフェニル）−６−オキソヘキサン酸 メチルエステル（９．５３ｇ）の酢酸エチル（９０ｍＬ）溶液に、室温にて４規定塩酸−酢酸エチル溶液（９０ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムを加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、０℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２９ｇ）次いで酢酸（４．２７ｍＬ）を加え、その反応液を０℃にて１時間さらに室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらにヘプタン−ジイソプロピルエーテル系にて固化させることにより、表題化合物２．４７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ）．
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノールの合成
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（５０８ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、−２０℃にて、（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（２．４７ｇ）を加え、反応液を−２０℃にて１時間撹拌した。反応液に−２０℃にて水（０．５１ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍＬ）および水（１．５３ｍＬ）を順次加え、その反応液を室温にて１５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、この反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１．９０ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノール（２．３６ｇ）のＴＨＦ溶液に、０℃にてトリエチルアミン（２．２０ｍＬ）、ビニル酢酸（１．１６ｍＬ）およびＢＯＰＣｌ（３．４７ｇ）を順次加え、その反応液を室温にて５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルートルエン（１：１）の混合液と０．５規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ブテン）−１−オンを得た。窒素雰囲気下、オキザリルクロリド（１．２０ｍＬ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてＤＭＳＯ（１．０４ｍＬ）を５分間かけて加え、その反応液を−７８℃にて１０分間攪拌した。その反応液に、１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ブテン）−１−オンのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて２０分間かけて加え、その反応液を−７８℃にて２０分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（７．６４ｍＬ）を−７８℃にて１０分間かけて加え、その後反応液を−５０℃まで１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮しすることにより、粗アルデヒド体（２．６８ｇ）を得た。６０％水素化ナトリウム（４１３ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）−ＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶媒に、０℃にて、トリメチルホスホノアセテート（２．７３ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液に上で得られた粗アルデヒド体（２．４１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃にて加え、その反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液を冷却した塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの低極性異性体（０．６５ｇ）および３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの高極性異性体（１．１０ｇ）を得た。窒素雰囲気下、３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの低極性異性体（０．６５ｇ）とＧｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（１５８ｍｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリエチルアミン（０．２６ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１０分間撹拌し、減圧下濃縮した。同様に窒素雰囲気下、３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブトテノイル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸 メチルエステルの高極性異性体（１．１０ｇ）Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（２６８ｍｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリエチルアミン（０．４４ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１０分間撹拌し、減圧下濃縮した。両異性体から得られた残渣を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１．０９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（１．０９ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、酸化白金（９５ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で、１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物８７７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（８７７ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．７６ｍＬ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、０℃にてヨウ化トリメチルシラン（０．７４ｍＬ）を加え、反応液を０℃にて３０分間攪拌した。反応液に０℃にてヨウ素（１．２６ｇ）を加え、反応液を０℃にて１時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンを得た。（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンと亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮し、［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルを得た。［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸 ジエチルエステルと３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）とエタノール（７ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム１水和物（４２２ｍｇ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１．０７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９３
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
Figure 0005178203
実施例５６と同様の方法により、標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５(ｓ，３Ｈ)，５．４８(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)．
実施例９４
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
実施例８２および８３と同様の方法により、［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（２５０ｍｇ）から、表題化合物１８．９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
実施例９５
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４−ジフロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ，９ａS）−４−（３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
実施例８２および実施例８３の別法と同様の方法により、［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（７７９ｍｇ）から表題化合物１８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）．
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４−ジフロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
実施例７５および実施例７６と同様の方法により、［（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（８ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３９ｍｇ）から、表題化合物１．５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９６
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−クロロフェニル）−７−｛1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチルモルホリン−３−オンの合成
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（５００ｍｇ）のトルエン（７ｍＬ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）混合溶液に、氷冷下、クロロアセチルクロライド（０．２４２ｍＬ）を加えた。その反応液を室温で一時間攪拌した後、その反応液にＴＨＦと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヨウ化ナトリウム（８２．７ｍｇ）とカリウムターシャリブトキシド（６８１ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を３８７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ターシャリブチルエステルの合成
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチルモルホリン−３−オン（８１０ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（２２４ｍｇ）およびジターシャリブチルジカルボネート（１．２ｇ）を加えた。その反応液を室温で３時間攪拌した後、その反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（Ｒ）−３−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ターシャリブチルエステルの合成
（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ターシャリブチルエステル（２ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（８７３ｍｇ）と触媒量の酢酸を加え、水素雰囲気下、その反応液を１２時間攪拌した後、反応液をセライト上で濾過した。濾液に酢酸エチルを加えた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．０６ｇ）とターシャリブチルジフェニルクロロシラン（２．０３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．４７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，４Ｈ）．
｛（Ｒ）−１−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］エチル｝カルバミン酸 ターシャリブチルエステルの合成
（Ｒ）−３−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ターシャリブチルエステル（１．４７ｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、−５０℃で４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（１Ｍジエチルエーテル溶液、３．４４ｍＬ）を５分かけて滴下し、その反応液を−４０℃で１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ飽和塩化アンモニウム水溶液を−４０℃で加え、反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．４８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋＋Ｎａ］．
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノールの合成
｛（Ｒ）−１−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］エチル｝カルバミン酸 ターシャリブチルエステル（９６０ｍｇ）に、氷冷下、４規定の塩酸酢酸エチル溶液（１８ｍＬ）を加えた。その反応液を氷冷下で３０分間、続いて室温で３０分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、酸化白金（３７．４ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、粗生成物を得た。得られた組生成物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドＴＨＦ溶液（０．９４７ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を８６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）混合溶液に、クロロギ酸−９−フルオレニルメチル（１２２ｍｇ）を加えた。その反応液を室温で８時間攪拌した後、その反応液にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１５３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｎａ］．
３−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸メチルエステルの合成
ＤＭＳＯ（０．１４５ｍＬ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、−７８℃でオキザリルクロリド（０．１４８ｍＬ）を滴下し、反応液を同温で２０分間攪拌した。この反応液に、（３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１５３ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、反応液を同温で３０分攪拌した。この反応液にトリエチルアミン（０．４７４ｍＬ）を滴下し、反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この反応液を室温に昇温し、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体を得た。水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル含有、２３．１ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）混合溶液に、トリメチルホスホノアセテート（０．０９８ｍＬ）を０℃で加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。この反応液に得られた粗アルデヒド体のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で加え、この反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（０．６ｍＬ）を加え、この反応液を室温で３０分攪拌した。反応液をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物のＥ／Ｚ異性体混合物を８９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋＋Ｈ］．
３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステルおよび３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］−（Ｚ）−アクリル酸メチルエステルの合成
３−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル（８９ｍｇ）とビニル酢酸（４０．４μＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（１２１ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（８８．４uＬ）を室温で加えた。その反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液に１規定塩酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステルを５２．８ｍｇおよび３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］−（Ｚ）−アクリル酸メチルエステルを３５．１ｍｇ得た。これらのものの物性値は以下の通りである。
３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］−（Ｚ）−アクリル酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．９１−６．０２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（４Ｒ，９ａS）−４−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２、１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−ブテ−３−エノイル−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステルおよび３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−ブテ−３−エノイル−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］−（Ｚ）−アクリル酸メチルエステル（８７．９ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、グラブス触媒セカンドジェネレーション（２１．３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、その反応液を１．５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（５００μＬ）を加え、その反応液を１０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、粗生成物を得た。この粗生成物のメタノール（３ｍＬ）溶液に酸化白金（６．０２ｍｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下、室温で、１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物４８．７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
［（４Ｒ，９ａS）−４−（４−クロロフェニル）−６−オキソオクタヒドロピリド［２、１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（４Ｒ，９ａS）−４−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２、１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（４８．７ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（９６．７μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化トリメチルシラン（５２．１μＬ）を加え、その反応液を氷冷下３０分間攪拌した。その反応液に、氷冷下、ヨウ素（５５．７ｍｇ）を加え、その反応液を氷冷下３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗ヨウ素体を得た。得られた粗ヨウ素体に亜リン酸トリエチル（１ｍＬ）を加え、この混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物７３．５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−クロロフェニル）−７−［1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
［（４Ｒ，９ａS）−４−（４−クロロフェニル）−６−オキソオクタヒドロピリド［２、１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］ホスホン酸ジエチルエステル（７３．５ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４７．５ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム１水和物（１３．１ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１．５時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物６８．４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９７および実施例９８
（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルおよび（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
Figure 0005178203
１，２，３−トリフルオロ−５−（（Ｅ）−２−ニトロビニル）ベンゼンの合成
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１２．６ｇ）とニトロメタン（１７．１ｍＬ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（７．３ｇ）を加え、その反応液を１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル９：１）で精製し、表題化合物を１０．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ１−アリル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタン−１，２−ジアミンの合成
１，２，３−トリフルオロ−５−（（Ｅ）−２−ニトロビニル）ベンゼン（６．６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アリルアミン（９．８ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間半攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣のエタノール（３５ｍＬ）と濃塩酸（３５ｍＬ）溶液に、０℃下、亜鉛末（１０．６ｇ）を加え、その反応液を０℃で３０分、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を氷アンモニア水に加え、その混合物をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物の粗生成物を７．５２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（Ｓ＊）−１−［（Ｒ＊）−２−アリルアミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アジリジン−２−カルボン酸 エチルエステルおよび（Ｓ＊）−１−［（Ｓ＊）−２−アリルアミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アジリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
Ｎ１−アリル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（７．５２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１７ｍＬ）および２，３−ジブロモプロピオン酸 エチルエステル（７．１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→酢酸エチル）で精製し、表題化合物の低極性異性体を３．０ｇと高極性異性体２．７ｇ得た。これらのものの物性値は以下の通りである。
低極性異性体
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ）．
高極性異性体
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，２Ｈ）．
１−［２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アジリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの合成
１−［２−アリルアミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アジリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの低極性異性体（３．０ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、１，３−ジメチルバルビツール酸（４．２８ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０５ｇ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．１ｍＬ）およびジターシャリブチルジカーボナート（３．９９ｇ）を加え、その反応液を室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製し、表題化合物を１．９６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．７８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
３−｛［２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］メトキシカルボニルアミノ｝−２−クロロプロピオン酸 エチルエステルの合成
１−［２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アジリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１．９６ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、メチルクロロホルメート（０．５８ｍＬ）を加え、その反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製し、表題化合物を２．１６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋＋Ｎａ］．
３−｛［２−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］メトキシカルボニルアミノ｝−２−クロロプロピオン酸 エチルエステルの合成
３−｛［２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］メトキシカルボニルアミノ｝−２−クロロプロピオン酸 エチルエステル（２．１６ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１５．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物の組成生物を２．０３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 ３−エチルエステル １−メチルエステルの合成
３−｛［２−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］メトキシカルボニルアミノ｝−２−クロロプロピオン酸 エチルエステル（２．０３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（７９５ｍｇ）を加え、その反応液を８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル２：１）で精製し、表題化合物を９９１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋＋Ｈ］．
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸 メチルエステルの合成
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 ３−エチルエステル １−メチルエステル（９９１ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、リチウムボロヒドリド（１８７ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物の組成製物を８６７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−ヒドロキシメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル ４−メチルエステルの合成
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸 メチルエステル（８６７ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）と飽和重曹水（２０ｍＬ）の混合液に、９−フルオレニルメチル クロロホルメート（９５８ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１４時間攪拌した。反応液から有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を９１６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−（２−エトキシカルボニルビニル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル ４−メチルエステルの合成
オキザリルクロリド（４４０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（４０６ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、窒素気流下、−７８℃で加え、その反応液を−７８℃で１５分間攪拌した。その反応液に、２−ヒドロキシメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル ４−メチルエステル（９１６ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、その反応液を−７８℃で４５分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２１ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃で２０分間、さらに室温で４０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体を得た。
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル含有、１０４ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（７７８ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。その反応液に、先に合成した粗アルデヒド体のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製し、表題化合物のＥ／Ｚ異性体混合物を１．０３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ６１７［Ｍ＋＋Ｎａ］．
３−（２−エトキシカルボニルビニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸 メチルエステルの合成
２−（２−エトキシカルボニルビニル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル ４−メチルエステル（１．０３ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミン（２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物のＥ／Ｚ異性体混合物を４２２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
４−（３−ブテノイル）−３−（２−エトキシカルボニルビニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸 メチルエステルの合成
３−（２−エトキシカルボニルビニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸 メチルエステル（４２２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ）およびビニル酢酸（０．１９ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＯＰＣｌ（５５７ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２０時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標題化合物のＥ／Ｚ異性体混合粗生成物を６４３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋＋Ｈ］．
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３，４，６，７，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
４−（３−ブテノイル）−３−（２−エトキシカルボニルビニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸 メチルエステル（６４３ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（１２４ｍｇ）を加え、その反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を１７４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，１．５Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，１．５Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
上記方法を再度行うことにより得られた（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３，４，６，７，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル（２９２ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、酸化白金（１０ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物を２５５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５
ｂｒｓ，３Ｈ），２．４５−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６１（ｓ，１．５Ｈ），３．６３（ｓ，１．５Ｈ），３．６４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルおよび（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル（３７ｍｇ）とＴＭＥＤ（０．０６ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃下、ヨウ化トリメチルシラン（０．０５ｍＬ）を加え、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（４１ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で２時間攪拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗ヨウ素体を得た。得られた粗ヨウ素体に亜リン酸トリエチル（１ｍＬ）を加え、その反応液を１２０℃で４０分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（３ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）混合溶液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２３ｍｇ）と水酸化リチウム一水和物（１４ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール９：１）で精製し、表題化合物のラセミ体を２０ｍｇ得た。得られたラセミ体（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１８分の表題光学活性化合物（７．８ｍｇ、＞９９%ｅｅ）および保持時間４１分の表題光学活性化合物（６．３ｍｇ、＞９９%ｅｅ）を得た。
保持時間１８分の表題光学活性化合物（実施例９７）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１．５Ｈ），３．６６（ｓ，１．５Ｈ），３．６８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間４１分の表題光学活性化合物（実施例９８）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１．５Ｈ），３．６６（ｓ，１．５Ｈ），３．６８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例９９および実施例１００
（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルおよび（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
実施例９７および実施例９８と同様の方法により、１−［２−アリルアミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アジリジン−２−カルボン酸 エチルエステルの異性体混合物（５．７ｇ）から表題化合物１００ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，０．３Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，０．７Ｈ），２．５６（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，０．７Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，０．３Ｈ），２．６４−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．９１−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９−７．０１（ｍ，２Ｈ）．
（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルおよび（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル（１００ｍｇ）とＴＭＥＤ（０．２６ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃下、ヨウ化トリメチルシラン（０．１３ｍＬ）を加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液にヨウ素（１１１ｍｇ）を加え、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗ヨウ素体を得た。得られた粗ヨウ素体に亜リン酸トリエチル（１ｍＬ）を加え、その反応液を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（４ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）混合溶液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６３ｍｇ）と水酸化リチウム一水和物（３７ｍｇ）を加え、その反応液を室温で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物のラセミ体を１１２ｍｇ得た。得られたラセミ体の内２５ｍｇをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２１分の表題光学活性化合物（７．１ｍｇ、＞９９%ｅｅ）および保持時間３１分の表題光学活性化合物（７．２ｍｇ、＞９９%ｅｅ）を得た。
保持時間２１分の表題光学活性化合物（実施例９９）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．００−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間３１分の表題光学活性化合物（実施例１００）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．００−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１０１および実施例１０２
（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよび（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル（１７５ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．９１ｍＬ）を加え、その反応液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液にメタノールと1規定水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール９：１）で精製し、表題化合物のラセミ体１６３ｍｇを得た。得られたラセミ体の内２５ｍｇをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間７．７分の表題光学活性化合物（５．２ｍｇ、＞９９%ｅｅ）および保持時間９．５分の表題光学活性化合物（３．０ｍｇ、＞９９%ｅｅ）を得た。
保持時間７．７分の表題光学活性化合物（実施例１０１）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間９．５分の表題光学活性化合物（実施例１０２）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１０３および実施例１０４
（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよび（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
実施例１０１および実施例１０２と同様の方法により、（４Ｒ＊，９ａＲ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル（８１ｍｇ）から表題化合物のラセミ体７８ｍｇを得た。得られたラセミ体７８ｍｇをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール１：１）にて分取し、保持時間１４分の表題光学活性化合物（２３ｍｇ、＞９９%ｅｅ）および保持時間２５分の表題光学活性化合物（２３ｍｇ、＞９９%ｅｅ）を得た。
保持時間１４分の表題光学活性化合物（実施例１０３）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ,Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ,Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ,Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
保持時間２５分の表題光学活性化合物（実施例１０４）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ,Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ,Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ,Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０５および実施例１０６
（４Ｓ，９ａＲ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよび（４Ｒ，９ａＳ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（４７ｍｇ）とアセトアルデヒド（１３ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、０℃下、1規定塩酸水（０．２９ｍＬ）とナトリウムシアノボロヒドリド（１８ｍｇ）を順次加え、その反応液を０℃で３０分間、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール ４：１）で精製し、表題化合物のラセミ体３７ｍｇを得た。得られたラセミ体３７ｍｇをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２３分の表題光学活性化合物（８ｍｇ、＞９９%ｅｅ）および保持時間４２分の表題光学活性化合物（６ｍｇ、＞９９%ｅｅ）を得た。
保持時間２３分の表題光学活性化合物（実施例１０５）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間４２分の表題光学活性化合物（実施例１０６）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０７
（４Ｒ，９ａＲ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
実施例１０５および実施例１０６と同様の方法により、実施例１０３および実施例１０４で得られた（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（２０ｍｇ）から表題化合物１５ｍｇを得た。このもの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．７１−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１０８
（４Ｓ，９ａＳ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
実施例１０５および実施例１０６と同様の方法により、実施例１０３および実施例１０４で得られた（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（２０ｍｇ）から表題化合物１３ｍｇを得た。このもの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．７１−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１０９および実施例１１０
（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよび（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
実施例１０５および実施例１０６と同様の方法により、（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（２０ｍｇ）とホルムアルデヒド（６ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２４分の表題光学活性化合物（５．３ｍｇ、＞９９%ｅｅ）および保持時間３８分の表題光学活性化合物（４．８ｍｇ、＞９９%ｅｅ）を得た。
保持時間２４分の表題光学活性化合物（実施例１０９）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｄｄ,Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
保持時間３８分の表題光学活性化合物（実施例１１０）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｄｄ,Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１１１および実施例１１２
（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−プロピル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよび（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−プロピル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
実施例１０５および実施例１０６と同様の方法により、（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（２０ｍｇ）とプロピオンアルデヒド（０．００９ｍＬ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２６分の表題光学活性化合物（６．３ｍｇ、＞９９%ｅｅ）および保持時間３８分の表題光学活性化合物（６．５８ｍｇ、＞９９%ｅｅ）を得た。
保持時間２６分の表題光学活性化合物（実施例１１１）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｄｄ,Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間３８分の表題光学活性化合物（実施例１１２）の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｄｄ,Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１３
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−２−アセチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（２０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール ４：１）で精製し、表題化合物を１０．２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１．５Ｈ），１．９６（ｓ，１．５Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．８８（ｓ，１．５Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．５０（ｍ，０．５Ｈ），５．５６−５．６０（ｍ，０．５Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０５ （ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．
実施例１１４
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−２−メタンスルホニル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（２０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．００４ｍＬ）を順次加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール４：１）で精製し、表題化合物２４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ （ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１５
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 ジメチルアミドの合成
Figure 0005178203
（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（２０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）およびジメチルカルバミルクロリド（０．００６ｍＬ）を順次加え、その反応液を０℃で１時間、さらに室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール ４：１）で精製し、表題化合物１７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
試験例１
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ， Ｙｏｋｏｈａｍａ， Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５ ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ． Ｃａｔ ＃１１４１５−０６４， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ Ｌ１５１８など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５ ％ ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ． Ｃａｔ ＃１５０５０−０６５， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ ＵＳＡ）および０．０１ ％ ＤＮａｓｅ （Ｓｉｇｍａ Ｄ５０２５， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７ ℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５ 〜 １０ ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ． Ｃａｔ ＃２１１０３−０４９， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ ＵＳＡ）に、２％ Ｂ２７ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ． Ｃａｔ ＃１７５０４−０４４， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ ＵＳＡ）と２５ μＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ Ｃａｔ ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ． Ｃａｔ ＃２５０３０−０８１， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ―Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ． Ｃａｔ ＃１５２４０−０６２， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０ μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ， ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ ｗｅｌｌ ポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ Ｃａｔ ＃． ３５−３０７５， Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ， ＮＪ， ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ ｃｅｌｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ ｃｅｌｌ ｗａｒｅ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ， ＮＪ， ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ ｘ １０５ ｃｅｌｌｓ／ ｃｍ２になるように１００ μｌ／ ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ Ｂｏｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ （ｐＨ８．５）を用いて１００ μｇ／ ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ Ｐ２６３６， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００ μｇ／ ｗｅｌｌ にて９６ ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５ ％ ＣＯ２−９５ ％ ａｉｒ下、３７ ℃ インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２―ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。
（２）化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２ ％ Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０ μｌ／ ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０ μｌ／ ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。
（３）サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、Ａβｘ−４０測定にはＥＬＩＳＡキット付属の希釈液にて５倍希釈して各ＥＬＩＳＡに供した。
（４）細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００ μｌ／ ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＢＵＦＦＥＲＥＤ ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ Ｄ８５３７、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ ｍｇ／ ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ Ｍ２１２８， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８ μｌ／ ｗｅｌｌにて添加した。この９６ ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５ ％ ＣＯ２− ９５ ％ ａｉｒ下、３７℃ インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００ μｌ／ ｗｅｌｌ加え、５ ％ ＣＯ２− ９５％ ａｉｒ下、３７ ℃ インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ ｍＬずつ混合した溶液に、１００ ｇ ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ １９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０ μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％ ｏｆ ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％ ｏｆ ＣＴＲＬ ＝ （ Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ − Ａ５５０＿ｂｋｇ） ／ （Ａ５５０＿ＣＴＲＬ −Ａ５５０＿ｂｋｇ） ｘ １００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ： サンプルｗｅｌｌの５５０ ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ： バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０ ｎｍ吸光度）
（５）Ａβ ＥＬＩＳＡ
Ａβ ＥＬＩＳＡは、和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）、およびヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９４−６２５０１）、または免疫生物研究所（ＩＢＬ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ （１−４２） Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ （＃２７７１１）、および Ｈｕｍａｎ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ （１−４０） Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（＃２７７１３）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ １−４２， ｒａｔおよびｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ １−４０， ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ． ＃１７１５９６［Ａβ４２］， １７１５９３［Ａβ４０］ ）を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％ ｏｆ ＣＴＲＬ）にて表１、表２および表３に示した。
Figure 0005178203
Figure 0005178203
Figure 0005178203
表１、表２および表３の結果から、本発明化合物のＡβ４２産生低下作用が確認された。
試験例２
ラット脳脊髄液、脳および血漿中アミロイドβ産生に対する効果
実験開始前日（ｄａｙ０）に動物を実験室へ移動した。動物の尻尾に油性ペンを用いて仮の個体番号を記した。体重を測定し、処置の割付を行った。その後、個体番号をつけなおした。実験開始日（ｄａｙ１）より１日１回、３日間、ラットに媒体あるいは検体を強制経口投与した（５ ｍＬ／ｋｇ）。最終投与６時間後にネンブタール（大日本製薬（株）、大阪）を腹腔内投与した（５０ ｍｇ／ｋｇ）。麻酔下、後頸部を切開し、小脳延髄槽に２５Ｇの針を刺し、脳脊髄液を約１００ μＬ採取した。採取した脳脊髄液は、Ａβの分解を防ぐために１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ｐ−ＡＢＳＦ（４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホフルオリド）を１μＬ添加したチューブに入れ、氷中に保存した。その後、開腹して、腹大動脈より、ヘパリン処置のシリンジを用いて約２．５ ｍＬ採血し、氷中に保存した。最後に断頭後、脳を摘出して、生理食塩液で軽く洗浄後、半脳ずつ湿重量を測定し、それぞれ１５ ｍＬのチューブに入れ、液体窒素にて凍結した。摘出して脳サンプルは、測定まで冷凍保存した。脳脊髄液は、４℃、７，０００ ｒｐｍにて、５分間遠心した後、上清を回収し、Ａβを測定した。血液は、４℃、３，０００ ｒｐｍにて、５分間遠心した後、血漿を回収し、Ａβを測定した。
Ａβ４０及びＡβ４２の測定において、脳脊髄液あるいは血漿は、Ａβ測定用キットの希釈液にて、希釈した。脳組織（右脳）は、湿重量１００ ｍｇあたり１ ｍＬの７０％ギ酸を加え、ソニケーション後、直ちに、０．９ ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン） ｂｕｆｆｅｒ （ｐＨ １２）で、２０倍希釈して、中和した。中和液をそのまま、Ａβ測定に用いた。
Ａβの測定は、測定用キットに添付されている取り扱い説明書に従って行った。すなわち、希釈した脳脊髄液、希釈した血漿サンプル、あるいは脳中和液の原液を１００ μＬずつＡβ４０及びＡβ４２抗体固相化マイクロプレートに添加した。また各濃度のＡβ標準溶液をそれぞれ１００μ Ｌずつ添加し、４℃にて、一晩反応させた。測定用キットの洗浄液で、５回洗浄後、ＨＲＰ標識の２次抗体を添加し、４℃にて１時間反応させた。反応後、同洗浄液で５回洗浄し、ＴＭＢ溶液にて発色させ、停止液で反応停止後、４５０ ｎｍにおける吸光度をＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ １９０ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）にて測定した。標準曲線より、各サンプル中のＡβ４０及びＡβ４２の濃度を算出した。
発明の効果
本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２などの産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症などのＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ａβ４０およびＡβ４２産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症などのＡβが原因となる神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用である。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005178203
    ［式中、
    Figure 0005178203
    は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ１は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基または置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいピリジニル基を示し、Ｒ１およびＲ２は、水素原子または同一もしくは相異なって、下記置換基群Ａ１から選択される基を示し、Ｚ１は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、イミノ基または酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、同一もしくは相異なって、０ないし２の整数を示す。ただし、Ｚ１が、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいメチレン基のとき、ｐ＝０でｑ＝ｒ＝１、ｐ＝ｑ＝１でｒ＝０、ｑ＝２でｒ＝０且つｐ＝１、およびｑ＝２でｒ＝１且つｐ＝０である場合を除く。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
  2. 式（ＩＩ）
    Figure 0005178203
    ［式中、Ａｒ１は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基または置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいピリジニル基を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは相異なって、水素原子または下記置換基群Ａ１から選択される基を示し、Ｚ１は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、イミノ基または酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、同一もしくは相異なって、０ないし２の整数を示す。ただし、Ｚ１が、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいメチレン基のとき、ｐ＝０でｑ＝ｒ＝１、ｐ＝ｑ＝１でｒ＝０、ｑ＝２でｒ＝０且つｐ＝１、およびｑ＝２でｒ＝１且つｐ＝０である場合を除く。］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
  3. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示す、上記請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｚ１は、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑおよびｒは、０を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  9. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑおよびｒは、０を示す、請求項１０記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  10. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、０を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  11. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、０を示す、請求項１２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  12. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、２を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  13. Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、２を示す、請求項１２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  14. Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  15. Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  16. Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２の、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  17. Ｚ１は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、請求項１６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  18. Ａｒ１は、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  19. Ａｒ１は、１ないし３のフッ素原子または塩素原子で置換されたフェニル基を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  20. Ａｒ１は、フッ素原子で置換されたフェニル基を示す、請求項２、２０および２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  21. Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは相異なって、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される置換基を示す、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  22. 下記の群から選ばれる請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    ７）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ９）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １０）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−フェニル−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １２）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １３）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １４）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １５）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １６）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １８）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    １９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ２０）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ２１）（Ｅ）−（５Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
    ２２）（Ｅ）−（５Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
    ２３）（Ｅ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
    ２４）（Ｅ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
    ２５）（Ｚ）−（５Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＳ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
    ２６）（Ｚ）−（５Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（８ａＲ）−ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
    ２７）（Ｅ）−（５Ｒ，８ａＳ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
    ２８）（Ｅ）−（５Ｓ，８ａＲ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−３−オン、
    ２９）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ３０）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ３１）（Ｅ）−（４Ｓ，１０ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン、
    ３２）（Ｅ）−（４Ｒ，１０ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピン−６−オン、
    ３３）（Ｅ）−（５Ｒ，７ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オン、
    ３５）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸 メチルエステル、
    ３６）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ３７）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−シアノフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ３８）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝安息香酸、
    ３９）（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−アミノフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４０）（Ｅ）−４−｛（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−オキソオクタヒドロキノリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４１）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４２）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４３）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４４）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４５）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４６）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４８）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｓ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ４９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
    ５０）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチル−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
    ５１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ５２）（Ｅ）−（６Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−８−メチルオクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ５３）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−フェニルヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
    ５４）（Ｅ）−（５Ｓ，７ａＲ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピロリジン−３−オン、
    ６５）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ６６）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ６７）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ６８）（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ６９）（Ｅ）−（Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
    ７０）（Ｅ）−（Ｒ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
    ７１）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｓ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ７２）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−メトキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ７３）（Ｅ）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン
    ７４）（Ｅ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−３，４，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン
    ７５）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オン、
    ７６）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキザジン−６−オン、
    ７７）（Ｅ）−（６Ｓ，８Ｒ，９ａＲ）−８−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ７８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
    ７９）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６，７，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
    ８０）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
    ８１）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
    ８２）（Ｅ）−（４Ｓ，９ａＲ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
    ８３）（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
    ８４）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｓ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ８５）（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ８６）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ，９ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ８７）（Ｅ）−（６Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ８８）（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，２，３，６，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン、
    ９０）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ９１）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ９２）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン、
    ９４）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
    ９５）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４−ジフロフェニル）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
    ９６）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（４−クロロフェニル）−７−｛1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン、
    ９７）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
    ９８）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
    ９９）（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
    １００）（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 メチルエステル、
    １０１）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １０２）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １０３）（４Ｓ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １０４）（４Ｒ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １０５）（４Ｓ，９ａＲ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １０６）（４Ｒ，９ａＳ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １０７）（４Ｒ，９ａＲ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １０８）（４Ｓ，９ａＳ）−２−エチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １０９）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １１０）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １１１）（４Ｓ，９ａＲ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−プロピル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １１２）（４Ｒ，９ａＳ）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−プロピル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １１３）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−２−アセチル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、
    １１４）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−２−メタンスルホニル−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよび
    １１５）（４Ｒ＊，９ａＳ＊）−７−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸 ジメチルアミド。
  23. 請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤。
  24. アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤である、請求項２３の薬剤。
  25. アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項２４記載の薬剤。
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