SA06270432B1 - مركب سيناميد ثنائي دائري - Google Patents

مركب سيناميد ثنائي دائري Download PDF

Info

Publication number
SA06270432B1
SA06270432B1 SA6270432A SA06270432A SA06270432B1 SA 06270432 B1 SA06270432 B1 SA 06270432B1 SA 6270432 A SA6270432 A SA 6270432A SA 06270432 A SA06270432 A SA 06270432A SA 06270432 B1 SA06270432 B1 SA 06270432B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
group
methyl
methoxy
imidazol
compound
Prior art date
Application number
SA6270432A
Other languages
English (en)
Inventor
توشيهيكو كانيكو
تاكيو ساساكي
مامورو تاكايشي
كويتشي ايتو
اريكو دوي
نوريتاكا كيتازاوا
تاكيهيكو مياجاوا
كوكي كاوانو
تييجي كيمورا
هيرواكي هاجيوارا
يو يوشيدا
Original Assignee
إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد filed Critical إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد
Publication of SA06270432B1 publication Critical patent/SA06270432B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركب two cyclic cinnamide جديد وبعامل دوائي (pharmaceutical agent) يشتمل على المركب كمقوم نشط (active ingredient). يتمثل المركب two cyclic cinnamide في الصيغة العامة (I): حيث ---- يمثل رابطة فردية أورابطة ثنائية؛ Ar1 يمثل مجموعة phenyl أومجموعة pyridinyl التي قد تستبدل مع 1 إلى 3 بدائل؛ R1 وR2 كل منهما يمثل مجموعة C1-6alkyl، مجموعة hydroxyl، إلخ؛ Z1 يمثل مجموعة methylene أومجموعة vinylene، التي قد تستبدل مع 1 أو2 من بدائل مختارة من مجموعة البديل A1، ذرة oxygen، أومجموعة imino التي قد تستبدل مع بديل مختار من مجموعة البديل A1؛ وp، q، وr كل منهم يمثل عدد صحيح من صفر إلى 2، الذي له تأثير مخفض لإنتاج Ab40 وAb42، وبالتحديد تكون مفيدة كعامل وقائي أوعلاجي لمرض تحلل عصبي بسبب Ab مثل مرض Alzheimer أوعرض Down.

Description

XY
‏مركب سيناميد ثنائي دائري‎
Two Cyclic Cinnamide Compound : ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏وبعامل دوائفي‎ two cyclic cinnamide ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركب‎ ‏بالتحديد؛‎ (active ingredient) ‏يشتمل على المركب كمقوم نشط‎ (pharmaceutical agent) ‏وبمثبط إنتاج مادة‎ nonpeptidic two cyclic cinnamide ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركب‎ ‏الذي يشتمل على المركب كمقوم نشط‎ (AB ‏(يشار إليها هنا لاحقا‎ (amyloid-B) ‏نشوانية- بيتا‎ ©
AB ‏والذي يكون مؤثرا بصورة خاصة لمعالجة مرض تحلل عصبي بسبب‎ (active ingredient) ‏ا‎ .Down ‏أوعرض‎ Alzheimer ‏مرض‎ Jie ‏هومرض يتميز بتحلل وفقد في الخلايا العصبية وأيضا بتكوين‎ Alzheimer ‏إن مرض‎ ‏طبقات تصلب عند الشيخوخة وتغير ليفي عصبي. في الوقت الحالي؛ تتقيد معالجة مرض‎ ‏بعلاجات للأعراض المرضية باستخدام عامل يحسن العرض المرضي متمثل‎ Alzheimer ٠ : ‏ولم يكتشف بعد العلاج الأساسي الذي يمنع تطور المرض‎ cacetylcholinesterase ‏بمثبط‎ ‏هناك حاجة لإيجاد طريقة للتحكم في سبب بداية الحالات المرضية لتوليد العلاج الأساسي‎ .Alzheimer ‏لمرض‎ ‏لاحقا يسمى‎ Lin) ‏التي هي مواد أيض لبروتينات مصدر أولي نشواني‎ AB ‏إن البروتينات‎ ‏يعتبر داخل بدرجة كبيرة في تحلل وفقد الخلايا العصبية بالإضافة إلى ابتداء أعراض‎ (APP Ve ‏على سبيل المثال؛ انظر:‎ cada)
Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Ap ligands (ADDLS) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100(18), p.10417- 10422; and Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against B-amyloid slow Ye. cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p.547-554. ‏التي‎ AB42 5 amino acid 560 ‏هي 840 المتكونة من‎ AB ‏إن المكونات الرئيسية لبروتين‎ ‏الإضافية عند الطرف-0. تميل 0 و8042 إلى التجمع‎ amino acids ‏بها اثنين من‎ ‏انظر:‎ (JB ‏العالي؛ على سبيل‎ v
Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the 8 amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of
Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697, ‏وتشكلان مكونات رئيسية لطبقات تصلب عند الشيخوخة؛ على سبيل المثال؛ انظر:‎
Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the 8 amyloid protein is critical ° for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of
Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697; Glenner GG, and one other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890; and Masters CL, and five ٠١ others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome,
Proceeding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245-4249, ‏الملحوظة في مرض‎ cpresenelin ‏وجينات‎ APP ‏وإضافة لذلك؛ من المعروف أن طفرات‎ ‏على سبيل المثال» انظر:‎ (AP42 5 8840 ‏الوراثي؛ تزيد إنتاج‎ Alzheimer
Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal AB42 accumulation in human brain, Yo
American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20; Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid B-protein similar to that in the senile plaques of
Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864- 870; and Forman MS, and four others, Differential effects of the swedish mutant Ye amyloid precursor protein on B-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p-32247-32253. ‏و8842 متوقع كمثبط للسيطرة على تطور‎ ABO ‏طبقا لذلك؛ فإن المركب الذي يقلل إنتاج‎ ‏أولمنع المرض.‎ Alzheimer ‏مرض‎ YO ‏لهذا‎ .y-secretase ‏وجوهريا بواسطة‎ B-secretase ‏بواسطة‎ APP ‏عند فصل‎ AB dh ‏بغرض تقليل إنتاج‎ B-secretase ‏و‎ y-secretase Glade ‏فقد أجريت محاولات لتوليد‎ call
¢ peptides ‏هذه المعروفة تماما هي؛ على سبيل المثال»‎ secretase ‏إن الكثير من مثبطات‎ LAB ‏1-685,458؛ على سبيل المثال؛ انظر:‎ Jie peptide ‏وممائلات‎ ‎Shearman MS, and nine others, L-685,458, an Asparty! Protease Transition State
Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid B-Protein Precursor y-Secretase Activity,
Biochemistry, 2000, Aug 1, 39(30), p.8698-8704, ° ‏على سبيل المثال؛ انظر:‎ (LY-411575 5
Shearman MS, and six others, Catalytic Site-Directed y-Secretase Complex
Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically between Notch 53 and 3-APP
Cleavages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p.7580-7586; Lanz TA, and three others, Studies of AB pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and Ye plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the y-secretase inhibitor N2-[(2S)- 2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-0x0-6,7-dihydro- 5H-dibenzo[b,d}azepin-7-yl}-L-alaninamide (LY-411575), The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p.49-55; and Wong
GT, and twelve others, Chronic treatment with the y-secretase inhibitor LY-411,575 Yo inhibits B-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p.12876-12882. ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏متوقع كعامل‎ APP ‏كما هومذكور أعلاه؛ فإن المركب الذي يمنع إنتاج 4840 و8842 من‎ Ye ‏فإن‎ dla ‏على أية‎ Alzheimer ‏المتمثلة بمرض‎ AB ‏أوعلاجي للأمراض التي تسببها‎ ails ‏الذي يمنع إنتاج 4840 و8842 والذي له تأثير طبي ممتاز لم يتم‎ non-peptidic ‏مركب‎ ‎8.840 ‏التعرف عليه بعد. طبقا لذلك؛ فهناك حاجة لمركب جديد قليل الوزن الجزيئي يثبط إنتاج‎ ‏و842م.‎ ‏المخترعون الحاليون دراسات مكثفة واكتشفوا أولا‎ gyal ‏كنتيجة للدراسات الواسعة؛ لقد‎ Yo ‏واكتشفوا عامل مانع‎ APP ‏من‎ AB42 5 AB40 ‏يثبط إنتاج‎ non-peptidic cinnamide ‏مركب‎ ‏بذلك أتموا الاختراع الحالي.‎ Alzheimer ‏متمتل بمرض‎ (AB ‏أوعلاجي لمرض بسبب‎
° بصفة خاصة؛ يتعلق الاختراع الحالي بما يلي: ‎)١(‏ مركب متمثل في الصيغة (0): ‎An‏ 0 ‎BOGAN Yom‏ 7 ال 20 ‎R‏ ‎NN RZ, Ur‏ ب ‎Me‏ ‏أوملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه؛ © حيث --- يمثل رابطة فردية أورابطة ثنائية؛ :ثم ‎Jia‏ مجموعة ‎phenyl‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ ‏إلى * بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎AL‏ أومجموعة ‎pyridinyl‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة البديل 81/؛ يكون 1 و82 متماثلين أومختلفين وكل منهما يمثل مجموعة مختارة من مجموعة البديل ‎Al‏ التالية؛ ‎Z;‏ يمثل مجموعة ‎methylene‏ أومجموعة عدعابيص”» التي قد تستبدل مع ‎١‏ أو ؟ من بدائل مختارة من مجموعة البديل الح 50 ‎coxygen‏ ‎٠‏ أومجموعة ‎imino‏ التي قد تستبدل مع بديل مختار من مجموعة البديل 1م؛ ويكون 0 0؛ وع متماثلين أومختلفين ويمثلون عدد صحيح من صفر إلى 7؛ ض مجموعة البديل ‎)١( :Al‏ ذرة ‎<halogen‏ ( ؟) مجمرعة ‎chydroxyl‏ )¥( مجمرعة ‎«cyano‏ ‏)¢( مجمروعة ‎«C3-8 cycloalkyl‏ )¢( مجموعة ‎«C3-8 cycloalkoxy‏ )1( مجموعة ‎Cl-‏ ‎cbalkyl‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎Cl-6alkyl‏ مع ‎١‏ إلى ¥ بدائل مختارة من المجموعة ‎١‏ المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ مجموعة 200؛ مجموعة ‎cycloalkyl‏ 03-8؛ مجموعة ‎«C1-6 alkoxy‏ ومجموعة ‎cycloalkoxy‏ 03-8؛ ‎(VY)‏ مجموعة ‎alkoxy‏ 01-6؛ حيث قد تستبدل مجموعة ‎alkoxy‏ 01-6 مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ مجموعة ‎(Cano‏ مجموعة ‎«C3-8 cycloalkyl‏ ومجموعة ‎cycloalkoxy‏ 03-8؛ ‎(A)‏ مجموعة ‎amino‏ التي قد تستبدل مع ‎٠‏ مجموعة واحدة أومجموعتين ‎Cus «Cl-6alkyl‏ قد تستبدل مجموعات ‎Cl-6alkyl‏ مع ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎chalogen‏ (1) مجموعة ‎carbamoyl‏ التي قد تستبدل مع مجموعة واحدة أومجموعتين ‎«Cl-6alkyl‏ حيث قد تستبدل مجموعات ‎Cl-6alkyl‏ مع ‎١‏ إلى ¥ ذرات ‎(V+) halogen‏ مجموعة ‎)١١( carboxyl‏ مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ 01-6؛ حيث قد تستبدل مجموعة 01-6 ‎alkoxy‏ مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرةٍ ‎chalogen‏ مجموعة للف
‎«cyano de sane chydroxyl‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ 03-8؛ ومجموعة ‎«C3-8 cycloalkoxy‏ ‎(VY)‏ مجموعة ‎C1-6 acyl‏ 5 )1¥( مجموعة ‎¢C1-6alkylsulfonyl‏ ‎(Y)‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى )1( المحدد أعلاه؛ حيث يتمثل المركب في الصيغة ‎(ID)‏ ‎An‏ 0 ‎MeO TI) A )‏ ‎(IN)‏ م ‎J‏ لاج ا 00 َم ‎NN‏ ‏ب
‎Me °‏ حيث ‎Ary‏ يمثل مجموعة ‎phenyl‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎AT‏ أومجموعة ‎pyriding]‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎¢AT‏ يكون 8 و82 متمائلين أومختلفين وكل منهما ‎Jia‏ مجموعة مختارة من مجموعة البديل ‎AT‏ التالية؛ ,7 يمتل مجموعة ‎methylene‏ أومجموعة ‎evinylene‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏
‎٠‏ أو؟ من بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎(Al‏ ذرة ‎oxygen‏ أومجموعة ‎imino‏ التي قد تستبدل مع بديل مختار من مجموعة البديل 81؛ ويكون ‎ry oq op‏ متماثلين أومختلفين ويمثلون
‏عدد صحيح من صفر إلى ؟؛ مجموعة البديل ‎)١( :Al‏ ذرة ‎(Y) chalogen‏ مجموعة ‎(Y) chydroxyl‏ مجموعة ‎«cyano‏ ‎«C3-8 cycloalkyl dc sens (£)‏ )©( مجموعة ‎ cycloalkoxy‏ 03-8؛ )1( مجموعة ‎Cl-‏ ‎alkyl Vo‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎Cl-6alkyl‏ مع ‎١‏ إلى “ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ مجموعة ‎«cyano‏ مجموعة ‎<«C3-8 cycloalkyl‏ مجموعة ‎«C1-6 alkoxy‏ ومجموعة ‎(V) «C3-8 cycloalkoxy‏ مجموعة ‎«C1-6 alkoxy‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎C1-6 alkoxy‏ مع ‎١‏ إلى ¥ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chydroxyl Ac sane halogen‏ مجموعة ‎(cyano‏ مجموعة ‎cycloalkyl ٠ ٠‏ 03-8» ومجموعة ‎(A) «C3-8 cycloalkoxy‏ مجموعة ‎amino‏ التي قد تستبدل مع مجموعة واحدة أومجموعتين ‎«Cl-6alkyl‏ حيث قد تستبدل مجموعات ‎Cl-6alkyl‏ مع ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎halogen‏ )4( مجموعة ‎carbamoyl‏ التي قد تستبدل مع مجموعة واحدة أومجموعتين ‎«Cl-Galkyl‏ حيث قد تستبدل مجموعات ‎Cl-6alkyl‏ مع ‎١‏ إلى ¥ ذرات ‎)٠١( chalogen‏ مجموعة ‎)١١( «carboxyl‏ مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ 01-6؛ حيث قد تستبدل مجموعة 01-6
‎alkoxy‏ مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎shydroxyl‏ مجموعة ‎cCyano‏ مجموعة ‎C3-8 cycloalkyl‏ ومجموعة ‎«C3-8 cycloalkoxy‏ ‎(VY)‏ مجموعة ‎(VY) 5 C1-6 acyl‏ مجموعة ‎¢C1-6alkylsulfonyl‏
(©) المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى )1( أو(؟) المحدد أعلاه؛ حيث أن
© ,7 يمثل مجموعة ‎cmethylene‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎«Cl-6alkyl dc sana‏ مجموعة ‎hydroxyl‏ وذرة ‎thalogen‏
)2( المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى (©) المحدد أعلاه؛ حيث أن ‎Zi‏ ‏يمثل مجموعة ‎methylene‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ أو7 من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎Cl-6alkyl ic sans‏ ومجموعة ‎thydroxyl‏
‎٠‏ )0( المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى )1( أو(؟) المحدد أعلاه؛ حيث أن ‎Z;‏ يمثل مجموعة 0060:1606 حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎«Cl-6alkyl dc sana‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ وذرة ‎thalogen‏ ‏و(» 0؛ و: كل منهم يمثل ١؛‏
‏)1( المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى )0( المحدد ‎del‏ حيث أن ,7
‎Ve‏ يمثل مجموعة ‎methylene‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ أو؟ من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎Cl-6alkyl‏ ومجموعة ‎¢q py thydroxyl‏ و كل منهم يمثل ١؛‏
‎(V)‏ المركب أو الملح المقبول ‎aie LV ana‏ طبقا إلى ‎)١(‏ أو(؟) المحدد ‎ceded‏ حيث أن ,7 يمثل مجموعة ‎methylene‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«Cl-6alkyl‏ مجموعة ‎<hydroxyl‏ وذرة ‎thalogen‏
‎"7٠‏ © وو كل منهما يمثل ١؛‏ و« يمثل صفر؛
‎7, ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى (7) المحدد أعلاه؛ حيث أن‎ (A) ‏أو من بدائل مختارة من المجموعة‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ cmethylene ‏يمثل مجموعة‎ ‏و: يمثل‎ ؛١‎ Jha ‏م وو كل منهما‎ thydroxyl ‏ومجموعة‎ Cl-6alkyl ‏المتكونة من مجموعة‎ ‏صفر؛‎
‎Yo‏ )9( المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى ‎)١(‏ أو(7) المحدد أعلاه؛. حيث أن ‎Z,‏ يمثل ذرة ‎¢q py toxygen‏ و« كل منهم يمتل ١؛‏
A
‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى )1( أو(7) المحدد أعلاه؛ حيث أن‎ )٠١( ‏أو من بدائل‎ ١ ‏مع‎ methylene ‏يمثل مجموعة 0061071606 حيث قد تستبدل مجموعة‎ 7, thydroxyl ie sexes chalogen ‏ذرة‎ «Cl-6alkyl ‏مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ‏وو و كل منهما يمتل صفر؛‎ ؛١‎ Sap ‎)١١( °‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى ‎)٠١(‏ المحدد أعلاه؛ حيث أن ‎Zi‏ ‏يمثل ‎Cus cmethylene dc sans‏ قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ أو 7 من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎Cl-6alkyl‏ ومجموعة ‎thydroxyl‏ م يمثل ١؛‏ وو و كل منهما ‎ins‏ صفر؛ ‎(VY)‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى ‎)١(‏ أو(7) المحدد ‎def‏ حيث أن ‎٠‏ ,2 يمثل ‎de gene‏ 76071606 حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«Cl-6alkyl‏ ذرةٌ ‎halogen‏ ومجموعة ‎thydroxyl‏ ‏م و: كل منهما ‎Jia‏ ١؛‏ وو يمثل صفر؛ ‎(VY)‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى ‎(VY)‏ المحدد ‎ode‏ حيث أن ,7 يمثل مجموعة 016071606 ‎Cus‏ قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ أو ؟ من بدائل مختارة ‎٠‏ من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎Cl-6alkyl‏ ومجموعة ‎thydroxyl‏ م و« كل منهما يمثل ‎١٠‏ و0 يمثل صفر؛ ‎)١(‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى ‎)١(‏ أو(١)‏ المحدد ‎del‏ حيث أن (7 يمثل مجموعة 0160071606 حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«Cl-6alkyl‏ ذرة ‎chalogen‏ ومجموعة ‎thydroxyl‏ ‎To‏ « يمثل ١؛‏ 0 يمثل ؟؛ و« يمثل صفر؛ ‎(V0)‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى ‎)١6(‏ المحدد ‎del‏ حيث أن ‎Zi‏ ‎Jia‏ مجموعة 016171606 ‎Cus‏ قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ أو؟ من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎Cl-6alkyl‏ ومجموعة ‎thydroxyl‏ م يمثل ١؛‏ و يمثل ؟؛ ‎Siar‏ صفر؛ ‎(V1) Yo‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى ‎(Y) of )١(‏ المحدد أعلاه؛ حيث أن 7 يمثل مجموعة ‎methylene‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎Yo ١‏ من بدائل q thydroxyl ‏ومجموعة‎ chalogen ‏ذرة‎ «Cl-6alkyl ‏مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ‏م و« كل منهما يمتل ١؛ وو يمتل ؟؛‎ 7, ‏حيث أن‎ del ‏المحدد‎ (V1) ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى‎ (VY) ‏أو من بدائل مختارة‎ ١ ‏مع‎ methylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ cmethylene ‏يمتل مجموعة‎ ‏و« كل منهما يمثل‎ p thydroxyl ‏ومجموعة‎ Cl-6alkyl ‏من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ © ‏؟؛‎ Jia ‏و0‎ ١١ ‏حيث أن‎ del ‏أو(7) المحدد‎ )١( ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى‎ (VA) ‏مع مجموعة أومجموعتين‎ vinylene ‏يمثل مجموعة 71071606 حيث قد تستبدل مجموعة‎ 7, ؛١ ‏م يمثل صفر؛ وو و« كل منهما يمثل‎ halogen ‏أوذرات‎ C1-6alkyl ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى (8١)؛ حيث أن :7 يمثل مجموعة‎ (19) Ve ‏مع مجموعة أومجموعتين‎ vinylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ 6 ؛١ ‏م يمتل صفر؛ وو و كل منهما يمتل‎ ¢Cl-6alkyl ‏حيث أن‎ del ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى )1( أو(7) المحدد‎ )٠١( ‏مع مجموعة أومجموعتين‎ vinylene ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua cvinylene ‏يمثل مجموعة‎ 7 ‏م وو كل منهما يمتل ١؛ و« يمتل صفر؛‎ thalogen ‏أوذرات‎ Cl-6alkyl Ye
Zi ‏المحدد أعلاه؛ حيث أن‎ )٠١( ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى‎ (YY)
Cl- ‏مع مجموعة أومجموعتين‎ vinylene ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua 71071606 ‏يمثل مجموعة‎ ‏صفر؛‎ Jarry ؛١‎ Jia ‏اجلاد6؛ م وو كل منهما‎ ‏حيث أن‎ code ‏أو(7) المحدد‎ )١( ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى‎ (YY) thalogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة مع‎ phenyl ‏يمثل مجموعة‎ Arp ٠
An ‏المحدد أعلاه؛ حيث أن‎ (YY) ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى‎ (YY) ‏أوذرات عمماطه؛‎ fluorine ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة مع‎ phenyl ‏مجموعة‎ Jia ‏المحدد أعلاه؛ حيث أن‎ (A) of (V) ‏(؟7) المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى‎ thalogen ‏مستبدلة مع أو ذرات‎ phenyl ‏يمثل مجموعة‎ Ary )٠؟(و‎ (YF) (YY) )١( ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا لأي من‎ (YO) Yo ¢fluorine ‏مستبدلة مع ذرة‎ phenyl ‏يمثل مجموعة‎ Ary ‏حيث أن‎ del ‏المحدد‎
Ye ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى )1( أو(7) المحدد أعلاه؛ حيث‎ (Y1) ‏و82 متماثلين أومختلفين وكل منهما يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من‎ RY ‏يكون‎ ‎thydroxyl ‏ومجموعة‎ chalogen 3) «Cl1-6alkyl ‏مجموعة‎ ‏حيث‎ del ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا إلى )1( أو(7) المحدد‎ (YY) ‏ينتقى المركب من المجموعة التالية: ض‎ 0 1) (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, 2) (B)-(3R)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, 3) (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ve yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one, 4) (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(95)-hexahydroindolizin-5-one, 5) (E)-(3R)-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, Vo 6) (E)-(3S)-(3,4-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one, 7) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 8) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ye ylbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 9) (E)-(6S,88S,9aR)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 10) (E)-(6R,8R,9aS)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]Joctahydroquinolizin-4-one, Ye 11) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one,
Yay
١١
12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 13) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- ° 1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Ve 17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 18) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 19) (E)-(6S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Vo yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 20) (E)-(6R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 21) (E)-(5S)-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, Ye 22) (E)-(5R)-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one, 23) (E)-(5S)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, 24) (E)-(5R)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one,
VY
25) (Z)-(5S)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- - yhbenzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, 26) (Z)-(5R)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one, 27) (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluoropheny!)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- o yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one, 28) (E)-(5S,8aR)-5-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one, 29) (E)-(6R,9aS)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(4- methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one, Ve 30) (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(4- methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one, 31) (E)-(4S,10aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yDbenzylidene]octahydropyrido{1,2-a]azepin-6-one, 32) (E)-(4R,10aR)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1- Vo yl)benzylidene]octahydropyrido[ 1,2-a}azepin-6-one, 33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydropyrrolidin-3-one, 34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylideneJoctahydropyrrolo[1,2-a]azepin-5-one, Ye 35) methyl (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-6-oxooctahydroquinolizin-4 y 1}benzoate, 36) (E)-(65*,9aR *)-6-(4-hydroxymethylphenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 37) (E)-(6S*,9aR *)-6-(4-cyanophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one,
VY
38) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]- 6-oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoic acid, 39) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-aminophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 40) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]- ° 6-oxooctahydroquinolizin-4-y1}-N,N-dimethylbenzamide, 41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 42) (E)-(6R,9aS)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Ye 43) (E)-(6S,9aR)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-m ethyl -1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 44) (E)-(6R,9aS)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yIbenzyl idene]octahydroquinolizin-4-one, 45) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- Yo imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-octahydroquinolizin-4-one, 46) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-octahydroquinolizin-4-one, 47) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, Ye 48) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, 49) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene}-8-methyl-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, 50) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo yl)benzylidene]-8-methyl-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one,
٠ 51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene}-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, 52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, 53) (E)-(4R,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)benzylidene]-4- ° phenylhexahydropyrido[2,1-c][1,4Joxazin-6-one, 54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydropyrrolidin-3-one, 55) (E)-(3S,9aS)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yDbenzylidenejoctahydropyrrolo[1,2-aJazepin-5-one, Ve 56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ~ yDbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 57) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol- 1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol- Ve 1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 59) (E)-(3S,8aS)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 60) (E)-(3S,8aS)-3-(3-fluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yDbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one, Ye 61) (E)-(3S,8aS)-3-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene}hexahydroindolizin-5-one, 62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 63) (E)-(3S,8aS)-3-(3-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ye yl)benzylidenethexahydroindolizin-5-one,
Yay
Vo
64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidenelhexahydroindolizin-5-one,
65) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one,
66) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ° yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one,
67) (E)-(6S,9aS)-6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 68) (E)-(6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Ve 69) (E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-1,2,3,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one,
70) (E)-(R)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-
y)benzy lidene]-1,2,3,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one,
71) (E)-(6S,8S,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ١ yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,
72) (E)-(6S,8R,9aR)-8-methoxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,
73) (E)-(R)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-3,4,8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one, Ye 74) (E)-(S)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yDbenzylidene]-3,4,8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one,
75) (E)-(4R,9aR)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidenelhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, 76) (E)-(4S,9aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo yl)benzylidene]hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one,
77) (E)-(6S,8R,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yh)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,
78) (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6- (3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one,
79) (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6- ° (3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,7,9a-hexahydroquinolizin-4-one,
80) (E)-(4R,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one,
81) (E)-(45,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, ٠١ 82) (E)-(4S,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one,
83) (E)-(4R,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c]{ 1,4]oxazin-6-one,
84) (E)-(6R,78,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ١ yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,
85) (E)-(6S,7R,9aS)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yhbenzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,
86) (E)-(6R,7R,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ylhbenzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, Ye 87) (E)-(6S,7S,9aS)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ylbenzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,
88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yDbenzylidene]-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one,
89) (35,8a8)-6-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Yo methylidene}-3-(2,4,6-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one,
VY
90) (6S,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene}octahydroquinolizin-4-one, 91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3- { 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yDphenyl}-(E)-methylidene} octahydroquinolizin-4-one, 92) (6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1- 8 yl)phenyl]-(E)-methylidene} octahydroquinolizin-4-one, 93) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidenelhexahydroindolizin-5-one, 94) (4R,9aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene } hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, Ve 95) (4R,9aS)-4-(3,4-difluorophenyl)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene}hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, 96) (4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]}-(E)-methylidene}hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, 97) methyl (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Ve methylidene}-6-oxo0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- carboxylate, 98) methyl (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}-(E)- methylidene}-6-oxo0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- carboxylate, 9 99) methyl (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- carboxylate, 100) methyl (4S,9a8S)-7-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2- Yo carboxylate,
YA
101) (4R,9a8S)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a}pyrazin-6-one, 102) (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one, 103) (4S,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]}-(E)- ° methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one, 104) (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido{1,2-a]pyrazin-6-one, 105) (48,9aR)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, Ve 106) (4R,9aS)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, 107) (4R,9aR)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, 108) (45,9aS)-2-ethyl-7- {1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Vo methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, 109) (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6- one, 110) (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Ye methylidene}-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6- one, 111) (45,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-2-propyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6- one, Yo
1< ‎(4R,9aS)-7-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}-(E)-‏ )112 ‎methylidene}-2-propyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido{1,2-a]pyrazin-6-‏ ‎one,‏ ‎(4R*,9aS*)-2-acetyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-‏ )113 ‎(E)-methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, °‏ ‎(4R*,9aS*)-2-methanesulfonyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )114 ‎yl)phenyl]-(E)-methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]‏ ‎pyrazin-6-one,‏ ‏و ‎(4R*,9aS*)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Ve‏ )115 ‎methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2-‏ ‎carboxylic acid dimethylamide;‏ ‎(YA)‏ عامل دوائي يشتمل على المركب أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا لأي من ‎)١(‏ ‏إلى ‎(YV)‏ المحدد أعلاه كمقوم نشط. ‎(Y4) Vo‏ العامل الدوائي طبقا إلى ‎(YA)‏ المحدد أعلاه؛ الذي هوعامل وقائي أوعلاجي لمرض تسببه مادة نشوانية-م]؛ و ‎)©2١(‏ العامل الدوائي طبقا إلى (79) المحدد أعلاه؛ حيث يكون المرض الذي تسببه مادة نشوانية-] هومرض ‎(Alzheimer‏ عته الشيخوخة؛ عرض 0800©, أوالدا ء النشواني. ‎٠١‏ إن معاني الرموز؛ المصطلحات؛ إلخ؛ المستخدمة في المواصفة الحالية ستوضح؛ وسيوصف أدناه بالتفصيل الاختراع الحالي. في المواصفة الحالية؛ فإن صيغة بنائية لمركب قد تمثل ‎isomer‏ معين لأجل الملاءمة. على أية حال؛ يتضمن الاختراع الحالي كل ‎isomers‏ وخلطات ‎jsomers Jie isomer‏ هندسية التي يمكن أن تكون متولدة من بناء المركب؛ ‎isomers‏ بصرية معتمدة على ‎carbon‏ غير ‎Yo‏ متماثل»؛ ‎isomers‏ فراغية؛ و180100655. لا يقتصر الاختراع الحالي على وصف الصيغة الكيميائية لأجل الملاءمة؛ وقد يتضمن أي واحد من ‎isomers‏ أوخلطات من ذلك. طبقا ‎(lal‏ ‏قد يكون لمركب الاختراع الحالي ذرة ‎carbon‏ غير متماثلة في الجزيء؛ ويوجد كمركب نشط
Y.
بصريا أو ‎cracemate‏ ويتضمن الاختراع الحالي كل من المركب ‎dill‏ بصريا ‎racemate y‏ بدون قيود. على الرغم من أن الأشكال متعددة الشكل المتبلورة للمركب قد تكون موجودة؛ فإن المركب غير قاصر عليها وقد يكون موجودا كشكل بلورة مفردة أوخليط من أشكال بلورة مفردة.
يمكن أن يكون المركب هروع0لنرحطمة ‎hydrate sl‏ - يشير المصطلح "مرض يسببه 8م" إلى تشكيلة كبيرة من الأمراض مثل مرض
‎«hail <Alzheimer‏ على سبيل المثال: ‎Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of‏ ‎oligomeric AP ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory‏ ‎loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18),‏ ‎p.10417-10422; Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against B-amyloid slow Ye‏ ‎cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p.547-554;‏ ‎Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the amyloid protein is critical‏ ‎for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of‏ ‎Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p.4693-4697; Glenner‏ ‎GG, and one other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and Vo‏ ‎characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and‏ ‎biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890; Masters‏ ‎CL, and six others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down‏ ‎syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, June, 82(12),‏ ‎p.4245-4249; Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal AB42 accumulation in Ye‏ ‎human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20; Scheuner‏ ‎D, and twenty others, Secreted amyloid B-protein similar to that in the senile plaques‏ ‎of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP‏ ‎mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8),‏ ‎p.864-870; and Forman MS, and four others, Differential effects of the swedish Yo‏ ‎mutant amyloid precursor protein on B-amyloid accumulation and secretion in‏ neurons and nonneuronal cells, The journal of biological chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253, ‏عته الشيخوخة؛ انظرء على سبيل المثال:‎
Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec 1, ° 66(5), p.851-856, ‏العته الأمامي الصدغيء انظر؛ على سبيل المثال:‎
Evin G, and eleven others, Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 2002, Apr 16, 13(5), p.719-723, ‏انظرء على سبيل المثال:‎ Pick ‏مرض‎ ٠
Yasuhara O, and three others, Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994, Apr 25, 171(1-2), p.63-66, ‏انظر؛ على سبيل المثال:‎ «Down ‏عرض‎ ‎Teller JK, and ten others, Presence of soluble amyloid B-peptide precedes amyloid Vo plaque formation in Down's syndrome, Nature Medicine, 1996, Jan, 2(1), p.93-95; and Tokuda T, and six others, Plasma levels of amyloid ‏م‎ proteins AB1-40 and AB1- 42(43) are elevated in Down's syndrome, Annals of Neurology, 1997, Feb, 41(2), p-271-273, ‏سبيل المثال:‎ deo plait ‏الاعتلال الوعائي النشواني المخي؛‎ ve
Hayashi Y, and nine others, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer's disease-affected brain, Brain Research, 1998, Apr 13, 789(2), p.307-314; Barelli H, and fifteen others, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid 3 peptides: their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Yo
Alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy cases, Molecular Medicine, 1997, Oct, 3(10), p.695-707; Calhoun ME, and ten others, Neuronal overexpression
YY of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid, Proceeding National Academy of Science USA, 1999,
Nov 23, 96(24), p.14088-14093; and Dermaut B, and ten others, Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer's Disease due to a novel presenilin-1 mutation, Brain, 2001, Dec, 124(12), p.2383-2392, ° ‏انظرء على سبيل المثال:‎ (Dutch ‏النزيف المخي الوراثي مع تكوين وترسيب نشواني (من نوع‎
Cras P, and nine others, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala --> Gly mutation, Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Sep, 96(3), p.253-260; Herzig MC, and fourteen others, Ap is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary ٠ cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature Neuroscience, 2004, Sep, 7(9), p.954-960; van Duinen SG, and five others, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease, Proceeding
National Academy of Science USA, 1987, Aug, 84(16), p.5991-5994; and Levy E, and eight others, Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary Vo cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1990, Jun 1, 248(4959), p.1124-1126, ‏انظرء على سبيل المثال:‎ ¢ Shy) ‏خلل‎ ‎Laws SM, and seven others, Association between the presenilin-1 mutation
Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002,
Jan-Feb, 23(1), p.55-58, Y. ‏اضطراب الذاكرة واضطراب التعلم؛ انظرء على سبيل المثال:‎
Vaucher E, and five others, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes, Experimental Neurology, 2002
Jun, 175(2), p.398-406; Morgan D, and fourteen others, AP peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease, Nature, 2000 Dec yo 21-28, 408(6815), p.982-985; and Moran PM, and three others, Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human 3-
amyloid precursor protein, Proceeding National Academy of Science USA, 1995,
June 6, 92(12), p.5341-5345, ‏التكوين والترسيب النشواني؛ فقر دم موضعي مخي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Laws SM, and seven others, Association between the presenilin-1 mutation
Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, °
Jan-Feb, 23(1), p.55-58; Koistinaho M, and ten others, B-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse AB deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation, Proceeding National
Academy of Science USA, 2002, Feb 5, 99(3), p.1610-1615; and Zhang F, and four others, Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice Ve overexpressing the amyloid precursor protein, The journal of neuroscience, 1997,
Oct 15, 17(20), p.7655-7661, ‏على سبيل المثال:‎ ail ‏العته الوعائي الدموي؛‎
Sadowski M, and six others, Links between the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia, Neurochemical Research, 2004, Jun, 29(6), p.1257-1266, Yo ‏على سبيل المثال:‎ plait ‏عضلة العين)؛‎ JLB) ‏الشلل البصري‎
O'Riordan 5, and seven others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p.1108- 1110, ‏والتصلب المتعدد؛ انظرء على سبيل المثال:‎ Ye
Gehrmann J, and four others, Amyloid precursor protein (APP) expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995, Oct, 15(2), p.141-51; and Reynolds WF, and six others, Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer's disease, Experimental Neurology, 1999, Jan, 155(1), p.31-41, ‏إصابة رضية للرأس؛ تلف دماغي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎ Yo
Smith DH, and four others, Protein accumulation in traumatic brain injury,
NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p.59-72,
Y14y
Y¢ ‏الْعَمَه الحركي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Matsubara-Tsutsui M, and seven others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p.292-298, ‏الاعتلال العصبي النشواني الوراثي؛ مرض التكرار الثلاثي؛ انظرء على سبيل‎ prion ‏مرض‎ © ‏المثال:‎ ‎Kirkitadze MD, and two others, Paradigm shifts in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies, Journal of
Neuroscience Research, 2002, Sep 1, 69(5), p.567-577; Evert BO, and eight others,
Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and ٠١ spinocerebellar ataxia type 3 brains, The Journal of Neuroscience, 2001, Aug 1, 21(15), p.5389-5396; and Mann DM, and one other, Deposition of amyloid(A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer's disease and Down's syndrome, Neuroscience Letters, 1990, Feb 5, 109(1-2), p.68- 75, yo ‏انظرء؛ على سبيل المثال:‎ Parkinson ‏مرض‎ ‎Primavera J, and four others, Brain accumulation of amyloid- in Non-Alzheimer
Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), p.183-193, ‏انظرء على سبيل المثال:‎ Lewy ‏عته مع أجسام‎
Giasson BI, and two others, Interactions of amyloidogenic proteins. NeuroMolecular | ٠
Medicine, 2003, 4(1-2), p.49-58; Masliah E, and six others, 3-amyloid peptides enhance a-synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease, Proceeding National
Academy of Science USA, 2001, Oct 9, 98(21), p.12245-12250; Barrachina M, and six others, Amyloid-f deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy Ye bodies is accompanied by a relative increase in ABPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3),
Yi4y
Yo p.253-260; and Primavera J, and four others, Brain accumulation of amyloid- in
Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), p-183-193, ‏انظر؛ على سبيل المثال:‎ (PDC) ‏معقد الشلل الرعاش- العته‎
Schmidt ML, and six others, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral ° sclerosis/ parkinsonism-dementia complex contain species of AB similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer's disease and pathological aging, Acta
Neuropathologica (Berl), 1998, Feb, 95(2), p.117-122; and Ito H, and three others,
Demonstration of ‏م‎ amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam, Neuropathology and applied Ve neurobiology, 1991, Oct, 17(5), p. 365-373, ‏على‎ «kil (FTDP-17) chromosome 17 ‏العته الأمامي الصدغي والشلل الرعاش المتصل‎ ‏سبيل المثال:‎
Rosso SM, and three others, Coexistent tau andamyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations, Annals of the New York academy of Vo sciences, 2000, 920, p.115-119, ‏عته مع حبيبات ماصة للفضة؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Tolnay M, and four others, Low amyloid (AB) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from
Alzheimer's disease, Neuropathology and applied neurobiology, 1999, Aug, 25(4), Ye p-295-305, ‏انظرء على سبيل المثال:‎ (Niemann-Pick ‏مرض‎ ‎Jin LW, and three others, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid- precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 2004, Yo
Mar, 164(3), p.975-985, : ‏تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Al!
Sasaki 5, and one other, Immunoreactivity of B-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica(Berl), 1999, May, 97(5), p.463-468; Tamaoka A, and four others, Increased amyloid ‏م‎ protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of neurology, 2000, Aug, 247(8), p.633-635; Hamilton RL, and one other, Alzheimer disease pathology in 0 amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica, 2004, Jun, 107(6), p.515-522; and Turner BJ, and six others, Brain B-amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1, Neurochemical Research, 2004, Dec, 29(12), p.2281-2286, ‏استسقاء الرأس؛ انظرء على سبيل المثال:‎ ٠
Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS:
Significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Oct, 57(10), p.885-894;
Silverberg GD, and four others, Alzheimer's disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis, Vo
Lancet neurology, 2003, Aug, 2(8), p.506-511; Weller RO, and three others,
Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of Af in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer's disease, Annals of the New York academy of sciences, 2000, Apr, 903, p.110-117; Yow HY, and one other, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of 3-amyloid deposition in Alzheimer's disease, Ye
Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, p.149; and Weller RO, and four others, Cerebrovasculardisease is a major factor in the failure of elimination of Af} from the aging human brain, Annals of the New York academy of sciences, 2002,
Nov, 977, p.162-168, ©؟ الشلل غير الكامل للتصف السفلي من الجسد؛ انظر؛ على سبيل المثال: ‎O'Riordan S, and seven others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis,‏ ‎and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p.1108-‏ yiay
Yv 1110; Matsubara-Tsutsui M, and seven others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p.292-298; Smith MJ, and eleven others, Variable phenotype of
Alzheimer's disease with spastic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49(1), p.125-129; and Crook R, and seventeen others, A variant of Alzheimer's disease ° with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1,
Nature Medicine, 1998, Apr; 4(4), p.452-455, ‏انظرء على سبيل المثال:‎ (PSP) ‏القلل المتتامي فوق النووي‎
Barrachina M, and six others, Amyloid-f3 deposition in the cerebral cortex in
Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in ABPP mRNA ٠١ isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), p.253-260; and Primavera J, and four others, Brain accumulation of amyloid-p in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, : 1999, Oct, 1(3), p.183-193, ‏التنزيف المخي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎ ve
Atwood CS, and three others, Cerebrovascular requirement for sealant, anti- coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Reviews, 2003, Sep, 43(1), p.164-78; and Lowenson JD, and two others, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4(1), p.3-8, Yo ‏التشنج؛ انظرء؛ على سبيل المثال:‎
Singleton AB, and thirteen others, Pathology of early-onset Alzheimer's disease cases bearing the Thr113-114ins presenilin-1 mutation, Brain, 2000, Dec, 123(Pt12), p.2467-2474, ‏الخلل الإدراكي البسيط؛ انظرء على سبيل المثال:‎ ve
Gattaz WF, and four others, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment, Journal of Neural Transmission, 2004, May,
YA
111(5), p.591-601; and Assini A, and fourteen others, Plasma levels of amyloid B- protein 42 are increased in women with mild cognitive impairment, Neurology, 2004, Sep 14, 63(5), p.828-831, ‏التصلب العصيدي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
De Meyer GR, and eight others, Platelet phagocytosis and processing of 3-amyloid ° precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis,
Circulation Reserach, 2002, Jun 14, 90(11), p.1197-1204, ‏إلخ.‎ ‏إلى‎ ١ ‏خطية أومتفرعة لها‎ alkyl ‏المستخدمة هنا إلى مجموعة‎ 'Cl-6alkyl de sans’ ‏تشير‎ ‏خطية أومتفرعة‎ alkyl ‏إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن مجموعات‎ carbon ‏ذرات‎ ١ ٠ ‏مجموعة 50-0071 مجموعة‎ n-propyl ‏مجموعة‎ ethyl ‏مجموعة‎ cmethyl ‏مثل مجموعة‎ ic gana 0-0601 ‏مجموعة‎ tert-butyl ‏مجموعة‎ ¢i-butyl ‏مجموعة‎ «n-butyl ‏مجموعة‎ ¢1-methylpropyl ‏مجموعة‎ n-hexyl ‏مجموعة‎ cneopentyl ‏مجموعة‎ ¢i-pentyl «1-methyl-2-ethylpropyl ‏مجموعة‎ ¢1-ethylpropyl ‏مجموعسة‎ ¢1,2-dimethylpropyl ‏مجموعة‎ ¢1,1,2-trimethylpropyl ‏مجموعة‎ ¢1-ethyl-2-methylpropyl ‏مجموعة‎ V0 ‏مجموعة‎ ¢1,1-dimethylbutyl ‏مجموعة‎ 2-methylbutyl ‏مجموعة‎ ¢1-methylbutyl ic gens ¢1,3-dimethylbutyl ‏مجموعة‎ 2-ethylbutyl ‏مجموعة‎ <2,2-dimethyibutyl .3-methylpentyl ‏ومجمرعة‎ «2-methylpentyl ‏التي فيها‎ carbon ‏إلى + ذرات‎ ١ ‏لها‎ alkyl ‏إلى مجموعة‎ "01-6 acyl ‏تشير 'مجموعة‎ ‏إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن‎ carbonyl de sens ‏واحدة مع‎ hydrogen ‏ذرةٍ‎ Jagd Ye butyryl ‏ومجموعة‎ ¢propionyl ‏مجموعة‎ cacetyl dc sana ‏إلخ؛‎ ciodine ‏ذرة‎ «bromine 5,3 «chlorine ‏ذرة‎ «fluorine 3,3 ‏إلى‎ "halogen ‏تشير 'ذرة‎ .bromine ‏أوذرة‎ «chlorine 3,3 «fluorine ‏وتفضل ذرة‎ carbon ‏ذرات‎ A ‏دائري لها ؟ إلى‎ alkyl ‏إلى مجموعة‎ "C3-8 cycloalkyl ds gana’ ‏تشير‎ ‎«cyclobutyl ‏مجموعة‎ cyclopropyl ‏إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن مجموعة‎ Yo ‏ومجموعة‎ cycloheptyl ‏مجموعة‎ «cyclohexyl ‏مجموعة‎ cyclopentyl ‏مجموعة‎ ‎.cyclooctyl
تشير "مجموعة ‎ cycloalkoxy‏ 03-8" إلى مجموعة ‎alkyl‏ دائرية لها ؟ إلى ‎SRA‏ ‎carbon‏ التي ‎Led‏ تستبدل ذرة ‎hydrogen‏ واحدة مع ذرة «©0<98. إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن مجموعة ‎«CyclOPropoxy‏ مجموعة ‎ic sens ccyclobutoxy‏ ل<0100010» مجموعة(:ه0101» مجموعة ‎cycloheptyloxy‏ ومجموعة ‎.cyclooctyloxy ©‏ تشير "مجموعة ‎alkoxy‏ 01-6" إلى مجموعة ‎alkyl‏ لها ‎١‏ إلى + ذرات ‎carbon‏ التي فيها تستبدل ذرة ‎hydrogen‏ مع ذرة ‎oxygen‏ إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن ‎de gene‏ ‎¢methoxy‏ مجموعة ‎cethoxy‏ مجموعة ‎(N-propoxy‏ مجموعة ‎¢i-propoxy‏ مجموعة ‎n-butoxy‏ مجموعة ‎¢i-butoxy‏ مجموعة ‎¢sec-butoxy‏ مجموعة ‎ctert-butoxy‏ مجموعة ‎٠‏ | («010م-0؛ مجموعة ‎¢i-pentoxy‏ مجموعة ‎¢SEC-PENtOXy‏ مجموعة ‎ctert-pentoXy‏ مجموعة ‎cn-hexoxy‏ مجموعة ‎¢i-hexoxy‏ مجموعة ‎¢1,2-dimethylpropoxy‏ مجموعسة ‎i cena ¢1-methyl-2-ethylpropoxy A= sans 2-ethylpropoxy‏ ‎¢l,1,2-trimethylpropoxy Ac sane <1 -ethyl-2-methylpropoxy‏ مجموعة ‎2-ethylbutoxy 4c sans ¢2,2-dimethylbutoxy ie sane ¢1,1-dimethylbutoxy‏ مجموعة ‎¢1,3-dimethylbutoxy | ٠‏ مجموعة ‎3-methylpentoxy ic seas «2-methylpentoxy‏ ومجموعة ‎-hexyloxy‏ ‏تشير 'مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ 01-6" إلى مجموعة معروفة بأنها ‎J ester‏ فيها ترتبط مجموعة ‎carbonyl‏ مع مجموعة ‎alkoxy‏ 01-6. إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن مجموعهعة ‎cmethoxycarbonyl‏ مجموعسة ‎ic sana cethoxycarbonyl‏ ‎ic gens n-butoxycarbonyl 4c sexe ci-propoxycarbonyl 4e seas ¢n-propoxycarbonyl ٠‏ ‎i casagen-pentoxycarbonyl i cess ci-butoxycarbonyl‏ ‎-n-hexoxycarbonyl‏ ‏تشير ‎"Cl-6alkylsulfonyl dc sana’‏ إلى مجموعة ‎alkyl‏ لها ‎١‏ إلى > ذرات ‎carbon‏ ‏التي فيها تستبدل ذرة ‎hydrogen‏ واحدة مع ذرة 8ل0. إن أمثلة مفضلة على المجموعة © تتضمن مجموعة ‎smethylsulfonyl‏ مجموعة ‎cethylsulfonyl‏ مجموعة ‎«n-propylsulfonyl‏ ‏مجموعة ‎ci-propylsulfonyl‏ مجموعة 0-501501]001» مجموعة ‎¢i-butylsulfonyl‏ مجموعة ‎ctertially butylsulfonyl‏ مجموعة ‎¢n-pentylsulfonyl‏ مجموعة ‎ci-pentylsulfonyl‏ مجموعة
Ye ‏ومجمووسسسة‎ en-hexylsulfonyl ‏مجموعسسسة‎ cneopentylsulfonyl © .1-methylpropylsulfony! ‏أو7 من بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ methylene de sand’ ‏قد تكون‎ ‏هي مجموعة من أي من الصيغ:‎ JBN ‏على سبيل‎ CAT ‏البديل‎ ‏مب‎ xX Me
Me Me . Me ‏أخرى التي قد‎ methylene ‏بالإضافة لما جاء أعلاه؛ قد تكون المجموعة هي مجموعة‎ ٠
AL ‏أو؟ من بدائل مختارةٍ من مجموعة البديل‎ ١ ‏تستبدل مع‎ ‏أو من بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ vinylene ‏قد تكون 'مجموعة‎ ‏على سبيل المثال؛ هي مجموعة من الصيغة:‎ CAT ‏البديل‎ ‎& Me A FA A FA F (I J.J XX
KL. AY Me Me CX F ‏أخرى التي قد تستبدل‎ vinylene ‏بالإضافة لما جاء أعلاه؛ قد تكون المجموعة هي مجموعة‎
Al ‏أو؟ من بدائل مختارة من مجموعة البديل‎ ١ ‏مع‎ ‏على‎ CAL ‏التي قد تستبدل مع بديل مختار من مجموعة البديل‎ imino ‏قد تكون "مجموعة‎ ‏هي مجموعة من الصيغة:‎ (JB) ‏سبيل‎ ‎Me ‏مقاب ماب فرع ماب اب ساب حابي‎ ١ ‏مع‎ Cl-6alkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ Cl-6alkyl de gens’ ‏إن أمثلة مفضلة على‎ ‏مجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ‏)؛ ومجموعة‎ 6-6 alkoxy ‏03-8؛ مجموعة‎ cycloalkyl ‏مجموعة‎ «cyano ٠ ‏مجموعة‎ methyl ‏تتضمن مجموعة‎ Al ‏في مجموعة البديل‎ "03-8 cycloalkoxy ‏مجموعة‎ ccyanomethyl Ac sane chydroxymethyl ‏مجموعة‎ «trifluoromethyl ‏مجموعة‎ ¢i-propyl ‏مجموعة‎ n-propyl ‏مجموعة‎ 2-hydroxyethyl ‏مجموعة‎ ethyl
لصن ‎«3-hydroxy-n-propyl‏ مجموعة ‎ctert-butyl‏ مجموعة 1(ا0-0©0» مجموعة ‎i-pentyl‏ مجموعة ‎Ac sans 0061‏ اند مجموعة ‎i c gens ¢1-methylpropyl‏ ‎¢1,2-dimethylpropyl‏ مجموعة ‎¢1-ethylpropyl‏ مجموعة ‎«1-methyl-2-ethylpropyl‏ ‏مجموعة ‎¢1-ethyl-2-methylpropyl‏ مجموعة ‎¢1,1,2-trimethylpropyl‏ مجموعهعة ‎¢1-methylbutyl ©‏ مجموعة ‎«2,2-dimethylbutyl‏ مجموعة أ0ن07151©-2؛ مجموعة ‎«2-methylpentyl‏ ومجموعة ‎.3-methylpentyl‏ إن أمثلة على 'مجموعة ‎alkoxy‏ 01-6 حيث قد تستبدل ‎alkoxy de sane‏ 01-6 مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎hydroxyl‏ مجموعة ‎«cyano‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ 03-8؛ ومجموعة ‎ cycloalkoxy‏ 03-8" تتضمن مجموعة ‎٠‏ («0طا06ه» مجموعة ‎ctrifluoromethoxy‏ مجموعة ‎chydroxymethoxy‏ مجموعة ‎ccyanomethoxy‏ مجموعة ‎cethoxy‏ مجموعة ‎«2-hydroxyethoxy‏ مجموعة 10-0000 مجموعة ‎¢i-propoxy‏ مجموعة ‎ctert-butoxy Ac sane ¢3-hydroxy-n-propoxy‏ مجموعة ‎¢n-pentoxy‏ مجموعة ‎¢i-pentoxy‏ مجموعة ‎(nEOPENtOXy‏ مجموعة ‎ic jana n-hexoxy‏ ‎¢1-methylpropoxy‏ مجموعة ‎¢1,2-dimethylpropoxy‏ مجموعة ‎]-ethylpropoxy‏ مجموعة ‎¢1-methyl-2-ethylpropoxy | ٠‏ مجموعسة ‎¢1-ethyl-2-methylpropoxy‏ مجموعةٌ ‎¢1,1,2-trimethylpropoxy‏ مجموعة ‎¢1-methylbutoxy‏ مجموعة ‎«2,2-dimethylbutoxy‏ مجموعة ‎«2-ethylbutoxy‏ مجموعة ‎<2-methylpentoxy‏ ومجموعة ‎.3-methylpentoxy‏ ‏تشير "مجموعة ‎amino‏ التي قد تستبدل مع ‎dc sana‏ واحدة أومجموعتين ‎Cl-6alkyl‏ ‏حيث قد تستبدل مجموعات ‎Cl-6alkyl‏ مع ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎"halogen‏ إلى مجموعة ‎amino‏ ‎Ye‏ التي فيها تستبدل واحدة أواثنتين من ذرات ‎hydrogen‏ مع مجموعة واحدة أومجموعتين ‎Cl-‏ ‎alkyl‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى “ ذرات ‎halogen‏ إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن مجموعة ‎strifluoromethylaminod—c seas ¢<methylamino‏ مجموعة ‎«dimethylamino‏ ‎«diethylamino A= yeas cethylamino d= sane‏ مجموعهكسة ‎¢<n-propylamino‏ مجموعة ‎¢i-propylamino‏ مجموعة ‎¢3-hydroxy-n-propylamino‏ مجموعة ‎ctert-butylamino ~~ Y©‏ مجموعهعة ‎n-pentylamino‏ مجموعهسة ‎«i-pentylamino‏ ‏مجموعة ‎¢neopentylamino‏ مجموعة ‎¢n-hexylamino‏ مجموعة ‎«1-methylpropylamino‏ ‏مجموعة ‎¢1,2-dimethylpropylamino‏ مجموعسة ‎¢1-ethylpropylamino‏ مجموعة
Yay ry
‎¢1-methyl-2-ethylpropylamino‏ مجموعة ‎¢1-ethyl-2-methylpropylamino‏ مجموعة ‎¢1,1,2-trimethylpropylamino‏ مجموعة ‎dc gana ¢1-methylbutylamino‏ ‎¢2,2-dimethylbutylamino‏ مجموعة ‎de cans 2-ethylbutylamino‏ ‎¢2-methylpentylamino‏ مجموعة ‎«difluoromethylamino‏ مجموعة ‎«fluoromethylamino‏ ‏© مجموعة ‎¢2,2,2-trifluoroethylamino‏ مجموعة ‎2,2-difluoroethylamino‏ ومجموعة
‎.3-methylpentylamino ‏أومجموعتين‎ 5 aly ‏التي قد تستبدل مع مجموعة‎ carbamoyl Ae send ‏تشير‎ ‏إلى مجموعة‎ "halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مع‎ Cl-6alkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعات‎ Cl-6alkyl ‏مع مجموعة واحدة‎ hydrogen ‏التي فيها تستبدل واحدة أواثنتين من ذرات‎ carbamoyl ‏إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن‎ carbon ‏ذرات‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏لها‎ alkyl ‏أومجموعتين‎ ٠ «ethylcarbamoyl ‏مجموعة‎ ¢dimethylcarbamoyl ‏مجموعة 0061:7168:0270[1؛ مجموعة‎ ‏مجموعة‎ cn-propylcarbamoyl ‏مجموعة‎ cdiethylcarbamoyl ‏مجموعهة‎ ‎: .di-n-propylcarbamoyl ‏ومجموعة‎ ctrifluoromethylcarbamoyl ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-6 alkoxycarbonyl ‏مفضلة على 'مجموعة‎ Abd ‏إن‎ ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ١ ‏مع‎ 01-6 alkoxy | ٠ ‏)؛ ومجموعسة‎ 2-8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (cyano ‏مجموعة‎ hydroxyl ‏مجموعة‎ smethoxycarbonyl ‏تتضمن مجموعة‎ "C3-8 cycloalkoxy ic yeas chydroxymethoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ctrifluoromethoxycarbonyl i cea cethoxycarbonyl A——— co seas ccyanomethoxycarbonyl i cgana cn-propoxycarbonyl ‏مجموعة‎ «2-hydroxyethoxycarbonyl | ٠ ic ganas 3-hydroxy-n-propoxycarbonyl ‏مجموعسة‎ i-propoxycarbonyl «i-pentoxycarbonyl ‏مجموعة‎ cn-pentoxy carbonyl ‏مجموعة‎ ctert-butoxycarbonyl ‏مجموعسة‎ ¢n-hexoxycarbonyl ‏مجموعسة‎ neopentoxycarbonyl ‏مجموعهعة‎ ‏مجموعة‎ ¢1,2-dimethylpropoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ¢1-methylpropoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ¢]-methyl-2-ethylpropoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ¢1-ethylpropoxycarbonyl Ye ¢1,1,2-trimethylpropoxycarbonyl ‏مجموعة‎ «1-ethyl-2-methylpropoxycarbonyl «2,2-dimethylbutoxycarbonyl ‏مجموعسة‎ ¢1-methylbutoxycarbonyl A — = sane
‎Yay yy ‏ومجموعة‎ «2-methylpentoxycarbonyl ‏مجموعة‎ «2-ethylbutoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ‎.3-methylpentoxycarbonyl ‏خطية‎ alkyl ‏مع مجموعة‎ sulfonyl ‏إلى مجموعة‎ "Cl-6alkylsulfonyl de seas’ ‏تشير‎ ‏إلى + ذرات 000»«ة». إن أمثلة مفضلة على المجموعة تتضمن مجموعة‎ ١ ‏أومتفرعة لها‎ ic sense ‏خطي أومتقرع مثل مجموعسة الإ01613050100؛‎ alkylsulfonyl © dc gana ci-propylsulfonyl 4c sana n-propylsulfonyl 4c sane cethylmethylsulfonyl ‏مجموعة‎ cter-butylsulfonyl ‏مجموعة‎ ¢i-butylsulfonyl ‏مجموعة‎ n-butylsulfonyl ic gana neopentyl sulfonyl ‏مجموعة‎ ¢i-pentyl sulfonyl ‏مجموعة‎ n-pentyl sulfonyl ‏إلخ.‎ ¢1-methylpropylsulfonyl ‏مجموعة‎ <n-hexylsulfonyl ‏في المواصفة الحالية؛ ليس هناك قيود معينة على "ملح مقبول صيدلانياً‎ ٠ ‏طالما أنه ملح مقبول صيدلانياً متشكل مع‎ "(pharmacologically acceptable salt) ‏مركب من الصيغة العامة )1( أو( لذلك فإنه عامل وقائي أوعلاجي لمرض يسببه 88. إن‎ “<hydrofluorides ‏(مقثل‎ hydrogen halides ‏أمثلة معينة مفضلة على الملح تتضمن‎ ‏أملاح حمض غير عضوي (مثل‎ «(hydroiodides <hydrobromides <hydrochlorides «(bicarbonates «carbonates «phosphates «perchlorates «nitrates «sulfates ٠ «fumarates ctartrates «maleates <oxalates cacetates J— ia) 433 ac carboxylates strifluoromethanesulfonates <methanesulfonates Jie) da gac sulfonates «"(citrates «(camphorsulfonates ‏و‎ stoluenesulfonates «benzenesulfonates <ethanesulfonates ‏رباعي؛ أملاح فلز‎ amine ‏أملاح‎ «(glutamates ‏ر‎ aspartates Ji) amino ‏أملاح حمض‎ ‏وأملاح فلز أرضي قلوي (مثل أملاح‎ o(potassium ‏وأملاح‎ sodium ‏قلوي (مثل أملاح‎ Y- (calcium ‏وأملاح‎ magnesium ‏بعدئذ. سيوصف مركب من الصيغة )1( أو(17) من الاختراع الحالي.‎ ‏في المركب من الصيغة )1( أو( أو الملح مقبول صيدلانياً منه؛‎ ‏إلى ؟ بدائل مختارة من‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ phenyl ‏هومجموعة‎ Ary ‏يفضل أن يكون‎ ‏إلى بدائل مختارة من‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ pyridiny] ‏أومجموعة‎ Al ‏مجموعة البديل‎ YO (Al ‏مجموعة البديل‎ ‏و‎ halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة مع‎ phenyl ‏هومجموعة‎ Any ‏أن يكون‎ JST ‏يفضل‎
Ye fluorine ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة مع‎ phenyl ‏هومجموعة‎ An ‏الأكثر تفضيلا أن يكون‎ .chlorine ‏أوذرات‎ ‏في المركب من الصيغة )1( أو(11) أو الملح المقبول صيدلانياً منه؛ يفضل أن يكون أ‎
C3- ‏مجموعة‎ fCyano ‏مجموعة‎ thydroxyl ‏مجموعة‎ thalogen ‏ذرة‎ thydrogen ‏هما ذرة‎ R? ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua «Cl-6alkyl dc sana ‏03-8؛‎ cycloalkoxy ‏مجموعة‎ ¢8 cycloalkyl © ‏مجموعة‎ chalogen 353 ‏إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏مع‎ Cl-6alkyl ‏مجموعة‎ «C3-8 cycloalkyl ‏مجموعسة‎ (cyano ‏مجموعة‎ chydroxyl ‏حيث قد تستبدل‎ «C1-6 alkoxy dc seas ¢C3-8 cycloalkoxy 4c ganas «C1-6 alkoxy <halogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ١ ‏مع‎ 01-6 alkoxy de sens 03-8 ‏03-8؛ ومجموعة‎ cycloalkyl ‏مجموعة‎ ccyano ‏مجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ ٠ «C1-6alkyl ‏التي قد تستبدل مع مجموعة واحدة أومجموعتين‎ camino ‏مجموعة‎ ¢cycloalkoxy ‏مجموعة‎ thalogen ‏ذرات‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏بصورة ملائمة مع‎ Cl-6alkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعات‎ ‏التي قد تستبدل مع مجموعة واحدة أومجموعتين‎ carbamoyl dc gana thalogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مع‎ Cl-6alkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعات‎ «Cl-6alkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ +606 alkoxycarbonyl ‏أومجموعة‎ carboxyl ٠ ‏مجموعة‎ halogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ١ ‏مع‎ 01-6 alkoxy ‏ومجموعة‎ «C3-8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (cyano ‏مجموعسة‎ chydroxyl .C3-8 cycloalkoxy ‏أو الملح المقبول صيدلانياً منه؛ يفضل أكثر أن يكون‎ (ID) of (1) ‏في المركب من الصيغة‎ ‏ذرة‎ «C1-6alkyl ‏مجموعة‎ hydrogen ‏ل و82 متماثلين أومختلفين وكل منهما يمثل ذرةٌ‎ Ye hydroxyl ‏أومجموعة‎ chalogen ‏أو الملح مقبول صيدلانياً منه؛‎ (ID) (1) ‏في المركب من الصيغة‎ ‏أو من بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ methylene ‏يمثل مجموعة‎ 7, ‏و‎ Al ‏البديل‎ ‎methylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ methylene ‏يفضل أكثر أن يكون ,7 هومجموعة‎ Yo ‏مجموعة‎ «Cl-Galkyl ‏من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ¥ 5 ١ ‏مع‎ ‎-halogen ‏وذرة‎ <hydroxyl
‎vo |‏ في المركب من الصيغة )1( أو(11) أو الملح مقبول صيدلانياً منه؛ يفضل أن يمثل ,7 مجموعة ‎methylene‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ ‏أو ¥ من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«Cl-6alkyl‏ مجمرعة ‎<hydroxyl‏ ‏وذرة ‎¢q ops thalogen‏ و: كل منهم يمثل ‎.١‏ ‏0 في المركب من الصيغة () ‎(IDF‏ أو الملح مقبول صيدلانياً منه؛ يفضل أن يمثل :7 مجموعة 06071606 حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ ‏أو" من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«C1-6alkyl‏ مجمرعة ‎chydroxyl‏ ‏وذرة ‎thalogen‏ م وب كل منهما يمثل )4 يمثل صفر. في المركب من الصيغة )1( أو(01 أو الملح مقبول صيدلانياً منه؛ :0 يفضل أن يمثل ,7 ذرة ‎cq eps oxygen‏ و« كل منهم يمثل ‎.١‏ ‏في المركب من الصيغة ‎(I)‏ أو الملح مقبول دوائيا منه؛ يفضل أن يمثل ‎Z;‏ مجموعة ‎cmethylene‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ ‏أو ¥ من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«Cl-6alkyl‏ مجمرعة ‎<hydroxyl‏ ‏وذرة ‎p thalogen‏ يمثل ١؛‏ و و كل منهما يمثل صفر. ‎١٠‏ - في المركب من الصيغة )1( أو(01 أو الملح مقبول دوائيا منه؛ يفضل أن يمثل ,7 مجموعة ‎methylene‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ ‏أو ؟ من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎«C1-6alkyl dc gana‏ مجموعة ‎<hydroxyl‏ ‏وذرة ‎p thalogen‏ و كل منهما ‎Jie‏ ١؛‏ وو ‎Jia‏ صفر. في المركب من الصيغة () ‎sf‏ )11( أو الملح مقبول دوائيا منه؛ ‎Ye‏ يفضل أن يمثل :7 مجموعة 0060:1606 حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ ‏أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎chydroxyl de sass «C1-6alkyl‏ وذرةة ‎thalogen‏ م يمثل ١؛‏ و يمثل ؟؛ و« يمثل صفر. في المركب من الصيغة )1( أو(01 أو الملح مقبول دوائيا منه؛ يفضل أن يمثل ,7 مجموعة ع01600160» حيث قد تستبدل مجموعة ‎methylene‏ مع ‎١‏ ‎Yo‏ أو ؟ من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«Cl1-6alkyl‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ ‏وذرة ‎halogen‏ م و« كل منهما يمثل ١؛‏ وو يمتل ‎XY‏ ‏في المركب من الصيغة )1( 51 ‎(ID)‏ أو الملح مقبول دوائيا منه؛
يفضل أن يمتل 7 مجموعة ‎Cua cvinylene‏ قد تستبدل مجموعة ‎vinylene‏ مع مجموعة واحدة أومجموعتين ‎Cl-6alkyl‏ أوذرات ‎thalogen‏ م يمتل صفرء؛ وو و« كل منهما ‎.١ Jie‏ في المركب من الصيغة () أو( أو الملح مقبول دوائيا منه؛ يفضل أن يمثل ‎Z,‏ مجموعة ‎cvinylene‏ حيث قد تستبدل مجموعة ‎vinylene‏ مع مجموعة © واحدة أومجموعتين ‎Cl-6alkyl‏ أوذرات ‎thalogen‏ ع وو كل منهما يمثل ١؛‏ و يمثل صفر. بالتحديد؛ فإن مركب مختار من المجموعة التالية أو الملح المقبول صيدلانياً منه يكون مناسب بصفة خاصة؛ على سبيل المثال؛ ويكون مفيد كعامل علاجي أووقائي لمرض مثل مرض ‎Alzheimer‏ عته الشيخوخة» عرض ‎«Down‏ أوالداء النشواني. ‎(E)-(39)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )1 ‎yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, ٠١‏ ‎(E)-(3R)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )2 ‎yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one,‏ ‎(E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )3 ‎yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one,‏ ‎(E)-(3R)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-{3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Vo‏ )4 ‎yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one,‏ ‎(E)-(3R)-(3,4-difluoropheny!)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )5 ‎yhbenzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one,‏ ‎(E)-(3S)-(3,4-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )6 ‎yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one, Ye‏ ‎(E)-(6R,9aS)-6-(4-fluoropheny!)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )7 ‎yDbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one,‏ ‎(E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )8 ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one,‏ ‎(E)-(6S,88S,9aR)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol-1- Yo‏ )9 ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one,‏
10) (E)-(6R,8R,9aS)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 11) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- o imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 13) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidenejoctahydroquinolizin-4-one, 14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, ٠١ 15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- Yo methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 18) (E)-(6R,8S,9a5)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 19) (E)-(6S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Ye 20) (E)-(6R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 21) (E)-(5S)-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, 22) (E)-(5R)-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one,
YA
23) (E)-(5S)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, 24) (E)-(5R)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yDbenzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one, 25) (2)-(58)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ° yl)benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, 26) (Z)-(5R)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one, 27) (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one, Ve 28) (E)-(5S,8aR)-5-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one, .29) (E)-(6R,9aS)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(4- methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one, 30) (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(4- Yo methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one, 31) (E)-(4S,10aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydropyrido[1,2-a]azepin-6-one, 32) (E)-(4R,10aR)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydropyrido[ 1,2-a]azepin-6-one, Ye 33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydropyrrolidin-3-one, 34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydropyrrolo[ 1,2-a]azepin-5-one, 35) methyl (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ye yl)benzylidene]-6-oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoate,
كن
36) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-hydroxymethylphenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one, 37) (E)-(6S*,9aR *)-6-(4-cyanophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 38) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]- ° 6-oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoic acid, 39) (E)-(6S*,9aR *)-6-(4-aminophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 40) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]- 6-oxooctahydroquinolizin-4-y1}-N,N-dimethylbenzamide, ٠١ 41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylideneloctahydroquinolizin-4-one, 42) (E)-(6R,9aS)-6-(3- fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 43) (E)-(6S,9aR)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Vo yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 44) (E)-(6R,9aS)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 45) (E)-(6S,8R,92aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-octahydroquinolizin-4-one, Ye. 46) (E)-(6R,88,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-octahydroquinolizin-4-one, 47) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, 48) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- Yo imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one,
49) (E)-(6S,92aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-m ethoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-8-methyl-1,2,3,6,9, 9a-hexahydroquinolizin-4-one, 50) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-m ethoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene}-8-methyl-1,2,3,6,9,9 a-hexahydroquinolizin-4-one, 51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8 -hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- 8 imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinoliz in-4-one, 52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8 -hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, 53) (E)-(4R,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-m ethylimidazol-1-yl)benzylidene]-4- phenylhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, Ve 54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidenelhexahydropyrrolidin-3-one, 55) (E)-(3S,9aS)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-m ethoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydropyrrolo[1,2-aJazep in-5-one, 56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-6-[3-methoxy -4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Vo yl)benzylidenelhexahydroindolizin-5-one, 57) (E)-(3S,8a8)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy -4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-6-[3-m ethoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yD)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, Ye 59) (E)-(3S,8aS)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-m ethyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 60) (E)-(3S,8aS)-3-(3-fluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4 -methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 61) (E)-(3S,8a8)-3-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-6-[3-methoxy -4-(4-methyl-1H- Yo imidazol-1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one,
Yay
١ 62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorophenyl)- 6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yD)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 63) (E)-(3S,8aS)-3-(3-chlorophenyl)-6-[3-m ethoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene}hexahydroindolizin-5-one, 64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-difluorophenyl)-6-[3-m ethoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ° yl)benzylideneJhexahydroindolizin-5-one, 65) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-[3-methoxy -4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 66) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, ١ 67) (E)-(6S,9aS)-6-(4-chlorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]Joctahydroquinolizin-4-one, 68) (E)-(6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4 -(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 69) (E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Vo yl)benzylidene]-1,2,3,8,9,9 a-hexahydroquinolizin-4-one, 70) (E)-(R)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4 -(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-1,2,3,8,9,9a-hexahydroquinol izin-4-one, 71) (E)-(6S,8S,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-m ethyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene] 6.(3 4, 5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, Ye 72) (E)-(6S,8R,9aR)-8-methoxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1- yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, 73) (E)-(R)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-m ethyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-3,4,8,9-tetrahydro-7H -pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, 74) (E)-(S)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo yl)benzylidene]-3,4,8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1 ,4]oxazin-6-one,
Yay
زد ‎(E)-(4R,9aR)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )75 ‎yl)benzylidene]hexahydropyrido[2,1-c][1 ,4Joxazin-6-one,‏ ‎(E)-(4S,9aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )76 ‎yl)benzylidene]hexahydropyrido[2,1-c][1,4] oxazin-6-one,‏ ‎(E)-(6S,8R,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1- °‏ )77 ‎yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifl uorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,‏ ‎(E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-‏ )78 ‎(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,9, 9a-hexahydroquinolizin-4-one,‏ ‎(E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-‏ )79 ‎(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3 ,6,7,9a-hexahydroquinolizin-4-one, ١‏ ‎(E)-(4R,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-im idazol-1-yl)benzylidene]-4-‏ )80 ‎(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4] oxazin-6-one,‏ ‎(E)-(4S,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene}-4-‏ )81 ‎(3.4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4] oxazin-6-one,‏ ‎(E)-(4S,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-im idazol-1-yl)benzylidene]-4- Vo‏ )82 ‎5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c]{1,4]oxazin-6-one,‏ ,3,4( ‎(E)-(4R,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-im idazol-1-yl)benzylidene]-4-‏ )83 ‎(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c](1 ,4]oxazin-6-one,‏ ‎(E)-(6R,7S,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-‏ )84 ‎yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, Ye‏ ‎(E)-(6S,7R,9aS)-7-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ )85 ‎yl)benzylidene]-6-(3,4,5-triflucrophenyl)octahydroquinolizin-4-one,‏ ‎(E)-(6R,7R,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-im idazol-1-‏ )86 ‎yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,‏ ‎(E)-(6S,78,9aS)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo‏ )87 ‎yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one,‏ ‎Yi4y‏ ty 88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-1,2,3,6,9, 9a-hexahydroquinolizin-4-one, 89) (3S,8aS)-6-{1-[3-methoxy-4-(4 -methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-3-(2,4,6-trifluoropheny hexahydroindolizin-5-one, 90) (6S,92aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-{1-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ° yl)phenyl]-(E)-methylidene} octahydroqu inolizin-4-one, 91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3- {1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazo 1- 1-y)phenyl]-(E)-methylidene} octahydroquinolizin-4-one, 92) (6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-{1 -[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene} octahydroquinol izin-4-one, Ve 93) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3-difluorophenyl)-6-[3-m ethoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, 94) (4R,9aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-{1-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene} hexahydropyrido[2,1-c][1,4]Joxazin-6-one, 95) (4R,9aS)-4-(3,4-difluorophenyl)-7-{1-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Vo yl)phenyl]-(E)-methylidene} hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, 96) (4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)-7-{1-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene}hexahydropyrido[2,1 -c][1,4]oxazin-6-one, 97) methyl (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-m ethyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-6-oxo0-4-(3,4,5-trifluorophenyl) octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2- Ye carboxylate, 98) methyl (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)pheny 1]-(E)- methylidene}-6-ox0-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2- carboxylate, 99) methyl (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-im idazol-1-yl)phenyl]-(E)- Yo methylidene}-6-oxo0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyridof 1,2 -a]pyrazine-2- carboxylate,
100) methyl (4S,9aS)-7-{1-[3-m ethoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phe nyl]-(E)- methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluoropheny 1)octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2- carboxylate, 101) (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydro pyridof1,2-a]pyrazin-6-one, o 102) (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl) octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one, 103) (4S,9a8)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)pheny!]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyr ido[1,2-a]pyrazin-6-one, 104) (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-im idazol-1-yl)phenyl}-(E)- ٠١ methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)o ctahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one, 105) (4S,9aR)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2- a]pyrazin-6-one, 106) (4R,9aS)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyraz in-6-one, ١ 107) (4R,9aR)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl) octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, 108) (4S,9aS)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2 -a]pyrazin-6-one, 109) (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazo 1-1-yl)phenyl]-(E)- Ye methylidene}-2-methyl-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6- one, 110) (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)phenyl]-(E)- methylidene}-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2- ajpyrazin-6- one, Yo so 111) (4S,9aR)-7-{1-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yD)phenyl]-(E)- methylidene}-2-propyl-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1 ,2-a]pyrazin-6- one, 112) (4R,9aS)-7-{1 -[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)phenyl]-(E)- ٠١ methylidene}-2-propyl-4-(3,4,5 -triftuorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6- one, 113) (4R*,9aS*)-2-acetyl-7-{1 -[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-yl)phenyl]}- (E)-methylidene}-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, 114) (4R*,9aS*)-2-methanesulfonyl-7-{1 -[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1- Ye yDphenyl]-(E)-methylidene}-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a] pyrazin-6-one, ‏و‎ ‎115) (4R*,9aS*)-7-{1-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)phenyl]-(E)- methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- A carboxylic acid dimethylamide; ‏تكون تجسيدات مفضلة من المركب من الصيغة العامة )1( كما هوموصوف أعلاه. إن‎ ‏المقوم النشط دوائيا من الاختراع الحالي ليس قاصرا على المركبات الموصوفة بصفة خاصة‎ Yo ‏في المواصفة الحالية؛ وأي تجسيد قد يكون مختارا تحكميا ضمن تعريف مركب الصيغة العامة‎ .0() ‏توصف أدناه طرق لتحضير مركب من الصيغة العامة )1( للاختراع الحالي.‎ (I) ‏يتمثل المركب في الصيغة العامة‎ ‏0ن‎ An ‏برج رصت‎ 1 0 2 AY L
NN R? SAY: >
Me
‎VO‏ حيث ‎om‏ يمثل رابطة مفردة أورابطة مزدوجة رصف ‎«Z;‏ لق ‎ep R?‏ 0 و2 هم كما تحدد أعلاه » يصنع وفقا لطريقة ‎Jie‏ طريقة التحضير العامة ‎١‏ الآتية إلى طريقة التحضير العامة 4 ‎٠ Mie‏ من الواضح أنه لكي يحضر مركب ‎١‏ لاختراع الحالي على نحوملائم » تشمل الطريقة خطوة تفاعل حماية وخطوة تفاعل إزالة حماية بصورة مناسبة؛ باستخدام مجموعة حماية ‎(protecting group)‏ معروفة للشخص الماهر في الفن التي تختار بصورة مناسبة من ‎٠‏ أجل كل خطوة (انظر ‎T.
Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John‏ ‎.(Wiley & Sons, Inc., New York, 1981‏ ‎٠‏ طريقة التحضير العامة ‎١‏ ‏توصف أدناه طريقة التحضير العامة ‎١‏ المستخدمة نموذجيا لمركب الصيغة العامة )1( للاختراع الحالي. عم 0 ‎OH‏ ‎oO An MeO =‏ ‎MeO CHO NS)‏ ‎ory Aly, Omg‏ ‎Rx, a 21 Vo : NN R? r‏ + يمر : ليا ‎rps Deka‏ 0 0 تفاعل ‎y \ Aldo]‏ ‎M‏ 0 [خطوة ‎[Y-)‏ ‏تفاعل إزالة ماء ‎An‏ 0 = 0 ‎Me 5 0 1‏ وى ‎R?‏ يا 7 9 و )01 في الصيغة؛ يمثل --- رابطة مفردة أورابطة مزدوجة؟؛ ‎ep «R? R! 7: «Ary‏ » و2 كما هومحدد أعلاه.
‎Y.‏ طريقة الإنتاج العامة ‎١‏ أعلاه هي مثال لطريقة تحضير مركب الصيغة العامة ‎(I)‏ تشمل تحويل مركب ‎(V) aldehyde‏ ومركب ‎)١( lactam‏ إلى مادة ‎aldol‏ مركبة )¥( بواسطة تفاعل ‎aldol‏ في خطوة ‎١٠-١‏ وبعدئذ نزع ماء ‎dehydrating‏ المركب. تحضير مركب الصيغة العامة 0
‏يمكن تحضير مركب الصيغة العامة ‎(I)‏ من مادة ‎aldol‏ مركبة )¥( وفقا للخطورة ‎Y=‏ ‏بصورة دقيقة؛ يتغير تفاعل نزع الماء في الخطوة ‎7-١‏ وفقا للمادة البادكة ولا تحدد بصورة دقيقة
لا بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل ‎٠‏ يجوز استخدام طريقة معروفة موصوفة في وثائق 5,58 للتفاعل (انظر ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental‏ ‎Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical‏ ‎«Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.194-226‏ مثلا). تتضمن الأمثلة © المفضلة للطريقة 1) طريقة لمعالجة مادة ‎aldol‏ مركبة ‎(Y)‏ بواسطة يفضل ‎٠.١‏ إلى ‎٠٠١‏ ‏مكافئ من حمض؛ مثلا؛ (انظر ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental‏ ‎Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical‏ ‎«Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1 992, p.194-196‏ مثلا)؛ ‎(iis‏ طريقة لتحويل مجموعة ‎alcohol‏ من مادة ‎aldol‏ مركبة () إلى مجموعة مغادرة مثل مجموعة ‎cacetyl‏ ‎٠‏ مجموعة ‎carboxylate‏ مجموعة ‎«sulfonate‏ أوذرة 0" وبعدئذ معالجة المركب بواسطة يفضل من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من قاعدة؛ مثالا ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in ail)‏ ‎Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The‏ ‎«Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.198-205‏ مثلا) . في الطريقة ‎«(i‏ تتغير شروط الحمض» المذيب ‎٠»‏ ودرجة الحرارة المستخدمة وفقا ‎١‏ للمادة البادثة ولا تحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة للحمض المستخدم ‎«potassium hydrogen sulfide «phosphoric acid «sulfuric acid hydrochloric acid‏ ‎op-toluenesulfonic acid «oxalic acid‏ معقد ‎«thionyl chloride <boron trifluoride-ether‏ ‎.alumina oxide s‏ يجوز أن تجرى الطريقة بدون مذيبء أومع المذيب أوالخليط له الذي لا يثبط الخليط ويسمح للمادة البادئة بأن تذاب فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة ‎Xe‏ للمذيب المستخدم مذيبات غير قطبية مثل ‎thenzene s toluene‏ مذيبات قطبية مقل ‎«dimethyl sulfoxide <acetone‏ و ‎thexamethylphosphoramide‏ مذيبات ‎Jie halogenated‏ ‎¢methylene chloride s chloroform‏ وماء. بالإضافة لذلكء قد تحسن توليفة لحمض مع قاعدة عضوية ‎organic base‏ مثل ‎pyridine‏ بصورة مفضلة معدل التفاعل وناتج التفاعل في بعض ‎«Vs‏ مثلا. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل ‎Ye‏ التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب» ويفضل من درجة حرارة الغرفة إلى ٠*مئوية؛ ‎She‏ تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎Yi‏ ساعة؛ ‎Hie‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة.
م يمكن أن يزال منتج ثانوي غير مرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي» الاستخلاص؛» و/أوالبلورة. تتضمن الأمثلة المفضلة من مجموعة مغادرة في الطريقة ‎acetyl Ae sana (il‏ مجموعة 160610016 مجموعسة ‎«p-toluenesulfonate‏ ذرة ‎«chlorine‏ ذرة ‎«bromine‏ وذرة © 10010. تتغير طريقة التحويل إلى المجموعة المغادرة وفقا للمادة البادئة ولا تحدد بصورة دقيقة. يجوز استخدام طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن مثل طريقة التحويل. يجوز أن يستخدم بصورة مفض_لة من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من عامل ‎Je acetylating‏ ‎tacetic anhydride sf acetyl chloride‏ عامل ‎methanesulfony! chloride (Jie sulfonating‏ ‎¢p-toluenesulfony! chloride sf‏ أوعامل ‎«Mis «thionyl chloride Jie halogenating‏ يفضل ‎٠‏ في مذيب ‎halogenated‏ مقثل ‎¢chloroform 5} methylene chloride‏ مذيب غير قطبي مقل ‎¢benzene sl toluene‏ مذيب ‎ether‏ مقل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎ethylene glycol dimethyl ether‏ أوخليط مختلط من ذلك ؛ مثلا. يجوز الحصول بفعالية على منتج الهدف عندما تستخدم قاعدة ‎Jie‏ يفضل ‎triethylamine | pyridine‏ في كمية من يفضل ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ؛ ‎lie‏ أوكمذيب تفاعل في هذه الخطوة. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل ‎٠‏ درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل من ‎VAS‏ إلى ١٠٠"مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلا ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص؛ ‎٠‏ و/أوالبلورة. في تفاعل المغادرة كخطوة ثانية؛ يفضل من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من قاعدة عضوية ‎organic base‏ مفثسسل ‎«pyridine «diazabicycloundecene‏ ‎4-dimethyaminopyridine‏ أو ‎¢cquaternary ammonium salt striethylamine‏ مثل ‎¢tetrabutylammonium hydroxide‏ ملح قنز 58( مقتل ‎sodium methoxide‏ أو ‎hydroxide ¢potassium tert-butoxide‏ قنز قلوي مقل ‎¢sodium hydroxide‏ ©؟ ‎carbonate‏ فلز قلوي ‎¢potassium carbonate sl lithium carbonate Jie‏ أوعامل كاشف فلز عضوي ‎organic metal‏ مثل ‎«Dis clithium diisopropylamide‏ يفضل أن يستخدم كقاعدة يفضل في مذيب ‎halogenated‏ مثل ‎schloroform | methylene chioride‏ مذيب غير قطبي الف
«dimethylformamide «acetonitrile ‏مذيب قطبي مثل‎ sbenzene ‏أو‎ toluene J—ie ethylene glycol dimethyl ‏أو‎ tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏مذيب‎ tdimethyl sulfoxide ‏أو‎ ‎pyridine ‏أومذيب مختلط من ذلك؛ مثلا. يجوز أيضا استخدام قاعدة عضوية مثل‎ tether ‏كمذيب. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون‎ ‏تحت‎ ie ؛ةيوثم"٠٠١ ‏إلى‎ VA= ‏تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل من‎ © ‏ويمكن‎ Nie ‏ساعة؛‎ YE ‏شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ‏أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج‎ ‏الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل‎ كروماتوجرافي تقليدي» الاستخلاص؛ و/أوالبلورة. (Y) ‏مركبة‎ aldol ‏تحضير مادة‎ ٠ ‏إلى 0 مكافئ من‎ ١و‎ )١( aldehyde ‏مركبة (3) من مركب‎ aldol ‏يمكن تحضير مادة‎ ‏مثلا. بصورة‎ (VY ‏وفقا للخطوة‎ )١( aldehyde ‏في ما يتعلق بمركب‎ (Y ( lactam ‏مركب‎ ‏وفقا للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة بقدر مأ‎ ١-١ ‏في الخطوة‎ aldol ‏دقيقة؛ يتغير تفاعل‎ ‏تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل . يجوز استخدام طريقة معروفة للشخص‎
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental ‏الماهر في الفن من أجل التفاعل (انتظر‎ ve
Chemistry), vol.20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical ‏مثلا). تتضمن الأمثلة‎ Society of Japan, Maruzen Co. Ltd., July 1992, p.94-100 ‏إلسى‎ (¥) lactam ‏المغضلة للطريقة 6) طريقة لتحويسل مركب‎ ‏إلى 0 مكافئ من قاعدة؛ مثلا (يفضل‎ ١ ‏فلز قلوي بواسطة يفضل من‎ 68 sodium hydride ¢sodium amide ¢butyl lithium lithium diisopropylamide | ٠ ‏مع مركب‎ enolate ‏مثلا) وبعدئذ تفاعل‎ potassium tert-butoxide sl «sodium methoxide
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), ‏(انظر‎ (V) aldehyde vol.20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of lactam ‏طريقة لتحويل مركب‎ (iis ‏مثلا)؛‎ Japan, Maruzen Co., Ltd. July 1992, p.97-98 ‏إلى © مكافئ من قاعدة؛ مثلا (يفضل‎ ١ ‏فلز قلوي بواسطة يفضل من‎ enolate (Y) © sodium «sodium hydride ¢sodium amide «butyl lithium ‏منتطتتاء‎ diisopropylamide silicon ‏مع عامل كاشف‎ enolate ‏مثلا)؛ تفاعل‎ «potassium tert-butoxide 5} ‏عان«مطاعد‎
Y14y
56 (يفضل ‎trimethylchlorosilane‏ أ ‎tert-butyldimethylchlorosilane‏ مثلا) لمجرد أن يحضر ‎esilyl enol ether‏ وبعدئذ تفاعل ‎ether‏ مع مركب ‎)١( aldehyde‏ يفضل في وجود من ‎Yeo TO‏ © مكافئ لحمض ‎Lewis‏ متلا (يفضل ‎boron titanium tetrachloride‏ ‎(BB trifluoride‏ (انظر ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry),‏ ‎vol.20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II}, edited by The Chemical Society of‏ ‎Japan, Maruzen Co, Ltd., July 1992, p.96-97‏ مثلا). يتغير المذيب ودرجة ‎shall‏ ‏المستخدمة وفقا للمادة البادئة ولا تحدد بصورة دقيقة. يجوز أن يستخدم بصورة مفضلة مذيب ‎٠‏ الذي لا يثبط التفاعل ويسمح للمادة البادئة بأن تذاب فيه إلى مدى معين» ‎Jie‏ مذيب ‎ether‏ ‏مثل ‎tdiethyl ether ol ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran‏ مذيب ‎Jie halogenated‏ ‎¢chloroform sf ¢1,2-dichloroethane «methylene chloride‏ مذيب غير قطبي ‎toluene Jie‏ ‎sbenzene sf‏ أومذيب مختلط من ذلك؛ مثلا. يجب أن تكون درجة حرارةٍ التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل من - “لا"مثوية إلى درجة حرارة الغرفة؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في نصف ساعة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Sle‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقئية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي» الاستخلاص» 5 ‎ps‏ ‏تحضير مركب ‎)١( aldehyde‏ ‎MeO.__~_-CHO‏ ‏الكل ~ ‎“OY Ly “ry Ly‏ لحز [خطوة ‎NTN [e-Y‏ ب ‎gy UT r (i) ~~ OM‏ [خطوة ‎[£-Y‏ . ‎“Oy” I. “OY Ly 2‏ ‎N‏ ' ب ‎Teo‏ [خطوة ؟-3] ‎"Yo‏ [خطوة ‎HN [Y-Y‏ 1 )5 )+ )=( في الصيغة؛ ‎Ly‏ يمثل ذرة ‎«fluorine‏ ذرة ‎«bromine 3,3 «chlorine‏ ذرة 00106 مجموعات ‎sulfonate‏ مثل ‎ctriflate ic gana‏ مجموعة ‎ctrialkyltin‏ مجموعة ‎boronic acid‏ مجموعة
‏مجموعة‎ cmethyl ester ‏مثل مجموعة‎ alkyl ester ‏يمثتل مجموعة‎ Lys ‏إلخ؛‎ cboronate ‏56م مجموعة ممدن؛ إلخ.‎ )١( aldehyde ‏تحضير مركب‎ ‏من مركب )11( كمادة بادئة وفقا لخطوة 7-ه.‎ )١( aldehyde ‏يمكن تحضير مركب‎ ‏بصورة دقيقة؛ تتغير الخطوات 9-7 وفقا للمادة البادثة ولا تحدد بصورةٍ دقيقة بقدر ما تكون‎ © ‏يجوز استخدام طريقة معروفة للشخص الماهر‎ ٠. ‏الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل‎ ‏يجوز استخدام تفاعل‎ calkyl ester ‏هومجموعة‎ Ly ‏عندما‎ (i «lia ‏في الفن من أجل التفاعل.‎
Jikken Kagaku Koza (Courses in bil) ‏اختزال موصوف في وثائق معروفة كثيرة‎
Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by ‏مثلا).‎ «The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.159-266 ٠١ ‏المرغوب بواسطة طريقة اختزال‎ )١( aldehyde ‏بصورة مفضلة؛ يمكن الحصول على مركب‎ metal hydride ‏مكافئ‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏تس_تخدم من‎ ‏مثلا. بصورة مفضلة أكثر ؛ يمكن الحصول بفعالية على‎ cdiisobutylaluminum hydride ‏مثل‎ ‏مكافئ من معقد‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏المرغوب بطريقة اختزال تستخدم من‎ )١( aldehyde ‏مركب‎ ‎sodium bis(2- ‏أو‎ lithium aluminum hydride ‏مثل‎ aluminum hydride ٠ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏في ما يتعلق بمركب ( 1( في وجود من‎ methoxyethoxy)aluminum hydride ‏مثلا (انظر‎ «(reducing agent) ‏في ما يتعلق بعامل اختزال‎ amine ‏مكافئ من‎ ‏عندما مآ‎ (ii ‏مثلا). مثلاء‎ 1. Abe et al, "Tetrahedron", 2001, vol.57, p.2701-2710 ‏معروفة (انظر‎ 8) 5S ‏يجوز استخدام تفاعل اختزال موصوف في وثائق‎ cyano ‏هومجموعة‎ ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei ٠ (Organic Synthesis) [VIII], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., aldehyde ‏مثلا). بصورة مفضلة؛ يمكن الحصول على مركب‎ <Ltd., April 1992, 1 59-6 sodium ‏مثل‎ metal hydride ‏مكافئ من‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏بطريقة اختزال تستخدم من‎ )١ ( ‏المرغوب‎ ‏مثلا (انظطظر‎ cdiisobutylaluminum hydride sl bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei Y° (Organic Synthesis) [VIII], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., ‏يمكن الحصول بفعالية على مركب‎ (iii ‏..10؛ مثلا). كبديل؛ مثلاء‎ April 1992, 3 1 oY ‏باستخدام تقنية معروفة‎ alcohol ‏المرغوب )1( باختزال مركب (١أ) إلى مركب‎ 56
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental ‏للشخص الماهر في الفن (انظر‎
Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by The Chemical ‏وبعدئذ أكسدة‎ «(Nie ¢Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.159-266
Jikken Kagaku Koza (Courses in dil) (1) aldehyde ‏إلى مركب‎ alcohol ‏مركب‎ ©
Experimental Chemistry), vol.23, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [V], edited by ‏مثلا).‎ «The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p.1 -550 ‏تتغير القاعدة المستخدمة في تفاعل الاختزال وفقا للمادة البادئة ولا تحدد بصورة دقيقة.‎ ‏ثانوي كقاعدة. بصورة مفضلة؛ يمكن الحصول بفعالية على مركب‎ amine ‏يجوز استخدام‎ ‏ثانوي خطي‎ alkylamine ‏مكافئ من‎ ٠ ‏إلى‎ ١ ‏المرغوب عندما يستخدم من‎ )١( aldehyde ٠ ‏في ما يتعلق بعامل الاختزال» مثلا.‎ pyrrolidine ‏أو‎ diethylamine ‏مثل‎ cyclic ‏أودائري‎ linear ‏يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة. يجوز أن يستخدم بصورة‎ ‏مفضلة المذيب الذي لا يثبط التفاعل ويسمح للمادة البادئة بأن تذاب فيه إلى مدى معين؛ مثل‎ ‏مذيب غير قطبي مثل‎ (diethyl ether sl ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran Jie ether ‏مذيب‎ ‏أومذيب مختلط من ذلك. يجب أن تكون درجة حرارةٍ التفاعل درجة‎ tbenzene sf toluene ٠ ‏الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل‎ ‏من -8ا"مثوية إلى درجة حرارة الغرفة؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة.؛ يكتمل التفاعل‎ ‏ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة‎ Sie ‏ساعة؛‎ YE ‏بصورة مفضلة في ساعة واحدة إلى‎ ‏تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال منتج ثانوي غير مرغوب بواسطة تقنية‎ ‏معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص؛‎ ٠ ‏و/أوالبلورة.‎ ‏المذيب» ودرجة حرارة التفاعل المستخدمة في‎ (oxidizing agent) ‏يتغير عامل الأكسدة‎ ‏تفاعل الأكسدة وفقا للمادة البادئة ولا تحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة لعامل‎ manganese ¢dichromic ‏وقاعة‎ chromium oxide Jie chromic acid ‏الأكسدة عوامل أكسدة‎ ‏مثل‎ periodic acid ‏عوامل أكسدة‎ ¢dimethyl sulfoxide ‏فعال؟‎ dioxide ٠ ‏مثل‎ organic amine N-oxide ‏وخليط من‎ ¢Dess-Martin periodinane ‏(انظر‎ tetrapropylammonium | perruthenate ‏مع‎ 4-methylmorpholine ~~ N-oxide
Yay oy
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.21, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [III], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., ‏إلى 00 مكافئغ من‎ ١ ‏مثلا). يستخدم بصورة مفضلة من‎ ¢Ltd., February 1991, p.2-23 ‏عامل الأكسدة في ما يتعلق بالمركب؛ مثلا. يجوز أن يستخدم بصورة مفضلة المذيب الذي لا‎ ether ‏مذيب‎ Jie ‏يثبط التفاعل ويسمح للمادة البادئة بأن تذاب فيه إلى مدى معين؛‎ ٠ ‏مقل‎ halogenated ‏مذيب‎ tdiethyl ether sl «1,4-dioxane «tetrahydrofuran J toluene Jie ‏مذيب غير قطبي‎ ¢chloroform ‏أو‎ ¢<1,2-dichloroethane «methylene chloride ‏أومذيب مختلط من ذلك. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة حرارة التي‎ tbenzene ‏أو‎ ‎- ‏يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل من‎ ‏#لاتمئوية إلى ٠*مثوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في‎ ٠ ‏ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل‎ YE ‏ساعة واحدة إلى‎ ‏كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بتقنية معروفة للشخص‎ ‏الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص» و/أوالبلورة.‎ )أ١( ‏تحضير مركب‎ ‏للخطوة 1-7 مثلا.‎ Lady ‏كمادة بادئة‎ (i¢ ( ‏مركب‎ (i ‏من‎ 1 ١( ‏يمكن تحضير المركب‎ Vo . 4-7 ‏مركب )32( كمادة بادئة وفقا للخطوة‎ (ii ‏كبديل؛ يمكن تحضير المركب )11( من‎ ‏للمادة البادئة ولا تحدد بصورة دقيقة بقدر ما تكون‎ lady VY ‏تتغير خطوة‎ (i ‏في الطريقة‎ ‏الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل . يجوز استخدام طريقة معروفة لللشخص الماهر‎ (18) ‏يعرض بصورة مفضلة مركب‎ Dia Jol ‏في الفن من أجل‎ ‏تحت شروط متعادلة أوقاعدية‎ coupling reaction ‏إلى تفاعل اقتران‎ 4-methylimidazole ys ٠ ‏بصورةٍ دقيقة‎ .(D.D. Davey et al., "J. Med. Chem.", 1991, vol.39, p.2671-2677 ‏(انظر‎ ‏إلى * مكافئ للمركب )18( في ما يتلق ب‎ ١ ‏يفضل أن يستخدم من‎ ‏قد يجرى بفعالية التفاعل في بعض حالات عندما‎ (Alida ‏مثلا. بصورة‎ 4-methylimidazole ‏المفضلةة للقاعدة‎ AB ‏إلى 0 مكافئ من قاعدة؛ مثلا. تتضمن‎ ١ ‏يستخدم‎ ‎«potassium carbonate potassium hydroxide sodium hydroxide ¢sodium hydride Y° ‏وقواعد عضوية‎ cbarium carbonate «cesium carbonate «sodium carbonate ‏يتغير المذيب المستخدم في هذا التفاعل وفقا للمادة البادئة؛ ولا‎ pyridine Jie organic bases of ‏يحدد بصورة دقيقة بقدر ما يكون المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح للمادة البادئة بأن تذاب فيه‎ tetrahydrofuran ‏المفضلة للمذيب‎ iB ‏إلى مدى معين. تتضسمن‎ .acetonitrile y «<N-methylpyrrolidine «N,N-dimethylformamide «dimethyl sulfoxide ‏يجوز أيضا استخدام قاعدة عضوية كمذيب. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة حرارة‎ ‏التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل من‎ ٠ ‏مئوية إلى ٠*مثوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في‎ ٠٠ ‏ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل‎ ie ‏ساعة؛‎ YE ‏ساعة واحدة إلى‎ ‏كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة‎ ‏للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة.‎ ‏تتغير خطوة "-؟؛ وفقا للمادة البادئة ولا تحدد بصورة دقيقة بقدر ما تكون‎ oii ‏في الطريقة‎ Ve ‏يجوز استخدام طريقة معروفة لشخص ماهر في‎ ٠. ‏الشروط مشابهة لهذه الشروط في التفاعل‎
Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, vol.34, dal) ‏الفن من أجل التفاعل‎ ‏الحصول على المركب )11( المرغوب بتسخين المركب‎ (Say ‏مثلا). بصورة مفضلة؛‎ p3111 ‏في ما يتعلق بالمركب (؛د)؛‎ ammonia ‏أو‎ ammonium salt ‏مكافئ من‎ ٠٠١ ‏(؛د) و١ إلى‎ ‏مثلا. يتغير المذيب ودرجة حرارة التفاعل المستخدمة وفقا للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة.‎ Ne ‏يجوز أن يستخدم بصورة مفضلة المذيب الذي لا يثبط التفاعل ويسمح للمادة البادئة بأن تذاب‎ «tetrahydrofuran ‏مقل‎ ether ‏فيه إلى مدى معين. مقل مذيب‎ «methylene chloride ‏مقل‎ halogenated ‏مذيب‎ tdiethyl ether sl ¢1,4-dioxane ‏مذيب‎ ¢methanol sl ethanol J—is alcohol ‏مذيب‎ ¢chloroform sl «1,2-dichloroethane stoluene Jie ‏غير قطبي‎ Gude ¢N-methylpyrrolidone si dimethylformamide Jie ‏قطبي‎ ٠ ‏أومذيب مختلط من ذلك. بصورة مفضلة‎ tacetic acid ‏مثل‎ organic acid ‏حمض عضوي‎ ammonium ‏مكافئ من‎ ٠١ ‏أكثر ¢ يمكن الحصول بفعالية على المركب ( 0 باستخدام © إلى‎ ‏مثلا. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي‎ cacetic acid ‏في مذيب‎ acetate ‏يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون‎ ‏تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل‎ Die ؛ةيوئم"٠٠١ ‏من درجة حرارة الغرفة إلى‎ YO ‏تقدم التفاعل بواسطة تقنية‎ aly ‏ويمكن أن‎ ie dela YE ‏التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ‏تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية‎
00 معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص؛ و/أوالبلورة. تحضير المركب )12( إن المركب )1£( متوفر تجاريا أويمكن الحصول عليه بواسطة تقنية معروفة للشخص ‎٠‏ الماهر في الفن . عندما لا يتوفر ‎(Lyles‏ فإن المركب المفضل (؛أ)؛ حيث يمثل ‎Ly‏ ‏ذرة ‎«fluorine‏ ذرة ‎«chlorine‏ أوذرة ‎cbromine‏ يمكن الحصول عليه بأكسدة مركب ‎methyl‏ ‏مناظر أومركب ‎alcohol‏ بواسطة تفاعل أكسدة معروف للشخص الماهر في الفن؛ باختزال مركب ‎ester‏ مناظر ‎Jolin‏ اختزال معروف؛ أوبواسطة 8 مركب ‎phenol‏ مناظر. تحضير المركب )38( ‎Ve‏ يمكن تحضير المركب (؛د) من المركب ‎(a)‏ كمادة ‎Aa‏ وفقا للخطوة ‎9-7١‏ مثلا. بصورةٍ دقيقة؛ تتغير الخطوة 7-؟ وفقا للمادة البادئة ولا تحدد بصورةٍ دقيقة بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل ‎٠‏ يجوز استخدام طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن من أجل التفاعل (انظر ‎Chimica Acta, 1998, vol.81, p.1038‏ 116196068). بصورة مفضلة؛ يمكن ‎Usman‏ على المركب )38( بواسطة تقليب المركب (؟؛ج) ‎٠‏ و١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من ‎2-halogenated acetone‏ (يفضل ‎«2-chloroacetone‏ ‎«2-iodoacetone sl «2-bromoacetone‏ مثلا) في ما يتعلق بالمركب (؛ج) في وجود ‎١‏ إلى ‎٠‏ مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بالمركب (؛ج)؛ مثلا. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة المستخدمة ‎hydrides‏ 31 قلوي (يفضل ‎hydride 5 sodium hydride‏ مسنطتناء ‎«(Mis‏ ‏أملاح فلز قلوي (يفضل ‎«sodium carbonate «potassium carbonate‏ ‎metal alkoxides 3 (Hae «cesium carbonates ٠‏ (يفضل ‎sodium methoxide‏ و ‎ctert-butyl potassium‏ مثلا) . يتغير المذيب ودرجة حرارةٍ التفاعل المستخدمة وفقا للمادة البادئة ‎aay Vy‏ بصورة دقيقة. يجوز أن يستخدم بصورة مفضلة المذيب الذي لا يثبط التفاعل ويسمح للمادة ‎fall‏ بأن تذاب فيه إلى مدى معينء مذيب ‎ether‏ ‏مثل ‎tdiethyl ether sf ¢1,4-dioxane stetrahydrofuran‏ مذيب ‎Jie halogenated‏ ‎¢chloroform sl ¢1,2-dichloroethane «methylene chloride Ye‏ مذيب قطبي مثل ‎dimethylformamide‏ أو ‎¢N-methylpyrrolidone‏ مذيب غير قطبي مقثل ‎toluene‏ ‏أو ‎¢benzene‏ أوخليط من ذلك؛ مثلا. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة حرارة التي
يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠*مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Die‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية © معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي, الاستخلاص؛ و /أوالبلورة. تحضير المركب (4ج) يمكن تحضير المركب ( 8( من المركب ‎(if)‏ كمادة بادئة وفقا لخطوة 7-7 ‎Sia‏ ‏بصورة دقيقة؛ يمكن بصورة مفضلة الحصول على مركب ‎(at) formylamide‏ المرغوب ‎٠‏ بطريقة تسخين مع ‎sale)‏ تكثيف البخار للمركب ‎(of)‏ في ‎٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ مكافئ من ‎formic acid‏ في ما يتعلق بالمركب ‎(wt)‏ أوبطريقة باستخدام ‎formic acid‏ وعامل تكثيف لنزع الماء ‎acid anhydride)‏ أ ‎«dicyclohexylcarbodiimide‏ مثلا) من أجل المركب (؛ب)؛ ‎lie‏ بصورة مفضلة؛ ‎Say‏ الحصول بفعالية على المركب ‎(af)‏ باستخدام ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من ‎formic acid‏ في ما يتعلق بالمركب ) كب و١‏ إلى ؟ مكافئ من عامل تكثيف لنزع الماء ‎٠‏ في ما يتعلق بالمركب ‎le f(t)‏ يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة. يجوز أن يستخدم بصورة مفضلة المذيب الذي لا يثبط التفاعل ويسمح للمادة البادئة بأن تذاب فيه إلى مدى معينء؛ مذيب ‎ether‏ مقتثل ‎tetrahydrofuran‏ ‎diethyl ether | «1,4-dioxane‏ مذيب ‎«methylene chloride J—is halogenated‏ ‎¢chloroform sl ¢1,2-dichloroethane‏ مذيب قطبي مقثل ‎dimethylformamide‏ أو ‎¢(N-methylpyrrolidone | ٠‏ مذيب غير قطبي ‎tbenzene sl toluene Jie‏ أوخليط من ذلك؛ مثلا. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز لمنتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠"مثوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎dela YE‏ ‎Sle‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال ‎ia) Yo‏ الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص» و/أوالبلورة. تحضير مركب (؛ب)
ov ‏إن المركب (؛ب) متوفر تجاريا أويمكن أن يحضر بواسطة طريقة معروفة للشخص الماهر‎ methylating ‏في الفن. عندما لا يكون متوفر تجاريا ¢ يمكن تحضير المركب (كب) بواسطة‎ ٠ ‏مركب 0100016001 مناظر بواسطة طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن؛ وبعدئذ اختزال‎ .nitroanisole ‏المركب‎ ‎(Y) lactam ‏تحضير المركب‎ 1 R? ‏مامد‎ ‏[خطوة 7- 0 ول‎ ‏موسيم‎ NRE ‏م‎ ‎0 Le
L
‏و‎ 2 mY, Ay J Ary ‏زدب) عع "كم يهم‎ L N la
N Ary Ley cS ! ‏هم‎ Ly N
Ls [Y-Y ‏[خطوة‎ 0 10 |r ‏[خطوة‎ pt 1 [o_Y ‏خطوة‎ ‏تج‎ R" (so R2 [ ‏م [خطو‎ Rr! (=) CN 5 rR?
Ary [£-Y ‏[خطوة‎ Ar 2 ‏(دو)‎ (29) 81 1 7 [Taki]
HN) QQ —— 0 a
TAY [YY-Y35ha] Fé
LER, (4) PIN Tks] ‏راي"‎ ]1١-7 ‏[خطوة‎ 7 0) >
Ary = 8 Ary [A- Y ‏بعلم - [خطوة‎ 2 Ary
Hy q I ٠ yt —R ١ 8 0 1 ‏[خطوة 1.6[ ونام 1 مم‎ Rp ‏؟‎ ٠ 3 alas r 8 Lo
Lid °) [ ‏مما [خطو‎ ®) (<0) (+9) «q ‏ص‎ RZ ‏لل‎ (Z; (Ar; ‏في الصيغة؛ يمثل --- رابطة مفردة أررابطة مزدرجة؛‎ methyl ester Ae sane ‏مثل‎ alkyl ester ‏يمثل مجموعة‎ Ls eo el ‏و« كما هومحدد‎ To aryl ketone ‏مجموعة‎ calkyl ketone ‏أومجموعة‎ ethyl ester ‏أومجموعة‎ ‏أومجموعة‎ benzoyl ‏مجموعة‎ cacetyl ‏مجموعة‎ Jie aralkyl ketone ‏مجموعة‎ ‎Jia Ls tethoxy ‏أو‎ methoxy ‏مجموعة‎ Jie alkoxy ‏مجموعة‎ Jia; Ly aryl methyl ketone ‏مجموعة‎ ¢methyl carbamate ‏مثل مجموعة‎ carbamate ‏مجموعة حماية‎ ‏مثل‎ amide ‏أومجموعة حماية‎ stert-butyl carbamate ‏أومجموعة‎ «benzyl carbamate Y° ‏يمثل مجموعة‎ Ly tiodine ‏أوذرة‎ bromine ‏مثل ذرة‎ halogen ‏يمثل ذرة‎ Lg tacetyl ‏مجموعة‎ ‏أومجموعة‎ cmethyl ester ‏مثل مجموعة‎ alkyl ester ‏مجموعة‎ cnitrile ‏مجموعة‎ Jie alkyl ‏مجموعة‎ chydrogen ‏يمثل ذرة‎ Lys tacetyl ‏مثل مجموعة‎ alkyl ketone ‏إلى ¥ بدائل مختارة‎ ١ ‏التي يجوز أن تستبدل مع‎ phenyl ‏مجموعة‎ cethyl ‏أومجموعة‎ methyl oA ethyl ‏أومجموعة‎ methyl ester ‏مثل مجموعة‎ ester ‏مجموعة‎ Al ‏من مجموعة البديل أعلاه‎ ‏مجموعسة‎ «dimethyl phosphate ‏مقل‎ phosphate ‏مجموعة‎ cester
Lc sane cmethylsulfonyl ‏مثل مجموعة‎ alkylsulfonyl ‏؛ مجموعة‎ 1 phosphate
Jie alkyl ketone ‏إلخ؛ وئرآ يمثل مجموعة‎ ephenylsulfonyl ‏مجموعة‎ Jie arylsulfonyl ‏مجموعة‎ «formyl ‏مجموعة‎ benzoyl ‏مجموعة‎ Jie aryl ketone ‏مجموعة‎ cacetyl ‏مجموعة‎ ©
Jia aryl ester ‏أومجموعة‎ cethyl ester ‏أومجموعة‎ methyl ester de sane Jie alkyl ester .phenyl ester ‏مجموعة‎ ‏بصورة‎ .)7( lactam ‏تبين صيغة التفاعل أعلاه مثالا لطريقة من أجل تحضير مركب‎ : (0) imide ‏تشمل تحويل مركب‎ (Y) lactam ‏تبين الصيغة )1( طريقة لتحضير مركب‎ dads ‏كمادة بادئة تكون هذه المادة متوفرة تجاريا أوتحضر باستخدام طريقة معروفة للشخص الماهر‎ ٠ ‏مثلا) إلى مركب‎ ¢Tetrahedron: Asymmetry, 1998, vol9, p.4361 ‏في الفن (انظر‎ ‏بصورة‎ carbon Prolongation ‏وبعدئذ إجراء‎ ١-١ ‏(دب) وفقا للخطوة‎ alkoxylactam ‏طريقة لتحضير‎ (if) ¢Y-Y ‏في خطوة‎ (cyclization reaction) ‏تفاعل وتفاعل تدوير‎ ‏كمادة بادئة تكون هذه المادة‎ (20) 4-pyridone ‏تشمل تحويل مركب‎ (Y) lactam ‏مركب‎ Ve
Tetrahedron ‏متوفرة تجاريا أوتحضر باستخدام طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن (انظر‎ ‏وفقا للخطوة 7-7؛ وبعدئذ‎ (30) acylated ‏مثلا) إلى مركب‎ eLetters, 1986, vol.27, p.4549 ‏تشمل تحويل‎ )7( lactam ‏طريقة لتحضير مركب‎ (fii) $Y ‏إجراء تفاعل التدوير في الخطوة‎ ‏كمادة بادئة هذه المادة متوفرة تجاريا أوتحضر باستخدام طريقة‎ (20) oxazolidine ‏مركب‎ ‎— hl) ‏الماهر في الفن‎ ged ald deme Yo ‏مثلا) إلى مركب‎ European Journal of Organic Chemistry, 2004, vol.23, p.4823 (iv) ‏وفقا لخطوة 0-7؛ وبعدئذ إجراء تفاعل التدوير في خطوة ؟-1؛‎ (4°) amide alcohol ‏مستبدل مجموعة‎ cyclic amine ‏تشمل تحويل مركب‎ )١( lactam ‏طريقة لتحضير مركب‎ ‏كمادة بادئة هذه المادة متوفرة تجاريا أوتحضر باستخدام طريقة معروفة للشخص‎ (50) vinyl
Tetrahedron Letters, 1998, vol.39, p.5421, and Tetrahedron ‏الماهر في الفن (انطظر‎ Ye ‏وفقا للخطوة 7-7ا؛ وبعدئذ‎ (70) acylated ‏مثلا) إلى مركب‎ Letters, 2004, 01.45, 5 ‏طريقة لتحضير‎ (v) AT ‏إجراء تفاعل تدوير في خطوة‎ oq ‏كمادة بادئة هذه المادة‎ (0) cycloalkyl ketone ‏تشمل تحويل مركب‎ (Y) lactam ‏مركب‎ ‏متوفرة تجاريا أوتحضر باستخدام طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن (انظر‎ (©) azide ‏مثلا) إلى مركب‎ <The Journal of Organic Chemistry, 2001, vol.66, p.886 ‏طريقة لتحضير‎ (vi) sf ؛٠١-١“ ‏وفقا للخطوة 1-7؛ وبعدئذ إجراء تفاعل التدوير في خطوة‎ ‏(دز) كمادة‎ vinyl ‏مستبدل مجموعة‎ cyclic amine ‏تشمل تحويل مركب‎ )١( lactam ‏مركب‎ ©
AY ‏التدوير في الخطوة‎ Jeli ‏وبعدئذ إجراء‎ VF ‏وفقا للخطوة‎ (do) ‏بادئة إلى مركب‎ ‏(دب)‎ alkoxylactam ‏إلى مركب‎ (fo) imide ‏تحويل مركب‎ ‏وفقا للمادة البادئة ويمكن أن يجري‎ VF ‏خطوة‎ (imide ‏يتغير اختزال جزئي لمجموعة‎ ‏بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا‎ ‏المطلوب بتفاعل‎ (20) alkoxylactam ‏بصورة مفضلة؛ يمكن الحصول على مركب‎ ٠ ‏التفاعل‎ ٠ ‏ما يتعلق بمركب‎ sodium borohydride ‏إلى © مكافئ من‎ ١ ‏مع‎ (fo) imide ‏مركب‎ ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in ‏(انظر‎ methanol Jie alcohol ‏في مذيب‎ (fo ) imide
Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by ‏مثلا)‎ «The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.207-237 ‏في‎ (fo) imide ‏في ما يتعلق بمركب‎ borane ‏إلى © مكافئ‎ ١ ‏مع‎ (fo) imide ‏أوتفاعل مركب‎ ٠
Jikken Kagaku Koza (Courses in ‏(انظر‎ tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏مذيب‎ ‎Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by ‏مثلا)؛‎ «The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.237-248 ‏مكافئ‎ ٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏في وجود‎ methanol ‏مثل‎ alcohol ‏وبعدئذ إجراء التفاعل في مذيب‎ (fo) imide ‏في ما يتعلق بمركب‎ sulfuric acid Jie inorganic acid ‏حمض غير عضوي‎ Yr (0) ‏المرغوب‎ alkoxylactam ‏مثلا. بطريقة بديلة يمكن بصورةة مفضلة الحصول على مركب‎ ‏في‎ sodium borohydride ‏إلى © مكافئ من‎ ١و‎ (fo ) imide ‏في خطوة واحدة بتقليب مركب‎ ‏إلى 0 مكافئ‎ ١٠ ‏في وجود‎ methanol (fis alcohol ‏في مذيب‎ (Io) imide ‏ما يتعلق بمركب‎ ‏مثلا (انظر‎ (fo) imide ‏في ما يتعلق بمركب‎ sulfuric acid Jie ‏من حمض غير عضوي‎ ‏يجب أن تكون درجة حرارة‎ ٠ ‏مثلا)‎ «Tetrahedron: Asymmetry, 1998, vol9, p.4361 Ye ‏التفاعل هي درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير‎ ‏مثلا. تحت شروط تفاعل‎ cg) vo ‏مرغوب؛ ويفضل أن تكون من -8ا"مئوية إلى‎
مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي. الاستخلاص؛ و/أوالبلورة. © تحويل مركب ‎alkoxylactam‏ )©( إلى مركب ‎(Y) lactam‏ في خطوة 7-7؛ يمكن الحصول على مركب ‎lactam‏ المرغوب ‎)١(‏ بتفاعل ‎Ly‏ للمركب ‎alkoxylactam‏ (دهب) مع عامل كاشف ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in ail) Wittig‏ ‎Experimental Chemistry), vol.25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], edited by‏ «The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.254-262
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental ‏(انظر‎ Grignard ‏عامل كاشف‎ (Ee ٠
Chemistry), vol.25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], edited by The Chemical ‏مثلا) ٠؛ أوعامل كاشف‎ «Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.59-72
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), ‏(انظر‎ alkyl lithium vol.25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], edited by The Chemical Society of «3 ‏من‎ olefin ‏مثلا) ليشتق مشتق‎ ¢Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.9-51 ٠ ‏بصورة مفضلة؛ يمكن الحصول‎ hydrochloric acid Jie ‏وبعدئذ تفاعل المشتق مع حمض‎ على مركب ‎lactam‏ المرغوب ‎(Y)‏ في ناتج عالٍ بتقليب مركب ‎alkoxylactam‏ )0( و١‏ إلى ‎٠‏ مكافئ من عامل كاشف ‎trimethylsilylmethylmagnesium chloride Jie Grignard‏ في ‏ما يتعلق بمركب ‎alkoxylactam‏ (دب) في مذيب ‎tetrahydrofuran Jie ether‏ في وجود ‎١‏ ‎٠٠‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من ‎cerium chloride‏ في ما يتعلق بمركب ‎alkoxylactam‏ (دب)؛ وبعدئذ تفاعل المحلول مع حمض غير عضوي ‎chydrochloric acid Jie‏ مثلا ‎Tetrahedron: ail)‏ ‎Asymmetry, 1998, vol.9, p.4361‏ مثلا) يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تشكيل معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل ‏أن تكون من -78*مئوية إلى ١٠٠”مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن ‏© يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية
AR
‏معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدية؛ الاستخلاص؛‎ ‏و/أوالبلورة.‎ ‏(دد)‎ acylated ‏إلى المركب‎ (2°) 4-pyridone ‏تحويل المركب‎ تتكون الخطوة ‎FF‏ من تفاعل إزالة حماية لجزنء ‎amine‏ وبعد ذلك تفاعل ‎.amidation‏ ‎٠‏ كتفاعل إزالة الحماية للمركب )20( يجوز استخدام تفاعل إزالة الحماية الموصوف في وثائق معروفة كثيرة ‎T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John ail)‏ ‎«Wiley & Sons, Inc., 1981‏ مثلا). في هذا التفاعل؛ يجوز الحصول على مركب ‎amine‏ من مركب ‎carbamate‏ المناظر (يفضل مركب ‎ctert-butyl carbamate‏ مركب ‎benzyl‏ ‎ccarbamate‏ أومركب ‎¢9-fluorenylmethyl carbamate‏ مثلا) أومن مركب ‎amide‏ المناظر ‎٠‏ (يفضل مركب ‎formamide‏ مركب ‎cacetamide‏ مركب ‎ctrifluoroacetamide‏ مثلا). يتغير تفاعل إزالة الحماية وفقا للمادة البادئة ولا يحدد بصورةٍ دقيقة بقدر ما تكون الشروط مشابهة ‏لهذه الشروط في هذا التفاعل. يجوز استخدام طريقة معروفة للتفاعل. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير ‎٠‏ المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة. يتغير تفاعل ‎amidation‏ وفقا للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة بقدر ما ‏تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يجوز استخدام طريقة معروفة موصوفة ‎Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in ail) ‏في وثائق كثيرة من أجل التفاعل‎
Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis ‎and Reaction of Organic Compounds) [11], edited by The Chemical Society of Japan, ٠ ‏المفضلة‎ ABN ‏مثلا). تتضمن‎ «Maruzen Co., ‏.اا‎ February 1978, p.1136-1162 ‏للطريقة 1( طريقة لتفاعل مركب ‎amine‏ مع ‎١‏ إلى © مكافئ من مركب ‎acid halide‏ في ما يتعلق بمركب ‎Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental ail) amine‏ ‎Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction‏ ‎of Organic Compounds) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Yo ١ ‏مع‎ amine ‏طريقة لتفاعل مركب‎ (jis ‏,.00؛ مثلا)؛‎ Ltd., February 1978, p.1142-1145 ‏إلى © مكافئ من مركب ‎carboxylic acid‏ في ما يتعلق بمركب ‎amine‏ باستخدام ‎١‏ إلى 0 iy ‏(انظر‎ amine ‏في ما يتعلق بمركب‎ condensing agent ‏مكافئ من عامل تكتثيف‎ "Yukikagaku Jikken No Tebiki (Introduction to Organic Chemistry Experiments) . ‏مثلا)‎ «[4]", Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., September 1990, p.27-52 ‏تتغير القاعدة المستخدمة وفقا للمادة البادثة ولا تحدد بصورة دقيقة.‎ oi ‏في الطريقة‎ triethylamine «pyridine ‏مكافئ من‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏يفضل أن تكون القاعدة من‎ © ‏في ما يتعلق بمركب‎ isoquinoline | «quinoline <lutidine «N,N-diisopropylethylamine ‏مثلا. لا يحدد المذيب المستخدم بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح‎ amine tetrahydrofuran ‏تذاب فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب‎ ob ‏للمادة البادكئة‎ ‏و10«806ل-1,4. يجوز استخدام قاعدة كمذيب. كبديل؛ من الممكن أن يستخدم نظام تقسيم‎ ‏211»اله)»؛ يفضل محلول‎ solution) ‏طبقتين يتكون من قاعدة هذه القاعدة هي محلول قلوي‎ ٠ ‏مثل‎ halogenated ‏مثلاًء مذيب‎ potassium hydroxides} sodium hydroxide ‏أو عسقطاءه:2-016010, 1. يجب أن تكون درجة حرارةٍ التفاعل درجة‎ methylene chloride ‏الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تشكيل معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل‎ ‏درجة حرارة باردة كالثلج إلى ١٠٠"مثوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل‎ ‏ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية‎ Ole ‏ساعة؛‎ YE ‏التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ve ‏تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة طريقة‎ ‏معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة.‎ ‏يتغير عامل التكثيف المستخدم وفقا للمادة البادثة ولا يحدد بصورة‎ (ii ‏في الطريقة‎ 1-ethyl-3-(3'- «1,3-dicyclohexylcarbodiimide ‏إلى ¥ مكافئ من‎ ١ ‏دقيقة. مثلاء‎ benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino) «dimethylaminopropyl)carbodiimide | ٠ bis(2-0x0-3- ‏أو‎ «diethyl cyanophosphonate ¢phosphonium hexafluorophosphate ‏يجوز أن يستخدم بصورة ملائمة في ما يتعلق ب‎ oxazolidinyl)phosphinic chloride ‏إلى ؟ مكافئ من‎ ١ ‏المستخدم. بصورة مفضلة؛ يجوز أن يضاف‎ carboxylic acid ‏في ما يتعلق بمركب‎ N-hydroxybenzotriazole | N-hydroxysuccinimide ‏المستخدم لجعل التفاعل يجرى بفعالية؛ مثلا. يفضل أن يجرى هذا التفاعل‎ carboxylic acid Ye ‏في وجود مذيب من وجهة نظر الفعالية وفعالية التقليب . يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة‎ ‏البادئة وعامل التكثيف المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح‎ ‏ال‎
بأن تذاب المادة البادئة فيه إللى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب التي يمكن استخدامها مذيبات ‎«1,2-dichloroethane_s methylene chloride Jie halogenated‏ ومذيبات قطبية مثل ‎.N,N-dimethylformamide s tetrahydrofuran‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير © مرغوب؛ ويفضل درجة حرارة باردة كالثلج إلى ١٠٠"مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Die‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة. (Y) lactam ‏إلى المركب‎ (20) acylated ‏تحويل المركب‎ ٠
Sar Nie ‏تدوير من خلال تكوين شق. بصورة دقيقة؛‎ Jel ‏إن الخطوة 4-7 هي‎ ‏في ناتج عالٍ بتفاعل المركب‎ )7( lactam ‏الحصول بصورة مفضلة على المركب المرغوب‎ ‏في ما يتعلق‎ tributyltin ‏مثل‎ alkyltin ‏إلى ¥ مكافئ من عامل كاشف‎ ١ ‏(*د) يفضل مع‎ ‏مكافئ‎ ١ ‏إلى‎ ١١ ‏وجود يفضل‎ toluene ‏غير قطبي مثل‎ cade ‏في‎ Sle (20) ‏بالمركب‎ ‏في ما يتعلق بالمركب (دد)؛ مثلا. يجب أن‎ 2,2-azobis(isobutyronitrile) Jia ‏بادئ شق‎ Ve ‏التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من‎ ha ‏تكون درجة‎ ‏شروط‎ cand ‏*"مئوية إلى ١٠٠"مئوية؛ مثلا.‎ ٠ ‏منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من‎ ‏ويمكن أن‎ ie dela YE ‏تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ‏يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي‎ ‏تقنية تحليل كروماتوجرافي‎ Jia ‏غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن‎ ٠ ‏يجوز أن يحول :7 بأساليب متعددة باستخدام‎ (cyclization) ‏تقليدي و /أوالبلورة. بعد التدوير‎ ‏بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تفاعل‎ scaffold ‏كدعامة‎ ketone ‏مجموعة‎ ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.26, hail) ‏الاختزال‎ ‎Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by The Chemical Society of Japan,
Jikken dail) ‏مثلا)؛ تفاعل الإضافة‎ <Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.159-266 Yo
Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.25, Yuki Gosei (Organic
Synthesis) [VII], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,
+ ‎«September 1991, p.9-72‏ مثلا) أوتفاعل نزع ‎ela‏ الإضافة (انظر ‎Jikken Kagaku Koza‏ ‎(Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I],‏ ‎«edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.57-85‏ © تحويل المركب ‎oxazolidine‏ )#0( إلى المركب ‎amide alcohol‏ )5°( إن الخطوة ‎oY‏ هي تفاعل انشقاق مؤكسد ‎(oxidative cleavage reaction)‏ من حلقة ‎oxazolidine‏ التي تشتق المركب ‎amide alcohol‏ )50( من المركب (5ه). بصورة دقيقة؛ يمكن بصورة مفضلة الحصول على المركب ‎amide alcohol‏ (#و) المرغوب في ناتج ‎Je‏ ‏بتفاعل المركب )20( مع ؟ إلى ‎٠١‏ مكافئ من ‎potassium permanganate‏ في ما يتعلق ‎٠‏ بالمركب )20( في مذيب مائي مثل خليط من ماء ‎acetone y‏ مثلا (انظر ‎«European Journal of Organic Chemistry, 2004, 01.23, 3‏ مثلا) ‘ أويمكن بصورة مفضلة الحصول على المركب (دو) بتفاعل المركب )20( مع ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من 6 في ما يتعلق بالمركب )20—( في مذيب ‎halogenated‏ مثل. ‎Synlett, 1994, vol.2, p.143 ail) ie methylene chloride‏ مثلا). يتغير المذيب ‎١‏ المستخدم في هذه الخطوة وفقا للمادة البادئة وعامل الأكسدة المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب» ويفضل أن تكون درجة حرارة باردة كالثلج إلى ١٠٠”مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط ‎Jeli‏ مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن ‎٠‏ يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة. تحويل مركب ‎amide alcohol‏ (#و) إلى مركب ‎(Y) lactam‏ تتكون الخطوة 6-7 من تحويل ‎Ly‏ للمركب ‎amide alcohol‏ )5°( إلى ‎amine ol alcohol‏ © وبعد ذلك تفاعل تدوير. بصورة دقيقة؛ يتغير تحويل ‎Ly‏ للمركب ‎amide alcohol‏ )5°( إلى ‎alcohol‏ وفقا للمادة ‎doll‏ ويمكن أن يجرى بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل ‎Jikken Kagaku dail)‏ vo
Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) «[I1], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p.1 -30 مثلا). يتغير تحويل ‎Ly‏ للمركب ‎amide alcohol‏ )5°( إلى ‎amine‏ وفقا للمادة البادئة؛ ويمكن أن يجرى بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), ‏في هذا التفاعل (انظر‎ © vol.20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of ‏مثلا). يتغير تفاعل تدوير مركب‎ Japan, Maruzen Co., Ltd, July 1992, p.279-318 ‏وفقا للمادة البادئة؛ ويمكن أن يجرى بطريقة معروفة للشخص الماهر‎ amine ‏أومركب‎ alcohol في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل ‎Journal of dail)‏
Fluorine Chemistry, 1997, vol.2, p.119, or Scientia Pharmaceutica, 1996, vol.64, 0 ٠ ‏بتسخين‎ Jle ‏في ناتج‎ (Y) lactam ‏مثلا). بصورة مفضلة؛ يمكن الحصول على مركب‎ p.3 : مركب ‎alcohol‏ في مذيب أوبدون مذيب في وجود ‎١٠‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من حمض عضوي ‎p-toluenesulfonic acid Jie‏ أو ‎camphorsulfonic acid‏ أوحمض غير عضري ‎sulfuric Jie‏ ‎hydrochloric acid sl acid‏ في ما يتعلق بمركب ‎alcohol‏ مثلا. يتغير تفاعل تدوير مركب ‎amine ٠‏ وفقا للمادة البادئة؛ ويمكن أن يجرى بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل (انظر ‎Petrochemia, 1990, vol.30,‏ ‎«p.56; WO 2003/076386; or Tetrahedron Letters, 1982, vol.23, p.229‏ مثلا). بصورة ‏مفضلة؛ يمكن الحصول على مركب ‎(Y) lactam‏ في ناتج عالٍ بتقليب مركب ‎amine‏ في مذيب ‎dimethylformamide | «methylene chloride «toluene «tetrahydrofuran Jie‏ في ‎٠‏ وجود ‎١.١‏ إلى ‎١‏ مكافئ من 3 عضوي ‎tetrakistriphenylphosphine palladium Jie‏ أ ‎tristriphenylphosphine ruthenium‏ في ما يتعلق بمركب 0106:؛ مثلا. بوضوح؛ يتغير المذيب المستخدم في هذه الخطوة وفقا للمادة البادئة والعامل الكاشف المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح للمادة البادئة أن تذاب فيه إلى مدى معين. ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين ‏© معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة باردة كالثلج إلى ٠مثوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. ‏بلحس
يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة. تحويل المركب ‎cyclic amine‏ المستبدل بمجموعة ‎vinyl‏ )1°( إلى المركب ‎(z°) acylated‏ يمكن تحضير المركب 0 (#ح) من المركب ‎cyclic amine‏ المستبدل بمجموعة ‎(Je) vinyl ٠‏ كمادة بادئة في الخطوة ‎VF‏ بصورة دقيقة؛ تجرى الخطوة 7-7 بنفس الطريقة كما في الخطوة ‎oY‏ ‏تحويل المركب ‎acylated‏ )7°( إلى المركب ‎(Y) lactam‏ تتكون خطوة ‎AY‏ من تفاعل التبادل المزدوج لإغلاق حلقة وبعد ذلك تفاعل تعديل رابطة مزدوجة. يتغير تفاعل التبادل المزدوج لإغلاق حلقة وفقا للمادة البادئة ويمكن أن يجرى بطريقة ‎٠‏ معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل (انظر ‎Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982, vol.8, p.499, or‏ ‎«Angewandte Chemie International Edition, 2000, 01.39, p.3012‏ مثلا) ‎٠‏ بصورة مفضلة يجوز إجراء تفاعل تعديل الرابطة المزدوجة بواسطة؛ مثلاء ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental ‏(انظر‎ catalytic hydrogenation (i
Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by The Chemical ٠ ‏مثلا)؛‎ «Society of Japan, Maruzen Co., Ltd, April 1992, p.251-266
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), il) hydroboration (ii vol.25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], edited by The Chemical Society of ‏أكسدة رابطة‎ (iis! ‏مثلا)؛‎ Japan, Maruzen Co. Ltd., September 1991, p.83-134
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Jail) carbon-carbon ‏مزدوجة‎ ٠
Chemistry), vol.23, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [V], edited by The Chemical ‎. ‏مثلا)‎ «Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p-237-267 ‏يفضل أن يكون تفاعل التبادل المزدوج لإغلاق حلقة طريقة لتقليب المركب ‎acylated‏ ‏)20( في مذيب في وجود ‎٠0٠‏ إلى ‎١"‏ مكافئ من حفاز فلز ‎(metal catalyst)‏ في ما ‎YO‏ يتعلق بالمركب ‎acylated‏ (5ح)؛ مثلا. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب المستخدم مذيبات ‎halogenated‏ مثل ‎¢chloroform_s methylene chloride‏ مذيبات ‎ether‏ مقل ‎¢1,2-dimethoxyethane ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran‏ مذيبات غير قطبية مثقل
17> ‎«benzene‏ 01006 و1606ن؛ ومذيبات مختلطة من ذلك. يتغير حفاز الفلز المستخدم وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة من حفاز الفلز المستخدم حفازات ‎ruthenium‏ ‏مثل ‎«bis(tricyclohexylphosphine)benzylidene ruthenium ~~ (IV) dichloride‏ ‎benzylidene[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene]dichloro‏ ‎«(tricyclohexylphosphine)ruthenium avy oe‏ و ‎[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2-‏ ‎timidazolidinylidene]dichloro(o-isopropoxyphenylmethylidene)ruthenium Iv)‏ وحفازات ‎molybdenum‏ مثل ‎2,6-diisopropylphenylimidoneophylidene ~~ biphen‏ ‎2,6-diisopropylphenylimidoneophylidene molybdenum (VI) molybdenum (VI)‏ ‎.bis(hexafluoro-tert-butoxide)‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها ‎٠‏ أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠”مثوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة ض للشخص الماهر في الفن ‎Jie‏ تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص و/أوالبلورة. ‎٠‏ تحويل المركب ‎cycloalkyl ketone‏ (*ط) إلى المركب ‎azide‏ (دى) تتكون الخطوة ‎5-١‏ من ‎(i‏ تفاعل 8 عند الموضع -» للحلقة الأروماتية ‎(ii 5 (-CH,-Am)‏ بعد ذلك تفاعل إدخال ‎azide‏ ‏يتغير تفاعل ‎(i halogenating‏ وفقا للمادة البادئة ويمكن أن يجرى بواسطة طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل ‎hl)‏ ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei 0 ٠‏ ‎(Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen 0. i‏ ‎(Ltd., June 1992, p.422-458‏ مثلا). تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة طريقة لتقليب مركب ‎cycloalkyl ketone‏ (دط) و١‏ إلى ؟ مكافئ من عامل ‎halogenating‏ في ما يتعلق بمركب ‎cycloalkyl ketone‏ (دط) في مذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة من عامل ‎halogenating‏ ‎Yo‏ المستخدم ع11-0200059000101010 و06ل0. بالإضافة لذلك؛ يجوز أن يعزز التفاعل بصورة ملحوظة بإضافة يفضل ‎٠.٠٠‏ إلى ‎٠.5‏ مكافئ من بادئ شق ‎benzoyl peroxide Jie‏ أو-2,2 ‎azobisisobutyronitrile‏ في ما يتعلق بمركب ‎cycloalkyl ketone‏ (دط)؛ ‎Sia‏ أوبإضافة
TA
يفضل ‎٠.٠١٠‏ إلى 0 مكافئ من حفاز حمض ‎hydrobromic acid Jie (acid catalyst)‏ في ما يتعلق بمركب ‎cycloalkyl ketone‏ (*ط)؛ مثلا. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. ‎pe‏ الأمشظ+ة المفضيلةة للمذيب ‎benzene 5 carbon tetrachloride ٠‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠”مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Sle‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية ‎٠‏ معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص sf ‏وفقا للمادة البادئة ويمكن أن يجرى بطريقة معروفة للشخص‎ (if azidation ‏يتغير تفاعل‎ ‏الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل (انظر‎
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., 1° o ‏إلى‎ ١و‎ halogenating ‏مثلاً). بصورة مفضلة؛ يقلب مركب‎ «Ltd., July 1992, p.415-420 ‏في مذيب؛ مثلا. تتضمن‎ halogenating ‏مكافئ من عامل 48 في ما يتعلق بمركب‎ trimethylsilyl azide s sodium azide ‏المستخدم‎ azidation ‏الأمثلة المفضلة من عامل‎ ‏إلى © مكافئ من‎ ١0٠ ‏بصورة مفضلة؛ يجوز أن يعزز التفاعل بصورة ملحوظة باستخدام‎ azidation ‏في ما يتعلق بعامل‎ tetrabutylammonium fluoride ‏مثل‎ quaternary amine ‏كلم‎ ٠ ‏المستخدم؛ مثلا. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا‎ ‏المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة‎ day ‏مذيبات‎ ¢dioxane 4 tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏المفضلة للمذيب المستخدم مذيبات‎ benzene Jie ‏مذيبات غير قطبية‎ ¢methylene chloride s chloroform ‏مثل‎ halogenated «dimethylformamide «acetonitrile «acetone J—ie ‏ومذيبات قطبيسة‎ toluene y YO ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن‎ N-methylpyrrolidine 5 ‏التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من درجة‎ Jus
حرارة الغرفة إلى ١٠٠”مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Nia‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص ‎all‏ في الفن ‎Jie‏ تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص» و/أوالبلورة. © تحويل المركب ‎azide‏ (دى) إلى المركب ‎(Y) lactam‏ إن الخطوة ‎٠١"‏ هي طريقة لتحضير مركب ‎(Y) lactam‏ تشمل تقليب مركب ‎azide‏ ‏(دى) في مذيب في وجود ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من حمض في ما يتعلق بالمركب ‎azide‏ (دى) ليحدث تفاعل ‎Bale)‏ ترتيب. بصورةٍ دقيقة؛ تتغير هذه الخطوة وفقا للمادة البادئة ويمكن أن تجرى بطرق معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في ‎٠‏ هذا التفاعل (انظر 6 ,01.66 ,2001 ‎<The Journal of Organic Chemistry,‏ مثلا). تتضمن ‎BY‏ المفضلة للحمض المستخدم ‎«rifluoromethanesulfonic acid‏ ‎«sulfuric acid «trifluoroacetic acid‏ وولعة ‎-hydrochloric‏ رغم أنه يجوز استخدام الحمض كمذيب»؛ يجرى هذا التفاعل بصورة مفضلة في وجود مذيب منفصل من وجه نظر الفعالية وفعالية التقليب. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا ‎Ve‏ يثبط المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة ‎cud all‏ مذيبيات ‎halogenated‏ مثل ‎¢methylene chloride s chloroform‏ مذيبات غير قطبية مثل ‎benzene‏ و1010606. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب»؛ ويفضل أن تكون من -/لا*مئوية إلى ‎(Agios‏ مثلا. تحت شروط ‎Joli‏ مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل ‎٠‏ في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Nie‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي» الاستخلاص» و/أوالبلورة. تحويل المركب ‎cyclic amine‏ المستبدل بمجموعة ‎vinyl‏ (*ز) إلى المركب (دك) يمكن تحضير المركب )0( من ‎cyclic amine aS yall‏ المستبدل بمجموعة ‎vinyl‏ )1°( ‎Ye‏ كمادة بادئة في الخطوة ‎VY‏ تتكون الخطوة ‎١١-١‏ من تفاعل اختزال رابطة مزدوجة وبعد ذلك تفاعل ‎.carbon prolongation‏ ٍ 7
Ve ‏يجوز استخدام طريقة موصوفة في وثائق معروفة كثيرة من أجل تفاعل اختزال الرابطة‎ ‏(انظر‎ catalytic hydrogenation ‏تفاعل‎ (i ‏المزدوجة. تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة‎
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., ‏اختزال باستخدام فلز وملح فلز (انتظر‎ (iis ‏مثلا)؛‎ Ltd, April 1992, p.251-266 ©
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., ‏مثلا).‎ «Ltd., April 1992, p.165-1856 تتضمن الأمثلة للطريقة ‎(i‏ طريقة لتقليب المركب )30( بالإضافة إلى مصدر ‎hydrogen‏ ‎٠‏ .في مذيب في وجود ‎١-0٠‏ إلى 20 مكافئ من حفاز فلز في ما يتعلق بالمركب )39( يتغير حفاز الفلز المستخدم وفقا للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن ‎ud‏ المفضلة للحفاز ‎cruthenium-carbon «rhodium-carbon ¢palladium-carbon‏ ‎«Raney nickel «platinum oxide ¢palladium hydroxide‏ وحفاز ‎Wilkinson‏ يتغير مصدر ‎hydrogen‏ وفقا للمادة البادئة وحفاز الفلز المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة ‎١‏ المفضلة لمصدر ‎¢hydrogen‏ غاز ‎<ammonium formate «formic acid hydrogen‏ ‎.cyclohexadiene s‏ يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة وحفاز الفلزء ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب ‎«toluene «ethyl acetate «ethanol «methanol‏ ‎cmethylene chloride «chloroform ¢1,4-dioxane «THF‏ ماء؛ وخليطا من ذلك. يجوز أن يضاف بصورة ملائمة حمض عضوي؛ حمض غير عضوي؛ أوقاعد عضوية لجعل التفاعل ‎٠‏ يجرى بفعالية. يجب أن تكون درجة ‎sya‏ التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب»؛ ويفضل أن تكون من درجة حرارة الغرفة إلى ٠٠مثوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن ‎YO‏ مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص» و/أوالبلورة. تتضمن الأمثلة للطريقة ‎(ii‏ طريقة لتقليب المركب (*ز) في مذيب في وجود ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ‏مكافئ من فلز أوملح فلز في ما يتعلق بالمركب )39( يتغير الفلز أوملح الفلز المستخدم وفقا vy
للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة للفلز أوملح الفلز فلزات قلوية مثل ‎¢sodium s lithium‏ فلزات أرضية قلوية ‎alkali earth metals‏ مثل ‎magnesium‏ ‏وتستاءلة؛ وأملاح من ذلك. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة والفلز المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب ‎«ethanol «methanol «ammonia‏ ‎cdiethyl ether <1,4-dioxane «tetrahydrofuran tert-butanol ©‏ ماء؛ وخليطا من ذلك. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من -48ا*مئوية إلى ١٠٠”مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ‎dele‏ واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Nie‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج ‎٠‏ الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل
كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص» و/أوالبلورة. يجوز استخدام طريقة موصوفة في وثائق معروفة كثيرة من أجل تفاعل ‎carbon prolongation‏ اللاحق لاختزال الرابطة المزدوجة. تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة ‎(i‏ ‏تفاعل ‎(ii «Wittig‏ تقاعل م00س5-<11006؛ ‎(iii y‏ تفاعل ‎Peterson‏ (انظر ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei ٠‏ ‎(Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,‏
‎June 1992, p.57-85‏ .110 مثلا). تتضمن الأمثلة المفضلة لتفاعل ‎Wittig‏ طريقة للتقليب في مذيب مركب ‎aldehyde‏ المشتق من المركب )0( و١‏ إلى ؟ مكافئ من عامل كاشف ‎Wittig‏ معروف في ما يتعلق بمركب ‎٠‏ 2106070 في وجود ‎١‏ إلى © مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادشة والقاعدة المستخدمة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يبط المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن ‎BY)‏ 4 المفضلة للمذيب مذيبات قطبية مقثل ‎«acetonitrile <nitromethane‏ ‎¢dimethyl sulfoxide 3 «N,N-dimethylformamide «1-methyl-2-pyrrolidone‏ مذيبات ‎ether ٠‏ مقثل ‎¢1,2-dimethoxyethane § ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran‏ مذيبات غير قطبية مقثل ‎¢xylene ¢toluene <benzene‏ مذيبات ‎alcohol‏ مقثل ‎¢methanol ethanol‏ مذيبات ‎halogenated‏ مثل ‎tele ¢methylene chloride 5 chloroform‏ ومذيبات مختلطة من ذلك.
ل تتغير القاعدة المستخدمة وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة ‎hydroxides‏ 3% قلوي ‎carbonates ¢lithium hydroxide 5 sodium hydroxide fie‏ فلز قلوي ‎carbonate Je‏ سنتاه؟؛ أملاح فلز قلوي من ‎alcohols‏ مثل ‎sodium methoxide‏ ‎2c lsd ¢potassium tert-butoxide 5‏ عضوية مقثل ‎«pyridine «triethylamine‏ ‎¢diazabicyclononenes ©‏ فلزات عضوية مثل ‎¢lithium diisobutylamide 5 butyl lithium‏ ‎hydrides 5‏ 3% قلوي ‎sodium hydride Jie‏ يجب أن تكون درجة حرارةٍ التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من -78 إلى ١٠٠”مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط ‎Jeli‏ مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي» الاستخلاص» و/أوالبلورة. تتضمن الأمثلة المفضلة من ‎Horner-Emmons Jeli‏ طريقة للتقليب في مذيب مركب ‎aldehyde‏ المشتق من المركب )50( و١‏ إلى ‎١‏ مكافئ من عامل كاشف ‎.Horner-Emmons‏ ‏في ما يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ في وجود من ‎١‏ إلى © مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بمركب ‎Ve‏ ع810070. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادثة والقاعدة المستخدمة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب مذيبات قطبية مقل ‎«1-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎¢dimethyl sulfoxide sy «N,N-dimethylformamide‏ مذيبات ‎Jie ether‏ معتق مل طم 160 ‎¢1,2-dimethoxyethane 5 «<1,4-dioxane‏ مذيبات غير قطبية مقثل ‎«toluene «benzene‏ ‎¢xylenes ٠٠‏ مذيبات ‎¢methanol 5 ethanol Js alcohol‏ ماء؛ ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن ‎ABN‏ المفضلة للقاعدة ‎hydroxides‏ فلز قلوي مثل ‎carbonates ¢lithium hydroxide 5 sodium hydroxide‏ فلز قلوي مقثل ‎¢sodium carbonate‏ أملاح 318 قلوي من ‎alcohols‏ مثل ‎¢potassium tert-butoxide y sodium methoxide‏ قواعد عضوية مقثل ‎striethylamine‏ ‎¢diazabicyclononene § «pyridine Yo‏ فتزات عضوية ‎butyl lithium J— ie‏ ‎hydrides ¢lithium diisobutylamide s‏ 38 قري ‎tsodium hydride J‏ وأملاح ‎ammonium‏ فلز قلوي ‎sodium amide Jie‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة
Yay
التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من ‎VA‏ إلى ١٠٠"مثوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎lie‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة ‎٠‏ للشخص الماهر في الفن ‎Jia‏ تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص» و/أوالبلورة. تتضمن الأمثلة المفضلة من تفاعل ‎Peterson‏ طريقة للتقليب في مذيب مركب ‎aldehyde‏ ‏المشتق من المركب )39( و١‏ إلى © مكافئ من عامل كاشف ‎Peterson‏ في ما يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ في وجود ‎١‏ إلى © مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب ‎٠‏ التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب مذيبات قطبية مثل ‎«N,N-dimethylformamide ¢1-methyl-2-pyrrolidone‏ ى ‎dimethyl‏ ‎¢sulfoxide‏ مذيات ‎«1,4-dioxane «tetrahydrofuran J Je ether‏ ‎¢1,2-dimethoxyethane‏ مذيبات غير قطبية ‎xylene ctoluene «benzene Jie‏ مذيبات ‎alcohol‏ مثل ‎¢methanol 5 ethanol‏ ماء؛ ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة ‎١‏ وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة ‎hydroxides‏ فلز قلوي ‎Jie‏ ‎carbonates ¢lithium hydroxide 5 sodium hydroxide‏ فلز قلوي مثل ‎¢sodium carbonate‏ أملاح فلز قلوي من ‎alcohols‏ مثل ‎sodium ~~ methoxide‏ ‎tert-butoxide 5‏ 20 ؛ قواأعد عضوية مثتل ‎«pyridine «triethylamine‏ ‎¢diazabicyclononene‏ فلزات عضوية ‎¢lithium diisobutylamide § butyl lithium Jie‏ ‎hydrides ٠‏ 31 قري مقل ‎¢sodium hydride‏ وأملاح ‎ammonium‏ فلز قلوي مثل ‎sodium amide‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من ‎VA‏ ‎٠‏ مثوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎Yt‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. ‎YO‏ يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص ‎alll‏ في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي» الاستخلاص» و/أوالبلورة. تحويل المركب ‎(Ho)‏ إلى المركب ‎(Y) lactam‏
يمكن تحضير مركب ‎lactam‏ (؟) من المركب (دك) كمادة بادئة بواسطة تفاعل ‎amidation‏ داخل الجزيئات ‎(intramolecular amidation reaction)‏ وفقا للخطوة ؟-7١.‏ بصورة دقيقة؛ تجرى الخطوة ‎١-١‏ بواسطة نفس الطريقة كما في الخطوة ؟-3. طريقة التحضير العامة ‎Y‏ ‏توصف أدناه طريقة التحضير العامة ؟ المستخدمة نموذجيا لمركب الصيغة العامة (0) ‎٠‏ للاختراع الحالي. ‎MeO CHO Q An MeO “ 1 1‏ 2 لي الل م 6 ‎NY‏ + لحل سر ل ‎[Tike]‏ ا 2 )0 تفاعل تكثيف ‎QO)‏ 0 [خطوة ؟-١] ‎١‏ ‎i‏ 2 1ج ‎pr‏ ‎(Y)‏ ‏في الصيغة؛ يمثل ---- رابطة مفردة أورابطة مزدوجة؛ صف ‎ry eq op RR! Zi‏ كما هومحدد أعلاه؛ ‎Lg‏ يمثل مجموعة ‎J—ie phosphite‏ مجموعة ‎«diethylphosphonyl‏ ‎phosphonium salt ٠‏ مثل ‎ctriphenylphosphonium bromide‏ مجموعة ‎silyl‏ مثل مجموعة ‎ctrimethylsilyl‏ مجموعة ‎ester‏ مثل مجموعة ‎methyl ester‏ أومجمرعة ‎cethyl ester‏ أومجموعة ‎.carboxyl‏ ‏إن طريقة التحضير العامة ؟ المحددة أعلاه هي مثال لطريقة لتحضير مركب الصيغة ‎٠‏ العامة ‎(I)‏ تشمل إدخال المجموعة المغادرة ‎Lg‏ في مركب ‎(Y) lactam‏ وفقا للخطوة ‎V=¢‏ ‏وبعدئذ تكثيف المركب مع مركب ‎)١( aldehyde‏ وفقا للخطوة 4 -3. تحضير مركب الصيغة العامة () يتغير ‎Jeli‏ تكثيف الخطوة ؛ -؟ وفقا للمادة البادثة ولا يحدد بصورة دقيقة بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يجوز استخدام طريقة معروفة موصوفة في ‎Yo‏ وثائق كثيرة من أجل التفاعل. تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة ‎(Wittig Jeli‏ تفاعل بلا
Yo
Jikken Kagaku Koza (Courses in ail) Peterson Je\iiy <Horner-Emmons
Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The ‏وتفاعل‎ (De «Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.57-85 .Knoevegagel ‏طريقة للتقليب في مذيب المركب (1)؛ حيث‎ Wittig ‏تتضمن الأمثلة المفضلة من تفاعل‎ ° ‏في ما يتعلق‎ )١( aldehyde ‏يفضل 0.+ إلى ¥ مكافئ مركب‎ cphosphonium salts» Ls ‏إلى © مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بالمركب (1)؛ مثلا.‎ ١ ‏بالمركب )1( مثلاء ويفضل من‎ ‏يجوز أن يكون هذا التفاعل طريقة لمعالجة أولا مركب (1) وقاعدة لتشكيل ناتج‎ ‏إلى الناتج؛ أوطريقة لإضافة قاعدة في‎ )١( aldehyde ‏وبعدئذ إضافة مركب‎ phosphonium ‏يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة والقاعدة‎ .)١( aldehyde ‏وجود مركب )1( ومركب‎ ٠ ‏المستخدمة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة‎ ‏البادثة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب مذيبات قطبية مقل‎ «N,N-dimethylformamide ¢1-methyl-2-pyrrolidone «acetonitrile ¢nitromethane ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran J—i ether ‏مسذيبات‎ ¢dimethyl sulfoxide ‏مذيبات‎ ¢xylene s stoluene «benzene ‏مذيبات غير قطبية مثل‎ ¢1,2-dimethoxyethane ys ٠ chloroform ‏مل‎ halogenated ‏متيبات‎ ¢methanol y ethanol ‏مثل‎ alcohol
Lady ‏ماء؛ ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة‎ ¢methylene chloride 5 ‏فلز قلوي مثل‎ hydroxides ‏للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة‎ ¢sodium carbonate Jie ‏فلز قلوي‎ carbonates ¢lithium hydroxide s sodium hydroxide ‏قواعد‎ ¢potassium tert-butoxide 5 sodium methoxide ‏مثل‎ alcohols ‏أملاح فلز قلوي من‎ 9١
Jie ‏فلزات عضوية‎ ¢diazabicyclononene s «pyridine triethylamine ‏عضوية مثل‎ .sodium hydride Jie ‏فلز قلروي‎ hydrides y ¢lithium diisobutylamide 5 butyl lithium ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين‎ ‏معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من -8/ إلى ١٠٠"مئوية؛ مثلا. تحت‎ ‏ويمكن‎ Sia ‏ساعة؛‎ YE ‏شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ Yo ‏أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج‎ vi ‏الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل‎ ‏كروماتوجرافي تقليدي» الاستخلاص؛ و/أوالبلورة.‎
تتضمن الأمثلة المفضلة من ‎Horer-Emmons Jeli‏ طريقة للتقليب في مذيب المركب (1)؛ حيث ‎Ly‏ هومجموعة ‎cphosphite‏ يفضل من ‎١#‏ إلى ؟ مكافئ من مركب ‎aldehyde‏ ‎)١( ©‏ في ما يتعلق بالمركب )1( ‎lie‏ ويفضل من ‎١‏ إلى © مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بالمركب (1)؛ مثلا. يجوز أن يكون هذا التفاعل طريقة لمعالجة أولا مركب )1( وقاعدة لتشكيل ‎carbanion‏ وبعدئذ إضافة مركب ‎)١( aldehyde‏ إلى «منصدطاته»؛ أوطريقة لإضافة قاعدة في وجود مركب (1) ومركب ‎.)١( aldehyde‏ يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب ‎٠‏ المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب مذيبات قطبية ‎Jie‏ ‏6(ه2-0110110-الإبطاع1-0» ‎tdimethyl sulfoxide 5 «N,N-dimethylformamide‏ مذيبات ‎ether‏ مثل ‎¢1,2-dimethoxyethane ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran‏ مذيبات غير قطبية مقثل ‎¢xylene 5 «toluene «benzene‏ مذيبات ‎alcohol‏ مثل ‎“tee tmethanol 5 ethanol‏ ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة ‎sal all Lady‏ البادثة والمذيب. ‎١‏ تتضمن ‎LRN‏ المفضلة للقاعدة ‎hydroxides‏ فنز قلوي مقثل ‎sodium hydroxide‏ ‎carbonates ¢lithium hydroxide 5‏ فلز قلوي ‎¢sodium carbonate Jie‏ أملاح فلز قلوي من ‎alcohols‏ مقثل ‎¢potassium tert-butoxide s sodium methoxide‏ قواعد عضوية مثل ‎«pyridine «triethylamine‏ و ‎¢diazabicyclononene‏ فلزات عضوية مقثل ‎butyl lithium‏ ‎hydrides ¢lithium diisobutylamide 5‏ 318 قتري ‎¢sodium hydride Jie‏ وأملاح ‎ammonium Y:‏ فلز قلوي ‎sodium amide Jie‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون من ‎VA‏ إلى ١٠٠”مثوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Se‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة
‎Ye‏ للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص؛ و/أوالبلورة. تتضمن الأمثلة المفضلة من تفاعل ‎Peterson‏ طريقة للتقليب في مذيب المركب )1( ‎Cua‏ ‏مآ هومجموعة ‎silyl‏ يفضل ‎١.*‏ إلى ‎١‏ مكافئ من مركب ‎)١( aldehyde‏ في ما يتعلق vy ‏إلى © مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بالمركب )1 مثلا.‎ ١ ‏بالمركب )3( مثلاء ويفضل‎ ‏وبعدئذ‎ carbanion ‏يجوز أن يكون هذا التفاعل طريقة لمعالجة أولا مركب )1( وقاعدة لتشكيل‎ (1) ‏أوطريقة لإضافة قاعدة في وجود مركب‎ ccarbanion ‏إلى‎ )١( aldehyde ‏إضافة مركب‎ ‏يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ ولا‎ .)١( aldehyde ‏ومركب‎ ‏يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى‎ ©
Jed pli ‏معين. تتضصمن الأمشظة المفضلة للمذيب منذيبات‎ ‏مذيبات‎ «dimethyl sulfoxide s «N,N-dimethylformamide «1-methyl-2-pyrrolidone ‏مذيبات غير قطبية‎ ¢1,2-dimethoxyethane 5 «1,4-dioxane «tetrahydrofuran (Jie ether ‏ماء؛‎ ¢methanol 5 ethanol ‏مثل‎ alcohol ‏مذيبات‎ ¢xylene s toluene <benzene ‏مقل‎ ‏ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن‎ ٠ sodium hydroxide J— ‏قلوي‎ 31 hydroxides ‏الأمتلة المفضلة للقاعدة‎ ‏أملاح فلز قلوي من‎ tsodium carbonate Je ‏فلز قلوي‎ carbonates ¢lithium hydroxide ‏قواعد عضوية مثل:‎ potassium tert-butoxide y sodium methoxide Jie alcohols butyl lithium ‏فلزات عضوية مثل‎ tdiazabicyclononene ‏و‎ «pyridine «triethylamine ¢tsodium hydride ‏قلري مقثل‎ 31 hydrides ¢lithium diisobutylamide 5 ٠ ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة‎ sodium amide ‏فلز قلوي مثل‎ ammonium ‏وأملاح‎ ‏الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل‎ aS ‏إلى ١٠٠"مئوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن‎ VAS ‏أن تكون من‎ ‏ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية‎ ie dela YE ‏التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ‏تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية‎ © ‏معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص؛‎ ‏و /أوالبلورة.‎ (1) ‏طريقة للتقليب في مذيب المركب‎ Knoevegagel ‏تتضمن الأمثلة المفضلة لتفاعل‎ ‏إلى ؟ مكافئ من مركب‎ ١ ‏يفضل من‎ carboxy] ‏أومجموعة‎ ester ‏هومجموعة‎ Lg ‏حيث‎ ‏إلى © مكافئ من قاعدة في‎ ١ ‏في ما يتعلق بالمركب (6)؛ مثلاء ويفضل من‎ )١( aldehyde Yo )6( ‏مثلا. يجوز أن يكون هذا التفاعل طريقة لمعالجة أولا مركب‎ (1) all ‏ما يتعلق‎ ‏أوطريقة‎ scarbanion ‏إلى‎ )١( aldehyde ‏وبعدئذ إضافة مركب‎ carbanion ‏وقاعدة لتشكيل‎
VA
‏يتغير المذيب المستخدم وفقا‎ .)١( aldehyde ‏لإضافة قاعدة في وجودة مركب )1( ومركب‎ ‏للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما لا يثبط المذيب التفاعل ويسمح‎ ‏بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب مذيبات قطبية‎ ‏الإط10(61ل؛ مذيبات‎ sulfoxide 5 <N,N-dimethylformamide ¢1-methyl-2-pyrrolidone (fis ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran J“ ether © ‏مذيبات‎ txylene ctoluene benzene ‏مذيبات غير قطبية مثل‎ ¢1,2-dimethoxyethane ‏و001”؛ ماء؛ ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة‎ ethanol Ji alcohol ‏فلز قلوي مثل‎ hydroxides ‏وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة‎ ‏فلز قلوي‎ carbonates ¢lithium hydroxide 5 sodium hydroxide sodium methoxide ‏مقثل‎ alcohols ‏صيتاه؟؛ أملاح 3.18 قلوي من‎ carbonate ‏مثل‎ ٠ «pyridine «triethylamine ‏قواعد عضوية مقتثل‎ ¢potassium tert-butoxide 5 tlithium diisobutylamide 5 butyl lithium ‏فلزات عضوية مثل‎ ¢diazabicyclononene s ‏فلز قلوي مثل.‎ ammonium ‏وأملاح‎ tsodium hydride Jie ‏قنري‎ 31 hydrides ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل‎ sodium amide ‏التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب»؛ ويفضل أن تكون من -18 إلى‎ ١٠ ‏مئوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ٠٠ ‏ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة.‎ Ye ‏يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن‎ ‏تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص» و/أوالبلورة.‎ Jie (7) ‏تحضير مركب‎ Ye ‏كمادة بادئة وفقا للخطوة 8 -1. بصورة‎ )7( lactam ‏يمكن تحضير المركب )1( من مركب‎ ‏يمكن أن يحضر‎ <phosphonium salt Lg ‏حيث‎ «(1 ) Wittig ‏عامل كاشف‎ (i ‏مفضلة؛ مثلاء‎ ‏بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن (انظر‎ (Y) lactam ‏مركب‎ halogenating ‏بواسطة‎ ‎Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Y© ‏عضوي‎ phosphine ‏مثلا)؛ وبعدئذ تفاعل المركب مع مركب‎ «Ltd, June 1992, p.430-438 (ii ‏مثلا).‎ Organic Reaction, 1965, 01.14, 0 ‏(انظر‎ triphenylphosphine ‏مثل‎ va ‏يمكن أن يحضر بواسطة‎ ephosphite s& Lg ‏حيث‎ (1) Horner-Emmons ‏العامل الكاشضف‎ ‏بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن (انظر‎ )7( lactam ‏مركب‎ halogenating
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., ‏بواسطة‎ alkyl phosphinite ‏مثلا)ء وبعدئذ تفاعل المركب مع‎ (Ltd., June 1992, p.430-438 ٠ ‏مثلا) أومع‎ «Chemical Review, 1981, vol81, 5 ‏(انظر‎ Arbuzov ‏تفاعل‎ ‎Journal of the American Chemical ail) Becker ‏بواسطة تفاعل‎ metal phosphonite ‏مثلا). كبديل؛ يمكن تحضير العامل الكاشف‎ Society, 1945, vol.67, p.1180 oil) ‏وع81:ام0110:0005 في وجود قاعدة‎ (Y) lactam ‏من مركب‎ Horner-Emmons ‏العامل الكاشف‎ (iii ‏مثلا).‎ «The Journal of Organic Chemistry, 1989, vol.54, p.4750 ٠ (Y) lactam ‏هومجموعة ارا يمكن أن يحضر من مركب‎ Ly ‏حيث‎ ٠ (1) Peterson
Journal of Organometallic Chemistry, ail) ‏في وجود قاعدة‎ trialkylsilyl chloride
Ls ‏حيث‎ ccarboxylic acid ‏أومركب‎ ester ‏مركب‎ (iv ‏مثلا).‎ <1983, vol.248, 1 (Y) lactam ‏يمكن أن يحضر من مركب‎ carboxyl ‏أومجموعة‎ ester ‏هومجموعة‎ ‏في وجود قاعدة (انظر‎ carbon dioxide sl <halogenated carbonate «carbonic diesters ٠
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.22, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [IV], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co. ‏مثلا).‎ <Ltd., June 1992, p.14-30 and p.54-71 ‏طريقة التحضير العامة ؟‎ )( ‏أ توصف أدناه طريقة التحضير العامة ¥ المستخدمة نموذجيا لمركب الصيغة العامة‎ ‏للاختراع الحالي.‎ ]١١ ‏[الصيغة‎
As ‏ب‎ ‎7 M 1 +
MeO. Nr OH ‏و ا‎
M HO “+ wr “0 oT 2 ‏ااا‎ NN 1 0 2 ]١-© ‏[خطوة‎ VP ‏[خطوة 5-؟] م"‎ J 0) ‏ف‎ An 0 ‏م‎ [ros >, _o 3 - ‏ض‎ HEE eons ‏م‎ - ) " oo 0 Arn 0 Arn '
OY IRE
Mor EEN Ly NN p2 Va llr ١ ‏ا‎ ‎2 0 ١ 0 *) 00 ‏و“ كما‎ 0 <p «R? (R! «Z; Arn ‏في الصيغة؛ يمثل —- رابطة مفردة أورابطة مزدوجة؛‎ halogens? ‏كل منهما يمثل عددا صحيحا من صفر إلى ؟؛ وآ يمثل‎ yx ‏هومحدد أعلاه؛‎
Lio ttriflate ‏مثل مجموعة‎ ¢sulfonate ‏أومجموعة‎ ciodine 5 bromine «chlorine Jie ‏أو‎ cethyl ester ‏أومجموعة‎ methyl ester ‏مثل مجموعة‎ ester ‏يمثل مجموعة‎ Vo .carboxylic acid ‏إن طريقة التحضير العامة ؟ أعلاه هي مثال من ) طريقة من أجل تحضير مركب‎ vo 1-0 ‏وفقا للخطوة‎ )١( aldehyde ‏من مركب‎ (V) ‏تشمل اشتقاق المركب‎ (I) ‏الصيغة العامة‎ (A) amide ‏إلى مركب‎ (V) ‏أووفقا للخطوة 0-0 من خلال الخطوة 6-0 تحويل المركب‎ ‏وبعدئذ تعريض مركب‎ «Y=0 ‏في الخطوة‎ (11) amine ‏بواسطة تفاعل التكثيف مع مركب‎ ‏إلى تفاعل التبادل المزدوج لإغلاق الحلقة وبعد ذلك تفاعل تعديل الرابطة المزدوجة‎ (A) amide (3) ‏تشمل اشتقاق المركب‎ (I) ‏طريقة لتحضير مركب الصيغة العامة‎ (ii of ‏في الخطوة -9؛‎ © ( ٠١ ) amide ‏وفقا للخطوة اس تحويل المركب ) 4( إلى مركب‎ ( ١ ) aldehyde ‏من مركب‎ ‏وبعد ذلك تفاعل‎ Heck ‏إلى تفاعل‎ (V+) amide ‏في الخطوة 1-0« وبعدئذ تعريض مركب‎
V=0 ‏تعديل الرابطة المزدوجة في الخطوة‎ 00 ‏تحضير مركب الصيغة العامة‎ ‏وفقا‎ (A) amide ‏من مركب‎ (I) ‏يمكن تحضير مركب الصيغة العامة‎ (i ‏في الطريقة‎ ‏للخطوة 5©-7. تتكون الخطوة 0—¥ من تفاعل التبادل المزدوج لإغلاق الحلقة وبعد ذلك تفاعل‎ ‏تعديل الرابطة المزدوجة. بصورة دقيقة؛ يتغير تفاعل التبادل المزدوج لإغلاق حلقة المرحلة‎ Ye
AN
الأولى وفقا للمادة البادئة ويمكن أن يجرى بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل (انظر ‎Comprehensive Organometallic‏ ‎Chemistry, 1982, vol.8, 0.499, or Angewandte Chemie International Edition, 2000,‏ ‎cvol.39, p.3012‏ مثلا). يجوز أن يجرى تفاعل تعديل الرابطة المزدوجة للمرحلة الثانية
Jikken Kagaku Koza (Courses in ail) catalytic hydrogenation (i «Mis daly ©
Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by (ii ¢ ‏مثلا)‎ «The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.251-266
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), ail) hydroboration vol.25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], edited by The Chemical Society of ‏أكسدة رابطة مزدوجة‎ (iii ‏مثلا)؛‎ Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.83-134 ©.
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), ‏(انظر‎ carbon-carbon vol.23, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [V], edited by The Chemical Society of . ‏مثلا)‎ «Japan, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p.237-267 بصورة مفضلة؛ إن تفاعل التبادل المزدوج لإغلاق الحلقة هوطريقة لإجراء تفاعل التدوير ‎Ve‏ داخل الجزيئات ‎(intramolecular cyclization reaction)‏ بتقليب مركب ‎(A) amide‏ في مذيب في وجود من ‎00٠‏ إلى ‎١07‏ مكافئ من حفاز فلز في ما يتعلق بمركب ‎(A) amide‏ تتضمن ‎adi alld WAL ged BY‏ منييبات ‎halogenated‏ مفغفشسل ‎tchloroform_s methylene chloride‏ مذيبات ‎ether‏ مثل ‎<1,4-dioxane «tetrahydrofuran‏ ‎,2-dimethoxyethane‏ 1؛ مذيبات غير قطبية مثل ‎exylene 5 ctoluene «benzene‏ ومذيبات ‏© مختلطة من ذلك. يتغير حفاز الفلز المستخدم وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة ‎dl ddl)‏ من حفاز ‎WW‏ 3 المستخدم حفانزات ‎ruthenium‏ مثسل ‎«bis(tricyclohexylphosphine)benzylidene ruthenium av) dichloride‏ ‎benzylidene[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinyl idene] dichloro‏ ‎[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl) -2- 5 «(tricyclohexylphosphine) ruthenium av)‏ ‎timidazolidinylidene] dichloro(o-isopropoxyphenylmethylidene) ruthenium (IV) Yo‏ وحفازات ‎molybdenum‏ مثل ‎2,6-diisopropylphenylimidoneophylidene ~~ biphen‏ ‎molybdenum (VI)‏ ىن ‎2,6-diisopropylphenylimidoneophylidene molybdenum (VI)‏ ‎Yay
AY
‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها‎ Lbis(hexafluoro-tert-butoxide) ‏أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون درجة‎ ‏حرارة الغرفة إلى ١٠٠"مثوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في‎ ‏ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل‎ YE ‏ساعة واحدة إلى‎ ‏كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة‎ ٠ ‏للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص؛ و/أوالبلورة.‎ ‏التي‎ Dia catalytic hydrogenation ‏يفضل أن يكون تفاعل تعديل الرابطة المزدوجة هو‎ ‏يختزل فيها المركب المدور الناتج بواسطة تفاعل التبادل المزدوج لإغلاق الحلقة في تيار‎ ‏مكافئ‎ ٠١07 ‏إلى‎ ٠.0٠ ‏جوى؛ مثلاء في وجود يفضل من‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏يفضل عند‎ hydrogen ‏.من حفاز فلز في ما يتعلق بالمركب المدور؛ مثلا. يجرى هذا التفاعل بصورة مفضلة في وجود‎ ٠ ‏وفعالية التقليب. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب‎ operativity ‏مذيب من وجهة نظر الفعالية‎ methylene ‏مثل‎ halogenated ‏مذيبات‎ ¢tmethanol ethanol ‏مثل‎ alcohol ‏المستخدم مذيبات‎ stetrahydrofuran ‏مذيبات طن مبسسل‎ «chloroform s chloride «toluene «benzene ‏مذيبات غير قطبية مقثل‎ ¢1,2-dimethoxyethane <1,4-dioxane ‏ومذيبات مختلطة من ذلك. يتغير‎ tacetonitrile 5 ethyl acetate Jie ‏مذيبات قطبية‎ ixylene sy ٠ «platinum ‏حفاز الفلز المستخدم وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة للحفاز‎ ‏يجب أن تكون‎ .palladium-carbon ‏و‎ «Raney nickel «platinum black «platinum oxide ‏درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكتها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج‎ ‏ثانوي غير مرغوب» ويفضل أن تكون درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠*مئوية؛ مثلا. تحت شروط‎ ‏ويمكن أن‎ ie ‏تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى 4 ؟ ساعة؛‎ © ‏يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي‎ ‏غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي‎ ‏تقليدي» الاستخلاص؛ و/أوالبلورة.‎ ‏وفقا‎ )٠١( amide ‏يمكن أن يحضر مركب الصيغة العامة )1( من مركب‎ oii ‏في الطريقة‎ ‏وبعد ذلك تفاعل تعديل‎ Heck ‏من تفاعل‎ 7-٠ ‏للخطوة 2-5ا. بصورةٍ دقيقة؛ تتكون الخطوة‎ Yo ‏المرحلة الأولى وفقا للمادة البادئة ويمكن‎ Heck ‏الرابطة المزدوجة. بصورة دقيقة؛ يتغير تفاعل‎ ‏أن يجرى بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط‎
AY
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), ail) ‏في هذا التفاعل‎ 701.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of ‏مثلا). يجوز إجراء تفاعل تعديل‎ ¢Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.123-132
Jikken ail) catalytic hydrogenation (i «Xie ‏الرابطة المزدوجة للمرحلة الثانية بواسطة؛‎
Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic ©
Synthesis) [VIII], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.
Jikken Kagaku Koza Jail) hydroboration (ii ‏مثلا)؛‎ «April 1992, p.251-266 (Courses in Experimental Chemistry), vol.25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.83-
Jikken Kagaku Koza ai) carbon-carbon ‏أكسدة الرابطة المزدوجة‎ (iii ‏مثلا)؛ أو‎ 134 ٠ (Courses in Experimental Chemistry), vol.23, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [V] edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p.237- (Da «267 ‏في مذيب في وجود‎ )٠١( ‏طريقة لتقليب المركب‎ Heck ‏تتضمن الأمثلة المفضلة لتفاعل‎ ‏في ما يتعلق‎ (transition metal catalyst) ‏مكافئ من حفاز فلز انتقالي‎ LY ‏إلى‎ ...١ ١١ ‏يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة وحفاز الفلز الانتقالي المستخدم؛ ولا‎ . )٠١( ‏بالمركب‎ ‏المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى‎ Lalla ‏يحدد بصورة دقيقة‎ 1,2- <1,4-dioxane «tetrahydrofuran ¢acetonitrile ‏معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب‎ «I-methyl-2-pyrrolidone ~~ «xylene «toluene «benzene ٠ dimethoxyethane ‏يجب أن تكون درجة حرارةٍ التفاعل درجة الحرارة التي تكمل‎ -N,N-dimethylformamide 3 ٠ ‏مثلا. يجرى هذا التفاعل‎ ؛ةيوثم"٠5‎ ١8 ‏تفاعل الاقتران» ويفضل أن تكون درجة حرارة الغرفة إلى‎ ‏يفضل‎ .8:80« sal nitrogen ‏ويفضل أكثر في‎ cinert gas ‏بصورة مفضلة في جوغاز خامل‎ ‏معروف‎ palladium ‏ويفضل أكثر معقد‎ Dia cpalladium ‏أن يكون حفاز الفلز الانتقالي معقد‎ «dichlorobis(triphenylphosphine) palladium (II) «palladium (II) acetate ‏مثل‎ ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium ‏أى‎ «tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0) ٠ ‏إلى © مكافئ من‎ ١ ‏بالإضافة لذلك؛ من المفضل أن يضاف بصورة ملائمة يفضل من‎ (0) tri-tert- «tri-o-tolylphosphine «triphenylphosphine ‏(يفضل‎ phosphorus ligand ‏مركب‎
م ‎«<butylphosphine‏ أى ‎«2-(di-tert-butylphosphino)bipheny!‏ مثلا) في ما يتعلق بحفاز الفلز الاتتقالي المستخدم؛ ‎le‏ لكي يجعل التفاعل يجرى بفعالية. يجوز الحصول على نتيجة مفضلة في وجود قاعدة؛ ولا تحدد بصورة دقيقة القاعدة المستخدمة بقدر ما تستخدم القاعدة في ‎Jeli‏ اقتران مشابه لهذا التفاعل. يفضل أن تكون القاعدة من ‎١0٠١‏ إلى 0 مكافئ من ‎stricthylamine ٠‏ «N,N-dicyclohexylmethylamine «N,N-diisopropylethylamine deli ‏في ما يتعلق بالمركب (١٠)؛ مثلا. تحت شروط‎ tetrabutylammonium chloride ‏أو‎ ‏ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم‎ YE ‏مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ‏التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة.‎ (A) amide ‏تحضير مركب‎ ٠ ‏وفقا للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة بقدر ما‎ Y-0 ‏في خطوة‎ amidation ‏يتغير تفاعل‎ ‏تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يجوز استخدام طريقة معروفة موصوفة‎
Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in ail) ‏في وثائق كثيرة من أجل التفاعل‎
Experimental Chemistry), 01.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [II], edited by The Chemical Society of Japan, ٠ ‏مثلا) . تتضمن الأمثلة المفضلة‎ <Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.1136-1162 ‏مع مركب‎ acid halide ‏وتفاعل‎ acid halide ‏إلى‎ (V) ‏طريقة لتحويل المركب‎ (i ‏للطريقة‎ ‎Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in ail) ‏تحت شروط قاعدية‎ (V1 ) amine
Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Y: (V) ‏طريقة لتفاعل المركب‎ (ii ‏مثلا)؛‎ <Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.1142-1145 "Yukikagaku Jikken No Tebiki hil) ‏باستخدام عامل تكثيف‎ (V1) amine ‏مع مركب‎ (Introduction to Organic Chemistry Experiments) ]4[", Kagaku-Dojin Publishing ‎«Company, Inc., September 1990, p.27-52‏ مثلا). ‎Yo‏ تتضمن الأمثلة المفضلة من تفاعل تحويل المركب ‎(V)‏ إلى ‎acid halide‏ في الطريقة ‎(i‏ ‏طريقة لتقليب المركب ‎(Y)‏ في مذيب في وجود ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من عامل ‎halogenating‏ في ما يتعلق بالمركب ‎(VY)‏ يتغير عامل ‎halogenating‏ المستخدم وفقا للمادة البادثة ولا يحدد
Ao <thionyl chloride halogenating ‏بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة من عامل‎ ‏الزاه«ه. لا يحدد بصورة دقيقة المذيب المستخدم‎ chloride «phosphorus pentachloride ‏مدى معين. تتضمن‎ (A) ‏طالما المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه‎ ‏قد يجرى التفاعل‎ toluene 5 «chloroform «methylene chloride ‏المفضلة للمذيب‎ ABI «pyridine ‏مكافئ من قاعدة عضوية مثل‎ ١ ‏إلى‎ ٠.١ ‏بفعالية عندما يضاف بصورة ملائمة‎ © ‏في ما يتعلق بالمركب (7). يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل‎ il) dimethylformamide ‏درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛‎ ‏مثلا. تحت شروط تفاعل‎ ؛ةيوئم"٠٠١‎ J) ‏ويفضل أن تكون درجة الحرارة باردة كالثلج‎ ‏ويمكن أن يراقب تقدم‎ lie ‏ساعة؛‎ YE ‏مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ‏التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير‎ ٠ ‏المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي‎ ‏تقليدي و/أوالبلورة.‎ © ‏إلى‎ ١و‎ 8010 halide ‏تنتضمن الأمثلة المفضلة من تفاعل الاقتران التالي طريقة لتقليب‎ ‏إلى‎ ١ ‏في مذيب في وجود من‎ 8010 halide ‏في ما يتعلق ب‎ )١١( amine ‏مكافئ من مركب‎ ‏ل801. تتغير القاعدة المستخدمة وفقا للمادة‎ halide ‏مكافئ من قاعدة في ما يتعلق ب‎ ٠٠١ ١ triethylamine «pyridine ‏البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة‎ ‏لا يحدد المذيب‎ isoquinoline 5 «quinoline ‏عستفتسل‎ «N,N-diisopropylethylamine ‏المستخدم بصورة دقيقة طالما المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى‎ «toluene «chloroform «methylene chloride ‏مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب‎ ‏وع0ة«10ل-1,4. يجوز استخدام قاعدة كمذيب. كبديل؛ من الممكن استخدام‎ «tetrahydrofuran | ٠٠ ‏نظام تقسيم طبقتين يتكون من القاعدة الي هي محلول قلوي؛ يفضل محلول‎ ‏مثل‎ halogenated ‏مثلاء ومذيب‎ potassium hydroxide ‏أو‎ sodium hydroxide ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة‎ .1 ,2-dichloroethane ‏أ‎ methylene chloride ‏الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب»؛ ويفضل‎ ‏أن تكون درجة الحرارة باردة كالثلج إلى ١٠٠”مئوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل‎ vo ‏ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة‎ YE ‏أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎
AY
‏تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية‎ ‏تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة.‎ Jie ‏معروفة للشخص الماهر في الفن‎ 0 ‏إلى‎ ١ ‏طريقة لتقليب المركب (7) في مذيب من‎ (ii ‏تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة‎ ‏إلى © مكافئ من‎ ١ ‏في ما يتعلق بالمركب (7) في وجود من‎ (V1) amine ‏مكافئ من مركب‎ ‏يتغير عامل التكثيف المستخدم وفقا للمادة البادئة ولا‎ . (V) ‏عامل تكثيف في ما يتعلق بالمركب‎ ٠ ‏المفضلة من عامل التكثيف‎ A BAY) ‏يحدد بصورة دقيقة. تتضسمن‎ ¢1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide ~~ ¢1,3-dicyclohexylcarbodiimide «benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate ‏بصورة‎ .bis(2-0x0-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride s «diethyl cyanophosphonate ‏أو‎ N-hydroxysuccinimide ‏إلى ؟ مكافئ من‎ ١ ‏مفضلة؛ يجوز أن يضاف من‎ ٠ ‏في ما يتعلق بالمركب (7) لجعل التفاعل يجرى بفعالية؛ مثلا.‎ N-hydroxybenzotriazole ‏يجرى هذا التفاعل بصورة مفضلة في وجود مذيب من وجهة نظر الفعالية وفعالية التقليب.‎ ‏يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة وعامل التكثيف المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة‎ ‏طالما المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن‎ methylene chloride ‏مقثل‎ halogenated ‏الأمظة المفضلة للمذيب المستخدم مذيبات‎ ١ -N,N-dimethylformamide tetrahydrofuran Jie ‏ومذيبات قطبية‎ ¢1,2-dichloroethane s ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين ض‎ ‏معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة باردة كالتلج إلى‎ ‏مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ؛ةيوثم٠‎ ‏تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة.‎ ily ‏ساعة؛ مثلاء ويمكن أن‎ YE ‏يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن‎ ‏تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة.‎ Jie (V1) amine ‏تحضير مركب‎ ‏متوفر تجاريا أويمكن تحضيرهِ بطريقة معروفة للشخص الماهر في‎ (1) amine ‏إن مركب‎ ‏مثلا).‎ «Tetrahedron Letters, 1998, 01.39, 1 ‏الفن (انظر‎ ve )( ‏تحضير المركب‎
AY
‏باشتقاق‎ (jis) 1-0 ‏وفقا للخطوة‎ )١( aldehyde ‏من مركب‎ (i (V) ‏يمكن تحضير المركب‎ £=0 ‏وفقا للخطوة‎ )١( aldehyde ‏من مركب‎ ester ‏يمثل مجموعة‎ Lip ‏المركب (1)» حيث‎ 0-0 ‏وبعدئذ تعريض المركب )3( إلى الخطوة‎ [(Y) ‏إلى المركب‎ )١( aldehyde ‏[تحويل مركب‎ ° تتكون الخطوة ‎١-8‏ من ‎aye‏ أولى لاشتقاق مركب ‎cinnamate‏ من مركب ‎aldehyde‏ ‎(V)‏ وبعد ذلك مرحلة ثانية من تحلل بالماء لمجموعة ‎ester‏ إلى مجموعة ‎-carboxylic acid‏ يكن تحضير مركب ‎cinnamate‏ من مركب ‎)١( aldehyde‏ وأي عوامل كاشفة ‎Horner-Emmons‏ بواسطة طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن (انظر ‎«W.S. Wadsworth, Jr., Organic Reactions, 1997, 101.25, 3‏ مثلا). بصورة مفضلة ‎٠‏ مثلاء يمكن الحصول على المركب (7) في ناتج ‎Je‏ باستخدام مركب ‎¢(V) aldehyde‏ يفضل من ‎١‏ إلى ؟ مكافئ من عامل كاشف ‎Dia cHorner-Emmons‏ ويفضل من ‎١‏ إلى 0 مكافئ من قاعدة؛ مثلا. يمكن تحضير العامل الكاشف ‎Horner-Emmons‏ بواسطة طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن. ‎Mie‏ يمكن تحضير العامل الكاشضف ‎Horner-Emmons‏ بواسطة ‎alkylation‏ مسن ‎trialkylphosphonoacetic acid‏ المتوفر تجاريا (انظر ‎«Synthetic Communication, 1991, 701.22, p.2391 ٠٠‏ مثلا)ء تفاعل ‎Arbuzov‏ باستخدام ‎alkylphosphinite‏ من مشتق ‎Chemical Review, 1981, kil) a-halogenoacetic acid‏ ‎«(Sia <vol.81, p.415‏ تفاعل ‎Becker‏ باستخدام ‎metal phosphonite‏ (انظر ‎Journal of the‏ ‎American Chemical Society, 1945, vol.67, p.1180‏ مثلا). تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب المستخدم مذيبات قطبية ‎‘N,N-dimethylformamide ¢1-methyl-2-pyrrolidone Jie‏ ‎¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏مذيبات‎ ¢dimethyl sulfoxide s ٠٠
Glyde ¢xylene s stoluene benzene ‏مذيبات غير قطبية مثل‎ ¢1,2-dimethoxyethane ‏ماء؛ ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة‎ ¢methanol 5 ethanol Jie alcohol ‏فلز قلوي مثل‎ hydroxides ‏وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة‎ ‎carbonates ¢lithium hydroxide 5 sodium hydroxide‏ فلز قلوي؛ مقثل ‎¢sodium carbonate Yo‏ أملاح 3-18 55-8( من ‎alcohols‏ مثل ‎sodium ~~ methoxide‏ ‎¢potassium tert-butoxide 4‏ قرواعد عضوية مقل ‎«pyridine striethylamine‏ ‎¢diazabicyclononene 5‏ فلزات عضوية ‎(organic metals)‏ مقثل ‎butyl lithium‏
AA
¢sodium hydride ‏قري مقثل‎ 31 hydrides ¢lithium diisobutylamide 5 ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة‎ .sodium amide Jie ‏فلز قلوي‎ ammonium ‏وأملاح‎ ‏الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل‎ ‏أن تكون من -78 إلى ١٠٠”مثوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل‎ ‏ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية‎ Nie ‏ساعة؛‎ YE ‏التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ٠ ‏تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية‎ ‏معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص؛‎ ‏و/أوالبلورة. يجوز أن تستخدم طريقة إزالة حماية معروفة للشخص الماهر في الفن من أجل‎ ‏كمادة بادئة (انظر‎ cinnamate ‏تفاعل التحلل بالماء للحصول على المركب 79 من مركب‎
T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 0 ٠ .(1981, p.154-186 (¥) ‏تحويل المركب )3( إلى المركب‎ ‏المناظز‎ alkene ‏باقتران المركب )1( كمادة بادئة مع مركب‎ (V) ‏يمكن أن يحضر المركب‎ ‏طبقا للخطوة 0-0 بصورة دقيقة؛ يجوز استخدام طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن من‎ ‏(انظر‎ Heck ‏أجل تفاعل الاقتران في الخطوة 0-0 تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة تفاعل‎ ٠
A. hil) Suzuki ‏مثلا)ء وتفاعل‎ «RF. Heck, "Org. Reactions.", 1982, 01.27, 5
JK. ‏(انظر‎ Stille ‏وتفاعل اقتران‎ «(Mie «Suzuki, "Chem. Rev.", 1995, 101.95, 7 ‏مثلا).‎ «Stille, "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 1986, vol.25, p.508 ‏(1)؛ مثلاء مع‎ triflate ‏أومركب‎ halide ‏يقرن بصورة مفضلة مركب‎ (Heck ‏في تفاعل‎ ‏في ما يتعلق بالمركب (4)؛ مثلاء في وجود‎ alkene ‏إلى © مكافئ من مركب‎ ١ ‏يفضل من‎ Ye ‏مكافئ من حفاز فلز انتقالي في ما يتعلق بالمركب (4)؛ مثلا.‎ ١-7 ‏إلى‎ ١.0٠ ‏يفضل من‎ ‏يفضل أن يجرى هذا التفاعل في وجود مذيب من وجهة نظر الفعالية وفعالية التقليب. يتغير‎ ‏المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة وحفاز الفلز الانتقالي المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة‎ ‏طالما المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن‎ ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran «acetonitrile ‏المغضس_لة للمصذيب‎ BY) vo ¢«I-methyl-2-pyrrolidone ~~ «xylene «toluenecbenzene ¢1,2-dimethoxyethane ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي تكمل‎ .N,N-dimethylformamide
Ad ‏مثلا. يجرى هذا‎ digit on ‏الغرفة إلى‎ ha ‏تفاعل الاقتران» ويفضل أن تكون من درجة‎ ‏يفضل أن‎ argon sal nitrogen ‏التفاعل بصورة مفضلة في جوغاز خامل؛ ويفضل أكثر في‎ ‏معروف‎ palladium ‏ويفضل أكثر معقد‎ Sia epalladium ‏يكون حفاز الفلز الانتقالي معقد‎ «dichlorobis(triphenylphosphine) palladium (II) «palladium (II) acetate Jie tris(dibenzylideneacetone) ‏أو‎ «etrakis(triphenylphosphine) ~~ palladium )0( © ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يجوز بصورة ملائمة إضافة مركب‎ .dipalladium 0) tri-tert- «tri-o-tolylphosphine «triphenylphosphine Jad) phosphorus ligand ‏مثلا) لجعل التفاعل يجري‎ 2-(di-tert-butylphosphino)biphenyl ‏أو‎ <butylphosphine ‏بفعالية. يجوز الحصول على نتيجة مفضلة في وجود قاعدة؛ ولا تحدد بصورة دقيقة القاعدة‎ ‏المستخدمة بقدر ما تستخدم القاعدة في تفاعل اقتران مشابه لهذا التفاعل. تتضمن الأمثلة‎ ٠ «N,N-diisopropylethylamine «triethylamine ‏المفغف_لة للقاإعصسدة‎ ‏تحت شروط تفاعل‎ tetrabutylammonium chloride 5 «<N,N-dicyclohexylmethylamine ‏ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم‎ YE ‏مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ ‏التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة.‎ ‏()؛‎ triflate ‏أومركب‎ halide ‏يفضل أن يقرن بصورة مفضلة مركب‎ «Suzuki ‏في تفاعل‎ Vo ‏في ما‎ boronate ‏أومركب‎ boronic acid ‏إلى © مكافئ من مركب‎ ١ ‏مثلاء مع يفضل من‎ ‏مكافئ من حفاز فلز انتقالي‎ ١.5 ‏إلى‎ ١.0٠ ‏يفضل في وجود من‎ Oe (3) ‏يتعلق بالمركب‎ ‏في ما يتعلق بالمركب (4)؛ مثلا. يفضل أن يجرى هذا التفاعل في وجود مذيب من وجهة نظر‎ ‏الفعالية وفعالية التقليب. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة وحفاز الفلز الاتتقالي‎ ‏المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة‎ Ye 1,4- «tetrahydrofuran «acetonitrile ‏فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب‎ «xylene «toluene «benzene ¢1,2-dimethoxyethane «dioxane ‏ماء ومذيب مختلط من ذلك. يجب‎ «N,N-dimethylformamide «1 -methyl-2-pyrrolidone ‏أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي تكمل تفاعل الاقتران» ويفضل أن تكون من‎ ‏درجة حرارة الغرفة إلى ٠١٠٠*مئوية؛ مثلا. يجرى هذا التفاعل بصورة مفضلة في جوغاز خامل؛‎ Yo ‏يفضل أن يكون حفاز الفلز الانتقالي معقد‎ argon sa nitrogen ‏ويفضل أكثر في‎ ‏معروف ثل‎ palladium ‏معروف؛ مثلاء ويفضل أكثر معقد‎ palladium
Yaar q.
«dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (II) «palladium {an acetate tris(dibenzylideneacetone) ‏أو‎ stetrakis(triphenylphosphine) palladium )0 phosphorus lignad ‏بالإضافة لذلك؛ يجوز بصورة ملائمة إضافة مركب‎ Ldipalladium (0) «tricyclohexylphosphine «tri-o-tolylphosphine «triphenylphosphine Jad)
‎(ie ctri-tert-butylphosphine J ©‏ لإجراء التفاعل بفعالية. يجوز بصورة ملائمة أيضا أن يضاف ‎<quaternary ammonium salt‏ يفضل ‎tetrabutylammonium chloride‏ ‎ctetrabutylammonium bromide sf‏ مثلاء لإجراء التفاعل بفعالية. في هذا التفاعل» يجوز الحصول على نتيجة مفضلة في وجود قاعدة. تتغير القاعدة المستخدمة في هذه المرة وفقا للمادة البادئة والمذيب المستخدم؛ ولا يحدد بصورةٍ دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة
‎«cesium fluoride «potassium fluoride ¢barium hydroxide ¢<sodium hydroxide ٠ -potassium phosphate ‏و‎ «cesium carbonate «potassium carbonate «sodium carbonate lie ‏ساعة؛‎ YE ‏مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى‎ Joli ‏تحت شروط‎ ‏ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة.‎
‏في تفاعل اقتران ‎«Stille‏ يقرن مركب ‎halide‏ أومركب ‎triflate‏ )9( يفضل مع من ‎١‏ إلى
‎٠.١١ ‏مكافئ من مركب 010100 في ما يتعلق بالمركب (4)؛ مثلاء في وجود يفضل‎ ٠١ ٠ ‏مكافئ من حفاز فلز انتقالي في ما يتعلق بالمركب )1( مثلا. بالإضافة لذلك؛ يجوز‎ ١.7 ‏إلى‎
‏أن يضاف بصورة ملائمة يفضل من ‎٠.١‏ إلى © مكافئ من ‎copper (I) halide‏ و/أر ‎lithium‏ ‎chloride‏ في ما يتعلق بالمركب (4)؛ مثلاء لكي يجعل التفاعل يجرى بفعالية. تتضمن الأمثلة المغضلة للمذيب المسمتخدم في هذا التلأعل ‎«xylene toluene‏
‎¢«1-methyl-2-pyrrolidone «N,N-dimethylacetamide ¢«N,N-dimethylformamide ٠ ‏يجب أن تكون درجة حرارةٍ التفاعل هي الدرجة التي يمكنها أن تكمل‎ dimethyl sulfoxide ‏تفاعل الاقتران» ويفضل أن تكون من درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠"مثوية؛ مثلا. إن حفاز الفلز‎ ‏معروف‎ palladium ‏يفضل معقد‎ cpalladium ‏الانتقالي المستخدم هومعقد‎
‏مقل ‎«dichlorobis(triphenylphosphine)palladium 0 «palladium (II) acetate‏ ‎stetrakis(triphenylphosphine)palladium )0( Ye‏ أو ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ )0( مكثلاء ويففضسل أكثر )0( ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) f‏ مثلا. يفضل أن يجرى هذا التفاعل في
جوغاز خامل؛ ويفضل أكثر في جو ‎nitrogen‏ أو ‎argon‏ تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم العملية بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. تحويل المركب ‎)١(‏ إلى المركب )3( يمكن تحضير المركب ) 1 بتغاعل المركب ) ‎١‏ ( كمادة بادمة مع ‎halogenated phosphonoacetic acid‏ في تفاعل ‎Horner-Emmons‏ وفقا للخطوة 4-0 (انظر ‎«Organic Letter, 2000, vol.2, p.1975‏ مثلا). ‎٠‏ تحويل المركب (1) إلى المركب ‎(Ve)‏ ‏يمكن تحضير المركب ‎)٠١(‏ من المركب )3( كمادة بادئة وفقا للخطوة 1-0 إن الخطوة 1-0 وتحضير مركب ‎amine‏ المستخدم هما نفسهما كما في الخطوة ‎Y=0‏ المحددة أعلاه. طريقة التحضير العامة ¢ توصف أدناه طريقة التحضير العامة ؛ المستخدمة نموذجيا لمركب الصيغة العامة ‎(I)‏ من الاختراع الحالي. :ِ ‎An‏ 0 ‎MeO L‏ ‎M CHO ern > Bi 13‏ ا للم ‎aye SOR‏ نا " [خطوة 1-1 سي 2 [خطوة ‎NN [V-1‏ ‎le‏ )3( اال ‎le‏ 09 ابيا ‎)١(‏ 8 ‎Ry HN >‏ ” اراي 9 2ج [خطوة [ | 9 0 ‎=e‏ ‏وب ‎١1١‏ ( ‎Ary‏ ‎An MeO x Ng Ln‏ 0 ‎RS r ’‏ 7 يله م ‎CY‏ 54 وما 9" [خطوة £1 [ ‎7~N RAT‏ )2( نم70 في الصيغة؛ يمثل ‎on‏ رابطة مفردة أورابطة مزدوجة؛ رف رت أل 82 © © و# كما هومحدد أعلاه؛ ‎Lg‏ يمثل ذرةٍ ‎Jie halogen‏ ذرة ‎«chlorine‏ أوذرة ‎bromine‏ أومجموعة ‎Ji sulfonate Yo‏ مجموعة ‎Ly; ttosyl sl mesyl‏ يمثل مجموعة ‎Jie phosphite‏ مجموعة ‎JS Liz Lys ¢diethylphosphonyl‏ منها يمثل مجموعة ‎chydroxyl‏ مجموعة ‎hydroxyl‏ لها ay ‏مجموعة‎ Jie Vig ‏لها مجموعة حماية؛‎ amino ‏أومجموعة‎ camino ‏مجموعة حماية؛ مجموعة‎ .carboxylic acid ‏أومجموعة‎ ethyl ester ‏أومجموعة‎ methyl ester ‏مثل مجموعة‎ ester ‏إن طريقة التحضير العامة ؛ المحددة أعلاه هي مثال من طريقة لتحضير مركب‎ ‏وعامل كاشف‎ )١( aldehyde ‏من مركب‎ (VY) ‏الصيغة العامة )1( تشمل اشتقاق المركب‎ amidation ‏تفاعل‎ (VY) ‏وفقا للخطوة 1-7؛ تعريض المركب‎ )١١ ) Horner-Emmons ~~ © ‏وفقا للخطوة ١-؟ وأخيرا إخضاع مركب‎ (Y°) lactam ‏وفقا للخطوة 7-7 تشكيل حلقة‎ .4-7 ‏في الخطوة‎ Ob ‏إلى تفاعل تدوير‎ )١٠١( lactam )1( ‏تحضير مركب الصيغة العامة‎ . 4-7 ‏وفقا للخطوة‎ (10) Jactam ‏من مركب‎ (I) ‏يمكن تحضير مركب الصيغة العامة‎
Liz ‏في‎ amine ‏أومجموعات‎ alcohol ‏تتكون الخطوة 7-؛ من تفاعل إزالة حماية لمجموعات‎ ٠ ‏الحماية الموصوف‎ A) ‏من المركب )10( وبعد ذلك تفاعل تدوير. يجوز استخدام تفاعل‎ Liss
T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", dail) ‏في وثائق كثيرة معروفة‎ ‏يتغير تفاعل التدوير وفقا للمادة البادثة ولا يحدد بصورة‎ (John Wiley & Sons, Inc., 1981 ‏دقيقة بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يجوز استخدام طريقة‎ ‏طريقة‎ (i ‏معروفة للشخص الماهر في الفن من أجل التفاعل. تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة‎ Vo
Journal of Fluorine Chemistry, 1997, 101.2, p.119, kil) diol ‏من‎ cyclic ether ‏لتشكيل‎ ‎cyclic amine ‏طريقة تتشكيل‎ (ii ‏مثلا)؛‎ «or Scientia Pharmaceutica, 1996, 01.64, 3
Petrochemia, 1990, vol.30, p.56; WO 2003/076386; or ‏(انظر‎ aminoalcohol ‏من‎ ‏مثلا). بصورة مفضلة أكثر » مثلا يمكن‎ Tetrahedron Letters, 1982, vol.23, p.229 ‏الحصول على مركب الصيغة العامة )1( في ناتج عالٍ بتسخين المركب المزال حمايته في‎ TY ‏مثل‎ organic acid ‏مكافئ من حمض عضوي‎ ٠١ ‏إلى‎ ١٠ ‏مذيب أوبدون مذيب في وجود من‎ inorganic acid ‏غير عضوي‎ aaa camphorsulfonic acid p-toluenesulfonic acid ‏في ما يتعلق بالمركب المزال حمايته؛ أوبتسخين‎ hydrochloric acid yl sulfuric acid ‏مثل‎ ‏مكافئ من فلز عضوي مثل‎ ١ ‏إلى‎ ١.١ ‏المركب المزال حمايته في وجود من‎ ‏في ما‎ tristriphenylphosphine ruthenium | tetrakistriphenylphosphine palladium Ye ‏يتعلق بالمركب المزال حمايته. يتغير المذيب المستخدم في هذه الخطوة وفقا للمادة البادئة‎ ‏والعامل الكاشف المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما أن المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح‎ ay
بأن تذاب المادة البادئة فيه إإلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب ‎methylene‏ ‎«dimethyl sulfoxide ¢1,2-dimethoxyethane ¢1,4-dioxane «chloroform «chloride‏ ‎methanol ethanol «dimethylformamide «tetrahydrofuran «toluene‏ ماء؛ ومذيب مختلط من ذلك. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل © بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة باردة كالتلج إلى ١٠٠”مئوية؛ ‎De‏ تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى 4 7 ساعة؛ ‎Sie‏ ويمكن ‎of‏ يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في
الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة.
)١٠١( lactam ‏تحضير مركب‎ ٠ ‏كمادة بادئة بواسطة‎ )٠( cinnamide ‏من مركب‎ (10) lactam ‏يمكن تحضير مركب‎ ‏وفقا للخطوة 7-؟. بصورة‎ (1) £) cinnamide ‏تفاعل التدوير الذي يستلزم مغادرة وآ للمركب‎ ‏في ناتج عالٍ بمعالجة‎ (V0) ‏المرغوب‎ lactam ‏يمكن الحصول على مركب‎ Dia ‏دقيقة؛‎ ‏إلى © مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بالمركب (4١)؛ مثلا.‎ ١ ‏المركب (؟١) بواسطة من‎
يفضل أن يجرى هذا التفاعل في وجود مذيب من وجهة نظر الفعالية وفعالية التقليب. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادثة والقاعدة المستخدمة؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما أن المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح للمادة البادئة بأن تذاب فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب مذيبات قطبية مثل ‎«N,N-dimethylformamide «1-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎¢dimethyl sulfoxide‏ مذيبات ‎ether‏ مقسل ‎¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran‏
‎1,2-dimethoxyethane 5 ٠‏ ؛ مذيبات غير قطبية مثل ‎¢xylene ctoluene «benzene‏ مذيبات ‎alcohol‏ مثل ‎¢methanol 4 ethanol‏ ماء؛ ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة ‎hydroxides‏ فلز قلوي مثل ‎carbonates ¢lithium hydroxide y sodium hydroxide‏ فلز ‎«gs‏ مثل ‎carbonate‏ ا أملاح فلز قلوي من ‎sodium methoxide J—is alcohols‏ ‎tert-butoxide 3 Yo‏ 0 قواعد عضوية مقل ‎«pyridine «triethylamine‏ ‎fy 18 tdiazabicyclononene‏ عضوية ‎organic metals‏ مثل ‎butyl lithium‏ ‎hydrides ¢lithium diisobutylamide 4‏ فلز قلوي مقثل ‎¢sodium hydride‏
¢ وأملاح ‎ammonium‏ فلز قلوي ‎Lsodium amide Jie‏ يجب أن تكون درجة حرارةٍ التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب»؛ ويفضل أن تكون من ‎VAS‏ إلى ١٠٠"مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية ‎٠‏ تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال منتج ثانوي غير مرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص» و/أوالبلورة. تحضير مركب ‎)١٠( cinnamide‏ - يمكن تحضير مركب ‎(V £) cinnamide‏ من المركب ‎(VY)‏ ويفضل من ‎١‏ إلى 0 مكافئ من مركب ‎(VT) amine‏ في ما يتعلق بالمركب (7١)؛ ‎Nie‏ وفقا لتفاعل ‎amidation‏ في ‎٠‏ خطوة ‎Y=‏ يتغير تفاعل ‎dy amidation‏ للمادة البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة بقدر ما تكون الشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يجوز استخدام طريقة معروفة موصوفة في وثائق كثيرة من أجل التفاعل (انظر ‎Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in‏ ‎Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis‏ ‎and Reaction of Organic Compounds) [II], edited by The Chemical Society of Japan,‏ ‎«Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.1136-1162 ٠‏ مثلا). تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة ‎(i‏ طريقة لتحويل مركب ‎(VY)‏ إلى ‎halide‏ 0 وتفاعسل ‎acid halide‏ مع مركب ‎(VY) amine‏ تحت شروط قاعدية (انظر ‎Shin Jikken Kagaku Koza‏ ‎(New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To‏ ‎Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [II], edited by The‏ ‎«Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.1142-1145 | ٠‏ مثلا)؛ ‎(lig‏ طريقة لتفاعل المركب ‎(VY)‏ مع مركب ‎(VY) amine‏ باستخدام التكثيف (انظر ‎"Yukikagaku Jikken No Tebiki (Introduction to Organic Chemistry Experiments)‏ ‎Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., September 1990, p.27-52‏ ,"]4[< مثلا). تتضمن الأمثلة المفضلة للتفاعل لتحويل المركب ‎(VY)‏ إلى ‎acid halide‏ في الطريقة ‎(i‏ ‎Yo‏ طريقة لتقليب المركب ‎)١١(‏ في مذيب في وجود من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئ من عامل ‎halogenating‏ في ما يتعلق بالمركب ‎.(VY)‏ يتغير عامل ‎halogenating‏ المستخدم ‎Ls,‏ للمادة البادثة ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة من عامل
0 ‎.oxalyl chloride 3 <phosphorus pentachloride «thionyl chloride halogenating‏ لا يحدد بصورة 4883 المذيب المستخدم طالما أن المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب ‎«methylene chloride‏ ‎«chloroform‏ وعصدعن:1ه. قد يجرى التفاعل بفعالية عندما يضاف بصورة ‎AD‏ من ‎٠.٠١‏ إلى ‎١ ©‏ مكافئ من قاعدة عضوية مثل ‎cdimethylformamide «pyridine‏ إلخ؛ في ما يتعلق بالمركب ‎(VY)‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة باردة كالثلج إلى ١٠٠”مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎Ye‏ ساعة؛ ‎ie‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي ‎٠‏ معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة. تتضمن الأمثلة المفضلة من تفاعل الاقتران اللاحق طريقة للتقليب في مذيب ‎acid halide‏ ومن ‎١‏ إلى 0 مكافئ من مركب ‎(VY) amine‏ في ما يتعلق ب ‎acid halide‏ في وجود من ‎١‏ ‏إلى ‎٠٠١‏ مكافئ من قاعدة في ما يتعلق ب ‎halide‏ 8610. تتغير القاعدة المستخدمة وفقا للمادة ‎١٠‏ البادئة ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة ‎triethylamine «pyridine‏ ‎«N,N-diisopropylethylamine‏ عستفتسل ‎.isoquinoline 3 «quinoline‏ لا يحدد بصورة دقيقة المذيب المستخدم طالما أن المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب ‎«toluene «chloroform «methylene chloride‏ ‎.1,4-dioxane 5 stetrahydrofuran‏ يجوز استخدام القاعدة كمذيب. من الممكن استخدام نظام ‎٠‏ تقسيم طبقتين يتكون من قاعدة التي هي محلول قلوي؛ يفضل ‎sodium hydroxide‏ أومحلول ‎Mis cpotassium hydroxide‏ ومذيب ‎methylene chloride Jia halogenated‏ أو-1,2 ‎dichloroethane‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب»؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة باردة كالتلج إلى ١٠٠”مئوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة ‎Yo‏ واحدة إلى 4 7 ‎dela‏ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن ‎Jia‏ تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة.
تتضمن الأمثلة المفضلة للطريقة ‎(i‏ طريقة لتقليب المركب ‎)١١(‏ في مذيب ومن ‎١‏ إلى 0 مكافئ من مركب ‎(VY) amine‏ في ما يتعلق بالمركب ‎(VY)‏ في وجود من ‎١‏ إلى 0 مكافئ من عامل تكثيف في ما يتعلق بالمركب ‎(VY)‏ يتغير عامل التكثيف وفقا للمادة البادثة ولا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن الأمئلة المفضسلة من ‎a SSH J de‏ ‎«1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide ~~ ¢1,3-dicyclohexylcarbodiimide ©‏ ‎«benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino) ~~ phosphonium hexafluorophosphate‏ ‎.bis(2-o0x0-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride j «diethyl cyanophosphonate‏ بصورة مفضلة؛ يجوز أن يضاف من ‎١‏ إلى ¥ مكافئ من ‎N-hydroxysuccinimide‏ ‏أو ‎N-hydroxybenzotriazole‏ في ما يتعلق بالمركب ‎(VY)‏ لإجراء التفاعل بفعالية؛ مثلا. ‎٠‏ يجرى هذا التفاعل بصورة مفضلة في وجود مذيب من وجهة نظر الفعالية وفعالية التقليب. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة وعامل التكثيف المستخدم؛ ولا يحدد بصورة دقيقة طالما أن المذيب لا يثبط التفاعل ويسمح بأن تذاب المادة البادئة فيه إلى مدى معين. تتضمن الأمثلة المفضلة للمذيب المستخدم مذيبات ‎halogenated‏ مقثل ‎methylene chloride‏ ‎¢1,2-dichloroethane s‏ ومذيبات قطبية ‎-N,N-dimethylformamide s tetrahydrofuran Je‏ ‎Ve‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة باردة كالثلج إلى ‎٠‏ مثئوية؛ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل التفاعل في ساعة واحدة إلى ؛؟ ساعة؛ مثلاء ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن ‎٠‏ مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي و/أوالبلورة. تحضير مركب ‎(VY) amine‏ ْ إن مركب ‎(VY) amine‏ متوفر تجاريا أويمكن تحضيره بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن. عندما لا يكون متوفرا تجارياء يمكن تحضير مركب ‎(VY) amine‏ بتحويل مجموعة ‎aldehyde‏ المناظرة إلى مجموعة ‎vinyl‏ وبعدئنذ ‎aminohydroxylating‏ المركب ‎Yo‏ (انظر ‎«Journal of the American Chemical Society, 2001, vol.123, p.1862‏ مثلا). تحضير المركب ‎(V7)‏ av تتكون الخطوة ‎١-7‏ من خطوة لتصنيع مركب ‎cinnamate‏ بواسطة تفاعل التكثيف لمركب ‎)١( aldehyde‏ مع عامل كاشف ‎(VV) Horner-Emmons‏ وبعد ذلك خطوة لإزالة ‎lea‏ ‏مجموعة ‎ester‏ إلى ‎carboxylic acid‏ بصورة دقيقة؛ في تفاعل ‎<Horner-Emmons‏ يمكن تحضير مركب ‎cinnamate‏ من مركب ‎)١( aldehyde‏ كمادة بادئة بواسطة طريقة معروفة
Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental dail) ‏للشخص الماهر في الفن‎ o
Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical ‏مثلا). بصورة مفضلة؛ يمكن‎ «Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.57-85 الحصول على مركب ‎case yall cinnamate‏ بتفاعل مركب ‎aldehyde‏ )1( مع يفضل من ‎١‏ إلى © مكافئ من عامل كاشف ‎١١ ) Horner-Emmons‏ ( في ما يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ aldehyde ‏إلى © مكافئ من قاعدة في ما يتعلق بمركب‎ ١ ‏مثلاء في وجود يفضل من‎ ؛)١(‎ ٠ ‏مثلا. يتغير المذيب المستخدم وفقا للمادة البادئة والعامل الكاشف المستخدم. تتضمن‎ oY) «1-methyl-2-pyrrolidone Jie ‏المفضلة للمذيب المستخدم مذيبات قطبية‎ ind «tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏مذيبات‎ ¢dimethyl sulfoxide 5 «<N,N-dimethylformamide «toluene ¢benzene ‏مذيبات غير قطبية مقثل‎ ¢1,2-dimethoxyethane s ¢1,4-dioxane ‎¢xylene s ٠١‏ مذيبات ‎¢methanol 5 ethanol Jie alcohol‏ ماء؛ ومذيبات مختلطة من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة وفقا للمادة البادئة والمذيب. تتضمن الأمثلة المفضلة للقاعدة ‎hydroxides‏ ‏31 قلوي مثل ‎carbonates ¢lithium hydroxide y sodium hydroxide‏ فلز قلوي؛ مثل ‎tsodium carbonate‏ أملاح فلز قلوي من ‎alcohols‏ مقثل ‎sodium ~~ methoxide‏ ‎¢potassium tert-butoxide 4‏ قواإعد عضوية مقثل ‎«pyridine «triethylamine‏ ‎¢diazabicyclononene s ٠٠‏ فلزات عضوية ‎(organic metals)‏ مقثل ‎butyl lithium‏ و ‎hydrides ¢lithium diisobutylamide‏ 31 قلوي مقل ‎¢sodium hydride‏ ‏وأملاح ‎ammonium‏ فلز قلوي مثل ‎sodium amide‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل درجة الحرارة التي يمكنها أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز من منتج ثانوي غير مرغوب» ويفضل ‏أن تكون من ‎VA=‏ إلى ١٠٠”مثوية؛‏ مثلا. تحت شروط تفاعل مفضلة؛ يفضل أن يكتمل ‎Yo‏ التفاعل في ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ‎Ole‏ ويمكن أن يراقب تقدم التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن أن يزال المنتج الثانوي غير المرغوب بواسطة تقنية معروفة للشخص الماهر في الفن مثل تقنية تحليل كروماتوجرافي تقليدي؛ الاستخلاص؛
aA ‏و/أوالبلورة. يجوز استخدام طريقة إزالة حماية معروفة للشخص الماهر في الفن من أجل تفاعل‎
T.W. ‏كمادة بادئة (انظر‎ cinnamate ‏من مركب‎ (VY) ‏بالماء للحصول على المركب‎ Jas
Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981, ‏في ناتج عالٍ بتفاعل‎ (VY) ‏بصورة مفضلة؛ مثلاء يمكن الحصول على المركب‎ .(p.154-186 ‏مثلاء في وجود‎ «ethanol ‏أر‎ methanol J’ alcohol cule ‏يفضل في‎ cinnamate ‏مركب‎ © sodium hydroxide ‏فنز قتنري مقل‎ hydroxide ‏مكافئ من‎ 5٠ ‏إلى‎ ١ ‏يفضل من‎ ‏مثلا.‎ ccinnamate ‏في ما يتعلق بمركب‎ potassium hydroxide sf (11) ‏تحضير المركب‎ ‏متاح تجاريا أويمكن تحضيره بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن‎ (VY) ‏إن المركب‎ alkylation ‏بواسطة‎ )١١( ‏إذا لم يكن متاحا تجاريا. على سبيل المثال؛ يمكن تحضير المركب‎ ٠ ‏متاح تجارياء انظر:‎ trialkylphosphonoacetic acid ‏لمركب‎ ‎Synthetic Communication, 1991, vol.22, 0.2391 a-halogenoacetic ‏لمشتق‎ alkylphosphinite ‏باستخدام‎ Arbuzov ‏على سبيل المثال؛ تفاعل‎ ‏انظر:‎ 10
Chemical Review, 1981, vol.81, 0.415, Vo ‏انظر:‎ «metal phosphonite ‏باستخدام‎ Becker ‏على سبيل المثال» أوتفاعل‎
Journal of the American Chemical Society, 1945, 701.67, p.1180, ‏على سبيل المثال.‎ ‏أو الملح المقبول صيدلانياً منه طبقا للاختراع الحالي‎ (11) of (1) ‏إن مركب الصيغة العامة‎ ‏بصفة خاصة‎ Jal ‏لذلك؛ يمكن أن يوفر الاختراع‎ Liga ABAD ‏لإنتاج‎ (mils ‏له تأثير‎ © ‏أوعرض‎ Alzheimer ‏مثل مرض‎ AB ‏عامل علاجي أووقائي لمرض تحلل عصبي يسببه‎ 0 ‏تظهر المركبات المتضمنة في الاختراع الحالي فائدة دوائية ممتازة؛ على سبيل المثال؛‎ ‏نشاط في المعمل؛ نشاط داخل الجسمء قابلية ذوبان؛ استقرار» حركيات دوائية؛ وتخفيض في‎ ‏السمية.‎ © ‏يمكن تحضير العامل العلاجي أوالوقائي من الاختراع الحالي بطريقة تقليدية. إن أمثلة‎ ‏حبيبات دقيقة‎ (powders) ‏مفضلة على شكل جرعة تتضمن أقراص (801619)؛ مساحيق‎ aq ‏كبسولات‎ (coated tablets) ‏أقراص مغلفة‎ (granules) ‏حبيبات‎ «(fine granules) ‏تحاميل‎ (inhalants) ‏مواد استتشاق‎ ¢(troches) ‏قرصات‎ (syrups) ‏أشربة‎ «(capsules) (ophthalmic ‏محاليل للعين‎ ¢(ointments) ‏مراهم‎ «(injections) ‏مواد للحقن‎ ¢(suppositories) ‏قطرات‎ (nasal drops) ‏قطرات للأنف‎ «(ophthalmic ointments) (yall ‏مراهم‎ solutions) ‏يمكن تحضير العامل‎ (lotions) ‏وغسولات‎ «(cataplasms) ‏كمادات‎ «(ear drops) ‏للأذن‎ ‏مادة‎ «(excipient) ‏العلاجي أوالوقائي باستخدام مقومات تستخدم نموذجيا مثل مادة مسوغة‎ ‏ومادة تصحيح‎ ¢(colorant) ‏مادة تلوين‎ ¢(lubricant) ‏مادة مزلجة‎ ¢(binder) ‏رابطة‎ ‏ومقومات تستخدم عند الضرورة مثل مثبت (©8:8011128)؛ مادة استحلاب‎ ¢(correctives) ‏مواد‎ (surfactant) ‏منشط سطح‎ ¢(absorbefacient) ‏مادة مسببة للامتصاص‎ «(emulsifier) ‏ومادة مضادة‎ «(preservative) ‏مادة حافظة‎ «(pH adjusters) ‏لضبط الأس الهميدروجيني‎ ٠ ‏ويمكن أن تحضر بتوليف المقومات المستخدمة بصفة عامة كمواد‎ (antioxidant) ‏للأكسدة‎ ‏للتحضير الدوائي. إن أمثلة على هذه المقومات تتضمن زيوت حيوانية ونباتية مثل زيت فول‎ ‏مثل‎ hydrocarbons ‏مخلق؛‎ glyceride 5 «(beef tallow) ‏شحم بقري‎ «(soybean oil) Lisa octyldodecyl myristate ‏مقل‎ ester ‏صلب؛ زيوت‎ paraffin g ¢squalane ‏سائل»‎ paraffin cetostearyl alcohol ‏مثل‎ (higher alcohols) Lie alcohols ¢isopropyl myristate sy ٠
Jie surfactants ‏منشطات سطح‎ ¢silicone ‏زيت‎ ¢silicone resin ¢behenyl alcohol «sorbitan fatty acid ester «polyoxyethylene fatty acid ester «polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester «glycerine fatty acid ester polyoxyethylene polyoxypropylene block ‏وى‎ polyoxyethylene hydrogenated castor oil ‏مثل‎ (water-soluble polymers) ‏قابلة للذوبان في الماء‎ polymers ¢copolymer ٠ «carboxyvinyl polymer «¢polyacrylate acid <hydroxyethylcellulose
LL ssalcohols methylcellulose 5 polyvinylpyrrolidone «polyethyleneglycol «glycerine ‏مقثل‎ polyhydric ¢isopropanol ‏و‎ ethanol ‏مثل‎ (lower alcohols) glucose ‏مقل‎ (sugars) ‏سكريات‎ ¢sorbitol 5 dipropylene glycol «propylene glycol silicic anhydride ‏مقثل‎ (inorganic powders) ‏مساحيق غير عضوية‎ tsucrosey YO ‏إن‎ -(purified water) ‏وماء منقى‎ taluminum silicate s magnesium aluminum silicate «(corn starch) ‏نشا ذرة‎ «lactose ‏المستخدمة تتضمن‎ (excipient) ‏أمثلة على المادة المسوغة‎
Yoo ‏إن‎ silicone dioxide «_)s-lis cellulose ¢sorbitol «mannitol «glucose ¢saccharose «polyvinyl ether «polyvinyl alcohol ‏على المادة الرابطة المستخدمة تتضمن‎ hd «gelatin «tragacanth «(gum Arabic) ‏صمغ عربي‎ cethylcellulose «methylcellulose <hydroxypropylcellulose <hydroxypropyl methylcellulose ¢shellac «polypropylene glycol/polyoxyethylene block copolymer <polyvinylpyrrolidone © agar ‏المستخدمة تتضمن نشاء‎ (disintegrator) ‏التحلل‎ sale ‏إن أمثلة على‎ .meglumine s sodium bicarbonate «calcium carbonate ‏متبلور‎ cellulose «gelatin ‏مسحوق‎ ‏إن أمثلة على‎ -carboxymethylcellulose ‏ومتستتعلقي‎ «pectin ‏متك‎ calcium citrate ‏عله‎ «magnesium stearate ‏المستخدمة تتضمن‎ (lubricant) ‏المادة المزلجة‎ ‏إن أمثلة‎ ‘hydrogenated plant oils ‏وزيوت نباتية مهدرجة‎ »911108 cpolyethyleneglycol ٠ ‏المستخدمة تتضمن تلك المرخص بها كمواد مساعدة للأدوية. إن‎ colorant ‏على مادة التلوين‎ «menthol «cocoa ‏المستخدمة تتضمن مسحوق‎ (corrective) ‏على مادة التصحيح‎ hl .cinnamon powder ‏ومسحوق القرفة‎ <borneol ¢mentha ‏زيت‎ cempasm ‏يحضر المستحضر الفمي بإضافة مركب مقوم نشط أوملح منه‎ (JU ‏على سبيل‎ ‏من المركب أوملح؛ مادة مسوغة؛ و؛ عند الضرورة؛ مادة رابطة؛ مادة تحلل؛ مادة‎ hydrate] Vo ‏تلوين؛ ومادة تصحيح؛ على سبيل المثال؛ وعندئذ يتشكل الخليط في شكل‎ Bale ‏مزلجة؛‎ ‎JU ‏مسحوق؛ حبيبات دقيقة؛ حبيبات؛ أقراصء أقراص مغلفة؛ أوكبسولات؛ على سبيل‎ ‏بطريقة تقليدية. يتضح أن تلك الأقراص أوالحبيبات قد تكون مغلفة بصورة ملائمة؛ على سبيل‎ ‏عند الضرورة. يحضر الشراب أومستحضر الحقن بإضافة مادة ضابطة‎ «Sun ‏المثال؛ مغلفة‎ (tonicity ‏وعامل لضبط التواتر‎ ¢(solubilizer) ‏مادة إذابة‎ «(pH adjuster) ‏الهيدروجيني‎ ood Ye ‏على سبيل المثال؛ ومادة لتسهيل الذوبان؛ مادة مثبتة؛ إلخ؛ عند الضرورة‎ cadjusting agent) ‏بطريقة تقليدية. قد يحضر المستحضر الخارجي بأي طريقة تقليدية بدون قيود معينة. كمادة‎ ‏لأجل الأدوية؛ العقاقير الظاهرية؛ مواد‎ sale ‏قاعدة؛ قد تستخدم أي مواد متنوعة مستخدمة‎ ‏التجميل؛ إلخ. إن أمثلة على مادة قاعدة تتضمن مواد مثل زيوت حيوانية ونباتية؛ زيوت‎ ‏منشطات‎ csilicone ‏أحماض دهنية؛ زيوت‎ Ue alcohols ‏مواد شمعية؛‎ cester ‏معدنية؛ زيوت‎ YO ‏قابلة للذوبان في الماء؛ معادن طفلية‎ polymers «polyols «alcohols «phospholipids ‏سطح‎ ‏وماء منقى. قد تضاف عند الضرورة مادة ضابطة للأس الهيدروجيني؛ مادة‎ ¢(clay minerals) ‏ال‎
٠١١ ‏مضادة للأكسدة؛ مواد كلابية؛ مواد حافظة ومواد قاتلة للفطريات؛ مواد تلوين»؛ مادة منكهة؛‎ ‏مادة لتسهيل تدفق الدم؛ مادة قاتلة‎ Jie ‏إلخ. بالإضافة لذلك؛ فإن المقوم له تأثير محث للتباين‎ ‏مرطب؛ أوعامل‎ camino acid ‏فيتامين»‎ «LAY ‏للبكترياء مادة مضادة للالتهاب؛ مادة مثيرة‎ ‏قد يكون ممزوج عند الضرورة. تختلف جرعة العامل العلاجي أوالوقائي من‎ Keratolytic ‏الاختراع الحالي طبقا لشدة الأعرارض؛ السن؛ الجنس» الوزن؛ طريقة الإعطاء؛ نوع الملح؛ ونوع‎ ٠ ‏المرض الخاص؛ على سبيل المثال. نموذجيا؛ء يعطى المركب من الصيغة )1( أو الملح المقبول‎ ‏ميكروجرام‎ ٠٠١ ‏جرام؛ يفضل‎ ٠١ ‏ميكروجرام إلى‎ 3٠0 ‏صيدلانياً منه بالفم لمريض بالغ عند‎ ‏ميكروجرام إلى جرام واحد/ اليوم؛ أويعطى لمريض بالغ‎ ٠٠١ ‏إلى © جرام؛ ويفضل أكثر‎ ‏مجم؛‎ ٠0٠0 ‏ميكروجرام إلى‎ ٠٠١ ‏يفضل‎ daly ‏ميكروجرام إلى جرام‎ 7٠ ‏بالحقن عند حوالي‎ ‏في جرعة مفردة أوفي جرعات مضاعفة؛‎ cag ‏مجم/‎ Yo ‏ميكروجرام إلى‎ ٠٠١ ‏ويفضل أكثر‎ ٠ ‏على التوالي.‎ ‏سيتم وصف الاختراع الحالي الآن بتفصيل إضافي بالإشارة إلى الأمثلة وأمثلة الاختبار.‎ ‏فإن الأمثلة وأمتلة الاختبار متوافرة فقط لأغراض الإيضاح. إن العامل الوقائي:‎ Jl ‏على أية‎ ‏طبقا للاختراع الحالي لا يقتصر على الأمثلة المعينة التالية في‎ AB ‏أوالعلاجي لمرض يسببه‎ ‏أي حالة. يمكن أن يطبق الشخص الماهر في الفن الاختراع الحالي بالكامل بواسطة تعديلات‎ ١٠ ‏متنوعة هامة جدا ليس فقط الأمثلة وأمثلة الاختبار التالية لكن أيضا عناصر الحماية المواصفة‎ ‏الحالية؛ ومتل هذه التعديلات تكون ضمن مجال عناصر حماية المواصفة الحالية.‎ ‏تستخدم الاختصارات التالية في الأمثلة التالية.‎
N,N'-dimethylformamide :DMF tetrahydrofuran :THF | ٠ lithium aluminum hydride :LAH 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride :EDC 1-hydroxybenzotriazol :HOBT diisopropylethylamine :IPEA triethylamine :TEA ٠٠ diphenylphosphorylazide :DPPA
N,N'-carbonyldiimidazole :CDI
ب ‎tetrabutylammonium fluoride :TBAF‏ ‎benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphate :PYBOP‏ ‎1,8-diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene :DBU‏ ‎diethylamino sulfur trifluoride :DAST‏ ‎dimethylsulfoxide :DMSO ©‏ ‎diisobutyl aluminum hydride :DIBAL-H‏ عامل كاشف ‎Dess-Martin Periodinane :Dess-Martin‏ ‎1,2-dimethoxyethane :DME‏ ‎tert-butyldimethylsilyl chloride :TBSCI‏ ‎4-dimethylaminopyridine :DMAP | ٠‏ ‎2,2'-azobis(isobutyronitrile) :AIBN‏ ‎1-methyl-2-pyrrolidinone :NMP‏ ‎lithium diisopropylamide :LDA‏ ‎tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate :TBSOTf‏ ‎Bis(2-o0x0-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride :BOPCl ٠٠‏ الجيل 81 ‎AL‏ من حفاز ‎Tricyclohexylphosphine[1,3-bis(2,4,6- :Grubbs‏ ‎trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene][benzylidene]ruthenium av)‏ ‎dichloride‏ ‎N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine :TMED‏ ‎Iodotrimethylsilane :TMSI ٠‏ ‎m-Chloroperbenzoic acid :mCPBA‏ يجرى تحليل كروماتوجرافي باستخدام ‎BW-300‏ مصنع بواسطة ‎Fuji Silysia Chemical‏ كمادة حاملة ما لم يحدد بطريقة أخرى. ‎(LC-MS‏ تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء من أجل عزل تمهيدي للمركب © المستهدف باستخدام مقياس طيف الكتلة. يستخدم كمذيب تصفية؛ ‎7٠١0‏ إلى 799 نظام متدرج خطي من ‎ela‏ يحتوي على 7001 ‎acetonitrile trifluoroacetic acid‏ يحتوي على ‎700١‏ ‎acid‏ 111111010806116 ا
YoY ‏7ء و‎ ٠ ‏الأمثلة‎ ‎(E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5- ° one, (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one, and (E)-(3R)-(3,4,5-trifluoro phenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-(9S)- hexahydroindolizin-5-one
Cr ‏ب"‎ or ‏مج‎ ‏با لكم اللي نا للي" نذا لل‎ 2077 4 EE 40 2 methyl 3-methoxy-4-nitrobenzoate ‏تخليق‎ ‎3-hydroxy-4-nitrobenzoic ‏إلى خليط من‎ (a> £1Y) Methyl iodide ‏يضاف بالتتقيط‎ ‏عند درجة حرارة‎ (LA ١( DMF ‏في‎ (aa £0 +) potassium carbonate ‏مع‎ (aa Y44) acid methyl iodide ‏الغرفة. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل إضافيا عند درجة حرارة الغرفة لمدة ست‎ )مج77١(‎ ١٠ ‏ساعات. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ وتجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح.‎ ‏جم من مركب العنوان.‎ 1١١748 ‏**مئوية طوال الليل لإنتاج‎ ٠ ‏تجفف المادة الصلبة الناتجة عند‎ (CAS #5081-37-8) ‏تكون القيم المميزة المقابلة للقيم المسجلة‎ methyl 4-amino-3-methoxybenzoate ‏تخليق‎ ‏جم) إلى محلول من‎ Vo ‏ماء؛‎ 75 ٠ ‏(يحتوي على‎ palladium-carbon ٠١ ‏يضاف‎ Ye
THF 5 ‏ملليلتر)‎ T+ +) methanol ‏في‎ (a= 19 0( methyl 3-methoxy-4-nitrobenzoate ‏من .+ ميجابسكال عند‎ hydrogen ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند ضغط‎ Yo 0) ‏إلى ؛أ+"”مثوية لمدة > ساعات ونصف. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة‎ ةيوئم٠٠‎ ‏الغرفة ثم يرشح خلال مرشح 68. تركز المادة المرشحة الناتجة تحت ضغط مخفض لإنتاج‎
Vet ‏؛؟ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة المقابلة للقيم المسجلة‎ .) ‏يف‎ #41608-64-4) methyl 4-formylamino-3-methoxybenzoate ‏تخليق‎ ‏ملليلتر) عند‎ €+) formic acid ‏ملليلتر) إلى‎ Y1A) Acetic anhydride ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏دقيقة. يضاف‎ 5٠ ‏درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ © e+) THF ‏في‎ (a> ١١ 4( methyl 4-amino-3-methoxybenzoate ‏بالتتقيط محلول من‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ساعة واحدة.‎ ‏يضاف 8.© لتر ماء مثلج إلى محلول التفاعل؛ وترشح المادة الصلبة المترسبة وتغسل إضافيا‎ ‏جم من‎ ١١١ ‏تجفف المادة الصلبة الناتجة عند 43500000 طوال الليل لإنتاج‎ (ALY) ‏مع ماء‎ (CAS #700834-18-0) ‏للقيم المسجلة‎ ALE ‏مركب العنوان. تكون القيم المميزة‎ ٠ methyl 4-[formyl-(2-oxopropyl)amino]-3-methoxybenzoate ‏تخليق‎ ‎methyl | 4- ‏ملللتر) إلى خليط من‎ A£.0) Chloroacetone ‏يضاف بالتتقيط‎ ‏جم)؛‎ Y£1) cesium carbonate ‏جم)‎ Y VV) formylamino-3-methoxybenzoate ‏الغرفة؛ ويقلب‎ ha ‏ملليلتر) عند درجة‎ £9V) DMF ‏في‎ (as A.VA) potassium iodide chloroacetone 5 (a> YVY) Cesium carbonate ‏محلول التفاعل لمدة ثلاث ساعات. يضاف‎ ١٠ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي عندئذ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين.‎ £Y) ethyl ‏وتنفصل الطبقة العضوية. يضاف‎ (Jeli ‏إلى محلول‎ ethyl ‏وع81ا26‎ elo ‏يضاف‎ ‏إلى الطبقة المائية؛ تنفصل الطبقة العضوية. تتحد الطبقات العضوية وتغسل مع ماء‎ acetate magnesium sulfate ‏ومحلول ملحي على هذا الترتيب. تجفف الطبقات العضوية الناتجة فوق‎ ‏ويركز المحلول‎ «toluene ‏ا لامائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تخفف المادة المتخلفة مع‎ ‏إلى المادة المتخلفة‎ heptane tert-Butyl methyl ether ‏تحت ضغط مخفض. يضاف‎ tert-butyl 7860 ‏الناتجةء وتجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتغسل مع محلول من‎ ‏جم‎ VIA ‏تجفف بالهواء المادة الصلبة الناتجة طوال الليل لإنتاج‎ heptane ‏في‎ methyl ether ‏من مركب العنوان.‎ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 2.19(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.49(s,2H), 7.31(d, J= Yo 8.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz, 1H),7.69(dd,J=8.0, 2.0Hz,1H),8.33(s, 1 H). methyl 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzoate ‏تخليق‎ ‎Yay
Yeo
يسخن محلول من ‎methyl 4-[formyl-(2-oxopropyl)amino]-3-methoxybenzoate‏ ‎YA)‏ جم) 5 ‎١77( ammonium acetate‏ جم) في ‎Yoo) acetic acid‏ ملليلتر) ويقلب عند ‎٠‏ مئوية ‎sad‏ ساعة واحدة. بعد اكتمال التفاعل؛ يتعادل محلول التفاعل مع ‎ammonia‏ ‏مائي مع التبريد بالثتلج. يضاف ‎Ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. © تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ثم ترشح على طبقة هلام ‎silica‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. يضاف ‎tert-Butyl methyl ether‏ ‎heptane 5‏ إلى المادة المتخلفة؛ وتجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتغسل مع محلول من ‎tert-butyl methyl ether /© +‏ في ‎heptane‏ تجفف بالهواء المادة الصلبة الناتجة طوال الليل لإنتاج ‎TALE‏ جم من مركب العنوان. بالإضافة لذلك؛ يركز السائل الأصلي المتبلور تحت ‎Ve‏ ضغط مخفض» تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب
التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج 77.7 جم من مركب العنوان. ‎'H-NMR(CDCL3)8(ppm): 2.30(s,3H),3.94(s,3H),3.96(s,3H),6.98(brs, 1H),‏ ‎7.32(d,J=8.4Hz, 1H),7.71-7.73(m,2H),7.79(brs, 1H).‏
تخليق ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ ‏يضاف بالتنقيط محلول من ‎YA) pyrrolidine‏ ملليلتر) في ‎THF‏ )£0 ملليلتر) إلى محلول من ‎sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride‏ )£710 محلول في ‎«toluene‏ 0% ملليلتر) في ‎THF‏ )14 ملليلتر) عند -*"مئوية أو أقل خلال ‎١١‏ دقيقة. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعة واحدة. ثم؛ يضاف بالتنقيط معلق من ‎tert-butoxide‏ ‏(1. جم) في ‎YO) THE‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب ‎Ye‏ محلول التفاعل لمدة ‎V0‏ دقيقة. يضاف بالتتقيط محلول التفاعل أعلاه إلى محلول من ‎methyl‏ ‎Y+) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzoate‏ جم) في ‎THF‏ )+0 ملليلتر) مع التبريد بالتلج خلال ‎Fr‏ دقيقة. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم يضاف بالتنقيط محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري ‎Yor)‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يضاف ‎Ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية ‎YO‏ مع محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع ومحلول ملحي على هذا الترتيب. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي على طبقة على هلام ‎esilica‏ ثم تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تخفف المادة المتخلفة مع ‎cethyl acetate‏ وتجمع المادة الصلبة
المترسبة بالترشيح. تجفف بالهواء المادة الصلبة الناتجة لإنتاج طوال الليل ‎7.٠١‏ جم من مركب العنوان. بالإضافة لذلك؛ يركز السائل الأصلي المتبلور تحت ضغط مخفض؛ وتتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate-2-propanol‏ لإنتاج 7.15 جم من مركب العنوان. ‎'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 2.31(s,3H),3.97(s,3H),7.02(brs, 1 H),7.44(d,J=8.0Hz,1H), °‏ ‎7.55(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.84(brs, 1H),10.00(s, 1H).‏ تخليق ‎(E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, (E)-(3R)-(3,4,5-trifluoropheny!)-6-‏ ‎[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin- Ve‏ ‎(E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ,5-016 ‎yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one, and (E)-(3R)-(3,4,5-‏ ‎trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-(9S)-‏ ‎hexahydroindolizin-5-one‏ ‎Yo‏ يضاف ‎LDA‏ (محلول ‎٠١5‏ جزيئي جرامي في ‎٠4 «cyclohexane‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎3-(3,4,5-trifluorophenyl)-9-hexahydroindolizin-5-one‏ )¥1 مجم) مخلق ‎Lads‏ ‏للطريقة الموصوفة في ‎(The Journal of Organic Chemistry, 2001, vol.66, p.886)‏ في ‎Y) THF‏ ملليلتر) عند -/7*مثوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند -/7”مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول من ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ )¥1 مجم) ‎٠٠‏ في ‎١( THF‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -7/8*مئوية. يقلب محلول التفاعل عند - 78ا*مئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف ‎١ Ale hydrochloric acid‏ عياري ومحلول مخلوط من ‎)٠:7( toluene-THF‏ إلى محلول التفاعل. يسخن محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎TY‏ مجم من مادة ‎aldol‏ المركبة ‎Yo‏ الخام. يضاف ‎٠." ( Thionyl chloride‏ ملليلتر) إلى محلول من مادة ‎aldol‏ المركبة الخام ‎Y)‏ مجم) في ‎DME‏ (؟ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎١ sodium hydroxide‏ عياري ومحلول مخلوط من ‎toluene-THF‏
Vay )12( إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎Sodium methoxide‏ (محلول 0.7 جزيئي جرامي في 0608001 4 ‎١.٠‏ ملليلتر) إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في ‎THF‏ (© ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة © الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل» وتتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: ‎(ethyl acetate‏ لإنتاج خليط ‎isomer‏ من مركب العنوان. ينفصل خليط ‎isomer‏ بواسطة ‎CHIRALPAK™ AD-H‏ مصنع بواسطة ‎Daicel‏ ‎Y) Chemical Industries, Ltd. ٠‏ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎(ethanol‏ لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 6 دقائق ‎VLA)‏ مجم؛ >7949 ‎cee‏ مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎١‏ دقائق )¥ مجم؛ >799 ‎cee‏ مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎A‏ دقائق ‎eee £99< tana YY)‏ ومركب نشط بصريا مع زمن استبقاء ‎١١‏ دقيقة (8.؟ مجم؛ <794 ‎(ee‏ تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎١‏ دقائق (مثال ‎)١‏ كما ‎'H-NMR(CDCls)5(ppm):1.42-1.85(m,3H),2.21-2.36(m,5H),2.45-2.53(m, 1H),‏ ‎2.70(tt,J=14.4,3.2Hz,1H),3.11(dt,J=16.0,2.8Hz,1H), 3.85(s,3H),3.88-3.99(m,‏ ‎1H),5.10(t,J=8.0Hz, 1H), 6.88(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.93(s, 1H),7.01(brs, 1H),‏ ‎7.04(brd,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz, 1H),7.81(s,1H). Ye‏ تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎١‏ دقائق (مثال ؟) كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl)(ppm): 1.65-1.87(m,3H),2.06-2.14(m, 1H),2.30-2.39(m, 5H),2.69-‏ ‎2.80(m, 1H),3.15(brt,J=16.8Hz, 1H),3.76-3.85(m, 1H), 3.86(s,3H), 5.10(d,J=8.8Hz,‏ ‎1H),6.79(dd,1=8.4,6.4Hz,2H), 6.95(s, 1H),7.05(brs, 1H),7.08(brd,J=8.0Hz, 1H), 7.26 Ye‏ ‎(d,J=8.0Hz, 1H), 7.74(brs, 1H),7.85(s, 1 H).‏
Yay
٠١ ‏كما‎ (V ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 9 دقائق (مثال‎ ‏يلي.‎ ‎'"H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.65-1.87(m,3H),2.06-2.14(m, 1H),2.30-2.39(m, 5H), 2.69- 2.80(m,1H),3.15(brt,J=16.8Hz, 1H),3.76-3.85(m, 1H), 3.86(s,3H), 5.10(d,J=8.8Hz, 1H),6.79(dd,J=8.4,6.4Hz,2H), 6.95(s,1H),7.05(brs, 1H), 7.08(brd,J=8.0Hz, 1H), ° 7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.74(brs,1H),7.85(s, 1 H). (8 Jha) ‏دقيقة‎ ١١ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ '"H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.42-1.85(m,3H),2.21-2.36(m, SH), 2.45-2.53(m, 1H),2.70(tt,}=14.4,3.2Hz, 1H), 3.11(dt,}=16.0,2.8Hz, 1H),3.85(s,3H), 3.88- Ve 3.99(m, 1H), 5.10(t,J=8.0Hz, 1H),6.88(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.93(s, 1H), 7.01 (brs,1H),7.04(brd,J=8.0Hz,1H), 7.25(d,J=8.0Hz,1H), 7.72(d,J=2.4Hz, 1H),7.81(s, 1H). (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl- ‏يخلق منفصلا أيضا‎ ‏بواسطة الطريقة التالية.‎ 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one ‏م‎ ‎ethyl (2R,58S)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-2-carboxylate ‏تخليق‎ ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر)؛ يضاف بالتنقيط‎ ٠٠١( THF ‏جم) في‎ £.) ¢CAS No. 128811-48-3) ethyl ester diethyl ‏جزيئي جرامي في‎ + VO ‏(محلول‎ 3,4,5-trifluorophenylmagnesium bromide ‏دقيقة؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ Ye ‏خلال‎ Ait — ‏عند‎ (lll ‏ده‎ tether ٠ ethyl acetate y ‏مشبع‎ (Sle ammonium chloride ‏-6؛#مئوية لمدة خمس ساعات. يضاف‎ ‏إلى المحلول. يسخن محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل‎ ‏لامائي؛ ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ethyl (R)-2-tert- ‏جم من‎ €.A ‏لإنتاج‎ )٠:١ = heptane:ethyl acetate >- heptane) Yo ‏يضاف محلول من‎ .butoxycarbonylamino-5-oxo-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pentanoate ethyl (R)-2-tert- ‏عياري (١؟ ملليلتر) إلى محلول من‎ 4 hydrochloric
Ved ethyl ‏الناتج في‎ butoxycarbonylamino-5-0x0-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pentanoate ‏ساعة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط‎ ١7 ‏ملليلتر)؛ ويقلب المحلول لمدة‎ Yo) acetate ‏مشبع إلى المادة المتخلفة؛‎ sodium bicarbonate 5 Ethyl acetate ‏مخفض. يضاف ماء‎ ‏لامائي ثم‎ magnesium sulfate ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏إلى محلول من‎ (ame ٠٠١( 7٠١ palladium-carbon ‏تركز تحت ضغط مخفض. يضاف‎ © ‏عند‎ hydrogen sa ‏ملليلتر)؛ يقلب المحلول الناتج في‎ 0+) ethyl acetate ‏المادة المتخلفة في‎ ‏وتركز المادة‎ ccelite ‏جوي لمدة ست ساعات. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح‎ ١ ‏ضغط‎ ‏المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج 7.91 جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من‎ ‏المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z274[M*+H]. Ve 'H-NMR(CDCL;)5(ppm): 1.31(t,J=6.8Hz,3H),1.57-1.70(m, 1H),2.04-2.22(m, 3H), 3.93(dd,J=8.0,5.2Hz, 1H),4.17-4.27(m,3H) 7.13(dd,J=8.8,6.4Hz,2H). [(2R,58)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-ylJmethanol ‏تخليق‎ ‎ethyl (2R,5S)-5-(3,4,5-trifluorophenyl) ‏مجم) إلى محلول من‎ £AY) LAH ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) عند -٠٠*مئوية خلال‎ 04) THF ‏جم) في‎ Y.4)) pyrrolidine-2-carboxylate ٠٠ ‏ساعة. يضاف على نحو متعاقب‎ ١9 ‏لمدة‎ ie) 0 ‏ساعة واحدة. يقلب محلول التفاعل عند‎ 1.0) ‏عياري )0.+ ملليلتر)؛ وماء‎ © sodium hydroxide ‏ماء )0.+ ملليلتر)؛ محلول‎ ‏دقيقة. يرشح‎ Tr ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠.4 ‏تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ ccelite ‏محلول التفاعل خلال مرشح‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ ٠
ESI-MS;m/z232[M" +H]. 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.51-1.63(m, 1H), 1.66-1.77(m, 1H), 1.89-2.00(m, 1H),2.10- 2.20(m, 1H),3.43(dd,J=10.0,5.6Hz, 1H), 3.47-3.55(m, 1H),3.64(dd,J=10.0,3.6Hz,1H), 4.23(t,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=8.0Hz,2H). ‏تخليق‎ ve ethyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate
يضاف ‎V.90) Triethylamine‏ ملليلتر) و8000 ‎Y.A0)‏ جم) إلى محلول من ‎PEN Y.) v) [(2R,55)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-ylJmethanol‏ و ‎vinylacetic‏ ‎+.1Y) acid‏ ملليلتر) في ‎THF‏ )04 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة ‎pha‏ الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يضاف محلول مخلوط ‎hydrochloric acids (1:1) toluene-THF‏ مائي ‎١‏ ‏© عياري إلى محلول التفاعل» وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎١ sodium hydroxide‏ عياري؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز يضاف بالتنقيط محلول من ‎(a> ٠١٠7( DMSO‏ في ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر) إلى محلول من ‎(a> Y.VV) oxalyl chloride‏ في ‎Yo) methylene chloride‏ ملليلتر) عند ‎cd ioVA- ٠‏ يقلب محلول ‎Je Will‏ عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط محلول من المادة المتخلفة أعلاه في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -/لا*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط ‎Triethylamine‏ )1.0 ملليلتر) إلى المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند -/71”مئوية لمدة آٍِ ساعة واحدة. يضاف محلول مخلوط من ‎)١:١( toluene-THF‏ ومحلول ‎ammonium‏ ‎chloride 10‏ مشبع إلى محلول التفاعل. يعاد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتنتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎١‏ عياري؛ ‎ela‏ ‎sodium bicarbonate‏ مشبع؛ ومحلول ملحي على هذا الترتيب؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎¥.V) Triethylphosphonoacetic acid‏ ملليلتر) إلى معلق من ‎sodium hydride‏ ‎٠‏ (يحتوي على 7760 زيت معدني؛ ‎VET‏ مجم) في ‎(lle Vo) THF‏ عند ‎(Agi ja‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول من المادة المتخلفة أعلاه في 2117 ‎(LALLY)‏ إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ‎ammonium chloride‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ثم ‎Yo‏ يركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎)٠:١ = heptane:ethyl acetate <— heptane) silica‏ لإنتاج ‎VLTY‏ جم من مركب العتوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ل
١١١
ESI-MS;m/z368[M +H]. تخليق ‎(3S,8aR)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-5-one‏ ‏يسخن مع إعادة تكثيف ‎HLA‏ لمدة ساعتين محلول من ‎ethyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-‏ ‎١ .¥Y') butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate‏ جم) والجيل الثاني © من حفاز ‎(ane YOY) Grubbs‏ في ‎methylene chloride‏ )+1 ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ثم يضاف ‎triethylamine‏ )0.+ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض» وتتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎٠:١ = heptane:ethyl acetate) silica‏ - ‎(ethyl acetate >‏ لإنتاج 1850 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما ‎٠‏ يلي. ‎ESI-MS;m/z268[M*+H]. ‎'H-NMR(CDCl5)5(ppm): 1.74-1.86(m,2H),2.10-2.18(m,1H),2.29-2.42(m, 1H), 2.95- 3.00(m,2H)4.22-4.32(m,1H),5.01(d,J=9.2Hz,1H), 5.98-6.05(m,1H),6.07- 6.32(m,1H),6.67-6.76(m,2H). ‎(3S,8aR)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏تخليق‎ ٠ (38,8aR)-3-(3,4,5- ‏مجم) إلى محلول من‎ V+ +) Platinum oxide ‏يضاف‎ ‎methanol ‏مجم) في‎ A+) trifluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-5-one ‏جوي عند درجة حرارة‎ ١ ‏عند ضغط‎ hydrogen sa ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في‎ Y4) ‏وتركز المادة المرشحة‎ ccelite ‏ساعتين ونصف. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح‎ sal ‏الغرفة‎ ‏تحت ضغط مخفض لإنتاج 184 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما‎ Ye ‏يلي. ‎ESI-MS;m/z270[M" +H].‏ ‎'"H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.52-1.88(m,4H),2.00-2.10(m,2H),2.18-2.48(m,4H), 3.54-‏ ‎3.64(m, 1H),4.99(d,J=9.2,Hz, 1H),6.74(dd,]=8.4, 6.4Hz,2H).‏ ‎sisi ve (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]~(9S)-hexahydroindolizin-5-one
‎١١" |ّ‏ يضاف بالتتقيط ‎Jodotrimethylsilane‏ )0¢.+ ملليلتر) إلى محلول من ‎(3S,8aR)-3-‏ ‎N,N,N',N'- 5 (p————e TAL ) (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one‏ ‎V.Y¢) tetramethyl-ethylenediamine‏ ملليلتر) في ‎Yo) methylene chloride‏ ملليلتر) عند ‎Jia‏ مئوية؛ ويقلب المحلول عند ‎jum‏ 350° لمدة ‎٠0‏ دقيقة. يضاف ‎iodine‏ (9717 مجم) ‎٠‏ إلى محلول التفاعل عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل. يعاد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎ale‏ ¢ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. يقلب محلول من المادة المتخلفة في ‎triethyl phosphite‏ )© ملليلتر) عند ‎Ye‏ )435° لمدة ساعة ‎٠‏ واحدة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. إلى محنلول من المادة المتخلفة في ‎V0) THF‏ ملليلتر) وامصقط» (؟ ملليلتر)؛ يضاف -3 ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ )£4© مجم) و ‎lithium‏ ‎YY 4) hydroxide monohydrate‏ مجم)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة. ‎٠‏ ساعة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة ‎١‏ العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: ‎ethyl <— 1:٠ = heptane:ethyl acetate‏ ‎)٠:1 = methanol :ethyl acetate <— acetate‏ لإنتاج ‎VAY‏ مجم من مركب العنوان. المثالان © و+ ‎vs‏ تخليق ‎(E)-(3R)-(3,4-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one and (E)-(3S)-(3,4-difluorophenyl)-6-‏ ‎[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-‏ ‎one‏
١ i rl
MeO ‏اننال‎ MeO 0 pon!
NOON ‏ال‎ 8 NTN H a = يضاف ‎LDA‏ (محلول ‎V.0‏ جزيئي جرامي في ‎cyclohexane‏ 7.¥ ملليلتر) إلى محلول من ‎3-(3,4-difluorophenyl)-9-hexahydroindolizin-5-one‏ (900 مجم) مخلق طبقا للطريقة الموصوفة في ‎(The Journal of Organic Chemistry, 2001, 701.66, p.886)‏ في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) عند -78"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند -7/8"مئوية لمدة ساعة ‎5٠‏ واحدة. يضاف محنول من ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ ‏(74/ا مجم) في ‎THF‏ )© ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -/7*مثوية. يقلب محلول التفاعل عند -//ا*مثوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎١‏ عياري ومحلول مخلوط من ‎)٠:7( toluene-THF‏ إلى محلول التفاعل. يسخن محلول التفاعل إلى درجة حرارة. الغرفة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate °°‏ وتركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎VAY‏ جم من مادة ‎aldol‏ المركبة الخام. يضاف ‎+.0Y) Thionyl chloride‏ ملليلتر) إلى محلول من مادة ‎aldol‏ المركبة الخام ‎٠17‏ جم) في ‎*١( DME‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎sodium hydroxide‏ ¥ عياري ومحلول مخلوط من ‎)٠:7( toluene-THF‏ إلى محلول التفاعل عند صفر”مثوية؛ تتفصل الطبقة العضوية. تغسل ‎٠‏ الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎Sodium methoxide‏ (محلول 5.7 جزيثي جرامي في ‎«methanol‏ ‎٠١‏ ملليلتر) إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في ‎١( THF‏ © ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate 8‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: ‎(ethyl acetate‏ لإنتاج ‎٠‏ مجم من ‎racemate‏ من مركب العنوان.
"١4
Daicel ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏(7؛ مجم) بواسطة‎ racemate ‏تتفصل‎ ‏لإنتاج مركب العنوان‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Chemical Industries, 1400. ٠ ‏ومركب العنوان النشط بصريا‎ (ee 744 > ‏النشط بصريا مع زمن استبقاء قصير )4.7 مجم؛‎ (ee 744 > ‏مع زمن استبقاء طويل (. لأ مجم؛‎ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء قصير (مثال 0( كما‎ ‏يلي.‎ ٠ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.70-1.86(m,3H),2.05-2.12(m, 1 H),2.29-2.38(m,5H), 2.69- ‏م‎ ‎2.80(m,1H),3.16(dt,J=16.8,2.0Hz,1H),3.76-3.84(m, 1H), 3.85(s,3H), 5.16(d,J= 9.2Hz, 1H), 6.89-6.99(m,3H), 7.04(d,J=1.2Hz,1H),7.07(dd,J=8.0,1.2Hz, 1H), 7.10(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),7.25(d,}=8.0Hz,1H),7.75(brs,2H). ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النتشط بصريا مع زمن استبقاء طويل (مثال 1( كما‎ 10 'H-NMR(CDCls)8(ppm): 1.70-1 .86(m,3H),2.05-2.12(m,1H),2.29-2.38(m,5H), 2.69- 2.80(m,1H),3.16(dt,J=16.8,2.0Hz,1H),3.76-3.84(m, 1H), 3.85(s,3H), 5.16(d,J= 9.2Hz,1H),6.89-6.99(m,3H),7.04(d,J=1.2Hz,1H),7.07(dd,}=8.0,1.2Hz, 1H), 7.10(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.75(brs,2H).
As 7 ‏المثالان‎ ‏تخلية‎ ٠ (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) Yo benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one
F F
OQ CC oH H it ‏ب‎ ‎8 oo 2 9 1 ah H
١٠ 1-(4-fluorophenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine ‏تخليق‎ ‎(4-fluorobenzyl)-(4- ‏على 7.19 جسم من مركب العنوان من‎ Jans ‏للطريقة‎ Lida (aa Y.4V) 6-iodohexa-1,2-diene 5 ‏جم)‎ ¥) fluorobenzylidene)amine .(Journal of the American Chemical Society, 2003, vol.125, p.11956) ‏الموصوفة في‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ 0 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.25-1.37(m, 1H), 1.39-1.50(m, 1H),1.63-1.75(m, 2H), 1.95- 2.04(m,2H),3.88(t,J=6.8Hz,1H),4.63(dt,J=6.8, 2.8Hz,2H), 5.04(quintet,J=6.8Hz, 1H),6.99(t,J=8.8Hz,2H), 7.26(dd,J=8.8,5.6Hz,2H). (2R*,65%*)-2-(4-fluorophenyl)-6-vinylpiperidine ‏تخليق‎ ‎allylpalladium chloride dimer ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ١١ 4( Acetic acid ‏يضاف‎ ٠١ ٠٠١( THF ‏في‎ (a= ٠١7( 1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene 5 ‏مجم)‎ £VY) 1- ‏دقائق. يضاف محلول من‎ ٠١ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر) إلى‎ 0+) THF ‏جم) في‎ 7.16( (4-fluorophenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine ‏محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند ١٠7١“مئوية لمدة ساعة ونصف. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى‎ ‏عياري إلى‎ ١ ‏مائي‎ hydrochloric acids diethyl ether ‏حرارة الغرفة. ثم يضاف‎ dap No ‏ثم‎ «diethyl ether ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة المائية. تغسل الطبقة المائية الناتجة مع‎ ‏عياري إلى الطبقة المائية حتى يضبط الأس‎ © sodium hydroxide ‏يضاف محلول‎ ‏إلى الطبقة المائية؛ وتنفصل الطبقة‎ chloroform ‏أو أقل. يضاف‎ ١١ ‏الهيدروجيني إلى‎ ‏وتركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏مخفض لإنتاج 7.4 جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ Yo
ESI-MS;m/z206[M"+H]. "H-NMR (CDCl3)3(ppm): 1.24-1.60(m,3H),1.67-1.77(m,2H),1.88-1.95(m, 1H), 3.24- 3.30(m,1H),3.67(dd,J=11.2,2.8Hz,1H),5.01(brd, J=10.4Hz,1H), 5.17(brd,J=16.8Hz, 1H),5.88(ddd,J=16.8, 10.4,6.4Hz,1H),6.98(t,J=8.8Hz,2H),7.35(dd,]=8.8,5.6Hz,2H). 1-[(2R*,6S*)-2-(4-fluorophenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-3-buten-1-one ‏تخليق‎ Yo (2R*,65%)-2-(4- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ YY) Diethyl cyanophosphonate ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)؛‎ ٠١٠١( vinylacetic acid ‏مجم)؛‎ 57 4( fluorophenyl)-6-vinylpiperidine
١٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة‎ V+) DMF ‏ملليلتر) في‎ Y.AY) triethylamine 3 whe ١ ‏ماثي‎ hydrochloric acid 5 Ethyl acetate ‏حرارة الغرفة لمدة ست ساعات. يضاف‎ ‏إإلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء‎ ‏ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ cardia sodium bicarbonate ‏(مذيب‎ silica ‏مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ © ‏مجم من مركب العنوان.‎ VEE ‏لإنتاج‎ )٠:١ = heptane:ethyl acetate >- heptane ‏التصفية:‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ "H-NMR(CDCl,)8(ppm):1.58-1.65(m,2H),1.75-1.92(m,3H),2.40-2.47(m, | H), 3.24 (d,J=6.4Hz,2H)4.81(d,J=10.4Hz,2H),5.00(d,J=17.2Hz, 1H),5.14(d,J=15.6Hz, 1H), 5.18(d,J=13.2Hz,1H),5.39-5.50(m, 1 H),5.58-5.78(m, 1H),5.97-6.09(m, 1H), 6.96(tJ= ٠ 8.8Hz,2H), 7.26(dd,J=8.8,5.6Hz,2H). (6R*,9aS*)-6-(4-fluorophenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎1-[(2R*,65*)-2-(4 ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين محلول من‎ tricyclohexyl ‏مجم)و‎ 84 ) fluorophenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-3-buten-1-one phosphine[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene] ٠
Yo.) methylene chloride ‏مجم) في‎ V1) [benzylidene]ruthenium (IV) dichloride ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز. تتقى المادة المتخلفة‎ = ethyl acetate:heptane ‏(مذيب التصفية:‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب‎ 55٠ ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate >- 4 ْ ‏كما يلي.‎ ٠ '"H-NMR(CDCl3)8(ppm):1.39-1.53(m, 1H), 1.60-1.75(m,2H), 1.84-1.94(m, 1H),1.97- 2.06(m, 1H),2.19-2.30(m, 1H), 2.92-3.10(m,2H),4.26-4.36(m, 1H), 5.29(t,J=3.6Hz, 1H), 5.67(brd,J=10.0Hz, 1H), 5.83-5.88(m, 1H), 6.96(1,J=7.2Hz,2H), 7.16(dd,J=7.2, 5.6Hz,2H). (6R*,9aS*)-6-(4-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ Yo (6R*,9a5*)-6-(4-fluorophenyl)- ‏مجم) إلى محلول من‎ ٠١( Platinum oxide ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ ©) methanol ‏مجم) في‎ 00+) 3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one
١١١
محلول التفاعل في تيار ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ‎ccelite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎005٠‏ مجم من
مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎1.30-1.42(m, 1H), 1.45-1.53(m,3H), 1.67-1.86(m,2H),1.93-‏ :طم 5(و0001) 11-111 ‎2.00(m,2H),2.01-2.08(m, 1H), 2.14-2.25(m, 1H),2.42-2.58(m,2H),3.58-3.66(m, 1H), ©‏ ‎5.37(t,J=3.2Hz, 1H),6.96(t,]=8.8HZ,2H), 7.14(dd,J=8.8,5.6Hz,2H).‏
تخليق ‎(E)-(6S*,9aR *)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‎Ve‏ يضاف ‎LDA‏ (محلول 1.0 جزيثي جرامي في ‎١> THF‏ ملليلتر) إإللى محلول من ‎YY) (6R*,9a$*)-6-(4-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) في ‎VY) THF‏ ملليلتر) عند -78*مثوية. يقلب محلول التفاعل عند -/72ا*مئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف محلول من ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ )11 مجم) في ‎THF‏ (© ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل إضافيا عند -748"مئوية لمدة ‎Vo‏ ساعة واحدة و0٠‏ دقيقة؛ ويضاف ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎ammonium chloride‏ مشبع إلى محلول التفاعل. يعاد الخليط إلى درجة حرارةٍ الغرفة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 49 مجم من مادة ‎aldol‏ المركبة الخام. يضاف ‎+A) Thionyl chloride‏ .+ ملليلتر) إلى محلول من مادة ‎aldol‏ المركبة الخام (9؛ ؟ مجم) في ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر)؛ ويقلب محلول ‎٠‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يبرد محلول التفاعل إلى صفرمئوية؛ ويضاف ‎chloroform‏ ومحلول ‎sodium hydroxide‏ ¥ عياري إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 00880650010 ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎Sodium methoxide‏ (محلول 5.7 جزيئي جرامي في ‎٠36 cmethanol‏ ملليلتر) إلى محلول ‎Yo‏ من المادة المتخلفة في ‎THF‏ )0 ملليلتر)؛ يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎"٠‏ دقيقة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط
ّ ‏لا‎ ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ )٠:٠* = methanol:ethyl acetate >- ethyl acetate ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ ١١١ ‏لإنتاج‎ ‎1251-15:0/2446]11 +11 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.34-1.45(m,1H),1.49-1.78(m,4H),2.00-2.07(m,1H), 2.17- © 2.28(m,2H),2.34(s,3H),2.66-2.77(m, 1H), 3.06-3.14(m,1H),3.76-3.84(m, 1H), 3.86(s,3H),5.52(brs, 1H), 6.94(brs,1H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=1.6Hz, 1H), 7.05(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.8,5.6Hz,2H), 7.25(d,J=9.6Hz,1H), 7.80(brd,
J=2.4Hz,1H),7.83(brs, 1H). ‏تخليق‎ ٠ (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one racemate (E)-(65*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4- racemate ‏يتفصل‎ ‏الناتج أعلاه‎ (4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ٠
Daicel Chemical ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏مجم) بواسطة‎ ١77( ‏لإنتاج مركب العنوان النشط‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Industries, Ltd. ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع‎ (ee 744 > ‏دقيقة )£9 مجم؛‎ VY ‏بصريا مع زمن استبقاء‎ ee 794 > ‏دقيقة )£1 مجم؛‎ 7١ ‏زمن استبقاء‎ (V ‏دقيقة (مثال‎ ١١ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ Ye
ESI-MS;m/z446]M" +H]. 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.34-1.45(m,1H),1.49-1.78(m,4H),2.00-2.07(m, 1H), 2.17- 2.28(m,2H),2.34(s,3H),2.66-2.77(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1 H),3.76-3.84(m, 1H), 3.86(s, 3H),5.52(brs, 1H), 6.94(brs,1H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=1.6Hz,1H), 7.05(dd,J= Ye 9.6,1.6Hz,1H),7.21(dd,]=8.8,5.6Hz,2H), 7.25(d,J=9.6Hz,1H), 7.80(brd,J=2.4Hz, 1H), 7.83(brs, 1H).
Yay
١ (A ‏دقيقة (مثال‎ ٠١ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ °
ESI-MS;m/z446[M'+H]. ° 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.34-1.45(m, 1H),1.49-1 .78(m,4H),2.00-2.07(m, 1H), 2.17- 2.28(m,2H),2.34(s,3H),2.66-2.77(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H),3.76-3.84(m, 1H), 3.86(s, Vo 3H),5.52(brs,1H), 6.94(brs,1H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=1.6Hz,1H), 7.05(dd,J= 9.6,1.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.8,5.6Hz,2H), 7.25(d,J=9.6Hz,1H), 7.80(brd,)=2.4Hz, 1H),7.83 (brs, 1 H). ٠١و‎ 9 ‏المثالان‎ ‎(E)-(6S,88,9aR)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yI) ‎benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,8R,9aS)-6-phenyl-8-hydroxy-3- [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one
AO Xr °N A © > N ‏بكيم 00 3ن ل يريم‎ A on > Is (65*,9aR *)-8-hydroxy-6-phenyloctahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎(45*,9aR*)-4-phenylhexahydroquinolizine-2,6- ‏محلول من‎ 435i jaa ‏يبرد إللى‎ 7 17.4 «CAS No. 149526-09-0) ‏الذي يكون مركب معروف موصوف في الملف‎ dione ‏مجم) إلى محلول‎ 7٠١8( Sodium borohydride ‏ملليلتر). يضاف‎ ©) methanol ‏مجم) في‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل‎ ethyl acetate 5 ‏دقيقة. يضاف ماء‎ 9٠ ‏التفاعل ثم يقلب لمدة‎ magnesium ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي» تجفف فوق‎ ‏الخام.‎ alcohol ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 19.7 مجم من مركب‎ sulfate Yo ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
"H-NMR(CDCl;)8(ppm):1.75-1.80(m,3H),1.80-2.00(m,2H), 2.04-2.18(m,2H),2.45- 2.76(m,3H),3.40-3.42(m,1/4H), 3.89-3.98(m,1H),4.20-4.24(m,3/4H),6.05-6.06(m, 3/4H), 6.26-6.28(m,1/4H),7.20-7.32(m,3H),7.32-7.37(m,2H).
تخليق ‎(6S*,85*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-phenyloctahydro quinolizin-4- o‏ ‎one‏ ‏يبرد إللى صفرمثوية محلول =( ‎(6S*,9aR*)-8-hydroxy-6-phenyloctahydro‏ ‎quinolizin-4-one‏ (911.4 مجم) في ‎DMF‏ )0 ملليلشر). يضاف على نحو متعاقب ‎A+.Y) Imidazole‏ مجم)؛ ‎AA.4) TBSCI‏ مجم)ء ‎£.A) DMAP‏ مجم) إلى محلول ‎٠‏ التفاعل» الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎VV‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم ‎١٠‏ المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 0.00(s,3H),0.06(s,3H),0.77(s,9H),1.67-1.79(m, 1H), 1.81-‏ ‎1.88(m,1H),1.92-2.08(m,2H),2.12-2.22(m,2H), 2.52-2.72(m,4H), 4.08-4.15(m,‏ ‎1H),4.26-4.30(m, 1H), 6.10(dd,]=6.8,2.4Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.32-7.41(m,4H).‏ تخليق ‎(E)-(6S*,8S*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-phenyl-3-[3-methoxy-4-(4- Ye‏ ‎methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎LDA‏ (محلول 1.0 جزيئي جرامي في ‎١85 THF‏ ميكرولتر) إلى محلول من ‎(6S*,8S*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-phenyloctahydroquinolizin-4-‏ ‎one‏ )¢© مجم) في ‎Y) THF‏ ملليلتر) عند ‎A 50a ica‏ يقلب محلول التفاعل عند ‎dd ian Yo‏ لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف محلول من ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-‏ ‎Y'+) imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ مجم) في ‎١( THF‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل ‎Lila)‏ عند صفر"مئوية لمدة ساعة ونصف. يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى
YY magnesium ‏محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ 56 ‏لإنتاج 10.4 مجم من‎ (heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏مجم) في‎ ٠١8( ‏الناتج‎ alcohol ‏مركب 1»01:01. يبرد إلى صفر مئوية محلول من مركب‎ ‏ميكرولتر)‎ €£.Y) Triethylamine ‏(؟ ملليلتر). يضاف‎ methylene chloride © ‏ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة‎ VY.Y) methanesulfonyl chloride methanesulfonyl 5 ‏ميكرولتر)‎ ٠67 ( Triethylamine ‏دقيقة. يضاف‎ ٠ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏الذي يقلب طوال الليل لاكتمال التفاعل.‎ (Jeli) ‏ميكرولتر) إلى محلول‎ 1.0) chloride ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة‎ ethyl acetate 5 ‏يضاف ماء‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة‎ magnesium sulfate ‏العضوية الناتجة فوق‎ ٠ heptane- ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم) إلى‎ V1.0) Sodium methoxide ‏يضاف‎ .mesyl ‏لإنتتاج مركب‎ (ethyl acetate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة‎ Y) THF ‏الناتج في‎ mesyl ‏المحلول من مركب‎ ‏إلى محلول التفاعل؛‎ ethyl acetate 5 ‏حرارة الغرفة لمدة ست ساعات و٠ ؟ دقيقة. يضاف ماء‎ ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ٠ ‏لامائي»؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لإنتاج 1 مجم من مركب‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏نظام‎ العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 0.00(s,3H),0.06(s,3H),0.77(s,9H),1.72-1.84(m,2H), 1.91- 0٠‏ ‎1.98(m, 1H),2.14-2.28(m,2H),2.42(s,3H), 2.53-2.57(m, 1H),2.89-3.06(m,2H), 3.97(s,‏ ‎3H), 4.18-4.25(m, 1H),4.28-4.32(m, 1 H),6.15(dd,J=7.2,3.2Hz, 1H), 7.04(dd,J=1.2Hz,‏ ‎1H),7.11-7.14(m,2H),7.24-7.28(m, 1H), 7.35-7.39(m,5H), 7.86(d,J=1.2Hz,1H),‏ ‎7.90(brs, 1H).‏
Glas vo (E)-(65*,85*,9aR *)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one
يضاف ‎TBAF‏ (محلول ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎١94 THF‏ ميكرولتر) إلى محلول من -(8) ‎(65*,8S*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-phenyl-3-[ 3-methoxy-4-(4-‏ ‎methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ (١؟‏ مجسم) في 7 (ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف محلول ‎ammonium chloride ©‏ مشبع ‎ethyl acetate y‏ إلى محلول التفاعل؛ تنفصل الطبقة العضوية.تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج ‎١.7‏ مجم من مركب العنوان. تكون ‎٠‏ القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.68-1.92(m,3H),2.08-2.16(m,1H),2.21-2.27(m,1H),‏ ‎2.32(s,3H),2.58-2.65(m,1H),2.80-2.87(m, 1H), 2.91-2.98(m, 1 H),3.87(s,3H),4.04-‏ ‎4.12(m,1H), 4.24-4.28(m,1H),6.12(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),6.95(s, 1H), 7.02-‏ ‎7.05(m,2H),7.23-7.39(m,6H),7.77(s,1H),7.82(s, 1H)‏ ‎٠‏ تخليق ‎(E)-(6S,8S,9aR )-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,8R,9aS)-6-phenyl-8-‏ ‎hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yDbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‎Ye‏ ينفصل ‎racemate (E)-(65*,85*,9aR *)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3- racemate‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏الناتج أعلاه ‎VY)‏ مجم) بواسطة ‎CHIRALPAK™ AD-H‏ مصنع بواسطة ‎Daicel Chemical‏ ‎Y) Industries, Ltd.‏ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎(ethanol‏ لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ).0 دقيقة ‎YY)‏ مجم؛ > £99 0( ومركب العنوان النشط بصريا مع ‎Ye‏ زمن استبقاء ‎١7.97‏ دقيقة (401 مجم< > 799 ). تكون القيم المميزة من مركب العنوان النتشط بصريا مع زمن استبقاء ‎0.١‏ دقيقة (مثال 3(
١7 11-11 ‏:تسمم)5(دا000)‎ 1.68-1 .92(m,3H),2.08-2.16(m,1H),2.21-2.27(m, 1H), 2.32(s,3H),2.58-2.65(m,1H),2.80-2.87(m, 1H), 2.91-2.98(m, 1H),3.87(s,3H),4.04- ٠١ 4.12(m,1H), 4.24-4.28(m, 1H),6.12(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),6.95(s, 1H), 7.02- 7.05(m,2H),7.23-7.39(m,6H),7.77(s,1H),7.82(s, 1H) ‏دقيقة (مثال‎ ١7.١7 ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏كما يلي.‎ )٠١ ٠ 'H-NMR(CDCls)8(ppm): 1.68-1 .92(m,3H),2.08-2.16(m,1H),2.21-2.27(m, 1H), Vo 2.32(s,3H),2.58-2.65(m,1H),2.80-2.87(m, 1H), 2.91-2.98(m,1H),3.87(s,3H),4.04- 4.12(m,1H), 4.24-4.28(m,1H),6.12(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),6.95(s, 1H), 7.02- 7.05(m,2H),7.23-7.39(m,6H),7.77(s,1H),7.82(s, 1H)
VY 5) ‏المثالان‎ ‎(E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4- fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one
F F
" LH [ IH _0 NON 0 0 Xr ON
NOON ‏ل‎ 8 OH NPN A “OH > > 1 ~(4-bromobutyryl)-2-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro- 1 H-pyridin-4-one ‏تخليق‎ ٠٠ 4- «(alll Y) 4-methoxypyridine ‏نحصل على 1.66 جم من مركب العنوان من‎ ‏ملليلتر)؛‎ ٠٠١١7 (THF ‏جزيثي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ fluorophenylmagnesium bromide (Tetrahedron ‏؛. ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ ( 4-bromobutyryl chloride s ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ .1.6016:5, 1986, 701.27, p.4549-4552) ٠٠
Y14y
١7 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 2.20-2.32(m,2H),2.79-2.86(m,3H),3.10-3.16(m, 1H), 3.47- 3.55(m,2H),5.47(brd,)=8.0Hz,1H),6.00(brs, 1H), 6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H), 7.75(brs, 1H). (4S*,9aR*)-4-(4-fluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ‏تخليق‎ ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(4- ‏جم من مركب العنوان من‎ ٠.١# ‏على‎ Juans °
V.AVY) tributyltin hydride ‏جم)‎ Y) fluoropheny!)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one (The Journal of Organic ‏مجم) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ FAT) AIBN ‏ملليلتر)؛‎ ‎Chemistry, 1993, 701.58, p.4198-4199)‏ تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.58-1.82(m,2H),1.85-2.01(m,2H),2.34-2.39(m, 1H), 2.45-‏ ‎2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 6.54 ٠١‏ ‎(brd,J=7.2Hz,1H), 6.99-7.03(m,2H), 7.21-7.24(m,2H).‏ ‏تخليق ‎(6S*,9aR *)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxyoctahydroquinolizin-4-one‏ يبرد إلى صفر مئوية محلول من | ‎(4S*,9aR*)-4-(4-fluorophenyDhexahydro‏ ‎V4 +) quinolizine-2,6-dione‏ مجم) في ‎٠١( methanol‏ ملليلتر). يضاف - ‎Sodium‏ ‎Y £4) borohydride ٠‏ مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة ساعتين و5١‏ دقيقة. يضاف ماء ‎ethyl acetate s‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط ‏مخفض لإنتاج ‎١6١0‏ مجم من مركب ‎alcohol‏ الخام. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎"TH-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.52-2.15(m,7H),2.44-2.69(m,3H),3.30-3.36(m, 1/3H),‏ ‎3.86-3.94(m, 1H),4.22(brs,2/3H),5.99-6.00(brd,J=6.4Hz,2/3H),6.22-6.23(brd,J= Ye‏ ‎6.4Hz,1/3H), 7.00-7.04(m,4/3H),7.15-7.18(m,2/3H),7.22-7.27(m,2H).‏ تخليق ‎(6S*,85*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)‏ ‎octahydroquinolizin-4-one‏ و ‎(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-‏ ‎fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‎(6S*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8- ‏يبرد إلسى صفر مئوية محلول من‎ Yo ‏ملليلتر). يضاف على نحو‎ 0) DMF ‏مجم) في‎ YY) hydroxyoctahydroquinolizin-4-one ‏مجم) إلى محلول‎ 1.47( DMAP 5 ‏مجم)؛‎ 191( TBSCI ‏مجم)؛‎ YY) Imidazole ‏متعاقب‎
د التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب © التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎YAY‏ مجم من ‎(6S*,85*,9aR*)-8-(tert-‏ ‎butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ و8١٠٠‏ مجم من ‎(65*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)octahydro‏ ‎.quinolizin-4-one‏ ‏تكون القيم المميزة من ‎(6S*,85*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-‏ ‎fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ٠‏ كما يلي. ‎0.00(s,3H),0.05(s,3H),0.76(s,9H),1.65-1.75(m,2H), 1.75-‏ :(تطم)5(يا00) ‎"H-NMR‏ ‎1.85(m,1H),1.85-2.08(m,2H),2.08-2.20(m,2H), 2.41-2.52(m,1H),2.52-2.70(m,2H),‏ ‎4.01-4.06(m, 1H), 4.26-4.27(m,1H),6.04(brd,J=6.4Hz,1H),7.03-7.08(m,2H), 7.27-‏ ‎7.31(m,2H).‏ ‎١‏ تكون القيم المميزة من ‎(65*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-‏ ‎fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 0.04(s,3H),0.07(s,3H),0.88(s,9H),1.57-1.63(m, 1H), 1.70-‏ ‎1.82(m,4H),1.86-1.99(m,2H),2.43-2.60(m,3H), 3.29-3.35(m,1H),3.80-3.88(m, 1H),‏ ‎6.17-6.19(m,1H), 7.01-7.06(m,2H),7.13-7.16(m,2H).‏ ‎Ye‏ تخليق ‎(E)-(65*,85*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎LDA‏ (محلول ‎V.0‏ جزيئي جرامي في ‎٠١١١ (THF‏ ملليلتر) إللى محلول من ‎(65*,85*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)octahydro‏ ‎YA) quinolizin-d4-one Yo‏ مجم) في ‎THF‏ )0 ملليلتر) عند صفر*مئوية. يقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف محلول من ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-‏ ‎YV4) imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ مجم) في ‎THF‏ )¥ ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب
YY
محلول التفاعل إضافيا عند ‎Hua‏ 500° لمدة + £ دقيقة. يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium‏ ‏6 ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 447 مجم من ‎aldol Bale‏ المركبة الخام. يبرد إلى صفر مئوية محلول من مادة ‎aldol‏ المركبة الخام (7 4 مجم) في ‎methylene chloride‏ ‎V) ©‏ ملليلتر). يضاف ‎Triethylamine‏ ) 17 ميكرولتر) 5 ‎VV ©) methanesulfonyl chloride‏ ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة © ساعات ونصف. يضاف ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي ثم تجفف فوق ‎magnesium‏ ‏6 وتركز تحت ضغط مخفض لإنتاج مركب ‎mesyl‏ خام. يضاف ‎Sodium methoxide‏ ‎١7١( 0٠‏ مجم) ‎١( methanol y‏ ملليلتر) إلى محلول من مركب ‎mesyl‏ الخام في ‎«THF‏ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: ‎٠‏ نظام ‎heptane-ethyl acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج ‎7١‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 0.00(s,3H),0.05(s,3H),0.77(s,9H),1.75-1.96(m, 3H),‏ ‎2.12(s,3H),2.12-2.24(m,2H),2.44-2.52(m, 1H), 2.84-3.02(m,2H),3.97(s,3H),4.11-‏ ‎4.20(m,1H), 4.26-4.32(m,1H),6.08-6.12(m,1H),7.03-7.18(m,7H), 7.22-‏ ‎7.40(m,2H),7.87(s, 1H). Y.‏ ‎(E)-(6S*,8S*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-‏ ‎imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎TBAF‏ (محلول ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎(THF‏ 1.10 ملليلتر) إلى محلول من ‎(B)-‏ (6S*,85* 9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy- ٠ ‏مجم)‎ 7 +) 4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف‎ 0) THF ‏في‎
و محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع ‎ethyl acetate s‏ إلى محلول ‎(Jeli‏ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام 511168 (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎acetate ©‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج 777 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎"H-NMR (CDCl3)3(ppm):1.75-1.96(m,3H),2.07-2.15(m,1H), 2.17-2.27(m, 1H),‏ ‎2.34(s,3H),2.52-2.56(m, 1H), 2.78-2.84(m,1H),2.88-2.96(m,1H),3.88(s,3H), 4.01- |‏ ‎4.08(m,1H),4.26-4.30(m, 1H),6.04-6.10(m, 1H), 6.96(s,1H),7.00-7.06(m,4H),7.16-‏ ‎7.34(m,3H),7.82(s, 1H), 7.82-7.84(m,1H). ١‏ ‎(E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-‏ ‎imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-‏ ‎fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one Vo‏ ينفصل ‎racemate (E)-(6S*,8S*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3- racemate‏ ‎[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]Joctahydroquinolizin-4-one‏ ‏الناتج أعلاه ‎YTY)‏ مجم) بواسطة ‎CHIRALPAK™ AD-H‏ مصنع بواسطة ‎Daicel‏ ‎Y) Chemical Industries, Ltd.‏ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎(ethanol‏ لإنتاج مركب العنوان ‎٠‏ النشط بصريا مع زمن استبقاء © دقائق ‎AR)‏ مجم؛ > 794 ‎(ee‏ ومركب العنوان التشط بصريا مع زمن استبقاء 9.7 دقيقة ‎ee 799 > tana AQ)‏ تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 0 دقائق (مثال ‎)١١‏ ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm):'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.75-1.96(m,3H),2.07-2.15(m,‏ ‎1H),2.17-2.27(m,1H),2.34(s,3H),2.52-2.56(m,1H),2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m, Yo‏ ‎1H), 3.88(s,3H),4.01-4.08(m, 1H), 4.26-4.30(m,1H),6.04-6.10(m,1H),6.96(s,1H),‏ ‎7.00-7.06(m,4H),7.16-7.34(m,3H),7.82(s,1H), 7.82-7.84(m,1H).‏
١78 (VY ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 9.7 دقيقة (مثال‎ ° 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 'H-NMR(CDCl3)8(ppm):1.75-1.96(m,3H),2.07-2.15(m, 1H), 2.17-2.27(m,1H),2.34(s,3H),2.52-2.56(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.88-2.96(m, 1H), 3.88(s,3H),4.01-4.08(m,1H),4.26-4.30(m, 1H),6.04-6.10(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.06(m,4H),7.16-7.34(m,3H),7.82(s, 1H),7.82-7.84(m, 1H).
A ‏و‎ VY ‏المثالان‎ ‎das ٠ (E)-(6S,9a85)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ylbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluoro phenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydro quinolizin-4-one Ye : F F 2 ° F 2 ٍ F 0 H 0 ~H
AO © > N AO © > N 27 2: /7-
N 2 N 9 NTN H > ‏م حر‎ 1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5-trifluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ‏تخليق‎ ‏ملليلتر)؛‎ V.0Y) 4-methoxypyridine ‏جم من مركب العنوان من‎ ٠.١7 ‏نحصل على‎ Yo 5٠ «THF ‏جزيئي جرامي في‎ +.Y ‏(محلول‎ 3,4,5-trifluorophenylmagnesium bromide ‏ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ ٠١١7 4( 4-bromobutyryl chloride 5 ‏ملليلتر)؛‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما‎ (Tetrahedron Letters, 1986, 01.27, p.4549-4552) ‏يلي.‎ ‎"H-NMR (CDCl3)8(ppm): 2.24-2.31(m,2H),2.77-2. 88(m,3H),3.06-3.18(m, 1H), 3.51- 3.55(m,2H),5.48(brd,J=8.0Hz,1H),5.98(brs,1H), 6.82-6.90(m,2H),7.72(brs, 1H). Yo (65*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ‏تخليق‎
‎Jans‏ على ١؟؟‏ مجم من مركب العنوان من ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5-‏ ‎٠١٠١( trifluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one‏ جم) ‎tributyltin hydride‏ ‎AVY)‏ ميكرولتر)؛ ‎Y4 1) AIBN‏ مجم) طبقا للطريقة الموصوفة في ‎(The Journal of‏ ‎Organic Chemistry, 1993, 01.58, p.4198-4199)‏ تكون القيم المميزة من المركب كما ‎٠‏ يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.61-1.69(m, 1H),1.72-1.82(m, 1H),1.87-1.97(m, 1H), 1.99-‏ ‎2.07(m, 1H),2.23-2.31(m, 1H),2.39(ddd,J=14.8,3.2,1.6Hz,1H),2.47-2.57(m,2H),‏ ‎2.81(ddd,J=15.2,7.2,0.8Hz, 1H),2.92(ddd,J=15.2,2.4,1.6Hz,1H),3.52-3.59(m, 1 H),‏ ‎6.45(brd,J=7.2Hz, 1H),6.88-6.92(m,2H).‏ ‎٠‏ تخليق ‎(6S*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يبرد إلى صفر"مثوية محلول من ‎(6S*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydro‏ ‎YY'V) quinolizine-2,6-dione‏ مجم) في ‎٠١( methanol‏ ملليلتر). يضاف | ‎Sodium‏ ‎borohydride‏ ).1€ مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ تنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة ‎NO‏ مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎٠‏ مجم من مركب ‎alcohol‏ الخام. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCly)8(ppm): 1.57-1.64(m, 1H), 1.70-2.00(m,3H),2.00-2.12(m, 1H),2.20-‏ ‎2.60(m,5H),3.28-3.35(m,1/2H),3.81-3.89(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1/2H), 5.91(brd,}=‏ ‎6.4Hz,1/2H),6.15(brd,J=4.8Hz,1/2H),6.80-6.94(m,2H).‏ ‎٠٠‏ تخليق ‎(6S*,9aR*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يبرد إلى ‎Asie sia‏ محلول من ‎(6S*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)‏ ‎V1") octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) في ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر). يضاف ‎Triethylamine‏ )+ £0 ميكرولتر) 5 ‎V YO) methanesulfonyl chloride‏ ميكرولتر) إلى محلول التفاعل» الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات وتصف. يضاف ماء و ‎ethyl‏ ‎acetate Yo‏ إلى محلول التفاعل؛ تتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي ¢ تجفف فوق ‎SY magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎٠"‏ مجم من مركب ‎mesyl‏ الخام. يضاف ‎٠١ £) Sodium borohydride‏ مجم) إلى محلول ٍ 1157
د
من مركب ‎mesyl‏ الخام الناتج ‎7٠07(‏ مجم) في ‎NMP‏ )0 ملليلتر)؛ يسخن محلول التفاعل إلى ‎٠‏ مثوية ويقلب لمدة ساعتين ونصف. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. ثم؛ يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت © ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎VA‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم
المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.38-2.00(m,6H),2.10-2.22(m, 1H),2.25-2.34(m, 1H), 2.42-‏ ‎2.62(m,2H),2.74-2.80(m, 1H),3.19-3.30(m, 2H), 6.00-6.05(brs, 1H),6.79-6.83(m,2H).‏
‎٠‏ تخليق ‎(E)-(6S*,9aS*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎LDA‏ (محلول ‎٠.١‏ جزيئي جرامي في ‎TY CTHF‏ ميكرولتر) إلى محلول من ‎VA ( (6S*,9aR*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) في ‎THF‏ ‎٠‏ (؟ ملليلتر) عند صفر"مثوية. يقلب محلول التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف محنول من ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ )£ .11 مجم) في ‎١( THF‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل إضافيا عند صفر”مثوية لمدة ‎٠‏ دقيقة. يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول ‎(Jeli‏ تنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ‎hia‏ مخفض لإنتاج ‎AA Ye‏ مجم من مادة ‎aldol‏ المركبة. يبرد إلى صفر"مئوية محلول من مادة ‎aldol‏ المركبة ‎AA)‏ ‏مجم) في ‎methylene chloride‏ (؟ ملليلتر). يضاف ‎VE v) Triethylamine‏ ميكرولتر) ‎methanesulfonyl chloride‏ )9.+€ ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف. يضاف ‎Sodium methoxide‏ (محلول 778 في لمقصطاعد ‎٠١١‏ ملليلتر) 5 ‎١( ethanol‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة ‎Yo‏ حرارة الغرفة لمدة + دقيقة. يضاف ماء ‎ethyl acetate y‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي
١١ pl lds a) Qo) silica Aa G39 ec ‏مجم من خليط من‎ VY ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏مجم من الخليط الناتج في‎ ١7 ‏المركبة الخام مع مركب العنوان. تعاد إذابة‎ aldol ‏مادة‎ ‏ملليلتر)؛ ويبرد محلول التفاعل إلى صفرمثوية. يضاف‎ ¥) methylene chloride ‏ميكرولتر) إلى‎ 11.¥) methanesulfonyl chloride ‏ميكرولتر)‎ V€V) Triethylamine © ‏محلول التفاعل» الذي يقلب عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ؛ ساعات و١١ دقيقة. يضاف‎ ‏ملليلتر) إلى‎ ١( ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ ٠١١7 methanol ‏(محلول 7 في‎ Sodium methoxide ela ‏محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين 5 10 دقيقة. يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة‎ ethyl acetate 5 ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ٠ ‏مع محلول ملحي‎ Ve ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لإنتاج 54 مجم من مركب‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ '"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.51-1 .80(m,5H),1.88-2.06(m,2H),2.26-2.34(m, 1 H), 2.33(s,3H),2.69-2.76(m, 1H),2.86-2.96(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H),3.88(s,3H),6.12- Yo 6.16(brs, 1H), 6.86-6.91(m,2H),6.96(brs, 1H),7.03-7.05(m,2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1 H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluoro Ye phenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]octahydro quinolizin-4-one racemate (E)-(65*,9a8*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3- racemate ‏ينفصل‎ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzyl ideneJoctahydroquinolizin-4-one ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏الناتج أعلاه (54 مجم) بواسطة‎ vo = hexane:ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd.
° 1:0 °( لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 6.36 دقيقة ) ‎YA‏ مجم؛ ‎(ee /4a4<‏ ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء .ا دقيقة ) 7 ‎(ee JAY-ES tana‏ . تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 1.76 دقيقة (مثال ‎VY‏ ( ‎2.26-2.34(m, 1H), 2.33‏ ,(211ب2(5)0(1(:1.51-1.80)1,511(,1.88-2.06)1ل000) 11-1111 ‎(s,3H), 2.69-2.76(m, 1H), 2.86-2.96(m,1H),3.40-3.46(m,1H),3.88(s,3H), 6.12-6.16‏ ‎(brs, 1H), 6.86-6.91(m,2H),6.96(brs,1H), 7.03-7.05(m,2H),7.26-7.30(m,1H),7.78- Vo‏ ‎7.84(brs, 1H), 7.83(s,1H).‏ تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎VA‏ دقيقة (مثال ‎(V€‏ ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.51-1.80(m,5H),1.88-2.06(m,2H),2.26-2.34(m, H),‏ ‎2.33(s,3H),2.69-2.76(m,1H),2.86-2.96(m, 1H), 3.40-3.46(m,1H),3.88(s,3H),6.12- Ye‏ ‎6.16(brs, 1H), 6.86-6.91(m,2H),6.96(brs,1H),7.03-7.05(m,2H), 7.26-7.30(m, 1H),‏ ‎7.78-7.84(brs,1H),7.83(s, 1H).‏ المثالان 15 و١١‏ ‎(E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[ 3-methoxy-4-(4-methyl- Yo‏ ‎1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,8R,9aS)-6-‏ ‎(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‎F F‏ ‎F ° F 2 ٍ F‏ ‎H‏ لي 0 ‎H‏ 0 ا الكل ا الكل 01 ا يكير ‎aon‏ ل كيم تخليق ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5-trifluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one‏ ‏إ: 117
١١ ‏ملليلتر)؛‎ ٠١07( 4-methoxypyridine ‏جم من مركب العنوان من‎ ٠.١7 ‏نحصل على‎ 5٠ «THF ‏في‎ aba ‏جزيئي‎ ٠.7 ‏(محلول‎ 3,4,5-trifluorophenylmagnesium bromide ‏ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ ٠١7 ‏(؟‎ 4-bromobutyryl chloride 5 ‏ملليلتر)؛‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما‎ (Tetrahedron Letters, 1986, 701.27, p.4549-4552) ‏يلي.‎ ٠ 11-101 )0001:(5 ‏:سطع‎ 2.24-2.31(m,2H),2.77-2.88(m,3H),3.06-3.18(m, 1H), 3.51- 3.55(m,2H),5.48(brd, J=8.0Hz, 1H), 5.98(brs, 1H), 6.82-6.90(m, 2H), 7.72(brs, 1H), (65*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ‏تخليق‎ ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5- ‏مجم من مركب العنوان من‎ YYY ‏نحصل على‎ tributyltin hydride ‏جم)‎ Y.V0) trifluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ٠ (The Journal of ‏مجم) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ 70١٠( AIBN ‏ميكرولتر)؛‎ VY) ‏تكون القيم المميزة من المركب كما‎ Organic Chemistry, 1993, vol.58, p.4198-4199) ‏يلي. ض‎ 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.61-1.69(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 1.99- 2.07(m,1H),2.23-2.31(m, 1H), 2.39(ddd,J=14.8,3.2,1.6Hz, 1H),2.47-2.57(m,2H), yo 2.81(ddd,J=15.2,7.2,0.8Hz,1H), 2.92(ddd,]=15.2,2.4,1 .6Hz,1H), 3.52-3.59(m, 1H), 6.45(brd,J=7.2Hz, 1H),6.88-6.92(m, 2H). (6S*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎(6S*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenylhexahydro ‏يبرد إلى صفرتمئوية محلول من‎ ‏ملليلقتر). يضاف‎ ٠١( methanol ‏مجسم) في‎ YY) quinolizine-2,6-dione ٠ ‏مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة ساعة واحدة.‎ > .١( Sodium borohydride ‏محلول التفاعل؛ تنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة‎ ethyl acetate 5 ‏يضاف ماء‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏العضوية الناتجة مع محلول ملحي تجفف فوق‎ ‏الخام . تكون القيم المميزة من المركب‎ alcohol ‏مجم من مركب‎ 4٠0 ‏ضغط مخفض لإنتاج‎ ‏هي كما يلي.‎ Yo
: ‘Ye 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.57-1.64(m,1H),1.70-2.00(m,3H),2.00-2.12(m,1H), 2.20- 2.60(m,5H),3.28-3.35(m,1/2H),3.81-3.89(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1/2H), 5.91(brd,J= 6.4Hz,1/2H), 6.15(brd,J=4.8Hz,1/2H),6.80-6.94(m,2H). ‏تخليق‎ ‎(6S*,8S*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl)octahydro © quinolizin-4-one and (6S*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5- fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one (6S*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl) ‏*مئوية محلول من‎ sia ‏يبرد إللى‎ ‏ملليلتر). يضاف على نحو متعاقب‎ ©) DMF ‏مجم) في‎ VV) octahydroquinolizin-4-one (Jeli ‏إلى محلول‎ (ane 1.9A) DMAP 5 ‏مجم)؛‎ YOA) TBSCI ‏مجم)؛‎ 777( Imidazole ٠ ‏إلى‎ ethyl acetate 5 ‏الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ونصف. يضاف ماء‎ ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ‏(إمذيب التصفية: نظام‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ (6S*,85*,9aR*)-8-(tert- ‏مجم من‎ ٠١ ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate Ve 1 +.0 4 butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl) octahydroquinolizin-4-one (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethyl silanyloxy)-6-(3,4,5- ‏مجم من‎ .fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one (6S*,85*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5- ‏تكون القيم المميزة من‎ ‏كما يلي.‎ fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ~~ ٠ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.75(s,9H),1.61-1.74(m,2H), 1.74- 1.80(m,1H),1.82-2.02(m,2H),2.07-2.14(m,2H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.53(ddd,J=12.4, 8.8,5.6Hz,1H), 2.60-2.67(m,1H),3.90-3.96(m,1H),4.23-4.26(m, 1H), 5.99(brd,J= 7.2Hz,1H), 6.84-6.93(m,2H) (6S*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5- ‏و تكون القيم المميزة من‎ . ‏كما يلي‎ fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one
١١ 'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s,9H), 1.38-1.47(m, 1H), 1.53- 1.60(m,2H),1.67-1.80(m,2H),1.82-1.99(m,2H), 2.33-2.38(m, 1H),2.40-2.48(m, 1H), 2.48-2.56(m,1H), 3.22-3.29(m, 1H),3.68-3.76(m, 1H),6.06(brs, 1H), 6.72-6.76(m, 2H). ‏تخليق‎ oo
(E)-(6S*,8S*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ YYY (THF ‏(محلول 1.0 جزيئي جرامي في‎ LDA ‏يضاف‎
(6S*,8S*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl)octahydro ‏مئوية. يقلب محلول‎ iam ‏ملليلتر) عند‎ Y) THF ‏مجم) في‎ ©4.Y) quinolizin-4-one ٠ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H- ‏التفاعل عند صفرمئوية لمدة ساعة واحدة»؛ ثم يضاف‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل.‎ ١( THF ‏مجم) في‎ ©9.Y) imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏إلى‎ ethyl acetate 5 ‏دقيقة. يضاف ماء‎ 7٠ ‏يقلب محلول التفاعل إضافيا عند صفر"مئوية لمدة‎ magnesium ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏المركبة الخام. يبرد‎ aldol ‏مجم من مادة‎ ١١9 ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ sulfate ٠ methylene chloride ‏مجم) في‎ YY) ‏المركبة الخام‎ aldol ‏إلى صفر مثوية محلول من مادة‎ ٠. 51.7( methanesulfonyl chloride 5 ‏ميكرولتر)‎ YAO) Triethylamine ‏ملليلتر). يضاف‎ 7( ‏ساعتين و١٠ دقائق.‎ sad ‏ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ ١( ethanol y ‏مجم)‎ ١78 ¢methanol ‏(محلول 778 في‎ Sodium methoxide ‏يضاف‎ ‎ela ‏مليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 50 دقيقة. يضاف‎ ٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة‎ ethyl acetate 5 ‏لامائي»؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏التصفية: نظام‎ Cuda) silica ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من خليط من‎ ١١ ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏مجم من الخليط الناتج في‎ TY ‏المركبة الخام مع مركب العنوان. تعاد إذابة‎ aldol ‏مادة‎ YO ‏(؟ ملليلتر)؛ وييرد محلول التفاعل إلى صفر مئوية. يضاف‎ methylene chloride (iiorn-——-- 3195s ٠7( Tricthylamine
اد ‎©٠١( methanesulfonyl chloride‏ ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات 5 ‎V0‏ دقيقة. يضاف ‎Sodium methoxide‏ (محلول 778 في ‎YA cmethanol‏ مجم) 5 ‎١( ethanol‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين 5 10 دقيقة. يضاف ماء ‎ethyl acetate y‏ إلى محلول التفاعل؛ ‎٠‏ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج ).££ مجم من مركب العنوان. تكون ‎all‏ المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.75(s,9H),1.68-1.78(m,2H), 1.78- ٠‏ ‎1.87(m,1H),2.08-2.20(m,2H),2.38(s,3H), 2.38-2.41(m, 1H),2.82-2.88(m, 1 H),2.93-‏ ‎3.00(m, 1H), 3.92(s,3H),4.02-4.07(m, 1H),4.25-4.29(m, 1H), 6.05(brd,J=7.2Hz, 1H),‏ ‎6.95-7.00(m,3H),7.04-7.09(m,2H), 7.30-7.36(m, 1H),7.80-7.88(m,2H).‏ تخليق ‎(E)-(6S*, 85*,9aR*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- Vo‏ ‎1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎TBAF‏ (محلول ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎٠64 THF‏ ميكرولتر) إلى محلول من -(5) ‎(65*,85*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)-3-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‎٠٠‏ (4.1؛ مجم) في ‎١( THF‏ ملليلتر) » ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: ‎Ye‏ نظام ‎heptane-ethyl acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج 15.4 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.
فد ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.67-1.84(m,2H),1.84-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H),‏ ‎2.41(s,3H),2.41-2.48(m,1H),2.76-2.86(m,1H), 2.86-2.96(m,1H),3.88(s,3H),3.97-‏ ‎4.05(m,1H), 4.29-4.34(m,1H),5.98-6.04(m, 1 H),6.94-7.06(m,5H), 7.26-7.30(m, 1H),‏ ‎7.78(s,1H),7.81(s, 1H). |‏ ‎eo‏ تخليق (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,8R,9aS)-6- (3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidenejoctahydroquinolizin-4-one racemate (E)-(65*,85*,9aR *)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8- racemate ‏يتفصسل‎ ٠١ hydroxy-3- [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]octahydro ‏مصنع‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏مجم) بواسطة‎ Y0.¢) ‏الناتج أعلاه‎ quinolizin-4-one (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏بواسطة‎ ‎(ce 729< tame VY.) ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 6.£ دقيقة‎ (ee 7917> ‏مجم؛‎ ١7.0٠( ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 0.7 دقيقة‎ VO (Yo ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 4.4 دقيقة (مثال‎ "H-NMR (CDCl3)8(ppm): 1.67-1.84(m,2H),1.84-1.94(m, 1H),2.07-2.20(m,2H), 2.41 (s,3H), 2.41-2.48(m,1H),2.76-2.86(m, 1H), 2.86-2.96(m, 1H),3.88(s,3H),3.97-4.05 (m,1H), 4.29-4.34(m,1H),5.98-6.04(m,1H),6.94-7.06(m,5H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.78 Ye (s,1H),7.81(s,1H). (V1 ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان التشط بصريا مع زمن استبقاء 5.7 دقيقة (مثال‎ 111-1111 ‏:(تتطم)5(ول60)‎ 1.67-1.84(m,2H),1.84-1.94(m, 1H),2.07-2.20(m,2H), 2.41(s,3H),2.41-2.48(m,1H),2.76-2.86(m, 1H), 2.86-2.96(m,1H),3.88(s,3H),3.97- Yo 4.05(m,1H), 4.29-4.34(m,1H),5.98-6.04(m, 1H),6.94-7.06(m,5H), 7.26-7.30(m,1H), 7.78(s,1H),7.81(s, 1H).
Yi4y
YYA
١8و‎ 1١ ‏المثالان‎ ‎(E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- ‎1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,88S,9aS)-6- (3.4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one
F F
‏ع‎ F F C F 0 > N AO © x N ‏لح يم‎ > “1OH ‏لي كيم‎ A OH > 2 1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5-trifluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ‏تخليق‎ ٠ ‏ملليلتر)؛‎ ٠١5 7( 4-methoxypyridine ‏جم من مركب العنوان من‎ ٠.١7 ‏نحصل على‎ (THF ‏جرامي في‎ uk ٠." ‏(محلول‎ 3,4 5-trifluorophenylmagnesium bromide ٠ ‏ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ V.V£) 4-bromobutyryl chloride 5 ‏ملليلتر)»‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما‎ (Tetrahedron Letters, 1986, 701.27, p.4549-4552) ‏يلي.‎ ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 2.24-2.31(m,2H),2.77-2.88(m,3H),3.06-3.18(m, 1H), 3.51- 3.55(m,2H),5.48(brd,J=8.0Hz,1H),5.98(brs, 1H), 6.82-6.90(m,2H),7.72(brs,1H). (6S*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ‏تخليق‎ ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5- ‏نحصل على ١؟؟ مجم من مركب العنوان من‎ tributyltin | hydride ‏جم)‎ Y.) 2) trifluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ‏مجبم) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ Y 0 V) AIBN ‏ميكرولتر)؛‎ AVY) ‏تكون القيم المميزة من‎ (The Journal of Organic Chemistry, 1993, vol.58, p.4198-4199) ٠٠ ‏المركب كما يلي.‎
اكد ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.61-1.69(m,1H),1.72-1.82(m, 1H),1.87-1.97(m, 1H), 1.99-‏ ‎2.07(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.39(ddd,J=14.8,3.2,1.6Hz,1H),2.47-2.57(m,2H), 2.81‏ ‎(ddd,J=15.2,7.2,0.8Hz,1H),2.92(ddd,J=15.2,2.4,1.6Hz,1H),3.52-3.59(m, 1H), 6.45‏ ‎(brd,J=7.2Hz,1H),6.88-6.92(m,2H).‏ ‏© تخليق ‎(6S*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يبرد إلى صفر"مئوية محلول من ‎(6S*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydro‏ ‎quinolizine-2,6-dione‏ (١7؟‏ مجم) في ‎V+) methanol‏ ملللتر). يضاف ‎Sodium borohydride‏ ) .أ مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء ‎ethyl acetate sy‏ إلى محلول التفاعل»؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة ‎٠‏ العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎4٠‏ مجم من مركب ‎alcohol‏ الخام. تكون القيم المميزة من المركب ‎TH-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.57-1.64(m,1H),1.70-2.00(m,3H),2.00-2.12(m, 1H), 2.20-‏ ‎2.60(m,5H),3.28-3.35(m, 1/2H),3.81-3.89(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1/2H), 5.91(brd,J=‏ ‎6.4Hz,1/2H), 6.15(brd,J=4.8Hz,1/2H),6.80-6.94(m,2H). Yo‏ ‎(65*,8S*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl)octahydro‏ ‎quinolizin-4-one and (6S*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-‏ ‎fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‎XY.‏ يبرد إإلى صفر"مئوية محلول من ‎(6S*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)‏ ‎VV) octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) في ‎DMF‏ )0 ملليلتر). يضاف على نحو متعاقب ‎YYY) Imidazole‏ مجم)ء ‎YOA) TBSCL‏ مجم)ء ‎1.9A) DMAP;‏ مجم) إلى محلول ‎(Jel‏ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ونصف. يضاف ماء ‎ethyl acetate 5‏ إلى محلول التفاعل» وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة ‎YO‏ مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎٠١‏ مجم من ‎(6S*,85* 9aR*)-8-(tert-‏ ‎Yay‏
VE
1 +.0 ‏و‎ butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl) octahydroquinolizin-4-one (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethyl silanyloxy)-6-(3,4,5- ‏مجم من‎ .fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one (6S*,8S*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5- ‏تكون القيم المميزة من‎ ‏كما يلي.‎ fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one © "H-NMR(CDCl5)8(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.75(s,9H),1.61-1.74(m,2H), 1.74- 1.80(m,1H),1.82-2.02(m,2H),2.07-2.14(m,2H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.53(ddd,J=12.4, 8.8,5.6Hz, 1H), 2.60-2.67(m,1H),3.90-3.96(m, 1 H),4.23-4.26(m, 1 H), 5.99(brd,J= 7.2Hz, 1H), 6.84-6.93(m,2H) (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5- ‏تكون القيم المميزة من‎ ٠١ . ‏كما يلي‎ fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s,9H),1.38-1.47(m, 1H), 1.53- 1.60(m,2H),1.67-1.80(m,2H),1.82-1.99(m,2H), 2.33-2.38(m, 1 H),2.40-2.48(m, 1H),2.48-2.56(m, 1H), 3.22-3.29(m, 1H),3.68-3.76(m,1H),6.06(brs, 1 H),6.72-6.76 (m,2H). Vo (E)-(6S*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ VO (THF ‏(محلول 0-) جزيئي جرامي في‎ LDA ‏يضاف‎ ‎(6S*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl)octahydro ٠ ‏ملليلتر) عند صفر 460° يقلب محلول‎ Y) THF ‏مجم) في‎ £V.Y) quinolizin-4-one 3-methoxy-4-(4-methyl- ‏التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف محلول من‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل.‎ ١( THF ‏مجم) في‎ Y£.9) 1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏إلى‎ ethyl acetate 5 ‏دقيقة. يضاف ماء‎ ١ ‏يقلب محلول التفاعل إضافيا عند صفرمئوية لمدة‎ magnesium ‏محلول التفاعل؛ تنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ Yo ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 77.7 مجم من مادة 81001 المركبة الخام. يبرد‎ 6 methylene chloride ‏مجم) في‎ YV.Y) ‏المركبة الخام‎ aldol ‏إلى صفر"مئوية محلول من مادة‎ ‏ا‎
VE) methanesulfonyl chloride 5 ‏ميكرولتر)‎ €A.Y) Triethylamine ‏ملليلتر). يضاف‎ ١( ‏ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس ساعات.‎ VTE) ‏ملليلتر)‎ ١( ethanol 5 ‏مجم)‎ © + ¢methanol ‏(محلول 778 في‎ Sodium methoxide ‏يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونتصف. يضاف ماء‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة‎ ethyl acetates © ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب‎ YY ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ "H-NMR(CDCl5)3(ppm): 0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.89(s,9H),1.54-1.64(m, 1H), 1.64- ٠١ 1.74(m, 1H),1.80-1.92(m,2H),2.00-2.10(m, 1H), 2.33(s,3H),2.42-2.50(m, 1H),2.72- 2.80(m, 1H), 2.88-2.98(m,1H),3.41-3.48(m, 1H),3.81-3.90(m, 1H), 3.88(s,3H),6.20- 6.23(m, 1H),6.82-6.90(m,2H), 6.95(brs,1H),7.02-7.06(m,2H),7.26-7.30(m, 1H), 7.81(brs,1H),7.84(s, 1H). ‏تخليق‎ ve (E)-(6S*,8R*,9aR *)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ 18.76 THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ TBAF ‏يضاف‎ ‎(E)-(65*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ~~ ٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة طوال الليل.‎ ١( THF ‏مجم) في‎ YY) ‏محلول التفاعل؛ وتتفصل‎ Methyl acetate 5 ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏يضاف محلول‎ magnesium ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ sulfate ‏*©:0:00:80؛ مذيب التصفية: نظام‎ NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ Yo ‏مجم من مركب‎ V1.0 ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
VEY
"H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.50-1.61(m,1H),1.68-1.90(m,3H),1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,1H),2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H),3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m,1H), 3.89(s,3H),6.26-6.30(m, 1H),6.88-6.92(m,2H), 6.96(dd,J=1.2, 1.2Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m, I H), 7.83-7.85(m,2H). ‏تخليق‎ oo (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,8S,9aS)-6- (3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one : racemate (E)-(6S*,8R*,9aR*)-6-(3,4,5-triflucrophenyl)-8- racemate ‏ينفصل‎ Ye hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydro ‏مصنع‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏الناتج أعلاه )1.0 مجم) بواسطة‎ quinolizin-4-one (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏بواسطة‎ ‎(ee 794> ‏دقيقة )9.£ مجم؛‎ £.A ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ee 7499> tana 4.4( ‏دقائق‎ ١ ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ Vo (VV ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 4.8 دقيقة (مثال‎ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.50-1.61(m,1H),1.68-1.90(m,3H),1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,1H),2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1H),3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s,3H),6.26-6.30(m, 1 H),6.88-6.92(m,2H), 6.96(dd,J=1.2, Ye. 1.2Hz, 1H),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m,2H). (VA ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء > دقائق (مثال‎ 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.50-1.61(m,1H),1.68-1.90(m,3H),1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,1H),2.72-2.80(m, 1H), 2.88-3.00(m, 1 H),3.45-3.51(m, 1H), Yo 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s,3H),6.26-6.30(m,1H),6.88-6.92(m,2H), 6.96(dd,J=1.2, 1.2Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m,2H).
VEY
٠١و‎ ١9 ‏المثالان‎ ‎(E)-(6S,9a8S)-6-(4-fluorophenyl)-3-{3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3- Ve [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 "YDberzylidene]octahydroquinolizin-4-one
F
® 0 (J © TH
AO © EY 0 © Nr NT a : NN 0 2 1-(4-bromobutyryl)-2-(4-fluoropheny!)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ‏تخليق‎ ‎«(olde Y) 4-methoxypyridine ‏جم من مركب العنوان من‎ TAT ‏على‎ Jans ‏ملليلتر)؛‎ ٠٠١.١١7 (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ 4-fluorophenylmagnesium bromide (Tetrahedron ‏ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ ٠. 4( 4-bromobutyryl chloride ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ .1.6016:5, 1986, 701.27, p.4549-4552) 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 2.20-2.32(m,2H),2.79-2.86(m,3H),3.10-3.16(m, 1H), 3.47- 3.55(m,2H),5.47(brd,J=8.0Hz,1H),6.00(brs, 1H), 6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H), 7.75(brs, 1H). Ye (45*,9aR *)-4-(4-fluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ‏تخليق‎ ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(4- ‏جم من مركب العتوان من‎ ٠.٠5 ‏تحصل على‎
V.AV) tributyltin hydride ‏جم)‎ Y) fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ٠ (The Journal of Organic ‏طبقا للطريقة الموصوفة في‎ (ane YA) AIBN ‏ملليلتر)؛‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ Chemistry, 1993, 701.58, p.4198-41 99) '"H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.58-1. 82(m,2H),1.85-2.01(m,2H),2.34-2.39(m, 1H), 2.45- 2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 6.54 (brd,J=7.2Hz,1H),6.99-7.03(m,2H), 7.21-7.24(m,2H).
١ (6S*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxyoctahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎(4S* ,9aR*)-4-(4-fluorophenyDhexahydro ١. ‏يبرد إللى صفرمئوية محذلول من‎
Sodium ‏ملليلتر). يضاف‎ ٠١( methanol ‏مجم) في‎ Y4 +) quinolizine-2,6-dione ‏مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة ساعتين و9١ دقيقة. يضاف‎ Y £4) borohydride ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate y ‏ماء‎ © ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏الخام. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ alcohol ‏مجم من مركب‎ ١60 ‏مخفض لإنتاج‎ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.52-2.15(m, 7H), 2.44-2.69(m,3H),3.30-3.36(m, 1/3H), 3.86-3.94(m,1H),4.22(brs,2/3H),5.99-6.00(brd,J=6.4Hz,2/3H),6.22-6.23(brd,J= 6.4Hz,1/3H),7.00-7.04(m,4/3H), 7.15-7.18(m,2/3H),7.22-7.27(m,2H). ١ (65*,9aS*)-6-(4-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎(6S*,9aR *)-6-(4-fluorophenyl)-8- (jee ‏يبرد إلى صفر مئوية محلول‎ ‏ملليلتر).‎ ٠١( methylene chloride ‏مجم) في‎ YX +) hydroxyoctahydro quinolizin-4-one ‏ميكرولتر) إلى‎ TV) methanesulfonyl chloride 5 ‏ملليلتر)‎ Y.£Y) Triethylamine ‏يضاف‎ ‏محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ماء‎ ٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة‎ ethyl acetate s ‏لامائي؛ ثم تركز تحث ضغط مخفض‎ magnesium sulfate ‏مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏مجم) إلى‎ 5 497( Sodium borohydride ‏الخام. يضاف‎ mesyl ‏جم من مركب‎ ٠.٠١ ‏لإنتاج‎ ‏ملليلتر)؛ ويسخن محلول‎ Vo) NMP ‏جم) في‎ VV Y) ‏الخام الناتج‎ mesyl ‏محلول من مركب‎ ‏التفاعل إلى ١٠٠”مئوية ويقلب لمدة ساعتين و١٠ دقيقة. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة‎ Ye ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل‎ ethyl acetate y ele ‏الغرفة. ثم؛ يضاف‎ ‏لامائي؛ ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون‎ ٠٠٠0 ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ ‏المميزة من المركب كما يلي. ض‎ oll Yo 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.40-1.80(m,6H),1.80-2.00(m,3H),2.32-2.41(m, 1H), 2.41- 2.60(m,2H),3.27-3.33(m,1H),6.08-6.10(m,1H), 6.98-7.05(m,2H),7.15-7.18(m,2H).
Yio (E)-(6S*,9aS*)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yh)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر) إللى محلول من‎ ٠١75 (THF ‏جزيئي جرامي في‎ V.0 ‏(محلول‎ LDA ‏يضاف‎ ‎V+) THF ‏مجم) في‎ 5 +) (65*,9a8*)-6-(4-flucrophenyl)octahydroquinolizin-4-one ٠ ‏لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف‎ Asie jin ‏ملليلتر) عند صفر”مئوية. يقلب محلول التفاعل عند‎ ‏مجم) في‎ £YV) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏محلول من‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل إضافيا عند صفر"مئوية لمدة‎ ١( THF ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية.‎ ethyl acetate 5 ‏ساعة واحدة. يضاف ماء‎
‎٠‏ تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎٠‏ مجم من مادة ‎aldol‏ المركبة الخام. يبرد إلى صفر مئوية محلول من مادة ‎aldol‏ المركبة الخام )+17 مجم) في ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر). يضاف ‎٠١٠9( Triethylamine‏ ملليلتر) 5 ‎YY +) methanesulfonyl chloride‏ ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات و١٠‏ دقيقة. يضاف ‎Sodium methoxide‏ (محلول 17748 ‎٠٠‏ في ‎١( ethanol (a> ٠.14 «methanol‏ ملليلتر) إلى محلول ‎(Jeli‏ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة و٠‏ دقيقة. يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ تنفصل الطبقة العضوية الناتجة. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl acetate‏ -> ‎٠‏ نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج 45 ؛ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من
‏المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.54-2.07(m,7H),2.31(s,3H),2.40-2.43(m, 1 H), 2.66-‏ ‎2.76(m, 1H),2.86-2.94(m, 1H),3.42-3.50(m, 1H), 3.88(s,3H),6.19-6.20(m, 1H),‏ ‎6.94(s,1H),7.00-7.08(m,4H),7.21-7.30(m,3H),7.75(s, 1H), 7.84(s, LH).‏
‎ve‏ تخليق
١1 (E)-(6S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one racemate (E)-(6S*,9aS*)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4- racemate ‏ينفصل‎ ‏الناتج أعلاه‎ (4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ~~ ©
Daicel Chemical ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏مجم) بواسطة‎ ££0) ‏لإنتاج‎ (0+:0+ = hexane:ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Industries, Ltd. ‏ومركب‎ (ee 799> ‏مجم؛‎ VFA) ‏مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 9.7 دقيقة‎ (ee AVS tana 19( ‏دقيقة‎ ١١١7 ‏العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ )١9؟ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء .9 دقيقة (مثال‎ Ve 'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.50-1.61(m,1H),1.68-1.90(m,3H),1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,1H),2.72-2.80(m, 1 H), 2.88-3.00(m,1H),3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s,3H),6.26-6.30(m,1H),6.88-6.92(m,2H), 6.96(dd,J=1.2, 1.2Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m,2H). Yo ‏دقيقة (مثال‎ ١١١١ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏كما يلي.‎ )٠ 'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.50-1.61(m,1H),1.68-1.90(m,3H),1.98-2.12(m, 1H), 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,1H),2.72-2.80(m, 1 H), 2.88-3.00(m,1H),3.45-3.51(m, 1H), 3.81-3.96(m, 1H), 3.89(s,3H),6.26-6.30(m,1H),6.88-6.92(m,2H), 6.96(dd,J=1.2, Ye 1.2Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m, 1H), 7.83-7.85(m,2H).
YY, ؟١ ‏المثالان‎ ‎(E)-(5S)-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ‎benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one and (E)-(5R)-(4-fluorophenyl)-2-[3- Yo methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3- one
Yi4y
VEY
F F
0 0 | 0 ‏غ0‎ ‏للم 00 0ل‎
J i J H 1-(3-bromopropionyl)-2-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro- 1 H-pyridin-4-one ‏تخليق‎ ‏ملليلتر)؛‎ © +) tetrahydrofuran ‏(؟ جم) في‎ 4-methoxypyridine ‏إلى محلول من‎ ‏دقائق‎ ٠١ ‏؛"مئوية إلى -<١٠٠مئوية خاال‎ ٠- ‏يضاف باتتنقيط عند‎ ١ ‘tetrahydrofuran ‏جرامي في‎ uy» ١ ‏(محلول‎ 4-fluorophenylmagnesium bromide © ‏مليلتر). إلى هذا المحلول؛ يضاف بالتنقيط عند -0٠؟"مئوية إلى -70”مثوية‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند -١٠7*مئوية لمدة‎ Y.VV) 3-bromopropionyl chloride ‏ويقلب الخليط لمدة‎ 7٠ hydrochloric acid ‏دقيقة. يصب محلول التفاعل في محلول‎ ٠ ‏تجفف‎ ale ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول‎ ethyl acetate ‏دقيقة؛ ثم يستخلص مع‎ ٠ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ٠ ‏لإنتاج 1.1 جم من‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS; m/z327[M*+H].'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 2.86(d,J=16.4Hz,2H),3.00- 3.30(m,2H),3.67(t,)=6.8Hz,2H), 3.84(t,J=6.4Hz, 1H),5.49(d,J=8.0Hz, 1 H),6.90- 7.10(m,3H), 7.10-7.30(m, 2H). vo 5-(4-fluorophenyl)hexahydroindolizine-3,7-dione ‏تخليق‎ ‎2,2-azobis ‏ملليلتر) و‎ Y.AA) tributyltin hydride ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ 1-3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ YO) benzene ‏جم) في‎ ©1) (isobutyronitrile) ‏جم) في‎ Y.4) bromopropiony!)-2-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ‏ملليلتر) عند 48090 لمدة أربع ساعات. يقلب محلول التفاعل عند نفس‎ ٠١( benzene ٠٠ ‏الحرارة لمدة ثلاث ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويصب في ماء؛ ثم‎
YEA
‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏بالاستخلاص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ‏مجم‎ ٠٠١ ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z248[M’ +H]. H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.68-1.80(m, 1H),2.24-2.40(m, ° 2H),2.42-2.66(m,3H), 2.78-2.86(m,1H),2.95(td,J=2.0,14.8Hz,1H),3.70-3.80(m, 1 H), 5.83(d,J=7.6Hz,1H),6.98-7.05(m,2H),7.22-7.30(m,2H). 5-(4-fluorophenyl)-7-hydroxyhexahydroindolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎5-(4-fluorophenylhexa ‏مجم) إلى محلول من‎ YV'+) Sodium borohydride ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) عند درجة‎ VO) ethanol ‏الناتج أعلاه )© مجم) في‎ hydroindolizine-3,7-dione ٠ ‏حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛‎ ‏الرطا. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي ¢ تجفف فوق‎ acetate ‏ثم بالاستخلاص مع‎ ‏لامائي»؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 50809 مجم من مركب‎ magnesium sulfate ‏العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS; m/z250[M" +H]. H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.20-2.60(m,9H),3.60-3.90(m, 10 1H), 4.10-4.30(m, 1H), 5.35-5.55(m, 1H),6.90-7.10(m,2H),7.10-7.35(m,2H). 5-(4-fluorophenyl)hexahydroindolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎5-(4-fluoro ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.07Y) Methanesulfonyl chloride ‏يضاف‎ ‎triethylamine 5 ‏مجم)‎ © + +) Del ‏الناتج‎ phenyl)-7-hydroxyhexahydroindolizin-3-one ‏ويقلب محلول التفاعل‎ Augie jim ‏ملليلتر) عند‎ 4+) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ Y.£Y) ٠ ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع‎ 7١ ‏عند صفرمئوية لمدة‎ magnesium sulfate (398 ‏تجفف‎ ¢ ale ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول‎ .ethyl acetate ‏يذاب مركب‎ mesylate ‏مجم من مركب‎ Ave ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ ‏ملليلتر)؛ ويضاف إليه‎ VY £) 1-methyl-2-pyrrolidinone ‏مجم) في‎ A+ +) mesylate ‏لمدة ساعة ونصف.‎ 45a) ov ‏جم). يقلب محلول التفاعل عند‎ YY) sodium borohydride Yo ethyl ‏ثم بالاستخلاص مع‎ cele ‏يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويصب في‎ magnesium sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ (acetate
لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي على هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج 770 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/2234[M"+H]."H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.20-1.32(m, 1H), 1.48(tq,J=3.2,‏ ‎13.6Hz,1H),1.56-1.90(m,4H), 2.20-2.34(m,2H),2.40-2.54(m,2H),3.52-3.64(m, 1H), ©‏ ‎5.41(d,J=5.2Hz,1H),6.96-7.06(m,2H),7.12-7.22(m,2H).‏ ‏تخليق ‎diethyl [5-(4-fluorophenyl)-3-oxooctahydroindolizin-2-yl]phosphonate‏ يضاف ‎YYA) [odotrimethylsilane‏ .+ ماللتر) إلى محلول من -4(-5 ‎zal) fluorophenyl)hexa |. hydroindolizin-3-one‏ أعلاه ‎١70(‏ مجم) 5 ‎N,N,N, N"‏ ‎tetramethylethylenedi amine ٠‏ ) 4 .. ملليلتر) في ‎Y.0) dichloromethane‏ ملليلتر) عند ‎ja‏ مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ‎7٠‏ دقيقة. يضاف ‎YY) Todine‏ مجم) إلى محلول التفاعل عند صفر“مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة 56 دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول ‎sodium thiosulfate‏ مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع ‎acetate‏ الرطا». ‎Juss‏ المادة المستخلصة مع ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ومحلول ملحي؛ ‎Vo‏ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 760 مجم من مركب ‎iodine‏ يقلب عند ‎Yo‏ )465 لمدة ساعتين محلول من مركب ‎iodine‏ الناتج ‎77٠0(‏ ‏مجم) في ‎triethyl phosphite‏ )0.0 ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎16١‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة ‎YS‏ من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z370[M +H].‏ تخليق ‎(E)-(55)-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)‏ ‎benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one and (E)-(5R)-(4-fluorophenyl)-2-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3- Yo‏ ‎one‏
Vo. 3-methoxy-4-(4- ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ Y1.V) Lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl [5-(4-fluorophenyl)-3- ‏مجم)‎ Ae ) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde tetrahydrofuran ‏مجم) في‎ V+ +) ‏الناتج أعلاه‎ oxooctahydroindolizin-2-ylJphosphonate
VY ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ £) ethanol ‏ملليلتر)‎ ١( ‏مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع‎ sodium bicarbonate ‏يضاف محلول التفاعل إلى ماء‎ dela © magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ¢ ale ‏الاطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول‎ 2661© ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ ‏من مركب‎ racemate ‏مجم من‎ ٠١ ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏مصنع‎ CHIRALPAK™ 0-31 ‏مجم) بواسطة‎ ٠١( ‏الناتج‎ racemate ‏العنوان. ينفصل‎ 7560 ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏بواسطة‎ ٠ ‏مجم؛‎ V.Y) ‏دقيقة‎ YV ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ethanol-hexane (ee 797> ‏دقيقة (7.7 مجم؛‎ FY ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee 2> )3١ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 17 دقيقة (مثال‎ ‏كما يلي.‎
ESI-MS;m/z432[M"+H]."H-NMR(CDCly)3(ppm): 1.33(dq,J=3.6,12.4Hz, 1H),1.55- ‏م‎ ‎1.70(m, 1H), 1.70-2.00(m,3H), 2.32(s,3H), 2.41(brd,J=12.8Hz, 1H), 2.80(td,]=3.2, 18Hz,1H), 3.30(ddd,J=2.8,8.0,18Hz,1H),3.60-3.75(m, 1H),3.90(s,3H), 5.63(d,J= 5.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H),7.04(t,J=8.8Hz,2H), 7.14(s, 1H), 7.17(d,J=8.0Hz, 1 H),7.20- 7.32(m,3H), 7.45(t,J=2.8Hz,1H),7.77(s, 1H). (YY ‏دقيقة (مثال‎ TF ‏القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ 5 1 ‏كما يلي.‎
ESI-MS;m/z432[M"+H]."H-NMR(CDCl)8(ppm): 1.33(dq,J=3.6,12.4Hz,1H).1.55- 1.70(m, 1H),1.70-2.00(m,3H), 2.32(s,3H), 2.41(brd,J=12.8Hz,1 H), 2.80(td,J=3.2, 18Hz,1H), 3.30(ddd,J=2.8,8.0,18Hz,1H),3.60-3.75(m, 1H), 3.90(s,3H), 5.63(d,J= 5.6Hz,1H),6.95(s,1H),7.04(t,J=8.8Hz,2H),7.14(s, 1 H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.32 Yo (m,3H), 7.45(t,J=2.8Hz, 1H),7.77(s, 1H). 7١و ‏د‎ (YE 7 ‏الأمثلة‎
Yo ‏تخليق‎ ‎(E)-(5S)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl) benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, (E)-(5R)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene)-(8aR )-hexahydroindolizin-3- one, (Z)-(5S)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, and (Z)-(5R)-(3,4-difluoro Ye phenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-(8aR)- hexahydroindolizin-3-one r 1 ِ " ° SE
CD Ly 7 ATE oD
JOS gH 7 ‏م 7م‎ 5-(3,4-difluorophenyl)hexahydroindolizine-3,7-dione ‏تخليق‎ ‏ملليلتر)؛‎ 0+) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ Y.V) 4-methoxypyridine ‏إلى محلول من‎ 3,4-difluorophenyl ‏دقائق‎ ٠١ ‏إلى -١#7مئوية خلال‎ 008 v= ‏يضاف بالتنقيط عند‎ ؛٠‎ ‏ملليلتر). إلى‎ ٠٠ ctetrahydrofuran ‏(محلول 0+ > جرامي في‎ magnesium bromide 3-bromopropionyl chloride ةيوئم"7٠١- ‏هذا المحلول؛ يضاف بالتنقيط عند — + ؟*مئوية إلى‎ ‏دقيقة. يصب محلول‎ Fe ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند -١٠٠"مئوية لمدة‎ 4 ) ‏دقيقة؛ ثم بالاستخلاص‎ ٠١ ‏ويقلب الخليط لمدة‎ <0) + hydrochloric acid ‏التفاعل في محلول‎ magnesium ‏الرط». تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ acetate ‏مع‎ fo ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ ¢ Sl sulfate 1-3- ‏جم من‎ ٠.4 ‏لإنتاج‎ (heptane-cthyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏يضاف‎ .bromopropionyl)-2-(3,4-di fluorophenyt)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one 2,2'"-azobis(isobutyronitrile) ‏ملليلتر) و‎ ©.V0) tributyltin hydride ‏بالتنقيط محلول من‎ 1-(3-bromopropionyl)-2-(3,4- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ 0+) benzene ‏جم) في‎ ov) 8 benzene ‏جم) في‎ V.£) ‏الناتج أعلاه‎ difluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ‏لمدة ؛ ساعات. يقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة‎ Lad ‏ملليلتر) عند‎ ٠ )
oY ‏ثلاث ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويصب في ماء؛ ثم بالاستخلاص‎ magnesium ‏المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ sald) ‏تغسل‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‏لامائيء ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ sulfate ‏جم من مركب‎ ٠١4 ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ 0
ESI-MS;m/z266[M + 5-(3,4-difluorophenyl)-7-hydroxyhexahydroindolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎5-)3,4-01000:0 ‏مجم) إلى محلول من‎ 144( Sodium borohydride ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)‎ ٠١( ethanol ‏في‎ (aa V.£) ‏الناتج أعلاه‎ phenylhexahydroindolizine-3,7-dione ‏ساعة واحدة. يضاف محلول التفاعل إلى‎ saad ‏عند درجة حرارةٍ الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل‎ ٠ ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛‎ ethyl acetate ‏ماء مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع‎ ‏جم من‎ ٠.09 ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ ALY magnesium sulfate (358 ‏تجفف‎ ‏مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z268[M'+H]. 5-(3,4-difluorophenyl)hexahydroindolizin-3-one ‏تخليق‎ ٠ 5-(3,4-difluoro ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ 1.0A) Methanesulfonyl chloride ‏يضاف‎ ‎triethylamine 5 ‏جم)‎ ٠١6( ‏الناتج أعلاه‎ phenyl)-7-hydroxyhexahydroindolizin-3-one ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول‎ Yo.Y) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ LA) ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم‎ Fo ‏التفاعل عند صفرمئوية لمدة‎ ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏بالاستخلاص مع‎ ٠ ‏جم من مركب‎ ٠.4 ‏لامائي ؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ magnesium sulfate
YVY) 1-methyl-2-pyrrolidinone ‏في‎ (p> 1.1) ‏الناتج‎ mesylate ‏يذاب مركب‎ mesylate ‏جم). يقلب محلول التفاعل عند‎ VAY) sodium borohydride ‏ملليلتر)؛ ويضاف إليه‎ tele ‏مثوية لمدة ساعة ونصف. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويصب في‎ ٠ ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏ثم الاستخلاص مع‎ Yeo ‏تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة‎ ao SY magnesium sulfate vor ‏لإنتاج 900 مجم‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z252[M"+H].'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.20-1 .32(m, 1H), 1.45(tq,J=3.2, 13.6Hz,1H),1.52-1.90(m,4H), 2.20-2.32(m,2H),2.44-2.54(m,2H),3.52-3.62(m, 1H), 5.39(d,}=5.2Hz,1H),6.88-6.96(m,1H),6.96-7.06(m, | H), 7.06-7.18(m, 1H). ° diethyl [5-(3,4-difluorophenyl)-3-oxooctahydroindolizin-2-yl]phosphonate ‏تخليق‎ ‎5-(3,4-difluorophenyl) ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.YYV) Jodotrimethylsilane ‏يضاف‎ ‎N,N,N',N'-tetramethylethylenedi 5 ‏مجم)‎ ٠٠١( ‏الناتج أعلاه‎ hexahydroindolizin-3-one ‏ملليلتر) عند صفر مئوية؛ ويقلب محلول‎ ©) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ ١. ٠١٠١( amine ‏مجم) إلى محلول التفاعل عند‎ 5٠ ¢) Todine ‏دقيقة. يضاف‎ ٠ ‏التفاعل عند صفرتمئوية لمدة‎ ٠ ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل‎ ٠ ‏صفر مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة‎ ‏تغسل‎ ethyl acetate ‏ثم الاستخلاص مع‎ (sodium thiosulfate ‏إلى خليط من ثلج مع محلول‎ magnesium ‏عياري ومحلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ١ hydrochloric acid ‏المادة المستخلصة مع‎ ‏مجم من مركب 100106. يقلب عند‎ 77٠١ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ sulfate triethyl ‏مجم) في‎ YY +) ‏الناتج أعلاه‎ iodine ‏ساعتين محلول من مركب ال‎ sad ace Fe Vo ‏الغرفة ويركز تحت ضغط‎ sha ‏ملليلتر) . يعاد محلول التفاعل إلى درجة‎ ©) phosphite ‏(نظام‎ silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من‎ YYA ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z388[M"+H]. Ye (E)-(5S)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, (E)-(5R)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene] -(8aR)-hexahydroindolizin-3- one, (Z)-(5S)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo yDbenzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, and (2)-(5R)-(3,4-difluoro
١ phenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-(8aR)- hexahydroindolizin-3-one 3-methoxy-4-(4- ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ 11.A) Lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl ‏مجم) و 000:0ن-5-3,4]‎ ٠٠١( methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏مجم) في‎ YYA) ‏الناتج أعلاه‎ phenyl)-3-oxooctahydroindolizin-2-ylJphosphonate ٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ £) ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ ١( tetrahydrofuran sodium ‏ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى خليط من ثلج مع ماء‎ ١١ ‏الغرفة لمدة‎ ‏المادة المستخلصة مع محلول‎ Juss ethyl acetate ‏ثم بالاستخلاص مع‎ bicarbonate ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏ملحي؛ تجفف فوق‎ (heptane-ethyl acetate al) silica ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏من‎ racemate ‏مجم من‎ ٠١و‎ isomer -E ‏من مركب العنوان‎ racemate ‏مجم من‎ ٠ ‏لإنتاج‎ ‏مجم) بواسطة‎ Y+) isomer -E ‏الناتجة من‎ racemate ‏ينفصل‎ isomer -Z ‏مركب العنوان‎
Yo X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن‎ (ethanol-hexane ZY + ‏طور متحرك:‎ tau ٠١ ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee £99< ‏دقيقة (1.7 مجم؛‎ YY ‏استبقاء‎ ١ ‏مجم) بواسطة‎ ٠١( isomer -2 ‏الناتج من‎ racemate ‏تنفصل‎ (ee 799> tana 1.1) ‏دقيقة‎ ‎7١ X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن‎ (ethanol-hexane 7170 ‏سم؛ طور متحرك:‎
Vo ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee 7499> tana ¥) ‏دقيقة‎ ١9 ‏استبقاء‎ ‎٠‏ دقيقة )¥ مجم؛ >799 ‎(ee‏ تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا ‎(B)‏ مع زمن استبقاء ‎YY‏ دقيقة (مثال ‏7 ( كما يلي. ‎ESI-MS;m/z450[M"+H].'"H-NMR(CDCl;)(ppm): 1.33(dq,J=3.6,12.4Hz, 1H),1.55-‏ ‎1.70(m,1H),1.70-2.05(m,3H), 2.32(s,3H), 2.36(brd,J=14.4Hz, 1H), 2.69(td,J=3.2,‏ ‎17.6Hz, 1H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.60-3.70(m, 1H),3.90(s, 3H), 5.61(d,J=5.2Hz, 1H), Yo‏ ‎6.96(s,1H),6.92-7.02(m, 1H), 7.02-7.20(m,4H), 7.30(d,J=8.0Hz, 1H), 7.45(t,J=2.8Hz,‏ ‎1H), 7.77(s, 1H).‏ yoo ‏دقيقة (مثال‎ T+ ‏مع زمن استبقاء‎ (B) ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا‎ ‏كما يلي.‎ (Ye 1151-15 :0/2450]11 +11[. 11111) ‏:بسمع) 5لا‎ 1.33(dq,J=3.6,12.4Hz,1 H),1.55- 1.70(m,1H),1.70-2.05(m,3H), 2.32(s,3H), 2.36(brd,J=14.4Hz,1H), 2.69(td,J=3.2, 17.6Hz,1H), 3.25-3.38(m,1H),3.60-3.70(m, 1H),3.90(s,3H), 5.61(d,J=5.2Hz,1H), ° 6.96(s,1H),6.92-7.02(m, 1H), 7.02-7.20(m,4H), 7.30(d,J=8.0Hz, 1H), 7.45(t,J=2.8Hz, 1H), 7.77(s,1H). ‏دقيقة (مثال‎ ١9 ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا )2( مع زمن استبقاء‎ ‏يلي.‎ WS (Yo
ESI-MS;m/z450[M"+H].' H-NMR (CDCl5)8(ppm): 1.34(dq,J=3.2,12.8Hz, 1 H), 1.52 Ve (tq4,J=3.2,12.8Hz,1H), 1.60-1.96(m,3H),2.31(s,3H),2.26-2.36(m, 1H), 2.56-2.66(m, 1H), 3.08-3.22(m,1H),3.58-3.68(m, 1H), 3.91(s,3H), 5.50(d,J=5.6Hz,1H), ‏م6.76‎ ‎J=2.4Hz,1 H), 6.90-7.30(m,6H),7.79(s,1H),8.25(s,1H). ‏دقيقة (مثال‎ YO ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان التشط بصريا )2( مع زمن استبقاء‎ ‏كما يلي.‎ (YT ٠
ESI-MS;m/z450[M"+H]."H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1 .34(dq,J=3.2,12.8Hz,1H), 1.52(tq,J=3.2,12.8Hz, 1H), 1.60-1.96(m,3H),2.31(s,3H),2.26-2.36(m, 1 H),2.56- 2.66(m,1H),3.08-3.22(m, 1H),3.58-3.68(m, 1H),3.91(s,3H), 5.50(d,J=5.6Hz, 1 H), 6.76(t,J=2.4Hz,1H),6.90-7.30(m,6H), 7.79(s,1H),8.25(s, 1H).
YAH YY ‏المثالان‎ ٠ (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one and (E)-(5S, 8aR)-5-(4-fluorophenyl)-2-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one
Ye
F F
2 @ MeO 7 8
MeO 2 SA © ‏يل‎ .
Ni N ‏م‎ H ‏يم‎ H bs ‏م‎ ‎1-[(2R*,65*)-2-(4-fluorophenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]propenone ‏تخليق‎ ‎(2R*,65%)-2-(4-fluoro ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.¥Y) Acrylic chloride ‏يضاف‎ ‏ملليلقر) في‎ 15 ١ diisopropylamine 5 ‏مجم)‎ ©Y +) phenyl)-6-vinylpiperidine ‏ملليلتر) » ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس‎ ٠١( methylene chloride ‏عياري إلى محلول التفاعل؛‎ ١ ‏مائي‎ hydrochloric acids Chloroform ‏ساعات. يضاف‎ sodium bicarbonate ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء‎ © ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة‎ «magnesium sulfate ‏مشبع؛ تجفف فوق‎ >- heptane ‏(مذيب التصفية:‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من‎ ٠١١ ‏لإنتاج‎ )٠:١ = heptane:ethyl acetate ‏المركب كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.59-1.70(m, 1H), 1.78-1.96(m,4H),2.40-2.47(m, 1H), ‏أ‎ ‎4.85(dt,J=10.4,1.2Hz,1H),4.93-5.01(m, 1H), 5.03(d,J=17.2Hz, 1H), 5.50(ddd,J=17.2, 10.4,7.6Hz,1H), 5.67-5.72(m,2H),6.36(dd,J=17.2,1.6Hz,1H), 6.60(dd,J=17.2, 10.4Hz, 1H),6.98(t,J=8.8Hz,2H), 7.26(dd,J=8.8,5.6Hz,2H). (5SR*,8a8*)-5-(4-fluorophenyl)-6,7,8,8a-tetrahydro-SH-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎1-[(2R*,68%)-2-(4-fluoro ‏ساعة محلول من‎ ١١ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ tricyclohexylphosphine[1,3- ‏مجم) و‎ ٠١١٠( phenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]propenone bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene] [benzylidene]ruthenium ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل‎ ٠٠١( methylene chloride ‏مجم) في‎ YY) (IV) dichloride ‏ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ To (ethyl acetate >- ٠:4 = heptane:ethyl acetate ‏(مذيب التصفية:‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ ٠١١ ‏لإنتاج‎
٠٠ 'H-NMR(CDCl,)5(ppm): 1.28-1.40(m,1H),1.60-1.81(m,2H),1.86-1.94(m,1H),2.00- 2.09(m,1H),2.11-2.19(m, 1H), 4.05(brd,J=12.8Hz, 1H), 4.50(dd,}=9.2,3.2Hz, 1H), 6.03(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),6.98-7.04(m,3H),7.25(dd,J=7.2,5.6Hz,2H). (5R*,8aS*)-5-(4-fluorophenyl)hexahydroindolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎(SR*,8a5*)-5-(4-fluorophenyl)- ‏مجم) إلى محلول من‎ ٠١( Platinum oxide ‏يضاف‎ ° ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ ©) methanol ‏مجم) في‎ ٠ ©) 6,7,8,8a-tetrahydro-5H-indolizin-3-one ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. يرشح محلول‎ hydrogen ‏محلول التفاعل في تيار‎ ‏مجم من‎ AY ‏وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ ccelite ‏التفاعل خلال مرشح‎ ‏مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z234[M"+H]. ٠ (55*,8aR*)-5-(4-fluorophenyl)-2-iodohexahydroindolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎(SR*,8a8*)-5-(4-fluoro ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +. + A) Todotrimethylsilane ‏يضاف‎ ‎N,N,N',N'-tetramethylethylenedi ى ‏مجم)‎ AV) phenyl)hexahydroindolizin-3-one ‏ملليلتر) عند صفر مثوية؛ يقلب محلول‎ ©) methylene chloride ‏ملليلتر) في‎ +.Y) amine ‏مجم) إلى محلول التفاعل؛‎ 7 ) Iodine ‏دقيقة. يضاف‎ ٠١ ‏التفاعل عند صفر"مثوية لمدة‎ ٠ sodium ‏ومحلول‎ Ethyl acetate ‏دقيقة. يضاف‎ 5٠ ‏الذي يقلب عند صفر”مئوية لمدة‎ ‏مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ thiosulfate ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض‎ magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي ¢ تجفف فوق‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي.‎ ٠7١ ‏لإنتاج‎ ‎ESI-MS;m/z360[M +H]. Ye ‏تخليق‎ ‎diethyl [(58*,8aR*)-5-(4-fluorophenyl)-3-oxooctahydroindolizin-2-yl]phosphonate (58*,8aR*)-5-(4-fluorophenyl)-2- ‏لمدة ؛١ ساعة خليط من‎ A540) Ye ‏يقلب عند‎ ‏ملليلتر). يترك‎ ¥) triethyl phosphite ‏مع‎ (ae ٠ ( iodohexahydroindolizin-3-one ‏مجم‎ 1١١ ‏محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ Yo ‏من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z370[M +1
٠١ ‏تخليق‎ ‎(E)-(5R*,8aS*)-5-(4-fluorophenyl)-2-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol-1- yDbenzylidene]hexahydroindolizin-3-one : diethyl ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ £Y) Lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف‎ ‎VYY) [(55*,8aR*)-5-(4-fluorophenyl)-3-oxooctahydroindolizin-2-yl]phosphonate ٠ ‏مجم) في‎ VY) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏مجم)‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ ١( ‏ملليلتر) واوصقهط»‎ Y) tetrahydrofuran ‏ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل؛ وتتنفصل‎ Ethyl acetate ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ ‏ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏(مادة‎ silica ‏ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ethyl <— ٠:١ = heptane:ethyl acetate ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏حاملة:‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ Av = YY (acetate
ESI-MS;m/z432[M'+H].'H-NMR(CDCL)8(ppm): 1.34-1.45(m, 1H), 1.42-1.54(m, 1H), 1.57-1.80(m,2H), 1.91-2.15(m,3H)2.30(s,3H),2.63-2.71(m, 1H), 3.25(ddd, 16.8, 6.4,1.6Hz,1H), 3.56-3.64(m, 1H),3.86(s,3H), 4.36(dd,J=10.0,3.2Hz, 1 H), 6.92(brs, Yo 1H), 7.00-7.05(m,3H),7.08(brd,}=9.2,1H),7.20(brs, 1H), 7.24(d,J=9.2Hz, 1H), 7.28 (dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.72(s, 1H). (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluorophenyl)-2-{ 1 -[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one and (E)-(5S, 8aR)-5-(4-fluorophenyl)-2- Y. {1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene}hexahydroindolizin-3- one racemate (E)-(SR*,8aS*)-5-(4-fluorophenyl)-2-{1-[3-methoxy- racemate ‏ينفصل‎ ‏الناتج أعلاه‎ 4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylideneJhexahydroindolizin-3-one
Daicel Chemical Industries, ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ ‏مجم) بواسطة هر‎ As ) Yo ‏لإنتاج مركب العنوان التشط بصريا مع زمن‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Ltd. 1,17
١4
YU ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee 799> tana YA) ‏دقيقة‎ YY ‏استبقاء‎ © (ee 799> ‏دقيقة (77 مجم‎ (VV ‏دقيقة (مثال‎ YY ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.34-1.45(m, 1H),1.42-1 .54(m,1H),1.57-1.80(m,2H), 1.91- 2.15(m,3H)2.30(s,3H),2.63-2.71(m, 1H),3.25(ddd, 16.8,6.4,1.6Hz,1H),3.56-3.64(m, 1H),3.86(s,3H), 4.36(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),6.92(brs, 1H),7.00-7.05(m,3H), 7.08(brd, Yo
J=9.2,1H),7.20(brs, 1H),7.24(d,J=9.2Hz, 1H), 7.28(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.72(s, 1 H). (YA ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 77 دقيقة (مثال‎ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm)1.34-1 .45(m,1H),1.42-1.54(m,1H), 1.57-1.80(m,2H),1.91- 2.15(m,3H)2.30(s,3H),2.63-2.71(m, 1H),3.25(ddd,16.8,6.4,1.6Hz, 1 H),3.56-3.64(m, 1H), 3.86(s,3H),4.36(dd,J=10.0,3.2Hz, 1H),6.92(brs, 1H), 7.00-7.05(m,3H), 7.08 (brd,J=9.2,1H),7.20(brs, 1H), 7.24(d,J=9.2Hz,1H), 7.28(dd,J=8.8,5.6Hz,2H), 7.72(s, 1H). Yo ٠١و‎ 9 ‏المثالان‎ ‎(E)-(6R,9aS)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yD)benzylidene]-6-(4- methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6S,9aR)-3-[3 -methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene] -6-(4-methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4- one
OMe OMe 0 -
MeO x x, ‏ال‎ MeO © NON y ‏ض‎ ‎0 9 8 ‏ال‎ ‎1-(4-methoxyphenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine (alas Yo
Yar
نحصل على 417 مجم من مركب العنوان من ‎(4-methoxybenzyl)-(4-methoxy‏ ‎benzylidene)amine‏ )+ +1 مجم) ‎6-iodohexa-1,2-diene‏ )+ +0 مجم) طبقا للطريقة الموصوفة في )1956 ‎-(Journal of the American Chemical Society, 2003, vol.125, p.1‏ تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z201[M*-NHj3]. e‏ تخليق ‎(2R*,6S5*)-2-(4-methoxyphenyl)-6-vinylpiperidine‏ ‏يضاف ‎Y) Acetic acid‏ ).+ ملليلتر) إلى محلول من ‎allylpalladium chloride dimer‏ ‎YA)‏ مجم) ‎YY) 1,1bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ مجم) في ‎THF‏ )+0 ملليلتر) ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف محلول من -4(-1 ‎methoxy phenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine ٠‏ (17؛ مجم) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند ٠7"مئوية‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ثم يضاف ‎hydrochloric acid y diethyl ether‏ مائي ‎١‏ عياري إلى محلول التفاعل؛ تنفصل الطبقة المائية. تغسل الطبقة المائية الناتجة مع ‎«diethyl ether‏ ثم يضاف محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري إلى الطبقة المائية حتى يضبط الأس ‎vo‏ الهيدروجيني إلى ‎١١‏ أو أقل. يضاف ‎Chloroform‏ إلى الطبقة المائية؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎sulfate‏ (0028065:00؛ وتركز تحت ضغط مخفض لإنتاج + ‎PY‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z218[M*-+H].‏ ‏تخليق ‎1-[(2R*,65*)-2-(4-methoxyphenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-3-buten-1-one‏ ‏7 يضاف ‎+.1V) Diethyl cyanophosphonate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(2R*,68%)-2-(4-‏ ‎YY. ) methoxyphenyl)-6-vinylpiperidine‏ مجم) ‎+.¥V) vinylacetic acid‏ ملليلتر)؛ ‎٠١" ¥) triethylamine‏ ملليلتر) في ‎DMF‏ )© ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 9 ساعات. يضاف ‎hydrochloric acid y Ethyl acetate‏ مائي ‎١‏ عياري إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ‎sodium ele‏ ‎bicarbonate Ye‏ مشبع؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 0088065100 ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: ‎heptane‏ -
٠١١ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة‎ ٠٠١ ‏لإنتاج‎ (Vi) = heptane:ethyl acetate > ‏من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z286[M +) (6R*,9a5*)-6-(4-methoxyphenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎1-[(2R*,65%)-2-(4- ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة ونصف محلول من‎ ° ‏مجم)‎ V+ +) methoxy phenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-3-buten-1-one tricyclohexylphosphine [1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2- 5 methylene chloride ‏مجم) في‎ Ye ) ylidene][benzylidene] ruthenium (IV) dichloride . . ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز. تنقى المادة المتخلفة‎ 01) = heptane:ethyl acetate ‏(مذيب التصفية:‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب‎ YA ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate <— 4 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.42-1.53(m, 1H),1.60-1.77(m,2H),1.82-1.91(m, 1H), 2.00- 2.07(m,1H),2.17-2.27(m,1H),2.92-3.10(m,2H), 3.77(s,3H),4.25-4.35(m, 1H), 5.30
J=4.4Hz,1H),5.66(brd,J=10.0Hz,1H),5.82-5.88(m,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H), 7.11(d,] ٠ =8.8Hz,2H). تخليق ‎(6R*,9aS*)-6-(4-methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎Y) Platinum oxide‏ مجم) إلى محلول من ‎(6R*,9a8*)-6-(4-methoxyphenyl)-‏ ‎YA) 3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ مجم) في ‎methanol‏ )© ملليلتر)؛ ويقلب ‎“٠‏ محلول التفاعل في تيار ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ‎ccelite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج ؟؟ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.34-1 -44(m,1H),1.47-1.86(m,5H),1.90-1.98(m,2H),2.04-‏ ‎2.21(m,2H),2.48-2.53(m,2H),3.57-3.66(m, 1H), 3.77(s,3H), 5.38(t,J=3.2Hz, 1H),‏ ‎6.82(d,J=8.8Hz,2H), 7.10(d,J=8.8,2H). Yo‏ (6R*,9aS*)-3-iodo-6-(4-methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎
يضاف ‎Iodotrimethylsilane‏ )¥ + .+ ملليلتر) إلى محلول من ‎(6R*,928*)-6-(4-‏ ‎YY) methoxy phenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ مجسم) ‎N,N,N',N'-‏ ‎tetramethylethylenedi amine‏ )© ».+ ملليلتر) في ‎methylene chloride‏ )¥ ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول ‎Je lil)‏ عند صفر"مئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة. يضاف ‎Y'¢) lodine‏ © مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl‏ ‎acetate‏ ومحلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع إلى محلول التفاعل»؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎cmagnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎YE‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z38[M +31 ١‏ ‎diethyl [(65*,9aR *)-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-yl]‏ ‎phosphonate‏ ‏يقلب عند ١"٠”مئوية‏ لمدة خمس ساعات خليط من ‎(6R*,92S%)-3-iodo-6-(4-methoxy‏ ‏فم ‎phenyljoctahydroquinolizin-4-one‏ مع ‎V) triethyl phosphite‏ ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎VO‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. 3+ 1281-115:0/2396]1/1 ‎(E)-(6R*,9a8*)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-6-(4- Ye‏ ‎methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎(ane VV) Lithium hydroxide monohydrate‏ إلى محلول مخلوط من ‎diethyl‏ ‎Yo) [(6S* ,9aR*)-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-yl]phosphonate‏ مجم) 5 ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzaldehyde‏ )11 مجم) في ‎Y) tetrahydrofuran ٠‏ ملليلتر) ‎ethanol‏ )0.+ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل؛ تتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز
١١١ silica ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ْ ethyl >- ١٠:٠ = heptane:ethyl acetate ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ YA ‏لإنتاج‎ (acetate
ESI-MS;m/z458[M"+H].'"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.39-1 .49(m,1H),1.52-1.76(m, 4H),1.98-2.05(m, 1H), 2.18-2.24(m,2H)2.32(s,3H),2.66-2.76(m, 1H), 3.09(brd,J= ° 16.0Hz,1H),3.75-3.84(m,4H),3.85(s,3H), 5.56(brt,J=3.2Hz, 1H), 6.85(d,}=8.8Hz, 2H), 6.94(brs, 1H), 7.03 (brs, 1H),7.04(brd,J=8.0Hz, 1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H), 7.24(d,
J=8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.81(brd,J=2.4Hz, 1H). (E)-(6R,9aS)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(4- Ve methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(4-methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4- one racemate (E)-(6R*,9aS*)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- racemate (aii ‏الناتج‎ imidazol-1 -yl)benzylidene]-6-(4-methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one ٠٠
Daicel Chemical ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏مجم) بواسطة‎ YA) ‏أعلاه‎ ‏لإنتاج مركب العنوان النتشط‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏"سم‎ ) Industries, Ltd. ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع‎ (ee £99< ‏دقيقة )9.4 مجم؛‎ ١9 ‏بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee 799> ‏مجم؛‎ A) ‏دقيقة‎ YY ‏زمن استبقاء‎ (Y9 ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 19 دقيقة (مثال‎ Ye
ESI-MS;m/z458[M"+H].'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.39-1 .49(m,1H),1.52-1.76(m, 4H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.18-2.24(m,2H)2.32(s,3H),2.66-2.76(m, 1H), 3.09(brd, 16.0Hz,1H), 3.75-3.84(m,4H),3.85(s,3H), 5.56(brt,J=3.2Hz, 1H), 6.85(d,]=8.8Hz, 2H), 6.94(brs, 1H),7.03(brs, 1H),7.04(brd,}=8.0Hz,1H),7.1 6(d,J=8.8Hz,2H), 7.24(d,J Yo =8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.81(brd,J=2.4Hz, 1 H).
° تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎YY‏ دقيقة (مثال ‎(V+‏ ‎ESI-MS; m/z458[M'+H].' H-NMR (CDCl3)5(ppm): 1.39-1 .49(m,1H),1.52-1.76(m,‏ ‎4H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.18-2.24(m,2H)2.32(s,3H),2.66-2.76(m, 1 H), 3.09(brd,‏ ‎16.0Hz,1H), 3.75-3.84(m,4H),3.85(s,3H), 5.56(brt,J=3.2Hz,1H), 6.85(d,}=8.8Hz, Yo‏ ‎2H), 6.94(brs,1H), 7.03(brs,1H),7.04(brd,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H), 7.24(d,‏ ‎J=8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.81(brd,J=2.4Hz, 1H).‏ ‎٠‏ المثالان ‎١‏ و7 ‎(E)-(4S,10aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎benzylidene]octahydropyrido[1,2-ajazepin-6-one and (E)-(4R, 1 0aR)-4-(4-fluoro‏ ‎phenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydro Ye‏ ‎pyrido[1,2-a]azepin-6-one‏ ‎F k‏ 57 » ب ‎MeO 2 ِ Ly H MeO 0 XN‏ تخليق ‎1-[(2R*,65*)-2-(4-fluorophenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-4-penten-1-one‏ ‏7 إلى محلول من ‎(2R*,65*)-2-(4-fluorophenyl)-6-vinylpiperidine‏ )£74 مجم) ‎diisopropylamine 5‏ )04.+ ملليلتر) في ‎V+) methylene chloride‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎٠ .7١7( 4-pentenoyl chloride‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ‎aly‏ . يضاف ‎hydrochloric acids Chloroform‏ مائي ‎١‏ عياري إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء ‎sodium‏ ‎bicarbonate ©‏ مشبع؛ تجفف فوق ‎cmagnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: ‎heptane‏ -
Vio ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة‎ ١٠١ ‏لإنتاج‎ )٠:١ = heptane:ethyl acetate > ‏من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z288[M +H]. (4R*,10aS*)-4-(4-fluorophenyl)-1,3,4,7,8,1 Oa-hexahydro-2H-pyrido[1,2-alazepin-6- ٠ one
I-[(2R*,65*)-2-(4-fluoro ‏ساعة محلول من‎ YO ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ tricyclohexylphosphine (ase ٠ V) phenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-4-penten-1-one [1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5 -dihydroimidazol-2-ylidene] [benzylidene] ‏ملليلتر). يترك‎ Yo +) methylene chloride ‏مجم) في‎ 14( ruthenium (IV) dichloride + ‏خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ >- ٠:4 = heptane:ethyl acetate ‏(مذيب التصفية:‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ V £1 ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate
ESI-MS;m/z260[M"+H],'"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.46-1. 78(m,4H),2.00-2.10(m, 1H),2.20-2.30(m, 1H)2.45-2.47(m,3H),3.26(td,J=12.8,5.2Hz, 1H),4.68-4.76(m, | H), Vo 5.39-5.45(m,1H),5.71-5.80(m,2H),6.95(t,J=8.8Hz,2H), 7.25(dd,J=8.8,5.2Hz,2H). (4R*,10aR *)-4-(4-fluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]azepin-6-one ‏تخليق‎ ‎(4R*,10a8*)-4-(4-fluorophenyl)- ‏مجم) إلى محلول من‎ V+) Platinum oxide ‏يضاف‎ ‎©) methanol ‏مجم) في‎ 1 ) 1,3,4.7,8, 10a-hexahydro-2H-pyrido[ 1,2-aJazepin-6-one ‏ساعة.‎ Yo ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ hydrogen ‏مليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في تيار‎ © ‏يرشح محلول التفاعل خلال مرشح 6 ؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ ٠
ESI-MS;m/z262[M*+H].'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.20-1 .32(m,1H),1.40-1.74(m, 6H), 1.80-1.97(m,3H),1.98-2.08(m, 1H),2.30-2.41(m, 1H),2.59-2.75(m,2H), 3.68(td,J =10.0,5.6Hz,1H),5.87(d,J=6.0Hz,1 H),6.97(t,J=8.8Hz,2H), 7.32(dd,J=8.8,5 .6Hz, Yo 2H). (4R*,10aS *)-4-(4-fluorophenyl)-7-iodooctahydropyrido[ 1, 2-aJazepin-6-one ‏تخليق‎ ‎Yay
ا يضاف عصوازوانزط1:0001081 )21+ ملليلتر) إلى محلول من ‎(4R*,10aR*)-4-(4-‏ ‎٠١( fluoro phenyl)octahydropyrido[ 1,2-aJazepin-6-one‏ مجم) 5 ‎N,N,N',N'-‏ ‎+.YA) tetramethyl ethylenediamine‏ ملليلتر) في ‎Yo) methylene chloride‏ ملليلتر) عند ‎dude hia‏ ويقلب محلول التفاعل عند ‎ja‏ 43600 لمدة ‎٠‏ دقيقة. يضاف ‎Y +) Jodine‏ © مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند صفر”مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl‏ ‎acetate‏ ومحلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ تتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎«magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎٠١78‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب ‎ESI-MS;m/z388[M" +H]. ٠‏ تخليق ‎diethyl [(4R*,10aS*)-4-(4-fluorophenyl)-6-oxodecahydropyrido[ 1,2-a]azepin-7-‏ ‎'yl]phosphonate‏ ‏يقلب عند ‎sad LAC Ye‏ ساعة ونصف خليط من ‎(4R*,10aS*)-4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎(a= Y + A) 7-iodooctahydropyrido[1,2-aJazepin-6-one ٠‏ مع ‎Y) triethyl phosphite‏ ملليلتر). يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎7١٠‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z398[M +H].‏ ‎(E)-(45*,10aS*)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ye.‏ ‎yl)benzylidene]octahydropyrido[ 1,2-aJazepin-6-one‏ يضاف ‎(ane TA) Lithium hydroxide monohydrate‏ إلى محلول مخلوط من ‎diethyl‏ ‎[(4R*,10aS*)-4-(4-fluorophenyl)-6-oxodecahydropyrido[ 1,2-a]azepin-7-‏ ‎(p—== YY) ylJphosphonate‏ و ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎benzaldehyde ٠٠‏ ) 7 مجم) في ‎tetrahydrofuran‏ )1 ملليلتر) 5 ‎V.0) ethanol‏ ملليلتر)؛ يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Y0‏ ساعة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق
بايا ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: ‎(ethyl acetate >- ٠:١ = heptane:ethyl acetate‏ لإنتاج ‎VYO‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z460[M'+H]."H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.37-1.46(m, 1 H),1.49-1.75(m, °‏ ‎4H), 1.84-1.98(m,2H),1.99-2.10(m, 1H),2.24-2.31(m,2H),2.33(s,3H),2.59-2.65(m,‏ ‎2H), 3.85(s,3H),3.88-3.97(m, 1H),5.84(dd,J=7.2,2.4Hz,1H), 6.93(brs, 1H), 6.99(t,J=‏ ‎8.8Hz,2H),7.02(brs, 1H), 7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.08(dd,J=8.4,1.6Hz,1H), 7.23(d,J=‏ ‎8.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.81(brs, 1H).‏ ‎٠‏ تخليق ‎(E)-(4S,10aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylideneJoctahydropyrido[ 1,2-a]azepin-6-one and (E)-(4R,10aR)-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]octahydro‏ ‎pyrido[1,2-a]azepin-6-one‏ ‎Yo‏ ينفصل ‎(E)-(45*,10aS*)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl- racemate‏ ‎1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydropyrido[ 1 ,2-alazepin-6-one‏ الناتج أعلاه ‎Te)‏ ‎(ane‏ بواسطة ‎CHIRALCEL™ OD-H‏ مصنع بواسطة ‎Daicel Chemical Industries, Ltd.‏ (7١سم‏ 7 ‎faa YO‏ طور متحرك: ‎(Y:A = ethanol:hexane‏ لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎١١‏ دقيقة (7.9 مجم؛ >799 ‎(ee‏ ومركب العنوان النشط بصريا مع ‎٠‏ زمن استبقاء ‎V0‏ دقيقة ‎V.V)‏ مجم؛ >4 79 ‎(ee‏ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎١١‏ دقيقة (مثال ‎)7١‏ ‎ESI-MS;m/z460[M+H].'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.37-1.46(m, 1 H),1.49-1.75(m,‏ ‎4H),1.84-1.98(m,2H),1.99-2.10(m, 1 H),2.24-2.31(m,2H),2.33(s,3H),2.59-2.65(m,‏ ‎2H), 3.85(s,3H),3.88-3.97(m,1H),5.84(dd,}=7.2,2.4Hz,1H), 6.93 (brs, 1H), 6.99(t,J= Yo‏ ‎8.8Hz,2H),7.02(brs, 1H), 7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.08(dd,J=8.4,1.6Hz, 1H), 7.23(d,J=‏ ‎8.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.81(brs, 1H).‏ ‎Yay‏
ما تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎١١‏ دقيقة (مثال ‎(TY‏ ‎ESI-MS;m/z460[M+H].'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.37-1.46(m, 1H),1.49-1.75(m,‏ ‎4H), 1.84-1.98(m,2H),1.99-2.10(m, 1H),2.24-2.3 1(m,2H),2.33(s,3H),2.59-2.65(m,‏ ‎2H), 3.85(s,3H),3.88-3.97(m, 1H),5.84(dd,J=7.2,2.4Hz,1H), 6.93 (brs, 1H), 6.99(t,)= °‏ ‎8.8Hz,2H),7.02(brs, 1H),7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.08(dd,J=8.4,1.6Hz,1 H),7.23 (d,J=8.4‏ ‎Hz, 1H), 7.49(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.81(brs, 1 H).‏
YY ‏مثال‎ ‎(E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ye yDbenzylidene]hexahydropyrrolidin-3-one od F
NON
حر ‎methyl (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,4-difluorophenyl)-5-oxopentanoate‏ ‎ve‏ إلى محلول من -2 ‎(S)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester‏ ‎methyl ester‏ )0.© جم) في ‎٠٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر)؛ يضاف بالتنقيط عند ذ-. ؛#مئوية خلال ‎٠١‏ دقائق ‎3,4-difluorophenyl magnesium bromide‏ (محلول 0.+ ‎Se‏ جرامي في ‎٠١ tetrahydrofuran‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند -6؟*مثوية إلى ‎gina‏ لمدة ساعتين. يضاف ماء إلى المحلول بكميات صغيرة؛ ثم بالاستخلاص مع ‎acetate ٠‏ الرطا». تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎A‏ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.
ESI-MS;m/z380[M"+Na].'H-NMR(CDCL)3(ppm): 1.41(s,9H), 1.75-2.12(m, 1 H), 2.20-2.50(m,1H),2.92-3.16(m,2H),3.76(s,3H),4.38(s,1 H),5.16(s, 1H),6.90-7.85 (m,3H).
تخليق ‎(2S,5R)-5-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 -tert-butyl ester 2- ٠‏ ‎methyl ester‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎hydrochloric acid‏ 4 عياري في ‎AY.Y) ethyl acetate‏ ملليلتقر) إلى محلول من ‎methyl (8)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,4-‏ ‎A) difluorophenyl)-5-oxopentanoate‏ جم) في ‎ethyl acetate‏ )44 ملليلتر) عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة؛ ويقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لإنتاج 5.4 جم من الزيت ذو اللون الأصفر. يذاب المنتج الخام في ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر). يضاف بالتنقيط إليه ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع )+ ‎V+‏ ‏ملليلتر) « ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يخضع محلول التفاعل للاستخلاص مع ‎acetate‏ الرطاء. ‎Juss‏ المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate ٠‏ لامائي؛ ثم تركز تحث ضغط مخفض لإنتاج ‎EA‏ جم من الزيت ذو اللون الأحمر الباهت. يذاب الزيت ذو اللون الأحمر الباهت الناتج ‎V)‏ جم) في ‎ethyl acetate‏ ‎"٠١(‏ ملليلتر) . يضاف ‎Palladium-carbon‏ (يحتوي على ‎١١١ cela 75 ٠‏ مجم) إلى المحلول؛ يقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ لمدة أربع ساعات. يزال ‎Palladium-carbon‏ في محلول التفاعل بالترشيح خلال مرشح ‎ccelite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض ‎٠‏ الإنتاج ‎١‏ جم من الزيت ذو اللون الأصفر. يذاب الزيت ذو اللون الأصفر الناتج في ‎DMF‏ ‎٠١(‏ ماللبقر). يضاف ‎Y.AV) Triethylamine‏ ملللقشسر) و ‎dictert-butyl dicarbonate‏ )1.97 جم) إلى المحلول؛ يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم بالاستخلاص مع © الرطا». تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ‎Yo‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎«LAY‏ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.
Ye
ESI-MS;m/z364[M"+Na]. 'H-NMR(CD;0D)5(ppm): 1.18and1.40(s,9H),1.80- 1.90(m, 1H),1.90-2.10(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H),2.30-2.45(m, 1 H),3.80(s,3H),4.20- 4.50(m,1H),4.73-4.95(m,1H),7.10-7.28(m, 1H),7.28-7.40(m, 1 H),7.52-7.70(m, 1H). tert-butyl (E)-(2R, 58)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl) ° pyrrolidine-1-carboxylate يضاف ‎YVY) Lithium borohydride‏ مجم) إلى محلول من ‎(28,5R)-5-(3,4-‏ difluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-methyl ester ‎AY)‏ جم) في ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج: ثم بالاستخلاص مع ©ا©2 الرطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎١‏ جم من مركب ‎alcohol‏ يضاف بالتنقيط ‎١. 4( DMSO‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎oxalyl chloride‏ )£1 .+ ملليلتر) في ‎Yo) dichloromethane‏ ملليلتر) عند -<١7*مئوية؛‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة ‎Vo‏ لمدة ثلاث دقائق. يضاف إليه بالتنقيط محلول من مركب ‎alcohol‏ أعلاه )1 جم) في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر) عند ‎dy v=‏ يقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة ‎٠‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط ‎YY) Triethylamine‏ ملليلتر) إلى المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند — ‎hae‏ إلى صفرتمئوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم بالاستخلاص مع ‎acetate‏ الرطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎-aldehyde ‏جم من مركب‎ ١ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ magnesium sulfate ٠ trimethyl ‏في زيت؛ 00777 جم) إلى محذول من‎ 710( Sodium hydride ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب‎ ٠١( DMF ‏في‎ (> Y-A1) phosphonoacetate ‏المحدد أعلاه‎ aldehyde ‏دقيقة. يضاف هذا المحلول إلى محلول من‎ 7١ ‏محلول التفاعل لمدة‎ ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ ٠١( DMF ‏جم) في‎ ١( ‏ساعات. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم بالاستخلاص مع 266116 الاطاه. تغسل المادة‎ Yo ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏(نظام‎ silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎
١7
‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج 90+ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب ‎ESI-MS;m/z390[M"+Na].' H-NMR (CDCl5)8(ppm): 1.10-1.60(m,9H),1.80-1 .92(m,‏ ‎2H),2.06-2.20(m, 1H),2.24-2.36(m, 1H),3.78(s,3H),4.40-5.00(m,2H), 6.03(d,J=‏ ‎14.8Hz,1H), 6.90-7.20(m,4H). °‏ ‎tert-butyl (2R,5S)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-methoxycarbonylethyl)pyrrolidine-1-‏ ‎carboxylate‏
‏يضاف ‎Palladium-carbon‏ (يحتوي على 56 ماء؛ ؛ ‎١"‏ مجم) إلى محلول من ‎tert-‏
‎butyl (E)-(2R,5S)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl)pyrrolidine-1- ٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في‎ Yo) ethyl acetate ‏جم) في‎ +.30) carboxylate
‏جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ست ساعات. يزال ‎Palladium-carbon‏ في محلول التفاعل بالترشيح خلال مرشح عازاء»؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج
‏4+ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.
‎ESI-MS;m/z392[M*+Na).'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.10-1.50(m,9H),1.60-1.70(m, Yo 1H), 1.70-1.90(m,2H),1.94-2.06(m, 1H),2.16-2.32(m,2H),2.36-2.50(m,2H), 3.70(s,
‎3H), 3.98(s, 1H),4.10-4.90(m, 1 H),6.90-7.25(m, 3H).
‎(5R,7aS)-5-(3,4-difluorophenyl)hexahydropyrrolidin-3-one ‏تخليق‎
‎tert-Butyl (2R,585)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-methoxycarbonylethyl) ‏يذاب‎
‎pyrrolidine-1-carboxylate ٠٠‏ )90.+ جم) في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر). يضاف إليه محلول من ‎hydrochloric acid‏ ؛ عياري في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند 44400 ‎sad‏ ثلاث ساعات. يركز محلول التفاعل لإنتاج ‎VY‏ جم من زيت بلون أصفر. يذاب الزيت ذو اللون الأصفر الناتج في ‎٠١( ethanol‏ ملليلتر). يضاف إليه محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري ‎٠١(‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎feos‏
‎Yo‏ لمدة ساعتين. يبرد محلول التفاعل إلى صفر”مئوية ويتعادل مع ‎hydrochloric acid‏ © عياري. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفضء وتعلق المادة المتخلفة في ‎dichloromethane‏ )+ £ ملليلتر) . يضاف إليه ‎Y.00) Thionyl chloride‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎Yay‏
445100 لمدة ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتعلق المادة المتخلفة في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ثم بإضافة من محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري ‎٠١(‏ ملليلتر). يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ دقيقة ثم يصب في ماء مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول © ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎17١‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z238[M"+H].'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.55-1.70(m, 1H), 1.85-2.05(m,‏ ‎3H),2.30-2.40(m, 1H),2.50-2.70(m,2H),2.70-2.85(m, 1 H),4.03-4.17(m, 1H), 4.61(d,‏ ‎J=9.2Hz,1H),6.89-7.02(m,2H),7.07-7.15(m, 1H). Ye‏ تخليق ‎diethyl [(5R,7aS)-5-(3,4-difluorophenyl)-3-oxohexahydropyrrolidin-2-‏ ‎yl]phosphonate‏ يضاف ‎Y) Iodotrimethylsilane‏ .+ ملليلتر) إلى محلول من ‎(5R,7a8)-5-(3,4-‏ ‎Y\ +) difluoro phenyl)hexahydropyrrolidin-3-one ٠‏ مجبم) 5 ‎N,N,N", N'-‏ ‎tetramethylethylenedi amine‏ )£01 .+ ملليلتر) في ‎dichloromethane‏ )© ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎Jha‏ 44000 لمدة ‎9٠‏ دقيقة. يضاف ‎VY) Jodine‏ مجم) إلى محلول التفاعل عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة ‎Ev‏ ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول ‎sodium thiosulfate‏ مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع ‎.ethyl acetate ٠‏ تغسل المادة المستخلصة مع ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎77١‏ مجم من مركب ‎iodine‏ يقلب عند ١“٠*مئوية‏ لمدة ساعتين محلول من مركب ‎iodine‏ الناتج ‎YY)‏ ‏مجم) في ‎triethyl phosphite‏ )© ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‏©؟ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎YYA‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.
yy
ESI-MS;m/z374[M"+H]."H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.30-1 .40(m,6H),1.60-1.75(m, 1H),1.80-2.10(m,2H),2.20-2.40(m, 1H),2.50-2.75(m,2H),3.30-3.50(m, 1 H),4.00-4.30 (m,5H),4.64(d,J=8.8Hz,1H),6.90-7.17(m,3H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ° yl)benzylidene]hexahydropyrrolidin-3-one 3-methoxy-4-(4- ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ 17.A) Lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl [(5R,7aS)-5-(3,4- 5 ‏مجم)‎ You ) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde — (=e YY A) difluorophenyl)-3-oxohexahydropyrrolidin-2-yl]phosphonate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ £) ethanol ‏ملليلتر)‎ ١( tetrahydrofuran ٠ ‏مثلج؛ ثم‎ sodium bicarbonate ela ‏ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى‎ VY ‏الغرفة لمدة‎ ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏بالاستخلاص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحث ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ‏مجم‎ ٠٠١ ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم) بواسطة عمود انحلال‎ V0) ‏من منتج خام من مركب العنوان. تعاد تتقية المنتج الخام‎ Vo
Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ 1A) ‏بصري تمهيدي‎ ‏لإنتاج 1 مجم من مركب العنوان. تكون القيم‎ (ethanol-hexane ‏سم)؛ نظام‎ YO X ‏سم‎ Y) ‏المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS; m/z436[M"+H]."H-NMR(CDCls)3(ppm): 1.70-1.84(m, 1H), 2.11(dd,J= 12.8,7.2Hz, 1H), 2.18(quint,J=6.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.60-2.76(m, 1H), 2.93(ddd,J= Ye 3.6,6.8,16.4Hz,1H),3.40(ddd,J=2.0,5.4,16.4Hz,1H),3.89(s,3H),4.11(sext,J=6.0Hz, 1
H),4.79(d,}=9.2Hz,1H),6.92-7.04(m,3H),7.09(d,J=1.2Hz,1H),7.08-7.18(m,2H), 7.20-7.23(m, 1H),7.28(d,J=8.0Hz, 1H),7.77(d,J=1.2Hz, 1 H).
Ye ‏مثال‎ ‏تخليق‎ Ye (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1- yDbenzylidene]octahydropyrrolo[ 1,2-aJazepin-5-one
‘vie
F
® F 0 0 < N
NTN
‏حر‎ ‏تخليق‎ tert-butyl (2R,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-{(E)-4-methoxycarbonyl-3-butenyl } pyrrolidine-1-carboxylate 0 يضاف بالتنقيط محلول من ‎tert-butyl (2R,5S)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-‏ ‎Y) methoxycarbonylethyl)pyrrolidine-1 -carboxylate‏ جم) في ‎tetrahydrofuran‏ )+0 ملليلتر) إلى محلول من ‎YA) lithium aluminum hydride‏ .+ جم) في ‎tetrahydrofuran‏ ‎vo)‏ ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. يضاف على نحو متعاقب ماء ‎YY)‏ .+ ملليلتر)» محلول ‎LY V) 71١ sodium hydroxide‏ ‎٠‏ مليلتر)؛ وماء ) ‎+A)‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ثم؛ يزال الملح غير العضوي المتربسب في محلول التفاعل بالترشيح خلال مرشح ‎ccelite‏ وتركز المادة المرشحة لإنتاج ‎VA‏ جم من مركب ‎alcohol‏ يضاف بالتتقيط ‎٠.74( DMSO‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎١.8٠9( oxalyl chloride‏ ملليلتر) في ‎dichloromethane‏ )£4 ملليلتر) عند - ٠"مثوية؛‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف بالتنقيط محلول ‎Vo‏ من مركب ‎alcohol‏ الناتج أعلاه ‎VA)‏ جم) في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند ‎diet v=‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة ‎V0‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط ‎Triethylamine‏ )1.1 ملليلتر) إلى المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند - ٠“مئوية‏ إلى صفر”مئوية لمدة ‎Fr‏ دقيقة. يصب محلول التفاعل في ‎cele‏ ثم بالاستخلاص ‏مع ‎Juss ethyl acetate‏ المادة المستخلصة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate Ye‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ¥ جم من مركب ‎aldehyde‏ يضاف ‎Sodium hydride‏ )+17 زيت» ‎YVA‏ .+ جم) إلى محلول من ‎trimethyl phosphonoacetate‏ ‎YY) :‏ .1 جم) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎Ve‏
‘Veo 1+) DMF ‏جم) في‎ V.A) ‏الناتج‎ aldehyde ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول من‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. يصب محلول التفاعل في‎ ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف‎ ethyl acetate ‏ماء؛ ثم بالاستخلاص مع‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‏جم من‎ VY ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z418[M"+Na].'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.00-1.50(m,9H),1.56-1.90(m, 3H), 1.96-2.16(m,2H),2.20-2.44(m, 3H),3.71(s,3H),3.90-4.00(m, 1H), 4.74(s, 1 H), 5.92(d,J=15.6Hz, 1H),7.00-7.25(m,4H). ‏تخليق‎ ٠ tert-butyl (2R,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(4-methoxycarbonylbutyl)pyrrolidine-1- carboxylate tert- ‏جم) إلى محلول من‎ ٠.776 cele 75 ٠ ‏(يحتوي على‎ Palladium-carbon ‏يضاف‎ ‎butyl (2R,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-{(E)-4-methoxycarbonyl-3- ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ 0+) ethyl acetate ‏في‎ (aa V.Y) butenyl}pyrrolidine-1-carboxylate ٠
Palladium- ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ست ساعات. يزال‎ hydrogen sa ‏محلول التفاعل في‎ ‏وتركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ ccelite ‏في محلول التفاعل بالترشيح خلال مرشح‎ carbon : ‏جم من مركب العنوان.‎ VY ‏مخفض لإتتاج‎
ESI-MS; m/z420[M"+Na].'H-NMR(CDCl;)(ppm): 1.00-2.10(m, 18H),2.26-2.40(m, 1H),2.37(t,J=7.2Hz,2H), 3.66(s,3H),3.86-3.90(m, 1H),4.66-4.80(m, | H),7.00-7.26 Ye (m,3H). (3R,9aR)-3-(3,4-difluorophenyl)octahydropyrrolo[ 1,2-a]azepin-5-one ‏تخليق‎ ‏ملليلتر) إلى‎ Y.1 1) ethyl acetate ‏عياري في‎ ¢ hydrochloric acid ‏يضاف محلول من‎ tert-butyl (2R,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(4-methoxycarbonylbutyl) ‏محلول من‎ ‏ملليلتر). يقلب محلول‎ ٠١( ethyl acetate ‏جم) في‎ ٠ ( pyrrolidine-1-carboxylate ~~ Yo ‏جم من‎ + VE ‏لمدة ثلاث ساعات ثم يركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ 44000 ٠ ‏التفاعل عند‎ ‏عياري )¥ ملليلتر) إلى‎ © sodium hydroxide ‏الزيت ذو اللون الأصفر. يضاف محلول‎
محلول من الزيت ذو اللون الأصفر الناتج )£ + جم) في ‎YY) ethanol‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎٠‏ ٠**مثوية‏ لمدة ساعتين. يبرد محلول التفاعل إلى صفر مئوية ويتعادل مع ‎hydrochloric acid‏ © عياري. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض» وتعلق المادة المتخلفة في ‎١.©( dichloromethane‏ ملليلتر). يضاف ‎٠١ .87( Thionyl chloride‏ ملليلتر) © إلى المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند ٠**مئوية‏ لمدة ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض»؛ وتعلق المادة المتخلفة في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر). يضاف محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري )0 ملليلتر) إلى المحلول. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم يصب في ماء مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع ‎acetate‏ الإطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز ‎٠‏ تحث ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‏(نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎١.17‏ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z531[2M"+H].'H-NMR(CDCL3)5(ppm): 1.46-1.74(m,4H), 1.86-2.22(m,‏ ‎6H),2.43-2.53(m, 1H),2.66(dd,J=7.2,14.4Hz, 1H),3.76-3.88(m, 1H), 5.25(d,J=7.6Hz,‏ ‎1H), 6.93-6.99(m, 1H),7.00-7.13(m,2H). yo‏ تخليق ‎diethyl [(3R,9aR)-3-(3,4-difluorophenyl)-5-oxooctahydropyrrolo[ 1,2-a]azepin-6-‏ ‎yllphosphonate‏ ‏يضاف ‎Iodotrimethylsilane‏ )4 + .+ ملليلتر) إلى محلول من ‎(3R,9aR)-3-(3,4-‏ ‎difluorophenyl)octahydropyrrolo[1,2-aJazepin-5-one ٠‏ )© ).+ جسم ) و ‎N,N,N',N'-‏ ‎+.Y4) tetramethylethylenediamine‏ ملليلتر) في ‎¥.0V) dichloromethane‏ ملليلتر) عند صفرمتوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر"متئوية لمدة ‎9١‏ دقيقة. يضاف ‎Jodine‏ )14¢.+ جم) إلى محلول التفاعل عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة 0؟ دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول ‎sodium thiosulfate‏ مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع ‎acetate Yo‏ الاطاء. تغسل المادة المستخلصة مع ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎١70‏ جم من مركب 160106. يقلب عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة ساعتين محلول من مركب ال ‎iodine‏ الناتج
YY
‏ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎ V) triethyl phosphite ‏جم) في‎ +-Y©) ‏ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة‎ ١.70 ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z402[M +H]. © ‏تخليق‎ ‎(E)-(3R,9aR)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yDbenzylidene]octahydropyrrolo[ 1,2-a]azepin-5-one 3-methoxy-4-(4- ‏جم) إلى محلول مخلوط من‎ +. + 174( Lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl ~~ [(3R,9aR)-3-(3,4- 5 ‏جم)‎ *-Y +) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ٠ ‏جم)‎ «.Yo ) difluorophenyl)-5-oxooctahydropyrrolo[ 1,2-a]azepin-6-ylJphosphonate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة‎ £) ethanol y ‏ملليلتر)‎ V) tetrahydrofuran ‏في‎ ‏مثلج؛ ثم‎ sodium bicarbonate ele ‏ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى‎ VY ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏بالاستخلاص مع‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ ALY magnesium sulfate ٠ ‏جم‎ 07٠١ ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z464[M"+H]."H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.70-2.40(m,9H), 2.31(s,3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.85(s,3H),3.84-3.98(m, 1H),5.28-5.34(m, 1H),6.94(s, 1H), 6.98- 7.18(m,6H),7.22-7.30(m, 1H),7.74(s, 1H). Ye
Yo ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ‎(E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6- ‎oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoate
Yay
YVA
CO,Me (J
MeO SN 1 N H ‏نا نحم‎ 1-(4-carbomethoxyphenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine ‏تخليق‎ ‎(4-carbomethoxybenzyl)-(4- ‏عل 090 مجم من مركب العنوان من‎ Juans ‏مجم)‎ YYY) 6-iodohexa-1,2-diene 3 ‏مجم)‎ 4 ©) carbomethoxybenzylidene)amine (Journal of the American Chemical Society, 2003, vol.125, ‏طبقا للطريقة الموصوفة في‎ © ‏تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي.‎ .p. 11956)
ESI-MS;m/z229[M"-NHj]. (2R*,65*)-2-(4-carbomethoxyphenyl)-6-vinylpiperidine ‏تخليق‎ ‎allylpalladium chloride dimer ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.Y) Acetic acid ‏يضاف‎ ‎0+) THF ‏مجم) في‎ Yo) 1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene s )مجم١١(‎ ٠ 1- ‏دقائق. يضاف محلول من‎ ٠١ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر)‎ ٠١( THF ‏مجم) في‎ ©90) (4-carbomethoxyphenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine ‏ساعة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى‎ ١8 ‏إلى محلول التفاعل» الذي يقلب عند ١7”مئوية لمدة‎ ‏عياري إلى‎ ١ ‏مائي‎ hydrochloric acid 5 diethyl ether ‏الغرفة. ثم؛ يضاف‎ pla dap ‏ثم يضاف‎ «diethyl ether ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة المائية. تغسل الطبقة المائية مع‎ Vo ‏حتى يضبط الأس الهيدروجيني إلى‎ Lal ‏عياري إلى الطبقة‎ © sodium hydroxide ‏محلول‎ ‏إلى الطبقة المائية؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة‎ Chloroform ‏أو أقل. يضاف‎ ١ ‏وتركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 577 مجم من‎ magnesium sulfate ‏العضوية الناتجة فوق‎ ‏مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z246[M" + 7 1-[(2R*,65*)-2-(4-carbomethoxyphenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-3-buten-1-one
Y1i4y
يضاف ‎VA) Diethyl cyanophosphonate‏ .+ ملليلتر) إلى محلول من ‎(2R*,68%)-2-(4-‏ ‎YY) carbomethoxyphenyl)-6-vinylpiperidine‏ £ مجم)؛ ‎vinylacetic acid‏ )££ .+ ملليلتر)؛ 5 ‎٠١4 4( triethylamine‏ ملليلتر) في ‎DMF‏ )© ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎hydrochloric acid y Ethyl acetate‏ ماي ‎١‏ ‏© عياري إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع؛ تجفف فوق ‎cmagnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: ‎)١:١ = heptane:ethyl acetate >- heptane‏ لإنتاج ‎YAY‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z314[M"+H]. Ye‏ تخليق ‎(6R*,9a5*)-6-(4-carbomethoxyphenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة ونصف محلول من ‎T-[(2R*,68%)-2-(4-‏ ‎YAY) carbomethoxyphenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl}-3-buten-1-one‏ مجم) و ‎tricyclo‏ ‎hexylphosphine[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2- Ve‏ ‎©Y) ylidene][benzylidene]ruthenium (IV) dichloride‏ مجم) في ‎methylene chloride‏ )101 ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: ‎ethyl theptane‏ ‎(ethyl acetate >- ٠:4 = acetate‏ لإنتاج 0 مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة ‎pe ٠‏ المركب كما يلي. ‎‘ESI-MS;m/z286[M +H].‏ تخليق ‎(6R*,9aS*)-6-(4-carbomethoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎V+) Platinum oxide‏ مجم) إلى محلول من ‎(6R*9a8*)-6-(4-‏ ‎Y £0) carbomethoxyphenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ ===( في ‎methanol ٠‏ )© ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في تيار ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ‎ccelite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎١75‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.
مها ‎ESI-MS;m/z288[M"+H].'H-NMR(CDCL;)3(ppm): 1.25-1.37(m, 1H), 1.46-1.64(m,‏ ‎3H), 1.70-1.86(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.04-2.12(m, 1H),2.16-2.27(m,1H),2.47-‏ ‎2.53(m,2H), 3.59-3.68(m,1H), 3.89(s,3H), 5.40(t,J=3.6Hz, 1H), 7.26(d,J=8.4Hz,2H),‏ ‎7.96(d,J=8.4Hz,2H).‏ ‏© تخليق ‎(6R*,9aS*)-6-(4-carbomethoxyphenyl)-3-iodooctahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎«.Y) Todotrimethylsilane‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(6R*,928*)-6-(4-‏ ‎Y©) carbomethoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ 1 مجم) و ‎N,N,N',N'-tetra‏ ‎YY) methylethylenediamine‏ .+ ملليلتر) في ‎٠١( methylene chloride‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر ‎i‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف ‎V1) iodine‏ ‎(ane ٠‏ إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند صفرمئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl‏ ‎acetate‏ ومحلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎«magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎٠808‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب ‎ESI-MS;m/z414[M*+H]. Vo‏ ‎diethyl [(6S*,9aR *)-6-(4-carbomethoxyphenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-‏ ‎yllphosphonate‏ ‏يقلب عند ‎٠٠١‏ مئوية لمدة ساعتين خليط مسن ‎(6R*,9a8*)-6-(4-‏ ‎YA ) carbomethoxyphenyl)-3-iodooctahydroquinolizin-4-one ٠٠‏ مجم) مع ‎triethyl‏ ‎Y) phosphite‏ ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎YAO‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z424[M"+H].‏ ‏تخليق ‎methyl (E)-4-{(45*,9aR *)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo‏ ‎yl)benzylidene]-6-oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoate‏ ‎yiay‏
YAY diethyl ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ ©0) Lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف‎ ‎[(65*,9aR*)-6-(4-carbomethoxyphenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-yl] ٠ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde 5 ‏مجم)‎ Y A®) phosphonate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل‎ ١( ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ £) tetrahydrofuran ‏مجم) في‎ 94( ‏ومحلول ملحي إلى محلول‎ Ethyl acetate ‏عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعتين. يضاف‎ magnesium sulfate ‏التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ Yo <= 1:١ = heptane:ethyl acetate ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ 1١ ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate
ESI-MS;m/z486[M"*+H].'"H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.30-1.42(m, 1H), 1.48-1.80(m, Y. 4H),2.02-2.09(m, 1H),2.22-2.28(m,2H)2.30(s,3H),2.66-2.78(m, 1H), 3.12(brd,J= 16.0Hz,1H),3.78-3.86(m,4H),3.90(s,3H),5.56(brt, J=3.6Hz, 1H),6.93 (brs, 1H), 7.02 '(dd,J=1.2Hz,1H),7.05(dd,J=9.2,1.2Hz,1H),7.25(d,}=9.2Hz,1H),7.3 3(d,J=8.0Hz,2H), 7.72(d,)=0.8Hz,1H),7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H). v1 ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ‎(E)-(65*,9aR*)-6-(4-hydroxymethylphenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- ‎imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ‎OH ‎MeO 0 ‏يرصح‎ ‎methyl )8(-4- ‏مجم) إلى محلول من‎ £) Lithium aluminum hydride ‏يضاف‎ ‎{(45*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-oxoocta ‏ملليلتر) عند صفر مئوية؛ ويقلب‎ ١( THF ‏مجم) في‎ © +) hydroquinolizin-4-yl} benzoate ‏ا‎
YAY
‏مشبع‎ ammonium chloride ‏محلول التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعتين. يضاف محلول‎ ‏تنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة‎ oJ lil ‏إلى محلول‎ ethyl acetate 5 ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ Ve ethyl ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون‎ YE ‏لإنتاج‎ (V:0 = methanol:ethy]l acetate >- acetate ‏القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z458[M"+H].' H-NMR(CDCls)5(ppm): 1.36-1.46(m, 1H), 1.53-1.78(m, 4H), 2.00-2.07(m, 1H),2.20-2.27(m,2H)2.31(s,3H),2.66-2.78(m, 1H), 3.11(brd,J= 15.6Hz, 1H),3.76-3.85(m, 1H),3.86(s,3H),4.6 7(s,2H), 5.55(brs, 1H),6.94(brs, 1H), 7.04(d,J=1.2Hz,1H),7.05(dd,)J=8.0,1.2Hz,1 H),7.26(d,J=8.0Hz,3H),7.33(d,J=8.0Hz, Ye 2H), 7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.81(d,J=2.4Hz, 1H). ١7 ‏مثال‎ ‏تخليق ذ‎ ٠ (E)-(65*,9aR*)-6-(4-cyanophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one
CN
0 (E)-(65*,9aR*)-6-(4- ‏مجم) إلى محلول من‎ YV) Dess-Martin periodinane ‏يضاف‎ ‎hydroxymethylphenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene] ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ Y) methylene chloride ‏مجم) في‎ ٠ ( octahydroquinolizin-4-one sodium bicarbonate ‏دقيقة. يضاف ماء‎ Vo ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية‎ ethyl acetate y ‏مشبع‎ Yo aldehyde ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج مركب‎ magnesium sulfate (358 ‏الناتجة‎ ‏مجم) إلى‎ ١١( sodium acetate 5 ‏مجم)‎ 4 ) Hydroxylamine hydrochloride ‏الخام. يضاف‎
VAY
VY ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة‎ Y) ethanol ‏الناتج في‎ aldehyde ‏محلول من مركب‎ ‏محلول التفاعل؛ تتفصل‎ ethyl acetate ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ساعة. يضاف ماء‎ ‏ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ Yo ‏الخام الناتج في‎ oxime ‏خام. إإلى محلول من مركب‎ oxime ‏ضغط مخفض لإنتاج مركب‎ ‏ويسخن محلول التفاعل‎ (ane V+) 1,1'-carbonyldiimidazole ‏ملليلتر) « يضاف‎ ©) THF ‏مع إعادة تكثيف البخار لمدة خمس ساعات. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف‎ ethyl acetate ‏الغرفة. ثم؛ يضاف‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ © ¢tChromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب‎ ١ ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate >- 1:1 = heptane:ethyl acetate ‏مذيب التصفية:‎ ‏العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ 1551-/13:01/2453 ]11 +13[. 11-11 ‏:(لصطع)0001:(5)‎ 1.25-1.40(m, 1H), 1.43-1.56(m, 1H), 1.62-1.85(m, 3H),2.03-2.11(m, 1H),2.1 3-2.32(m,2H)2.33(s,3H),2.67-2.77(m,
IH), 3.11(brd,J=16.4Hz,1H),3.76-3.85(m, 1 H),3.86(s,3H),5.50(brs, 1 H), 6.94(brs, 1H),7.02(d,J=1.2Hz,1H),7.04(dd,}=8.0,1.2Hz, 1H),7.26(d,J=8.0Hz, 1H),7.36(d,J<7.6 Yo
Hz,2H), 7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.77(d,J=2.8Hz, 1H),7.81(s, 1H).
YA ‏مثال‎ ‏تخليق‎ xe (E)-4-{(45*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 Heim idazol-1-yl)benzylidene]-6- oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoic acid
CO,H ‏رو‎ ‎MeO. XN 1 N H ‏يم‎ N 9 H
YAS methyl (E)-4- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ V) ‏عياري‎ Y sodium hydroxide ‏يضاف محلول‎ Yo {(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-oxoocta ‏ملليلتر)؛ ويقلب المحلول‎ Y) Methanol ‏مجم) في‎ A+) hydroquinolizin-4-yl} benzoate ‏ملليلتر) إلى محلول‎ ١( ‏عياري‎ Y hydrochloric acid ‏ساعة. يضاف‎ VA ‏التفاعل لمدة‎ ‏التفاعل؛ ويركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة‎ )٠:* = methanol:chloroform ‏(مذيب التصفية:‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠٠ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ VV ‏لإنتاج‎ ‎1251-1/15:0/2472]11 +11[ 11/1 ‏(تسطع)ة(ر000)‎ : 1.33-1.44(m, 1H), 1.52-1.84(m, 4H),2.02-2.11(m, 1H),2.22-2.32(m,2H)2.40(s,3H),2.67-2.78(m, 1H), 3.11(brd,J= 16.0Hz, 1H), 3.79-3.86(m, 1H),3.87(s,3H),5.58(brs, 1H), 6.97(brs, IH), 7.06(brs, IH), | Y- 7.07(d,J=8.4Hz, 1H), 7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.81 (brs, 1H), 8.02(d,
J=8.4Hz,2H),8.10(brs, | H).
Yq ‏مثال‎ ٠ ‏تخليق‎ ‎(E)-(65*,9aR*)-6-(4-aminophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‎yl)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one Ye
NH, ‏رأ‎ ‎0 ‎MeO 00 > N H
NN a = (E)-4-{(45*,9aR*)-7-[3- ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة محلول من‎ methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 ~yl)benzylidene]-6-oxooctahydroquinolizin-4- triethylamine 5 ‏مجم)‎ ©) diphenylphosphoryl azide ‏مجم)؛‎ OA) yl}benzoic acid T+ ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة‎ ¥) toluene ‏ملليلتر) في‎ +. Y1) ‏عياري )¥ ملليلتر) إلى المادة‎ © hydrochloric acid ‏ويركز تحت ضغط مخفض. يضاف‎
YAo ‎١‏ المتخلفة؛ ويبرد محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎١١‏ أو أقل بواسطة محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري؛ ثم بالاستخلاص مع ‎chloroform‏ تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب ‎٠‏ التصفية: ‎(ethyl acetate‏ لإنتاج 4 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما ‏يلي. ‎ESI-MS;m/z443[M'+H].'H-NMR(CDClL)3(ppm): 1.22-1.32(m, 1H),1.47-1.78(m, 4H),1.82-2.01(m,2H),2.34(s,3H),2.35-2.44(m, 1 H),2.64-2.72(m, 1 H),2.84-2.91(m, : 1H), 3.42-3.50(m, 1H), 3.87(s,3H), 6.13(brd,J=3.2Hz, 1H), 6.67(d,J=8.4Hz,2H), Ye 6.94(brs, 1H),7.01(brs, 1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),7.05(brd, J=8.4Hz, 1H),7.25(d,J=8.4H z,1H),7.81(brs,2H). ‎6 ‏مثال‎ ٠ (E)-4-{(45*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6- oxooctahydroquinolizin-4-yl}-N,N-dimethylbenzamide Ye ‎CONMe, ‎MeO 1 4
J
NN ‏ا‎ ‎>= ‎1£) EDC 5 ‏مجم)؛‎ ٠١( HOBT ‏ملليلتر)؛‎ +. ¥) [PEA ‏يضاف على نحو متعاقب‎ (E)-4-{(45*,9aR *)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ‏مجم) إلى محلول من‎ ‏مجم)‎ YY) benzylidene]-6-oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoic acid Y
Y) DMF ‏ملليلتر) في‎ «VY «THF ‏(محلول ¥ جزيئي جرامي في‎ dimethylamine ‏و‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم؛ يقلب محلول التفاعل‎
YAT
‏إضافيا عند ١٠٠"مثوية لمدة ست ساعات. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة.‎ ‏مشبع إلى محلول التفاعل؛ تنفصل الطبقة‎ sodium bicarbonate 3 Ethyl acetate ‏يضاف‎ ‏ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ١ ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لإنتاج 19 مجم من‎ (1:9 = methanol:ethyl acetate ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z499[M"+H].' H-NMR (CDCl5)8(ppm): 1.32-1.43(m,1 H),1.47-1.77(m, 4H),2.00-2.07(m,1H),2.20-2.30(m,2H),2.32(s,3H),2.66-2.78(m, 1 H),2.99(brs,3H), 3.05-3.16(m,4H),3.76-3.85(m, 1H),3.86(s,3H),5.58(brs, 1 H), 6.94(brs, 1H), 7.04(brs, 1H),7.06(brd,J=8.8Hz,1H), 7.26(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,}=7.6Hz,2H), 7.38(d,)= Ye 7.6Hz,2H),7.75(brs,1H),7.81(d,J=2.4Hz, 1H). £Y 5 £1 ‏المثالان‎ ‏تخلية‎ ٠ (E)-(65,9aR)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ye yDbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aS)-6-(3-fluorophenyl)-3- [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one
Cr Cr 0 0 ‏ل‎ H “dd “odd 7 8 2> 1-(3-fluorophenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine ‏تخليق‎ ٠ (3-fluorobenzyl)-(3-fluoro ‏نحصل على 715 مجم من مركب العنوان من‎ ‏مجم) طبقا للطريقة‎ 0 4( 6-iodohexa-1,2-diene ‏مجم)‎ 117( benzylidene)amine -(Journal of the American Chemical Society, 2003, vol.125, p.11956) ‏الموصوفة في‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ ©
VAY
'H-NMR(CDCL)8(ppm): 1.27-1.52(m, 2H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.95-2.05(m, 2H), 3.92(t,J=6.8Hz,1H),4.65(dt,J=6.8,3.2Hz,2H),5.05(quintet,J=6.8Hz, 1 H),6.91- 6.97(m,1H),7.02-7.07(m, 1H), 7.09(d,J=8.0Hz, 1H),7.26-7.30(m, 1H). (2R*,6S*)-2-(3-fluorophenyl)-6-vinylpiperidine (3.143 allylpalladium chloride dimer ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.YY) Acetic acid ‏يضاف‎ ° ‏ملليلتر)‎ V+) THF ‏مجم) في‎ £Y1) 1,1%bis(diphenylphosphino)ferrocene ‏مجم)‎ YT) ‏دقائق. يضاف‎ ٠١ ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة‎ enitrogen sa ‏في‎ ‏ملليلتر) إلى‎ £4) THF ‏مجم) في‎ V0) 1-(3-fluorophenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine ‏ساعة.‎ ٠6 sad ةيوئم*7١ ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ hydrochloric ‏و‎ diethyl ether ‏يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ثم يضاف‎ ٠ ‏عياري إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة المائية. تغسل الطبقة المائية الناتجة مع‎ 7 acid ‏عياري إلى الطبقة الماثية المبردة‎ © sodium hydroxide ‏ثم يضاف محلول‎ «diethyl ether ‏الطبقة.‎ Chloroform ‏أو أقل. يضاف‎ ١١ ‏بالثلج حتى يضبط الأس الهيدروجيني إلى‎ «magnesium sulfate ‏الماثية؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من‎ VEA ‏وتركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ ١٠ ‏المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z206[M"+H].'H-NMR(CDCl:)8(ppm): 1.30-1.60(m, 3H), 1.68-1.80(m, 2H), 1.88-1.96(m, 1H),3.30-3.43(m, 1H),3.66-3.77(m, 1 H),5.04(brd,J=10.0Hz, 1H), 5.20(brd,J=17.2Hz,1H),5.91(ddd,J=17.2,10.4,6.8Hz,1 H),6.89-6.97(m,1H),7.10- 7.20(m,2H),7.23-7.31(m, 1 H). Ye 1-[(2R*,65*)-2-(3-fluorophenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl}-3-buten-1-one ‏تخليق‎ ‎(2R*,65%)-2-(3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ V.VA) Diethyl cyanophosphonate ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)؛‎ +.41) vinylacetic acid « ‏مجم)‎ V£A) fluorophenyl)-6-vinylpiperidine ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب‎ Vo) DMF ‏ملليلتر) في‎ 7 .١( triethylamine
Ethyl acetate ‏ساعة. يضاف‎ YV ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Yo ‏وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل على‎ (Jeli ‏عياري إلى محلول‎ ١ hydrochloric acid s ‏مشبع ومحلول ملحي؛‎ sodium bicarbonate ‏نحو متعاقب الطبقة العضوية الناتجة مع ماء‎
ها تجفف فوق ‎sulfate‏ 01880651000 ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎OAV‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z274[M+H]."H-NMR(CDCly)3(ppm): 1.58-1.66(m, 1H),1.76-1.92(m,‏ ‎4H),2.37-2.46(m, 1H), 3.25(d,J=6.4Hz,2H), 4.85(d,J=10.4Hz,2H), 5.03(d,J=17.2Hz, ©‏ ‎1H), 5.12-5.24(m,2H),5.50(ddd,J=17.2,10.0,7.2Hz,1H),5.58-5.82(m, 1 H),5.98-6.10‏ ‎(m,1H),6.89-6.96(m, 1H), 7.01(d,J=10.4Hz, 1H),7.04-7.12(m, 1 H),7.22-7.30(m, 1 H).‏ تخليق ‎(6R*,9a5*)-6-(3-fluorophenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار في ‎nitrogen sa‏ لمدة ساعتين محلول من ‎1-[(2R*,658*%)-‏ ‎©AY) 2-(3-fluorophenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-3-buten-1-one ٠‏ مجم) وى ‎tricyclohexyl‏ ‎phosphine[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene]‏ ‎AY) [benzylidene]ruthenium (IV) dichloride‏ مجم) في ‎Yo.) methylene chloride‏ ملليلتر) . يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ثم؛ يضاف ).4 ‎triethylamine‏ ‎١©(‏ ملليلتر)؛ ويركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة ‎١٠‏ تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج £10 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z246[M"+H]."H-NMR(CDCl:)8(ppm): 1.39-1.54(m, 1H),1.60-1.78(m,‏ ‎2H), 1.85-1.95(m, 1H),1.98-2.07(m, 1 H),2.21-2.32(m, 1H),2.94-3.12(m,2H),4.27-‏ ‎4.37(m, 1H),5.34(t,]=4.0Hz, 1H),5.68(brd,J=10.0Hz, 1H), 5.84-5.90(m, 1H),6.85-‏ ‎6.93(m,2H),6.98-7.02(m, 1H),7.22-7.29(m, 1H). Y.‏ تخليق ‎(6R*,9a5*)-6-(3-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎٠١( Platinum oxide‏ مجم) إلى محلول من ‎(6R*,9a5*)-6-(3-fluorophenyl)-‏ ‎3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ )£14 مجم) في ‎٠١( methanol‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في تيار ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. يرشح ‎Yo‏ محلول التفاعل خلال مرشح ‎ccelite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-‏ ‎(ethyl acetate‏ لإنتاج ‎FAY‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.
قم ‎1.29-1.42(m, 1H),1.47-1.65(m,‏ :(0ع)5(:ا000) 11-11 .[11+ 15:01/2248]11/-1251 ‎3H),1.69-1.87(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.02-2.10(m, 1 H),2.14-2.26(m, 1H),2.45-2.58‏ ‎(m,2H),3.57-3.67(m,1H),5.40(brt,J=4.0Hz, 1H),6.84-6.93(m,2H),6.97-7.02(m, 1 H),‏ ‎7.23-7.29(m, 1H).‏
© تخليق ‎(6R*,9aS*)-6-(3-fluorophenyl)-3-iodooctahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎JTodotrimethylsilane‏ )£¥.+ ملليلتر) إلى محلول من ‎(6R*,9a5*)-6-(3-fluoro‏ ‎YAY) phenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) 5 ‎N,N,N'N'-tetramethylethylenedi‏ ‎AY) amine‏ .+ ملليلتر) في ‎V0) methylene chloride‏ ملليلتر) مع التبريد بالثلج في جو«عع0100؛ ويقلب محلول التفاعل مع التبريد بالثلج لمدة ‎7٠‏ دقيقة. يضاف ‎Iodine‏ )+04 ‎(one ٠‏ إلى محلول التفاعل مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل مع التبريد بالثلج لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ تتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎«magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎OAV‏ مجم من مركب العنوان :
تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z374[M + Vo‏ ‎diethyl [(65*,9aR*)-6-(3-fluorophenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-yl]phosphonate‏ يقلب عند ١"٠"مثوية‏ لمدة خمس ساعات خليط من ‎(6R*,9aS8*)-6-(3-fluorophenyl)-3-‏ ‎iodooctahydroquinolizin-4-one‏ (لا 4 مجم) مع ‎triethyl phosphite‏ ( ملليلتر). يترك ‎Yo‏ محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 170 مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z384[M"+H].‏ ‏تخليق ‎(E)-(6S*,9aR *)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one Yo‏ يضاف ‎YY) Lithium hydroxide monohydrate‏ مجم) إلى محلول مخلوط من ‎diethyl‏ ‎ve) [(6S*,9aR*)-6-(3-fluorophenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-yljphosphonate‏ ْ
‎Va. :‏ مجم) ‎YYA) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde s‏ مجم) في ‎١٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) 5 ‎ethanol‏ )© ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ الذي يغسل على نحو متعاقب مع ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ومحلول ملحي. تجفف © الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي ‎(asec‏ هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎‘Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج ‎OAY‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z446[M'+H]."H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.34-1.47(m, 1H), 1.52-1.80(m,‏ ‎4H),2.01-2.08(m, 1H),2.17-2.28(m,2H),2.37(s,3H),2.67-2.78(m, 1 H),3.06-3. 1 4(m, ٠‏ ‎1H), 3.77-3.87(m, 1H),3.87(s,3H),5.54(brs, 1H),6.88-6.99(m,3H), 7.03-7.11(m,3H),‏ ‎7.23-7.34(m,2H),7.82(brd,J=2.4Hz, 1H),7.91 (brs, 1 H).‏ تخليق ‎(E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)‏ ‎benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aS)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3- Ye‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏ينفصل ‎racemate (E)-(65*,9aR*)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4- racemate‏ ‎(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ الناتج أعلاه ‎Ye)‏ ‏مجم) بواسطة ‎CHIRALPAK™ JA‏ مصنع بواسطة ‎Y) Daicel Chemical Industries, Ltd.‏ ‎Ye‏ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎(ethanol‏ لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 1 دقيقة (7.7 مجم؛ >799 ‎(ee‏ ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎YE‏ دقيقة (1.7 مجم؛ >799 ‎(ee‏ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 776 دقيقة (مثال )8( ‎ESI-MS;m/z446[M"+H].'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.34-1 .47(m,1H),1.52-1.80(m, Yo‏ ‎4H),2.01-2.08(m, 1H),2.17-2.28(m,2H),2.37(s,3H),2.67-2.78(m, 1H),3.06-3.14(m,‏
١1 1H), 3.77-3.87(m,1H),3.87(s,3H),5.54(brs,1H),6.88-6.99(m,3H),7.03-7.11(m,3H), ° 7.23-7.34(m,2H),7.82(brd,J=2.4Hz,1H),7.91(brs, 1H). )47 ‏دقيقة (مثال‎ VE ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎
ESI-MS;m/z446[M'+H].' H-NMR (CDCl3)(ppm): 1.34-1.47(m,1H),1.52-1.80(m, 4H), 2.01-2.08(m,1H),2.17-2.28(m,2H),2.37(s,3H),2.67-2.78(m,1H),3.06-3.14(m, 1H), 3.77-3.87(m,1H),3.87(s,3H),5.54(brs, 1 H),6.88-6.99(m,3H), 7.03-7.11(m,3H), Yo 7.23-7.34(m,2H),7.82(brd,J=2.4Hz,1H), 7.91(brs, 1H). £8487 ‏المثالان‎ ‏تخليق‎ ‎(E)-(65,9aR)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ‎benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aS)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one (J ® ‏0م‎ 1 0 : © 0 2 1 0 WF
NN J 1 ‏ال‎ H > 2 1-(2-fluorophenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine ‏تخليق‎ ‎(2-fluorobenzyl)-(2- ‏مجم من مركب العنوان من‎ ١١7 ‏على‎ Jans ‏مجم) وعص1ل1,2-0-ة«6-100016 ) 1 مجم) طبقا‎ ) fluorobenzylidene) amine ٠٠ (Journal of the American Chemical Society, 2003, vol.125, ‏للطريقة الموصوفة في‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ 1p. 11956) 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.31-1.43(m,1 H),1.44-1.57(m,1H),1.68- 1 .84(m,2H),1.97- 2.06(m,2H),4.21(t,J=6.8Hz, 1H),4.64(dt,J=6.8,3.2Hz,2H), 5.06(quintet,J=6.8Hz, 1H), 6.98-7.06(m, 1H),7.10-7.15(m, 1H), 7.18-7.26(m,1H),7.35-7.42(m, 1H). (2R*,65*)-2-(2-fluorophenyl)-6-vinylpiperidine ‏تخليق‎ ٠
Yi4y
يضاف ‎VV) Acetic acid‏ .+ ملليلتر) من ‎٠١١( allylpalladium chloride dimer‏ مجم) و ‎Y'££) 1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ مجم) في ‎THF‏ )+1 ملليلتر) في جو«©01608؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف محلول من ‎1-(2-fluorophenyl)hepta-5,6-dienyl-1-amine‏ (1197 مجم) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) © إلى محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند ٠+7”مئوية‏ لمدة ‎١‏ ‏ساعة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تي يضاف ‎diethyl ether‏ ‎hydrochloric acid‏ ؟ عياري إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة المائية. تغسل الطبقة المائية الناتجة مع ‎«diethyl ether‏ ثم يضاف ‎sodium hydroxide‏ © عياري إلى الطبقة المائية مع تبريد ‎lll‏ حتى يضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎١١‏ أو أقل. يضاف ‎Chloroform‏ إلى ‎Ye‏ الطبقة المائية؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وتركز تحثت ضغط مخفض لإنتاج ‎OVA‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z206[M"+H].'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.28-1.68(m,3H),1.70-1.79(m,‏ ‎1H), 1.79-1.88(m,1H), 1.88-1 .98(m,1H),3.26-3.38(m, 1H),4.09(d,J=11.2Hz,1H),‏ ‎5.04(d,J=10.8Hz, 1H),5.20(d,}=17.2Hz, 1H),5.85-5.97(m, 1H), 6.97-7.05(m, 1H), vo‏ ‎7.08-7.15(m, 1H),7.16-7.26(m, 1H),7.54-7.63(m, 1H).‏ تخليق ‎1-[(2R*,6S*)-2-(2-flucrophenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl]-3-buten-1-one‏ ‏يضاف ‎Diethyl cyanophosphonate‏ )9 يا ملليلتر) إلى محلول من ‎(2R*,65%)-2-(2-‏ ‎YA) fluorophenyl)-6-vinylpiperidine‏ مجم) ‎vinylacetic acid‏ )11.+ ملليلتر)؛ ‎X.Y) triethylamine s ٠ |‏ ملليلتر) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفقة لمدة ‎7١‏ ساعة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ‎١ hydrochloric acid‏ عياري إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل على نحو متعاقب الطبقة العضوية الناتجة مع ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشيع ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة © تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج 7؛؟؛ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎yay‏
١١١
ESI-MS;m/z274[M"-+H]. 'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.50-1.64(m, 1H),1.74-2.05(m, 4H),2.10-2.21(m,1H),3.03(brdd,J=16.4,5.6Hz,1H),3.16(dd,]=16.0,6.8Hz, 1H), 5.01- 5.16(m,4H),5.20(d,J=17.2Hz, 1H),5.46-5.57(m, 1H), 5.82-6.02(m,2H),6.97-7.10(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.29-7.36(m, 1H). (6R*,9aS*)-6-(2-fluorophenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ oe 1-[(2R*,65%)- ‏لمدة ساعتين محلول من‎ nitrogen gs» ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار في‎ tricyclohexyl 5 ‏مجم)‎ 447( 2-(2-fluorophenyl)-6-vinylpiperidin-1-yl}-3-buten-1-one phosphine[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2- methylene chloride ‏مجم) في‎ 14) ylidene][benzylidene]ruthenium (IV) dichloride ‏مجم). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ثم؛ يضاف إليه‎ 180( ٠ ‏ملليلتر)؛ ويركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ «.0) triethylamine heptane- ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ . ‏لإنتاج 716 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ (ethyl acetate
ESI-MS; m/z246[M'+H].'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.40-1.55(m, 1H),1.60-1.83(m, 2H), 1.89-2.00(m, 1H), 2.07-2.25(m,2H),2.91-3.10(m,2H),4.31-4.41(m, 1H), 5.47 vo (brt,J=4.0Hz,1H),5.68(dd,J=10.0,0.8Hz,1H),5.80-5.88(m,1H),6.97-7.08(m,2H), 7.12-7.22(m,2H). (6R*,9aS*)-6-(2-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎(6R*,9aS*)-6-(2-fluorophenyl)- ‏مجم) إلى محلول من‎ V1) Platinum oxide ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)» ويقلب‎ A) methanol ‏مجم) في‎ YA) 3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يرشح محلول‎ hydrogen ‏محلول التفاعل في تيار‎ ‏وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ ccellite ‏التفاعل خلال مرشح‎ heptane-ethyl ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ Vo A ‏لإنتاج‎ (acetate
ESI-MS;m/z248[M"+H]. 'H-NMR(CDCl:)5(ppm): 1.25-1.40(m, 1H), 1.52-1.70(m, Yo 2H),1.72-1.87(m,2H), 1.90-2.05(m,2H),2.07-2.18(m,2H),2.37-2.56(m, 2H),3.63- 3.73(m,1H),5.53(t,J=4.0Hz,1H),6.96-7.08(m,2H),7.10-7.22(m,2H).
‎(6R*,9aS*)-6-(2-fluorophenyl)-3-iodooctahydroquinolizin-4-one (3.135‏ يضاف محلول من ‎YA) Todotrimethylsilane‏ .+ ملليلتر) إلى محلول من ‎(6R*,9aS*)-‏ ‎6-(2-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ )4 + ¥ مجم) و -الإطاعس160- 11,1117 ‎ethylenediamine‏ )77.+ ملليلتر) في ‎YY) methylene chloride‏ ملليلتر) مع التبريد بالتلج © في ‎nitrogen sa‏ ويقلب محلول التفاعل مع التبريد بالثلج لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يضاف ‎iodine‏ ‎£V7)‏ مجم) إلى محلول التفاعل مع التبريد ‎Bll‏ ويقلب محلول التفاعل مع التبريد بالثلج لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 00280651000 ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎508٠0‏ مجم من مركب ‎٠‏ العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z374[M"+H].‏ ‏تخليق ‎diethyl [(6S*,9aR *)-6-(2-fluorophenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-yl]phosphonate‏ يقلب عند ‎Ye‏ 4500 لمدة خمسة ساعات خليط من ‎(6R*,9aS*)-6-(2-fluorophenyl)-‏ ‎3-iodooctahydroquinolizin-4-one ٠‏ )+ + © مجم) مع ‎triethyl phosphite‏ ( ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎50٠‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z384[M"+H].‏ ‎(E)-(6S*,9aR *)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ye‏ ‎yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎Lithium hydroxide monohydrate‏ )14 مجم) إلى محلول مخلوط من ‎diethyl‏ ‎[(6S*,9aR*)-6-(2-fluorophenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-yljphosphonate‏ )1 +0 مجم) 5 ‎Y4+) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ مجم) في ‎VY) tetrahydrofuran Yo‏ ملليلتر) ‎ethanol y‏ )£ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ‎Ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ الذي يغسل على نحو متعاقب مع ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ومحلول ملحي. تجفف
Yo ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون‎ EAT ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏مذيب التصفية: نظام‎ ‏القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS; m/z446[M"+H].'"H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.29-1.43(m,1H),1.61-1.90(m, ° 4H),2.04-2.32(m,3H), 2.35(s,3H),2.65-2.75(m,1H),3.05-3.14(m, 1 H),3.82-3.92(m, 1H),3.85(s,3H),5.68(brs, 1H),6.94-6.96(m,1H),7.01-7.10(m,4H),7.16-7.23(m,2H), 7.24-7.28(m,1H),7.76(brd,J=2.8Hz,1H),7.85(brs, 1H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(6S,9aR)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ٠١ benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aS)-6-(2-fluorophenyl)-3-{3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one -racemate (E)-(6S*,9aR*)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4- racemate ‏ينفصل‎ ‎Ye ) ‏الناتج أعلاه‎ (4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylideneloctahydroquinolizin-4-one
Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ IA ‏مجم) بواسطة‎ ١٠ ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ ‏دقيقة‎ PY ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee 799> tana ١.6( ‏دقيقة‎ YY (ee 799> ‏مجم؛‎ VLA) )47 ‏دقيقة (مثال‎ YY ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏كما يلي.‎ Ye
ESI-MS;m/z446[M"+H]."H-NMR(CDCl5)3(ppm):1.29-1.43(m, 1H),1.61-1.90(m, 4H),2.04-2.32(m,3H),2.35(s,3H),2.65-2.75(m, 1H),3.05-3.14(m, 1H), 3.82-3.92(m, 1H), 3.85(s,3H),5.68(brs, 1H),6.94-6.96(m,1H),7.01-7.10(m,4H),7.16-7.23(m,2H), 7.24-7.28(m,1H),7.76(brd,}=2.8Hz,1H),7.85(brs, 1H). (£8 ‏دقيقة (مثال‎ YY ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ve
ESI-MS;m/z446{M*+H].'H-NMR(CDCls)3(ppm):1.29-1.43(m, 1H),1.61-1.90(m, 4H),2.04-2.32(m,3H),2.35(s,3H),2.65-2.75(m, 1H),3.05-3.14(m, 1H),3.82-3.92(m, Ye 1H), 3.85(s,3H),5.68(brs,1H),6.94-6.96(m, 1H),7.01-7.10(m,4H),7.16-7.23(m,2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.76(brd,J=2.8Hz,1H),7.85(brs, 1H). £1 80 ‏المثالان‎ ‎(E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- Vo imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one and (E)- (6R,8S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one
F F
C
0 ‏رآ‎ i +H
AO © ‏الات‎ on 0 ‏ل‎ xr" ‏يز‎ oH
ON IN NON I~, > > 1-(4-bromobutyryl)-2-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one (3433 ‏ملليلتر)؛‎ Y) 4-methoxypyridine ‏نحصل على 1.66 جم من مركب العنوان من‎ ‏ملليلتر)؛‎ ٠٠١١١7 (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ 4-fluorophenylmagnesium bromide (Tetrahedron ‏ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ ٠. 4( 4-bromobutyryl chloride ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ Letters, 1986, vol.27, p.4549-4552) 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 2.20-2.32(m,2H),2.79-2.86(m,3H),3.10-3.16(m, 1H),3.47- 3.55(m,2H),5.47(brd,}=8.0Hz, 1H),6.00(brs, 1H),6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H), 7.75(brs, 1H). Yo (4S*,9aR *)-4-(4-fluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione (3433 1-(4-bromobutyryl)-2-(4- ‏جم من مركب العنوان من‎ ٠.١5 ‏نحصل على‎ Yo
V.AV) tributyltin hydride ‏جم)‎ Y) fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one
Yay
Vay
(The Journal of Organic ‏مجم) طبقا لطريقة الموصوفة في‎ YAT) AIBN 5 ‏ملليلتر)؛‎
‎Chemistry, 1993, vol.58, p.4198-4199)‏ تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎1.58-1.82(m,2H), 1.85-2.01(m,2H),2.34-2.39(m, 1 H),2.45-‏ :(تم)0001:(5) ‎١11-1111‏ ‎2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 6.54‏ ‎(brd,J=7.2Hz, 1H),6.99-7.03(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H). 5‏
‏تخليق ‎(6S*,8R*,9aR *)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-8-methyloctahydroquinolizin-4-one‏ يضاف ‎Methylmagnesium bromide‏ (محلول ‎٠.57‏ جزيئي جرامي في ‎(THF‏ 5.48 ملليلتر) إلى محلول من ‎(4S* 9aR*)-4-(4-fluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-‏ ‎١( dione ٠‏ جم) في ‎YO) THF‏ ملليلتر) مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎ov‏ ‏دقيقة. بسبب عدم اختفاء المادة ‎«Ail‏ يضاف ‎methylmagnesium bromide‏ (محلول ‎٠.97‏ ‏جزيئي جرامي في ‎(THF‏ 0.98 ملليلتر) إضافيا إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة 30 دقيقة. يضاف ‎ammonium chloride‏ مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتنفصسل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎ale‏ ¢ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‎ALY sulfate VO‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج خليط من المادة البادشة مع مركب العنوان. يضاف ‎Methylmagnesium bromide‏ (محلول ‎٠١.97‏ جزيئي جرامي في ‎(THF‏ 0.978 ملليلتر) إلى محلول من الخليط الناتج في ‎V0) THF‏ ملليلتر) مرة أخرى مع التبريد بالثلج؛ يقلب محلول ‎٠‏ التفاعل لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج خليط من المادة البادئة مع مركب © العنوان. يضاف ‎Methylmagnesium bromide‏ (محلول ‎a ٠.47‏ جرامي في ‎(THF‏ ‏9.4 ملليلتر) إلى محلول من الخليط الناتج مرة أخرى في ‎V0) THF‏ ملليلتر) مع التبريد بالثلج مرة أخرى ويقلب محلول التفاعل لمدة ساعة ونصف. يضاف محلول ‎ammonium‏
ا ‎ethyl acetate s ada chloride‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. ‎Juss‏ الطبقة العضوية التاتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج ‎V+‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.26(s,3H),1.56-1.68(m,3H),1.80-2.01(m,3H),2.01-‏ ‎2.12(m,1H),2.42-2.64(m,3H),3.79-3.85(m, 1H), 6.06(brd,J=6.8Hz,1H),6.99-‏ ‎7.05(m,2H),7.18-7.26(m,2H).‏ ‎8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)-8-methylocta Ve‏ *65( ‎hydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎٠١٠١( Triethylamine‏ ميكرولتر) و185011 ‎YAT)‏ مجم) إلى محلول من ‎(6S*,8R*,9aR *)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-8-methyloctahydroquinolizin-4-one‏ ‎٠٠١(‏ مجم) في 1117 ‎١(‏ ملليلتر) مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول ‎Je lil)‏ لمدة ساعة واحدة ‎VO‏ 5 438304( يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي ¢ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‏(مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ لإنتاج 17 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎TH-NMR(CDCl5)8(ppm): 0.00(s,3H),0.12(s,3H),0.72(s,9H),1.48(s,3H),1.68-1.89 Ye‏ ‎(m,3H),1.98-2.12(m,3H),2.20-2.28(m, 1H),2.58-2.68(m,2H),2.70-2.78(m, 1H),4.00-‏ ‎4.06(m,1H),6.11(brd,J=6.8Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),7.27-7.30(m,2H).‏ ‏تخليق ‎(E)-(6S*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin- ~~ Ye‏ ‎4-one‏ ‎Yi4y‏
يضاف ‎LDA‏ (محلول ‎٠.١5‏ جزيئي جرامي في ‎(THF‏ £76 ميكرولتر) إلى محلول من
(6S*,8R* ,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)-8-methylocta ‏ملليلتر) عند صفرمئوية. يقلب محلول‎ Y) THF ‏مجم) في‎ V1) hydroquinolizin-4-one 3-methoxy-4-(4-methyl- ‏ساعة واحدة؛ ثم يضاف محلول من‎ Baal ‏التفاعل عند صفر مئوية‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل.‎ Y) THF ‏مجم) في‎ AY.Y) 1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde © ‏الرطاه إلى‎ acetate 5 ‏عند صفر”مئوية لمدة + دقيقة. يضاف ماء‎ Lilia) ‏يقلب محلول التفاعل‎ magnesium ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏مركب. يبرد إلى‎ aldol ‏مجم من مركب‎ ٠١5.7 ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ sulfate ١( methylene chloride ‏مجم) في‎ ٠١5.7( ‏مركب خام‎ aldol ‏صفرمئوية محلول من‎ ¢ +) methanesulfonyl chloride 5 ‏ميكروالتر)‎ ٠4 ©) Triethylamine ‏ملليلتر). يضاف‎ ٠ ٠١و ‏ساعة واحدة‎ sad ‏الغرفة‎ ha ‏ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة‎ methanol 5 ‏مجم)‎ 77 4 methanol ‏(محلول 778 في‎ Sodium methoxide ‏دقائق. يضاف‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة لمدة ساعة واحدة و٠7 دقيقة.‎ ١( ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة‎ ethyl acetate 5 ‏يضاف ماء‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ Vo ‏(مادة‎ silica ‏ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ethyl ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏مذيب التصفية: نظام‎ ¢Chromatorex NH ‏حاملة:‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما‎ ٠١١ ‏لإنتاج‎ (acetate-methanol
بلي. ‎0.00(s,3H),0.10(s,3H),0.71(s,9H),1.48(s,3H),1.78-1.92(m, ٠٠‏ :(تم) 015 00) ‎١11-1111‏ ‎3H),2.08(dd,J=7.2,14.4,1H),2.20-2.30(m, 1H), 2.45(s,3H),2.60-2.65(m,1H),2.94-‏ ‎3.10(m,2H), 4.00(s,3H),4.10-4.16(m, 1H),6.15(brd,J=6.4Hz,1H),7.08-7.18(m,5H),‏ ‎7.30-7.33(m,2H),7.38-7.43(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.94(s, 1H).‏ ‎(E)-(6S*,8R*,9aR *)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- Yo‏ ‎imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one‏ ‏داف
You )8(- ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ £1 § THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ TBAF ‏يضاف‎ ‎(6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy- ‎4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ Y) THF ‏مجم) في‎ ٠١( ‏إلى محلول التفاعل؛ تتفصل‎ ethyl acetate s axle ammonium chloride ‏يضاف محل”ول‎ © magnesium ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي ¢ تجفف فوق‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ SLY sulfate ‏مذيب التصفية: نظام‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لإنتاج 11.4 مجم من مركب‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <— heptane-ethyl acetate ‏العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ ٠ 'H-NMR(CDCl3)3(ppm):1.64-1.78(m,3H),2.05(s,3H),2.07-2.16(m,2H),2.32(s,3H), 2.45-2.52(m,1H),2.76-2.85(m, 1H), 2.90-2.99(m, 1H),3.87(s,3H),3.94-4.02(m, 1 H), *6.16(brd,J=6.4Hz,1H),6.95(t,J=1.2Hz,1H),7.02-7.07(m,4H),7.24-7.30(m,3H), 7.75 (d,J=1.2Hz,1H),7.82(s, 1H). ‏تخليق‎ 1° (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one and (E)- (6R,8S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol- 1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one racemate (E)-(6S*,8R*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3- racemate ‏يتفصل‎ Ye [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydro ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ IA ‏بواسطة‎ (ane 11.2) ‏الناتج أعلاه‎ quinolizin-4-one ‏لإنتاج مركب‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏ومركب العنوان‎ (ee £39< tana YV.Y) ‏العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 5.7 دقيقة‎ (ee 749> ‏مجم؛‎ YA.0) ‏النشط بصريا مع زمن استبقاء 1.9 دقيقة‎ Yo (£0 ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 0.7 دقيقة (مثال‎ ‏كح‎
Yo
'H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.64-1.78(m,3H),2.05(s,3H),2.07-2.16(m,2H),2.32(s,3H), 2.45-2.52(m,1H),2.76-2.85(m,1H),2.90-2.99(m, 1H), 3.87(s,3H),3.94-4.02(m, 1 H), 6.16(brd,J=6.4Hz, 1H), 6.95(t,J=1.2Hz,1H),7.02-7.07(m,4H),7.24-7.30(m,3H), 7.75 (d,J=1.2Hz,1H),7.82(s, 1H).
° تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 1.9 دقيقة (مثال £7( ‎'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.64-1.78(m,3H),2.05(s,3H),2.07-2.16(m,2H), 2.32(s,3H),‏ ‎2.45-2.52(m,1H),2.76-2.85(m, 1H),2.90-2.99(m, 1H),3.87(s,3H),3.94-4.02(m, 1H),‏ ‎6.16(brd,J=6.4Hz,1H),6.95(t,J=1.2Hz,1H),7.02-7.07(m,4H),7.24-7.30(m,3H), 7.75‏ ‎(d,J=1.2Hz,1H),7.82(s,1H). : ١‏
الأمثلة اك فى حك نف اف واه
.(E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, (E)-(6R,8S,9aS)-6- (4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) Yo benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)- 3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-1,2,3,6,9,9a- hexahydroquinolizin-4-one, (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin- 4-one, (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- Ye 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, and (E)- (6R,8R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one
! | 0 1% » ‏ب‎ ‎H 0 ‏وب ب‎ > N _o 2 ‏م صحة‎ ‏ل حب 1 0 ل‎ vy ‏ب كير‎ J 8 gr ‏يه ددن‎
F £ ‏ع‎ ‎i > 0 J
Pa xn N Pa > N 0 > N ‏ال مج‎ SOTO. SOT 1-(4-bromobutyryl)-2-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one (3435 ‏ملليلتر)ء‎ Y) 4-methoxypyridine ‏نحصل على 1.66 جم من مركب العنوان من‎ ‏ملليلتر)؛‎ ٠٠١١١7 (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ 4-fluorophenylmagnesium bromide (Tetrahedron ‏ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ Y.£) 4-bromobutyryl chloride 5 ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ .1.6116:5, 1986, 701.27, p.4549-4552) 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 2.20-2.32(m,2H),2.79-2.86(m,3H),3.10-3.16(m,1H),3.47- 3.55(m,2H),5.47(brd,J=8.0Hz,1H),6.00(brs, 1 H),6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H), 7.75(brs, 1H). Vo (4S*,9aR*)-4-(4-fluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ‏تخليق‎ ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(4- ‏جم من مركب العنوان من‎ ٠.١59 ‏نحصل على‎
V.AY) tributyltin hydride ‏جم)‎ Y) fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ٠١ (The Journal of Organic ‏مجم) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ YA) AIBN ‏ملليلتر)؛‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ Chemistry, 1993, vol.58, p.4198-4199) 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.58-1.82(m,2H), 1.85-2.01(m,2H),2.34-2.39(m, 1H),2.45- 2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz, 1H),2.97-3.01(m, 1 H),3.49-3.56(m, 1H), 6.54(brd,
J=7.2Hz,1H),6.99-7.03(m,2H),7.21-7.24(m,2H). ‏تخليق‎ ٠ ‏ال‎
X.Y
(6S*,8R* ,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-8-methyloctahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر)‎ 0.9A (THF ‏جزيئي جرامي في‎ +41 ) Methylmagnesium bromide ‏يضاف‎ ‎V) (4S*,9aR*)-4-(4-fluorophenylhexahydroquinolizine-2,6-dione ‏إلى محلول من‎ ‏دقيقة. بسبب‎ ٠٠ ‏ملليلتر) مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة‎ YO) THF ‏جم) في‎ ‏(محلول 0.576 جزيئي‎ methylmagnesium bromide ‏عدم اختفاء المادة البادئة؛ يضاف‎ © ‏دقيقة.‎ Te ‏ملليلتر) إضافيا إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة‎ 0.48 (THF ‏جرامي في‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل‎ ethyl acetate s ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏يضاف محلول‎ magnesium ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ SLY sulfate ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏لإنتاج خليط من المادة البادثشة مع مركب العنوان. يضاف‎ (ethyl acetate-methanol ‏ملليلتر) إلى‎ 0.9A (THF ‏جرامي في‎ Apa ‏(محلول 1 ؛‎ Methylmagnesium bromide ‏مرة أخرى؛ ويقلب محلول‎ BIL ‏ملليلتر) مع التبريد‎ 10) THF ‏محلول من الخليط الناتج في‎ ‏إلى‎ ethyl acetate 5 ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏التفاعل لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول‎ ‏محول التفاعل» وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛‎ 1 ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة‎ SY magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ heptane-ethyl ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لإنتاج خليط من المادة البادئة مع مركب‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- acetate (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١.976 ‏(محلول‎ Methylmagnesium bromide ‏العنوان. يضاف‎ ‏ملليلتر) مع التبريد‎ V0) THF ‏ملليلتر) إلى محلول من الخليط الناتج مرة أخرى في‎ 2.48 © ammonium ‏ونصف. يضاف محلول‎ dela ‏ويقلب محلول التفاعل لمدة‎ «gyal ‏بالتلج مرة‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة‎ ethyl ‏مشبع وع266121‎ chloride ‏لامائي؛ ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏(مذيب‎ silica ‏ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم‎ ١6١ ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏التصفية: نظام‎ vo
من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.
"H-NMR(CDCI;)8(ppm): 1.26(s,3H),1.56-1.68(m,3H),1.80-2.01(m,3H),2.01-2.12 (m,1H),2.42-2.64(m,3H),3.79-3.85(m, 1 H),6.06(brd,J=6.8Hz,1H),6.99-7.05(m,2H), 7.18-7.26(m,2H).
تخليق
(E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- e imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, (E)-(6R,8S,9aS)-6- (4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)- 3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-1,2,3,6,9,9a- hexahydroquinolizin-4-one, (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4- ٠١ methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin- 4-one, (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, and (E)-
(6R, 8R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one Ve ‏ميكرولتر)‎ At) methanesulfonyl chloride 5 ‏ميكرولتر)‎ ¥'+ Y) Triethylamine ‏يضاف‎ ‎(6S*,8R*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-8-methyloctahydro ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) مع التبريد بالثلج؛‎ ¥) methylene chloride ‏مجم) في‎ ٠٠١( quinolizin-4-one sodium bicarbonate ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف ماء‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate y ‏مشبع‎ ٠ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏مجم)‎ ٠١( Platinum oxide ‏خام. يضاف‎ olfein ‏مجم من خليط مركب‎ VY ‏مخفض لإنتاج‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول‎ ©) methanol ‏في‎ (ase VY) ‏خام‎ olefin ‏إلى محلول من خليط مركب‎ ؟١ ‏ميجاباسكال عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة‎ ١.4 ‏عند ضغط‎ hydrogen sa ‏التفاعل في‎ ‏وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض‎ ccelite ‏ساعة. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح‎ Yo ‏مجم من خليط من مركب مختزل خام مع مركب المادة البادئة 01600. يضاف‎ VU ‏لإنتاج‎ ‏ميكرولتر) إلى محلول من الخليط الناتج‎ YT (THF ‏(محلول 5 جزيثي جرامي في‎ LDA
ب
Y.o ‏ملليلتر)‎ Y) THF ‏مجم) في‎ 7 ( olefin ‏من المركب المختزل الخام مع مركب المادة البادئة‎ ‏واحدة؛ ثم يضاف محلول‎ dela ‏عند صفر"مثوية. يقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة‎
THF ‏؟ مجم) في‎ 4 ) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏من‎ ‏(؟ ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل إضافيا عند صفر”مئوية لمدة ساعة‎ ‏محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة‎ Methyl acetate 5 ‏واحدة و١٠ دقائق. يضاف ماء‎ © ‏ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏خام. يبرد إلى صفر"مئوية محلول من مركب‎ aldol ‏مخفض لإنتاج 79.5 مجم من مركب‎ 4( Triethylamine ‏ملليلتر). يضاف‎ ١( methylene chloride ‏خام )¥4.0 مجم) في‎ aldol ‏ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب‎ ٠1.7( methanesulfonyl chloride ‏ميكرولتر)‎ ‏(محلول 778 في‎ Sodium methoxide ‏ساعتين. يضاف‎ sad ‏الغرفة‎ pha ‏عند درجة‎ ٠ ‏عند درجة‎ ly ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي‎ ١( ethanol y ‏مجم)‎ YY «methanol ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة‎ ethyl acetate 5 ‏دقيقة. يضاف ماء‎ © ٠ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium sulfate ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ heptane-ethyl ‏مذيب التصفية: نظام‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏عمودي هلام‎ ٠ ‏مجم من خليط من ثلاث‎ YY.) ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- acetate
CHIRALPAK™ ‏الناتج بواسطة‎ racemate ‏من مركبات العنوان . ينفصل خليط‎ racemate ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏مصنع بواسطة‎ AD-H (E)-(65* 8R*,9aR*)-6-(4- ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا من‎ (ethanol fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ٠
Y.)) ‏مع زمن استبقاء 0.9 دقيقة‎ benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one ‏ومركب العنوان النشط بصريا منه مع زمن استبقاء 8.8 دقيقة )1.71 مجم؛‎ (ee £99< ‏مجم؛‎ ‎(ee 2> (£V ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 0.9 دقيقة (مثال‎ ‏كما يلي.‎ Ye 'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.50-1.65(m,4H),1.77-1.90(m, 1H),1.96-2.04(m, 1H),2.33(s,3H),2.36-2.43(m, 1 H),2.65-2.74(m, 1 H),2.84-2.94(m,
١١ 1H),3.42-3.48(m, 1H),3.87(s,3H),6.21-6.26(m, 1H),6.95(s,1H),7.02-7.07(m,4H), 7.19-7.29(m,3H), 7.80-7.84(m,1H),7.84(s, 1H). (EA ‏دقيقة (مثال‎ AA ‏من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ Breall ‏تكون القيم‎ 'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.50-1.65(m,4H),1.77-1.90(m, 1 H), ° 1.96-2.04(m, 1H),2.33(s,3H),2.36-2.43(m,1H),2.65-2.74(m,1H),2.84-2.94(m, 1 H), 3.42-3.48(m,1H),3.87(s,3H),6.21-6.26(m, 1 H),6.95(s,1H),7.02-7.07(m,4H),7.19- 7.29(m,3H),7.80-7.84(m,1H),7.84(s, 1H). (E)-(6S*,9aR*)-6-(4- ‏بالإضافة إلى ذلك؛ نحصل على المركب النشط بصريا من‎ fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl- ٠ /794> tana 7.1( ‏دقيقة‎ A ‏مع زمن استبقاء‎ 1,2,3,6,9,92-hexahydroquinolizin-4-one ee 794> tana 7.0٠( ‏دقيقة‎ ١7.١ ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee (£9 ‏بصريا مع زمن استبقاء 9.8 دقيقة (مثال‎ Jalil) ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان‎ "H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.71-1.78(m,1H),1.85(s,3H),1.88-1.95(m,1H),1.95- Yo 2.03(m, 1H),2.32(s,3H),2.38-2.48(m, 1 H),2.68-2.80(m,2H),3.60-3.72(m, 1H), 3.85(s,3H),5.60-5.64(m,1H),6.27-6.32(m, 1H),6.93(s,1H),6.98-7.06(m,4H),7.24- 7.28(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.76(s,1H),7.80(s, 1 H). ‏دقيقة (مثال‎ ١7.١ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ : ‏كما يلي‎ ( 0. Ye
TH-NMR(CDCl5)3(ppm):1.71-1.78(m,1H),1.85(s,3H),1.88-1.95(m, 1 H),1.95-2.03 (m,1H),2.32(s,3H),2.38-2.48(m, 1H),2.68-2.80(m,2H),3.60-3.72(m, 1H), 3.85(s,3H), 5.60-5.64(m,1H),6.27-6.32(m,1H),6.93(s,1H),6.98-7.06(m,4H),7.24-7.28(m, 1H), 7.45-7.50(m,2H),7.76(s,1H),7.80(s, 1H). (E)-(6S*,85* 9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- J—aily Yo ‏الذي‎ methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ 18 ‏يكون مفصولا في العملية أعلاه بواسطة‎ oY ‏يفشل‎ ‏ال‎
١ ‏لإنتاج مركب‎ (ethanol ‏طور متحرك:‎ tam YO X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏ومركب نشط بصريا مع‎ (ee /44<¢ ‏مجم‎ 7.١ ) ‏دقيقة‎ ١١١١ ‏نشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ee 7449> tana ٠١٠( ‏دقيقة‎ ١6.48 ‏زمن استبقاء‎ ‏دقيقة (مثال‎ ١١١١ ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استيقا ء‎ ‏كما يلي.‎ (0) 'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.36(m,3H),1.65-1.80(m,2H), 1.82-2.18(m,3H),2.31(s,3H),2.76-2.92(m,2H),3.82-3.91(m, 1H), 3.85(s,3H), 5.55 Vo (dd,J=10,7.6Hz,1H),6.93(s, 1H),6.99-7.04(m,4H),7.22-7.26(m,3H),7.74-7.77(m, 1H). ‏دقيقة (مثال‎ YA ‏تكون القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏كما يلي.‎ (ey ve : 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.36(m,3H),1.65-1.80(m, Ye -2H),1.82-2.18(m,3H),2.31(s,3H),2.76-2.92(m,2H),3.82-3.91(m, 1 H), 3.85(s,3H), 5.55(dd,J=10,7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.99-7.04(m,4H),7.22-7.26(m,3H),7.74-7.77(m, 1H). oy ‏مثال‎ ‏تخلية‎ ‎(E)-(4R,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- ‎phenylhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‎0 1 H a <0 ‏"م‎ N H (4R,9aR)-4-phenylhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏تخليق‎ ‎Y14y
١ (S)-1-[(R)-2-hydroxy-1- ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين محلول من‎ ‏الذي يكون مركب معروف موصوف في‎ phenylethyl]-6-oxopiperidine-2-carbonitrile ((European Journal of Organic Chemistry, 2004, vol.23, p.4823-4829) ‏ملف (انظر‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر). يضاف محلول‎ V) ‏مشبع‎ hydrochloric acid-ethanol ‏في‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ تنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ chloroform s ‏مشبع‎ © ٠ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏مجم)‎ ££+) Sodium borohydride ‏خام. يضاف‎ ester ‏مخفض لإنتاج 457 مجم من مركب‎ ‏ملليلتر) مع‎ ٠١( methanol ‏مجم) في‎ £0Y) ‏الخام الناتج‎ ester ‏إلى محلول من مركب ال‎ ‏لمدة ساعة واحدة +0 دقيقة ثم عند‎ Lue jim ‏التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ تنفصل‎ ethyl ‏وع806181‎ ole ‏دقيقة. يضاف‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ magnesium ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ 68 ٠ ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ \ £0) Triethylamine ‏يضاف‎ .diol ‏لإنتاج 117 مجم من مركب‎ (ethyl acetate-methanol ‏الناتج‎ diol ‏مجم) إلى محلول من مركب ال‎ 99.V) p-toluenesulfonyl chloride s ‏ميكرولتر)‎ Vo ‏ملليلتر) مع التبريد بالثلج؛ يقلب محلول التفاعل‎ £) methylene chloride ‏مجم) في‎ V+ A) potassium tert- ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف بالتنقيط محلول التفاعل من‎ potassium tert- ‏ملليلتر) مع التبريد بالثلج. ثم يضاف‎ €) THF ‏مجم) في‎ 997.7( butoxide ‏مجم) إلى محلول التفاعل» الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث‎ 19 4( butoxide ‏محلول التفاعل»؛ تنفصل الطبقة‎ ethyl acetate ole ‏ساعات و١؛ دقيقة. يضاف‎ Yo magnesium sulfate ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ ethyl acetate- ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏لإنتاج 77.7 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ (methanol 'H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.28-1.38(m, 1H),1.57-1.68(m, 1H),1.79-1.87(m,2H),2.36- Yo 2.46(m,1H),2.51-2.58(m,1H),3.27(dd,J=11.2,11.2Hz,1H),3.57-3.64(m,1H),3.83-
3.87(m,2H),4.49(d,J=11.2Hz,1H),5.80(d,J=3.2Hz,1H),7.24-7.36(m,3H),7.51- 7.53(m,2H). (E)-(4R,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 yI)benzylidene] -4- phenylhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ° ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ ١١١8 CTHF ‏جزيئي جرامي في‎ V.0 ‏(محلول‎ LDA ‏يضاف‎ ‎THF ‏مجم) في‎ YY -¥) (4R,9aR)-4-phenylhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏دقيقة؛ ثم‎ 7٠0 ‏يقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة‎ Aye daa ‏ملليلتر) عند‎ " )
Y'A.Y) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏يضاف محلول من‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة‎ ١( THF ‏مجم) في‎ ٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف‎ ethyl acetate 5 ‏دقيقة. يضاف ماء‎ VO ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ heptane- ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ .alcohol ‏مجم من مركب‎ YY.) ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- ethyl acetate methylene ‏مجم) في‎ YY.) ‏الناتج‎ alcohol ‏يبرد إللى صفرمئوية محلول من مركب‎ Vo methanesulfonyl ‏ميكرواتر) ى‎ 19.7( Triethylamine ‏ملليلتر). يضاف‎ Y) chloride £0 ‏ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ V4.Y) chloride methanol 5 ‏مجم)‎ ٠٠١ «methanol ‏(محلول 778 في‎ Sodium methoxide ‏دقيقة. يضاف‎ ‏دقيقة. يضاف‎ ٠0 ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١( ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate sel Ye ‏ثم تركز تحت ضغط‎ ¢ SY magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ethyl acetate- ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏مذيب التصفية؛ نظام‎ ¢Chromatorex NH ‎(methanol‏ لإنتاج 0.£ ‎V‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎"H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.39-1.49(m,1H),1.88-1.94(m, 1H),2.31(s,3H),2.42-2.50 Yo‏ ‎(m,1H),2.97-3.03(m,1H),3.31(t,J=11.2Hz,1H),3.74-3.82(m, 1H),3.85(s,3H),3.86-‏ ‎Yiay
‎3.95(m,2H), 4.54(d,J=11.2Hz,1H),5.92(brd,J=3.2Hz,1H),6.91-7.01(m,3H), 7.21-‏ ‎7.39(m,4H),7.58-7.61(m,2H),7.71-7.74(m, 1H), 7.83(m, 1H).‏ مثال ‎of‏ ‎(E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- °‏ ‎yl)benzylidenelhexahydropyrrolidin-3-one‏ ‏21 0 ‎OT 5 F‏ ‎NN wd)‏ حر تخليق ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,4-difluorophenyl)-5-oxopentanoate‏ ‎٠‏ إلى محلول من -2 ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester‏ ‎(a> 1) ethyl ester‏ في ‎٠٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر)؛ يضاف بالتنقيط عند ‎gto‏ ‏خلال ‎٠١‏ دقائق ‎3,4-difluorophenylmagnesium bromide‏ (محلول 1.0 جزيئي جرامي في ‎٠٠ stetrahydrofuran‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند 0 4 "مثوية إلى صفرمئوية لمدة ساعتين. يضاف ماء إلى محلول التفاعل بكميات صغيرة؛ ثم بالاستخلاص مع ‎-ethyl acetate‏ ‎Ve‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‎(heptane-ethyl acetate alla)‏ لإنتاج ‎ALY‏ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z394[M"+Na].‏ ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.28(t,J=7.6Hz,3H), 1.42(s,9H),2.00-2.13(m, 1 H),2.25- Xe‏ ‎2.40(m,1H),2.95-3.15(m,2H),4.21(q,J=7.6Hz,2H),4.30-4.45(m,1H),5.10-5.20(m,‏ ‎1H), 7.20-7.30(m,1H),7.70-7.83(m,2H).‏
ARR
‎(2R,5S)-5-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-‏ ‎ethyl ester‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري في ‎40.A) ethyl acetate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,4-difluorophenyl)-‏ ‎S-oxopentanoate ©‏ (8.7/ جم) في ‎ethyl acetate‏ (97.4 ملليلتر) عند درجة حرارة ‎idyll‏ ‏ويقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة أربع ساعات. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لإنتاج 7.5 جم من الزيت ذو اللون الأصفر. يذاب المنتج الخام في متقائعة ‎ethyl‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر) . يضاف بالتتقيط إليه ماء ‎٠٠١( sodium bicarbonate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يخضع محلول التفاعل للاستخلاص ‎٠‏ مع ‎Juss ethyl acetate‏ المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‏6ه لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎5.١‏ جم من زيت بلون أحمر باهت. يضاف ‎Palladium-carbon‏ (يحتوي على ‎cela 70 ٠‏ 00 مجم) إلى محلول من الزيت الناتج ذو اللون الأحمر الباهت في ‎Vo) ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في ‎hydrogen s>‏ لمدة أربع ساعات. يزال ‎Palladium-carbon‏ في محلول التفاعل بالترشيح خلال ‎VO‏ مرشح ‎coelite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎5.١‏ جم من الزيت ذو اللون الأصفر . يضاف ‎V.£A) triethylamine‏ ملليلتر) 5 ‎V.A%) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم) إلى محلول من الزيت ذو اللون الأصفر الناتج في ‎A+) DMF‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم بالاستخلاص مع ‎.ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فرق ‎magnesium sulfate‏ © ا لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لإنتاج 5.9 جم من مركب العنوان. تكون ‏القيم المميزة من المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z378[M"+Nal].‏ ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.19and 1.41(s,9H), 1.30-1.49(m,3H),1.80-1.95(m, | H),‏ ‎1.95-2.10(m, 1H),2.15-2.40(m,2H),4.27(q,J=7.6Hz,2H), 4.34and4.71(t,J=7.6Hz, 1 H), Yo‏ ‎4.40-4.50and4.85-4.97(m, 1H), 7.05-7.15(m,1H),7.20-7.30(m,1H),7.46-7.55(m, 1H).‏ ‏تخليق
YAY tert-butyl (E)-(2S,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2R,58)-5-(3,4- ‏إلى محلول من‎ (a= V.%0) Lithium borohydride ‏يضاف‎ ‎difluorophenyl)pyrrolidine-1 2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester ‏مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ jin ‏ملليلتر) عند‎ 04) tetrahydrofuran ‏في‎ (ax 0.4) © ‏ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع‎ VY ‏درجة حرارةٍ الغرفة لمدة‎ magnesium sulfate ‏الاطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي» تجفف فوق‎ 2666© ‏يضاف بالتنقيط‎ alcohol ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 7.9 جم من مركب‎ ‏في‎ (lle ٠١( oxalyl chloride ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ 1.¥'Y) DMSO ‏عند -١7"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة‎ (alll 04) dichloromethane ٠ ‏المحدد أعلاه )3.¥ جم)‎ alcohol ‏الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف بالتنقيط محلول من مركب‎ ‏ملليلتر) إلى المحلول عند -١٠”مثوية؛ ويقلب محلول التفاعل‎ Yo) dichloromethane ‏في‎ ‏ملليلتر) إلى‎ VY) Triethylamine ‏دقيقة. يضاف بالتنقيط‎ ١١ ‏عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ‏دقيقة. يصب‎ 7١ ‏إلى صفرمئوية لمدة‎ AAT ‏المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ‏المادة المستخلصة مع‎ Juss ethyl acetate ‏ثم بالاستخلاص مع‎ cela ‏محلول التفاعل في‎ 00 ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ magnesium sulfate ‏محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏جم) إلى‎ ١754 ‏زيت؛‎ 7760( Sodium hydride ‏يضاف‎ aldehyde ‏جم من مركب‎ 4 ‏ملليلتر) عند درجة‎ Yo) DMF ‏في‎ (a> Y.£Y) trimethyl phosphonoacetate ‏محلول من‎ ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول من‎ 7١ ‏حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة‎ ‏ملليلتر)» ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ V+) 214 ‏أعلاه )9.¥ جم) في‎ aldehyde ٠٠ ethyl acetate ‏ثم بالاستخلاص مع‎ cele ‏الغرفة لمدة ساعتين. يصب محلول التفاعل في‎ ‏لامائي؛ ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لإنتاج 0.£ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من‎ (heptane-ethyl acetate all) ‎Ye‏ المركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z390[M"+Na].‏
YyY 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.10-1.50(m,9H),1.77-1.93(m,2H),2.08-2.20(m, 1 H),2.22- 2.36(m,1H),3.78(s,3H),4.40-4.66(m, 1 H),4.66-4.94(m, 1H), 6.03(d,J=14.4Hz, 1H), 6.90-7.16(m,4H). ‏تخليق‎ ‎tert-butyl (2S,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-methoxycarbonylethyl)pyrrolidine-1- © carboxylate tert- ‏ماء؛ 900 مجم) إلى محلول من‎ 75 ٠ ‏(يحتوي على‎ Palladium-carbon ‏يضاف‎ butyl (E)-(2S,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-methoxycarbonylvinyl)pyrrolidine-1- ‏ملليلتر)»؛ ويقلب محلول التفاعل في‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏في‎ (a> £.0) carboxylate ‏في‎ Palladium-carbon J} ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف.‎ hydrogens ٠ ‏وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض‎ ccelite ‏محلول التفاعل بالترشيح خلال مرشح‎ ‏لإنتاج )£1 جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z392[M"+Nal. 'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.10-1.50(m,9H),1.60-1.70(m, 1H),1.70-1.90(m,2H),1.94- 2.06(m,1H),2.16-2.32(m,2H),2.36-2.50(m,2H),3.70(s,3H), 3.98(s,1H),4.60-4.90(m, Vo 1H), 6.90-7.14(m,3H). (58,7aR)-5-(3,4-difluorophenyl)hexahydropyrrolidin-3-one ‏تخليق‎ ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ٠١( ethyl acetate ‏في‎ hydrochloric acid ‏يضاف محلول من‎ tert-butyl (2S,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-methoxycarbonylethyl)pyrrolidine-1- ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١( ethyl acetate ‏في‎ (a= ).©) carboxylate ٠ ‏دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لإنتاج 1.0 جم من زيت‎ 7١ ‏لمدة‎ 43400 sodium ‏ملليلتر). يضاف إليه محلول‎ V+) ethanol ‏بلون أصفر. يذاب المنتج الخام في‎ saab ‏لمدة ساعة‎ ةيوئم"٠‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١( ‏عياري‎ © hydroxide ‏عياري. يركز‎ © hydrochloric acid ‏يبرد محلول التفاعل إلى صفرمئوية ويتعادل مع‎ ‏ملليلتر).‎ Y +) dichloromethane ‏وتعلق المادة المتخلفة في‎ yadda ‏المحلول تحت ضغط‎ © ‏*"مئوية لمدة‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ Y.0) Thionyl chloride ‏يضاف إليه‎ ‏ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتعلق المادة المتخلفة في‎
"١
V0) ‏عياري‎ © sodium hydroxide ‏ملليلتر)؛ ثم بإضافة محلول‎ V+) dichloromethane ‏دقيقة ثم يصب في ماء مثلج؛‎ 3٠ ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تغسل الطبقة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏ثم بالاستخلاص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ‏مجم‎ ١/70 ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ © ‏من مركب العنوان.‎ ‏تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z238[M +H]. 'H-NMR(CDCly)3(ppm): 1.55-1.70(m, 1H), 1.85-2.10(m,3H),2.30-2.40(m, 1H),2.50- 2.70(m,1H),2.57(dd,J=8.8,16.8Hz,1H),2.70-2.85(m, 1H), 4.03-4.18(m, 1H), 4.61(d, Vo
J=9.2Hz, 1H),6.89-7.02(m,2H),7.07-7.15(m, 1H). “diethyl [(5S,7aR)-5-(3,4-difluorophenyl)-3-oxohexahydropyrrolidin-2- yl]phosphonate (55,7aR)-5-(3,4- ‏ملليلتر) إللى محلول من‎ +.) 1Y) odotrimethylsilane ‏يضاف‎ vo
N,N,N',N'-tetramethyl ~~ (=== Y + +) difluorophenyl)hexahydropyrrolidin-3-one ‏ملليلتر) عند صفر مئوية؛‎ 0) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ +. €Y +) ethylenediamine ‏مجم) إلى‎ YA) Todine ‏دقيقة. يضاف‎ 3٠ ‏ويقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة‎ 0 ‏لمدة‎ hall ‏محلول التفاعل عند صفرتمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة‎ ‏مثلج؛ ثم بالاستخلاص مع‎ sodium thiosulfate ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ Yo ‏عياري ومحلول ملحي؛‎ ١ hydrochloric acid ‏تغسل المادة المستخلصة مع‎ ethyl acetate ‏مجم من‎ 7٠١ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ ¢ SY magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎
TY) ‏الناتج‎ iodine ‏لمدة ساعتين محلول من مركب ال‎ Bue) Te ‏يقلب عند‎ iodine ‏مركب‎ ‏ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز‎ ©) triethyl phosphite ‏مجم) في‎ ‏»تحت ضغط مخفض لإنتاج 400 مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة من المركب‎ ‏كما يلي.‎
ESI-MS; m/z374[M"+H].
Yi4y
‏تخليق‎ ‎ٍ (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylidene]hexahydropyrrolidin-3-one 3-methoxy-4-(4- ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ ©7.A) Lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl ~~ [(5S,7aR)-5-(3,4- 5 ‏مجم)‎ V+) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde © ‏الناتج أعلاه )£40 مجم)‎ difluorophenyl)-3-oxohexahydropyrrolidin-2-yl]Jphosphonate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة‎ €) ethanol y ‏ملليلتر)‎ ١( tetrahydrofuran ‏في‎ ‏مثلج؛ ثم‎ sodium bicarbonate ‏ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء‎ VY ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏الزت». تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ acetate ‏بالاستخلاص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ٠ ‏مجم‎ YO. ‏لإنتاج‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم) بواسطة عمود‎ Yo) ‏من منتج خام من مركب العنوان. تعاد تنقية المنتج الخام الناتج‎
Daicel Chemical ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H) ‏انحلال بصري تمهيدي‎ ‏مجم من مركب‎ AE ‏لإنتاج‎ (ethanol-hexane ‏سم)ء نظام‎ YO X ‏سم‎ Y) Industries, Ltd. ‏العنوان. تكون القيم المميزة من المركب كما يلي.‎ Ne
ESI-MS;m/z436[M'+H]. 'H-NMR(CDCls)3(ppm): 1.70-1.84(m,1H),2.11(dd,J=7.2,12.8Hz, 1H), 2.18(quint,J =6.0Hz, 1H), 2.32(s,3H),2.60-2.76(m, 1H),2.93(ddd,J=3.6,6.8,16.4Hz,1H), 3.40(ddd,
J=2.0,5.6,16.4Hz, 1H),3.89(s,3H),4.06-4.16(m, 1 H),4.79(d,J=9.2Hz, 1 H),6.92-7.04 (m,3H),7.09(d,J=1.2Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.20-7.24(m, 1H), 7.28(d,J=8.0Hz, Ye 1H), 7.76(d,J=1.2Hz, 1H). oo ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ‎(E)-(35,9aS)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]octahydropyrrolo[1,2-aJazepin-5-one Yo yi4y
F
Qo 0 ‏ا‎ ‎JOO ‎NTN & ba تخليق ‎tert-butyl (28,5S)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-[(E)-4-methoxycarbonyl-3-butenyl]‏ ‎pyrrolidine-1-carboxylate‏ ‏° يضاف بالتتقيط ‎sae‏ من ‎tert-butyl ~~ (2S,5R)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(2-‏ ‎(a> Y.Y) methoxy-carbonylethyl)pyrrolidine-1-carboxylate‏ في ‎Y +) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(a> +.Y40) lithium aluminum hydride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ ‎٠١(‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يضاف على التعاقب ماء ).+ ملليلتر)» محلول ‎+.Y) 715 sodium hydroxide‏ ملليلتر)». ‎٠‏ وماء )19+ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة ‎Fo‏ دقيقة. بعدئذ؛ يزال الملح غير العضوي بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة لنحصل على ؟ جم من مركب ‎.alcohol‏ ‏يضاف بالتتقيط ‎٠ .757( DMSO‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎+.4Y) oxalyl chloride‏ ملليلتر) في ‎V+) dichloromethane‏ ملليلتر) عند -<١7*مثوية؛‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف بالتتقيط محلول من مركب ‎alcohol‏ الناتج (؟ جم) في ‎(Lille ٠١( dichloromethane ٠‏ إلى محلول التفاعل عند = ‎eye”‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة 10 دقيقة. يضاف بالتنقيط ‎triethylamine‏ )1.4 ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند -١٠“مئوية‏ إلى صفر مئوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يصب محلول التفاعل في ‎Ae ela‏ يستخلص مع 216 الاطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎٠‏ 7" جم من مركب ‎.aldehyde‏ يضاف ‎sodium hydride‏ (زيت 760 ‎(pa ١6‏ إلى محلول من 005000008661216 ‎٠١7 9( trimethyl‏ جم) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول من مركب
ا ‎aldehyde‏ الناتج ‎Y)‏ جم) في ‎Vo) DMF‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يصب محلول التفاعل في ‎cele‏ ثم يستخلص مع ‎.ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي ؛» تجفف فرق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate ©‏ لنحصل على ‎٠١١7‏ جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة ‎ESI-MS;m/z418[M'+Na].‏ ‏تخلية ‎tert-butyl (2S,5S)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(4-methoxycarbonylbutyl)pyrrolidine-1-‏ ‎carboxylate Ve‏ يضاف ‎palladium-carbon‏ (يحتوي على ماء 750 ‎£8Y‏ + جم) إلى محلول من ‎tert-butyl (2S,58)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-[(E)-4-methoxycarbonyl-3-butenyl]‏ ‎(a> ).Y) pyrrolidine-1-carboxylate‏ في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يزال ‎palladium-carbon‏ في ‎Ve‏ محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎٠١7‏ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z420[M"+Na].'"H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.00-1.88(m,16H),1.90-2.10‏ ‎(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.80-4.00(m, 1H),4.50-4.90‏ ‎(m,1H),6.89-6.96(m,1H),6.97-7.13(m,3H).‏ ‎٠‏ تخلية ‎(3S,9aS)-3-(3,4-difluorophenyl)octahydropyrrolo[ 1,2-a]azepin-5-one‏ يذاب | ‎tert-butyl (2S,5S)-2-(3,4-difluorophenyl)-5-(4-methoxycarbonylbutyl)‏ ‎(a> ٠١١( pyrrolidine-1-carboxylate‏ في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر). يضاف إليه محلول من ‎hydrochloric acid‏ 4 عياري في ‎VV) ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎Lae 5 Yo‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة . يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎١.0‏ جم من زيت بلون أصفر. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z298[M +H].‏ ‎Yay‏
يذاب المنتج الخام )1.0 جم) في ‎٠١( ethanol‏ ملليلتر). يضاف إليه محلول ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ © عياري ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند 44500 لمدة ساعة واحدة. يبرد محلول التفاعل إلى صفر مثوية ويتعادل مع ‎hydrochloric acid‏ © عياري. يركز المحلول تحت ضغط مخفض؛ وتعلق المادة المتخلفة في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر). © يضاف إليه ‎thionyl chloride‏ )€ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند 000 لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط ‎cpm dha‏ وتعلق المادة المتخلفة في ‎V+) dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ثم يضاف محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري ‎Vo)‏ ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎9٠‏ دقيقة ثم يصب في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الرطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate ٠‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على 0.78 جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z266[M +H].‏ ‎'"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.46-1.74(m,4H),1.86-2.22(m,6H),2.43-2.53(m, 1H),2.66‏ ‎(dd,J=7.2,14.4Hz,1H),3.76-3.88(m, 1H),5.25(d,J=7.6Hz, 1H), 6.93-6.99(m,1H),7.00- ٠٠‏ ‎7.13(m,2H).‏ ‎diethyl [(3S,9aS)-3-(3,4-difluorophenyl)-5-oxooctahydropyrrolo[ 1,2-a]azepin-6-yl]‏ ‎phosphonate‏ ‏7 يضاف ‎+.V 1) jodotrimethylsilane‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(38,9a8)-3-(3,4-‏ ‎N,N,N',N'-tetra- 4 FEN «.YYo ) difluorophenyl)octahydropyrrolo[ 1,2-a}azepin-5-one‏ ‎٠.47 0( methylethylenediamine‏ ملليلتر) في ‎dichloromethane‏ )0.¥1 ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف ‎+.Y4Y) iodine‏ جم) إلى محلول التفاعل عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Yo‏ 6؛ دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول ‎sodium thiosulfate‏ مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الاطاء. تغسل المادة المستخلصة مع ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ومحلول ملحي؛ يجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎٠.7١‏
Yi4y
جم من مركب ‎iodine‏ يقلب عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة ساعتين محلول من مركب ‎iodine‏ الناتج ‎(aa +.)‏ في ‎V) triethyl phosphite‏ ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 0.07 جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z402[M +H]. °‏ تخليق ‎(E)-(3S,9aS)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yI)‏ ‎benzylidene]octahydropyrrolo[1,2-a]azepin-5-one‏ ‏يضاف ‎171A) lithium hydroxide‏ +.+ جم) إلى محلول مخلوط من ‎3-methoxy-4-(4-‏ ‎٠ ) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde | ٠‏ جم) و ‎diethyl [(3S,9a8)-3-(3,4-‏ ‎difluorophenyl)-5-oxooctahydropyrrolo[ 1,2-aJazepin-6-yljphosphonate‏ الناتج أعلاه ‎(ax +.0Y)‏ في ‎V) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) 5 ‎ethanol‏ )£ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء ‎sodium bicarbonate‏ مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي» تجفف ‎Ve‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎YYY‏ .+ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z464[M +‏ ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.70-2.40(m,9H),2.31(s,3H),2.90-3.00(m, 1 H),3.85(s,3H),‏ ‎3.84-3.98(m,1H),5.28-5.34(m, 1H),6.92-6.96(m,1H),6.98-7.18(m,6H),7.25(d,J=7.6 Ye‏ ‎Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz, 1H).‏ مثال 01 تخليق ‎(E)-(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎benzylidene}hexahydroindolizin-5-one Yo‏
YY.
Cl ©
MeO SN N 1
OCD
= (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-chlorophenyl)-5-oxopentanoate ‏تخليق‎ ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر)ء يضاف‎ ٠٠١( tetrahydrofuran ‏في‎ (a> 4 ¢CAS No. 128811-48-3) ethyl ester ١ ‏(محلول‎ 4-chlorophenylmagnesium bromide ‏دقيقة‎ ٠١ ‏بالتنقيط عند — + 456508 خلال‎ © ‏"مثوية إلى‎ 4 ٠- ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ١7.٠ ‏016171؛‎ ether ‏جزيئي جرامي في‎
Agi ja ‏إلى المحلول في دفعات صغيرة عند‎ ele ‏لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ Ae Jha ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏ثم يستخلص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل‎ magnesium sulfate ‏لنحصل على 9.6 جم من‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏مركب العنوان كزيت عديم اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z392[M+Nal]. '"H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),2.00-2.50(m,2H),2.95- 3.20(m,2H),4.10-4.50(m,2H),4.10-5.20(m,2H),7.41-7.47(m,2H),7.86-7.92(m,2H). ethyl (R)-5-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏تخليق‎ Yo ‏ملليلتر)‎ Yo) ethyl acetate ‏عياري في‎ 4 hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-chlorophenyl)-5- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب‎ Yo) ethyl acetate ‏في‎ (a> ©.7) oxopentanoate ‏حرارةٍ الغرفة لمدة ساعتين. يركز محلول التفاعل تحت ضغط‎ da ‏محلول التفاعل عند‎ sodium bicarbonate ‏مخفض لنحصل على © جم من زيت بلون أصفر. يضاف بالتتقيط ماء‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام في‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ ‏دقيقة. يخضع محلول التفاعل للاستخلاص‎ 7١ ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏مع‎
‎AY sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.7 جم من مركب العنوان كزيت
‏بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z525[2M"+Nal].‏ ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.18-2.43(m,2H),2.90-3.03(m, 1H),‏ ‎3.05-3.20(m,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.85-4.95(m, 1H),7.36-7.41(m,2H),7.79-7.85 °‏ ‎(m,2H).‏ ‎(2R,5S)-5-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-‏ ‎ethyl ester‏ ‎٠١‏ يضاف ‎V.+ 0) sodium borohydride‏ جم) إلى محلول من ‎ethyl (R)-5-(4-‏ ‎Y.©) chlorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏ جم) في ‎A+) methanol‏ ملليلتر) 5 ‎Yo) acetic acid‏ ملليلتر) عند —80 460° خلال خمس دقائق. يقلب محلول التفاعل عند -5؛"مئوية إلى صفرمتوية لمدة ثلاث ساعات. يضاف محلول ‎disodium‏ ‎hydrogen phosphate‏ إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎٠١ VO‏ دقيقة؛ ويتبخر المذيب العضوي تحت ضغط مخفض. تخضع المادة المتخلفة للاستخلاص مع ‎acetate‏ ارطاه. تغسل الطبقة العضوية مع ماء ‎sodium bicarbonate‏ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎7.6١‏ جم من زيت بلون أصفر. يضاف ‎V.£4) triethylamine‏ ملليلتر) 5 ‎Y.V1) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم) إلى محلول من الزيت الناتج في ‎dichloromethane‏ )+0 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل ‎Yo‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ع200181._الزطاه. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‎ALY sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ١.؟‏ جم من مركب العنوان
‏كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎Yo‏ [71 1551-115:0/2376]14
‏تذخاف
YYY
'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.17and1.41(s,9H),1.26-1.38(m,3H),1.84-2.10(m,2H), 2.16-2.36(m,2H),4.20-4.30(m,2H),4.30-5.00(m,2H),7.25-7.35(m,2H),7.45-7.60 (m,2H). tert-butyl (2S,5R)-2-(4-chlorophenyl)-5-((E)-2-methoxycarbonylvinyl) pyrrolidine- ° 1-carboxylate (2R,58)-5-(4- ‏مجم) ( محلول من‎ AVY) lithium borohydride ‏يضاف‎ ¥.¥') chlorophenyl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester ‏ملليلتر) عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة‎ 04) tetrahydrofuran ‏في‎ (as ethyl ‏ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ VY ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ magnesium sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق‎ acetate ‏كزيت بلون‎ alcohol ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على * جم من مركب‎ ٠١7 4( oxalyl chloride ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ٠٠١ ( DMSO ‏أصفر. يضاف بالتنقيط‎ ‏ويقلب محلول التفاعل عند‎ AV = ‏ملليلتر) عند‎ £4) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ ‎٠‏ نفس درجة الحرارة ‎sad‏ ثلاث دقائق. يضاف إليه بالتنقيط عند = 0 45007 محلول من مركب ‎alcohol‏ المحدد أعلاه )¥ ‎(aa‏ في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل ‏عند نفس درجة الحرارة لمدة 10 دقيقة. يضاف ‎٠٠١١7( triethylamine‏ ملليلتر) إلى المحلول» ويقلب محلول التفاعل عند -١6"مئوية‏ إلى صفرمثوية لمدة ‎7١‏ دقيقة. يصب محلول التفاعل ‏في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف ‎٠‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ؟ جم من مركب ‎aldehyde‏ كزيت بلون أصفر باهت. يضاف ‎sodium hydride‏ (زيت 250 1د ‏جم) إلى محلول من ‎trimethyl phosphonoacetate‏ (7.77 جم) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند ‏درجة حرارةٍ الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. يضاف هذا المحلول إلى محلول من ‎aldehyde‏ أعلاه ‎T)‏ جم) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند درجة ‎la‏ الغرفة؛ ويقلب محلول ‎Yo‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎ad‏ ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الإطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‏6 لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي
عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎YA‏ جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z388[M*+Na].‏ ‎'H-NMR(CDCls)8(ppm): 1.00-1.50(m,9H),1.75-1.95(m,2H),2.05-2.20(m, 1 H),2.20-‏ ‎2.35(m, 1H),3.77(s,3H),4.30-5.00(m,2H),5.95-6.10(m, 1H),6.95-7.05(m, | H),7.18(d, ©‏ ‎J=8.4Hz,2H),7.30(d,}=8.4Hz,2H).‏ ‏تخليق ‎methyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري في ‎V4.£) ethyl acetate‏ ‎٠‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎tert-butyl (28,5R)-2-(4-chlorophenyl)-5-((E)-2-‏ ‎Y.A) methoxycarbonylvinyl) pyrrolidine-1-carboxylate‏ جم) في ‎ethyl acetate‏ )© ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند ٠*"”مثوية ‎Ye sad‏ دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.8 جم من مادة صلبة بلون أصفر." يضاف بالتنقيط ‎٠.997( diethyl cyanophosphonate‏ ملليلتر) إلى محلول من المادة الصلبة ‎٠‏ ذات اللون الأصفر الناتجة ‎«(ills 1.1) vinylacetic acid «(pa Y.0)‏ و ‎triethylamine‏ ‎¥.1Y)‏ ملليلتر) في ‎DMF‏ )£4 ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول ‎Je lil)‏ عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعتين. يصب محلول التفاعل في ‎cla‏ مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl‏ ‎Juss .acetate‏ المادة المستخلصة على التوالي مع محلول ‎١ hydrochloric acid‏ عياري؛ ماء ‎cardia sodium bicarbonate‏ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي وتركز تحت ضغط ‎٠٠‏ مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎heptane-‏ ‎(ethyl acetate‏ لنحصل على ‎7.١‏ جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z334[M*+H].‏ ‎'"H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.30-3.20(m,6H),3.76and3.79(s,3H),4.60-5.20(m, 4H),‏ ‎5.70-6.20(m,2H),6.90-7.40(m,5H). Yo‏ تخليق ‎(35,8aR)-3-(4-chlorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one‏ ‎Y14r‏
يضاف حفاز ‎Grubbs‏ من الجيل الثاني )009 مجم) إلى محلول من ‎methyl (E)-3-‏ ‎Y.Y) [(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate‏ جم) في ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في ‎nitrogen sa‏ لمدة خمس ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎triethylamine ©‏ )£ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط ‎(aide‏ وتتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎٠١١‏ جم من مركب العنوان كزيت بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z248[M +H].‏ ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.70-1.90(m,2H),2.05-2.15(m, 1H),2.25-2.45(m, 1H),2.90- ٠‏ ‎3.05(m,2H),4.20-4.35(m, 1 H),5.10(d,1=8.8Hz, 1H),5.98-6.04(m, 1 H),6.06-6.12(m,‏ ‎1H),7.00-7.08(m,2H),7.20-7.28(m, 2H).‏ تخليق ‎(3S,8a8S)-3-(4-chlorophenyl)hexahydroindolizin-5-one‏ ‏يضاف ‎V0) platinum oxide‏ مجم) إلى محلول من ‎(3S,8aR)-3-(4-chlorophenyl)-‏ ‎(ax 1.Y) 2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ٠٠‏ في ‎methanol‏ )+ © ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس ساعات. يزال ‎platinum‏ ‎oxide‏ من محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لتحصل على ‎١‏ جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما ‎٠‏ يلي. ‎ESI-MS;m/z250[M*+H].‏ ‎'H-NMR(CDCls)3(ppm): 1.50-1.90(m,4H),1.90-2.10(m,2H),2.15-2.50(m,4H),3.52-‏ ‎3.65(m, 1H),5.08(d,J=8.8Hz, 1H),7.06(d,J=8.4Hz,2H), 7.25(d,}=8.4Hz,2H).‏ تخليق ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-ylJphosphonate Yo‏ يضاف بالتتقيط ‎+.Y1Y) iodotrimethylsilane‏ ملليلتر) إلى محلول من -4(-3-)38,828( ‎١( chlorophenyl)hexahydroindolizin-5-one‏ جم) و ‎N,N,N',N'-tetramethylethylenedi-‏ ‏ا
YYo ‏ملليلتر) عند صفر*مئوية؛ ويقلب محلول‎ £ +) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ Y.. ©) amine ‏جم) إلى محلول التفاعل عند‎ ٠.77( iodine ‏دقيقة. يضاف‎ Yo ‏التفاعل عند صفر مئوية لمدة‎ ‏دقيقة. يضاف محلول‎ © ٠ ‏صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ‏الزإتلا». تغسل المادة‎ acetate ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium thiosulfate ‏التفاعل إلى محلول‎ magnesium ‏عياري ومحلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ١ hydrochloric acid ‏المستخلصة مع‎ ©
Jdodine ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على مركب‎ SY sulfate triethyl ‏الناتج في‎ jodine ‏يقلب عند ١٠٠"”مثوية لمدة ساعتين محلول من مركب‎ ‏ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط‎ ٠١( phosphite ‏مخفض لنحصل على 7.5 جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z386[M"+H]. ١ ‏تخليق‎ ‎(E)-(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ‎benzylidene}hexahydroindolizin-5-one ‎3-methoxy-4-(4- ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ YOO) lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(4-chloro- 5 ‏مجم)‎ AYO ) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ٠
A) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ Y.©) phenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl]phosphonate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ T+) ethanol y ‏ملليلتر)‎ ‏تغسل‎ ethyl acetate ‏ساعات. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ ued ‏لامائي؛ ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏(نظام‎ silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ dorm ٠ ‏جم من مركب العنوان كمادة صلبة عديمة‎ ٠.47 ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 1551-15 :0/2448]1/1 7+ '"H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.66-1.88(m,3H),2.02-2.12(m, 1H),2.26-2.40(m,2H), 2.30 (s,3H),2.68-2.82(m,1H),3.10-3.20(m, 1H),3.76-3.90(m,1H),3.85(s,3H),5.20(d,)=8.8 Yo
Hz,1H),6.94(s,1H),7.02-7.16(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.20-7.34(m,1H),7.28(d,
J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.76(d,)=2.0Hz,1 H).
مثال ‎ov‏ ‏تخليق ‎(E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one‏ ‏]اج ‏. ‎COT F‏ ‎wr‏ يا يم : َ ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,4,5-trifluorophenyl)-5-oxopentanoate‏ إلى معلق من ‎+.£0Y) magnesium‏ جم) في ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر)» يضاف بالتنقيط عند © **مئوية خلال ‎١١‏ دقيقة ‎Y.Y) 1-bromo-2,4,5-trifluorobenzene‏ ملليلتر)؛ ‎٠‏ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط هذا المحلول إلى محلول من ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl‏ ‎ester‏ )£ جم) في ‎YO) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) عند -40؟*مئوية خلال ‎٠١‏ دقائق؛ ويقلب محلول التفاعل عند = ‎Lg to‏ إلى صفرمئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء إلى المحلول في دفعات صغيرة عند صفر"مئوية؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ 1زاه. تغسل المادة المستخلصة ‎V0‏ مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي»؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. ‎a‏ المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎heptane-ethyl all) silica‏ ‎(acetate‏ لنحصل على 0.£ جم من مركب العنوان كزيت عديم اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.29(t,]=7.2Hz,3H), 1.42(s,9H),1.90-2.10(m, 1 H),2.20-‏ ‎2.40(m, 1H),2.90-3.20(m,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),4.20-4.50(m, 1 H),5.00-5.20(m, Ye‏ ‎1H),6.95-7.05(m, 1H),7.70-7.80(m, 1 H).‏ تخليق ‎ethyl (R)-5-(2,4,5-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏ ‎Yay‏
‏ملليلتر)‎ Y +) ethyl acetate ‏عياري في‎ ¢ hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,4,5-trifluorophenyl)-5- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب‎ Yo) ethyl acetate ‏في‎ (a> €.0) oxopentanoate : ‏محلول التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط‎ sodium bicarbonate ‏بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ماء‎ Cu) ‏مخفض لنحصل على ؛ جم من‎ ‏ملليلتر). يقلب‎ Yo) ethyl acetate ‏ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام في‎ Vo) ‏مشبع‎ ‏دقيقة؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة‎ 7١ ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏ضغط مخفض لنحصل على 7.8 جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر باهت. تكون القيم‎ ‏المميزة للمركب كما يلي.‎ ٠
ESI-MS;m/z272[M +H]. ‏تخليق‎ ‎| (2R,5S)-5-(2,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-¢thyl ester ‏(يحتوي على ماء 7550 290+ جم) إلى محلول من‎ 7٠١ palladium-carbon ‏يضاف‎ Vo ‏جم)‎ Y-A) ethyl (R)-5-(2,4,5-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏عند درجة حرارة‎ hydrogen ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو‎ 04) ethyl acetate ‏في‎ ‏في محلول التفاعل بالترشيح؛ ثم تركز‎ palladium-carbon ‏الغرفة لمدة ست ساعات. يزال‎ ‏المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.8 جم من مركب مختزل. يضاف‎ ‏إلى محلول من‎ (a Y.1Y) di-tert-butyl dicarbonate y ‏ملليلتر)‎ Y.VY) triethylamine ٠ ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ o( ble ¥ +) DMF ‏المركب المختزل الناتج في‎ .ethyl acetate ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ ele ‏لمدة ست ساعات. يصب محلول التفاعل في‎ ‏ثم تركز‎ SY magnesium sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏(نظام‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون‎ £.Y ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate Yo ‏القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
YYA
'"H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.23and1.43(s,9H),1.20-1.50(m,3H), 1.82-2.08(m,2H), 2.18-2.44(m,2H),4.15-4.40(m,2H),4.15-5.30(m,2H),6.80-6.95(m, 1 H),7.85-8.05 (m, 1H). tert-butyl (2S,5R)-2-(2,4,5-trifluorophenytl)-5-((E)-2-methoxycarbonylvinyl) ° pyrrolidine-1 -carboxylate (2R,58)-5-(2,4,5- ‏جم) إلى محلول من‎ +.ATY) lithium borohydride ‏يضاف‎ ‎trifluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester ‏ملليلتر) عند صفر*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ £4) tetrahydrofuran ‏في‎ (an £.Y) ‏ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ VY sad ‏درجة حرارةٍ الغرفة‎ ٠ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ¢ ale ‏المادة المستخلصة مع محلول‎ Juss ‏الاطا.‎ 6166© ‏كزيت بلون‎ alcohol ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.7 جم من مركب‎ 1.17) oxalyl chloride ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ 1.70) DMSO ‏أصفر. يضاف بالتنقيط‎ ‏ملليلتر) عند -7*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ € +) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ ‏نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف إليه بالتنقيط عند -١٠“مثوية محلول من مركب‎ ١ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل‎ ٠١( dichloromethane ‏المحدد أعلاه (7.7 جم) في‎ alcohol ‏ملليلتر) إلى‎ VV.) triethylamine ‏دقيقة. يضاف بالتنقيط‎ ١١ ‏عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ‏دقيقة. يصب‎ 7٠ ‏المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند -٠٠*مئوية إلى صفرتمئوية لمدة‎ ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول‎ ethyl acetate ‏ثم يستخلص مع‎ cole ‏محلول التفاعل في‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ¢ SY ‏(زيت‎ sodium hydride ‏كزيت بلون أصفر باهت. يضاف‎ aldehyde ‏جم من مركب‎ 7
DMF ‏جم) في‎ Y.)4) trimethyl phosphonoacetate ‏إلى محلول من‎ (an » 410 0 ‏دقيقة. يضاف هذا‎ ٠١ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة‎ Te) ‏ملليلتر) عند درجة حرارة‎ ٠١( DMF ‏أعلاه (7.7 جم) في‎ aldehyde ‏المحلول إلى محلول من‎ ‏ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل‎ sad ‏الغرفة»؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ Yo ‏المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف‎ Juss ‏في ماء؛ ثم يستخلص مع 1656© الاطاء.‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ 117 ٍ
YY4 ‏لنحصل على 7.7 جم من‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ '"H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.00-1.50(m,9H),1.80-1.90(m,2H),2.10-2.20(m, 1H),2.30- 2.45(m, 1H),3.78(s,3H),4.30-5.20(m, 2H), 5.95-6.15(m, 1 H),6.85-7.15(m, 3H). ‏تخليق‎ oo methyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(2,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-y1] acrylate
YV.A) ethyl acetate ‏عياري في‎ 4 hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ tert-butyl (28,5R)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)-5-((E)-2-methoxy- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند‎ ٠١( ethyl acetate ‏جم) في‎ 7.7( carbonylvinyl)pyrrolidine-1-carboxylate ٠ ‏دقيقة. يركز محلول‎ Te ‏نفس درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند © *"مثوية لمدة‎ ‏التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.7 جم من مادة صلبة بلون أصفر. يضاف‎ . ‏ملليلتر) إإلى محلول من المادة الصلبة ذات‎ 7.77( diethyl cyanophosphonate ‏بالتنقيط‎ ‎triethylamine 5 ‏ملليلتر)‎ ٠١( vinylacetic acid ‏جم)ء‎ ¥.V) ‏اللون الأصفر الناتجة‎ ‏ملليلتر) عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس‎ Yo) DMF ‏ملليلتر) في‎ ٠ ‏(لا‎ ١١ ethyl ‏درجة الحرارة لمدة ساعتين. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium ‏عياري؛ ماء‎ ١ hydrochloric acid ‏المادة المستخلصة مع محلول‎ Juss acetate ‏لامائي وتركز تحت‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ومحلول ملحي؛ ثم تجفف فوق‎ bicarbonate ‏(نظام‎ silica ‏ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون‎ 7.١ ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ٠ ‏القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 1251-15 :0/2354]11 + (35,8aR)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎methyl (E)-3- ‏جم) إلى محلول من‎ +-£Y£) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs ‏يضاف حفاز‎ ‏جم)‎ ٠١ ) [(2R,55)-1-(3-butenoyl)-5-(2,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate ٠٠ ‏تكثيف البخار في‎ sale) ‏ملليلتر)؛ ويسخن محلول التفاعل مع‎ £4) dichloromethane ‏في‎ ‏لمدة خمس ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ nitrogen sa
YY. ‏دقيقة. يركز‎ ٠١ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل»؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة‎ A) triethylamine ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت‎ ١ ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z268[M +H]. 8 'H-NMR(CDCl5)(ppm): 1.68-1.82(m, 1H), 1.86(dd,J=6.0,12.8Hz, 1H),2.10-2.20(m, 1H),2.30-2.43(m,1H),2.90-3.08(m,2H),4.20-4.35(m, 1H),5.31(d,J=9.2Hz,1H),6.00- 6.15(m,2H),6.65-6.75(m, 1H),6.85-6.95(m, 1 H).. (3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏تخليق‎ ‎(38,8aR)-3-(2,4,5-trifluoro- ‏مجم) إلى محلول من‎ 4 4.9( platinum oxide ‏يضاف‎ Ve ‏ملليلتر)؛‎ Y'+) methanol ‏في‎ (a= V) phenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس ساعات. يزال‎ hydrogen sa ‏ويقلب محلول التفاعل في‎ ‏من محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض.‎ platinum oxide heptane-ethyl all) silica ‏تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني باهت. تكون القيم‎ ١.75 ‏لنحصل على‎ (acetate Vo ‏المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z270[M +H]. diethyl [(3S,8aR)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl1] phosphonate Ye (35,8a8)-3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +. £V7) jodotrimethylsilane ‏يضاف بالتنقيط‎
N,N,N',N"- 5 ) ‏جص م‎ +.V0) (2,4,5-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏ملليلتر) عند‎ Yo) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ 1.¥4) tetramethyl-ethylenediamine +.A0) jodine ‏صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر مئوية لمدة ¥ دقيقة. يضاف‎ ‏جم) إلى محلول التفاعل عند صفر مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ YO ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium thiosulfate ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ ٠ ‏عياري ومحلول ملحي‎ ١ hydrochloric acid ‏الرطاء. تغسل المادة المستخلصة مع‎ acetate
‏جم‎ ٠.١١ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ .100106 ‏من مركب‎ ‏جم) في‎ ٠١٠١( iodine ‏لمدة ساعة واحدة محلول من مركب‎ de Te ‏عند‎ ly ‏ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت‎ 1) triethyl phosphite ‏ضغط مخفض لنحصل على 7 جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.‎ ©
ESI-MS;m/z406[M"+H]. ‏تخليق‎ ‎(E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl- 111-110108201-1- yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one 3-methoxy-4-(4- ‏جم) إلى محلول مخلوط من‎ +.Y10) lithium hydroxide ‏يضاف‎ Ve diethyl [(3S,8aR)-3-(2,4,5-tri- 5 (a> +.% +) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ——> ‏جسسسم)‎ Y) fluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl]Jphosphonate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظل عند‎ V1) ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ £) tetrahydrofuran ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ VY ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ¢ ale ‏المادة المستخلصة مع محلول‎ Juss ethyl acetate ٠ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏جم من مركب العنوان كمادة‎ ٠١.997 ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏صلبة عديمة اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z468[M"+H]. '"H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.60-1.83(m,2H),1.83-1.94(m, 1H),2.00-2.18(m, 1H),2.25- Y- 2.40(m,2H),2.31(s,3H),2.68-2.84(m,1H),3.12-3.23(m, 1H),3.74-3.90(m, 1H),3.86(s, 3H),5.39(d,J=8.8Hz, 1H),6.74-6.88(m, 1 H),6.88-7.00(m, 2H), 7.06(s, 1 H),7.09(d,J= 8.0Hz, 1H),7.24-7.34(m, 1H), 7.73(s,1H),7.70(s, 1 H). oA ‏مثال‎ ‏تخليق‎ Ye (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yhbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one
ح ‎or‏ ‏0 ‎OT FOF‏ ‎NTN LO‏ = ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,3,4-trifluorophenyl)-5-oxopentanoate‏ إلى معلق من ‎(a> +.£0Y) magnesium‏ في ‎Y +) tetrahydrofuran‏ ملليلتر)» يضاف © بالتنقيط عند © **مثوية خلال ‎١١‏ دقيقة ‎Y.YV) 1-bromo-2,3,4-trifluorobenzene‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط هذا المحلول إلى محلول من ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl‏ ‎(ax £) ester‏ في ‎YO) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) عند ‎at v=‏ خلال ‎٠١‏ دقائق؛ ويقلب محلول التفاعل عند — 0 ‎Gye‏ إلى صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء إلى المحلول ‎٠‏ في دفعات صغيرة عند صفر"مئوية؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي ¢ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎heptane-ethyl all) silica‏ ‎(acetate‏ انحصل على 7.؛ جم من مركب العنوان كزيت عديم اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ض ‎'H-NMR(CDCl3)(ppm): 1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),1.95-2.20(m, 1 H),2.20- vo‏ ‎2.40(m, 1H),2.95-3.20(m,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.20-4.50(m, H),5.05-5.25‏ ‎(m,1H),7.00-7.15(m, 1H),7.60-7.75(m, LH).‏ تخليق ‎ethyl (R)-5-(2,3,4-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎hydrochloric acid‏ 4 عياري في ‎Y +) ethyl acetate‏ ملليلتر) ‎٠‏ إلى محلول من ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,3,4-trifluorophenyl)-5-‏ ‎(a £.Y) oxopentanoate‏ في ‎V0) ethyl acetate‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط ‎٠‏ ‏مخفض لنحصل على 2.0 جم من زيت بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ماء ‎sodium‏ ‎Yay‏
‎bicarbonate‏ مشبع ‎*١(‏ ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يخضع محلول التفاعل للاستخلاص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎SY magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎VY‏ جم من مركب ‎٠‏ العنوان كزيت بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS; m/z272[M"+H].‏ ‎'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.18-2.30(m, 1 H),2.32-2.44(m, 1 H),‏ ‎2.98-3.10(m, 1H),3.12-3.24(m, 1 H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.85-4.90(m, H),6.95-‏ ‎7.05(m, 1H),7.25-7.85(m, LH).‏ ‎٠‏ تخليق ‎(2R,5S)-5-(2,3,4-trifluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester‏ ‎2-ethyl ester‏ يضاف ‎palladium-carbon‏ (يحتوي على ماء ‎(pn 6 + Los‏ محلول ‎Oe‏ ‎Y.Y) ethyl (R)-5-(2,3,4-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏ جم) ‎٠‏ في ‎VYY) ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في ‎hydrogen sa‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يزال ‎palladium-carbon‏ في محلول التفاعل بالترشيح؛ ثم تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.70 جم من مركب مختزل. يضاف ‎triethylamine‏ (.0 ملليلتر) 5 ‎Y.A +) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم) إلى محلول من المركب المختزل الناتج في ‎FoF) DMF‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ست ساعات. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎£.Y‏ جم من مركب العنوان كزيث بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎"H-NMR (CDCl5)8(ppm): 1.22and1.53(s,9H), 1.18-1.48(m,3H), 1.85-2.08(m, 2H), Yo‏ ‎2.20-2.44(m,2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.25-5.25(m,2H),6.90-7.05(m, 1 H),7.70-‏ ‎7.90(m, 1H).‏
‎(E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(2,3,4-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate‏ ‏يضاف ‎+.ATY) lithium borohydride‏ جم) إلى محلول من ‎(2R,58)-5-(2,3,4-‏ ‎trifluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester‏ ‎€.Y) ©‏ جم) في ‎tetrahydrofuran‏ )£4 ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ؛ ساعات. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎Juss .ethyl acetate‏ المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.7 جم من مركب ‎alcohol‏ كزيت بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ‎Y) DMSO‏ ).1 ملليلتر) إلى محلول من ‎oxalyl chloride‏ )1.¥1 ‎Ve‏ ملليلتر) في ‎dichloromethane‏ )+ ملليلتر) عند ‎١-‏ 7*مثوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف إليه بالتنقيط عند — 0 4007 محلول من مركب ‎alcohol‏ أعلاه (7.7 جم) في ‎V+) dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عنذ نفس درجة الحرارة لمدة ‎V0‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط ‎AVA) triethylamine‏ ملليلتر) إلى المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند -١٠“مئوية‏ إلى صفرمئوية لمدة ‎١‏ دقيقة. يصب ‎Vo‏ محلول التفاعل في ‎cele‏ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎٠.7‏ جم من مركب ‎aldehyde‏ كزيت بلون أصفر باهت. يضاف ‎sodium hydride‏ (زيت ‎١.410 6‏ جم) إلى محلول من ‎Y.) 4) trimethyl phosphonoacetate‏ جم) في ‎DMF‏ ‏(0© ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يضاف هذا © المحلول إلى محلول من ‎aldehyde‏ أعلاه ‎Y.Y)‏ جم) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎«WY magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎٠.8‏ جم من ‎tert-butyl (2S,5R)-2-(2,3,4-trifluorophenyl)-5-[(E)-(2- ٠٠‏
. ‏كزيت بلون أصفر‎ methoxycarbonylvinyl)]pyrrolidine-1-carboxylate
Yro 4.VY) ethyl acetate ‏عياري في‎ ¢ hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ tert-butyl (2S,5R)-2-(2,3,4-trifluorophenyl)-5-[(E)-(2- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ٠١( ethyl acetate ‏جم) في‎ ).A) methoxy-carbonylvinyl)]pyrrolidine-1-carboxylate ‏دقيقة. يركز‎ ٠0 sad ‏*"مثوية‎ ٠ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ‏جم من مادة صلبة بلون أصفر.‎ ٠.8 ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ ٠ ‏ملليلتر) إلى محلول من المادة الصلبة‎ ٠١١١( diethyl cyanophosphonate ‏يضاف بالتنقيط‎ triethylamine 5 ‏ملليلتر)؛‎ +.1VY) vinylacetic acid «(a> ٠١8( ‏ذات اللون الأصفر الناتجة‎ ‏ملليلتر) عند صفر“مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس‎ ؟١(‎ DMF ‏ملليلتر) في‎ Y.YY) ethyl ‏درجة الحرارة لمدة ساعتين. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ ‏عياري؛ ماء‎ ١ hydrochloric acid ‏المادة المستخلصة على التوالي مع محلول‎ Juss ‏ع806181.‎ ٠ ‏لامائي‎ magnesium sulfate ‏ثم تجفف فوق‎ ¢ ale ‏مشبع؛ ومحلول‎ sodium bicarbonate silica ‏وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر.‎ ٠.7 ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate als) ‏تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z354[M"+H]. Vo (3S,8aR)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎methyl (E)-3- ‏جم) إلى محلول من‎ +. YY) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs ‏يضاف حفاز‎ ‏جم)‎ ٠١ ( [(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(2,3,4-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate ‏ملليلتر)» ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في‎ Yo) dichloromethane ‏في‎ ‏جوتعع0100 لمدة خمس ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ ٠ ‏دقيقة. يركز‎ 7١0 ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة‎ £) triethylamine ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت‎ ١.7١ ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z268[M +H]. Yo ‏قحأ‎ va ! H-NMR(CDCl3)d(ppm): 1.68-1.82(m,1H),1.87(dd,J=6.0,12.8Hz,1H),2.10-2.18(m, 1H),2.32-2.45(m, 1H),2.90-3.10(m,2H),4.24-4.34(m, 1 H),5.33(d,J=8.8Hz, 1H),5.96- 6.06(m, 1H),6.06-6.14(m, 1H),6.56-6.65(m, 1H),6.78-6.90(m, 1H). (3S,8a8)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏تخليق‎ ‎(38.8aR)-3-(2,3,4-trifluoro ‏إلى محلول من‎ (a> +. +247) platinum oxide ‏يضاف‎ ° ¥+.0) methanol ‏في‎ (= +.) phenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس ساعات.‎ hydrogen sa ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في‎ ‏من محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ platinum oxide ‏يزال‎ ‎heptane- ols) silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لنحصل على £1 + جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني باهت.‎ (ethyl acetate ٠ ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z270[M +H]. * 'TH-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.50-1.70(m,2H),1.74-1.90(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.16- 2.50(m,4H),3.55-3.70(m, 1H),5.28(d,J=9.2Hz, 1H),6.60-6.70(m, 1 H),6.70-6.95 (m, 1H). vo diethyl [(3S,8aR)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-y1] phosphonate (35,8a8)-3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +. ¥YR ( iodotrimethylsilane ‏يضاف بالتنقيط‎
N,N,N'N"- ) ‏جسم‎ +.£1) (2,3,4-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ~~ ٠ ‏ملليلتر)‎ 11.0) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ «.AYY) tetramethyl-ethylenediamine iodine ‏؟ دقيقة. يضاف‎ ٠ ‏عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرمتوية لمدة‎ ‏جم) إلى محلول التفاعل عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة‎ +.017) ‏مثلج؛ ثم‎ sodium thiosulfate ‏الحرارة لمدة 460 دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ ‏عياري‎ ١ hydrochloric acid ‏تغسل المادة المستخلصة مع‎ ethyl acetate ‏يستخلص مع‎ Yo ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض‎ magnesium sulfate ‏ومحلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏جم من مركب ع10010.‎ 0.7/١ ‏لنحصل على‎
يقلب عند ١“٠"مثوية‏ لمدة ساعتين محلول من مركب ‎iodine‏ الناتج ‎VY)‏ جم) في ‎triethyl phosphite‏ )£ ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎١‏ جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS; m/z406[M"+H].‏ ‎oo‏ تخليق ‎(E)-(35,8a8S)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidenelhexahydroindolizin-5-one‏ ‏يضاف ‎(an +. VVV) lithium hydroxide‏ محلول مخلوط من ‎3-methoxy-4-(4-‏ ‎methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ )+ ¢.* جم) 5 ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(2,3,4-tri-‏ ‎fluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl)phosphonate ٠‏ ) "أجم)فسي ‎tetrahydrofuran‏ (؟ ملليلتر) ‎ethanol y‏ )11 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظل عند ‎da‏ حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ‎oY‏ ؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي ‎Vo‏ هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على 0.9076 جم من مركب العنوان كمادة صلبة عديمة اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. 1+ 10/2468]11: 1251-15 ‎"H-NMR (CDCl3)8(ppm): 1.64-1.82(m,2H),1.86-1 .94(m,1H),2.08-2.16(m, 1 H),2.26-‏ ‎2.44(m,2H),2.30(s,3H),2.70-2.83(m, 1H),3.12-3.20(m, 1H),3.76-3.88(m, 1 H),3.85‏ ‎(s,3H),5.41(d,J=8.8Hz,1H),6.70-6.80(m, 1H),6.84-6.96(m,2H),7.02-7.12(m,2H), Ye‏ ‎7.20-7.30(m,1H),7.72(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H).‏ ‏مثال 59 تخليق ‎(E)-(3S,8aS)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol- 1 -yl)‏ ‎benzylidene]hexahydroindolizin-5-one Yo‏
YYA
F
. Q “PY FOF
NZ N wr © = (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,5-difluorophenyl)-5-oxopentanoate ‏تخليق‎ ‏ملليلتر)» يضاف‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏في‎ (a> +.0714) magnesium ‏إلى معلق من‎ ‏ملليلتر)؛‎ ٠.١ 4( 1-bromo-2,5-difluorobenzene ‏دقيقة‎ ١١ ‏خلال‎ i400 ‏بالتنقيط عند‎ ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف بالتنقيط هذا المحلول‎ © (R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ‏إلى محلول من‎ ‏دقيقة؛ ويقلب‎ ٠١ ‏خلال‎ pete ~ ‏ملليلتر) عند‎ YO) tetrahydrofuran ‏في‎ (aa ©) ester ‏إلى صفرمئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء إلى المحلول‎ Aggie to — ‏محلول التفاعل عند‎ ‏تغسل المادة المستخلصة‎ .60071 acetate ‏في دفعات صغيرة عند صفر مئوية؛ ثم يستخلص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ Ve heptane-ethyl ‏(نظام‎ silica ‏تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لنحصل على 5.7 جم من مركب العنوان كزيت عديم اللون. تكون القيم المميزة‎ (acetate ‏للمركب كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.20-1.46(m, 12H),1.96-2.40(m,2H),2.95-3.20(m,2H), 4.10-5.40(m,4H),6.80-7.60(m, 3H). yo ethyl (R)-5-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏تخليق‎ ‎Y0.4) ethyl acetate ‏عياري في‎ 4 hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,5-difluorophenyl)- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛‎ ٠٠١7( ethyl acetate ‏جم) في‎ ©.V) S-oxopentanoate ‏ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يركز محلول التفاعل تحت‎ sad ‏ويقلب محلول التفاعل‎ Ye sodium ‏ضغط مخفض لنحصل على + جم من زيت بلون أصفر. يضاف بالتتقيط ماء‎ ٠١( ethyl acetate ‏ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام في‎ 7١( ‏مشبع‎ bicarbonate ‏دقيقة. يخضع محلول التفاعل‎ 7١ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎
للاستخلاص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 407 جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.
ESI-MS;m/z254[M +H]. 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.16-2.30(m, 1 H),2.30-2.44(m, 1H), ° 2.98-3.12(m, 1H),3.14-3.26(m, 1 H),4.25(q,=7.2Hz,2H),4.85-4.95(m, 1 H),7.00-7.15 (m,2H),7.70-7.80(m, 1H). methyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-2-yl] acrylate ٠١ ethyl (R)-5-(2,5-difluoro- ‏جم) إلى محلول من‎ +.39) sodium borohydride ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)‎ 4 +) methanol ‏جم) في‎ Y.Y) phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏ملليلتر) عند -<١٠*مئوية خلال 10 دقيقة. يقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١( acetic acid ‏إلى‎ sodium bicarbonate ‏إلى صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول‎ ةيوثم#٠٠١<-‎ ‏دقيقة؛ ويتبخر المذيب العضوي‎ ٠١ ‏محلول التفاعل. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Ve ‏تغسل مع ماء‎ cethyl acetate ‏تحت ضغط مخفض. تخضع المادة المتخلفة للاستخلاص مع‎ ‏لامائي. تركز المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏صنتةه؛ ثم تجفف فوق‎ bicarbonate triethylamine ‏جم من زيت بلون أصفر. يضاف‎ VY ‏تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ ‏جم) إلى محلول من الزيت الناتج في‎ Y.00) ‏1نأا5-:-07‎ dicarbonate ‏ملليلتر) و‎ V. +1)
VY ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 04) dichloromethane ٠ ‏1ل7إ610. تغسل المادة‎ acetate ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ٠ ‏المستخلصة مع محلول ملحي‎ heptane- ‏(نظام‎ silica ‏مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ (2R,58)-5-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine- ‏لنحصل على 54.7 جم من‎ (ethyl acetate . ‏كزيت بلون أصفر‎ 1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester Yo (2R,58)-5-(2,5-difluoro- ‏إلى محلول من‎ (a> V.+¥) lithium borohydride ‏يضاف‎ ‏جم) في‎ £.Y) phenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester
AR
‎tetrahydrofuran‏ )£4 ملليلتر) عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎-ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎SY magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 3.7 جم من مركب 8160001 كزيت بلون أصفر. يضاف ‎٠‏ بالتنقيط ‎DMSO‏ (؟ ‎٠١١‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎٠١4( oxalyl chloride‏ ملليلتر) في ‎dichloromethane‏ )04 ماليلتر) عند -<١٠7*مثوية؛‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف إليه بالتنقيط عند = ‎sae‏ محلول من مركب ‎alcohol‏ ‏أعلاه (7.7 جم) في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة 10 دقيقة. يضاف بالتنقيط ‎.٠7( triethylamine‏ ملليلتر) إلى المحلول» ويقلب ‎٠‏ محلول التفاعل عند -١٠"مثوية‏ إلى صفرتمئوية لمدة ‎7٠‏ دقيقة. يصب محلول التفاعل في ماءء ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الؤتلاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.4 جم من مركب ‎aldehyde‏ كزيت بلون أصفر باهت. يضاف ‎sodium hydride‏ (زيت 750 ‎٠.874‏ جم) إلى محلول من ‎Y.0A) trimethyl phosphonoacetate‏ جم) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند درجة ‎Vo‏ حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف هذا المحلول إلى محلول من ‎aldehyde‏ المحدد أعلاه (7.4 جم) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ‎cola‏ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الإطا». تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على 7.7 جم من ‎tert-butyl (2S,5R)-2-(2,5-difluoro-phenyl)-5-[ (E)-(2-methoxy-‏ ‎carbonylvinyl)Jpyrrolidine-1 -carboxylate‏ كزيت بلون أصفر. يضاف بالتتقيط محلول من ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎ester‏ الناتج ‎V)‏ .؟ جم) في ‎Yo) ethyl acetate‏ ملليلتر) عند درجة حرارة ‎Yo‏ الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند ٠*"مثوية‏ لمدة ‎Tr‏ دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.8 جم من ‎sale‏ صلبة بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ‎diethyl‏ ‎A) cyanophosphonate‏ ؛ ملليلتر) إلى محلول من المادة الصلبة ذات اللون الأصفر
١ ‏ملليلتر) في‎ £.0%) triethylamine 5 ‏ملليلتر)؛‎ V.¥'A) vinylacetic acid «(an ¥.A) ‏الناتجة‎ ‏ملليلتر) عند صفرمثوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ YV) DMF ‏تغسل المادة‎ .»0:71 acetate ‏ساعتين. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium bicarbonate ‏عياري» ماء‎ ١ hydrochloric acid ‏المستخلصة على التوالي مع محلول‎ ‏لامائي وتركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ومحلول ملحي؛ ثم تجفف فوق‎ © heptane- ‏(نظام‎ silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لنحصل على 7.؛ جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيمة‎ (ethyl acetate ‏المميزة للمركب كما يلي.‎ ]551-18:0/2336]11 + (35,8aR)-3-(2,5-difluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ٠ methyl )8(-3- ‏إلى محلول من‎ (an +.09¢) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs ‏يضاف حفاز‎ ‏جم) في‎ ٠ 1) [(2R,55)-1-(3-butenoyl)-5-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate ‏ملليلتر)»؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في‎ 14) dichloromethane ‏لمدة خمس ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ nitrogen sa ‏دقيقة. يركز‎ ٠١0 ad ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ‎ A) triethylamine Vo ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت‎ ٠١١ ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z250[M"+H]. 'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.68-1.83(m, 1H), 1.88(dd,J=6.0,12.8Hz, 1H),2.06-2.20 Ye (m,1H),2.10-2.44(m, 1H),2.90-3.10(m,2H),4.20-4.35(m, 1 H),5.36(d,}=8.8Hz, 1 H), 6.00-6.20(m,2H),6.53-6.65(m, 1H), 7.80-6.90(m, | H),6.90-7.05(m, 1 H). (38,8aS)-3-(2,5-difluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏تخليق‎ ‎(3S,8aR)-3-(2,5-difluoro- ‏إلى محلول من‎ (an +. YV) platinum oxide ‏يضاف‎ ‎10) methanol ‏جسم) فقي‎ .Y) phenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one 7٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس ساعات.‎ hydrogen sa ‏ملليلتر) » ويقلب محلول التفاعل في‎ ‏في محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ platinum oxide ‏يزال‎ ey heptane- ‏(نظام‎ silica ‏مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني باهت. تكون‎ ٠١١ ‏لنحصل على‎ (ethyl acetate ‏القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z252[M"+H]. 'H-NMR(CDCL)8(ppm): 1.54-1.70(m,2H),1.74-1.90(m,2H),1.96-2.12(m,2H),2.12- ٠ 2.50(m,4H),3.50-3.70(m, 1H),5.31(d,J=9.6Hz, 1 H),6.55-6.70(m, 1 H),6.80-6.90(m, 1H),6.90-7.05(m, 1H). ‏تخليق‎ ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(2,5-difluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl] phosphonate Ve (35,8a8)-3- ‏ملليلتر) إللى محلول من‎ +. AAE) jodotrimethylsilane ‏يضاف بالتتقيط‎
N,N,N',N'-tetramethyl- ‏جسم) و‎ V.Y) (2,5-difluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏ملليلتر) عند صفر مثوية؛.‎ Yo) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ Y. £7) ethylenediamine ‏جم) إلى‎ ٠.98( iodine ‏دقيقة. يضاف‎ Yo ‏ويقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة‎ 56 ‏محلول التفاعل عند صفر مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ Vo ethyl ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium thiosulfate ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ ‏تجفف‎ ala ‏عياري ومحلول‎ ١ hydrochloric acid ‏المادة المستخلصة مع‎ (Juss .acetate ‏جم من‎ ٠.8 ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‎.iodine ‏مركب‎ ‏جم) في‎ VA) ‏الناتج‎ iodine ‏لمدة ساعة واحدة محلول من مركب‎ eV Ye ‏يقلب عند‎ 7 ‏ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت‎ 3) triethyl phosphite ‏ضغط مخفض لتحصل على 401 جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما‎ ‏يلي.‎ ‎1251-1/15:0/2388]11 +11[ ‏تخليق‎ ve (E)-(35,8aS)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]hexahydroindolizin-5-one ‏لدف‎
يضاف ‎££Y) lithium hydroxide‏ .+ جم) إلى محلول مخلوط من ‎3-methoxy-4-(4-‏ ‎diethyl [(3S,8aR)-3~(2,5-difluoro- 5 (a> ١( methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ ‎(a> £.Y) phenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-ylJphosphonate‏ في ‎tetrahydrofuran‏ )¢ ملليلتر) ‎ethanol‏ )11 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظل عند درجة حرارة © الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الإطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز ‎Cua‏ ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎٠.85‏ جم من مركب العنوان كزيت عديم اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z450[M*+H]. ٠‏ ‎'"H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.64-1.94(m,3H),2.02-2.14(m, 1H),2.28-2.42(m,2H),2.31‏ ‎(s,3H),2.70-2.84(m, 1 H),3.12-3.24(m, 1H),3.76-3.90(m, H),3.87(s, 3H), 5.44(d,]=8.8‏ ‎Hz,1H),6.66-6.74(m,1H),6.84-6.94(m,1H),6.95(s,1H),6.97-7.08(m, 1 H),7.07(s, 1H),‏ ‎7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.78(s, 1H).‏ ٠١ ‏مثال‎ De (E)-(35,8aS)-3-(3-fluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidenelhexahydroindolizin-5-one
Or 0
NORE
NZ N wr = (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-fluorophenyl)-5-oxopentanoate (315 ٠ (R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2- ‏إلى محلول من‎
Lieto = ‏ملليلتر)؛ يضاف بالتتقيط عند‎ ٠٠١( tetrahydrofuran ‏في‎ (as €) ethyl ester ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ 3-fluorophenylmagnesium bromide ‏دقائق‎ ٠١ ‏خلال‎
Yee se sha ‏إلى‎ sect — ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ١7١١ stetrahydrofuran ‏لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء إلى المحلول في دفعات صغيرة عند صفر مئوية؛ ثم يستخلص‎ ‏المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف‎ Juss ‏الرطاء.‎ acetate ‏من محلول التفاعل مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‏لنحصل على 0.0 جم من‎ (heptane-cthyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ © ‏مركب العنوان كزيت عديم اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ '"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.24-1.36(m,3H),1.38-1.46(s,9H),2.00-2.50(m,2H),2.95- 3.20(m,2H),4.15-5.20(m,4H),6.90-7.80(m,4H). ethyl (R)-5-(3-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏تخليق‎ ‏ملليلتر)‎ Yo) ethyl acetate ‏عياري في‎ ¢ hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ Ve ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-fluorophenyl)-5- ‏إلى محنول من‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب‎ Yo) ethyl acetate ‏في‎ (a> ©.9) oxopentanoate ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط‎ sodium bicarbonate Le ‏مخفض لنحصل على 0 جم من زيت بلون أصفر. يضاف بالتتقيط‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ Yo) ethyl acetate ‏ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام في‎ 7١( ‏مشبع‎ ٠ ‏دقيقة. يخضع محلول التفاعل للاستخلاص‎ ٠١ ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 5.؟ جم من مركب العنوان كزيت‎ SY sulfate ‏بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z236[M +H]. ‏ىن‎ ‎! H-NMR(CDCls)8(ppm): 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.18-2.43(m,2H),2.90-3.03(m, 1H), 3.08-3.20(m, 1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.85-4.95(m, 1H),7.10-7.20(m, 1 H),7.38(dd,
J=8.0,14.0Hz,1H),7.55-7.70(m,2H). (2R,58)-5-(3-fluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2- Yo ethyl ester
٠٠
يضاف ‎palladium-carbon‏ (يحتوي على ماء .25 ‎6.5٠‏ جم) إلى محلول من ‎Y.0) ethyl (R)-5-(3-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏ =( في ‎ethyl acetate‏ )04 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة أربع ساعات. يزال ‎palladium-carbon‏ في محلول التفاعل بالترشيح؛ ثم تركز المادة © المرشحة تحت ضغط مخفض النحصل على ‎YO‏ جم من مركب مختزل. يضاف ‎V.0Y) triethylamine‏ ملليلتر) 5 ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ (497.؛ جم) إلى محلول من المركب المختزل الناتج في ‎DMEF‏ )+ ملليلتر)» ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الزطاه. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ‎٠‏ ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على 7.؛ جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون
القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.17and1.42(s,9H),1.20-1.48(m,3H), 1.86-2.21(m,2H),‏ ‎2.16-2.38(m,2H),4.10-4.40(m,2H),4.25-5.05(m,2H),6.80-7.00(m, 1H), 7.20-7.40‏ ‎(m,3H). vo‏ ‎tert-butyl (2S,5R)-2-(3-fluorophenyl)-5-[(E)-(2-methoxycarbonylvinyl)]pyrrolidine-‏ ‎1-carboxylate‏ ‏يضاف ‎(a2 V. + Y) lithium borohydride‏ إلى محلول من ‎(2R,58)-5-(3-fluorophenyl)‏ ‎£.Y) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester ٠٠‏ جم) في ‎tetrahydrofuran‏ )£4 ملليلتر) عند صفرمثوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ‎ele‏ متلج؛ ثم يستخلص مع ‎-ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎TeV‏ جم من مركب ‎alcohol‏ كزيت بلون أصفر. يضاف ‎ve‏ بالتنقيط ‎V.£Y) DMSO‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎٠.١٠١( oxalyl chloride‏ ملليلتر) في ‎A+) dichloromethane‏ ملليلتر) عند -٠7*مئوية؛‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف إليه بالتنقيط عند — ‎Augie‏ محلول من مركب ‎alcohol‏
Yi
المحدد أعلاه ‎Y.V)‏ جم) في ‎V+) dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند
: نفس درجة الحرارة لمدة ‎١‏ دقيقة. يضاف ‎٠٠١١( triethylamine‏ ملليلتر) إلى المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند -<٠٠7*مئوية‏ إلى صفر"مئوية لمدة ‎Fo‏ دقيقة. يصب محلول التفاعل
في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الزاه. ‎Juss‏ المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف
© فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎VA‏ جم من مركب ‎aldehyde‏ كزيت بلون أصفر باهت. يضاف ‎sodium hydride‏ (زيت ‎ove J‏
جم) إلى محلول من ‎(a Y.AY) trimethyl phosphonoacetate‏ في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند
درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎7٠‏ دقيقة. يضاف هذا المحلول إلى محلول من ‎aldehyde‏ المحدد أعلاه ‎(aa ¥.A)‏ في ‎YO) DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب
‎٠‏ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل ‎sald)‏ المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎ALY magnesium sulfate‏ ¢ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ؛ جم من
‏مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ض
‎'"H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.00-1.50(m,9H),1.80-1.94(m,2H),2.08-2.20(m, 1H),2.26- ٠ 2.36(m, 1H),3.78(s,3H),4.20-5.00(m,2H),5.95-6.15(m, 1H),6.80-7.35(m, SH).
‎methyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-2-ylJacrylate
‏يضاف بالتنقيط محلول من ‎hydrochloric acid‏ 4 عياري في ‎¥Y.1) ethyl acetate‏
‎tert-butyl (28,5R)-2-(3-fluorophenyl)-5-[(E)-(2- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ © ٠١( ethyl acetate ‏جم) في‎ 4( methoxycarbonylvinyl)] pyrrolidine-1-carboxylate
‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند ٠**مثوية‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لئنحصل على ‎VA‏ جم من مادة صلبة بلون أصفر. يضاف بالتتقيط ‎Y.AY) diethyl cyanophosphonate‏ ملليلتر) إلى محلول من المادة الصلبة ‎Yo‏ ذات اللون الأصفر الناتجة ‎vinylacetic acid «(ax ¥.A)‏ )1.0% ملليلتر) 5 ‎triethylamine‏ ‎0.1Y)‏ ملليلتر) في ‎DMF‏ )£4 ملليلتر) عند ‎(Agi ua‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعتين. يصب محلول التفاعل في ‎cle‏ مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl‏
Yev ‏عياري؛ ماء‎ ١ hydrochloric acid ‏تغسل المادة المستخلصة على التوالي مع محلول‎ .acetate ‏لامائي وتركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ثم تجفف فوق‎ sodium bicarbonate heptane- ‏(نظام‎ silica ‏المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ oll) ‏مخفض. تنقى‎ ‏لنحصل على 7.7 جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيمة‎ (ethyl acetate ‏المميزة للمركب كما يلي.‎ ٠
ESI-MS;m/z318[M" +H]. (3S,8aR)-3-(3-fluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎methyl (E)-3- ‏من الجيل الثاني )£ ++ جم) إلى محلول من‎ Grubbs ‏يضاف حفاز‎ ‏جم) في‎ ٠١١( [(2R,55)-1-(3-butenoyl)-5-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate ‏ملليلتر)؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في‎ £4) dichloromethane ٠ ‏لمدة خمس ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ nitrogen sa ‏دقيقة. يركز‎ ٠١ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة‎ £) triethylamine ‏وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ (aise ‏محلول التفاعل تحت ضغط‎ ‏لنحصل على 0.60 جم من مركب العنوان كزيت‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ V0
ESI-MS;m/z232[M"+H]. '"H-NMR(CDCl)3(ppm): 1.78-1.92(m,2H),2.04-2.14(m, 1H),2.30-2.43(m, 1H),2.94- 3.02(m,2H),4.25-4.35(m, 1 H),5.12(d,J=8.8Hz, 1 H),5.95-6.08(m, 1 H),6.06-6.15(m, 1H),6.75-6.85(m,1H),6.85-6.95(m,2H),7.20-7.30(m, 1H). (35,8aS)-3-(3-fluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏تخليق‎ ٠ (35,8aR)-3-(3- ‏مجم) إلى محلول من‎ +.+ YA) platinum oxide ‏يضاف‎ ‎٠١( methanol ‏في‎ (a> +." +) fluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس ساعات.‎ hydrogen ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو‎ ‏في محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ platinum oxide ‏يزال‎ ‎heptane- ‏(نظام‎ silica ‏مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ Yo ‏لنحصل على 0.0760 جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني باهت.‎ (ethyl acetate ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
YEA
ESI-MS;m/z234[M'+H]. 'H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.54-1.88(m,4H),1.94-2.10(m,2H),2.14-2.50(m,4H),3.54- 3.66(m,1H),5.00(d,J=9.2Hz,1H),6.76-6.84(m,1H),6.84-6.96(m,2H),7.20-7.30 (m, 1H). ‏تخليق‎ oo diethyl [(3S,8aR)-3-(3-fluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl phosphonate (38,8a8)-3-(3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +. € ££) jodotrimethylsilane ‏يضاف بالتنقيط‎
N,N,N',N'-tetramethyl- 5 ‏جبم)‎ +.0Y4) fluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏ملليلتر) عند صفر*مئوية؛‎ YV) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ V.Y +) ethylenediamine ‏جم) إلى‎ +-YAY) iodine ‏دقيقة. يضاف‎ Vo ‏لمدة‎ 460° jaa ‏ويقلب محلول التفاعل عند‎ ٠ ٠ ‏محلول التفاعل عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ethyl ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium thiosulfate ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ ‏عياري ومحلول ملحي» تجفف.‎ ١ hydrochloric acid ‏تغسل المادة المستخلصة مع‎ acetate ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 6.85 جم من‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‏مركب ع100106.‎ ‏الناتج (0.805 جم) في‎ jodine ‏يقلب عند ١“١٠"مثوية لمدة ساعة واحدة محلول من مركب‎ ‏ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت‎ ٠١( triethyl phosphite ‏جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما‎ ٠.4 ‏ضغط مخفض لنحصل على‎ ‏يلي.‎ ‎ESI-MS;m/z370[M +H]. Ye ‏تخليق‎ ‎(E)-(3S,8aS)-3-(3-fluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzyl idene]hexahydroindolizin-5-one 3-methoxy-4-(4- ‏جم) إلى محلول مخلوط من‎ +. V) lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(3-fluoro-s (> +. £9 ) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde Ye ¢) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ Y.4) phenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl]phosphonate ‏الغرفة‎ pha ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظل عند درجة‎ V1) ethanol ‏ملليلتر)‎
لمدة ‎VY‏ ساعة. يصب محلول التفاعل في ‎ele‏ مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎١76‏ جم من مركب العنوان كمادة صلبة عديمة © اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z432[M"+H].‏ ‎'"H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.70-1.90(m,3H),2.02-2.12(m, 1H),2.26-2.40(m,2H),2.30‏ ‎(s,3H),2.70-2.82(m, 1H),3.12-3.22(m, 1H),3.76-3.90(m, 1 H),3.85(s,3H),5.22(d,J=8.8‏ ‎Hz,1H),6.84-7.00(m,2H),6.94(s,1H),6.99(d,J=8.0Hz, 1 H),7.05(s, 1H), 7.08(d,J=8.0‏ ‎Hz,1H),7.24-7.36(m,2H),7.72(d,J=1.6Hz, 1H),7.77(d,J=2.4Hz, 1 H). ٠‏ مثال ‎TY‏ ‏تخليق ‎(E)-(35,8aS)-3-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-‏ ‎1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one‏ ‏5 ‏حب 0 ‎“TI FOF‏ ‎NZ ON JO‏ م حر ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-5-oxopentanoate‏ إلى محلول من ‎+.10Y) diisopropylamine‏ ملليلقر) في ‎Y'+) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ‎٠‏ يضاف عند -/7*مئوية خلال خمس دقائق ‎n-butyl lithium‏ (محلول ‎٠.5١7‏ جزيثي ‎٠‏ جرامي في ‎chexane‏ 7.97 ملليلتر) ‎٠‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. يضاف بالنتقيط ‎.¥AA) 2,6-difluoropyridine‏ + ملليلتر) إلى المحلول عند -6/لا"مثوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند -78*مثوية لمدة ثلاث ساعات. يضاف بالتنقيط محلول من ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester‏
Yo. ‏ملليلتر) إلى هذا المحلول عند -/7*مثوية؛ ويقلب محلول‎ 0) tetrahydrofuran ‏في‎ (a> ١( ‏إلى المحلول في دفعات صغيرة عند‎ ele ‏التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ ‏الرطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛‎ acetate ‏صفر*مئوية؛ ثم يستخلص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ٠١١ ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ © ‏جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 11-1111 ‏:لتطم)0001(5)‎ 1.30(t,J=7.2Hz, 3H), 1.41(s,9H),1.94-2.08(m, 1 H),2.28- 2.40(m, 1H),2.98-3.22(m,2H),4.22(q,)=7.2Hz,2H),4.30-4.45(m, 1H),5.05-5.20 (m, 1H),6.95(dd,J=2.4,8.0Hz, 1H),8.50(q,J=8.0Hz, 1H). ethyl (R)-5-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏تخليق‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ 1) ethyl acetate ‏عياري في‎ 4 hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-5- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب"‎ 04) ethyl acetate ‏في‎ (a> ٠١١( oxopentanoate ‏محلول التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط‎ sodium bicarbonate ‏جم من زيت بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ماء‎ ١ ‏مخفض لنحصل على‎ Vo ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ Yo) ethyl acetate ‏محلول من المنتج الخام في‎ A) ‏ملليلتر)‎ Yo) ‏مشبع‎ ‏دقيقة. يخضع محلول التفاعل للاستخلاص‎ Yo ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium ‏مع 2661816 _الاطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت‎ ١ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ 16 ‏بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ Ye
ESI-MS;m/z255[M"+H]. "H-NMR (CDCl;)8(ppm): 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.19-2.31(m, 1H),2.33-2.45(m, 1 H), 3.00-3.12(m, 1H),3.14-3.28(m, 1 H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.85(t,J=8.0Hz, 1 H),6.90 (dd,J=2.8,8.0Hz,1H),8.67(q,J=8.0Hz, 1H). ‏تخليق‎ Yo (2R,55)-5-(2,6-difluoropyridin-3-yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester
Yo) ‏جم) إلى محلول من‎ ١٠١ don ‏(يحتوي على ماء‎ 7٠١ palladium-carbon ‏يضاف‎ ‎| +.9+) ethyl (R)-5-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏عند درجة‎ hydrogen sa» ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في‎ 04) ethyl acetate ‏جم) في‎ ‏في محلول التفاعل بالترشيح؛ ثم‎ palladium-carbon ‏حرارة الغرفة لمدة ست ساعات. يزال‎ ‏تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على + جم من مركب مختزل.‎ ١ ‏جم) إلى‎ ٠١٠٠١( di-tert-butyl dicarbonate 5 ‏ملليلتر)‎ ٠.57( triethylamine ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة‎ 04) DMF ‏محلول من المركب المختزل الناتج في‎ ethyl ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ cle ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في‎ VY ‏حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق‎ acetate ٍ ‏الامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ٠ ‏جم من مركب العنوان كزيت‎ +A ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ "H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.22and1.42(s,9H),1.28-1.40(m, 3H), 1.84-2.18(m,2H), 2.22-2.48(m,2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.20-5.40(m,2H),6.75-6.90(m, 1H),8.50-8.75 (m,1H). vo ‏تخليق‎ ‎tert-butyl (2S,5R)-2-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-5-[(E)-(2-methoxycarbonylvinyl)] pyrrolidine- 1-carboxylate (2R,58)-5+(2,6- ‏مجم) إلى محلول من‎ £7.71) lithium aluminumhydride ‏يضاف‎ ‎diftuoro-pyridin-3-ylpyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ٠٠
Usdae ‏عند -40؟*مثوية؛ ويقلب‎ (alll Vo ) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ +A) ester ‏دقيقة. يبرد محلول التفاعل إلى‎ ١ ‏التفاعل عند -6؛"مئوية إلى صفرمئوية لمدة‎ ‏مجم) إلى محلول التفاعل؛‎ 11) lithium aluminum hydride ‏"مئوية مرة أخرى. يضاف‎ 4. - ‏دقيقة. يضاف على التوالي ماء‎ Fo ‏؟"مئوية إلى صفر”مئوية لمدة‎ v= ‏الذي يقلب بعدئذ عند‎ ‏ملليلتر)‎ +.¥4) clay ‏ملليلتر)؛‎ ١٠١( 215 sodium hydroxide ‏ملليلتر)؛ محلول‎ +37) Yo ‏دقيقة.‎ Yr ‏إلى محلول التفاعل عند صفرتمئوية؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎
Yoy ‏تزال المادة غير القابلة للذوبان في الخليط بالترشيح؛ ثم تركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ ‏كزيت بلون أصفر.‎ alcohol ‏جم من مركب‎ ١717 ‏مخفض لنحصل على‎ +.£00) oxalyl chloride ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ».7949( DMSO ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏ملليلتر) عند -٠7*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١( dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ +.V0) alcohol ‏نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف بالتنقيط إليه محلول من مركب‎ © ‏ويقلب محلول التفاعل عند نفس‎ (A352 0 ‏ملليلتر) عند‎ ©) dichloromethane ‏في‎ (a ‏ملليلتر) إلى المحلول؛‎ ¥.9Y) triethylamine ‏دقيقة. يضاف بالتنقيط‎ V0 ‏درجة الحرارة لمدة‎ ‏دقيقة. يصب محلول التفاعل‎ Tr ‏إلى صفر”مئوية لمدة‎ Bushee — ‏ويقلب محلول التفاعل عند‎ ‏الزإطاه. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف‎ acetate ‏ثم يستخلص مع‎ cele ‏في‎ ‏جم من‎ eA ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ٠
CY 50 ‏(زيت‎ sodium hydride ‏كزيت بلون أصفر باهت. يضاف‎ aldehyde ‏مركب‎ ‏ملليلتر) عند‎ 0) DMF ‏في‎ (a> ٠٠ 9( trimethyl phosphonoacetate ‏جم) إلى محلول من‎ ‏دقيقة. يضاف هذا المحلول إلى محلول من"‎ Yo ‏درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول‎ ©) DMF ‏في‎ (aa +.A+) ‏أعلاه‎ aldehyde ‏ثم يستخلص‎ cele ‏التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في‎ ١٠ magnesium ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي‎ sulfate ‏جم من مركب‎ + AO ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.00-1.50(m,9H),1.75-2.00(m,2H),2.10-2.25(m, 1H),2.30- + 2.50(m,1H),3.78(s,3H),4.40-4.75(m, 1H),4.85-5.20(m, 1H),6.04(d,J=15.2Hz,1H), 6.84(d,J=7.2Hz,1H),6.85-7.10(m,1H),7.65-7.90(m, 1H). methyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(2,6-difluoropyridin-3-yl)pyrrolidin-2-yl] acrylate Yo 1.+V) ethyl acetate ‏؛ عياري في‎ hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ tert-butyl (28,5R)-2-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-5-[(E)-(2- ‏ملليلتر) إللى محلول من‎ ‏للف‎
Yor ‏أ‎ ) ethyl acetate ‏في‎ (p> «A °) methoxy-carbonylvinyl)]pyrrolidine-1-carboxylate ‏دقيقة. يركز‎ ٠ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند ٠*"مئوية لمدة‎ ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على 0.80 جم من مادة صلبة بلون أصفر.‎ ‏ملليلتر) إلى محلول من المادة الصلبة‎ +.09A) diethyl cyanophosphonate ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏ملليلقر)‎ ٠.77 5( vinylacetic acid ‏جم)؛‎ + AO) ‏ذات اللون الأصفر الناتجة‎ ٠ ‏ملليلتر) عند صفر*مئوية؛ ويقلب محلول‎ Yo) DMF ‏ملليلتر) في‎ ٠١١( triethylamine ‏التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعتين. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم‎ ‏0:71ه. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق‎ acetate ‏يستخلص مع‎ ‏لامائي وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ magnesium sulfate ‏جم‎ ٠١08 ‏لتحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z337[M"+H]. (3S,8aR)-3-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎methyl (E)-3- ‏جم) إلى محلول من‎ +. V£Y) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs lia ‏يضاف‎ ‎٠ .0/( [(2R,58)-1-(3-butenoyl)-5-(2,6-difluoropyridin-3-yl)pyrrolidin-2-yl]Jacrylate ‏مد‎ ‏ملليلتر)؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في‎ ٠١( dichloromethane ‏جم) في‎ ‏لمدة خمس ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ nitrogen sa ‏دقيقة. يركز‎ ٠١ ‏؛ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة‎ ) triethylamine ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفضء وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏لنحصل على 0.714 جم من مركب العنوان‎ (heptane-ethyl acetate alk) silica ‏هلام‎ ٠ ‏كمادة صلبة بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z251[M"+H]. "H-NMR (CDCl5)3(ppm): 1.62-1.78(m,1H),1.86-1.94(m, 1H),2.13-2.22(m, 1H),2.34- 2.47(m,1H),2.96-3.04(m,2H),4.25-4.35(m, 1H),5.27(d,J=8.8Hz, 1 H),6.00-6.15(m, 2H),6.71(dd,J=2.8,8.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,17.6Hz, 1H). Yo (3S,8aS)-3-(2,6-difluoropyridin-3-yl)hexahydroindolizin-5-one ‏تخليق‎
Yot (3S,8aR)-3+(2,6- ‏مجم) إلى محلول من‎ 0.1) platinum oxide ‏يضاف‎ ‎> (—= 0.7١ £) difluoropyridin-3-yl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ hydrogen ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو‎ Y +) methanol ‏من محلول التفاعل بالترشيح,؛ وتركز المادة‎ platinum oxide ‏لمدة خمس ساعات. يزال‎ silica ‏المرشحة تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ © ‏جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ ١٠١ ‏لنحصل على‎ (heptane-cthyl acetate ‏(نظام‎ ‏بني باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ ]251-118:0/2253]11 131 'H-NMR(CDCl5)5(ppm): 1.48-1.68(m,4H),1.75-1.90(m, 1H),2.00-2.12(m, 1H),2.16- 2.52(m,4H),3.53-3.70(m, 1H),5.21(d,J=9.2Hz, 1H),6.74(dd,J=3.2,8.0Hz, 1H),7.47(dd, ٠ 1=8.0,17.6Hz, 1H). diethyl [(3S,82aR)-3-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl] phosphonate (35,8a8)-3-(2,6- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +. YY) jodotrimethylsilane ‏يضاف بالتنقيط‎ vo
N,N,N',N'-tetramethyl- ‏جم) و‎ *+.¥+) difluoropyridin-3-yl)hexahydroindolizin-5-one (Ayia jira ‏ملليلتر) عند‎ Yo) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ +. V) ethylenediamine ‏جم) إلى‎ +-£ +9) iodine ‏دقيقة. يضاف‎ Tr ‏ويقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة‎ £1 ‏محلول التفاعل عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ethyl ‏متلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium thiosulfate ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ - ٠ ‏عياري ومحلول ملحي؛ تجفف‎ ١ hydrochloric acid ‏تغسل المادة المستخلصة مع‎ acetate ‏تركز تحت ضغط مخفض لتحصل على 0.409 جم من‎ Ao SLY magnesium sulfate ‏فوق‎ ‎.iodine ‏مركب‎ ‏جم) في‎ ٠.40( ‏الناتج‎ iodine ‏يقلب عند ١٠”مثوية لمدة ساعة واحدة محلول من مركب‎ ‏الغرفة ويركز تحت‎ Sha ‏ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة‎ ٠١( triethyl phosphite Ye ‏جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.‎ ١ ‏ضغط مخفض لنحصل على‎
ESI-MS;m/z389[M +H].
Yay
Yoo ‏تخليق‎ ‎(E)-(3S,8aS)-3-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one 3-methoxy-4-(4- ‏إلى محلول مخلوط من‎ (a= +.) +7) lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(2,6- 5 ‏جم)‎ ٠.7 ¢) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ٠ ‏جسم) فسي‎ V) difluoropyridin-3-yl)-5-oxooctahydroindolizin-6-ylJphosphonate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظل عند‎ V1) ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ £) tetrahydrofuran ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ VY ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي» تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏الامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ٠ ‏جم من مركب العنوان كمادة‎ +. EY ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏صلبة عديمة اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 1251-18:0/2451 1771 'H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.56-1.82(m,2H),1.82-2.00(m, 1H),2.10-2.20(m, 1H),2.24- 2.48(m,2H),2.30(s,3H),2.70-2.84(m, 1H),3.12-3.22(m, 1 H),3.76-3.90(m, 1 H),3.86(s, Ye 3H),5.34(d,J=9.2Hz, 1 H),6.77(d,J=8.0Hz, 1 H),6.94(s, 1 H),7.06(s, 1H), 7.10(d,}=8.0Hz, 1H),7.20-7.35(m, | H),7.54(dd,J=8.0,8.0Hz, 1H),7.73(s, 1H), 7.75(s, 1 H). 7 ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ‎(E)-(35,8aS)-3-(2,4-difluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) Yo benzylidenelhexahydroindolizin-5-one
E
, Q
OCD
‏لاا" كيم‎ " = ‏تخليق‎
Yet ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,4-difluorophenyl)-5-oxopentanoate ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ Y +) tetrahydrofuran ‏مجم) في‎ YY) magnesium ‏إلى معلق من‎ ‏(47.؟ ملليلتر)؛‎ 1-bromo-2,4-difluorobenzene ‏بالتتقيط عند © “مثوية خلال خمس دقائق‎ ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف بالتتقيط هذا المحلول‎ dap ‏ويقلب محلول التفاعل عند‎ (R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ‏إلى محلول من‎ © ‏دقيقة؛ ويقلب‎ ٠١0 ‏خلال‎ af — ‏ملليلتر) عند‎ 04) tetrahydrofuran ‏في‎ (a> 1) ester ‏إلى المحلول‎ ela ‏4؟"مئوية إلى صفرمئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ ١- ‏محلول التفاعل عند‎ ‏الزاء. تغسل المادة المستخلصة‎ acetate ‏في دفعات صغيرةٍ عند صفر*مئوية؛ ثم يستخلص مع‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ heptane-ethyl alla) silica ‏تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏لنحصل على ©./ا جم من مركب العنوان كزيت عديم اللون.‎ (acetate 'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),1.95-2.10(m, 1 H),2.20- 12.35(m, 1H),2.95-3.20(m,2H),4.21(q,)=7.2Hz,2H),4.30-4.45(m, 1 H),5.05-5.20(m, 1H),6.82-6.92(m, 1H),6.92-7.02(m, 1H), 7.90-8.00(m, 1H). ethyl (R)-5-(2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏تخليق‎ ٠ £Y.9) ethyl acetate ‏عياري في‎ 4 hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,4-difluorophenyl)- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارةٍ الغرفة؛ ويقلب‎ ٠١( ethyl acetate ‏جم) في‎ /801( S-oxopentanoate ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط‎ sodium bicarbonate ‏جم من زيت بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ماء‎ ١ ‏مخفض لنحصل على‎ Y. ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام في‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ ‏دقيقة. يخضع محلول التفاعل للاستخلاص‎ ٠١ ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‎CS ‏جم من مركب العنوان‎ 5.١ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ SLY sulfate ‏بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ Yo
ESI-MS;m/z254[M*+H].
Yov 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.15-2.29(m, 1H),2.30-2.40(m, 1 H), 2.95-3.10(m,1H),3.10-3.25(m,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.80-4.90(m, 1H),6.80-6.89 (m, 1H),6.89-6.98(m, 1 H),8.04-8.12(m, 1H). (2R,58)-5-(2,4-difluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2- ٠ ethyl ester ‏(يحتوي على ماء 00 800 مجم) إلى محلول من‎ 7٠١ palladium-carbon ‏يضاف‎ ‏جم)‎ ©.Y) ethyl (R)-5-(2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate ‏عند درجة حرارة‎ hydrogen ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏في‎ ‏في محلول التفاعل بالترشيح؛ ثم تركز‎ palladium-carbon ‏الغرفة لمدة ثماني ساعات. يزال‎ ٠ ‏المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على 0 جم من مركب مختزل.‎ ‏جم) إلى‎ 1.£Y) di-tert-butyl dicarbonate 5 ‏ملليلتر)‎ ٠ ‏(لا‎ triethylamine ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) عند صفر*مئوية؛ ويقلب محلول‎ +) DMF ‏محلول من المركب المختزل الناتج في‎ ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ مم‎ ١١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏يستخلص مع‎ ٠ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل‎ magnesium sulfate ‏جم من‎ Vet ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.20and1.42(s,9H), 1.20-1.40(m, 3H), 1.84-2.10(m,2H), 2.16-2.42(m,2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.20-5.30(m,2H),6.70-6.80(m, 1 H),6.80-6.95 ¥- (m,1H),7.90-8.10(m, 1H). ‏تخليق‎ ‎tert-butyl (28,5R)-2-(2,4-difluorophenyl)-5-[(E)-(2-methoxycarbonylvinyl)] pyrrolidine-1-carboxylate (2R,58)-5-(2,4-difluoro- ‏مجم) إلى محلول من‎ V.AY) lithium borohydride ‏يضاف‎ Yo ‏جم) في‎ ١/٠. 4( phenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ ٠ ) tetrahydrofuran
YoA
للغرفة لمدة خمس ساعات يضاف محلول التفاعل إلى ماء متلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl‏ ‏6. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 1.0 جم من مركب ‎alcohol‏ كزيت بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ‎DMSO‏ (7.771 ملليلتر) إلى محلول من ‎Y.14) oxalyl chloride‏ © ملليلتر) في ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملليلتر) عند =+ 7*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف بالتنقيط إليه محلول من مركب ‎alcohol‏ المحدد أعلاه )1.0 ‎(aa‏ في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر) عند -١٠*مثوية؛‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎١١‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط ‎Y¥.Y) triethylamine‏ ملليلتر) إلى المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند -١٠”مئوية‏ إلى صفر”مئوية لمدة ‎٠‏ © دقيقة. ‎٠ :‏ يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎SY magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 1.0 جم من مركب ‎aldehyde‏ كزيت بلون أصفر باهت. يضاف ‎sodium‏ ‎hydride‏ (زيت 760 ‎١.47‏ جم) إلى محلول من ‎trimethyl phosphonoacetate‏ )40.£ جم) في ‎DMF‏ )04 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ‎Vo‏ يضاف هذا المحلول إلى محلول من ‎aldehyde‏ أعلاه )1.0 جم) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ‎cele‏ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ 1راه. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي ؛ تجفف فوق ‎SY magnesium sulfate‏ ¢ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لتنحصل
‎YS‏ على ‎VE‏ جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.10-1.50(m,9H), 1.78-1.92(m,2H),2.06-2.22(m, 1H),2.28-‏ ‎2.40(m, 1H),3.78(s,3H),4.40-4.70(m, 1 H),4.90-5.30(m, 1 H),5.95-6.15(m, 1 H),6.78(,‏ ‎J=9.6Hz,1H),6.87(t,J=8.4Hz,1H),6.95-7.10(m, 1H),7.15-7.30(m, 1H).‏
‏تخليق ‎methyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(2,4-difluorophenyl)pyrrolidin-2-yl] Yo‏ ‎acrylate‏ ‏للح
Yoq ‏ملليلتر)‎ ٠١( ethyl acetate ‏عياري في‎ ¢ hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ tert-butyl (28,5R)-2-(2,4-difluorophenyl)-5-[(E)-(2-methoxy- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر)‎ Y +) ethyl acetate ‏جم) في‎ Y.A) carbonylvinyl)]pyrrolidine-1-carboxylate ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند ٠*"مثوية لمدة 3 دقيقة. يركز محلول‎ ‏التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على 7.8 جم من مادة صلبة بلون أصفر. يضاف‎ ٠ ‏ملليلتر) إلى محلول من المادة الصلبة ذات‎ V.4V) diethyl cyanophosphonate ‏بالتنقيط‎ ‎¥.1Y) ‏وعصنسةارطاءته‎ «(ills ٠١١( vinylacetic acid ‏اللون الأصفر الناتجة )0.¥ جم)ء‎ ‏ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة‎ £4) DMF ‏ملليلتر) في‎ -ethyl acetate ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ cla ‏الحرارة لمدة ساعتين. يصب محلول التفاعل في‎ sodium ‏عياري» ماء‎ hydrochloric acid ‏تغسل المادة المستخلصة على التوالي مع محلول‎ ٠ ‏لامائي وتركز تحت‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ومحلول ملحي؛ ثم تجفف فوق‎ bicarbonate ‏(نظام‎ silica ‏ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون‎ ٠.5 ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 1251-115:10/2336]11 +H]. Yo 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.66-3.20(m,6H),3.76and 3.80(s,3H),4.20-5.40(m, 4H), 5.80-6.00(m, 1H),6.09(d,J=15.6Hz, 1H),6.70-7.30(m,4H). (3S,8aR)-3-(2,4-difluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎methyl (E)-3- ‏مجم) إلى محلول من‎ £AY) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs ‏يضاف حفاز‎ ‏جم) في‎ 4 ) [(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(2,4-difluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate ٠ ‏ملليلتر)»؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في‎ ٠ ) dichloromethane ‏لمدة خمس ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ nitrogen sa ‏دقيقة. يركز‎ Ve ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة‎ £) triethylamine ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏جم من مركب العنوان كزيت‎ +A ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate oll) silica ‏هلام‎ Yo ‏بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z250[M" + ‏ا‎
Yi. "H-NMR (CDCl5)3(ppm): 1.68-1.84(m, 1H), 1.86(dd,J=6.4,12.8Hz, 1H),2.06-2.18(m, 1H),2.30-2.42(m, 1H),2.90-3.08(m,2H),4.20-4.34(m, 1 H),5.34(d,J=8.8Hz, 1 H),5.98- 6.14(m,2H),6.70-6.90(m,3H).
تخليق ‎(38,8aS)-3-(2,4-difluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one‏ ‏° يضاف ‎platinum oxide‏ )40 مجم) إلى محلول من ‎(35,8aR)-3-(2,4-difluorophenyl)-‏ ‎٠ .A®) 2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one‏ جم) في ‎methanol‏ )+ £ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس ساعات. يزال ‎platinum oxide‏ في محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎(acetate ٠‏ لنحصل على ‎٠١77‏ جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني باهت. تكون القيم
المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z252[M"+H].‏ ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.52-1.68(m, 2H), 1.74-1.90(m,2H), 1.96-2.10(m, 2H), 2. 14-‏ ‎2.52(m,4H),3.50-3.65(m,1H),5.30(d,J=9.2Hz,1H),6.70-6.90(m,2H),6.91(dd,}=8.8,‏ ‎14.4Hz, 1H). vo‏ تخليق ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(2,4-difluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl]‏ ‎phosphonate‏ ‏يضاف بالتنقيط ‎+.00Y) jodotrimethylsilane‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(38,8a8)-3-‏ ‎.YY) (2,4-difluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ٠‏ + جم) و ‎N,N,N',N'-tetramethyl-‏ ‎V.£A) ethylenediamine‏ ملليلتر) في ‎Yo) dichloromethane‏ ملليلتر) عند صفر مثوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرتمتوية لمدة ‎*٠‏ دقيقة. يضاف ‎iodine‏ (187- 0 جم) إلى محلول التفاعل عند ‎ue’ jim‏ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠‏ ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول ‎sodium thiosulfate‏ مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl‏ ‏© 20626. تغسل المادة المستخلصة مع ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎VY‏ جم من مركب ‎.iodine‏
YU
‏جم) في‎ ٠١7( ‏الناتج‎ iodine ‏لمدة ساعة واحدة محلول من مركب‎ 4500 Fe ‏يقلب عند‎ ‏ملليلتر). يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت‎ YY.Y) triethyl phosphite ‏جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما‎ ٠.8 ‏ضغط مخفض لنحصل على‎ ‏يلي.‎ ‎ESI-MS;m/z388[M 73 ° (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yDbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one 3-methoxy-4- ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ £47) lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl [(35,8aR)-3- ‏مجم)‎ 00. ) (4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ٠ ‏جم) فسي‎ Y.A) (2,4-difluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl]phosphonate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظطل‎ Yo) ethanol ‏ملليلتر)‎ ©) tetrahydrofuran ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ VY ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium sulfate ‏الإطاه. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ 2681© ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ALY ‏ا‎ ٠ ‏جم من مركب العنوان كمادة‎ ١776 ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏صلبة عديمة اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z450[M +H]. 'H-NMR(CDCl5)5(ppm): 1.60-1.83(m,2H), 1.84-1.93(m, 1H),2.04-2.13(m, 1H),2.28- 2.40(m,2H),2.30(s,3H),2.70-2.83(m, 1H),3.12-3.20(m, 1H),3.76-3.88(m, 1 H),3.86(s, Y 3H),5.42(d,J=8.8Hz,1H),6.74-6.88(m,2H),6.94(s,1H),6.90-7.04(m, 1 H),7.06(s, 1H), 7.09(d,J=8.0Hz, 1H),7.26(d,J=8.0Hz, 1H),7.72(s, 1H),7.77(d,}=2.4Hz, 1H). +7 ‏مثال‎ ‎(E)-(3S,8aS)-3-(3-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) Yo benzylidenelhexahydroindolizin-5-one
‎yr cl‏ 3 0 ‎NORE 0)‏ ‎N ©‏ كيم = تخليق ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-chlorophenyl)-5-oxopentanoate‏ إلى محلول من -2 ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester‏ ‎Y) ethyl ester‏ جم) في ‎٠٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر)؛ يضاف بالتنقيط عند = ‎Let‏ ‏© خلال ‎Y+‏ دقيقة ‎3-chlorophenylmagnesium bromide‏ (محلول 0+ جزيئثي جرامي في ‎١7١١ stetrahydrofuran‏ ملليلتر) ‎٠‏ ويقلب محلول التفاعل عند -60؟"مئوية إلى صفر"مثوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎ele‏ إلى المحلول في دفعات صغيرة عند صفر مئوية؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الاطاء. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي. ‎٠‏ عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على 7.5 جم من مركب العنوان كزيت عديم اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl5)6(ppm): 1.28(t,J=7.2Hz,3H), 1.42(s,9H),2.00-2.20(m, 1H),2.20-‏ ‎2.40(m,1H),2.95-3.20(m,2H),4.21(d,J=7.2Hz,2H),4.30-4.45(m,1H),5.20-5.30‏ ‎(m,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.92(t,J=2.0‏ ‎Hz, 1H). yo‏ تخليق ‎ethyl (R)-5-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏ يضاف بالتتنقيط محلول من ‎whe 4 hydrochloric acid‏ في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-chlorophenyl)-5-‏ ‎Y.©) oxopentanoate‏ جم) في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب ‎Ye‏ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎١‏ جم من ‎Cu)‏ بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎٠٠١(‏ ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام في ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يخضع محلول التفاعل للاستخلاص
Yay
مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‎ALY sulfate‏ ثم ‎SH‏ تحت ضغط مخفض لنحصل على 1.0 جم من مركب العنوان كزيت
بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z252[M +H].‏ ‎'"H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.15-2.45(m,2H),2.90-3.05(m, 1 H), °‏ ‎3.05-3.20(m,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.85-4.95(m, 1 H),7.35(t,J=8.0Hz, 1H), 7.40-‏ ‎7.45(m, 1H),7.74(td,J=1.6,8.0Hz, 1H),7.90(t, )=1.6Hz, 1 H).‏ ‎(2R,585)-5-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-‏ ‎ethyl ester Ve‏ يضاف ‎+-€0Y) sodium borohydride‏ جم) إلى محلول من ‎ethyl (R)-5-(3-‏ ‎Y.9) chlorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏ جم) في ‎methanol‏ )+ ¢ ملليلتر) 5 ‎٠١( acetic acid‏ ملليلتر) عند -5؛*مئوية خلال خمس.دقائق. يقلب محلول. التفاعل عند -5؛"مئوية إلى صفرمئوية لمدة ثلاث ساعات. يضاف محلول ‎disodium‏ ‎hydrogen phosphate Vo‏ إلى محلول التفاعل. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة؛ ويتبخر المذيب العضوي تحت ضغط مخفض. تخضع المادة المتخلفة للاستخلاص مع ‎dichloromethane‏ وتجفف المادة المتخلفة فوق ‎ALY magnesium sulfate‏ . تركز المادة المستخلصة ‎Jaan)‏ على ‎٠.١4‏ جم من مركب مختزل. يضاف ‎triethylamine‏ (٠7.؟‏ ملليلتر) 5 ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ )1.11 جم) إلى محلول من المركب المختزل ‎٠.4(‏ جم) ‎٠١( dichloromethane sv‏ ملليلتر)» ويقلب محلول التفاعل عند درجة ‎pha‏ الغرفة لمدة ‎VY‏ ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎.ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي ‎٠‏ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎heptane- ald) silica‏ ‎(ethyl acetate‏ لنحصل على ‎VY‏ جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم
‎Yo‏ المميزة للمركب كما يلي.
‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.17and1.42(s,9H), 1.20-1.44(m,3H), 1.80-2.14(m, 2H),‏ ‎2.14-2.38(m,2H),4.10-5.20(m,4H),7.12-7.28(m,2H),7.38-7.50(m, 1H),7.54-7.61‏ ‎(m, 1H).‏ تخليق ‎tert-butyl (2S,5R)-2-(3-chlorophenyl)-5-[(E)-(2-methoxycarbonylvinyl)] 5‏ ‎pyrro lidine-1-carboxylate‏ يضاف ‎lithium borohydride‏ )¥4£ مجم) إلى محلول من ‎(2R,58)-5-(3-‏ ‎chlorophenyl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester‏ ) 1 ‎(as‏ في ‎Yo) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) عند صفر مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl‏ ‏6. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ‎ale‏ ¢ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎٠١١‏ جم من مركب ‎alcohol‏ كزيت بلون أصفر. يضاف بالتنقيط ‎DMSO‏ )713.+ ملليلتر) إلى محلول من ‎oxalyl chloride‏ ).+ ملليلتر) في ‎dichloromethane‏ )£4 ملليلتر) عند -70”مثوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎٠‏ .نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف إليه بالتنقيط عند -١٠"مثوية‏ محلول من مركب ‎alcohol‏ المحدد أعلاه )1( في ‎Y +) dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎١١‏ دقيقة. يضاف ‎0.YY) triethylamine‏ ملليلتر) إلى المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند — 0 436000 إلى صفرمئوية لمدة ‎"٠‏ دقيقة. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف ‎٠٠‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنتحصل على ‎٠١١‏ جم من مركب ‎aldehyde‏ كزيت بلون أصفر باهت. يضاف ‎sodium hydride‏ (زيت 750 ‎7١4‏ ‏جم) إلى محلول من ‎٠١4( trimethyl phosphonoacetate‏ جم) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ‎V+‏ دقيقة. يضاف هذا المحلول إلى محلول من ‎aldehyde‏ أعلاه ‎V1)‏ جم) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول ‎Yeo‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎Juss ethyl acetate‏ المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي
Yio ‏جم من مركب‎ ٠١74 ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 151-115:10/2388]11 + 'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.00-1.50(m,9H),1.60-1.95(m,2H),2.05-2.45(m, 2H), 3.73and3.78(s,3H),4.30-5.10(m,2H),5.95-6.15(m,1H),6.90-7.10(m, 1 H),7.13(d, ©
J=7.6Hz,1H),7.15-7.30(m, 3H). methyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-2-yljacrylate ‏ملليلتر)‎ ٠١( ethyl acetate ‏عياري في‎ 4 hydrochloric acid ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ tert-butyl (2S,5R)-2-(3-chlorophenyl)-5-[(E)-(2-methoxy-carbonyl- ‏إلى محلول من‎ ٠ ‏ملليلتر) عند درجة‎ ©) ethyl acetate ‏في‎ (aa ٠١ 4( vinyl)]pyrrolidine-1-carboxylate ‏حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند ٠*"مئوية لمدة ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل‎ diethyl ‏جم من مادة صلبة بلون أصفر. يضاف بالتنقيط‎ ١ ‏تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ ‏مليلتر) إلى محلول من المادة الصلبة ذات اللون الأصفر‎ 4 ( cyanophosphonate ‏ملليلتر) في‎ £.YY) triethylamine 5 ‏ملليلتر)»‎ V.YV) vinylacetic acid ‏جم)ء؛‎ V) ‏الناتجة‎ ٠ ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ 7١( DMF ‏تغسل المادة‎ .ethyl acetate ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ ele ‏ساعتين. يصب محلول التفاعل في‎ sodium bicarbonate ‏عياري؛ ماء‎ ١ hydrochloric acid ‏مع محلول‎ Jill ‏المستخلصة على‎ ‏لامائي وتركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ومحلول ملحي؛ ثم تجفف فوق‎ heptane- ‏(نظام‎ silica ‏مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ Yo ‏جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم‎ ١77 ‏لتحصل على‎ (ethyl acetate ‏المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z334[M"+H]. 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.20-3.20(m,6H),3.76and3.80(s,3H),4.22-4.36(m, 1H), 4.54-5.22(m,3H),5.78-6.00(m, 1H),6.00-6.16(m,1H),6.90-7.40(m, SH). Yo (3S,8aR)-3-(3-chlorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎Yay
يضاف ‎Grubbs lis‏ من الجيل الثاني )£0 .+ جم) إلى محلول من ‎methyl (E)-3-‏ ‎[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate‏ (0977 جم) في ‎dichloromethane‏ (40 ملليلتر) ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في ‎nitrogen sa‏ لمدة ثلاث ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى ‎dan‏ حرارة الغرفة. يضاف ‎١( triethylamine ©‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض» وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎١.776‏ جم من مركب العنوان كزيت بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. 1+ 1251-1/15:0/2248]11 ‎'H-NMR(CDCL)3(ppm): 1.76-1.92(m,2H),2.02-2.14(m, 1H),2.29-2.42(m, 1H),2.94- 0٠‏ ‎3.02(m,2H),4.24-4.34(m, 1H),5.09(d,J=8.8Hz, 1H),5.96-6.06(m, 1 H),6.06-6.14(m,‏ ‎1H),6.98(d,]=7.2Hz, 1H),7.08(s, 1H),7.17(d,J=7.2Hz, 1H),7.21(d,J=7.2Hz, 1H).‏ تخليق ‎(38,8aS)-3-(3-chlorophenyl)hexahydroindolizin-5-one‏ ‏يضاف ‎£Y.£) platinum oxide‏ مجم) إلى محلول من ‎(3S,8aR)-3-(3-chlorophenyl)-‏ ‎2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one ٠6‏ ) جم) في ‎١( methanol‏ ؟ ملليلتر)» ويقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة خمس ساعات. يزال ‎platinum oxide‏ في محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎(acetate‏ لنحصل على 0077 جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر باهت. تكون ‎٠‏ القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z250[M"+H].‏ ‎'H-NMR(CDCl)3(ppm): 1.55-1.90(m,4H),1.95-2.10(m,2H),2.15-2.50(m, 4H), 3.55-‏ ‎3.68(m, 1H),5.08(d,J=8.8Hz, 1H),6.99-7.04(m, | H),7.08-7.11(m, 1H), 7.15-7.19(m,‏ ‎1H),7.22(t,J=8.0Hz, 1H).‏ ‎ve‏ تخليق ‎diethyl {(3 S,8aR)-3-(3-chlorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl]phosphonate‏
(35,8a5)-3-(3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.Y ££) jodotrimethylsilane ‏يضاف بالتنقيط‎
NNN'N'- 5 ) ‏سلس ص م‎ +.Y'Y) chlorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏ملليلتر) عند‎ ٠١( dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ +.70V) tetramethylethylene-diamine +.£Y0) jodine ‏دقيقة. يضاف‎ Vo ‏صفر مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة‎ ‏جم) إلى محلول التفاعل عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ © ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium thiosulfate ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ ٠ ‏عياري ومحلول ملحي؛‎ ١ hydrochloric acid ‏المادة المستخلصة مع‎ Juss ethyl acetate ٠.50 ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ -iodine ‏جم من مركب‎ ‏لمدة ساعتين محلول من مركب عدنله: الناتج (0 0.5 جم) في‎ LALIT ‏يقلب عند‎ Ye ‏الغرفة ويركز تحت‎ Sha ‏إلى درجة‎ Je lid) ‏ملليلتر). يعاد محلول‎ 1 ) triethyl phosphite ‏ضغط مخفض لنحصل على 207+ جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما‎ ‏يلي.‎ ‎ESI-MS;m/z386[M"+H]. ‏تخليق‎ ve (E)-(3S,8aS)-3-(3-chlorophenyl)-6-[3 -methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-y1) benzylidene]hexahydroindolizin-5-one 3-methoxy-4-(4- ‏إلى محلول مخلوط من‎ (an + 1 £Y ) lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(3-chloro- g ‏جم)‎ +. YA) methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzaldehyde tetrahydrofuran ‏جم) في‎ +.0Y) phenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl)phosphonate ٠٠ ‏الغرفة‎ pha ‏(؟ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظل عند درجة‎ ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ ١( ‏الإطاء.‎ acetate ‏لمدة ثلاث ساعات. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ ‏ثم تركز‎ SY magnesium sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي ٠؛ تجفف فوق‎ ‏(نظام‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان كمادة صلبة عديمة‎ EVA ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate Yo ‏اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS; m/z448[M"+H].
YA
'H-NMR(CDCls)3(ppm): 1.70-1.90(m,3H),2.02-2.14(m, 1 H),2.25-2.40(m, 2H),2.30 (s,3H),2.70-2.83(m, 1H),3.10-3.20(m, 1H),3.75-3.90(m, 1 H),3.85(s, 3H), 5.19(d,=8.8
Hz,1H),6.92-6.96(m,1H),7.02-7.12(m,3H),7.1 3-7.29(m,4H),7.72(d,J=1.6Hz,1H), 7.76(d,J=2.0Hz, 1H). 4 ‏مثال‎ ه٠‎ تخليق ‎(E)-(3S,8a8S)-3-(3,5-difluorophenyl)-6-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one‏
F
> 0 ~
OC 0 ‏يي" كيم‎ . ‏ض‎ َ ‎٠‏ تخليق ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,5-difluorophenyl)-5-oxopentanoate‏ إلى محلول من -2 ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester‏ ‎ethyl ester‏ )¥ جم) في ‎٠ ) tetrahydrofuran‏ ملليلتر)؛ يضاف بالتنقيط عند -<0؟*مثوية خلال ‎٠١‏ دقائق ‎3,5-difluorophenylmagnesium bromide‏ (محلول 0.0 جزيئي جرامي في ‎Yo.V ¢tetrahydrofuran ٠‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند -٠؛؟"مئوية‏ إلى ‎ie ja‏ لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء إلى المحلول في دفعات صغيرة عند ‎(Ay Jia‏ ثم يستخلص مع 6 الالاه. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‏8 لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ¥ جم من مركب العنوان ‎٠٠‏ كزيت بلون أصفر باهت. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.20-1.42(m,3H),1.42(s,9H), 1.95-2.50(m, 2H),2.90-3.20‏ ‎(m,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.10-5 .30(m,2H),6.90-7.06(m, 1 H),7.40-7.50(m,2H).‏ تخليق ‎ethyl (R)-5-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏
يضاف بالتتقيط محلول من ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري في ‎Y +) ethyl acetate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎ethyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,5-difluorophenyl)-5-‏ ‎Y) oxopentanoate‏ جم) في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط ‎٠‏ مخفض لنحصل على ؟ جم من زيت بلون أصفر. يضاف بالتتقيط ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع )04 ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام في ‎Yo) ethyl acetate‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ ثم يستخلص مع ‎acetate‏ 1ر:60. تغسل ‎sald)‏ المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ؟ جم من مركب العنوان كزيت بلون أحمر باهت. تكون القيم ‎٠‏ المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z254[M"+H].‏ ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.22-2.44(m, 2H),2.88-3.00(m, 1H),‏ ‎3.05-3.16(m, 1 H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.86-4.98(m, 1 H),6.85-6.95(m, 1H),7.35-7.45‏ ‎(m,2H).‏ ‎1s‏ تخليق ‎(2R,58)-5-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 -tert-butyl ester 2-‏ ‎ethyl ester‏ يضاف ‎7٠١ palladium-carbon‏ (يحتوي على ماء 756 ‎١.441‏ جم) إلى محلول من ‎Y) ethyl (R)-5-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate‏ جم) في ‎ethyl acetate ٠‏ )+0 ملليلتر) « ويقلب محلول التفاعل في ‎hydrogen sa‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة أربع ساعات. يزال ‎ palladium-carbon‏ محلول التفاعل بالترشيح؛ ثم 5 ‎3S‏ المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على 7 جم من مركب مختزل كزيت بلون أصفر. يضاف ‎triethylamine‏ )9¥.¥ ملليلتر) ‎Y.+V) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم) إلى محلول من المركب المختزل الناتج في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة ‎Yo‏ حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ‎ale‏ ¢ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي
YY. ‏جم من مركب العنوان كزيت‎ YoY ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate pla) silica ‏هلام‎ ‏بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ ‏ال ا‎ 42(s,9H),1.16-1.50(m,3H),1.84-2.12(m,2H), 2.16-2.40(m,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),4.20-5.00(m,2H),6.60-6.72(m, 1 H),7.06- 7.24(m,2H). ° tert-butyl (2S,5R)-2-(3 ;5-difluorophenyl)-5-((E)-2-methoxycarbonylvinyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2R,58)-5-(3,5- ‏جم) إلى محلول من‎ +.1AY) lithium borohydride ‏يضاف‎ ‎difluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 -tert-butyl ester 2-ethyl ester ٠ ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ +) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ YY) ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ VY ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 118806511070 sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ethyl acetate ‏جم من مركب 8160001 كزيت بلون‎ YoY ‏لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ 1.¥4) oxalyl chloride ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ 1.1 £) DMSO ‏أصفر. يضاف بالتنقيط‎ ٠ ‏ملليلتر) عند -٠7"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ٠ ) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ ‏بالتنقيط عند -70”مثوية محلول من مركب‎ al] ‏نفس درجة الحرارة لمدة ثلاث دقائق. يضاف‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١( dichloromethane ‏جم) في‎ YY) ‏أعلاه‎ alcohol ‏ملليلتر) إلى‎ ٠١١( triethylamine ‏دقيقة. يضاف بالتتقيط‎ ١5 ‏نفس درجة الحرارة لمدة‎ ‏دقيقة. يصب‎ Te ‏المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند -١٠"مئوية إللى صفر”مئوية لمدة‎ ٠٠ ‏محلول التفاعل في ماء؛ ثم يستخلص مع 16 الزتلا©. تغسل المادة المستخلصة مع محلول‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ٠ ‏ملحي‎ ‏(زيت‎ sodium hydride ‏يضاف‎ coal ‏كزيت بلون أصفر‎ aldehyde ‏جم من مركب‎ YL
DMF ‏جم) في‎ Y.¥V) trimethyl phosphonoacetate ‏جم) إلى محلول من‎ ..د1١‎ 0 ‏دقيقة. يضاف هذا‎ Ye ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة‎ ٠ ) Ye ‏ملليلتر) عند درجة حرارة‎ ٠١( DMF ‏جم) في‎ Y.V) ‏أعلاه‎ aldehyde ‏المحلول إلى محلول من‎ ‏الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل‎
فى في ماء؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي» تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎(heptane-ethyl acetate alii) silica‏ لنحصل على 7.4 جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.10-1.60(m,9H),1.75-1.95(m,2H),2.05-2.20(m, 1H), 2.25- ©‏ ‎2.40(m, 1 H),3.78(s,3H),4.40-5.10(m,2H),5.96-6.14(m, | H),6.62-6.72(m, 1H),6.72-‏ ‎6.82(m,2H),6.90-7.06(m, 1H).‏ تخليق ‎methyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(3, S-difluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]‏ ‎acrylate ٠١‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري في ‎7١( ethyl acetate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎tert-butyl (28,5R)-2-(3,5-difluorophenyl)-5-((E)-2-‏ ‎V.Y) methoxycarbonylvinyl) pyrrolidine-1-carboxylate‏ جم) في ‎ethyl acetate‏ )© ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎٠‏ *"مثوية ‎sad‏ ساعة واحدة. يركز ‎Vo‏ محلول التفاعل تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎١‏ جم من مادة صلبة بلون أصفر. يضاف بالتتقيط ‎Y. 0) diethyl cyanophosphonate‏ ملليلتر) إلى محلول من المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الناتجة (1 ‎V.) £) vinylacetic acid (an‏ ملليلتر) ‎¥.VA) triethylamine y‏ ملليلتر) في ‎DMF‏ (0؟ ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl‏ ‎sold) Juss acetate ٠‏ المستخلصة على التوالي مع ‎١ hydrochloric acid (Jslas‏ عياري» ماء : ‎sodium bicarbonate‏ مشبع؛ ومحلول ملحي؛ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‏(نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎YA‏ جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z336[M'+H]. Yo‏ ‎*H-NMR(CDCI;)3(ppm): 1.20-3.16(m,6H),3.76and3.80(s,3H),4.56-5.24(m,4H),‏ ‎5.78-6.00(m, 1H),6.00-6.14(m,1H),6.60-6. 86(m,3H),6.90-7.10(m, 1 H).‏
YVY
تخليق ‎(3S,8aR)-3-(3,5-difluorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one‏ ‏يضاف ‎Grubbs lia‏ من الجيل الثاني ‎+-£AY)‏ جم) إلى محلول من ‎methyl (E)-3-‏ ‎+-YA) [(2R,58)-1-(3-butenoyl)-5-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-2-ylJacrylate‏ جم) في ‎V4) dichloromethane‏ ملليلتر)» ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في ‎nitrogen oa ©‏ لمدة ثلاث ساعات. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎١( triethylamine‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض»؛ وتتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على 0.44 جم من مركب العنوان كزيت بلون بني. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ]851-115:0/2250]/1 +. 0 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.76-1.90(m,2H),2.03-2.16(m, 1 H),2.28-2.44(m, 1H),2.90- 3.06(m,2H),4.24-4.34(m,1H),5.08(d,J=9.2Hz,1H),5 .98-6.06(m,1H),6.06-6.14(m, 1H),6.58-6.68(m, 3H). تخليق ‎(3S,8aS)-3-(3,5-difluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one‏ ‎Vo‏ يضاف ‎Y +) platinum oxide‏ مجم) إلى محلول من ‎(38,8aR)-3-(3,5-difluorophenyl)-‏ ‎(a> +.) V) 2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-3-one‏ في ‎YO) methanol‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في ‎hydrogen sa‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف. يزال ‎platinum oxide‏ في محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎(acetate ©‏ لنحصل على 0.0169 جم من مركب العنوان كزيت بلون أصفر. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/2z252[M"+H].‏ ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.52-1.90(m,4H),1.96-2.12(m,2H),2.14-2.50(m,4H),3.53-‏ ‎3.65(m, 1H),5.05(d,J=9.2Hz, 1H),6.55-6.70(m, 3H).‏ ‎vo‏ تخليق ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(3,5-difluorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl]‏ ‎phosphonate‏ ‎Yay‏
Yvy (38,8a8)-3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.) YA) iodotrimethylsilane ‏يضاف بالتنقيط‎
N,N,N'N'-tetramethyl- ‏و‎ (a> +.) 1V) (3,5-difluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية؛‎ Y +) dichloromethane ‏في‎ )رتليللم٠.7‎ ١ ( ethylenediamine ‏جم) إلى‎ +-YYA) iodine ‏دقيقة. يضاف‎ 9١ ‏ويقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة‎ 0 ‏محلول التفاعل عند صفرتمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ © ethyl ‏مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ sodium thiosulfate ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ¢ ale ‏المادة المستخلصة مع محلول‎ Juss acetate lodine ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على 0.70 جم من مركب‎ ‏الناتج (070 جم) في‎ iodine ‏لمدة ساعتين محلول من مركب‎ AA) Fe ‏يقلب عند‎ ‏ملليلتر) . يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت‎ 1.Y0) triethyl phosphite ٠ ‏ضغط مخفض لنحصل على 0.40 جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما‎ . . ‏يلي‎ ‎ESI-MS;m/z388[M"+H]. ‎(E)-(3S,8aS)-3-(3,5-difluorophenyl)-6-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-y) Vo benzylidene]hexahydroindolizin-5-one 3-methoxy-4-(4- ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ ٠ A) lithium hydroxide ‏يضاف‎ ‎diethyl [(3S,8aR)-3-(3,5- 5 ‏جم)‎ +.) Y) methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzaldehyde ‏اد جم) في‎ difluoro-phenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yljphosphonate ‏؛ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في الظل عند‎ ) ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ ١( tetrahydrofuran ٠ ‏ساعة. يصب محلول التفاعل في ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع‎ ١ ‏درجة حرارةٍ الغرفة لمدة‎ magnesium sulfate ‏المادة المستخلصة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ Juss .ethyl acetate ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎
CS ‏جم من مركب العنوان‎ ١.77 ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏عديم اللون. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ Yo
ESI-MS;m/z450[M"+H].
YVi 'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.70-1.90(m,3H),2.04-2.14(m, 1 H),2.26-2.40(m,2H),2.30 (s,3H),2.68-2.82(m, 1H),3.12-3.22(m, 1H),3.76-3.90(m, 1H),3.86(s,3H),5.17(d,]=9.2
Hz,1H),6.62-6.76(m,3H),6.94(s, 1H),7.06(s, 1H), 7.08(d,J=8.0Hz, 1 H),7.26(d,J=8.0
Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz, 1H). ‏المثالان 15 و17‎ oo (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3- [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene) octahydroquinolizin-4-one ‏م م‎ 0 0 or ‏ل : ل‎ J I ١ 1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4-difluorophenyl)-2,3-dihydro-1 H-pyridin-4-one ‏تخليق‎ ‎diethyl ether ‏في‎ iodine ‏جم) وكمية صغيرة من جزء‎ ٠ YA) magnesium ‏إلى معلق من‎ ‏جم) في‎ ٠١( 1-bromo-3,4-difluorobenzene ‏ملليلتر) ¢ يضاف بالتنقيط‎ vo) ‏لامائي‎ ‏التفاعل‎ eles ‏التفاعل؛ يزال‎ fay Laie ‏تكثيف البخار.‎ sale ‏أثناء التسخين مع‎ nitrogen ga
Eady ‏المتبقي بحيث‎ 1-bromo-3,4-difluorobenzene ‏من حمام الزيت. يضاف بالتنقيط‎ Vo ‏خليط التفاعل لتكثيف بخار معتدل؛ ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات.‎ ‏ملليلتر) في 1117 )00 ملليلتر) إلى خليط‎ ٠ A) 4-methoxypyridine ‏يضاف محلول من‎ 4-bromobutyryl ‏دقيقة‎ ١١ ‏التفاعل. يضاف بالتنقيط إلى خليط التفاعل؛ عند © 7*مئوية خلال‎ hydrochloric ‏ساعة واحدة. يضاف‎ sad ‏ويقلب إضافيا خليط التفاعل‎ «(All 1) chloride ‏ملليلتر) إلى خليط التفاعل؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ Yo) ‏1ه مائي © عياري‎ Ye ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول‎ ethyl acetate ‏دقائق؛ ثم يستخلص مع‎ ٠١ sad ‏الغرفة‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ٠» ‏ملحي‎ ‏ال‎
Yvo heptane-ethyl ‏(مذيب تصفية: نظام‎ silica ‏المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ ١١١١ ‏لنحصل على‎ (acetate 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 2.22-2.32(m,2H),2.68-2.88(m,3H),3.08-3.18(m, 1H),3.51- 3.55(m,2H),5.48(d,J=8.4Hz, 1H),6.00(brs, 1H),6.90-7.15(m,2H),7.70(brs, | H). (65*,9a8*)-4-(3,4-difluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ‏تخليق‎ oo 1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4-difluoro- ‏تنحصل على 90.476 جم من مركب العنوان من‎ ١١ ‏جم) بطريقة مشابهة كما في المثالين‎ ١١١١( phenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ .١4و‎ 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.58-1.67(m, 1H),1.70-1.80(m, 1H), 1.86-1.94(m, 1 H), 1.94-2.04(m, 1H),2.35-2.41(m, 1H),2.45-2.57(m,3H),2.80(dd,)=1 5.2Hz,7.2Hz,1H), Ve 2.93-2.99(m,1H),3.50-3.57(m,1H),6.50(d,J=7.2Hz, 1H),6.96-7.00(m, 1 H),7.07-7.13 (m,1H). (65*,9a8*)-6-(3,4-difluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎(65*,9a5*)-4-(3,4-difluoro- ‏جم من مركب العنوان من‎ 7.١١ ‏تنحصل على‎ ١١ ‏جم) بطريقة مشابهة كما في المثالين‎ ¥) phenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ٠ ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ .١4و‎ ! H-NMR (CDCl3)3(ppm): 1.38-2.00(m,8H),2.28-2.35(m, 1 H),2.42-2.60(m,2H), 3.24-3.32(m,1H),6.06(brd,J=4.4Hz, 1H),6.89-6.94(m, 1 H)6.97-7.03(m,1H),7.08- 7.16(m, 1H). ‏تخليق‎ vs (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3- [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yDbenzylideneJoctahydroquinolizin-4-one (65*,9a5%)-6-(3,4- ‏من مركب العنوان من‎ racemate ‏نحصل على 7.59 جم من خليط‎ ‏جم) بطريقة مشابهة كما في المثالين‎ 7.١١ ) difluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ~~ Yo ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏بواسطة‎ racemate ‏و77. تتفصل‎ 7١ = ethanol:hexane ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ ¥) Ltd. <Daicel Chemical Industries
¢£0:00 معدل التدفق ‎Yoo‏ ملليلتر/ الدقيقة) لتحصل على مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎Y¢‏ دقيقة )° ‎AY‏ مجم) ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎Y4‏ دقيقة ‎AY 79‏ مجم) . تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط ‎Lay‏ مع زمن استبقاء ؛ 7 دقيقة (مثال ‎(To‏ كما ‎٠‏ يلي. ‎H-NMR(CDCl;3)8(ppm): 1.54-1.79(m,4H),1.90-2.05(m,3H),2.31 (s,3H),2.33-2.40‏ ! ‎(m,1H),2.68-2.76(m,1H),2.87-2.95(m,1 H),3.41-3.48(m, 1 H),3 .88(s,3H),6.17(brd,J=‏ ‎4.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.98-7.28(m,6H), 7.30(d,J=1.2Hz, 1 H),7.84(s, 1 H).‏ تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 74 دقيقة (مثال 1( كما ‎٠‏ يلي. ‎'"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.54-1.79(m,4H),1.90-2.05(m,3H),2.31(s,3H),2.33-2.40‏ ‎(m,1H),2.68-2.76(m,1H),2.87-2.95(m,1H),3.41-3.48(m, 1H),3. 88(s,3H),6.17(brd,J=‏ ‎-4.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.98-7.28(m,6H),7.30(d,J=1.2Hz, 1H),7. 84(s, 1H).‏ المثالان ‎Ag 1v‏ 1 ‎٠‏ تخلية ‎(E)-(6S,9aS)-6-(4-chlorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-‏ ‎[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzyl ideneJoctahydroquinolizin-4-one‏ ‎Cl Cl‏ ‎H Q WH‏ 0 ا الكل لا لكل" ‎oN 2 7‏ ‎٠٠‏ تخليق ‎(65*,9aS*)-6-(4-chlorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏نحصل على ‎V0.A) (65*,9aS*)-4-(4-chlorophenyl)hexahydroquinolizin-2,6-dione‏ =( من ‎Y£.Y) 4-methoxypyridine‏ ملليلتر) بطريقة مشابهة كما في المثالين ‎NE ١١‏
Yvy ‏جم من مركب العنوان من ¥ جم من المركب الناتج بطريقة مشابهة كما‎ YY ‏نحصل على‎ ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ .١ ‏و4‎ ١١ ‏في المثالين‎ 'H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.22-1 -98(m,9H),2.32-2.60(m,3H),3.34-3.31(m, 1H), 6.09(brd,J=4.4Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),7.29-7.32(m,2H). ‏تخليق‎ oo (E)~(6S,9aS)-6-(4-chlorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3- [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one (65*,9a5*)-6-(4- ‏من مركب العنوان من‎ racemate ‏جم من خليط‎ VY ‏نحصل على‎ ‏جم) بطريقة مشابهة كما في المثالين‎ 7 ) chiorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ٠ aa uly ‏مصنع‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏برواسطة‎ racemate ‏تنفصل‎ YY 5 7١ = ethanol:hexane ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ ¥ ) Ltd. <Daicel Chemical Industries ‏ملليلتر/ الدقيقة) لنحصل على مركب العنوان النشط بصريا مع.‎ ٠١ ‏معدل التدفق:‎ 00200 ‏دقيقة‎ TY ‏جم) ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ٠٠0١١( ‏دقيقة‎ Yo ‏زمن استبقاء‎ ‏جم).‎ ٠١ ¥) ve ‏كما‎ (VY ‏دقيقة (مثال‎ Yo ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏يلي.‎ ‎! H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.54-1.79(m,4H),1.84-2.04(m,3H),2.31 (s,3H),2.37-2.44 (m,1H),2.67-2.76(m, 1H),2.86-2.94(m, 1H),3.40-3.46(m, 1H),3 .87(s,3H),6.19(brd,
J=4Hz,1H),6.94(s,1H),7.01-7.04(m,2H),7.19-7.34(m,4H), 7. 72(d,J=1.6Hz,1H), Ye 7.83(s, 1H). ‏كما‎ (TA ‏دقيقة (مثال‎ YY ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏يلي.‎ ‎'"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.54-1.79(m,4H),1.84-2.04(m,3H),2.31(s,3H),2.37-2.44 (m,1H),2.67-2.76(m, 1H),2.86-2.94(m, 1H),3.40-3.46(m, 1 H),3.87(s,3H),6.19(brd,J= Yo 4Hz,1H),6.94(s,1H),7.01-7.04(m,2H),7.1 9-7.34(m,4H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.83 (s,1H).
YYA
7١و‎ 9 ‏المثالان‎ ‎(E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-1,2,3,8, 9,9a-hexahydroquinolizin-4-one and (E)-(R)-6-(3,4,5- trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]- ° 1,2,3,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one
F. | F F I F 0 0 ‏خسم ص‎ AO 0 Xr ONT (5*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3, 8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‎-(65*,9aS*)-8-hydroxy-6-(3,4,5- ‏يبرد إلى صفر مئوية محلول من‎ ‏جم) في‎ Tov) ١4و‎ ١١ ‏الناتج في المثالين‎ trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ٠ methanesulfonyl chloride 5 ‏ملليلتر)‎ ¥.Y) triethylamine ‏ملليلتر) . يضاف‎ 7١( THF ‏دقيقة.‎ Ve ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ .( ‏ملليلتر) إلى خليط التفاعل؛‎ ٠ ) THF 5 ‏جم)‎ ¥.9) potassium tert-butoxide ‏يضاف‎ ‎elo ‏يضاف‎ (Many ‏دقيقة ويترك ليبرد.‎ 8٠ ‏ويسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏وعتقاءعة الرطاه إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة‎ ٠ ْ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ heptane- ‏(مذيب تصفية: نظام‎ silica ‏تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما‎ ٠.66 ‏لنحصل على‎ (ethyl acetate ‏يلي.‎ ‎"H-NMR (CDCl;)8(ppm) : 1.60-1.68(m, 1H), 1.76-2.00(m,4H),2.22-2.38(m,4H),2.47- Ye 2.55(m,1H),3.62-3.69(m,1H),5.15(t,J=4Hz, 1 H),6.80-6.84(m,2H). ‏تخليق‎ .
‎(E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]-1,2,3,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one and (E)-(R)-6-(3,4,5-‏ ‎trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-‏ ‎1,2,3,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ ‏° نحصل على ‎٠.١١‏ جم من خليط ‎racemate‏ من مركب العتوان من -3,4,5(-6-)%§( ‎(an ٠١7 ( trifluorophenyl)-1 ,2,3,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ بطريقة مشابهة كما في المثالين ‎.YY 5 7١‏ تنتفصل ‎racemate‏ بواسطة ‎CHIRALPAK™ AD-H‏ مصنع بواسطة ‎Y) Ltd. و100١ Chemical Industries‏ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎‘hexane‏ ‎0:5٠ = ethanol‏ ©؛ معدل التدفق: ‎٠١‏ ملليلتر/ الدقيقة) لنحصل على مركب العنوان النشط ‎٠‏ بصريا مع زمن استبقاء ‎VA‏ دقيقة ‎YoY)‏ مجم) ومركب العنوان النتشط بصريا مع زمن استبقاء
‎Yo‏ دقيقة ‎71١(‏ مجم). تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎VA‏ دقيقة (مثال 19( كما يلي. ‎H-NMR(CDCL)3(ppm): 1.55-1.65(m,1H),1.71-1.82(m,2H),2.06-2.13 (m,1H),2.30‏ ! ‎(s,3H),2.32-2.42(m,2H),2.63-2.73(m, 1H),3.03-3.10(m, 1H),3.74-3.82(m, | H),3.86 Yo‏ ‎(s,3H),5.54(t,J=3.6Hz, 1H),6.84-7.03(m,5H),7.26(d,]=8Hz, 1H), 7.62(s,1H),7.72‏ ‎(s,J=1.2Hz,1H).‏ ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎Yo‏ دقيقة (مثال ‎)7١‏ كما يلي. ‎'"H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.55-1.65(m,1H),1.71-1.82(m,2H),2.06-2.13(m, 1H),2.30 Y.‏ ‎(s,3H),2.32-2.42(m,2H),2.63-2.73(m, 1H),3.03-3.10(m, 1 H),3.74-3. 82(m,1H),3.86‏ ‎(s,3H),5.54(t,J=3.6Hz,1H),6.84-7.03(m,5H),7.26(d,J=8Hz, 1 H),7.62(s,1H),7.72(s,J=‏ ‎1.2Hz, 1H).‏ مثال ‎7١‏ ‎vo‏ تخليق ‎(E)-(6S,8S,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl)‏ ‎benzylidene]-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‎Yay‏
حل ‎F‏ ‎F CS F‏ 0 ل ‎F‏ َ يا كيم = تخليق ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5-triflucrophenyl)-2,3-dihydro-1 H-pyridin-4-one‏ نحصل على ‎٠.١7‏ جم من مركب العنوان من ‎V.0Y) 4-methoxypyridine‏ ملليلتر)؛ ‎3.4,5-trifluorophenylmagnesium bromide‏ (محلول ‎٠.٠‏ جزيئي جرامي في ‎«THF‏ 50 © ملليلتر) ‎٠‏ روعلتملط» ‎4-bromobutyryl‏ (؛ ‎٠١١7‏ ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في: ‎Tetrahedron Letters, 1986, 101.27, p. 4549-4552.‏ تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'"H-NMR(CDCl3)8(ppm): 2.24-2.31 (m,2H),2.77-2.88(m,3H),3.06-3.18(m, 1H),3.51-‏ ‎3.55(m,2H),5.48(brd,J=8.0Hz,1H),5.98(brs, | H),6.82-6.90(m,2H),7.72(brs, 1H).‏ ‎٠‏ تخليق ‎(65*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione‏ ‏نحصل على ‎7١‏ مجم من مركب العنوان من ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5-‏ ‎١١ 5( trifluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one‏ جم)ء ‎tributyltin hydride‏ ‎AVY)‏ ميكرولتر)؛ ‎(axe ٠١٠١( AIBN‏ طبقا للطريقة الموصوفة في: ‎The Journal of Organic Chemistry, 1993, 701.58, p.4198-4199.‏ ‎١‏ تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCls)8(ppm): 1.61-1.69(m, 1H),1.72-1.82(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1 H),1.99-‏ ‎2.07(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.39(ddd,J=14.8,3.2,1.6Hz, 1 H),2.47-2.5 7(m,2H),2.81‏ ‎(ddd,J=15.2,7.2,0.8Hz,1H),2.92(ddd,J=15.2,2.4,1.6Hz, 1H),3.52-3 .59(m,1H),6.45‏ ‎(brd,J=7.2Hz,1H),6.88-6.92(m,2H).‏ ‏| تخليق ‎(6S*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يبرد إلى صفرمئوية محلول من ‎(65*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)‏ ‎YY) hexahydroquinolizine-2,6-dione‏ مجم) في ‎(alle ٠١( methanol‏ يضاف ‎Yay‏
YAN
‏ساعة واحدة.‎ Baal ‏مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ‎ 14.1( sodium borohydride ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة‎ ethyl acetate s ‏يضاف ماء‎ ‏لامائي»؛ ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏الناتج. تكون القيم المميزة للمركب‎ alcohol ‏ضغط مخفض لنحصل على 740 مجم من مركب‎ ‏كما يلي.‎ 11-111 ‏:(صطم)000:(5)‎ 1.57-1.64(m, 1H),1.70-2.00(m, 3H),2.00-2.12(m, 1H),2.20- 2.60(m,5H),3.28-3.35(m, 1/2H),3.81-3.89(m, 1 H),4.23-4.26(m, 1/2H), 5.91 (brd, J=6.4
Hz,1/2H),6.15(brd,J=4.8Hz,1/2H),6.80-6.94(m,2H). (65*,85*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl) Ve octahydroquinolizin-4-one and (6S *,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)- 6-(3,4,5-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one (65*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl) ‏يبرد إلى صفر مئوية محلول من‎ ‏ملليلتر). يضاف على التوالي‎ 0) DMF ‏مجم) في‎ YY) octahydroquinolizin-4-one ‏إلى محلول التفاعل؛‎ (ane 4 A) DMAP 5 «(ane ١ ©A) TBSCI ‏مجم)ء‎ Y YY) imidazole ٠١ ethyl ‏الذي يقلب بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة لمدة أربع ساعات ونصف. يضاف ماء و‎ ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع‎ «Je lil ‏إلى محلول‎ acetate ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ٠ ‏محلول ملحي‎ heptane- ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ (65*,85%,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6- ‏على‎ Jas: (ethyl acetate ٠ (65*,8R*,9aR*)-8- 5 ‏مجم)‎ V+ ¥') (3,4,5-fluorophenyl) octahydroquinolizin-4-one (tert-butyldimethyl-silanyloxy)-6-(3,4, S-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏مجم).‎ 110.0) (65*,85%,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5- ‏تكون القيم المميزة لأجل‎ ‏كما يلي.‎ fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ٠ 'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.75(s, 9H), 1.61-1.74(m, 2H), 1 .74- 1.80(m,1H),1.82-2.02(m,2H),2.07-2.1 4(m,2H),2.35-2.40(m, 1H),2.53(ddd,J=12.4,
YAY
8.8,5.6Hz,1H),2.60-2.67(m,1H),3.90-3.96(m,1H),4.23-4.26(m, 1 H),5.99(brd,J=7.2
Hz,1H),6.84-6.93(m,2H). تكون القيم المميزة لأجل ‎(65*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-‏ ‎fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ كما يلي . ‎"H-NMR (CDCl3)3(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s, 9H), 1.38-1.47(m, 1H),1.53- ©‏ ‎1.60(m,2H),1.67-1.80(m,2H),1.82-1.99(m,2H),2.33-2.38(m, 1 H),2.40-2.48(m, 1H),‏ ‎2.48-2.56(m, 1H),3.22-3.29(m, 1H),3.68-3.76(m, 1 H),6.06(brs, 1H), 6.72-6.76(m, 2H).‏ ‎(E)-(65*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)-3-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ٠١‏ يضاف ‎LDA‏ (محلول ‎٠.١5‏ جزيئي جرامي في ‎١١7 (THF‏ ميكرولتر) إلى محلول من ‎(65*,8R*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5 -fluorophenyl)octahydro-‏ ‎quinolizin-4-one‏ (7.7؛ مجم) في ‎THF‏ ) ¥ ملليلتر) عند صفر مئوية. يقلب محلول التفاعل عند صفر"مئوية ‎sad‏ ساعة واحدة؛ ثم يضاف بعدئذ محلول من ‎3-methoxy-4-(4-‏ ‎Y£.9) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ٠‏ مجم) في ‎١( THF‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل إضافيا عند صفر”مئوية لمدة ‎7١0‏ دقيقة. يضاف ماء و ‎ethyl‏ ‏6 إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎7١7.7‏ مجم من مركب ‎aldol‏ ‏الخام. ‎Y.‏ يبرد إلى ‎dia ina‏ محلول من مركب ‎aldol‏ الخام ‎YV.Y)‏ مجم) في ‎methylene‏ ‎١( 1006‏ ملليلتر). يضاف ‎£A.Y) triethylamine‏ ميكرولتر) 5 ‎methanesulfonyl‏ ‎chloride‏ ) 4 ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند درجة ‎sha‏ الغرفة لمدة خمس ساعات. يضاف ‎sodium methoxide‏ (محلول ‎YA‏ 7 في ‎«methanol‏ +© مجم) ‎V) ethanol 4‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة ونصف. يضاف ‎ethyl acetate s ele‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎«SLY magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏
YAY
‏لنحصل‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <— heptane-ethyl acetate ‏تصفية: نظام‎ ula) ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ ١١ ‏على‎ ‎'H-NMR(CDCL)5(ppm): 0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.89(s,9H),1.54-1.64(m, 1H), 1.64- 1.74(m,1H),1.80-1.92(m,2H),2.00-2.10(m, 1H),2.33(s,3H),2.42-2.50(m, 1 H),2.72- 2.80(m,1H),2.88-2.98(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.81-3.90(m, 1 H),3. 88(s,3H),6.20- © 6.23(m, 1H),6.82-6.90(m,2H),6.95(brs, 1H),7.02-7.06(m,2H),7.26-7.30(m, 1 H),7.81 (brs,1H),7.84(s, 1H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(65*,8R*,9aR*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- ‎methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one Ye ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ 18.6 (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ TBAF ‏يضاف‎ ‎(E)-(6S*,8R* ,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4, S-trifluorophenyl)-3-[3- : methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]Joctahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ ١( THF ‏مجم) في‎ YY) ‏محلول التفاعل؛ وتتفصل‎ ethyl acetate ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏يضاف محلول‎ Vo magnesium ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي‎ ALY sulfate heptane-ethyl ‏مذيب التصفية: نظام‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان.‎ ١١.5 ‏لنحصل على‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- 68 ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ ٠ ١11-11 ‏:نسم )5(وا000)‎ 1.506 1(m,1H),1.68-1.90(m,3H),1.98-2.12(m, 1H),2.34 (s,3H),2.56-2.64(m, 1H),2.72-2.80(m, 1H),2.88-3.00(m, 1 H),3.45-3.51 (m,1H),3.81- 3.96(m,1H),3.89(s,3H),6.26-6.30(m, 1 H),6.88-6.92(m,2H),6.96(dd,J=1.2,1.2Hz, 1H),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.83-7.85(m,2H). ‏تخليق‎ ve (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,88S,9aS)-6-
YAS
(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) benzylidene]octahydroquinolizin-4-one racemate (E)-(65*,8R*,9aR*)-6~(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3- ‏ينفصل‎ methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yDbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one ‏مصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏الناتج أعلاه )11.0 مجم) بواسطة‎ © ‏لتحصل‎ (ethanol ‏طور متحرك:‎ tau YO X ‏سم‎ Y) Ltd. «Daicel Chemical Industries (ee 799> ‏دقائق )9.£ مجم؛‎ £.A ‏على مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee 799> ‏دقائق ( 4 مجم؛‎ ١ ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 4.8 دقائق كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.50-1.61 (m,1H),1.68-1.90(m,3H),1.98-2.12(m, 1H),2.34 Ve (s,3H),2.56-2.64(m, 1H),2.72-2.80(m, 1H),2.88-3.00(m, 1 H),3.45-3.51 (m,1H),3.81- 3.96(m,1H),3.89(s,3H),6.26-6.30(m, 1H),6.88-6.92(m,2H),6.96(dd,J=1.2, 1 .2Hz, -1H),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m, 1 H),7.83-7.85(m,2H). ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء + دقائق كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.50-1.61(m,1H),1.68-1.90(m,3H),1.98-2.12(m, 1H),2.34 Yo (s,3H),2.56-2.64(m, 1H),2.72-2.80(m, 1H),2.88-3.00(m, 1 H),3.45-3.51 (m,1H),3.81- 3.96(m, 1H),3.89(s,3H),6.26-6.30(m, 1H),6.88-6.92(m,2H),6.96(dd,J=1.2,1 .2Hz,1H), 7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m, 1H),7.83-7.85(m,2H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(65,8S,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) Ye benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one (B)- ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ VY.) diethylaminosulfur trifluoride ‏يضاف‎ ‎(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5 -trifluoropheny!)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H- ‏وهوالمركب النشط بصريا الناتج‎ imidazol-1 -yl)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر) مع التبريد‎ ¥) dichloromethane ‏مجم) في‎ V+) ‏دقائق‎ £.A ‏مع زمن استبقاء‎ odel vo ‏إلى‎ ethyl acetate 5 cela ‏بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ساعتين. يضاف تلج مجروش»‎ ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛‎
YAo ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة‎ «SLY magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ > - heptane-ethyl acetate ‏(مذيب تصفية: نظام‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لنحصل على 0.4 مجم من مركب العنوان النشط بصريا.‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ ‏تكون القيم المميزة للمركب النشط بصريا كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.70-2.20(m,5H),2.34(s,3H),2.70-2.80(m, 1H),2.80-2.90 ° (m,2H),3.80-3.90(m, 1H),3.89(s,3H),5.04-5.19(m, 1H),6.18(d,J=7.6Hz, 1 H),6.94- 7.06(m,5H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.90(s, 1 H).
VY Jt. (E)-(6S,8R,9aR)-8-methoxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) Ve benzylidene]-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one
F F
‏ب‎ ‏.م" يم‎ = ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ 1.Y) iodomethane ‏(؛ مجم)‎ sodium hydride ‏يضاف‎ ‎(E)-(6S,8R,9aR)-6-(3 »4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl- ‏وهوالمركب النشط بصريا‎ 1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ٠ ‏(؟ ملليلتر) مع التبريد‎ THF ‏مجم) في‎ ٠ ( ‏دقائق‎ A ‏مع زمن استبقاء‎ ١١ ‏الناتج في مثال‎ ethyl acetate 5 ‏بالتلج؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف ماء‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏ملحي» تجفف فوق‎ ‏مذيب‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏لنحصل على‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- heptane-ethyl acetate ‏تصفية: نظام‎
الم مجم من مركب العنوان النشط بصريا. تكون القيم المميزة للمركب النشط بصريا كما يلي. ‎"H-NMR (CDCl5)8(ppm): 1.43-1.51 (m,1H),1.70-1.86(m,2H),2.04-2.14(m,2H),‏ ‎2.31(s,3H),2.58-2.66(m, 1H),2.72-2.82(m, 1H),2.88-2.98(m, 1 H),3.38(s,3H),3.38-‏ ‎3.50(m,2H),3.88(s,3H),6.25-6.30(br, 1H),6.85-6. 96(m,3H),7.00-7.06(m,2H),7.24- °‏ ‎7.30(m,1H),7.73(s,1H),7.84(s, 1H).‏ المثالان ‎VE VY‏ ‎(E)-(R)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎benzylidene]-3,4,8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2, 1 -c][1,4]oxazin-6-one and (E)-(S)- Ye‏ ‎4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl)benzylidene]-‏ ‎3,4,8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one‏ ‎F F‏ 2 0 2 0 ‎x0 NTN x0‏ يك = > تخليق ‎2-amino-2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ : ‎Vo‏ نحصل على 1.90 جم من مركب العنوان من ‎(a> 1+) 4-fluoro-DL-phenylglycine‏ طبقا للطريقة الموصوفة في: ‎The Journal of Organic Chemistry, 1993, vol.58(1 3), p.3568-3571.‏ تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎H-NMR(CDCL3)3(ppm): 1.91(brs,2H),3.53(dd,J=4.4,10.8Hz, 1 H),3.71(dd,J=4.4,‏ ! ‎10.8Hz,1H),4.05(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),7.01 -7.07(m,2H),7.27-7.33(m,2H). Y.‏ تخليق ‎(BR*,55*,8aR*)-3 -(4-fluorophenyl)hexahydrooxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile‏
YAY
2-amino-2-(4-fluorophenyl)ethanol ‏نحصل على 5.095 جم من مركب العنوان من‎ ‏الناتج أعلاه )1.9 جم) طبقا للطريقة الموصوفة في:‎
Organic Synthesis, 1992, 701.70, p.54. ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.49-1.5 8(m,1H),1.64-1.84(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.10- ° 2.16(m,1H),3.70(t,J=8.0Hz, 1H),3.80-3.81(m, 1H),3.88(t,J=8.0Hz, 1H),4.11(dd,]=2.8, 9.6Hz, 1H),4.24(t,]=8.0Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),7.33-7.37(m,2H). (8*)-1-[(R*)-1-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-6-oxopiperidine-2-carbonitrile (3R*,55*,8aR*)-3-(4-fluorophenyl) ‏جم من مركب العنوان من‎ ٠١١١ ‏على‎ dass Ye ‏الناتج أعلاه ) 4 جم) طبقا للطريقة‎ hexahydrooxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile ‏الموصوفة في:‎
European Journal of Organic Chemistry, 2004, vol.23, p-4823-4829. ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCL)3(ppm): 1.96-2.06(m,2H),2.08-2.20(m,2H),2.50-2.65(m,2H),2.69- ٠ 2.76(m, 1H),4.10-4.20(m,2H),4.41-4.43(m, 1 H),5.41-5.44(m, 1H), 7.07-7.11(m,2H), 7.36-7.39(m,2H). ‏تخليق‎ ‎ethyl (R*)-1-[(R*)-1-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl] -6-oxopiperidine-2- carboxylate Ye (8*)-1-[(R*)-1-(4-fluorophenyl)- ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين محلول من‎ hydrochloric acid- ‏في‎ (a= ١ v) 2-hydroxyethyl]-6-oxopiperidine-2-carbonitrile ‏إلى‎ chloroform ‏مشبع و‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر) . يضاف محلول‎ ٠١( ‏مشبع‎ ethanol ‏محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ «SY magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ Yo >- heptane-ethyl acetate ‏التصفية: نظام‎ Gua) silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎
YAA
‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم‎ 79٠0 ‏لنحصل على‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ ‏المميزة للمركب كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.30(t,)=7.2Hz,3H), 1.56-1.84(m,3H),2.06-2. 14(m, 1 H), 2.48-2.57(m,1H),2.61-2.68(m, 1H),3.08-3.12(m,1 H),3.82-3.88(m,2H),4.02-4.08 (m,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),6.08(dd,J=3.6,9.2Hz, 1 H),7.02-7.08(m, 2H), 7.20-7.23 ° (m,2H). تخليق ‎(R*)-4-(4-fluorophenyl)-1 -hydroxyhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one‏ يضاف ‎V+.9) sodium borohydride‏ مجم) إلى محلول من ‎ethyl (R*)-1-[(R*)-1-(4-‏ ‎٠ ) fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-6-oxopiperidine-2-carboxylate‏ مجم)في ‎methanol ٠‏ )© ملليلتر) مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ساعة و٠‏ ؟ دقيقة. يضاف ماء ‎ethyl acetate s‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وبعدئذ تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‏(مذيب التصفية: نظام ‎<—heptane-ethyl acetate‏ نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ للحصول ‎١٠١‏ .على ‎VAT‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.46-1.68(m,2H), 1.76-1.90(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1/3H),‏ ‎2.08-2.18(m,2/3H),2.36-2.56(m, 2H),2.89(brs, 1/3H),3.25-3.33(m,4/3H),3.54 6‏ ‎Hz,1/3H),3.99(dd,J=4.4,12.4Hz,2/3H),4.1 2(d,J=12Hz,1/3H),4.39(dd,]=2.4,12.4Hz,2‏ ‎/3H), 4.48(dd,}=3.6,J=12Hz, 1/3H),4.61(dd,J=5.2,8.0Hz,2/3H),4.94-4.97(m, 1/3H),‏ ‎5.71-5.74(m,2/3H),5.82(brs,J=3.6Hz,1/3H), 6.99-7.05(m,2H),7.47-7.53(m,2H). Ye‏ تخليق ‎(R*)-4-(4-fluorophenyl)-3,4, 8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one and‏ ‎(4R*,9aR*)-4-(4-fluorophenyl)hexahydropyrido[2,1 -c][1,4]oxazin-6-one‏ يضاف ‎trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate 5 ( iil ©. ©) Triethylsilane‏ ‎Ye‏ ) 7 ميكرولتر) إلى محلول من ‎(R*)-4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxyhexahydropyrido‏ ‎YY £) [2,1-c][1,4]oxazin-6-one‏ مجم) في ‎٠ ) dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويتفاعل محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف. بعدئذ يسخن محلول التفاعل إلى
YAS
‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل‎ ethyl acetate 5 ‏ويقلب لمدة ساعتين. يضاف ماء‎ ةيوثم٠‎ magnesium ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي» تجفف على‎ ‏لامائي؛ وبعدئذ تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ sulfate ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ (R*)-4-(4-fluorophenyl)- ‏للحصول على 19.7 مجم من‎ (ethyl ~~ acetate-methanol © (4R*,9aR*)- ‏مجم من‎ OY.A 4 3,4,8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1 ,4]oxazin-6-one ‏تكون الخواص الفيزيائية‎ .4-(4-fluorophenyl)hexa hydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one (R*)-4-(4-fluorophenyl)-3,4, 8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏من‎ ‎'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 1.86-1.93(m,2H),2.38-2.42(m,2H),2.54-2.59(m,2H) 4.05 ٠ (dd,J=2.8,11.2Hz,1H),4.33(dd,J=1.2, 11.2Hz,1H),5.65(brs, | H),5.85(s, 1 H),6.98-7.04 (m,2H),7.26-7.32(m,2H). (4R*,9aR*)-4-(4-fluorophenyl)hexahydropyrido[2, 1- ‏تكون الخواص الفيزيائية من‎ ‏كما يلي.‎ ¢][1,4]oxazin-6-one 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.28-1.37(m, 1H), 1.54-1.63(m, IH), 1.75-1 86(m,2H),2.33- eo 2.42(m, [H),2.47-2.54(m, 1 H),3.26(t,]=10.8Hz, 1H),3.48-3.58(m, 1H), 3.81-3.87(m, 2H),4.42(d,J=12.4Hz,1H), 5.74(d,)=3.2Hz,1H),6.98-7.04(m,2H),7.51-7.55(m,2H). (E)-(R*)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-3,4,8, 9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one Yo ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ YIY CTHF ‏(محلول 1.0 جزيئي جرامي في‎ LDA ‏يضاف‎ ‎(R*)-4-(4-fluorophenyl)-3,4, 8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one
LAC ja ‏ملليلتر) مع التبريد بالتلج. يقلب محلول التفاعل عند‎ ¥ ) THF ‏في‎ (ane ‏7؟‎ ) 3-methoxy-4-(4-methyl- ‏دقيقة؛ وبعدئذ يضاف إلى محلول التفاعل محلول من‎ ٠٠ ‏لمدة‎ ‏ملليلتر). يقلب محلول‎ ١( THF ‏مجم) في‎ TAA) IH-imidazol-1-yl)benzaldehyde ~~ Yo ethyl ‏عند صفر*مئوية لمدة 04 دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل ماء و‎ Lilia) ‏التفاعل‎ ‎magnesium sulfate ‏وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ acetate
Ya. ‏وبعدئذ تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ethyl acetate- ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏هلام‎ ‏صفرمئوية محلول‎ JU ‏المركب. يبرد‎ alcohol ‏للحصول على 0.5 مجم من‎ (methanol ‏ملليلتر). يضاف إلى‎ Y) methylene chloride ‏المركب الناتج )07.0 مجم) في‎ alcohol ‏من‎ ‎YA.¥) methanesulfonyl chloride ‏ميكرولتر)‎ V+ Y) triethylamine ‏محلول التفاعل‎ ٠ ‏ميكرولتر)؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يزال المذيب في محلول‎ sodium ‏(؟ ملليلتر) و‎ methanol ‏التفاعل بواسطة التبخير. بعدئذ يضاف إلى المادة المتخلفة‎ ‏مجم)ء ويقلب محلول التفاعل عند درجة‎ YA methanol ‏محلول من‎ 7 A) methoxide ‏وتتفصل الطبقة‎ cethyl acetate 5 ‏حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف إلى محلول التفاعل ماء‎ magnesium sulfate ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ٠ ‏لامائي ؛ وبعدئذ تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ ethyl acetate- ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ . ‏للحصول على 71 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي‎ (methanol 'H-NMR(CDCl;)3(ppm): 2.30(s,3H),2.39-2.48(m,2H),2.73-2.81 (m,1H),3.02-3.07 (m,1H),3.86(s,3H),4.18(dd,J=2.4,11 2Hz,1H), 4.45(d,J=11.2Hz,1 H), 5.73(brs, 1H), Yo 3.94(5,1H),6.90-7.05(m, 6H), 7.36-7.39(m,2H),7.72(d,J=0.8Hz, 1H), 7.83(s, 1H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(R)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) benzylidene]-3,4,8, 9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1 ;4]oxazin-6-one and (E)-(S)-4- (4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -y)benzylidene]-3,4,8, Y. 9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one racemate (E)-(R*)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4- racemate ‏ينفصسل‎ ‎(4-methyl-1H-imidazol-1 -yhbenzylidene]-3,4,8, 9-tetrahydro-7H-pyrido[2, 1 -c][1,4] ‏المصنع بواسطة‎ CHIRALCEL™ 01-3 ‏الناتج أعلاه ( 8 مجم) بواسطة‎ oxazin-6-one ‏للحصول‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd.
Ye (ee 799 > ‏مجم؛‎ ٠١ 4) ‏دقيقة‎ 7.١ ‏على مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎
‏تكون‎ (ee 799 > tana ١7.7( ‏دقيقة‎ ١7.7 ‏مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏كما يلي.‎ (VY ‏دقيقة (مثال‎ 7.١ ‏القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن الاستبقاء‎ 'H-NMR(CDCl3)5(ppm): 2.30(s,3H),2.39-2.48(m,2H),2.73-2.81(m, 1 H),3.02- 3.07(m, 1H),3.86(s,3H),4.18(dd,J=2.4,11.2Hz, 1H), 4.45(d,J=11.2Hz,1 H),5.73 (brs, 1H),5.94(s,1H),6.90-7.05(m,6H),7.36-7.39(m,2H),7.72(d,)}=0.8Hz, 1 H), ° 7.83(s, 1H). (VE Jha) ‏دقيقة‎ ١7.١7 ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن الاستبقاء‎ 'H-NMR(CDCl3)5(ppm): 2.30(s,3H),2.39-2.48(m,2H),2.73-2.81(m, 1 H),3.02-3.07 (m,1H),3.86(s,3H),4.18(dd,}=2.4,11.2Hz, 1H), 4.45(d,J=11.2Hz,1 H),5.73(brs, 1H), Ve 5.94(s,1H),6.90-7.05(m,6H),7.36-7.39(m,2H),7.72(d,J=0.8Hz, 1 H),7.83(s,1H).
Yay Vo ‏المثالان‎ ‎(E)-(4R,9aR)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-y]) benzylidenelhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one and (E)-(4S,9aS)-4-(4- ١ fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)benzylidene] hexa hydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one 1
F
0 : © 0 0 0 ‏تخليق‎ ‎(4R*,9aR*)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) Ye benzylidene]hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏ميكرولتر) إلى محلول‎ ١37 CTHF ‏(محلول 1.0 جزيشي جرامي في‎ LDA ‏يضاف‎ ‏5.آ؟‎ ) (4R*,9aR*)-4-(4-fluorophenyl)hexahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏من‎
Yay 60 ‏ملليلتر) مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة‎ Y) THF ‏مجم) في‎ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H- ‏دقيقة؛ وبعدكذ يضاف إلى محلول التفاعل محلول من‎ ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل‎ ١ ( THF ‏في‎ (ane £5. ©) imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏محلول التفاعل؛‎ ethyl acetate 5 ‏إضافيا عند صفر"مئوية لمدة + £ دقيقة. يضاف ماء‎ ‏ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ © 511168 ‏تحث ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏للحصول‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ ‏المركب‎ alcohol ‏المركب. يبرد إلى صفر مئوية محلول من‎ alcohol ‏مجم من‎ YAO ‏على‎ ‏ملليلتر). يضاف إلى خليط التفاعل‎ Y) methylene chloride ‏مجم) في‎ YAO) ‏الناتج‎ ‏ميكرولتر)»؛ الذي‎ ٠١9.7( methanesulfonyl chloride ‏ميكرولتر)‎ 1 1.7( triethylamine ٠ ‏يقلب بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين و١٠ دقيقة. يضاف إلى خليط التفاعل‎ ‏مجم)ء؛‎ ٠٠١ (methanol ‏في‎ elas 7 A) sodium methoxide ‏ملليلتر)‎ ١( methanol ‏محلول‎ Methyl acetate 5 ‏الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة £4 دقيقة. يضاف ماء‎ ‏التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف‎ ‏لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏على‎ Vo heptane-ethyl ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان.‎ ١9.7 ‏للحصول على‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—acetate ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ "H-NMR )0001:(5 ‏:سمو‎ 1.39-1.49(m,1H),1.87-1.94(m, 1 H),2.03(s,3H),2.39-2.48 (m,1H),2.96-3.01(m, 1 H),3.30(t,)=11.2Hz, 1H),3.70-3.78(m, | H), 3.84(s,3H),3.84- ‏أ‎ ‎3.96(m,2H),4.57(d,J=11.2Hz, 1H),5.88(d,J=3.2Hz,1 H),6.93-7.08(m,5H),7.24-7.28 (m, 1H), 7.59-7.63(m,2H),7.72(brs, 1H), 7.81(d, J=1.6Hz, 1 H). ‏تخليق‎ ‎(4R,9aR)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidenejhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one and (45,9aS)-4-(4- Yo fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene] hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one
Yay racemate (4R*,9aR*)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4- racemate ‏ينفصل‎ ‎(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene] hexahydropyrido [2, I-c] [1,4] oxazin-6-
Daicel ‏المصنع بواسطة‎ CHIRALCEL™ AD-H ‏بواسطة‎ (ane 14) ‏الناتج أعلاه‎ one ‏للحصول على مركب‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ ( Chemical Industries, Ltd. ‏ومركب العنوان‎ (ee £99 > ‏مجم؛‎ V.¥) ‏العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 7.7 دقيقة‎ 0 (ee 799 > ‏النشط بصريا مع زمن الاستبقاء 8.9 دقيقة (7.1 مجم؛‎ (ve ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن الاستبقاء 7.3 دقيقة (مثال‎ 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.39-1 -49(m,1H),1.87-1.94(m, 1H),2.03(s,3H),2.39-2.48 (m,1H),2.96-3.01(m,1H),3.30(t,J=11.2Hz,1H),3.70-3.78(m, 1H),3.84(s,3H),3.84- Ve 3.96(m,2H),4.57(d, J=11.2Hz,1H),5.88(d,J=3.2Hz,1 H),6.93-7.08(m,5H),7.24- 7.28(m,1H),7.59-7.63(m,2H),7.72(brs, 1H), 7.81(d,J=1.6Hz, 1H). "7 ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 8.9 دقيقة (مثال‎ ! H-NMR(CDCl3)d(ppm): 1.39-1.49(m, 1H),1.87-1.94(m, 1H),2.03 (s,3H),2.39-2.48 Vo (m,1H),2.96-3.01(m,1H),3.30(t,)=11.2Hz,1H),3.70-3.78(m, 1H),3. 84(s,3H),3.84- 3.96(m,2H),4.57(d,J=11.2Hz, 1H),5.88(d,J=3.2Hz, 1H),6.93-7.08(m,5H),7.24- 7.28(m, 1H), 7.59-7.63(m,2H),7.72(brs, 1 H),7.81(d,J=1.6Hz, I H).
Va 5 VA (VY ‏الأمثلة‎ ‏تخليق‎ ٠٠ (E)-(6S,8R,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, (E)-(6S,9aR)-3- [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)- 1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, and (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene] -6-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,7,9a- Yo hexahydroquinolizin-4-one
‎F F‏ ‎F 2 F F ° F‏ ‎H 0 H‏ 0 مرحو مو ‎oo A 27 2‏ ‎H‏ ل ‎NT Amor‏ ‎F‏ ‎F ° F‏ ‎H‏ 9 لا لكل" ‎oo NF‏ تخلية ‎(E)-(6S*,85*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)-3-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏° يضاف ‎LDA‏ (محلول 0 جزيني جرامي في ‎7١7١ «THF‏ ميكرولتر) إلى محلول من ‎(6S*, 8S*, 9aR*)-8-(tert-butyl dimethyl silanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl)‏ ‎octahydroquinolizin-4-one‏ الناتج في مثال ١لا ‎©9.Y)‏ مجم) في ‎THF‏ (؟ ملليلتر) عند صفر *مئوية. يقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف إلى محلول التفاعل محنلول من ‎©4.Y) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ ‎٠‏ مجم) في ‎١( THF‏ ملليلتر) . يقلب إضافيا محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل ماء 5 ‎Jain ethyl acetate‏ الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض للحصول على ‎WA‏ ‏مجم من مادة ‎aldol‏ مركبة خام. يبرد عند صفر*مئوية محلول من مادة 81001 مركبة خام ‎YV'4)‏ مجم) في ‎methylene‏ ‎chloride ٠‏ (© ملليلتر). يضاف إلى محلول التفاعل ‎AQ) triethylamine‏ ميكرولتر) ‎methanesulfonyl chloride‏ ).01 ميكرولتر))؛ الذي يقلب بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة
Ydo ‏(محلول 7748 في‎ sodium methoxide ‏لمدة ساعتين و١٠ دقائق. يضاف إلى محلول التفاعل‎
Eo ‏الغرفة لمدة‎ pha ‏عند درجة‎ lly ‏ملليلتر)؛ الذي‎ ١( ethanol ‏مجم)‎ ١74 ¢methanol ‏وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل‎ cethyl acetate 5 ele ‏دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل‎ ‏ويركز‎ ¢ SLY magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ‏بعدئذ تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ © (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏مع مركب العنوان. تعاد إذابة‎ aldol ‏مجم من خليط من المادة المساعدة‎ +١ ‏للحصول على‎ ‏ملليلتر)؛ ويبرد محلول التفاعل إلى‎ ©( methylene chloride ‏مجم من الخليط الناتج في‎ TY ‏ميكرولتر)‎ ٠7( triethylamine ‏صفر مئوية. يضاف إلى محلول التفاعل‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛‎ ally ‏ميكرولتر)؛ الذي‎ ©٠١( methanesulfonyl ‏روعلتماطه‎ ٠ ‏(محلول 7748 في‎ sodium methoxide ‏ساعات و5١ دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل‎ ‏ملليلتر)؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١( ethanol ‏مجم)‎ YYA ¢methanol ‏وتتفصل الطبقة‎ ethyl acetate 5 ‏دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل ماء‎ V0 4 ‏ساعتين‎ ‎magnesium sulfate ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي»؛ تجفف على‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ ve ethyl acetate- ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏للحصول على ).£8 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما‎ (methanol ‏يلي.‎ ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.75(s,9H), 1.68-1.78(m,2H), 1.78- 1.87(m,1H),2.08-2.20(m,2H),2.38(s,3H),2.38-2.41(m, 1 H),2.82-2.88(m,1H),2.93- Ye. 3.00(m, 1H),3.92(s,3H), 4.02-4.07(m, 1H),4.25-4.29(m, 1H),6.05 (brd,}=7.2Hz, 1H), 6.95-7.00(m,3H),7.04-7.09(m,2H),7.30-7.36(m, 1 H),7.80-7. 88(m,2H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(6S*,8S*,9aR*)-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one Yo ‏ميكرولتر) إلى محلول‎ ١4 THF ‏جزيشي جرامي في‎ ١ ‏(مطول‎ TBAF ‏يضاف‎ ‎(E)-(65*,85*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)- ‏من‎
Ya 3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene] octahydro quinolizin-4- ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال‎ ١( THF ‏مجم) في‎ £€.1) one «ethyl acetate 5 ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏الليل. يضاف إلى محلول التفاعل محلول‎ ‏وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ‏لاماثي؛ وبعدئذ تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate © ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏للحصول على 15.4 مجم‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏نظام‎
من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl;)8(ppm):1.67-1. 84(m,2H),1.84-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H),‏ ‎2.41(s,3H),2.41-2.48(m,1H),2.76-2.86(m, 1H),2.86-2.96(m, 1 H),3.88(s,3H),3.97- Ye‏ ‎4.05(m,1H),4.29-4.34(m,1H),5.98-6.04(m, 1 H),6.94-7.06(m,5H),7.26-7.30(m, 1 H),‏ ‎7.78(s,1H),7.81(s, 1H).‏
تخليق ‎(E)-(6S,88,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3 -[3-methoxy-4-(4-methyl-‏ ‎1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R, 8R,9aS)-6- Vo‏ ‎(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)‏ ‎benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يتفصل ‎racemate (E)-(6S*,85*,9aR*)-6-(3,4,5-triflucrophenyl)-8- racemate‏ ‎hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-y1) benzylidene] octahydro‏ ‎quinolizin-4-one Y‏ الناتج أعلاه ‎Y0.£)‏ مجم) بواسطة ‎CHIRALPAK™ AD-H‏ المصنع بواسطة ‎Daicel Chemical Industries, Ltd.‏ ( ¥ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎(ethanol‏ ‏للحصول على مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 5.4 دقيقة ‎YLT)‏ مجم؛ > 799 ‎(ee‏ ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 0.7 دقيقة ‎ZY > tana 17.٠(‏ 66). تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 4.؛ دقيقة كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.67-1 .84(m,2H),1.84-1.94(m, 1H),2.07-2.20(m,2H), 2.41 Yo‏ ‎(s,3H),2.41-2.48(m, 1H),2.76-2.86(m, 1H),2.86-2.96(m, 1 H),3.88(s,3H),3 .97-4.05(m,‏ ‎Yi4y‏
Yay 1H),4.29-4.34(m, 1H), 5.98-6.04(m,1H),6.94-7.06(m,5H),7.26-7.30(m, 1H), 7.78(s, 1H),7.81(s, 1H). ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ".© دقيقة كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.67-1 .84(m,2H),1.84-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H), 2.41(s,3H),2.41-2.48(m,1H),2.76-2.86(m,1H),2.86-2.96(m, 1 H),3.88(s,3H),3.97- ° 4.05(m,1H),4.29-4.34(m, 1H), 5.98-6.04(m,1H),6.94-7.06(m,5H),7.26-7.30(m, 1H), 7.78(s,1H),7.81(s, 1H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(6S,8R,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, (E)-(6S,9aR)-3- ٠١ [3-methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4, S-trifluorophenyl)- 1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, and (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)-1,2,3,6,7,9a- hexahydroquinolizin-4-one ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ 0 ( Diethylaminosulfur trifluoride ‏يضاف‎ Vo (E)-(6S, 8S, 9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- ‏الذي يكون مركب نشط‎ 1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر)‎ Y +) dichloromethane ‏مجم) في‎ YYA) ‏بصريا أعلاه مع زمن استبقاء ¢.£ دقيقة‎ ‏مع التبريد بالثلج» ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف إلى‎ ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة‎ cethyl acetate 5 ‏محلول التفاعل تلج مجروش؛ ماء‎ Yo ‏لامائي»؛ وبعدئذ تركز‎ mganesium sulfate ‏العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎
X ‏سم‎ Y) .091061 Chemical Industries, Ltd ‏المصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H , (E)-(6S.8R,9aR)-8-fluoro- ‏للحصول على‎ (ethanol-hexane ‏طور متحرك: نظام‎ tau YO Yo 3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-6-(3,4,5- (E)-(68,9aR)-3-[3-methoxy- ‏مجم)‎ 14) trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one
4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4, S-trifluorophenyl)-1,2,3,6,9,9a- (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- ‏مجم)» و‎ } Y©) hexahydroquinolizin-4-one 1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,7,9a- (E)-(6S,8R,9aR)-8-(e ‏المميزة‎ ay dll ‏مجم). تكون‎ ٠ A) hexahydroquinolizin-4-one fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene}-6-(3,4,5- © . ‏كما يلي‎ trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.75-1. 85(m,2H),2.02-2.20(m,3H),2.31(s,3H),2.66- 2.84(m,2H),2.88-2.98(m,1H),3.44-3.53(m,1H),3.88(s,3H), 4.70-4.92(m, 1 H), 6.30(brs,1H),6.87-6.96(m,3H),7.00-7.05(m,2H),7.28(d,J=7.6Hz, 1H), 7.74(s, 1 H), 7.85(s, 1H). ٠١ (E)-(65,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‏تكون القيم المميزة من‎ yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,9, 9a-hexahydroquinolizin-4-one ! H-NMR(CDCL)3(ppm): 1.74-1.82(m,1H),1.90-2.00(m, 1H),2.11-2.20(m, 1 H), 2.30 (s,3H),2.45-2.53(m, 1H),2.69-2.86(m,2H),3.61-3.67(m, 1 H),3.86(s,3H),5.83-5.87(m, ١ 1H),6.10-6.14(m, 1 H),6.20(brs, 1H),6.93(s,1H),6.98-7.06(m,2H),7.16-7.21 (m,2H), 7.24-7.28(m,1H),7.73(s,1H),7.80(s, 1H). (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‏تكون القيم المميزة من‎ ylbenzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,7, 9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏كما يلي.‎ ٠ 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.50-1 .68(m,2H),2.06-2.12(m, 1H),2.52-2.62(m,2H),2.70- 2.80(m, 1H),3.02-3.08(m, 1H),3.76-3.82(m, 1H),3.87(s,3H), 5.53-5.58(m,1H),5.98- 6.05(m,1H),6.35(d,J=6.8Hz,1H), 6.94(s, 1H),7.00-7.06(m,4H),7.25-7.30(m, 1H), 7.73(s,1H), 7.89(s, 1H).
AY g Av ‏المثالان‎ Yo ‏تخلية‎
(E)-(4R,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3,4,5- trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one and (E)-(4S, 9aS)-7-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3,4,5 -trifluorophenyl) hexahydropyrido[2,1-c][1,4]Joxazin-6-one
F 1 F F ‏ا‎ F 2 2 ‏يك‎ i © ‏ل‎ H ° ~ 2-amino-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethanol ‏تخليق‎ ‎3,4,5-trifluoro-DL-phenylglycine ‏جم من مركب العنوان من‎ 9.7١ ‏نحصل على‎
Journal of Organic Chemistry, 1993, ‏جم) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ ٠4 ) ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ .701.58)13(, p.3568-3571 'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.83 (brs,2H),3.50(dd,J=7.6,10.8Hz,1H),3.72(dd,}=4.0, Ve 10.8Hz,1H),4.04(dd,J=4.0,7.6Hz,1H),6.96-7.06(m,2H). ‏تخليق‎ ‎(3R*,55*,8aR*)-3-(3,4, 5-trifluorophenyl)hexahydrooxazolo[3,2-a]pyridine-5- carbonitrile 2-amino-2-(3,4,5- ‏جم من مركب العنوان من‎ 71.١ ‏نحصسل على‎ Yo
Organic ‏طبقا للطريقة الموصوفة في‎ (aa A. 9 ‏الناتج أعلاه‎ trifluorophenyl)ethanol ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ Synthesis, 1992, 701.70, p.54 '"H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.48-1.5 9(m, 1H),1.64-1.76(m, 1H),1.78-1.87(m, 1H),1.92- 1.98(m,2H),2.11-2.16(m,1H),3.65(dd,}=7.2,8.0Hz,1H),3.83-3.87(m,2H),4.11 (dd, J= 2.8,10.0Hz, 1H),4.24(t,J=8.0Hz,1H), 6.99-7.06(m,2H). Ye ‏تخليق‎
Yoo (8*)-1-[(R*)-1-(3,4,5-trifluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-6-oxopiperidine-2- carbonitrile (3R*,55%,8aR*)-3-(3,4,5- ‏نحصل على ؟ جم من مركب العنوان من‎ 1.1) ‏الناتج أعلاه‎ trifluorophenyl)hexahydrooxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile
European Journal of Organic Chemistry, 2004, vol.23, ‏جم) طبقا للطريقة الموصوفة في‎ © ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ .0.4823-9 111-11 ‏:لسطع)5(وا602)‎ 1.98-2.33(m,4H),2.50-2.61(m, 1H),2.62-2.78(m, 1H), 4.16(brs,2H),4.50-4.52(m, 1H), 5.32-5.34(m, 1H),7.05-7.98(m, 2H). ethyl 1-[2-hydroxy-1-(3,4,5 -trifluorophenyl)ethyl]-6-oxopiperidine-2-carboxylate ٠١ )8*7-1-]08*(-1-)3,4,5- ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 9 أيام محلول من‎ ‏جم) فسي‎ Y) trifluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-6-oxopiperidine-2-carbonitrile ‏ملليلتر) . يضاف إلى محلول التفاعل محلول من‎ Yo) ‏مشبع‎ hydrochloric acid-ethanol ‏تنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ «chloroform ‏مشبع و‎ sodium bicarbonate ‏لامائي؛ ثم يركز تحث ضغط‎ magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ٠ ‏(مذيب‎ silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏للحصول على‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏التصفية: نظام‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة من مركب العنوان كما يلي.‎ 4 '"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1 .30(t,J=7.2Hz,3H),1.68-1.88(m,3H),2.12-2.18(m, H), 2.46-2.58(m,1H),3.03(brs,1H),3.83-3.91(m,2H),3.98-4.05(m, 1H),4.24(q,J=7.2Hz, Yo 2H),5.88-5.93(m, 1H),6.89-6.98(m,2H). ‏تخليق‎ ‎(4R*,9aR*)-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1 ,4]oxazin-6-one (166 mg) and (4R*,9aS*)-4-(3,4, S-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6- one Yo ethyl 1-[2-hydroxy-1- ‏مجم) إلى محلول من‎ YY) Sodium borohydride ‏يضاف‎ ‏جم)فسي‎ 464 A) (3,4,5-trifluorophenyl)ethyl]-6-oxopiperidine-2-carboxylate
Yi4y
Yo
‎٠١( methanol‏ ملليلتر) مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل لمدة ساعة و١٠‏ دقيقة.
‏يضاف إلى محلول التفاعل ماء 5 ‎cethyl acetate‏ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة
‏العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على ‎«SY magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت
‎hia‏ مخفض للحصول على ‎٠.77‏ جم من مركب ‎lactol‏ خام. يقلب عند درجة حرارة الغرفة
‏© لمدة ساعة وتصف خليط من مركب 186:01 خام الناتج ‎«(a= ٠.77(‏ -10-)+(-)18(
‎camphorsulfonic acid‏ (401 مجم)؛ ‎٠١( trimethyl orthoformate‏ ملليلتر). يضاف إلى محلول التفاعل ماء 5 ‎cethyl acetate‏ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة
‏مع محلول ملحي ‎٠‏ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. بسبب بقاء المادة البادئةء يضاف إلى المادة المتخلفة ‎(18)-(+)-10-camphorsulfonic acid‏
‎V+) trimethyl orthoformate (pe 96.0) ٠‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف إلى محلول التفاعل ماء ‎cethyl acetate y‏ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎ale‏ ¢ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض للحصول على ‎٠١7١7‏ جم من مركب ‎methoxy‏ خام.
‏يقلب عند ٠7"مثوية‏ لمدة 10.0 ساعة خليط من مركب ‎methoxy‏ الخام الناتج )+10 مجم)؛
‎triethylsilane ~~ Vo‏ ) 4 ملليلتر)؛ 5 ‎٠١( TFA‏ ملليلتر). يضاف إلى محلول التفاعل ماء ‎cethyl acetate s‏ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎Cuda) silica‏ التصفية: نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎<-acetate‏ نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ للحصول على ‎(4R*,9aR*)-4-(3,4,5-‏ ‎(4R*, 9aS*)- 5 (ane 111) trifluorophenyhhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ٠7٠‏ ‎(pe VE ) 4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1 ,4]Joxazin-6-one‏ تكون الخواص الفيزيائية من ‎(4R*,9aR*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydro pyrido[2,1-‏
‎c][1,4]oxazin-6-one‏ كما يلي. ‎'H-NMR(CDCI3)8(ppm): 1.30-1.40(m, 1H),1.56-1.68(m, 1H), 1.84-1.92(m,2H),2.35-‏ ‎2.44(m,1H),2.51-2.56(m,1H),3.26(t,J=11.2Hz,1 H),3.48-3.55(m,1H),3.82(dd,J=3.6, Yo‏ ‎12.4Hz,1H),3.89(dd,J=2.8,11.2Hz,1 H),4.35(d,J=12.4Hz,1H),5.68(d,J=2.8Hz,1 H),‏ ‎7.23-7.26(m, 2H).‏ ‎Yi4y‏
Yo (4R*,9a8*)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydro | ‏تكون الخواص الفيزيائية من‎ ‏كما يلي.‎ pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one 'H-NMR(CDCls)8(ppm): 1.50-1.60(m, 1H),1.80-1.94(m, 2H), 1.98-2.08(m, 1 H),2.42- 2.46(m,2H),3.56(t,J=11.2Hz,1H),3.63(dd,}=6.4,12.0Hz, 1 H),3.80-3.84(m,1H),3.94 (dd,J=4.0,11.2Hz,1H), 4.16(dd,J=4.0,12Hz,1H),4.71 -4.74(m,1H),6.87-6.91(m,2H). ° ‏تخليق‎ ‎(E)-(4R* 9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3 4.5- trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one (4R*9aR*)4-(3,4,5- ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ FYV) TMSI ‏يضاف‎ ‏مجبسم) وط1115‎ £¥V) trifluorophenyl)hexahydropyrido[2, 1 -c][1,4]oxazin-6-one ٠ ‏ملليلتر) مع التبريد بالتلج. يقلب محلول‎ V0) methylene chloride ‏ميكرولتر) في‎ 14Y) 587( iodine ‏التفاعل عند صفر 50° لمدة ساعة واحدة. بعدئذ يضاف إلى محلول التفاعل‎ ‏مجم)؛ الذي يقلب عند صفر"مئوية لمدة ساعة و١٠ دقائق. يضاف إلى محلول التفاعل محلول‎ ‏وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ «ethyl acetate y ‏مشبع‎ sodium thiosulfate ‏ثم تركز تحت ضغط‎ ALY magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ١٠ ‏لمدة © ساعات خليط من مركب‎ RV Ye ‏يقلب عند‎ iodine ‏مخفض للحصول على مركب‎ ‏ملليلتر) . يتبخر المذيب بواسطة مبخر. بعدئذ‎ ) triethyl phosphite ‏الناتج مع‎ jodine lithium ‏مجم) و‎ 47 ١( 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzaldehyde ‏يضاف‎ ‎:1٠( ethanol-TH-F ‏مجم) إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في‎ Y4Y)hydroxide ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف إلى محلول‎ 16.5» ‏وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع‎ cethy] ‏التفاعل ماء و2680016‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ magnesium sulfate ‏محلول ملحي ¢ تجفف على‎ ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silcia ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏للحصول على مركب العنوان.‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate '"H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.41-1.51(m,1H),1.90-1.98(m, 1H),2.30(s,3H),2.42-2.52 Yo m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.29(t,J=10.8Hz, 1 H),3.68-3.77(m, 1H),3.86(s,3H),3.88-
yoy 3.98(m,2H),4.41(d,J=12Hz, 1H), 5.81(d,J=2.4Hz,1H),6.93(s, 1H),6.97-6. 99(m,2H), 7.24-7.34(m,3H),7.72(s,1H),7.82(s, 1H). ‏تخليق‎ ‎(E)-(4R,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-4-(3,4,5- trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one and (E)-(4S,9aS)-7-[3- °e methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3,4,5 -trifluorophenyl) exahydropyrido{2,1-c][1,4]Joxazin-6-one racemate (E)-(4R*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- racemate ‏ينفصسل‎ ‎imidazol-1-yl) benzylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl) hexahydropyrido [2,1-c] [1,4]
Daicel ‏المصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ 18-11 ‏الناتج أعلاه بواسطة‎ oxazin-6-one ٠ (ethanol-hexane ‏سم؛ طور متحرك: نظام‎ YO X ‏سم‎ ١( Chemical Industries, Ltd. 799 > tana Yq) ‏للحصول على مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 9 دقائق‎ ee 794 > ‏مجم؛‎ Yu 7) ‏دقيقة‎ ١7١0 ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee ‏كما‎ (Ae ‏تكون القيم المميزة لمركب العنون نشط بصريا مع زمن استبقاء 9 دقيقة (مثال‎ ‏يلي.‎ Vo '"H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.41-1.51(m, 1H),1.90-1.98(m, 1H),2.30(s,3H),2.42-2.52 (m,1H),2.98-3.06(m, 1H),3.29(t,J=10.8Hz, 1H),3.68-3.77(m, 1 H),3.86(s,3H),3.88- 3.98(m,2H),4.41(d,J=12Hz, 1H), 5.81(d,J=2.4Hz,1H),6.93(s, 1 H),6.97-6.99(m,2H), 7.24-7.34(m,3H),7.72(s,1H),7.82(s, 1H). (M ‏دقيقة (مثال‎ VY. 0 ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ 9٠١ "H-NMR (CDCl5)8(ppm): 1.41-1.51 (m,1H),1.90-1.98(m, 1H),2.30(s,3H),2.42- 2.52(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.29(t,J=10.8Hz, 1H),3.68-3.77(m, 1 H),3.86(s,3H), 3.88-3.98(m,2H),4.41(d,J=12Hz, 1H), 5.81(d,J=2.4Hz,1 H),6.93(s,1H),6.97- 6.99(m,2H),7.24-7.34(m,3H),7.72(s, 1H),7.82(s, 1H). Yo
AY ‏و‎ AY ‏المثالان‎ ‎Yay
Yet (E)-(45,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3,4,5- trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one and (E)-(4R,9aS)-7-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl) hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one
F F
F F F F py P 0 NTN 0 0 = ° ‏تخليق‎ ‎(E)-(4R*,9a8*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3,4,5- ‎trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‎(4R*,9a5%)-4-(3,4,5- ‏ميكرولتر) إلى محلول مسن‎ ٠" ) 11451 ‏يضاف‎ ‏المخلق بواسطة طريقة من‎ trifluorophenylhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ٠
V) methylene chloride ‏ميكروتلتر) في‎ YVYY) TMED 5 ‏مجم)‎ ٠١4( AY 5 860 ‏المثالان‎ ‏واحدة. بعدئذ؛‎ de lu ‏ملليلتر) مع التبريد بالتلج. يقلب محلول التفاعل عند صفر مئوية لمدة‎ ‏مجم)؛ الذي يقلب عند صفرمئوية لمدة ساعة‎ YVY) iodine ‏يضاف إلى محلول التفاعل‎ «ethyl acetate 5 ‏مشبع‎ sodium thiosulfate ‏واحدة. يضاف إلى محلول التفاعل محلول‎ ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ٠ .100106 ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض للحصول على مركب‎ ¢ SLY magnesium sulfate triethyl phosphite ‏الناتج مع‎ jodine ‏ساعات خليط من مركب‎ ١ ‏لمدة‎ Ae Yo ‏يقلب عند‎ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H- ‏ملليلتر) . يزال المذيب بواسطة مبخر. بعدئذ يضاف‎ ¥)
A4.4) lithium hydroxide monohydrate s ‏مجم)‎ Y'+Y) imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ 7.7 VY +) THF-ethanol ‏مجم) إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في‎ ٠ ‏ساعتين و١٠ دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل‎ sad ‏محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة‎ ‏وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ cethy] acetate 5 ‏ماء‎
م ملحي؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-‏ ‎<—ethyl acetate‏ نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ للحصول على ‎٠٠١‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.60-1 .75(m,1H),1.96-2.02(m, 1 H),2.30(s,3H),2.72-2.83 °‏ ‎(m,1H),3.12-3.20(m, 1H),3.62(t,J=11.6Hz, 1H),3.86(s,3H),3.86(dd,]=4.8,12.4Hz,‏ ‎1H),3.96(dd, J=4.0,11.6Hz,1H),4.10-4.17(m, 1 H),4.32(dd,J=3.6, 12.4Hz,1H),5.02‏ ‎(dd,J=3.6,4.8Hz,1H),6.93-6.94(m, 1 H),6.96-7.05(m,4H),7.26-7.29(m, 1H),7.73(d,J=‏ ‎1.6Hz,1H), 7.76(d,J=2.4Hz,1H).‏ ‎٠‏ تخليق ‎(E)-(4S,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-4-(3,4,5-‏ ‎trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one and (E)-(4R,9aS)-7-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)‏ ‎hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one :‏ ‎Yo‏ ينفصل ‎racemate (E)-(4R*,9aS*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- racemate‏ ‎imidazol-1-yl) benzylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl) hexahydro pyrido[2,1-c] [1,4]‏ ‎oxazin-6-one‏ الناتج أعلاه بواسطة 18 ‎CHIRALPAK™‏ المصنع بواسطة ‎Daicel‏ ‎١( Chemical Industries, Ltd.‏ سم ‎tam YO‏ طور متحرك: ‎(isopropyl alcohol‏ للحصول على مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎YY‏ دقيقة ( 1 مجم؛ > 759 ‎(ee‏ ‎Ye‏ ومركب العنون النشط بصريا مع زمن استبقاء 71.7 دقيقة )11 مجم؛ > 795 ‎(ee‏ ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎YY‏ دقيقة (مثال ‎(AY‏ كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.60-1 .75(m, 1H),1.96-2.02(m, 1 H),2.30(s,3H),2.72-2.83‏ ‎(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.62(t,J=11.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.86(dd,J=4.8, 1 2.4Hz,‏ ‎1H), 3.96(dd,J=4.0, 11.6Hz,1H),4.10-4.17(m,1H),4.32(dd,J=3.6,12.4Hz, 1H), 5.02 Yo‏ ‎(dd,J=3.6,4.8Hz,1H),6.93-6.94(m, 1H),6.96-7.05(m,4H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.73(d,J=‏ ‎1.6Hz,1H), 7.76(d,J=2.4Hz, 1H).‏
You (AY ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 77.7 دقيقة (مثال‎ '"H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.60-1.75(m, 1H),1.96-2.02(m, 1H),2.30(s,3H),2.72-2.83 (m,1H),3.12-3.20(m, 1H),3.62(t,]=11.6Hz, 1H), 3.86(s,3H),3.86(dd,J=4.8,12.4Hz, 1H),3.96(dd,J=4.0, 11.6Hz,1H),4.10-4.17(m, 1H),4.32(dd,J=3.6,12.4Hz, 1H), 5.02 ° (dd,J=3.6,4.8Hz,1H),6.93-6.94(m,1H),6.96-7.05(m,4H),7.26-7.29(m, 1 H),7.73(d,J= 1.6Hz, 1H), 7.76(d,J=2.4Hz, 1H). (E)-(4R,9a8)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ‏يخلق منفصلا‎ Lads benzylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl) hexahydropyrido [2,1-c] [1,4]oxazin-6-one ‏بواسطة الطريقة التالية.‎ ٠ (S)-5-benzyloxymethylmorpholin-3-one ‏تخليق‎ ‎)0(-0(-2- ‏ملليلتر) إلى محلول مخلوط من‎ 0.41) Bromoacetyl chloride ‏يضاف‎ ‎sodium ‏ملليلتر) ومحلول‎ ٠٠١( toluene ‏جم) في‎ V+) amino-3-benzyloxy-1-propanol ‏ملليلتر) مع التبريد بالتلج. يقلب محلول التفاعل عند صفر مئوية‎ ٠٠ ( ‏عياري‎ ¥ hydroxide ‏ساعة واحدة. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة‎ sad 454800 ‏دقيقة ثم عند‎ ٠١ sald ٠ ‏وتتفصل‎ ؛)١:١(‎ THF-toluene ‏الغرفة. بعدئذ يضاف إلى محلول التفاعل محلول مخلوط‎ ‏لامائي ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان.‎ ٠.776 ‏للحصول على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ ٠ "H-NMR(CDCL;)3(ppm): ‏,(1-9.2112,111(,3.54)00,1-9.2,5.2112,111ر)3.42‎ 3.62(dd,}= 12.0,6.0Hz,1H),3.75(m,1H),3.86(dd, J=12.0,4.0Hz,1H),4.12(d,J=16.8Hz,1H),4.18 (d,J=16.8Hz, 1H),4.53(s,2H),6.29(bs, 1H), 7.28-7.40(m, 5H). tert-butyl (S)-3-benzyloxymethyl-5-oxomorpholine-4-carboxylate ‏تخليق‎ ‎di-tert- 5 ‏مجم)؛‎ A) 4-dimethylaminopyridine ‏ملليلتر)‎ 1.VY) TEA ‏يضاف‎ Yo (S)-5-benzyloxymethylmorpholin-3-one ‏إلى محلول من‎ (a> 7 ( butyl dicarbonate ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة‎ ¥ ©) acetonitrile ‏في‎ (ax ٠077(
ساعتين. بعدئذ يضاف إلى محلول التفاعل محلول ملحي ‎cethyl acetate y‏ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ للحصول على ‎٠.5‏ جم من مركب العنوان. تكون © القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.50(s,9H),3.57(dd,J=8.8,4.8Hz, 1H),3.68-3.75(m,2H),‏ ‎4.08-4.28(m,4H),4.53(d,J=12.0Hz, 1H),4.58(d,J=12.0Hz, 1H),7.25-7.36(m, SH).‏ تخليق ‎tert-butyl {(S)-1-benzyloxymethyl-2-[2-0x0-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethoxylethyl}‏ ‎carbamate ٠١‏ إلى معلق من ‎Y £4) magnesium‏ مجم) في ‎diethyl ether‏ )0 ملليلتر)؛ يضاف بالتنقيط عند 40؟*مثوية خلال ‎٠١‏ دقائق ‎1-bromo-3,4,5-trifluorobenzene‏ )£47 ميكرولتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎٠‏ 4؟"مئوية ‎ad‏ ساعة واحدة. يضاف هذا المحلول بالتنقيط إلى محلول من ‎V.)) tert-butyl ~~ (S)-3-benzyloxymethyl-5-oxomorpholine-4-carboxylate‏ جم) في ‎Yo) tetrahydrofuran ٠‏ ملليلتر) عند — 0 ؟*مئوية خلال ‎٠١‏ دقائق؛ ويقلب محلول التفاعل عند -56؛"مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع إلى المحلول في دفعات صغيرة عند ‎v=‏ ؟"مثوية؛ ويعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف إلى محلول التفاعل ‎ethyl acetate‏ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى ‎٠‏ المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎(acetate‏ للحصول على 457 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.43(s,9H),3.54(dd,J=9.2,6.0Hz, 1H),3.61-3.71(m, 3H),‏ ‎3.96(m, 1H),4.51(s,2H),4.61(s,2H),5.02(m, 1 H),7.21-7.35(m, 5H), 7.50-7.62(m,2H).‏ تخليق ‎[(3S,5R)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3-ylJmethanol‏ ‎Yo‏ يضاف محلول من ‎hydrochloric acid‏ في ‎ethyl acetate‏ ؛ عياري ‎Yo)‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎tert-butyl {(S)-1-benzyloxymethyl-2-[2-0x0-2-(3,4,5-triflucrophenyl)‏ ‎ethoxy] ethyl}carbamate‏ )00.¥ جم) في ‎Yo) ethyl acetate‏ ملليلتر) عند درجة حرارة
الغرفة. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎palladium-carbon 7٠١‏ (يحتوي على 7560 ‎(raed TY ela‏ إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في ‎methanol‏ )+0 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. يزال بالترشيح ‎Palladium-carbon‏ في ‎٠‏ محلول التفاعل؛ ثم تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. يضاف إلى المادة المتخلفة الناتجة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎cethyl acetate y‏ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ للحصول على ‎٠.57‏ جم ‎٠‏ من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎3.13-3.22(m,2H),3.34(dd,J=10.8,10.4Hz, 1H),3.53(dd,J=‏ :سم 0001:(5) 11-111 -[,10.8,6.4112,111,3.67)04,1-10.8,4.0112,111(,3.77)04,1-10.8,3.2112,111(,3.85)00 ‎10.8,3.2Hz, 1H),3.96(dd,J=10.4,3.2Hz, 1H), 7.02-7.25(m, 2H).‏ تخليق ‎1-[(3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-4-yl]-(3-buten)-1- ‘eo‏ ‎one‏ ‏يضاف تعاقبيا ‎+.VA£) Vinylacetic acid‏ ملليلتر) ‎bis (2-oxo-3-oxazolidinyl)‏ ‎Y.Y©) phosphinic chloride‏ جم)؛ 5 ‎V.VY) TEA‏ ملليلتر) إلى محلول من -5-(35,58] ‎(a= ).0Y) (3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3-ylJmethanol‏ في ‎THF‏ )04 ملليلتر) ‎٠‏ عند درجة حرارة الغرفة. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعدئذ يضاف محلول ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ‎ethyl acetate s‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎١ sodium hydroxide‏ عياري ومحلول ملحي؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate Yo‏ للحصول على ‎٠.16‏ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.
Yq
ESI-MS;m/z316[M"+H].'"H-NMR(CDCl3)8(ppm): 3.30(m,3H),3.46(m, 1H), 3.65 (dd,J=12.0,4.0Hz,1H),3.76(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),3.80(m,1H),3.99(d,J=12.0Hz,1 H),4 48(d,J=12.8Hz, 1H),5.15-5.29(m,2H),5.64(m, | H), 6.01(m, 1H),7.25-7.30(m,2H). تخليق ‎methyl (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3- °‏ ‎yl]acrylate‏ ‏يضاف بالتنقيط ‎oxalyl chloride‏ )171¢.+ ملليلتر) إلى محلول من ‎+.0Y1) DMSO‏ ملليلتر) في ‎dichloromethane‏ )£4 ملليلتر) عند -<7/8*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط إلى محلول التفاعل عند -8"مثوية ‎٠‏ محلول من ‎1-[(3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl) morpholin-4-yl]-‏ ‎(3-buten)-1-one‏ ) 1 جم) في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠‏ دقيقة. يضاف بالتنقيط إلى محلول التفاعل ‎Triethylamine‏ ‏) 4 ملليلتر)؛ الذي يقلب بعدئذ عند ‎AVA‏ لمدة ‎"١‏ دقيقة. يضاف إلى محلول. التفاعل محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع؛ وبعدئذ يسخن محلول التفاعل إلى درجة حرارة ‎١‏ الغرفة. يضاف إلى محلول التفاعل ‎cethyl acetate‏ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ‎(ale‏ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض للحصول على مركب ‎.aldehyde‏ يضاف ‎YE ey ٠ ) sodium hydride‏ جم) إلى محلول مخلوط من ‎٠١47( trimethyl phosphonoacetate‏ ملليلتر) في ‎Yo) THF‏ ملليلتر) و1280 ‎(ible A)‏ عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ا لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل محلول من مركب ‎aldehyde‏ الناتج أعلاه في ‎THF‏ )0 ملليلتر) عند صفر*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Fr‏ ‏دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل محلول ‎ammonjum chloride‏ مشبع ‎«ethyl acetate y‏ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica Ye‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ للحصول على 4 ‎٠١7‏ جم من مركب ‏العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z370[M +H].‏
‏تخليق‎ ‎(4R,9aS)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-3,4,7,9a-tetrahydro-1H-pyrido[2,1-c][ 1,4] oxazin-6-one methyl (E)-3- ‏مجم) إلى محلول من‎ YAO) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs ‏يضاف حفاز‎ ٠١ ( [(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3-yljacrylate ٠ ‏ملليلتر)؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار‎ ٠٠١( dichloromethane ‏جم) في‎ ‏لمدة ساعة ونصف. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف إلى‎ nitrogen sa ‏في‎ ‏دقائق. يركز محلول‎ ٠١ ‏ملليلتر)؛ الذي يقلب بعدئذ لمدة‎ ¥) triethylamine ‏محلول التفاعل‎ silica ‏التفاعل تحت ضغط مخفضء وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم‎ YOu ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(نظام‎ ٠ ‏المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z284[M"+H].'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 2.91-3.11 (m,2H),3.62-3.69(m, 2H),4.06(dd,J=11.2,4.0Hz,1H), 4.22(dd,J=12.0,3.2Hz, 1H),4.50-4.60(m, 1 H),4.76- 4.80(m,1H),5.57-5.61(m, 1H),5.93-6.01(m, 1 H),6.83-6.95(m,2H). (4R,9aS)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏د تخليق‎ (4R,928)-4-(3,4,5- ‏مجم) إلى محلول من‎ ٠0١ ( platinum oxide ‏يضاف‎ ‏مجم)‎ Yo. ) trifluorophenyl)-3,4,7,9a-tetrahydro-1H-pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ hydrogen ‏ملليلتر) » ويقلب محلول التفاعل في جو‎ 1) methanol ‏في‎ ‏وتركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ ccelite ‏لمدة ساعتين. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ YOY ‏مخفض للحصول على‎ Yo
ESI-MS;m/z286[M +H].
Diethyl[(4R,9aS)-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[2, 1 - c][1,4]oxazin-7-yl] phosphonate (4R,928)-4-(3,4,5- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ١ AA) iodotrimethylsilane ‏يضاف‎ Yo
N,N,N',N"- y ‏مجم)‎ YOY) trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1 ,4Joxazin-6-one ‏ملليلتر) في‎ 1) methylene chloride ‏ملليلتر) في‎ +. £71) tetramethylethylenediamine
‏دقيقة. يضاف‎ 7١ ‏عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل مع التبريد بالثلج لمدة‎ nitrogen sa ‏مجم) إلى محلول التفاعل مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل مع التبريد‎ 377( Iodine ‏مشبع إلى‎ sodium thiosulfate ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏بالثلج لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض للحصول على مركب‎ cmagnesium sulfate ‏تجفف على‎ oe ‏الناتج؛ ويقلب الخليط عند‎ jodide ‏ملليلتر) إلى مركب‎ ¥) triethyl phosphite ‏يضاف‎ .iodide ‏لمدة ساعتين. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت‎ ةيوئم٠٠٠‎ ‏ضغط مخفض للحصول على 777 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما‎ ‏يلي.‎ ‎ESI-MS;m/z422[M"*+H]. ٠ ‏تخليق‎ ‎(E)-(4R,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-4-(3,4,5- trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ VY. ¢) Lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف‎ ‎diethyl [(4R, 9aS)-6-0x0-4~(3,4,5-trifluoro phenyl) octahydropyrido [2,1-c] [1,4] ٠ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) s ‏مجم)‎ YVY) oxazin-7-yl] phosphonate ‏ملليلتر) عند‎ ¥) ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ 1) tetrahydrofuran ‏مجم) في‎ YY 9) benzaldehyde ethyl ‏درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف‎ ‏وماء إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع‎ 6 ‏ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏محلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ ٠ ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ١١7.7 ‏للحصول على‎ (heptane-ethyl acetate ‏مذيب التصفية: نظام‎ ¢Chromatorex NH ‏مجم من مركب العنوان.‎ (4R,9aS)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-3,4,7,9a-tetrahydro- ‏يخلق أيضا بصورة منفصلة‎ (E)-(4R,9a8)-7-[3- ‏كمركب وسطي لتخليق‎ 1H-pyrido[2,1-c][1,4] oxazin-6-one Yo methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexa ‏بواسطة الطريقة التالية.‎ hydropyrido[2,1-c][1,4] oxazin-6-one
‎9H-fluoren-9-ylmethyl (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)‏ ‎morpholine-4-carboxylate‏ ‏يضاف ‎¥YV) 9-Fluorenylmethyl chloroformate‏ مجم) إلى محلول مخلوط من ‎YOu ) [(3S,5R)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3-ylJmethanol ٠‏ مجم)فسي ‎dichloromethane‏ )© ملليلتر) ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع )© ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة الحرارة لمدة 1 ساعات. يضاف إلى محلول التفاعل ‎dichloromethane‏ ومحلول ‎ammonium chloride‏ مشبعء وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة ‎٠‏ المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: ‎heptane‏ -> ‎(YY) = heptaneethyl acetate‏ للحصول على ‎£Y‏ مجم من مركب العنوان. تكون ‎el)‏ ‏المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z 470[M" +H].' H-NMR(CDCl; )3(ppm): 2.79(brs, 1H), 3.15(brm, 1H),‏ ‎3.43-3.47(dd,J=3.6,11.6Hz,1H), 3.50-3.63(m,2H),3.90(d,J=12.0Hz,1 H),4.22-4.26‏ ‎(m,2H), 4.65-4.73(m,2H),4.86-4.90(dd,J=4.8Hz,6.4Hz, 1 H), 6.99(brt,2H),7.30-7.40 Vo‏ ‎(m,4H),7.55-7.57(brd,2H),7.71-7.73(d,J=7.2Hz,2H).‏ ‏تخليق ‎methyl 3-[(3S,5R)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3-yl]acrylate‏ يضاف ‎DMSO‏ )§ ).+ ملليلتر) إلى محلول من ‎oxalyl chloride‏ )37+ ملليلتر) في ‎٠ ( dichloromethane‏ ملليلتر) في ‎nitrogen sa‏ عند -/7*مثوية خلال © دقائق؛ ويقلب © محلول التفاعل عند -748“مثوية لمدة © دقائق. يضاف إلى محلول التفاعل عند ‎Aggie A=‏ محلول من ‎9H-fluoren-9-ylmethyl (35,5R)-3-hydroxymethyl-5-(3,4,5-‏ ‎£V+) trifluorophenyl) morpholine-4-carboxylate‏ مجم) في ‎Y) dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند -78*مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يضاف ‎Triethylamine‏ ‎١-45(‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -4/ا*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند -8/"مئوية ‎Yo‏ المدة ‎Ye‏ دقيقة. يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع إلى محلول التفاعل عند- 74”مئوية؛ ويسخن محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. ‎«May‏ يضاف ‎dichloromethane‏ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضيية الناتجة على ‎Yi4y‏
‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎trimethyl phosphonoacetate‏ ‎YA)‏ .+ ملليلتر) إلى محلول مخلوط من ‎sodium hydride‏ (يحتوي على 770 زيت معدني؛ ‎OA‏ مجم) في ‎٠١( THF‏ ملليلتر)؛ ‎Y) DMF‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ‎Fo‏ دقيقة. يضاف محلول من المادة المتخلفة الناتجة أعلاه في ‎Y) THE ©‏ ملليلتر) إإلى محلول التفاعل عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع ‎ethyl acetate y‏ إلى محلول التفاعل» تتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎١( diethylamine‏ ملليلتر) إلى محلول من المادة المتخلفة في ‎acetonitrile‏ )£ ملليلتر)؛ يقلب محلول التفاعل لمدة ‎Ve‏ دقيقة. يضاف ‎toluene ٠‏ إلى محلول التفاعل؛ الذي يركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane: ethyl ~<— heptane‏ ‎)١:١ = acetate‏ للحصول على ‎YYV‏ مجم من خليط 1/2 ‎isomer‏ من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z 302[M" +H].' H-NMR(CDCl; )8(ppm): 3.10-3.30(brm,2H),3.73-4.02‏ ‎(brm,6H),4.45-4.62(brm, 1H),5.91-6.17(m, 1 H),6.82-6.88(m, 1H),6.02-7.10(mbr,2H). Vo‏ تخليق ‎Methyl (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3-yl]‏ ‎acrylate and methyl (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)‏ ‎morpholin-3-yl]acrylate‏ ‎Ye‏ يضاف تعاقبيا ‎+.Y) triethylamine‏ ملليلتر)؛ ‎vinylacetic acid‏ )4 +.+ ملليلتر)؛ و ‎YY) BOPCI‏ مجم) | محلول من ‎methyl 3-[(3S,5R)-5-(3,4,5-‏ ‎YV) triflucrophenyl)morpholin-3-yl]acrylate‏ مجم) في ‎THF‏ )0 ماللقر) عند صفرتمتوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . يضاف ‎ethyl‏ ‎hydrochloric acid s acetate‏ 0.+ عياري إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. ‎Yo‏ تغسل تعاقبيا الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎sodium hydroxide‏ 0.+ عياري ومحلول ملحي؛ تجفف على ‎cmagnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane: ethyl >- heptane‏
١ methyl (E)-3-[(3S, 5SR)-4-(3-butenoyl)-5- ‏مجم من‎ ٠١١ ‏للحصول على‎ (Vi) = acetate methyl (Z)-3- ‏مجم من‎ ١7و‎ (3,4,5-trifluoro phenyl) morpholin-3-yl] acrylate ‏تكون‎ .[(38,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluoro phenyl)morpholin-3-yl]acrylate ‏كما يلي.‎ isomers)! ‏القيم المميزة‎
Methyl (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3- ° yllacrylate
ESI-MS;m/z 370[M" +H].! H-NMR(CDCl; )3(ppm): 3.11-3 .23(m,2H),3.65(s,3H), 3.77-3.84(ddd,J=4.0,12.0, 13.4Hz,2H)4.10-4.15(m,2H),4.51-4.48(brd,2H),5.13-5.26 (m,2H),5.51-5.64(m,2H),6.50-6.55(dd,J=4.8,16.0Hz, 1H), 7.23(brt,2H).
Methyl (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3- Ve yl]acrylate
ESI-MS;m/z 370[M" +H].' H-NMR(CDCl; )&(ppm): 3.01-3.08(m, 1H),3.20-3 .26(m, 1H),3.72(s,3H),3.78-4.02(m,2H),4.01-4.05(d,J=12.0Hz, 1H),4.50-4.53(d,J=12.8Hz, 1H),5.14-5.23(m,2H),5.63-5.70(m,3H),5.90-6.00(m,2H),7.34-7.37(m,2H). ‏تخليق‎ ٠ (4R,9a8)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-3,4,7,9a-tetrahydro-1H-pyrido[2,1-c][ 1,4] oxazin-6-one methyl (E)-3- ‏مجم) إلى محلول من‎ YV.Y) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs ‏يضاف حفاز‎ ٠١ 4.A) [(3S,5R)-4~(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluoro phenyl) morpholin-3-yl] acrylate methyl (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-triflucrophenyl)morpholin-3- 5 ‏ص مجم)‎ ‏ملليلتر)»؛ ويسخن محلول التفاعل مع‎ VY) dichloromethane ‏في‎ (ase YY'Y.0) yljacrylate ‏لمدة ساعة واحدة. يعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة‎ nitrogen ‏إعادة تكثيف البخار في جو‎ ‏دقاثق.‎ ٠١ ‏ملليلتر)؛ الذي يقلب لمدة‎ ٠.©( triethylamine ‏الغرفة. يضاف إلى محلول التفاعل‎ ‏يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفضء ونتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي‎ (ethyl acetate >- 4:1 = heptane:ethyl acetate ‏(مذيب التصفية:‎ silica ‏عمودي هلام‎ Yo ‏للحصول على 11.6 مجم من مركب العنوان.‎
Ao g AE ‏المثالان‎ io (E)-(6R,7S,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6S,7R, 9aS)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4,
S-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one
F 1 F F ‏ا‎ F (J (J 0 ‏ج<‎ I N on 72 © 0 N oH
NTN 9 9 yh H ~ ‏تخليق‎ ‎(65*,85*,9aR *)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏ملليلشر) إلى محلول من‎ 7.7١ ¢ aba in ١ THF ‏(محلول‎ TBAF ‏يضاف‎ ‎(6S*, 8S*, 9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-fluorophenyl)octahydro ‏ملليلتر)؛ يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ Yo) THF ‏في‎ (aa V.©) quinolizin-4-one ٠ ‏إلى محلول‎ ethyl acetate ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏الغرفة طوال الليل. يضاف محلول‎ ‏التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‎heptane-ethyl ‏التصفية: نظام‎ Cuda) silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان.‎ ٠.١6 ‏للحصول على‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—acetate ٠ ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ 'H-NMR(CDCl3)3(ppm):1.56-1.65(m, 1 H),1.65-1 .77(m,2H),1.77-1.87(m, 1H),1.87- 1.96(m,1H),2.01-2.12(m,2H),2.35-2.42(m, 1H),2.42-2.59(m,2H),3.81-3.99(m, 1 H), 4.21-4.26(m,1H),5.90(d,J=6.8Hz,1H),6.86-6.94(m,2H). (65*,9aR*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ Y.V4) triethylamine 5 ‏ميكرولتر)‎ YY ) methanesulfonyl chloride ‏يضاف‎ ‎(65*,85*,9aR *)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydro ‏إلى محلول من‎ ri
‎(aa ١( quinolizin-4-one‏ في ‎Y +) methylene chloride‏ ملليلتر) مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يزال المذيب بواسطة مبخر. بعدثذ يضاف ‎sodium methoxide‏ (محلول 7748 في ‎cmethanol‏ 7.77 جم) إلى محلول مخلوط
‏من المادة المتخلفة الناتجة في ‎VV) THF-ethanol‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة
‏© حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. لجعل المادة البادئة تختفيء يضاف ‎sodium methoxide‏ (محلول 778 في 8001© © ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف ‎ethyl acetate sy ola‏ محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي
‎ethyl acetate- ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ ٠
‎(methanol‏ للحصول على ‎TAY‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.64-1.73(m,2H),1.74-1.98(m,2H),2.06-2.14(m, 1 H),2.28-‏ ‎2.42(m,2H),2.44-2.52(m, 1H),3.50-3.58(m, 1H),5.74-5.80(m, 1 H),6.03-6.08(m, 1 H),‏ ‎6.20(brs, 1H),7.06-7.14(m,2H).‏
‎ve‏ تخليق
‎(1aR*,2R*,6aR*,7aS*)-2-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydro-1-oxa-2a-aza- ‎cyclopropa[bjnaphthalen-3-one and (1aS*,2R*,6aR*,7aR*)-2-(3,4,5- trifluorophenyl)octahydro-1-oxa-2a-aza-cyclopropa[b]naphthalen-3-one (65*,9aR*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)- ‏جم) إلى محلول من‎ ٠٠١ £) mCPBA ‏يضاف‎
‎٠١( methylne choride ‏مجم) في‎ TAY) 1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ~~ ٠ ethyl ele ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ أيام. يضاف‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع‎ J) acetate ‏لامائي» وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ magnesium sulfate ‏تجفف على‎ ٠ ‏محلول ملحي‎ ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏للحصسول على‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate Yo (1aR*,2R*,6aR*,7aS*)-2-(3,4,5-trifluoro phenyl) octahydro-1 -oxa-2a-aza-cyclo (1aS*,2R*,6aR*,7aR*)-2-(3,4,5- ‏مجسس_م) و‎ ١ AY’) propa[b]naphthalen-3-one
يرس ‎trifluorophenyl)octahydro- 1-oxa-2a-aza-cyclopropa[b]naphthalen-3-one‏ ) طرق مجم). تكون الخواص الفيزيائية ‎(1aR*2R*,6aR*,7a8%)-2-(3,4,5- J—a¥‏ ‎trifluorophenyl)octahydro-1 -0Xa-2a-aza-cyclopropa[b]naphthalen-3-one‏ كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.54-1.60(m,1H),1.63-1 .86(m,3H),1.92(td,J=5.6,15.2Hz,‏ ‎1H), 2.10(dd,J=12,15.2Hz,1H),2.27-2.36(m,1H),2.44-2.51(m,1H),3.27-3.35(m, 1H), °‏ ‎3.39-3.41(m, 1H),3.50-3.52(m,1H),6.34(brs, 1H),7.06-7.10(m,2H).‏ تكون الخواص الفيزيائيسة ‎(1aS*2R*,6aR*,7aR*)-2-(3,4,5- J—aY‏ ‎LS trifluorophenyl)octahydro-1 -oxa-2a-aza-cyclopropa[b]naphthalen-3-one‏ يلي . ‎'H-NMR(CDCls)8(ppm): 1.60-1 .68(m,2H),1.72-1.80(m, 1H),1.80-1.92(m, 1H), 1.94-‏ ‎2.02(m,1H),2.10-2.16(m,1H),2.36-2.50(m,2H),3.49-3.52(m, 1H),3.59(t,J=4.4Hz, Ve‏ ‎1H),3.60-3.66(m, 1H), 5.94(d,J=4.4Hz,1H),7.00-7.10(m,2H).‏ ‎(6R*,75*,9aR *)-7-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ يبرد إلى <8لاسمئوية محلول من ‎(1aR*2R*,6aR*,7aS*)-2-(3,4,5-‏ ‎١١"( trifluorophenyl)octahydro-1-oxa-2a-aza-cyclopropa[b]naphthalen-3-one ~~ ©‏ مجم) في ‎THF‏ )€ ملليلتر). يضاف ‎Lithium triethyl borohydride‏ (محلول ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎١٠١ THF‏ ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند صفرمئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎ethyl acetate 5 els‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎ale‏ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ‎٠‏ - ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎<—heptane-ethyl acetate‏ نظام ‎(ethyl acetate-methanol‏ للحصول على 8 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl,)8(ppm): 1.42-1 .48(m,1H),1.60-1.82(m,4H),1.82-2.06(m,3H),2.47-‏ ‎2.62(m,2H),2.81(brs, 1H),3.32-3.40(m, 1H),4.48-4.52(m, 1H), 5.97(brs,1H),6.76-6.84‏ ‎(m,2H). Yo‏ تخليق ‎Yay‏
AA
(6R*,75*,9aR*)-7-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4, 5-trifluorophenyl) octahydroquinolizin-4-one (6R*,78%,9aR*)-7-hydroxy-6- ‏يقلب عند درجة حرارةٍ الغرفة طوال الليل محلول من‎ ‏مجم)؛ 18501 )110 مجم)ء؛‎ V1¢) (3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر). لجعل المادة البادئة‎ ©) DMF ‏مجم) في‎ 1.V) DMAP ‏مجم)؛‎ 4 ) imidazole © ‏تختفي؛ يضاف 78801 )119 مجم) إلى محلول التفاعل» الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل‎ ethyl acetate 5 ele ‏طوال الليل. يضاف‎ ‏لامائي؛ ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏للحصول‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ ٠ على 777 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCls)3(ppm): 0.01(s,3H),0.02(s,3H),0.81(s,9H), 1.25-1.32(m, 1H), 1 48-‏ ‎1.70(m,4H),1.70-1.97(m,3H),2.34-2.50(m,2H),3.22-3.32(m, 1 H),4.29(brs, 1 H),5.73‏ ‎(brs, 1H),6.66-6.76(m,2H).‏ ‎ve‏ تخليق ‎(E)-(6R*,7S* 9aR* )-7-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-‏ ‎1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ نحصل على ‎YY‏ مجم من مركب العنوان من ‎(6R*,7S*,9aR*)-7-(tert-butyldimethyl‏ ‎YYV) silanyloxy)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) بنفس ‎٠‏ الطريقة كما في المثالين ‎LAY 8٠‏ تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 0.1 3(s,3H),0.14(s,3H),0.91(s,9H),1.40-1.50(m, 1H), 1.68-‏ ‎1.80(m, 1H),1.82-1.96(m,2H),2.00-2.16(m,2H),2.31(s,3H), 2.72-2.82(m, 1 H),2.90-‏ ‎2.98(m, 1H),3.50-3.58(m, 1H), 3.87(s,3H),4.39-4.41(m, 1H),5.89(brs, 1 H),6.84-6.90‏ ‎(m,2H), 6.94-6.95(m, 1H),7.02-7.05(m,2H),7.25-7.27(m, 1H), 7.72(d,J=1.6Hz, 1H),‏ ‎7.80(s,1H). Yo‏ تخليق
Yi4 (E)-(6R*,75*,9aR *)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one (E)-(6R*, 7S*, 9aR*)-7-(tert-butyl ‏مجم من مركب العنوان من‎ ٠٠١ ‏نحصل على‎ dimethyl silanyloxy)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-6- ‏مجم) بنفس الطريقة كما في‎ YY ) (3.4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ٠ ‏تكون القيم المميزة كما يلي.‎ .7١ ‏مثال‎ ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.45-1 -54(m,1H),1.66-1.80(m,3H),1.90-1.96(m, 1H),2.00- 2.12(m, 1H),2.31(s,3H),2.72-2.82(m, 1H),2.90-3.00(m, 1 H), 3.46-3.56(m, 1H),3.88(s, 3H),4.54-4.58(m,1H),6.09(s, 1H), 6.86-6.90(m,2H),6.94-6.95(m,1H),7.01-7.04(m, 2H),7.26-7.28(m,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.82(s, 1H). Ve ‏تخليق‎ ‎(E)-(6R,7S,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yDbenzyl idene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6S,7R,9aS)-7- hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-6-(3,4,5-tri fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one Yo racemate (E)-(6R*, 7S*, 9aR*)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- racemate ‏ينفصل‎ ‎methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene]-6-(3,4,5-trifluoro phenyl) octahydro
Daicel ‏المصنع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏الناتج أعلاه بواسطة‎ quinolizin-4-one ‏للحصول على مركب‎ (ethanol ‏سم؛ طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ Y) Chemical Industries, Ltd. ‏ومركب العنوان النشط‎ (ee 799 ‏مجم؛‎ YO) ‏مع زمن استبقاء 5.4 دقائق‎ pay ‏العنوان النشط‎ Yo fee 794 > ‏مجم؛‎ Yo) ‏دقيقة‎ ١١١9 ‏بصريا مع زمن استبقاء‎ (At ‏دقائق (مثال‎ ٠.4 ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ '"H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.45-1 .54(m,1H),1.66-1.80(m,3H),1.90-1.96(m, 1H), 2.00- 2.12(m,1H),2.31(s,3H),2.72-2.82(m,1H),2.90-3.00(m, 1 H),3.46-3 .56(m,1H),3.88(s, Yo 3H),4.54-4.58(m, 1H), 6.09(s,1H),6. 86-6.90(m,2H),6.94-6.95(m, 1H),7.01-7.04(m, 2H),7.26-7.28(m,1H),7.73(d,J=1.2Hz, 1H),7.82(s, 1 H).
YY. تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎١١١5‏ دقيقة (مثال ‎(Ao‏ 'H-NMR(CDCL)5(ppm): 1.45-1 -54(m, 1H),1.66-1.80(m,3H),1.90-1.96(m, 1H),2.00- 2.12(m, 1H),2.31(s,3H),2.72-2.82(m, 1 H),2.90-3.00(m, 1 H), 3.46-3.56(m, 1H),3.88(s, 3H),4.54-4.58(m,1H),6.09(s, 1H), 6.86-6.90(m,2H),6.94-6.95(m,1H),7.01-7.04(m, o 2H),7.26-7.28(m,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.82(s, 1 H). المثالان ‎AT‏ وام (E)-(6R,7R,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6S,7S, Vo 9aS)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yDbenzylidene]-6-(3,4,
S-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one
F 1 F F I F ‎JC‏ رو ‎H on 0 A “Ay oH on‏ 0 . م ‎H‏ اللا ‎NTN 9 a‏ = ‎(6R*,7R*,9aR*)-7-hydroxy-6-(3,4, 5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one Vo (1a8*,2R*,6aR*,7aR*)-2- ‏نحصل على £0 مجم من مركب العنوان (نقاء: +0( من‎ ‏بنفس‎ (3,4,5-trifluorophenyl)octahydro-1 -0xa-2a-aza-cyclopropa[b]naphthalen-3-one ‏الطريقة كما في المثالين ‎AE‏ و80. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.50-2.1 8(m,8H),2.36-2.50(m,2H),3.02(brs, 1H),3.26-3.36‏ ‎(m,1H),4.00-4.06(m, 1H),6.06(d,J=4.8Hz,1H),7.18-7.26(m, 2H). Ye‏
(6R*,7R*,9aR*)-7-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(3,4,5-trifluorophenyl) octahydroquinolizin-4-one (6R*,7R*,9aR*)-7-hydroxy-6-(3,4,5- ‏مجم من مركب العنوان من‎ YA ‏نحصل على‎ ‏مجم؛ نقاء: + %( بنفس الطريقة كما في‎ £0) trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one
0 المثالين ‎AE‏ و88. تكون ‎alll‏ المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 0.06(s,3H),0.11(s,3H),0.88(s,9H),1.50-1.64(m,2H), 1.66-‏ ‎1.76(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.38-2.56(m,2H),3.22-3.30(m, H),‏ ‎3.95-4.01(m, 1H), 5.96(d,J=5.6Hz,1H),7.19-7.26(m,2H).‏ تخليق ‎(E)-(6R*,7R*,9aR*)-7-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- ٠١‏ ‎1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏نحصل على 79 مجم من مركب العنوان من ‎(6R*,7R*,9aR*)-7-(tert-butyldimethyl‏ ‎YA) silanyloxy)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) ‎adi‏ ‏الطريقة كما في المثالين ‎8٠‏ و81. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.26-1 40(m,1H),1.60-1.80(m,2H),1.84-1.92(m, 1H),1.94- Yo‏ ‎2.06(m,2H),2.30(s,3H),2.70-2.88(m,2H),3.41-3.47(m, 1H), 3.87(s,3H),4.02-4.1 8(m,‏ ‎1H),6.03(d,J=5.2Hz, 1H), 6.94(s,1H),7.00-7.02(m,2H),7.22-7.32(s,3H),7.72(s, 1H),‏ ‎7.82(s, 1H).‏ تخليق ‎(E)-(6R,7R,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-y1) Ye‏ ‎benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6S,7S,‏ ‎9aS)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]-6-(3,4,‏ ‎5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏نحصل على ‎racemate (E)-(6R*,7R*,9aR*)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4- racemate‏ ‎(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydro ٠٠‏ ‎quinolizin-4-one‏ من ‎(E)-(6R*,7R*,9aR *)-7-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-3-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)‏
‎Y4) octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) بنفس الطريقة كما في مثال ‎VY‏ بعدئذ؛ يتفصل ‎racemate‏ بواسطة ‎CHIRALPAK™ AD-H‏ المصنع بواسطة ‎Daicel Chemical Industries,‏ ‎Ltd.‏ ) سم ‎ta Yo x‏ طور متحرك : ‎(ethanol‏ للحصول على مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء © دقائق ‎Y. V)‏ مجم؛ > ‎(ee IAs‏ ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن (ee ZY) > tana 0.Y) ‏استبقاء 0.7 دقائق‎ eo تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء © دقائق (مثال 1 ‎(A‏ كما ‎'"H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.34-1.38(m, 1H),1.50-1.78(m,2H),1.78-1.88(m, 1H), 1.96-‏ ‎2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.68-2.78(m, 1H),2.80-2.90(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H),3.87(s,‏ ‎3H),4.12-4.20(m, 1H), 6.12(d,J=5.6Hz, 1H),6.94-6.95(m, 1 H),7.00-7.02(m,2H), 7.22- 0٠‏ ‎7.29(m,3H),7.72(d,J=1.2Hz, 1H),7.79(s, 1 H).‏ تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎8.١‏ دقائق (مثال ‎(AY‏ ‎'"H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.34-1.38(m, 1H),1.50-1 .78(m,2H),1.78-1.88(m,1H),1.96-‏ ‎2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.68-2.78(m, 1 H),2.80-2.90(m, 1H), 3.49-3.56(m,1H),3.87(s, Yo‏ ‎3H),4.12-4.20(m, 1H), 6.12(d,J=5.6Hz,1H),6.94-6.95(m, 1H),7.00-7.02(m,2H), 7.22-‏ ‎7.29(m,3H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.79(s, 1 H).‏
AN ‏مثال‎ ‎(E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ye yl)benzylidene]-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one 3 0 H "066 oN 8 ‏م م‎
تخليق ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one‏ ‎Jans‏ على 1.376 جم من مركب العنوان من ‎Y) 4-methoxypyridine‏ ملليلتر)؛ -4 ‎fluorophenylmagnesium bromide‏ (محلول ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎٠٠١١١7 (THF‏ ملليلتر)؛ ‎4-bromobutyryl chloride‏ )£.¥ ملليلتر) طبقا للطريقة الموصوفة في ‎Tetrahedron‏ ‎p.4549-4552 ©‏ ,701.27 ,1986 ,1.06:5. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ّ ‎'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 2.20-2.32(m,2H),2.79-2.86(m,3H),3.10-3.16(m, 1 H),3.47-‏ ‎3.55(m,2H),5.47(brd,J=8.0Hz,1H),6.00(brs, 1 H),6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H),‏ ‎7.75(brs, 1H).‏ (45*,9aR *)-4-(4-fluorophenyl)hexahydroquinolizine-2,6-dione ‏تخليق‎ ‎1-(4-bromobutyryl)-2-(4- ‏جم من مركب العنوان من‎ ٠.١59 ‏نحصل على‎ Ye
V.AV) tributyltin hydride «(a Y) fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one
The Journal Organic ‏للطريقة الموصوفة في‎ Lada ‏مجم)‎ 7 ) AIBN ‏ملليلتر)؛‎ ‎«Chemistry, 1993, 701.58, p.4198-4199‏ تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.58-1.82(m,2H),1.85-2.01(m,2H),2.34-2.39(m, 1H),2.45-‏ ‎2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),2.97-3.01(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H),6.54 yo‏ ‎(brd,J=7.2Hz,1H),6.99-7.03(m,2H), 7.21-7.24(m,2H).‏ تخليق ‎(65*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxyoctahydroquinolizin-4-one‏ ‏يبرد ‎VY‏ صفرمئوية محلول من ‎(48*,9aR*)-4-(4-fluorophenyDhexahydro‏ ‎Y4 +) quinolizine-2,6-dione‏ مجم) في ‎Y +) methanol‏ ملليلتر). يضاف ‎sodium‏ ‎٠9( borohydride ٠٠‏ مجم) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب لمدة ساعتين و5١‏ دقيقة. يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على ‎SY magnesium sulfate‏ « 3855 تحت ضغط مخفض للحصول على 710 مجم من مركب ‎alcohol‏ الخام. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎'H-NMR(CDCI;)8(ppm): 1.52-2.15(m, 7H),2.44-2.69(m, 3H),3.30-3.36(m, 1/3H), Yo‏ ‎3.86-3.94(m,1 H),4.22(brs,2/3H),5.99-6.00(brd,J=6.4Hz,2/3H),6.22-6.23(brd,J=‏ ‎6.4Hz,1/3H),7.00-7.04(m,4/3H),7.15-7.1 8(m,2/3H),7.22-7.27(m,2H).‏ ‎Yay‏
(6S*,85*,9aR *)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)octahydro quinolizin-4-one and (6S*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4- fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one (65*,9aR*)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy (je ‏يبرد إلى صفر"مئوية محلول‎ ° ‏ملليلتر). يضاف على التعاقب‎ 0) DMF ‏مجم) في‎ YY) octahydroquinolizin-4-one ‏مجم) إلى محلول التفاعل»‎ 9.£Y) DMAP ‏مجم)؛‎ Y41) 18501 ‏مجم)»‎ YY ) imidazole ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏الذي يقلب عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ماء‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة‎ ethyl acetate ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ٠ ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ an (68*,85*,9aR*)-8-(tert- ‏مجم من‎ YAY ‏للحصول على‎ (heptane-ethyl acetate : ‏مجم‎ ٠١و‎ butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one (65*, 8R*, 9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)octahydro ‏من‎ ‎(65*,85*,9aR*)-8-(tert- ‏تكون القيم المميزةٍ لأجبسل‎ .quinolizin-4-one ٠
. ‏كما يلي‎ butyldimethylsilanyl 0xy)-6-(4-fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 0.00(s,3H),0.05(s,3H),0.76(s,9H),1.65-1.75(m,2H),1.75- 1.85(m,1H),1.85-2.08(m,2H),2.08-2.20(m,2H),2.41-2.52(m, 1H),2.52-2.70(m,2H), 4.01-4.06(m, 1H),4.26-4.27(m, 1H),6.04(brd,J=6.4Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),7.27- 7.31(m,2H). Y.
(65*,8R*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4- ‏تكون القيم المميزة لأجل‎ ‏يلي.‎ WS fluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 0.04(s,3H),0.07(s,3H),0.88(s,9H),1.57-1.63(m, 1H),1.70- 1.82(m,4H),1.86-1.99(m,2H),2.43-2.60(m,3H),3.29-3.35(m, 1 H),3.80-3.88(m, 1H), 6.17-6.19(m,1H),7.01-7.06(m,2H),7.13-7.16(m,2H). Yo
ٍ YYo (E)-(6S*,85*,9aR*)- 8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3- methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر) إلى محلول‎ ٠١١١ (THF ‏(محلول 5 جزيئي جرامي في‎ LDA ‏يضاف‎ ‎(6S*,85*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)octahydro ‏من‎ ‏ملليلتر) عند صفر”مئوية. يقلب محلول التفاعل‎ ©) THF ‏مجم) في‎ YA) quinolizin-4-one ٠ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H- ‏عند صفر”مئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف محلول من‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب‎ ©( THF ‏مجم) في‎ V4) imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏إلى‎ ethyl acetate 5 ‏محلول التفاعل إضافيا عند صفرمئوية لمدة + £ دقيقة. يضاف ماء‎ magnesium ‏محلول التفاعل؛ وتنتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ : ‏خام.‎ aldol ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض للحصول على 447 مجم من مادة مركبة‎ sulfate ٠ methylene ‏خام )¥££ مجم) في‎ aldol ‏يبرد إلى صفر مئوية محلول من مادة مركبة‎ methanesulfonyl 5 ‏ميكرواتر)‎ £17) triethylamine ‏ملليلتر) . يضاف‎ V) chloride © ‏ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 110) chloride ‏محلول‎ (Methyl acetate 5 ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ساعات ونصف . يضاف ماء‎ ‏التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي ثم تجفف‎ vo ‏خام.‎ mesyl ‏وتركز تحت ضغط مخفض للحصول على مركب‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‏ملليلتر) إلى محلول من مركب‎ ١ ) methanol 5 ‏مجم)‎ YY) ) sodium methoxide ‏يضاف‎ ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف‎ (THF ‏الخام في‎ mesyl ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate s ‏ماء‎ ‏لامائي؛ ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ٠ ‏مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام 511:68 (مادة حاملة:‎ ethyl acetate- ‏نظام‎ <—heptane-ethyl acetate ‏مذيب التصفية؛ نظام‎ ¢Chromatorex NH ‏مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ YY ‏للحصول على‎ (methanol 'H-NMR(CDCL3)3(ppm): 0.00(s,3H),0.05(s,3H),0.77(s,9H), 1.75-1.96(m,3H), 2.12 (s,3H),2.12-2.24(m, 2H),2.44-2.52(m, 1H), 2.84-3.02(m,2H),3.97(s, 3H),4.1 1-4.20(m, Yo 1H),4.26-4.32(m, 1H), 6.08-6.12(m,1H),7.03-7.1 8(m,7H),7.22-7.40(m,2H), 7.87 (s,1H).
Yiay
(E)-(65*,85*,9aR *)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H- imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one (B)- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ٠١٠١١ (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ TBAF ‏يضاف‎
(6S*,85*,9aR*)-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy- o ‏مجم)‎ ٠ ) 4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف‎ ©) THF ‏في‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة‎ ethyl acetate ‏مشبع‎ ammonium choride ‏محلول‎ ‎magnesium sulfate ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على‎ ‏الامائي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ ٠ heptane-ethyl ‏*©:030:؛ مذيب التصفية: نظام‎ NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان.‎ 77١7 ‏للحصول على‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ <—acetate
تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎-96(m,3H),2.07-2.15(m,1H),2.17-2.27(m, 1H), 2.34‏ 1.75-1 :طم )1(5ا000) ‎١11-111‏ ‎(s,3H),2.52-2.56(m, 1H),2.78-2.84(m, 1H),2.88-2.96(m, | H),3.88(s,3H),4.01-4.08(m, Vo‏ ‎1H),4.26-4.30(m, 1H), 6.04-6.10(m,1H),6.96(s, 1 H),7.00-7.06(m,4H),7.16-7.34(m,‏ ‎3H),7.82(s,1H),7.82-7.84(m, 1H).‏ ‎(E)-(6S,88S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-‏ ‎imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one and (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4- Ye‏ ‎fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎benzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‎(E)-(65*,85* 9aR *)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3- racemate J— adi‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene] octahydro quinolizin-4-one‏ ‎Yo‏ الناتجة أعلاه (777 مجم) بواسطة ‎CHIRALPAK™ AD-H‏ المصنع بواسطة ‎Daicel‏ ‎Y) Chemical Industries, Ltd.‏ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎(ethanol‏ للحصول على مركب
العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء © دقائق ‎(ee 794 > tana AY)‏ ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 9.7 دقائق ‎AQ)‏ مجم؛ > 794 ‎(ee‏ ‏تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء © دقائق كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.75-1.96(m,3H),2.07-2.1 5(m,1H),2.17-2.27(m,1H),2.34‏ ‎(s,3H),2.52-2.56(m, 1H),2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m,1H),3.88(s,3H),4.01-4.08(m, ©‏ ‎1H),4.26-4.30(m, 1H),6.04-6.10(m, 1H),6.96(s, 1 H),7.00-7.06(m,4H), 7.16-7.34(m,‏ ‎3H),7.82(s,1H),7.82-7.84(m, 1H).‏ تكون القيم المميزة لمركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 9.7 دقائق كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl;)(ppm): 1.75-1.96(m,3H),2.07-2.1 5(m,1H),2.17-2.27(m,1H),2.34‏ ‎(s,3H),2.52-2.56(m, 1H),2.78-2.84(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H),3.88(s,3H),4.01-4.08(m, ١‏ ‎1H),4.26-4.30(m,1H),6.04-6.10(m, 1H),6.96(s,1H),7.00-7.06(m,4H), 7.16-7.34(m,‏ ‎3H),7.82(s,1H),7.82-7.84(m, 1H).‏ تخليق ‎(E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene}-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one Vo‏ نحصل على ‎VALE‏ مجم من مركب العنوان من ‎(E)-(6S, 8S, 9aR)-6-(4-fluorophenyl)-‏ ‎8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene] octahydro‏ ‎quinolizin-4-one‏ (4 44 مجم) بنفس الطريقة كما في مثال ‎VY‏ تكون القيم المميزة للمركب ‎.80(m,1H),1.85-1.98(m,1H),2.10-2.19(m, 1H), 2.31 Ye‏ 1.70-1 :(سطم)5(وا000) 111-1111 ‎(s,3H),2.42-2.55(m,1H),2.70-2.82(m,2H),3.62-3.75(m, 1 H),3.88(s,3H),5.88-5.94(m,‏ ‎1H),6.04-6.10(m, 1H), 6.34(brs,1H),6.93(s,1H),6.96-7.07(m,4H),7.22-7.28(m, 1 H),‏ ‎7.49-7.52(m,2H),7.71(s,1H),7.80(s, 1H).‏ مثال ‎Ad‏ ‎ve‏ تخليق ‎(38,8aS)-6-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-‏ ‎methylidene}-3-(2,4,6-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one‏
‎MeO 0 oN N H F‏ ‎H‏ يا" كيم = تخليق ‎ethyl (2R,58)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-2-carboxylate‏ إلى محلول من -2 ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester‏ ‎(as ©.V <CAS No. 12881 1-48-3) ethyl ester‏ في ‎Y'+) tetrahydrofuran‏ ملليلتر)؛ © يضاف بالتنقيط عند ‎٠-‏ 455806 خلال ساعة واحدة ‎trifluorophenylmagnesium bromide‏ (محلول ‎١.74‏ جزيئي جرامي في ‎٠٠١ THF‏ ملليلتر)ء ويقلب محلول التفاعل عند - ‎٠‏ مئوية لمدة ‎VY‏ ساعة. يضاف ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع ‎ethyl acetate y‏ إلى المحلول. يسخن محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز ‎٠‏ تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام 511168 ‎)١:١ = heptane: ethyl acetate > -heptane)‏ للحصول على ‎١١‏ جم من ‎ethyl (R)-2-‏ ‎-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo0-5-(2,4,6-trifluorophenyl)pentanoate‏ يضاف محلول من ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري في ‎A ) ethyl acetate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎ethyl (R)-‏ ‎2-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-5-(2,4,6-trifluorophenyl)pentanoate‏ الناتج في ‎Yo) ethyl acetate ٠6‏ ملليلتر)؛ ويقلب المحلول لمدة ‎١١‏ ساعة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يضاف ‎ethyl acetate‏ وماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى المادة المتخلفة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎٠٠١( 7٠١ palladium-carbon‏ مجم) إلى محلول من المادة المتخلفة في ‎٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ‎٠١( ethanol‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول ‎٠‏ التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند واحد ضغط جوي لمدة ‎YY‏ ساعة. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ‎«Celie‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على 4074 جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. [11+ 551-115:0/2274]11
تخليق ‎[(2R,5S)-5-(2,4,6-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yljmethanol‏ ‏يضاف ‎LAH‏ ( 4 مجم) إلى محلول من ‎ethyl (2R,55)-5-(2,4,6-trifluorophenyl)‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylate‏ (4 507 جم) في ‎٠٠١( THF‏ ملليلتر) عند -0 ‎ifr‏ خلال ساعة واحدة. يقلب محلول التفاعل عند -5١”مئوية‏ لمدة ‎١9‏ ساعة. يضاف على التوالي ماء ‎LA) ٠‏ ملليلتر)؛ محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري (8.؛ ملليلتر)؛ وماء ‎Y.0)‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل» ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Fo‏ دقيقة. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ©::اه0؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎VA‏ ‏جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z232[M"+H].‏ ‎٠‏ تخليق ‎tert-butyl (2R,5S)-2-hydroxymethyl-5-(2,4,6-trifluorophenyl)pyrrolidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏يضاف ‎©.YY) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم) إلى محلول من ‎[(2R,58)-5-(2,4,6-‏ ‎A) trifluorophenyl)pyrrolidin-2-ylJmethanol‏ 1 جم) 4 ‎triethylamine‏ )¢.£ ملليلتر) ‎Ve‏ في ‎«DMF‏ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ست ساعات. يضاف ‎١( imidazole‏ جم) إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة. بعدئذ؛ يضاف ‎hydrochloric acid ethyl acetate‏ مائي ‎١‏ عياري مبردٍ بالثلج إلى المحلول» وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي» ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل ‎+٠‏ كروماتوجرافي عمودي هلام ‎(V:) = ethyl acetate:heptane >- heptane) silica‏ لتحصل على ‎YAY‏ جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z332[M"+H].‏ ‎tert-butyl (2R,5 §)-2-((E)-2-ethoxycarbonylvinyl)-5-(2,4,6-trifluoropheny!)‏ ‎pyrrolidine-1-carboxylate Yo‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎1.1Y) DMSO‏ 22( في ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر) إلى محلول من ‎Y.1Y) oxalyl chloride‏ جم) في ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر) عند
YY. ‏دقائق. يضاف بالتنقيط‎ ٠١ ‏-//7مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ tert-butyl (2R,58)-2-hydroxymethyl-5-(2,4,6-trifluorophenyl)pyrrolidine- ‏محلول من‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند‎ ©) dichloromethane ‏جم) في‎ Y.AY) I-carboxylate ‏دقيقة. يضاف بالتتقيط‎ Ve ‏-8/اتمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ‏المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل عند -/7*مثوية لمدة‎ JY ‏ملليلتر)‎ 2.9 4( triethylamine ٠ ammonium chloride ‏ومحلول‎ (1:1) toluene-THF ‏دقيقة. يضاف محلول مخلوط‎ ٠ ‏مشبع إلى محلول التفاعل. يعاد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة» وتتفصل الطبقة العضوية.‎ ele ‏عياري؛‎ ١ ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏تغسل على التوالي الطبقة العضوية الناتجة مع‎ ‏لامائي؛ ثم‎ magnesium sulfate ‏وتجفف فوق‎ tele ‏مشبع؛ ومحلول‎ sodium bicarbonate ‏تركز تحت ضغط مخفض.‎ ٠ sodium hydride ‏ملليلتر) إلى معلق من‎ Y.0) triethylphosphonoacetate ‏يضاف‎ ‏ويقلب‎ Augie jhe ‏ملليلتر) عند‎ ١( THF ‏(يحتوي على زيت معدني 7750 )00 مجم) في‎ ‏محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول من المادة المتخلفة‎
Vo ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند صفر"مئوية لمدة‎ ٠ ) THF ‏أعلاه في‎ ammonium ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ ٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة‎ asda chloride ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ AY magnesium sulfate ‏فوق‎ ‏لنحصل‎ )٠:١ = ethyl acetate:heptane >- heptane) silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏على 7.77 جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.‎ ‏أ ال ا‎ ethyl (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(2,4, 6-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yl} acrylate ‏ملليلتر) إلى‎ ٠١( ethyl acetate ‏عياري في‎ 4 hydrochloric acid ‏يضاف محلول من‎ tert-butyl ~~ (2R,5S)-2-((E)-2-ethoxycarbonylvinyl)-5-(2,4,6-trifluoro- ‏محلول من‎ Yo ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ ٠١( ethyl acetate ‏في‎ (> Y.YY) phenyl)pyrrolidine-1 -carboxylate ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف‎
‎ethyl acetate‏ وما ء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى المادة المتخلفة؛ وتتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف على التوالي ‎٠١ ) triethylamine‏ ملليلتر) ‎+.YA) vinylacetic acid‏ ملليلتر)؛ ‎٠.58( BOPCI‏ جم) إلى محلول من المادة المتخلفة في ‎Yo) THF‏ ملليلتر)؛
‎٠‏ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. يضاف محلول مخلوط ‎hydrochloric acid (Y:) toluene-THF‏ مائي ‎١‏ عياري إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎«glee ١ sodium hydroxide‏ تجفف فوق ‎SY magnesium sulfate‏ ثم تركز تحث ضغط مخفض لنحصل على ‎٠.١7١‏ ‏جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.
‎ESI-MS;m/z368[M"+H]. ٠ (35,8aR)-3 ~(2,4,6-trifluorophenyl)-2,3,6, 8a-tetrahydro-1H-indolizin-5-one ‏تخليق‎
‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين محلول من ‎ethyl (E)-3-[(2R,58)-1-(3-‏ ‎٠١١( butenoyl)-5-(2,4,6-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylate‏ جم) وحفاز ‎Grubbs‏ ‏من الجيل الثاني ‎Y00)‏ مجم) في ‎٠ ( methylene chloride‏ ملليلتر). يترك محلول التفاعل ‎Vo‏ ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. بعدئذ؛ يضاف ‎triethylamine‏ )0.+ ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎ethyl :heptane >- heptane) silica‏ ‎(ethyl acetate >- ٠:٠ = acetate‏ لنحصل على 048 مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z268[M"-+H]. Ye‏ تخليق ‎(35,8aR)-3-(2,4,6-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one‏ ‏يضاف ‎(ane 7©( platinum oxide‏ إلى محلول ‎(38,8aR)-3-(2,4,6-trifluorophenyl)-‏ ‎£A) 2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-5-one‏ © مجم) في ‎methanol‏ )© ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في ‎hydrogen sa‏ عند واحد ‎his‏ جوي عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ‎Yo‏ واحدة. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح 6 ؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لنحصل على ‎00٠‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z270[M'+H].‏ yyy (35,8aS)-6-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)phenyl]-(E)- methylidene}-3-(2,4,6-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one (35,8aR)-3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +. ££) jodotrimethylsilane ‏يضاف بالتنقيط‎
N,N,N',N'- 4 ‏مجببسسم)‎ 00. ) (2,4,6-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ٠ ‏ملليلتر) عند‎ ٠١( methylene chloride ‏ملليلتر) في‎ ٠٠١ A) tetramethyl-ethylenediamine
VYY) iodine ‏دقيقة. يضاف‎ Vo ‏صفرمثوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر"مئوية لمدة‎ ‏مجم) إلى محلول التفاعل عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعة‎ ‏إلى محلول التفاعل. يعاد‎ ethyl acetate ‏مشبع‎ sodium thiosulfate ‏واحدة. يضاف محلول‎ ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع‎ ٠ ‏لامائي ؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. يقلب‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ¢ als ‏محلول‎ ‎Y) triethyl phosphite ‏خلال ساعتين محلول من المادة المتخلفة في‎ 40 Y ‏عند‎ ‎. ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. إلى‎ 3- ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ 0) ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ ٠١( THF ‏محلول من المادة المتخلفة في‎ lithium ‏؛؟ مجم)و|‎ 9 methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ~~ benzaldehyde ٠٠ ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (ana ¥ ©A) hydroxide monohydrate ‏ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل»؛ وتنفصل‎ ethyl acetate ‏ثلاث ساعات ونصف. يضاف‎ ‏لامائي ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ ‏(مادة‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ethyl <— ٠:١ = ethyl acetate:heptane ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex NH ‏حاملة:‎ ٠٠ ‏لنحصل على 577 مجم من مركب العنوان.‎ (1:4 = methanol:ethyl acetate <— acetate ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS; m/z468[M"+H]. 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.68-1.83(m, 1H),1.93-2.10(m,2H),2.12-2.25(m,2H),2.30 (s,3H),2.34-2.47(m, 1H),2.64-2.75(m, 1H),3.10(brd, J=1 6.4Hz,1H),3.74-3.82(m, 1H), Yo 3.83(s,3H),5.39(d,J=10.0Hz, 1 H),6.61(t,=8.8Hz,2H),6.91(s, 1H), 7.02(brs, 1H),7.05 (brd,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz, 1H), 7.70(s,1H),7.72(brs, 1H).
Yay yyy 960 ‏مثال‎ ‎(68,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) phenyl]-(E)-methylidene} octahydroquinolizin-4-one : ‏ب‎ ‏م‎ N H ‏حر‎ ‎° ‎(R)-6-oxopiperidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-methyl ester ‏تخليق‎ ‎4253°Y += ‏ملليلتر) عند‎ Vou) methanol ‏ملليلتر) إلى‎ ¥ +1) thionyl chloride ‏يضاف‎ ‎(R)-6- ‏خلال ساعة واحدة؛ ويقلب محلول التفاعل عند -١٠“مثوية لمدة 10 دقيقة. يضاف‎ . ‏جم) إلى محلول التفاعل عند‎ Y1) (CAS #72002-30-3) oxopiperidine-2-carboxylic acid ‏ساعة ثم يركز تحت ضغط‎ ١١ ‏يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ AAT - > ٠ di-tert-butyl 5 «(an VV.7) DMAP ‏مليلتر)»‎ 7 ) triethylamine ‏مخفض. يضاف‎ ‏ملليلتر) عند‎ Vo +) acetonitrile ‏جم) إلى محلول من المادة المتخلفة في‎ Y £1) dicarbonate ‏صفرممئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. يركز محلول التفاعل‎ ‏مشبع إلى المادة‎ sodium bicarbonate ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏تحت ضغط مخفض . يضاف‎ ‏المتخلفة؛ وتتنفصل الطبقة العضوية. بالإضافة لذلك؛ تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي.‎ ١ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ heptane- ‏التصفية: نظام‎ Cuda) silica ‏المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لنحصل على 5.؟؟ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما‎ (ethyl acetate ‏يلي.‎ ‎'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.50(s,9H), 1.65-1.85(m,2H),2.00-2.09(m, 1H),2.12-2.21 Ye (m,1H),2.45-2.63(m,2H),3.77(s,3H),4.68-4.74(s, 1 H). methyl (2R,65)-6~(3,4-difluorophenyl)piperidine-2-carboxylate ‏تخليق‎
إلى محلول من -2 ‎(R)-6-oxopiperidine-1,2-dicarboxylic acid I-tert-butyl ester‏ ‎AY +) methyl ester‏ مجبم) في ‎VY) THF‏ ملليلقتر)؛ يضاف .3,4 ‎difluorophenylmagnesium bromide‏ (محلول 0.+ جزيئي جرامي في ‎V «THF‏ ملليلتر) في جو«ع01008 عند -/7*مئوية خلال ‎Yo‏ دقيقة. يقلب محلول التفاعل عند -/7*مثوية إلى - 0 ١٠مثئوية‏ لمدة ساعتين؛ ثم يخمد مع محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع عند -١٠*مئوية.‏ يضاف ‎ole‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تجفف المادة المستخلصة الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎Cuda) silica‏ التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لتحصل على ‎methyl (R)-2-tert-butoxycarbonyl-amino-6-(3,4-difluorophenyl)-6-‏ ‎AO) oxohexanocate ٠‏ مجم). يضاف محلول من ‎hydrochloric acid‏ £ عياري في ‎ethyl‏ ‎Y0) acetate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎methyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-6-(3,4-‏ ‎(a> Y.£0) difluorophenyl)-6-oxohexanoate‏ في ‎YO) ethyl acetate‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتصبح المادة المتخلفة قاعدية مع محلول ‎sodium bicarbonate‏ ‎Vo‏ مشبع. بعدئذ؛ يضاف ‎chloroform‏ إلى المادة المتخلفة؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎7٠١ palladium-carbon‏ (190 مجم) إلى محلول من المادة المتخلفة في ‎١( methanol‏ 5 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في ‎hydrogen sa‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ‎<Cellite‏ وتركز المادة المرشحة ‎٠‏ تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎٠.709‏ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.
ESI-MS;m/z256[M"+H]. 'H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.33-1.47(m, 1H), 1.48-1.60(m,2H),1.72-1.80(m, 1H), 1.95- 2.03(m,1H),2.04-2.12(m,1H),2.16(brs, 1H),3.48(dd,J=11.2,2.8Hz,1H),3.63(dd,]= Yo 11.2,2.8Hz, 1H),3.74(s,3H),7.06-7.12(m,2H),7.21-7.28(m, 1 H). (65,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ro
يضاف ‎diethyl cyanophosphonate‏ )¢ ).¥ ملليلتر) إلى محلول من ‎methyl (2R,6S)-‏ ‎٠61 ) 6-(3,4-difluorophenyl)piperidine-2-carboxylate‏ جم)ء ‎V.VA) vinylacetic acid‏ ‎0.YY) triethylamine 5 ¢( jilile‏ ملليلتر) في ‎DMF‏ )£4 ملليلتر) عند ‎Aya Hiua‏ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ خمس ساعات. يضاف ‎ethyl acetate‏
‎٠.© hydrochloric acidy ©‏ عياري إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة على التوالي مع ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل
‏على ‎-methyl (2R,6S)-1-(3-butenoyl)-6-(3,4-difluorophenyl)piperidine-2-carboxylate‏ ‎٠‏ يضاف ‎lithium borohydride‏ )¥10 مجم) إلى محذلول من ‎methyl (2R,68)-1-(3-‏ ‎butenoyl)-6-(3,4-difluorophenyl)piperidine-2-carboxylate‏ في ‎THF‏ )£4 ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة وعند درجة حرارة الغرفة
‏لمدة خمس ساعات ونصف. يضاف محلول التفاعل إلى محلول مخلوط من محلول ‎ammonium chloride‏ بارد في ‎ethyl acetate‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎٠١‏
‎١‏ دقيقة. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 012806510010 ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لتحصل على ‎1-[(2S,6R)-2-(3,4-difluorophenyl)-6-‏
‎.(hydroxymethyl)piperidin-1-yl}-(3-buten)-1-one‏ يضاف ‎٠ .7( DMSO‏ ملليلتر) إلى
‏محذول من ‎oxalyl chloride‏ )0%.+ ملليلتر) في ‎Y'+) dichloromethane‏ ملليلتر) في
‎Ye‏ جو«عع100ه عند -/2ا*مثوية خلال خمس دقائق» ويقلب محلول التفاعل عند -/7*مئوية لمدة ‎٠‏ دقائق. يضاف محلول مسن -6-(ابم3,4-0111001001)-2-(25,618)]-1 ‎(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-(3-buten)-1-one‏ في ‎Vv) dichloro-methane‏ ملليلقر) إلى محلول التفاعل عند -7/8"مثوية خلال ‎Yo‏ دقيقة؛ ويقلب محلول التفاعل عند -/7”مثوية
‏لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يضاف ‎Y.V) triethylamine‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -/7*مثوية
‎Yo‏ خلال ‎٠١‏ دقائق؛ ثم يقلب محلول التفاعل عند — 0007 لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يخمد محلول التفاعل مع محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع عند -١٠*مثوية‏ ويسخن إلى درجة حرارة الغرفة. ‎«Xiang‏ يضاف ‎ethyl acetate‏ و8610 ‎٠.* hydrochloric‏ عياري إلى محلول التفاعل؛
وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل على التوالي الطبقة العضوية الناتجة مع ‎ole‏ ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 008806510170 ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎trimethyl‏ ‎٠٠١ ١( phosphonoacetate‏ ملليلتر) إلى محلول مخلوط من ‎VY) 750 sodium hydride‏ مجم) في ‎7١( THF‏ ملليلتر) 5 ‎DMF‏ )£ ملليلتر) عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل © عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠‏ دقيقة. يضاف محلول من المادة المتخلفة الناتجة أعلاه في ‎THF‏ (؟ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند صفر مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول ‎ammonium chloride‏ باردء ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تجفف المادة المستخلصة الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضبغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ methyl (E)-3-[(2R,68)-1-(3- ‏لنحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ ٠ methyl (Z)-3-[(2R,6S5)-1- 5 butenoyl)-6-(3,4-difluorophenyl)piperidin-2-yl acrylate ‏يسخن مع إعادة تكثيف‎ .(3-butenoyl)-6-(3,4-difluorophenyl)piperidin-2-yl]acrylate methyl (E)-3-[(2R,6S)-1- ‏لمدة ثلاث ساعات محلول من خليط من‎ nitrogen sa ‏البخار في‎ methyl (Z)-3- ‏مع‎ (3-butenoyl)-6-(3,4-difluorophenyl)piperidin-2-yl]acrylate
Grubbs ‏وحفاز‎ [(2R,6S)-1-(3-butenoyl)-6-(3,4-difluorophenyl)piperidin-2-yljacrylate ٠ ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل‎ Y€ +) methylene chloride ‏في‎ (ase YAY) ‏من الجيل الثاني‎ ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. بعدئذء يضاف ‎١.7١( triethylamine‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل» ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate ٠‏ لنحصل على ‎£VA‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة ‎ESI-MS;m/z264[M*+H].‏ ‎(6S,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‏يضاف ‎€A) platinum oxide‏ مجم) إلى محلول من ‎(6S,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-‏ ‎©0A) 3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ٠‏ مجم) في ‎Yo) methanol‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في تيار ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ‎Celite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة
المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎(acetate‏ لنحصل على ‎408١0‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESL-MS;m/z266[M" +H].‏ ‎(6S,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yI) 8‏ ‎phenyl]-(E)-methylidene}octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎٠.7 4( jodotrimethylsilane‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎(68,9aR)-6-(3,4-‏ ‎difluoro-phenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ) ف مجم) و ‎N,N,N',N'-tetramethyle‏ ‎+.A+) thylene-diamine‏ ملليلتر) في ‎VY) methylene chloride‏ ملليلتر) في جو ‎nitrogen‏ ‎٠‏ عند صفرتمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرتمئوية لمدة ‎Tr‏ دقيقة. يضاف ‎iodine‏ ‎OVO)‏ مجم) إلى محلول التفاعل عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف" فوق ‎sulfate‏ 080851000 ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على مركب 100:06. يقلب ‎Vo‏ عند ١7٠"مثوية‏ لمدة خمس ساعات خليط من مركب ‎jodide‏ الناتج مع ‎triethyl phosphite‏ (+ ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يضاف ‎lithium hydroxide monohydrate‏ )+4 مجم) إلى محلول مخلوط من المادة المتخلفة 5 ‎¥4Y) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ مجم) في ‎V0) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) 5 ‎ethanol‏ )© ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎Ye‏ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ست ساعات. يضاف ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ الذي يغسل بعدئذ على التوالي مع ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ومحلول ملحي . تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ ثم بتحليل كروماتوجرافي ‎YO‏ عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على 490 مجم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z464[M*+H].‏
FTA
'H-NMR(CDCl5)3(ppm): 1.33-1.82(m,5H),2.00-2.10(m, 1H),2.10-2.30(m,2H),2.31 (s,3H),2.66-2.77(m,1H),3.07-3.16(m, 1H), 3.75-3.85(m, 1 H),3.86(s,3H),5.48(brs, 1 H), 6.92-6.95(m,1H),6.96-7.01(m, 1H),7.02-7.16(m,4H),7.24-7.30(m,1H),7.72(d,J=1.2
Hz,1H),7.81(brd,J=2.4Hz, 1H). ١ ‏مثال‎ ه٠‎ ‏تخليق‎ ‎(6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ‎phenyl]-(E)-methylidene} octahydroquinolizin-4-one
FF oi ‏ل‎ H methyl (2R,6S)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)piperidine-2-carboxylate ‏تخليق‎ ٠ (R)-6-oxopiperidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2- ‏إلى محلول من‎ ‏عند -/7*مئوية‎ nitrogen sa ‏ملليلتر)؛ يضاف في‎ Y€+) THF ‏جم) في‎ VY) methyl ester 1-bromo-3,4,5- ‏(محضر من‎ 3,4,5-trifluorophenylmagnesium bromide ‏دقيقة‎ ٠١ ‏خلال‎ ‏جم) بواسطة الطريقة الموصوفة في‎ VY. £A) magnesium y (a= VV.V) trifluorobenzene ‏لمدة‎ Liv ‏يقلب محلول التفاعل عند -/7*مئوية إلى‎ .))0:8. Synth., 2001, 79, 176) ٠ ‏مشبع عند -١٠*مئوية. يضاف ماء إلى‎ ammonium chloride ‏ساعتين؛ ثم يخمد مع محلول‎ ed ‏الإطا». تجفف المادة المستخلصة الناتجة‎ acetate ‏محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ ¢ hydrochloric acid ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف محلول من‎ magnesium sulfate ethyl acetate ‏ملليلتر) إلى محلول من المادة المتخلفة في‎ YOu) ethyl acetate ‏عياري في‎ ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ball ‏ملليلتر) عند درجة حرارة‎ Von) vs ‏تسع ساعات. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتصبح المادة المتخلفة قاعدية مع‎ ‏إلى المادة المتخلفة؛ ويقلب‎ chloroform ‏مشبع. بعدئذ؛ يضاف‎ sodium bicarbonate ‏محلول‎ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق‎
‎sulfate‏ 01380851010 ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎7٠١ palladium-carbon‏ ‎٠ )‏ مجم) إلى محلول من المادة المتخلفة في ‎Yo +) methanol‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في ‎hydrogen sa‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة تسع ساعات. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ©::061؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على 5.497 جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.
ESI-MS;m/z274[M" +H]. ‎(6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one (3.143‏ يضاف ‎٠ ) diethyl cyanophosphonate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎methyl (2R,68)-6-‏ ‎(3,4,5-trifluorophenyl)piperidine-2-carboxylate ٠‏ (لأ 4 جم)ء ‎©.1V) vinylacetic acid‏ ملليلتر)ء 5 ‎Y1.A) triethylamine‏ ملليلتر) في ‎٠١0١( DMF‏ ملليلتر) عند صفر مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة خمس ساعات. يضاف ‎ethyl acetate‏ وماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي»؛ تجفف فوق ‎emagnesium sulfate‏ ثم تركز ‎aad‏ ‎VO‏ ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎methyl (2R,6S5)-1-(3-butenoyl)-6-‏ ‎.(3,4,5-trifluorophenyl)piperidine-2-carboxylate‏ يذاب ‎methyl (2R,68)-1-(3-‏ ‎butenoyl)-6-(3,4,5-trifluorophenyl) piperidine-2-carboxylate‏ في ‎YY +) THF‏ ملليلتر). يضاف ‎AYT) lithium borohydride‏ مجم) إلى محلول التفاعل عند صفر مئوية؛ ويقلب ‎Ye‏ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. يضاف محلول التفاعل إلى محلول مخلوط من محلول ‎ammonium chloride‏ بارد في ‎cethyl acetate‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق ‎«magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام 511168 (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎1-{(28,6R)-2-(3,4,5-‏ ‎.trifluorophenyl)-6-(hydroxy-methyl)piperidin-1 -yl]-(3-buten)-1-one | Yo‏ يضاف ‎DMSO‏ ‏)1.04 ملليلتر) إلى محلول من ‎٠.7 ( oxalyl chloride‏ ملليلتر) في ‎dichloromethane‏ ‏)+4 ملليلتر) في ‎nitrogen a‏ عند -4"مثوية خلال خمس دقائق؛ ويقلب محلول التفاعل
Yi
عند <م/7*مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف محلول مسن ‎1-[(2S,6R)-2-(3,4,5-‏ ‎trifluorophenyl)-6-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-(3-buten)-1-one‏ فسي ‎dichloro-‏ ‎٠١( methane‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -/7*مثوية خلال ‎Yo‏ دقيقة؛ ويقلب محلول التفاعل عند -/7*مئوية لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف ‎A710) triethylamine‏ ملليلتر) إلى محلول ‎٠‏ التفاعل عند -71/8*مئوية خلال ‎٠١‏ دقائق؛ ثم يقلب محلول التفاعل عند -١٠**مثوية‏ لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 018806510100 ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على المادة المتخلفة. يضاف ‎trimethyl phosphonoacetate‏ )££ .¥ ملليلتر) إلى محلول مخلوط من ‎©Y +) 750 sodium hydride‏ مجم) في ‎V+) THF‏ ‎٠‏ ملليلتر) ‎DMF,‏ (؟١‏ ملليلتر) عند صفرمئوية؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. يضاف محلول من المادة المتخلفة الناتجة أعلاه في ‎٠١( THF‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول ‎ammonium chloride‏ باردء ثم يستخلص مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تجفف المادة المستخلصة الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط ‎Ve‏ مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎methyl (E)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoyl)-6-‏ ‎methyl (Z)-3-[(2R,68)-1-(3- 5 (3,4,5-trifluorophenyl)piperidin-2-yl]Jacrylate‏ ‎.butenoyl)-6-(3,4,5-trifluorophenyl) piperidin-2-ylJacrylate‏ يسخن مع إعادة تكثيف البخار في ‎nitrogen so‏ لمدة ثلاث ساعات محلول من خليط من ‎methyl (E)-3-[(2R,65)-1-‏ ‎(3-butenoyl)-6-(3,4,5-trifluorophenyl) piperidin-2-yljacrylate ٠‏ مع ‎methyl (Z)-3-‏ ‎[(2R,6S)-1-(3-butenoyl)-6-(3,4,5-difluoro-phenyl)piperidin-2-yl]acrylate‏ وحفقاز ‎Grubbs‏ من الجيل الثاني ‎VV)‏ مجم) في ‎Yo +) methylene chloride‏ ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. بعدئذ؛ يضاف ‎٠١٠٠١( triethylamine‏ ملليلتر) إلى محلول التفاعل» ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق ويركز تحت ضغط ‎Yo‏ مخفض. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎Yor)‏ جم من مركب العنوان. تكون القيمة
المميزة للمركب كما يلي.
vey
ESI-MS;m/z282[M"+H]. تخليق ‎(6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎VY) platinum oxide‏ مجم) إلى محلول من ‎(6S,9aR)-6-(3,4,5-‏ ‎Y.+) triflucrophenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ جم) 3 ‎methanol‏ ‏© )04 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في تيار ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة سبع ساعات. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ©061:1؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎٠.١74‏ جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z284[M +H]. ye‏ ‎(6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎phenyl]-(E)-methylidene}octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎iodotrimethylsilane‏ )1.1 ملليلتر) إلى محلول من ‎(65,9aR)-6-(3,4,5-‏ ‎1١79( trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one ~~ ‘©‏ جم) ر ‎N,N,N',N'-tetramethyl-‏ ‎ethylenediamine‏ )¢¥.¥ ملليلتر) في ‎methylene chloride‏ )+ © ملليلتر) في جو ‎nitrogen‏ ‏عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة ‎١‏ دقيقة. يضاف ‎iodine‏ ‎Y.€Y)‏ جم) إلى محلول التفاعل عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند ‎Le jus‏ لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع إلى محلول © اتتفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 0880651000 ثم تركز تحت ضغط مخفض لتنحصل على -3,4,5)-6-(65,98) ‎Ltrifluorophenyl)-3-iodo-octahydroquinolizin-4-one‏ يقلب عند ١٠"٠”مثوية‏ لمدة ثلاث ساعات خليط من ‎(6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-iodooctahydroquinolizin-4-‏ ‎one‏ مع ‎٠١( triethyl phosphite‏ ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ‎Yo‏ ثم يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يضاف ‎lithium hydroxide monohydrate‏ ‎VAY)‏ مجم) إلى محلول مخلوط من المادة المتخلفة و ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-‏ ‎٠١14( imidazol-1-yl)benzaldehyde‏ جم) في ‎tetrahydrofuran‏ )£0 ملليلتر) 5 ‎ethanol‏ yey ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 10) ‏إلى محلول التفاعل؛ الذي يغسل بعدئذ على التوالي مع‎ ethyl acetate ‏خمس ساعات. يضاف‎ ‏مشبع ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية الناتجة فوق‎ sodium bicarbonate ‏ماء‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي‎ magnesium sulfate heptane-ethyl ‏مذيب التصفية: نظام‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏عمودي هلام‎ © heptane-ethyl ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏ثم بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ (acetate ‏لنحصل على 7.476 جم من مركب العنوان.‎ (ethyl acetate-methanol ‏نظام‎ >- acetate ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎
ESI-MS;m/z482[M"+H]. '"H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.34-1.85(m,5H),2.05-2.30(m,3H),2.30(s,3H),2.65-2.76 Ve (m,1H),3.12(brd,J=16.0Hz, 1H),3.79(brt,J=11.2Hz, 1H),3.86(s,3H),5.43(brs, 1H),6.84 -6.92(m,2H),6.94(brs, 1H),7.02-7.07(m,2H),7.24-7.28(m, 1 H),7.72(brs, H), 7.79 (brs, 1H). 7 ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ve (6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl]-(E)-methylidene}octahydroquinolizin-4-one 0 ‏رو‎ ‎0 ‎0 C > N 1
N 7 N H ‏حر‎ ‎methyl (2R,68)-6-(4-chlorophenyl)piperidine-2-carboxylate ‏تخليق‎ ‎(R)-6-oxopiperidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2- ‏إلى محلول من‎ ve ‏عند -//ا*مثوية‎ nitrogen sa ‏ملليلتر)؛ يضاف في‎ VY +) THF ‏في‎ (a> 4) methyl ester ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏(محلول‎ 4-chlorophenylmagnesium bromide ‏دقيقة‎ Y+ ‏خلال‎
‎ether‏ الإطاعتل» 47 ملليلتر). يسخن محلول التفاعل من -7/8*مثوية إلى ‎Lieto‏ خلال ساعة ونصف أثنا ء التقليب؛ ثم يخمد مع محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع عند -450"مئوية. يضاف ‎ele‏ إلى محلول التفاعل» ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تجفف المادة المستخلصة الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة ‎٠‏ المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎Cuda) silica‏ التصفية: نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎(acetate‏ لتحصل على ‎methyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-6-(4-chlorophenyl)-6-‏ ‎4.0Y) oxohexanoate‏ جم). يضاف محلول من ‎hydrochloric acid‏ 4 عياري في ‎ethyl‏ ‎acetate‏ )+4 ملليلتر) إلى محلول من ‎methyl (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-6-(4-‏ ‎(a> 9.0Y) chlorophenyl)-6-oxohexanoate‏ في ‎ethyl acetate‏ )44 ملليلتر) عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتصبح المادة المتخلفة قاعدية مع محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع. بعدئذء. يضاف ‎chloroform‏ إلى المادة المتخلفة؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق ‎cmagnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎Y.Y4) sodium cyanoborohydride‏ جم) ثم ‎£.YV) acetic acid‏ ‎٠‏ مليلتر) إلى محلول من المادة المتخلفة في ‎Vor) methanol‏ ملليلتر) عند ‎Aggie sia‏ ويقلب محلول التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع ‎chloroform‏ تجفف المادة المستخلصة الناتجة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب ‎٠‏ التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ ويتصلب مع نظام ‎heptane-diisopropyl ether‏
‏لتحصل على 7.47 جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z254[M++H].‏ ‎'H-NMR(CDCI3)8(ppm): 1.38-1.60(m,3H),1.72-1.78(m, 1H), 1.96-2.03(m, 1H),2.05-‏ ‎2.12(m,1H),2.17(brs,1H),3.49(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),3.63(dd,J=11.2,2.8Hz,1 H),3.73(‏ ‎s,3H),7.25-7.34(m 4H). Yo‏
‎[(2R,6S)-6-(4-chlorophenyl)piperidin-2-ylJmethanol ‏تخليق‎
Yet ‏جم)‎ Y.€VY) methyl (2R,6S)-6-(4-chlorophenyl)piperidine-2-carboxylate ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) في‎ 0+) THF ‏مجم) في‎ ©+A) lithium aluminum hydride ‏إلى معلق من‎ : ‏7"مثئوية لمدة ساعة واحدة.‎ ٠- ‏عند -١٠7*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ nitrogen sa +.01) ‏عياري‎ © sodium hydroxide ‏مليللتر)؛ محلول‎ +.0V) cla ‏يضاف على التوالي‎ ‏ملليلتر)؛ وماء )1.07 ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند =+ 7"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل‎ © (diay ‏إلى محلول التفاعل.‎ ethyl acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة. يضاف‎ ‏يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ©:ا06؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تتقى‎ ¢Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان.‎ ٠.5٠١ ‏لتحصل على‎ (heptane-ethyl acetate ‏مذيب التصفية: نظام‎ ‏تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي.‎ ٠
ESI-MS;m/z226][M++H]. (6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏تخليق‎ ‏ملليلتر)؛‎ ٠١٠١( vinylacetic acid «(alle Y.Y +) triethylamine ‏يضاف على التوالي‎ [(2R,6S)-6-(4-chlorophenyl)piperidin-2- ‏جم) إلى محلول من‎ ¥.£V) BOPCI ‏عند صفر*مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ THF ‏جم) في‎ 1.71( ylJmethanol ٠٠ (Y:V) ethyl acetate-toluene ‏الغرفة لمدة خمس ساعات. يضاف محلول مخلوط‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل على‎ gle +.0 hydrochloric acid sodium ‏مشبع؛ محلول‎ sodium hydroxide ‏التوالي الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏ثم تركز تحت ضغط‎ cmagnesium sulfate ‏مشبع؛ ومحلول ملحي؛ تجفف فوق‎ bicarbonate 1-[(2S,6R)-2-(4-chlorophenyl)-6-(hydroxy-methyl)piperidin-1- ‏مخفض لتحصل على‎ ٠ oxalyl chloride ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ٠٠١ £) DMSO ‏يضاف‎ .yl]-(3-buten)-1-one ‏عند -/7*مثوية خلال‎ nitrogen sa ‏ملليلتر) في‎ V+) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ V.Y +) ‏دقائق. يضاف محلول من‎ ٠١ ‏خمس دقائق؛ ويقلب محلول التفاعل عند -78"مئوية لمدة‎ 1-[(28S,6R)-2-(4-chlorophenyl)-6-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl}-(3-buten)-1-one ‏دقيقة؛‎ Ye ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -/7*مثوية خلال‎ ٠١( dichloromethane ‏.في‎ Yo
V.1¢) triethylamine ‏دقيقة. يضاف‎ ٠١ ‏ويقلب محلول التفاعل عند -78"مئوية لمدة‎ - ‏دقائق؛ ثم يقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -7/8*مئوية خلال‎
بن -ethyl acetate ‏ثم يستخلص‎ cele ‏مثوية لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول التفاعل إلى‎ #٠ ‏ثم تركز‎ 0880651000 sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ trimethyl ‏جم). يضاف‎ Y.7A) ‏خام‎ aldehyde ‏تحت ضغط مخفض لتحصل على مركب‎ £VY) 7568 sodium hydride ‏ملليلتر) إلى محلول مخلوط من‎ Y.VY) phosphonoacetate ‏ملليلتر) عند صفر"مثوية؛ ويقلب محلول التفاعل‎ ٠١( DMF ‏ملليلتر)‎ 04) THF ‏مجم) في‎ © ‏الخام الناتج‎ aldehyde ‏دقيقة. يضاف محلول من مركب‎ 9١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند صفرمئوية؛ ويقلب‎ ٠١( THF ‏جم) في‎ Y. £1) ‏أعلاه‎ ‏دقيقة. يضاف محلول التفاعل إلى محلول‎ Fo ‏محلول التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة‎ ‏تجفف المادة المستخلصة‎ ethyl acetate ‏بارد؛ ثم يستخلص مع‎ ammonium chloride ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل‎ magnesium sulfate ‏الناتجة فوق‎ ٠ ‏لنحصل‎ (heptane-ethyl acetate ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ methyl ~~ (E)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoyl)-6-(4- ‏منخفض القطبية من‎ isomer ‏على‎ ‏عالي القطبية من -3 [لإط1161.‎ isomer ‏جم)‎ ».75( chlorophenyl) piperidin-2-ylJacrylate ‏جم).‎ ٠.٠ ) [(2R,6S5)-1-(3-butenoyl)-6-(4-chlorophenyl)piperidin-2-ylJacrylate isomer ‏لمدة ثلاث ساعات محلول من‎ nitrogen sa ‏تكثيف البخار في‎ sale) ‏يسخن مع‎ VO methyl (E)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoyl)-6-(4- ‏متخفض القطبية مسن‎
VoA) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs ‏وحفاز‎ (a> ».16( chlorophenyl)piperidin-2-yl]acrylate ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة‎ ٠١( methylene chloride ‏مجم) في‎ ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ‎ +.Y1) triethylamine ‏يضاف‎ «dae, ‏الغرفة.‎ ‏دقائق ويركز تحت ضغط مخفض. بطريقة مماثلة؛ يسخن مع‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏القطبية من‎ Je isomer ‏لمدة ثلاث ساعات محلول من‎ nitrogen ss ‏إعادة تكثيف البخار في‎ ٠.٠ ) methyl 3-[(2R,68S)-1-(3-butenoyl)-6-(4-chlorophenyl)piperidin-2-yl]acrylate ‏ملليلتر).‎ ٠٠١( methylene chloride ‏مجم) في‎ Y1A) ‏من الجيل الثاني‎ Grubbs ‏جم) وحفاز‎ +. ££) triethylamine ‏يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. بعدئذ» يضاف‎ ‏دقائق ويركز‎ ٠١ ‏مليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Yo ‏وتنقى بتحليل‎ isomers ‏تحت ضغط مخفض. تتحد المواد المتخلفة الناتجة من كل من‎
كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ لنحصل على ‎٠.١4‏ جم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS: m/z262[M* +H].‏ تخليق ‎(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏° يضاف ‎platinum oxide‏ )0 8 مجم) إلى محلول من ‎(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-‏ ‎V1) 3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one‏ مجم) في ‎methanol‏ )+0 ملللتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في ‎hydrogen sa‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ©06156؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-ethyl‏ ‎(acetate ٠‏ لنحصل على ‎AVY‏ مجم من مركب العنوان. تكون القيمة المميزة للمركب كما يلي. ‎1251-15 :0/2264]11 +H]. (6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl]-(E)-methylidene} octahydroquinolizin-4-one ‎(6S,9aR)-6-(4-chloro- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ١-7 4( iodotrimethylsilane ‏يضاف‎ Yo
N,N,N',N'-tetramethylethylene- ‏مجم) ر‎ AY V) phenyl)octahydroquinolizin-4-one ‎Y.V1) diamine‏ ملليلتر) في ‎YO) methylene chloride‏ ملليلتر) في ‎nitrogen s-‏ عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول ‎Jo lil)‏ عند صفر”مئوية لمدة ‎3٠‏ دقيقة. يضاف ‎1.Y1) iodine‏ ‏جم) إلى محلول التفاعل عند صفرمئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفرمئوية لمدة ساعة ‎٠‏ واحدة. يضاف محلول ‎ethyl acetates sodium thiosulfate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎magnesium‏ ‎«sulfate‏ شم تركز تحت ضغط مخفض لتحصل على ‎(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-‏ ‏100000130:0-1010011210-4-08. يقلب عند ‎fie usa WA ARV Ye‏ خليط من ‎(6S,9aR)-6-(4-chloro-phenyl)-3-iodooctahydroquinolizin-4-one‏ مع ‎triethyl‏ ‎٠١( phosphite Yo‏ ملليلتر). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويركز تحت ضغط مخفض ‎J—asil‏ على ‎diethyl [(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-‏ ‎.oxooctahydroquinolizin-3-yl] phosphonate‏ يضاف ‎lithium hydroxide monohydrate‏ ‎1+7 :
دن ‎£YY)‏ مجم) إلى محلول مخلوط من ‎diethyl ~~ [(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-‏ ‎oxooctahydroquinolizin-3-yl] phosphonate‏ و ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎A114) yl)benzaldehyde‏ مجم) في ‎YY) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ‎V) ethanol s‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ‎ethyl acetate ©‏ وماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فرق ‎«magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‏(مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: نظام ‎(heptane-ethyl acetate‏ ثم بتحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎heptane-cthyl acetate‏ -> نظام ‎(ethyl acetate-methanol ٠‏ لنحصل على ‎٠.١١7‏ جم من مركب العنوان. تكون القيم المميزة للمركب كما يلي. ‎ESI-MS;m/z462[M++H].‏ ‎H-NMR (CDCl3)8(ppm): 1.33-1.80(m,5H),2.00-2.09(m, 1H),2.11-2.30(m,2H),2.31‏ ‎(s,3H),2.66-2.78(m, 1H),3.07-3.17(m,1H),3.76-3.87(m, 1H),3.86(s,3H),5.51 (brs, 1H),‏ ‎6.92-6.95(m, 1H),7.02-7.07(m,2H),7.20(brd,J=8.4Hz,2H),7.24-7.32(m,3H),7.72(d, yo‏ ‎J=1.6Hz,1H),7.81(brd,J=2.8Hz,1H)‏ ‏مثال ‎ay‏ ‎(E)-(3S,8a8)-3-(2,3-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)‏ ‎benzylidene]hexahydroindolizin-5-one Ye‏ ‎og‏ ‎x‏ 0 ‎NZ N DO‏ => نحصل على مركب العنوان بطريقة مشابهة كما في المثال 0%
YEA
ESI-MS;m/z 450[M"+H]. 'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 1.62-1.88(m,2H),1.86-1.96(m,1H),2.02-2.14(m, 1H),2.26- 2.45(m,2H),2.30(s,3H),2.68-2.82(m, 1H),3.10-3.20(m,1H),3.76-3.90(m, 1H),3.85 (s,3H),5.48(d,J=9.2Hz, 1H),6.74-6.82(m,1H),6.81(s, 1 H),6.90-7.12(m,4H),7.20-7.30 (m,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H). ° 94 ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ‎(4R,9a8)-4-(4-fluorophenyl)-7-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) : phenyl]-(E)-methylidene} hexahydropyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one
F
0 ‏اش‎ 1 © =
Ye [(3S,5R)-5-(4- ‏مجم من مركب العنوان من‎ ١8.4 ‏تنحصل على‎
AY ‏مجم) بطريقة مشابهة كما في المثالين‎ YO +) fluorophenyl)morpholin-3-yljmethanol ‏تكون القيم المميزة للمركب كما يلي.‎ LAY
ESI-MS;m/z 448] +H]. 'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.62-1.73(m,1H),1.94-1.99(m,1H),2.31(s,3H),2.75-2.84 Vo (m,1H),3.12-3.17(m,1H),3.66(dd,J=11.2,11.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.91-3.99(m,2H), 4.11-4.20(m,1H),4.35(dd,J=12.0,3.6Hz,1H),5.14(t,J=4.0Hz,1H),6.94(s,1H),7.01- 7.07(m,4H),7.25-7.27(m, 1H),7.31-7.34(m,2H),7.72(s, 1H), 7.78(s, 1H). 0 ‏مثال‎ ‏تخليق‎ Ye
Yay
"91 ‏آٍ‎ ‎(4R,9aS)-4-(3,4-difluorophenyl)-7-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yI) phenyl}-(E)-methylidene}hexahydropyrido[2,1-c][1,4]Joxazin-6-one 1 F 2
AO NON
SOC
Ne (4R,9aS)-4-(3,4-difluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one ‏تخليق‎ ‎])5,58(-5-3,4- ‏مجم من مركب العنوان من‎ VA ‏تحصل على‎ © ‏مجم) بطريقة مشابهة للطريقة الأخرى‎ VV3) difluorophenyl)morpholin-3-yl]methanol ‏إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي.‎ LAY ‏و‎ AY ‏في المثالين‎
ESI-MS;m/z 268[M" +H].! H-NMR (CDCl; )&(ppm): 1.50-1.70(m, 1H),1.80- 1.92(m,2H),1.98-2.06(m, 1H),2.42-2.46(m,2H),3.57(dd,J=11.6,11.6Hz,1H), 3.67(dd,J=12.0, 6.4Hz,1H),3.80-3.88(m,1H),3.92(dd,J=12.0,4.0Hz, 1H), Ve 4.17(dd,J=12.4Hz,4.0Hz,1H),4.78(dd,J=6.0Hz,4.0Hz,1H), 6.98-7.03(m,1H),7.04- 7.13(m,2H). (4R,9aS)-4-(3,4-difluorophenyl)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1- yDphenyl]-(E)-methylidene} hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one Vo [(4R,928)-4-(3,4- ‏مجم من مركب العنوان من‎ V0 ‏نحصل على‎ : 3-methoxy-4- 3 ‏مجم)‎ A) difluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one ‏مجم) بطريقة مشابهة كما في المثالين‎ Y4) (4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي.‎ LV ‏و‎ VO
ESI-MS;m/z 466]11 +H].! H-NMR(CDCl; )3(ppm): 1.65-1.80(m,1H),1.96- Ye 2.01(m,1H),2.30(s,3H),2.74-2.84(m,1H),3.12-3.19(m, 1H),3.65 (dd, J=11.2, 11.2Hz,1H), 3.86(s,3H),3.90-3.97(m,2H),4.09-4.18(m, 1H),4.34(dd, J=12.4,3.6Hz,
Yay
Yo. 1H),5.09(t,J=4.0Hz, 1H),6.93(s, 1H),7.01-7.19(m,5H),7.26-7.28(m, 1 H), 7.74(s,1H),7.78(brd, J=2.8Hz, 1H). 1 ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ‎(4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- © yDphenyl]-(E)-methylidene } hexahydropyrido[2,1-c] [1 4Joxazin-6-one 0 ‏يا كيم‎ H © = (S)-5-benzyloxymethylmorpholin-3-one ‏تخليق‎ ‏ملليلتر) إلى محلول مخلوط من‎ +. Y£Y) Chloroacetyl chloride ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) ومحلول‎ V) toluene ‏جم) في‎ © +) (R)«(+)-2-amino-3-benzyloxy-1-propanol ٠ ‏ملليلتر) مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل عند درجة‎ V) ‏عياري‎ ¥ sodium hydroxide ‏ومحلول ملحي إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل‎ THF ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ثم؛ يضاف‎ ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق‎ /١ا/(‎ Sodium iodide ‏لا مائي وتركز تحت ضغط مخفض. يضاف‎ magnesium sulfate ‏مجم) إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في‎ TAY) potassium tert-butoxide s ‏مجم)‎ ٠ ‏ملليلتر) مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ V0) THF ‏إلى محلول التفاعل؛‎ ethyl ‏مشبع وع806181‎ ammonium chloride ‏واحدة. ثم يضاف محلول‎ ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق‎ ‏وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ Ale ‏لا‎ magnesium sulfate ‏مجم‎ YAY ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate —heptane ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏كروماتوجرافي هلام‎ Ye ‏من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي.‎
' voy '"H _NMR(CDCL;) § (ppm):3.42(t,J=9.2Hz, 1H), 3.54(dd,}=9.2,5.2Hz, 1H), 3.62 (dd, J=12.0,6.0Hz,1H), 3.75(m,1H), 3.86(dd,J=12.0,4.0Hz,1H), 4.12 (d,J=16.8Hz, 1H), 4.18(d,J=16.8Hz, 1H), 4.53(s,2H), 6.29(bs, 1H), 7.28-7.40(m,5H). tert-butyl (S)-3-benzyloxymethyl-5-oxomorpholine-4-carboxylate ‏تخليق‎ ‏جم)‎ ٠١١( di-tert-butyl dicarbonate y ‏مجم)‎ YY ¢) Dimethylaminopyridine ‏يضاف‎ ° acetonitrile ‏مجم) في‎ AY +) (S)-5-benzyloxymethylmorpholin-3-one ‏إلى محلول من‎ ele ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. ثم؛ يضاف‎ 70( ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع‎ ethyl acetate 5 ‏لا مائي وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ sodium sulfate ‏محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق‎ ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏جم من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب‎ ٠١١ ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate —heptane ٠ 'H-NMR(CDCls )5(ppm): 1.50(s,9H),3.57(dd,J=8.8,4.8Hz, 1H),3.68-3.75(m,2H), 4.08-4.28(m,4H),4.53(d,J=12.0Hz, 1H),4.58(d,J=12.0Hz,1H), 7.25-7.36(m,5H). ‏تخليق‎ ٠ tert-butyl (R)-3-(tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl)-5-oxomorpholine-4- carboxylate ‏إلى محلول‎ acetic acid ‏مجم) وكمية حفازة من‎ AVY) Palladium hydroxide ‏يضاف‎ ‏جم)‎ Y) tert-butyl ~~ (S)-3-benzyloxymethyl-5-oxomorpholine-4-carboxylate ‏من‎ ‏ساعة ثم‎ VY ‏لمدة‎ hydrogen sa ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل في‎ Yo) ethyl acetate ‏في‎ Y: ‏إلى المادة المرشحة. يغسل المحلول الناتج‎ ethyl acetate ‏يضاف‎ elite ‏يرشح خلال مرشح‎ ‏مشبع ومحلول ملحي؛ يجفف على‎ sodium bicarbonate ‏على التوالي مع محلول‎ ‏جم)‎ ٠٠٠١ ١( Imidazole ‏لا مائي؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف‎ magnesium sulfate ‏ملليلتر) إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في‎ ٠.٠١ ¥) tert-butyldiphenylchlorosilane ‏ساعة. يضاف‎ VY ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 10) DME Yo ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate s ‏ماء‎ ‏ثم تركز تحت ضغط‎ Ale ‏لا‎ magnesium sulfate ‏الناتجة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ yoy
مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لإنتاج ‎VEY‏ جم من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب ب111(,3.77)00 ,68)00,1-9.6,4.0112. 1.44)45,911(,3 ,(1.06)5,911 ‎'H-NMR(CDCl5)3(ppm):‏ ‎J=12.0,2.4Hz,1H),3.85(t,J=9.6Hz,1H),4.09-4.25(m,3H), 4.37(dd,J=12.8,1.2Hz, 1H), °‏ ‎7.35-7.45(m,6H),7.62-7.66(m,4H).‏ ‎tert-butyl {(R)-1-(tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl)-2-[2-(4-chlorophenyl)-2-‏ ‎oxoethoxy]ethyl} carbamate‏ ‎١‏ يضاف بالتنقيط ‎4-Chlorophenylmagnesium bromide‏ (محلول ‎١‏ جزيثي جرامي في ‎«diethyl ether‏ ££ .¥ ملليلتر) إلى محلول من ‎tert-butyl (R)-3-(tert-‏ ‎butyldiphenylsilanyloxymethyl)-5-oxomorpholine-4-carboxylate‏ (ل7 9 جم) في ‎Yo ) THF‏ ملليلتر) عند — 0 *"مئوية خلال 0 دقائق؛ ويقلب محلول التفاعل عند = ‎ge’ to‏ لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع إلى المحلول في دفعات ‎١‏ صغيرة عند ‎Augie’ 4 ٠-‏ ويستعاد محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎ethyl‏ ‎acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية التاتجة مع محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لا ‎Sle‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎ethyl - heptane‏
‎٠١4 ZY (acetate‏ جم من مركب العنوان. إن القيمة المميزة من المركب هي كما يلي. ‎ESI-MS;m/z 604]11 +Nal]. Ye‏
‎[(3S,5R)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-ylJmethanol ‏تخليق‎
‏يضاف محلول من ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري في ‎YA) ethyl acetate‏ ملليلتر) إلى ‎tert-butyl {(R)-1-(tert-butyldiphenylsilanyloxymethyl)-2-[2-(4-chlorophenyl)-2-‏ ‎oxoethoxy]ethyl} carbamate‏ ‎Yo‏ )410 مجم) مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل بالتبريد بالثلج لمدة ‎١‏ دقيقة وعلى التوالي عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ دقيقة؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎Platinum oxide‏ (4 .77 مجم) إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في ‎VA) methanol‏
م ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ©06111. يضاف محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎Methyl acetate‏ المادة المرشحة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية على التوالي مع محلول ‎sodium bicarbonate‏ ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate ©‏ لا ‎Sle‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لإنتاج منتج خام. يضاف محلول ‎١‏ جزيئي جرامي من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎THF‏ ‎£V)‏ 2.9 ملليلتر) إلى محلول من المنتج الخام الناتج في ‎THF‏ )0 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع ‎ethyl acetate s ٠‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لا ‎Sle‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لإنتاج ‎AT‏ جم من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي. ض ‎'H-NMR(CDCl; )3(ppm): 3.16-3.26(m,2H),3.39(dd,J=10.8,10.4Hz,1H),3.53(dd, Vo‏ ‎J=10.8,5.6Hz,1H),3.67(dd,J=10.8,4.0Hz,1H),3.78(dd, J=11.6,3.2Hz,1H), 3.86‏ ‎(dd,J=10.8,3.2Hz,1H),4.00(dd, J=10.4,3.2Hz, 1H), 7.29(dd,J=8.4,2.4Hz,2H),‏ ‎7.34(dd, J=8.4,2.4Hz,2H).‏ تخليق ‎9H-fluoren-9-ylmethyl (3R,5S)-3-(4-chlorophenyl)-5-hydroxymethylmorpholine-4- Ye‏ ‎carboxylate‏ ‏يضاف ‎Y YY) 9-Fluorenylmethyl chloroformate‏ مجم) إلى محلول مخنوط من ‎A1) [(38,5R)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yljmethanol‏ مجم) في ‎methylene chloride‏ (؟ ملليلتر) ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع )¥ ملليلتر). يقلب ‎Yo‏ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‏ ساعات. ثم؛ يضاف ‎chloroform‏ ومحلول ‎ammonium chloride‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لا ‎Sle‏ وتركز تحت vot ‏(مذيب‎ silica ‏ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من مركب العنوان. إن القيمة‎ VOT ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate —heptane ‏التصفية: نظام‎ ‏المميزة من المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 472]11 +Na]. methyl 3-[(3S,5R)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-ylJacrylate ‏تخليق‎ © +.1£0) DMSO ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.) £A) oxalyl chloride ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏ملليلتر) عند -78"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند نفس‎ £) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ 9H-fluoren-9-ylmethyl (3R,5S)- ‏دقيقة. يضاف بالتنقيط محلول من‎ Yo ‏درجة الحرارة لمدة‎ ‏مجم)في‎ ¥) 3-(4-chlorophenyl)-5-hydroxymethylmorpholine-4-carboxylate ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل عند -7/8”مثوية؛ ويقلب محلول التفاعل‎ ¥) dichloromethane ٠ ‏ملليلتر)‎ ٠.٠ 4974( triethylamine ‏دقيقة. يضاف بالتتقيط‎ Yo ‏عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ‏دقيقة. يضاف محلول‎ ٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعد ذلك عند -7/8”مئوية لمدة‎ ‏ويسخن محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ Jeli ‏مشبع إلى محلول‎ ammonium chloride ‏الرطاه إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة‎ acetate ‏الغرفة. يضاف‎ ‏لا مائي؛ ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ٠ ‏العضوية مع محلول ملحي‎ ١ +++ ‏(خك‎ trimethyl phosphonoacetate ‏خام. يضاف‎ aldehyde ‏مخفض لإنتاج مركب‎ 7.١ ‏(يحتوي على 7760 زيت معدني»؛‎ sodium hydride ‏ملليلتر) إلى محلول مخلوط من‎ ‏ملليلتر) عند صفر”متوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ١( DMF ‏ملليلتر)‎ ©( THF ‏مجم) في‎
THF ‏الخام الناتج في‎ aldehyde ‏دقيقة. يضاف محلول من مركب‎ Vo ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏إلى محلول التفاعل عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ (LY) Y. ‏إلى‎ ethyl acetate y ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏دقيقة. يضاف محلول‎ Vo ‏الغرفة لمدة‎ ‏وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ملحي؛‎ Joi) ‏محلول‎ ‏لا مائي وتركز تحت ضغط مخفض. يضاف‎ magnesium sulfate ‏ثم تجفف فوق‎ ¥') acetonitrile ‏ملليلتر) إلى محلول من المادة المتخلفة الناتجة في‎ ٠ .( diethylamine ‏دقيقة. يخفف محلول التفاعل‎ T+ ‏مليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Yo ‏ويركز تحت ضغط مخفض. تثتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ toluene ‏مع‎
Yoo ‏مجم من‎ Ad ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate —heptane ‏(مذيب التصفية: نظام‎ silica ‏عمودي هلام‎ ‏من مركب العنوان. إن القيمة المميزة من المركب هي كما يلي.‎ isomer ‏خليط‎ ‎ESI-MS;m/z 282[M" +H]. ‏تخليق‎ ‎methyl 3-[(3S, 5R)-4-(3-butenoy!)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yl]-(E)-acrylate ° and methyl 3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yl]-(Z)- acrylate methyl ~~ 3-[(3S,5R)-5-(4- ‏ميكرولتر) إلى محلول من‎ AA. £) TEA ‏يضاف‎ ‏ميكرولتر)؛‎ 50 4( vinylacetic acid «(aaa A) chlorophenyl)morpholin-3-ylJacrylate ‏ملليلتر) عند‎ £) THF ‏مجم) في‎ YY) bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chlorides ٠ ‏درجة حرارة الغرفة. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم؛ يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة‎ ethyl acetate s ‏عياري‎ ١ hydrochloric acid ‏محلول‎ ‎١ sodium hydroxide ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة على التوالي مع محلول‎ ‏ثم تركز تحت ضغط‎ Ale ‏لا‎ magnesium sulfate ‏عياري ومحلول ملحي ؛ تجفف فوق‎ ‏(مذيب‎ silica ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ adie VO methyl 3-])35,58(-4-)3- ‏لإنتاج 57.8 مجم من‎ (ethyl acetate heptane ‏التصفية: نظام‎ methyl 3- ‏مجم من‎ ؟8.١و‎ butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yl]-(E)-acrylate ‏إن القيم‎ . [(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yl}-(Z)-acrylate ‏هي كما يلي.‎ isomers ‏المميزة من‎
Methyl 3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yl]-(E)-acrylate Ye 'H-NMR(CDCl; )8(ppm): 3.13-3.20(m,2H),3.61(s,3H),3.76-3.85(m,2H),4.09(d,
J=11.6Hz,1H),4.55(d,J=8.0Hz,1H),4.57(m, 1H), 5.16(d,J=16.8Hz,1H),5.23 (d,J=10.4Hz,1H),5.49(bs,1H), 5.59(d,J=16.0Hz,1H),5.94-6.04(m,1H),6.49(dd,J= 16.8, 6.0Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H).
Methyl 3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yl]-(Z)-acrylate Yo 'H-NMR(CDCl; )8(ppm): 3.05(dd,J=15.6,5.6Hz,1H),3.23(dd,J=15.6,6.8Hz,1H), 3.71(s,3H),3.79-3.88(m,2H),4.02(d,J=11.6Hz, 1H), 4.60(d,J=12.4Hz,1H),5.13-
Yiar vo 5.21(m,2H),5.62(d, J=11.6Hz,1H),5.65-5.69(m,2H),5.91-6.02(m,2H),7.27(d,
J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H). تخليق ‎(4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one‏ ‏يضاف الجيل الثاني لحفاز ‎(ane 7٠١7( Grubbs‏ إلى محلول من ‎methyl 3-[(3S,5R)-4-‏ ‎but-3-enoyl-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yl}-(E)-acrylate and methyl 3-[(3S,5R)- ٠‏ ‎AV.4 ) 4-but-3-enoyl-5-(4-chlorophenyl)morpholin-3-yl]-(Z)-acrylate‏ مجم) في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر)؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار في ‎nitrogen sa‏ لمدة ساعة ونصف. يستعاد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎triethylamine‏ )+ 04 ميكرولتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعد ذلك لمدة ‎٠١‏ دقائق. ‎٠‏ يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ء تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لإنتاج منتج خام. يضاف ‎platinum‏ ‎1.0١7( oxide‏ مجم) إلى محلول من المنتج الخام في ‎Y) methanol‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل في جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ‎ccelite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة ‎١‏ تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لإنتاج ‎EALY‏ مجم من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي. ‎ESI-MS;m/z 266[M" +11[.' H-NMR(CDCl; )8(ppm): 1.50-1.59(m, 1H),1.81-‏ ‎1.90(m,2H),1.97-2.03(m, 1 H),2.41-2.45(m,2H),3.56(t,J=10.8Hz, 1H) 3.67(dd,J=12.0,‏ ‎6.4Hz, 1H) , 3.79-3.85(m, 1H),3.90(dd,J=10.4,3.6Hz, 1H), 4.15(dd,J=12.0,‏ ‎4.0Hz, 1H),4.78(dd,J=10.4,4.0Hz, 1H), 7.19(d,)=8.4Hz,2H),7.26 (d,}=8.4Hz,2H). Y.‏ ‎diethyl [(4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)-6-oxooctahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-7-‏ ‎yl]phosphonate‏ ‏يضاف ‎©Y.Y) Todotrimethylsilane‏ ميكرولتشر) إلى محلول من ‎(4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)hexahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin-6-one ~~ Y°‏ (لا ‎٠‏ مجم) ‎471.Y) N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine s‏ ميكرولتر) في ‎Y) dichloromethane‏ ملليلتر) في ‎nitrogen sa‏ عند صفر"مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل مع التبريد بالثلج لمدة ‎٠١‏ ‏ا
Yov ‏مجم) إلى محلول التفاعل مع التبريد بالثلج؛ ويقلب محلول‎ 00.V) 10010 ‏دقيقة. يضاف‎ sodium thiosulfate ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏دقيقة. يضاف‎ V+ ‏التفاعل مع التبريد بالثلج لمدة‎ ‏مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج مركب‎ 008806510170 sulfate ‏محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏الخام الناتج؛ ويقلب‎ jodide ‏ملليلتر) إلى مركب‎ V) triethyl phosphite ‏خام. يضاف‎ jodide © ‏”مئوية لمدة ساعة واحدة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة‎ ١٠١١ ‏الخليط عند‎ ‏ثم يركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 77.5 مجم من مركب العنوان. إن القيم المميزة من‎ ‏المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 40211 +H]. ‏تخليق‎ ٠ (4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)-7-[ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene]hexahydropyrido{2,1-c]{1,4]oxazin-6-one ‏إلى محلول مخلوط من‎ (ame VY.) lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف‎ ‎diethyl [(4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)-6-oxooctahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-7-yl] 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde 5 ‏مجم)‎ V¥.0) phosphonate ٠ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛‎ +.0) ethanol ‏ملليلتر) في‎ 1.0) THF ‏مجم) في‎ £V.0) ‏وماء‎ ethyl acetate ‏ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف. يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ cmagnesium sulfate ‏ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏«©:00:000310؛ مذيب‎ NH ‏(مادة حاملة:‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ Ye ‏مجم من مركب العنوان. إن القيم‎ TALE ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate —heptane ‏التصفية: نظام‎ ‏المميزة من المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 464[M* +H].! H-NMR(CDCl; )3(ppm): 1.65-1.73(m, 1H),1.92- 2.03(m, 1H),2.30(s,3H),2.73-2.83(m, 1H),3.10-3.20(m, 1 H),3.64(t,J=11.2Hz, 1H), 3.84(s,3H),3.93(dd,J=12.0,4.8Hz,2H),4.10-4.17(m, 1H), 4.33(dd,J=12.0,4.0Hz, 1H), Yo 5.10(t,J=4.0Hz, 1H), 6.92(t,J=1.2Hz, 1H),7.00-7.04(m,2H),7.24-7.33(m, 5H), 7.70 (d,J=1.6Hz, 1H),7.76(d,J=2.4Hz, 1H).
YoA ‏المثالان 59 و8‎ methyl (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)phenyl]-(E)- methylidene}-6-oxo0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- carboxylate and methyl (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- © yl)phenyl]-(E)-methylidene}-6-ox0-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2- a]pyrazine-2-carboxylate ‏ع‎ 2
F F
0 MeO 1 H - ods ‏سنا لع‎ ‏بض‎ No OMe ‏ب‎ H T = 0 تخليق ‎1,2,3-trifluoro-5-((E)-2-nitrovinyl)benzene‏ : ‎Ve‏ يضاف ‎(a> V.Y) ammonium acetate‏ إلى محلول من ‎3,4,5-trifluorobenzaldehyde‏ ‎٠7.7(‏ جم) ‎VV. Y) nitromethane‏ ملليلتر) في ‎acetic acid‏ )¢ © ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة ؟ ساعات. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحثت ضغط مخفض. يضاف ‎ethyl acetate‏ وماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى المادة المتخلفة؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium‏ ‎Yosulfate ٠‏ مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي ‎)1:١ = heptane: ethyl acetate <-heptane) silica Dla‏ لإنتاج ‎٠8‏ جم من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي. ‎'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 7.19(dd,J=7.2,6.0Hz,2H),7.48(d,J=13.6Hz, 1H),7.85(d,‏ ‎J=13.6Hz,1H).‏ ‎Nl-allyl-1-(3,4,5-trifluorophenyl)ethane-1,2-diamine ‏تخليق‎ ٠٠ 1,2,3-trifluoro-5-((E)-2- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ 4.4) allylamine ‏يضاف‎ ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل عند درجة‎ ؟١(‎ THF ‏جم) في‎ 1.7) nitrovinyl)benzene
حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف مسحوق 2106 ‎V0.7)‏ جم) إلى محلول من المادة المتخلفة في ‎(lll ¥'0) ethanol‏ ى ‎hydrochloric‏ ‏40 ؟ ملليلتر) عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر مئوية لمدة ‎١‏ دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يضاف محلول التفاعل إلى ‎ammonia‏ مائي مبرد © بالثلج» ويخضع خليط التفاعل إلى الاستخلاص مع ‎chloroform‏ تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لا مائي تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج ‎VOY‏ جم من منتج خام من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي. ‎ESI-MS;m/z 231[M" +H].'H-NMR(CDCl;)8(ppm): 2.71 (dd,J=12.8,7.2Hz, 1H),‏ ‎2.88(dd,J=12.8,4.8Hz,1H), 3.02(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),3.14(dd,J=14.0,5.2Hz,1H),‏ ‎3.58(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),5.06-5.18(m,2H),5.80-5.91(m, 1H), 6.98(dd,J= ٠١‏ ‎8.8,6.8Hz,2H).‏ ‏تخليق ‎.ethyl (S*)-1-[(R*)-2-allylamino-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethyl]aziridine-2-‏ ‎carboxylate and ethyl (S*)-1-[(S*)-2-allylamino-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethyl]‏ ‎aziridine-2-carboxylate Yo‏ يضاف ‎VV) IPEA‏ ملليلتر) 5 ‎VV Jethyl 2,3-dibromopropionate‏ ملليلتر) إلى محلول من ‎V.0Y) Nl-allyl-1-(3,4,5-trifluorophenyl)ethane-1,2-diamine‏ جسم) فسي ‎٠١( 1,2-dichloroethane‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. يضاف ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة ‎Ye‏ العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة خلال ‎magnesium sulfate‏ لا ‎Ale‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‎(ethyl acetate <—heptanc)‏ لإنتاج ‏ جم من ‎isomer‏ منخفض القطبية من مركب العنوان و/ا.7 جم من ‎isomer‏ مرتفع القطبية من مركب العنوان. إن القيم المميزة من ‎isomers‏ ‎Isomer Yo‏ منخفض القطبية ‎ESI-MS;m/z 329[M" +H].'"H-NMR(CDCl)3(ppm): 1.28(t,J=7.2Hz,3H), 0‏ ‎(d,J=6.4Hz,1H),2.01(dd,J=6.4, 3.2Hz,1H),2.14(d,J=3.2Hz, 1H), 2.22(dd,J=‏
Yi. 12.0,4.8Hz,1H), 2.67(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),3.02(dd,J=14.4,6.8Hz,1H), 3.1 3(dd,J= 14.4,5.2Hz, 1H),3.83(dd,J=8.0,4.8Hz, 1 H),4.14-4.25(m,2H),5.06-5.19(m,2H),5.79- 5.90(m,1H),6.95-7.02(m,2H). ‏مرتفع القطبية‎ ©:
ESI-MS:m/z 22911 +H].'H-NMR(CDCL;)3(ppm): 1.28(1,)=7.2Hz,3H),1.63(dd,J= © 6.4,0.8Hz, 1H),1.84(dd, J=6.8,3.2Hz, 1H),1.97(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),2.20(dd,
J=3.2,0.8Hz, 1H), 2.87(dd,J=12.0,8.4Hz, 1H),2.96-3.03(m, 1H),3.10-3.17 (m, 1H),3.90(dd,J= 8.4,5.2Hz, 1H), 4.17(q,J=7.2Hz,2H),5.05-5.15(m,2H),5.77- 5.86(m, 1H), 6.96-7.06(m,2H). ‏تخليق‎ ٠ ethyl 1-[2-tert-butoxycarbonylamino-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethyljaziridine-2- carboxylate ‏جسم).‎ £.YA) 1,3-Dimethylbarbituric acid ‏يضاف‎ ‎isomer ‏جم) إلى محلول من‎ V.+ ©) tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ethyl 1-[2-allylamino-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethyl]aziridine-2- ‏منخفض القطبية من‎ ١ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ 0+) methylene chloride ‏في‎ (a= ¥) carboxylate ‏عياري إلى محلول‎ ١ sodium hydroxide ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف محلول‎ magnesium ‏التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ di- 5 ‏ملليلتر)‎ 0.1) triethylamine ‏مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. يضاف‎ Ysulfate methylene chloride ‏جم) إلى محلول من المادة المتخلفة في‎ ¥.94)tert-butyl dicarbonate ٠ ١ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 19 ساعة. يركز محلول‎ 04) ‏التفاعل تحت ضغط مخفض؛ء وتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏جم من مركب العنوان. إن‎ ٠.57 ‏لإنتاج‎ (Y:) = heptane -< heptane:ethyl acetate) silica ‏القيم المميزة من المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS:m/z 389[M" +H].'H-NMR(CDCL3)3(ppm): 1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.54- Yo 1.57(m,1H),1.95-2.01(m, 1H), 2.06(d,J=2.8Hz,1H),2.49(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),2.74-
Yu 2.84(m,1H),4.14-4.23(m,2H),4.70-4.77(m, 1H),5.67-5.78(m, 1 H),6.69(dd, = 8.0,6.8Hz,2H). ethyl 3-{[2-tert-butoxycarbonylamino-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethyl] methoxycarbonylamino}-2-chloropropionate ° ethyl 1-[2-tert- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.0A) methyl chloroformate ‏يضاف‎ ‎}.41) butoxycarbonylamino-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethyl]aziridine-2-carboxylate ‏ملليلتر)؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ Yo) toluene ‏جم) في‎ ‏واحدة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط‎ dela silica ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هاام‎ ٠ ‏لإنتاج 7.16 جم من مركب العنوان. إن‎ )١٠:١ = heptaneiethyl acetate >- heptane) ‏القيمة المميزة من المركب هي كما يلي.‎ "ESI-MS;m/z 505]11 + ‏تخليق‎ ‎ethyl 3-{[2-amino-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethylJmethoxycarbonylamino}-2- Yo chloropropionate ‏ملليلتر) إلى‎ ٠١( ethyl acetate ‏عياري في‎ ¢ hydrochloric acid ‏يضاف محلول من‎ ethyl 3-{[2-tert-butoxycarbonylamino-2-(3,4,5-trifluorophenylethyl] ‏محلول من‎ ٠١( ethyl acetate ‏جم) في‎ Y.)7) methoxycarbonylamino}-2-chloropropionate ‏ساعة. يركز محلول التفاعل‎ V0.0 ‏مليلتر)؛ يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏مشبع إلى المادة‎ sodium bicarbonate ‏وماء‎ ethyl acetate ‏تحت ضغط مخفض. يضاف‎ magnesium sulfate ‏المتخلفة؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ ‏لا مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج 7.07 جم من منتج خام من مركب العنوان. إن‎ ‏القيمة المميزة من المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 383[M" +H]. Yo iy 5-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1,3-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 1 -methyl ester ethyl 3- ‏مجم) إلى محلول من‎ Y40)sodium iodide 5 ‏ملليلتر)‎ ٠.85( IPEA ‏يضاف‎ ‎)]2-20010-2-)3,4,5-111101010 ‏(110تتة1 جص طاعقه نمطا د[ أ بطاء(ا لاط‎ -2- ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ Yo) THF ‏جم) في‎ ٠.07( chloropropionate © ‏لمدة ؛ ساعات. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ثم» يضاف‎ ةيوثم٠‎ ‏مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة‎ sodium bicarbonate «las ethyl acetate ‏لا مائي ثم تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ silica ‏ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏لإنتاج 991 مجم من مركب العنوان. إن‎ (Y:) = heptane:ethyl acetate >- heptane) ٠ ‏القيمة المميزة من المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 347[M" +H]. methyl 3-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxylate ‏تخليق‎ ‎5-(3,4,5-trifluorophenyl) ‏مجم) إلى محلول من‎ YAY) lithium borohydride ‏يضاف‎ ‎THF ‏مجم) في‎ 49) ) piperazine-1,3-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 1-methyl ester ٠ ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف محلول‎ Yo) ‏محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية.‎ ethyl acetate y ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏ثم تركز تحت ضغط‎ Sle ‏لا‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ ‏مجم من المنتج الخام من مركب العنوان. إن القيمة المميزة من المركب‎ ATV ‏مخفض لإعطاء‎ ‏هي كما يلي.‎ Ye
ESI-MS;m/z 305[M" +H]. 2-hydroxymethyl-6-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-(9H- fluoren-9-ylmethyl) ester 4-methyl ester ‏مجم) إلى محلول مخلوط من‎ 8 A) ‏الإطاعساية:9-10‎ chloroformate ‏يضاف‎ Yo
ATV) methyl 3 -hydroxymethyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxylate
Y+) ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر) وماء‎ ٠١( methylene chloride ‏مجم) في‎ rir ‏ساعة. تتفصل الطبقة‎ ١6 ‏ملليلتر)» ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏لا‎ magnesium sulfate ‏العضوية من محلول التفاعل. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ ‏مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏لإنتاج 9136 مجم من مركب العنوان. إن القيمة‎ (heptane -> ethyl acetate) silica ‏هلام‎ ‏المميزة من المركب هي كما يلي.‎ ٠
ESI-MS;m/z 527]11 +H]. ‏تخليق‎ 2-(2-ethoxycarbonylvinyl)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl) ester 4-methyl ester ‏ملليلتر) إلى‎ ©) methylene chloride ‏مجم) في‎ £ +7) DMSO ‏يضاف محلول من‎ Ye ‏ملليلتر) في تيار‎ ٠١( methylene chloride ‏مجم) في‎ ££ +) oxalyl chloride ‏محلول من‎ ‏دقيقة. يضاف‎ ١١ ‏عند -/72”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند -78"مئوية لمدة‎ 000 2-hydroxymethyl-6-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1,4-dicarboxylic ‏محلول من‎ methylene ‏مجم) في‎ 917) acid 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl) ester 4-methyl ester ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند -778"مئوية لمدة £0 دقيقة.‎ ©) chloride ٠ - ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند‎ ٠١١١٠١( triethylamine ‏يضاف‎ ‏دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠؛ دقيقة. يضاف محلول‎ ٠١ ‏74ا"مثوية لمدة‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية.‎ ethyl acetate 3 ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏وتركز تحت ضغط مخفض‎ Ale ‏لا‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ ‎٠‏ الإنتاج مركب ‎aldehyde‏ الخام. يضاف ‎YVA) triethyl phosphonoacetate‏ مجم) إلى معلق من ‎sodium hydride‏ (يحتوي على 770 زيت معدني؛ ؛ ‎٠١‏ مجم) في ‎THF‏ )10 ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول من مركب ‎aldehyde‏ الخام المخلق أعلاه في ‎THF‏ )0 ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة واحدة. يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لا مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‏| دايسا yi¢ isomer ‏جم من خليط‎ ٠ ‏لإنتاج‎ )٠:١ = heptane -< heptane:ethyl acetate) silica ‏من مركب العنوان. إن القيمة المميزة من المركب هي كما يلي.‎ 7
ESI-MS;m/z 617]11 +Na]. methyl 3-(2-ethoxycarbonylvinyl)-5-(3,4, 5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxylate ٠ 2-(2-ethoxycarbonylvinyl)-6- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ¥ ) diethylamine ‏يضاف‎ ‎(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1 -(9H-fluoren-9-ylmethyl) ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١( acetonitrile ‏في‎ (p> ٠٠١ "( ester 4-methyl ester ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يركز محلول التفاعل؛ وتنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ ‏مجم من‎ £YY ‏لإنتاج‎ (heptane -< ethyl acetate) silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٠ ‏من مركب العنوان. إن القيمة المميزة من المركب هي كما يلي.‎ 1/7 isomer ‏خليط‎ ‎ESI-MS;m/z 373]11 +H]. methyl 4-(3-butenoyl)-3-(2-ethoxycarbonylvinyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl) piperazine-1-carboxylate Vo methyl 3-(2-ethoxycarbonylvinyl)-5- ‏(لا 00 مجم) إلى محلول من‎ BOPCI ‏يضاف‎ ‎+.) triethylamine ‏مجم)ء؛‎ 2 ) (3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxylate ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل‎ ١ ©) THF ‏ملليلتر) في‎ ..4 Jvinylacetic acid 5 ‏ملليلتر؟‎ ‎ethyl ‏عياري و‎ ١ Als hydrochloric acid ‏ساعة. يضاف‎ 7١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء‎ acetate ٠ ‏ثم تركز تحت ضغط‎ ¢ Sle ‏لا‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ «amie sodium bicarbonate ‏من مركب العنوان. إن القيمة‎ E/Z isomer ‏مجم من المنتج الخام خليط‎ VEY ‏مخفض لإنتاج‎ ‏المميزة من المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 441[M" +H].
Glas ve methyl (4R*,9aS*)-6-0x0-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)-1,3,4,6,7, 9a-hexahydropyrido [1,2-a]pyrazine-2-carboxylate
Yay vio methyl 4-(3- ‏مجم) إلى محلول من‎ 1 Y£) Grubbs ‏يضاف الجيل الثاني لحفاز‎ butenoyl)-3-(2-ethoxycarbonylvinyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl) piperazine-1- ‏ويسخن محلول التفاعل‎ «(Alle 0+) methylene chloride ‏مجم) في‎ 1£Y) carboxylate ‏ساعة واحدة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة.‎ sad ‏تكثيف البخار‎ sole) ‏مع‎ ‏بعدئذ عند درجة‎ ally ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ الذي‎ +. Y) triethylamine ‏ثم يضاف‎ 0 ‏دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتتقى المادة المتخلفة‎ ٠١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مجم من مركب‎ ١١4 ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate) silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏العنوان. إن القيمة المميزة من المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 341[M" +H]."H-NMR(CDCl;)(ppm): 2.98-3.1 8(m,2H), 3.35(t,J=6.0Hz,0.5H),3.37(t,J=6.0Hz, 0.5H),3.60(brs,1.5H),3.64(brs,1.5H),3.76- Ve 3.89(m,2H), 4.10(dd,J=14.0,2.0Hz,0.5H),4.26(dd,J=14.0,2.0Hz,0.5H), 4.63- 4.73(m,1H),5.32(brd,J=12.4Hz,1H),5.69(dd, J=16.8,12.4Hz,1H),6.00-6.07(m, 1H), 6.82(t,J=6.8Hz,2H). methyl (4R*,9a8*)-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine- Vo 2-carboxylate methyl (4R*,9a5%)-6-0x0-4- ‏مجم) إلى محلول من‎ V+) platinum oxide ‏يضاف‎ ‎(3,4,5-trifluorophenyl)-1,3,4,6,7,9a-hexahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2-carboxylate ‏ملليلتر)؛‎ ©) methanol ‏مجم) في‎ YAY) ‏الناتج من إعادة تشكيل الطريقة أعلاه مرة أخرى‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعات. يرشح محلول‎ hydrogen sa ‏ويقلب محلول التفاعل في‎ ٠ ‏مجم من‎ YOO ‏وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لإنتاج‎ ccelite ‏التفاعل خلال مرشح‎ ‏مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 343[M" +H].'"H-NMR(CDCl;)5(ppm): 1.53-1 .77(m,2H),1.79- 1.95(m,2H),2.05(brs,3H),2.45-2.63(m,2H), 3.18(t,J=12.8Hz,0.5H),3.19 (tJ=12.8Hz,0.5H), 3.61(s,1.5H),3.63(s,1.5H),3.64-3.83(m,3H),3.93-4.02(m, 1 H), Yo 4.14(brd,J=14.0Hz,0.5H),4.28(brd,J=14.0Hz, 0.5H),5.34(brd,J= 15.2Hz,1H),6.82(t,J=6.4Hz,2H).
Yay ri ‏تخليق‎ ‎methyl (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- carboxylate and methyl (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2- ° a]pyrazine-2-carboxylate methyl (4R*,9aS8*)-6- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +. + 0) Todotrimethylsilane ‏يضاف‎ ‎¥ v) oxo0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido{1,2-a]pyrazine-2-carboxylate ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية؛‎ ©) methylene chloride ‏ملليلتر) في‎ +. +1) TMED 5 ‏مجم)‎ ‏مجم) إلى محلول‎ £1) iodine ‏دقيقة. يضاف‎ ٠0 ‏لمدة‎ Aggie’ Jha ‏ويقلب محلول التفاعل عند‎ ٠ ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند صفر"مئوية لمدة ساعتين. يضاف‎ ‏مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة‎ sodium thiosulfate ‏لا مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض لإنتاج.‎ magnesium sulfate ‏العضوية الناتجة على‎ ‏الخام الناتج؛‎ jodide ‏ملليلتر) إلى مركب‎ ١( triethyl phosphite ‏الخام. يضاف‎ iodide ‏مركب‎ ‏دقيقة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة‎ 5٠0 ‏لمدة‎ 558° VY ‏ويقلب محلول التفاعل عند‎ ١ 1117 ‏حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول مخلوط من المادة المتخلفة في‎ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‏ملتليلقر)ء يضاف‎ Y)ethanol 5 ‏(؟ ملليلتر)‎ ‏مجم)؛ ويقلب‎ V£) lithium hydroxide monohydrate 5 ‏مجم)‎ YY) yl)benzaldehyde ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ ‏ملحي إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ Yo ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة‎ (Sle ‏لا‎ magnesium sulfate ethyl >-1:1 = heptane:ethyl acetate) silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏مجم من رايسمات من مركب‎ ٠١ ‏لإنتاج‎ (0 :1 = ethyl acetate :ethyl acetate <—acetate ‏المصنوع‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏مجم) بواسطة‎ Yo) ‏العنوان. ينفصل الرايسمات الناتجة‎ (ethanol ‏سم طور متحرك:‎ YO X ‏سم‎ ¥) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏بواسطة‎ Yo (ee 74549> ‏مجم؛‎ V.A) ‏دقيقة‎ VA ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee 7499> ‏دقيقة (1.07 مجم؛‎ ١ ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ iy (AV ‏دقيقة (مثال‎ VA ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 541[M" +12[. 11-11 ‏:لطم )5(ي000)‎ 1.70-1.83(m,1H),2.08- 2.18(m,1H),2.31(s,3H),2.71-2.82(m, 1H),3.12-3.24(m,2H),3.65(s,1.5H), 3.66(s,1.5H), 3.68-3.84(m,2H),3.87(s,3H),4.11-4.20(m,1H),4.28(dd, °
J=14.0,1.6Hz,0.5H),4.42 (dd,J=14.0,1.6Hz,0.5H), 5.50(brd,J=12.8Hz,1H),6.86- 6.92(m,2H),6.94(brs, 1H), 7.03(brs,1H),7.05(brd,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz, 1H), 7.74(d,J=1.2Hz, 1H), 7.83(brs,1H). (VA ‏دقيقة (مثال‎ 4١ ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏هي كما يلي.‎ 0٠
ESI-MS;m/z 541[M" +H].'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.70-1.83(m, 1H),2.08- 2.18(m,1H),2.31(s,3H),2.71-2.82(m, 1H),3.12-3.24(m,2H),3.65(s, 1.5H), '3.66(s,1.5H),3.68-3.84(m,2H),3.87(s,3H),4.11-4.20(m, 1H),4.28 (dd,J=14.0,1.6Hz, 0.5H),4.42(dd,J=14.0, 1.6Hz,0.5H),5.50(brd,J=12.8Hz,1H),6.86-6.92(m,2H), 6.94 (brs, 1H),7.03(brs,1H),7.05(brd,J=8.0Hz, 1H), 7.28(d,J=8.0Hz, 1H), Vo 7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.83(brs, 1H). ٠٠١و‎ 99 ‏المثالان‎ ‏تخليق‎ ‎methyl (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-6-ox0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- Ye carboxylate and methyl (4S,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methy!-1H-imidazol-1- yDphenyl]-(E)-methylidene}-6-ox0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2- aJpyrazine-2-carboxylate
YA
F
F 3 F 2 F 0 0 MeO oH . ‏ا‎ TC ‏مم‎ ‏بخ حم سلا لحل‎ = 0 ‏تخليق‎ ‎methyl (4R*,9aR *)-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine- 2-carboxylate ethyl 1-[2-allylamino- ‏من‎ isomer ‏مجم من مركب العنوان من خليط‎ ٠٠١ ‏نحصل على‎ ° ‏بنفس الطريقة كما في‎ (a> ©.7( 2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethyl]aziridine-2-carboxylate ‏إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي.‎ LAA AY ‏المثالان‎ ‎ESI-MS;m/z 343[M" +H].'H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.46-1.57(m,1H),1.65- '1.76(m,1H),1.86-1.94(m,1H),1.95-2.04(m, 1 H),2.43(dd,J=10.4,5.2Hz,0.3H), 2.47(dd,J=10.4, 5.2Hz,0.7H),2.56(td,J=6.4,1.6Hz,0.7H),2.61(td,}=6.4, ٠١ 1.6Hz,0.3H),2.64-2.80 (m,1H),3.14-3.29(m, 1H),3.30-3.39(m, 1H),3.76(brs,3H), 3.90-4.17(m,1H),4.47-4.72(m,1H), 5.91-5.99(m,1H),6.89-7.01(m,2H). ‏تخليق‎ ‎methyl (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- Vo carboxylate and methyl (4S,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)phenyl]-(E)-methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2- a]pyrazine-2-carboxylate methyl (4R*,9aR*)-6- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.VY) jodotrimethylsilane ‏يضاف‎ ‎Yoo ) 0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyljoctahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2-carboxylate ٠
Ayia’ ‏ملليلتر) عند صفر‎ 0) methylene chloride ‏ملليلتر) في‎ +.Y1) TMED 4 ‏مجم)‎ ‏مجم) إلى‎ ١١١( iodine ‏يقلب محلول التفاعل عند صفر 480° لمدة ساعة واحدة. يضاف‎
Yay
محلول التفاعل؛ الذي يقلب بعدئذ عند صفر"مئوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يضاف ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لا مائي وتركز تحت ضغط مخفض لإنتاج مركب ‎iodine‏ خام. يضاف ‎١( triethyl phosphite‏ ملليلتر) إلى مركب ‎iodine‏ الخام الناتج؛ © ويقلب محلول التفاعل عند ‎ge’) Ve‏ لمدة ساعتين. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول مخلوط من المادة المتخلفة في ‎THF‏ ‏) ؛ ملليلتر) 5 ‎١( (ethanol)‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎TY) yl)benzaldehyde‏ مجم) ‎TV) lithium hydroxide monohydrate s‏ مجم)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. يضاف ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي ‎٠‏ إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لا مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: نظام ‎(ethyl acetate >- ٠:١ heptane:ethyl acetate‏ لإنتاج ‎١١١‏ مجم من رايسمات من مركب العنوان. ينفصل ‎YO‏ مجم من الرايسمات الناتجة بواسطة م[ ‎CHIRALPAK™‏ ‎١٠‏ المصنوع بواسطة ‎Y) Daicel Chemical Industries, Ltd.‏ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎(ethanol‏ لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎YY‏ دقيقة (7.1 مجم؛ >799 ‎(ee‏ ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎9١‏ دقيقة (7.7 ‎(ee 7949> tana‏ إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎7١‏ دقيقة (مثال 19) هي ‎ESI-MS;m/z 541] +H]."H-NMR(CDCl;)(ppm): 1.55-1.67(m, 1H),2.00- Ye‏ ‎2.09(m,1H),2.29(s,3H),2.56-2.66(m, 1 H),2.74-2.88(m, 1 H),2.94-3.02(m, 1 H),3.24-‏ ‎3.40(m,1H),3.47-3.59(m, 1H),3.77(brs,3H),3.86(s,3H), 3.92-4.20(m, 1 H),4.49-‏ ‎4.73(m,1H),6.00-6.09(m, 1H), 6.93(s, 1H),6.96-7.05(m,4H),7.26(d,J=8.4Hz, 1 H),‏ ‎7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.82(brs, 1H).‏ ‎of Yo‏ القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎TY‏ دقيقة (مثال ‎)٠٠١‏ هي كما يلي.
ESI-MS;m/z 541[M" +H].'"H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.55-1.67(m,1H),2.00- 2.09(m,1H),2.29(s,3H),2.56-2.66(m, 1H),2.74-2.88(m, 1 H),2.94-3.02(m, 1H),3.24- 3.40(m,1H),3.47-3.59(m, 1H),3.77(brs,3H),3.86(s,3H),3.92-4.20(m, 1 H),4.49- 4.73(m,1H),6.00-6.09(m,1H),6.93(s,1H),6.96-7.05(m,4H),7.26(d,J=8.4Hz,1H), 7.71(d,J=1.2Hz, 1H), 7.82(brs,1H). ° ٠١١7و‎ ٠١١ ‏المثالان‎ ‎(4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- ‎methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one and (4S,9aR)-7-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]}-(E)- Ve methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one
F F
F F F F
0 ‏ل بالا‎ 0 NH methyl (4R*9aS8*)-7- ‏ملليتر) إلى محلول من‎ +.4Y) iodotrimethylsilane ‏يضاف‎ ‎{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-methylidene } -6-ox0-4- ‏مجم) في‎ YVY©) (3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate ٠٠ ‏ملليلتر)؛ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟‎ ٠١( methylene chloride ‏ومحلول‎ methanol ‏ساعات. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ثم يضاف‎ ‏عياري على التوالي إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية.‎ ١ sodium hydroxide ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية الناتجة على‎ ‏(مذيب التصفية:‎ silica ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجراقي هلام‎ Ye
YO ‏لإنتاج 167 مجم من رايسمات من مركب العنوان. يتفصل‎ (32) chloroform: methanol
Daicel ‏المصنوع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ‏مجم من الرايسمات الناتجة بواسطة‎ ‏لإنتاج مركب العنوان‎ (ethanol ‏متحرك:‎ sha caw YO X ‏سم‎ Y) Chemical Industries, Ltd.
vi النشط بصريا مع زمن استبقاء 7.7 دقيقة ‎0.Y)‏ مجم؛ £99 ‎(ee‏ ومركب العنوان النتشط (ee 74559> ‏بصريا مع زمن استبقاء 4.0 دقيقة (؟ مجم؛‎ (Vo) ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 7.7 دقيقة (مثال‎
ESI-MS; m/z 483[M" +H].'"H-NMR(CDCl:)3(ppm): 1.65-1.77(m,1H),2.02- ° 2.09(m,1H)2.31(s,3H),2.70-2.82(m, 1 H),2.89(t,J=12.0Hz,1H),3.10-3.19(m,2H), 3.62(dd,J=12.0,3.6Hz,1H),3.64-3.70(m,2H),3.86(s,3H), 4.00-4.08(m,1H),5.13 (t,J=4.0Hz,1H),6.90-6.95(m,3H), 7.02(d,J=1.2Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,1.2Hz, 1H), 7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.76(brs,1 H). (V+ F ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 9.5 دقيقة (مثال‎ ٠
ESI-MS;m/z 483[M" +H]."H-NMR(CDCl5)&(ppm): 1.65-1.77(m,1H),2.02- 2.09(m,1H),2.31(s,3H),2.70-2.82(m, 1H),2.89(t,J=12.0Hz,1H),3.10-3.19(m,2H), 3.62(dd,J=12.0,3.6Hz, 1H),3.64-3.70(m,2H),3.86(s,3H), 4.00-4.08(m,1H),5.13 (t,J=4.0Hz,1H),6.90-6.95(m,3H), 7.02(d,J=1.2Hz,1H),7.04(dd,]=8.4,1.2Hz,1H), Yo 7.26(d, J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.76(brs, 1H). ٠١و‎ ٠١ ‏المثالان‎ ‎(4S,9a8S)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazo}-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one and Ye (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4~(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyridof1,2-a]pyrazin-6-one
F 1 F F 1 F 0 2 ‏ض‎ i NH 2 0 NH
Yay methyl (4R*,9aR*)-7-{1-[3- ‏مجم من رايسمات من مركب العنوان من‎ YA ‏نحصل على‎ methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}-(E)-methylidene} -6-ox0-4-(3,4,5- ‏بنس‎ (aaa AY ) trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2-carboxylate ‏مجم من الرايسمات الناتجة بواسطة‎ YA ‏ينفصل‎ V0 Y 5 ٠١١ ‏الطريقة كما في المثالين‎
X ‏سم‎ ١( Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏المصنوع بواسطة‎ CHIRALPAK™ AD-H ٠ ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن‎ (V2) hexane:ethanol ‏سمء طور متحرك:‎ YO
Yo ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee 799> ‏دقيقة (7 ¥ مجم؛‎ ١4 ‏استبقاء‎ ‎(ee 799> tana YY) ‏دقيقة‎ ‎(V0 7 ‏دقيقة (مثال‎ VE ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏هي كما يلي.‎ ٠
ESI-MS;m/z 483[M" +H].'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.50-1.63(m, 1H),1.94- 2.02(m,1H),2.30(s,3H),2.50-2.60(m, 1 H),2.63(t,J=11.2Hz,1H),2.95-3.03(m, 1 H),3.08 (dd, J=11.6,2.4Hz,1H),3.19(dd,J=12.8,4.4Hz,1H),3.54(d, J=12.8Hz,1H),3.58- 3.67(m,1H),3.86(s,3H), 5.89(d,J=3.2Hz,1H),6.92(s, 1H),6.97(s,1H),6.99(dd,
J=9.6,1.2Hz,1H),7.23-7.28(m,3H),7.71(d,J=0.8Hz, 1H), 7.80(s, 1H). Yo (V+ 4 ‏دقيقة (مثال‎ Yo ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ ‏هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 483[M" +H].'H-NMR(CDCls)8(ppm): 1.50-1.63(m,1H),1.94- 2.02(m,1H),2.30(s,3H),2.50-2.60(m, 1H),2.63(t,J=11.2Hz,1H),2.95-3.03(m, 1H),3.08 (dd, J=11.6,2.4Hz,1H),3.19(dd,J=12.8,4.4Hz,1H),3.54(d, J=12.8Hz,1H),3.58- Ye 3.67(m,1H),3.86(s,3H),5.89(d, J=3.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.97 (s,1H),6.99 (dd,J=9.6,1.2Hz, 1H),7.23-7.28(m,3H),7.71(d,}=0.8Hz,1H),7.80(s, 1 H). ٠١و‎ ٠١5 ‏المثالان‎ ‎(4S,9aR)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Yo methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one and
‎(4R,9aS)-2-ethyl-7-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-‏ ‎methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one‏ ‎FF‏ للع 0 ‎H Et‏ ل ‎a N-Et‏ ل يضاف ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎١‏ عياري )¥4 .+ ‎(olde‏ و ‎sodium‏ ‎VA) cyanoborohydride ©‏ مجم) على التوالي إلى محلول من ‎(4R*,928*)-7-{1-[3-‏ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-methylidene} -4-)3,4,5-‏ ‎VY) acetaldehyde (a= ¢V) trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one‏ مجم) في ‎ethanol‏ )0 ملليلتر) عند صفر”مئوية؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع و ‎ethyl acetate ٠‏ إلى محلول التفاعل»؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة" على ‎magnesium sulfate‏ لا مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مذيب التصفية: ‎ethyl >- ethyl acetate‏ ‎acetate:methanol‏ ):£( لإنتاج ‎١‏ مجم من رايسمات من مركب العنوان. ينفصل ‎TV‏ مجم من الرايسمات الناتجة بواسطة ‎CHIRALPAK™ JA‏ المصنوع بواسطة ‎Daicel Chemical‏ ‎Y) Industries, Ltd.
Ve‏ سم ‎YO X‏ سم؛ طور متحرك: ‎(ethanol‏ لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء ‎YY‏ دقيقة (/مجم؛ >794 ‎(ee‏ ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 7؛ دقيقة )1 مجم؛ >74949 ‎(ee‏ ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان ‎Jail)‏ بصريا مع زمن استبقاء ‎YY‏ دقيقة (مثال ‎)٠٠١‏ ‎ESI-MS;m/z 511[M* +H]."H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.75- Ye‏ ‎1.87(m, 1H),1.98-2.05(m, 1 H),2.26(t, J=11.2Hz, 1H),2.30(s,3H),2.32 (dd,J=12.4,‏ ‎8.8Hz,1H),2.44(q,J=7.2Hz,2H),2.70-2.82(m, 1H),2.94-3.00(m, 1 H),3.05-3.18(m,2H),‏
Yv¢ 3.80-3.88(m,4H),4.77(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),6.89-6.93(m,3H),6.99 (d,J=1.6Hz,1H), 7.02(dd,J=8.0,1.6Hz, 1H), 7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.64 (brs,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H). (V+ ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النتشط بصريا مع زمن استبقاء 47 دقيقة (مثال‎ ‏هي كما يلي.‎
ESI-MS;m/z 511]11 +11[. 111-11 ‏:(طم)000(5)‎ 1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.75- o 1.87(m,1H),1.98-2.05(m, 1H), 2.26(t,J=11.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.32 (dd,J=12.4, 8.8Hz,1H),2.44(q,J=7.2Hz,2H),2.70-2.82(m,1H),2.94-3.00(m, 1H),3.05-3.18(m,2H), 3.80-3.88(m,4H),4.77(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),6.89-6.93(m,3H),6.99 (d,J=1.6Hz,1H), 7.02(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.24(d,J=8.0Hz, 1H), 7.64(brs,1H),7.71(d,J=1.2Hz, 1H). ٠١١7 ‏مثال‎ ٠ (4R,9aR)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- 'methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido{ 1,2-a]pyrazin-6-one
F 1 F ch ‏ل‎ 8 N-Et
Veo ‏مجم من مركب العنوان بنفس الطريقة كما في المثالين‎ VO ‏نحصل على‎ Vo (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}-(E)- ‏من‎ Y+1 5
Y +) methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one ‏إن القيمة المميزة من المركب هي كما يلي:‎ .٠١؛و‎ ٠١" ‏مجم) الناتج في المثالان‎ 11-11 ‏:سطع )5(يا000)‎ 1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.63(m, 1H),1.90-2.01(m,2H), 2.30(s,3H),2.36-2.53(m,4H),2.71-3.00(m,2H),3.35(d, J=12.4Hz,1H),3.60- Y. 3.69(m,1H),3.84(s,3H),5.94(d, J=3.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.96(s, 1 H), 6.97(brd,J=7.2Hz,1H), 7.24(d,}=7.2Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.71(s, 1H), 7.78(brs, 1H).
Yve ٠١# ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ‎(48,9a8)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- ‎methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one
F 1 F mo
NTN aE = :
Veo ‏مجم من مركب العنوان بنفس الطريقة كما في المثالين‎ VY ‏نحصل على‎ (48,9a8)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- ‏من‎ ٠١و‎ ‏و‎ ) methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one ‏إن القيم المميزة من المركب هي كما يلي:‎ .٠١ ‏و‎ ٠١ ‏مجم) الناتج في المثالان‎ 'H-NMR(CDCl5)8(ppm): 1.1 5(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.63(m,1H),1.90-2.01(m,2H), Ve 2.30(s,3H),2.36-2.53(m,4H),2.71-3.00(m,2H),3.35(d, J=12.4Hz,1H),3.60- 3.69(m,1H),3.84(s,3H),5.94(d, J=3.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.96(s, 1 H),6.97 (brd,J=7.2Hz,1H), 7.24(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.71(s, 1H), 7.78(brs, 1H). ١٠١١و‎ ٠٠4 ‏المثالان‎ ‏تخليق‎ ٠ (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-2-methyl-4-(3,4,5 ~trifluorophenyl)octahydropyri do[1,2-a]pyrazin-6- one and (4R,9a8)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- methylidene}-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6- one Y.
Yay
‏الع‎ 2 0
M oI Me Or 1 2 0 N-Me ‏ال‎ x Me نحصل على رايسمات من مركب العنوان من ‎(4R*,9aS8*)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-‏ methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-methylidene}-4-(3,4,5- 1) formaldehyde 5 ‏مجم)‎ Y +) trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one ‏ينفصل الرايسمات الناتجة بواسطة‎ .٠06و‎ ٠١١ ‏مجم) بنفس الطريقة كما في المثالين‎ ©
Yo X ‏سم‎ Y) Daicel Chemical Industries, Ltd. ‏المصنوع بواسطة‎ CHIRALPAK™ ‏هآ‎ ‏لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 4 ؟ دقيقة‎ (ethanol ‏طور متحرك:‎ cam ‏مجم؛‎ £.A) ‏دقيقة‎ YA ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee £99< ‏مجم؛‎ 0.7) (ee 744< )٠١ 4 ‏دقيقة (مثال‎ YE ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ Ve
ESI-MS;m/z 497[M* +H]."H-NMR(CDCl3)3(ppm): 1.75-1.87(m,1H),1.97- 2.05(m, 1H),2.24-2.29(m, 1H), 2.30(s,3H),2.32(s,3H),2.72-2.82(m, 1 H),2.84- 2.90(m,1H), 3.02-3.11(m,2H),3.80-3.88(m,5H),4.75(dd,}=9.2, 4.8Hz,1H),6.88- 6.94(m,3H),7.00(brs, 1H), 7.03(brd, J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz, 1H), 7.65(brs, 1H), ٠٠ 7.72(s, 1H). (VY ‏دقيقة (مثال‎ YA ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎
ESI-MS;m/z 497[M" +H].'H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.75-1.87(m, 1H),1.97- 2.05(m, 1H),2.24-2.29(m, 1H), 2.30(s,3H),2.32(s,3H),2.72-2.82(m, | H),2.84- Y. 2.90(m, 1H), 3.02-3.11(m,2H),3.80-3.88(m,5H),4.75(dd,]=9.2,4.8Hz, 1 H), 6.88- 6.94(m,3H),7.00(brs, 1H), 7.03(brd,J=8.4Hz, 1H), 7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.65(brs, 1 H), 7.72(s, 1H).
فل المثالان ‎١١١‏ و77١١‏ ‎(45,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-‏ ‎methylidene}-2-propyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-‏ ‎one and (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- °‏ ‎methylidene}-2-propyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-‏ ‎one‏ ‎a 2‏ 0 ‎Me iil Me "8668 1‏ ‎nPr‏ 0 ل ‎N-npr‏ 0 2 نحصل على رايسمات من مركب العنوان من ‎(4R*,9aS5*)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-‏ ‎methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octa- 0‏ ‎٠١( hydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one‏ مجم) 5 ‎propionaldehyde‏ )4 + +« ملليلتر) بنفس الطريقة كما في المثالين ‎٠‏ و١١٠.‏ ينفصل الرايسمات الناتجة بواسطة ‎CHIRALPAK™‏ ‏هآ المصنوع بواسطة ‎Y) Daicel Chemical Industries, Ltd.‏ سم ‎cau YO X‏ طور متحرك: ‎(ethanol‏ لإنتاج مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء 77 دقيقة ‎TF)‏ مجم؛ ‎FAAS‏ ‎(ee 794> ‏مجم؛‎ 1.0A) ‏دقيقة‎ YA ‏ومركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎ (ee Vo (V1) ‏دقيقة (مثال‎ YT ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎
ESI-MS;m/z 525[M" +H]."H-NMR(CDCl;)(ppm): 0. 88(t,J=7.6Hz,3H),1.42- 1.52(m,2H),1.74-1.85(m,1H),1.97-2.04(m, 1 H),2.29(s,3H),2.30-2.38(m,4H),2.70- 2.81(m, 1H), 2.90-2.95(m,1H),3.04-3.16(m,2H),3.80-3.88(m,4H),4.78(dd, Ye
J=8.0,4.4Hz,1H),6.88-6.94(m,3H),6.98(brs, | H), 7.01(brd,J=8.0Hz,1H),7.24 (d,J=8.4Hz,1H),7.64(brs,1H), 7.70(d,J=0.8Hz,1H).
YVA
(VY ‏دقيقة (مثال‎ TA ‏إن القيم المميزة من مركب العنوان النشط بصريا مع زمن استبقاء‎
ESI-MS;m/z 525]141 +H]."H-NMR(CDCl;)8(ppm): 0.88(t,J=7.6Hz,3H),1.42- 1.52(m,2H),1.74-1.85(m, 1H), 1.97-2.04(m, 1H),2.29(s,3H),2.30-2.38(m,4H),2.70- 2.81(m, 1H), 2.90-2.95(m,1H),3.04-3.16(m,2H),3.80-3.88(m,4H),4.78(dd, °
J=8.0,4.4Hz,1H),6.88-6.94(m,3H),6.98(brs, 1H), 7.01(brd,}=8.0Hz, 1H),7.24 (d,J=8.4Hz,1H),7.64(brs,1H), 7.70(d,J=0.8Hz, 1 H). ١١١ ‏مثال‎ ‎(4R*,9aS*)-2-acetyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Ve methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one 2 1 F 0 7 (4R*,9a8%)-7-{1-[3- ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ +.0) acetic anhydride ‏يضاف‎ ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-methylidene }-4-(3,4,5-
V) pyridine ‏مجسم) في‎ Y +) trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-one ٠ ‏ساعة. يركز محلول التفاعل‎ VY ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ٍ ethyl <- ethyl acetate ‏مذيب التصفية:‎ ¢Chromatorex 1111 ‏حاملة:‎ sal) ‏مجم من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب‎ ٠٠١١ ‏لإنتاج‎ (£2) acetate:methanol . ‏هي كما يلي‎ 0٠٠١
ESI-MS;m/z 525[M" +H].'H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.74-1.87(m,1H),1.93 (s,1.5H),1.96(s,1.5H),2.10-2.22(m, 1H),2.31(s,3H),2.70-2.86(m,1H),3.23 (t,J=12.4Hz, 0.5H),3.32(t,J=12.4Hz,0.5H),3.57-3.68(m,2H),3.76-3.80(m, 1H),3.87
(s,1.5H),3.88(s,1.5H),3.92-4.00(m, 1H), 4.13-4.28(m,1H),5.46-5.50(m,0.5H),5.56- 5.60(m,0.5H), 6.85-6.93(m,2H),6.95(brs,1H),7.03(brs,0.5H), 7.04(brd,J= 8.0Hz,0.5H),7.05 (brs,0.5H),7.07(brd,J=8.0Hz, 0.5H),7.28 (d,J=8.0Hz,0.5H), 7.30(d,J=8.0Hz,0.5H), 7.74(brs,1H),7.81 (d,J=2.4Hz,0.5H),7.87(d,J=2.4Hz,0.5H). ١١؛ ‏مثال‎ © (4R*,9aS*)-2-methanesulfonyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1- yDphenyl]-(E)-methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a] pyrazin-6-one
F
F. F
NN 0 N-s0,Me ! = يضاف ‎IPEA‏ ).+ ملليلتر) ‎٠.٠٠ £) methanesulfonyl chloride‏ ملليلتر) على التوالي إلى محلول من ‎(4R*,925%)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yDphenyl]-(E)-methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-‏ ‎٠ ( a]pyrazin-6-one‏ مجم) في ‎Y) methylene chloride‏ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل ‎Vo‏ عند صفر "مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎ethyl acetate‏ وماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لا مائي ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: ‎zy ( 5:1 ethyl acetate:methanol >- ethyl acetate <— ٠:١ heptane:ethyl acetate‏ ‎YS‏ 74 مجم من مركب العنوان. إن القيم المميزة من المركب هي. ‎ESI-MS;m/z 561[M" +H]."H-NMR(CDCl3)5(ppm): 1.74-1.85(m, 1H),2.12-‏ ‎2.18(m,1H),2.30(s,3H), 2.48(s,3H),2.74-2.84(m, 1H),3.15(t,J=12.0Hz,1H),3.18-‏ ‎3.26(m,1H),3.76(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.95(dd, J=14.0,3.2Hz, 1H),‏
فط" ‎4.02(dd,J=14.0,2.8Hz,1H),4.18-4.27(m, 1H),5.49(brs,1H),6.92-6.97(m,3H),7.02‏ ‎(brs,1H), 7.04(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d, J=1.2Hz,1H),7.81‏ ‎(d,J=2.4Hz,1H).‏ ‏مثال ‎١١١‏ ‎oo‏ تخلية ‎(4R*,9aS*)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-‏ ‎methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2-‏ ‎carboxylic acid dimethylamide :‏ ‎F‏ ‎F F‏ 0 ‎HERES‏ ‎N NMe,‏ 7 ل لا لا ‎H 0‏ = ‎Ve‏ يضاف ‎Y) IPEA‏ + .+ ملليلتر) 5 ‎dimethylcarbamyl chloride‏ )7+ + .+ ملليلتر) على التوالي إلى محلول من ‎(4R*,9aS*)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏
‎yl)phenyl]-(E)-methylidene} -4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-‏ ‎a]pyrazin-6-one‏ )+ ¥ مجم) في ‎methylene chloride‏ )¥ ملليلتر)؛ ويقلب محلول التفاعل عند صفر“مئوية لمدة ساعة واحدة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. يضاف ‎ethyl‏ ‎acetate ٠‏ وماء ‎sodium bicarbonate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية الناتجة على ‎magnesium sulfate‏ لا ماني ثم تركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب التصفية: ‎ethyl acetate >- ٠:١ heptane:ethyl acetate‏ -> ‎ethyl acetate:methanol‏ ):€( لإنتاج ‎١١‏ مجم من مركب العنوان. إن القيمة المميزة من
‎٠‏ المركب هي كما يلي. ‎ESI-MS;m/z 554[M" +H].'H-NMR(CDCl3)8(ppm): 1.78-1.80(m,1H),2.02-‏ ‎2.10(m, 1H),2.30(s,3H),2.71(s,6H), 2.72-2.83(m, 1H),3.16-3.23(m,1H),3.26‏
YAY
(t,J=12.0Hz,1H), 3.39(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.87 (s,3H),3.91(dd,J=13.6, 3.2Hz,1H), 3.95(dd,J=13.6,3.2Hz, 1H),4.01-4.20(m, | H), 5.54(brs, 1H),6.86-6.95(m,3H), 7.04(brs, 1H),7.06(dd, J=8.0,1.2Hz,1H),7.27 (d,J=8.0Hz, 1H),7.73(d,J=1.2Hz, 1H), 7.85 (d,J=2.4Hz, 1H). ‏في مزرعة خلايا عصبية من مخ جنين حيوان‎ A peptide ‏[تقدير كمي لأجل‎ ١ ‏اختبار‎ Jie ٠ ‏قارض]‎ ‏مزرعة خلايا عصبية أولية من حيوان قارض‎ )١( ‏في اليوم‎ Wistar ‏تحضر مزارع خلايا عصبية أولية من القشرات المخية من حيوان قارض‎ ‏تزال الأجنة بصورة خالية‎ (Charles River Japan, Yokohama, Japan) ‏لتكوين الجنين‎ YA ‏يفصل المخ من الجنين؛ يغمس‎ ther ‏من التلوث من حيوانة قارضة حامل تحت تخدير إثير‎ ٠ ‏في وسط 1-15 مبرد بثلج؛ على سبيل المثال:‎ (Invitrogen Corp. Cat #11415-064, Carlsbad, CA, USA, or SIGMA 11518,
Louis. MO, USA). ‏تجمع القشرة المخية تحت مجهر تجسيم مجهري من المخ. تخضع أجزاء القشرة المخية‎ ‏على‎ 70.75 trypsin ‏يحتوي على‎ enzyme ‏محلول‎ enzyme ‏المجمعة للمعالجة بواسطة‎ ٠
DNase s (Invitrogen Corp., Cat #15050-065, Carlsbad, CA, USA) ‏سبيل المثال‎ ٠١ ‏عند ١7”مئوية لمدة‎ (Sigma 05025, St. Louis. MO, USA) ‏على سبيل المثال‎ 0001 ‏بإضافة نفس الحجم من مصل خيل‎ enzyme ‏دقيقة للسماح بتشتيت الخلايا. ينتهي تفاعل‎ ‏دورةٍ في الدقيقة لمدة © دقائق؛ تزال المادة‎ ١50١0 ‏المركزي عند‎ yall ‏خامد بالحرارة. بعد‎
Neurobasal ‏ملليلتر من الوسط إلى كرية الخلية الناتجة. يستخدم‎ ٠١-٠ ‏الطافية ويضاف‎ ٠ ‏مدعم مع مادة‎ (Invitrogen Corp.Cat # 21103-049, Carlsbad, CA, USA) medium™ «(Invitrogen Corp.Cat # 17504-44, Carlsbad, CA, USA) /Y B-27 ‏إضافية‎ ‎(2-ME, WAKO Cat # 139-06861, 139- ‏ميك روجزيئي جرامي‎ YO 2-mercaptoethanol (Invitrogen Corp., Cat # ‏مللي جزيئي جرامي»‎ +.0 L-glutamine 06861, Osaka, Japan) (Invitrogen ‏ومضادات حيوية- مضادات فطريات‎ <25030-081, Carlsbad, CA, USA) Ye (Neurobasal/B27/2- ‏كوسط المزرعة‎ Corp., Cat # 15240-062, Carlsbad, CA, USA) ‏وحده‎ 2-ME ‏عند تقييم المركب؛ يستخدم الوسط بنفس التركيب مع عدم إضافة‎ LME)
YAY
‎.(Neurobasal/B27)‏ تسحق كرية الخلية بالسحب البسيط بواسطة ماصة. تزال كرية الخلية المتبقية بالترشيح خلال شبكة ‎٠ nylon‏ ميكرومتر ‎(Cell Strainer, Cat #35-2340, Becton‏ ‎Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)‏ وينتج معلق خلية عصبية. يخفف معلق الخلية العصبية مع الوسط ويوضع عندئذ في أطباق بحجم ‎٠٠١‏ ميكرولتر/ عين للحصول ‎٠‏ على كثافة خلية أولية 0 ‎Vo X‏ خلية/ سم" في طبق مزرعة ‎polystyrene‏ من 17 عين مغطى مسبقا مع ‎(Cat # 35-3075, Becton Falcon MICROTEST™) poly-L or D-lysine‏ ‎Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)‏ به 47 عين قاعدته مسطحة مع غطاء قليل التبخير مغطى مع ‎poly-L-lysine‏ بنفس الطريقة المبينة أدناه؛ أوبيئات خلية ‎BIOCOAT™‏ في طبق من 96 عين لزراعة خلية مغطى مع ‎(Cat # 35- «poly-D-lysine‏ ‎Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) ٠‏ ,6461(. تجرى التغطية مع ‎poly-L-lysine‏ كما يلي. يحضر محلول ‎(SIGMA P2636, St. Louis, MO, poly-L-lysine‏ ‎USA)‏ عند ‎٠٠١‏ ميكروجرام/ ملليلتر بصورة خالية من الميكروبات مع مثبت أس هيدروجيني ‎borate‏ 0+ جزيئي جرامي (أس هيدروجيني ‎(Ao‏ يضاف المحلول إلى طبق مزرعة ‎polystyrene‏ بها 976 عين عند ‎٠٠١‏ ميكرولتر/ عين ويحضن عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ ساعة واحدة أوأكثرء أوعند ؛"مئوية طوال الليل أولمدة أطول من ذلك. يغسل طبق مزرعة ‎(s&s polyester‏ به 97 عين ؛ مرات أوأكثر مع ماء معقم؛ ويجفف عندئذ أويشطف مع؛ على سبيل المثال؛ ‎PBS‏ معقم أووسط معقم؛ ويستخدم لزراعة الخلايا في أطباق. تزرع الخلايا في أطباق لمدة يوم واحد في حضانة بها جو 10 ,790/00 هواء عند 7١7*مئوية؛‏ تستبدل عندئذ الكمية الكلية للوسط مع ‎Neurobasal/B27/2-ME Jag‏ حديث التحضير؛ وتزرع ‎YL‏ الخلايا عندئذ لمدة ؟ أيام إضافية. ‏(7) إضافة المركب يضاف العقار لطبق المزرعة في اليوم ؛ للمزرعة كما يلي. تزال الكمية الكلية للوسط من عين المزرعة» ويضاف وسط ‎١3١‏ ميكرولتر/ عين من ‎Neurobasal‏ لا يحتوي على ‎2-ME‏ ويحتوي على 77 ‎(Neurobasal/B27) B-27‏ أيضا. يخفف محلول ~~ ‎dimethyl‏ ‎sulfoxide Yo‏ (هنا لاحقا ‎(DMSO‏ لمركب الاختبار مع ‎Neurobasal [B27‏ بحيث يكون تركيزه ‎٠‏ أضعاف التركيز النهائي المطلوب. تضاف مادة تخفيف عند ‎٠١‏ ميكرولتر/ عين وتخلط
YAY
‏فقط إلى‎ DMSO ‏النهائي 77 أو أقل. يضاف‎ DMSO ‏جيدا مع الوسط. يكون تركيز‎ ‏المجموعة المقارنة.‎ ‏أخذ العينات‎ )©( ‏الكلية للوسط. يستخدم‎ IVC ‏تزرع الخلايا لمدة 3 أيام بعد الإضافة للمركب؛ وتجمع‎ 0 ‏وتخفف إلى‎ ABx-42 ‏بدون أي تخفيف من أجل قياس‎ ELISA ‏الوسط الناتج كعينة‎ © ‏قبل الخضوع‎ APx-40 ‏لقياس‎ ELISA ‏أضعاف مع مادة التخفيف المتوافرة مع مجموعة‎ ‏الخاصة.‎ ELISA ‏لاختبارات‎ ‏تقييم حياة الخلية‎ )( ‏طبقا للإجراء التالي. يضاف وسط مسبق تدفئته بتركيز‎ MTT ‏يتم تقييم حياة الخلية باختبار‎
MTT ‏مجم/ ملليلتر‎ A ‏ميكرولتر/ عين إلى العيون بعد جمع الوسط. يضاف محلول من‎ ٠٠١ ٠ (Dulbecco's phosphate D-PBS(-) ‏مذاب في‎ (SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) ‏ميكرولتر/ عين؛‎ A ‏عند‎ buffered Saline, SIGMA D8537, ST. Louis, MO, USA) ‏دقيقة. يضاف‎ ٠١ ‏لمدة‎ ATV ‏هواء 7495 عند‎ [CO2 705 ‏ويحضن هذا في حضانة بها‎ :
MTT ‏تذاب بلورات‎ cone ‏ميكرولتر/‎ ٠٠١ ‏إلى هذا عند‎ MTT ‏مثبت أس هيدروجيني إذابة‎ ‏هواء 795 عند7١7”مئوية؛ ويقاس الامتصاص عند‎ [CO, 75 ‏جيدا في حضانة بها‎ formazan Vo ‏ملليلتر من‎ You ‏كما يلي. يخلط مع‎ MTT ‏نانومتر. يحضر مثبت أس هيدروجيني إذابة‎ (WAKO 045-02916, Osaka, ‏(على سبيل المثال»‎ N,N'-dimethylformamide ‏كل من‎ ‏على‎ «sodium dodecyl sulfate) SDS ‏جم من‎ ٠٠١ ‏وماء مقطر. يضاف إلى هذا‎ (Japan) ‏وتتم الإذابة.‎ (WAKO 191-07145, Osaka, Japan) sodium lauryl sulfate ‏سبيل المثال‎ ‏مركز للسماح بوصول الأس‎ acetic acid y ‏مركز‎ HCI ‏ميكرولتر من كل من‎ YOu ‏يضاف‎ ‎EY ‏الهيدروجيني النهائي إلى حوالي‎
MTT ‏محتوية فقط على الوسط ومحلول‎ WA ‏عند القياس؛ تسجل العيون بدون زراعة أي‎ ‏كعيون قيمة أساسية (ع»51). تخضع القيم المنفردة المقاسة للصيغة التالية وتحسب النسبة مقابل‎ ‏لمقارنة‎ ¢(CTRL ‏من‎ 7( (CTRL ‏المجموعة المقارنة (مجموعة بدون معالجة مع عقاقير»‎ ‏وتقييم حياة الخلية.‎ YO ‏أ‎ of CTRL = (A550_sample — A550_bkg) / (A550_CTRL — A550_bkg) x 0
Yay
‎:AS00 sample‏ الامتصاص عند ‎٠‏ 00 نانومتر لعين العينة؛ ‎tA550_bkg‏ الامتصاص عند ‎٠‏ نانومتر لعين القيمة الأساسية؛ .ل8550_©017: الامتصاص عند ‎00٠‏ نانومتر لعين المجموعة المقارنة). ‎ELISA (°)‏ قذ
° بالنسبة لاختبار ‎(AB ELISA‏ تستخدم مجموعة اختبار ‎sale‏ نشوائية بيتا ‎ELISA Kit‏ ‎Wako (# 290-62601)‏ )£7( آدمية فأرية (رقم ‎17971١‏ أورقم ‎)79771١‏ ومجموعة اختبار مادة نشوانية بيتا (294-62501 #( ‎ELISA Kit Wako‏ )+ £( آدمية فأرية (رقم ‎١771‏ أورقم ‎(717١‏ من ‎.Immuno-Biological Laboratories, Co., Ltd. (IBL Co., Ltd.)‏ إن الطرق حسب وصفها في البروتوكولات بناءا على توصيات الصانع (الطرق الموصوفة في الوثيقة
‎٠‏ المرفقة)» ما عدا أن منحنى معايرة ‎AB‏ يتولد باستخدام ‎peptide‏ مادة نشوانية بيتا ١-7؛»‏ من حيوان قارض وع00م8 مادة نشوانية بيتا )0 ‎ef‏ من حيوان قارض ‎(Calbiochem, #171596 [AB42], #171593[AB40])‏ إن النتائج ‎Lape‏ كنسبة مئوية لتركيز ‎AB‏ في وسط المجموعة المقارنة (7 من ‎(CTRL‏ ‏جدول ‎١‏
YAo ١ ‏جدول‎ ‏ا ااا‎
Vo ‏جدول‎ ‏يتأكد أن المركب من الاختراع الحالي له نشاط لخفض إنتاج‎ oF ‏إلى‎ ١ ‏من نتائج الجداول‎ ‏2ه.‎ ‏مثال اختبار ؟‎ ٠ ‏الفئران‎ plasmas ‏التأثير على إنتاج مادة نشوانية بيتا في مائع مخي شوكي؛ المخ‎ ‏الحيوانات إلى المعمل في اليوم السابق لبداية التجربة (اليوم صفر). توضع أرقام‎ Ji ‏شخصية معينة على ذيل الحيوانات بالقلم. تقاس أوزان الحيوانات؛ ويجرى توزيع العلاج. بعد‎
Yay
خم هذاء تكتب أرقام شخصية للحيوانات ثانية. تعطى معويا للفئران إجباريا مادة ناقلة أوعينة مرة واحدة يوميا لمدة ثلاثة أيام منذ بداية التجربة (اليوم ‎)١‏ )0 ملليلتر/ كجم). بعد 7 ساعات من الإعطاء المعوي النهائي؛ يعطى في الغشاء البريتوني ‎(Dainippon Nembutal‏ ‎Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka)‏ إلى الفثران )00 مجم/ كجم). تحت التخدير؛ تشق ‎٠‏ المنطقة الخلفية من الرقبة» وتقحم إبرة عيار ‎YO‏ في التجويف النخاعي المخي لجمع حوالي ‎٠‏ ميكرولتر من المائع المخي الشوكي. يوضع المائع المخي الشوكي في أنبوب يحتوي على ‎١‏ ميكرواقر من ‎tle ٠٠١ p-ABSF‏ جزيء جرامي/ لتر -2- ‎aminoethyl)benzenesulfofuloride)‏ ويحفظ في الثلج لمنع تحلل ‎LAB‏ بعد هذاء يفتح التجويف البطني؛ ويجمع حوالي ‎Yoo‏ ملليلتر من الدم من الأورطي البطني باستخدام سرنجة ‎heparin)‏ ويحفظ في الثلج. أخيراء تذبح الفئران؛ يزال المخ ويغسل قليلا مع محلول ملحي مبرد بالثلج؛ ثم يقاس الوزن المبلل لكل نصف من المخ؛ ويوضع كل نصف من المخ في أنبوب سعة ‎١١‏ ملليلتر ويجمد بواسطة ‎nitrogen‏ السائل. تحفظ بالتبريد عينة المخ المزالة حتى القياس. يطرد مركزيا المائع المخي الشوكي عند 4 “مئوية عند ‎70٠60‏ دورة في الدقيقة لمدة ©. دقائق؛ ثم تجمع المادة الطافية لقياس ‎LAB‏ يطرد مركزيا الدم عند ؛ "مثوية عند ‎0٠0٠‏ دورة ‎Vo‏ في الدقيقة لمدة © دقائق؛ ثم تجمع ‎plasma‏ لقياس ‎-AB‏
من أجل قياس ,]م وه,8ه؛ يخفف المائع المخي الشوكي أو ‎plasma‏ مع مادة مخففة واردة مع مجموعة قياس ‎LAB‏ يضاف ‎formic acid‏ 7970 إلى نسيج المخ (المخ الأيمن) عند ‎١‏ ملليلتر لكل ‎٠٠١‏ مجم (وزن مبلل) من النسيج؛ ويتعرض نسيج المخ للموجات الصوتية. مباشرة بعد التعرض للموجات الصوتية؛ يخفف الخليط بمقدار ‎٠١‏ ضعف مع 0.4 جزيء ‎Y.‏ جرامي/ لتر من محلول ضبط أس هيدروجيني ‎(Tris(hydroxymethyl)aminomethene) Tris‏
(أس هيدروجيني ‎(VY‏ ويتعادل. يستخدم مباشرة السائل المتعادل في قياس ‎AB‏ ‏يقاس ‎AB‏ طبقا للتعليمات المرفقة لمجموعة القياس. بالتحديد؛ ‎٠٠١‏ ميكرولتر من المائع المخي الشوكي المخفف؛ من ‎plasma die‏ المخففة؛ أومن سائل المخ الأصلي قبل التعادل يضاف إلى طبق صغير فيه مضاد أجسام ,48 ‎ABs‏ في طور صلب. يوضع ‎٠٠١‏ ‎Yo‏ ميكرولتر من التركيزات المتنوعة من محاليل قياسية ‎AB‏ في الطبق الصغير» ويجرى التفاعل عند ؟"مثوية طوال الليل. يغسل الطبق الصغير بمحلول غسيل و/أومع مجموعة القياس * مرات. عندئذ؛ يضاف إلى الطبق مضاد جسم ثانوي ‎“HRP‏ معلم؛ يجرى التفاعل عند ؛ “مئوية
YAY
‏لمدة ساعة واحدة. بعد هذا التفاعل؛ يغسل الطبق بنفس محلول الغسيل © مرات ويلون بمحلول‎ £0. ‏عندكذدء يقاس 1 لامتصاص عند‎ ٠. ‏ويعرف تفاعل التلوين بواسطة محلول إيقاف‎ «TMP ‏نانومتر بواسطة‎
SPECTRA MAX 190 (Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA). ‏في كل عينة من المنحنى القياسي.‎ ABs ABs ‏تحسب تركيزات‎ © ‏إن المركب من الصيغة العامة )1( أو(11) أوملح مقبول صيدلانياً طبقا للاختراع الحالي له‎ ple ‏إلخ. طبقا لذلك؛ فإن الاختراع الحالي يمكن أن يوفر عامل‎ (AB42 ‏تأثير لتقليل إنتاج‎
Down ‏وعرض‎ Alzheimer ‏مثل مرض‎ AB ‏أوعلاجي لمرض تحلل عصبي يسببه‎ 8840 ‏إن المركب من الصيغة العامة )1( من الاختراع الحالي له تأثير لتقليل إنتاج‎ ‏مثل مرض‎ AB ‏أوعلاجي لمرض تحلل عصبي يسببه‎ pile ‏و8842؛ ويكون ذلك مفيد كعامل‎ ٠
Down ‏وعرض‎ Alzheimer
Yay

Claims (1)

  1. FAA ‏عناصر الحماية‎ :)0( ‏متمثل في الصيغة‎ (compound) ‏مركب‎ -١ ١ 0 An MeO 6. N A ‏لج‎ ٠: po () / ‏ل‎ R Hr Z ! N ‏ل‎ q
    Me ¥
    " أوملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه؛
    ؛ ‏ حيث --- يمثل رابطة فردية أورابطة ثنائية؛ ‎Ary‏ يمتل مجموعة ‎phenyl‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ ‏إلى © بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎Al‏ أومجموعة ‎pyridiny]‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى 1 ¥ بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎(AT‏ يكون !8 و82 متماثلين أومختلفين وكل منهما يمثل ا مجموعة مختارة من مجموعة البديل ‎AT‏ التالية؛ ,7 يمثل مجموعة ‎methylene‏ أومجموعة ‎cvinylene A‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ أو 7 من بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎Al‏ ذرة ‎coxygen 4‏ أومجموعة ‎imino‏ التي قد تستبدل مع بديل مختار من مجموعة البديل ‎(AT‏ ويكون ‎bilder qq © ٠‏ أومختلفين ويمثلون عدد صحيح من صفر إلى ؟؛
    «cyano ‏مجموعة‎ )7( hydroxyl ‏مجموعة‎ (Y) chalogen ‏ذرة‎ )١( ‏مجموعة البديل آم:‎ ١١ Cl- ‏03-8؛ )1( مجموعة‎ cycloalkoxy ‏مجموعة‎ (©) «C3-8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (¢) ٠ ‏إلى ¥ بدائل مختارة من المجموعة‎ ١ ‏مع‎ Cl-balkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ cGalkyl ٠" ‏مجموعة 300ز؛ مجموعسة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏المتكونة من ذرة‎ ١٠ ‏مجموعة‎ (V) ‏03-8؛‎ cycloalkoxy ‏ومجموعة‎ «C1-6 alkoxy ‏مجموعة‎ «C3-8 cycloalkyl ٠ ‏إلى ¥ بدائل مختارة من‎ ١ ‏مع‎ 01-6 alkoxy de seme ‏حيث قد تستبدل‎ «C16 alkoxy ‏مجموعة‎ (cyano ‏مجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏المجموعة المتكونة من ذرةٍ‎ ١" ‏التي قد تستبدل مع‎ amino ‏مجموعة‎ (A) ‏03-8؛‎ cycloalkoxy ‏ومجموعة‎ «C3-8 cycloalkyl VA ‏إلى‎ ١ ‏مع‎ Cl-6alkyl ‏قد تستبدل مجموعات‎ Cua ‏مجموعة واحدة أومجموعتين 01الة01-6؛‎ ٠ ‏التي قد تستبدل مع مجموعة واحدة أومجموعتين‎ carbamoyl de gana )4 ( <halogen ‏ذرات‎ ¥ ٠ )٠١( <halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مع‎ Cl-6alkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعات‎ «Cl -6alkyl ١ 01-6 ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua «C1-6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ )١١( carboxyl ‏مجموعة‎ ١" ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى * بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ١ ‏تله مع‎ TF
    7 ٍْ
    YAQ «C3-8 cycloalkoxy ‏ومجموعة‎ «C3-8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ ccyano 4c sens chydroxyl Y¢ .Cl-6alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (1 ¥) 5 Cl-6alkyl ‏مجموعة‎ (VY) Yo ٠ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏؟- المركب‎ ١ :)1[( ‏يتمثل المركب في الصيغة‎ Cua 0 Arq IRE) ‏عم‎ (Il) NJ R21, Ur
    Me 3
    ؛ ‎Cun‏ م يمثل مجموعة ‎phenyl‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى * بدائل مختارة من مجموعة © البديل ‎Al‏ أومجموعة ‎pyridingl‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة
    1 البديل ‎(AT‏ يكون !8 و82 متماثلين أومختلفين وكل منهما يمتل مجموعة مختارة من مجموعة
    ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ evinylene ‏أومجموعة‎ methylene ‏مجموعة‎ Jia 7, ‏التالية؛‎ AT ‏البديل‎ v
    أوا١من‏ بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎(Al‏ ذرة ‎coxygen‏ أومجموعة ‎imino‏ التي ‎ad‏
    4 تستبدل مع بديل مختار من مجموعة البديل ‎(Al‏ ويكون ©؛ ‎eq‏ و« متماثلين أومختلفين ‎٠‏ ويمثلون عدد صحيح من صفر إلى ؟؛
    «cyano ‏مجموعة‎ )١( hydroxyl ‏مجموعة‎ (Y) chalogen ‏ذرة‎ )١( ‏مجموعة البديل 1ه:‎ ١١ 01- ‏03-8؛ )1( مجموعة‎ cycloalkoxy ‏مجموعة‎ (©) «C3-8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (¢) ١٠ ‏إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة‎ ١ ‏مع‎ Cl-Galkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ alkyl VY ‏مجموعة‎ «cyano ‏مجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏المتكونفة من ذرة‎ V¢ ‏مجموعة‎ (V) ‏03-8؛‎ cycloalkoxy ‏ومجموعة‎ »01-6 alkoxy ‏مجموعة‎ «C3-8 cycloalkyl ٠ ‏إلى ؟ بدائل مختارة من‎ ١ ‏مع‎ 01-6 alkoxy ‏01-6؛ حيث قد تستبدل مجموعة‎ alkoxy ‏مجموعة‎ (Cyano ‏مجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏المجموعة المتكونة من ذرة‎ ١" ‏التي قد تستبدل مع‎ amino ‏مجموعة‎ (A) «C3-8 cycloalkoxy ‏03-8؛ ومجموعة‎ cycloalkyl ٠ ‏إلى‎ ١ ‏مع‎ Cl-6alkyl ‏قد تستبدل مجموعات‎ Cua «Cl-6alkyl ‏مجموعة واحدة أومجموعتين‎ 4 ‏التي قد تستبدل مع مجموعة واحدة أومجموعتين‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ )1( chalogen ‏؟ ذرات‎ | ٠ )٠١( ¢halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏مع‎ Cl-6alkyl ‏حيث قد تستبدل مجموعات‎ «Cl-6alkyl "١ 01-6 ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua ‏01-6؛‎ alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ )١ ) «carboxyl dc sens YY
    Yay
    Ya. ‏مجموعة‎ halogen ‏بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرةٍ‎ ¥ UY ‏مع‎ alkoxy |" «C3-8 cycloalkoxy ‏ومجموعة‎ 03-8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ cyano 4c gene chydroxyl ٠4 -Cl-6alkylsulfonyl 4c seas (VV) 5 Cl-6alkyl ‏مجموعة‎ (VY) Yo OF ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -*+ ١ ‏أو"‎ ١ ‏مع‎ methylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ methylene ‏حيث أن ,7 يمتل مجموعة‎ Y <hydroxyl ‏مجموعة‎ «Cl-6alkyl dc sane ‏من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ 3 -halogen ‏وذرة‎ ‎١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ —¢ ١ ‏أو من ذرات‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ methylene ‏حيث أن ,2 يمثل مجموعة‎ oY Y -halogen 3 ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ —0 ٠١ ‏مع‎ methylene ‏أو7؛ حيث أن :7 يمثل مجموعة 01601606 حيث قد تستبدل مجموعة‎ Y ‏مجموعة‎ (Cl-balkyl ‏أو؟ من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ١ .١ ‏؛ و كل منهم يمثل‎ py halogen ‏وذرة‎ ¢hydroxyl ١ ‏؛‎ ‎© ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -+ ١ ‏أو‎ ١ ‏مع‎ methylene ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua methylene ‏أن :7 يمتل مجموعة‎ Cua Y thydroxyl ‏ومجمرعة‎ C1-6alkyl ‏من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ 1 .١ ‏0؛ و« كل منهم يمثل‎ py ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -# ١ ‏مع‎ methylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ cmethylene ‏مجموعة‎ Jia 7. ‏حيث أن‎ oY Y ‏مجموعة‎ «Cl-6alkyl ‏أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ١ y ‏منهما يمثل ١؛ و# يمتل صفر.‎ JS ‏م وو‎ halogen ‏وذرة‎ <hydroxyl ¢ V ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -+ ١ ‏أو‎ ١ ‏مع‎ methylene ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua cmethylene ‏يمتل مجموعة‎ Zp ‏أن‎ Cua Y p thydroxyl ‏ومجموعة‎ Cl-6alkyl ‏و من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ‏ون كل منهما يمثل ١؛ و يمثل صفر.‎ ¢ v4 ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -4 ١ .١ ‏و« كل منهم يمثل‎ cq ops toxygen ‏أو7؛ حيث أن :7 يمثل ذرة‎ Y ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -٠١ ١ ‏مع‎ methylene ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua cmethylene ‏مجموعة‎ Jia 7: ‏أن‎ Cua ‏أو7؛‎ Y <halogen ‏ذرة‎ «C1-6alkyl ‏أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ١ 7 ‏صفر.‎ fio ‏وو و« كل منهما‎ ؛١‎ Jia ‏م‎ hydroxyl ‏ومجموعة‎ ¢ ؛٠١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -١١ ١ ‏أو‎ ١١ ‏مع‎ methylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ cmethylene ‏أن ,7 يمثل مجموعة‎ Cus Y p thydroxyl ‏ومجموعة‎ Cl-6alkyl dc sana ‏من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ 3 ‏يمثل ١؛ وو و: كل منهما يمثل صفر.‎ ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -١١ ١ ‏مع‎ methylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ cmethylene ‏مجموعة‎ Siar 7, ‏أو7؛ حيث أن‎ Y chalogen 3,3 «C1-6alkyl ‏أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ١ 3 ‏وو يمتل صفر.‎ ؛١‎ Jie ‏م و« كل منهما‎ thydroxyl ‏ومجموعة‎ t OY ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -١“ ١ ‏أو‎ ١ ‏مع‎ methylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ methylene ‏مجموعة‎ Jing 7: ‏حيث أن‎ Y p thydroxyl ‏ومجموعة‎ Cl-6alkyl de sana ‏من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ 3 ‏يمثل صفر.‎ gy) ‏و كل منهما يمتل‎ ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ VE) ‏مع‎ methylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ cmethylene ‏أو7؛ حيث أن :7 يمتل مجموعة‎ Y chalogen 3,3 «C1-6alkyl ‏أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ١ v ‏و« يمثل صفر.‎ ¢Y ‏يمثل‎ q ؛١ ‏م يمثل‎ thydroxyl ‏ومجموعة‎ $ VE ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ =o ١ ‏أو‎ ١ ‏مع‎ methylene ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua methylene ‏يمتل مجموعة‎ Z; ‏حيث أن‎ Y p thydroxyl ‏ومجموعة‎ Cl-6alkyl ‏و من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ‏يمثل ١؛ و يمثل ؟؛ و يمثتل صفر.‎ ¢ yay
    ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏الملح‎ lcompound) ‏المركب‎ -١١ ١ ‏مع‎ methylene ‏أو حيث أن ,7 يمثل مجموعة 016016086 حيث قد تستبدل مجموعة‎ Y shalogen 3,3 «C1-6alkyl ‏أو من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ١ 3 .١ ‏و« كل منهما يمثل ٠؛ وو يمتل‎ p thydroxyl ‏ومجموعة‎ ¢
    OT ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -١7 ١ ‏أو‎ ١ ‏مع‎ methylene ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua methylene ‏مجموعة‎ Jia 7, ‏حيث أن‎ Y p thydroxyl ‏ومجموعة‎ Cl-6alkyl ‏من بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ 3 ‏و يمثل ؟.‎ ١١ ‏منهما يمثل‎ Sry
    ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ - ١8 ١ ‏مع‎ vinylene ‏حيث قد تستبدل مجموعة‎ cvinylene ‏حيث أن (7 يمثل مجموعة‎ oY 7 ‏صفر؛ وو و« كل منهما يمتل‎ Jia ‏م‎ thalogen ‏أوذرات‎ Cl-6alkyl ‏مجموعة أومجموعتين‎ Y A ¢
    OA ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -١١ ١ ‏مع مجموعة‎ vinylene ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua vinylene ‏حيث أن ,7 يمثل مجموعة‎ Y .١ ‏و« كل منهما يمثل‎ qs ‏صفر؛‎ Jia p ¢Cl-6alkyl ‏أومجموعتين‎ r
    ‎-7٠0 1‏ المركب ‎(compound)‏ أو الملح ‎(salt)‏ المقبول صيدلائياً منه طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ‎oY Y‏ حيث أن ,2 يمثل مجموعة 71071606 حيث قد تستبدل مجموعة ‎vinylene‏ مع ‎de gone v‏ أومجموعتين ‎Cl-6alkyl‏ أوذرات ‎thalogen‏ م وو ‎JS‏ منهما يمثل ١؛ ‎Jarry‏ ‏1 صفر.
    ‎Vo ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ YY ١ de gana ‏مع‎ vinylene dc sane ‏قد تستبدل‎ Cua cvinylene ‏مجموعة‎ Jia 7 ‏حيث أن‎ 7 ‏م وو كل منهما يمثل ١؛ و« يمثل صفر.‎ ¢Cl-6alkyl ‏أومجموعتين‎ v
    ‎١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -77 ١ -halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة مع‎ phenyl ‏يمثل مجموعة‎ Arp ‏أو حيث أن‎ Y
    ‎١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏؟؟- المركب‎ ١
    ‎oY ١‏ حيث أن ‎Ary‏ يمثل مجموعة ‎phenyl‏ مستبدلة مع ‎١‏ إلى ¥ ذرات ‎fluorine‏ أوذرات ‎-chlorine v‏ yay
    7 ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -7 4 ١ .halogen ‏مستبدلة مع ¥ أو ذرات‎ phenyl ‏يمثل مجموعة‎ Ar ‏أن‎ Cua Al Y
    ‎١‏ ©؟- المركب ‎(compound)‏ أو الملح ‎(salt)‏ المقبول صيدلانياً منه ‎Lida‏ لأي واحد من ‎Y‏ عناصر الحماية ‎(YE 5 YF YY OY‏ حيث أن ‎Ary‏ يمثل مجموعة ‎phenyl‏ مستبدلة مع 7 ذرة ‎.fluorine‏
    ‎١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -7١ ١ ‏بديل مختار من المجموعة‎ Jie ‏حيث يكون !8 و82 متماثلين أومختلفين وكل منهما‎ oY Jf v ِ hydroxyl ‏ومجموعة‎ chalogen ‏ذرة‎ «Cl-6alkyl ‏المتكونة من مجموعة‎ 7 ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لعنصر الحماية‎ (salt) ‏أو الملح‎ (compound) ‏المركب‎ -؟١7‎ ١ ‏ينتقى المركب من المجموعة التالية:‎ Cus oY ‏أو‎ Y
    ‎1) (E)-(35)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 3 yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, ¢ 2) (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- o yl)benzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, 1 3) (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‏ل‎ ‎yl)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one, A
    ‎4) (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 1 yhbenzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one, Ye 5) (E)-(3R)-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ١ yhbenzylidene]-(9R)-hexahydroindolizin-5-one, VY 6) (E)-(3S)-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ww yh)benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one, Vie 7) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yo yl)benzylideneJoctahydroquinolizin-4-one, 1 8) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- VY yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, YA
    ‎Yay
    Yat 9) (E)-(65S,88S,9aR)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 4 ylbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Ye 10) (E)-(6R,8R,9aS)-6-phenyl-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- AR 1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, YY 11) (E)-(6S,88S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- YY imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Y¢ 12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- Yo imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 1 13) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- ~~ YY 1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, YA 14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- ~~ ¥4 1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, ve 15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- 79 methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, vy 16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- ry methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidenejoctahydroquinolizin-4-one, AR 17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- Yo methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 7 18) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4- 797 methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, YA 19) (E)-(6S,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 1 yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, go 20) (E)-(6R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 3 yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, ‏ل‎ ‎21) (E)-(5S)-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‏ل‎ ‎yl)benzylidene}-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, ‏ب‎
    22) (E)-(5R)-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- to yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one, 2 23) (E)-(5S)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‏ب‎ ‎yDbenzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, ‏ف‎ ‎24) (E)-(5R)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- £9 yDbenzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one, or 25) (Z)-(58)-(3 4-di fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 5١ yDbenzylidene]-(8aS)-hexahydroindolizin-3-one, oY 26) (2)-(5R)-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- al yl)benzylidene]-(8aR)-hexahydroindolizin-3-one, of 27) (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- oo yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one, 55 28) (E)-(58,8aR)-5-(4-fluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ov yl)benzylidene]hexahydroindolizin-3-one, oA 29) (E)-(6R,9aS)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(4- eq methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one, 1. 30) (E)-(6S,92aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6-(4- 11 methoxyphenyl)octahydroquinolizin-4-one, iY 31) (E)~(4S,10aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 1 yl)benzylideneJoctahydropyrido[1,2-aJazepin-6-one, 1¢ 32) (E)-(4R,10aR)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1- le yl)benzylidene]octahydropyrido[ 1,2-aJazepin-6-one, 17 33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ٠ yl)benzylidene]hexahydropyrrolidin-3-one, 1A 34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ~~ 14 yl)benzylidene]Joctahydropyrrolof1,2-aJazepin-5-one, Ye
    Yai 35) methyl (E)-4-{(4S*,9aR *)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1- ل١‎ yl)benzylidene]-6-oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoate, ‏ل‎ ‎36) (E)-(65*,9aR*)-6-(4-hydroxymethylphenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- 7 imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Vi 37) (E)-(65*,9aR*)-6-(4-cyanopheny!)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ye yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, va 38) (E)-4-{(4S*,9aR*)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzyl idene]- vy 6-oxooctahydroquinolizin-4-yl} benzoic acid, YA 39) (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-aminophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- va yDbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Ae 40) (E)-4-{(4S*,9aR *)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzylidene]- A 6-oxooctahydroquinolizin-4-yl}-N,N-dimethylbenzamide, AY 41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- AY yhbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one, : At 42) (E)-(6R,9a8S)-6-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ao yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, Al 43) (E)~(6S,9aR)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- AY yhbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one, AA 44) (E)-(6R,9aS)-6-(2-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Ad yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 1. 45) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3 -[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- 91 imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-octahydroquinolizin-4-one, ay 46) (E)-(6R,88,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H- av imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyl-octahydroquinolizin-4-one, qt 47) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1H- ie imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, 1
    ١ 48) (E)-(6R,8S5,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- ay imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, aA 49) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 4 yDbenzylidene]-8-methyl-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, Yoo 50) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ٠١١ yDbenzylidene]-8-methyl-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, ‏ب‎ ‎51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- YoY imidazol-1-yl)benzylidene]-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, Voit 52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorophenyl)-8-hydroxy-3-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H- Veo imidazol-1-yl)benzylidene}-8-methyloctahydroquinolizin-4-one, ٠١ 53) (E)-(4R,9a8)-7-[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)benzylidene]-4- ٠١ phenylhexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, ٠١ 54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ٠4 yDbenzylidene]hexahydropyrrolidin-3-one, ١٠ 55) (E)-(3S,9aS)-3-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)benzylideneJoctahydropyrrolo[1,2-alazepin-5-one, ١" 56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- "١" ylhbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one, ١ 57) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- Ve 1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, ١" 58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- ١١ I-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, VIA 59) (E)-(3S,8a8)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- "١ yDbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one, ٠١١ 60) (E)-(3S,8aS)-3-(3-fluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ١١ yDbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one, ‘YY
    61) (E)-(3S,8aS)-3-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-6-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H- YY imidazol-1-yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, ‘Ye 62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‘Yo yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, ya 63) (E)-(3S,8aS)-3-(3-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‘YY yl)benzylidene]hexahydroindolizin-5-one, YYA 64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-difluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- "١ yDbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one, ٠ - 65( (E)-(6S,9a8)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- AAR yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, ١ 66) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ٠١ yDbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one, y¥e 67) (E)-(6S,9aS)-6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- \Ye yDbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one, 1 68) (E)-(6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ١ yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one, ٠١ 69) (E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- YY yl)benzylidene]-1,2,3,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, YE 70) (E)-(R)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ٠١ yl)benzylidene]-1,2,3,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, yey 71) (E)-(6S,88,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- VEY yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, Vet 72) (E)-(6S,8R,9aR)-8-methoxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Vio yl)benzylidene]-6-~(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, YET 73) (E)-(R)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- VEY yDbenzylidene]-3,4,8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][ 1,4]oxazin-6-one, YEA
    74) (E)-(S)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‏ان‎ ‎yl)benzylidene]-3,4,8,9-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, Vou 75) (E)-(4R,9aR)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ٠١١ yDbenzylidene]hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, ٠٠ 76) (E)-(4S,9aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- yoy yDbenzylidene]hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, Voit 77) (E)-(6S,8R,9aR)-8-fluoro-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Yeo yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, 1 : 78) (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6- Yov (3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, ٠٠١ 79( (E)-(6S,9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-6- Ved (3,4,5-trifluorophenyl)-1,2,3,6,7,9a-hexahydroquinolizin-4-one, ٠ 8 0) (E)-(4R,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- 6١ (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, yay 81) (E)-(4S,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- 17 (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2, 1-c][1,4]Joxazin-6-one, "4 82) (E)-(4S,9aR)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- Vle (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, 11 83) (E)-(4R,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4- Vv (3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, VIA 84) (E)-(6R,78,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 1 yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, 7٠6 85) (E)-(6S,7R,9aS)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 71 yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, ‏نف‎ ‎86) (E)-(6R,7R,9aR)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 7 yDbenzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, 7/4
    87) (E)-(68,78,9aS)-7-hydroxy-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- \ve yl)benzylidene]-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one, 7 88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‘Vy yDbenzylidene]-1,2,3,6,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one, YVA 89) (3S,8aS)-6-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Yva methylidene}-3-(2,4,6-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one, YA. 90) (6S,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ٠ yDphenyl]-(E)-methylidene}octahydroquinolizin-4-one, YAY 91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol- YAY 1-yl)phenyl]-(E)-methylidene} octahydroquinolizin-4-one, 8 92) (6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- YAe yDphenyl]-(E)-methylidene } octahydroquinolizin-4-one, VAT 93) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3 -difluorophenyl)-6- [3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- YAY yDbenzylidene]hexahydroindolizin-5-one, YAA 94) (4R,9aS)-4-(4-fluorophenyl)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- YAS yl)phenyl] -(E)-methyl idene}hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, ١٠ 95) (4R,9aS)-4-(3,4-difluorophenyl)-7-{ 1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ١ yD)phenyl]-(E)-methylidene}hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, Vay 96) (4R,9aS)-4-(4-chlorophenyl)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- Vay yl)phenyl]-(E)-methylidene}hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one, Vat 97) methyl (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- <6 methylidene}-6-ox0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- 1 carboxylate, yay 98) methyl (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- YA methylidene}-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- "4 carboxylate, Yoo tC 99) methyl (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- ٠١١ methylidene}-6-ox0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2- ص١‎ carboxylate, Y.¥ 100) methyl (4S,928)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- | ٠٠ methylidene}-6-oxo0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazine-2- Yio carboxylate, Ye 101) (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- ١ methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, YeA 102) (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- ‏نحص‎ ‎methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, ARK 103) (4S,9a8S)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- 7١١ methy lidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, Ty 104) (4R,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- yy methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, ARE 105) (4S,9aR)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- Ye methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, ARR 106) (4R,9aS)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- ٠١ methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, YA 107) (4R,9aR)-2-ethyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol-1-yl)phenyl]- ARR (E)-methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, YY. 108) (48,9a8S)-2-ethyl-7- {1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yDphenyl]-(E)- | 7١ methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6-one, Yyy 109) (4S,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)- ‏ص‎ ‎methylidene}-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyljoctahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-6- Yve one, Yvo
    Evy 110) (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yDphenyl]-(E)- vi methylidene}-2-methyl-4-(3,4, 5-trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6- Yvy one, YYA 111) (48,9aR)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)phenyl]-(E)- 11 methylidene}-2-propyl-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6- vy. one, YY 112) (4R,9aS)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1 -yDphenyl]-(E)- vy methylidene}-2-propyl-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6- yyy one, ‏رق‎ ‎113) (4R*,9aS*)-2-acetyl-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)phenyl]- ٠ (E)-methylidene}-4-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydropyrido[ 1 ,2-a]pyrazin-6-one, va 114) (4R*,9aS*)-2-methanesulfonyl-7-{1 -[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- 77 yl)phenyl]-(E)-methylidene}-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a] 778 pyrazin-6-one, and 11 115) (4R*,9a8*)-7-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)phenyl]-(E)- Yee methylidene}-6-o0x0-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-2- ١ carboxylic acid dimethylamide. yey ‏أو الملح‎ (compound) ‏يشتمل على المركب‎ (pharmaceutical agent) ‏عامل دوائي‎ -78 ١ ‏كمقوم نشط‎ YY ‏إلى‎ ١ ‏المقبول صيدلانياً منه طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ (salt) -(active ingredient) ¥ ‏الذي هوعامل‎ (YA ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (pharmaceutical agent) ‏؟- العامل الدوائي‎ 4 ١ -amyloid-B ‏وقائي أوعلاجي لمرض تسببه مادة نشوانية-8‎ oar) ‏طبقا لعنصر الحماية 749 حيث يكون‎ (pharmaceutical agent) ‏العامل الدوائي‎ -©١0 ١ ‏عته الشيخوخة» عرض‎ Alzheimer ‏هو مرض‎ amyloid-B ‏الذي تسببه مادة نشوانية-8‎ " ‏أوالداء النشواني.‎ Down ¥
SA6270432A 2005-11-24 2006-11-22 مركب سيناميد ثنائي دائري SA06270432B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005337963 2005-11-24
JP2006205538 2006-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270432B1 true SA06270432B1 (ar) 2011-06-22

Family

ID=38067057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA6270432A SA06270432B1 (ar) 2005-11-24 2006-11-22 مركب سيناميد ثنائي دائري

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8048878B2 (ar)
EP (1) EP1953158B1 (ar)
JP (1) JP5178203B2 (ar)
KR (1) KR101296239B1 (ar)
AR (1) AR057915A1 (ar)
AU (1) AU2006317468B2 (ar)
BR (1) BRPI0618890A2 (ar)
CA (1) CA2629512C (ar)
CR (1) CR9983A (ar)
EA (1) EA014427B1 (ar)
EC (1) ECSP088466A (ar)
ES (1) ES2394364T3 (ar)
GE (1) GEP20115172B (ar)
HK (1) HK1122806A1 (ar)
HN (1) HN2008000792A (ar)
MA (1) MA29968B1 (ar)
ME (1) ME00040B (ar)
MY (1) MY144596A (ar)
NO (1) NO20082805L (ar)
NZ (1) NZ568422A (ar)
PE (1) PE20071029A1 (ar)
PL (1) PL1953158T3 (ar)
RS (1) RS20080242A (ar)
SA (1) SA06270432B1 (ar)
TW (1) TWI370130B (ar)
WO (1) WO2007060821A1 (ar)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1757591A4 (en) 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
JPWO2006046575A1 (ja) 2004-10-26 2008-05-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の非晶質体
NZ568050A (en) 2005-11-24 2010-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
US7482345B2 (en) * 2005-12-05 2009-01-27 Meng-Hsin Chen P38 kinase inhibiting agents
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
TW200848054A (en) * 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
EP2152695A2 (en) * 2007-06-01 2010-02-17 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP5121346B2 (ja) * 2007-08-07 2013-01-16 国立大学法人 長崎大学 光学活性プロリンエステル誘導体およびｎ−ホルミル光学活性プロリン誘導体の製造方法
AU2008292390B2 (en) 2007-08-31 2013-04-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
JPWO2009081959A1 (ja) 2007-12-26 2011-05-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの製造方法
CN101952275B (zh) 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
AU2009313524A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
EP2356115A1 (en) * 2008-11-06 2011-08-17 Schering Corporation Gamma secretase modulators
KR101293421B1 (ko) 2008-11-10 2013-08-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 감마 분비효소 조절제
MX2011005046A (es) * 2008-11-13 2011-06-01 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
CA2749702A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of tetrahydrotriazolopyridine derivative and crystal thereof
NZ594776A (en) 2009-02-26 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
JP2012176901A (ja) * 2009-09-25 2012-09-13 Eisai R & D Management Co Ltd 新規ベンゾニトリル化合物およびその製造方法
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
EP2589595A4 (en) * 2010-06-15 2013-11-27 Eisai R&D Man Co Ltd MEANS FOR THE TREATMENT OF HCV INFECTIONS
JP6095208B2 (ja) * 2012-12-04 2017-03-15 学校法人慶應義塾 環化化合物の製造方法、及び、環化化合物を含有する溶液の発光方法
HUE058802T2 (hu) * 2016-12-09 2022-09-28 Denali Therapeutics Inc RIPK1 inhibitorokként alkalmas vegyületek
CN110914275A (zh) 2017-05-17 2020-03-24 戴纳立制药公司 化合物、组合物及方法
IL291866A (en) * 2019-10-07 2022-06-01 De Shaw Res Llc Heterocyclic aryl compounds as Shaker kv1.3 potassium channel blockers

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508718A (en) 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
DE3689506D1 (de) 1985-10-09 1994-02-17 Shell Int Research Neue Acrylsäureamide.
US4783463A (en) 1985-10-23 1988-11-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
DE3541716A1 (de) 1985-11-26 1987-05-27 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue acrylsaeureamide
FI91754C (fi) 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
IT1205834B (it) * 1987-04-22 1989-03-31 Elbart Derivati tiodiossolanici ad attivita' mucolitica a procedimento per la loro preparazione
FI902321A0 (fi) 1989-05-19 1990-05-09 Eisai Co Ltd Butensyraderivat.
JPH03206042A (ja) 1990-01-06 1991-09-09 Takeda Chem Ind Ltd 降圧剤
ES2100943T3 (es) 1990-02-08 1997-07-01 Eisai Co Ltd Derivado de bencenosulfonamida.
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
JPH08283219A (ja) 1995-04-07 1996-10-29 Eisai Co Ltd アラルキルアミノアルキルアミド誘導体
BR9709230A (pt) 1996-05-10 1999-08-10 Icos Corp Composto
JP2000515153A (ja) 1996-07-22 2000-11-14 モンサント カンパニー チオールスルホンアミド メタロプロテアーゼインヒビター
WO1998024785A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
ATE244715T1 (de) 1997-03-31 2003-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Azol-verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
JP3108997B2 (ja) 1997-03-31 2000-11-13 武田薬品工業株式会社 アゾール化合物、その製造法および用途
TW379224B (en) 1997-12-02 2000-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives
KR20010033811A (ko) 1997-12-31 2001-04-25 토마스 안 빅토리아 2차 및 3차 아민을 함유하는 약제의 물에 용해가능한프로드럭 및 그것의 제조방법
GB9816984D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
MXPA01008606A (es) 1999-02-26 2003-05-05 Merck & Co Inc Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.
AU2899400A (en) 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
EP1264820A4 (en) 2000-03-14 2004-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co amide compounds
US20010051642A1 (en) 2000-04-17 2001-12-13 Kyunghye Ahn Method for treating Alzheimer's disease
WO2001081312A2 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
AU2956702A (en) 2000-12-04 2002-06-18 Hoffmann La Roche Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
GB0108770D0 (en) * 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
CA2458029A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
CA2460541A1 (en) 2001-09-14 2003-04-03 Helle Birk Olsen Novel ligands for the hisb10 zn2+ sites of the r-state insulin hexamer
CA2468544A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
BR0215182A (pt) 2001-12-20 2004-10-19 Bristol Myers Squibb Co Derivados de (alfa)- (n-sulfonamido) acetamida como inibidores de (beta)-amilóide
JP2003206280A (ja) 2001-12-28 2003-07-22 Takeda Chem Ind Ltd ビアリール化合物およびその用途
EP1509505A2 (en) 2002-01-23 2005-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. SMALL MOLECULE MODULATORS OF THE 5&minus;HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
GB0207436D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2486376A1 (en) 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
PT1511710E (pt) 2002-05-31 2014-02-26 Proteotech Inc Compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças da amiloide e sinucleínopatias tais como doença de alzheimer, diabetes do tipo 2, e doença de parkinson
WO2004002478A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating alzheimer's disease using hydroxyethylene compounds containing a heterocyclic amide bond isostere
RS20050019A (en) 2002-07-12 2007-09-21 Sanofi - Aventis Pharma Deutschland Gmbh., Heterocyclically substituted benzoylureas,method for their production and their use as medicaments
US6900354B2 (en) 2002-07-15 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 3-phenyl-propionamido, 3-phenyl-acrylamido and 3-phenyl-propynamido derivatives
EP1594847A2 (en) 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
AP2331A (en) 2003-12-22 2011-12-05 Pfizer Triazole derivatives as vasopressin antagonists.
WO2005072731A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
EP1730118A1 (en) 2004-02-12 2006-12-13 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
EP1757591A4 (en) 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
JP2008509982A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 プロシディオン・リミテッド アリール尿素誘導体
JPWO2006046575A1 (ja) 2004-10-26 2008-05-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の非晶質体
US20060241038A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for Abeta related disorders
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
JPWO2007058304A1 (ja) 2005-11-18 2009-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
US20090270623A1 (en) 2005-11-18 2009-10-29 Naoyuki Shimomura Process for production of cinnamide derivative
NZ568050A (en) 2005-11-24 2010-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
US20070117839A1 (en) 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
CA2643796A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Polycyclic cinnamide derivatives
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
AU2008214372A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic agents
WO2008137102A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Torreypines Therapeutics, Inc. Methods of modulating amyloid beta and compounds useful therefor
JP5209043B2 (ja) 2007-05-07 2013-06-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ガンマセクレターゼ調節剤
BRPI0811993A2 (pt) 2007-05-11 2014-11-18 Hoffmann La Roche " hetarilanilinas como moduladores para beta-amiloide ".
WO2008156580A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives for treating alzheimer's disease and related conditions
PE20090957A1 (es) 2007-08-06 2009-07-13 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa

Also Published As

Publication number Publication date
KR101296239B1 (ko) 2013-08-13
JPWO2007060821A1 (ja) 2009-05-07
AR057915A1 (es) 2007-12-26
AU2006317468B2 (en) 2011-10-13
EA014427B1 (ru) 2010-12-30
MA29968B1 (fr) 2008-11-03
EP1953158B1 (en) 2012-09-12
ECSP088466A (es) 2008-08-29
WO2007060821A1 (ja) 2007-05-31
ES2394364T3 (es) 2013-01-31
MY144596A (en) 2011-10-14
JP5178203B2 (ja) 2013-04-10
NO20082805L (no) 2008-08-20
HK1122806A1 (en) 2009-05-29
US20090181945A1 (en) 2009-07-16
EP1953158A1 (en) 2008-08-06
EP1953158A4 (en) 2010-09-01
TW200804372A (en) 2008-01-16
TWI370130B (en) 2012-08-11
GEP20115172B (en) 2011-03-10
RS20080242A (xx) 2009-09-08
PL1953158T3 (pl) 2013-02-28
KR20080072057A (ko) 2008-08-05
US8048878B2 (en) 2011-11-01
CA2629512C (en) 2014-04-22
HN2008000792A (es) 2010-09-17
CR9983A (es) 2008-08-21
BRPI0618890A2 (pt) 2013-01-08
AU2006317468A1 (en) 2007-05-31
EA200801417A1 (ru) 2009-02-27
ME00040B (me) 2010-06-10
CA2629512A1 (en) 2007-05-31
NZ568422A (en) 2010-09-30
PE20071029A1 (es) 2007-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270432B1 (ar) مركب سيناميد ثنائي دائري
US7737141B2 (en) Prodrug of cinnamide compound
TWI378091B (en) Multi-cyclic cinnamide derivatives
JP5433418B2 (ja) 多環式化合物
KR101464651B1 (ko) 다환식 신나미드 유도체
US20070117839A1 (en) Two cyclic cinnamide compound
US20090062529A1 (en) Multi-cyclic compounds
SA06270431B1 (ar) مركب سيناميد من نوع مورفولين
TW200848054A (en) Two cyclic oxomorpholine derivatives
CN111867584A (zh) 作为蛋白质精氨酸甲基转移酶的抑制剂的乙二胺-杂环衍生物
BRPI0714167A2 (pt) composto, e, droga