JPWO2009081959A1 - ４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの製造方法 - Google Patents

Abstract

下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、Ａβ産生抑制剤である２環式シンナミド化合物の中間体として有用な下記式（Ｉ）で表される４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩を工業的に有利に製造することができる。

Description

本発明は、アルツハイマー病、ダウン症などのアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生抑制剤として有用な化合物の中間体である４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの製造方法に関する。更には、本発明は、該製造方法に用いる新規化合物にも関する。

下記式

［式中、

は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ_１は、１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジニル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｃ１−６アルキル基、水酸基などを示し、Ｚ_１は、置換されてもよいメチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｐ、ｑおよびｒは、０ないし２の整数を示す。］で表される２環式シンナミド化合物は、Ａβ産生抑制剤として知られている（特許文献１）。当該特許文献１には、実施例化合物の中間体として、下記式（Ｉ）

で示される化合物に代表されるような４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン化合物が開示されている。

国際公開第０７／０６０８２１号パンフレット

しかしながら、かかる化合物の製造方法は、高価な試薬を用いること、カラム精製の必要性や工程数の多さから、収率なども高くないこと、また環境に対する負荷も小さくないことから、必ずしも工業的製法として十分とは言えなかった。

そこで、発明者が鋭意検討の結果、本発明を見出すに至った。
すなわち、本発明は、
（１）下記式（ＩＩ−ａ）

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、下記式（Ｉ−ａ）

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記定義と同じ意味を示す。］で表される化合物またはその塩を製造する、４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩の製造方法、
（２）Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、（１）記載の製造方法、
（３）下記式（ＩＩ）

で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、下記式（Ｉ）

で表される化合物またはその塩を製造する、４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩の製造方法、
（４）下記式（ＩＩ−ｂ）

で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、下記式（Ｉ−ｂ）

で表される化合物またはその塩を製造する、（４Ｓ，９ａＲ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩の製造方法、
（５）下記式（ＩＩ−ｃ）

で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、下記式（Ｉ−ｃ）

で表される化合物またはその塩を製造する、（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩の製造方法、
（６）下記式（ＩＩ−ａ）

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（７）下記式（ＩＩ）

で表される化合物またはその塩、
（８）下記式（ＩＩ−ｂ）

で表される化合物またはその塩、および
（９）下記式（ＩＩ−ｃ）

で表される化合物またはその塩
に関する。

本発明により、Ａβ産生抑制剤である２環式シンナミド化合物の中間体として有用な４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンを工業的に有利に製造することができる。また、本発明により、該製造に用いる新規化合物も提供される。

以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
本発明の製造方法にかかる前記式（ＩＩ−ａ）および（Ｉ−ａ）における、「ハロゲン原子」、「Ｃ１−６アルキル基」および「Ｃ１−６アルコキシ基」とは以下の意味を有する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。

「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。

「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基が酸素原子に置換した基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

本発明の製造方法における分子内縮合反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルのようなエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、ニトリル類であり、より好適には、アセトニトリルである。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜３０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜４８時間であり、より好適には、３０分〜２時間である。

上記反応は、塩基存在下で反応を行ってもよい。塩基としては、例えば、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されない。具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような無機塩基類；ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属類の酢酸塩またはトリエチルアミンのような有機塩基類等を挙げることができ、好適には有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
塩基は、前記式（ＩＩ−ａ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ−ａ）と記載することがある。他の式で表される化合物も同様に記載することがある。）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩ−ｂ）または化合物（ＩＩ−ｃ）、あるいはそれらの塩１モルに対し、０．５〜５モル当量用いることができ、好適には、１〜３モル当量である。なお、使用する原料の塩によっては塩基の使用量を０．５〜２当量の範囲で適宜増減することができる。

さらに、上記反応は、縮合剤の存在下で反応を行ってもよい。縮合剤としては、例えば、クロロぎ酸イソブチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホナート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ［商標］）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック クロリド（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、クロロぎ酸エチル、クロロジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）などが挙げられ、好ましくは、クロロぎ酸イソブチルである。
縮合剤は、化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩ−ｂ）または化合物（ＩＩ−ｃ）の１モル当量に対し、０．５〜５モル当量用いることができ、好適には、１〜３モル当量である。
必要に応じて、モレキュラーシーブ等の脱水剤を添加してもよい。

化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩ−ｂ）および化合物（ＩＩ−ｃ）は、いずれも新規化合物であり、下記実施例に従って、または下記実施例に類似の方法に従って、合成することができる。
また、化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩ−ｂ）および化合物（ＩＩ−ｃ）、並びに化合物（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（Ｉ−ｃ）は塩であってもよく、具体的には、例えば、ハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられ、好ましくはハロゲン化水素酸塩、無機酸塩、有機スルホン酸塩が挙げられ、より好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩が挙げられる。
また、化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩ−ｂ）および化合物（ＩＩ−ｃ）、並びに化合物（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（Ｉ−ｃ）は、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体などの異性体および異性体混合物を含み、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０〜３０℃の範囲で、好ましくは約２５℃を意味する。

また、ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
ＨＰＬＣ条件：
分析例１：実施例１の各ステップにおける分析に使用した。
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（登録商標）（１５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．，ＯＤＳ５μｍ，財団法人化学品検査協会）
移動相：
Ａ液：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ／７０％ＨＣｌＯ_４＝９９０／１０／１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ／７０％ＨＣｌＯ_４＝１００／９００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
グラジェント（ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）／Ｂｃｏｎｃ．（％））：
０．０１／４０→５／４０→１８／１００→２５／１００→２５．０１／４０→３０／ｓｔｏｐ
流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ：３５℃
化合物（Ｉｂ）の保持時間：Ｒｔ＝７．４ｍｉｎ，原料（ＩＩｂ）：Ｒｔ＝２．９ｍｉｎ．

分析例２：実施例２の各ステップにおける分析に使用した。
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（登録商標）（１５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．，ＯＤＳ５μｍ，財団法人化学品検査協会）
移動相：
Ａ液：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ／７０％ＨＣｌＯ_４＝９９０／１００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ／７０％ＨＣｌＯ_４＝１００／９００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
グラジェント（ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）／Ｂｃｏｎｃ．（％））：
０／４０→２０／４０→４０／１００→４５／１００→４５．０１／４０→６０／ｓｔｏｐ
流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ：４０℃
化合物（Ｉｃ）の保持時間：Ｒｔ＝５．１±０．５ｍｉｎ，原料（ＩＩｃ）
：Ｒｔ＝２．３±０．５ｍｉｎ．

なお、下記実施例の構造式中で示される略号は以下のとおりである。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｐｈ：フェニル基

実施例１
１）（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン二酸メチルの合成

窒素気流下、（２Ｒ）−２−アミノヘキサン二酸（１００ｇ，０．６２ｍｏｌ）をメタノール（１０００ｍＬ）中、攪拌しながら溶解して−２０℃に冷却した。反応溶液に塩化チオニル（１００ｍＬ，１．３７ｍｏｌ）を滴下後、２０℃で、１８時間攪拌した。内温を９℃に冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液（３６．４％，４３０ｍＬ）を滴下し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１７６．４ｇ，０．８１ｍｏｌ）を加えてメタノール（２０ｍＬ）で洗いこんだ。反応溶液にさらに炭酸カリウム水溶液（３６．４％，２７０ｍＬ）を滴下し、２０℃で３．５時間攪拌した。反応溶液に水（７００ｍＬ）を加えてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０００ｍＬ）で抽出し、有機層を１０％食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを用いて減圧下共沸濃縮を行い、標記化合物の粗体（１９１．３ｇ）を得た。収率９４．５％（ＨＰＬＣ定量）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３５（１Ｈ，ｂｒ−ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｂｒ−ｄ）．

２）［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ）トルエン溶液（６５％、８０６ｇ，２．５９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０５０ｍＬ）に溶解し、反応溶液を攪拌下内温−１５．８℃に冷却した。反応溶液に（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン二酸メチルのテトラヒドロフラン溶液（４１７ｇ，含量３６．０％，０．５１８ｍｏｌ）を滴下し（内温−５．７℃以下）、２５℃で１８時間攪拌した。反応溶液を８．４℃に冷却した５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０７４ｍＬ）へ攪拌下送液した。反応溶液をＴＨＦ（６６．７ｇ）でリンス後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１１９ｇ）を投入した。２５℃で、水層を分離後、有機層を２０％塩化アンモニウム水溶液（７５０ｍＬ）、２０％食塩水（７５０ｍＬ）で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去後、トルエンを用いて減圧下共沸濃縮を行って標記化合物の粗体（１１６．１ｇ，含量９３．３％）を得た。収率９０．１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．７４（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．４６−３．６０（２Ｈ，ｂｒ−ｍ），３．６０−３．７４（４Ｈ，ｂｒ−ｍ），４．６０−４．７８（１Ｈ，ｂｒ−ｍ）．

３）（４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素雰囲気下、［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体（２８０ｇ，含量８３．３％，１．２０ｍｏｌ）のアセトン（８４０ｍＬ）溶液に２２℃にて２，２−ジメトキシプロパン（７３８ｍＬ，６．００ｍｏｌ）、（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸（２８ｇ，０．１２ｍｏｌ）を加えて同温にて１９時間攪拌した。溶液を内温−１４℃に冷却後、水（８４０ｍＬ）を滴下して４０分間攪拌した。５％重曹水（８４０ｍＬ）を投入後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３２００ｍＬ）で抽出した。水層をさらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を２０％食塩水（８４０ｍＬ）で洗浄後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗体（２９７．２ｇ，含量８５．８％）を得た。収率９３．０％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｂｒｓ），１．４２−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９５（１Ｈ，ｂｒ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｂｒｄ−ｌｉｋｅ），３．７４（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊａｖ．＝７．６Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ）．

４）（４Ｒ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を−１５℃に冷却後、（４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体（６．００ｇ，含量９４．２％）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１時間攪拌した。この溶液にベンジルブロミド（３．２０ｍＬ）を滴下し、−２０℃にて１７時間攪拌した。反応溶液に４０％ジメチルアミン水溶液（２．３３ｇ）を添加後、内温５０℃まで加熱して３０分間攪拌した。内温９℃まで冷却後、反応溶液に水（２８ｍＬ）とｎ−ヘプタン（２８ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液（２８ｇ）、５％重曹水（２８ｇ）、水（１７ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗体（７．９３ｇ，含量９８．７％）を得た。収率＞９９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７０−３．９５（１Ｈ，ｂｒ−ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊａｖ．＝７．６Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

５）［（１Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、（４Ｒ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１０６．６ｇ，２９３ｍｍｏｌ）をメタノール（５３３ｍＬ）に攪拌しながら溶解し、内温７．５℃にて５Ｎ塩酸水（１０６．６ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温に昇温後、同温で２時間撹拌した。反応溶液に１０％食塩水（５３３ｍＬ）を投入後、トルエン（１０６６ｍＬ）で抽出した。有機層を５％重曹水（５３３ｍＬ）、１０％食塩水で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗体（９９．４ｇ，含量８９．３％）を得た。収率９３．７％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２０−２．９０（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．５０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５０−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

６）（｛（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、［（１Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体（９８ｇ，含量８９．３％，２７１ｍｍｏｌ）をトルエン（７８８ｍＬ）に攪拌下溶解し、この溶液にＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム硫酸水素塩（１８．４ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を加え、内温７．８℃に冷却した。反応溶液に２５％水酸化ナトリウム水溶液（３１５ｍＬ）を加えた後に、２−ブロモエタン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍＬ，８１８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２１時間攪拌した。反応溶液を内温２０℃まで昇温した後に、５０％ジメチルアミン水溶液（１４２．６ｍＬ）を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液に１０％硫酸水素カリウム水溶液（１４０１ｍＬ）を加えて混合した後に水層を分離し、有機層を５％重曹水（４３８ｍＬ）、５％食塩水（４３８ｍＬ）で順次洗浄した後に減圧下溶媒を留去して、標記化合物の粗体（１３９．８ｇ，含量７６．８％）を得た。収率９０．６％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，９．４Ｈｚ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊａｖ．＝７．２Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

７）（｛（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸の合成

窒素気流下、（｛（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体（３６３．０ｇ，含量７９．９％，６６２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８７０ｍＬ）に溶解し、室温にてメタノール（１４５ｍＬ）を攪拌下加えた。同温にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９０ｍＬ）を投入後、反応溶液を内温４５℃を確認してから１時間攪拌した。反応溶液を内温２０℃まで冷却後、ｎ−ヘプタン（１７４０ｍＬ）と水（２９００ｍＬ）を加えて混合して静置後、有機層を分離した。水層を内温１１℃に冷却後、５Ｎ塩酸水（３７７ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチル（２９００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を１０％食塩水（８７０ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗体（２８９．２ｇ，８９．６％）を得た。収率９８．９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０−３．８５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．

８）（｛（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ジシクロヘキシルアミン（１：１）（種結晶）の合成

窒素雰囲気下、（｛（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸の粗体（５５５ｍｇ，含量９２．０％，１．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）とｎ−ヘプタン（５．０ｍＬ）に室温にて溶解し、反応溶液にジシクロヘキシルアミン（２６５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加後、同温にて４４時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、ｎ−ヘプタン（１．６７ｍＬ）で３回洗浄し、減圧乾燥して標記化合物（１．６１ｇ）を得た。収率＞９９％。

９）（｛（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ジシクロヘキシルアミン（１：１）の合成

窒素気流下、（｛（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸の粗体（２６７．９ｇ，含量８９．６％，６２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２４００ｍＬ）に溶解し、さらにｎ−ヘプタン（１２００ｍＬ）を加えて２３℃にて攪拌した。この溶液にジシクロヘキシルアミン（１３８ｍＬ，６９２ｍｍｏｌ）を添加後、実施例８で得られた種結晶（２４０ｍｇ）を添加し、同温にて２１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、酢酸エチル：ｎ−ヘプタンの１：１混合液（４８０ｍＬ）で洗浄し、１時間通風乾燥して、標記化合物（３６９ｇ）を得た。収率＞９９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．６８（４Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．８６（４Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．７２−２．８８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．１０−３．５０（１３Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ）．

１０）（５Ｒ）−５−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］モルホリン−３−オンの合成

窒素気流下、（｛（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ジシクロヘキシルアミン（１：１）（３１０．０ｇ，５５０．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２１７０ｍＬ）／アセトン（９３０ｍＬ）懸濁液に攪拌下、内温７．５℃にて５％硫酸水（３１００ｇ）を滴下した。１７分間攪拌後、有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣にメタノール（９３０ｍＬ）を加えて減圧濃縮後、得られた粗体（２３９．８ｇ）をメタノール９３０ｍＬに溶解した。この溶液を攪拌下８℃に冷却後、濃硫酸（６４．６ｍＬ）を滴下し、混合物を４５℃の水浴中で加温しながら２．５時間攪拌した。内温９．７℃に冷却後、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３６０ｍＬ）を滴下して３０分間攪拌した。さらに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３６ｍＬ）を追加して１時間攪拌後、５Ｎ塩酸水（６０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３１００ｍＬ）、水（２１７０ｍＬ）を加えて分液後、有機層を１０％食塩水（９３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２０ｍＬ）を添加して共沸濃縮を行った後、標記化合物の粗体（１１８．２ｇ，含量９２．４％）を得た。収率７５．３％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８５（６Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

１１）（３Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、（５Ｒ）−５−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］モルホリン−３−オン（１０８．０ｇ，４１０．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０００ｍＬ）に溶解し、内温２２℃にて攪拌した。反応溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１３４．３ｇ，６１５．２ｍｍｏｌ）を滴下後、同温にて４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．０１ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を添加して１６時間攪拌した。混合液を７．７℃に冷却後、イミダゾール（２８ｇ，４１０．１ｍｍｏｌ）を加え、８５分間攪拌した。反応溶液をトルエン（１０００ｍＬ）で希釈後、有機層を１％塩酸水（１０８０ｍＬ）、５％重曹水（５４０ｍＬ）、５％食塩水（５４０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗体（１８７．８ｇ，含量８３．３％）を得た。収率＞９９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．８５（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．９８−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

１２）（３Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−［（ジフェノキシフォスフォリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、（３Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを（６３．０ｇ，含量７９．４％）をテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）とトルエン（１５０ｍＬ）に溶解後、−２５℃に冷却してジフェニル クロロホスフェート（３１．４ｍＬ）を加え、テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）で洗いこんだ。この混合液に同温にてリチウムヘキサメチルジシラジド テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ：１６５．１ｍＬ，１６５．１ｍｍｏｌ）を滴下後、１８時間攪拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液（５００ｇ）とトルエン（２５０ｍＬ）を加えて抽出後、有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液（５００ｇ）、５％重曹水（５００ｇ）、５％食塩水（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン（１５０ｍＬ）を加えて減圧下共沸濃縮を行い、標記化合物の粗体（１００．３ｇ，含量８９．３％）を得た。収率＞９９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．３０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１５−７．４０（１５Ｈ，ｍ）．

１３）（３Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

（３Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−［（ジフェノキシフォスフォリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１７．４ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８７．０ｍＬ）とトルエン（１７．４ｍＬ）に溶解し、水（１．０５ｍＬ，５８．４ｍｍｏｌ）と３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（７．７１ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を加えて窒素置換した後に、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．０ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を加えて再度窒素置換した。反応溶液を内温８５〜１０６℃で２．５時間攪拌後、内温５０℃まで冷却して５０％メタノール水溶液（１７４ｇ）を投入した。内温３５℃でｎ−ヘプタン（１３９ｍＬ）を加え、混合物をセライトでろ過し、ｎ−ヘプタン（３５ｍＬ）でリンス後分液した。有機層を５０％メタノール水溶液（１７４ｇ）で２回、５％食塩水（８７ｇ）、水（８７ｇ）で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、ｎ−ヘプタン（５２ｍＬ）で減圧下共沸濃縮を行って、更にメタノール（８７ｍＬ）で減圧下置換濃縮して、標記化合物の粗体（１１．８ｇ）を得た。収率８４．８％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．５０（５Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

１４）（３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−ヒドロキシブチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

（３Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．８３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２４．２ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−Ｃ（５０％含水，２．４２ｇ）を加えて水素加圧下（２ＭＰａ）、７０℃にジャケットを設定して１９時間攪拌した。セライトにてろ過後、メタノール（１０ｍＬ）でケークを洗浄した。ろ液を減圧下濃縮後、アセトニトリル（２４ｍＬ）で減圧下置換濃縮し、標記化合物の粗体（３．６３ｇ，含量８９．５％）を褐色油状物として得た。収率８８．２％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９８−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ）．

１５）４−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸の合成

窒素雰囲気下、（３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−ヒドロキシブチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体（２．１５ｇ，含量８６．４％，５．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．７ｍＬ）と水（１０．７ｍＬ）に室温にて攪拌下溶解し、溶液を８℃に冷却した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（４６３ｍｇ）、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）（８６．１ｍｇ）を添加後、同温にて反応溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素含量１１．９％，８．５９ｍＬ）を内温２０℃以下で滴下した。１時間攪拌後、反応溶液にトルエン（１０．７ｍＬ）を加え、さらに１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０．７ｍＬ）を加えた。室温まで昇温して３０分間攪拌後、反応溶液に５Ｎ塩酸水（３．２２ｍＬ）を滴下し、水層を分離した。有機層に攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．５ｍＬ）加えて有機層を除去後、酢酸エチル（２１．５ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を５％食塩水（１０．７ｍＬ）、水（１０．７ｍＬ）で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物の粗体（２．５５ｇ，含量９２．８％）を得た。収率＞９９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９０−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ）．

１６）４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸 塩酸塩（種結晶）の合成

窒素雰囲気下、４−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸（４２０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２．１ｍＬ）に溶解し、攪拌下濃塩酸（０．１８６ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で６２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却して４５分間攪拌後、懸濁液をさらに４℃に冷却して２．３時間攪拌した。結晶を濾取後、あらかじめ４℃に冷却済みの１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して標記化合物（２２１ｍｇ）を得た。収率６２．５％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．２８（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．１Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．１Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．

１７）４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸 塩酸塩の合成

窒素雰囲気下、４−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸（８８０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２．４ｍＬ）に溶解し、攪拌下濃塩酸（０．３５４ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却後、同温にて実施例１６で得られた標記化合物の種結晶（約１ｍｇ）を添加して２時間１０分攪拌した。酢酸エチル（８．０ｍＬ）を１５分間かけて滴下後、懸濁液を４℃に冷却して１１時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、酢酸エチル（４℃に冷却済み、１．６ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥して標記化合物（７４１ｍｇ）を得た。収率５５．７％。

１８）（４Ｓ，９ａＲ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（１Ｈ）−オンの合成

ｉ）分子内縮合反応
窒素気流下、４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸 塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０４ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に０℃にてクロロぎ酸イソブチル（０．０９１ｍＬ，０．７０４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温後２時間攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加えて、有機層を抽出した後に、有機層を１Ｎ塩酸水、５％重曹水、５％食塩水、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、標記化合物の粗体を得た。収量１６４ｍｇ［ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液（１．９９ｇ）としてＨＰＬＣ定量］。収率９７．９％。

ｉｉ）結晶化精製
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸 塩酸塩（３５８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を上記反応条件のうち反応溶媒としてテトラヒドロフラン（３．５８ｍＬ）を用いて得られた粗体にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．７２ｍＬ）を加えて５０℃で攪拌した。反応溶液に種結晶を添加後、室温まで冷却し、さらにｎ−ヘプタン（２．１５ｍＬ）を加えて同温にて１時間攪拌した。懸濁液を−３０℃まで冷却して２時間攪拌後、結晶をｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃にて減圧乾燥して標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。収率８０．１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ）．

実施例２
１）（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン二酸メチルの合成

窒素気流下、（２Ｓ）−２−アミノヘキサン二酸（５００ｇ，３．１０ｍｏｌ）をメタノール（５０００ｍＬ）中、攪拌しながら溶解して−１４℃に冷却した。反応溶液に塩化チオニル（８１２ｇ，６．８３ｍｏｌ）を滴下後、２０℃で１６時間攪拌した。内温を９℃以下に冷却し、反応溶液に炭酸カリウム水溶液（３６．４％，２８３０ｇ）を滴下した。続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（８８０．０ｇ，４．０３ｍｏｌ）を加えてメタノール（１００ｍＬ）で洗い込んだ。反応溶液にさらに炭酸カリウム水溶液（３６．４％，１８６０ｍＬ）を滴下し、２５℃で３時間攪拌した。反応溶液に水（３５００ｍＬ）を加えてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１５００ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを用いて減圧下共沸濃縮を行い、この濃縮残渣をテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）で溶解して標記化合物の粗体のテトラヒドロフラン溶液（２１８４ｇ、含量３５．１％）を得た。収率８６．０％（ＨＰＬＣ定量）。

２）［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ）トルエン溶液（６５％、１９７９ｇ，６．３９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５８１ｍＬ）に溶解し、反応溶液を攪拌下内温−１３℃に冷却した。反応溶液に（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン二酸メチルのテトラヒドロフラン溶液（１０５０ｇ，含量３５．１％，１．２７ｍｏｌ）を滴下し（内温−５．５℃以下）、テトラヒドロフラン（５７ｍＬ）で洗い込んだ。反応溶液を２５℃で１８時間攪拌した後に９．２℃に冷却した。反応溶液を１０℃に冷却した５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４８４３ｍＬ）へ攪拌下送液した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３６８８ｍＬ）を投入した。水層を分離後、有機層を２０％塩化アンモニウム水溶液（１８４４ｍＬ）、２０％食塩水（１８４４ｍＬ）で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去後、トルエンを用いて減圧下共沸濃縮を行い、残渣をアセトン（７３８ｍＬ）に溶解して標記化合物の粗体のアセトン溶液（７９１．９ｇ，含量３３．２％）を得た。収率８８．３％。

３）（４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素雰囲気下、［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルのアセトン溶液（２ロット混合：７３７．３ｇ，含量３３．２％，７６１．２ｇ，含量３２．２％；２．１０ｍｏｌ）にアセトン（１９３ｍＬ）と２，２−ジメトキシプロパン（１０９３．０ｇ，１０．５ｍｏｌ）を加えた。この溶液に攪拌下（１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸（４８．７ｇ，０．２１ｍｏｌ）を加えて２１℃にて１９時間攪拌した。溶液を内温−１０℃に冷却後、水（１４６９ｍＬ）を滴下して５０分間攪拌した。５％重曹水（１４６９ｇ）を投入後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４８９５ｍＬ）で抽出した。有機層を５％食塩水（１４６９ｇ）で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて減圧下共沸濃縮を行い、残渣をテトラヒドロフラン（４９０ｍＬ）に希釈して標記化合物の粗体のテトラヒドロフラン溶液（９４５．８ｇ，含量５１．９％）を得た。収率８５．５％。

４）（４Ｓ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０２．１ｇ，２．６９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７１７ｍＬ）懸濁液を−１２℃に冷却後、（４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル粗体のテトラヒドロフラン溶液（９４５．８ｇ，含量５１．９％，１．７９ｍｏｌ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。この溶液にベンジルブロミド（３９９．１ｇ，２．３３ｍｏｌ）を滴下し、テトラヒドロフラン（２４．６ｍＬ）で洗い込んだ後に、−１２℃にて２２時間攪拌した。反応溶液に５０％ジメチルアミン水溶液（１６１．８ｇ，１．７９ｍｏｌ）を添加後、内温５０℃まで加熱して６０分間攪拌した。ジャケットに冷水（８℃設定）を循環して冷却しながら、反応溶液に水（２４２９ｇ）を添加後、ｎ−ヘプタン（２４５３ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液（２４５３ｇ）、５％重曹水（２４５３ｇ）、水（１４７２ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール（１４７２ｍＬ）にて溶解して標記化合物の粗体のメタノール溶液（１７９６．２ｇ，含量３４．１％）を得た。収率９３．９％。

５）［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、（４Ｓ）−４−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルのメタノール溶液（１７６０．７ｇ，１．６５ｍｏｌ）にメタノール（１５５９ｍＬ）を添加し、この溶液に攪拌下内温１１．４℃にて５Ｎ塩酸水（６００ｍＬ）を滴下した。反応溶液を９℃で５時間撹拌した。反応溶液に１０％食塩水（３００２ｍＬ）を投入後、トルエン（６００４ｍＬ）で抽出した。有機層を５％重曹水（３００２ｍＬ）、１０％食塩水（３００２ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をトルエンで希釈して標記化合物粗体のトルエン溶液（２００７．６ｇ，含量２４．５％）を得た。収率９２．１％。

６）（｛（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、反応容器にＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム硫酸水素塩（９０．８ｇ，０．２６７ｍｏｌ）、［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル粗体のトルエン溶液（１９８４ｇ，含量２４．５％，１．５０ｍｏｌ）、トルエン（２０９７ｍＬ）を順次投入し、この混合溶液を内温１１℃に冷却した。反応溶液に２５％水酸化ナトリウム水溶液（１５５７ｍＬ）を滴下後、２−ブロモエタン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７８２．０ｇ，４．０１ｍｏｌ）を加え、８〜９℃にて２２時間攪拌した。反応溶液に２−ブロモエタン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６ｇ）を追加してさらに２時間攪拌後、反応溶液に５０％ジメチルアミン水溶液（６０３．０ｇ）を加えて同温にて１時間攪拌した。下層を抜液後、有機層に１０％硫酸水素カリウム水溶液（６９１８ｇ）を加えて混合した後に水層を分離し、有機層を５％重曹水（２１６２ｇ）、５％食塩水（２１６２ｇ）で順次洗浄した後に減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン（８６５ｍＬ）で希釈して標記化合物の粗体のテトラヒドロフラン溶液（１４８０．８ｇ，含量４４．６％）を得た。収率＞９９％。

７）（｛（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸の合成

窒素気流下、（｛（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体のテトラヒドロフラン溶液（１４５１．２ｇ，含量４４．６％，１．４８ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０３７ｍＬ）、メタノール（３２４ｍＬ）を順次添加し、この混合液に攪拌下１５℃にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６４７ｍＬ）を投入した。ジャケット温度を６０℃に設定後、反応溶液の温度が５０℃以上で３時間攪拌した。反応溶液を内温１８℃まで冷却後、ｎ−ヘプタン（３８８３ｍＬ）と水（６４７２ｍＬ）を加えて混合して静置し、有機層を分離した。水層を内温１７℃に冷却後、５Ｎ塩酸水（８４１ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチル（６４７２ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を水（１９４２ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを用いて減圧下共沸濃縮を行った。残渣を酢酸エチル（９９４ｍＬ）にて希釈して標記化合物の粗体の酢酸エチル溶液（１８２４．８ｇ，含量３０．９％）を得た。収率９９．９％。

８）（｛（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ジシクロヘキシルアミン（１：１）の合成

窒素気流下、（｛（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸の粗体の酢酸エチル溶液（１８２４．８ｇ，含量３０．９％，１．４８ｍｏｌ）に酢酸エチル（４２３９ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（２８１８ｍＬ）を加えて２２℃にて攪拌した。この溶液にジシクロヘキシルアミン（３２３ｍＬ，１．６３ｍｏｌ）を添加後、２０〜２５℃にて４日間激しく攪拌した。ジャケットを５０℃に設定し、スラリーを４０℃以上で３時間攪拌後、２０℃まで攪拌下徐冷した（冷却速度：１０℃／ｈ）。２０℃で１７時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、ケークを酢酸エチル：ｎ−ヘプタンの１：１混合液（１１２８ｍＬ）で洗浄し、１時間通風乾燥した。この湿体結晶を外温４５℃にて減圧乾燥して標記化合物（７６２．８ｇ）を得た。収率９１．７％。

９）（５Ｓ）−５−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］モルホリン−３−オンの合成

窒素気流下、（｛（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エタン酸 ジシクロヘキシルアミン（１：１）（８．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５６ｍＬ）／アセトン（２４ｍＬ）懸濁液に攪拌下、内温７．７℃にて５％硫酸水（８０ｇ）を滴下した。反応溶液を同温にて１５分間攪拌後、メタノール（４ｍＬ）を添加後に有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣にメタノールを用いて減圧下共沸濃縮後、得られた残渣をメタノール（２４ｍＬ）で希釈した。この溶液を攪拌下９℃に冷却後、濃硫酸（３．１ｇ）を滴下し、混合物を外温５０℃に設定して内温４０℃以上で２時間攪拌した。反応溶液を内温１１℃に冷却後、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１２．１ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）を滴下して１１．５時間攪拌した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６４ｍＬ）を添加して４℃に冷却後、攪拌下濃硫酸（０．５ｍＬ）を滴下して液性をｐＨ９に調整した。この反応溶液に水（２４ｍＬ）を加えて２３℃まで昇温し、不溶物を吸引ろ過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６ｍＬ）でリンスした。ろ液とリンス液を液量２８ｇまで減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍＬ）を加えて分液した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４８ｍＬ）を用いて再抽出後、あわせた有機層を１０％食塩水（２４．０ｇ）で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて減圧下共沸濃縮後、標記化合物の粗体（３．７０ｇ，含量９９．５％）を得た。収率９８．４％。

１０）（３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、（５Ｓ）−５−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］モルホリン−３−オンの（２２３．７ｇ，０．８５ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５３５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６３２ｍＬ）を追加添加し、内温２３℃にて攪拌した。反応溶液に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０．４ｇ，０．０８５ｍｏｌ）を添加後、内温９℃まで冷却してジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２７８．０ｇ，１．２７ｍｏｌ）を加えて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）で洗い込んだ。反応溶液を８〜１０℃にて１６時間攪拌した。この反応溶液にイミダゾール（５７．８ｇ，０．８５ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応溶液をトルエン（２２３７ｍＬ）で希釈後、有機層を１％塩酸水（２２３７ｍＬ）で２回洗浄し、その後５％重曹水（１１１９ｍＬ）、５％食塩水（１１１９ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。トルエンを用いて減圧下共沸濃縮を行い、残渣をトルエン（２２４ｍＬ）で希釈して標記化合物の粗体のトルエン溶液（５７０．４ｇ，含量４９．７％）を得た。収率９１．７％。

１１）（３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−［（ジフェノキシフォスフォリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

窒素気流下、（３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル粗体のトルエン溶液（５６７．５ｇ，含量４９．７％，０．７８ｍｏｌ）にトルエン（５１５ｍＬ）、トルエン（１２０５ｍＬ）、ジフェニル クロロホスフェート（２２９．０ｇ，０．８５ｍｏｌ）を順次加え、テトラヒドロフラン（１３４ｍＬ）で洗い込んだ。この混合液に−１４℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ：８３５．０ｇ，０．９４ｍｏｌ）を内温−１０℃以下にて１．５時間かけて滴下後、反応溶液を２時間攪拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液（２８１８ｇ）を添加後、水層を分離し、有機層を５％重曹水（２８１８ｇ）、５％食塩水（１４０９ｇ）、水（１４０９ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加えて減圧下共沸濃縮を行い、得られた濃縮物をトルエン（５６４ｍＬ）で希釈して標記化合物の粗体のトルエン溶液（１３６０．０ｇ，含量３１．９％）を得た。収率９３．９％。

１２）（３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

前項１１）で得られた（３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−［（ジフェノキシフォスフォリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１８８０．７ｇ，含量２２．５％，０．７１ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１９ｍＬ）、水（２５．６ｍＬ，１．４２ｍｏｌ）、トルエン（３７９．２ｍＬ）を添加した。この溶液に３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（１８７．４ｇ，１．０７ｍｏｌ）を加えて減圧窒素置換した後に、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４．９６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４７．１ｇ，１．０７ｍｏｌ）を加えて再度減圧窒素置換した。反応溶液を内温８０．０〜８５．５℃で２時間攪拌後、内温２５℃まで冷却して５０％メタノール水溶液（４７８９ｍＬ）を投入した。反応溶液に内温２７℃でｎ−ヘプタン（３３８４ｍＬ）を加え、混合物をハイフロスーパーセル（登録商標）（和光純薬）（４３１ｇ）でろ過し、ｎ−ヘプタン（１６９２ｍＬ）でリンス後分液した。有機層を５０％メタノール水溶液（４７８９ｍＬ）で２回、５％食塩水（２１１５ｇ）、水（２１１５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を一晩静置した後に、ハイフロスーパーセル（登録商標）（２１２ｇ）で濾過し、ｎ−ヘプタン（８４６ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下溶媒を留去し、更にメタノールで減圧下置換濃縮後、残渣をメタノール（６３６ｍＬ）に溶解して標記化合物の粗体のメタノール溶液（８５５．０ｇ，含量４２．６％）を得た。収率＞９９％。

１３）（３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシブチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

（３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル粗体のメタノール溶液（８４２．２ｇ，０．７５ｍｏｌ）をオートクレーブに投入し、メタノール（２００ｍＬ）で洗い込んだ。この溶液に２０％水酸化パラジウム−Ｃ（５０％含水，７１．７ｇ）を加えてメタノール（１００ｍＬ）で洗い込み、この混合物にメタノール（７３２ｍＬ）を添加した。反応系内を窒素と水素で置換後、水素加圧下（０．２０ＭＰａ）、４０℃にジャケットを設定して３時間攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセル（登録商標）にてろ過後、メタノール（２１５２ｍＬ）でオートクレーブ内およびケークを洗浄した。ろ液を反応容器にメタノール（６００ｍＬ）で移し込み、減圧下濃縮後、残渣をメタノール（６００ｍＬ）で洗い出した（１０４８．７ｇ）。反応溶液をオートクレーブにメタノール（３２１ｍＬ）を用いて移し込んだ後に、２０％水酸化パラジウム−Ｃ（５０％含水，３５．９ｇ）を添加し、メタノール（２００ｍＬ）で洗い込んだ。この混合物にさらにメタノール（４００ｍＬ）を添加して反応系内を窒素、水素置換後に水素加圧下（０．２０ＭＰａ）、内温４０℃で３時間、さらに内温５０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセル（登録商標）にてろ過後、メタノール（１７９３ｍＬ）でオートクレーブ内およびケークを洗浄した。ろ液を反応容器にメタノール（５００ｍＬ）で移し込み、減圧下濃縮後、アセトニトリルを用いて減圧下置換濃縮し、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）で希釈溶解して標記化合物のアセトニトリル／メタノール溶液（７７９．９ｇ，含量３０．８％）を褐色油状物として得た。収率８２．１％。

１４）４−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸の合成

窒素雰囲気下、（３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシブチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体のアセトニトリル懸濁液（６５０ｇ，含量３６．２％，０．６０ｍｏｌ）に攪拌下アセトニトリル（６４４ｍＬ）、水（１１７５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（５０．８ｇ，０．６０ｍｏｌ）、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）（９．４ｇ，０．０６ｍｏｌ）を順次添加し、５℃に冷却した。この混合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（内訳：有効塩素含量１１．９６％，５０１ｍＬ；有効塩素含量１０．９５％，４７９ｍＬ；１．８１ｍｏｌ）を内温２０℃以下で滴下した。１時間攪拌後、反応溶液にトルエン（１１７５ｍＬ）を加え、さらに１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１１７５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２０℃まで昇温して３０分間攪拌後、５Ｎ塩酸水（３５３ｍＬ）を滴下し、水層を分離した。有機層に攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８８０ｍＬ）加え、さらに有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７０ｍＬ）で処理後、有機層を分離し、併せた水層に５Ｎ塩酸水（４７０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２３５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を５％食塩水（１１７５ｍＬ）、水（１１７５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去し、ジメトキシエタンを用いて減圧下置換濃縮した。残渣を１，２−ジメトキシエタン（１１８ｍＬ）で希釈して標記化合物の粗体の１，２−ジメトキシエタン溶液（５５４．７ｇ，含量４３．５％）を得た。収率９９．２％。

１５）４−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸 一塩酸塩の合成

窒素雰囲気下、４−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸の粗体の１，２−ジメトキシエタン溶液（５４８．４ｇ，含量４３．５％；０．５９ｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（３０４ｍＬ）を加え、攪拌下この溶液に濃塩酸（９５ｍＬ，１．０６ｍｏｌ）を添加して、１，２−ジメトキシエタン（５４ｍＬ）で洗い込んだ。混合物を５０℃で４時間加熱し、反応溶液を２５℃まで冷却後、析出した結晶の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７１５ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、同温にて１時間攪拌した。この懸濁液を１５℃で１０時間攪拌後、結晶を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／１，２−ジメトキシエタン混合液（７１５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶の湿体を４５℃で減圧乾燥して標記化合物（１８４．０ｇ）を白色結晶として得た。収率９１．８％。

１６）（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（１Ｈ）−オンの合成

ｉ）分子内縮合反応
窒素気流下、４−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］ブタン酸 一塩酸塩（１８０ｇ，０．５３ｍｏｌ）に酢酸イソプロピル（１８００ｍＬ）、アセトニトリル（８５５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を１６℃付近に冷却ながら攪拌下トリエチルアミン（１８４．４ｍＬ，１．３３ｍｏｌ）を滴下し、アセトニトリル（２２．５ｍＬ）で洗い込んだ。反応溶液に１７℃にてクロロぎ酸イソブチル（８２．５ｍＬ，０．６４ｍｏｌ）を滴下し、アセトニトリル（２２．５ｍＬ）で洗い込んだ。反応溶液を同温にて１時間攪拌後、水（１８００ｍＬ）を加えて有機層を抽出した後に、この有機層を１Ｎ塩酸水（９００ｍＬ）、５％重曹水（９００ｇ）、水（９００ｍＬ）で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去後、酢酸イソプロピルを用いて減圧下共沸濃縮を行い、酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で希釈して標記化合物の粗体の酢酸イソプロピル溶液（８７２．１ｇ、含量１５．８％）を得た。収率９１．２％。

ｉｉ）種結晶の作成
前項ｉ）で得られた（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（１Ｈ）−オンの粗体の酢酸イソプロピル溶液（６．８ｇ，含量１５．８％；３．７５ｍｍｏｌ）を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｍＬ）に溶解した。この混合物を攪拌下４０℃に加温後、内温０℃まで冷却して結晶を析出させた。この懸濁液にｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を約２０分間かけて滴下し、同温にて３０分間攪拌後、析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）でリンスした。結晶の湿体を４５℃にて減圧乾燥して標記化合物の結晶（８８４．３ｍｇ）を得た。この結晶を再度酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｍＬ）中４０℃にて溶解後、１時間かけて１０℃まで徐冷して結晶を析出させ、外温を５℃に設定後１１時間攪拌した。ｎ−ヘプタン（１７ｍＬ）を２０分間かけて滴下後、外温を−５℃に設定して１５分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄後、４５℃で減圧乾燥して目的の標記化合物の種結晶（７７２．４ｍｇ）を白色結晶として得た。収率７２．１％。

ｉｉｉ）結晶化精製
前項ｉ）で得られた（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（１Ｈ）−オンの粗体の酢酸イソプロピル溶液（８６３．８ｇ，含量１５．８％；０．４８ｍｏｌ）を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４６ｍＬ）に溶解した。この混合物を攪拌下４３℃に加温後、内温２０℃まで冷却し、ｉｉｉ）で調製した種結晶（１３７ｍｇ）を添加して内温２℃まで１０℃／ｈの冷却速度で徐冷した。徐冷開始から１７時間後にｎ−ヘプタン（２７３０ｍＬ）を４．５時間かけて滴下し、同温にて１時間攪拌した。さらに−１３℃まで１０℃／ｈの冷却速度で徐冷し、更に同温にて１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、ｎ−ヘプタンで洗浄し、４５℃にて減圧乾燥して標記化合物（１２０．８ｇ）を得た。収率８８．５％。光学純度：９９．７％ｅｅ

本発明は、Ａβ産生抑制剤である２環式シンナミド化合物の中間体として有用な４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの製造方法を提供する。また、本発明により、該製造方法に用いる新規化合物も提供される。

Claims (9)

1. 下記式（ＩＩ−ａ）
   

   

   [式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。] で表される化合物で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、下記式（Ｉ−ａ）
   

   

   [式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、前記定義と同じ意味を示す。] で表される化合物またはその塩を製造する、４−（置換フェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩の製造方法。
2. Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１記載の製造方法。
3. 下記式（ＩＩ）
   

   

   で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、下記式（Ｉ）
   

   

   で表される化合物またはその塩を製造する、４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩の製造方法。
4. 下記式（ＩＩ−ｂ）
   

   

   で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、下記式（Ｉ−ｂ）
   

   

   で表される化合物またはその塩を製造する、（４Ｓ,９aＲ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩の製造方法。
5. 下記式（ＩＩ−ｃ）
   

   

   で表される化合物またはその塩を、分子内縮合反応に付すことにより、下記式（Ｉ−ｃ）
   

   

   で表される化合物またはその塩を製造する、（４Ｒ,９aＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンまたはその塩の製造方法。
6. 下記式（ＩＩ−ａ）
   

   

   [式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。] で表される化合物またはその塩。
7. 下記式（ＩＩ）
   

   

   で表される化合物またはその塩。
8. 下記式（ＩＩ−ｂ）
   

   

   で表される化合物またはその塩
9. 下記式（ＩＩ−ｃ）
   

   

   で表される化合物またはその塩。