CN108440509B - 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法 - Google Patents

一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法 Download PDF

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Abstract

一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，属于医药中间体的合成技术领域，可解决现有阿托伐他汀钙中间体的合成方法合成路线长，操作复杂，原料昂贵的问题，采用“一锅法”的方法，首先异丁醛和ATS‑9进行缩合生成亚胺，亚胺和对氟苯甲酰氯发生N‑酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3‑苯基丙炔酰苯胺发生1,3‑偶极环加成‑脱除反应，生成目标物(4R‑cis)‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑异丙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羧基]‑1H‑吡咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环己烷‑4‑乙酸叔丁酯。本发明的合成方法所得最终产物产率高，可高达72‑75%。

Description

一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法。
背景技术
阿托伐他汀钙化学名为[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，该药物为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，用于治疗高胆固醇血症、混合性高脂血症等症，是进口药立普妥或国产药阿乐的有效成分。(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀钙的关键中间体之一。
目前为止，关于该中间体合成路线的报道如下：美国专利：7,250,444中公开了以对氟苯乙酸为起始原料，经酯化、溴代反应得到2-溴-对氟苯乙酸乙酯，然后与(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯（ATS-9）的进行胺解，再进行酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰基-N-2-(1,3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸，然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合得到该中间体，这种制备方法存在合成路线长，操作复杂和原子经济差等缺点。美国专利5,103,024. 5,155,251. 5,245,047. 5,280,126和德国专利330172. 643689中公开了以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺与ATS-9进行Paal-Knorr 反应得到该中间体，这种制备方法存在原料昂贵，操作复杂等缺点。
发明内容
本发明针对现有阿托伐他汀钙中间体的合成方法合成路线长，操作复杂，原料昂贵的问题，提供一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法。
本发明采用如下技术方案：
一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，采用“一锅法”的方法，首先异丁醛和ATS-9进行缩合生成亚胺，亚胺和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，包括如下步骤：
第一步，在氮气的保护下，将1.73g的异丁醛、5.46g的(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯和15mL的溶剂依次加入装有5g的催化剂的容器中，室温下搅拌12-24h，得到亚胺溶液；
第二步，将第一步所得的亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应，得到混合溶液A；
第三步，向第二步的混合溶液A中加入1.66g叔丁基异腈，搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液B；
第四步，向第三步所得混合溶液B中加入3.17-3.31g缚酸剂后，再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺，滴加完成后，搅拌条件下，室温反应24h，得到混合物C；
第五步，将第四步所得混合物C用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩后，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下：在氮气的保护下，将对氟苯甲酰氯2.34g滴加到亚胺溶液中，搅拌条件下室温反应1h。
第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下：将第一步的亚胺溶液中的催化剂过滤掉，得到滤液，在氮气的保护下，将滤液滴加到装有3.17g的对氟苯甲酰氯、3.31g的碳酸钾和10ml的四氢呋喃的容器中，在搅拌条件下室温反应1h。
第一步中所述催化剂为3Å分子筛。
第一步中所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
第四步中所述缚酸剂为无水碳酸钾。
为了更好的说明本发明的合成方法合成的阿托伐他汀钙中间体的结构，分别进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱表征，具体分析如下：
白色固体，熔点：142-145 °C，1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：1.01–1.08 (m, 1H),1.27 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.52 (d, 6H, J = 7.1 Hz), 1.66–1.69(m, 2H), 2.23 (dd, 1H, J = 15.3, 6.1 Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 15.3, 7.1 Hz),3.53–3.59 (m, 1H), 3.66–3.70 (m, 1H), 3.79–3.85 (m, 1H), 4.03–4.17 (m, 2H),6.87 (s, 1H), 6.93–6.98 (m, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14–7.17 (m, 9H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ：18.7, 19.6, 21.7, 22.0, 26.2, 28.3, 30.1,36.2, 38.3, 41.1, 42.6, 66.1, 66.5, 80.8, 98.9, 115.5, 115.6, 115.7, 119.8,122.0, 123.7, 126.8, 128.5, 128.5, 128.6, 128.9, 129.0, 130.7, 133.4, 133.5,134.8, 138.6, 141.6, 161.5, 163.5, 165.1, 170.3。
本发明的有益效果如下：
1. 本发明的合成方法为“一锅法”，原料价廉，操作简单、安全，节能，污染小，适合工业化生产的阿托伐他汀钙中间体的制备方法。
2. 本发明的合成方法所得最终产物产率高，可高达72-75%。
附图说明
图1为本发明的阿托伐他汀钙中间体的结构式；
图2为本发明的合成方法反应原理；
图3为本发明的阿托伐他汀钙中间体的核磁共振氢谱图；
图4为本发明的阿托伐他汀钙中间体的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例1
在氮气的保护下，首先依次用注射器将异丁醛1.73g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、四氢呋喃15ml，加入装有5g 3Å分子筛的100ml两口烧瓶（带搅拌磁子）中，室温下搅拌12-24h；在氮气的保护下，用注射器将对氟苯甲酰氯2.34g慢慢滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后，室温下反应1h后，用注射器将叔丁基异腈1.66g滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后，室温下反应1h后，然后将碳酸钾3.17g加入到上述反应液中，用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后，室温下反应24h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯纯品7.64-8.02g，收率60-63%。
实施实例2
在氮气的保护下，首先依次用注射器将异丁醛1.73g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、四氢呋喃15ml，加入装有3Å分子筛5g、磁子的100ml的两口烧瓶中，室温下搅拌12-24h；然后将上述反应液中的分子筛过滤掉，在氮气的保护下，用注射器将滤液慢慢滴加到装有对氟苯甲酰氯3.17g、碳酸钾3.31g、四氢呋喃10ml的100ml两口烧瓶（带搅拌磁子）中，并不断搅拌，加完后，室温下反应1h后，用注射器将叔丁基异腈1.66g滴加到反应液中、并不断搅拌，加完后，室温下反应1h后，再加入碳酸钾3.31g后，用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后室温反应24h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯纯品9.17-9.55 g，收率72-75%。

Claims (7)

1.一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：采用“一锅法”的方法，首先异丁醛和(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯进行缩合生成亚胺，亚胺和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：包括如下步骤：
第一步，在氮气的保护下，将1.73g的异丁醛、5.46g的(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯和15mL的溶剂依次加入装有5g的催化剂的容器中，室温下搅拌12-24h，得到亚胺溶液；
第二步，将第一步所得的亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应，得到混合溶液A；
第三步，向第二步的混合溶液A中加入1.66g叔丁基异腈，搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液B；
第四步，向第三步所得混合溶液B中加入3.17-3.31g缚酸剂后，再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺，滴加完成后，搅拌条件下，室温反应24h，得到混合物C；
第五步，将第四步所得混合物C用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩后，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
3.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下：在氮气的保护下，将对氟苯甲酰氯2.34g滴加到亚胺溶液中，搅拌条件下室温反应1h。
4.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下：将第一步的亚胺溶液中的催化剂过滤掉，得到滤液，在氮气的保护下，将滤液滴加到装有3.17g的对氟苯甲酰氯、3.31g的碳酸钾和10ml的四氢呋喃的容器中，在搅拌条件下室温反应1h。
5.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第一步中所述催化剂为3Å分子筛。
6.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第一步中所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
7.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：第四步中所述缚酸剂为无水碳酸钾。
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