CN108440509B - 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法 - Google Patents

一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108440509B
CN108440509B CN201810365717.4A CN201810365717A CN108440509B CN 108440509 B CN108440509 B CN 108440509B CN 201810365717 A CN201810365717 A CN 201810365717A CN 108440509 B CN108440509 B CN 108440509B
Authority
CN
China
Prior art keywords
atorvastatin calcium
reaction
imine
tert
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810365717.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108440509A (zh
Inventor
刘慧君
王科伟
马琦
卢珍
解海
刘建红
冯锋
郭永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanxi Datong University
Original Assignee
Shanxi Datong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanxi Datong University filed Critical Shanxi Datong University
Priority to CN201810365717.4A priority Critical patent/CN108440509B/zh
Publication of CN108440509A publication Critical patent/CN108440509A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108440509B publication Critical patent/CN108440509B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,属于医药中间体的合成技术领域,可解决现有阿托伐他汀钙中间体的合成方法合成路线长,操作复杂,原料昂贵的问题,采用“一锅法”的方法,首先异丁醛和ATS‑9进行缩合生成亚胺,亚胺和对氟苯甲酰氯发生N‑酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3‑苯基丙炔酰苯胺发生1,3‑偶极环加成‑脱除反应,生成目标物(4R‑cis)‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑异丙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羧基]‑1H‑吡咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环己烷‑4‑乙酸叔丁酯。本发明的合成方法所得最终产物产率高,可高达72‑75%。

Description

一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域,具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法。
背景技术
阿托伐他汀钙化学名为[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1),该药物为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂,用于治疗高胆固醇血症、混合性高脂血症等症,是进口药立普妥或国产药阿乐的有效成分。(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀钙的关键中间体之一。
目前为止,关于该中间体合成路线的报道如下:美国专利:7,250,444中公开了以对氟苯乙酸为起始原料,经酯化、溴代反应得到2-溴-对氟苯乙酸乙酯,然后与(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯(ATS-9)的进行胺解,再进行酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰基-N-2-(1,3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸,然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合得到该中间体,这种制备方法存在合成路线长,操作复杂和原子经济差等缺点。美国专利5,103,024. 5,155,251. 5,245,047. 5,280,126和德国专利330172. 643689中公开了以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺与ATS-9进行Paal-Knorr 反应得到该中间体,这种制备方法存在原料昂贵,操作复杂等缺点。
发明内容
本发明针对现有阿托伐他汀钙中间体的合成方法合成路线长,操作复杂,原料昂贵的问题,提供一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法。
本发明采用如下技术方案:
一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,采用“一锅法”的方法,首先异丁醛和ATS-9进行缩合生成亚胺,亚胺和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,包括如下步骤:
第一步,在氮气的保护下,将1.73g的异丁醛、5.46g的(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯和15mL的溶剂依次加入装有5g的催化剂的容器中,室温下搅拌12-24h,得到亚胺溶液;
第二步,将第一步所得的亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应,得到混合溶液A;
第三步,向第二步的混合溶液A中加入1.66g叔丁基异腈,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B;
第四步,向第三步所得混合溶液B中加入3.17-3.31g缚酸剂后,再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺,滴加完成后,搅拌条件下,室温反应24h,得到混合物C;
第五步,将第四步所得混合物C用乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩后,残留物进行柱层析分离,用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:在氮气的保护下,将对氟苯甲酰氯2.34g滴加到亚胺溶液中,搅拌条件下室温反应1h。
第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:将第一步的亚胺溶液中的催化剂过滤掉,得到滤液,在氮气的保护下,将滤液滴加到装有3.17g的对氟苯甲酰氯、3.31g的碳酸钾和10ml的四氢呋喃的容器中,在搅拌条件下室温反应1h。
第一步中所述催化剂为3Å分子筛。
第一步中所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
第四步中所述缚酸剂为无水碳酸钾。
为了更好的说明本发明的合成方法合成的阿托伐他汀钙中间体的结构,分别进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱表征,具体分析如下:
白色固体,熔点:142-145 °C,1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:1.01–1.08 (m, 1H),1.27 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.52 (d, 6H, J = 7.1 Hz), 1.66–1.69(m, 2H), 2.23 (dd, 1H, J = 15.3, 6.1 Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 15.3, 7.1 Hz),3.53–3.59 (m, 1H), 3.66–3.70 (m, 1H), 3.79–3.85 (m, 1H), 4.03–4.17 (m, 2H),6.87 (s, 1H), 6.93–6.98 (m, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14–7.17 (m, 9H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:18.7, 19.6, 21.7, 22.0, 26.2, 28.3, 30.1,36.2, 38.3, 41.1, 42.6, 66.1, 66.5, 80.8, 98.9, 115.5, 115.6, 115.7, 119.8,122.0, 123.7, 126.8, 128.5, 128.5, 128.6, 128.9, 129.0, 130.7, 133.4, 133.5,134.8, 138.6, 141.6, 161.5, 163.5, 165.1, 170.3。
本发明的有益效果如下:
1. 本发明的合成方法为“一锅法”,原料价廉,操作简单、安全,节能,污染小,适合工业化生产的阿托伐他汀钙中间体的制备方法。
2. 本发明的合成方法所得最终产物产率高,可高达72-75%。
附图说明
图1为本发明的阿托伐他汀钙中间体的结构式;
图2为本发明的合成方法反应原理;
图3为本发明的阿托伐他汀钙中间体的核磁共振氢谱图;
图4为本发明的阿托伐他汀钙中间体的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例1
在氮气的保护下,首先依次用注射器将异丁醛1.73g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、四氢呋喃15ml,加入装有5g 3Å分子筛的100ml两口烧瓶(带搅拌磁子)中,室温下搅拌12-24h;在氮气的保护下,用注射器将对氟苯甲酰氯2.34g慢慢滴加到反应液中,并不断搅拌,加完后,室温下反应1h后,用注射器将叔丁基异腈1.66g滴加到反应液中,并不断搅拌,加完后,室温下反应1h后,然后将碳酸钾3.17g加入到上述反应液中,用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中,并不断搅拌,加完后,室温下反应24h,反应完毕后,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩,残留物进行柱层析分离,用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯纯品7.64-8.02g,收率60-63%。
实施实例2
在氮气的保护下,首先依次用注射器将异丁醛1.73g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、四氢呋喃15ml,加入装有3Å分子筛5g、磁子的100ml的两口烧瓶中,室温下搅拌12-24h;然后将上述反应液中的分子筛过滤掉,在氮气的保护下,用注射器将滤液慢慢滴加到装有对氟苯甲酰氯3.17g、碳酸钾3.31g、四氢呋喃10ml的100ml两口烧瓶(带搅拌磁子)中,并不断搅拌,加完后,室温下反应1h后,用注射器将叔丁基异腈1.66g滴加到反应液中、并不断搅拌,加完后,室温下反应1h后,再加入碳酸钾3.31g后,用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中,并不断搅拌,加完后室温反应24h,反应完毕后,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩,残留物进行柱层析分离,用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯纯品9.17-9.55 g,收率72-75%。

Claims (7)

1.一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:采用“一锅法”的方法,首先异丁醛和(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯进行缩合生成亚胺,亚胺和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:包括如下步骤:
第一步,在氮气的保护下,将1.73g的异丁醛、5.46g的(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯和15mL的溶剂依次加入装有5g的催化剂的容器中,室温下搅拌12-24h,得到亚胺溶液;
第二步,将第一步所得的亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应,得到混合溶液A;
第三步,向第二步的混合溶液A中加入1.66g叔丁基异腈,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B;
第四步,向第三步所得混合溶液B中加入3.17-3.31g缚酸剂后,再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺,滴加完成后,搅拌条件下,室温反应24h,得到混合物C;
第五步,将第四步所得混合物C用乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩后,残留物进行柱层析分离,用乙酸乙酯:石油醚为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
3.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:在氮气的保护下,将对氟苯甲酰氯2.34g滴加到亚胺溶液中,搅拌条件下室温反应1h。
4.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:第二步所述亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:将第一步的亚胺溶液中的催化剂过滤掉,得到滤液,在氮气的保护下,将滤液滴加到装有3.17g的对氟苯甲酰氯、3.31g的碳酸钾和10ml的四氢呋喃的容器中,在搅拌条件下室温反应1h。
5.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:第一步中所述催化剂为3Å分子筛。
6.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:第一步中所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
7.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:第四步中所述缚酸剂为无水碳酸钾。
CN201810365717.4A 2018-04-23 2018-04-23 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法 Active CN108440509B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810365717.4A CN108440509B (zh) 2018-04-23 2018-04-23 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810365717.4A CN108440509B (zh) 2018-04-23 2018-04-23 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108440509A CN108440509A (zh) 2018-08-24
CN108440509B true CN108440509B (zh) 2021-03-02

Family

ID=63200624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810365717.4A Active CN108440509B (zh) 2018-04-23 2018-04-23 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108440509B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108918700B (zh) * 2018-05-18 2021-06-01 合肥合源药业有限公司 一种同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102325765A (zh) * 2009-02-06 2012-01-18 奥索-麦克尼尔-詹森药品公司 作为γ-分泌酶调节剂的新的取代的双环杂环化合物
CN104151286A (zh) * 2014-04-10 2014-11-19 湖北益泰药业有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
WO2016122325A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Rijksuniversiteit Groningen Methods for providing intermediates in the synthesis of atorvastatin.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102325765A (zh) * 2009-02-06 2012-01-18 奥索-麦克尼尔-詹森药品公司 作为γ-分泌酶调节剂的新的取代的双环杂环化合物
CN104151286A (zh) * 2014-04-10 2014-11-19 湖北益泰药业有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
WO2016122325A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Rijksuniversiteit Groningen Methods for providing intermediates in the synthesis of atorvastatin.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Model Studies on the First Enzyme-Catalyzed Ugi Reaction;Szymon Kzossowski,等;《ORGANIC LETTERS》;20130123;第15卷(第3期);第566-569页 *
异腈参与的多组分反应研究进展;刘学巍,等;《化学通报》;20131231;第76卷(第2期);第107-112页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108440509A (zh) 2018-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5489691A (en) Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
AU2002232891B2 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
EP1351963B1 (en) A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds
AU2018102141A4 (en) Method for preparing Baricitinib
EP2614057B1 (en) Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
CN108440509B (zh) 一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
US20060252816A1 (en) Process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CN108658950B (zh) 一种阿托伐他汀中间体制备的方法
Kitazume et al. A highly stereocontrolled synthetic approach to 1, 6-dideoxy-6, 6-difluoroazasugar derivatives
WO2008103016A1 (en) Atorvastatin intermediates and method for producing the same
EP1853558A1 (en) Process for producing atorvastatin hemicalcium
KR20100052230A (ko) 피타바스타틴 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미 칼슘염의 제조방법
EP1784389A1 (en) Process for atorvastatin calcium amorphous
JPH08169878A (ja) 高い鏡像異性体純度を有する光学活性ピロリジンの製造方法
Lee et al. An efficient method for the large-scale synthesis of atorvastatin calcium
KR20170078033A (ko) 신규한 스타틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
JP2007529429A (ja) アトルバスタチンの製造の改善
Balducci et al. Stereocontrolled synthesis of unnatural cyclic dipeptides containing an l-valine unit
Reboredo et al. Highly diastereoselective C→ N acyl rearrangement in polysubstituted pyrrolidine 2, 2-dicarboxylates. Stereocontrolled synthesis of densely functionalized prolines
WO2014041059A1 (en) Process to produce atorvastatin intermediates
KR101050722B1 (ko) 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
Bandini et al. Stereoselective synthesis of chiral 3, 4, 5-trisubstituted 1, 5-dihydropyrrol-2-ones from azadienes
KR102218320B1 (ko) (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체의 제조방법
KR100613687B1 (ko) 아토르바스타틴의 제조방법
JPS60239463A (ja) 認識活性剤としての(置換‐フエニル)‐5‐オキソ‐2‐ピロリジンプロパン酸および誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant