CN108658950B - 一种阿托伐他汀中间体制备的方法 - Google Patents
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Abstract
一种阿托伐他汀中间体制备的方法,属于医药中间体的制备技术领域,可解决现有阿托伐他汀中间体的制备方法路线长,操作复杂,原料昂贵的问题,本发明采用“一锅法”的方法,首先对氟苯甲醛和ATS‑9进行缩合生成亚胺,亚胺和异丁酰氯发生N‑酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3‑苯基丙炔酰苯胺发生1,3‑偶极环加成‑脱除反应,生成目标物(4R‑cis)‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑异丙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羧基]‑1H‑吡咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环己烷‑4‑乙酸叔丁酯。本发明的合成方法所得最终产物产率高,可高达70‑75%。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的制备技术领域,具体涉及一种阿托伐他汀中间体制备的方法。
背景技术
阿托伐他汀(Atorvastatin)是由美国华纳-兰伯特研制成功的新型的、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物,1997年在英国和美国上市,为第三代他汀类血脂调节药物,用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的防治,其化学名为[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸。(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀的关键中间体之一。
目前为止,关于该中间体的合成路线的报道如下:美国专利:7,250,444中公开了以对氟苯乙酸为起始原料,经酯化、溴代反应得到2-溴-对氟苯乙酸乙酯,然后与(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯(ATS-9)的进行胺解,再进行酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰基-N-2-(1,3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸,然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合得到化合物1,这种制备方法存在合成路线长,操作复杂和原子经济差等缺点。美国专利5,103,024. 5,155,251. 5,245,047. 5,280,126和德国专利330172. 643689中公开了以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺与ATS-9进行Paal-Knorr 反应得到该中间体,这种制备方法具有原料昂贵,操作复杂等缺点。
发明内容
本发明针对现有阿托伐他汀中间体的制备方法路线长,操作复杂,原料昂贵的问题,提供一种阿托伐他汀中间体制备的方法。
本发明采用如下技术方案:
一种阿托伐他汀中间体制备的方法,采用“一锅法”的方法,首先对氟苯甲醛和ATS-9进行缩合生成亚胺,亚胺和异丁酰氯发生N-酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
一种阿托伐他汀中间体制备的方法,包括如下步骤:
第一步,在氮气的保护下,将对氟苯甲醛2.97g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、溶剂15ml,加入装有5g 的催化剂的100ml容器中,室温下搅拌12-24h,得到亚胺溶液;
第二步,将第一步所得的亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应,得到混合溶液A;
第三步,向混合溶液A中加入叔丁基异腈,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B;
第四步,向混合溶液B中加入3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,得到混合溶液C;
第五步,将混合溶液C经乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩,残留物进行柱层析分离,用乙酸乙酯:石油醚 (V 乙酸乙酯:V 二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
第二步所述亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:在氮气的保护下,将2.34g异丁酰氯滴加到亚胺溶液中,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液A。
第二步所述亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:将亚胺溶液中的催化剂过滤掉,得到滤液,在氮气的保护下,将滤液滴加到装有2.34g异丁酰氯和10ml溶剂的容器中,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液A。
第三步所述反应过程如下:向混合溶液A中加入3.31g缚酸剂,再滴加1.66g叔丁基异腈,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B。
第三步所述反应过程如下:将1.66g叔丁基异腈滴加到混合溶液A中,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B。
第四步所述反应过程如下:将4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺滴加到混合溶液B中,搅拌条件下,室温反应24h。
第四步所述反应过程如下:向混合溶液B中加入3.31g缚酸剂,再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺,搅拌条件下,室温反应24h。
所述催化剂为3Å分子筛。
所述缚酸剂为无水碳酸钾。
所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
为了更好的说明本发明的合成方法合成的阿托伐他汀中间体的结构,分别进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱表征,具体分析如下:
白色固体,熔点:142-145 °C,1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:1.01–1.08 (m, 1H),1.27 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.52 (d, 6H, J = 7.1 Hz), 1.66–1.69(m, 2H), 2.23 (dd, 1H, J = 15.3, 6.1 Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 15.3, 7.1 Hz),3.53–3.59 (m, 1H), 3.66–3.70 (m, 1H), 3.79–3.85 (m, 1H), 4.03–4.17 (m, 2H),6.87 (s, 1H), 6.93–6.98 (m, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14–7.17 (m, 9H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:18.7, 19.6, 21.7, 22.0, 26.2, 28.3, 30.1,36.2, 38.3, 41.1, 42.6, 66.1, 66.5, 80.8, 98.9, 115.5, 115.6, 115.7, 119.8,122.0, 123.7, 126.8, 128.5, 128.5, 128.6, 128.9, 129.0, 130.7, 133.4, 133.5,134.8, 138.6, 141.6, 161.5, 163.5, 165.1, 170.3。
本发明的有益效果如下:
1. 本发明采用“一锅法”合成工艺,合成步骤少,所用试剂廉价,原料来源丰富,操作简单、安全,适合规模化工业生产。
2. 本发明的合成方法所得最终产物产率高,可高达70-75%。
附图说明
图1为本发明的阿托伐他汀中间体的结构式;
图2为本发明的合成方法反应原理;
图3为本发明的阿托伐他汀中间体的核磁共振氢谱图;
图4为本发明的阿托伐他汀中间体的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例1
在氮气的保护下,首先依次用注射器将对氟苯甲醛2.97g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、四氢呋喃15ml,加入装有3Å分子筛5g 的100ml两口烧瓶(带搅拌磁子)中,室温下搅拌12-24h;在氮气的保护下,用注射器将异丁酰氯2.34g慢慢滴加到反应液中,并不断搅拌,加完后室温反应1h后,然后将碳酸钾3.31g加入到上述反应液中,再用注射器将叔丁基异腈1.66g滴加到反应液中,并不断搅拌,加完后室温反应1h后,用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中,并不断搅拌,加完后室温反应24h,反应完毕后,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩,残留物进行柱层析分离,用乙酸乙酯:石油醚 (V 乙酸乙酯:V 二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯纯品7.64-8.27 g,收率60-65%。
实施例2
在氮气的保护下,首先依次用注射器将对氟苯甲醛2.97g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、四氢呋喃15ml,加入装有3Å分子筛5g的100ml两口烧瓶(带搅拌磁子)中,室温下搅拌12-24h;然后将上述反应液中的分子筛过滤掉,在氮气的保护下,用注射器将滤液慢慢滴加到装有异丁酰氯2.34g、四氢呋喃10ml 的100ml两口烧瓶(带搅拌磁子)中,并不断搅拌,加完后室温反应1h后,用注射器将叔丁基异腈1.66g滴加到反应液中、并不断搅拌,加完后室温反应1h后,加入碳酸钾3.31g、然后用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中,并不断搅拌,加完后室温反应24h,反应完毕后,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩,残留物进行柱层析分离,用乙酸乙酯:石油醚(V 乙酸乙酯:V 二氯甲烷=1:4)为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯纯品8.95-9.55 g,收率70-75%。
Claims (10)
1.一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:采用“一锅法”的方法,首先对氟苯甲醛和(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯进行缩合生成亚胺,亚胺和异丁酰氯发生N-酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:包括如下步骤:
第一步,在氮气的保护下,将对氟苯甲醛2.97g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、溶剂15ml,加入装有5g 的催化剂的100ml容器中,室温下搅拌12-24h,得到亚胺溶液;
第二步,将第一步所得的亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应,得到混合溶液A;
第三步,向混合溶液A中加入叔丁基异腈,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B;
第四步,向混合溶液B中加入3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,得到混合溶液C;
第五步,将混合溶液C经乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩,残留物进行柱层析分离,用V 乙酸乙酯:V 二氯甲烷 = 1:4为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
3.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第二步所述亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:在氮气的保护下,将2.34g异丁酰氯滴加到亚胺溶液中,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液A。
4.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第二步所述亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:将亚胺溶液中的催化剂过滤掉,得到滤液,在氮气的保护下,将滤液滴加到装有2.34g异丁酰氯和10ml溶剂的容器中,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液A。
5.根据权利要求3所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第三步所述反应过程如下:向混合溶液A中加入3.31g缚酸剂,再滴加1.66g叔丁基异腈,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B。
6.根据权利要求4所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第三步所述反应过程如下:将1.66g叔丁基异腈滴加到混合溶液A中,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B。
7.根据权利要求5所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第四步所述反应过程如下:将4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺滴加到混合溶液B中,搅拌条件下,室温反应24h。
8.根据权利要求6所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第四步所述反应过程如下:向混合溶液B中加入3.31g缚酸剂,再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺,搅拌条件下,室温反应24h。
9.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第一步中所述催化剂为3Å分子筛,所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
10.根据权利要求5或8所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:所述缚酸剂为无水碳酸钾。
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