TWI496780B - 作為加馬分泌酶調節劑之新穎經取代之雙環雜環化合物 - Google Patents

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Description

作為加馬分泌酶調節劑之新穎經取代之雙環雜環化合物
本發明係關於使用作為加馬分泌調節劑之新穎經取代雙環雜環化合物。本發明進一步關於製備此新穎化合物之方法、含該化合物作為活性成分之醫藥組成物、及該化合物作為藥劑之用途。
阿茲海莫症(Alzheimer's disease；AD)為一種進行性神經退行性疾病，造成記憶、認識及行為穩定性的喪失。AD影響6-10%超過65歲及多達50%超過85歲之人口。其為導致失智的原因，且為心血管疾病及癌症後第三個導致死亡的原因。現今並無法有效治療AD，在美國每年與AD相關之總損失超過1千億。
AD並沒有簡單的病因，然而，相關之風險因子包括(1)年齡、(2)家族病史、及(3)頭部損傷；其他因素，包括環境毒素及低教育程度。在大腦邊緣及皮質的特定神經病裡損傷包括由過磷酸化tau蛋白及澱粉樣β胜肽之原纖聚集體(fibrillar aggregate)之細胞外沉積(澱粉樣斑)所組成之細胞內神經糾結(neurofibrillary tangle)。澱粉樣斑之主要成分為各長度之澱粉樣β(A-β、Aβ或Aβ)胜肽。其之變異體，Aβ1-42-胜肽(Aβ-42)被相信為澱粉樣形成之主要引發物質。另一變異體為Aβ1-40-胜肽(Aβ-40)。澱粉樣β為前驅物蛋白質(β澱粉樣前驅物蛋白質(β-APP或APP))之水解蛋白產物。
家族性、早發之AD體染色體顯性型式已被連結於β-澱粉樣前驅物蛋白質(β-APP或APP)及在早老素(presenilin)蛋白質1及2之錯義變異。在一些病患中，晚發型AD已相關於脂蛋白原E(ApoE)基因之特定對偶基因，且近來，在α2-巨球蛋白變異中之發現，其可關連至少30%之AD人口。儘管此種異質性，所有形式之AD呈現相似之病理發現。基因分析已提供對於AD合理的治療方法的最佳線索，迄今所有發現的變異，影響澱粉樣胜肽之質或量的產生，已知如Aβ-胜肽(Aβ)，特別是Aβ42，且給予了AD之"澱粉樣串級假說"強而有力的支持(Tanzi and Bertram,2005,Cell 120,545)。Aβ胜肽產生及AD病理學間可能之聯結突顯出需要對於Aβ產生機制的較佳理解，及強而有力確保在調控Aβ濃度上之治療方法。
Aβ胜肽之釋放受到至少二種被稱為β-及γ-分泌酶裂解之蛋白水解活性的調控，其各位於Aβ胜肽之N端(Met-Asp鍵結)及C端(殘餘物37-42)。在分泌路徑上，有證據顯示，β-分泌酶先裂解，導致分泌s-APPβ(sβ)，並保留11 kDa之膜鍵結羧基端片段(CTF)。後者被相信引起隨後Aβ胜肽被γ-分泌酶裂解。在攜帶於特定蛋白質(早老素)具有某些變異的病患中，較長異構形式Aβ42之量選擇性地增加，且這些變異已與早發性家族性阿茲海默症相互關聯。因此，Aβ42被許多研究人員相信是阿茲海默症發病之主要禍首。
現今已清楚，γ-分泌酶活性不能歸因於單一蛋白質，且事實上是與不同蛋白質之集合有關。
加馬(γ)-分泌酶活性存在於多蛋白質複合物內，其包含至少四種成分：早老素(PS)雜二聚體、Nicastrin、aph-1及pen-2。經前驅物蛋白質之內切蛋白酶解(endoproteolysis)所產生之胺基-及羧基端PS片段構成PS雜二聚體，二種催化位置之天門冬胺酸位於此雜二聚體之分界面。近來已有提出Nicastrin作為一種加馬-分泌酶-基質受體，其他加馬-分泌酶成員之功能尚未得知，但其全為活性所必須(Steiner,2004. Curr. Alzheimer Research 1(3)：175-181)。
因此，雖然第二裂解步驟之分子機制至今仍難以理解，在尋找用於治療阿茲海默症之化合物上，γ-分泌酶-複合物已成為一種基本的目標。
各種策略已被提議用於標定阿茲海莫症之加馬-分泌酶、由標定直接催化位置分類、發展基質-特異性抑制劑及加馬-分泌酶活性之調節劑(Marjaux et al.,2004. Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies,Volume 1,1-6)。因此，種種化合物被描述以分泌酶作為標靶(Larner,2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease：patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14,1403-1420)。
確實地，此發現近來受到在γ-分泌酶上顯示某些NSAIDs效果的生物化學研究所支持(Weggen et al(2001)Nature 414,6860,212及WO 01/78721與US 2002/0128319；Morihara et al(2002)J. Neurochem. 83,1009；Eriksen(2003)J. Clin. Invest. 112,440)。對於NSAIDs用於預防或治療AD之潛在限制為其之COX酵素抑制活性，其可導致有害的副作用，及其低的CNS滲透力(Peretto et al.,2005,J. Med. Chem. 48,5705-5720)。
WO-2008/137139係關於雜環衍生物及其作為加馬分泌調節劑之用途。
WO-2005/115990揭示桂皮醯胺(cinnamide)化合物，其用於治療由澱粉樣β蛋白質引起之神經退行性疾病，例如阿茲海莫症、老年失智、唐氏症及澱粉樣變性。
WO-2004/110350係關於芳基化合物及其於調控澱粉樣β之用途。
WO-2007/131991揭示作為MAPKAPK5抑制劑之咪唑吡化合物，用於治療退行性及炎症疾病。
WO-2004/017963係關於作為凝血因子Xa抑制劑之苯并咪唑，用於治療血栓栓塞症。
對於調控γ-分泌酶活性之新穎化合物強烈的需求，因而打開對於治療阿茲海默症的途徑。本發明之目的在於克服或改善至少一種先前技術的缺點，或提供有用之替代物。因此，本發明之目的為提供此類新穎化合物。
發明摘述
已發現本發明化合物使用作為加馬分泌酶調節劑。本發明之化合物及其醫藥上可接受組成物，可用於治療或預防阿茲海默症。
本發明關於新穎式(I)化合物：
及其立體異構型式，其中Het1 為5員或6員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)：
R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH或N；G2 為經C1-4 烷基取代之CH、N或C；惟G1 及G2 並不同時為N；G3 為CH或N；R10a 及R10b 各獨立為氫或C1-4 烷基；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立為CH、CF或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二者為N；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)： Z1 為CH或N；Z2 為CR4a 或N；Z3 為CH或N；惟Z1 、Z2 及Z3 最多一者為N；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b 或N；Y3 為CH或N；惟Y1 、Y2 及Y3 最多一者為N；R4a 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；C1-4 烷氧基羰基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素及胺基所組成群組之取代基取代；R4b 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；環C3-7 烷基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素及胺基所組成群組之取代基取代；R5 為H；鹵素；氰基；C1-4 烷氧基；C2-6 烯基；或C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自C1-4 烷氧基及鹵素所組成群組之取代基取代；R6a 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；四氫哌喃基；Ar；R8 R9 N-羰基；或CH2 -O-Ar；R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；經一或多個苯基取代基取代之環C3-7 烷基，該苯基任意地經一或多個鹵素取代基取代；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷基硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar；或NH-Ar；其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一或多個各獨立選自C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵素、及C1-4 烷氧基羰基所組成群組之取代基取代；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、NR8 R9 、嗎啉基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；吡啶基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；唑基，其任意地經一或多個C1-4 烷基取代基取代；或噻吩基，其任意地經一或多個鹵素取代基取代；各R8 獨立地為H或C1-4 烷基；各R9 獨立地為H或C1-4 烷基；R7 為H、C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、苯基、及C1-4 烷氧基所組成群組之取代基取代；及其醫藥上可接受加成鹽、及溶劑化物。
本發明亦關於製備式(I)化合物及含其之醫藥組成物的方法。
本化合物令人驚訝的發現可調控活體外及活體內之γ-分泌酶活性，因此可用於治療或預防阿茲海莫症(AD)、創傷性腦損傷、輕微認知減損(MCI)、衰老、失智、路易氏體(Lewy bodies)失智、大腦澱粉樣血管病、多發性梗塞性失智、唐氏症、帕金森氏症相關失智及β-澱粉樣相關失智，較佳地為阿茲海莫症及具有β-澱粉樣病之其他症狀(例如青光眼)。
有鑒於上述式(I)化合物之藥理學，從而其適於使用作為藥劑。
更特別的是，該化合物適於治療或預防阿茲海默症、大腦澱粉樣血管病、多發性梗塞性失智、拳擊手型失智或唐氏症。
本發明亦關於通式(I)化合物、其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物於製造調控γ-分泌酶活性藥劑之用途。
較佳為使用式(I)化合物調控γ-分泌酶活性導致相對數量之Aβ42-胜肽製造減少。
本發明化合物或部分化合物之一個優點可展現於其增強的CNS-滲透力。
本發明現將進一步敘述，在下列章節中，本發明不同觀點將更詳細定義。除有清楚地相反表明外，依此定義之各觀點可合併任何其他觀點。特別是，任何指出之較佳或有利的特徵可合併任何其他指出之較佳或有利的特徵。
發明詳述
當敘述本發明化合物時，除了上下文中另有指定外，所使用之術語係被理解為符合下列定義。
當指出取代基之數量時，“一或多個”一詞意指一個取代基至可能的最高取代數量，即一個氫至所有的氫被取代基取代，各取代基個別選自所指出之基團，惟不超過正常原子價，且取代導致化學安定化合物，即化合物足以穩定由反應混合物中殘留分離成有用的純度，並調配成治療劑。因此，一、二、三或四個取代基為較佳，特別是一、二或三個取代基為較佳，更特別是，一個取代基為較佳。
作為基團或基團之一部分之“鹵”或“鹵素”一詞除另有指出之外，一般為氟、氯、溴、碘。
作為基團或基團之一部分之“C1-6 烷基”一詞表示式Cn H2n+1 之碳氫殘基，其中n為1至6之數。C1-6 烷基包含1至6個碳原子，特別是1至4個碳原子，更特別是1至3個碳原子，更特別是1至2個碳原子。烷基可為直鏈或支鏈，且可如本文中所指被取代。當本文中下標符號使用於碳原子之後，該下標符號表示所稱之基團可包含碳原子之數目。因此，例如C1-6 烷基包括所有具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物等。
作為基團或基團之一部分之“C2-6 烷基”一詞表示式Cn H2n+1 碳氫殘基，其中為2至6之數。C2-6 烷基包含2至6個碳原子，特別是2至4個碳原子，更特別是2至3個碳原子，烷基可為直鏈或支鏈，且可如本文中所指被取代。當本文中下標符號使用於碳原子之後，該下標符號表示所稱之基團可包含碳原子之數目。因此，例如C2-6 烷基包括所有具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，因此包括例如乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物等。
作為基團或基團之一部分之“C1-4 烷基”一詞表示式Cn H2n+1 之碳氫殘基，其中n為1至4之數。C1-4 烷基包含1至4個碳原子，特別是1至3個碳原子，更特別是1至2個碳原子。烷基可為直鏈或支鏈，且可如本文中所指被取代。當本文中下標符號使用於碳原子之後，該下標符號表示所稱之基團可包含碳原子之數目。因此，例如C1-4 烷基包括所有具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)等。
作為基團或基團之一部分之“C1-6 烷氧基”一詞表示具有式ORb 之基，其中Rb 為C1-6 烷基。適當的C1-6 烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
作為基團或基團之一部分之“C1-4 烷氧基”一詞表示具有式ORc 之基，其中Rc 為C1-4 烷基。適當的C1-4 烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
在此申請案之架構中，C2-6 烯基為一種具有包含一個雙鍵之2至6個碳原子之直鏈或支鏈碳氫殘基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。
單獨或組合之“環C3-7 烷基”一詞表示一具有3至7個碳原子之環狀飽和碳氫殘基。適當的環C3-7 烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
單獨或組合之“環C3-7 烷氧基”一詞表示一具有式ORd 之殘基，其中Rd 為環C3-7 烷基。適當的環C3-7 烷氧基之非限制性實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基。
本發明化合物之化學名稱根據Chemical Abstracts Service所同意的命名原則而產生。
在互變異構形式之情況，顯然地其他未描述之互變異構形式亦包括於本發明之範圍中。
當在任何組成中任何變異發生超過一次時，各項定義是獨立的。
應可察知，一些式(I)化合物及其醫藥上可接受加成鹽類及立體異構型式可包含一或多個對掌中心，而以立體異構型式存在。
上文中所使用之“立體異構型式”一詞定義為式(I)化合物可具有之所有可能的異構型式。除另有說明或指出外，化合物之化學名稱表示所有可能之立體化學異構型式之混合物，更特別是，立體中心可具有R-或S-組態；在二價環狀(部分地)飽和殘基上之取代基可具有順式或反式組態。包含雙鍵之化合物在該雙鍵上可具有E或Z-立體化學。式(I)化合物之立體異構型式被包含於本發明之範圍之中。
當指出特定立體異構型式，此意指該型式實質上是分離的，即伴隨少於50%，較佳地少於20%，更佳地少於10%，更佳地少於5%，更佳地少於2%及最佳地少於1%之其他異構物。
當指出特定區域異構型式(regioisomeric form)時，此意指該型式實質上是分離的，即結合少於50%，較佳地少於20%，更佳地少於10%，更佳地少於5%，更佳地少於2%及最佳地少於1%之其他異構物。
關於治療用途，式(I)化合物之鹽類是其之相對離子為醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受之酸及鹼的鹽類亦可使用，例如用於製備或純化醫藥上可接受化合物。所有鹽類，無論醫藥上可接受或不可接受，皆包含於本發明之範圍內。
上下文中所述之醫藥上可接受酸及鹼加成鹽類意圖包含可形成式(I)化合物之治療上活性無毒性酸及鹼加成鹽形式。醫藥上可接受酸加成鹽類可便利地經由以適當的酸處理鹼形式而獲得，適當的酸包含例如無機酸，例如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、扑酸等酸類。相反地，該鹽形式可經由以適當的鹼處理而轉換成游離鹼形式。
包含酸性質子之式(I)化合物亦可經由以適當的有機及無機鹼處理，轉換成其之無毒性金屬或胺加成鹽型式。適當的鹼性鹽類形式包含例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽類等，具有有機鹼之鹽類，例如一級、二級及三級脂族及芳族胺類，例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四丁基胺異構物、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二正丁基胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、啶、吡啶、喹啉及異喹啉；苄星(benzathine)、N -甲基-D-還原葡糖胺、海巴明鹽(hydrabamine salts)、及具有胺基酸之鹽類例如精胺酸、離胺酸等。相反地，鹽類形式可經酸處理而轉換成游離酸形式。
溶劑化物一詞包含式(I)化合物可形成之水合物及溶劑加成形式及其鹽類。此形式之實例為例如水合物、醇化物等。
如下述方法製備之式(I)化合物可被合成為對映異構物之外消旋混合物形式，其可依技術中已知之解析程序相互分離。分離式(I)化合物之對映異構形式之方法包含使用對掌性靜止相之液體層析。惟反應發生立體特異性，該純的立體化學異構型式亦可由適當的起始物質之對應純的立體化學異構型式獲得。較佳地，若所需特定立體異構物，該化合物能經由立體特異性製備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構性純的起始物質。
在本申請案之架構中，本發明之化合物原本即意圖包含所有其化學元素之同位素組合。在本申請案之架構中，特別是當提及關於式(I)化合物時，該化學元素包含所有同位素及此元素之同位素混合物。例如當提及氫時，須了解表示1 H、2 H、3 H及其混合物。
因此本發明化合物原本即包含具有一或多個元素之一或多個同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，亦稱為放射性標示化合物，其中一或多個非放射性原子被一個其之放射性同位素置換。關於“放射性標示化合物”一詞表示任何式(I)化合物，或其醫藥可接受性鹽，其包含至少一種放射性原子。例如，化合物可以正子或以加馬發射放射性同位素標示。關於放射性配位基-結合技術，3 H-原子或125 I-原子為欲置換之選擇原子。關於成像，最平常使用之正子發射(PET)放射性同位素為11 C、18 F、15 O及13 N，全部皆為加速器所產生，且具有半生期各為20、100、2及10分鐘。因為這些放射性同位素之半生期如此短暫，僅在現場具有用於製造其之加速器的機構合理地使用，因此限制了他們的用途。最常被使用的為18 F、99m Tc、201 Tl及123 I。這些放射性同位素之操作、其之製造、分離及併入分子中係為熟悉技術者所知。
特別是，放射性原子係選自由氫、碳、氮、硫、氧、及鹵素所組成之群組。特別是，放射性同位素係選自由3 H、11 C、18 F、122 I、123 I、125 I、131 I、75 Br、76 Br、77 Br及82 Br所組成之群組。
如說明書及附加之申請專利範圍中所使用，單數“一”及“這”亦包括複數，除上下文中有明確指出之外。藉由實施例，“一種化合物”意指一種化合物或多於一種化合物。
上述及其他說明書中所使用之術語為熟悉技術者所理解。
本發明化合物較佳的特徵現於下提出。
本發明係關於新穎式(I)化合物：
及其立體異構型式，其中Het1 為5員或6員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)：
R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH或N；G2 為CH、N或經C1-4 烷基取代之C；惟G1 及G2 並不同時為N；G3 為CH或N；R10a 及R10b 各獨立為氫或C1-4 烷基；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立為CH、CF或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二個為N；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)：
Z1 為CH或N；Z2 為CR4a 或N；Z3 為CH或N；惟Z1 、Z2 及Z3 最多一個為N；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b 或N；Y3 為CH或N；惟Y1 、Y2 及Y3 最多一個為N；R4a 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；C1-4 烷氧基羰基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素及胺基所組成群組之取代基取代；R4b 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；環C3-7 烷基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素及胺基所組成群組之取代基取代；R5 為H；鹵素；氰基；C1-4 烷氧基；C2-6 烯基；或C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由C1-4 烷氧基及鹵素所組成群組之取代基取代；R6a 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；四氫哌喃基；Ar；R8 R9 N-羰基；或CH2 -O-Ar；R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；經一或多個苯基取代基取代之環C3-7 烷基，該苯基任意地經一或多個鹵素取代基取代；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷基硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar；或NH-Ar；其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一或多個各獨立選自由C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵素、及C1-4 烷氧基羰基所組成群組之取代基取代；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、NR8 R9 、嗎啉基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基的所組成群組之取代基取代；吡啶基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基的所組成群組之取代基取代；唑基，其任意地經一或多個C1-4 烷基取代基取代；或噻吩基，其任意地經一或多個鹵素取代基取代；各R8 獨立地為H或C1-4 烷基；各R9 獨立地為H或C1-4 烷基；R7 為H、任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、苯基、及C1-4 烷氧基所組成群組之取代基取代之C1-6 烷基；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，或於任何其他具體實施例中所述其之任何子群，其中適用一或多個，較佳地為全部之下列限定：
(a)　A2 、A3 為A4 各獨立為CH或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二者為N；
(b)　Z2 為CR4a ；
(c)　R4a 為H；鹵素；氰基；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；C1-4 烷氧基羰基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素及胺基所組成群組之取代基取代；
(d)　R5 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；C2-6 烯基；或任意地經一或多個C1-4 烷氧基取代基取代之C1-6 烷基；
(e)　R6a 為C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、C1-6 烷氧基、及四氫哌喃基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；四氫哌喃基；Ar；或R8 R9 N-羰基；
(f)　R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；經一個苯基取代基取代之環C3-7 烷基，該苯基取代基任意地經一或多個鹵素取代基取代；未經取代之吡咯啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；Ar ；或CH2 -O-Ar；
(g)　各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；唑基，其任意地經一或多個C1-4 烷基取代基取代；或噻吩基，其任意地經一或多個鹵素取代基取代；
(h)　各R8 獨立地為C1-4 烷基；
(i)　各R9 獨立地為C1-4 烷基；
(j)　R7 為任意地經一或多個C1-4 烷氧基取代基取代之C1-6 烷基；
及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，或於任何其他具體實施例中所述其之任何子群，其中適用一或多個，較佳地為全部之下列限定：
(a)　R0 為H或甲基；
(b)　R1 為H、甲基、異丙基或甲氧基甲基；
(c)　R2 為甲基；
(d)　G2 為CH、N或經甲基取代之C；惟G1 及G2 並不同時為N；
(e)　R10a 及R10b 各獨立為氫或甲基；
(f)　A1 為CR3 或N；其中R3 為H、F或甲氧基；
(g)　A2 為CH或N；
(h)　A3 為CH；
(i)　A4 為CH或N；
(j)　Z2 為CR4a ；
(k)　R4a 為H；Br；Cl；F；氰基；環丙基；甲基羰基；甲氧基羰基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由F及胺基所組成群組之取代基取代；
(l)　R4b 為H；F；甲氧基；氰基；環丙基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由F及胺基所組成群組之取代基取代；
(m)　R5 為H；I；甲氧基；1-丙烯-2-基；或任意地經一或多個甲氧基取代基取代之C1-6 烷基；
(n)R6a 為C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、乙氧基、及四氫哌喃基所組成群組之取代基取代；環丙基；甲基羰基；四氫哌喃基；Ar；或R8 R9 N-羰基；
(o)　R6b 為經一或多個F取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、異丙氧基、四氫哌喃基、及環丙基所組成群組之取代基取代；環丙基；經一個苯基取代基取代之環丙基，該苯基進一步經一或多個Cl取代基取代；未經取代之吡咯啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；Ar；或CH2 -O-Ar；
(p)　其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由F、Cl、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、及經一或多個F取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；唑基，其任意地經一或多個甲基取代基取代；或噻吩基，其任意地經一或多個Cl取代基取代；
(q)　各R8 為甲基；
(r)　各R9 為甲基或2-甲基-丙基；
(s)　R7 為任意地經一或多個甲氧基取代基取代之C1-6 烷基；
及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，或於任何其他具體實施例中所述其之任何子群，其中適用一或多個，較佳地為全部之下列限定：
(a)　Het1 為5員或6員芳族雜環，具有式(a-1)或(a-5)；特別是(a-1)；
(b)　R0 為H或C1-4 烷基；特別是H或甲基；
(c)　R1 為H或C1-4 烷基；特別是H或甲基；
(d)　X為O；
(e)　R10a 及R10b 各獨立為氫或C1-4 烷基；特別是R10a 為H且R10b 為C1-4 烷基；更特別是R10a 為H且R10b 為甲基；
(f)　A1 為CR3 或N；其中R3 為C1-4 烷氧基；特別是R3 為甲氧基；
(g)　A2 、A3 及A4 為CH；
(h)　Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)；特別是(b-2)；
(i)　Z1 及Z3 為CH；
(j)　Z2 為CR4a ；
(k)　R4a 為H或鹵素；特別是鹵素；更特別是氟；
(l)　Y1 及Y3 為CH；
(m)　Y2 為CR4b ；
(n)　R4b 為H或C1-4 烷氧基；特別是H或甲氧基；
(o)　R5 為H或甲基；特別是H；
(p)　R6a 為C1-6 烷基；
(q)　R6b 為任意地經一或多個鹵素取代基取代之苯基；特別是經一個鹵素取代基取代之苯基；更特別是經一個F取代基取代之苯基；最特別是經一個F取代基於對位取代之苯基；
(r)　R7 為C1-6 烷基；特別是甲基或異丙基；
及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在一具體實施例中，本發明係關於新穎式(I)化合物，及其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)
R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH或N；G2 為CH、N或經C1-4 烷基取代之C；惟G1 及G2 不同時為N；G3 為CH或N；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立為CH、CF或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二者為N；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)：
Z1 為CH或N；Z2 為CR4a ；Z3 為CH；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b ；Y3 為CH；R4a 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；或任意地經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基；R4b 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；或任意地經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基；R5 為H；鹵素；氰基；或C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由C1-4 烷氧基及鹵素所組成群組之取代基取代；R6a 為經一或多個鹵素取代基取代C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或CH2 -O-Ar；R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷基硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar或NH-Ar；其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一或多個各獨立選自由C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵素、及C1-4 烷氧基羰基所組成群組之取代基取代；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、NR8 R9 、嗎啉基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；或吡啶基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；各R8 獨立地為H或C1-4 烷基；各R9 獨立地為H或C1-4 烷基；R7 為H、任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、苯基、及C1-4 烷氧基所組成群組之取代基取代之C1-6 烷基；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在一具體實施例中，本發明係關於新穎式(I)化合物：
及其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)
R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH或N；G2 為CH、N或經C1-4 烷基取代之C；惟G1 及G2 不同時為N；G3 為CH或N；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立為CH、CF或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 不超過二個為N；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1a)或(b-2a)
R4a 為H、鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、或任意地經一或多個選自鹵素之取代基取代之C1-4 烷基；R4b 為H、鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、或任意地經一或多個選自鹵素之取代基取代之C1-4 烷基；R5 為H；鹵素；氰基；或C1-6 烷基，其任意地經一或多個選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代；R6a 為經一或多個選自鹵素之取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個選自哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基之取代基取代；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或CH2 -O-Ar；R6b 為經一或多個選自鹵素之取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個選自哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基之取代基取代；環C3-7 烷基；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷基硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar或NH-Ar；其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一或多個選自C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵素、及C1-4 烷氧基羰基之取代基取代；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、NR8 R9 、嗎啉基、C1-4 烷基、及經一或多個選自鹵素取代基取代之C1-4 烷基的取代基取代；或吡啶基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個選自鹵素取代基取代之C1-4 烷基的取代基取代；其中R8 為H或C1-4 烷基；其中R9 為H或C1-4 烷基；R7 為H、C1-6 烷基，其任意地經一或多個選自鹵素、苯基及C1-4 烷氧基取代基取代；Z1 為CH或N；Y1 為CH或N；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)
R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH；G2 為CH、或經C1-4 烷基取代之C；G3 為CH；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立為CH或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二者為N；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)；其中Z1 為CH或N；Z2 為CR4a ；Z3 為CH；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b ；Y3 為CH；R4a 為H；鹵素；氰基；或任意地經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基；R4b 為H；鹵素；氰基；或任意地經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基；R5 為H或C1-4 烷基；R6a 為Ar；經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；或C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、C1-6 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；R6b 為Ar；經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、C1-6 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；R7 為C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素及C1-4 烷氧基所組成群組之取代基取代；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH；G2 為CH或經C1-4 烷基取代之C；G3 為CH；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 為CH或N；A3 及A4 為CH；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)；其中Z1 為CH或N；Z2 為CR4a ；Z3 為CH；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b ；Y3 為CH；R4a 為H或鹵素；R4b 為H、鹵素或任意地經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基；R5 為H、或C1-4 烷基；R6a 為Ar；或任意地經一個Ar取代之C1-6 烷基；R6b 為Ar；經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；任意地經一或多個Ar取代基取代之C1-6 烷基；或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；R7 為任意地經一或多個C1-4 烷氧基取代基取代之C1-6 烷基；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；R0 為H或甲基；R1 為H或甲基；R2 為甲基；X為O或S；G1 為CH；G2 為CH、或經甲基取代之C；G3 為CH；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、F或甲氧基；A2 及A3 為CH或N；惟A1 、A2 及A3 最多二者為N；A4 為CH；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)；其中Z1 為CH或N；Z2 為CR4a ；Z3 為CH；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b ；Y3 為CH；R4a 為H、Br、F、氰基或CF3 ；R4b 為H、F、氰基、CH3 或CF3 ；R5 為H或CH3 ；R6a 為Ar；乙基；或甲基，其任意地經一或多個各獨立選自由C1-3 烷氧基及Ar所組成群組之取代基取代；R6b 為Ar；3,3,3-三氟丙基；環丙基甲基；任意地經一或多個Ar取代基取代之甲基；或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由F、Cl、CN、甲基、2-丙基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基所組成群組之取代基取代；R7 為甲基、2-丙基、第三丁基、或任意地經一個甲氧基取代之乙基；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；R0 為H或甲基；R1 為H或甲基；R2 為甲基；X為O或S；G1 為CH；G2 為CH、或經甲基取代之C；G3 為CH；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、F或甲氧基；A2 為CH或NA3 及A4 為CH；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)；其中Z1 為CH或N；Z2 為CR4a ；Z3 為CH；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b ；Y3 為CH；R4a 為H或Br；R4b 為H、F、CH3 或CF3 ；R5 為H、或CH3 ；R6a 為Ar；或任意地經一個Ar取代之甲基；R6b 為Ar；3,3,3-三氟丙基；環丙基甲基；任意地經一或多個Ar取代基取代之甲基；或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由F、Cl、甲基、2-丙基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基所組成群組之取代基取代；R7 為甲基、2-丙基、第三丁基、或任意地經一個甲氧基取代之乙基；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)；R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；X為O；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、F或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 為CH；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-2)；其中Y1 為CH或N；Y2 為CR4b ；Y3 為CH；R4b 為H、F或CF3 ；R6b 為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、甲基、及甲氧基所組成群組之取代基取代；R7 為C1-4 烷基；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)；R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；X為O；A1 為CR3 ；其中R3 為C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 為CH；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-2)；其中Y1 為CH；Y2 為CH；Y3 為CH；R6b 為任意地經一或多個鹵素取代基取代之苯基；R7 為C1-4 烷基；及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6a 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、C1-6 烷氧基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；Ar；或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、C1-6 烷氧基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；Ar；或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6a 為異丁基；環丙基甲基；3,3,3-三氟丙基；經甲氧基取代之C2-4 烷基；CH2 -O-Ar；或Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為異丁基；環丙基甲基；3,3,3-三氟丙基；經甲氧基取代之C2-4 烷基；CH2 -O-Ar；或Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6a 為Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6a 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；或苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；特別是苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、甲氧基、甲基、及三氟甲基所組成群組之取代基取代。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；或苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；特別是經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；或苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、甲氧基、甲基、及三氟甲基所組成群組之取代基取代。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R4a 為H、鹵素、C1-4 烷氧基、或任意地經一或多個鹵素取代基取代之甲基；特別是H或鹵素；更特別是H或F。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R4a 為H、鹵素、甲基、氰基或三氟甲基。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R4b 為H、鹵素、C1-4 烷氧基、或任意地經一或多個鹵素取代基取代之甲基；特別是H、鹵素或C1-4 烷氧基；更特別是H、F或甲氧基。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R4b 為H、鹵素、甲基、氰基或三氟甲基。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R7 為C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素所組成群組之取代基取代，及C1-4 烷氧基。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R7 為C1-4 烷基。
在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R8 為H或C1-4 烷基；且其中R9 為H或C1-4 烷基。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R5 為H或甲基；R6a 為經間位取代苯基，且任意地進一步於其他位置被取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R5 為H或甲基；R6a 為經鄰位取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R5 為H或甲基；R6a 為經對位取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R5 為H或甲基；R6a 為於對位經F取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R5 為H；R6a 為經苯基取代之甲基，其中苯基任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、NR8 R9 、嗎啉基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為經間位取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為經鄰位取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為經對位取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為於對位經F取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R6b 為經苯基取代之甲基，其中苯基為任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、NR8 R9 、嗎啉基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代。
在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中R0 及R1 之一者為C1-4 烷基，且R0 及R1 之一者為H；特別是R0 及R1 之一者為甲基，且R0 及R1 之一者為H。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中X為O。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 為(a-1)且X為O。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中X為S。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 為(a-1)且X為S。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中A1 為CR3 或N；其中R3 為H、F或甲氧基。
在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中A1 為CR3 或N；其中R3 為H，鹵素或C1-4 烷氧基；特別是R3 為H、F或C1-4 烷氧基；更特別是R3 為H、F或甲氧基；最特別是R3 為甲氧基；A2 為CH、CF或N；特別是CH或N；A3 及A4 為CH或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二者為N。
在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 為CH、CF或N；特別是CH或CF；更特別是CH；A3 及A4 為CH。
在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中A1 為N且A2 為CH。
在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中當A1 為N時，A2 為CH。
在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中A1 、A2 、A3 及A4 最多一者為N。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 具有式(a-1)。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 具有式(a-2)。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 具有式(a-3)。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 具有式(a-4)。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 具有式(a-5)。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het2 具有式(b-1)。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Het2 具有式(b-2)。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Y1 為CH。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Y1 為N。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Z1 為CH。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Z1 為N。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Z2 為CR4a 。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Z2 為N。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中Z2 及Z3 之一者為N，或其中Y2 及Y3 之一者為N。
在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施例之化合物，其中C1-6 烷基限定為C1-4 烷基。
在一具體實施例中，式(I)化合物係選自包含下列之群組：2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[4-(2,4-二甲基-5-唑基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[4-(2,4-二甲基-5-唑基)-3-甲氧基苯基]-3-甲基-2-苯基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[4-(2,4-二甲基-5-噻唑基)-3-甲氧基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[4-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-甲氧基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[4-(2,4-二甲基-5-唑基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[5-(4-甲基-5-唑基)-2-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(3-氯苯基)-1-甲基-N -[5-(4-甲基-5-唑基)-2-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-甲基-N -[5-(4-甲基-5-唑基)-2-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、1-(1,1-二甲基乙基)-2-(4-氟苯基)-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-(2-氟-4-甲基苯基)-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、1-(2-甲氧基乙基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-2-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-(2-氟-4-甲基苯基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-3-甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-[(4-氟苯基)甲基]-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、N -[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -咪唑並[4,5-c]吡啶-4-胺、2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-(3-甲氧基苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[5-(2-甲基-5-唑基)-2-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -咪唑並[4,5-c]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、N -[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、6-氟-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡-8-胺、2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、6-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡-8-胺、1-甲基-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2-(苯氧基甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(環丙基甲基)-1-乙基-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-氟-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(環丙基甲基)-N -[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、N -[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-7-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、8-[[3-氟-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-N ,N -二甲基-6-(三氟甲基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺、6-氟-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2,3-二甲基-6-(三氟甲基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑並[1,2-a ]吡-8-胺、6-溴-2-甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡-8-胺、8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-N ,N -二甲基-6-(三氟甲基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺,2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺、1-甲基-2-[(1-甲基乙氧基)甲基]-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2,3-二甲基-N -[4-[2-(1-甲基乙基)-5-唑基]苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2,3-二甲基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、1-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-6-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a ]吡啶-2-基]-乙酮、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-2-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-6-甲腈、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑並[1,2-b ]嗒-8-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑並[1,2-b ]嗒-8-胺、6-氟-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-2-(1-吡咯啶基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-胺、6-氟-1-甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(1-吡咯啶基)-1H -苯并咪唑-4-胺、6-氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟-2-甲基苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-6-甲腈、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-3-甲基-3H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-7-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-3-甲基-3H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-7-胺、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、1-甲基-2-(4-甲基-5-唑基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-6-(三氟甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[5-(2-甲基-5-唑基)-2-嘧啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]胺基]-1H -苯并咪唑-6-甲腈、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡-8-胺、6-氟-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-7-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-3-甲基-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-5-甲腈、1-甲基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)-6-(三氟甲基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-3,5-二甲基-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-7-胺、4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-6-甲腈、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[5-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-2-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(乙氧基甲基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟-2-甲基苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-6-甲胺、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1,6-二甲基-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-3-甲基-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-7-胺、2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙烯基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、6-環丙基-2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-6-甲腈、8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-6-甲腈、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1,6-二甲基-2-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、6-氟-N -[4-(2-甲基-5-4基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-噻唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、6-氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-6-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-胺、2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N -[4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、6-氟-N 4 -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-N 2 ,1-二甲基-N 2 -(2-甲基丙基)-1H -苯并咪唑-2,4-二胺、N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-6-甲胺、N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]胺基]-1H -苯并咪唑-6-甲腈、6-環丙基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡-8-胺、2-(3-氯苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-1-甲基-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、N -[4-(2,4-二甲基-5-唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]胺基]-1H -苯并咪唑-6-甲腈、6-氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(2-氯苯基)-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-7-胺、6-氟-2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、6-氟-2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、6-氯-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(5-氯-2-噻吩基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[6-(2,4-二甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-N -[6-(2,4-二甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-6-氟-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-3-(3-甲氧基丙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-3-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-3H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-7-胺、2-(4-氟苯基)-3-碘-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、3-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-6-羧酸甲酯、N -[4-(2,4-二甲基-5-唑基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[4-(2,4-二甲基-5-唑基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-環丙基-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-環丙基-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、6-氟-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、6-氟-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-[1-(4-氯苯基)環丙基]-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2-[(四氫-2H -哌喃-4-基)甲基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(2-氯苯基)-1,6-二甲基-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[6-(5-甲基-4-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-b ]嗒-8-胺、1-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-2-(2-甲基丙基)咪唑並[1,2-a ]吡啶-6-基]-乙酮、2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-N -[4-[2-(甲氧基甲基)-5-唑基]苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-3-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-甲基-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-7-胺、2-(4-氟苯基)-3-甲氧基-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-咪唑並[1,2-b ]嗒-8-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H -1,2,3-三唑-4-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1,6-二甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-咪唑並[1,2-α]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-3-甲基-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-咪唑並[1,2-α]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基-2'-甲基[3,4'-雙吡啶]-6-基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -(2-甲氧基-2'-甲基[3,4'-雙吡啶]-6-基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-N -(2-甲氧基-2'-甲基[3,4'-雙吡啶]-6-基)-3-甲基-咪唑並[1,2-α]吡啶-8-胺、2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-2-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[4-(2,6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(2-氯苯基)-N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺、N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[6-(2-甲基-4-誁啶基)-3-嗒基]-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-N -[6-(2-甲基-4-吡啶基)-3-嗒基]-1H -咪唑並[4,5-c ]吡啶-4-胺、及2-(4-氟苯基)-1-甲基-N -[4-(4-吡啶基)苯基]-1H -苯并咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥上可接受加成鹽類及溶劑化物。
在一具體實施例中，該式(I)化合物較佳地為2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥上可接受加成鹽類及溶劑化物。
在一具體實施例中，該式(I)化合物較佳地為2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥上可接受加成鹽類及溶劑化物。
在一具體實施例中，該式(I)化合物較佳地為2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥上可接受加成鹽類及溶劑化物。
在一具體實施例中，該式(I)化合物較佳地為2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺。
在一具體實施例中，式(I)化合物係選自下列所組成之群組：2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、6-氟-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-胺HCl、2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥上可接受加成鹽類及溶劑化物。
在上一段中，具體實施例之特徵可與其他具體實施例之特徵或具體實施例之組合合併。
本發明亦包含製備式(I)化合物及其子群之方法，在所述之反應中，可須保護反應官能基，例如羥基、胺基、或羧基，其為最終產物所需，以避免其在反應中不必要的參與。習知之保護基可依據標準操作使用，例如詳見T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons,1999。
式(I)化合物及其子群可依下列所述之連續步驟製備，其通常由商業上可獲得或依對於熟悉技術者顯著之標準方法所製備的起始物質製備。本發明化合物亦可使用熟悉有機化學技術者一般所使用之標準合成方法製備。
通常製備之一些通常實例如下所示：
實驗程序1
一般而言，式(I)化合物可如下流程圖1開始製備，其中所有變數如上述定義：
式(I)化合物可經由式(II-a)與(III-a)中間產物之間或式(II-b)及(III-b)中間產物之間的偶合反應製備，其中鹵素定義為Cl、Br或I，而其中所有其他變數如上文中之定義。此反應可在適當的鹼存在下進行，例如Cs2CO3或第三丁醇鈉。反應可在反應惰性溶劑中進行，例如甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺(DMF)、第三丁醇或二烷。反應通常可在催化劑系統存在下進行，該催化劑系統包含適當的催化劑，例如乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )或参(二亞苄丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )及配位基，例如(9,9-二甲基-9H -二苯并哌喃-4,5-二基)雙[二苯基膦](Xantphos)、[1,1'-雙萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦](BINAP)，或二環己基[2',4',6'-参(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]-膦(X-phos)。較佳地，此反應在惰氣氣壓下進行，例如氮或氬氣壓。反應速率及產率可藉由微波促進加熱而增強。
在另一製程中，此僅在當在不同Het2 中Y1 、Y3 、Z1 或Z3 為N時有效，其Y1 、Y3 、Z1 或Z3 為N之式(I)化合物，可藉由式(II-a)及(III-a)中間產物之芳族親核取代而製備，此反應可在適當的鹼存在下進行，例如K2 CO3 或二異丙基乙基胺。反應可在反應惰性溶劑中進行，例如DMF或CH3 CN。此反應亦可在酸性條件下進行，例如在HCl或甲烷磺酸存在下。此反應可在反應惰性溶劑中進行，例如2-丙醇。反應速率及產率可藉由微波促進加熱而增強。
實驗程序2
式(I)化合物亦可根據流程圖2，藉由式(IV)中間產物及式(V)中間產物間的偶合反應製備，其中鹵素定義為Cl、Br或I，且其中所有其他變數如前述定義。
在流程圖2中，式(V)中間產物可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。偶合反應在適當的鹼存在下進行，例如Cs2 CO3 、Na2 CO3 或NaOH。反應可在反應惰性溶劑中進行例如，例如甲苯、DMF或二烷。反應通常在催化劑存在下進行，例如肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )。攪拌、高溫(例如70-140℃之間)及/或壓力可增強反應速率，較佳地，此反應在惰氣氣壓下進行，例如氮或氬氣壓。
或者是，式(V)之硼酸頻那醇酯衍生物可被對應之硼酸衍生物置換。
實驗程序3
或者是，式(I)化合物亦可根據流程圖3，經由式(VI)中間產物及式(VII)中間產物之間的偶合反應製備，其中鹵素定義為Cl、Br或I，且其中所有其他變數如前述定義。
流程圖3
在流程圖3中，式(VII)中間產物可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。反應條件類似於實驗程序2所述之反應條件。
實驗程序4
式(II-a)中間產物可經由如流程圖4中所示，還原式(VIII)中間產物製備，其中所有變數如前述定義。
(VIII)還原成(II-a)可以習知方法進行，例如還原氫化或以金屬或金屬鹽及酸[例如金屬，例如鐵，或金屬鹽，例如SnC12 ，及酸，例如無機酸(氫氯酸、硫酸等)或有機酸(乙酸等)]還原，或其他轉換硝基成為對應之胺之熟知方法。
實驗程序5
其Het1 限定為於4-位置上經R0 取代之唑4式(VIII)中間產物因此被稱為式(XI)中間產物，可如流程圖5中所示，經由式(X)中間產物與式(IX)中間產物之縮合反應製備。中間產物(IX)可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。此縮合反應在適當的鹼存在下進行，例如K2 CO3 或乙醇鈉(NaOEt)。反應可在質子溶劑中進行，例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)。攪拌及/或高溫(例如70-110°C之間)可增強反應速率。在流程圖5中，所有變數如前述定義。
或者是，流程圖5中所述之反應亦可以式(IX)中間產物之苯甲醛衍生物進行，其中NO2 以Cl、Br、I、或NH-Het2 置換。
實驗程序6
根據流程圖6，使用技術中所熟知之反應條件，式(II-a)中間產物亦可經由轉換式(II-b)中間產物之鹵素取代基成為胺基而製備，或遮蓋或保護可隨後被轉換成胺基之胺基官能性。流程圖6中，鹵素定義為Cl、Br或I，且所有其他變數如前述定義。
式(II-b)中間產物，其中Het1 限定為經R0 取代之唑，因而稱為式(XII-b)中間產物，可根據用於合成中間產物(XI)之合成規程，由式(XII)中間產物起始製備：
式(XII)中間產物為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。
實驗程序7
式(VIII)中間產物，其Het1 限定為於2-位置經R1 取代及4-位置經CH3 取代之唑，因而稱為式(XIII)中間產物，可根據流程圖7經由式(XIV)中間產物與式(IX)中間產物之縮合反應製備，其中所有其他變數如前述定義。二種中間產物可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備，此縮合反應通常可於溶劑中進行，例如吡啶。攪拌及/或高溫(例如70-110℃之間)可增強反應速率。
實驗程序8
式(IV)中間產物可經由式(XV)中間產物與式(III-a)中間產物間之偶合反應製備，如流程圖8所示，其中鹵素定義為Cl、Br或I，且其中所有其他變數如前述定義。此反應可以類似於實驗程序1所述之合成規程進行。
實驗程序9
式(VIII)中間產物，其Het1 限定為如流程圖9中所示，因而稱為式(XVIII)中間產物，可經由式(XVII)中間產物與式(XVI)中間產物之縮合反應製備，其在三氟甲烷磺酸存在下以二乙酸碘苯活化。攪拌及/或高溫(例如70-100℃)可增加反應速率。在流程圖9中，R1a 定義為C1-4 烷基，且所有其他變數如前述定義。
其中NO2 以Cl或Br置換之式(XVIII)中間產物可由其NO2 以對應鹵素(各為Cl或Br)置換之式(XVI)中間產物製備。
實驗程序10
式(VIII)中間產物，其Het1 限定為如流程圖10中所示，因而稱為式(XXI)中間產物，可如流程圖10中所示經由縮合式(XIX)中間產物與式(XX)中間產物製備，其中所有變數如前述定義。通常該反應可於乙酸中進行，攪拌及/或高溫(高達90℃)可增強反應速率。
實驗程序11
式(XIX)中間產物可如流程圖11中所述，經由縮合二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(DMF-DMA)與式(XVI)中間產物而製備。攪拌及/或高溫(例如70-110℃間)可增強反應速率。
實驗程序12
式(III-a)中間產物(其Het2 限定為產生式(XXIV)中間產物)可如流程圖12中之說明，經由式(XXII)中間產物與式(XXIII)中間產物之縮合反應製備，其中鹵素限定為Br及Cl，且其中所有其他變數如上述定義。反應可進行於反應-惰性溶劑，例如EtOH或正丁醇，或經由混合不含溶劑之試劑。反應可便利地進行於50℃至反應混合物回流溫度間之高溫。反應速率及產率可藉由微波促進加熱而增強。
實驗程序13
式(III-a)中間產物(其中Het2 限定為產生式(XXVII)中間產物，其中R6b 經碳連接至苯并咪唑雜環)可根據流程圖13，經由式(XXV)中間產物與式(XXVI)中間產物之醯化反應，之後縮合反應產生(XXVII)而製備，其中鹵素限定為Br、Cl及I，且其中所有其他取代基如上文中之定義。該醯化反應可在例如三乙胺(Et3 N)之鹼存在下，於溶劑中進行，例如吡啶或例如DMF之反應惰性溶劑。後續之縮合反應可經由在例如乙酸之溶劑中加熱粗製醯化產物而進行。
實驗程序14
或者是，式(XXVII)中間產物(其中R6b 經碳連接至苯并咪唑雜環)亦可經由以式(XXVIII)之醛處理中間產物(XXV)而製備。反應可根據流程圖14，在偏二亞硫酸鈉存在下，於例如N ,N -二甲基乙醯胺(DMA)之反應惰性溶劑中進行，其中鹵素限定為Br、Cl及I，且其中所有其他取代基如上文中之定義。
實驗程序15
或者是，式(XXVII)中間產物(其中R6b 經碳連接至苯并咪唑雜環)亦可經由以式(XXVIII)之醛處理中間產物(XXIX)而製備。反應可根據流程圖15，在二硫磺酸鈉存在下，於例如EtOH之反應惰性溶劑中進行，其中鹵素限定為Br、Cl及I，且其中所有其他取代基如上文中之定義。
關於其R7 為H之式(XXVII)中間產物，另一R7 可經N -烷化作用導入，主要引導成式(XXVII)中間產物，其中R7 為除氫以外之前述定義之取代基。
實驗程序16
式(XXV)中間產物可如流程圖16所示，經由還原中間產物(XXIX)而製備，其中鹵素限定為Br、Cl及I，且其中所有其他取代基如上文中之定義。將(XXIX)還原成(XXV)可以習知方法實施，例如還原性氫化，或以金屬或金屬鹽及酸[例如金屬，例如鐵，或金屬鹽，例如SnCl2 ，及酸，例如無機酸(氫氯酸、硫酸等)或有機酸(乙酸等)]還原，或其他用於轉換硝基成對應胺之熟知方法。
實驗程序17
式(XXIX)中間產物可如流程圖17所示，經由以式(XLV)中間產物取代式(XXX)中間產物之反應製備，其中鹵素限定為Br、Cl及I，鹵素-b限定為F、Cl或Br，且其中所有其他取代基如上文中之定義。式(XLV)中間產物為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。
實驗程序18
式(VIII)中間產物可經由式(XXXI-a)與(XXXII-a)中間產物或式(XXXI-b)與(XXXII-b)中間產物間之偶合反應製備，此反應顯示於流程圖18，其中鹵素限定為Br、Cl及I，且其中所有其他變項如上文中之定義。在流程圖18中，式(XXXI-a)、(XXXI-b)、(XXXII-a)及(XXXII-b)中間產物可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。偶合反應在適當的鹼存在下進行，例如CS2 CO3 、Na2 CO3 或NaOH。反應可在反應惰性溶劑中進行，例如甲苯、DMF或四氫呋喃(THF)。反應通常在含適當催化劑(例如乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2 ))及配位基(例如三苯基膦)之催化劑系統存在下進行。攪拌、高溫(例如70-140℃間)及/或壓力可增強反應速率。此反應較佳地在惰氣氣壓下進行，例如氮或氬氣壓。可使用例如頻那醇酯之對應硼酸酯替代硼酸(XXXII-a)或(XXXI-b)。
實驗程序19
式(XVI)中間產物可根據流程圖19，經由式(XXXI-a)中間產物與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫之偶合反應製備，其中鹵素定義為Br、Cl或I，且其中所有其他變項如前述定義。在流程圖19中，式(XXXI-a)中間產物可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。反應可在反應惰性溶劑中進行，例如甲苯或DMF。反應通常在催化劑存在下進行，例如Pd(PPh3 )4 。攪拌、高溫(例如70-140℃間)及/或壓力可增強反應速率。此反應較佳地在惰氣氣壓下進行，例如氮或氬氣壓。隨後，所獲得之乙醇可在酸性條件下水解，例如使用氫氯酸，而產生式(XVI)乙醯衍生物。
實驗程序20
式(XXXV)中間產物可如流程圖20中所示，經由式(XXXIV)中間產物與式(XXXIII)中間產物之縮合反應製備，其中R1a 定義為C1-4 烷基，且其中所有其他取代基如上文之定義。反應可於例如吡啶之溶劑中進行。攪拌、高溫(例如70至100℃間)可增強反應速率。
實驗程序21
式(XXXIV)中間產物可如流程圖21中所示，經由式(XXXVI)中間產物之活化反應製備，其中所有變數如上文之定義。反應可在DMF存在下，於例如氯仿之反應惰性溶劑中進行。反應通常在例如SOCl2 之活性劑存在下進行。攪拌、高溫(例如50至80℃間)可增強反應速率。
實驗程序22
式(XXXIX)中間產物可根據流程圖22，經由式(XXXVII)中間產物與式(XXXVIII)中間產物之偶合反應製備，其中鹵素定義為I或Br，且其中所有其他變數如前述定義。在流程圖22中，式(XXXVII)及(XXXVIII)中間產物可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。偶合反應在適當的鹼存在下進行，例如Cs2 CO3 、或Ag2 CO3 。反應可在反應惰性溶劑中進行，例如H2 O、CH3 CN或DMF。反應通常在含適當催化劑(例如乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )或1.1-雙(二苯基膦二茂鐵二氯鈀II)(Pd(dppf)Cl2 ))及配位基(例如三苯基膦)之催化劑系統存在下進行。攪拌、高溫(例如60至140℃間)可增強反應速率。
實驗程序23
式(XLI)中間產物可如流程圖23所述，經由式(XL)化合物之去羧基反應製備，其中鹵素定義為Br、I或Cl，且其中所有其他變數如上文之定義。反應可在氧化銅(II)(CuO)存在下，於例如喹啉或DMF之溶劑中進行。反應通常需要高溫(高達150℃)。
實驗程序24
式(XL)中間產物可如流程圖24所述，經由式(XLII)化合物之羧酸酯官能水解製備，其中鹵素定義為Br、I或Cl，且其中所有其他變數如前述定義。此反應可進行於酸性條件或於鹼性條件，較佳地將在二烷與水之混合物中，於室溫在鹼存在下之鹼性條件進行，例如NaOH或LiOH。
實驗程序25
式(XLII)中間產物可如流程圖25所述，經由式(XLIII)中間產物與式(XLIV)中間產物之偶合反應製備，其中鹵素定義為Br、I或Cl，其中鹵素-c定義為Br或I，且其中所有其他變數如上文定義。式(XLIII)及式(XLIV)中間產物可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。偶合反應在適當的鹼存在下進行，例如Cs2 CO3 或Ag2 CO3 。反應可在反應惰性溶劑中進行，例如CH3 CN、甲苯或DMF。反應通常在含適當催化劑(例如乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )或[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl2 ))及配位基(例如三苯基膦或三-鄰-甲苯甲醯基膦)之催化劑系統存在下進行。攪拌、高溫(例如60至140℃間)可增強反應速率。
當需要或預期時，可以任何順序進行以下任何一或多個進一步之步驟：
式(I)化合物、其任何子群、加成鹽、溶劑化物、及立體化學異構型式可使用技術中已知之程序，轉換成本發明其他化合物。在特定之情況中，在熟悉技術者所熟知之還原條件下，其R4a 或R4b 定義為Cl、Br或I之式(I)化合物可進一步被衍生成其R4a 或R4b 為H之式(I)化合物。
熟悉技術者將可察知，在上述程序中，中間產物化合物之官能基需要以保護基阻斷。在中間產物化合物之官能基以保護基阻斷之情況中，其可在反應步驟後被去保護。
藥理學
已發現本發明化合物調控γ-分泌酶活性，因此本發明化合物及其醫藥上可接受組成物可用於治療或預防阿茲海莫症(AD)、創傷性腦損傷、輕微認知減損(MCI)、衰老、失智、路易氏體失智、大腦澱粉樣血管病、多發性梗塞性失智、唐氏症、柏金森氏症相關失智、及β-澱粉樣相關失智，較佳地用於阿茲海莫症。
如本文中所使用，“調控γ-分泌酶活性”一詞表示有效以γ-分泌酶-複合物處理APP，其較佳地表示該作用是當不施用該化合物時，於APP處理之整體比例基本上依舊，但經處理之產物相對數量改變，更佳地為依此方式，Aβ42-胜肽產生之量降低。例如可產生不同Aβ種類(例如Aβ-38或其他較短的胺基酸序列之Aβ胜肽種類替代Aβ-42)或產物之相對數量不同(例如Aβ-40與Aβ-42之比例改變，較佳地增加)。
先前已顯示，γ-分泌酶複合物亦涉及處理Notch-蛋白質，Notch為一種發信蛋白質，其在發展過程中扮演一種重要角色(檢視例如Schweisguth F(2004)Curr. Biol. 14,R129)。關於γ-分泌酶調節劑於治療上之用途，為了避免假設的非所欲副作用，似乎特別有利於不干擾γ-分泌酶活性之Notch-處理活性。同時γ-分泌酶抑制劑顯示出因伴隨抑制Notch處理之副作用，γ-分泌酶調節劑可具有選擇性減少產生Aβ之高聚集及神經毒性形式(即Aβ42)之優點，而不減少產生較小、較少聚集形式(即Aβ38)之Aβ，且不會伴隨抑制Notch處理。因此，化合物較佳地並不顯示出在γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性上的效果。
如本文中所使用，"治療"一詞意圖表示可減緩、中斷、阻止、或停止疾病進展的所有過程，但不必然表示所有症狀的全面排除。
本發明係關於一種使用作為藥劑之通式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物。
本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於治療或預防疾病或選自阿茲海莫症(AD)、創傷性腦損傷、輕微認知減損(MCI)、衰老、失智、路易氏體失智、大腦澱粉樣血管病、多發性梗塞性失智、或唐氏症等症狀。
在一具體實施例中，該疾病或症狀係選自阿茲海莫症、輕微認知減損、衰老、失智、路易氏體失智、大腦澱粉樣血管病、多發性梗塞性失智、或唐氏症。
在一具體實施例中，該疾病或症狀較佳地為阿茲海默症。
本發明亦關於一種用於治療該疾病之通式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物。
本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於治療或預防，特別是治療γ-分泌酶調控之疾病或症狀。
本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於製造藥劑。
本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於製造調控γ-分泌酶活性之藥劑。
本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於製造治療或預防任何一種前述疾病症狀之藥劑。
本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於製造治療前述任何一種疾病症狀之藥劑。
在本發明中，當以適當分析測定時，例如使用於下列實施利之分析，特佳地提供具有抑制Aβ42-胜肽產生之IC50 值少於1000 nM之式(I)化合物，或其任何子群，較佳地少於100 nM，更佳地少於50 nM，甚佳地少於20 nM。
本發明化合物可投與哺乳動物，較佳地為人類，以治療或預防前述任何一種疾病。
有鑑於式(I)化合物之效用，提供一種治療罹患前述任何一種疾病之溫血動物(包括人類)之方法，或一種預防溫血動物(包括人類)罹患前述任何一種疾病方法。
該方法包含投與，即全身性或局部投與，較佳地為經口投與有效量之式(I)化合物，其立體異構型式及其醫藥上可接受加成鹽或溶劑化物至溫血動物，包括人類。
熟悉治療此類疾病之人可由後述測試結果決定每日之有效治療量，每日之有效治療量可約0.005毫克/公斤至50毫克/公斤，特別是0.01毫克/公斤體重至50毫克/公斤體重，更特別是0.01毫克/公斤體重至25毫克/公斤體重，較佳地約0.01毫克/公斤體重至約15毫克/公斤體重，更佳地為約0.01毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重，更佳地約0.01毫克/公斤體重至約1毫克/公斤體重，最佳地約0.05毫克/公斤體重至約1毫克/公斤體重。本發明化合物之量在此亦指達到治療效果當然所需之活性成分，依每一狀況而變化，例如依特定化合物、投與路徑、接受者之年齡及症狀、及於治療之特定失調或疾病。
治療方法亦可包括以每日一至四次攝取之攝生法投與活性成分。在這些治療方法中，本發明化合物較佳於投與之前調配。如下文中所述，適當的醫藥調配物使用熟知及易於取得之成分，以已知程序製備。
適於治療或預防阿茲海默症或其症狀之本發明化合物可單獨投與或合併一或多種其他治療劑。合併治療包括投與包含式(I)化合物及一或多種其他之治療劑之單獨藥劑調配物，及以其之分離藥劑調配物方式投與式(I)化合物及各個其他治療劑，例如式(I)化合物及治療劑可於例如錠劑或膠囊之單一口服劑量組成物中一起投與至病患，或各藥劑可以分離之藥劑調配物投與。
當活性成分能單獨投與時，較佳以醫藥組成物存在。
因此，本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受載劑及治療上有效量之作為活性成分的式(I)化合物。
載劑或稀釋劑必須為“可接受性”，觀念上為可相容於組成物其他成分，且無害於其之接受者。
關於易於投與，標的化合物可調配成為了投與目的之不同醫藥形式，本發明化合物，特別是式(I)化合物，其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽，其立體化學異構型式，或其任何子群或組合，可調配成為了投與目的之不同醫藥形式。當可舉出適當的組成物時，所有組成物通常用於全身性投與藥劑。
為了製備本發明醫藥組成物，有效量之作為活性成分的特定化合物(任意地以加成鹽形式)緊密的混合醫藥上可接受載劑，載劑可根據所欲投與之製劑形式多樣化地取用，這些醫藥組成物令人滿意地適於，特別是經口投與、直腸投與、經皮膚投與、非經腸胃道注射或經吸入之單一劑型，例如在製備口服劑型組成物中，可使用任何通常之醫藥介質，例如水、二醇類、油類、醇類等，於口服液體製劑之情形，例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳劑及溶液；或固體載劑，例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑等，於粉末、丸劑、膠囊及錠劑之情形。由於錠劑及膠囊易於投與，其代表最有利的口服單位劑型，在此情況中，顯然使用固體醫藥載劑。關於非經腸胃道之組成物，載劑通常包含無菌水，儘管可包含其他成分，例如助溶劑，但其至少佔大部分。注射溶液，例如可製備其之載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液混合物之注射溶液，例如可製備其之載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液混合物之注射溶液。包含式(I)化合物之注射溶液可調配於油中以延長作用，此目的所用之適當油類例如為花生油、芝麻油、棉花子油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸之合成甘油酯及其混合物與其他油類。注射懸浮液亦可在使用適當的液體載劑、懸浮劑等之情況下製備，亦包括預期可在使用前立即被轉換成液體形式製劑之固體形式製劑。在適於經皮膚投與之組成物，載劑任意地包含滲透加強劑及/或適當的濕潤劑，任意地以較小比例合併任何性質之適當添加劑，該添加劑在皮膚上並不會導致明顯的不良作用。該添加劑可促進投與至皮膚及/或可幫助製備所欲組成物。這些組成物可以各種方式投與，例如，經皮膚滲透之貼布，滴劑、軟膏。式(I)化合物之酸或鹼加成鹽類因為所增加的水溶解度超越對應之鹼或酸形式，更適於製備水性組成物。
尤其有利的是，調配前述醫藥組成物成為易於投與及劑量之均質之單位劑型。本文所使用之單位劑型表示適於作為單一劑量之物理上分散的單位，各單位包含計算產生所欲治療效果之預定數量的活性成分，並合併所需的醫藥載劑。此單位劑型之實例為錠劑(包括加截痕或膜衣錠劑)、膠囊、丸劑、粉包、片劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其分離之多單位形式。
因為本發明化合物為有效口服化合物，以包含該化合物之口服醫藥組成物特別有利。
為了增強式(I)化合物於醫藥組成物之溶解度及/或安定性，有利的使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是經羥基烷基取代之環糊精，例如2-羥基丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。再者，例如醇類之共溶劑可增進本發明化合物於醫藥組成物中之溶解度及/或安定性。
根據投與模式，醫藥組成物較佳地將包含0.05至99重量%，更佳地為0.1至70重量%，更佳地為0.1至50重量%之式(I)化合物，及1至99.95重量%，更佳地為30至99.9重量%，更佳地為50至99.9重量%之醫藥上可接受載劑，所有百分比係基於組成物之總重。
下列實施例說明本發明。
實施例
下文中，“DCM”一詞表示二氯甲烷；“MeOH”表示甲醇；“LCMS”表示液體層析/質譜；“aq.”表示水性；“sat.”表示飽和；“sol.”表示溶液；“HPLC”表示高效能液體層析；“r.t.”表示室溫；“AcOH”表示乙酸；“m.p.”表示熔點；“Et2 O”表示二乙醚；“BDS”表示鹼去活化二氧化矽；“RP”表示逆相；“min”表示分鐘(s)；“h”表示小時(s)；“I.D.”表示內徑；“Pd(OAc)2 ”表示乙酸鈀(II)；“LiHMDS”表示六甲基二矽氮烷鋰；“HBTU”表示1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；“Xantphos”表示(9,9-二甲基-9H-二苯併哌喃-4,5-二基)雙[二苯基膦]；“X-Phos”表示二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]-膦；“NH4 OAc”表示乙酸銨；“NMP”表示1-甲基-2-吡咯啶酮；“SFC”表示超臨界液體層析；“iPrNH2 ”表示異丙基胺；“DME”表示1,2-二甲氧基乙烷；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“BINAP”表示[1,1'-雙萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦](外消旋)；“Et3 N”表示三乙胺；“EtOH”表示乙醇；“Pd(PPh3 )4 表示肆(三苯基膦)鈀；“PPh3 ”表示三苯基膦；“eq”表示當量；“r.m.”表示反應混合物；“DIPE”表示二異丙基醚；“DIPEA”表示二異丙基乙胺；“DMA”表示N,N- 二甲基乙醯胺；“THF”表示四氫呋喃；“DMSO”表示二甲亞碸；“DMF”表示N，N- 二甲基甲醯胺；“DMF-DMA”表示二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛；“PdCl2 (PPh3 )2 表示二氯雙(三苯基膦)鈀；“KOtBu”表示第三丁醇鉀；“Ph(Ph3 )4 ”表示肆(三苯基膦)鈀及“Pd2 (dba)3 表示三[μ-[(1,2-η：4,5-η)-(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮]]二鈀。
A.中間產物之製備 實施例A1 a)製備中間產物1
將K2 CO3 (9.6克，69.5毫莫耳)及1-甲基-1-對甲苯磺醯基甲基異氰化物(8克，38.2毫莫耳)添加至含2-甲醯基-5-硝基甲氧苯(6.29克，34.7毫莫耳)之MeOH(150毫升)溶液，並將反應混合物回流4小時，反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM，並將有機相以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)。收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：6.24克中間產物1(77%)。
b)製備中間產物2
在N2 氣壓下，將MeOH(150毫升)添加至Pd/C 10%(1克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE(1毫升)溶液及中間產物1(6.24克，26.6毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直到吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑並將濾液蒸發。產率：5.4克中間產物2(99%)。
實施例A2 a)製備中間產物3
將二乙酸碘苯(5.49克，18.44毫莫耳)及三氟甲烷磺酸(6.08毫升，69.17毫莫耳)於室溫，在N2 下，於CH3 CN(100毫升)中攪拌1小時。於室溫一次添加2’-甲氧基-4’-硝基-苯乙酮(3.0克，15.37毫莫耳)至溶液，然後將反應混合物回流2小時，然後冷卻至室溫並小心添加至攪拌的Na2 CO3 飽和水溶液(500毫升)。以DCM萃取產物並乾燥有機相(MgSO4 )，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所產生之暗棕色油狀物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH等位95/5)。收集產物濾份並將溶劑在減壓下蒸發，產率：3.0克中間產物3(75%)。
b)製備中間產物4
將MeOH(50毫升)在N2 氣壓下添加至Pd/C 10%(0.250克)，隨後添加含0.4%噻吩之DIPE(2毫升)溶液及中間產物3(0.946克，4.04毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產物於DIPE中研製，過濾並在真空下乾燥。產率：0.66克之中間產物4(80%)。
實施例A3 製備中間產物5
將3-溴-2-吡啶胺(24.9克，144毫莫耳)、2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮(42克，172.8毫莫耳)及250毫升正丁醇於回流溫度加熱3晚，將混合物分離於DCM與水之間。乾燥有機層(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至98/2)。於減壓下濃縮最成之濾份，並將殘餘物自DIPE結晶。產率：19克之中間產物5(42%).
實施例A4 製備中間產物6
在含中間產物5(2克，6.3毫莫耳)及4-溴-3-甲氧基苯胺(1.40克，6.93毫莫耳)之DMF(40毫升)溶液中，添加Cs2 CO3 (4.1克，12.61毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.144克，0.158毫莫耳)及BINAP(0.196克，0.315毫莫耳)，並將混合物以N2 沖洗5分鐘。反應混合物於120℃加熱2小時，然後冷卻至室溫。在反應混合物中添加H2 O(300毫升)及EtOAc(300毫升)，並將混合物於室溫攪拌15分鐘。分離有機相，以H2 O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發至乾燥。殘餘物自EtOH結晶，過濾並乾燥。產率：1.8克之中間產物6(65%)。
實施例A5 製備中間產物7
將雙(頻鈉醇)二硼烷(0.191克，0.753毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(0.020克，0.025毫莫耳)及乙酸鉀(0.049克，0.502毫莫耳)添加至含中間產物6(0.110克，0.251毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液，並將混合物以N2 沖洗10分鐘。反應混合物於120℃加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶於DCM。有機相以H2 O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發至乾燥。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至90/10)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：0.070克之中間產物7(57%)。
實施例A6 a)製備中間產物8
將2-甲氧基-4-硝基苯甲醛(4.677克，25.817毫莫耳)及2-乙醯胺丙烯酸(5克，38.725毫莫耳)添加至吡啶(50毫升)，並將反應混合物於120℃攪拌隔夜。冷卻後，將反應混合物倒入H2 O，並將產物以EtOAc萃取，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：正庚烷/EtOAc 100/0至75/25)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：0.9克之中間產物8(14%)。
b)製備中間產物9
在N2 氣壓下，將MeOH(50毫升)添加至Pd/C 10%(0.2克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE(0.5毫升)溶液及中間產物8(0.9克，3.62毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：5.4克之中間產物9(88%)。
實施例A7 a)製備中間產物10
將含2’-甲氧基-4’-硝基-苯乙酮(90564-14-0，3.07克，15.73毫莫耳)之DMF-DMA回流6小時。反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮，殘餘物於DIPE研製，並將沉澱物過濾。產率：3.63克之中間產物10(92%)。
b)製備中間產物11及12
將中間產物10(3.63克，14.505毫莫耳)添加至含甲基聯氨(0.84毫升，15.956毫莫耳)之AcOH(20毫升)溶液中，並將所產生之混合物於90℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/正庚烷50/50至70/30)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：1.44克之中間產物11(42%)及0.83克之中間產物12(24%)。
c)製備中間產物13
在N2 氣壓下，將MeOH(50毫升)添加Pd/C 10%(0.2克)。隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE(1毫升)溶液及中間產物12(0.83克，3.57毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：0.72克之中間產物13(98%)。
實施例A8 a)製備中間產物14
先添加K2 CO3 (14.84克，107.5毫莫耳)，然後添加1-甲基-1-對甲苯磺醯基甲基異氰化物(13.5克，64.5毫莫耳)至含6-溴吡啶-3-甲醛(10.0克，53.76毫莫耳)之200毫升MeOH溶液。將反應混合物回流1小時，反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM，並將有機相以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)，收集產物濾份並將溶劑蒸發，將殘餘物懸浮於DIPE，濾出沉澱物並在真空下於50℃乾燥。產率：6.8克之中間產物14(53%)。
b)製備中間產物15
將2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.804克，8.36毫莫耳)、BINAP(0.521克，0.837毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.383克，0.418毫莫耳)及二苯基酮亞胺(0.948克，5.23毫莫耳)添加至含中間產物14(1.0克，4.18毫莫耳)之甲苯(20毫升)溶液。將反應混合物脫氣，並置於N2 氣壓下。將反應混合物於微波中在100℃攪拌2小時。冷卻後，大部分溶劑蒸發(幾乎乾燥)，並添加1N HCl：THF溶液(1/1，100毫升)。反應混合物於室溫攪拌1小時，反應混合物以10% Na2 CO3 溶液處理，產物以EtOAc萃取。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並將溶劑蒸發。殘餘物於矽凝膠上以管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至95/5)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：0.29克之中間產物15(39%)。
實施例A9 製備中間產物16
將含3-溴-2-吡啶胺(50克，289毫莫耳)及2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(75.3克，346.8毫莫耳)之EtOH(300毫升)混合物於75℃加熱17小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾出所形成之沉澱物，以EtOH(50毫升)洗滌並於真空中乾燥，產生濾份1。濃縮對應之濾液至100毫升之體積。添加EtOH(20毫升)及DIPE(100毫升)至濃縮液，導致產物沉澱。濾出固體，以DIPE(50毫升)及EtOH(10毫升)之混合物洗滌，並於真空中乾燥，產生濾份2。合併濾份1及2，並於NaHCO3 飽和水溶液(500毫升)中攪拌30分鐘，此混合物以DCM(500毫升)萃取，將分離之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發，由EtOAc結晶殘餘物，濾出固體，並於真空中乾燥。產率：46.5克之中間產物16(55%)。
實施例A10 a)製備中間產物17
將含8M甲基胺之乙醇(100毫升，0.8莫耳)溶液添加至1-溴-3-氟-2-硝基-苯(19.8克，90毫莫耳)。在水域中冷卻混合物，並於室溫攪拌隔夜。然後，將溶劑蒸發並將殘餘物分布於水與DCM之間。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並於真空中濃縮。產率：20克之中間產物17(96%)，以此使用於下一步驟。
b)製備中間產物18
將中間產物17(20克，86.6毫莫耳)及鐵粉(15克，269毫莫耳)添加至乙酸(150毫升)，並將所產生之懸浮液攪拌並於60℃加熱1小時。反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘物分布於DCM與NaHCO3 飽和水溶液之間。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並於真空中濃縮。產率：14克之中間產物18(80%)，以此使用於下一步驟。
c)製備中間產物19
將Et3 N(8.1克，80毫莫耳)添加至含中間產物18(10克，39.8毫莫耳)之DCM(250毫升)溶液。隨後，於室溫逐滴添加4-氟-苯甲醯氯(5.5克，34.7毫莫耳)，並將反應混合物於室溫攪拌隔夜，反應混合物以水洗滌，並乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並於真空中濃縮。殘餘物溶於AcOH(100毫升)，並添加濃縮HCl水溶液(3毫升)。反應混合物於100℃攪拌2小時，將反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘物溶於DCM，並以飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並於真空中濃縮。產率：12克之中間產物19，以此使用於下一步驟。
實施例A11 製備中間產物20
將4,4,4-三氟丁醛(1.891克，15毫莫耳)於室溫逐滴添加至含中間產物18(3.015克，15毫莫耳)及焦亞硫酸鈉(3.707克，19.5毫莫耳)之DMA(80毫升)溶液，反應於微波中在220℃進行45分鐘。反應混合物稀釋於EtOAc，並將有機層以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。殘餘物以RP製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25%NH4 HCO3 水溶液)/MeOH之梯度]。收集產物濾份並收並檢查。產率：0.670克之中間產物20(14.5%)。
實施例A12 製備中間產物21
將含3-溴-2-吡啶胺(1克，5.78毫莫耳)及2-溴-1-苯基-1-丙酮(1.48克，6.94毫莫耳)之EtOH(20毫升)混合物攪拌並於100℃加熱2日，將溶劑於真空中蒸發，並將殘餘物以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至98/2)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物以RP製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 HCO3 水溶液)/MeOH之梯度]。收集產物濾份並檢驗，產率：0.850克之中間產物21(51%)。
實施例A13 a)製備中間產物22
將MeOH(100毫升)在N2 氣壓下添加至Pt/C 5%(1克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE(2毫升)溶液及4-胺基-2-溴-3-硝基-吡啶(3.5克，16毫莫耳)，在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並於真空中濃縮濾液。產率：1.8克之中間產物22(63%)，以此使用於下一步驟。
b)製備中間產物23
將含中間產物22(1.8克，9.57毫莫耳)及4-氟-苯甲酸(1.34克，9.57毫莫耳)之聚磷酸(25克)混合物攪拌並於180℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並添加水。所產生之溶液以K2 CO3 中和，並濾出所產生之沉澱物，並以水洗滌。產率：1克之粗製中間產物23，以此使用於下一步驟。
c)製備中間產物24
將中間產物23(825毫克，2.8毫莫耳)、CH3 I(400毫克，2.8毫莫耳)、及K2 CO3 (830毫克，6毫莫耳)添加至DMF(25毫升)。所產生之混合物於50℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於真空中濃縮。將殘餘物分布於DCM與水之間，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並於真空中濃縮。殘餘物以RP製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 HCO3 水溶液)/MeOH之梯度]。收集產物濾份並檢驗。產率：180毫克之中間產物24(21%)。
實施例A14 a)製備中間產物25
將1-甲基-4-吡唑基硼酸(0.63克，4.99毫莫耳)及Cs2 CO3 (3.257克，9.99毫莫耳)添加至含2-溴-5-硝基甲氧苯(1.16克，4.99毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.112克，0.5毫莫耳)及三苯基膦(0.262克，1毫莫耳)之THF(20毫升)溶液。攪拌10分鐘後，添加3 N NaOH溶液(1.6毫升)，並將混合物以N2 沖洗2分鐘。反應混合物於室溫攪拌隔夜，並將產物以EtOAc萃取，有機層以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至96/4)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：0.630克之中間產物25(54%)。
b)製備中間產物26
在N2 氣壓下將MeOH(100毫升)添加至Pd/C 10%(0.2克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(0.5毫升)及中間產物25(0.926克，3.97毫莫耳)。在H2 氣壓下攪拌反應混合物於50℃直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。將殘餘物稀釋於DCM並將有機層以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至90/10)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.82克之中間產物26(100%)。
實施例A15 a)製備中間產物27
先添加K2 CO3 (36克，262毫莫耳)，然後添加1-甲基-1-對甲苯磺醯基甲基異氰化物(35克，167毫莫耳)至含5-硝基吡啶-2-甲醛(131毫莫耳)之MeOH(500毫升)溶液，並將反應混合物回流4小時。反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM，並將有機相以H2 O洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：石油醚/EtOAc 4/1)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：15克之中間產物27(56%)。
b)製備中間產物28
將含中間產物27(10克，48.7毫莫耳)之THF(300毫升)溶液添加至含氯化銨(2.6克，48.7毫莫耳)之H2 O(100毫升)溶液。然後添加鐵(16.3克，292毫莫耳)，並將反應混合物回流4小時。過濾移除沉澱物，並將濾液於真空中蒸發。將殘餘物溶於EtOAc並將有機層以H2 O洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾及將溶劑於真空中蒸發。將殘餘物溶於2N HCl溶液，且水相以DCM洗滌，經由添加2N NaOH溶液鹼化，並將產物以EtOAc萃取，洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並將將溶劑於真空中蒸發以產生6克之中間產物28(71%)。
實施例A16 a)製備中間產物29
將含5-溴-2-硝基吡啶(5克，24.63毫莫耳)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(9.785克，27.1毫莫耳)及Ph(PPh3 )4 (0.284克，0.246毫莫耳)之DMF(100毫升)混合物於120℃攪拌3小時。冷卻後，添加1N HCl溶液並將反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物以NaHCO3 飽和水溶液中和，並以DCM萃取產物，乾燥(Na2 SO4 )有機相，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至98/2)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：3.44克之中間產物29(83%)。
b)製備中間產物30
於室溫將二乙酸碘苯(2.327克，7.2毫莫耳)及三氟甲烷磺酸(2.397毫升，27.1毫莫耳)在N2 下於CH3 CN中攪拌(50毫升)20分鐘，於室溫馬上添加含中間產物29(1克，6.0毫莫耳)之CH3 CN(10毫升)溶液，然後將反應混合物回流2小時。冷卻後，在減壓下移除過量之CH3 CN，並以DCM萃取粗產物。有機層以Na2 CO3 飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至99/1)。收集產物濾份並將溶劑在減壓下蒸發，產率：0.73克之中間產物30(47%)。
c)製備中間產物31
在N2 氣壓下，將MeOH(150毫升)添加至Pd/C 10%(0.5克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(2毫升)及中間產物30(2.2克，10.7毫莫耳)。反應混合物在H2 氣壓下於50℃攪拌直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發，產率：1.6克之中間產物31(68%)。
實施例A17 a)製備中間產物32
將異丙基胺(12.9克，218毫莫耳)添加至含1-溴-3-氟-2-硝基-苯(8.0克，36毫莫耳)之EtOH(40毫升)溶液，反應混合物於室溫攪拌隔夜。然後將溶劑蒸發，並將殘餘物分布於水與DCM之間。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並於真空中濃縮。產率：8.3克之中間產物32(88%)，以此使用於下一步驟。
b)製備中間產物33
將中間產物32(8.3克，32毫莫耳)及鐵粉(8.95克，160毫莫耳)添加至乙酸(50毫升)，並將所產生之懸浮液攪拌並於60℃加熱1小時。反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘物分布於DCM與NaHCO3 飽和水溶液之間，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並於真空中濃縮，產率：7.5克之中間產物33(100%)，以此使用於下一步驟。
c)製備中間產物34
將4-氟-苯甲醛(2.28克，18.3毫莫耳)及Na2 S2 O5 (3.73克，19.6毫莫耳)添加至含中間產物33(3克，13.1毫莫耳)之DMA(50毫升)溶液。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後將反應混合物倒入水中，產生固體沉澱，將固體濾出，以水洗滌，並懸浮於DIPE。濾出所產生之固體，以DIPE洗滌，並乾燥。產率：2.3克之中間產物34(53%)。
實施例A18 a)製備中間產物35
將2-碘-5-硝基甲氧苯(0.675克，2.42毫莫耳)、Ag2 CO3 (1.11克，4.0毫莫耳)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.073克，0.101毫莫耳)及PPh3 (0.053克，0.20毫莫耳)充分混合。添加2-甲基噻唑(0.2克，2.02毫莫耳)，之後添加CH3 CN(10毫升)，並將混合物以N2 沖洗2分鐘。反應混合物於60℃攪拌隔夜，冷卻後添加DCM(20毫升)及丙酮(10毫升)，並將懸浮液於矽藻土上過濾，並以大量DCM洗滌。濾液於減壓下濃縮，並將殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM)，收集產物濾份並將溶劑在減壓下蒸發，產率：0.257克之中間產物35(51%)。
b)製備中間產物36
將中間產物35(0.25克，1毫莫耳)及鐵(0.278克，5毫莫耳)於AcOH(6毫升)中震盪1.5小時。將溶劑蒸發，於DCM中收取殘餘物，並將有機層以1N NaOH溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並於減壓下濃縮。產率：0.220克之中間產物36(100%)。
實施例A19 a)製備中間產物37
將含2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(4.0克，20.3毫莫耳)、SOCl2 (4.72毫升，64.9毫莫耳)、CHCl3 (20毫升)及一滴DMF之懸浮液回流6小時。冷卻後，在減壓下移除溶劑，並將粗製殘餘油狀物不再進一步純化而使用於下一步驟。產率：4.4克之中間產物37(100%)。
b)製備中間產物38
將含中間產物37(4.374克，20.3毫莫耳)及乙醯胺肟(1.653克，22.32毫莫耳)之吡啶(50毫升)溶液回流隔夜，冷卻後，將溶劑蒸發並將殘餘物溶於DCM。有機層以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM)，收集產物濾份並將溶劑在減壓下蒸發，產率：3.8克之中間產物38(79%)。
c)製備中間產物39
將中間產物38(0.2克，0.85毫莫耳)及氯化錫(II)二水合物(0.959克，4.25毫莫耳)於EtOH(5毫升)於60℃攪拌1.5小時。冷卻後，將反應混合物倒入Na2 CO3 飽和溶液(15毫升)與DCM(8毫升)之混合物中。分離二相並將水相以DCM萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並於減壓下濃縮。產率：0.153克之中間產物39(87%)。
實施例A20 a)製備中間產物40
將2M含甲基胺之THF(0.80克，25.9毫莫耳)溶液於0℃添加至含2,4-二氯-3-硝基吡啶(5.0克，25.9毫莫耳)及Et3 N(4毫升，28.9毫莫耳)之DMF(15毫升)混合物。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後倒入冰水中，並將所產生之固體過濾，以H2 O洗滌，並在真空下乾燥。產率：3.0克之中間產物40(62%)。
b)製備中間產物41
將4-氟苯甲醛(1.74克，14.08毫莫耳)及Na2 S2 O4 (8.3克，47.7毫莫耳)添加至含中間產物40(2.5克，13.32毫莫耳)之EtOH(60毫升)溶液。反應混合物在微波條件下於150℃加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並經矽藻土過濾。蒸發濾液並將殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )99/1)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.44克之中間產物41(13%)。
實施例A21 a)製備中間產物42
將三氟甲烷磺酸(2.39毫升，27.0毫莫耳)添加至含二乙酸碘苯(2.32克，7.21毫莫耳)之CH3 CN(60毫升)溶液，並將反應混合物在N2 下於室溫攪拌20分鐘，於室溫馬上添加含2’-氟-4’-硝基-苯乙酮(1.1克，6.0毫莫耳)之CH3 CN(10毫升)溶液至溶液中，然後將反應混合物回流2小時，隨後冷卻至室溫，蒸發CH3 CN，並將殘餘物以DCM萃取，有機相以NaHCO3 飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM)，收集產物濾份並將溶劑在減壓下蒸發。產率：0.75克之中間產物42(53%)。b)製備中間產物43
在N2 氣壓下將MeOH(50毫升)添加至Pd/C 10%(0.2克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(1毫升)及中間產物42(0.7克，3.15毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：0.6克之中間產物43(77%)。
實施例A22 a)製備中間產物44
將含2-碘-5-溴吡啶(13.7克，48.2毫莫耳)、2-甲基-4-唑羧酸甲酯(3.4克，24.1毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.54克，2.41毫莫耳)三-鄰-甲苯甲醯基膦(1.47克，4.81毫莫耳)及Cs2 CO3 (15.7克，48.2毫莫耳)之甲苯(75毫升)溶液以N2 沖洗，密封並於110℃攪拌隔夜。在矽藻土上過濾催化劑並，將濾液蒸發。粗產物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至98/2)，收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：5.64克之中間產物44(13%)。
b)製備中間產物45
將中間產物44(5.64克，15.4毫莫耳)及LiOH(0.91克，38毫莫耳)溶於二烷(40毫升)與H2 O(10毫升)之混合物中。反應混合物於室溫攪拌5小時，然後以1M HCl溶液處理直至pH=2。過濾所獲得之沉澱物，並在真空下乾燥。濾液以CHCl3 萃取，並將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下移除溶劑，產生固體，合併二固體濾份。產率：4.75克之中間產物45(97%)。
c)製備中間產物46
將氧化銅(II)(1.33克，16.8毫莫耳)添加至含中間產物45(4.75克，16.8毫莫耳)之DMF(75毫升)溶液中，反應混合物於150℃加熱15小時。冷卻後，催化劑在矽藻土上過濾，並將濾液蒸發。殘餘物於DIPE/CH3 CN研製，並將所產生之固體濾出。蒸發濾液，並使用此殘餘物於下一步驟。產率：1克之中間產物46(14.5%)。
d)製備中間產物47
將中間產物46(0.53克，2.23毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.204克，0.223毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.212克，0.446毫莫耳)及Cs2 CO3 (2.18克，6.69毫莫耳)添加至含N -苯甲基胺(0.239克，2.23毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(20毫升)溶液，並將反應混合物於110℃加熱隔夜。冷卻後，添加H2 O，並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至98/2)，並收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：0.15克之中間產物47(21%)。
e)製備中間產物48
在N2 氣壓下將MeOH(50毫升)添加至Pd/C10%(0.05克)，隨後，添加中間產物47(0.15克，0.565毫莫耳)。反應混合物在H2 氣壓下於50℃攪拌直至吸收1當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：0.105克之中間產物48(95%)。
實施例A23 a)製備中間產物49
將1M含LiHMDS之THF(47毫升，47毫莫耳)溶液於0℃在N2 氣壓下逐滴添加至含5-(4-硝基苯基)-唑(6.0克，31.6毫莫耳)之THF(100毫升)溶液。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，然後添加DMF(3.67毫升，47毫莫耳)，並使混合物溫熱至室溫。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後添加MeOH(100毫升)及NaBH4 (1.55克，41毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後於真空中部份移除溶劑，添加H2 O，並將混合物添加AcOH中和，混合物以DCM萃取，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾，並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物以DIPE研製。產率：4.6克之中間產物49(61%)。
b)製備中間產物50
將含60% NaH之礦物油(600毫克，15毫莫耳)懸浮液在N2 氣壓下添加至含中間產物49(1.79克，7.5毫莫耳)之THF(61毫升)溶液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加CH3 I(1.87毫升，30毫莫耳)。反應混合物於60℃攪拌4小時，然後添加鹽水。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至98/2)。收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：790毫克之中間產物50(41%)。
c)製備中間產物51
在N2 氣壓下將MeOH(100毫升)添加至Pd/C 10%(0.2克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(0.5毫升)及中間產物50(0.79克，3.1毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：0.65克之中間產物51(定量的)。
實施例A24 a)製備中間產物52
將含N -(5-溴-1,6-二氫-6-酮基-2-吡啶基)-乙醯胺(8.6克，37.2毫莫耳)、CH3 I(13.2克，93毫莫耳)、及Ag2 CO3 (10.2克，3.2毫莫耳)之甲苯(275毫升)混合物於60℃攪拌48小時。反應混合物冷卻至室溫，並在真空中移除溶劑。將殘餘物分布於DCM與H2 O之間，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以DIPE研製。產率：5.7克之中間產物52(62%)。
b)製備中間產物53
將1-甲基-4-吡基硼酸頻那醇酯(1.96克，9.4毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (0.835克，0.72毫莫耳)添加至含中間產物52(1.77克，7.2毫莫耳)之DMF(15毫升)、H2 O(5毫升)及K2 CO3 (2.0克，14.4毫莫耳)溶液。將反應混合物脫氣，置於N2 氣下，攪拌並在微波照射下於140℃加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，分布於H2 O與DCM之間，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物以CH3 CN研製。產率：1.35克之中間產物53(76%)。
c)製備中間產物54
將10% NaOH水溶液(50毫升)添加至含中間產物53(1.3克，5.28毫莫耳)之MeOH(100毫升)溶液，並將反應混合物於80℃攪拌18小時。有機溶劑於真空中移除，並添加DCM及H2 O，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物以DIPE研製。產率：0.95克之中間產物54(88%)。
實施例A25 製備中間產物55
將2-甲基吡啶-4-硼酸頻那醇酯(3178毫克，14.5毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (1.22克，1.06毫莫耳)添加含2-溴-5-硝基甲氧苯(3.06克，13.2毫莫耳)之DME(40毫升)、水(16毫升)及Cs2 CO3 (1.33克，40.9毫莫耳)溶液中，攪拌所產生之混合物，並於回流溫度加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫並分布於H2 O與DCM之間。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至98/2)。收集產物濾份並於真空中濃縮，產生2.04克之中間產物55(63%)。
b)製備中間產物56
將中間產物55(2.04克，9.50毫莫耳)添加至攪拌中之含10% Pd/C(500毫克)及含4%噻吩之MeOH(1毫升)溶液混合物，反應混合物在H2 氣壓下於50℃加熱，3當量之H2 被吸收後，在矽藻土上濾除催化劑，濾液在減壓下蒸發，並將粗產物在矽凝膠上以管柱層析純化(洗提液：MeOH/DCM 10/90)。合併產物濾份，並蒸發而產生淡棕色固體。產率：1700毫克之中間產物56(95%)。
實施例A26 製備中間產物57
將三氟甲烷磺酸(7.63毫升，86毫莫耳)添加至含二乙酸碘苯(7.41克，23毫莫耳)之CH3 CN(50毫升)溶液，並將反應混合物在N2 下於室溫攪拌20分鐘。將含1-(2-氯-5-嘧啶基)-乙酮(3克，19.2毫莫耳)之CH3 CN(10毫升)溶液於室溫馬上添加至溶液中，然後將反應混合物回流2小時，隨後冷卻至室溫，蒸發CH3 CN，並將殘餘物以DCM萃取，有機相以NaHCO3 飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM)，收集產物濾份，並將溶劑在減壓下蒸發。產率：1.6克之中間產物57(43%)。
實施例A27 a)製備中間產物58
將1-乙炔基-2-甲氧基-4-硝基-苯(785毫克，4.43毫莫耳)及三甲基矽烷基疊氮化物(1.75毫升，13.3毫莫耳)之混合物分至6個微波小瓶，並在微波照射下於150℃加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，並在矽藻土上使用DCM過濾，濾液以H2 O洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至96/4)。收集產物濾份並於真空中濃縮，產生344毫克之中間產物58(35%)。
b)製備中間產物59及中間產物60
將K2 CO3 (580毫克，4.2毫莫耳)添加至含中間產物58(462毫克，2.1毫莫耳)之THF(10毫升)溶液中。將混合物冷卻至0-5℃，並添加CH3 I(0.131毫升，2.1毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時，反應混合物在矽藻土上使用DCM過濾，濾液以水洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以製備型SFC純化(對掌性pak Diacel AD 20 x 250毫米；移動相CO2 ，MeOH含0.2% iPrNH2 )。收集產物濾份並於真空中濃縮，產率：214毫克之中間產物59(43%)；70毫克之中間產物60(14%)。
c)製備中間產物61
在N2 氣壓下添加MeOH(40毫升)至Pd/C 10%(0.05克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(0.1毫升)及中間產物59(0.214克，0.91毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發，將殘餘物分布於DCM與H2 O之間，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。產率：0.198克之中間產物61(98%)。
d)製備中間產物62
在N2 氣壓下將MeOH(40毫升)添加至Pd/C10%(0.05克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(0.1毫升)及中間產物60(0.070克，0.3毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發，將殘餘物分布於DCM與水之間，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。產率：0.073克之中間產物62(定量的)。
實施例A28 製備中間產物63
將不鏽鋼高壓鍋中充填中間產物19(370毫克，1.21毫莫耳)、氧化亞銅(I)(10毫克)、及含0.5M NH3 之二烷(30毫升，15毫莫耳)溶液。關上高壓鍋，並將反應混合物於150℃加熱18小時。然後，冷卻反應混合物，添加NH4 OH飽和水溶液(5毫升)，並將反應混合物於150℃加熱另18小時。冷卻反應混合物，並將反應混合物於真空中濃縮。將殘餘物分布於DCM與NH4 Cl飽和水溶液之間。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並於真空中濃縮。產率：240毫克之中間產物63(82%)，以此使用於下一反應步驟。
實施例A29 a)製備中間產物64
將Na2 S2 O5 (1.64克，8.62毫莫耳)及4-氟-苯甲醛(891毫克，7.18毫莫耳)添加至含3-溴-5-三氟甲基-1,2-二胺基苯(1.65克，6.47毫莫耳)之DMA(40毫升)溶液中。將反應混合物於70℃攪拌隔夜，然後，將反應混合物冷卻至室溫，並倒入水中。濾出固體，以水洗滌，並懸浮於DIPE及幾滴2-丙醇中。濾出所產生之固體，以DIPE洗滌，並乾燥。產率：1.95克之中間產物64(84%)。
b)製備中間產物65
將含1M LiHMDS之THF(9.2毫升，9.2毫莫耳)溶液於室溫在N2 氣壓下，逐滴添加至含中間產物64(1.65克，4.6毫莫耳)之THF(50毫升)溶液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加CH3 I(3.26克，23毫莫耳)，反應混合物於室溫攪拌1小時，然後以NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以RP製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 HCO3 水溶液)/MeOH/CH3 CN之梯度]。收集產物濾份並檢驗。產率：720毫克之中間產物65(42%)。
實施例A30 a)製備中間產物66
將Na2 S2 O5 (5.56克，29.2毫莫耳)及4-氟-苯甲醛(2.91克，23.4毫莫耳)添加至含3-溴-5-氟-1,2-二胺基苯(4.0克，19.5毫莫耳)之DMA(80毫升)溶液中。反應混合物於70℃攪拌隔夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，並倒入水中。濾出固體，以水洗滌並乾燥。產率：6克之中間產物66，以此用於下一反應步驟。
b)製備中間產物67
將含60% NaH之礦物油(233毫克，5.82毫莫耳)懸浮液在N2 氣壓下，添加至冷的(5℃)含中間產物66(900毫克，2.91毫莫耳)之THF(5毫升)溶液。反應混合物於5℃攪拌30分鐘，然後添加異丙基碘化物(1.98克，11.6毫莫耳)。反應混合物在微波條件下於130℃攪拌2小時。冷卻反應混合物，添加額外THF，並將混合物以鹽水洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：庚烷/DCM 50/50至0/100)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：350毫克之中間產物67(34%)。
實施例A31 a)製備中間產物68
將N -碘琥珀醯亞胺(26.7克，119毫莫耳)及TFA(2.5毫升，32.4毫莫耳)添加至含2,4-二氯-吡啶-3-基胺(17.6克，108毫莫耳)之CH3 CN(150毫升)懸浮液中，反應混合物於室溫攪拌16小時，然後加熱至40℃6小時。反應混合物以EtOAc稀釋，並以Na2 S2 O3 飽和水溶液洗滌。水相以EtOAc萃取，並將合併之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：22克之中間產物68(71%)。
b)製備中間產物69及中間產物70
將含甲基胺之THF(2M，25毫升，50毫莫耳)溶液添加至含中間產物68(4.8克，16.6毫莫耳)之EtOH(20毫升)溶液中，反應混合物在微波照射下於160℃攪拌8小時。然後，將溶劑蒸發，並將殘餘物分布於NaHCO3 水溶液與DCM之間。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並於真空中濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：庚烷/DCM 100/0至0/100)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：950毫克之中間產物69(20%)及2900毫克之中間產物70(62%)。
c)製備中間產物71
將Et3 N(3.61毫升，26.5毫莫耳)及4-氟-苯甲醯氯(1.68克，10.6毫莫耳)添加至含中間產物70(2.5克，8.8毫莫耳)之DCM(100毫升)溶液中，並將反應混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物於真空中濃縮，產率：2.7克之粗製中間產物71(75%)，以此使用於下一步驟。
d)製備中間產物72
將磷醯氯(907毫克，5.9毫莫耳)添加至含中間產物71(2.0克，4.93毫莫耳)之二氯乙烷(15毫升)溶液中，並將所產生之混合物攪拌，並在微波照射下於150℃加熱0.25小時。反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：1.56克之中間產物72(81%)。
e)製備中間產物73
將異丙烯基硼酸頻那醇酯(867毫克，5.16毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (298毫克，0.258毫莫耳)添加至含中間產物72(2.0克，5.16毫莫耳)之二烷(8毫升)及NaHCO3 水溶液(4毫升)之溶液中，並將所產生之混合物攪拌，並在微波照射下160℃於加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並在矽藻土上使用EtOAc過濾，並將濾液蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至97/3)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：1.25克之中間產物73(80%)。
f)製備中間產物74
將MeOH(40毫升)在N2 氣壓下添加至Pt/C5%(100毫克)，隨後，添加中間產物73(1.25克，4.14毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收1當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：0.9克之粗製中間產物74(71%)，以此使用於下一反應步驟。
g)製備中間產物75
將甲基硼酸(93毫克，1.55毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (71毫克，0.062毫莫耳)添加至含中間產物72(600毫克，0.31毫莫耳)之二烷(10毫升)及NaHCO3 水溶液(5毫升)之溶液中。攪拌所產生之混合物，並在微波照射下於150℃加熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並分布於水與DCM之間。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。產率：180毫克之粗製中間產物75，以此使用於下一反應步驟。
h)製備中間產物76
將Zn(CN)2 (36毫克，0.31毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (30毫克，0.026毫莫耳)添加至含中間產物72(200毫克，0.52毫莫耳)之DMF(5 lL)溶液。攪拌所產生之混合物，並在微波照射下於160℃加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並經矽藻土過濾。濾液於真空中濃縮，並將殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.14克之中間產物76(95%)。
實施例A32 a)製備中間產物77
將4-氟苯甲醛(1.11克，8.93毫莫耳)及Na2 S2 O4 (3.89克，22.3毫莫耳)添加至含2-氯-N -6-二甲基-3-硝基-吡啶-4-胺(1.5克，7.44毫莫耳)之EtOH(15毫升)溶液。反應混合物在微波條件下於160℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並使用EtOAc經矽藻土過濾，將此重複3次。蒸發合併之濾液，並將殘餘物以RP製備型HPLC純化[RP Vydec Denali C18(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 HCO3 水溶液)/CH3 CN之梯度]，收集產物濾份並檢驗。產率：1.95克之中間產物77(32%)。
實施例A33 a)製備中間產物78
將Et3 N(1.87毫升，13.8毫莫耳)及4-氟-苯甲醯氯(873毫克，5.5毫莫耳)添加至含中間產物69(1.3克，4.6毫莫耳)之DCM(80毫升)溶液，並將反應混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物於真空中濃縮，產率：1.5克之粗製中間產物78(81%)，以此使用於下一反應步驟。
b)製備中間產物79
將磷醯氯(121毫克，0.79毫莫耳)添加至含中間產物78(267毫克，0.66毫莫耳)之二氯乙烷(2毫升)溶液，並攪拌混合物，並在微波照射下於150℃加熱0.25小時。反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：215毫克之中間產物79(84%)。
c)製備中間產物80
將異丙烯基硼酸頻那醇酯(434毫克，2.58毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (149毫克，0.129毫莫耳)添加至含中間產物79(1.0克，2.58毫莫耳)之二烷(8毫升)及NaHCO3 水溶液(4毫升)之溶液中，並攪拌所產生之混合物，並在微波照射下於160℃加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc在矽藻土上過濾，並將濾液蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.72克之中間產物80(92%)。
d)製備中間產物81
在N2 氣壓下將MeOH(40毫升)添加至Pt/C 5%(100毫克)，隨後，添加中間產物80(0.75克，2.49毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收1當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：0.55克之粗製中間產物81(73%)，以此使用於下一反應步驟。
e)製備中間產物82
將環丙基硼酸(86毫克，1.0毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (78毫克，0.067毫莫耳)添加至含中間產物79(260毫克，0.67毫莫耳)之二烷(6毫升)與NaHCO3 水溶液(3毫升)之溶液中，攪拌混合物並在微波照射下於160℃加熱10分鐘。反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc在矽藻土上過濾，並將濾液蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.15克之中間產物82(74%)。
實施例A34 a)製備中間產物83
將磷醯氯(1.25毫升，13.7毫莫耳)於0℃添加至DMF(3.5毫升)，並將混合物於此溫度攪拌0.5小時。於0℃添加中間產物16(1克，3.44毫莫耳)，並於室溫攪拌反應混合物，並添加DMF(5毫升)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，將反應混合物倒於冰上，並添加NaHCO3 中和混合物。混合物以DCM萃取，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以DIPE研製，收集固體並乾燥。產率：0.625克之中間產物83(57%)。
b)製備中間產物84
將NaBH4 (28毫克，0.75毫莫耳)添加至含中間產物83(200毫克，0.63毫莫耳)之MeOH(5毫升)與THF(2毫升)溶液。反應混合物於室溫攪拌15分鐘，然後於真空中移除溶劑。將殘餘物分布於DCM與水之間，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並將溶劑於真空中蒸發。產率：90毫克之中間產物84(45%)。
c)製備中間產物85
將亞硫醯氯(33毫克，0.28毫莫耳)添加至含中間產物84(90毫克，0.28毫莫耳)之DCM(2毫升)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，並添加NaHCO3 飽和水溶液。分離有機層，在矽藻土上過濾，並將濾液濃縮。產率：90毫克之中間產物85(95%)。
d)製備中間產物86
將含0.5 M NaOMe之MeOH(0.64毫升，0.32毫莫耳)溶液添加至含中間產物85(90毫克，0.265毫莫耳)之MeOH(2毫升)溶液中。反應混合物於室溫於室溫攪拌30分鐘，然後於真空中移除溶劑。將殘餘物分布於DCM與H2 O之間。有機層在矽藻土上過濾，並將濾液濃縮。殘餘物以DIPE研製，並於真空中乾燥。產率：60毫克之中間產物86(67%)。
e)製備中間產物87
將含KOt Bu(0.87克，7.74毫莫耳)之THF(7毫升)溶液，於-15℃添加至含氯化甲氧基亞甲基三苯基鏻(1.53克，4.47毫莫耳)之THF(3毫升)懸浮液中。攪拌反應混合物30分鐘。隨後，於5℃添加含中間產物83(0.95克，3毫莫耳)之THF(3毫升)溶液，並將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物分布於DCM與H2 O之間。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在二氧化矽凝膠上以管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物濾份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：700毫克之中間產物87之E/Z混合物(68%)。
實施例A35 a)製備中間產物88
將1-碘-2,5-吡咯啶二酮(5.54克，24.6毫莫耳)添加至含8-溴-2-(2-三氟甲基-苯基)-咪啶并[1,2-a]吡啶(根據實施例A9，由3-溴-2-吡啶胺及2-溴-1-(2-三氟甲基-苯基)乙酮製備；5.6克，16.4毫莫耳)之DCM(50毫升)。反應混合物於室溫攪拌24小時，以額外DCM的稀釋，然後以15% NaOH 水溶液洗滌，之後以NaHSO3 飽和水溶液洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾，於真空中濃縮。產率：7.2克之中間產物88(94%)。
b)製備中間產物89
將含中間產物88(350毫克，0.75毫莫耳)、3-甲氧基-丙炔(58毫克，0.82毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (20毫克，0.028毫莫耳)、CuI(5毫克，0.027毫莫耳)之Et3 N(3毫升)混合物，在N2 氣壓下於50℃攪拌20小時。將混合物分布於DCM與H2 O之間，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾，並於真空中濃縮。殘餘物在二氧化矽凝膠上以管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物濾份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：100毫克之中間產物89(33%)。
c)製備中間產物90
將中間產物4(50毫克，0.24毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (22毫克，0.024毫莫耳)、X-phos(23毫克，0.049毫莫耳)及Cs2 CO3 (240毫克，0.73毫莫耳)，在N2 氣壓下添加至含中間產物89(100毫克，0.24毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(10毫升)溶液中，反應混合物於100℃加熱20小時。然後，添加水並將混合物以DCM萃取，乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並將溶劑蒸發。殘餘物在二氧化矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至99/1)。收集產物濾份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：30毫克之中間產物90(23%)。
實施例A36 a)製備中間產物91
將含3-溴-5-氟-1,2-二胺基苯(10.5克，51毫莫耳)及尿素(3.84克，64毫莫耳)之二甲苯(100毫升)混合物於回流攪拌隔夜。隨後，將反應混合物冷卻至室溫，並將所產生之沉澱物濾出。將固體懸浮於1N HCl水溶液，並再次濾出，然後乾燥。所產生之固體以DIPE研製。產率：9.5克之中間產物91(80%)。
b)製備中間產物92
將磷醯氯(30毫升)緩慢添加至中間產物91(3.0克，13毫莫耳)，之後添加濃HCl水溶液(1毫升)。反應混合物於回流加熱2日，反應混合物於真空中濃縮，將殘餘物分布於DCM與NaHCO3 水溶液之間，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並蒸發。產率：3.0克(93%)之粗製中間產物92。
c)製備中間產物93
將含60% NaH之礦物油(721毫克，18毫莫耳)懸浮液在N2 氣壓下，添加至冷的(5℃)含中間產物92(3.0克，12毫莫耳)之DMF(40毫升)溶液。反應混合物於5℃攪拌30分鐘，然後添加CH3 I(8.53克，60毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時，然後分布於水與EtOAc之間。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：庚烷/EtOAc 80/20至50/50)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：850毫克之中間產物93(27%)。
d)製備中間產物94
將含中間產物93(760毫克，2.88毫莫耳)、及吡咯啶(1.03克，14.4毫莫耳)之NMP(15毫升)混合物，在微波照射下於180℃加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並倒入H2 O(100毫升)中，濾出所產生之沉澱物，並以H2 O洗滌。乾燥固體，並DIPE以研製。產率：675毫克(78%)之中間產物94。
實施例A37 a)製備中間產物95
將2-氯-乙醛(6M，1.0毫升，6.0毫莫耳)及Na2 S2 O5 (1.14克，6.0毫莫耳)添加至含中間產物18(800毫克，3.98毫莫耳)之DMA(10毫升)溶液，反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入H2 O。濾出固體，以H2 O洗滌並懸浮於DIPE。濾出固體，以洗DIPE滌，並乾燥。產率：0.15克之中間產物95(15%)。
b)製備中間產物96
將含60% NaH之礦物油(193毫克，4.82毫莫耳)懸浮液在N2 氣壓下添加至含2-丙醇(232毫克，3.85毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液中，反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加中間產物95(0.5克，1.93毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時，然後分布於H2 O與EtOAc之間。分離有機相，乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至95/5)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：120毫克之中間產物96(15%)。
實施例A38 a)製備中間產物97
將8-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.60克1.56毫莫耳)及LiOH(38毫克，1.6毫莫耳)溶於THF/H2 O(10毫升/10毫升)之混合物，並將混合物於室溫攪拌20小時。混合物以1N HCl水溶液酸化直至產物沉澱。濾出沉澱物，並於真空中乾燥。產率：0.5克之中間產物97(90%)。
b)製備中間產物98
將含2M二甲基胺之THF(0.58毫升，1.16毫莫耳)的THF(10毫升)溶液添加至含中間產物97(500毫克，1.4毫莫耳)及HBTU(533毫克，1.4毫莫耳)之DMF(10毫升)混合物中，然後添加DIPEA(0.98毫升，5.62毫莫耳)，並將反應混合物於室溫攪拌18小時，混合物以DCM稀釋，並以0.5 N NaOH水溶液及H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )有機層、過濾並於真空中濃縮。殘餘物在二氧化矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )99/1)。收集產物濾份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：490毫克之中間產物98(90%)。
實施例A39 a)製備中間產物99
將BF3 醚合物(0.154毫升，1.32毫莫耳)添加至含4-氟苯基乙二醛水合物(4.5克，26.5毫莫耳)及2-胺基-3-溴吡啶(4.72克，26.5毫莫耳)之DCM(100毫升)混合物中。反應混合物於室溫攪拌6小時。濾出所產生之沉澱物，並於真空中乾燥。產率：4克之中間產物99(49%)。
b)製備中間產物100
將NaH(60%於礦物油中，414毫克，10.3毫莫耳)添加至含中間產物99(1.06克，3.45毫莫耳)之DMF(50毫升)冰冷溶液中。反應混合物於0℃攪拌15分鐘，然後添加CH3 I(0.258毫升，4.14毫莫耳)，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水驟冷，然後於真空中濃縮。將殘餘物分布於DCM與H2 O之間，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並於真空中濃縮。殘餘物在二氧化矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)。收集產物濾份並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物懸浮於DIPE，並於真空中乾燥。產率：445毫克之中間產物100(40%)。
實施例A40 製備中間產物101
將3,5-二溴-吡-2-基胺(5克，19.8毫莫耳)、2-氯-丙酮(18.3克，198毫莫耳)及二烷(40毫升)於回流溫度加熱16小時。反應混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物以DIPE研製。產率：3.6克之中間產物101(55%)。
實施例A41 a)製備中間產物102
將溴(3.15毫升，61.3毫莫耳)於15℃逐滴添加至含4-胺基-3-硝基-苯甲腈(10克，61.3毫莫耳)之AcOH(80毫升)溶液中，反應混合物於室溫攪拌隔夜，並添加額外之溴(1.58毫升，30.7毫莫耳)。於室溫另6小時後，再次添加溴(0.79毫升，15.3毫莫耳)，並於室溫持續攪拌隔週末。反應混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物以水研製。殘餘物在二氧化矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 98/2)。收集產物濾份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：6.24克之中間產物102(35%)。
b)製備中間產物103
將4-氟苯甲醛(0.96毫升，9.1毫莫耳)及Na2 S2 O4 (5.04克，28.9毫莫耳)添加至含中間產物102(2克，6.86毫莫耳)之EtOH(10毫升)溶液，反應混合物在微波條件下於150℃加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並經矽藻土過濾。蒸發濾液並將殘餘物溶於DMF。添加H2 O，濾出所產生之沉澱物，並以H2 O洗滌。將殘餘物懸浮於甲苯，並在減壓下移除溶劑。產率：1.6克之中間產物103(70%)。
c)　製備中間產物104
將含60% NaH之礦物油(569毫克，14.2毫莫耳)懸浮液在N2 氣壓下於5℃添加至含中間產物103(3克，9毫莫耳)之DMF(20毫升)溶液，反應混合物於5℃攪拌15分鐘，然後添加CH3 I(1.48毫升，23.7毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，並分布於EtOAc與H2 O之間，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至99/1)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物進一步以製備型HPLC純化[RP Shandon Hyperprep C18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，CH3 CN/MeOH)]。收集產物濾份並於減壓下濃縮。產率：1.1克之中間產物104(37%)。
實施例A42 a)　製備中間產物105
在N2 氣壓下，將MeOH(150毫升)添加至Pt/C 5%(1克)，隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(2毫升)及2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯胺(5克，20.2毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑並將濾液於真空中濃縮。產率：4.33克之中間產物105(99%)，以此使用於下一步驟。
b)製備中間產物106
將4-氟-苯甲醛(1.17毫升，11.1毫莫耳)及Na2 S2 O5 (2.63克，13.8毫莫耳)添加至含中間產物105(2克，9.2毫莫耳)之DMA(40毫升)溶液，反應混合物於90℃攪拌隔夜，然後將反應混合物倒入水中，產生固體沉澱。濾出固體，以水洗滌，並懸浮於DIPE，濾出所產生之固體，以DIPE洗滌，並乾燥。產率：2.9克之中間產物106(98%)。
c)製備中間產物107
將含60% NaH之礦物油(486毫克，12.1毫莫耳)懸浮液於N2 氣壓下在5℃添加至含中間產物106(2.6克，8.1毫莫耳)之DMF(15毫升)溶液。反應混合物於5℃攪拌30分鐘，然後添加甲基碘化物(1.26毫升，20.2毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時，並分布於EtOAc與水之間，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至99/1)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：1.25克之中間產物107(46%)。
實施例A43 a)製備中間產物108
將濃HNO3 (12.5毫升)添加至含3,5-二溴-吡啶N-氧化物(4.5克，17.8毫莫耳)之濃H2 SO4 (16毫升)溶液，將反應混合物回流4小時，然後冷卻並倒在冰水上。過濾收集所產生之沉澱物並乾燥。產率：3.1克之中間產物108(58%)，以此使用於下一步驟。
b)製備中間產物109
將含2M甲基胺之THF(7.15毫升，14.3毫莫耳)溶液添加至含中間產物108(2.66克，8.9毫莫耳)之THF(100毫升)混合物。反應混合物於60℃攪拌2日，然後於真空中濃縮。將殘餘物分布於DCM與NaHCO3 水溶液之間，分離有機相，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：庚烷/DCM/MeOH(NH3 ) 100/0/0至0/100/0至0/70/30)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：1.2克之中間產物109(54%)。
c)製備中間產物110
將4-氟苯甲醛(252毫克，2.0毫莫耳)及Na2 S2 O4 (1.18克，6.8毫莫耳)添加至含中間產物109(420毫克，1.7毫莫耳)之EtOH(6毫升)溶液中，在微波條件下於160℃加熱反應混合物45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋。混合物以NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.35克之中間產物110(68%)。
實施例A44 製備中間產物111
將含6-胺基-5-溴-菸鹼甲腈(4克，20.2毫莫耳)及1-溴-4-甲基-2-戊酮(5.43克，30.3毫莫耳)之NMP(40毫升)混合物於150℃加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並倒入10% NaHCO3 溶液中，混合物以甲苯萃取，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)，收集產物濾份，並將溶劑蒸發，殘餘物以DIPE研製。產率：2.9克之中間產物111(52%)。
B.製備化合物 實施例B1 製備化合物1
將Cs2 CO3 (0.56克，1.72毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.039克，0.043毫莫耳)及BINAP(0.053克，0.086毫莫耳)添加至含中間產物16(0.25克，0.859毫莫耳)及中間產物2(0.184克，0.902毫莫耳)之DMF(80毫升)溶液中，將反應混合物以N2 沖洗5分鐘，然後於100℃加熱18小時。反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM，並以H2 O洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(0.25%NH4 CO3 水溶液，MeOH+CH3 CN)。收集產物濾份，並於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於DIPE，並過濾收集沉澱物，及在真空下於60℃乾燥。產率：0.068克之化合物(19%)。
實施例B2 製備化合物2
將Cs2 CO3 (0.616克，1.892毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.043克，0.047毫莫耳)及BINAP(0.058克，0.094毫莫耳)添加至含中間產物5(0.3克，0.95毫莫耳)及中間產物2(0.203克，0.993毫莫耳)之DMF(20毫升)溶液，混合物以N2 沖洗5分鐘，然後於100℃加熱18小時。反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM，並以H2 O洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以純化製備型HPLC[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，MeOH+CH3 CN)。收集產物濾份，並於減壓下濃縮。固體產物在真空下於60℃乾燥。產率：0.129克之化合物2(30%)。
實施例B3 製備化合物3
將中間產物16(0.230克，0.793毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.060克，0.066毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.069克，0.145毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.646克，1.98毫莫耳)添加至含中間產物4(0.135克，0.661毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(10毫升)溶液中，並將反應混合物於110℃加熱隔夜。冷卻後，添加H2 O，並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至98/2)，並收集產物濾份及檢驗。殘餘物自DIPE結晶，過濾並在真空下於80℃乾燥。產率：0.032克化合物3(11.7%)。
實施例B4 d)　製備化合物4
將含中間產物7(0.070克，0.14毫莫耳)、5-溴-2-甲基噻唑(0.051克，0.29毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.047克，0.14毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.033克，0.29毫莫耳)及3N NaOH水溶液(0.024毫升，0.07毫莫耳)之1,4-二烷(10毫升)溶液以N2 沖洗2分鐘。反應混合物於80℃攪拌隔夜。冷卻後，添加H2 O，並以DCM萃取產物。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，MeOH+CH3 CN)]。收集產物濾份，並於減壓下濃縮。產率：0.013克之化合物4(19.7%)。
實施例B5 製備化合物5
將含中間產物6(0.220克，0.50毫莫耳)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-1,3-噻唑(859833-13-9，0.240克，1.0毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.116克，0.1毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.163克，0.50毫莫耳)及3N NaOH水溶液(0.084毫升，0.251毫莫耳)之1,4-二烷(20毫升)溶液以N2 沖洗2分鐘。反應混合物於80℃攪拌隔夜。冷卻後，濃縮反應混合物，添加H2 O，並將產物以EtOAc萃取。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )過濾，並於減壓下濃縮。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(0.5% NH4 OAc水溶液+10% CH3 CN，CH3 CN)]。收集產物濾份並於減壓下濃縮。產率：0.078克之化合物5(33%)。
實施例B6 製備化合物6
將含中間產物6(0.220克，0.502毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.116克，0.1毫莫耳)之1，4-二烷(20毫升)溶液以N2 沖洗2分鐘，並將反應混合物於室溫攪拌10分鐘。添加1H -吡-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)(0.223克,1.0毫莫耳)、及Cs2 CO3 (0.327克，1.0毫莫耳)至反應混合物。於室溫攪拌10分鐘後，添加3N NaOH水溶液(0.084毫升，0.251毫莫耳)。於80℃攪拌反應混合物隔夜，冷卻後，濃縮反應混合物，添加H2 O，並將產物以EtOAc萃取。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，CH3 CN)]。收集產物濾份，及於減壓下濃縮。產率：0.055克之化合物6(24%)。
實施例B7 製備化合物7
將Cs2 CO3 (1.137克，3.491毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.080克，0.087毫莫耳)及BINAP(0.109克，0.175毫莫耳)添加至含中間產物16(0.508克，1.75毫莫耳)及中間產物9(0.400克，1.83毫莫耳)之DMF(30毫升)溶液。將混合物以N2 沖洗5分鐘。然後將反應混合物於100℃加熱18小時，隨後於減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM，並將有機相以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空中蒸發溶劑。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，MeOH+CH3 CN)]。收集產物濾份並蒸發，殘餘物在矽凝膠上以驟層析再純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至95/5)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物自正庚烷/DIPE結晶，並沉澱物過濾及在真空下於50℃乾燥。產率：0.099克之化合物7(13.2%)。
實施例B8 製備化合物8
將Cs2 CO3 (0.261克，0.80毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.018克，0.02毫莫耳)及BINAP(0.025克，0.04毫莫耳)添加至含中間產物21(0.115克，0.4毫莫耳)及中間產物9(0.091克，0.42毫莫耳)之DMF(20毫升)溶液，並將混合物以N2 沖洗5分鐘。反應混合物於100℃加熱18小時，然後於減壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM並將有機相以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D.5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，MeOH+CH3 CN)]。收集產物濾份，並於減壓下濃縮，固體殘餘物在真空下於60℃乾燥。產率：0.043克之化合物8(25.3%)。
實施例B9 製備化合物9
將中間產物19(0.305克，1毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.091克，0.0.98毫莫耳)、環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.095克，0.2毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.978克，3.0毫莫耳)添加至含中間產物13(0.172克，0.983毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(20毫升)溶液，並將反應混合物於110℃加熱隔夜，然後將反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物溶於DCM並將有機相以H2 O洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至98/2)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.160克之化合物9(37.4%)。
實施例B10 製備化合物10
將中間產物19(0.300克，0.983毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.090克，0.098毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.103克，0.216毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.961克，2.95毫莫耳)添加至含中間產物15(0.172克，1毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(10毫升)溶液，並將反應混合物於110℃加熱隔夜。冷卻後，添加H2 O，並在以DCM稀釋之前將混合物攪拌10分鐘，及經由矽藻土過濾。濾液以H2 O洗滌，並乾燥有機相(MgSO4 )，並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至95/5)。收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：0.169克之化合物10(43%)。
實施例B11 製備化合物11
將中間產物20(0.210克，0.684毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.062克，0.068毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.071克，0.15毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.688克，2.05毫莫耳)添加至含中間產物2(0.139克，0.684毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(10毫升)溶液，並將反應混合物於110℃加熱6小時。冷卻後，添加H2 O並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相並於減壓下濃縮，殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，CH3 CN)]。收集產物濾份並於減壓下濃縮。產率：0.197克之化合物11(67%)。
實施例B12 製備化合物12
將中間產物19(0.660克，2.16毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.198克，0.216毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.226克，0.476毫莫耳)及Cs2 CO3 (2.115克，6.49毫莫耳)添加至含中間產物2(0.441克，2.16毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(30毫升)溶液，並將反應混合物於90℃加熱72小時。冷卻後，將溶劑蒸發。添加H2 O並將混合物以DCM萃取，分離有機層，乾燥(MgSO4 )並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至99/1)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產物自DIPE結晶，濾出並在真空下乾燥。產率：0.465克之化合物12(50%)。
實施例B13 製備化合物13
將中間產物19(0.304克，0.99毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.091克，0.099毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.104克，0.22毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.976克，3.0毫莫耳)添加至含中間產物26(0.203克，1.0毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(8毫升)溶液，並將反應混合物於110℃加熱16小時。冷卻後，添加H2 O並將混合物以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4 )並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM無梯度)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產物自DIPE結晶，濾出並在真空下乾燥。產率：0.065克之化合物13(15.2%)。
實施例B14 製備化合物14
將中間產物24(0.298克，1.14毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.104克，0.114毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.108克，0.228毫莫耳)及Cs2 CO3 (1.108克，3.42毫莫耳)添加至中間產物4(0.233克，1.14毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(15毫升)溶液，並將反應混合物於110℃加熱隔夜。冷卻後，添加H2 O並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物於DIPE/CN3 CN中結晶，並過濾沉澱物，於真空中乾燥。產率：0.246克之化合物14(50%)。
實施例B15 製備化合物15
將中間產物34(0.320克，0.96毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.088克，0.096毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.091克，0.192毫莫耳)及CS2 CO3 (0.939克，2.881毫莫耳)添加至含中間產物31(0.320克，0.96毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(15毫升)溶液，並將反應混合物於100℃加熱隔夜。冷卻後，添加H2 O並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至98/2)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.216克之化合物15(51.5%)。
實施例B16 製備化合物16
將中間產物19(0.336克，1.10毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.101克，0.11毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.115克，0.242毫莫耳)及Cs2 CO3 (1.077克，3.31毫莫耳)添加至含中間產物4(0.225克，1.10毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(15毫升)溶液中，並將反應混合物於90℃加熱72小時。冷卻後，將溶劑蒸發，添加H2 O並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至99/1)，並收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物自DIPE結晶，過濾並在真空下於80℃乾燥，產率：0.220克之化合物16(46.6%)。
實施例B17 製備化合物17
將中間產物41(0.22克，0.84毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.077克，0.084毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.080克，0.168毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.822克，2.52毫莫耳)添加至含中間產物43(0.161克，0.841毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(15毫升)溶液，並將反應混合物於100℃加熱20小時。冷卻後，將溶劑蒸發，添加H2 O，並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並將溶劑蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 99/1)，並收集產物濾份，並將溶劑蒸發。產率：0.20克之化合物17(57%)。
實施例B18 製備化合物18
將中間產物34(0.190克，0.57毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.052克，0.057毫莫耳)、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-雙苯基]-2-基]膦(0.054克，0.114毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.558克，1.71毫莫耳)添加至含中間產物48(0.100克，0.571毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(10毫升)溶液，並將反應混合物於110℃加熱14小時。冷卻後，添加H2 O並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至98/2)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0.093克之化合物18(38%)。
實施例B19 製備化合物169
將含中間產物90(30毫克，0.056毫莫耳)及雷氏鎳(20毫克)之THF(30毫升)混合物在H2 氣下(大氣壓力)於室溫攪拌。吸取H2 (2當量)後，在矽藻土上濾出催化劑，將溶劑蒸發並將殘餘物分布於DCM與H2 O之間，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並於真空中濃縮。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Vydac Denali C18(10微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，CH3 CN)]。收集產物濾份，並於減壓下濃縮。產率：1.1毫克之化合物169(4%)。
實施例B20 製備化合物188
將中間產物57(0.224克，1.15毫莫耳)、Pd(OAc)2 (0.034克，0.15毫莫耳)、Xantphos(0.133克，0.23毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.498克，1.53毫莫耳)添加至含中間產物63(0.185克，0.76毫莫耳)之二烷(3毫升)溶液，並將反應混合物在微波照射下於160℃加熱1小時。冷卻後，添加H2 O並以DCM萃取產物，乾燥(MgSO4 )有機相，並於減壓下濃縮。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，MeOH)]。收集產物濾份，並於減壓下濃縮。產率：0.040克之化合物188(13%)。
實施例B21 製備化合物128
將中間產物34(0.405克，1.17毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.107克，0.12毫莫耳)、X-Phos(0.122克，0.26毫莫耳)及Cs2 CO3 (1.14克，3.5毫莫耳)添加至含中間產物56(0.250克，1.17毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(10毫升)溶液，並將反應混合物於100℃加熱4小時。冷卻後，添加H2 O，並以DCM萃取產物。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至98/2)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物以DIPE/2-丙醇研製。產率：0.284克之化合物128(52%)。
實施例B22 製備化合物165
將含化合物143(根據實施例B3，由中間產物98及中間產物2製備，150毫克，0.33毫莫耳)之THF(5毫升)溶液，於0℃緩慢添加至含1M CH3 Li之THF(1毫升，1毫莫耳)溶液，混合物於室溫攪拌2小時，然後添加額外之含1M CH3 Li之THF(1毫升，1毫莫耳)溶液，並持續於室溫攪拌1小時，添加10% HCl水溶液，並將混合物以DCM萃取。乾燥(MgSO4 )有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至99/1)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：21毫克之化合物165(15%)。
實施例B23 製備化合物120
將含化合物123(根據實施例B18，由中間產物104及中間產物2製備，40毫克，0.088毫莫耳)及雷氏鎳(20毫克)之MeOH(NH3 )(40毫升)混合物在H2 下(大氣壓)於室溫攪拌。吸取H2 (2當量)之後，在矽藻土上濾出催化劑，將溶劑蒸發，並將殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 90/10)。收集產物濾份，並將溶劑蒸發。產率：7毫克之化合物120(17%)。
實施例B24 製備化合物197
將1：1之THF與MeOH(100毫升)混合物在N2 氣壓下，添加至Pd/C(10%，500毫克)，隨後，添加含0.4%噻吩溶液之DIPE(0.5毫升)，化合物198(根據實施例B3製備，49毫克，0.11毫莫耳)及KOAc(13毫克，0.13毫莫耳)，並在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收1當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，蒸發濾液，並將殘餘物was分布於DCM與NaHCO3 飽和水溶液之間。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並將溶劑蒸發，殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )100/0至96/4)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：9.5毫克之化合物197(21%)。
實施例B25 製備化合物179
將含4-(2-甲基-唑-5-基)-苯基胺(615毫克，3.53毫莫耳)、中間產物101(933毫克，3.21毫莫耳)、及DIPEA(1.24克，9.62毫莫耳)之CH3 CN(10毫升)混合物，在微波照射下於200℃加熱1.5小時。並在減壓下蒸發揮發物，並將殘餘物分布於DCM與H2 O之間，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並將溶劑蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )95/5)。收集包含產物之濾份，並將溶劑蒸發。殘餘物進一步以製備型HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：(0.25% NH4 CO3 水溶液，MeOH)]。收集產物濾份，並於減壓下濃縮。產率：0.031克之化合物179(3%)。
實施例B26 a)製備化合物185
將1-碘-2,5-吡咯啶二酮(837毫克，3.72毫莫耳)添加至含化合物42(1.3克，3.38毫莫耳)之DCM(50毫升)及AcOH(5毫升)，反應混合物於室溫攪拌5分鐘，然後以NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )有機層，過濾，於真空中濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至97/3)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：500毫克之化合物185(29%)。
b)　製備化合物177
將異丙烯基硼酸頻那醇酯(151毫克，0.9毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (52毫克，0.045毫莫耳)添加至含化合物185(230毫克，0.45毫莫耳)之二烷(2毫升)及NaHCO3 水溶液(2毫升)溶液，並將混合物攪拌，並在微波照射下於150℃加熱10分鐘。冷卻反應混合物至室溫，並使用EtOAc在矽藻土上過濾，並將濾液蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：14毫克之化合物177(7%)。
c)製備化合物175
將MeOH(40毫升)在N2 氣壓下添加至Pt/C 5%(50毫克)，隨後，添加化合物177(150毫克，0.35毫莫耳)。在H2 氣壓下於25℃攪拌反應混合物直至吸收1當量之H2 。在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發，殘餘物以DIPE研製。產率：70毫克之粗製化合物175(46%)。
實施例B27 a)製備化合物156
將含3M CH3 MgBr之Et2 O溶液於0℃添加至含化合物151(根據實施例B3，由中間產物2及中間產物111製備，105毫克，0.26毫莫耳)之THF(20毫升)溶液。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後以NH4 Cl飽和水溶液驟冷，添加水，並將混合物以DCM萃取。乾燥(MgSO4 )有機層、過濾，於真空中濃縮，殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至95/5)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物溶於DIPE/CH3 CN，且添加含6N HCl之2-丙醇溶液，過濾收集所產生之沉澱物並乾燥。產率：3.2毫克之化合物156之HCl鹽(3%)。
b)　製備化合物162
將含NaOH(2克，50毫莫耳)之H2 O(40毫升)溶液添加至含化合物151(0.4克，1毫莫耳)之二烷(40毫升)溶液。反應混合物於回流攪拌3小時，然後冷卻至室溫，並以濃HCl水溶液中和至pH 7。過濾收集所產生之沉澱物並乾燥。將部份殘餘物(213毫克，0.51毫莫耳)溶於DCM(13毫升)，並隨後添加草醯氯(0.13毫升，1.52毫莫耳)及DMF(0.2毫升，2.58毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後倒入MeOH(20毫升)並於室溫攪拌1小時。將混合物分布於DCM與NaHCO3 飽和水溶液之間，乾燥(MgSO4 )有機層、過濾，於真空中濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至95/5)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物以DIPE研製。產率：58毫克之化合物162(20% 2步驟所產生)。
在表1、2、3、4及5之化合物1至202列出以類似於上述實施例之一所製備之化合物。若無指出鹽之形式，該化合物以游離鹼之形式獲得。‘Pr.’表示根據化合物所合成之規程之實施例編號。‘Co. No.’意指化合物編號。‘Bx’表示使用第三丁醇鈉、甲苯、BINAP及Pd(OAc)2 之一般實驗程序1。
為了獲得化合物之HCl鹽型式，可使用熟悉技術者所知之一般程序。在一般之程序中，例如將粗製殘餘物(游離鹼)溶於DIPE或Et2 O，隨後逐滴添加含6N HCl溶液之2-丙醇或含1N HCl溶液之Et2 O。攪拌混合物10分鐘，並將產物濾出，於真空中乾燥HCl鹽。
分析部份 LCMS 通常程序A
使用包含具脫氣機之二級泵浦、樣本編製器、管柱加熱器(設定於55℃)、二極陣列探測器(DAD)及下列各別方法中所特定之管柱的Acquity UPLC(Waters)系統進行LC量測。來自管柱之流被分流至MS光譜儀，MS探測器配有電噴灑離子化源。經由使用0.02秒之暫留時間，在0.18秒內掃描100至1000而獲得質量光譜，毛細管針頭之電壓為3.5 kV，且來源溫度維持在140℃。使用氮氣作為噴霧器氣體，以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據之取得。
通常程序B
使用包含具有脫氣機之二級泵浦、自動取樣機、管柱烘箱、UV偵測器及下列各別方法中所特定之管柱的Agilent 1100系列進行HPLC測量，來自管柱之流被分流至MS光譜儀，MS探測器配有電噴灑離子化源。毛細管之電壓為3.5 kV，四級溫度量測於100℃且去溶溫度為300℃，使用氮氣作為噴霧器氣體，以Agilent Chemstation數據系統進行數據之取得。
通常程序C
使用包含具脫氣機之四級泵浦、自動採樣機、管柱烘箱(設定於40℃，除另有指出之外)、二極陣列探測器(DAD)及下列各別方法中所特定之管柱的Alliance HT 2790(Waters)系統進行HPLC量測。來自管柱之流被分流至MS光譜儀，MS探測器配有電噴灑離子化源。經由使用0.1秒之暫留時間，在1秒內掃描100至1000而獲得質量光譜，毛細管針頭之電壓為3 kV，且來源溫度維持在140℃。使用氮氣作為噴霧器氣體，以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據之取得。
LCMS方法1
除了通常程序A：逆相UPLC(超效能液體層析)進行行於橋聯乙基矽氧烷/二氧化矽混成(BEH) C18管柱(1.7微米，2.1x50毫米；Waters Acquity)，流速0.8毫升/分鐘。使用二種移動相(含25 mM NH4 Oac之H2 O/CH3 CN 95/5；移動相B：CH3 CN)在1.3分鐘內進行由95% A與5% B至5% A與95% B之梯度條件並維持0.3分鐘。使用0..5微升之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓(cone voltage)為10V，而用於負離子化模式為20V。
LCMS方法2
除了通常程序A：逆相UPLC進行行於BEH C18管柱(1.7微米，2.1 x 50毫米；Waters Acquity)，流速0.8毫升/分鐘。使用二種移動相(移動相A：含0.1%甲酸之H2 O/MeOH 95/5；移動相B：MeOH)在1.3分鐘內進行由95% A與5% B至5% A與95% B之梯度條件並維持0.2分鐘。使用0.5微升之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓為10V，而用於負離子化模式為20V。
LCMS方法3
除了通常程序B：逆相HPLC進行行於YMC-PackODS-AQC18管柱(4.6X50毫米)，流速2.6毫升/分鐘。使用95%水與5%CH3 CN至95%CH3 CN之梯度進行4.80分鐘，並維持1.20分鐘。經由100至1000之掃描獲得質譜，注射量為10微升，管柱溫度為35℃。
LCMS方法4
除了通常程序C：管柱加熱器設定於60℃，逆相HPLC進行行於Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)，流速1.6毫升/分鐘。使用三種移動相(移動相A：95%25mM NH4 OAc+5% CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)，在6.5分鐘內進行由100%A至50%B及50%C，至100%B0.5分鐘之梯度條件，並維持此條件1分鐘，並以100%A再平衡1.5分鐘。使用10微升之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓為10V，而用於負離子化模式為20V。
LCMS方法5
除了通常程序C：管柱加熱器設定於45℃，逆相HPLC進行行於Atlantis C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)，流速1.6毫升/分鐘。使用二種移動相(移動相A：70%MeOH+30% H2 O；移動相B：含0.1%甲酸之H2 O/MeOH95/5)，在9分鐘內進行由100%B至5%B+95%A之梯度條件，並維持此條件3分鐘。使用10微升之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓為10V，而用於負離子化模式為20V。
LCMS方法6
除了通常程序C：管柱加熱器設定於60℃，逆相HPLC進行行於Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6x100毫米)，流速1.6毫升/分鐘。使用三種移動相(移動相A：95% 25 mM NH4 OAc+5% CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)，在6.5分鐘內進行由100% A至1% A、49% B與50% C，至1% A與99% B 1分鐘之梯度條件，並維持此條件1分鐘，並以100% A再平衡1.5分鐘。使用10微升之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓為10V，而用於負離子化模式為20V。
LCMS方法7
除了通常程序A：逆相UPLC進行行於BEH C18管柱(1.7微米，2.1 x 50毫米；Waters Acquity)，流速0.8毫升/分鐘。使用二種移動相(移動相A：含25 mM NH4 Oac之H2 O/CH3 CN 95/5；移動相B：CH3 CN)在1.3分鐘內進行由95% A與5% B至5% A與95% B之梯度條件，並維持0.3分鐘。使用0.5微升之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓為30V，而用於負離子化模式為30V。
熔點
對於許多化合物，熔點(m.p.)以DSC823e(Mettler-Toledo)決定。熔點以30℃/分鐘之溫度梯度量測，最大溫度為400℃，數值為峰值。
分析測量之結果顯示於表6。
NMR
對於一些化合物，1 H NMR光譜記錄於具有標準脈衝序列之Bruker DPX-360、於Bruker DPX-400、或於Bruker Avance 600光譜儀，各操作於360、400及600 MHz，使用CHLOROFORM-d 或DMSO-d 6 作為溶劑。化學偏移(δ)記述為相對於四甲基矽烷(TMS)之百萬分之一(ppm)，其使用作為內部標準。
化合物1：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.11(s,3 H)、3.80(s,3 H)、6.81(t,J =7.1 Hz,1 H)、7.03-7.13(m,2 H)、7.18(d,J =2.0 Hz,1 H)、7.28(d,J =8.4 Hz,1 H)、7.30(t,J =8.7 Hz,2 H)、8.02-8.11(m,3 H)、8.27(s,1 H)、8.39(s,1 H)、8.52(s,1 H).
化合物2：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.11(s,3 H)、2.65(s,3 H)、3.80(s,3 H)、3.83(s,3 H)、6.88(t,J =7.1 Hz,1 H)、6.94(dt,J =5.9,2.9 Hz,1 H)、7.05-7.11(m,2 H)、7.17(d,J =2.0 Hz,1 H)、7.27(d,J =8.3 Hz,1 H)、7.37-7.43(m,3 H)、7.90(d,J =6.8 Hz,1 H)、8.26(s,1 H)、8.53(s,1 H).
化合物3：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.46(s,3 H)、3.92(s,3 H)、6.82(t,J =7.1 Hz,1 H)、7.06(d,J =7.5 Hz,1 H)、7.09(dd,J =8.5,2.0 Hz,1 H)、7.19(d,J =2.0 Hz,1 H)、7.24(s,1 H)、7.30(t,J =8.8 Hz,2 H)、7.56(d,J =8.4 Hz,1 H)、8.04-8.09(m,3 H)、8.39(s,1 H)、8.48(s,1 H).
化合物4：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.64(s,3 H)、2.65(s,3 H)、3.83(s,3 H)、3.89(s,3 H)、6.87(t,J =7.1 Hz,1 H)、6.94(dt,J =6.4,2.8 Hz,1 H)、7.04-7.09(m,2 H)、7.18(d,J =2.2 Hz,1 H)、7.36-7.44(m,3 H)、7.60(d,J =8.4 Hz,1 H)、7.88(d,J =6.7 Hz,1 H)、7.97(s,1 H)、8.45(s,1 H).
化合物5：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.22(s,3 H)、2.60(s,3 H)、2.65(s,3 H)、3.77(s,3 H)、3.83(s,3 H)、6.87(t,J =7.1 Hz,1 H)、6.94(dt,J =5.9,3.0 Hz,1 H)、7.03-7.10(m,2 H)、7.16(d,J =2.0 Hz,1 H)、7.20(d,J =8.3 Hz,1 H)、7.37-7.43(m,3 H)、7.88(d,J =6.8 Hz,1 H)、8.46(s,1 H).
化合物6：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.14(s,3 H)、2.64(s,3 H)、3.77(s,3 H)、3.78(s,3 H)、3.83(s,3 H)、6.85(t,J =7.1 Hz,1 H)、6.94(dt,J =6.0,2.9 Hz,1 H)、7.00(d,J =7.5 Hz,1 H)、7.00-7.04(m,1 H)、7.12(d,J =2.1 Hz,1 H)、7.16(d,J =8.2 Hz,1 H)、7.38-7.42(m,3 H)、7.65(s,1 H)、7.83(d,J =6.7 Hz,1 H)、8.25(s,1 H).
化合物7：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.04(s,3 H)2.38(s,3 H)3.80(s,3 H)6.81(t,J =7.32 Hz,1 H)6.99-7.11(m,2 H) 7.16(d,J =1.83 Hz,1H) 7.24(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.30(t,J =8.78 Hz,2H) 7.99-8.15(m,3 H) 8.39(s,1 H)8.48(s,1 H).
化合物8：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.04(s,3 H)、2.38(s,3 H)、2.65(s,3 H)、3.79(s,3 H)、6.88(t,J =7.1 Hz,1 H)、7.04-7.11(m,2 H)、7.16(d,J =2.0 Hz,1 H)、7.24(d,J =8.3 Hz,1 H)、7.36(t,J =7.4 Hz,1 H)、7.49(t,J =7.5 Hz,2 H)、7.86(d,J =7.7 Hz,2 H)、7.89(d,J =6.7 Hz,1 H)、8.48(s,1 H).
化合物9：1H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 3.76(s,3H)、3.81(s,3 H)、3.85(s,3 H)、6.24(d,J =1.9 Hz,1 H)、6.92(d,J =2.1 Hz,1 H)、6.94-7.01(m,2 H)、7.14(s,1 H)、7.17(d,J =8.2 Hz,1 H)、7.22-7.32(m,4 H)、7.52(d,J =1.9 Hz,1 H)、7.75(dd,J =8.5,5.4 Hz,2 H).
化合物10：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(s,3 H)、3.86(s,3 H)、7.21(dd,J =8.1,1.4 Hz,1 H)、7.25(t,J =7.8 Hz,1 H)、7.39(d,J =8.8 Hz,1 H)、7.44(t,J =8.8 Hz,2 H)、7.81(dd,J =8.8,2.5 Hz,1 H)、7.94(dd,J =8.6,5.6 Hz,2 H)、8.28(dd,J =7.5,1.3 Hz,1 H)、8.32(s,1 H)、8.47(d,J =2.5 Hz,1 H)、9.22(s,1 H).
化合物11：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.24(s,3 H)、2.76-2.90(m,2 H)、3.10-3.16(m,2 H)、3.76(s,3 H)、3.85(s,3 H)、6.87-6.91(m,2 H)、6.97(dd,J =8.3,2.1 Hz,1 H)、6.96(s,1 H)、7.20(t,J =7.7 Hz,1 H)、7.24(dd,J=7.9,1.5 HZ,1 H)、7.85(s,1 H).
化合物12：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.10(s,3 H)、3.75(s,3 H)、3.86(s,3 H)、6.95(dd,J =8.4,2.0 Hz,1 H)、7.06(d,J=2.0 Hz,1 H)、7.15-7.26(m,4 H)、7.43(t,J =8.7 Hz,2 H)、7.92(dd,J=8.4,5.4 Hz,2 H)、8.23(s,1 H)、8.53(s,1 H).
化合物13：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 3.84(s,3 H)、3.89(s,3 H)、3.94(s,3 H)、6.89-6.93(m,2 H)、6.97(dd,J =8.2,2.1 Hz,1 H)、7.07(s,1 H)、7.21-7.28(m,4 H)、7.45(d,J =8.2 Hz,1 H)、7.75(dd,J =8.6,5.3 Hz,2 H)、7.79(s,1 H)、7.83(s,1 H).
化合物14：1 H NMR(360 MHz,DMsO-d 6 )δppm2.46(s,3 H)、3.86(s,3 H)、3.92(s,3 H)、7.18(d,J =5.8 Hz,1 H)、7.23(s,1 H)、7.46(t,J =8.8 Hz,2 H)、7.53(d,J =9.0 Hz,1 H)、7.93-7.99(m,4 H)、8.03(d,J =5.8 Hz,1 H)、9.26(s,1 H).
化合物15：1 H NMR(360 MHz,DMsO-d 6 )δppm 1.59(d,J =6.9 Hz,6 H)、2.47(s,3 H)、4.58-4.69(m,1 H)、7.20(t,J =8.1 Hz,1 H)、7.35(d,J =8.8 Hz,1 H)、7.38(d,J =7.9 Hz,1 H)、7.39(s,1 H)、7.43(t,J =8.8 Hz,2 H)、7.74(dd,J =8.6,5.5 Hz,2 H)、7.83(dd,J =8.8,2.5 Hz,1 H)、8.24(d,J =8.0 Hz,1 H)、8.52(d,J =2.4 Hz,1 H)、9.14(s,1 H).
化合物16：J H NMR(360 MHz,DMsO-d 6 )δppm 2.45(s,3 H)、3.86(s,3 H)、3.86(s,3 H)、6.97(dd,J =8.5,2.0 Hz,1 H)、7.07(d,J =2.0 Hz,1 H)、7.14-7.25(m,4 H)、7.43(t,J =8.8 Hz,2 H)、7.49(d,J =8.5 Hz,1 H)、7.92(dd,J =8.6,5.5 Hz,2 H)、8.50(s,1 H).
化合物18：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 1.66(d,J =6.95 Hz,6 H)2.56(s,3 H)4.73(spt,J =6.92,6.77 Hz,1 H)7.13(s,1 H)7.15-7.22(m,3 H)7.22-7.28(m,2 H)7.40(s,1 H)7.54(d,J =8.78 Hz,1 H)7.62(dd,J =8.60,5.31 Hz,2 H)7.69(dd,J =8.60,2.74 Hz,1 H)8.61(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物25：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.68(d,J =6.95 Hz,6 H)2.47(s,3 H)3.90(s,3 H)4.71-4.82(m,1 H)6.93(dd,J =8.42,1.83 Hz,1 H)6.98(s,1 H)7.44-7.52(m,2 H)7.57(d,J =8.42 Hz,1 H)7.61(t,J =8.96 Hz,2 H)7.67(t,1 H)7.95(dd,J =8.60,5.31 Hz,2 H)9.17(br. s.,1 H).
化合物38：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 3.93(s,3 H)6.82(t,J =7.32 Hz,1 H)7.08(d,J =7.68 Hz,1 H)7.11(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H)7.21(d,J =2.20 Hz,1 H)7.30(t,J =8.78 Hz,2 H)7.40(s,1 H)7.63(d,J =8.42 Hz,1 H)8.01-8.09(m,3 H)8.36(s,1 H)8.40(s,1 H)8.54(s,1 H).
化合物40：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.49(s,3 H)2.53(s,3 H)3.88(s,3 H)6.72(dd,J =7.32,6.95 Hz,1 H)6.85(dd,J =8.42,2.93 Hz,1 H)6.94(d,J =6.95 Hz,1 H)7.14(s,1 H)7.20(d,J =8.42 Hz,1 H)7.33-7.39(m,3 H)7.51(d,J =2.56 Hz,1 H)7.60(m,2 H)7.69(s,1 H)7.71(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H).
化合物57：1 H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.53(s,3 H)、2.53(s,3 H)、7.00-7.04(m,2 H)、7.15(s,1 H)、7.50(d,J =4.6 Hz,1 H)、7.60(d,J =4.6 Hz,1 H)、7.62(d,J =8.7 Hz,2 H)、7.62(s,1 H)、7.77(dd,J =8.1,6.0 Hz,1 H)、7.94(d,J =8.7 Hz,2 H)、8.20(s,1 H).
化合物60：1 H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.52(s,3 H)、2.53(s,3 H)、6.99-7.05(m,2 H)、7.16(s,1 H)、7.59(s,1 H)、7.64(d,J =8.5 Hz,2 H)、7.74(d,J =7.2 Hz,1 H)、7.76(s,1 H)、7.93(d,J =8.6 Hz,2 H)、8.24(s,1 H).
化合物89：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.64(d,J =6.95 Hz,6 H)2.52(s,3 H)4.72(spt,1 H)7.18(dd,J =11.89,1.65 Hz,1 H)7.52-7.64(m,4 H)7.73(d,J =8.78 Hz,1 H)7.87-7.94(m,3 H)8.60(d,J =2.56 Hz,1 H)9.74(br. s.,1 H).
化合物95：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.52(s,3 H)3.80(s,3 H)3.89(s,3 H)3.94(s,3 H)6.39(d,J =1.83 Hz,1 H)6.87-6.93(m,2 H)7.00(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H)7.10(s,1 H)7.19-7.28(m,2 H)7.29(s,1 H)7.66(d,J =8.42 Hz,1 H)7.72(dd,J =8.60,5.31 Hz,2 H).
化合物97：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.46(s,3 H)2.54(s,3 H)3.83(s,3 H)3.86(s,3 H)3.94(s,3 H)7.02(s,1 H)7.11-7.17(m,1 H)7.22(s,1 H)7.40-7.46(m,2 H)7.46-7.54(m,2 H)7.77(dd,J =8.78,1.83 Hz,1 H)8.32(d,J =1.83 Hz,1 H)9.24(s,1 H).
化合物99：1 H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.53(s,3 H)、2.66(s,3 H)、4.03(s,3 H)、7.12(br. s.,1 H)、7.15(s,1 H)、7.19(s,1 H)、7.36(d,J =8.5 Hz,2 H)、7.36(s,1 H)、7.62(d,J =8.5 Hz,2 H)、8.00(s,1 H).
化合物101：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.57(s,3 H)3.91(s,3 H)7.22(s,1 H)7.24-7.33(m,2 H)7.36(s,1 H)7.45(s,1 H)7.61(d,J =8.78 Hz,1 H)7.71(dd,J =8.78,2.93 Hz,1 H)7.77(dd,J =8.78,5.12 Hz,2 H)8.64(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物106：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.57(s,3 H)3.81(s,3 H)6.65(dd,J =8.78,1.83 Hz,1 H)6.90(dd,J =12.08,2.20 Hz,1 H)7.19(s,1 H)7.25(t,J =8.23 Hz,2 H)7.44(s,1 H)7.58(d,J =8.78 Hz,1 H)7.71-7.78(m,3 H)8.60(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物127：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.49(s,3 H)2.54(s,3 H)3.81(s,3 H)3.84(s,3 H)7.00(s,1 H)7.31(d,J =8.48 Hz,1 H)7.34(dd,J =5.05,1.41 Hz,1 H)7.40(s,1 H)7.43(t,J =8.88 Hz,2 H)7.79(dd,J =8.48,2.02 Hz,1 H)7.94(dd,J =8.88,5.65 Hz,2 H)8.29(d,J =2.02 Hz,1 H)8.39(d,J =5.25 Hz,1 H)9.19(s,1 H).
化合物129：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.60(s,3 H)3.85(s,3 H)4.10(s,3 H)6.65(d,J =8.05 Hz,1 H)7.02(d,J =8.05 Hz,1 H)7.22-7.30(m,2 H)7.30-7.37(m,2 H)7.39(s,1 H)7.62(d,J =8.42 Hz,1 H)7.76(dd,J =8.60,5.31 Hz,2 H)7.91(s,1 H)8.25(d,J =7.68 Hz,1 H)8.48(d,J =5.12 Hz,1 H).
化合物139：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.48(s,3 H)3.76(s,3 H)3.86(s,3 H)6.98(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H)7.08(d,J =2.20 Hz,1 H)7.12-7.34(m,5 H)7.37(s,1 H)7.44(t,J =8.78 Hz,2 H)7.93(dd,J =8.78,5.49 Hz,2 H)8.38(d,J =5.12 Hz,1 H)8.50(s,1 H).
化合物157：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.96(d,J =6.59 Hz,6 H)2.12(s,3 H)2.13-2.22(m,1 H)2.73(d,J =6.95 Hz,2 H)3.81(s,3 H)7.05(dd,J =8.42,1.83 Hz,1 H)7.09(d,J =1.83 Hz,1 H)7.38(d,J =8.42 Hz,1 H)7.55(d,J =10.98 Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.30(s,1 H)8.56(br.s.,1 H)9.73(br.s.,1 H).
化合物167：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.30(s,3 H)2.49(s,3 H)6.91(t,J =6.95 Hz,1 H)7.03(d,J =7.32 Hz,1 H)7.46(s,1 H)7.54(d,J =7.32 Hz,1 H)7.60(d,J =8.78 Hz,1 H)7.68(t,J =7.68 Hz,1 H)7.76(t,J =7.68 Hz,1 H)7.81(dd,J =8.78,2.56 Hz,1 H)7.85-7.93(m,2 H)8.65(d,J =2.56 Hz,1 H)8.77(s,1 H).
化合物173：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.44(s,3 H)2.57(s,3 H)6.82(t,J =7.14 Hz,1 H)6.95(d,J =6.95 Hz,1 H)7.31-7.42(m,3 H)7.44(s,1 H)7.48-7.62(m,4 H)7.69(dd,J =8.42,2.56 Hz,1 H)8.64(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物186：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.52(s,3 H)3.94(s,3 H)3.95(s,3 H)6.90(s,1 H)6.92(d,J =2.20 Hz,1 H)6.98(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H)7.27-7.33(m,3 H)7.68(d,J =8.42 Hz,1 H)7.79(dd,J =8.23,5.31 Hz,2 H)8.45(s,1 H)8.61(s,1 H).
化合物187：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.49(s,3 H)、3.88(s,3 H)、7.10(d,J =5.6 Hz,1 H)、7.26(d,J =3.5 Hz,1 H)、7.33-7.38(m,2 H)、7.44(t,J =8.8 Hz,2 H)、7.66(t,J =8.5 Hz,1 H)、7.98(dd,J =8.7,5.5 Hz,2 H)、8.15(d,J =5.5 Hz,1 H)、9.48(s,1 H).
化合物190：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 1.35(d,J =6.95 Hz,6 H)2.53(s,3 H)3.10(spt,J =6.95 Hz,1 H)3.93(s,3 H)3.96(s,3 H)6.96(d,J =1.83 Hz,1 H)7.00(dd,J =8.05,1.83 Hz,1 H)7.04(s,1 H)7.25(t,J =8.60 Hz,2 H)7.32(s,1 H)7.35(s,1 H)7.73(d,J =8.05 Hz,1 H)7.78(dd,J =8.60,5.31 Hz,2 H).
化合物191：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 1.34(d,J =6.95 Hz,6 H)2.58(s,3 H)3.09(spt,J =6.95 Hz,1 H)3.93(s,3 H)6.93(s,1 H)7.25(t,J =8.42 Hz,2 H)7.31(s,1 H)7.48(s,1 H)7.63(d,J=8.42 Hz,1 H)7.70(dd,J =8.42,2.56 Hz,1 H)7.78(dd,J =8.42,5.85 Hz,2 H)8.70(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物194：1 H NMR(360 MHz,CHLOROFORM-d )δppm 2.44(s,3 H)2.60(s,3 H)4.11(s,3 H)6.61(d,J =8.05 Hz,1 H)6.90(t,J =7.14 Hz,1 H)7.32-7.43(m,4 H)7.50-7.61(m,3 H)7.63(d,J =8.05 Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.23(d,J =6.95 Hz,1 H)8.49(d,J =5.49 Hz,1 H).
化合物195：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.47(s,3 H)、2.49(s,3 H)、3.95(s,3 H)、6.79(s,1 H)、7.15(dd,J =8.3,2.0 Hz,1 H)、7.24(d,J =2.0 Hz,1 H)、7.33(s,1 H)、7.71(d,J =8.4 Hz,1 H)、7.97(s,1 H)、10.02(s,1 H).
藥理學 A)本發明化合物於γ-分泌酶-調控活性之篩選 A1)方法1
使用攜帶APP 695-野生型之SKNBE2細胞進行篩選，其生長於補充1%非必須胺基酸之含5%血清/Fe的Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)，由Gibco(cat no. 31330-38)提供，細胞生長至接近匯合。
使用Citron et al(1997)Nature Medicine 3：67中所述分析進行篩選。簡而言之，在添加化合物之前一日，將細胞以約105 細胞/毫升平盤培養於96-孔盤，於補充1%麩胺酸(Invitrogen，25030-024)之Ultraculture(Lonza,BE12-725F)中，將化合物添加至細胞18小時。培養基以二次三明治型ELISA分析Aβ42及總Aβ。化合物之毒性根據製造規程以WST-1細胞增殖試劑(Roche，1 644 807)分析。
為了定量細胞上清液中Aβ42之量，使用商業上可獲得酵素連結免疫吸附分析(ELISA)套組(Innotestβ-澱粉樣(1-42 ),Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)。Aβ42 ELISA實質上根據製造規程進行。簡而言之，標準液(合成Aβ1-42之稀釋)製備於聚丙烯Eppendorf，具有最終濃度8000至3.9微微克/毫升(1/2稀釋步驟)。將樣本、標準液及空白試樣(100微升)添加至套組中所供應之經抗-Aβ42-塗布之培養盤(捕捉抗體選擇性地識別抗原之C端)。為了使抗體-澱粉樣複合體形成，使培養盤培養於25℃ 3小時。此培養及後續清洗步驟之後，為了形成抗體-澱粉樣-抗體-複合物，添加選擇性抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化3D6)，並培養至少1小時。在培養及適當清洗步驟之後，添加卵白素(Streptavidine)-過氧化氫酶-共軛物，30分鐘之後，添加3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)/過氧化氫混合物，導致基質轉化成有色產物。以添加硫酸(0.9N)停止此反應，並以具有450奈米濾鏡之ELISA-讀取機之光度測定方法量測顏色密度。
為了定量細胞上清液中總Aβ之量，將樣本及標準液添加至經6E10塗布之培養盤。為了使抗體-澱粉樣複合體形成，使培養盤培養於4℃隔夜。此培養及後續清洗步驟之後，為了形成抗體-澱粉樣-抗體-複合物，添加選擇性抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化4G8)，並培養至少1小時。在培養及適當清洗步驟之後，添加卵白素-過氧化氫酶-共軛物，30分鐘之後，根據製造說明書(Pierce Corp.,Rockford,I1)添加Quanta Blu螢光過氧化氫酶基質。
為了獲得記述於表7a之數值，S型劑量反應曲線經由電腦化曲線擬合分析，繪製相對於化合物濃度之抑制百分比。使用於XLfit 之4-參數等式(模式205)，以決定IC50 。曲線頂端及底部各固定為100及0，且峰之斜率固定為1。IC50 代表抑制50%生物效果所需之化合物之濃度(此處，為Aβ胜肽濃度被降低50%之濃度)。IC50 值顯示於表7a：
為了獲得記述於表7b之數值，將數據計算成在不存在測試化合物時所量測之澱粉樣β42最大量之百分比。S型劑量反應曲線使用非線性迴歸分析分析之，繪製相對於化合物對數濃度之控制百分比。使用4-參數等式決定IC50 ，記述於表7b之數值為平均IC50 值。
IC50 值顯示於表7b(n.d.表示未量測)：
A2)方法2
使用攜帶APP 695-野生型之SKNBE2細胞進行篩選，其生長於補充1%非必須胺基酸、2 mM 1-麩胺酸、15 mM Hepes、50 U/毫升(單位/毫升)青黴素及50微克/毫升鏈黴素之含5%血清/Fe的Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)，由Invitrogen(cat no. 10371-029)提供，細胞生長至接近匯合。
使用Citron et al(1997)Nature Medicine 3：67中所述分析之修正進行篩選。簡而言之，在存在不同測試濃度之測試化合物下，在補充1%麩胺酸(Invitrogen，25030-024)、1%非必須胺基酸(NEAA)、50 U/毫升青黴素及50微克/毫升鏈黴素之Ultraculture(Lonza，BE12-725F)中，將細胞以約104 細胞/孔平盤培養於384-孔盤，將細胞/化合物混合物於37℃，5% CO2 培養隔夜。次日，以二次三明治免疫分析分析培養基中之Aβ42及總Aβ。
使用Aphalisa技術(Perkin Elmer)定量細胞上清液中總Aβ及Aβ42濃度。Aphalisa為一種三明治型分析，其使用生物素化抗體附著至經卵白素塗布供體珠粒，並將抗體結合至受體珠粒。在抗原存在下，珠粒開始接近，供體珠粒之激化導致單譜線氧分子之釋放，該單譜線氧分子為受體珠粒中之能量轉移串的誘發劑，造成光之散發。為了定量上清液中Aβ42之量，將對於Aβ42(JRF/cAβ42/26)C端特異性之單株抗體偶合至受體珠粒，並使用對於Aβ(JRF/AβN/25)N端特異性之生物素化抗體與供體珠粒反應。為了定量上清液中總Aβ之量，將對於Aβ(JRF/AβN/25)N端特異性之單株抗體偶合至受體珠粒，並使用對於Aβ(biotinylated 4G8)中央區特異性之生物素化抗體與供體珠粒反應。
為了獲得記述於表7c之數值，將數據計算成以不存在測試化合物時所量測之澱粉樣β42最大量之百分比。S型劑量反應曲線使用非線性迴歸分析分析之，繪製相對於化合物對數濃度之控制百分比。使用4-參數等式決定IC50 。
記述於表7c之數值為IC50 值。
B)活體內效力之證實
本發明之Aβ42降低劑可於例如人類之哺乳動物中治療AD，或者在動物模式中證明效力，例如於小鼠、大鼠或天竺鼠，但不以此為限。哺乳動物可不被診斷具有AD，或可不具有AD之遺傳誘因，但可被轉殖，以至於過度生產且最終以在罹患AD之人類中所見之相似方式沉積Aβ。
Aβ42降低劑可以任何標準型式，使用任何標準方法投與，例如Aβ42降低劑可為口服之液體、錠劑或膠囊之型式，或經由注射，但不以此為限。Aβ42降低劑可以足以顯著降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或腦中Aβ42之濃度的任何劑量投與。
為了測定急性投與Aβ42降低劑是否可降低活體內Aβ42濃度，使用非基因轉殖齧齒類，例如小鼠或大鼠。或者是，可使用表現APP695含“Swedish”變異之二至三月齡之Tg2576小鼠，或由Dr. Fred Van Leuven(K.U.Leuven,Belgium)團隊所研發之基因轉殖小鼠模式，其具有人類澱粉樣前驅物蛋白質[V717I]之臨床突變的神經元特異性表現(Moechars et al.,1999 J. Biol. Chem. 274,6483)。年輕的基因轉殖小鼠於腦中具有高濃度之Aβ，但沒有可偵測之Aβ沉積。約6-8月齡時，基因轉殖小鼠開始在腦中顯示出β-澱粉樣(Aβ)之自發、漸進式累積，最終在海馬體下角、海馬體及皮質產生澱粉樣斑。測試以Aβ42降低劑治療之動物，並與未治療或以媒劑治療比較，且可溶性Aβ42及總Aβ之腦濃度可以標準技術定量，例如使用ELISA。一旦效果開始之時間進程可被建立，治療期間由小時至日變化，且根據Aβ42降低之結果調整。
用於量測活體內Aβ42下降的一般規程已顯示，但其僅為許多可用於最佳化可檢測Aβ濃度變化中的一種，例如Aβ42降低化合物被調配成含20% Captisol(β-環糊精之磺丁基醚)之水或20%羥基丙基β環糊精。Aβ42降低劑以單一口服劑量或以任何可接受之投與路徑投與至禁食隔夜之動物。四小時後，將動物犧牲並分析Aβ42濃度。
以切除頭部並放血，將血液收集於經EDTA處理之收集試管中。血液於4℃、1900 g離心10分鐘，並回收血漿及急速冷凍用於後續分析。由顱部及後腦移除腦部，移除小腦並分離左右半腦。左腦儲存於-18℃，用於測試化合物濃度之定量分析。右腦以磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)緩衝液潤洗，且立刻在乾冰上冷凍並儲存於-80℃直至均質化，用於生化分析。
將小鼠腦部以每克組織再懸浮於10倍體積之含蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)的0.4% DEA(二乙基胺)/50 mM NaCl pH 10(用於非基因轉殖動物)或0.1% 3-[(3-膽醯胺丙基)-二甲基-銨]-1-丙烷磺酸酯(CHAPS)之tris緩衝食鹽水(TBS)(用於基因轉殖動物)，例如0.158克之腦，添加1.58毫升之0.4% DEA。將所氧樣本在冰上以20%功率(脈衝模式)輸出音波震盪30秒。均質液於221.300 x g離心50分鐘。然後將所產生之高速上清液轉移至新試管中，並在下一步驟前任意地進一步純化。部份上清液以10% 0.5 M Tris-HCl中和，並將其用於定量總Aβ。
所獲得之上清液以Water Oasis HLB逆相管柱(Waters Corp.,Milford,MA)純化，在後續Aβ檢測前由腦溶解液中移除非特異性免疫反應物質。使用真空歧管，以約每分鐘1毫升之速率將所有溶液通過管柱，因此調整整個程序中之真空壓力。在以1毫升H2 O平衡前，管柱先以1毫升100% MeOH預處理。將無中和之腦溶解液充填於管柱上，然後充填樣本以1毫升5% MeOH之第一次清洗及1毫升30% MeOH之第二次清洗進行二次清洗。最後，以具有2% NH4 OH之90% MeOH溶液，將Aβ由管柱中洗提至100 x 30毫米玻璃試管中。然後將洗提液轉移至1.5毫升試管中，並於高速真空濃縮機在70℃高熱濃縮約1.5-2小時。然後根據製造說明將濃縮之Aβ再懸浮於外加蛋白酶抑制劑之UltraCULTURE通用無血清培養液(Cambrex Corp.,Walkersville,MD)。
為了定量在腦均質液中之可溶濾份的Aβ42數量，使用商業上可獲得之酵素連結免疫吸附分析(ELISA)套組(例如Innotestβ-Amyloid(1-42),Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)。使用僅供套組使用之培養盤進行Aβ42 ELISA。簡而言之，於Ultraculture之1.5毫升Eppendorf試管中製備標準液(合成Aβ1-42之稀釋液)，最終濃度範圍為25000至1.5微微克/毫升。將樣本、標準液及空白試樣(60微升)添加至經抗-Aβ42-塗布之培養盤(捕捉抗體選擇性地識別抗原之C端)。為了使抗體-澱粉樣複合體形成，使培養盤於4℃培養隔夜。此培養及後續清洗步驟之後，為了形成抗體-澱粉樣-抗體-複合物，添加選擇性抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化偵測抗體，例如生物素化4G8(Covance Research Products,Dedham,MA))，並培養至少1小時。在培養及適當清洗步驟之後，添加卵白素-過氧化氫酶-共軛物，50分鐘之後，根據製造說明添加Quanta Blu螢光過氧化氫酶基質(Pierce Corp.,Rockford,I1)。每隔5分鐘進行30分鐘動力學讀取(激發320/放射420)。為了定量在腦均質液中之可溶濾份的總Aβ數量，將樣本及標準液添加至經JRF/rAβ/2-塗布之培養盤。為了使抗體-澱粉樣複合體形成，使培養盤於4℃培養隔夜。然後如檢測Aβ42進行ELISA。
在此模式中，相較於為治療之動物，可有利地至少降低20% Aβ42。
結果顯示於表8：
C)對於γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性的效果 不含Notch細胞之分析 Notch穿膜功能域以加馬分泌酶切斷，以釋出Notch細胞內C端功能域(NICD)。Notch為一種發信蛋白質，其在發展過程中扮演一種重要角色，因此，化合物較佳的為並不顯示對於γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性的效果。 為了監測化合物在NICD產生上的效果，製備重組Notch基質(N99)。包含小鼠Notch片段(V1711-E1809)、N端甲硫胺酸及C端FLAG序列(DYDDDDK)之Notch基質被表現於E. coli ，並在含抗-FLAG M2親和性基質之管柱上純化。 一般無Notch細胞分析由0.3-0.5 μM Notch基質、加馬分泌酶之濃縮製劑及1 μM測試化合物(本發明化合物16、18及106)組成。對照組包括加馬分泌酶抑制劑(GSI)，例如(2S)-N -[2-(3,5-二氟苯基)乙醯基]-L-丙胺醯基-2-苯基-甘胺酸1,1-二甲基乙基酯(DAPT)或(2S)-2-羥基-3-甲基-N -[(1S)-1-甲基-2-酮基-2-[[(1S)-2,3,4,5-四氫-3-甲基-2-酮基-1H-3-苯氮呯-1-基]胺基]乙基]-丁醯胺(司馬西特；Semagacestat)、與DMSO，DMSO最終濃度為1%。重組Notch基質以17 μM DTT(1,4-二硫代蘇糖醇)及0.02% SDS(月桂基硫酸鈉)預處理，並於65℃加熱10分鐘。基質、加馬分泌酶及化合物/DMSO之混合物於37℃培養6至22小時。6小時培養足以產生最大量之NICD，且裂解產物安定存留另16小時。反應產物進行SDS PAGE(月桂基硫酸鈉聚丙烯醯胺膠體電泳)及西方墨點轉漬法，墨點以抗Flag M2抗體，之後以LI-COR紅外線二次抗體作探針標定，並以Odyssey Infrared Imaging System(LI-CORBiosciences)分析。 在不含細胞Notch分析中，並無測試化合物(本發明化合物16、18及106)被加馬分泌酶抑制C99之裂解，反之，NICD之產生被對照GSI(DAPT或司馬西特(Semagacestat))阻斷。因此，證實本發明化合物16、18及106並無顯示γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性(NICD之產生)的效果。 基於Notch細胞之分析
基於Notch細胞之分析乃根據共培養系統中Notch及其配位基之相互作用，並運用Dual-Glo Luciferase Assay System(Promega)監測NICD產生。建立N2-CHO及DL-CHO二株穩定之細胞株，以各表現全長小鼠Notch2及Delta。表現小鼠Notch之細胞亦轉染於pTP1-Luc及pCMV-Rluc二株質體，以表現螢火蟲及水母(Renilla )冷光酶。TP1啟動子控制螢火蟲冷光酶之表現，其反應出NICD活性。驅動水母冷光酶表現之CMV啟動子並不反應出NICD活性，因此用於控制轉染效率及化合物毒性。
在轉染前一日將N2-CHO細胞以1x105 /孔接重於24孔培養盤。第二日，將細胞雙重轉染3微克/孔pTP1-Luc(表現螢火蟲冷光酶)及0.3奈克/孔pCMV-RLuc(表現水母冷光酶)。6小時培養後，清洗經轉染之N2-CHO細胞，並添加DL-CHO細胞(2 x 105 細胞/孔)。
在五點曲線(five-point curve)中將化合物與DL-CHO細胞懸浮液預混合。一般而言，以連續1：10稀釋(3 μM-0.3 nM)於DMSO，重複進行化合物處理。在給定之培養基中，DMSO之最終濃度為1%。含無轉染細胞之對照組與轉染細胞僅以GSI或DMSO處理，在16小時共培養及化合物處理後進行冷光酶分析。
冷光酶分析根據製造說明進行，簡而言之，細胞以PBS(磷酸鹽緩衝食鹽水)洗滌、以Passive Lysis Buffer(Promega)溶解，並於室溫培養20分鐘。溶解液與Dual-Glo Luciferase Reagent混合，且在EnVision 2101 Multilabel讀取機讀取冷光信號而量測螢火蟲冷光酶活性。然後將Dual-Glo Stop ＆ Glo Reagent添加至各孔中，並量測水母冷光酶信號。
基於Notch細胞之分析的結果與無細胞NICD分析者一致。基於冷光分析之讀數，基於Notch細胞分析之DAPT及司馬西特的平均IC50 值各為45 nM及40 nM，反之，發現本發明化合物18為非抑制性。
C.　組成物實施例
使用於這些實施例中之“活性成分”(a.i.)係關於式(I)化合物，包括其任何立體化學異構型式、其N -氧化物、其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物；特別是關於任一種例示化合物。
用於本發明調配物之處方的一般實施例如下：
1.錠劑
活性成分　5至50毫克
磷酸二鈣　20毫克
乳糖　30毫克
滑石　10毫克
硬脂酸鎂　5毫克
馬鈴薯澱粉　添加至200毫克
2.懸浮液
製備用於經口投與之水性懸浮液，因此每毫升包含1至5毫克活性成分、50毫克羧基甲基纖維素鈉、1毫克苯甲酸鈉、500毫克山梨糖醇及以水添加至1毫升。
3.注射液
經由在0.9% NaCl溶液或在含10體積%丙二醇之水中，攪拌1.5%(重量/體積)活性成分以製備非經腸胃道組成物。
4.軟膏
活性成分　5至1000毫克
硬脂醇　3克
羊毛脂　5克
凡士林(White petroleum)15克
水　添加至100克
在此實施例中，活性成分可以等量的任何本發明化合物置換，特別是以等量的任何例示化合物。
合理的變化不能被視為背離發明之範圍，很明顯地，依此所述之本發明經由熟悉技術者作多方面之變化。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物或其立體異構型式， 其中Het1 為5員或6員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)： R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH或N；G2 為CH、N或經C1-4 烷基取代之C；惟G1 及G2 並不同時為N；G3 為CH或N；R10a 及R10b 各獨立為氫或C1-4 烷基；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立為CH、CF或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二者為N；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)： Z1 為CH或N；Z2 為CR4a 或N；Z3 為CH或N；惟Z1 、Z2 及Z3 最多一者為N；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b 或N；Y3 為CH或N；惟Y1 、Y2 及Y3 最多一者為N；R4a 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；C1-4 烷氧基羰基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素及胺基所組成群組之取代基取代；R4b 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；環C3-7 烷基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各 獨立選自鹵素及胺基所組成群組之取代基取代；R5 為H；鹵素；氰基；C1-4 烷氧基；C2-6 烯基；或C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自C1-4 烷氧基及鹵素所組成群組之取代基取代；R6a 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；四氫哌喃基；Ar；R8 R9 N-羰基；或CH2 -O-Ar；R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；經一或多個苯基取代基取代之環C3-7 烷基，該苯基任意地經一或多個鹵素取代基取代；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷基硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar；或NH-Ar；其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意 地經一或多個各獨立選自C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵素、及C1-4 烷氧基羰基所組成群組之取代基取代；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、NR8 R9 、嗎啉基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；吡啶基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；唑基，其任意地經一或多個C1-4 烷基取代基取代；或噻吩基，其任意地經一或多個鹵素取代基取代；各R8 獨立地為H或C1-4 烷基；各R9 獨立地為H或C1-4 烷基；R7 為H、C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、苯基、及C1-4 烷氧基所組成群組之取代基取代；或其醫藥上可接受加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4) R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH或N；G2 為CH、N或經C1-4 烷基取代之C；惟G1 及G2 不同時為N；G3 為CH或N；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立為CH、CF或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二者為N；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)： Z1 為CH或N；Z2 為CR4a ；Z3 為CH；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b ；Y3 為CH；R4a 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；或任意地經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基； R4b 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；氰基；或任意地經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基；R5 為H；鹵素；氰基；或C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由C1-4 烷氧基及鹵素所組成群組之取代基取代；R6a 為經一或多個鹵素取代基取代C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或CH2 -O-Ar；R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7 烷氧基、及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；O-Ar；C1-6 烷氧基；C1-6 烷基硫基；Ar；CH2 -O-Ar；S-Ar；NCH3 -Ar或NH-Ar；其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一或多個各獨立選自由C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷基羰基、鹵素、及C1-4 烷氧基羰基所組成群組之取代基取代； 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、NR8 R9 、嗎啉基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；或吡啶基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；各R8 獨立地為H或C1-4 烷基；各R9 獨立地為H或C1-4 烷基；R7 為H、任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、苯基、及C1-4 烷氧基所組成群組之取代基取代之C1-6 烷基；或其醫藥上可接受加成鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型式，其中A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立為CH、CF或N；惟A1 、A2 、A3 及A4 最多二者為N；Z2 為CR4a ；R4a 為H；鹵素；氰基；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；C1-4 烷氧基羰基；或C1-4 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素及胺 基所組成群組之取代基取代；R5 為H；鹵素；C1-4 烷氧基；C2-6 烯基；或C1-6 烷基，其任意地經一或多個C1-4 烷氧基取代基取代；R6a 為C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自Ar、C1-6 烷氧基及四氫哌喃基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；C1-4 烷基羰基；四氫哌喃基；Ar；R8 R9 N-羰基；R6b 為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；C1-6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自Ar、C1-6 烷氧基、四氫哌喃基及環C3-7 烷基所組成群組之取代基取代；環C3-7 烷基；經一或多個苯基取代基取代之環C3-7 烷基，該苯基任意地經一或多個鹵素取代基取代；未取代之哌啶基；NR8 R9 ；四氫哌喃基；Ar；或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；唑基，其任意地經一或多個C1-4 烷基取代基取代；或噻吩基，其任意地經一或多個鹵素取代基取代；各R8 獨立地為H或C1-4 烷基； 各R9 獨立地為H或C1-4 烷基；R7 為C1-6 烷基，其任意地經一或多個C1-4 烷氧基取代基取代；或其醫藥上可接受加成鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型式，其中Het1 為5員芳族雜環，具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)；R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基；X為O或S；G1 為CH；G2 為CH或經C1-4 烷基取代之C；G3 為CH；A1 為CR3 或N；其中R3 為H、鹵素或C1-4 烷氧基；A2 為CH或N；A3 及A4 為CH；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)；其中Z1 為CH或N；Z2 為CR4a ；Z3 為CH；Y1 為CH或N；Y2 為CR4b ；Y3 為CH；R4a 為H或鹵素； R4b 為H、鹵素或任意地經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基；R5 為H、或C1-4 烷基；R6a 為Ar；或任意地經一個Ar取代之C1-6 烷基；R6b 為Ar；經一或多個鹵素取代基取代之C2-6 烷基；任意地經一或多個Ar取代基取代之C1-6 烷基；或CH2 -O-Ar；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之C1-4 烷基所組成群組之取代基取代；R7 為任意地經一或多個C1-4 烷氧基取代基取代之C1-6 烷基；或其醫藥上可接受加成鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型式，其中Het1 為5員或6員芳族雜環，具有式(a-1)或(a-5)；R0 為H或C1-4 烷基；R1 為H或C1-4 烷基；X為O；R10a 及R10b 各獨立為氫或C1-4 烷基；A1 為CR3 或N；其中R3 為C1-4 烷氧基； A2 、A3 及A4 為CH；Het2 為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2)；Z1 及Z3 為CH；Z2 為CR4a ；R4a 為H或鹵素；Y1 及Y3 為CH；Y2 為CR4b ；R4b 為H或C1-4 烷氧基；R5 為H或甲基；R6a 為C1-6 烷基；R6b 為苯基，其任意地經一或多個鹵素取代基取代；R7 為C1-6 烷基；或其醫藥上可接受加成鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其立體異構型式，其中Het1 具有式(a-1)。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物或其立體異構型式，其中Het2 具有式(b-2)。
  8. 如申請專利範圍第5項之化合物或其立體異構型式，其中R4a 為鹵素。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物或其立體異構型式，其中R4a 為氟。
  10. 如申請專利範圍第5項之化合物或其立體異構型式，其中R4b 為H或甲氧基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其立體 異構型式，其中化合物係選自下列所組成之群組：2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺、6-氟-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑[1,2-a ]吡啶-8-胺HCl、2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-1-甲基-1H -苯并咪唑-4-胺、2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-4-胺、包括其任何立體化學異構型式，或其醫藥上可接受加成鹽類或溶劑化物。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型式，其中化合物為2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N -[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-1H -苯并咪唑-4-胺。
  13. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受載劑及治療上有效量之作為活性成分之申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其 立體異構型式。
  14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其立體異構型式，其用作為藥劑。
  15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其立體異構型式，其用於治療或預防選自阿茲海莫症、創傷性腦損傷、輕微認知減損、衰老、失智、路易氏體失智、大腦澱粉樣血管病、多發性梗塞性失智、唐氏症、帕金森氏症相關失智及β-澱粉樣相關失智之疾病或症狀。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物或其立體異構型式，其中該疾病為阿茲海莫症。
  17. 一種申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其立體異構型式於製造藥劑上之用途，該藥劑用於調控加馬-分泌酶活性。
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