JP2012516870A - γ分泌酵素調節物質としての新規置換二環複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
パク質の集成体と関連していることが今や明確になっている。
本発明の化合物がγ分泌酵素調節物質として有用であることが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、アルツハイマー病の処置若しくは予防で有用でありうる。
Het1は
式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5):
R0はH若しくはC1−4アルキルであり;
R1はH、C1−4アルキル若しくはC1−4アルキルオキシC1−4アルキルであり;R2はC1−4アルキルであり;
XはO若しくはSであり;
G1はCH若しくはNであり;
G2はCH、N、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであるが;
但しG1およびG2は同時にNでなく;
G3はCH若しくはNであり;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルであり;
A1はCR3若しくはNであり;ここでR3はH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH、CF若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het2は、
式(b−1)若しくは(b−2):
Z1はCH若しくはNであり;
Z2はCR4a若しくはNであり;
Z3はCH若しくはNであるが;但しZ1、Z2およびZ3の最大1個がNであり;
Y1はCH若しくはNであり;
Y2はCR4b若しくはNであり;
Y3はCH若しくはNであるが;但しY1、Y2およびY3の最大1個がNであり;
R4aは、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によって
は置換されているC1−4アルキルであり;
R4bは、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3−7アルキル;またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5は、H;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;C2−6アルケニル;またはC1−4アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6aは、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;テトラヒドロピラニル;Ar;R8R9N−カルボニル;またはCH2−O−Arであり;
R6bは、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている1個若しくはそれ以上のフェニル置換基で置換されているシクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ;
ここで、各Arは独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR8R9、モルホニル、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニル;1個若しくはそれ以上のC1−4アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり;
各R8は独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
各R9は独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、ハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである]
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
ドを伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病およびβアミロイドの病理を伴う他の障害(例えば緑内障)の処置若しくは予防で有用である。
本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が別の方法で指図しない限り、以下の定義に従うと解釈されるべきである。
て限定されるものでないがメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチルエチル、ブチルおよびその異性体(例えばn−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル)、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを挙げることができる。
シの制限しない例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを包含する。
、125I、131I、75Br、76Br、77Brおよび82Brの群から選択される。
Het1は
式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5):
R0はH若しくはC1−4アルキルであり;
R1はH、C1−4アルキル若しくはC1−4アルキルオキシC1−4アルキルであり;R2はC1−4アルキルであり、
XはO若しくはSであり;
G1はCH若しくはNであり;
G2はCH、N、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであるが;
但しG1およびG2は同時にNでなく;
G3はCH若しくはNであり;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルであり;
A1はCR3若しくはNであり;ここでR3はH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH、CF若しくはNであるが;但しA1、A2
、A3およびA4の最大2つがNであり;
Het2は、
式(b−1)若しくは(b−2):
Z1はCH若しくはNであり;
Z2はCR4a若しくはNであり;
Z3はCH若しくはNであるが;但しZ1、Z2およびZ3の最大1個がNであり;
Y1はCH若しくはNであり;
Y2はCR4b若しくはNであり;
Y3はCH若しくはNであるが;但しY1、Y2およびY3の最大1個がNであり;
R4aは、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R4bは、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3−7アルキル;またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5は、H;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;C2−6アルケニル;またはC1−4アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6aは、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;テトラヒドロピラニル;Ar;R8R9N−カルボニル:またはCH2−O−Arであり;
R6bは、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている1個若しくはそれ以上のフェニル置換基で置換されているシクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボ
ニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ;
ここで、各Arは独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR8R9、モルホニル、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニル;1個若しくはそれ以上のC1−4アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり;
各R8は独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
各R9は独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、ハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである]
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
(a)A2、A3およびA4がそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
(b)Z2がCR4aであり;
(c)R4aが、H;ハロ;シアノ;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(d)R5が、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;C2−6アルケニル;または1個若しくはそれ以上のC1−4アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
(e)R6aが、Ar、C1−6アルキルオキシおよびテトラヒドロピラニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;テトラヒドロピラニル;Ar;またはR8R9N−カルボニルであり;
(f)R6bが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている1個のフェニル置換基で置換されているシクロC3−7アルキル;未置換ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;Ar;またはCH2−O−Arであり;
(g)各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;1個若しくはそれ以上のC1−4アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり;
(h)各R8が独立にC1−4アルキルであり;
(i)各R9が独立にC1−4アルキルであり;
(j)R7が1個若しくはそれ以上のC1−4アルキルオキシ置換基で場合によっては置
換されているC1−6アルキルである、
の1種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
(a)R0がH若しくはメチルであり;
(b)R1がH、メチル、イソプロピル若しくはメトキシメチルであり;
(c)R2がメチルであり;
(d)G2がCH、N、若しくはメチルで置換されているCであるが;
但しG1およびG2は同時にNではなく;
(e)R10aおよびR10bがそれぞれ独立に水素若しくはメチルであり;
(f)A1がCR3若しくはNであり;ここでR3はH、F若しくはメトキシであり;
(g)A2がCH若しくはNであり;
(h)A3がCHであり;
(i)A4がCH若しくはNであり;
(j)Z2がCR4aであり;
(k)R4aが、H;Br;Cl;F;シアノ;シクロプロピル;メチルカルボニル;メトキシカルボニル;またはFおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(l)R4bが、H;F;メトキシ;シアノ;シクロプロピル;またはFおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(m)R5が、H;I;メトキシ;1−プロペン−2−イル;または1個若しくはそれ以上のメトキシ置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
(n)R6aが、Ar、エトキシおよびテトラヒドロピラニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロプロピル;メチルカルボニル;テトラヒドロピラニル;Ar;またはR8R9N−カルボニルであり;
(o)R6bが、1個若しくはそれ以上のF置換基で置換されているC2−6アルキル;Ar、イソプロピルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロプロピルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル:シクロプロピル;1個若しくはそれ以上のCl置換基でさらに置換されている1個のフェニル置換基で置換されているシクロプロピル;未置換ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;Ar;またはCH2−O−Arであり;
(p)ここで各Arが独立に、F、Cl、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のF置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;1個若しくはそれ以上のメチル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル;または1個若しくはそれ以上のCl置換基で場合によっては置換されているチエニルであり;
(q)各R8がメチルであり;
(r)各R9がメチル若しくは2−メチルプロピルであり;
(s)R7が1個若しくはそれ以上のメトキシ置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである、
の1種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
(a)Het1が式(a−1)若しくは(a−5);とりわけ(a−1)を有する5員若しくは6員芳香族複素環であり;
(b)R0がH若しくはC1−4アルキル;とりわけH若しくはメチルであり;
(c)R1がH若しくはC1−4アルキル;とりわけH若しくはメチルであり;
(d)XがOであり;
(e)R10aおよびR10bがそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルであり;とりわけR10aがHでありかつR10bがC1−4アルキルであり;より具体的にはR10aがHでありかつR10bがメチルであり;
(f)A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がC1−4アルキルオキシであり;とりわけR3がメトキシであり;
(g)A2、A3およびA4がCHであり;
(h)Het2が式(b−1)若しくは(b−2);とりわけ(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;
(i)Z1およびZ3がCHであり;
(j)Z2がCR4aであり;
(k)R4aがH若しくはハロ;とりわけハロ;より具体的にはフルオロであり;
(l)Y1およびY3がCHであり;
(m)Y2がCR4bであり;
(n)R4bがH若しくはC1−4アルキルオキシ;とりわけH若しくはメトキシであり;
(o)R5がH若しくはメチル;とりわけHであり;
(p)R6aがC1−6アルキルであり;
(q)R6bが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているフェニル;とりわけ1個のハロ置換基で置換されているフェニル;より具体的には1個のF置換基で置換されているフェニル;最も具体的にはパラ位の1個のF置換基で置換されているフェニルであり;
(r)R7がC1−6アルキル;とりわけメチル若しくはイソプロピルである、
の1種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
Het1が式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
R2がC1−4アルキルであり;
XがO若しくはSであり;
G1がCH若しくはNであり;G2がCH、N、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであるが;
但しG1およびG2は同時にNではなく;
G3がCH若しくはNであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH、CF若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het2が式(b−1)若しくは(b−2):
Z1がCH若しくはNであり;Z2がCR4aであり;Z3がCHであり;
Y1がCH若しくはNであり;Y2がCR4bであり;Y3がCHであり;
R4aが、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R4bが、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5が、H;ハロ;シアノ;またはC1−4アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6aが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;またはCH2−O−Arであり;
R6bが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−ArまたはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によ
っては置換されていることができ;
ここで各Arは独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR8R9、モルホリニル、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;またはハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニルであり;
各R8が独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
各R9が独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
R7が、H、ハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである、
式(I)の新規化合物、およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
Het1が式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
R2がC1−4アルキルであり;
XがO若しくはSであり;
G1がCH若しくはNであり;
G2がCH、N、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであるが;但しG1およびG2は同時にNではなく;
G3がCH若しくはNであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立にCH、CF若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4のわずか2個がNであり;
Het2が式(b−1a)若しくは(b−2a)
R4aが、H、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、またはハロから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R4bが、H、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、またはハロから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5が、H;ハロ;シアノ;またはC1−4アルキルオキシおよびハロから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;R6aが、ハロから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;またはCH2−O−Arであり;
R6bが、ハロから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル:ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−ArまたはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ;
ここで各Arは独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR8R9、モルホリニル、C1−4アルキル、およびハロから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されているC1−4アルキルからそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;または、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、およびハロから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されているC1−4アルキルからそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニルであり;
R8がH若しくはC1−4アルキルであり;
R9がH若しくはC1−4アルキルであり;
R7が、H、ハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
Z1がCH若しくはNであり;
Y1がCH若しくはNである、
式(I)の新規化合物:
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
Het1が式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
R2がC1−4アルキルであり;
XがO若しくはSであり;
G1がCHであり;
G2がCH、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであり;
G3がCHであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het2が式(b−1)若しくは(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;ここでZ1がCH若しくはNであり;Z2がCR4aであり;Z3がCHであり;Y1がCH若しくはNであり;Y2がCR4bであり;Y3がCHであり;
R4aが、H;ハロ;シアノ;または、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R4bが、H;ハロ;シアノ;または、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5がH若しくはC1−4アルキルであり;
R6aが、Ar;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル
;または、Ar、C1−6アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6bが、Ar;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;Ar、C1−6アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;またはCH2−O−Arであり;
ここで各Arが独立に、ハロ、シアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
R7が、ハロおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである、式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
Het1が式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)を有する5員芳香族複素環であり;
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
R2がC1−4アルキルであり;
XがO若しくはSであり;
G1がCHであり;
G2がCH、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであり;
G3がCHであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2がCH若しくはNであり;
A3およびA4がCHであり;
Het2が式(b−1)若しくは(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;ここでZ1がCH若しくはNであり;Z2がCR4aであり;Z3がCHであり;Y1がCH若しくはNであり;Y2がCR4bであり;Y3がCHであり;
R4aがH若しくはハロであり;
R4bがH、ハロ、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5がH若しくはC1−4アルキルであり;
R6aが、Ar、若しくは1個のArで場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6bが、Ar;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;1個若しくはそれ以上のAr置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;またはCH2−O−Arであり;
ここで各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
R7が、1個若しくはそれ以上のC1−4アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
Het1が式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)を有する5員芳香族複素環であり;
R0がH若しくはメチルであり;
R1がH若しくはメチルであり;
R2がメチルであり;
XがO若しくはSであり;
G1がCHであり;
G2がCH、若しくはメチルで置換されているCであり;
G3がCHであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、F若しくはメトキシであり;
A2およびA3がCH若しくはNであるが;但しA1、A2およびA3の最大2個がNであり;
A4がCHであり;
Het2が式(b−1)若しくは(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;ここでZ1がCH若しくはNであり;Z2がCR4aであり;Z3がCHであり;Y1がCH若しくはNであり;Y2がCR4bであり;Y3がCHであり;
R4aがH、Br、F、シアノ若しくはCF3であり;
R4bがH、F、シアノ、CH3若しくはCF3であり;
R5がH若しくはCH3であり;
R6aが、Ar;エチル;またはC1−3アルキルオキシおよびArよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているメチルであり;
R6bが、Ar;3,3,3−トリフルオロプロピル;シクロプロピルメチル;1個若しくはそれ以上のAr置換基で場合によっては置換されているメチル;またはCH2−O−Arであり;
ここで各Arが独立に、F、Cl、CN、メチル、2−プロピル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
R7が、メチル、2−プロピル、tert−ブチル、若しくは1個のメトキシで場合によっては置換されているエチルである、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
Het1が式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)を有する5員芳香族複素環であり;
R0がH若しくはメチルであり;
R1がH若しくはメチルであり;
R2がメチルであり;
XがO若しくはSであり;
G1がCHであり;
G2がCH、若しくはメチルで置換されているCであり;
G3がCHであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、F若しくはメトキシであり;
A2がCH若しくはNであり;
A3およびA4がCHであり;
Het2が式(b−1)若しくは(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;ここでZ1がCH若しくはNであり;Z2がCR4aであり;Z3がCHであり;Y1がCH若しくはNであり;Y2がCR4bであり;Y3がCHであり;
R4aがH若しくはBrであり;
R4bがH、F、CH3若しくはCF3であり;
R5がH若しくはCH3であり;
R6aがAr;若しくは1個のArで場合によっては置換されているメチルであり;
R6bが、Ar;3,3,3−トリフルオロプロピル;シクロプロピルメチル;1個若しくはそれ以上のAr置換基で場合によっては置換されているメチル;またはCH2−O−Arであり;
ここで各Arは独立に、F、Cl、メチル、2−プロピル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
R7は、メチル、2−プロピル、tert−ブチル、若しくは1個のメトキシで場合によっては置換されているエチルである、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
Het1が式(a−1)を有する5員芳香族複素環であり;
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
XがOであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、F若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がCHであり;
Het2が式(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;ここでY1がCH若しくはNであり;Y2がCR4bであり;Y3がCHであり;
R4bがH、F若しくはCF3であり;
R6bが、ハロ、メチルおよびメトキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
R7がC1−4アルキルである、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
Het1が式(a−1)を有する5員芳香族複素環であり;
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
XがOであり;
A1がCR3であり;ここでR3がC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がCHであり;
Het2が式(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;ここでY1がCHであり;Y2がCHであり;Y3がCHであり;
R6bが1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
R7がC1−4アルキルである、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R6aが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;Ar、C1−6アルキルオキシ、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;Ar;またはCH2−O−Arであり;
ここで各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R6bが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;Ar、C1−6アルキルオキシ、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;Ar;またはCH2−O−Arであり;
ここで各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R6aが、イソブチル;シクロプロピルメチル;3,3,3−トリフルオロプロピル;メトキシで置換されているC2−4アルキル;CH2−O−Ar;若しくはArであり;
ここで各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R6bが、イソブチル;シクロプロピルメチル;3,3,3−トリフルオロプロピル;メトキシで置換されているC2−4アルキル;CH2−O−Ar;若しくはArであり;
ここで各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
ここで各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
とりわけ、ハロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
ここで各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
とりわけ、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;またはハロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル
である、他の態様のいずれかの化合物に関する。
R5がH若しくはメチルであり;
R6aがメタ位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R5がH若しくはメチルであり;
R6aがオルト位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R5がH若しくはメチルであり;
R6aがパラ位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R5がH若しくはメチルであり;
R6aがパラ位でFで置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R5がHであり;
R6aがフェニルで置換されているメチルであり、ここでフェニルはハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR8R9、モルホリニル、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されている、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R6bがメタ位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R6bがオルト位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R6bがパラ位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R6bがパラ位でFで置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
R6bがフェニルで置換されているメチルであり、ここでフェニルはハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR8R9、モルホリニル、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されている、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;とりわけR3がH、F若しくはC1−4アルキルオキシであり;より具体的にはR3がH、F若しくはメトキシであり;最も具体的にはR3がメトキシであり;
A2がCH、CF若しくはN;とりわけCH若しくはNであり;
A3およびA4がCH若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2がCH、CF若しくはN;とりわけCH若しくはCF;より具体的にはCHであり;A3およびA4がCHである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
それらのいかなる立体化学異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(2,4−ジメチル−5−オキサゾリル)−3−メトキシフェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(2,4−ジメチル−5−オキサゾリル)−3−メトキシフェニル]−3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[4−(2,4−ジメチル−5−チアゾリル)−3−メトキシフェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−3−メトキシフェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−チアゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(2,4−ジメチル−5−オキサゾリル)−3−メトキシフェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[5−(4−メチル−5−オキサゾリル)−2−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(3−クロロフェニル)−1−メチル−N−[5−(4−メチル−5−オキサゾリル)−2−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1−メチル−N−[5−(4−メチル−5−オキサゾリル)−2−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−[4−エトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル
]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
1−(1,1−ジメチルエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
1−(2−メトキシエチル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−チアゾリル)フェニル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−チアゾリル)フェニル]−2−(2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[5−(2−メチル−
5−オキサゾリル)−2−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
6−フルオロ−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、
1−メチル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2−(フェノキシメチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−1−エチル−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、2−(シクロプロピルメチル)−N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−チアゾリル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−チアゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
8−[[3−フルオロ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
6−フルオロ−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2,3−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、
6−ブロモ−2−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
1−メチル−2−[(1−メチルエトキシ)メチル]−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2,3−ジメチル−N−[4−[2−(1−メチルエチル)−5−オキサゾリル]フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
1−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−エタノン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−フルオロ−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−2−(1−ピロリジニル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
6−フルオロ−1−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(1−ピロリジニル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−アミン、N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
1−メチル−2−(4−メチル−5−オキサゾリル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−4−[[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、
6−フルオロ−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(2−メチルプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−7−[[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボニトリル、
1−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾ
ル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−3,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
4−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[5−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)−2−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(エトキシメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−メタンアミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1,6−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチルエテニル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
6−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチルエチル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−4−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−2−(2−メチルプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1,6−ジメチル−2−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
6−フルオロ−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(2−メチルプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−チアゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
6−フルオロ−N4−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル
]−N2,1−ジメチル−N2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2,4−ジアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−4−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−メタンアミン、
N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−[[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル、6−シクロプロピル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、
2−(3−クロロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−1−メチル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
N−[4−(2,4−ジメチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−[[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル、6−フルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−3−メチル−5−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
6−クロロ−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−クロロ−2−チエニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[6−(2,4−ジメチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、2−(2−クロロフェニル)−N−[6−(2,4−ジメチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−3−(3−メトキシプロピル)−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−
a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a」ピリジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−2−(2−メチルプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステル、
N−[4−(2,4−ジメチル−5−オキサゾリル)−3−メトキシフェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[4−(2,4−ジメチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−シクロプロピル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−シクロプロピル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
6−フルオロ−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(メトキシメチル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−1−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−1,6−ジメチル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−(5−メチル−4−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
1−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−2−(2−メチルプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−エタノン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシエチル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−[2−(メトキシメチル)−5−オキサゾリル]フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−(1−メチルエチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−N−[4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシ−2’−メチル[3,4’−ビピリジン]−6−イル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシ−2’−メチル[3,4’−ビピリジン]−6−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−(2−メトキシ−2’−メチル[3,4’−ビピリジン]−6−イル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−2−ピリジニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[4−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−2−(4−フルオロフェ
ニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−ピリダジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−1,6−ジメチル−N−[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−ピリダジニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、および
2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン
を含んでなる群から選択される。
そのいかなる立体化学異性体、ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミンである。
そのいかなる立体化学異性体、ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミンである。
そのいかなる立体化学異性体、ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミンである。
そのいかなる立体化学異性体、ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
6−フルオロ−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(2−メチルプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル
−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン
よりなる群から選択される。
一般に、式(I)の化合物は、スキーム1(ここで全部の変数は上のとおり定義される)に下に示されるとおり製造し得る。
)2)若しくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)のような適する触媒、および(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン](キサントホス)、[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](BINAP)、若しくはジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−ホスフィン(X−phos)のようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。好ましくは、本反応は窒素若しくはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。反応速度および収量はマイクロ波で補助される加熱により高めうる。
式(I)の化合物は、スキーム2に従って式(IV)の中間体と式(V)の中間体の間のカップリング反応を介してもまた製造し得、ここでHaloはCl、Br若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は前に定義されたとおりである。
あるいは、式(I)の化合物は、スキーム3に従って式(VI)の中間体と式(VII)の中間体の間のカップリング反応を介してもまた製造し得、ここでHaloはCl、B
r若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は前で定義されたとおりである。
式(II−a)の中間体は、スキーム4に示されるところの式(VIII)の中間体の還元により製造し得、ここで全部の変数は前で定義されたとおりである。
Het1が4位でR0で置換されているオキサゾールに制限される式(VIII)の中間体(ここで式(XI)の中間体と命名される)は、スキーム5に具体的に説明されるところの式(X)の中間体の式(IX)の中間体との縮合反応により製造し得る。中間体(IX)は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。本縮合反応は例えばK2CO3若しくはナトリウムエトキシド(NaOEt)のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばメタノール(MeOH)若しくはエタノール(EtOH)のようなプロトン性溶媒中で実施し得る。攪拌および/若しくは高温(例えば70〜110℃の間)が反応の速度を高めうる。スキーム5で、全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。
式(II−a)の中間体は、当業者に公知の反応条件を使用することによる、スキーム6に従った式(II−b)の中間体中のHalo置換基のアミノ基またはその後アミノ基に転化し得るマスクすなわち保護されたアミノ官能性への転化によってもまた製造し得る。スキーム6で、HaloはCl、Br若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。
Het1が2位でR1でおよび4位でCH3で置換されているオキサゾールに限定され
る式(VIII)の中間体(ここで式(XIII)の中間体と命名される)は、スキーム7に従った式(XIV)の中間体の式(IX)の中間体との縮合反応により製造し得、ここで全部の変数は上のとおり定義される。双方の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。本縮合反応は典型的にピリジンのような溶媒中で実施し得る。攪拌および/若しくは高温(例えば70〜110℃の間)が反応の速度を高めうる。
式(IV)の中間体は、スキーム8に示されるとおり式(XV)の中間体の式(III−a)と中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでHaloはCl、Br若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。本反応は実験手順1で記述された合成プロトコルに類似に実施しうる。
Het1がスキーム9に示されるとおり制限される式(VIII)の中間体(ここで式(XVIII)の中間体と命名される)は、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下にヨードベンゼンジアセテートで活性化される式(XVI)の中間体との式(XVII)の中間体の縮合により製造し得る。攪拌および/若しくは高温(例えば70〜100℃の間)が反応の速度を高めうる。スキーム9で、R1aはC1−4アルキルと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。
Het1がスキーム10に示されるとおり制限される式(VIII)の中間体(ここで式(XXI)の中間体と命名される)は、スキーム10に示されるとおり式(XIX)の中間体の式(XX)の中間体との縮合を介して製造し得、ここで全部の変数は前で定義されたとおりである。典型的に該反応は酢酸中で実施し得る。攪拌および/若しくは高温(90℃まで)が反応の速度を高めうる。
式(XIX)の中間体は、スキーム11に描かれるところの式(XVI)の中間体とのジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA)の縮合により製造し得る。攪拌および/若しくは高温(例えば70〜110℃の間)が反応の速度を高めうる。
Het2が式(XXIV)の中間体をもたらすように制限される式(III−a)の中間体は、スキーム12に具体的に説明されるとおり、式(XXII)の中間体と式(XXIII)の中間体の間の縮合反応を介して製造し得、ここでHaloはBrおよびClに制限され、かつ、全部の他の変数は上のとおり定義される。該反応は例えばEtOH若しくはn−ブタノールのような反応不活性溶媒中で、または溶媒の存在を伴わずに試薬を混合することにより実施しうる。該反応は、便宜的に、50℃と反応混合物の還流温度の間の範囲にわたる高温で実施しうる。反応速度および収量はマイクロ波で補助される加熱により高めうる。
Het2が、R6bがベンズイミダゾール複素環に炭素結合されている式(XXVII)の中間体をもたらすように制限される式(III−a)の中間体は、スキーム13に従った、式(XXV)の中間体の式(XXVI)の中間体でのアシル化、次いで(XXVII)を生じるための縮合反応により製造し得、ここでHaloはBr、ClおよびIに制限され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。該アシル化反応は、ピリジンのような溶媒若しくはトリエチルアミン(Et3N)のような塩基の存在下のDMFのような反応不活性溶媒中で実施し得る。その後の縮合反応は、酢酸のような溶媒中で粗アシル化生成物を加熱することにより実施し得る。
あるいは、R6bがベンズイミダゾール複素環に炭素結合されている式(XXVII)の中間体は、式(XXVIII)のアルデヒドでの中間体(XXV)の処理によってもまた製造し得る。該反応は、スキーム14に従ってN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)のような反応不活性溶媒中メタ重亜硫酸ナトリウムの存在下に実施し得、ここでHaloはBr、ClおよびIに制限され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。
あるいは、R6bがベンズイミダゾール複素環に炭素結合されている式(XXVII)の中間体は、スキーム15に従い、EtOHのような反応不活性溶媒中亜ジチオン酸ナトリウムの存在下の式(XXVIII)のアルデヒドでの中間体(XXIX)の処理によってもまた製造し得、ここでHaloはBr、ClおよびIに制限され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。
式(XXV)の中間体は、下のスキーム16に示されるところの中間体(XXIX)の還元を介して製造し得、ここでHaloはBr、ClおよびIに制限され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。(XXIX)の(XXV)への還元は、例えば還元的水素化、または金属若しくは金属塩および酸(例えば鉄のような金属若しくはSnCl2のような金属塩および無機酸(塩酸、硫酸など)若しくは有機酸(酢酸など)のような酸)を用いる還元、あるいはニトロ基の対応するアミンへの他の公知の転化方法のような慣習的方法により実施し得る。
式(XXIX)の中間体は、下のスキーム17に示されるところの式(XXX)の中間体の式(XLV)の中間体での置換反応を介して製造し得、ここでHaloはBr、ClおよびIに制限され、Halo−bはF、Cl若しくはBrと定義され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。式(XLV)の中間体は、商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。
式(VIII)の中間体は、式(XXXI−a)および(XXXII−a)の中間体の間若しくは式(XXXI−b)および(XXXII−b)の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得る。本反応はスキーム18に示され、ここでHaloはBr、ClおよびIに制限され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。スキーム18で、式(XXXI−a)、(XXXI−b)、(XXXII−a)および(XXXII−b)の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は、例えばCs2CO3、Na2CO3若しくはNaOHのような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばトルエン、DMF若しくはテトラヒドロフラン(THF)のような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)のような適する触媒およびトリフェニルホスフィンのようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。攪拌、高温(例えば70〜140℃の間)および/若しくは圧力が反応の速度を高めうる。好ましくは、本反応は窒素若しくはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。ボロン酸(XXXII−a)若しくは(XXXI−b)の代わりに、ピナコールエステルのような対応するボロン酸エステルを使用し得る。
式(XVI)の中間体は、スキーム19に従った式(XXXI−a)の中間体とトリブチル(1−エトキシビニル)スズの間のカップリング反応を介して製造し得、ここでHaloはBr、Cl若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上で定義されたとおりである。スキーム19で、式(XXXI−a)の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該反応は例えばトルエン若しくはDMFのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、Pd(PPh3)4のような触媒の存在下で実施する。攪拌、高温(例えば70〜140℃の間)および/若しくは圧力が反応の速度を高めうる。好ましくは、本反応は窒素若しくはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。その後、得られたエタノールを、例えば塩酸を使用することによるような酸性条件で加水分解して式(XVI)のアセチル誘導体を生じ得る。
式(XXXV)の中間体は、スキーム20に示されるとおり、式(XXXIV)の中間体と式(XXXIII)の中間体の間の縮合反応を介して製造し得、ここでR1aはC1−4アルキルと定義され、また、全部の他の置換基は上のとおり定義される。該反応は例えばピリジンのような溶媒中で実施し得る。攪拌、高温(例えば70と100℃の間)が反応の速度を高めうる。
式(XXXIV)の中間体は、スキーム21に示されるとおり式(XXXVI)の中間体の活性化反応を介して製造し得、ここで全部の変数は上のとおり定義される。該反応は例えばクロロホルムのような反応不活性溶媒中でDMFの存在下に実施し得る。該反応は、典型的に、例えばSOCl2のような活性化試薬の存在下で実施する。攪拌、高温(例えば50と80℃の間)が反応の速度を高めうる。
式(XXXIX)の中間体は、スキーム22に従い、式(XXXVII)の中間体と式(XXXVIII)の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでHaloはI若しくはBrと定義され、また、全部の他の変数は前のとおり定義される。スキーム22で、式(XXXVII)および(XXXVIII)の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は、例えばCs2CO3若しくはAg2CO3のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばH2O、CH3CN若しくはDMFのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)若しくは1.1−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII)(Pd(dppf)Cl2)のような適する触媒、およびトリフェニルホスフィンのようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。攪拌、高温(例えば60と140℃の間)が反応の速度を高めうる。
式(XLI)の中間体は、スキーム23に描かれるところの式(XL)の化合物の脱炭酸化反応を介して製造し得、ここでHaloはBr、I若しくはClと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。該反応はキノリン若しくはDMFのような溶媒中酸化銅(II)(CuO)の存在下で実施し得る。該反応は典型的に高温(150℃まで)でを必要とする。
式(XL)の中間体は、スキーム24に描かれるところの式(XLII)の化合物のカルボキシルエステル官能基の加水分解を介して実施し得、ここでHaloはBr、I若しくはClと定義され、また、全部の他の変数は前のとおり定義される。本反応は酸性条件若しくは塩基性条件いずれでも実施し得る。それは室温でジオキサンおよび水の混合物中NaOH若しくはLiOHのような塩基の存在下に塩基性条件で好ましく実施することができる。
式(XLII)の中間体は、スキーム25に描かれるところの式(XLIII)の中間体と式(XLIV)の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでHaloはBr、I若しくはClと定義され、Halo−cはBr若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。式(XLIII)および(XLIV)の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は例えばCs2CO3若しくはAg2CO3のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばCH3CN、トルエン若しくはDMFのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)若しくは[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)のような適する触媒、および例えばトリフェニルホスフィン若しくはトリ−o−トルイルホスフィン(toluylphosphine)のようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。攪拌、高
温(例えば60と140℃の間)が反応の速度を高めうる。
式(I)の化合物、それらのいずれかの下位群、それらの付加塩、溶媒和物および立体化学異性体は、当該技術分野で既知の手順を使用して本発明のさらなる化合物に転化し得る。特定の場合には、R4a若しくはR4bがCl、Br若しくはIと定義される式(I)の化合物を、当業者により公知の還元条件下で、R4a若しくはR4bがHである式(I)の化合物にさらに誘導体化し得る。
本発明の化合物はγ分泌酵素を調節することが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、従って、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、軽度認知障害(MCI)、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病の処置若しくは予防で有用である。
可能な形態のAβすなわちAβ38の産生を低下させることなくかつノッチプロセシングの同時阻害を伴わずに、高度に凝集可能かつ神経毒性の形態のAβすなわちAβ42の産生を選択的に低下させるという利点を有しうる。従って、γ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。
与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
、より好ましくは0.1から70重量%まで、なおより好ましくは0.1から50重量%までの式(I)の化合物、および1から99.95重量%まで、より好ましくは30から99.9重量%まで、なおより好ましくは50から99.9重量%までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
a)中間体3の製造
b)中間体4の製造
中間体5の製造
中間体6の製造
。該r.m.にH2O(300ml)およびEtOAc(300ml)を添加し、そして該混合物をr.t.で15min攪拌した。有機層を分離し、H2Oおよび塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をEtOHから結晶化し、濾過しかつ乾燥した。収量:1.8gの中間体6(65%)。
中間体7の製造
a)中間体8の製造
b)中間体9の製造
a)中間体10の製造
b)中間体11および12の製造
c)中間体13の製造
a)中間体14の製造
b)中間体15の製造
9gの中間体15(39%)。
中間体16の製造
a)中間体17の製造
b)中間体18の製造
c)中間体19の製造
sol.(3ml)を添加した。該r.m.を100℃で2h攪拌した。該r.m.を真空中で濃縮しかつ残渣をDCMに溶解し、そしてsat.aq.NaHCO3sol.および水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。収量:12gの中間体19、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
中間体20の製造
中間体21の製造
a)中間体22の製造
b)中間体23の製造
c)中間体24の製造
a)中間体25の製造
b)中間体26の製造
をDCMで希釈し、そして有機層をH2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 100/0から90/10まで)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:0.82gの中間体26(100%)。
a)中間体27の製造
b)中間体28の製造
a)中間体29の製造
l)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(9.785g、27.1mmol)およびPh(PPh3)4(0.284g、0.246mmol)の混合物を120℃で3h攪拌した。冷却した後に1N HCl sol.を添加しそして該r.m.をr.t.で18h攪拌した。該r.m.をsat.aq.NaHCO3sol.で中和しかつ生成物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 100/0から98/2まで)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:3.44gの中間体29(83%)。
b)中間体30の製造
c)中間体31の製造
a)中間体32の製造
ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(8.0g、36mmol)のsol.に添加した。該r.m.をr.t.で一夜攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とDCMの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。収量:8.3gの中間体32(88%)、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
b)中間体33の製造
c)中間体34の製造
a)中間体35の製造
.2g、2.02mmol)次いでCH3CN(10ml)を添加し、そして該混合物をN2で2minパージした。該r.m.を60℃で一夜攪拌した。冷却した後、DCM(20ml)およびアセトン(10ml)を添加し、そして該懸濁液をケイソウ土で濾過しかつDCMでよく洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量:0.257gの中間体35(51%)。
b)中間体36の製造
a)中間体37の製造
b)中間体38の製造
c)中間体39の製造
a)中間体40の製造
収量:3.0gの中間体40(62%)。
b)中間体41の製造
a)中間体42の製造
b)中間体43の製造
a)中間体44の製造
ュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2まで)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:5.64gの中間体44(13%)。
b)中間体45の製造
c)中間体46の製造
d)中間体47の製造
e)中間体48の製造
a)中間体49の製造
b)中間体50の製造
c)中間体51の製造
a)中間体52の製造
b)中間体53の製造
c)中間体54の製造
a)中間体55の製造
b)中間体56の製造
中間体57の製造
a)中間体58の製造
b)中間体59および中間体60の製造
CH3I(0.131ml、2.1mmol)を添加した。該r.m.をr.t.で3h攪拌した。DCMを使用して該r.m.をケイソウ土で濾過した。濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を調製的SFC(Chiralpak Diacel AD 20×250mm;移動相CO2、0.2%iPrNH2を含むMeOH)により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮した。収量:214mgの中間体59(43%);70mgの中間体60(14%)。
c)中間体61の製造
d)中間体62の製造
中間体63の製造
a)中間体64の製造
b)中間体65の製造
a)中間体66の製造
b)中間体67の製造
a)中間体68の製造
より精製した。該生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:22gの中間体68(71%)。
b)中間体69および中間体70の製造
c)中間体71の製造
d)中間体72の製造
ラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH(NH3)100/0から97/3まで)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:1.56gの中間体72(81%)。
e)中間体73の製造
f)中間体74の製造
g)中間体75の製造
応段階でそのようなものとして使用した。
h)中間体76の製造
a)中間体77の製造
a)中間体78の製造
b)中間体79の製造
c)中間体80の製造
d)中間体81の製造
後中間体80(0.75g、2.49mmol)を添加した。該r.m.を1eqのH2が吸収されるまでH2雰囲気下25℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量:0.55gの粗中間体81(73%)、これを次の反応段階でそのようなものとして使用した。
e)中間体82の製造
a)中間体83の製造
b)中間体84の製造
c)中間体85の製造
d)中間体86の製造
でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 99/1)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量:700mgのE/Z混合物としての中間体87(68%)。
a)中間体88の製造
b)中間体89の製造
c)中間体90の製造
a)中間体91の製造
b)中間体92の製造
c)中間体93の製造
d)中間体94の製造
a)中間体95の製造
b)中間体96の製造
a)中間体97の製造
b)中間体98の製造
a)中間体99の製造
b)中間体100の製造
中間体101の製造
a)中間体102の製造
b)中間体103の製造
c)中間体104の製造
つ溶媒を蒸発させた。残渣を調製的HPLC(RP Shandon Hyperprep C18 BDS(8μm、250g、I.D.5cm);移動相:(水中0.25%NH4CO3sol.、CH3CN/MeOH))によりさらに精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量:1.1gの中間体104(37%)。
a)中間体105の製造
b)中間体106の製造
c)中間体107の製造
と水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 100/0ないし99/1)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:1.25gの中間体107(46%)。
a)中間体108の製造
b)中間体109の製造
c)中間体110の製造
aq.NaHCO3sol.および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH(NH3)100/0ないし97/3)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:0.35gの中間体110(68%)。
中間体111の製造
実施例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
化合物3の製造
d)化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
aq.sol.(0.084ml、0.251mmol)を添加した。該r.m.を80℃で一夜攪拌した。冷却した後に該r.m.を濃縮し、H2Oを添加しかつ生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣を調製的HPLC(RP Shandon Hyperprep(R)
C18 BDS(8μm、250g、I.D.5cm);移動相(水中0.25%NH4CO3sol.、CH3CN))により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量:0.055gの化合物6(24%)。
化合物7の製造
化合物8の製造
化合物9の製造
化合物10の製造
化合物11の製造
化合物12の製造
化合物13の製造
化合物14の製造
化合物15の製造
化合物16の製造
化合物17の製造
化合物18の製造
化合物169の製造
化合物188の製造
化合物128の製造
化合物165の製造
化合物120の製造
化合物197の製造
化合物179の製造
a)化合物185の製造
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH(NH3)100/0から97/3まで)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:500mgの化合物185(29%)。
b)化合物177の製造
c)化合物175の製造
a)化合物156の製造
b)化合物162の製造
LCMS
一般的手順A
LC測定は、二連ポンプ(binary pump)、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定される)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して0.18秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3.5kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き二連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィー装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、四重極温度は100℃で維持し、そして脱溶媒温度は300℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はAgilent Chemstationデータシステムを用いて実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き四連ポンプ(quaternary pump)、オートサンプラー、カラムオーブン(別の方法で示されない限り40℃に設定される)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を使用し1秒に100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加え:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)は、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(H2O中25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3分(min)で5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を運転し、そして0.3min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、0.8ml/minの流速を用いBEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(移動相A:H2O中0.1%ギ酸/MeOH 95/5;移動相B:MeOH)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3min分で5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を運転し、そして0.2min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Bに加え:逆相HPLCは、2.6ml/minの流速を用いYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6×50mm)で実施した。勾配運転は95%水および5%CH3CNから4.80minで95%CH3CNまで使用し、そして1.20min保持した。質量分析は100から1400まで走査することにより取得した。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的手順Cに加え:カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCを、1.6ml/minの流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を使用して、100%Aから6.5分で50%Bおよび50%Cへ、0.5minで100%Bまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を1min保持し、そして100%Aで1.5min再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Cに加え:カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCを、1.6ml/minの流速を用いAtlantis C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。2種の移動相(移動相A:70%MeOH+30%H2O;移動相B:H2O中0.1%ギ酸/MeOH 95/5)を使用して、100%Bから9minで5%B+95%Aまでの勾配条件を運転し、そしてこれらの条件を3min保持した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Cに加え:逆相HPLCを、1.6ml/minの流速を用いXterra
MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を使用して、100%Aから6.5分で1%A、49%Bおよび50%Cへ、1minで1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を1min保持し、そして100%Aで1.5min再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:逆相UPLCを、0.8ml/minの流速を用い架橋BEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(H2O中25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3minで5%Aおよび95%Bまで勾配条件を運転し、そして0.3min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて30Vおよび陰イオン化モードについて30Vであった。
多数の化合物について、融点(m.p.)をDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて測定した。融点は30℃/分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は400℃であった。値はピーク値である。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−d若しくはDMSO−d6を使用して、それぞれ360、400および600MHzで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるBruker DPX−360、Bruker DPX−400若しくはBruker Avance 600分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に関する百万分率(ppm)で報告する。
化合物1:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.11(s、3H)、3.80(s、3H)、6.81(t、J=7.1Hz、1H)、7.03−7
.13(m、2H)、7.18(d、J=2.0Hz、1H)、7.28(d、J=8.4Hz、1H)、7.30(t、J=8.7Hz、2H)、8.02−8.11(m、3H)、8.27(s、1H)、8.39(s、1H)、8.52(s、1H)。
化合物2:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.11(s、3H)、2.65(s、3H)、3.80(s、3H)、3.83(s、3H)、6.88(t、J=7.1Hz、1H)、6.94(dt、J=5.9、2.9Hz、1H)、7.05−7.11(m、2H)、7.17(d、J=2.0Hz、1H)、7.27(d、J=8.3Hz、1H)、7.37−7.43(m、3H)、7.90(d、J=6.8Hz、1H)、8.26(s、1H)、8.53(s、1H)。
化合物3:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.46(s、3H)、3.92(s、3H)、6.82(t、J=7.1Hz、1H)、7.06(d、J=7.5Hz、1H)、7.09(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、7.19(d、J=2.0Hz、1H)、7.24(s、1H)、7.30(t、J=8.8Hz、2H)、7.56(d、J=8.4Hz、1H)、8.04−8.09(m、3H)、8.39(s、1H)、8.48(s、1H)。
化合物4:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.64(s、3H)、2.65(s、3H)、3.83(s、3H)、3.89(s、3H)、6.87(t、J=7.1Hz、1H)、6.94(dt、J=6.4、2.8Hz、1H)、7.04−7.09(m、2H)、7.18(d、J=2.2Hz、1H)、7.36−7.44(m、3H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、7.88(d、J=6.7Hz、1H)、7.97(s、1H)、8.45(s、1H)。
化合物5:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.22(s、3H)、2.60(s、3H)、2.65(s、3H)、3.77(s、3H)、3.83(s、3H)、6.87(t、J=7.1Hz、1H)、6.94(dt、J=5.9、3.0Hz、1H)、7.03−7.10(m、2H)、7.16(d、J=2.0Hz、1H)、7.20(d、J=8.3Hz、1H)、7.37−7.43(m、3H)、7.88(d、J=6.8Hz、1H)、8.46(s、1H)。
化合物6:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.14(s、3H)、2.64(s、3H)、3.77(s、3H)、3.78(s、3H)、3.83(s、3H)、6.85(t、J=7.1Hz、1H)、6.94(dt、J=6.0、2.9Hz、1H)、7.00(d、J=7.5Hz、1H)、7.00−7.04(m、1H)、7.12(d、J=2.1Hz、1H)、7.16(d、J=8.2Hz、1H)、7.38−7.42(m、3H)、7.65(s、1H)、7.83(d、J=6.7Hz、1H)、8.25(s、1H)。
化合物7:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.04(s、3H)2.38(s、3H)3.80(s、3H)6.81(t、J=7.32Hz、1H)6.99−7.11(m、2H)7.16(d、J=1.83Hz、1H)7.24(d、J=8.42Hz、1H)7.30(t、J=8.78Hz、2H)7.99−8.15(m、3H)8.39(s、1H)8.48(s、1H)。
化合物8:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.04(s、3H)、2.38(s、3H)、2.65(s、3H)、3.79(s、3H)、6.88(t、J=7.1Hz、1H)、7.04−7.11(m、2H)、7.16(d、J=2.0Hz、1H)、7.24(d、J=8.3Hz、1H)、7.36(t、J=7.4Hz、1H)、7.49(t、J=7.5Hz、2H)、7.86(d、J=7.7Hz、2H)、7.89(d、J=6.7Hz、1H)、8.48(s、1H)。
化合物9:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 3.76(s、3H)、3.81(s、3H)、3.85(s、3H)、6.24(d、J=1.9Hz、1H)、6.92(d、J=2.1Hz、1H)、6.94−7.01(m、2H)、7.14(s、1H)、7.17(d、J=8.2Hz、1H)、7.22−7.32(m、4H)、7.52(d、J=1.9Hz、1H)、7.75(dd、J=8.5、
5.4Hz、2H)。
化合物10:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.35(s、3H)、3.86(s、3H)、7.21(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、7.25(t、J=7.8Hz、1H)、7.39(d、J=8.8Hz、1H)、7.44(t、J=8.8Hz、2H)、7.81(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、7.94(dd、J=8.6、5.6Hz、2H)、8.28(dd、J=7.5、1.3Hz、1H)、8.32(s、1H)、8.47(d、J=2.5Hz、1H)、9.22(s、1H)。
化合物11:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.24(s、3H)、2.76−2.90(m、2H)、3.10−3.16(m、2H)、3.76(s、3H)、3.85(s、3H)、6.87−6.91(m、2H)、6.97(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)、6.96(s、1H)、7.20(t、J=7.7Hz、1H)、7.24(dd、J=7.9、1.5Hz、1H)、7.85(s、1H)。
化合物12:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.10(s、3H)、3.75(s、3H)、3.86(s、3H)、6.95(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.06(d、J=2.0Hz、1H)、7.15−7.26(m、4H)、7.43(t、J=8.7Hz、2H)、7.92(dd、J=8.4、5.4Hz、2H)、8.23(s、1H)、8.53(s、1H)。
化合物13:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 3.84(s、3H)、3.89(s、3H)、3.94(s、3H)、6.89−6.93(m、2H)、6.97(dd、J=8.2、2.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、7.21−7.28(m、4H)、7.45(d、J=8.2Hz、1H)、7.75(dd、J=8.6、5.3Hz、2H)、7.79(s、1H)、7.83(s、1H)。化合物14:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.46(s、3H)、3.86(s、3H)、3.92(s、3H)、7.18(d、J=5.8Hz、1H)、7.23(s、1H)、7.46(t、J=8.8Hz、2H)、7.53(d、J=9.0Hz、1H)、7.93−7.99(m、4H)、8.03(d、J=5.8Hz、1H)、9.26(s、1H)。
化合物15:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.59(d、J=6.9Hz、6H)、2.47(s、3H)、4.58−4.69(m、1H)、7.20(t、J=8.1Hz、1H)、7.35(d、J=8.8Hz、1H)、7.38(d、J=7.9Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.43(t、J=8.8Hz、2H)、7.74(dd、J=8.6、5.5Hz、2H)、7.83(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、8.24(d、J=8.0Hz、1H)、8.52(d、J=2.4Hz、1H)、9.14(s、1H)。
化合物16:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.45(s、3H)、3.86(s、3H)、3.86(s、3H)、6.97(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、7.07(d、J=2.0Hz、1H)、7.14−7.25(m、4H)、7.43(t、J=8.8Hz、2H)、7.49(d、J=8.5Hz、1H)、7.92(dd、J=8.6、5.5Hz、2H)、8.50(s、1H)。
化合物18:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 1.66(d、J=6.95Hz、6H)2.56(s、3H)4.73(spt、J=6.92、6.77Hz、1H)7.13(s、1H)7.15−7.22(m、3H)7.22−7.28(m、2H)7.40(s、1H)7.54(d、J=8.78Hz、1H)7.62(dd、J=8.60、5.31Hz、2H)7.69(dd、J=8.60、2.74Hz、1H)8.61(d、J=2.56Hz、1H)。
化合物25:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.68(d、J=6.95Hz、6H)2.47(s、3H)3.90(s、3H)4.71−4.82(m、1H)6.93(dd、J=8.42、1.83Hz、1H)6.98(s、
1H)7.44−7.52(m、2H)7.57(d、J=8.42Hz、1H)7.61(t、J=8.96Hz、2H)7.67(t、1H)7.95(dd、J=8.60、5.31Hz、2H)9.17(br.s.、1H)。
化合物38:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 3.93(s、3H)6.82(t、J=7.32Hz、1H)7.08(d、J=7.68Hz、1H)7.11(dd、J=8.42、2.20Hz、1H)7.21(d、J=2.20Hz、1H)7.30(t、J=8.78Hz、2H)7.40(s、1H)7.63(d、J=8.42Hz、1H)8.01−8.09(m、3H)8.36(s、1H)8.40(s、1H)8.54(s、1H)。
化合物40:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.49(s、3H)2.53(s、3H)3.88(s、3H)6.72(dd、J=7.32、6.95Hz、1H)6.85(dd、J=8.42、2.93Hz、1H)6.94(d、J=6.95Hz、1H)7.14(s、1H)7.20(d、J=8.42Hz、1H)7.33−7.39(m、3H)7.51(d、J=2.56Hz、1H)7.60(m、2H)7.69(s、1H)7.71(dd、J=6.59、0.73Hz、1H)。
化合物57:1H NMR(600MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.53(s、3H)、2.53(s、3H)、7.00−7.04(m、2H)、7.15(s、1H)、7.50(d、J=4.6Hz、1H)、7.60(d、J=4.6Hz、1H)、7.62(d、J=8.7Hz、2H)、7.62(s、1H)、7.77(dd、J=8.1、6.0Hz、1H)、7.94(d、J=8.7Hz、2H)、8.20(s、1H)。
化合物60:1H NMR(600MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.52(s、3H)、2.53(s、3H)、6.99−7.05(m、2H)、7.16(s、1H)、7.59(s、1H)、7.64(d、J=8.5Hz、2H)、7.74(d、J=7.2Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.93(d、J=8.6Hz、2H)、8.24(s、1H)。
化合物89:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.64(d、J=6.95Hz、6H)2.52(s、3H)4.72(spt、1H)7.18(dd、J=I1.89、1.65Hz、1H)7.52−7.64(m、4H)7.73(d、J=8.78Hz、1H)7.87−7.94(m、3H)8.60(d、J=2.56Hz、1H)9.74(br.s.、1H)。
化合物95:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.52(s、3H)3.80(s、3H)3.89(s、3H)3.94(s、3H)6.39(d、J=1.83Hz、1H)6.87−6.93(m、2H)7.00(dd、J=8.42、2.20Hz、1H)7.10(s、1H)7.19−7.28(m、2H)7.29(s、1H)7.66(d、J=8.42Hz、1H)7.72(dd、J=8.60、5.31Hz、2H)。
化合物97:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.46(s、3H)2.54(s、3H)3.83(s、3H)3.86(s、3H)3.94(s、3H)7.02(s、1H)7.11−7.17(m、1H)7.22(s、1H)7.40−7.46(m、2H)7.46−7.54(m、2H)7.77(dd、J=8.78、1.83Hz、1H)8.32(d、J=1.83Hz、1H)9.24(s、1H)。
化合物99:1H NMR(600MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.53(s、3H)、2.66(s、3H)、4.03(s、3H)、7.12(br.s.、1H)、7.15(s、1H)、7.19(s、1H)、7.36(d、J=8.5Hz、2H)、7.36(s、1H)、7.62(d、J=8.5Hz、2H)、8.00(s、1H)。
化合物101:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.57
(s、3H)3.91(s、3H)7.22(s、1H)7.24−7.33(m、2H)7.36(s、1H)7.45(s、1H)7.61(d、J=8.78Hz、1H)7.71(dd、J=8.78、2.93Hz、1H)7.77(dd、J=8.78、5.12Hz、2H)8.64(d、J=2.56Hz、1H)。
化合物106:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.57(s、3H)3.81(s、3H)6.65(dd、J=8.78、1.83Hz、1H)6.90(dd、J=12.08、2.20Hz、1H)7.19(s、1H)7.25(t、J=8.23Hz、2H)7.44(s、1H)7.58(d、J=8.78Hz、1H)7.71−7.78(m、3H)8.60(d、J=2.56Hz、1H)。化合物127:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.49(s、3H)2.54(s、3H)3.81(s、3H)3.84(s、3H)7.00(s、1H)7.31(d、J=8.48Hz、1H)7.34(dd、J=5.05、1.41Hz、1H)7.40(s、1H)7.43(t、J=8.88Hz、2H)7.79(dd、J=8.48、2.02Hz、1H)7.94(dd、J=8.88、5.65Hz、2H)8.29(d、J=2.02Hz、1H)8.39(d、J=5.25Hz、1H)9.19(s、1H)。
化合物129:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.60(s、3H)3.85(s、3H)4.10(s、3H)6.65(d、J=8.05Hz、1H)7.02(d、J=8.05Hz、1H)7.22−7.30(m、2H)7.30−7.37(m、2H)7.39(s、1H)7.62(d、J=8.42Hz、1H)7.76(dd、J=8.60、5.31Hz、2H)7.91(s、1H)8.25(d、J=7.68Hz、1H)8.48(d、J=5.12Hz、1H)。
化合物139:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.48(s、3H)3.76(s、3H)3.86(s、3H)6.98(dd、J=8.42、2.20Hz、1H)7.08(d、J=2.20Hz、1H)7.12−7.34(m、5H)7.37(s、1H)7.44(t、J=8.78Hz、2H)7.93(dd、J=8.78、5.49Hz、2H)8.38(d、J=5.12Hz、1H)8.50(s、1H)。
化合物157:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 0.96(d、J=6.59Hz、6H)2.12(s、3H)2.13−2.22(m、1H)2.73(d、J=6.95Hz、2H)3.81(s、3H)7.05(dd、J=8.42、1.83Hz、1H)7.09(d、J=1.83Hz、1H)7.38(d、J=8.42Hz、1H)7.55(d、J=10.98Hz、1H)8.06(s、1H)8.30(s、1H)8.56(br.s.、1H)9.73(br.s.、1H)。化合物167:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.30(s、3H)2.49(s、3H)6.91(t、J=6.95Hz、1H)7.03(d、J=7.32Hz、1H)7.46(s、1H)7.54(d、J=7.32Hz、1H)7.60(d、J=8.78Hz、1H)7.68(t、J=7.68Hz、1H)7.76(t、J=7.68Hz、1H)7.81(dd、J=8.78、2.56Hz、1H)7.85−7.93(m、2H)8.65(d、J=2.56Hz、1H)8.77(s、1H)。
化合物173:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.44(s、3H)2.57(s、3H)6.82(t、J=7.14Hz、1H)6.95(d、J=6.95Hz、1H)7.31−7.42(m、3H)7.44(s、1H)7.48−7.62(m、4H)7.69(dd、J=8.42、2.56Hz、1H)8.64(d、J=2.56Hz、1H)。
化合物186:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.52(s、3H)3.94(s、3H)3.95(s、3H)6.90(s、1H)6.92(d、J=2.20Hz、1H)6.98(dd、J=8.42、2.20Hz、1H)7.27−7.33(m、3H)7.68(d、J=8.42Hz、1H)7.79(d
d、J=8.23、5.31Hz、2H)8.45(s、1H)8.61(s、1H)。化合物187:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.49(s、3H)、3.88(s、3H)、7.10(d、J=5.6Hz、1H)、7.26(d、J=3.5Hz、1H)、7.33−7.38(m、2H)、7.44(t、J=8.8Hz、2H)、7.66(t、J=8.5Hz、1H)、7.98(dd、J=8.7、5.5Hz、2H)、8.15(d、J=5.5Hz、1H)、9.48(s、1H)。
化合物190:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 1.35(d、J=6.95Hz、6H)2.53(s、3H)3.10(spt、J=6.95Hz、1H)3.93(s、3H)3.96(s、3H)6.96(d、J=1.83Hz、1H)7.00(dd、J=8.05、1.83Hz、1H)7.04(s、1H)7.25(t、J=8.60Hz、2H)7.32(s、1H)7.35(s、1H)7.73(d、J=8.05Hz、1H)7.78(dd、J=8.60、5.31Hz、2H)。
化合物191:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 1.34(d、J=6.95Hz、6H)2.58(s、3H)3.09(spt、J=6.95Hz、1H)3.93(s、3H)6.93(s、1H)7.25(t、J=8.42Hz、2H)7.31(s、1H)7.48(s、1H)7.63(d、J=8.42Hz、1H)7.70(dd、J=8.42、2.56Hz、1H)7.78(dd、J=8.42、5.85Hz、2H)8.70(d、J=2.56Hz、1H)。
化合物194:1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.44(s、3H)2.60(s、3H)4.11(s、3H)6.61(d、J=8.05Hz、1H)6.90(t、J=7.14Hz、1H)7.32−7.43(m、4H)7.50−7.61(m、3H)7.63(d、J=8.05Hz、1H)8.07(s、1H)8.23(d、J=6.95Hz、1H)8.49(d、J=5.49Hz、1H)。
化合物195:1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.47(s、3H)、2.49(s、3H)、3.95(s、3H)、6.79(s、1H)、7.15(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)、7.24(d、J=2.0Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.71(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(s、1H)、10.02(s、1H)。
A)γ分泌酵素調節活性についての本発明の化合物のスクリーニング
A1)方法1
スクリーニングは、1%非必須アミノ酸を補充された5%血清/Feを含有するGibcoにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地/栄養素混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)(カタログ番号31330−38)中で増殖させた、野生型APP695を保有するSKNBE2細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。
スクリーニングは、1%非必須アミノ酸、l−グルタミン2mM、Hepes 15mM、ペニシリン50U/ml(単位/ml)およびストレプトマイシン50μg/mlを補充した5%血清/Feを含有するInvitrogenにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地/栄養素混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)(カタログ番号10371−029)中で増殖させた、野生型APP695を保有するSKNBE2細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。
た。4パラメータ等式を使用してIC50を決定した。
本発明のAβ42低下剤は、ヒトのような哺乳動物でADを処置するため、または、あるいは、限定されるものでないがマウス、ラット若しくはモルモットを挙げることができる動物モデルにおける有効性を実証するのに使用し得る。哺乳動物はADと診断されていなくてもよいか、若しくはADに対する遺伝的素因を有しなくてもよいが、しかし、それがADに苦しめられているヒトで見られるものに類似の様式でAβを過剰発現しかつ最終的に沈着するようなトランスジェニックでありうる。
メチル−アンモニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS)(トランスジェニック動物のため)に再懸濁した(例えば0.158gの脳について1.58mlの0.4%DEAを添加せよ)。全サンプルを20%出力(パルスモード)にて氷上で30秒間超音波処理した。ホモジェネートを221.300×gで50min遠心分離した。結果として得られる高速上清をその後新たなチューブに移し、そして場合によっては次の段階の前にさらに精製した。上清の一部分を10%0.5Mトリス−HClで中和し、そしてこれをAβtotalを定量するのに使用した。
ノッチの細胞を含まないアッセイ
ノッチ膜貫通ドメインはγ分泌酵素により切断されてノッチ細胞内C末端ドメイン(NICD)を遊離する。ノッチは発達過程で極めて重要な役割を演じているシグナル伝達タンパク質であり、そして従ってγ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。
ノッチの細胞に基づくアッセイは、共培養系におけるノッチおよびそのリガンドの相互作用に基づき、そしてNICD産生を監視するためDual−Gloルシフェラーゼアッセイ系(Promega)を利用した。2種の安定細胞株N2−CHOおよびDL−CHOを、それぞれ完全長マウスノッチ2およびデルタを発現するよう樹立した。マウスノッチを発現した細胞を、ホタルおよびウミシイタケのルシフェラーゼを発現するよう2種のプラスミドpTP1−LucおよびpCMV−RLucでもまたトランスフェクトした。ホタルルシフェラーゼの発現は、NICD活性化に応答したTP1プロモーターの制御下にあった。ウミシイタケルシフェラーゼの発現を駆動したCMVプロモーターはNICD活性化に応答せず、そして従ってトランスフェクション効率および化合物毒性について制御するため使用した。
Buffer)(Promega)で溶解し、そして室温で20minインキュベートした。ライセートをDual−Gloルシフェラーゼ試薬と混合し、そしてホタルルシフェラーゼ活性を、EnVision 2101マルチラベルリーダーで発光シグナルを読み取ることにより測定した。Dual−Glo Stop & Glo試薬をその後各ウェルに添加し、そしてウミシイタケルシフェラーゼシグナルを測定した。
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」(a.i.)は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式(I)の化合物;とりわけ例示される化合物のいずれか1種に関する。
1.錠剤
有効成分 5ないし50mg
リン酸二カルシウム 20mg
乳糖 30mg
タルク粉 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン 全量200mg
2.懸濁剤
水性懸濁液は、各ミリリットルが1ないし5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
3.注射剤
非経口組成物は、水中0.9%NaCl溶液若しくは10容量%プロピレングリコール中で1.5%(重量/容量)の有効成分を攪拌することにより製造する。
4.軟膏剤
有効成分 5ないし1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 全量100g
Claims (14)
- 式(I)の化合物
Het1は
式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)若しくは(a−5):
R0はH若しくはC1−4アルキルであり;
R1はH、C1−4アルキル若しくはC1−4アルキルオキシC1−4アルキルであり;R2はC1−4アルキルであり、
XはO若しくはSであり;
G1はCH若しくはNであり;
G2はCH、N、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであるが;
但しG1およびG2は同時にNでなく;
G3はCH若しくはNであり;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルであり;
A1はCR3若しくはNであり;ここでR3はH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH、CF若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het2は、
式(b−1)若しくは(b−2):
Z1はCH若しくはNであり;
Z2はCR4a若しくはNであり;
Z3はCH若しくはNであるが;但しZ1、Z2およびZ3の最大1個がNであり;
Y1はCH若しくはNであり;
Y2はCR4b若しくはNであり;
Y3はCH若しくはNであるが;但しY1、Y2およびY3の最大1個がNであり;
R4aは、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R4bは、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3−7アルキル;またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5は、H;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;C2−6アルケニル;またはC1−4アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6aは、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;テトラヒドロピラニル;Ar;R8R9N−カルボニル:またはCH2−O−Arであり;
R6bは、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている1個若しくはそれ以上のフェニル置換基で置換されているシクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−Ar;またはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ;
ここで各Arは独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR8R9、モルホニル、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニル;1個若しくはそれ以上のC1−4アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり;
各R8は独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
各R9は独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、ハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである]
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - Het1が式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)を有する5員芳香族複素環であり;
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
R2がC1−4アルキルであり;
XがO若しくはSであり;
G1がCH若しくはNであり;G2がCH、N、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであるが;
但しG1およびG2は同時にNではなく;
G3がCH若しくはNであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立にCH、CF若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het2が式(b−1)若しくは(b−2):
Z1がCH若しくはNであり;Z2がCR4aであり;Z3がCHであり;
Y1がCH若しくはNであり;Y2がCR4bであり;Y3がCHであり;
R4aが、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R4bが、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;シアノ;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5が、H;ハロ;シアノ;またはC1−4アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6aが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;またはCH2−O−Arであり;
R6bが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;ピペリジニル、Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロC3−7アルキルオキシおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;O−Ar;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;Ar;CH2−O−Ar;S−Ar;NCH3−ArまたはNH−Arであり;
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルキルカルボニル、ハロおよびC1−4アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によ
っては置換されていることができ;
ここで各Arは独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、NR8R9、モルホリニル、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;またはハロ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニルであり;
各R8が独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
各R9が独立にH若しくはC1−4アルキルであり;
R7がH、ハロ、フェニルおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Z2がCR4aであり;
R4aが、H;ハロ;シアノ;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5が、H;ハロ;C1−4アルキルオキシ;C2−6アルケニル;または1個若しくはそれ以上のC1−4アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6aが、Ar、C1−6アルキルオキシおよびテトラヒドロピラニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;C1−4アルキルカルボニル;テトラヒドロピラニル;Ar;またはR8R9N−カルボニルであり;
R6bが、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;Ar、C1−6アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロC3−7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている1個のフェニルで置換されているシクロC3−7アルキル;未置換ピロリジニル;NR8R9;テトラヒドロピラニル;Ar;またはCH2−O−Arであり;
各Arは独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;1個若しくはそれ以上のC1−4アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり;
各R8が独立にC1−4アルキルであり;
各R9が独立にC1−4アルキルであり;
R7が1個若しくはそれ以上のC1−4アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体、
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - Het1が、式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)を有する5員芳香族複素環であり;
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
R2がC1−4アルキルであり;
XがO若しくはSであり;
G1がCHであり;
G2がCH、若しくはC1−4アルキルで置換されているCであり;
G3がCHであり;
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がH、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2がCH若しくはNであり;
A3およびA4がCHであり;
Het2が式(b−1)若しくは(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;
ここでZ1がCH若しくはNであり;Z2がCR4aであり;Z3がCHであり;Y1がCH若しくはNであり;Y2がCR4bであり;Y3がCHであり;
R4aがH若しくはハロであり;
R4bがH、ハロ、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
R5がH若しくはC1−4アルキルであり;
R6aがAr;または1個のArで場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R6bが、Ar;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC2−6アルキル;1個若しくはそれ以上のAr置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;またはCH2−O−Arであり;
ここで各Arが独立に、ハロ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
R7が、1個若しくはそれ以上のC1−4アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - Het1が式(a−1)若しくは(a−5)を有する5員若しくは6員芳香族複素環であり;
R0がH若しくはC1−4アルキルであり;
R1がH若しくはC1−4アルキルであり;
XがOであり;
R10aおよびR10bがそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルであり
A1がCR3若しくはNであり;ここでR3がC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がCHであり;
Het2が式(b−1)若しくは(b−2)を有する9員二環芳香族複素環であり;
Z1およびZ3がCHであり;
Z2がCR4aであり;R4aがH若しくはハロ;とりわけハロ;より具体的にはフルオロであり;
Y1およびY3がCHであり;
Y2がCR4bであり;R4bがH若しくはC1−4アルキルオキシ;とりわけH若しく
はメトキシであり;
R5がH若しくはメチルであり;
R6aがC1−6アルキルであり;
R6bが1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
R7がC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - Het1が式(a−1)を有する、請求項5に記載の化合物。
- Het2が式(b−2)を有する、請求項5に記載の化合物。
- 化合物が、
いかなる立体化学異性体または製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物も包含する、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
6−フルオロ−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(2−メチルプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、若しくは
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン、
である、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾル−4−アミン
である、請求項1に記載の化合物。 - 製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物の治療的有効量を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。
- アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防のための請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項12に記載の化合物。
- γ分泌酵素活性の調節のための医薬品の製造のための請求項1ないし9のいずれかに記載の化合物の使用。
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