JP2005533092A - シンナミド誘導体 - Google Patents

Abstract

３−フェニル−プロピオンアミド、３−フェニル−アクリルアミド及び３−フェニル−プロピンアミド誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、並びにＭＡＯ−Ｂインヒビターとしての前記誘導体の使用。

Description

本発明は、３−フェニル−プロピオンアミド、３−フェニル−アクリルアミド及び３−フェニル−プロピンアミド誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、並びにＭＡＯ−Ｂインヒビターとしての前記誘導体の使用に関する。

より詳細には本発明は、式Ｉ又はＩａ：

〔式中、
Ｒ¹は、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであり；
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、それぞれ独立して、水素及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ³は、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり；
Ａは、式ａ、ｂ又はｃ：

で示される二価基であり；
Ｒ⁴は、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり；そして
ｎは、１、２又は３である〕で示される化合物に関する。

一般式Ｉの化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターである。

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ １．４．３．４）は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリン及び微量のアミン類、例えばフェニルエチルアミン、並びに幾つかのアミン生体異物のような内因性モノアミン神経伝達物質の酸化的脱アミノ反応に関与するフラバン含有酵素である。酵素は、異なる遺伝子でコードされ[Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 4934-4938 (1988）]、また組織分布、構造及び基質特異性が異なる、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの２つの形態で存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対して高い親和性を有し、それに対してＭＡＯ−Ｂへの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のアイソフォームにより酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む数種の器官に広く分布している[Cesura and Pletscher, Prog. Drug Research 38: 171-297 (1992)]。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、加齢と共に増加すると思われる。この増加は、加齢に伴う神経膠症に起因すると考えられている[Fowler et al., J. Neural. Transm. 49: 1-20 (1980）]。加えて、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病の患者の脳において著しく高く[Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38: 555-561 (1989）]、また老人斑の周りの星状神経膠細胞において強く発現していることが見出された[Saura et al., Neuroscience 70: 755-774 (1994）]。この文脈において、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化的脱アミノが、確立されているか又は潜在的な毒性を有する作用物質であるＮＨ₃、アルデヒド及びＨ₂Ｏ₂を産生するので、痴呆及びパーキンソン病の処置のための選択的ＭＯＡ−Ｂインヒビターの使用について理論的根拠があることが示唆される。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、酵素によるドーパミンの不活性化を減少させ、それによりドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の有用性を延長させる。加齢、アルツハイマー病及びパーキンソン病に伴う変性過程は、増加したＭＡＯ活性及びその結果としてＭＡＯ−Ｂにより増加したＨ₂Ｏ₂の形成による酸化ストレスに起因すると考えることもできる。したがって、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、脳において活性酸素の形成を減少させることと、モノアミンの濃度を上昇させることの両方で作用することができる。

上記の神経性疾患におけるＭＡＯ−Ｂの関連性を考えると、この酵素活性を制御することのできる強力で選択的なインヒビターを得ることは、相当に興味深いことである。幾つかの既知のＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理学が、例えば、Bentue-FerrerらによりCNS Drugs 6: 217-236 (1966)において考察されている。非可逆的及び非選択的ＭＡＯインヒビター活性の主要な制限は、食物中のチラミンが経口摂取されるとき高血圧発作を誘発する危険性、並びに他の薬剤と相互作用する可能性のため、食事に注意を払う必要がある[Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57: 99-104 (1996）]ことであるが、これらの有害な事象は、可逆的及び選択的ＭＡＯインヒビター、特にＭＡＯ−Ｂにとっては、あまり心配することではない。したがって、高度な選択性を有するが、酵素に対して選択性の低い非可逆性ＭＡＯインヒビターに典型的な有害的副作用を有さない、ＭＡＯ−Ｂインヒビターの必要性が存在する。

本発明の化合物は、高度に選択的なＭＡＯ−Ｂインヒビターであることが見出された。したがって本発明の別の目的は、１種以上の本発明化合物と、薬学的に許容されうる担体とを含有する組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、本発明の化合物の製造方法、並びにモノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の抑制又は予防における本発明の化合物の使用、また対応する医薬の生産のためのそれらの使用を提供することである。

本特許細書で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数形を含むことに注意しなければならない。

本明細書において使用される用語「（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル」（「低級アルキル」）は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等の、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜３個の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素残基を示す。したがって用語「（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル」は、炭素原子１〜３個の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素残基を意味する。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。

「ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ」は、それぞれ、本明細書で定義された１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基である。ハロゲンアルキル残基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロゲン−アルコキシ」にはトリフルオロメチルオキシが挙げられる。

「（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ」は、残基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、本明細書で定義された低級アルキル残基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容され、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでなく、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。可能であれば、式Ｉの化合物を、薬学的な塩に変換してもよい。薬学的に許容されうる塩は本発明に含まれ、薬学的に許容されうる塩を言及する全てのものには、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）が含まれることを理解するべきである。

本発明の化合物のうち、式Ｉの特定の化合物が好ましい。

式Ｉの化合物は、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個のＲ¹で置換されており、好ましくはこれらは１個のＲ¹で置換されている。式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ¹が、ハロゲン又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであるものである。特に好ましいものは、Ｒ¹が、フルオロ又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。２又は３個の基Ｒ¹が存在する場合、それらは同一又は異なっていてよい。

Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、互いに独立して、水素又はフルオロからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は水素である。

Ｒ³は、水素又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキルである。好ましくは、Ｒ³は水素又はメチルであり、更により好ましくは、Ｒ³はメチルである。

好ましいものは、Ａが式（ａ）で示される二価基である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉ−ａ：

を有する化合物である。

好ましいものは、Ｒ⁴及びＲ⁵が、互いに独立して、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである、式Ｉ−ａの化合物である。全てのシス及びトランス異性体が含まれる。特に好ましいものは、Ｒ³がメチルである式Ｉ−ａの化合物である。

この群のうちで好ましい化合物の群は、Ｒ¹が、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであるものである。

このような化合物の例は、下記のものである：
Ｎ−メチル−３−〔４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド、及び
３−〔４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド。

更により好ましいものは、Ｒ⁴及びＲ⁵が、互いに独立して、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、Ｒ³がメチルであり、そしてＲ¹が、フルオロ又はトリフルオロメチルである、式Ｉ−ａの化合物である。

したがって下記の化合物はその例である：
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド、
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
Ｎ−メチル−３−〔４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド、
３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド、及び
３−〔４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド。

同様に好ましいものは、Ａが式（ｂ）で示される二価基であり、そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである、式Ｉの化合物、すなわち式Ｉ−ｂ：

を有する化合物である。

このような化合物の例は、下記のものである：
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピオンアミド、及び
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ブチルアミド。

更に好ましいものは、Ａが式（ｃ）で示される二価基である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉ−ｃ：

を有する式Ｉの化合物である。

３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピン酸メチルアミドがそのような化合物の例である。

一般式Ｉの化合物は、式II：

（式中、Ｒ¹及びｎは、上記の意味を有し、そしてＹは、離脱基である）で示される化合物を、式III：

（式中、Ｒ³、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＡは、上記の意味を有する）で示される化合物と反応させるか、
あるいはまた、
式IV：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びｎは、上記の意味を有し、そしてＲ⁸は、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである）で示される化合物を、
式Ｖ：
Ｈ₂ＮＲ³ （Ｖ）
（式中、Ｒ³は上記と同義である）で示されるアミンと反応させるかして、
式Ｉの化合物を得ることにより製造することができる。

本発明に従って、一般式Ｉの化合物を調製する可能性がスキーム１に示される。

式中、Ｙは、離脱基（ハロゲン、ＯＴｆ等）又はＯＨ（ミツノブカップリングにおいて）であり、Ｒ¹⁰は、Ｏアルキル又はＮＨＲ₃であり、そしてＲ¹、Ｒ¹⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ａ及びｎは、上記と同義である。

IX型の化合物は、対応するｐ−置換フェノールVIII及びハロゲン化ベンジル、トシラート、メシラート又はトリフラートVIIから出発する、ウィリアムソンエーテル合成により形成される。使用される塩基は、例えば、アルコラート又は炭酸塩（炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム）であることができる。好ましい溶媒は、２０℃と還流温度の間の温度での低級アルコール、アセトニトリル又は低級ケトンである。別の手法は、ベンジル型アルコールと対応するフェノールVIIIとのミツノブカップリングである。反応は、通常、ホスフィン（例えば、トリブチル−又はトリフェニル−ホスフィン）の存在下、ジ−アルキル−アゾ−ジカルボキシラートを使用して、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で実施される。Ｒ¹⁰がＮＨＲ³である場合、これらの反応は、直接式Ｉの所望の化合物をもたらす。Ｒ¹⁰がＯアルキルである場合、式IXで示されるエステルを、標準的な手順：メタノール、ＴＨＦ等のような溶媒中でＲ³ＮＨ₂を用いるアミノリシスによるか若しくは鹸化により酸とし（例えば、メタノール中でＫＯＨ）、酸を酸塩化物（塩化チオニル又は塩化オキサリル）を介して活性化するか又はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等を用いて活性化し、そしてアミンＲ³ＮＨ₂とカップリングさせることを使用して、一般式Ｉの所望の最終生成物に変換できる。

Ａが式（ａ）：−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−で示される二価基である式Ｉの化合物を調製する別の方法（スキーム２）は、ケトン又はアルデヒドＸとマロナート又はマロン酸ジアルキルとのクネーベナーゲル−デーブナー縮合に関する。これらの反応は、優先的には還流温度で、ピペリジン触媒を用いるか又は用いないで、ピリジンを溶媒として使用する、標準的条件下で実施される。

式中、Ｒ¹¹は、Ｏアルキル又はＯＨであり、そしてＲ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びｎは、上記で定義された意味を有する。

次にエステルXII（Ｒ¹¹＝Ｏアルキル）又は酸XII（Ｒ¹¹＝ＯＨ）を、前記と同様にして、所望の式Ｉ−ａで示されるアミドに変換する。あるいはまた、化合物XIIを、アミドに変換する前又は後で、Ａ＝−ＣＨＲ⁴−ＣＨＲ⁵−である誘導体Ｉ−ｂに還元できる（スキーム３）。この還元は、優先的には、室温でメタノール、ジオキサン又は酢酸エチルのような溶媒中、水素及び白金担持炭を使用する接触水素添加により実施される。

化合物Ｘは、スキーム１で記載され反応と同様の反応において、ハロゲン化ベンジル、トシラート、メシラート又はトリフラートを用いる、場合により置換されている４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド又は４−ヒドロキシ−アセトフェノンのアルキル化により調製することができる。

Ａが−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁵−である式Ｉの化合物は、化合物Ｘのレフォルマトスキー反応により調製することもできる（スキーム４）。

式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲ⁵は上記で定義された意味を有する。

これらの、α−ハロ−エステルとカルボニル化合物との縮合は、金属として優先的に亜鉛を用い、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジオキサンのようなエーテル中、標準条件下で実施される。化合物XIIを、前記と同様に、式Ｉ−ａで示される所望のアミドに更に変換できる。

Ｉ−ａ又はＩ−ｃ型の化合物を調製する別の方法（スキーム５）は、ハロゲン化アリール又はトリフラートＥと、それぞれアルケン、アルキンとの、ヘック又はソノガシラカップリングに関する。

式中、Ｒ¹²は、Ｏアルキル又はＮＨＲ₃であり、Ｒ¹³は、Ｈ、Ｓｉ（アルキル）₃、ＣＯＯアルキル又はＣＯＮＨＲ³であり、そしてＲ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、ｎ及びＹは、上記で定義された意味を有する。

ヘック反応は、標準的な手順［Greenspan et al., J. Med. Chem. 42: 164 (1999)又はHanack et al., Eur. J. Org. Chem. 3441 (1999)参照］を使用して実施した。

ソノガシラカップリングは、標準的な条件下［Lau et al., J. Org. Chem. 46: 2280 (1981)又はIpaktschi et al., Synth. Commun. 28: 327 (1998)］でパラジウム触媒を使用して実施することができる。

Ｒ¹²がＯアルキルであるXVI型の化合物は、前記の手順によりアミドＩ−ａ（Ａ＝−ＣＲ³＝ＣＲ⁴−）に変換される。Ｒ¹³が−Ｓｉ（アルキル）₃であるＸVIII型の化合物を、例えばスキーム６で記載されたように、標準的手順によりアミドＩ−ｃ（Ａ＝−Ｃ≡Ｃ−）に変換する。

式Ｉの化合物は、既に上記で述べたように、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、ＭＡＯ−Ｂインヒビターが有益でありうる疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらには、急性及び慢性神経障害、認知障害、並びに記憶欠乏が挙げられる。処置可能な神経障害は、例えば、アルツハイマー病、他の種類の痴呆、最小認知障害又はパーキンソン病などの外傷的又は慢性的な神経系の変性過程である。他の適応症には、うつ病、不安、パニック発作、社交恐怖、統合失調症などの精神疾患、肥満などの摂食及び代謝障害が挙げられ、並びにアルコール、ニコチン及び他の習慣性薬物により誘発される退薬症候群の予防及び治療も挙げられる。他の処置可能な適応症は、報い不全症候群（reward deficiency syndrome）（ＷＯ０１／３４，１７２）、癌化学療法により引き起こされる末梢神経障害（ＷＯ９７／３３，５７２）でありうるか、又は多発性硬化症（ＷＯ９６／４０，０９５）及び他の神経炎症性疾患の処置でありうる。

式Ｉの化合物は、アルツハイマー病及び老年性痴呆の治療及び予防において特に有用である。

それらの化合物の薬理学的活性を、以下の方法を使用して試験した：
ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、Schlaeger及びChristensenにより記載された手順［Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15: 1-13 (1998)］を使用して、ＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクトした後、細胞を、０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフッ化フェニルメタンスルホニルを含有するｐＨ８．０の２０mMトリスＨＣｌ緩衝液中で、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞膜を４５，０００×ｇの遠心分離により得て、０．５mM ＥＧＴＡを含有するｐＨ８．０の２０mMトリスＨＣｌ緩衝液を用いる２工程のすすぎ洗いの後、膜を上記の緩衝液に最終的に再懸濁し、使用するまでアリコートを−８０℃で保存した。

ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの酵素活性を、Zhou及びPanchuk-Voloshinaにより記載された方法［A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174 (1997）］を適用し、分光光度評価分析を使用して９６ウエルプレートで評価した。簡潔には、膜アリコートを、化合物の種々の濃度を有するか又は有さないで、ｐＨ７．４の０．１Mリン酸カリウム緩衝液中、３７℃で３０分間インキュベートした。この時間の後、ＭＡＯ基質チラミンを、１Ｕ/ml ホースラディッシュペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probes）と一緒に加えることにより、酵素反応を開始させた。サンプルを最終容量２００μl中、３７℃で３０分間更にインキュベートし、次に吸光度を、SpectraMaxプレート読取機（Molecular Devices）を使用して、波長５７０nmで測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度を、ＭＡＯ−Ａでは１０μM クロルジリン、ＭＡＯ−Ｂでは１０μM Ｌ−デプレニルの存在下で測定した。

ＩＣ₅₀値は、９つのインヒビターの濃度を二重に使用し、コンピュータプログラムを使用して４パラメータロジスティック方程式にデータを当てはめることによって得られた阻害曲線から測定した。

本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂインヒビターである。上記アッセイにおいて測定された式Ｉの好ましい化合物のＩＣ₅₀値は、１μM以下、典型的には０．１μM以下、理想的には０．０２μM以下の範囲である。

以下の表に、好ましい化合物の幾つかの固有ＩＣ₅₀値を記載する。

式Ｉの化合物は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質に応じて、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは他の治療上有用な物質を含んでもよい。

前述のように、式Ｉの化合物と、治療上不活性な添加剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物と、所望の場合、１種以上のその他の治療上有用な物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。

投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。

以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。次の略語が使用される：ＲＴ：室温；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

実施例１：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２−メチル−アクリルアミド
ａ）１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ヨード−ベンゼン
エタノール３０ml中の４−ヨードフェノール３．０ｇ（１５．９mmol）及び３−フルオロベンジルブロミド３．４９ｇ（１５．９mmol）の溶液を、エタノール中のナトリウムエタノラートの１モル溶液２０mlをＲＴで滴下して処理した。反応混合物を４時間還流し、沈殿した臭化ナトリウムを濾取した。濾液を蒸発乾固し、水１００mlで処理し、クエン酸を加えて酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。乾燥及び蒸発させた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９：１）に付した。これにより無色の固体４．２３ｇ（８１％）を得た。融点＝４８℃。

ｂ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２−メチル−アクリル酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド１０ml中の１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ヨード−ベンゼン１．２ｇ（３．７mmol）、炭酸カリウム２．０６ｇ（１４．９mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド１．７０ｇ（５２．８mmol）の混合物を、アルゴン下、酢酸パラジウム（II）４８mg（０．２１mmol）で処理した。メタクリル酸メチル１．４９ｇ（１４．９mmol）を加え、混合物を９０℃で約４０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタン１５０mlに注ぎ、濾過し、０．１モルの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で連続して洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ９５：５）により無色の固体４６１mg（４２％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０１．３．（Ｍ⁺＋Ｈ）。

ｃ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２−メチル−アクリル酸
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２−メチル−アクリル酸メチルエステル３８３mg（１．２８mmol）を、メタノール７ml中の水酸化カリウム１４３mg（２．５５mmol）の溶液に加えた。溶液を６５℃で約３時間撹拌し、蒸発乾固し、０．１モルの塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させると純粋な酸が残った。無色の固体３０５mg（８４％）。ＭＳ（陰イオン）：ｍ/ｅ＝２８５．０（Ｍ−Ｈ）。

ｄ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２−メチル−アクリルアミド
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２−メチル−アクリル酸３０５mg（１．０７mmol）をジクロロメタン８mlに溶解し、１滴のジメチルホルムアミドを加えた。溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル６７６mg（５．３３mmol）の滴下して処理した。得られた溶液を０℃で更に３０分間撹拌し、次にＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させると粗酸塩化物が残り、それをＴＨＦ ５mlに溶解した。この溶液を、濃アンモニア１０mlに撹拌しながらゆっくりと加えた。沈殿物を濾取し、メタノールから再結晶させて、無色の固体１９９mg（６５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：２８６．２．（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例２：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド
標記化合物は、アンモニアの代わりにメチルアミン水溶液を使用して、実施例１ｄ）と同様に調製した。収率＝９９％。僅かに黄色の固体。ＭＳ：ｍ/ｅ：３００．２．（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例３：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２−メチル−プロピオンアミド
メタノール１０ml中の３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２−メチル−アクリルアミド５０mgの溶液を、二酸化白金４mgで処理し、ＲＴ及び常圧で約４時間水素化した。触媒を濾取し、溶液を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル約２mlで粉砕して、無色の固体１２mg（２３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：２８８．２．（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例４：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
標記化合物は、３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２，Ｎ−ジメチル−アクリルアミドから出発して、実施例３と同様に調製した。収率＝無色の固体５２％。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０２．３．（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例５：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピン酸アミド
ａ）〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルエチニル〕−トリメチル−シラン
ＴＨＦ ２０mlとトリエチルアミン１０mlの混合物中の１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ヨード−ベンゼン４．０ｇ（１２．２mmol）、ヨウ化第一銅０．２３ｇ（１．２２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）０．８５６mg（１．２２mmol）の十分に撹拌した懸濁液を、トリメチルシリルアセチレン１．４４ｇ（１４．６mmol）を滴下して処理した。反応は発熱性であった。混合物をＲＴで一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン）に付して、僅かに橙色の油状物３．４８ｇ（９５％）を得た。NMR (CDC13; 300MHz): 0.24 ppm (s, 9H); 5.06 ppm (s, 2H); 6.85-7.45 ppm (m, 8H)。

ｂ）１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−エチニル−ベンゼン
メタノール３５ml中の〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルエチニル〕−トリメチルシラン２．０６ｇ（６．９mmol）の溶液を、固体炭酸カリウム９５mg（０．６９mmol）で処理した。混合物をＲＴで３時間撹拌し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。化合物をジクロロエタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、僅かに褐色の油状物１．５３ｇ（９８％）を得た。ＭＳ（陰イオン）：ｍ/ｅ＝２２５．４（Ｍ−Ｈ）。

ｃ）〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピン酸
１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−エチニル−ベンゼン１．９３ｇ（８．５mmol）をＴＨＦ ３０mlに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液５．８ml（９．４mmol）を、撹拌しながらゆっくりと加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。過剰量の固体二酸化炭素を加え、懸濁液をゆっくりとＲＴに温めた。水を加え、混合物を、０．１モルの塩酸水溶液を加えて酸性化した。酢酸エチルで抽出して半固体の残渣を得て、それをジエチルエーテルで粉砕して、無色の固体１．５８ｇ（６８％）を得た。ＭＳ（陰イオン）：ｍ/ｅ＝２６９．１（Ｍ−Ｈ）。

ｄ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピン酸アミド
〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピン酸５０mg（０．１９mmol）をＴＨＦ ３mlに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７mg（０．２mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩３７mg（０．１９mmol）で処理した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、０℃に冷却し、濃アンモニア１mlで処理した。懸濁液をＲＴで一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により無色の固体２９mg（５９％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：２７０．２．（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例６：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピン酸メチルアミド
標記化合物は、〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピン酸及びメチルアミン水溶液から出発して、実施例５ｄ）と同様に調製した。無色の固体。収率＝４５％。ＭＳ：ｍ/ｅ：２８４．１（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例７：３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピオンアミド
エチルメチルケトン５ml中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド１０６mg（０．６４mmol）、炭酸カリウム１７８mg（１．２９mmol）及び３，４−ジフルオロベンジルブロミド１４０mg（０．６８mmol）の混合物を５０℃で２４時間保持した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。ｎ−ヘキサンから結晶化して無色の固体７７mg（４１％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９１．３（Ｍ⁺）。

実施例８：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド
ａ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリル酸３−フルオロ−ベンジルエステル
エチルメチルケトン５００ml中のｐ−クマル酸５．０ｇ（３０．５mmol）、炭酸カリウム８．４ｇ（６１mmol）及び３−フルオロベンジルブロミド１１．５ｇ（６１mmol）の混合物を８０℃で一晩保持した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ４：１）により無色の固体６．４８ｇ（５６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８０．２（Ｍ⁺）。

ｂ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリル酸
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリル酸３−フルオロ−ベンジルエステル６．４８ｇ（１７mmol）をＴＨＦ １００mlに溶解し、固体水酸化ナトリウム１．３６ｇ（３４mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、冷却し、１N塩酸で酸性化した。沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、無色の固体４．４３ｇ（９６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７１．２（Ｍ−Ｈ）。

ｃ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−塩化アクリロイル
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリル酸３．０ｇ（１１mmol）をジクロロメタン５０mlに懸濁し、塩化チオニル４．０ml（５５mmol）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間保持し、次に５０℃で一晩加熱した。蒸発により粗酸塩化物３．５６ｇ（１１１％）を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９０．２（Ｍ⁺）。

ｄ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド
粗３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−塩化アクリロイル５００mg（１．７２mmol）をジクロロメタン２mlに溶解し、水中のメチルアミンの４１％溶液０．４mlを加えた。反応混合物を還流下で約３時間加熱し、冷却し、濾過し、冷ジクロロメタンで洗浄して、無色の固体１４９mg（３０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８６．２（Ｍ⁺）。

実施例９：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド
実施例８ｃ）で調製した粗３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−塩化アクリロイル５００mg（１．７２mmol）をジクロロメタン２mlに溶解し、濃アンモニア４mlを加えた。混合物を還流温度で約４時間保持し、冷却し、濾過した。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １４０：１０：１）に付して、無色の固体８９mg（１９％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７２．２（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１０：Ｎ−エチル−３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド
標記化合物は、粗３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−塩化アクリロイル及びジクロロメタン中のエチルアミンの２M溶液を使用して、実施例９と同様に調製した。無色の固体。収率＝７２％。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３００．３（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１１：Ｎ−メチル−３−〔４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド
ａ）３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド
ｐ−クマル酸６．０ｇ（３６．５mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解した。３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、続いて塩化チオニル１０mlを加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、濃縮し、水中のメチルアミンの４１％溶液５mlで処理した。ＲＴで約２時間撹拌した後、メチルアミンを取り除き、残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １４０：１０：１）に付して、無色の固体６７０mg（１０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝１７７．２（Ｍ⁺）。

ｂ）Ｎ−メチル−３−〔４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド１９５mg（１．１mmol）をエチルメチルケトン２５mlに溶解し、炭酸カリウム３０４mg（２．２mmol）を加え、続いて４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル２８９mg（１．２mmol）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、５０℃で３時間加熱し、水で処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、エーテルで処理して、無色の固体２６０mg（７０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３３６．１（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１２：３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド
ａ）３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリル酸
ｐ−クマル酸２．５ｇ（１５．２mmol）をエチルメチルケトン１００mlに溶解した。炭酸カリウム４．２１ｇ（３０．５mmol）及び３，４−ジフルオロベンジルブロミド６．３１ｇ（３０．５mmol）を加え、反応混合物を７０℃で一晩保持した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出すると固体が残り、それをジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。そのようにして得られた粗エステルをＴＨＦ １００mlに溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液３０．５ml（３０．５mmol）で処理した。混合物を５０℃で６時間加熱し、冷却し、１N塩酸で酸性化した。沈殿物を濾取し、乾燥させて、無色の固体３．２４ｇ（７３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８８．９（Ｍ−Ｈ）。

ｂ）３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド
３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリル酸５００mg（１．７２mmol）をジクロロメタン５mlに懸濁した。塩化チオニル０．６２ml（８．６mmol）を加え、反応混合物を４５℃で一晩加熱した。濃縮すると黄色を帯びたタールが残り、それをジクロロメタン１０mlに再度溶解し、エタノール中のメチルアミンの３３％溶液１．１mlで処理した。４５℃で３時間加熱した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により無色の固体１３６mg（２６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３０４．１（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１３：３−〔４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド
ａ）３−〔４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリル酸
標記化合物は、ｐ−クマル酸及び４−フルオロベンジルブロミドから、実施例１２ａ）と同様に調製した。収率＝５６％。無色の固体。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７１．０（Ｍ−Ｈ）。

ｂ）３−〔４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド
標記化合物は、３−〔４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリル酸及びメチルアミンから、実施例１２ｂ）と同様に調製した。収率＝２１％。無色の固体。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８６．０（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１４：３−〔４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド
標記化合物は、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド及び３−ブロモメチル−ベンゾニトリルから、実施例１１ｂ）と同様に調製した。収率＝７５％。無色の固体。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９３．２（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１５：Ｎ−メチル−３−〔４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド
標記化合物は、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド及び１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼンから、実施例１１ｂ）と同様に調製した。収率＝４４％。無色の固体。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８２．０（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１６：３−〔４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド
標記化合物は、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド及び１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼンから、実施例１１ｂ）と同様に調製した。収率＝６０％。無色の固体。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９８．２（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１７：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−ブタ−２−エン酸メチルアミド
ａ）１−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−エタノン
アセトニトリル７５ml中の４−ヒドロキシ−アセトフェノン７．５ｇ（５５．１mmol）、３−フルオロ−ベンジルブロミド１０．９３ｇ（５７．８mmol）及び炭酸セシウム１９．７４ｇ（６０．６mmol）の混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に還流温度で３時間保持した。反応混合物を濃縮し、氷水約２００mlで処理した。酢酸エチルで抽出して、僅かに黄色を帯びた固体１２．８２ｇ（９５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：２４５．３（Ｍ⁺＋Ｈ）。

ｂ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−ブタ−２−エン酸メチルエステル
トリメチルホスホノアセタート６．７２ｇ（４０mmol）を、メタノール中のナトリウムメタノラートの１M溶液４０mlに加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌した。メタノール４０ml中の１−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−エタノン４．８９ｇ（２０mmol）の溶液をＲＴでゆっくりと加えた。得られた混合物を２０時間還流し、濃縮すると、黄色を帯びた固体４．８９ｇが残った。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）により黄色を帯びた油状物１．１６９ｇ（１９％）を得て、それを放置して結晶化させた。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０１．３（Ｍ⁺＋Ｈ）。

ｃ）３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−ブタ−２−エン酸メチルアミド
ＫＯＨ ０．２２４ｇ（４mmol）をメタノール１０mlに溶解した。３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−ブタ−２−エン酸メチルエステル０．４ｇ（１．３３mmol）を加え、得られた溶液を６時間還流し、濃縮し、２N塩酸水溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出して粗酸３２５mg（８５％）を得た。この酸をジクロロメタン１０mlに溶解し、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、混合物を０℃に冷却した。塩化オキサリル０．３８０ｇ（３mmol）をゆっくりと加えで黄色の溶液を得て、それをＲＴで更に１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させると黄色の樹脂が残り、それをＴＨＦ ５mlに溶解し、ＴＨＦ ５mlとメチルアミン（４０％）水溶液５mlの混合物に０℃でゆっくりと加えた。得られたスラリーをＲＴで１時間撹拌し、蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）により無色の固体２２０mg（５０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３００．２（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例１８：３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ブチルアミド
３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−ブタ−２−エン酸メチルアミド１００mg（０．３３mmol）をメタノール７mlに溶解した。白金５％担持炭２５mgを加え、混合物をＲＴ及び常圧で水素化した。触媒を濾取し、濾液を蒸発乾固すると、無色の固体８１mgが残った。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０２．３（Ｍ⁺＋Ｈ）。

例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。

例Ｂ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。

例Ｃ
以下の組成のカプセル剤を製造した。

適切な粒径の活性成分、結晶質乳糖及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

例Ｄ
注射用液剤は下記の成分を有することができ、通常の方法で製造した。

Claims (14)

1. 式Ｉ：
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ¹は、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであり；
   Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、それぞれ独立して、水素及びフルオロからなる群より選択され；
   Ｒ³は、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり；
   Ａは、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
   

   

   
   で示される二価基であり；
   Ｒ⁴は、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり；
   Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり；そして
   ｎは、１、２又は３である〕で示される化合物。
2. Ｒ¹が、ハロゲン又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
3. Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
4. Ｒ³がメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
5. 式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ又はＩ−ｃ：
   

   

   
   （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、請求項１で定義された意味を有する）を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
6. 化合物が、下記：
   Ｎ−メチル−３−〔４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド、
   ３−〔４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
   ３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド、
   ３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
   Ｎ−メチル−３−〔４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル〕−アクリルアミド、
   ３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
   ３−〔４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
   ３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
   ３−〔４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピオンアミド、
   ３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−Ｎ−メチル−ブチルアミド、
   ３−〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−プロピン酸メチルアミド
   からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
7. 請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
   ａ）式II：
   

   

   
   （式中、Ｒ¹及びｎは、請求項１と同義であり、そしてＹは、離脱基である）で示される化合物を、式III：
   

   

   
   （式中、Ｒ³、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＡは、請求項１と同義である）で示される化合物と反応させるか、
   あるいはまた、
   式IV：
   

   

   
   （式中、Ｒ¹、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びｎは、請求項１と同義であり、そしてＲ⁸は、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである）で示される化合物を、
   式Ｖ：
   Ｈ₂ＮＲ³ （Ｖ）
   （式中、Ｒ³は請求項１と同義である）で示されるアミンと反応させて、
   式Ｉの化合物を得ることを含む方法。
8. 請求項９記載の方法により製造される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の１種以上と薬学的に許容されうる添加剤とを含有する、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の治療及び予防用医薬。
10. アルツハイマー病及び老年性痴呆の治療及び予防用の、請求項１１記載の医薬。
11. 疾患の治療又は予防用の、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩。
12. モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の治療及び予防用医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩の使用。
13. 疾患がアルツハイマー病又は老年性痴呆である、請求項１４記載の使用。
14. 本明細書に記載の発明。