KR20050016460A - 선택적 모노아민 옥시다제 ｂ 억제제로서의ｎ-아실아미노벤젠 유도체 - Google Patents

선택적 모노아민 옥시다제 ｂ 억제제로서의ｎ-아실아미노벤젠 유도체

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KR20050016460A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 N-아실아미노 아릴 유도체 및 그의 약학적 활성 산 부가염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 선택적인 모노아민 옥시다제 B 억제제이고 따라서 모노아민 옥시다제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 치료, 예를 들어 알쯔하이머병 또는 노인성 치매의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고;
R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, (C1-C 6)-알킬, 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 -CHO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
R4, R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C 6-알콕시 또는 -COO(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 C-원자와 함께 C3-C7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 -CO-NR7R8; -COO(C1-C6)-알킬, -CN, -NR2 또는 -NHC(O)R이고; 여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, NH2 또는 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 -CHRO, -OCHR-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.

Description

선택적 모노아민 옥시다제 Ｂ 억제제로서의 Ｎ-아실아미노벤젠 유도체{N-ACYLAMINOBENZENE DERIVATIVES AS SELECTIVE MONOAMINE OXIDASE B INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 N-아실아미노 아릴 유도체 및 그의 약학적 활성 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고;
R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, (C1-C 6)-알킬, 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 -CHO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
R4, R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C 6-알콕시 또는 -COO(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 C-원자와 함께 C3-C7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 -CO-NR7R8; -COO(C1-C6)-알킬, -CN, -NR2 또는 -NHC(O)R이고; 여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, NH2 또는 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 -CHRO, -OCHR-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
화학식 I의 화합물은 선택적 모노아민 옥시다제 B 억제제라는 것이 밝혀졌다.
모노아민 옥시다제(MAO, EC1.4.3.4)는 도파민, 세로토닌, 아드레날린 또는 노르아드레날린과 같은 내인성 모노아민 신경 전달 물질 및 미량의 아민(예, 페닐에틸아민) 뿐만 아니라 다수의 아민 생물질(xenobiotics)의 산화성 탈아민화를 초래하는 플라빈-함유 효소이다. 상기 효소는 다른 유전자에 의해 인코딩되고(바흐(A.W.Bach) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 4934-4938] 참조), 조직 분포, 구조 및 기질 특이성에서 차이가 나는 두 형태, 즉 MAO-A 및 MAO-B로 존재한다. MAO-A는 세로토닌, 옥토파민, 아드레날린 및 노르아드레날린에 대해 높은 친화성을 가지는 반면, MAO-B에 대한 천연 기질은 페닐에틸아민 및 타이라민이다. 도파민은 두 아이소형태(isoform)에 의해 산화되는 것으로 생각된다. MAO-B는 뇌를 비롯한 수개의 기관에 널리 분포되어 있다(세수라(A.M. Cesura) 및 플레쳐(A. Pletscher)의 문헌[Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297] 참조). 뇌 MAO-B 활성은 나이에 따라 증가한다. 이러한 증가는 노화와 관련된 글리오시스(gliosis) 때문이다(포울러(C.J. Fowler) 등의 문헌[J. Neural Transm. 1980, 49, 1-20] 참조). 또한, MAO-B 활성은 알쯔하이머병을 가진 환자의 뇌에서 상당히 높았으며(도스터트(P. Dostert) 등의 문헌[Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561] 참조), 노년반(senile plaques) 주변부의 성상세포에서 크게 발현되는 것으로 밝혀졌다(사우라(Saura) 등의 문헌[Neuroscience 1994, 70, 755-774]의 참조). 본원에서, MAO에 의한 일차 모노아민의 산화성 탈아민화에 의해 NH3, 알데하이드 및 H2O2, 확정되거나 잠재적인 독성을 갖는 약물이 산출되기 때문에, 선택적 MAO-B 억제제를 치매 및 파킨슨병의 치료를 위해 사용할 이론적인 근거가 제시된다. MAO-B를 억제하면 도파민의 효소 불활성화 및 도파민 뉴런의 신경전달물질의 유용성이 연장된다. 노화, 알쯔하이머병 및 파킨슨병과 관련된 퇴화 과정은 MAO 활성 및 결과적으로 MAO-B에 의한 증가된 H2O2의 형성에 의한 산화성 스트레스 때문이다. 그러므로, MAO-B 억제제는 산소 라디칼의 형성을 감소시키고 뇌에서의 모노아민의 준위를 상승시킴으로써 작용할 수 있다.
상술된 신경계 장애에서의 MAO-B의 증식을 고려하여, 이러한 효소 활성을 억제하는 강력하고 선택적인 억제제를 수득하는데 상당한 관심을 기울이고 있다. 일부 공지된 MAO-B 억제제의 약물 연구는 예를 들면 벤투-페러(D. Bentue-Ferrer) 등의 문헌[CNS Drug 1996, 6, 217-236]에 논의되어 있다. 비가역적 및 비선택적 MAO 억제제 활성은 식이 타이라민이 소화될 때의 고혈압 발증 및 다른 약제와의 상호작용 가능성을 유도하는 위험성 때문에 음식 섭취에 주위를 기울여야 한다는 필요성에 의해 제한되므로(가드너(D.M. Gardner) 등의 문헌[J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104] 참조), 이러한 부정적인 영향으로 가역적 및 선택적 MAO 억제제, 특히 MAO-B에 대해 관심이 적었다. 따라서, 효소에 대해 낮은 선택성을 갖는 비가역적 MAO 억제제에 전형적인 부작용없이 높은 선택도를 갖는 MAO-B 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은 전술한 유리한 특성을 갖는 화합물을 제공하는데 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 높은 선택성의 MAO-B 억제제가 될 가능성을 보여 주는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 목적은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법, 및 모노아민 옥시다제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 억제 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 대응하는 약제의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 출원에서 사용되는 일반적 용어에 대한 하기 정의는 대상의 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나는 것에 상관없이 적용된다. 명세서 및 하기 청구범위에서 사용될 때 단수 형의 부정관사 및 정관사는 문맥상 별도로 분명하게 지적되지 않는 한 복수형도 포함하는 것임을 명심해야 한다.
본 출원에 사용된 용어 "C1-C6-알킬"("저급 알킬")은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2급 부틸, t-부틸 등을 의미한다. 따라서, "C1-C3-알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"할로겐-(C1-C6)-알킬" 또는 "할로겐-(C1-C6)-알콕시"는 임의 위치에서 본원에서 정의된 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 저급 알킬 잔기 또는 저급 알콕시 잔기를 의미한다. 할로겐알킬 잔기의 보기는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 및 1,1,1-트라이플루오로프로필 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. "할로겐알콕시"는 트라이플루오로메틸옥시를 포함한다.
"C1-C6-알콕시"는 잔기 -O-R을 의미하는데, 이때 R은 본원에서 정의된 저급 알킬이다. 알콕시 라디칼의 보기로서 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 들 수 있는데, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"C3-C7-사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화 카보환식 기를 나타낸다. 예를 들어, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이고, 상기 기는 임의적으로 1 또는 2개의 C1-C4-알킬 치환체, 예를 들어 메틸 또는 에틸로 치환될 수 있다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 안전하고 비독성이고 생물학적으로 기타적으로도 바람직한 약학적으로 허용되며 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이런 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된다. 가능하다면, 화학식 I의 화합물은 약학적인 염으로 전환될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물중에서 화학식 I의 특정한 화합물, 예를 들어 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약학적 활성 산 부가염이 바람직하다.
상기 식에서,
R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고;
R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-C6-알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 C3-C7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 -CO-NR7R8, -COOR9 또는 -CN이고; 여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; R9는 C1-C6-알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
또한, 화학식 I에서 X가 CH2O이고 R1이 불소 또는 트라이플루오로메틸이고 R6이 -COOCH3인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 바람직하다:
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-말론암산 메틸 에스터 또는
N-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터.
화학식 I에서 X가 CH2O이고 R6이 -CONH2인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 또한 바람직하다:
사이클로프로판-1,1-다이카복실산 아마이드 [4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아마이드,
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-말론아마이드,
N-[3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
N-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
N-[4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
N-[4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
N-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
N-(4-벤질옥시-페닐)-말론아마이드,
N-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-하이드록시-페닐]-말론아마이드,
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-말론아마이드,
N-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드 또는
사이클로프로판-1,1-다이카복실산 아마이드 [2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아마이드.
화학식 I에서 X가 -OCH2-이고 R6이 -NHCOCH3 또는 -NHCOH인 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
2-아세틸아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드,
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-포밀아미노-아세트아마이드 또는
N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-포밀아미노-아세트아마이드.
또한 화학식 I에서 X가 -OCH2-이고 R6이 -NH2인 화합물이 바람직하다.
하기 화합물은 그의 예이다:
2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹은 X가 -CH=CH-이고 R6이 -COOCH3 또는 -CONH2인 것, 예를 들어 하기의 화합물이다:
N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터,
N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론아마이드,
N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론아마이드 또는
N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
화학식 I
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조 가능성은 반응식 1로 도시된다: 핵심 중간체(A)는 벤질계 알콜 또는 티올을 갖는 p-치환된 이탈기를 함유하는 방향족 나이트로 화합물의 친핵성 치환을 통해 수득할 수 있다. p-치환된 이탈기는 예를 들어 할로겐(F, Cl, Br, I), 토실레이트, 메실레이트 또는 트라이플레이트일 수 있다. 상기 치환 반응은 용매없이 또는 예를 들어 톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 온도는 50° 내지 150℃이다. 다르게는, 화합물(A)은 p-나이트로페놀 및 벤질계 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트라이플레이트로부터 출발하는 윌리엄슨(Williamson)-에터 합성에 의해 제조될 수 있다. 사용되는 염기는 예를 들어 알콜화물 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)일 수 있다. 바람직한 용매는 20℃ 내지 환류 온도의 저급 알콜, 아세토나이트릴 또는 저급 케톤이다. 다른 접근 방법은 벤질계 알콜과 p-나이트로페논의 미츠노부(Mitsunobu)-커플링이다. 상기 반응은 일반적으로 예를 들어 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매중에서 포스핀(예를 들어 트라이부틸- 또는 트라이페닐-포스핀)의 존재하에 다이알킬-아조-다이카복실레이트를 사용하여 수행된다.
핵심 중간체(A)는 촉매 수소화(예를 들어 저급 알콜, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로퓨란중의 목탄상 백금)를 사용하여 아미노-화합물(B)로 환원된다. 다른 방법은 묽은 염산 또는 아세트산과 같은 산성 매질중에서 철, 주석 또는 아연과 같은 금속에 의한 나이트로-기의 환원이다. 금속은 또한 금속 염(예를 들어 염화주석(II))으로 대체될 수 있다.
중간체(B)를 공지된 방법에 의해 아실화시켜 목적하는 화합물(C)을 수득할 수 있다. 상기 반응은 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 결국 아실화 촉매(예컨대 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘 1 내지 10몰%)의 존재하에 산 클로라이드 및 염기(예를 들어 트라이알킬아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)를 바람직하게는 실온에서 사용하여 수행될 수 있다. 다른 방법은 다이클로로메탄, 다이에틸 에터 또는 THF와 같은 용매중에서 바람직하게는 0 내지 40℃에서 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 1,1'-카보닐-다이이미다졸(CDI)과 같은 커플링제를 사용하는 산과 아민(B)의 널리 공지된 커플링이다. 중간체(B)는 또한 공지된 방법에 의해 주로 모노알킬화되어(예를 들어 문헌[Johnstone et al, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2233 or Krishnamurthy et al., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3315] 참조) 화합물(D)을 수득할 수 있다. 이후 상기 화합물은 전술된 바와 같이 아실화되어 목적하는 화합물(I-B)를 수득한다.
역전된 에터 또는 티오에터 연결기를 갖는 화합물은 유사한 반응에 의해 반응식 1a에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다. 핵심 중간체(A')는 이후 반응식 1에 이미 언급된 반응 순서에 의해 추가로 최종 생성물로 변형된다.
아실화된 화합물에 대해 추가적인 작용기 조작을 표준 방법에 의해 수행하여 화학식 I의 모든 화합물을 수득할 수 있다(예를 들어, 탈양성자화 및 친전자물과의 반응에 의한 말론산 위치의 작용화).
다르게는, 본 발명에 따르면, 화합물(B)은 또한 전술된 방법에 의해 N-보호된 p-하이드록시아닐린을 벤질계 할라이드로 알킬화하거나 N-보호된 p-하이드록시아닐린과 벤질계 알콜을 미츠노부-커플링함에 의해(반응식 2) 제조될 수 있다. 보호기(PG)는 예를 들어 N-Boc(N-tert.-부톡시카보닐) 또는 N-아세틸일 수 있다. 화합물(F)을 탈보호하여 중간체(B)를 수득한다.
명백히, 역전된 에터 및 티오에터 연결기를 갖는 화합물은 유사한 반응 순서에 의해, 방향족 잔기상의 치환-패턴을 역전시킴으로써 제조될 수 있다.
유형 D 또는 I-B의 화합물을 제조하는 다른 방법은 아릴스탄난(Lam et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3091), 아릴보로네이트(Lam et al., Synlett 2000, 5, 674; Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933) 또는 아릴 할라이드(Buchwald et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 7215)와 그의 상응하는 아민 또는 아마이드와의 교차-커플링 반응을 포함한다(반응식 3).
또한, 역전된 에터 및 티오에터 연결기를 갖는 화합물은 유사한 반응 순서에 의해 방향족 잔기상의 치환-패턴을 역전시킴에 의해 제조될 수 있다.
X가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-인 화합물(I)의 제조 가능성은 반응식 4로 도시된다. 표준 조건하에서 포스포르-일라이드와 방향족 알데하이드 사이의 비티그(Wittig)- 또는 비티그-호너(Horner) 반응으로 스티렌-유도체(G)가 수득된다. 상기 중간체는 중간체(H 또는 J)로 환원될 수 있다. 일반적으로, 화합물(G)을 베챔프(Bechamp)형 조건에 의해 환원시킴으로써 화합물(H)이 수득되며, 이후 이를 촉매 수소화에 의해 추가로 화합물(J)로 환원시킬 수 있다. 하셔(harsher) 수소화 조건을 사용하여, 화합물(G)을 1단계로 환원시켜 화합물(J)을 수득할 수 있다. 화합물(H 또는 J)을 이후 반응식 1에 도시된 방법에 의해 처리하여 최종 생성물(I)을 수득한다. 유형(G)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 스티렌-유도체의 질화를 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 이미 앞서 언급한 바와 같이, 모노아민 옥시다제 B 억제제이고 MAO-B 억제제가 유익할 수 있는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병에는 급성 및 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억력 결함이 있다. 치료가능한 신경계 장애는 예를 들면 신경계의 외상적 또는 만성적 퇴화 과정, 예를 들어 알쯔하이머병, 다른 유형의 치매, 최소 인지 손상 또는 파킨슨병이다. 다른 증상에는 정신의학적 질환, 예를 들면 우울증, 불안증, 공황 발작, 대인 공포증, 정신분열증, 음식 및 대사작용 장애, 예를 들면 비만을 포함하고, 알콜, 니코틴 및 다른 중독성 약물의 오용에 의해 유도된 금단 증후군의 예방 및 치료를 포함한다. 다른 치료가능한 증상은 리워드 결핍 증후군(설리반(G.M. Sullivan)의 국제특허출원 제 WO 01/34172 A2), 암 화학요법(보보타스(G. Bobotas)의 국제특허출원 제 WO 97/33572 A1 호) 또는 다발 경화증(해리스(R.Y. Harris)의 국제특허출원 제 WO 96/40095 A1) 및 다른 신경 염증성 질환의 치료에 의한 말초 신경병일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 알쯔하이머병 및 노인성 치매의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
본 발명의 약물학적 활성은 하기 방법을 사용하여 시험된다:
cDNA 인코딩 인간 MAO-A 및 MAO-B를 슐레거(E.J. Schlaeger) 및 크리스텐센(K. Christensen)(문헌[Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15:1-13, 1998])에 기술된 절차를 사용하여 일시적으로 EBNA 세포로 감염시켰다. 세포감염후, 0.5mM EGTA 및 0.5mM 페닐메탄설포닐 플로라이드를 함유한 20mM 트리스(Tris) HCl 완충액(pH 8.0)에서 폴리트론(Polytron) 균질기에 의해 세포를 균질화시켰다. 45,000 x g의 원심분리에 의해 세포막을 수득하고 0.5mM EGTA를 함유한 20mM 트리스 HCl 완충액(pH 8.0)으로의 두 단계의 세정 후 막을 상기 완충액에서 다시 현탁시킨 후 사용시까지 일정액들을 -80℃에서 저장시켰다.
문헌[M. Zhou and N. Panchuk-Voloshina, A One Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997]에 기술된 방법으로부터 개조된 분광 측광 분석법을 이용하여 MAO-A 및 MAO-B의 효소 활성을 96-웰-플레이트에서 분석하였다. 간단하게, 막 분취량을 0.1M 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4)에서 다양한 화합물 농도로 또는 화합물 없이 37℃에서 30분간 배양하였다. 이 후, 1 U/ml 호오스-라디시 퍼옥시다아제(로슈 바이오케미컬스사) 및 80μM N-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진(암플렉스 레드, 몰레큘라 프로브스사)과 함께 MAO 기질 타이라민의 첨가에 의해 효소 반응이 시작되었다. 추가로 샘플을 200㎕의 최종 부피로 37℃에서 30분간 배양시킨 후, 스펙트라맥스 플레이트 판독기(몰레큘라 디바이시스사)를 사용하여 570nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. MAO-A에 대해서는 10μM 클로르길린 또는 MAO-B에 대해서는 10μM L-데프레닐의 존재하에서 배경(비-특이) 흡광도를 측정하였다.
9개의 억제제 농도를 2벌로 사용하여 수득된 억제 곡선으로부터 이 데이터를 컴퓨터 프로그램을 사용하여 4 파리미터 로지스틱(logistic) 방정식에 대입하여 IC50값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 MAO-B 특이적 억제제이다. 상술된 분석에서 측정시 화학식 I의 화합물의 활성은 1000nM 이하, 전형적으로 100nM 이하, 이상적으로는 50nM 이하이다.
하기 표에는 바람직한 화합물의 몇몇 IC50값(nM)이 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면 약학 제제 형태의 약제으로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약 형태로 직장으로 또는 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이것의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염 등이 예컨대 정제, 제피 정제, 당의정 및 경질 젤라딘 캡슐에 대한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이나, 연질 젤라틴의 경우 활성 물질의 성질에 따라 담체를 일반적으로 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코즈 등이 있다. 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 아주반트가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 꼭 필요한 것은 아니다. 좌약에 대한 적합한 담체는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이것들은 또한 다른 약학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제 또한 본 발명의 대상이며, 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 필요에 따라 하나 이상의 치료학적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 혼합하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법 역시 본 발명의 대상이다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각 특정 경우에서 개별적인 요건에 따라 정해질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 대한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 상술된 모든 증상에 바람직하다. 따라서, 70kg의 체중을 갖는 성인의 일일 투여량은 1일당 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 1일당 7 내지 700mg이다.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위한 것이다. 이것들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 대표적인 것을 기술한 것이다.
실시예 1
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 1-(3-플루오로벤질옥시)-4-나이트로-벤젠
3-플루오로벤질계 알콜 5.04 g(40 mmol) 및 트리스-(다이옥사-3,6-헵틸)아민 1.29 g(4 mmol)의 혼합물을 수산화칼륨 2.47 g(44 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 4-플루오로-나이트로벤젠 5.55 g(44 mmol)을 적하 깔때기를 통해 서서히 첨가했다. 혼합물을 45분 동안 80℃에서 방치하고, 실온으로 냉각하고 물 약 75 ml로 희석했다. 에틸 아세테이트로 추출하고 2M 수성 염산으로 세척하여 누르스름한 유기 상을 수득하고, 이를 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 6.07 g(61%)을 수득했다. 황색 결정, mp=104-105℃.
b) 4-(3-플루오로-벤질옥스)-페닐아민
1-(3-플루오로벤질옥시)-4-나이트로-벤젠 3 g(12.1 mmol)을 메탄올 125 ml에 용해시켰다. 목탄상 5% Pt 150 mg을 첨가하고 정상압에서 약 17시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜 조질의 갈색이 도는 물질 2.51 g(95%)을 수득했다. MS: m/e=218.4 (M++H).
c) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
다이클로로메탄 2 ml중의 클로로카보닐-아세트산 메틸 에스터 242 mg(1.77 mmol)의 용액을 피리딘 7 ml중의 4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 350 mg(1.61 mmol)의 빙냉 용액에 적하했다. 이후 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 희석하고, 묽은 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 건조시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 표제 화합물 99 mg(19%)을 수득했다. 누르스름한 고체; MS: m/e=418.1 (M++H).
실시예 2
사이클로프로판-1,1-다이카복실산 아마이드[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아마이드
다이클로로메탄 10 ml중의 1-(아미노카보닐)-1-사이클로프로판-카복실산 126 mg(1 mmol) 및 4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 212 mg(1 mmol)(실시예 1b에서와 같이 제조함)의 용액을 0℃로 냉각하고 N-(-3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI) 206 mg(1.1 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시키고 묽은 시트르산으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 178 mg(56%)을 수득했다. 누르스름한 고체; MS: m/e=329.3 (M++H).
실시예 3
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터(실시예 1) 99 mg(0.31 mmol)를 테트라하이드로퓨란 0.5 ml 및 수성 수산화암모늄(25%) 1.0 ml의 혼합물에 용해시켰다. 반응 용기에 뚜껑을 씌우고 60℃에서 2.5시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발 건조시키고 물로 희석했다. 여과하여 표제 화합물 48 mg(51%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS: m/e=303.2 (M++H).
실시예 4
2-사이아노-N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(실시예 1b에서와 동일하게 제조) 및 사이아노아세트산으로부터 출발하여 제조했다. 메탄올로부터의 재결정화 후의 수율: 50%. mp=164-166℃의 무색 결정.
실시예 5
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-말론암산 메틸 에스터
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(실시예 1b에서와 같이 제조됨) 및 2-메틸-말론산 모노메틸 에스터(Nader et al., Chem. Ber. 1986, 119, 1196)로부터 출발하여 제조했다. 다이클로로메탄/메탄올 98:2로 플래쉬-크로마토그래피한 후의 수율: 40%. 무색 고체. Mp=119℃.
실시예 6
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-말론아마이드
표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 무색 고체. Mp=206℃.
실시예 7
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2,2-다이메틸-말론아마이드
a) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2,2-다이메틸-말론암산 에틸 에스터
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 2,2-다이메틸-말론산 모노에틸 에스터(Holmes et al., J. Amer Chem. Soc. 1984, 106, 2353)로부터 출발하여 제조했다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3으로 플래쉬-크로마토그래피한 후의 수율: 79%. 무색 오일. MS: m/e=359 (M+).
b) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2,2-다이메틸-말론아마이드
표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2,2-다이메틸-말론암산 에틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 무색 고체. MS: m/e=331.4 (M++H).
실시예 8
N-[3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠
메틸-에틸케톤 200 ml중의 2-플루오로-4-나이트로페놀 10.0 g(64 mmol), 3-플루오로벤질 브로마이드 130.24 g(70 mmol) 및 탄산칼륨 17.6 g(127 mmol)의 혼합물을 밤새 80°에서 가열했다. 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 증발시켰다. 다이에틸 에터/헥산으로부터 재결정화하여 약간 황색의 고체 12.68 g(75%)을 수득했다. MS: m/e=265.1 (M+).
b) 3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민
에틸 아세테이트 150 ml중의 3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠 12.68 g(47.8 mmol)을 목탄상 5% 백금 1.27 g으로 처리하고 6시간 동안 실온에서 정상압에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜 암갈색 오일 11.03 g(98%)을 수득했다. MS: m/e=235.1 (M+).
c) N-[3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 클로로카보닐-아세트산 메틸 에스터로부터 제조했다. 수율: 65%. 밝은 황색 고체. MS: m/e=336.2 (M++H).
실시예 9
N-[3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 N-[3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 밝은 황색 고체. MS: m/e=321.2 (M++H).
실시예 10
N-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 4-(4-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠
표제 화합물을 1-(3-플루오로벤질옥시)-4-나이트로-벤젠과 유사하게, 4-플루오로 나이트로벤젠 및 4-플루오로 벤질계 알콜로부터 출발하여 제조했다. 수율: 86% 약간 황색의 고체. Mp.=124-126°.
b) 4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민
4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민과 유사하게, 4-(4-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율: 100%(약간 적색의 고체). MS: m/e=218.2 (M++H).
c) N-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 클로로카보닐-아세트산 메틸 에스터로부터 제조했다. 수율: 75%. 무색 고체. MS: m/e=318.2 (M++H).
실시예 11
N-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 N-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율: 80%. 무색 고체. MS: m/e=303.2 (M++H).
실시예 12
N-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-나이트로벤젠
1-(3-플루오로벤질옥시)-4-나이트로-벤젠과 유사하게, 4-플루오로 나이트로벤젠 및 4-트라이플루오로메틸 벤질계 알콜로부터 출발하여 제조했다. 메탄올로부터 재결정화한 후의 수율: 82% 갈색이 도는 고체. Mp=80.5-81.5℃.
b) 4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐아민
4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민과 유사하게, 4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-나이트로벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율: 98% 약간 황색의 고체. MS: m/e=268.3 (M++H).
c) N-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐아민 및 클로로카보닐-아세트산 메틸 에스터로부터 제조했다. 수율: 71%. 무색 고체. MS: m/e=368.1 (M++H).
실시예 13
N-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 N-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=65%. 무색 고체. MS: m/e=353.1 (M++H).
실시예 14
N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠
3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠과 유사하게, 3-플루오로-4-나이트로페놀 및 3-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여 제조했다. 다이에틸 에터/헥산으로부터의 재결정화 후의 수율: 100%(백색 고체). MS: m/e=265.0 (M+).
b) 2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민
표제 화합물을 3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민과 유사하게 2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율: 98% 암갈색 오일. MS: m/e 235.0 (M+).
c) N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 클로로카보닐-아세트산 메틸 에스터로부터 제조했다. 수율: 47%. 갈색이 도는 고체. MS: m/e=336.1 (M++H).
실시예 15
N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
표제 화합물을 실시예 3과 N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 유사하게 제조했다. 수율=87%. 약간 황색의 고체. MS: m/e=321.3 (M++H).
실시예 16
N-[4-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 1-나이트로-4-(3-플루오로-페녹시메틸)-벤젠
테트라하이드로퓨란 30 ml중의 4-나이트로벤질계 알콜 2.0 g(13 mmol) 및 트라이페닐포스핀 3.60 g(13.7 mmol)의 용액을 3-플루오로페놀 1.54 g(13.7 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 다이에틸-아자-다이카복실레이트 2.39 g(13.7 mmol)을 서서히 첨가했다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 테트라하이드로퓨란을 증발시키고, 오일상 잔사를 다이에틸 에터로 저작하고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:9)하여 표제 화합물 2.52 g(78%)을 약간 황색의 고체로서 수득했다. MS: m/e=247.1 (M++H).
b) 4-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐아민
메탄올 40 ml중의 1-나이트로-4-(3-플루오로-페녹시메틸)-벤젠 1.0 g(4 mmol)을 목탄상 5% 백금 0.25 g으로 처리하고 1시간 동안 실온 및 정상압에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜 조질 표제 화합물 0.98 g을 황색 오일로서 수득했다. MS: m/e 218.3 (M++H).
c) N-[4-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
조질 4-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐아민 211 mg(1 mmol)을 다이클로로메탄 3 ml에 용해시켰다. 트라이에틸아민 110 mg(1.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각했다. 이후 메틸 말론일 클로라이드 132 mg(1 mmol)을 적하했다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 빙욕에서 교반한 후, 45분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 시트르산으로 산성화시키고 다이클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기 상은 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하여 표제 화합물 98 mg(32%)을 무색 고체로서 수득했다. MS: m/e=318.2 (M++H).
실시예 17
N-[4-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-말론아마이드
표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 N-[4-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=37%. 무색 고체. MS: m/e=303.2 (M++H).
실시예 18
사이클로프로판-1,1-다이카복실산 아마이드 [4-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐]-아마이드
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 4-(3-플루오로-페녹시메틸)-페닐아민 및 1-(아미노카보닐)-1-사이클로프로판-카복실산으로부터 제조했다 . 수율=42%. 무색 고체. MS: m/e=329.3 (M++H).
실시예 19
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-메톡시-말론암산 메틸 에스터
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 2-메톡시-말론산 모노메틸 에스터(Swan et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1985; 1757-1766)로부터 제조했다. 수율=41%. 무색 고체. MS: m/e=348.2 (M++H).
실시예 20
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 4-(3-플루오로-벤질옥시)-1-나이트로-2-트라이플루오로메틸-벤젠
실시예 8과 유사하게 4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)-페놀 및 3-플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 수율=85%. 누르스름한 고체. MS (ISP): m/e=333.2 (M++NH4).
b) 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-트라이플루오로메틸-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 4-(3-플루오로-벤질옥시)-1-나이트로-2-트라이플루오로메틸-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율=93%. 약간 황색의 오일. MS: m/e=286.1 (M++H).
c) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-말론암산 메틸 에스터
4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-트라이플루오로메틸-페닐아민 0.515 g(1.8 mmol)을 에틸 아세테이트 20 ml에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 0.38 g(4.51 mmol)을 첨가하고 혼합물을 빙욕에서 냉각했다. 에틸 아세테이트 5 ml에 용해된 메틸 말론일 클로라이드 0.27 g(2.0 mmol)을 약 15분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 2M 수성 염산 10 ml를 첨가하고, 유기 층을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 약간 황색의 고체를 수득하고 이를 메탄올로부터 재결정화했다. 무색 고체, 수율=58%. MS: m/e 386.1 (M++H).
실시예 21
N-[2,5-다이플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
a) 1,4-다이플루오로-2-(3-플루오로-벤질옥시)-5-나이트로-벤젠
실시예 1a)와 유사하게 2,4,5-트라이플루오로나이트로벤젠 및 3-플루오로-벤질계 알콜로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=55%. MS: m/e=283.1 (M+).
b) 2,5-다이플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 1,4-다이플루오로-2-(3-플루오로-벤질옥시)-5-나이트로-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율=96%. 갈색 고체. MS: m/e=253.2 (M+).
c) N-[2,5-다이플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 2,5-다이플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 회색을 띤 고체. 수율=73%. MS: m/e=354.1 (M++H).
d) N-[2,5-다이플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 N-[2,5-다이플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=56%. 무색 고체. MS: m/e=339.3 (M++H).
실시예 22
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-N-메틸-말론암산 메틸 에스터
a) [4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-메틸-아민
아세트산 무수물 0.855 g(8.4 mmol)을 0°로 냉각하고 아세트산 0.475 g(10.3 mmol)을 적하했다. 이후 반응 혼합물을 55°로 2시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 건조 테트라하이드로퓨란 0.5 ml로 희석했다. 테트라하이드로퓨란 2 ml중의 4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 0.7 g(3.2 mmol)의 용액을 실온에서 적하하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 증발시켜 고체를 수득하고 이를 테트라하이드로퓨란 2 ml에 다시 용해시키고 0°로 냉각했다. 보레인-메틸 설파이드 착물 0.64 g(8.1 mmol)을 교반 및 냉각하면서 서서히 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 0°에서 교반하고 2시간 동안 실온에서 교반했다. 메탄올 5 ml를 첨가한 후, 교반을 1시간 동안 수행했다. 혼합물을 1M 수성 염산 10 ml로 처리하고 밤새 교반했다. 유기 용매를 진공하에 제거하고 탄산칼륨을 첨가하여 수성 상을 pH=10으로 조정했다. 다이에틸 에터로 추출하고, 건조시키고 증발시켜 무색 고체 0.57 g(76%)을 수득했다. MS: m/e=232.2 (M++H).
b) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-N-메틸-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 [4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-메틸-아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 누르스름한 오일. 수율=70%. MS: m/e=332.3 (M++H).
실시예 23
N-[4-(3-플루오로-벤질설판일)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 1-플루오로-3-(4-나이트로페닐설판일)메틸-벤젠
실시예 8과 유사하게 4-나이트로티오페놀 및 3-플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 누르스름한 고체. 수율=54%.
b) 4-(3-플루오로-벤질설판일)-페닐아민
1-플루오로-3-(4-나이트로페닐설판일메틸)-벤젠 1.75 g (6.7 mmol) 및 철-분말 5.55 g(100 mmol)을 물 35 ml 및 아세트산 0.2 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 밤새 90°로 가열한 후, 냉각하고 포화 탄산나트륨 용액으로 처리했다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 수회 세척하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기 상을 건조시키고 증발시켜 누르스름한 왁스상 고체 1.18 g(76%)을 수득했다. MS: m/e=234.3 (M++H).
c) N-[4-(3-플루오로-벤질설판일)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-(3-플루오로-벤질설판일)-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 누르스름한 고체. 수율=64%. MS: m/e=334.2 (M++H).
실시예 24
N-[4-(3-플루오로-벤질설판일)-페닐]-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-[4-(3-플루오로-벤질설판일)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=47%. 무색 고체. MS: m/e=319.3 (M++H).
실시예 25
N-[4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 2,4-다이플루오로-1-(4-나이트로-페녹시메틸)-벤젠
실시예 8과 유사하게 4-나이트로페놀 및 2,4-다이플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=86%. MS: m/e=265.1 (M+).
b) 4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 2,4-다이플루오로-1-(4-나이트로-페녹시메틸)-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율=99%. 갈색 고체. MS: m/e=235.1 (M+).
c) N-[4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=99%. MS: m/e=336.2 (M++H).
실시예 26
N-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 1-플루오로-2-(4-나이트로페녹시)-메틸-벤젠
실시예 8과 유사하게 4-나이트로페놀 및 2-플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=74%. MS: m/e=247.1 (M+).
b) 4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 1-플루오로-2-(4-나이트로페녹시)-메틸-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율=99%. 갈색 오일. MS: m/e=217.2 (M+).
c) N-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=70%. MS: m/e=318.2 (M++H).
실시예 27
N-[4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 1,2,4-트라이플루오로-5-(4-나이트로-페녹시메틸)-벤젠
실시예 8과 유사하게 4-나이트로페놀 및 2,4,5-트라이플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=92%. MS: m/e=283.0 (M+).
b) 4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 1,2,4-트라이플루오로-5-(4-나이트로-페녹시메틸)-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율=97%. 약간 적색의 고체. MS: m/e=254.1 (M++H).
c) N-[4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=91%. MS: m/e=352.2 (M+-H).
실시예 28
N-[4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-[4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=49%. 무색 고체. MS: m/e=321.1 (M++H).
실시예 29
N-[4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-[4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=52%. 무색 고체. MS: m/e 339.2 (M++H).
실시예 30
N-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=30%. 무색 고체. MS: m/e=303.2 (M++H).
실시예 31
N-{4-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-말론아마이드
a) 1-플루오로-3-(1-(4-나이트로페녹시)-에틸)-벤젠
실시예 16a)와 유사하게 1-(3-플루오로-페닐)-에탄올(Balasubramanian et al., Synth. Commun., 1994, 24 (8), 1049) 및 4-나이트로페놀로부터 제조했다. 황색 오일. 수율=77%. MS: m/e=261.2 (M+).
b) 4-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시l-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 1-플루오로-3-(1-(4-나이트로페녹시)-에틸)-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 수율=95%. 누르스름한 오일. MS: m/e=232.2 (M++H).
c) N-{4-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 누르스름한 고체. 수율=30%. MS: m/e=332.4 (M++H).
d) N-{4-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-{4-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐}-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=55%. 무색 고체. MS: m/e=317.3 (M++H).
실시예 32
N-(4-벤질옥시-페닐)-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-벤질옥시아닐린 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 누르스름한 고체. 수율=62%. MS: m/e=300.2 (M++H).
실시예 33
N-(4-벤질옥시-페닐)-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-(4-벤질옥시-페닐)-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=85%. 무색 고체. MS: m/e=285.1 (M++H).
실시예 34
N-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
a) N-(4-하이드록시-페닐)-말론아마이드
메탄올 150 ml중의 N-(4-벤질옥시-페닐)-말론아마이드 6.0 g(18.5 mmol)의 현탁액을 목탄상 5% 팔라듐 0.8 g으로 처리했다. 실온 및 정상압에서 밤새 수소화를 수행했다. 이후 반응 혼합물을 환류시키고 고온으로 여과했다. 여액을 냉각하여 표제 화합물 3.56 g(99%)을 무색 고체로서 수득했다. MS: m/e=285.1 (M++H).
b) N-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
실시예 8과 유사하게 N-(4-하이드록시-페닐)-말론아마이드 및 4-클로로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=18%. MS: m/e=319.1 (M++H).
실시예 35
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-하이드라지노카보닐-아세트아마이드
메탄올 7 ml중의 N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 0.35 g(1.1 mmol)의 현탁액을 하이드라진 하이드레이트 83 mg(1.7 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 하이드라진 하이드레이트 300 mg(6 mmol)의 또 하나의 분량을 첨가하고 환류를 다시 8시간 동안 수행했다. 혼합물을 냉각하고 냉장고에서 밤새 방치했다. 침전물을 여과하고 메탄올로부터 재결정화하여 더러운, 무색 바늘 0.043 g(12%)을 수득했다. MS: m/e=318.3 (M++H).
실시예 36
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-N'-하이드록시-말론아마이드
나트륨 0.23 g(10 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시켜 나트륨 메틸레이트의 용액을 제조했다. 이 용액을 0°로 냉각하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.25 g(5 mmol)을 첨가한 후, N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 0.317 g(1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물 25 ml로 희석하고 시트르산을 첨가하여 pH=3으로 산성화했다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 무색 고체 0.123 mg(39%)을 수득했다. MS: m/e=319.3 (M++H).
실시예 37
2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-말론산 다이메틸 에스터
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 0.15 g(0.47 mmol)을 테트라하이드로퓨란 7 ml에 용해시키고 0°로 냉각했다. 나트륨 하이드라이드(오일중 55 내지 65%) 38 mg (1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반했다. 0°로 냉각한 후 테트라하이드로퓨란 0.5 ml중의 메틸 클로로포메이트 56 mg(0.6 mmol)의 용액을 주사기로 서서히 첨가했다. 누르스름한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 약 40 ml로 처리하고, 시트르산을 첨가하여 pH=3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 황색 검 212 mg을 수득했다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)하여 약간 황색의 고체 62 mg(35%)을 수득했다. MS: m/e=376.3 (M++H).
실시예 38
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-하이드록시-페닐]-말론아마이드
a) 3-(3-플루오로-벤질옥시)-페놀
실시예 8과 유사하게 레소시놀 및 3-플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 오일. 수율=7%. MS: m/e=218.1 (M+).
b) 5-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-페놀
3-(3-플루오로-벤질옥시)-페놀 1.0 g (5 mmol)을 아세트산 10 ml에 용해시키고 10°로 냉각했다. 65% 질산 0.44 g(5 mmol)을 아세트산 10 ml에 용해시키고 상기 용액에 서서히 첨가했다. 착색된 혼합물을 15분 동안 10°에서 교반하고 2시간 동안 실온에서 교반했다. 물 50 ml를 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 98:2)하여 목적하는 생성물 0.38 g(32%)을 황색 고체로서 수득했다. MS: m/e=262.1 (M+-H).
c) 2-아미노-5-(3-플루오로-벤질옥시)-페놀
실시예 8b)와 유사하게 5-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-페놀의 수소화에 의해 제조했다. 수율=95%. 회색이 도는 고체. MS: m/e=234.3 (M++H).
d) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-하이드록시-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 2-아미노-5-(3-플루오로-벤질옥시)-페놀 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 누르스름한 고체. 수율=90%. MS: m/e=334.3 (M++H).
e) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-하이드록시-페닐]-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-하이드록시-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 수산화암모늄으로부터 제조했다. 수율=23%. 무색 고체. MS: m/e=319.4 (M++H).
실시예 39
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2,5-다이메틸-1H-피롤
건조 톨루엔중의 2-플루오로-4-요오도아닐린(25.3 g, 107 mmol), 아세톤일아세톤(14.9 g, 131 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(203 mg, 1 mmol)의 용액을 환류하에 1시간 동안 딘-스타크(Dean-Stark) 탭과 함께 가열했다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 탄산수소나트륨(포화)에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 목탄과 함께 비등시켰다. 여과하여 목탄을 제거한 후 증발시켜 표제 화합물(33.2 g, 98%)을 밝은 갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e=315.1 (M++H).
b) 1-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2,5-다이메틸-1H-피롤
톨루엔(52 mL)중의 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2,5-다이메틸-1H-피롤(33.18 g, 105 mmol), 4-플루오로벤질알콜(26.6 g, 211 mmol), 탄산세슘(68.6 g, 211 mmol), 요오드화구리(I)(2.0 g, 11 mmol) 및 1,10-페난트롤린(3.8 g, 21 mmol)의 용액을 오토클레이트에서 100℃에서 48시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 수산화나트륨(1N)에 부었다. 생성된 혼합물을 톨루엔으로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 비등하는 헥산으로 저작하여 표제 화합물(24.7 g, 75%)을 밝은 갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e 314.1 (M++H).
c) 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드
물(125 mL)중의 1-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2,5-다이메틸-1H-피롤(23.7 g, 76 mmol), 수산화칼륨(8.5 g, 151 mmol), 하이드록실아민 HCl(62.5 g, 899 mmol) 및 프로판-2-올(250 mL)의 용액을 100℃에서 36시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, 다이에틸 에터로 추출했다. 이후 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 생성된 용액을 다이에틸에터중 HCl로 희석했다. 이후 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물(15.2 g, 74%)을 밝은 갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e=236.0 (M+-Cl).
d) N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드로부터 제조했다. 밝은 황색 고체. 수율=95%. MS: m/e=236.2 (M++H).
다르게는 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드는 다음과 같이 제조될 수 있다.
e) 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠
탄산칼륨(5.3 g, 38 mmol)을 함유하는 아세톤(50 mL)중의 3-플루오로-4-나이트로페놀(5.0 g, 32 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드(6.3 g, 33 mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물(7.3 g, 86%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS: m/e=265.1 (M++H).
f) 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(160 mL)중의 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-나이트로벤젠(7.3 g, 27 mmol)의 용액을 Pt/C(5%, 1.1 g)의 존재하에 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 이후 혼합물을 여과하고 다이에틸에터중 HCl을 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물(7.3 g, 99%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e=236.2 (M+-Cl).
실시예 40
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
THF(1.0 ml)중의 N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터(150 mg, 0.45 mmol) 및 수산화암모늄(2.0 mL)의 용액을 밀봉된 관에서 55℃로 6시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 증발시키고 표제 화합물(60 mg, 42%)을 다이에틸에터로부터 저작하여 정제했다. MS: m/e=321.2 (M++H).
실시예 41
N-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-나이트로벤젠
실시예 39e에 대해 기술된 바와 같이, 3-플루오로-4-나이트로페놀(5 g, 32 mmol)을 표제 화합물(12.2 g, 99%)[4-플루오로벤질 브로마이드 대신 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드(10.3 g, 33 mmol) 사용]로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=383.0 (M+).
b) 4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐아민 (1:1) 하이드로클로라이드
실시예 39f에 대해 기술된 바와 같이, 4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-나이트로벤젠(12.2 g, 32 mmol)을 표제 화합물(8.3 g, 66%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 핑크색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=388.2 (M+-H).
c) N-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 39d에 대해 기술된 바와 같이, 4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(500 mg, 1 mmol)를 표제 화합물(590 mg, 92%)로 전환시켰으며, 이는 회색을 띤 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=454.2 (M++H).
실시예 42
N-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-말론아마이드
실시예 40에 대해 기술된 바와 같이, N-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-말론암산 메틸 에스터(250 mg, 0.56 mmol)을 표제 화합물(84 mg, 35%)로 전환시켰으며, 이는 실리카겔 상에서 DCM:MeOH(9:1)로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=439.2 (M++H).
실시예 43
N-[2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-나이트로벤젠
실시예 39e에 대해 기술된 바와 같이, 3-플루오로-4-나이트로페놀(5 g, 32 mmol)을 표제 화합물(9.9 g, 99%)로 전환시켰으며[4-플루오로벤질 브로마이드 대신 3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드(8.0 g, 33 mmol) 사용] 이는 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=315.0 (M+).
b) 2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드
실시예 39f에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-나이트로벤젠(4.9 g, 15 mmol)을 표제 화합물(3.0 g, 60%)로 전환시켰으며, 이는 회색 고체로서 수득되었다.
c) N-[2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 39d에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(500 mg, 1 mmol)를 표제 화합물(700 mg, 98%)로 전환시켰으며 이는 회색을 띤 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e 386.2 (M++H).
실시예 44
N-[2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
실시예 40에 대해 기술된 바와 같이, N-[2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터(250 mg, 0.65 mmol)를 표제 화합물(94 mg, 39%)로 전환시켰으며, 이는 실리카겔상에서 DCM:MeOH(9:1)로 용출시키는 크로마토그래피에 의한 정제 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=371.2 (M++H).
실시예 45
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 1-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메톡시-4-나이트로-벤젠
실시예 8과 유사하게 4-나이트로구아이아콜 및 3-플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 오일. 수율=74%. MS: m/e=277.1 (M+).
b) 4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 1-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메톡시-4-나이트로-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 조질 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
c) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 누르스름한 고체. 수율=89%. MS: m/e 348.2 (M++H).
실시예 46
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 메탄올중 7M 암모니아로부터 제조했다. 수율=71%. 무색 고체. MS: m/e=333.0 (M++H).
실시예 47
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 1-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-나이트로-벤젠
실시예 8과 유사하게 2-메틸-4-나이트로페놀 및 3-플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 오일. 수율=62%. MS: m/e=261.1 (M+).
b) 4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 1-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-나이트로-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 조질 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
c) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=98%. MS: m/e 332.0 (M++H).
실시예 48
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 메탄올중 7M 암모니아로부터 제조했다. 수율=60%. 무색 고체. MS: m/e=317.0 (M++H).
실시예 49
N-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 2-클로로-1-(3-플루오로-벤질옥시)-4-나이트로-벤젠
실시예 8과 유사하게 2-클로로-4-나이트로페놀 및 3-플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=84%. MS: m/e=281.0 (M+).
b) 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민
실시예 8b)와 유사하게 2-클로로-1-(3-플루오로-벤질옥시)-4-나이트로-벤젠의 수소화에 의해 제조했다. 조질 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
c) N-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=78%. MS: m/e 352.1(M++H).
실시예 50
N-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터 및 메탄올중 7M 암모니아로부터 제조했다. 수율=100%. 무색 고체. MS: m/e=337.1 (M++H).
실시예 51
사이클로프로판-1,1-다이카복실산 아마이드 [2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아마이드
DCM(7 mL)중의 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(272 mg, 1 mmol), 1-카복시사이클로프로판카복사마이드(129 mg, 1 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 211 mg, 1.1 mmol) 및 트라이에틸아민(111 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 DCM으로 추출했다. 이후 조합된 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(130 mg, 38%)을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트: 헵탄(1:1 to 3:1)으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제한 후 밝은 갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e=347.0 (M++H).
실시예 52
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2,2-다이메틸-말론암산 메틸 에스터
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터(335 mg, 1 mmol), 나트륨 하이드라이드(55%, 873 mg, 2 mmol) 및 요오도메탄(213 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 조합된 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(83 mg, 23%)을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트: 헵탄(1:1 - 3:1)으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제한 후 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS: m/e=364.1 (M++H).
실시예 53
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 에틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드로부터 제조했다[메틸말론일 클로라이드 대신 에틸말론일 클로라이드를 사용하여]. 밝은 황색 고체. 수율=84%. MS: m/e=350.3 (M++H).
실시예 54
N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-포밀-페닐]-말론암산 메틸 에스터
a) 2-(3-플루오로-벤질옥시)-5-나이트로-벤즈알데하이드
실시예 8과 유사하게 2-하이드록시-5-나이트로벤즈알데하이드 및 3-플루오로-벤질브로마이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=95%. MS: m/e=275.1 (M+).
b) 5-아미노-2-(3-플루오로-벤질옥시)-벤즈알데하이드
실시예 8b)와 유사하게 2-(3-플루오로-벤질옥시)-5-나이트로-벤즈알데하이드의 수소화에 의해 제조했다. 조질 반응 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
c) N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-포밀-페닐]-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 5-아미노-2-(3-플루오로-벤질옥시)-벤즈알데하이드 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=3%. MS: m/e 344.1 (M+-H).
실시예 55
2-에틸-N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드
에탄올 5 ml중에 나트륨 46 mg(2 mmol)을 용해시켜 나트륨 에탄올레이트의 용액을 제조했다. N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드 302 mg(1 mmol)을 첨가한 후, 에틸 요오다이드 343 mg(2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 가수분해하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메탄/메탄올)하여 무색 고체 45 mg(14%)을 수득했다. MS: m/e 331.3 (M++H).
실시예 56
N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
a) (4-나이트로-벤질)-포스폰산 다이에틸 에스터
4-나이트로벤질브로마이드 10 g(46.3 mmol) 및 트라이에틸 포스파이트 10.03 g(60.3 mmol)을 다이메틸폼아마이드 25 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 155℃에서 1.5시간 동안 유지시키고, 물 20 ml로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다.
유기 상을 건조시키고 농축하여 조질 표제 화합물 8.35 g(66%)을 수득했다. MS: m/e=274.1 (M++H).
b) 4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-1-나이트로-벤젠
나트륨 하이드라이드 2.63 g를 다이메틸폼아마이드 50 ml에 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 (4-나이트로-벤질)-포스폰산 다이에틸 에스터 16 g(58.6 mmol)을 분량으로 첨가했다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, -10°로 냉각했다. 다이메틸폼아마이드 10 ml중의 4-플루오로-벤즈알데하이드 6.09 g(50 mmol)의 용액을 혼합물에 -10°에서 서서히 첨가했다. 실온에서 45분 동안 교반한 후 물 250 ml를 첨가하여 침전물을 수득하고 이를 여과하고 에탄올/물 85:15로부터 재결정화하여 황색 고체 10.81 g(91%)을 수득했다. MS: m/e=243.1 (M+).
c) 4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐아민
에탄올 250 ml중의 4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-1-나이트로-벤젠 7.3 g(30 mmol)의 용액을 수성 25% 염산 80 ml로 처리했다. 혼합물을 110℃로 가열하고 주석 5 g(42 mmol)을 분량으로 첨가했다. 3시간 동안 110℃에서 교반한 후 현탁액을 실온으로 냉각하고, 수성 수산화나트륨을 첨가하여 중화시키고 다이클로로메탄으로 3회 추출했다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 무색 고체 5.46 g(85%)을 수득했다. MS: m/e=214.2 (M++H).
d) N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=97%. MS: m/e 314.0 (M++H).
실시예 57
N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터 및 메탄올중 7M 암모니아로부터 제조했다. 수율=89%. 무색 고체. MS: m/e=299.2 (M++H).
실시예 58
N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
a) 4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-1-나이트로-벤젠
실시예 56b)와 유사하게 (4-나이트로-벤질)-포스폰산 다이에틸 에스터 및 3-플루오로-벤즈알데하이드로부터 제조했다. 황색 고체. 수율=82%. MS: m/e=243.0 (M+).
b) 4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐아민
4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-1-나이트로-벤젠 2.41 g(10 mmol)을 에틸 아세테이트 25 ml에 용해시키고 목탄산 5% 백금 240 mg으로 처리했다. 실온 및 정상업에서 4시간 동안 수소화를 수행했다. 촉매를 여과하고 여액을 농축했다. 잔사를 다이에틸 에터/헵탄으로부터 결정화하여 오렌지색 고체 1.32 g(62%)을 수득했다. MS: m/e=213.1 (M+).
c) N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=99%. MS: m/e 313.9 (M++H).
실시예 59
N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터 및 메탄올중 7M 암모니아로부터 제조했다. 수율=68%. 무색 고체. MS: m/e=299.2 (M++H).
실시예 60
N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
a) 4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페닐아민
4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐아민 3.46 g을 테트라하이드로퓨란 100 ml에 용해시키고, 목탄상 10% 팔라듐 350 mg으로 처리하고 실온 및 정상압에서 약 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 농축하여 황색 고체 3.46 g(99%)을 수득했다. MS: m/e=216.9 (M++H).
b) N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=99%. MS: m/e 316.0 (M++H).
실시예 61
N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-말론암산 메틸 에스터 및 메탄올중 7M 암모니아로부터 제조했다. 수율=94%. 무색 고체. MS: m/e=301.1 (M++H).
실시예 62
N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
a) [2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-페닐아민
실시예 60b)와 유사하게 4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐아민의 수소화에 의해 제조했다. 황색 고체. 수율=100%. MS: m/e=215.1 (M+).
b) N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=95%. MS: m/e 316.0 (M++H).
실시예 63
N-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
a) 4-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-페닐아민
실시예 56b)와 유사하게 (4-나이트로-벤질)-포스폰산 다이에틸 에스터 및 4-메톡시-벤즈알데하이드로부터 제조했다. 황색 고체. 수율=69%. MS: m/e=225.9 (M+).
b) N-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=66%. MS: m/e 326.1 (M++H).
실시예 64
N-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
a) 4-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-1-나이트로-벤젠
실시예 56b)와 유사하게 (4-나이트로-벤질)-포스폰산 다이에틸 에스터 및 4-클로로-벤즈알데하이드로부터 제조했다. 황색 고체. 수율=95%. MS: m/e=259.1 (M+).
b) 4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐아민
에틸 아세테이트 100 ml중의 4-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-1-나이트로-벤젠 5.0 g(19.2 mmol)의 용액을 목탄상 5% 백금 200 mg으로 처리했다. 실온 및 정상압에서 밤새 수소화를 수행했다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 약간 황색의 고체 3.17 g(71%)을 수득했다. MS: m/e=231.9 (M++H).
c) N-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐}-말론암산 메틸 에스터
실시예 20c)와 유사하게 4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐아민 및 메틸 말론일 클로라이드로부터 제조했다. 무색 고체. 수율=99%. MS: m/e 332.1 (M++H).
실시예 65
N-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐}-말론아마이드
실시예 3과 유사하게 N-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페닐}-말론암산 메틸 에스터 및 메탄올중 7M 암모니아로부터 제조했다. 수율=65%. 무색 고체. MS: m/e=317.1 (M++H).
실시예 66
2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드 (1:1) 하이드로클로라이드
a) {[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-메틸}-카밤산 Tert-부틸 에스터
에틸 아세테이트(6 mL)중의 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(272 mg, 1 mmol), Boc-글라이신(263 mg, 1.5 mmol), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(206 mg, 1 mmol) 및 피리딘(127 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(포화)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 조합된 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 여과하고 증발시켜 표제 화합물(180 mg, 46%)을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트: 헵탄(1:1 - 4:1)으로 용출시키는 크로마토그래피 후에 밝은 갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e=393.1 (M++H).
b) 2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드(1:1) 하이드로클로라이드
HCl 다이옥세인(4 M, 3 mL)중의 {[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-메틸}-카밤산 tert-부틸 에스터(148 mg, 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물(112 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e=293.1 (M+-Cl).
실시예 67
(R)-2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-프로피온아마이드
실시예 66a 및 66b에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(200 mg, 0.7 mmol)를 표제 화합물(127 mg, 39%)로 전환시켰으며[Boc-글라이신 대신 Boc-D-Ala-OH 사용], 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e 307.0 (M+-Cl).
실시예 68
2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-프로피온아마이드
실시예 66a 및 66b에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(200 mg, 0.7 mmol)를 표제 화합물(41 mg, 15%)로 전환시켰으며[Boc-글라이신 대신 Boc-DL-Ala-OH 사용] 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=306.9 (M++H).
실시예 69
1-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-2S-메틸-프로필-암모늄; 클로라이드
실시예 66a 및 66b에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(200 mg, 0.7 mmol)를 표제 화합물(47 mg, 12%)로 전환시켰으며[Boc-글라이신 대신 Boc-L-발린 사용] 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=335.2 (M+-+H).
실시예 70
2-아세틸아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드
2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드(1:1) 하이드로클로라이드(50 mg, 0.15 mmol), 아세틸 클로라이드(14.4 mg, 0.18 mmol), 트라이에틸아민(31 mg, 0.30 mmol)의 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 물로 희석하고 혼합물을 DCM으로 추출했다. 이후 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(50 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e 335.2 (M++H).
실시예 71
(R)-2-아세틸아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-프로피온아마이드
실시예 70에 대해 기술된 바와 같이, (R)-2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-프로피온아마이드(50 mg, 0.15 mmol)를 표제 화합물(43 mg, 76%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=349.4 (M++H).
실시예 72
N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-포밀아미노-아세트아마이드
단계 1: 아세트산 무수물(40 mg, 0.39 mmol) 및 폼산(22 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반한 후 60℃로 1시간 동안 가열했다. 단계 2: 상기 시간 동안, 2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드(1:1) 하이드로클로라이드(50 mg, 0.15 mmol)를 DCM 및 탄산수소나트륨(포화)으로 추출하고 유기 층을 증발시켰다. 이후 건조 THF(0.5 mL)중의 아세트산 포름산 무수물의 혼합물(단계 1)을 건조 THF(1 mL)중의 아민(단계 2)의 용액에 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물(44.1 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e=321.1 (M++H).
실시예 73
(R)-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-포밀아미노-프로피온아마이드
실시예 72에 대해 기술된 바와 같이, (R)-2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-프로피온아마이드(50 mg, 0.15 mmol)를 표제 화합물(16 mg, 30%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=333.1 (M+-H).
실시예 74
2-아미노-N-2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드 하이드로클로라이드 (1:1)
실시예 66a 및 66b에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(500 mg, 2.1 mmol)를 표제 화합물(300 mg, 44%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e 293.1 (M+-Cl).
실시예 75
2-아세틸아미노-N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드
실시예 70에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(150 mg, 0.45 mmol)를 표제 화합물(127 mg, 84%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=335.2 (M++H).
실시예 76
N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-포밀아미노-아세트아마이드
실시예 72에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(133 mg, 0.4 mmol)를 표제 화합물(115 mg, 89%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=321.1 (M++H).
실시예 77
2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드(1:1) 하이드로클로라이드
실시예 66a 및 66b에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(600 mg, 2.1 mmol)를 표제 화합물(155 mg, 20%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=343.1 (M+-Cl).
실시예 78
2-아세틸아미노-N-[2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드
실시예 70에 대해 기술된 바와 같이, 2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(120 mg, 0.32 mmol)를 표제 화합물(119 mg, 98%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e 385.2 (M++H).
실시예 79
2-아미노-N-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드(1:1) 하이드로클로라이드
실시예 66a 및 66b에 대해 기술된 바와 같이, 4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(500 mg, 1.4 mmol)를 표제 화합물(180 mg, 30%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e 411.2 (M+-Cl).
실시예 80
2-아세틸아미노-N-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-아세트아마이드
실시예 70에 대해 기술된 바와 같이, 4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐아민(1:1) 하이드로클로라이드(130 mg, 0.29 mmol)를 표제 화합물(107 mg, 81%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e=453.2 (M++H).
실시예 81
2-아미노-N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드; 하이드로클로라이드
a) {[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-메틸}-카밤산 Tert-부틸 에스터
4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민 0.345 g(1.59 mmol) 및 N-tert-부틸옥시글라이신 0.278 g(1.59 mmol)의 혼합물을 에틸 아세테이트 10 ml에 용해시키고, 0°로 냉각하고 N,N'-다이사이클로헥실카바다이이미드 0.328 g(1.59 mmol)을 한번에 첨가했다. 생성된 슬러리를 추가로 3시간 동안 실온에서 교반하고 여과했다. 여액을 포화 탄산나트륨 용액으로 3회 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 다이에틸에터 20 ml로 저작하여 표제 화합물 0.353 g(59%)을 무색 고체루서 수득했다. MS: m/e=375.4 (M++H).
b) 2-아미노-N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드; 하이드로클로라이드
다이에틸 에터 1 ml중의 {[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐카바모일]-메틸}-카밤산 tert-부틸 에스터 0.166 g(0.44 mmol)의 슬러리를 기체상 염산의 다이에틸 에터중의 포화 용액 3 ml로 처리했다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 물에 붓고 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화했다. 에틸 아세테이트로 추출하여 누르스름한 고체를 수득하고 이를 다이에틸 에터 약 1 ml에 용해시키고 기체상 염산의 다이에틸 에터중의 포화 용액 몇 방울로 처리했다. 침전물을 여과하여 무색 고체 0.051 g(37%)을 수득했다. MS: m/e=275.2 (M++H).
실시예 A
하기 조성의 정제는 통상적인 방식으로 제조된다:
실시예 B
하기 조성의 정제는 통상적인 방식으로 제조된다:
실시예 C
하기 조성의 캡슐이 제조된다:
적당한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미세결정질 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고, 체질한 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 부가혼합한다. 최종 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 D
주입 용액은 하기 조성을 가질 수 있고 통상적인 방식으로 제조된다:

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고;
    R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, (C1-C 6)-알킬, 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 -CHO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
    R4, R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C 6-알콕시 또는 -COO(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 C-원자와 함께 C3-C7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 -CO-NR7R8; -COO(C1-C6)-알킬, -CN, -NR2 또는 -NHC(O)R이고; 여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, NH2 또는 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 -CHRO, -OCHR-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
  2. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고;
    R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-C6-알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 C3-C7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 -CO-NR7R8, -COOR9 또는 -CN이고; 여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; R9는 C1-C6-알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에서 X가 CH2O이고, R1이 불소 또는 트라이플루오로메틸이고, R6이 -COOCH3인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-말론암산 메틸 에스터,
    N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-말론암산 메틸 에스터 또는
    N-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론암산 메틸 에스터인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에서 X가 CH2O이고 R6이 -CONH2인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    사이클로프로판-1,1-다이카복실산 아마이드 [4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아마이드,
    N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
    N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-말론아마이드,
    N-[3-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
    N-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
    N-[4-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
    N-[4-(2,4,5-트라이플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
    N-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
    N-(4-벤질옥시-페닐)-말론아마이드,
    N-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
    N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-하이드록시-페닐]-말론아마이드,
    N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드,
    N-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-말론아마이드,
    N-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-말론아마이드 또는
    사이클로프로판-1,1-다이카복실산 아마이드 [2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아마이드인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에서 X가 -OCH2-이고 R6이 -NHCOCH3 또는 -NHCOH인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    2-아세틸아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드,
    2-아세틸아미노-N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드,
    N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-포밀아미노-아세트아마이드 또는
    N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-포밀아미노-아세트아마이드인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에서 X가 -OCH2-이고 R6이 -NH2인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    2-아미노-N-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트아마이드인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에서 X가 -CH=CH-이고 R6이 -COOCH3 또는 -CONH2인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터,
    N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론아마이드,
    N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론아마이드 또는
    N-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-말론암산 메틸 에스터인 화합물.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 I
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 모노아민 옥시다제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방용 약제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    알쯔하이머병 및 노인성 치매의 치료 및 예방용 약제.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 모노아민 옥시다제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 질병이 알쯔하이머병 또는 노인성 치매인 용도.
  20. 본원에 기술된 바와 같은 발명.
KR1020047019240A 2002-05-29 2003-05-21 선택적 모노아민 옥시다제 ｂ 억제제로서의ｎ-아실아미노벤젠 유도체 KR100706739B1 (ko)

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