JP4223003B2 - 選択的モノアミンオキシダーゼｂインヒビターとしてのｎ−アシルアミノベンゼン誘導体 - Google Patents

選択的モノアミンオキシダーゼｂインヒビターとしてのｎ−アシルアミノベンゼン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は一般式Ｉ：
Figure 0004223003
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、またはハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は、互いに独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、または−ＣＨＯからなる群より選択され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、もしくは−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ4、Ｒ5は、それらが結合するＣ原子と一緒になってＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ6は、−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8；−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ2、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり；
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＨ2、またはヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒは、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｘは、−ＣＨＲＯ−、−ＯＣＨＲ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である）
のＮ−アシルアミノアリール誘導体、および薬学的に活性なその酸付加塩に関する。
一般式Ｉの化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであることが見出された。
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ １．４．３．４）は、内因性モノアミン神経伝達物質、例えばドーパミン、セロトニン、アドレナリン、またはノルアドレナリンおよび微量アミン類、例えばフェニルエチルアミン、ならびに多くのアミン生体異物の、酸化的脱アミノ化に関与するフラビン含有酵素である。酵素は、２つの形態、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂで存在し、異なる遺伝子によりコードされ（A.W.Bachら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85: 4934-4938(1988)）、そして組織分布、構造および基質特異性が異なる。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリンおよびノルアドレナリンに対して高度な親和性を有し、一方、ＭＡＯ−Ｂの天然基質は、フェニルエチルアミンおよびチラミンである。ドーパミンは、双方のアイソフォームにより酸化されると考えられる。ＭＡＯ−Ｂは、脳等のいくつかの器官に広く分布している（A.M.CesuraおよびA.Pletscher、Prog.Drug Research 38: 171-297(1992)）。脳ＭＡＯ−Ｂ活性は、年齢と共に増加するように見える。この増加は、加齢に随伴される神経膠症の原因となっている（C.J.Fowlerら、J.Neural.Transm.49: 1-20(1980)）。それに加えて、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病の患者の脳において有意に高く（P.Dostertら、Biochem.Pharmacol.38: 555-561(1989)）、そしてこれは、老人斑周辺の星状膠細胞において高度に発現されることが見出されている（Sauraら、Neuroscience 70: 755-774(1994)）。そのことに関連して、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化的脱アミノ化により、ＮＨ3、アルデヒドおよびＨ2Ｏ2、すなわち確立された、または毒性のある可能性のある作用物質が生成されるので、痴呆症およびパーキンソン病の処置のための選択的ＭＡＯ−Ｂインヒビターの使用は、論理的根拠があると提言されている。ＭＡＯ−Ｂの阻止により、ドーパミンの酵素不活性化の低減と、したがってドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の利用性の延長がもたらされる。年齢およびアルツハイマー病やパーキンソン病に随伴する変性の過程はまた、ＭＡＯ活性の上昇と、それに続いて起こる、ＭＡＯ−ＢによるＨ2Ｏ2の形成の増加による酸化的ストレスの原因になる可能性もある。したがって、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、酸素ラジカルの形成の低減、および脳におけるモノアミンレベルの上昇の双方により作用することができる。
先に述べた神経学的障害におけるＭＡＯ−Ｂの関連を仮定すれば、この酵素活性を抑制することを可能にする、有効で選択的なインヒビターを得ることは、かなり興味深い。公知のＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理学のいくつかが、例えばD.Bentue-FerrerらによりCNS Drugs 6: 217-236(1996)において論じられている。一方、非可逆的で非選択的なＭＡＯインヒビター活性の主要な制限は、食事性チラミンが摂取された場合、高血圧性発症を誘起する危険性のために食事性の予防措置を観察する必要性、およびその他の薬物療法との相互作用の可能性（D.M.Gardnerら、J.Clin.Psychiatry 57: 99-104(1996)）であるが、これらの有害な事象は、可逆性で選択的なＭＡＯインヒビター、とりわけＭＡＯ−Ｂのインヒビターとはあまり関係がない。したがって、高度に選択的で、そして酵素に関して選択性の低い、非可逆的ＭＡＯインヒビターに典型的な有害な副作用のない、ＭＡＯ−Ｂインヒビターについての必要性が存在する。
したがって本発明の目的は、先に述べた基準を有さなければならない化合物を提供することである。本発明の式Ｉの化合物は、高度に選択的なＭＡＯ−Ｂインヒビターである能力を示すことが見出された。本発明の対象は、更に、式Ｉの化合物を製造するための方法、およびモノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患を調節または予防するための式Ｉの化合物の使用、ならびに対応する医薬品の生成のための各々のその使用である。
本特許出願で用いる一般的な用語の以下の定義は、問題の用語が単独でまたは組み合わせて現れても関わりなく適用される。本明細書および添付の請求の範囲で用いるように、単数形態である「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、それ以外に明確に指示した文脈がない限り、複数の形態を含めることに留意すべきである。
本出願で用いる用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」（「低級アルキル」）は、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜３個の、直鎖状または分岐状の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。したがって、用語「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」は、炭素原子１〜３個の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素残基を意味する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」または「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は各々、いずれかの位置で、本明細書で定義するような１個以上のハロゲン原子で置換された、本明細書で定義するような低級アルキル残基または低級アルコキシ残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の実例は、限定はされないが、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロピル等を包含する。「ハロゲンアルコキシ」は、トリフルオロメチルオキシ等を包含する。
「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ残基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義するような低級アルキル残基である。アルコキシラジカルの実例は、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を包含する。
用語「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含有する飽和炭素環式基を表す。例えば、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、そしてこれらの基は、場合により、１個または２個のＣ1〜Ｃ4アルキル置換基、例えばメチルまたはエチルで置換されていてもよい。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、概して安全で、無毒の、そして生物学的にも他にも有害ではない、薬学的に許容され、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。これらの塩は、無機もしくは有機の酸または塩基から誘導される。可能な場合、式Ｉの化合物を薬学的な塩に変換することができる。薬学的に許容される塩は、本発明に含まれることを理解すべきである。
本発明の化合物の中で、好ましい式Ｉの特定の化合物は、例えば式Ｉａ：
Figure 0004223003
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、またはハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は、互いに独立して水素およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は、水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ4およびＲ5は、一緒になってＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ6は、−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8；
−ＣＯＯＲ9；または
−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；そして
ｎは、１、２、または３である）
および薬学的に活性なその酸付加塩である。
更に、Ｘが、ＣＨ2Ｏであり、Ｒ1が、フッ素またはトリフルオロメチルであり、そしてＲ6が、−ＣＯＯＣＨ3である、式Ｉのこれらの化合物、例えば以下の化合物が好ましい。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］マロンアミド酸メチルエステル、または
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル。
更に、Ｘが、ＣＨ2Ｏであり、そしてＲ6が、−ＣＯＮＨ2である式Ｉのこれらの化合物、例えば以下の化合物が好ましい。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アミド［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アミド、
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルマロンアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
Ｎ−［４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］マロンアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］マロンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、または
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アミド［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アミド。
Ｘが、−ＯＣＨ2−であり、そしてＲ6が、−ＮＨＣＯＣＨ3または−ＮＨＣＯＨである、式Ｉのこれらの化合物が好ましい。このような化合物の実例は、以下のとおりである。
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド、
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−ホルミルアミノアセトアミド、または
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−ホルミルアミノアセトアミド。
Ｘが、−ＯＣＨ2−であり、そしてＲ6が、−ＮＨ2である式Ｉのこれらの化合物もまた好ましい。以下の化合物は、その実例である。
２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド。
別の好ましい式Ｉの化合物の群は、Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ6が、−ＣＯＯＣＨ3または−ＣＯＮＨ2である化合物であり、例えば以下のものである。
Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド、または
Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル。
一般式Ｉの化合物は、式：
Figure 0004223003
の化合物を、式：
Figure 0004223003
の化合物と反応させて、式：
Figure 0004223003
の化合物を得ることによって製造でき、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換する。
本発明に従って一般式Ｉの化合物を調製する可能性を、スキーム１に示す。ｐ−置換された脱離基を含有する芳香族ニトロ化合物の、ベンジルアルコールまたはチオールとの求核置換反応により、重要な中間体Ａに到達できる。ｐ−置換された脱離基は、例えばハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシラート、メシラートまたはトリフラートでよい。これらの置換反応をニートで、または例えばトルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中で行うことができる。好ましい反応温度は、５０℃と１５０℃との間である。あるいは、Williamsonエーテル合成法により、ｐ−ニトロフェノール類と、ベンジルハロゲン化物、トシラート、メシラートまたはトリフラート類とから出発して、化合物Ａを調製することができる。用いる塩基は、例えばアルコラートまたは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）でよい。好ましい溶媒は、２０℃と還流温度の間の温度の低級アルコール、アセトニトリルまたは低級ケトンである。別の方法は、ベンジルアルコール類とｐ−ニトロフェノール類とのMitsunobuカップリングである。通常のように、ホスフィン類（例えばトリブチル−またはトリフェニル−ホスフィン）の存在下、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、ジアルキルアゾジカルボキシラートを用いて反応を行う。
重要な中間体Ａを、接触水素化（例えば低級アルコール、酢酸エチル、またはテトラヒドロフラン中、炭素上の白金）を用いて、アミノ化合物Ｂに還元する。別法は、希塩酸または酢酸のような酸性溶媒中の鉄、スズまたは亜鉛のような金属によるニトロ基の還元である。金属を金属塩（例えば塩化スズ（II））で置き換えることもできる。
公知の方法により中間体Ｂをアシル化して、望ましい化合物Ｉ−Ａを得ることができる。これらの反応を、酸塩化物または塩基（例えばトリアルキルアミン、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム）を用いて、最終的には、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはアセトニトリルのような溶媒中、優先的に室温で、アシル化触媒（例えば１〜１０モル％のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下に行うことができる。別法は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、またはＴＨＦのような溶媒中、優先的に０〜４０℃の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＨＤＣ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング試薬を用いる、酸とアミンＢとの公知のカップリングである。中間体Ｂを、公知の方法（例えばJohnstoneら、J.Chem.Soc.(C)2233(1969)またはKrishnamurthyら、Tetrahedron Lett.23: 3315(1982）参照）により、最初にモノアルキル化して化合物Ｄを得ることもできる。次いでこれらを、以前に記載されたようにアシル化して、望ましい化合物Ｉ−Ｂを導く。
スキームＩａに示すように、類似の反応により、逆のエーテルまたはチオエーテルリンカーを有する化合物を得ることができる。次いでスキーム１で既に記載した反応順序により、重要な中間体Ａ’を、更に最終生成物に変換する。
標準的な方法により、アシル化された化合物において別の官能基操作を行い、式Ｉのすべての化合物を得ることができる（例えば：脱プロトン化および求電子物質との反応により、マロン酸の位置を官能化する）。
Figure 0004223003
Figure 0004223003
あるいは、本発明に従って、化合物Ｂを、Ｎ−保護されたｐ−ヒドロキシアニリンのハロゲン化ベンジル類によるアルキル化により、または以前に記載された方法による、Ｎ−保護されたｐ−ヒドロキシアニリンのベンジルアルコール類によるMitsunobuカップリング（スキーム２）により、調製することもできる。保護基ＰＧは、例えばＮ−Ｂｏｃ（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）またはＮ−アセチルでよい。Ｆの脱保護により、Ｂが導かれる。
明らかに、類似の反応順序により、芳香族部分の置換基パターンを逆転させて、逆のエーテルおよびチオエーテルリンカーを有する化合物を調製することができる。
Figure 0004223003
ＤまたはＩ−Ｂ型の化合物を調製するための別の方法は、アリールスタンナン（Lamら、Tetrahedron Lett.43: 3091(2002)）、アリールボロナート（Lamら、Synlett.5: 674(2000); Chanら、Tetrahedron Lett.39: 2933(1998)）またはハロゲン化アリール（Buchwaldら、J.Amer.Chem.Soc.118: 7215(1996)）の、対応するアミンまたはアミドとの交差カップリング反応を包含する（スキーム３）。
Figure 0004223003
再び、類似の反応順序により、芳香族部分の置換基パターンを逆転させて、逆のエーテルおよびチオエーテルリンカーを有する化合物を調製することができる。
Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物Ｉを調製する可能性を、スキーム４に示す。標準的な条件下で、リンイリド化合物と芳香族アルデヒドとの間のWittig反応またはWittig-Horner反応により、スチレン誘導体Ｇが導かれる。これらの中間体を、中間体ＨまたはＪに還元することができる。通常、Bechamp型条件によるＧの還元により化合物Ｈが導かれ、次にこれを触媒性水素化により更に化合物Ｊに還元することができる。より厳しい水素化条件を使用して、化合物Ｇを１工程で還元して化合物Ｊを得ることができる。次いで、スキーム１で表した方法により、化合物ＨまたはＪを更に加工して、最終生成物Ｉを生じる。Ｇ型の化合物を調製するための別法は、スチレン誘導体のニトロ化を包含する。
Figure 0004223003
既に先に述べたように、式Ｉの化合物は、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、そしてＭＡＯ−Ｂインヒビターが有利であろう疾患の処置または予防に使用することができる。これには急性および慢性の神経学的障害、認知障害、および記憶欠損がある。処置可能な神経学的障害は、例えば神経系の外傷性または慢性変性過程、例えばアルツハイマー病、その他の型の痴呆症、最低認知障害、またはパーキンソン病である。その他の適応には、精神病、例えばうつ病、不安、パニック発作、対人恐怖、統合失調症、摂食および代謝障害、例えば肥満、ならびにアルコール、ニコチンおよびその他の習慣性薬物の乱用により誘起される禁断症候群の予防および処置等がある。その他の処置可能な適応は、報酬欠損症候群（G.M.Sullivan、国際特許出願ＷＯ０１／３４１７２ Ａ２）、癌の化学療法により引き起こされる末梢性神経障害（G.Bobotas、国際特許出願ＷＯ９７／３３５７２ Ａ１）、または多発性硬化症（R.Y.Harris、国際特許出願ＷＯ９６／４００９５ Ａ１）およびその他の神経炎症疾患の処置でよい。
式Ｉの化合物は、とりわけアルツハイマー病および老人性痴呆症の処置ならびに予防に有用である。
化合物の薬理学的活性を、以下の方法を用いて試験した。
E.-J.SchlaegerおよびK.Christensenにより記載された手順（血清を含まない懸濁液による培養で成長した哺乳動物細胞における一過性遺伝子発現；Cytotechnology 15: 1-13(1998)）を用いて、ヒトＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、ＥＢＮＡ細胞に一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの後、ＥＧＴＡ０．５mMおよびフッ化フェニルメタンスルホニル０．５mMを含有するトリスＨＣｌバッファー（pH８．０）２０mM中、Polytronホモジナイザーにより細胞をホモジナイズした。４５，０００ｘｇでの遠心分離により細胞膜が得られ、そしてＥＧＴＡ０．５mMを含有するトリスＨＣｌバッファー（pH８．０）２０mMで２回のすすぎ工程の後、最終的に膜を先に記載したバッファーに再懸濁し、そしてアリコートを使用時まで−８０℃で保存した。
M.ZhouおよびN.Panchuk-Voloshinaにより記載された方法（モノアミンオキシダーゼ活性の連続測定のための１工程蛍光測定法、Analytical Biochemistry 253: 169-174(1997)）から適合させた分光学的アッセイを用いて、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ酵素活性を、９６ウェルプレートで検定した。簡単にいえば、膜アリコートをリン酸カリウムバッファー（pH７．４）０．１Ｍ中、種々濃度の化合物を伴って、または伴わずに、３７℃で３０分間インキュベートした。この期間の後、ＭＡＯ基質チラミンを、西洋ワサビペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）１U/mlおよびＮ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red、Molecular Probes）８０μMとともに添加することにより、酵素反応を開始させた。サンプルを更に３７℃で３０分間、最終容量２００μlでインキュベートし、そして次にSpectraMaxプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて、波長５７０nmで吸光度を測定した。ＭＡＯ−Ａに関してクロルギリン（clorgyline）１０μM、またはＭＡＯ−Ｂに関してＬ−デプレニル１０μMの存在下、バックグラウンド（非特異的）の吸光度を測定した。
９つのインヒビター濃度で２検体ずつを用いて得られた阻止曲線から、コンピュータープログラムを用いて、４個のパラメーターのロジスティック式にデータを適合させることにより、ＩＣ50値を決定した。
本発明の化合物は、特異的なＭＡＯ−Ｂインヒビターである。上記のアッセイにおいて測定した式Ｉの好ましい化合物のＩＣ50値は、１０００nMまたはそれ以下、典型的には、１００nMまたはそれ以下、そして理想的には５０nMまたはそれ以下の範囲内である。
下記の表で、いくつかの好ましい化合物のＩＣ50値（nM）を開示する。
Figure 0004223003
式Ｉの化合物を医薬品として、例えば薬学用製剤の形態で使用することができる。薬学用製剤を経口、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、例えば坐剤の形態で直腸投与、または例えば注射用溶液の形態で非経口投与することもできる。
薬学用製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機または有機担体を用いて、式Ｉの化合物を加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセルのために、そのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオール類等であるが；活性物質の特性によっては、軟ゼラチンカプセルの場合に、通常は担体を必要としない。溶液およびシロップの生成に適当な担体は、例えば水、ポリオール類、スクロース、転化糖等、グルコース等である。式Ｉの化合物の水溶性の塩の注射用水溶液には、補助剤、例えばアルコール類、ポリオール類、グリセリン、植物油等を使用することができるが、通例には必要でない。坐剤に適した担体は、例えば天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体のポリオール類等である。
それに加えて、薬学用製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色料、着香剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤または抗酸化剤を含有できる。これはまた、治療的に価値のあるその他の物質を含有することもできる。
先に記載したように、式Ｉの化合物および治療的に不活性な添加剤を含有する医薬品もまた、本発明の目的であり、式Ｉの化合物１種以上、および所望であれば治療的に価値のあるその他の物質１種以上を、治療的に不活性な担体１種以上と一緒に、製剤として投与する形態にすることを含む、このような医薬品の生成のための方法も、同様に本発明の目的である。
投与量は、広い限界内で変動でき、そしてもちろん、各々の具体的事例において個々の要件に適合させる。一般に、経口または非経口投与のための有効投与量は、記載したすべての適用に関して０．０１〜２０mg／kg／日の間であり、０．１〜１０mg／kg／日の用量が好ましい。したがって体重７０kgの成人の１日用量は、１日あたり０．７〜１４００mgになり、好ましくは、１日あたり７〜７００mgの間である。
以下の実施例を、本発明の説明のために提供する。これらを本発明の範囲の限定ではなく、単にその代表例として考えるべきである。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼン
３−フルオロベンジルアルコール５．０４ｇ（４０mmol）およびトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン１．２９ｇ（４mmol）の混合物を、水酸化カリウム２．４７ｇ（４４mmol）で処理した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで滴下漏斗により４−フルオロニトロベンゼン５．５５ｇ（４４mmol）をゆっくりと加えた。混合物を８０℃に４５分間維持し、室温まで冷却し、そして水約７５mlで希釈した。酢酸エチルで抽出し、そして２Ｍ塩酸で洗浄して、帯黄色の有機相を生じ、これを蒸発乾固した。残留物をメタノールから再結晶して、標題化合物６．０７ｇ（６１％）を得た。黄色結晶、融点＝１０４〜１０５℃。
ｂ）４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼン３ｇ（１２．１mmol）を、メタノール１２５mlに溶解した。炭素上５％Ｐｔ１５０mgを添加し、そして標準圧力下で約１７時間水素化を行った。触媒を濾過し、そして溶液から溶媒を蒸発させて、粗製の帯褐色物質２．５１ｇ（９５％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ジクロロメタン２ml中、クロロカルボニル酢酸メチルエステル２４２mg（１．７７mmol）の溶液を、ピリジン７ml中、４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン３５０mg（１．６１mmol）の氷冷溶液に滴下した。次いで混合物を室温で２時間攪拌し、水で希釈し、希塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １：１）により、標題化合物９９mg（１９％）を生じた。帯黄色固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アミド［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アミド
ジクロロメタン１０ml中、１−（アミノカルボニル）−１−シクロプロパンカルボン酸１２６mg（１mmol）および４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン（実施例１ｂで調製）２１２mg（１mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）２０６mg（１．１mmol）で処理した。混合物を室温で更に２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、そして希クエン酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、そしてメタノールから再結晶して、標題化合物１７８mg（５６％）を生じた。帯黄色固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル（実施例１）９９mg（０．３１mmol）を、テトラヒドロフラン０．５mlと水酸化アンモニウム水溶液（２５％）１．０mlの混合物に溶解した。反応容器にふたをして、６０℃で２．５時間維持した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、そして水で希釈した。濾過により淡黄色固体の標題化合物４８mg（５１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−シアノ−Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド
４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン（実施例１ｂのようにして調製）およびシアノ酢酸から出発して、実施例２に類似の方法で標題化合物を調製した。メタノールから再結晶の後の収率：５０％。融点＝１６４〜１６６℃の無色結晶。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルマロンアミド酸メチルエステル
４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン（実施例１ｂのようにして調製）および２−メチルマロン酸モノメチルエステル（Naderら、Chem.Ber.119: 1196(1986)）から出発して、実施例２に類似の方法で標題化合物を調製した。ジクロロメタン／メタノール ９８：２によるフラッシュクロマトグラフィーの後の収率：４０％。無色固体。融点＝１１９℃。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルマロンアミド
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルマロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。無色固体。融点＝２０６℃。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチルマロンアミド
ａ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチルマロンアミド酸エチルエステル
４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよび２，２−ジメチルマロン酸モノエチルエステル（Holmesら、J.Amr.Chem.Soc.106: 2353(1984)）から出発して、実施例２に類似の方法で標題化合物を調製した。シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３によるフラッシュクロマトグラフィー後の収率：７９％。無色油状物。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋）。
ｂ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチルマロンアミド
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチルマロンアミド酸エチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン
メチルエチルケトン２００ml中２−フルオロ−４−ニトロフェノール１０．０ｇ（６４mmol）、３−フルオロベンジルブロミド１３．２４ｇ（７０mmol）と炭酸カリウム１７．６ｇ（１２７mmol）の混合物を、８０℃で一夜加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、そして蒸発乾固した。ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して、微黄色固体１２．６８ｇ（７５％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．１（Ｍ＋）。
ｂ）３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
酢酸エチル１５０ml中、３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン１２．６８ｇ（４７．８mmol）を、炭素上５％白金１．２７ｇで処理して、室温および標準圧力で６時間水素化した。結晶を濾過し、そして溶液から溶媒を蒸発させて、暗褐色油状物１１．０３ｇ（９８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．１（Ｍ＋）。
ｃ）Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよびクロロカルボニル酢酸メチルエステルから、実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：６５％。淡黄色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。淡黄色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−（４−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン
４−フルオロニトロベンゼンおよび４−フルオロベンジルアルコールから出発して、１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼンに類似の方法で標題化合物を調製した。収率：微黄色固体８６％。融点＝１２４〜１２６℃。
ｂ）４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼンの水素化により、４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンに類似の方法で調製した。収率：微赤色固体１００％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよびクロロカルボニル酢酸メチルエステルから、実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：７５％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：８０％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ニトロベンゼン
４−フルオロニトロベンゼンおよび４−トリフルオロメチルベンジルアルコールから出発して、１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼンに類似の方法で調製した。メタノールからの再結晶の後、収率：帯褐色固体８２％。融点＝８０．５〜８１．５℃。
ｂ）４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアミン
４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ニトロベンゼンの水素化により、４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンに類似の方法で調製した。収率：微黄色固体９８％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアミンおよびクロロカルボニル酢酸メチルエステルから、実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：７１％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：６５％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−ニトロフェノールおよび３−フルオロベンジルブロミドから出発して、３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼンに類似の方法で調製した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶の後、収率：白色固体１００％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．０（Ｍ＋）。
ｂ）２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼンの水素化により、３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンに類似の方法で標題化合物を調製した。収率：暗褐色油状物９８％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．０（Ｍ＋）。
ｃ）Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよびクロロカルボニル酢酸メチルエステルから、実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：４７％。帯褐色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：８７％。微黄色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロフェノキシメチル）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）１−ニトロ−４−（３−フルオロフェノキシメチル）ベンゼン
テトラヒドロフラン３０ml中、４−ニトロベンジルアルコール２．０ｇ（１３mmol）およびトリフェニルホスフィン３．６０ｇ（１３．７mmol）の溶液を、３−フルオロフェノール１．５４ｇ（１３．７mmol）で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、そしてジエチルアザジカルボキシラート２．３９ｇ（１３．７mmol）をゆっくりと添加した。氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、油状残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １：９）により、微黄色固体として標題化合物２．５２ｇ（７８％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）４−（３−フルオロフェノキシメチル）フェニルアミン
メタノール４０ml中、１−ニトロ−４−（３−フルオロフェノキシメチル）ベンゼン１．０ｇ（４mmol）を炭素上５％白金０．２５ｇで処理し、そして室温および標準圧力で１時間水素化した。触媒を濾過し、そして溶液を蒸発させて、黄色油状の粗標題化合物０．９８ｇを生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−［４−（３−フルオロフェノキシメチル）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
粗４−（３−フルオロフェノキシメチル）フェニルアミン２１１mg（１mmol）を、ジクロロメタン３mlに溶解した。トリエチルアミン１１０mg（１．１mmol）を添加し、そして反応混合物を氷浴中で冷却し、次いでメチルマロニルクロリド１３２mg（１mmol）を滴下した。反応混合物を氷浴中で更に３０分間、次いで室温で４５分間攪拌した。反応混合物を水で処理し、クエン酸で酸性にし、そしてジクロロメタンで３回抽出した。有機相を蒸発乾固した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １：１）により、無色固体として標題化合物９８mg（３２％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロフェノキシメチル）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（３−フルオロフェノキシメチル）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：３７％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アミド［４−（３−フルオロフェノキシメチル）フェニル］アミド
４−（３−フルオロフェノキシメチル）フェニルアミンおよび１−（アミノカルボニル）−１−シクロプロパン−カルボン酸から、実施例２に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：４２％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−メトキシマロンアミド酸メチルエステル
４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよび２−メトキシマロン酸モノメチルエステル（Swanら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1: 1757-1766(1985)）から、実施例２に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：４１％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−（３−フルオロベンジルオキシ）−１−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールおよび３−フルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。収率：８５％。帯黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３３．２（Ｍ＋＋ＮＨ4）。
ｂ）４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチルフェニルアミン
４−（３−フルオロベンジルオキシ）−１−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。収率：９３％。微黄色油状物。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチルフェニルアミン０．５１５ｇ（１．８mmol）を、酢酸エチル２０mlに溶解した。炭酸水素ナトリウム０．３８ｇ（４．５１mmol）を添加し、そして混合物を氷浴中で冷却した。酢酸エチル５mlに溶解したメチルマロニルクロリド０．２７ｇ（２．０mmol）を、約１５分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。２Ｍ塩酸１０mlを添加し、有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、微黄色固体を得て、これをメタノールから再結晶した。無色固体、収率＝５８％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
ａ）１，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロベンゼン
２，４，５−トリフルオロニトロベンゼンおよび３−フルオロベンジルアルコールから、実施例１ａ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝５５％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１（Ｍ＋）。
ｂ）２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
１，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロベンゼンの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。収率＝９６％。褐色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．２（Ｍ＋）。
ｃ）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。帯灰色固体。収率＝７３％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｄ）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。収率：５６％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルマロンアミド酸メチルエステル
ａ）［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチルアミン
無水酢酸０．８５５ｇ（８．４mmol）を０℃まで冷却し、そして酢酸０．４７５ｇ（１０．３mmol）を滴下した。次いで反応混合物を５５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を乾燥テトラヒドロフラン０．５mlで希釈した。テトラヒドロフラン２ml中、４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン０．７ｇ（３．２mmol）の溶液を室温で滴下し、そして得られた混合物を３時間攪拌した。溶媒を蒸発させると固体が残り、これを再度テトラヒドロフラン２mlに溶解し、そして０℃まで冷却した。ボラン−硫化メチル錯体０．６４ｇ（８．１mmol）を、攪拌しながらゆっくりと添加し、そして冷却した。混合物を０℃で１時間、そして室温で２時間攪拌した。メタノール５mlを添加した後、攪拌を１時間続けた。混合物を１Ｍ塩酸１０mlで処理し、そして一夜攪拌した。真空下で有機溶媒を除去し、そして炭酸カリウムの添加により、水相をpH＝１０に調整した。ジエチルエーテルで抽出し、蒸発乾固して無色固体０．５７ｇ（７６％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルマロンアミド酸メチルエステル
［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチルアミンおよびメチルマロニルクロリドから実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。帯黄色油状物。収率＝７０％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルスルファニル）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）１−フルオロ−３−（４−ニトロフェニルスルファニルメチル）ベンゼン
４−ニトロフェノールおよび３−フルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。帯黄色固体。収率＝５４％。
ｂ）４−（３−フルオロベンジルスルファニル）フェニルアミン
１−フルオロ−３−（４−ニトロフェニルスルファニルメチル）ベンゼン１．７５ｇ（６．７mmol）および鉄粉末５．５５ｇ（１００mmol）を、水３５mlと酢酸０．２mlに懸濁した。混合物を９０℃で一夜加熱し、次いで冷却し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液で処理した。懸濁液で濾過し、酢酸エチルで固体を数回洗浄し、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、帯黄色のワックス状の固体１．１８ｇ（７６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルスルファニル）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（３−フルオロベンジルスルファニル）フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。帯黄色固体。収率＝６４％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルスルファニル）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルスルファニル）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：４７％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）２，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシメチル）ベンゼン
４−ニトロフェノールおよび２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝８６％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．１（Ｍ＋）。
ｂ）４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
２，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシメチル）ベンゼンの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。収率＝９９％。褐色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．１（Ｍ＋）。
ｃ）Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝９９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）１−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシメチル）ベンゼン
４−ニトロフェノールおよび２−フルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝７４％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．１（Ｍ＋）。
ｂ）４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
１−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシメチル）ベンゼンの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。収率＝９９％。褐色油状物。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７．２（Ｍ＋）。
ｃ）Ｎ−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝７０％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）１，２，４−トリフルオロ−５−（４−ニトロフェノキシメチル）ベンゼン
４−ニトロフェノールおよび２，４，５−トリフルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝９２％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０（Ｍ＋）。
ｂ）４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
１，２，４−トリフルオロ−５−（４−ニトロフェノキシメチル）ベンゼンの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。収率＝９７％。微赤色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−［４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝９１％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２（Ｍ＋−Ｈ）。
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：４９％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：５２％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：３０％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝マロンアミド
ａ）１−フルオロ−３−（１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）ベンゼン
１−（３−フルオロフェニル）エタノール（Balasubramanianら、Synth.Commun.24(8): 1049(1994)）および４−ニトロフェノールから、実施例１６ａ）に類似の方法で調製した。黄色油状物。収率：７７％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．２（Ｍ＋）。
ｂ）４−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニルアミン
１−フルオロ−３−（１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）ベンゼンの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。収率＝９５％。帯黄色油状物。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
４−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。帯黄色固体。収率＝３０％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｄ）Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝マロンアミド
Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：５５％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）マロンアミド酸メチルエステル
４−ベンジルオキシアニリンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。帯黄色固体。収率＝６２％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）マロンアミド
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：８５％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
ａ）Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）マロンアミド
メタノール１５０ml中、Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）マロンアミド６．０ｇ（１８．５mmol）の懸濁液に、炭素上５％パラジウム０．８ｇを添加した。室温および標準圧力で一夜、水素化を実施した。次いで反応混合物を還流し、そして熱濾過した。濾液を冷却すると、無色固体として標題化合物３．５６ｇ（９９％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）Ｎ−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）マロンアミドおよび４−クロロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。無色固体。収率：１８％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドラジノカルボニルアセトアミド
メタノール７ml中、Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル０．３５ｇ（１．１mmol）の懸濁液を、ヒドラジン水和物８３mg（１．７mmol）で処理した。反応混合物を２時間還流し、次いで別のヒドラジン水和物３００mg（６mmol）を加え、そして更に還流を８時間続けた。混合物を冷却し、そして一夜、冷蔵庫内に置いた。沈殿物を濾別し、そしてメタノールから再結晶して、汚れた無色の針状物０．０４３ｇ（１２％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド
ナトリウム０．２３ｇ（１０mmol）をメタノール１０mlに溶解することにより、ナトリウムメチラートの溶液を調製した。この溶液を０℃まで冷却し、そして塩酸ヒドロキシルアミン０．２５ｇ（５mmol）を加え、続いてＮ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル０．３１７ｇ（１mmol）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水２５mlで希釈し、そしてクエン酸の添加によりpH＝３まで酸性にした。沈殿を濾過し、そして酢酸エチルから再結晶し、無色固体０．１２３mg（３９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］マロン酸ジメチルエステル
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル０．１５ｇ（０．４７mmol）をテトラヒドロフラン７mlに溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）３８mg（１mmol）を加え、そして混合物を室温で４５分間攪拌した。再度０℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン０．５ml中、クロロギ酸メチル５６mg（０．６mmol）の溶液を、注射器を用いてゆっくりと加えた。帯黄色溶液を室温で２時間攪拌し、水約４０mlで処理し、クエン酸の添加によりpH＝３まで酸性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮し、黄色のガム状物２１２mgを生じた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン １：１）により、微黄色固体６２mg（３５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］マロンアミド
ａ）３−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノール
レゾルシノールおよび３−フルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。無色油状物。収率＝７％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．１（Ｍ＋）。
ｂ）５−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェノール
３−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノール１．０ｇ（５mmol）を酢酸１０mlに溶解し、そして１０℃まで冷却した。６５％硝酸０．４４ｇ（５mmol）を酢酸１０mlに溶解し、そして前記の溶液にゆっくりと添加した。着色した混合物を１０℃で１５分間、および室温で２時間攪拌した。水５０mlを加え、そして生成物を酢酸エチルで３回抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９８：２）により、黄色固体の所望の生成物０．３８ｇ（３２％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１（Ｍ＋−Ｈ）。
ｃ）２−アミノ−５−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノール
５−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェノールの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。収率＝９５％。帯灰色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｄ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
２−アミノ−５−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノールおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。帯黄色固体。収率＝９０％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｅ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよび水酸化アンモニウムから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：２３％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
乾燥トルエン中、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２５．３ｇ、１０７mmol）、アセトニルアセトン（１４．９ｇ、１３１mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０３mg、１mmol）の溶液を、Dean-Starkタップを用いて１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和）に注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして次に木炭とともに煮沸した。濾過して木炭を除去し、続いて蒸発させて、淡褐色固体として標題化合物（３３．２ｇ。９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
トルエン（５２ml）中、１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（３３．１８ｇ、１０５mmol）、４−フルオロベンジルアルコール（２６．６ｇ、２１１mmol）、炭酸セシウム（６８．６ｇ、２１１mmol）、ヨウ化第一銅（２．０ｇ、１１mmol）および１，１０−フェナントロリン（３．８ｇ、２１mmol）の溶液を、オートクレーブ内で、１００℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、そして水酸化ナトリウム（１Ｎ）に注いだ。得られた混合物をトルエンで抽出し、そして有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰ヘキサンで粉砕して、淡褐色固体として標題化合物（２４．７ｇ、７５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）
水（１２５ml）中、１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（２３．７ｇ、７６mmol）、水酸化カリウム（８．５ｇ、１５１mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６２．５ｇ、８９９mmol）の溶液およびプロパン−２−オール（２５０ml）を、１００℃で３６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、そして得られた溶液をジエチルエーテル中ＨＣｌで希釈した。次いで得られた沈殿物を濾別して、淡褐色固体として標題化合物（１５．２ｇ、７４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６．０（Ｍ＋−Ｃｌ）。
ｄ）Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）から、実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。淡黄色固体。収率＝９５％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
あるいは、２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）を、以下のように調製することができる。
ｅ）２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン
炭酸カリウム（５．３ｇ、３８mmol）を含有するアセトン（５０ml）中、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．０ｇ、３２mmol）および４−フルオロベンジルブロミド（６．３ｇ、３３mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて、淡黄色固体として標題化合物（７．３ｇ、８６％）を残した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｆ）２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）
酢酸エチル（１６０ml）中、２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン（７．３ｇ、２７mmol）の溶液を、Ｐｔ／Ｃ（５％、１．１ｇ）の存在下、室温で１２時間水素化した。次いで混合物を濾過し、そしてジエチルエーテル中でＨＣｌを添加した。得られた沈殿物を濾別し、そして乾燥して、白色固体として標題化合物（７．３ｇ、９９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６．２（Ｍ＋−Ｃｌ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
密閉チューブ内で、ＴＨＦ（１．０ml）中、Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル（１５０mg、０．４５mmol）および水酸化アンモニウム（２．０ml）の溶液を、５５℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物から溶媒を蒸発させ、そしてジエチルエーテルから粉砕して標題化合物（６０mg、４２％）を精製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロニトロベンゼン
実施例３９ｅに記載したようにして、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５ｇ、３２mmol）を標題化合物（１２．２mg、９９％）に変換し（４−フルオロベンジルブロミドの代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０．３ｇ、３３mmol）を用いる）、淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニルアミン塩酸塩（１：１）
実施例３９ｆに記載したようにして、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロニトロベンゼン（１２．２ｇ、３２mmol）を標題化合物（８．３mg、６６％）に変換し、淡桃色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２（Ｍ＋−Ｈ）。
ｃ）Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
実施例３９ｄに記載したようにして、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニルアミン塩酸塩（１：１）（５００mg、１mmol）を標題化合物（５９０mg、９２％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．２（Ｍ＋−Ｈ）。
Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝マロンアミド
実施例４０に記載したようにして、Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝マロンアミド酸メチルエステル（２５０mg、０．５６mmol）を標題化合物（８４mg、３５％）に変換し、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して精製した後、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ニトロベンゼン
実施例３９ｅに記載したようにして、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５ｇ、３２mmol）を標題化合物（９．９ｇ、９９％）に変換し［４−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（８．０ｇ、３３mmol）を用いる］、淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．０（Ｍ＋）。
ｂ）２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）
実施例３９ｆに記載したようにして、２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ニトロベンゼン（４．９ｇ、１５mmol）を標題化合物（３．０mg、６０％）に変換し、灰色固体として得た。
ｃ）Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
実施例３９ｄに記載したようにして、２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（５００mg、１mmol）を標題化合物（７００mg、９８％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
実施例４０に記載したようにして、Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル（２５０mg、０．６５mmol）を標題化合物（９４mg、３９％）に変換し、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して精製した後、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）１−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン
４−ニトログアヤコールおよび３−フルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。無色油状物。収率＝７４％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．１（Ｍ＋）。
ｂ）４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルアミン
１−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。粗反応混合物を、精製せずに次の工程で使用した。
ｃ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。帯黄色固体。収率＝８９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよびメタノール中の７Ｍアンモニアから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：７１％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）１−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−４−ニトロベンゼン
２−メチル−４−ニトロフェノールおよび３−フルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。無色油状物。収率＝６２％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．１（Ｍ＋）。
ｂ）４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニルアミン
１−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−４−ニトロベンゼンの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。粗反応混合物を、精製せずに次の工程で使用した。
ｃ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝９８％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］マロンアミド
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよびメタノール中の７Ｍアンモニアから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：６０％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）２−クロロ−１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼン
２−クロロ−４−ニトロフェノールおよび３−フルオロベンジルブロミドから実施例８に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝８４％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．０（Ｍ＋）。
ｂ）３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン
２−クロロ−１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼンの水素化により実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。粗反応混合物を精製せずに次の工程で使用した。
ｃ）Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝７８％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステルおよびメタノール中の７Ｍアンモニアから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：１００％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アミド［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アミド
ＤＣＭ（７ml）中、２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（２７２mg、１mmol）、１−カルボキシシクロプロパンカルボキシアミド（１２９mg、１mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２１１mg、１．１mmol）およびトリエチルアミン（１１１mg、１．１mmol）の混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで混合物を水に注ぎ、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、次に蒸発乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘプタン（１：１〜３：１）で溶出して精製した後、淡褐色固体として標題化合物（１３０mg、３８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２，２−ジメチルマロンアミド酸メチルエステル
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル（３３５mg、１mmol）、水素化ナトリウム（５５％、８７３mg、２mmol）およびヨードメタン（２１３mg、１．５mmol）の混合物を、室温で３時間攪拌した。次いで混合物を水に注ぎ、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、次に蒸発乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘプタン（１：１〜３：１）で溶出して精製した後、淡黄色固体として標題化合物（８３mg、２３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸エチルエステル
２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）から、実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した（メチルマロニルクロリドの代わりにエチルマロニルクロリドを用いた）。淡黄色固体。収率＝８４％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ホルミルフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
ａ）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドおよび３−フルオロベンジルブロミドから、実施例８に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝９５％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．１（Ｍ＋）。
ｂ）５−アミノ−２−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
２−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロベンズアルデヒドの水素化により、実施例８ｂ）に類似の方法で調製した。粗反応混合物を、精製せずに次の工程で使用した。
ｃ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ホルミルフェニル］マロンアミド酸メチルエステル
５−アミノ−２−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝３％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−エチル−Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド
エタノール５mlにナトリウム４６mg（２mmol）を溶解することにより、ナトリウムエトキシドの溶液を調製した。Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド３０２mg（１mmol）、続いてヨウ化エチル３４３mg（２mmol）を加えた。反応混合物を２．５時間還流し、加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により、無色固体４５mg（１４％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
ａ）（４−ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチルエステル
４−ニトロベンジルブロミド１０ｇ（４６．３mmol）および亜リン酸トリエチル１０．０３ｇ（６０．３mmol）を、ジメチルホルムアミド２５mlに溶解した。反応混合物を、１５５℃で１．５時間維持し、水２０mlで希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を濃縮乾固して、粗標題化合物８．３５ｇ（６６％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−ニトロベンゼン
水素化ナトリウム２．６３ｇをジメチルホルムアミド５０mlに加えた。混合物を０℃まで冷却し、そして（４−ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチルエステル１６ｇ（５８．６mmol）を少しずつ加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌し、次いで−１０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド１０ml中の４−フルオロベンズアルデヒド６．０９ｇ（５０mmol）の溶液を、−１０℃でゆっくりと混合物に加えた。室温で４５分間攪拌し、続いて水２５０mlを添加することによって沈殿を生じ、これを濾過し、そしてエタノール／水 ８５：１５から再結晶して、黄色固体１０．８１ｇ（９１％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．１（Ｍ＋）。
ｃ）４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニルアミン
エタノール２５０ml中の４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−ニトロベンゼン７．３ｇ（３０mmol）の溶液を、２５％塩酸８０mlで処理した。混合物を１１０℃で加熱し、スズ５ｇ（４２mmol）を少しずつ加えた。１１０℃で３時間攪拌した後、懸濁液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液の添加により中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、無色固体の５．４６ｇ（８５％）を生じた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｄ）Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率＝９７％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド
Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステルおよびメタノール中の７Ｍアンモニアから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：８９％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−１−ニトロベンゼン
（４−ニトロベンジル）ホスフィン酸ジエチエステルおよび３−フルオロベンズアルデヒドから、実施例５６ｂ）に類似の方法で調製した。黄色固体。収率：８２％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．０（Ｍ＋）。
ｂ）４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニルアミン
４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−１−ニトロベンゼン２．４１ｇ（１０mmol）を、酢酸エチル２５mlに溶解し、そして炭素上５％白金２４０mgで処理した。室温および標準圧力で、水素化を４時間行った。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘプタンから再結晶し、橙色固体１．３２ｇ（６２％）得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３．１（Ｍ＋）。
ｃ）Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率：９９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド
Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステルおよびメタノール中の７Ｍアンモニアから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：６８％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニルアミン
４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニルアミン３．４６ｇをテトラヒドロフラン１００ml中に溶解し、炭素上１０％パラジウム３５０mgを添加し、そして室温および標準圧力で、水素化を約４時間行った。触媒を濾去し、そして濾液を濃縮して、黄色固体３．４６ｇ（９９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１６．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率：９９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド
Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステルおよびメタノール中の７Ｍアンモニアから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：９４％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］フェニルアミン
４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニルアミンの水素化により、実施例６０ａ）に類似の方法で調製した。黄色固体。収率：１００％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５．1（Ｍ＋）。
ｂ）Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率：９５％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニルアミン
（４−ニトロベンジル）ホスフィン酸ジエチルエステルおよび４−メトキシベンズアルデヒドから、実施例５６ｂ）に類似の方法で調製した。黄色固体。収率：６９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５．９（Ｍ＋）。
ｂ）Ｎ−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率：６６％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
ａ）４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］−１−ニトロベンゼン
（４−ニトロベンジル）ホスフィン酸ジエチルエステルおよび４−クロロベンズアルデヒドから、実施例５６ｂ）に類似の方法で調製した。黄色固体。収率：９５％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．１（Ｍ＋）。
ｂ）４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェニルアミン
酢酸エチル１００ml中、４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］−１−ニトロベンゼン５．０ｇ（１９．２mmol）の溶液に、炭素上５％白金２００mgを添加した。室温および標準圧力で水素化を一夜行った。触媒を濾去し、濾液から溶媒を蒸発させて、微黄色固体３．１７ｇ（７１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｃ）Ｎ−｛４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェニルアミンおよびメチルマロニルクロリドから、実施例２０ｃ）に類似の方法で調製した。無色固体。収率：９９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド
Ｎ−｛４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステルおよびメタノール中の７Ｍアンモニアから、実施例３に類似の方法で調製した。収率：６５％。無色固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド塩酸塩（１：１）
ａ）｛［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（６ml）中、２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（２７２mg、１mmol）、Ｂｏｃ−グリシン（２６３mg、１．５mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０６mg、１mmol）およびピリジン（１２７mg、１．６mmol）の混合物を、室温で３時間攪拌した。この後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和）に注ぎ、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を合わせて塩水で洗浄し、そして乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘプタン（１：１〜４：１）で溶出した後、淡褐色固体として標題化合物（１８０mg、４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド塩酸塩（１：１）
ＨＣｌジオキサン（４Ｍ、３ml）中、｛［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１４８mg、０．４mmol）を、室温で１時間攪拌した。得られた沈殿物を濾別して、白色固体として標題化合物（１１２mg、９０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ＋−Ｃｌ）。
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオンアミド
実施例６６ａ）および６６ｂ）に記載したようにして、２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（２００mg、０．７mmol）を標題化合物（１２７mg、３９％）に変換し（Ｂｏｃ−グリシンの代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨを用いた）、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．０（Ｍ＋−Ｃｌ）。
２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオンアミド
実施例６６ａ）および６６ｂ）に記載したようにして、２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（２００mg、０．７mmol）を標題化合物（４１mg、１５％）に変換し（Ｂｏｃ−グリシンの代わりにＢｏｃ−ＤＬ−Ａｌａ−ＯＨを用いた）、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］−２Ｓ−メチルプロピルアンモニウム；塩化物
実施例６６ａ）および６６ｂ）に記載したようにして、２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（２００mg、０．７mmol）を標題化合物（４７mg、１２％）に変換し（Ｂｏｃ−グリシンの代わりにＢｏｃ−Ｌ−バリンを用いた）、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド塩酸塩（１：１）（５０mg、０．１５mmol）、塩化アセチル（１４．４mg、０．１８mmol）、トリエチルアミン（３１mg、０．３０mmol）の溶液を、０℃で４時間攪拌した。次いで混合物を水で希釈し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。次いで有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、白色固体として標題化合物（５０mg、９９％）を残した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオンアミド
実施例７０に記載したようにして、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオンアミド（５０mg、０．１５mmol）を標題化合物（４３mg、７６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−ホルミルアミノアセトアミド
工程１：無水酢酸（４０mg、０．３９mmol）とギ酸（２２mg、０．４８mmol）の混合物を０℃で攪拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。工程２：この間に２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド塩酸塩（１：１）（５０mg、０．１５mmol）を、ＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム（飽和）で抽出し、そして有機層から溶媒を蒸発させた。次いで乾燥ＴＨＦ（０．５ml）中、酢酸ギ酸無水物の混合物（工程１）に、乾燥ＴＨＦ（１ml）中、アミン溶液（工程２）を室温で加え、そして得られた混合物を１０分間攪拌した。次いで反応混合物から溶媒を蒸発させて、白色固体として標題化合物（４４．１mg、９１％）を残した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
（Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−ホルミルアミノプロピオンアミド
実施例７２に記載したようにして、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］プロピオンアミド（５０mg、０．１５mmol）を標題化合物（１６mg、３０％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．１（Ｍ＋−Ｈ）。
２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド塩酸塩（１：１）
実施例６６ａ）および６６ｂ）に記載したようにして、２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（５００mg、２．１mmol）を標題化合物（３００mg、４４％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ＋−Ｃｌ）。
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド
実施例７０に記載したようにして、２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（１５０mg、０．４５mmol）を標題化合物（１２７mg、８４％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−ホルミルアミノアセトアミド
実施例７２に記載したようにして、２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（１３３mg、０．４mmol）を標題化合物（１１５mg、８９％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド塩酸塩（１：１）
実施例６６ａ）および６６ｂ）に記載したようにして、２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（６００mg、２．１mmol）を標題化合物（１５５mg、２０％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋−Ｃｌ）。
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド
実施例７０に記載したようにして、２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアミン塩酸塩（１：１）（１２０mg、０．３２mmol）を標題化合物（１１９mg、９８％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−アミノ−Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩（１：１）
実施例６６ａ）および６６ｂ）に記載したようにして、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニルアミン塩酸塩（１：１）（５００mg、１．４mmol）を標題化合物（１８０mg、３０％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２（Ｍ＋−Ｃｌ）。
２−アセチルアミノ−Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
実施例７０に記載したようにして、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニルアミン塩酸塩（１：１）（１３０mg、０．２９mmol）を標題化合物（１０７mg、８１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−アミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド塩酸塩
ａ）｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン０．３４５ｇ（１．５９mmol）およびＮ−ｔ−ブチルオキシグリシン０．２７８ｇ（１．５９mmol）を酢酸エチル１０mlに溶解し、０℃まで冷却し、そしてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド０．３２８ｇ（１．５９mmol）を一度に加えた。得られたスラリーを室温で更に３時間攪拌し、そして濾過した。濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル２０mlで粉砕して、無色固体として標題化合物０．３５３ｇ（５９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）２−アミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド塩酸塩
ジエチルエーテル１ml中、｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル０．１６６ｇ（０．４４mmol）のスラリーを、気体の塩化水素酸のジエチルエーテル中の飽和溶液３mlで処理した。混合物を４時間還流し、水に注ぎ、そして飽和炭酸ナトリウム溶液の添加により塩基性にした。酢酸エチルでの抽出により、帯黄色固体を生じ、これをジエチルエーテル約１mlに溶解し、そして気体の塩化水素酸のジエチルエーテル中の飽和溶液数滴で処理した。沈殿物を濾過して、無色固体０．０５１ｇ（３７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
〔実施例Ａ〕
以下の組成の錠剤を、従来の方法で製造した。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末ラクトース ９５
白色コーンスターチ ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
〔実施例Ｂ〕
以下の組成の錠剤を、従来の方法で製造した。
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末ラクトース １００
白色コーンスターチ ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
〔実施例Ｃ〕
以下の組成のカプセルを製造した。
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶性ラクトース ６０
微結晶性セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒子サイズを有する活性成分、結晶性ラクトースおよび微結晶性セルロースを互いに均質に混合し、ふるいにかけ、そしてその後でタルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
〔実施例Ｄ〕
注射用溶液は、以下の組成を有することができ、そして従来の方法で製造した。
活性物質 １．０mg
１Ｎ ＨＣｌ ２０．０μl
酢酸 ０．５mg
ＮａＣｌ ８．０mg
フェノール １０．０mg
１Ｎ ＮａＯＨ 適量加えてpH５．０にする
Ｈ2Ｏ 適量加えて１mlにする

Claims (17)

  1. 一般式：
    Figure 0004223003
    （式中、
    Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、またはハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり；
    Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は、互いに独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、または−ＣＨＯからなる群より選択され；
    Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、もしくは−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より選択されるか；または
    Ｒ4、Ｒ5は、それらが結合するＣ原子と一緒になってＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ6は、−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8；−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ2、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり；
    Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＨ2、またはヒドロキシからなる群より選択され；
    Ｒは、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    Ｘは、−ＣＨＲＯ−、−ＯＣＨＲ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である；
    ただし、Ｒ 6 が−ＣＮであるとき、Ｘは、−ＣＨ 2 ＣＨ 2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−ではなく、Ｒ 6 が−ＮＲ 2 であるとき、Ｘは−ＣＨＲＯ−ではない）
    の化合物、または薬学的に活性なその酸付加塩。
  2. 一般式：
    Figure 0004223003
    （式中、
    Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、またはハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり；
    Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は、互いに独立して水素およびハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ4は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ5は、水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか；または
    Ｒ4およびＲ5は、一緒になってＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ6は、−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8；
    −ＣＯＯＲ9；または
    −ＣＮであり；
    Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；そして
    ｎは、１、２、または３である）
    の化合物または薬学的に活性なその酸付加塩。
  3. Ｘが、ＣＨ2Ｏであり、Ｒ1が、フッ素またはトリフルオロメチルであり、そしてＲ6が、−ＣＯＯＣＨ3である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］マロンアミド酸メチルエステル、または
    Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド酸メチルエステル
    である、請求項３記載の化合物。
  5. Ｘが、ＣＨ2Ｏであり、そしてＲ6が、−ＣＯＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  6. シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アミド［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アミド、
    Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルマロンアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［４−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
    Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）マロンアミド、
    Ｎ−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］マロンアミド、
    Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］マロンアミド、または
    シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸アミド［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アミド
    である、請求項５記載の化合物。
  7. Ｘが、−ＯＣＨ2−であり、そしてＲ6が、−ＮＨＣＯＣＨ3または−ＮＨＣＯＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  8. ２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド、
    ２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−ホルミルアミノアセトアミド、または
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２−ホルミルアミノアセトアミド
    である、請求項７記載の化合物。
  9. Ｘが、−ＯＣＨ2−であり、そしてＲ6が、−ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  10. ２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］アセトアミドである、請求項９記載の化合物。
  11. Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ6が、−ＣＯＯＣＨ3または−ＣＯＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド、または
    Ｎ−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝マロンアミド酸メチルエステル
    である、請求項１１記載の化合物。
  13. 式：
    Figure 0004223003
    の化合物を、式：
    Figure 0004223003
    の化合物と反応させて、式：
    Figure 0004223003
    の化合物を得て、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
  14. 請求項１３記載の方法により製造する場合の、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  15. モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の処置および予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の１種以上の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬品。
  16. アルツハイマー病および老人性痴呆症の処置および予防のための、請求項１５記載の医薬品。
  17. 疾患の処置または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
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