ES2319213T3 - Inhibidores de mao-b. - Google Patents
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- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Abstract
Compuestos de la fórmula general : **ver fórmula** en donde R 1 y R 2 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de C 1-C 6; R 3 y R 4 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de C1-C6; R 5 es halógeno, CN, alquilo de C 1-C 6 o alcoxi de C 1-C 6; n, m u o es 0, 1 o 2; así como sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que se excluye 4-(benciloxi)fenil-N-butil-carbamato, 2-[4-(fenilmetoxi)fenoxi]acetamida, éster 4-(fenilmetoxi)fenílico del ácido dimetil-carbámico, 2-[4-(3-clorobenzoxi)benzoxil]acetamida, éster 4-benciloxibencílico del ácido dimetil-carbámico, éster 4-benciloxi-fenilico del ácido metil-carbámico, 2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi-2-metil-propionamida y 2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-N-(1-metiletil)-propionamida y con la condición adicional de que se excluyen los compuestos de la fórmula general (I) en donde uno de R 1 o R 2 es alquilo de C1-C6 y el otro es hidrógeno; R 3 y R 4 son hidrógeno; n, m es 0; o es 1.
Description
Inhibidores de MAO-B.
Esta invención se refiere a derivados de
benciloxi de la fórmula general:
en
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{5} es halógeno, CN, alquilo de
C_{1}-C_{6} o alcoxi de
C_{1}-C_{6};
n, m u o es 0, 1 o 2;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables,
con la condición de que se excluye
4-(benciloxi)fenil-N-butil-carbamato,
2-[4-(fenilmetoxi)fenoxi]acetamida, éster
4-(fenilmetoxi)fenílico del ácido
dimetil-carbámico,
2-[4-(3-clorobenzoxi)benzoxil]acetamida,
éster 4-benciloxi-bencílico del
ácido dimetil-carbámico, éster
4-benciloxi-fenilico del ácido
metil-carbámico,
2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi-2-metil-propionamida
y
2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-N-(1-metiletil)-propionamida
y con la condición adicional de que se excluyen los compuestos de
la fórmula general (I) en donde uno de R^{1} o R^{2} es alquilo
de C_{1}-C_{6} y el otro es hidrógeno; R^{3}
y R^{4} son hidrógeno; n, m es 0; o es 1.
La invención incluye isómeros individuales de
los compuestos de la fórmula I así como mezcla racémicas y no
racémicas de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables, como isómeros individuales de los
compuestos de la fórmula I así como mezclas racémicas y no racémicas
de las mismas (de aquí en adelante: Compuestos Farmacéutico) tienen
actividad farmacológica y son útiles como farmacéuticos. En
particular, los Compuestos Farmacéuticos inhiben la actividad de
oxidasa B de monoamina.
La oxidasa de monoamina (MAO) es una enzima que
contiene flavina responsable de la diaminación por oxígeno de
neurotransmisores de monoamina endógenos tales como dopamina,
serotonina, adrenalina, o noradrenalina, y aminas de residuo, por
ejemplo, feniletil-amina, así como un número de
xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas,
MAO-A y MAO-B, codificadas por genes
(A. W. Bach y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988,85,
4934-4938) y difieren en la distribución de tejido,
estructura, y especificidad del sustrato. MAO tiene una afinidad
más alta a serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina;
mientras los sustratos naturales para MAO-B son
feniletilamina y tiramina. La dopamina se considera que se oxida a
través de ambas isoformas. MAO-B está ampliamente
distribuido en varios órganos que incluyen el cerebro (A. M. Cesura
y A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38,
171-297). La actividad MAO-B del
cerebro parece que se incrementa con la edad. Este incremento ha
sido atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento (C. J.
Fowler y otros, J. Neural. Transm. 1980, 49, 1-20).
Adicionalmente, la actividad de MAO-B es
significativamente más alta en el cerebro de paciente con la
enfermedad de Alzheimer (P. Dostert y otros, Biochem. Farmacol.
1989, 38, 555-561) y se ha encontrado que se
expresa altamente en astrositos alrededor de las placas seniles
(Saura y otros, Neuroscience 1994,70, 755-774). En
este contexto, ya que la desaminación por oxígeno de las monoaminas
principales a través de MAO produce NH_{3}, aldehídos y
H_{2}O_{2}, agentes con una toxicidad establecida o potencial,
se sugiere que existe una razón fundamental para el uso de
inhibidores de MAO-B selectivos para el tratamiento
de demencia y enfermedad de Parkinson. La inhibición de
MAO-B causa la reducción en la inactivación
enzimática de dopamina y de esa forma la prolongación de la
disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas.
Los procedimientos de degeneración asociados con la edad y las
enfermedades de Alzheimer y Parkinson también se pueden atribuir a
la tensión por oxígeno debido a la actividad MAO incrementada y la
consecuente formación disminuida de H_{2}O_{2} por
MAO-B. Por consiguientes, los inhibidores
MAO-B pueden actuar tanto para reducir la formación
de radicales de oxígeno como elevar los niveles de monoaminas en
el
cerebro.
cerebro.
Dada la implicación de MAO-B en
los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, existe un
interés considerable para obtener inhibidores potentes y selectivos
que podrían permitir el control sobre esta actividad enzimática. La
farmacología de algunos inhibidores MAO-B por
ejemplo se explica por D. Bentue-Ferrer y otros, en
CNS Drugs 1996, 6, 217-236. Mientras una limitación
principal de la actividad inhibidora de MAO irreversible y no
selectiva es la necesidad de observar las precauciones dietéticas
debido al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando se
ingiere tiramina dietética, así como el potencial para las
interacciones con otros medicamentos (D. M. Gardner y otros, J.
Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104), estos eventos
adversos son de menos preocupación con inhibidores MAO reversibles
y selectivos, en particular de MAO-B. De esta forma,
existe una necesidad de inhibidores MAO-B con una
alta selectividad y sin los efectos secundarios adversos típicos de
los inhibidores MAO irreversibles con baja selectividad para la
enzima.
Los Compuestos Farmacéuticos por consiguiente
son útiles como inhibidores selectivos de oxidasa de monoamina B,
por ejemplo en el tratamiento o prevención de enfermedades y
condiciones en donde la actividad de la oxidasa B de monoamina
juega un papel o está implicada. Dichas condiciones incluyen en
particular trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
La WO 2004/033422 A1 describe específicamente
4-(benciloxi)fenil-N-butil
carbamato como el compuesto
UCM532 y el compuesto PL#7 en la página 59, Tablas 3 y 4, respectivamente.
UCM532 y el compuesto PL#7 en la página 59, Tablas 3 y 4, respectivamente.
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE,
COLUMBUS, OHIO, US; AIBE, IZUMI ET AL: "Preparation of
fenoxyalkylamine derivatives as cytoprotective agents and their
uses" XP002356168 recuperado de el acceso a base de datos STN
no. 1999:698108 & JP 11 302235 A2 (TAISHO FARMACEUTICAL CO.,
LTD., JAPAN) 2 Noviembre-1999
(1999-11-02) describe
específicamente 2-[4-(fenilmetoxi)fenoxi] acetamida como el
compuesto RN: 92851-03-1.
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE,
COLUMBUS, OHIO, US; KOMAI, HIROYUKI ET AL: "Preparation of azole
derivatives which possesses the dihydrobenzoquinone skeleton as
herbicides" XP002356169 STN no. 1999:350535 & JP 11 147881
A2 (SANKYO CO., LTD., JAPAN) 2 Junio 1999
(1999-06-02) describe
específicamente éster 4-(fenilmetoxi)fenílico del ácido
dimetil-carbamico como el compuesto RN:
227198-61-0.
PEVARELLO, PAOLO ET AL: "Synthesis and
Anticonvulsant Activity of a New Class of
2-[(Arylalkyl)amino] alkanamide Derivatives" JOURNAL OF
MEDICINAL CHEMISTRY, 41(4), 579-590 CODEN:
JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1998, XP002355198 describe
específicamente
2-[4-(3-clorobenzoxi)benzoxi]acetamida
como el compuesto 14.
WALBA, DAVID M. ET AL: "Ferroelectric
liquid crystals. 6. Synthesis of nonracemic aryl cyanohydrin
ethers" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 54(20),
4939-43 CODEN: JOCEAH; ISSN:
0022-3263, 1989,
XP002355199 describe específicamente (S)-2-((4-(benciloxi)fenil)oxi)heptancarboxamida como el compuesto 5.
XP002355199 describe específicamente (S)-2-((4-(benciloxi)fenil)oxi)heptancarboxamida como el compuesto 5.
La Patente US No. 4,777,280 describe
específicamente
(2R)-1-benciloxi-4-(2-oxiheptilcarboxiamida)-benzeno
como el compuesto de fórmula V en el ejemplo II.
TANAKA, MITSUYO ET AL: "Quantitative
structure-activity relationships of anticonvulsant
aralkyl and alkyl carba-mates" CHEMICAL &
FARMACEUTICAL BULLETIN, 33(6), 2403-10 CODEN:
CPBTAL; ISSN: 0009-2363,1985, XP001161165 describe
específicamente éster
4-benciloxi-bencílico del ácido
dimetil-carbámico como el compuesto 43.
METCALF, ROBERT L. ET AL: "Some effects
of molecular structure upon anticholinesterase and insecticidal
activity of substituted fenyl
N-methylcarbamates" JOURNAL OF AGRICULTURAL AND
FOOD CHEMISTRY, 15(6), 1022-9 CODEN: JAFCAU;
ISSN: 0021-8561, 1967, XP002355200 describe
específicamente éster
4-benciloxi-fenílico del ácido
metil-carbámico como el compuesto de fórmula
XXIV.
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE,
COLUMBUS, OHIO, US; MIYOSHI, FUMIHIKO ET AL: "Hypolipidemic
agents. IV. Syntheses and hypolipidemic activities of
4-substituted fenoxyisobutyric acid derivatives"
XP002356170 recuperado de el acceso a base de datos STN no.
1975:31085 & YAKUGAKU ZASSHI, 94(9),
1061-9 CODEN: YKKZAJ; ISSN:
0031-6903, 1974 describe específicamente
2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-propionamida
y
2-[4-[(4-cloro-fenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-N-(1-metiletil)-propionamida
como los compuestos RN: 54419-29-3
y 54419-08-8, respectivamente.
Sin embargo ninguna de las nueve referencia
antes citadas se refieren a compuestos que tengan actividad como
inhibidores de monoamina oxidasa y son por tanto útiles para el
tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas por
inhibidores MAO.
Los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos
incluyen psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer,
trastornos cognitivos, y déficit de memoria de tipo deterioro
cognitivo ligero, declinación cognitiva relacionada con la edad,
demencia vascular, enfermedad de Parkinson, deterioro de la memoria
asociado con depresión o ansiedad, síndrome de Down, derrame
cerebral, daño al cerebro traumático, y trastorno del déficit de la
atención. Otras indicaciones tratables son la función restringida
del cerebro causada por operaciones de bypass o trasplantes, un
pobre suministro sanguíneo al cerebro, daños a la columna vertebral,
daños en la cabeza, hipoxia causada por embarazo, arresto cardiaco
e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor agudo y
crónico, corea de Huntington, esclerosis lateral aminotrófica
(ALS), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía,
parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos
así como condiciones que conducen a funciones deficientes en
glutamato, tales como por ejemplo, espasmos musculares,
convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la
nicotina, episodios psicóticos, adicción a narcóticos, ansiedad,
vómito, disquinesia y depresión.
En una modalidad, el trastorno neurológico agudo
y/o crónico es la enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad, el
trastorno neurológico agudo y/o crónico es el deterioro cognitivo
ligero o demencia senil.
El objeto de la presente invención por
consiguiente es proveer compuestos que deben tener las propiedades
ventajosas mencionadas anteriormente. Se ha encontrado que los
compuestos de la fórmula I de la presente invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables muestran el potencial de ser
inhibidores MAO-B altamente selectivos. Los objetos
de la presente invención además son medicamentos basados en un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, un
procedimiento para la fabricación de los compuestos de la fórmula I
y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como el uso de los
compuestos de la fórmula I en el control o prevención de
enfermedades mediadas por inhibidores de oxidasa B de monoamina, y
respectivamente, el uso para la producción de medicamentos
correspondientes.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente solicitud de patente se aplican
irrespectivamente de si los términos en cuestión aparecen solos o en
combinación. Se debe observar, que como se utiliza en la
especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas
singulares "uno", "unos" y "el" incluye las formas
plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario.
El término "alquilo de
C_{1}-C_{6}" ("alquilo inferior")
utilizado en la presente solicitud denota residuos de hidrocarburos
saturados de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo y similares.
El término "halógeno" denota fluoro, cloro,
bromo, y yodo.
"Alcoxi" o "alcoxi de
C_{1}-C_{6}" significa el residuo
-O-R, en donde R es un residuo de alquilo inferior
como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no
se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, que
generalmente son seguras, no tóxicas, y no son biológicas ni por
otra parte indeseables, y que poseen la actividad farmacológica
deseada del compuesto padre. Estas sales se derivan de un ácido o
base inorgánica u orgánica.
Dichas sales incluyen:
- (1)
- sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoectónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido 2,2,2-trifluoroacético, y similares; o
- (2)
- sales formadas cuando está presente un protón ácido en el compuesto padre que está reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de tierra alcalina, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, triatanolamina, trometalina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
Se debe entender que todas las referencias a
sales farmacéuticamente aceptable incluyen formas de adición de
solvente (solvatos) o formas de cristal (polimorfos) de la misma sal
de adición de ácido.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como
portador, excipiente, farmacéuticamente aceptable, etc., significa
que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al
sujeto al cual se administra el compuesto particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad que es efectiva para prevenir, mejorar, o
aliviar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia
del sujeto que se está tratando.
Además, como se utiliza aquí, un mamífero que
precise el tratamiento de un trastorno neurológico agudo y/o
crónico significa un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que sufre
de, o está en riesgo de sufrir de, un trastorno neurológico agudo
y/o crónico.
Como se utiliza aquí, los términos
"tratar", "tratando", y "tratamiento", y similares,
se aplican a un trastorno neurológico agudo y/o crónico, se refiere
a métodos que desaceleran, disminuyen, reducen o invierten dicho
trastorno o cualquier síntoma asociado con dicho trastorno, que está
afligiendo actualmente al sujeto así como métodos para prevenir
dicho trastorno o cualquier síntoma del mismo de existir.
Entre los compuestos de la presente invención
ciertos compuestos de la fórmula I, o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, son preferidos.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en donde o es 1 y m es 0, con la condición de que se
excluye 2-[4-(fenilmetoxi)fenoxi]acetamida,
2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]-fenoxi]-2-metil
propionamida y
2-[4-[4-iclorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-N-(1-metiletil)-propionamida
y con la condición adicional de que se excluyen compuestos de la
fórmula general (I) en donde uno de R^{1} o R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} y el otro es hidrógeno, R_{3} y
R_{4} son hidrógeno, n, mes o; o es 1.
Compuestos preferidos son por ejemplo los
compuestos siguientes:
2-(4-benciloxi-fenoxi)-N-metil-acetamida,
2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
2-[4-(4-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
(RS)-2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
(RS)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
(S o
R)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
(RS)-2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
(RS)-2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida,
(RS)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-butiramida
o
(RS)-2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferidos son los compuestos adicionales de la
fórmula I en donde o es 2 y m es 0, por ejemplo
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido adicional de compuestos de la
formula I son aquellos, en donde o es 0 y m es 2, por ejemplo éster
etílico de ácido
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-carbámico.
También son preferidos los compuestos de la
fórmula I, en donde o es 0 y m es 1, por ejemplo éster bencílico de
ácido
4-(3-fluoro-benciloxi)metil-carbámico.
Un grupo preferido adicional de compuestos de la
fórmula I son aquellos donde o es 1 y m es 1, por ejemplo
2-[4-(-fluoro-benciloxi)-benciloxi]acetamida.
Los presentes compuestos de la fórmula general I
y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden fabricar con
métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de los
procedimientos descritos a continuación, cuyos procedimientos
comprenden:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
con un compuesto de la
fórmula:
en donde Y es un grupo saliente,
para obtener un compuesto de la
fórmula:
en donde los sustituyentes son como
se describieron anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) reaccionar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, con una amina de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula:
en donde los sustituyentes son como
se describieron anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
con KOCN o
con
VIIR^{3}-N=C=O
para dar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes como se
describieron anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula V
HNR^{3}R^{4}
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se describieron anteriormente
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, una
posibilidad para preparar compuestos de la fórmula general I, se
muestran en los esquema de reacción 1 a 3.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes, n, m y o tienen el
significado como se describió anteriormente, e Y es un grupo
saliente.
Los compuestos de la fórmula I se pueden formar
a través de la síntesis de éter de Williamson, partiendo a partir
de los fenoles p-sustituidos correspondientes de la
fórmula II a través de la reacción con haluros, tosilatos,
mesilatos o triflatos bencílicos de la fórmula III. Las bases
utilizadas pueden ser por ejemplo alcoholatos o carbonatos
(carbonato de sodio, de potasio o cesio). Los solventes preferidos
son alcoholes inferiores, acetonitrilo o cetonas inferiores, a
temperaturas entre 20ºC y temperatura de reflujo. Otro método es el
acoplamiento Mitsunobu de alcoholes bencílicos de la fórmula III con
los fenoles correspondientes de la fórmula II. Usualmente, la
reacción se lleva a cabo en solventes inertes de tipo, por ejemplo,
éter dietílico o tetrahidrofurano, utilizando
dialquil-azodicarboxilatos en presencia de fosfinas
(por ejemplo, tributil o trifenilfosfina). Cuando R^{7} tiene el
significado de NR^{3}R^{4}, las reacciones de alquilación
anteriormente mencionadas directamente conducen a los compuestos de
la fórmula I deseados.
El éster de la fórmula IV se puede transformar
en el producto final deseado de la fórmula general I utilizando
procedimientos estándares: a través de aminólisis con
HNR^{3}R^{4} en solventes de tipo metanol, tetrahidrofurano,
etc., o a través de saponificación al ácido correspondiente (por
ejemplo, a través de LiOH o KOH en metanol), la activación del
ácido a través de cloruro ácido (cloruro de tionilo, o cloruro de
oxalilo) o activación a través de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de
N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida
(EDC), etc., y el acoplamiento con una amina HNR^{3}R^{4}.
Los compuestos de la fórmula general II y IX se
pueden obtener a través del uso de un compuesto de la fórmula IV o
I con un residuo de bencilo opcionalmente sustituido que puede
funcionar como un grupo temporal que se puede separar a través de
hidrogenólisis. Los fenoles resultantes de la fórmula II y IX
después se pueden volver a alquilar a través de un grupo bencilo
diferente bajo las condiciones anteriormente mencionadas. Como es
conocido por lo expertos en la técnica, este procedimiento es
solamente posible con la condición de que los otros sustituyentes y
funcionalidades sean estables bajo las condiciones de reacción
anteriormente mencionadas para la hidrogenólisis y la reacción de
alquilación.
Un método para preparar intermedios para los
compuestos de la fórmula I se muestra en el esquema de reacción 2.
En estrecha analogía a los procedimientos descritos anteriormente,
la mono-alquilación del fenol X a través de la
síntesis de éter Williamson a través de la reacción de haluros,
tosilatos, mesilatos o triflatos bencílicos de la fórmula III
produce derivados de hidroxi de la fórmula XI. Un método alternativo
es el acoplamiento Mitsunobu de alcoholes bencílicos de la fórmula
III con los fenoles correspondientes de la fórmula X. Usualmente,
la reacción se lleva a cabo en solventes inertes como, por ejemplo,
éter dietílico o tetrahidrofurano, utilizando
dialquil-azo-dicarboxilatos en
presencia de fosfina (por ejemplo, trifenil o tributilfosfina). Los
compuestos de la fórmula XI además se pueden alquilar a través de
derivados de éster de la fórmula XII para producir compuestos de la
fórmula IV. También para esta reacción de alquilación, se pueden
aplicar las condiciones ya descritas anteriormente y, básicamente,
conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la formula XIV se pueden
producir a través de la adición Michael de derivados de hidroxi,
respectivamente sales de los mismos, de la fórmula XI a acrilatos de
la fórmula XIII en solventes inertes bajo estas condiciones de
reacción, preferiblemente en acrilatos netos a temperaturas entre
temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Las bases para
formar los alcoholatos pueden ser por ejemplo sodio o hidruro
sódico. Con el fin de obtener compuestos de la fórmula I, los
intermedios anteriormente mencionados de la fórmula IV y XIV se
tratan con aminas de la fórmula V siguiendo los procedimientos ya
descritos anteriormente.
Esquema de reacción
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes, n y m tienen los significados
descritos anteriormente.
La preparación de los compuestos de la fórmula
Ia y Ib, en donde n=0, se muestra en el esquema de reacción 3. La
reacción de derivados de hidroxi de la fórmula VI con cianato de
potasio o isocianatos de alquilo en recipientes sellados utilizando
solventes como diclorometano o tolueno a temperatura entre
temperatura ambiente y 100ºC producen los carbonatos de la fórmula
Ia.
La reacción de los derivados de hidroxi de la
fórmula VI con cloroformiatos de fenilo, preferiblemente
cloroformiatos de fenilo sustituidos, por ejemplo, cloroformiatos
de 4-nitrofenilo, producen carbonatos de la fórmula
VIII. El tratamiento de estos carbonatos con aminas de la fórmula
general V, preferiblemente conducidas en tubos sellados, y en
solventes inertes bajo las condiciones de reacción como por ejemplo,
tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas entre 0 y 60ºC producen
compuestos de la fórmula Ib.
\newpage
Esquema de reacción
3
Los sustituyentes, n y m tienen los significados
como se describió anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general I también
pueden existir en forma óptica pura. La separación en antípodos se
puede afectuar de acuerdo con los métodos conocidos per se,
ya sea en una etapa temprana de la síntesis partiendo con
compuestos de la fórmula XII a través de la formación de sal con una
amina ópticamente activa tal como por ejemplo, (+)- o
(-)-1-feniletilamina o (+)- o
(-)-naftiletilamina, y la separación de las sales
diaestereoméricas a través de cristalización fraccional o a través
de la derivatización con una sustancia auxiliar quiral, tal como
por ejemplo, (+)- o
(-)-1-feniletanol, o (+)- o
(-)-metanol, y la separación de los productos
diaestereoméricas a través de cromatografía y/o cristalización y la
subsiguiente división del enlace para la sustancia auxiliar quiral;
o, en una etapa última, a través de la separación de los
enantiómeros de la fórmula I a través de cromatografía sobre una
fase quiral. Además, los compuestos de la fórmula I también se
pueden obtener a partir de intermedios enantiopuros obtenidos a
través de la biotransformación, por ejemplo, a través de hidrólisis
de ésteres de la fórmula IV, IX, XII o XIV, a través de enzimas,
tales como hidrolasas o lipasas. Con el fin de determinar la
configuración absoluta de los derivados obtenidos, las sales
diaestereoméricas puras o derivados se pueden analizar a través de
métodos de espectroscopia convencional, con espectroscopia de rayos
X sobre cristales individuales siendo un método especialmente
adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula I se pueden fabricar fácilmente de acuerdo
con métodos conocidos per se, y tomando en consideración la
naturaleza del compuesto que se va a convertir en sal. Los ácidos
inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares
son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos básicos de la fórmula I. Los compuestos
que contienen metales alcalinos o metales de tierra alcalina, por
ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas
básicas o aminoácidos básicos son adecuados para la formación de
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, como ya se mencionó anteriormente,
inhibidores de oxidasa B de monoamina y pueden ser útiles para el
tratamiento o prevención de enfermedades en donde los inhibidores
MAO-B pueden ser beneficiosos. Estos incluyen
trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos cognitivos y
déficit de la memoria. Los trastornos neurológicos tratables son por
ejemplo los procedimientos degenerativos traumáticos o crónicos del
sistema nervioso, tal como la enfermedad de Alzheimer, y otros tipos
de demencia, daño cognitivo mínimo o enfermedad de Parkinson. Otras
indicaciones incluyen enfermedades psiquiátricas tales como
depresión, ansiedad, ataque de pánico, fobia social, esquizofrenia,
trastornos del comer y metabólicos, tales como obesidad así como
prevención y tratamiento de síndromes de abstinencia inducidos por
abuso de alcohol, nicotina, y otros fármacos adictivos. Otras
indicaciones tratables pueden ser el síndrome de deficiencia de
reconocimiento (G. M. Sullivan, solicitud de Patente Internacional
No. WO 01/34172 A2), neuropatía periférica causada por
quimioterapia de cáncer (G. Bobotas, solicitud de Patente
Internacional No. WO 97/33572 A1), o el tratamiento de esclerosis
múltiple (R. Y. Harris, solicitud de Patente Internacional No. WO
96/40095 A1) y otras enfermedades neuroinflamatorias.
La actividad farmacológica de los compuestos se
probó utilizando el siguiente método:
La actividad farmacológica de los Compuestos
Farmacéuticos se puede demostrar, por ejemplo, como sigue:
Se transfectaron temporalmente ADNc que
codifican MAO-A y MAO-B humano en
células EBBA utilizando el procedimiento descrito por Siclaeger y
Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1988)]. Después
de la transfección, las células se homogenizaron a través de medios
de un homogenizador Polytron en regulador de HCl Tris 20 mM, f 8.0,
conteniendo 0.5 mM de EGTA y 0.5 mM de fluoruro de
fenilmetansulfonilo. Las membranas de células se obtuvieron a través
de la centrifugación a 45,000 x g y, después de dos pasos de
enjuague con regulador de f de HCl Tris 20 mM, f 8.0, conteniendo
0.5 mM de EGTA, las membranas se volvieron a suspender eventualmente
en el regulador de f anterior y partes alícuotas se almacenaron a
-80ºC hasta uso.
La actividad enzimática de MAO-A
y MAO-B se ensayó en placas de 96 cavidades
utilizando un ensayo espectofotométrico adaptado del método
descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina [Analytical
Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Brevemente, las
alícuotas de membrana se incubaron en 0.1 M de regulador de f de
fosfato de potasio, f 7.4, durante 30 minutos a 37ºC con o sin
varias concentraciones de los compuestos. Después de este periodo,
se inició la reacción enzimática a través de la adición de tiramina
de sustrato MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante
(Roche Biochemicals) y 80 \muM de
N-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina
(Sondas Moleculares Amplex Red). Las muestras además se incubaron
durante 30 minutos a 27ºC en un volumen final de 200 \mul y
después se determinó la absorbancia a una longitud de onda de 570
nm utilizando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices).
La absorbancia de fondo (no específica) se determinó en la presencia
de 10 \muM de clorgilina para MAO-A o 10 \muM
de L-deprenila para MAO-B.
Los valores IC_{50} se determinaron a partir
de las curvas de inhibición obtenidas utilizando 9 concentraciones
del inhibidor por duplicado, a través de datos ajustados para una
ecuación logística de 4 parámetros utilizando un programa de
computadora.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores MAO-B específicos. Los valores IC_{50}
de los compuestos de la fórmula I como se midieron en el ensayo
descrito anteriormente están en la escala de 1 \muM o menos, e
idealmente 0.1 \muM o menos. La siguiente tabla muestra los
valores IC_{50} de los compuestos de la fórmula I en una de sus
formas enantioméricas:
Los compuestos farmacéuticos se pueden utilizar
como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparados
farmacéuticas. Los preparados farmacéuticas se pueden administrar
oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos
cubiertos, grajeas, cápsulas de gelatina duras y suaves, soluciones,
emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también
puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo, en la forma de
supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de
soluciones para inyección.
Los compuestos farmacéuticos se pueden procesar
con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes
para la producción de preparados farmacéuticos. Se puede utilizar
lactosa, almidón de maíz, o derivados de los mismos, talco, ácido
esteárico, o sus sales y similares por ejemplo, como portadores para
comprimidos, comprimidos cubiertas, grajeas, y cápsulas de gelatina
duras. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda,
son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y sólidos y similares. Dependiendo de
la naturaleza de la sustancia activa los no portadores son, sin
embargo, usualmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina
blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y
jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertida, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como
alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se
pueden utilizar para soluciones de inyección acuosa de sales
solubles en agua de compuestos de la fórmula I, pero como una regla
no son necesarios. Los portadores adecuados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos, y similares.
Además, los preparados farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de
humectación, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, reguladores de f, agentes de
enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente
valiosas.
valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En general, la dosificación
efectiva para administración oral o parenteral está entre
0.01-20 mg/kg/día, con una dosificación de
0.1-10 mg/kg/día siendo preferido para todas las
indicaciones descritas. La dosificación diaria para un ser humano
adulto que está pesando 70 kg por consiguiente se basa entre
0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700
mg por día.
Los siguientes ejemplos se proveen para
ilustración de la invención. No deberán considerarse como limitantes
del alcance de la invención, sino meramente como representativos de
la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una solución de 10 g de hidroquinona en 90 ml de
acetonitrilo se trató con 8.58 g de
4-fluorobencilbromuro y 15.7 g de carbonato de
potasio. La mezcla se calentó a 90ºC y se agitó durante 18 horas.
Para la elaboración final, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se trató con agua fría. El material sólido
que se formó se filtró, se lavó dos veces con agua fría y se secó.
Para la purificación y separación de bis-éter, el material crudo se
cromatografió sobre gel de sílice utilizando una mezcla 4:1 de
heptano y acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvieron 4.05 g
(27% de teoría) de
4-(4-fluoro-benciloxi)-fenol
como un sólido blanco; EM: m/e = 218 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de 3 g de
4-(4-fluoro-benciloxi)-fenol
en 40 ml de 2-butanona con 2.5 g carbonato de
potasio y 1.6 ml de bromoacetato de etilo. La mezcla se agitó a 80ºC
durante 3 horas, después, con el fin de completar la reacción, se
agregaron 1.7 g de carbonato de potasio y 1.9 ml de bromoacetato de
etilo sucesivamente en 4 porciones durante un periodo de 4 horas.
Para el desarrollo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, después se trató con agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 2.95 g
(71% de teoría) de éster etílico de ácido
[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-acético
como cristales marrones los cuales fueron lo suficientemente puros
para utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional; EM:
m/e = 304 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de 500 mg de éster etílico
de ácido
[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-acético
en 10 ml de tetrahidrofurano con 3.3 ml de solución de hidróxido de
sodio (1N). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas, después se
enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron 3.3 ml de ácido
clorhídrico (1N). Mientras se evaporó el tetrahidrofurano bajo
presión reducida, el ácido se precipitó, y a continuación, se
recolectó en un embudo de filtro. Después de lavar con agua y secar
bajo presión reducida, se obtuvieron 376 mg de ácido
[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-acético,
el cual se utilizó directamente para la transformación
adicional.
El ácido crudo se disolvió en 5 ml de
N,N-dimetilformamida, se agregaron 293 mg de
1,1'-carbonil-diimidazol y la
solución resultante se calentó a 50ºC durante 1 hora. Después la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 0.16 ml de
solución de hidróxido de amonio (25%) y la agitación continuó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Para el desarrollo, la
mezcla de reacción se trató con agua para precipitar el producto,
el cual se recolectó en un embudo de filtro y se lavó con agua.
Después de la cristalización del agua, se obtuvieron 337 mg (74% de
teoría) de
2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-acetamida
como un sólido blanco; EM: m/e = 276 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
2
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1a), la alquilación de la hidroquinona con bromuro de
bencilo produjo el 4-benciloxi-fenol
como un sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1b), la alquilación de
4-benciloxi-fenol con bromoacetato
de metilo utilizando carbonato de cesio como la base produjo el
éster metílico de ácido
(4-benciloxi-fenoxi)-acético
como cristales blancos; EM: m/e = 272 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1c), el ácido
(4-benciloxi-fenoxi)-acético
se hizo reaccionar con metilamina utilizando
1,1'-carbonil-diimidazol como el
reactivo de condensación. Se obtuvo
2-(4-benciloxi-fenoxi)-N-metil-acetamida
como cristales blancos; EM: m/e = 272 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se hidrogenó una solución de 4.7 g de
2-(4-benciloxi-fenoxi)-N-metil-acetamida
[Ejemplo 2c)] en 150 ml de tetrahidrofurano a presión atmosférica y
temperatura ambiente utilizando 470 mg de paladio sobre carbón (10%)
como el catalizador. Para la elaboración final, la mezcla de
reacción se filtró sobre una fase de Dicalite y la solución
resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró
en éter y se recolectó el sólido en un embudo de filtro. Después
del secado se obtuvieron 2.95 g (93% de teoría) de
2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-acetamida
como cristales blancos; EM: m/e =181 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 500 mg de
2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-acetamida
en 25 ml de 2-butanona se trató con 762 mg de
carbonato de potasio y 595 mg de
4-bromometilbenzonitrilo. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Para la elaboración
final, la mezcla de reacción se trató con agua, después se extrajo
con acetato de etilo. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato
de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se
trituró en éter y los cristales obtenidos se recolectaron en un
embudo de filtro. Después del secado se obtuvieron 744 mg (95% de
teoría) de
2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida
como cristales blancos; EM: m/e = 297 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-acetamida
[Ejemplo 3a)] con
1-bromometil-4-cloro-benceno
en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como
la base produjo
2-[4-(4-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida
como cristales blancos; EM: m/e = 306 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-acetamida
[Ejemplo 3a)] con
1-bromometil-2-fluoro-benceno
en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como
la base produjo
2-[4-(2-fluoro-benciloxi)fenoxi]-N-metil-acetamida
como cristales blancos; EM: m/e = 290 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-acetamida
[Ejemplo 3a)] con
1-bromometil-3-fluoro-benceno
en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como
la base produjo
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida
como cristales blancos; EM: m/e = 290
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una mezcla de 500 mg de éster etílico de ácido
[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-acético
[Ejemplo 1b)] y 2 ml de metilamina (aproximadamente 8 M en etanol)
se agitó a 80ºC durante 18 horas. Para la elaboración final, la
solución se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua. El
producto se precipitó y se recolectó en un embudo de filtro.
Después del secado se obtuvieron 398 mg (86% de teoría) de
2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida
como cristales blancos; EM: m/e = 290 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 7, la aminólisis de éter etílico de
ácido[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-acético
con dimetilamina produjo
2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N,N-dimetil-acetamida
como cristales blancos; EM: m/e = 304 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1b), la alquilación de
4-benciloxi-fenol [Ejemplo 2a)] con
(RS)-2-bromopropionate de metilo en
acetona utilizando carbonato de cesio como la base produjo el éter
metílico de ácido
(RS)-2-(4-Benciloxi-fenoxi)-propiónico
como un aceite amarillo claro; EM: m/e = 304
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 7, la aminólisis de
(RS)-2-(4-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
con metilamina produjo
(RS)-2-(4-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
como un sólido blanco; EM: m/e = 286 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3a), la hidrogenólisis de
(RS)-2-(4-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
produjo el
(RS)-2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-propionamida
como cristales blancos; EM: m/e = 194
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
(RS)-2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-propionamida
con 2-fluoro-bencilbromuro en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base produjo
(RS)-2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
como cristales blancos; EM: m/e = 304 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
11
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
(RS)-hidroxi-fenoxi)-N-metil-propionamida
con 3-fluoro-bencilbromuro en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base, produjo
(RS)-2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
como un sólido blanco; EM: m/e = 304 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
(RS)-2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-propionamida
con 3-cloro-bencilbromuro en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base produjo
(RS)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
como un sólido blanco; EM: m/e = 320 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
La separación de 300 mg de dos isómeros
(RS)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
(Ejemplo 12) se llevó a cabo sobre una columna HPLC quiral de
preparación (CHIRALPAK® AD, presión: 20 barias, flujo: 35 ml/min)
utilizando una mezcla de 85:15 de n-heptano y etanol
como el eluyente. Se obtuvieron 122 mg (41% de teoría) del primer
isómero de elusión (R o
S)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
y 860 mg (39% de teoría) del último isómero de elusión (S o
R)-2-[4-(3cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
(RS)-2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-propionamida
con 4-bromometil-benzonitrilo en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base, produjo
(RS)-2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida
como un sólido blanco; EM: m/e =311 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1b), la alquilación de
4-benciloxi-fenol [Ejemplo 2a)] con
(RS)-2-bromobutirato de etilo en
acetona utilizando carbonato de cesio como la base, produjo éter
etílico de ácido
(RS)-2-(4-benciloxi-fenoxi)-butírico
como un aceite café; EM: m/e = 314(M)^{+}.
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 7, la aminólisis del éter etílico de ácido
(RS)-2-(4-benciloxi-fenoxi)-butírico
con metilamina produjo
(RS)-2-(4-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida
como un sólido blanco; EM: m/e = 300 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3a), la hidrogenólisis de
(RS)-2-(4-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida
produjo
(RS)-2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-butiramida
como cristales blancos; EM: m/e = 210 (M+H)^{+}.
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
(RS)-2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-butiramida
con 2-fluoro-bencilbromuro en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base produjo
(RS)-2-[4-(2-fluoro-benciloxi)fenoxi]-N-metil-butiramida
como un sólido blanco; EM: m/e = 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
(RS)-2-(4-hidroxi-fenoxi)-N-metil-butiramida
con 3-fluoro-bencilbromuro en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base, produjo
(RS)-2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida
como un sólido blanco; EM: m/e = 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
(RS)-hidroxi-fenoxi)-N-metil-butiramida
con 3-cloro-bencilbromuro en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base, produjo
(RS)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida
como un sólido blanco; EM: m/e = 334 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
(RS)-hidroxi-fenoxi)-N-metil-butiramida
con 4-bromometil-benzonitrilo en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base, produjo
(RS)-2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida
como un sólido blanco; EM: m/e = 325 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 7, la aminólisis del éster etílico de ácido
2-(4-benciloxi-fenoxi)-2-metil-propiónico
con metilamina produjo el
2-(4-benciloxi)-fenoxi]-2,N-dimetil-propionamida
como un sólido blanco; EM: m/e = 300 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3a), la hidrogenólisis de
2-(4-benciloxi)-fenoxi]-2,N-dimetil-propionamida
[Ejemplo 20] produjo el
2-(4-hidroxi-fenoxi)-2,N-dimetil-propionamida
como un sólido blanco; EM: m/e = 209 (M)^{+}.
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
2-(4-hidroxi-fenoxi)-2,N-dimetil-propionamida
con 3-fluoro-bencilbromuro en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base, produjo
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-2,N-dimetil-propionamida
como un aceite café; EM: m/e = 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3b), la alquilación de
2-(4-hidroxi-fenoxi)-2,N-dimetil-propionamida
con 3-cloro-bencilbromuro en
2-butanona utilizando carbonato de potasio como la
base, produjo
2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-2,N-dimetil-propionamida
como un aceite café; EM: m/e = 334(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
A una solución de 1.5 g de
(3-fluoro-benciloxi)-fenol
[preparado en cercana analogía al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1a) para
4-(3-fluoro-benciloxi)fenol]
y 1.4 mg de hidroquinona en 5 ml de acrilato de metilo se trató con
sodio antes de calentarse a reflujo durante 7.5 horas. Para la
elaboración final, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
neutralizó con ácido acético. Después del evaporación bajo presión
reducida, el residuo de disolvió en éter y acetato de etilo, y la
solución resultante se extrajo 3 veces con agua. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, después se evaporó bajo presión
reducida. El producto crudo se volvió a cristalizar en un pequeño
volumen de metanol. Se obtuvieron 1.1 g (54% de teoría) de éter
metílico de ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-propiónico
como cristales blancos; EM: m/e = 304 (M+H)^{+}.
Una solución de 500 mg de éster metílico de
ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-propiónico
en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de ácido
clorhídrico (19%) se calentó a 70ºC durante 7 horas. Para la
elaboración final, el tetrahidrofurano se evaporó bajo presión
reducida y la acuosa se extrajo 3 veces con 40 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo
se trituró en éter y el material sólido se recolectó en un embudo
de filtro. Después del secado se obtuvieron 114 mg (30% de teoría)
de ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-propiónico
como cristales blancos.
Una solución de 70 mg de ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-propiónico
en 4 ml de diclorometano (más una gota de
N,N-dimetilformamida) se enfrió a 0ºC y se trató con
0.03 ml de cloruro de oxalilo. La agitación continuó durante 1.5
horas, después la mayor parte del diclorometano se evaporó. Se
preparó una solución de 0.5 ml de hidróxido de amonio acuoso (25%)
en 1 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a 0ºC. La solución de
cloruro ácido se agregó a la solución anteriormente mencionada y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras continuaba
la agitación durante el fin de semana. Para la elaboración final, la
mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se
trituró en éter produciendo 42 mg (60% de teoría) de
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-propionamida
como un sólido blanco; EM: m/e = 307 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Una solución de 5.0 g de
2-(4-hidroxifenil)-etanol y 5.0 g de
carbonato de potasio en 100 ml de acetonitrilo se trató por goteo
bajo una atmósfera de argón y a 0ºC con 4.5 ml de
3-fluorobencilbromuro. Después de completarse la
adición, la agitación continuó a 0ºC durante 15 minutos, después la
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la
agitación continuó durante 18 horas. Para el desarrollo, el solvente
se evaporó bajo presión reducida, a continuación el residuo se
disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo
presión reducida. Para la purificación, el material crudo obtenido
(10.2 g de un aceite amarillo) se cromatografió sobre gel de sílice
utilizando de una mezcla de 95:5 de diclorometano en etanol como el
eluyente. Después de la re-cristalización de una
mezcla de éter y ciclohexano se obtuvieron 4.1 g (46% de teoría) de
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etanol
como un sólido blanco; EM: m/e = 247 (M+H)^{+}.
Bajo una atmósfera de argón y a temperatura
ambiente, se trató por goteo una suspensión de 1.0 g de
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etanol
y 0.66 g de isocianato de potasio en 2 ml de benceno bajo agitación
con 0.62 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 18
horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con
agua, después se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre carbonato de potasio y se
evaporaron. Se obtuvieron 0.52 g (44% de teoría) de éster etílico de
ácido
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-carbámico
como un sólido blanco; EM: m/e = 290 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
25
Una mezcla de 6.0 g de
4-hidroxi-benzaldehído y 13.58 g de
carbonato de potasio en 60 ml de
N,N-dimetilformamida se trató por goteo a
temperatura ambiente con una solución de 11.14 g de
3-fluoro-bencilbromuro de 30 ml de
N,N-dimetilformamida. Después de 3 horas la mezcla
de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó para producir un aceite (9.85 g) que se cristalizó en
reposo; EM: m/e = 230 (M)^{+}. El producto crudo se utilizó
en el siguiente paso sin purificación adicional.
Se agregó una solución de 3.7 g de
4-(3-fluoro-benciloxi)-benzaldehído
en 10 ml de tetrahidrofurano por goteo a temperatura ambiente a una
suspensión de 1.25 g de hidruro de litio-aluminio en
40 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas a temperatura
ambiente, se agregaron sucesivamente 1.25 ml de agua por goteo bajo
enfriamiento, después 3.75 ml de una solución de hidróxido de sodio
(1 N), finalmente, 1.25 ml de agua. La mezcla se filtró sobre una
fase de Dicalit y el tetrahidrofurano se destiló de la solución bajo
presión reducida. La fase residual se extrajo con acetato de etilo,
las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio,
y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de
una mezcla de éter y n-hexano, para producir 2.26
g (59% de teoría) de
[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-metanol
como un sólido blanco; EM: m/e = 232 (M)^{+}.
De modo análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 24b), la reacción de
[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-metanol
con isocianato de potasio y ácido trifluoroacético en benceno
produjo el éster bencílico de ácido
4-(3-fluoro-benciloxi)-carbámico
como un sólido blanco; EM: m/e = 293 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
En un tubo de vidrio sellado, se calentó una
solución de 1.0 g de
[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-metanol
[Ejemplo 25b)], 0.03 ml de trietilamina y 0.245 g de isocianato de
metilo en 40 ml de diclorometano a 40ºC durante 3 días. En ese
momento se alcanzó una velocidad de transformación de 50%,
determinada por RMN. Para la elaboración final, la mezcla de
reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en 2 ml de
piridina y 1 ml de anhídrido de ácido acético y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la
mezcla se evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el
material crudo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice
utilizando una mezcla de 2:1 de heptano y acetato de etilo como el
eluyente. Se obtuvieron 580 mg (47% de teoría de éster bencílico de
ácido
4-(3-fluoro-benciloxi)-metil-carbámico
como un sólido blanco; EM: m/e = 289 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Una solución de 500 mg de
[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-metanol
[Ejemplo 25b)] en 10 ml de tetrahidrofurano se trató a temperatura
ambiente con 57 mg de hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite)
y se agitó durante 1 hora. A continuación, se agregaron 183 mg de
cloroacetamida y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas.
Para el desarrollo, la mezcla enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. Para la
purificación, el material crudo obtenido se cromatografió sobre gel
de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a una mezcla de
4:1-mezcla de diclorometano y metanol como eluyente.
Después de la cristalización del éter, se obtuvieron 29 mg (5% de
teoría) de
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-benciloxi]-acetamida
como un sólido blanco; EM: m/e = 307 (M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Ejemplo
A
Los comprimidos de la siguiente composición se
produjeron en una forma convencional:
Ejemplo
B
Los comprimidos de la siguiente composición se
produjeron a una forma convencional:
Ejemplo
C
Las cápsulas de la siguiente composición se
produjeron:
El ingrediente activo que tiene un tamaño de
partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa
microcristalina se mezclaron homogéneamente entre si, se tamizaron
y a continuación se mezclaron con talco y estearato de magnesio. La
mezcla final se envasó en cápsulas de gelatina dura de tamaño
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Una solución de inyección puede tener la
siguiente composición y se prepara en una manera usual:
Claims (18)
1. Compuestos de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{5} es halógeno, CN, alquilo de
C_{1}-C_{6} o alcoxi de
C_{1}-C_{6};
n, m u o es 0, 1 o 2;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables,
con la condición de que se excluye
4-(benciloxi)fenil-N-butil-carbamato,
2-[4-(fenilmetoxi)fenoxi]acetamida, éster
4-(fenilmetoxi)fenílico del ácido
dimetil-carbámico,
2-[4-(3-clorobenzoxi)benzoxil]acetamida,
éster 4-benciloxi-bencílico del
ácido dimetil-carbámico, éster
4-benciloxi-fenilico del ácido
metil-carbámico,
2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi-2-metil-propionamida
y
2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-N-(1-metiletil)-propionamida
y con la condición adicional de que se excluyen los compuestos de
la fórmula general (I) en donde uno de R^{1} o R^{2} es alquilo
de C_{1}-C_{6} y el otro es hidrógeno; R^{3}
y R^{4} son hidrógeno; n, m es 0; o es 1.
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde o es 1 y m es 0, con la condición de
que se excluye 2-[4-(fenilmetoxi)fenoxi]acetamida,
2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metilpropionamida
y
2-[4-[4-iclorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-N-(1-metiletil)-propionamida
y con la condición adicional de que se excluyen compuestos de la
fórmula general (I) en donde uno de R^{1} o R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} y el otro es hidrógeno, R_{3} y
R_{4} son hidrógeno, n, mes o; o es 1.
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 2, cuyos compuestos son:
2-(4-benciloxi-fenoxi)-N-metil-acetamida,
2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
2-[4-(4-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-acetamida,
(RS)-2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
(RS)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
(S o
R)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
(RS)-2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-propionamida,
(RS)-2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida,
(RS)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenoxi]-N-butiramida
o
(RS)-2-[4-(4-ciano-benciloxi)-fenoxi]-N-metil-butiramida.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde o es 2 y m es 0.
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 4, en donde el compuesto es
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenoxi]-propionamida.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde o es 0 y m es 2.
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 6, en donde el compuesto es éster etílico de
ácido
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-carbámico.
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde o es 0 y m es 1, con la condición de
que se excluye el éster
4-benciloxi-bencílico del ácido
dimetil-carbámico.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 8, cuyo compuesto es éster bencílico de ácido
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-benciloxi]-metil-carbámico.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, en donde o es 1 y m es 1.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 10, cuyo compuesto es
2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-benciloxi]-acetamida.
12. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Y es un grupo saliente,
para obtener un compuesto de la
fórmula:
en donde los sustituyentes son como
se describen en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\newpage
en donde R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, con una amina de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula:
en donde los sustituyentes son como
se describen en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
con KOCN o
con
VIIR^{3}-N=C=O
para obtener un compuesto de la
fórmula
en donde los sustituyentes son como
se describen en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
con un compuesto de la fórmula V
HNR^{3}R^{4}
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula:
en donde los sustituyentes son como
se describen en la reivindicación 1,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, cuando se fabrica a
con un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12.
14. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de fórmula general IV,
en
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{5} es halógeno, CN, alquilo de
C_{1}-C_{6} o alcoxi de
C_{1}-C_{6};
n, m u o es 0, 1 o 2;
y excipientes farmacéuticamente aceptables para
el tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas por
inhibidores de oxidasa B de monoamina, con la condición de que se
excluye
4-(benziloxi)fenil-N-butilcarbamato,
2-[4-(fenilmetoxi)fenoxi]acetamida,
2-[4-(3-iclorobenzoxi)benzoxi]acetamida,
ester 4-benziloxi-bencílico del
ácido dimetilcarbamico,
2-[4-[(4-(clorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-propionamida,
y
2-[4-[(4-clorofenil)metoxi]fenoxi]-2-metil-N-(1-metiletil)-propionamida.
15. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{5} es halógeno, CN, alquilo de
C_{1}-C_{6} o alcoxi de
C_{1}-C_{6};
n, m u o es 0, 1 o 2;
y excipientes farmacéuticamente aceptables para
el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y
demencia senil,
con la condición de que se excluye
4-(benziloxi)fenil-N-butilcarbamato,
2-[4-(fenilmetoxi)fenoxi]acetamida,
2-[4-(3-iclorobenzoxi)benzoxi]acetamida,
ester 4-benziloxi-bencílico del
ácido dimetilcarbamico,
2-[4-[(4-(clorofenil)meto-xi]fenoxi]-2-metil-propionamida,
y
2-[4-[(4-clorofenil)-metoxi]fenoxi]-2-metil-N-(1-metiletil)-propionamida.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 así como sus sales farmacéuticamente
aceptables caracterizado porque es para el tratamiento o
prevención de enfermedades.
17. El uso de compuesto de la fórmula I
en
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son independientemente uno del
otro hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{5} es halógeno, CN, alquilo de
C_{1}-C_{6} o alcoxi de
C_{1}-C_{6};
n, m u o es 0, 1 o 2;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables,
para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas por
inhibidores de oxidasa B de monoamina.
18. El uso de conformidad con la reivindicación
17, en donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer o demencia
senil.
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