ES2329354T3 - Derivados de isoquinolina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general **(Ver fórmula)** en donde Y es >C=O o -CH2-; Z es >C=O o -CH2-; R1 es hidrógeno; o es un grupo de fórmula a -CR3R4R5 (a) en donde R3 es -(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8; -CHR9-COOR8; -(CH2)n-CN; -(CH2)P-OR8; -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3; -(CH2)n-NH-COR9; -(CH2)n-NH-COOR8; -(CH2)n-tetrahidrofuranilo; -(CH2)p-SR8; -(CH2)p-SO-R9; o -(CH2)n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, -(CH2)P-OR8, -(CH2)p-SR8, o bencilo; R5 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, -(CH2)P-OR8, -(CH2)p-SR8, o bencilo; R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o C1-C6-alquilo; R8 es hidrógeno o C1-C6-alquilo; R9 es C1-C6-alquilo; m es 1, 2 ó 3; n es 0, 1 ó 2; y p es 1 ó 2; R2 es independientemente seleccionado de halógeno, halógeno-(C1-C6)-alquilo, ciano, C1-C6-alcoxilo o halógeno- (C1-C6)-alcoxilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que se excluye éster terbutílico del ácido 3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il]-propionico, éster terbutílico del ácido 3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]- pentanoico, éster terbutílico del ácido 3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-hexanoico, éster terbutílico del ácido 3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-heptanoico, éster terbutílico del ácido 3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-octanoico, éster terbutílico del ácido 3-[6- (4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-nonanoico, éster terbutílico del ácido 3-[6-(4-ciano-benciloxi)- 1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6-etoxi-hexanoico, éster terbutílico del ácido 3-[6-(4-ciano-benciloxi)- 1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6-metoxi-hexanoico, éster terbutílico del ácido [6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético, y éster terbutílico del ácido [6-(4-ciano-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il]-acético. 2. Compuest
Description
Derivados de isoquinolina.
Esta invención se refiere a derivados de
isoquinolina de fórmula general
en
donde
- Y
- es >C=O o -CH_{2}-;
- Z
- es >C=O o -CH_{2}-;
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- se selecciona cada uno independientemente de halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha hallado recientemente que los compuestos
de fórmula general I son inhibidores selectivos de monoamina
oxidasa B.
La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es un
enzima que contiene flavina responsable de la desaminación oxidativa
de los neurotransmisores monoamina endógenos tales como dopamina,
serotonina, adrenalina, o noradrenalina, y aminas traza, por
ejemplo, feniletil-amina, así como un número de
xenobióticos amina. El enzima existe en dos formas,
MAO-A y MAO-B, codificado por genes
diferentes (A. W. Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1988, 85, 4934-4938) y se
diferencian en su distribución tisular, estructura y especificidad
de sustrato. MAO-A posee mayor afinidad para
serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina; mientras que
los sustratos naturales para MAO-B son
feniletilamina y tiramina. Se cree que la dopamina puede ser oxidada
por ambas isoformas. MAO-B está ampliamente
distribuida en muchos órganos incluyendo el cerebro (A.M. Cesura y
A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38,
171-297). La actividad MAO-B en el
cerebro parece aumentar con la edad. Este incremento se ha
atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento (C.J. Fowler
et al., J. Neural. Transm. 1980, 49,
1-20). Además, la actividad MAO-B es
significativamente mayor en los cerebros de pacientes con enfermedad
de Alzheimer (P. Dostert et al., Biochem. Pharmacol.
1989, 38, 555-561) y se ha encontrado
que se expresa en grandes cantidades en los astrocitos que rodean
las placas seniles (Saura et al., Neuroscience
1994, 70, 755-774). En este contexto, ya que
la desaminación oxidativa de las monoaminas primarias por MAO
produce NH_{3}, aldehídos y H_{2}O_{2}, los agentes con esta
toxicidad establecida o potencial, se sugiere que son una base
lógica para el uso de inhibidores selectivos de la
MAO-B para el tratamiento de demencia y enfermedad
de Parkinson. La inhibición de MAO-B causa una
reducción en la inactivación enzimática de la dopamina y prolonga
así la disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas
dopaminérgicas. Los procesos de degeneración asociados con la edad
y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson pueden también ser
atribuidas al estrés oxidativo debido a un aumento de la actividad
de MAO y por consiguiente el aumento de la formación de
H_{2}O_{2} por MAO-B. Por lo tanto, los
inhibidores de MAO-B pueden actuar tanto por
reducción de la formación de radicales de oxígeno como aumentando
los niveles de monoaminas en el cerebro.
Dada la implicación de MAO-B en
los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, es de
considerable interés obtener inhibidores potentes y selectivos que
permitan el control sobre esta actividad enzimática. La
farmacología de algunos inhibidores MAO-B conocidos
es por ejemplo abordada por D. Bentué-Ferrer et al. en
CNS Drugs 1996, 6, 217-236.
Mientras que la principal limitación de la actividad inhibidora de
MAO irreversible y no selectiva es la necesidad de tener
precauciones en la dieta debido al riesgo de inducir una crisis
hipertensiva cuando se ingiere una dieta rica en tiramina, así como
el potencial de interacciones con otras medicaciones (D. M. Gardner
et al., J. Clin. Psychiatry 1996, 57,
99-104), estos acontecimientos adversos son de
menos interés con los inhibidores MAO reversibles y selectivos, en
particular MAO-B. Así, existe una necesidad de
inhibidores MAO-B con una elevada selectividad y sin
los efectos adversos típicos de los inhibidores de MAO
irreversibles con baja selectividad por la enzima.
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
los compuestos anteriormente mencionados como sustancias
farmacéuticamente activas y su producción. Otros objetos de la
invención son los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo
con la invención y su elaboración así como para el uso de los
compuestos en el control o prevención de enfermedades mediadas por
los inhibidores de la monoamina oxidasa B, y, respectivamente, para
la producción de los correspondientes medicamentos.
Las siguientes definiciones de términos
generales se usan en la presente solicitud de patente
independientemente de si los términos en cuestión aparecen sólos o
en combinación. Se debe entender que, tal como se usa en la
especificación y en las reivindicaciones indexadas, las formas
singulares "un", "una," y "el", "la" incluyen
las formas en plural a menos que el contexto lo indique claramente
de otro modo.
El término
"C_{1}-C_{6}-alquilo"
("alquilo inferior") usado en la presente solicitud denota
residuos hidrocarburo saturados ramificados o de cadena lineal con
1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con de 1 a 4 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, y
similares.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo e yodo.
"Halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo"
o
"halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo"
indica un residuo alquilo inferior o alcoxilo inferior,
respectivamente, tal como se define aquí, sustituido en cualquier
posición por uno o más átomos de halógeno tal como se definen aquí.
Ejemplos de residuos halógenoalquilo incluyen, pero no se limitan
a, 1,2-difluoropropilo,
1,2-dicloropropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, y
1,1,1-trifluoropropilo, y similares.
"Halógenoalcoxilo" incluye trifluorometiloxilo.
"C_{1}-C_{6}-alcoxilo"
indica el residuo -O-R, en donde R es un residuo
alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales
alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo,
isopropoxilo, y similares.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto indica sales que son farmacéuticamente aceptables, que
son generalmente seguras, no tóxicas, y ni biológicamente ni de otro
modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto padre. Estas sales derivan de un ácido o una base
orgánicos o inorgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales sales incluyen:
- (1)
- sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforasulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido trimetilacético, ácido 2,2,2-trifluoroacético, y similares; o
- (2)
- sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto madre tanto si se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalino-térreo, o un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se deberá entender que todas las referencias a
sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de
solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) de la misma
sal de adición ácida.
"Isómeros" son compuestos que tienen
fórmula molecular idéntica pero que difieren en la naturaleza o en
la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus
átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición
de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Los
esteroisómeros que no son imagen especular uno del otro se llaman
"diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes
especulares no super-ponibles se llaman
"enantiómeros", o a veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono
unido a cuatro sustituyentes no idénticos se llama "centro
quiral".
"Compuesto quiral" indica un compuesto con
un centro quiral. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad
opuesta y pueden existir como un enantiómero individual o como
mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales
de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se llama
"mezcla racémica". Cuando los centros quirales están
presentes, los estereoisómeros se pueden caracterizar por su
configuración absoluta (R ó S) de los centros quirales. La
configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de
los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos
al centro quiral en consideración se clasifican de acuerdo con las
Reglas de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al.,
Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn y
Ingold J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahn et
al., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J.,
Chem. Educ., 1964, 41, 116).
"Puro" indica que al menos alrededor de un
80 por ciento molar, más preferiblemente al menos alrededor de un
90 por ciento molar, y más preferiblemente al menos alrededor de un
95 por ciento molar del esteroisómero o enantiómero deseado está
presente.
Entre los compuestos de la presente invención se
prefieren ciertos compuestos de fórmula I, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos en donde al menos uno de Y ó Z es
>C=O son los preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula
I, en donde R^{4} o R^{5} es
C_{1}-C_{6}-alquilo.
Especialmente preferidos son aquellos compuestos, en donde R^{4}
o R^{5} es metilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos, en que R^{1} es un grupo de fórmula
en donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen los significados dados aquí
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Especialmente preferidos son los compuestos de
fórmula I con la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos de fórmula
I-A, en donde R^{1} es un grupo de fórmula a y
R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
-(CH_{2})_{n}-COOR^{8};
-(CH_{2})_{n}-CN o
-(CH_{2})_{P}-OR^{8}; y en donde
R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del otro hidrógeno
o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{8}
es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, n es 0, 1
ó 2 y p es 1 ó 2. Un grupo especialmente preferido de compuestos de
fórmula I-A son aquellos, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
y en donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del
otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0,1
ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de tales compuestos son los
siguientes:
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida,
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-[6-(3,4-difluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
y
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferidos son los compuestos de fórmula I en
donde R^{4} y R^{5} tienen significados diferentes. Estos
compuestos tienen un centro quiral por lo tanto existen en forma
racémica o en dos formas enantioméricas. Especialmente preferidos
son los enantiómeros puros.
Los enantiómeros de compuestos de fórmula
I-A, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del otro hidrógeno
o C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0,
1 ó 2, son tales compuestos preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos por lo tanto son
ejemplos:
2-(R)-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-(R)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-(R)-[6-(2,6-difluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
y
2-(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-hidroxy-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de fórmula I
con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula
I-B son aquellos, en donde R^{1} es un grupo de
fórmula a y R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
-(CH_{2})_{n}-COOR^{8};
-CHR^{9}-COOR^{8};
-(CH_{2})_{n}-CN,
-(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-(CH_{2})_{P}-OR^{8} o
-(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo; y en
donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del otro
hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{8} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, n es 0, 1 ó
2 y p es 1 ó 2. Especialmente preferidos aquél grupo de compuestos
de fórmula I-B, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
y en donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del
otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0, 1
ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos de dichos
compuestos:
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida,
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida,
y
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo especialmente preferido de compuestos
de fórmula I-B son aquellos, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{P}-OR^{8} y en donde
R^{8} es C_{1}-C_{6}-alquilo y
p es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Además la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula I con la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos de fórmula
I-C, en donde R^{1} es un grupo de fórmula a y
R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
-(CH_{2})_{n}-COOR^{8};
-(CH_{2})_{n}-CN o
-(CH_{2})_{P}-OR^{8}; y en donde
R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del otro hidrógeno
o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{8}
es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, n es 0, 1
ó 2 y p es 1 ó 2. Un grupo especialmente preferido de compuestos de
fórmula I-A son aquellos, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
y en donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del
otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0, 1
ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto los siguientes compuestos son
ejemplos:
2-(R)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1,3-dioxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
y
2-(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1,3-dioxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
También dentro del alcance de la presente
invención están los compuestos de fórmula I con la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos de fórmula
I-D, en donde R^{1} es un grupo de fórmula a y
R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
-(CH_{2})_{n}-COOR^{8};
-(CH_{2})_{n}-CN o
-(CH_{2})_{P}-OR^{8}; y en donde
R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del otro hidrógeno
o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{8}
es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, n es 0, 1
ó 2 y p es 1 ó 2. Un grupo especialmente preferido de compuestos de
fórmula I-A son aquellos, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
y en donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del
otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0, 1
ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, los siguientes compuestos son
especialmente preferidos:
2-(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
y
2-(R)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general I y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden elaborar mediante
a) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
en donde R^{2} se define tal como
aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
y reacción de este compuesto con un
compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
son tal como se han definido aquí anteriormente, para obtener un
compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{3} de un compuesto de fórmula
I-A_{2} en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o
\vskip1.000000\baselineskip
b) reducir un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es tal como se
define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y reacción de este compuesto con un
compuesto de
fórmula
en donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
son tal como se definen aquí anteriormente, para obtener un
compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{3} de un compuesto de fórmula
I-B_{2} en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los compuestos de fórmula general I y
sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden elaborar por
reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es tal como se
define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y reacción de este compuesto con un
compuesto de
fórmula
VIIH_{2}N-R^{1}
\newpage
en donde R^{1} es tal como se
define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{1} de un compuesto de fórmula I-C
en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula general I y sus sales
farmacéuticamente aceptables también se pueden elaborar por reacción
de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es tal como se
define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y reacción de este compuesto tras
la bromación con un compuesto de
fórmula
VIIH_{2}N-R^{1}
en donde R^{1} es tal como se ha
definido aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{1} de un compuesto de fórmula I-D
en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, compuestos de fórmula general
I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden elaborar por
oxidación de un compuesto de fórmula
al correspondiente aldehído de
fórmula
y reacción de este compuesto en
presencia de un agente reductor con un compuesto de
fórmula
VIIH_{2}N-R^{1}
en donde R^{1} es tal como se ha
definido aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{1} de un compuesto de fórmula I-D
en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula general I también se
pueden elaborar estereoselectivamente por reacción de un compuesto
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es tal como se
define aquí anteriormente y R^{10} es hidrógeno o hidroxilo, con
un derivado de amino ópticamente activo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} y R^{5} son tal
como se definen aquí anteriormente, y
reducción
para obtener un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} es hidrógeno o
oxo, que reacciona con monóxido de carbono bajo presión en presencia
de una sal de paladio (II) para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} es hidrógeno u
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de fórmula general I-A se pueden elaborar
por reflujo en ácido bromhídrico 48% de un derivado de fórmula X
para obtener compuestos de tipo II. El derivado
6-benciloxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
de fórmula I-A_{1}, en donde R^{1} es
hidrógeno, se obtuvo por acoplamiento de los bromuros bencílicos
III apropiados en presencia de una base de tipo carbonato potásico.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de
90ºC en un solvente de tipo N,N'-dimetilformamida.
El tratamiento con hidruro sódico y un electrófilo de fórmula IV en
un solvente de tipo
N,N'-dimetil-formamida proporciona
compuestos de fórmula I-A_{2} (esquema 1).
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula general XIII, en donde X
significa -CH=, se pueden preparar calentando
5-metoxi-1-indanona
XIV con azida sódica en benceno en presencia de ácido sulfúrico
(esquema 2).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula I-A_{5},
en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-COOR^{8}, en donde
R^{8} significa hidrógeno, se pueden preparar por reacción de un
derivado de fórmula general I-A_{4} con una base
tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes tal como
tetrahidrofurano y agua (esquema 3).
Esquema
3
Compuestos de fórmula I-A_{6},
en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CONR^{6}R^{7}, se
pueden preparar por reacción del correspondiente ácido con una
amina de fórmula general VIII. El ácido se activa con
1,1'-carbonil-diimidazol (CDI) en
N,N'-dimetilformamida (DMF) y acetato de amonio o se
añade la amina (esquema 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos de fórmula
I-A_{7}, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{p}-OH, se pueden preparar a
partir de la reducción del correspondiente éster de fórmula
I-A_{4} con borhidruro de litio en
tetrahidrofurano (esquema 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula I-A_{8},
en donde R^{3} es -(CH_{2})p-OR^{8}, en
donde R^{8} significa
C_{1}-C_{6}-alquilo, se pueden
preparar a partir de la alquilación del correspondiente alcohol con
hidruro sódico en presencia del agente alquilante, por ejemplo,
R^{8}Br (esquema 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de fórmula general I-A_{2} se pueden
elaborar mediante la esterificación del ácido
3-hidroxifenil-acético XV con
metanol y ácido sulfúrico y formación de éter con el bromuro de
bencilo apropiado en presencia de una base de tipo carbonato
potásico. La yodación regioselectiva con yodo en ácido acético y
reactivos del tipo acetato de plata y reducción de éster a aldehído
con por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) lleva a la
formación de compuestos de fórmula Xa. La aminación reductora con
la correspondiente \alpha-aminoamida en un
solvente de tipo metanol y en presencia de cianoborhidruro sódico
proporciona el intermediario necesario XIIa para la carbonilación.
La reacción de carbonilación-ciclación se realiza
preferiblemente a 106ºC en un solvente de tipo etilacetato en
presencia de una base de tipo trietilamina o acetato sódico y un
catalizador de Pd de tipo cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio II para obtener compuestos
de fórmula I-A_{2} (esquema 7).
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos de fórmula
I-A_{7}, en donde R^{4} y R^{5} son metilo, se
pueden preparar a partir de la alquilación del éster propiónico
I-A_{8} con bases del tipo
bis(trimetilsilil)amida de litio en presencia de
yodometano para dar el éster isobutírico I-A_{10}
que se saponifica con hidróxido de litio para dar el ácido
I-A_{11}. El acoplamiento con la amina
correspondiente en presencia de agentes de activación del tipo
PyBOP y HOBt proporciona la amida
\beta,\beta-dimetilada (esquema 8).
Esquema
8
Otros derivados quirales o no quirales se pueden
preparar a partir del fenol A_{14} quiral o no quiral que se
puede obtener por hidrogenación del material enantioméricamente puro
o racémico respectivamente tal como se muestra en el esquema 9. La
alquilación de los intermediarios fenol usando una base de tipo
bicarbonato potásico o en condiciones de Mitsunobu abre la
posibilidad de obtener un gran número de compuestos usando
diferentes agentes alquilantes.
Esquema
9
Compuestos de fórmula general
I-B_{1}, en donde R^{1} es hidrógeno se pueden
elaborar por tratamiento de un derivado de fórmula
I-A_{1} con un hidruro de aluminio litio para
obtener compuestos de tipo I-B. El derivado
6-benciloxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
de fórmula I-B_{1}, en donde R^{1} es hidrógeno,
se trata con hidruro sódico y un electrófilo de fórmula IV en un
solvente de tipo dimetilformamida para obtener compuestos de
fórmula I-B_{2} (esquema 10):
Esquema
10
Compuestos de fórmula I-B, en
donde R^{3} es -(CH_{2})_{n}-COOH,
-(CH_{2})_{n}-CONR^{6}R^{7},
-(CH_{2})p-OH o
-(CH_{2})p-OR^{8}, se pueden preparar con
métodos análogos a los descritos en los esquemas 3 a 6. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula I-B_{4}, en
donde R^{3} es -(CH_{2})p-OH, se pueden
preparar a partir de la reducción del correspondiente éster de
fórmula I-B_{3} con borhidruro de litio en
tetrahidrofurano (esquema 11).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I-C se
pueden preparar partiendo de un derivado de
1,3-isocromanona de fórmula V. El esquema 12
describe la síntesis de un compuesto de fórmula V a partir de un
ácido de fórmula IXX.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El derivado de
6-benciloxi-1,3-isocromandiona
de fórmula VI entonces se prepara por acoplamiento del bromuro
bencílico III apropiado en presencia de una base de tipo carbonato
potásico. Los compuestos de fórmula 1-C se pueden
obtener por reacción de un compuesto de fórmula VI con una amina de
fórmula VII (o su sal hidrocloruro) bajo condiciones básicas o
calentando en un solvente apropiado (esquema 13).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
Compuestos de fórmula I-C_{1},
se pueden preparar mediante saponificación del
5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetato
de metilo XVIII (ver esquema 7) al correspondiente ácido. El ácido
se activa con
1,1'-carbonil-diimidazol (CDI) en
N,N'-dimetilformamida (DMF) y se añadió la
correspondiente \alpha-aminoamida. Cuando se usa
la sal hidrocloruro de la \alpha-aminoamida se
necesita añadir un equivalente de una base de tipo piridina a la
mezcla de reacción. El compuesto XXVII obtenido, es el adecuado para
la reacción de carbonilación-ciclación que se
realiza preferiblemente a una temperatura de 106ºC en un solvente de
tipo etilacetato en presencia de una base de tipo trietilamina o
acetato sódico y un catalizador de Pd del tipo cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio II (esquema 14).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
Compuestos de fórmula I-D se
pueden preparar mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula
VIII con un bromuro bencílico III en presencia de una base de tipo
carbonato potásico para obtener un compuesto de fórmula IX. Tras la
bromación este compuesto reaccionó con una amina apropiada de
fórmula VII y se produjo la ciclación a un compuesto de fórmula
I-D (esquema 15).
Esquema
15
El compuesto de fórmula VII se puede preparar
siguiendo el esquema 16.
Esquema
16
Alternativamente, compuestos de fórmula
1-D se pueden preparar siguiendo el esquema 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aún se muestra otro método de preparación de
compuestos de fórmula 1-D en el esquema 18. La
5-hidroxi-1-indanona
se alquiló con el bromuro de bencilo apropiado en presencia de una
base de tipo carbonato potásico. La
5-benciloxi-2-oximinoindan-1-ona
XXXIX se obtuvo mediante una modificación de un procedimiento
descrito (Chakravarti y Swaminathan, J. Ind. Chem. Soc., 1934, 11,
101) usando nitrito de isoamilo en metil celulosa y HCl. El diácido
se obtuvo por reflujo del compuesto isonitroso con cloruro de
tolueno-p-sulfonilo e hidróxido
sódico, la adición de más hidróxido sódico y alargar el tiempo de
reacción dio directamente la hidrólisis del nitrilo intermediario
formado en el curso de la reacción. Sometiendo a reflujo el diácido
con cloruro de acetilo proporcionó el anhídrido homoftálico
bencílico VI. Una suspensión en metanol absoluto se sometió a
reflujo durante 2 horas para conseguir la formación regioselectiva
del mono-metil éster XXXXI deseado. La reducción del
ácido a alcohol con el complejo boro-dimetilsulfuro
en un solvente de tipo THF y la oxidación del alcohol con MnO_{2}
en CHCl_{3} o preferiblemente usando condiciones de Swern dio el
aldehído XXXXII que es necesario para la aminación reductora con la
correspondiente \alpha-aminoamida en un solvente
de tipo metanol y en presencia de cianoborohidruro sódico con el fin
de obtener el precursor XXXXIII para el paso de ciclación final. La
ciclación se puede obtener calentando XXXXIII en tolueno y
preferiblemente con un Deam-stark con el fin de
eliminar el metanol formado en la reacción
(esquema 18).
(esquema 18).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
18
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\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula I se pueden elaborar fácilmente de acuerdo
con los métodos conocidos de por sí y teniendo en consideración la
naturaleza del compuesto a ser convertido en sal. Los ácidos
inorgánicos o orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y
similares son apropiados para la formación de sales
farmacéuticamente apropiadas para compuestos básicos de fórmula I.
Compuestos que contienen metales alcalinos o metales
alcalino-térreos, por ejemplo sodio, potasio,
calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos
son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos acídicos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, tal como se han mencionado
anteriormente, inhibidores de la monoamina oxidasa B y se pueden
usar para el tratamiento o prevención de enfermedades en que los
inhibidores de MAO-B pueden ser beneficiosos. Éstos
incluyen trastornos neurológicos agudos o crónicos, trastornos
cognitivos y déficits de memoria. Los trastornos neurológicos
tratables son por ejemplo procesos degenerativos crónicos o
traumáticos del sistema nervioso, tal como la enfermedad de
Alzheimer, otros tipos de demencia, daño cognitivo mínimo o
enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades
psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataques de pánico,
fobia social, esquizofrenia, trastornos metabólicos y alimentarios
tales como obesidad así como la prevención y tratamiento de
síndromes no relacionados inducidos por el abuso de alcohol,
nicotina y otras drogas adictivas. Otras indicaciones tratables
pueden ser el síndrome de deficiencia a la recompensa (G.M.
Sullivan, Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/34172 A2),
neuropatía periférica causada por la quimioterapia del cáncer (G.
Bobotas, Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/33572 A1), o
el tratamiento de la esclerosis múltiple (R.Y. Harris, Solicitud de
Patente Internacional No. WO 96/40095 A1) y otras enfermedades
neuro-inflamatorias.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles para el
tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia
senil.
La actividad farmacológica de los compuestos se
ensayó usando el siguiente método:
El cDNA codificante de la MAO-A
y MAO-B humanas se transfectó temporalmente en
células EBNA usando el procedimiento descrito por E.-J. Schlaeger y
K. Christensen (Expresión del gen temporal en células de mamíferos
que crecen en un cultivo en suspensión libre de suero;
Cytotechnology, 15: 1-13, 1998). Tras la
transfección, las células se homogeneizaron siguiendo los métodos
por un homogeneizador Polytron en 20 mM de tampón Tris HCl, pH 8,0,
conteniendo 0,5 mM EGTA y 0,5 mM fluoruro de fenilmetanosulfonilo.
Las membranas celulares se obtuvieron por centrifugación a 45,000 x
g y, tras alcanzar dos pasos con tampón 20 mM Tris HCl, pH
8,0, conteniendo 0,5 mM EGTA, las membranas se resuspendieron
eventualmente en el anterior tampón y se guardaron alícuotas a -80ºC
hasta su uso.
La actividad enzimática de MAO-A
y MAO-B se ensayó en placas de 96 pocillos usando un
ensayo espectrofotométrico adaptado a partir del método descrito
por M. Zhou y N. Panchuk-Voloshina (A
One-Step Fluorometric Method for the Continuous
Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry,
253: 169-174, 1997). Abreviadamente,
alícuotas de membrana se incubaron en un tampón de fosfato potásico
0,1 M, pH 7,4, durante 30 min a 37ºC con o sin varias
concentraciones de los compuestos. Tras este periodo, la reacción
enzimática se inició por la adición de tiramina sustrato de MAO
junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche
Biochemicals) y 80 \muM de
N-acetil-3,7,-dihidroxifenoxazina
(Amplex Red, Molecular Probes). Las muestras además se incubaron
durante 30 min a 37ºC en un volumen final de 200 \mul y la
absorbancia entonces se determinó a una longitud de onda de 570 nm
usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices). La
absorbancia de fondo (no específica) se determinó en presencia de
10 \muM de clorgilina para MAO-A o 10 \muM de
L-deprenilo para MAO-B.
Los valores de CI_{50}, esto es, la
concentración de un compuesto del ensayo de fórmula I requerida para
inhibir la actividad enzimática de MAO-B en un 50%,
se determinaron a partir de las curvas de inhibición obtenidas
usando nueve concentraciones de inhibidor por duplicado, ajustando
los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros usando un
programa de ordenador.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores específicos de MAO-B. Los valores
CI_{50} de los compuestos de fórmula I medidos en el ensayo
descrito anteriormente están en el rango de 10 \muM o menos,
normalmente a partir de 1 \muM o menos, idealmente 0,03 \muM o
menos, y más preferiblemente 0,1 \muM o menos.
En la tabla posterior se describen algunos
valores de CI_{50} específicos de compuestos preferidos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar como
medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente,
por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración también se
puede efectuar rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios,
o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con
vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la
producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar lactosa,
almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus
sales y similares, por ejemplo, como vehículos para comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los
vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blandas son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares; dependiendo de
la naturaleza de la sustancia activa se puede dar el caso, no
obstante, que no sean necesarios vehículos en las cápsulas de
gelatina blanda. Los vehículos apropiados para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como
los alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares,
se pueden usar para soluciones inyectables de sales solubles en agua
de compuestos de fórmula I, pero por norma no son necesarios. Los
vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo,
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Éstos también pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente
terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, así como el proceso para la elaboración de tales
medicamentos que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se
desea, otra u otras sustancias valiosas terapéuticamente a una
forma de dosificación galénica con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y tendrá, por supuesto, que ser ajustada a los requerimientos
individuales de cada paciente en particular. En general, la dosis
efectiva para administración oral o parenteral está entre
0,01-20 mg/kg/día, con una dosis de
0,1-10 mg/kg/día siendo la preferida para todas las
indicaciones descritas. La dosis diaria para un humano adulto que
pese 70 kg por lo tanto está entre 0,7-1400 mg por
día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención. Éstos no se deben considerar un límite del
alcance de la invención, sino que son meramente representativos de
los mismos.
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Ejemplo
1
Se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico (82,6
mL), a 0ºC, a
5-metoxi-1-indanona
(25 g, 154 mmol) en benceno (400 mL) seguido de azida sódica (18 g,
277,4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 24 h.
Tras enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el benceno y la
mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Tras secar la fase orgánica con MgSO_{4}, la
filtración y evaporación del producto proporcionaron un sólido de
color blanco tras la purificación por cromatografía (SiO_{2},
gradiente acetato de etilo/n-hexano 1:1 a 4:1 v:v)
(13,2 g, 49%).MS: m/e = 177,2 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(10 g, 56,4 mmol) se disolvió en ácido bromhídrico 48% en agua (126
mL) y se sometió a reflujo durante 72 h a 95ºC. Tras enfriar a 0ºC
se añadió una solución saturada de hidróxido amónico y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica con
MgSO_{4}, la filtración y la evaporación, el residuo se purificó
por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH
1:0 a 9:1 v:v) para dar el alcohol del título en forma de sólido (6
g, 65%). MS: m/e= 162,2 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,400 g, 2,44 mmol), bromuro de 3-fluorobencilo
(0,509 g, 2,69 mmol), carbonato potásico (0,372 g, 2,69 mmol) y
N,N-dimetilformamida (5 ml) se calentó a 90ºC
durante 8 h. Se añadió agua y el precipitado resultante se lavó con
dietiléter y entonces se secó bajo un elevado vacío para obtener el
compuesto del título (0,580 g, 87%). MS: m/e = 272,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una mezcla de
6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,100 g, 0,369 mmol) e hidruro sódico (55%, 22 mg, 0,51 mmol) en
N,N'-dimetilformamida se calentó a 70ºC durante 1 h.
Entonces se añadió
etil-2-bromopropionato (0,072 mL,
0,55 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante toda la
noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la
reacción se extrajo con diclorometano. Tras secar la fase orgánica
con MgSO_{4}, la filtración y la evaporación, el residuo se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente hexano/acetato de
etilo 1:0 a 3:2 v:v) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (0,095 g, 69%). MS: m/e = 372,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una mezcla de
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionato
de etilo (0,087 g,
0,234 mmol) (ejemplo 2) e hidróxido de litio (0,0062 g, 0,258 mmol) en agua y tetrahidrofurano (1:1 v:v, 9 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se evaporó y la mezcla se acidificó hasta pH 3-4 con HCl 0,1N. Tras la extracción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica con MgSO_{4}, filtración y evaporación se obtuvo un sólido de color blanco (0,080 g, 99%). MS: m/e = 342,1 (M-H^{+}).
0,234 mmol) (ejemplo 2) e hidróxido de litio (0,0062 g, 0,258 mmol) en agua y tetrahidrofurano (1:1 v:v, 9 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se evaporó y la mezcla se acidificó hasta pH 3-4 con HCl 0,1N. Tras la extracción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica con MgSO_{4}, filtración y evaporación se obtuvo un sólido de color blanco (0,080 g, 99%). MS: m/e = 342,1 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Tal como se describe para el ejemplo 2, la
6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,300 g, 1,1 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,270
g, 68%) usando bromoacetato de etilo en lugar de
etil-2-bromopropionato (0,183 mL,
1,66 mmol). MS: m/e = 358,3 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
5
Tal como se describe para el ejemplo 3, el
6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetato
de etilo (0,270 g, 0,775 mmol) (ejemplo 4) se convirtió en el
compuesto del título que se obtuvo en forma de sólido de color
blanco (0,247 mg, 99%). MS: m/e = 328,1
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una mezcla de ácido
[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético
(0,245 mg, 0,744
mmol) y 1,1'-carbonil-diimidazol (0,229 mg, 1,41 mmol) en N,N'-dimetilformamida (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió acetato de amonio (0,917 g, 11 mol) y la mezcla se agitó 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El secado y la evaporación del solvente dejó un sólido que se recristalizó con acetato de etilo y éter. MS: m/e = 329,3 (M+H^{+}).
mmol) y 1,1'-carbonil-diimidazol (0,229 mg, 1,41 mmol) en N,N'-dimetilformamida (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió acetato de amonio (0,917 g, 11 mol) y la mezcla se agitó 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El secado y la evaporación del solvente dejó un sólido que se recristalizó con acetato de etilo y éter. MS: m/e = 329,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Tal como se describe en el ejemplo 6, el ácido
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionico
(0,080 g, 0,232 mmol) (ejemplo 3) se convirtió en el compuesto del
título que se obtuvo en forma de sólido de color blanco (0,069 mg,
87%). MS: m/e = 343,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El ácido
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionico
(ver ejemplo 3) (0,029 g, 0,058 mmol) se diluyó en tetrahidrofurano
(0,5 mL) y se usó complejo boro-metil sulfuro (0,017
mL, 0,175 mmol) a -20ºC. La mezcla se agitó 2 h desde -20ºC a
temperatura ambiente. Se añadió metanol y los solventes se
evaporaron al vacío. El sólido resultante formado se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 v:v) para dar
el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (0,018 g,
94%). MS: m/e = 330,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Tal como se describe para el ejemplo 8, el ácido
6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético
(0,030 g, 0,091 mmol) (ejemplo 5) se convirtió en el compuesto del
título (0,018 g, 62%). MS: m/e = 316,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Tal como se describe para el ejemplo 1c, se
preparó la
6-(4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
a partir de una mezcla de
6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,200 g, 1,22 mmol), bromuro de 4-fluorobencilo
(0,151 mL, 1,22 mmol), carbonato potásico y
N,N-dimetilformamida (0,237 g, 72%). MS: m/e = 271,2
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 2,
6-(4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,200 g, 0,737 mmol) se convirtió en el compuesto del título
(0,240 g, 88%). MS: m/e = 372,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 3,
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionato
de etilo (0,240 g, 0,65 mmol) se convirtió en el compuesto del
título (0,153 g, 69%). MS: m/e = 344,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionico
(0,100 g, 0,291 mmol) se convirtió en el compuesto del título
(0,088 g, 88%). MS: m/e= 343,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Tal como se describe para el ejemplo 1c, la
6-(3,4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
se preparó a partir de una mezcla de
6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,200 g, 1,2 mmol), bromuro de 3,4-fluorobencilo
(0,158 mL, 1,22 mmol), carbonato potásico y
N,N-dimetilformamida (0,184 g, 51%). MS: m/e = 322,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 2,
6-(3,4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,170 g, 0,588 mmol) se convirtió en el compuesto del título
(0,132 g, 58%). MS: m/e = 390,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 3,
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionato
de etilo (0,130 g, 0,334 mmol) se convirtió en el compuesto del
título (0,110 g, 92%). MS: m/e = 362,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido
2-[6-(3,4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionico
(0,100 g, 0,277 mmol) se convirtió en el compuesto del título
(0,078 g, 78%) MS: m/e = 361,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Tal como se describe para el ejemplo 2, la
6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,200 g, 0,74 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,090
g, 40%) usando 2-bromoacetonitrilo (0,06 mL, 0,96
mmol) en lugar de
etil-2-bromo-propionato.
MS: m/e= 311,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Tal como se describe para el ejemplo 1c, la
6-(4-trifluorometil-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
se preparó a partir de una mezcla de
6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,200 g, 1,22 mmol), bromuro de 4-fluorobencilo
(0,381 g, 1,59 mmol), carbonato potásico y
N,N-dimetilformamida (0,365 g, 93%). MS: m/e =
322,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 2, la
6-(4-trifluorometil-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,170 g, 0,558 mmol) se convirtió en el compuesto del título
(0,132 g, 58%). MS: m/e = 390,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 3,
2-[1-oxo-6-(4-trifluorometil-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionato
de etilo (0,130 g, 0,33 mmol) se convirtió en el compuesto del
título (0,110 g, 91%). MS: m/e = 394,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido
2-[6-(4-trifluorometil-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionico
(0,050 g, 0,127 mmol) se convirtió en el compuesto del título
(0,020 g, 40%) MS: m/e= 393,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A una mezcla de
6-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(2-hidroxi-1-metil-etil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,020 g,
0,061 mmol) e hidruro sódico (55%, 2,2 mg, 0,067 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,2 mL), se añadió yoduro de metilo (0,009 mL, 0,152 mmol). Se añadió agua y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica con MgSO_{4}, la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 9:1 v:v) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
0,061 mmol) e hidruro sódico (55%, 2,2 mg, 0,067 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,2 mL), se añadió yoduro de metilo (0,009 mL, 0,152 mmol). Se añadió agua y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica con MgSO_{4}, la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 9:1 v:v) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
\hbox{blanco (0,0095 g, 43%). MS: m/e= 344,4
(M+H ^{+} ).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto racémico obtenido en el compuesto 7
se separó mediante HPLC quiral (Chirlapac AD, 20% EtOH/
heptano, 280 nm, Flujo 1,0 ml). Pico A: Tiempo de Retención 55,33 Min. MS: m/e= 343,3 (M+H^{+}). [\alpha]_{D} = + 125,48 (c = 0,3539 g/100 mL))
heptano, 280 nm, Flujo 1,0 ml). Pico A: Tiempo de Retención 55,33 Min. MS: m/e= 343,3 (M+H^{+}). [\alpha]_{D} = + 125,48 (c = 0,3539 g/100 mL))
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Tal como se describe para el ejemplo 2, la
6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,100 g, 0,37 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,052
g, 42%) usando
(2-bromoetil)-metiléter (0,055 mL,
0,59 mmol) en lugar de
etil-2-bromopropionato. MS: m/e =
330,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Tal como se describe para el ejemplo 2, la
6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,100 g, 0,37 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,048
g, 40%) usando 3-bromopropionitrilo (0,079 mL, 0,59
mmol) en lugar de
etil-2-bromo-propionato.
MS: m/e= 325,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido
6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético
(0,200 g, 0,607 mmol) (ejemplo 10c) se convirtió en el compuesto
del título (0,140 g, 70%) MS: m/e= 329,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Tal como se describe para el ejemplo 2, la
6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(0,100 g, 0,37 mmol) se convirtió en el compuesto del título 0,045
g, 33%) usando
etil-3-bromo-propionato
(0,075 mL, 0,59 mmol) en lugar de
etil-2-bromo-propionato.
MS: m/e= 372,3 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 3, el
3-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionato
de etilo (0,040 g, 0,108 mmol) se convirtió en el compuesto del
título (0,033 g, 89%). MS: m/e = 342,1
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido
3-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionico
(0,030 g, 0,087 mmol) se convirtió en el compuesto del título
(0,024 g, 80%) MS: m/e= 343,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se disolvió ácido
3-hidroxifenilacético (111 g, 735,84 mmol) bajo
argón en 1000 ml de metanol y entonces se añadió ácido sulfúrico
(31,5 mL, 588,6 mmol). La mezcla marrón se calentó (70ºC) durante 3
horas, a esta temperatura, y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró en un rotavapor y entonces se
enfrió a 0ºC. Se añadieron 250 mL de agua y 70 g de NaHCO_{3} con
agitación, hasta que el pH fue aproximadamente de 7. Se añadieron
250 mL de agua y 500 ml de acetato de etilo. La agitación se
continuó durante 20 minutos. Se separó la fase orgánica y la fase
acuosa se extrajo con 250 mL de acetato de etilo. Secando sobre
sulfato magnésico y tras concentración en un rotavapor quedó un
aceite marronoso (118 g, 97%) que se secó en la bomba. MS: m/e= 165
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(3-Hidroxi-fenil)-acetato
de metilo (157 g, 610,1 mmol), se disolvió bajo argón en 510 mL de
acetona y entonces se añadió carbonato potásico (109,6 g, 793,23
mmol), seguido 10 minutos después por 78,9 mL de bromuro de
4-fluorobencilo (78,9 ml, 640,6 mmol). La mezcla
incolora se calentó a reflujo (50ºC) durante 48 horas a esta
temperatura, y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se
filtró en un embudo con filtro, y el filtrado se concentró en un
rotavapor para dar un aceite que se disolvió en 170 mL de
diclorometano y 200 mL de una solución de NH_{4}Cl saturada. Se
separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano. Secando sobre sulfato magnésico y concentrando en un
rotavapor quedó un aceite marronoso que se secó en la bomba (160 g,
96%). MS: m/e= 275 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[3-(4-Fluoro-benciloxi)-fenil]-acetato
de metilo (157,4 g, 572 mmol, 1,0) se disolvieron bajo argón en 1,57
L de ácido acético y entonces se añadieron yodo (145,2 g 572,4
mmol) y acetato de plata (95,5 g, 572,45 mmol) en porciones y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
yoduro de plata formado en la reacción se eliminó por filtración y
se lavó con ácido acético. El filtrado se puso en agua y el
precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido
se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó sucesivamente
con agua, salmuera saturada, una solución 2M de NaOH y una solución
de tiosulfato sódico saturado. El secado en sulfato magnésico y la
concentración en un rotavapor proporcionó un aceite viscoso que
cristalizó (209,7 g, 92%). MS: m/e=
399(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El
[5-(4-Fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetato
de metilo (12,6 g, 31,4 mmol), se disolvió bajo argón en 126 mL de
diclorometano y entonces, a -78ºC, se añadió gota a gota hidruro de
isobutilaluminio (29,1 mL, 34,8 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 6h hasta que la TLC indicó el fin de la
reacción. Una solución saturada de NH_{4}Cl se añadió y la mezcla
de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se añadió
diclorometano, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano. El secado sobre sulfato magnésico y
concentración en un rotavapor proporcionó el aldehído (12 g, 100%)
que se usó en el próximo paso sin necesidad de purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de culo redondo de 500 ml equipado
con agitación magnética y un aporte de gas inerte, la
H-D-alanina-NH_{2} HCl (4,49 g, 36,1
mmol), se disolvió bajo argón en 175 mL de metanol y entonces se
añadieron tamices moleculares 12 g (0,4 nM), seguido de
cianoborohidruro sódico (1,65 g, 26,25 mmol). La mezcla incolora se
agitó durante 20 minutos y se añadió una solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehído
(12,1 g, 32,8 mmol) en 175 mL de metanol. La reacción de color
amarillo pálido se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. La filtración y concentración en un rotavapor dejó un
sólido que se purificó a través de una columna de gel de sílice
usando hexano/acetato de etilo 1/1 y MeCl_{2}/MeOH 9/1 como
eluyentes dando dos fracciones de (7,25 g, 50%) un sólido puro de
color blanco y 1 g de otro compuesto más impuro que critalizó usando
acetato de etilo para obtener 550 mg de un sólido de color blanco
(en total 7,8 g, rendimiento 55%). MS: m/e= 443,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El autoclave se cargó bajo flujo de argón con
2-(R)-{2-[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-etilamino}-propion-
amida (7,25 g, 16,3 mmol), trietilamina (4,57 ml, 32,7 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio II (115,1 mg, 0,164 mmol) con ayuda de 100 ml de acetato de etilo. Entonces se selló el autoclave, se evacuó dos veces bajo agitación lenta (150 rpm) hasta 0,2 bar y se sometió a una presión de 8 bar de argón, entonces se sometió a una presión tres veces de 20 bares de monóxido de carbono y se aireó, y finalmente se presurizó con 60 bares de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se agitó (500 rpm) y se calentó a 105ºC y la carbonilación se llevó a cabo a 60 bares de presión total constante durante 22 h. Tras enfriar, el autoclave se abrió y la atmósfera de CO se cambió evacuando a ca. 0,2 bar y a una presión de 8 bar de argón cuatro veces. La solución clara resultante se filtró y lavó con acetato de etilo y se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl y la fase acuosa se extrajo en un embudo de decantación con acetato de etilo entonces el combinado de fases orgánicas se lavó con 250 ml de agua desionizada y se redujo a un peso total de 5,1 g en el rotavapor. La recristalización a partir de 4 mL de acetato de etilo/Et_{2}O \sim3/1 y después con 4 mL de acetato de etilo dió 4,28 g, 76% de un sólido de color blanco. MS: m/e= 343,2(M+H^{+}).
amida (7,25 g, 16,3 mmol), trietilamina (4,57 ml, 32,7 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio II (115,1 mg, 0,164 mmol) con ayuda de 100 ml de acetato de etilo. Entonces se selló el autoclave, se evacuó dos veces bajo agitación lenta (150 rpm) hasta 0,2 bar y se sometió a una presión de 8 bar de argón, entonces se sometió a una presión tres veces de 20 bares de monóxido de carbono y se aireó, y finalmente se presurizó con 60 bares de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se agitó (500 rpm) y se calentó a 105ºC y la carbonilación se llevó a cabo a 60 bares de presión total constante durante 22 h. Tras enfriar, el autoclave se abrió y la atmósfera de CO se cambió evacuando a ca. 0,2 bar y a una presión de 8 bar de argón cuatro veces. La solución clara resultante se filtró y lavó con acetato de etilo y se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl y la fase acuosa se extrajo en un embudo de decantación con acetato de etilo entonces el combinado de fases orgánicas se lavó con 250 ml de agua desionizada y se redujo a un peso total de 5,1 g en el rotavapor. La recristalización a partir de 4 mL de acetato de etilo/Et_{2}O \sim3/1 y después con 4 mL de acetato de etilo dió 4,28 g, 76% de un sólido de color blanco. MS: m/e= 343,2(M+H^{+}).
[\alpha]_{D} = + 141,3 (c = 0,1,0941
g/100 mL) (CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Tal como se describe para el ejemplo 20e el
compuesto del título (500 mg, 42%) se preparó a partir de una
mezcla de
H-L-alanina-NH_{2}
HCl (0,370 g, 2,9 mmol), cianoborohidruro sódico (136 mg, 2,16 mmol)
y una solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehído
(1 g, 2,7 mmol) en 30 mL de metanol. MS: m/e= 443,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f el
compuesto del título (250 mg, 65%) se preparó a partir de una
mezcla de
2-(S)-{2-[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-etilamino}-propionamida
(500 mg, 1,13 mmol), trietilamina (0,229 ml, 2,26 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio II (79 mg, 0,113 mmol) en
5 ml de acetato de etilo. MS: m/e= 343,2 (M+H^{+}).
[\alpha]_{D} = -145,01 (c = 0,1,0482
g/100 mL) (CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Tal como se describe para el ejemplo 20e el
compuesto del título (880 mg, 71,7%) se preparó a partir de una
mezcla de L-serina amida hidrocloruro (417 mg, 2,9
mmol), cianoborohidruro sódico (136 mg, 2,16 mmol) y una solución
de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehido
(1 g, 2,7 mmol) en 31 mL de metanol. MS: m/e= 459,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f el
compuesto del título (37 mg, 32%) se preparó a partir de una mezcla
de
2(S)-{2-[5-(4-Fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-etil-amino}3-hidroxi-propionamida
(150 mg, 0,327 mmol), trietilamina (0,091 ml, 0,655 mmol), cloruro
de bis(trifenil-fosfina)paladio II
(3,5 mg, 0,005 mmol) en 5 mL de acetato de etilo. MS: m/e= 359,2
(M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
23
Tal como se describe para el ejemplo 20e el
compuesto del título (648 mg, 48%) se preparó a partir de una
mezcla de H-Metionina-NH_{2} HCl
(548,3 mg, 2,97 mmol), cianoborohidruro sódico (136 mg, 2,16 mmol) y
una solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehido
(1 g, 2,7 mmol) en 31 mL de metanol. MS: m/e= 503,2 (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f se
preparó el compuesto del título (100 mg, 76%) a partir de una
mezcla de
2-(S)-{2-[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetilamino}-4-metilsulfanil-butiramida
(164 mg, 0,327 mmol), trietilamina (0,091 mL, 0,655 mmol), cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio II (3,5 mg, 0,005
mmol) en 5 mL de acetato de etilo. MS: m/e=
403,4(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Tal como se describe para el ejemplo 20e el
compuesto del título (118 mg, 40%) se preparó a partir de una
mezcla de D(+) serina amida hidrocloruro (100 mg, 0,71 mmol),
cianoborohidruro sódico (32,6 mg, 0,52 mmol) y una solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehído
(240 mg, 0,648 mmol) en 7 ml de metanol. MS: m/e= 459,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f el
compuesto del título (30 mg, 34%) se preparó a partir de una mezcla
de
2-(R)-{2-[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-etilamino}3-hidroxi-propionamida
(115 mg, 0,251 mmol), trietilamina (0,070 ml, 0,502 mmol), cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio II (3,5 mg, 0,005 mmol)
en 4,5 ml de acetato de etilo. MS: m/e= 359,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Tal como se describe para el ejemplo 20e el
compuesto del título (373 mg, 77%) se preparó a partir de una
mezcla de L-leucina amida hidrocloruro (188 mg, 1,13
mmol), cianoborohidruro sódico (51,6 mg, 0,821 mmol) y una solución
de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehído
(380 mg, 1,03 mmol) en 12 mL de metanol. MS: m/e= 485,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f se
preparó el compuesto del título (120 mg, 41%) a partir de una
mezcla de amida del ácido
2-(S)-{2-[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-etilamino}-4-metil-pentanoico
(370 mg, 0,764 mmol), trietilamina (0,213 mL, 1,53 mmol), cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio II (5,4 mg, 0,008
mmol) en 7 mL de acetato de etilo. MS: m/e= 385,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Tal como se describe para el ejemplo 20e se
preparó el compuesto del título (280 mg, 22%) a partir de una
mezcla de L aminobutiramida.HCl (411 mg, 2,97 mmol),
cianoborohidruro sódico (136 mg, 2,16 mmol) y una solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehído
(1 g, 2,7 mmol) en 31 ml de metanol. MS: m/e= 457,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f se
preparó el compuesto del título (50 mg, 48%) a partir de una mezcla
de
2-(S)-{2-[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetil-amino}-butiramida
(138 mg, 0,293 mmol), trietilamina (0,082 mL, 0,586 mmol), cloruro
de bis(trifenilfosfina)-paladio II (4,1 mg,
0,0059 mmol) en 2,5 mL de acetato de etilo. MS: m/e= 357,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Tal como se describe para el ejemplo 20e se
preparó el compuesto del título (293 mg, 56,5%) a partir de una
mezcla de
H-fenilalanina-NH_{2}\cdotHCl
(220,6 mg, 1,1 mmol), cianoborohidruro sódico (50,3 mg, 0,8 mmol) y
una solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehído
(370 mg, 1,0 mmol) en 11,5 mL de metanol. MS: m/e= 519,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f se
preparó el compuesto del título (72 mg, 32%) a partir de una mezcla
de
2-(R)-{2-[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-etilamino}-3-fenil-propionamida
(280 mg, 0,540 mmol), trietilamina (0,109 mL, 1,08 mmol), cloruro
de bis(trifenil-fosfina)paladio II
(8,1 mg, 0,012 mmol) en 10 ml de acetato de etilo. MS: m/e=
419,3(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Tal como se describe para el ejemplo 20e se
preparó el compuesto del título (332 mg, 71%) a partir de una
mezcla de
H-valina-NH_{2}\cdotHCl (172,3
mg, 1,12 mmol), cianoborohidruro sódico (52 mg, 0,821 mmol) y una
solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehído
(380 g, 1,03 mmol) en 12 ml de metanol. MS: m/e= 471,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f se
preparó el compuesto del título (210 mg, 81%) a partir de una
mezcla de
2-(S)-{2-[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-etilamino}-3-metil-butiramida
(330 mg, 0,702 mmol), trietilamina (0,142 mL, 1,403 mmol), cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio II (5 mg, 0,007 mmol)
en 7 mL de acetato de etilo. MS: m/e= 371.,3(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Tal como se describe para el ejemplo 20e se
preparó el compuesto del título (171 mg, 33,5%) a partir de una
mezcla de L-fenilalanina amida (180 mg, 1,1 mmol),
cianoborohidruro sódico (50,3 mg, 0,8 mmol) y una solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetaldehído
(370 mg, 1,0 mmol) en 11,5 ml de metanol. MS: m/e= 519,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f se
preparó el compuesto del título (43 mg, 31%) a partir de una mezcla
de
2-(S)-{2-[5-(4-Fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-etilamino}-3-fenil-propionamida
(175 mg, 0,338 mmol), trietilamina (0,068 mL, 0,675 mmol), cloruro
de bis(trifenil-fosfina)paladio II
(5,1 mg, 0,007 mmol) en 7 mL de acetato de etilo. MS: m/e=
419,3(M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
30
El
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionato
de etilo (Ejemplo 10b, 365 mg, 0,983 mmol) se disolvió en THF (3,5
ml) y a -78ºC se añadió bis(trimetilsilil)amida de
potasio (7,8 mL, 3,9 mmol), seguido 15 min después de yoduro de
metilo (0,368 mL, 5,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 5 horas. Se añadió cloruro de amonio y la reacción se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna (hexano a hexano/acetato de etilo 1:1) para dar 288 mg
(76%) del producto. MS: m/e = 386,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-metil-propionato
de etilo (220 mg, 0,571 mmol) e hidróxido de litio (274 mg, 11,41
mmol) en agua y dioxano (1:1 v:v, 5 mL) se agitó a 50ºC durante
toda la noche. El dioxano se evaporó y la mezcla se acidificó hasta
pH 3-4 con 0,1 N HCl. Tras la extracción con
acetato de etilo, secado de la fase orgánica con sulfato magnésico,
filtración y evaporación se obtuvo un sólido de color blanco (196
g, 96%). MS: m/e = 356,1 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-metil-propionico
(175 mg, 0,490 mmol) y
benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio
hexafluorofosfato (PiBOP, 382 mg, 0,735 mmol) y butanol (99,3 mg,
0,735 mmol) en N,N'-dimetilformamida (6 mL) se agitó
a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió cloruro de amonio
(52,4 mg, 0,979 mmol) y la mezcla se agitó 2 h. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
sucesivamente con hidrógenocarbonato sódico 10% y HCl 0,1M. El
secado y la evaporación del solvente dejaron un líquido que se
recristalizó con acetato de etilo y éter (120 mg, 69%). MS: m/e =
357,2(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
2-[6-(4-Fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida
(ejemplo 10) (3 g, 8,76 mmol) se disolvió en etanol seco (150 mL) y
bajo un flujo de argón, se añadió paladio en carbón 10% (93 mg,
0,0876 mmol). El argon se evacuó y se reemplazó por hidrógeno_{.}
La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y tras la
evacuación del hidrógeno y el reemplazo por argón el sistema se
abrió y la reacción se filtró para eliminar el paladio y se
concentró. Tras la concentración se obtuvo el compuesto en forma de
un sólido de color blanco (2,17 g, 100%). MS: m/e = 232,8
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(6-Hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(50 mg, 0,213 mmol), se disolvió en acetona seca (1 mL) y se añadió
carbonato potásico (38,3 mg, 0,276 mmol) seguido de bromuro de
2-fluorobencilo (42,36 mg, 0,224 mmol). La mezcla
se agitó durante toda la noche. Se añadió agua y apareció un
precipitado. El precipitado se filtró y el compuesto del título se
obtuvo en forma de un sólido de color blanco (58 mg, 79%). MS: m/e
= 343,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Tal como se describe para el ejemplo 31b, la
2-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(50 mg, 0,213 mmol) se convirtió en el compuesto del título (41 mg,
54%) usando bromuro de
etil-3-clorobencilo en lugar de
bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 359,1
(M+H^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
33
Tal como se describe para el ejemplo 31a,
2(R)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida
(1,54 g, 4,49 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,894
mg, 84%). MS: m/e = 232,8 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 31b, la
2(R)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(40 mg, 0,171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (40 mg,
65%) usando bromuro de 2,4-difluorobencilo en lugar
de bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 361,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Tal como se describe para el ejemplo 31b,
2(R)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(40 mg, 0,171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (49 mg,
83%) usando bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e =
343,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Tal como se describe para el ejemplo 31b,
2(R)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(40 mg, 0,171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (40 mg,
65%) usando bromuro de 2,3-difluorobencilo en lugar
de bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 361,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Tal como se describe para el ejemplo 31b,
2(R)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(40 mg, 0,171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (20 mg,
33%) usando bromuro de 2,6-difluorobencilo en lugar
debromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 361,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Tal como se describe para el ejemplo 31b,
2(R)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(40 mg, 0,171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (50 mg,
84%) usando
\alpha-bromo-m-toluolnitrilo
en lugar de bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e =
350,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Tal como se describe para el ejemplo 31b, la
2(R)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(80 mg, 0,342 mmol) se convirtió en el compuesto del título (90 mg,
73%) usando bromuro de 3,4-difluorobencilo en lugar
de bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 361,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Tal como se describe para el ejemplo 31b,
2(R)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(40 mg, 0,171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (53 mg,
86%) usando bromuro de 3,5-difluorobencilo en lugar
de bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 361,2
(M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Tal como se describe para el ejemplo 31b, la
2(R)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(80 mg, 0,342 mmol) se convirtió en el compuesto del título (97 mg,
83%) usando bromuro de 3-fluorobencilo en lugar de
bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 343,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Tal como se describe para el ejemplo 31a,
2(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida
(200 mg, 0,584 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,130
mg,100%). MS: m/e = 235,3 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 31b,
2(S)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(45 mg, 0,192 mmol) se convirtió en el compuesto del título (66
mg,100%) usando bromuro de 3-fluorobencilo en lugar
de bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 343,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Tal como se describe para el ejemplo 31b,
2(S)-(6-hidroxi-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propionamida
(27 mg, 0,115 mmol) se convirtió en el compuesto del título (20 mg,
48%) usando bromuro de 3,4-difluorobencilo en lugar
de bromuro de 2-fluorobencilo. MS: m/e = 361,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Una mezcla de
6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(1,2 g, 4,423 mmol) e hidruro de aluminio litio (0,337 g, 8,84
mmol) en tetrahidrofurano (24 ml) se calentó a 60ºC durante 8 h. Se
añadió agua y una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica
con MgSO_{4,} filtración y evaporación, se obtuvo un aceite (1,14
g, 99%). MS: m/e = 258,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
A una mezcla de
6-(3-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,200 g, 0,78 mmol) y carbonato potásico (0,215 mg, 1,56 mmol) en
acetona, se añadió
2-bromo-propionamida (0,142 mg,
0,936 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla, tras la filtración y evaporación,
se purificó por cromatografía (SiO_{2}, hexano/Et_{2}O 3:2 v:v)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (0,189 g, 74%). MS: m/e = 329,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Tal como se describe para el ejemplo 44,
6-(3-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,300 g, 1,16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,338
g, 81%) usando
etil-2-bromopropionato (0,182 mL,
1,39 mmol) en lugar de 2-bromopropionamida. MS: m/e
= 358,3 (M+H^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
46
Tal como se describe para el ejemplo 43, el
compuesto del título (1,86 g, 98%) se preparó a partir de una
mezcla de
6-(4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(2 g, 7,37 mmol) e hidruro de aluminio litio (0,559 g, 14,74 mmol)
en tetrahidrofurano. MS: m/e = 258,0 (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 44, la
6-(4-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,300 g, 1,16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,338
g, 81%) usando 2-bromoacetamida (0,191 mg, 1,39
mmol) en lugar de 2-bromopropionamida. MS: m/e=
315,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Tal como se describe para el ejemplo 44,
6-(3-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,300 g, 1,16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,218
g, 60%) usando 2-bromoacetamida (0,191 mg, 1,39
mmol) en lugar de 2-bromopropionamida. MS: m/e=
315,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Tal como se describe para el ejemplo 44, se
convirtió la
6-(4-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,100 g, 0,39 mmol) en el compuesto del título (0,099 g, 77%)
usando 3-bromo-propionamida ( 0,071
g, 0,47 mmol) en lugar de 2-bromopropionamida. MS:
m/e= 329,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Tal como se describe para el ejemplo 44, la
6-(4-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,200 g, 0,78 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,170
g, 67%) usando 2-bromopropionamida (0,142 g, 0,93
mmol). MS: m/e= 329,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Tal como se describe para el ejemplo 44,
6-(3-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,100 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,089
g, 70%) usando 3-bromopropionamida (0,071 g, 0,47
mmol) en lugar de 2-bromopropionamida. MS: m/e=
329,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Tal como se describe para el ejemplo 44,
6-(3-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,100 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,075
g, 59%) usando 2-bromoetil etil éter (0,072,g, 0,47
mmol) en lugar de 2-bromopropionamida. MS: m/e=
330,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Tal como se describe para el ejemplo 44,
6-(4-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,100 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,054
g, 44%) usando 2-bromoetil metil éter (0,044 mL,
0,47 mmol) en lugar de
2-bromo-propionamida. MS: m/e= 316,3
(M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Tal como se describe para el ejemplo 44, la
6-(4-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,100 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,065
g, 46%) usando
1-bromo-4,4,4-trifluorobutano
(0,089 g, 0,47 mmol) en lugar de
2-bromopropionamida. MS: m/e= 368,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Tal como se describe para el ejemplo 44,
6-(4-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,100 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,029
g, 22%) usando bromuro de tetrahidrofurfurilo (0,077 g, 0,47 mmol)
en lugar de 2-bromopropion-amida.
MS: m/e= 342,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Tal como se describe para el ejemplo 44,
6-(4-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,100 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,048
g, 39%) usando 2-bromoetil etil éter (0,072 g, 0,47
mmol) en lugar de 2-bromopropionamida. MS: m/e=
330,6 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Tal como se describe para el ejemplo 21,
6-(4-fluoro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,100 g, 0,39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0,022
g, 6%) usando
(S)-3-bromo-2-metilpropionato
de metilo (0,084 g, 0,47 mmol) en lugar de
2-bromopropionamida. MS: m/e= 358,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Una mezcla del
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetato
de metilo (ejemplo 20c, 3 g, 7,49 mmol) e hidróxido de litio (215
mg, 8,99 mmol) en agua y THF (1:1 v:v, 40 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. El THF se evaporó y la mezcla se acidificó
hasta pH 3-4 con 0,1N HCl. Tras la extracción con
acetato de etilo, secado de la fase orgánica con sulfato de
magnesio, filtración y evaporación se obtuvo un sólido de color
blanco (2,9 g, 100%). MS: m/e = 384,9
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acético
(300 mg, 0,777 mmol) y
1,1'-carbonil-diimidazol (138 mg,
0,855 mmol) en
N,N'-dimetil-formamida (2 mL) se
agitó a 50ºC durante 0,5 h. Se añadió
H-D-alanina-NH_{2}\cdotHCl
(145 mg, 1,16 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. Se
añadió agua y el producto precipitó. El sólido se filtró (317 mg,
89,5%). MS: m/e = 457,3(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f, el
compuesto del título (10 mg, 25%) se preparó a partir de una mezcla
de
2-(R)-{2-[5-(4-Fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetil-amino}-propionamida
(50 mg, 0,109 mmol), trietilamina (0,030 mL, 0,218 mmol), cloruro
de bis(trifenil-fosfina)paladio II
(1,5 mg, 0,0022 mmol) en 1 mL de acetato de etilo. MS: m/e=
357,2(M+H^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
58
Una mezcla de ácido
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acético
(ejemplo 45a, 355 mg, 0,919 mmol) y
1,1'-carbonil-diimidazol (164 mg,
1,01 mmol) en N,N'-dimetilformamida (2 mL) se agitó
a 50ºC durante 1,5 h. Se añadió
H-L-alanina-NH_{2}\cdotHCl
(145 mg, 1,16 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante toda la
noche. Se añadió agua y el producto precipitó. El sólido se filtró
(368 mg, 88%). MS: m/e = 457,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 20f el
compuesto del título (43 mg, 10%) se preparó a partir de una mezcla
de
2(S)-{2-[5-(4-Fluoro-benciloxi)-2-yodo-fenil]-acetil-amino}-propionamida
(555 mg, 1,22 mmol), trietilamina (0,383 ml, 2,43 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio II (17 mg, 0,0244 mmol) en
10 ml de acetato de etilo. MS: m/e= 357,1(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
La
5-hidroxi-1-indanona
(20 g, 134,9 mmol) se disolvió en seco en
N,N'-dimetilformamida (120 mL) y se añadió bromuro
de 4-fluorobencilo (18,2 mL, 148,4 mmol) seguido de
carbonato potásico anhidro (24,2 g, 175,4 mmol) y la mezcla se
agitó durante 12 h a 110ºC. Se añadió agua y el precipitado
resultante se filtró y se secó (34,6 g, 100%). MS: m/e = 256,1
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió nitrito de isoamilo (4,05 mL, 29,2
mmol) a una suspensión de
5-(4-fluoro-benciloxi)-indan-1-ona
(15 g, 58,5 mmol) en metil celulosa (210 mL) y HCl (conc) (15,6 mL,
187 mmol) a temperatura ambiente. Tras varios minutos (\sim10)
apareció un sólido y se añadió otra porción de nitrito de isoamilo
(4,05 mL, 29,2 mol). La mezcla se agitó durante otros 30 minutos,
se puso en agua y el producto se filtró, se lavó bien con agua y
EtOH diluido y se secó en la bomba (15,2 g, 91%). MS: m/e = 284,1
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-(4-Fluoro-benciloxi)-indan-1,2-diona
2-oxima (6 g, 22,2 mmol) se disolvió en una solución
acuosa 10% de NaOH (60 mL, 155,8 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC
y se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (21,24 g,
111,4 mmol) lentamente durante una hora. La mezcla de reacción se
sometió a reflujo 4 h. La reacción se acidificó con HCl concentrado
y el precipitado se filtró y se secó en la bomba (4,42 g, 65%). MS:
m/e = 303,0 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-carboximetil-4-(4-fluoro-benciloxi)-benzoico
(3,4 g, 11,1 mmol) se suspendió en cloruro de acetilo (23,8 mL,
33,5 mmol) y se sometió a reflujo durante 4 h. Entonces un
precipitado marrón claro se filtró y se lavó con éter. La solución
madre se concentró y se suspendió en dietiléter frió y el resto de
compuesto se filtró de nuevo (2,85 g, 90%). MS: m/e = 286,1
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-(4-fluoro-benciloxi)-isocroman-1,3-diona
(1,3 g, 4,5 mmol) se disolvió en metanol (10 mL) y se calentó a
90ºC en un tubo sellado. Tras 2 h el filtrado se precipitó (1,2 g,
83%). MS: m/e = 316,7 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
4-(4-fluoro-benciloxi)-2-metoxicarbonilmetil-benzoico
(1,15 g, 3,6 mmol) se disolvió en THF (28 mL) y se añadió el
complejo boro-dimetilsulfuro (0,69 mL, 7,26 mmol) a
0ºC. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y
se añadió más complejo boro-dimetilsulfuro (0,69 mL,
7,26 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 7 h. Se añadió metanol muy lentamente y la mezcla
se agitó durante 20 min. La filtración y concentración en un
rotavapor proporcionó un sólido que se purificó a través de una
columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 3/1 a 1/2
como eluyentes (0,927 g, 71,4%). MS: m/e = 304 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[5-(4-Fluoro-benciloxi)-2-hidroximetil-fenil]-acetato
de metilo (0,850 g, 2,79 mmol) se disolvió en CHCl_{3} (25 mL) y
se añadió MnO_{2} (2,15 g, 22,34 mmol) y la mezcla se sometió a
reflujo durante 2 h y se añadió más MnO_{2} (0,270 g, 2,79 mmol)
y la mezcla se sometió a reflujo de nuevo durante 30 min. La
filtración y evaporación del cloroformo dio el aldehído (0,746 g,
85%) que se usó en el próximo paso sin purificación. MS: m/e = 304
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
H-L-Alanina-NH_{2}
HCl (0,222 g, 1,78 mmol), se disolvió bajo argón en 3 mL de metanol
y entonces se añadieron tamices moleculares 0,500 g (0,4 nM)
seguido de cianoborohidruro sódico (0,075 g, 1,19 mmol). La mezcla
se agitó durante 20 minutos y se añadió una solución de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-formil-fenil]-acetato
de metilo (0,450 g, 1,48 mmol) en 3 mL de metanol. La reacción de
color amarillo claro se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. La filtración y concentración en un rotavapor dejó un
sólido que se purificó a través de una columna de gel de sílice
usando hexano/acetato de etilo 1/1 y MeCl_{2}/MeOH 9/1 como
eluyentes proporcionó (0,160 g, 29%) de un sólido de color blanco.
MS: m/e= 375,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[2-[(1(S)-Carbamoil-etilamino)-metil]-5-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-acetato
de metilo (0,150 g, 0,401 mmol) se sometió a reflujo en tolueno a
140ºC con un aparato de Deam-Stark para eliminar el
metanol formado en la reacción. Tras 5 h se obtuvo el producto. El
tolueno se eliminó por evaporación y el compuesto se cristalizó en
éter (0,115 g, 84%). MS: m/e= 343,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Tal como se describe para el ejemplo 59h, el
compuesto del título (249 mg, 30%) se preparó a partir de una
mezcla de
[5-(4-fluoro-benciloxi)-2-formil-fenil]-acetato
de metilo (680 mg, 2,25 mmol),
H-D-alanina-NH_{2}\cdotHCl
(0,354 g, 2,8 mmol), 500 mg de tamices moleculares (0,4 nM) y
cianoborohidruro sódico (0,113 g, 1,8 mmol) en 5 mL de metanol. MS:
m/e= 375,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el ejemplo 59i, el
compuesto del título (0,158 g, 74%) se preparó a partir de
[2-[(1-(R)-carbamoil-etilamino)-metil]-5-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-acetato
de metilo. MS: m/e= 343,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Los comprimidos de la siguiente composición se
producen de un modo convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos de la siguiente composición se
elaboran de un modo convencional:
Ejemplo
C
Se elaboran las cápsulas de la siguiente
composición:
El ingrediente activo con un tamaño de partícula
apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se
mezclaron homogéneamente una con la otra, se tamizaron y después se
mezclaron el talco y el estearato magnésico. La mezcla final se
introdujo en cápsulas de gelatina duras de tamaño apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Una solución inyectable puede tener la siguiente
composición y se elabora de un modo típico:
Claims (28)
1. Compuestos de fórmula general
en
donde
- Y
- es >C=O o -CH_{2}-;
- Z
- es >C=O o -CH_{2}-;
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula a
(a)-CR^{3}R^{4}R^{5}
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- es independientemente seleccionado de halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables,
con la condición de que se excluye éster
terbutílico del ácido
3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionico,
éster terbutílico del ácido
3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pentanoico,
éster terbutílico del ácido
3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-hexanoico,
éster terbutílico del ácido
3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-heptanoico,
éster terbutílico del ácido
3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-octanoico,
éster terbutílico del ácido
3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-nonanoico,
éster terbutílico del ácido
3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6-etoxi-hexanoico,
éster terbutílico del ácido
3-[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6-metoxi-hexanoico,
éster terbutílico del ácido
[6-(4-ciano-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético,
y éster terbutílico del ácido
[6-(4-ciano-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
- Y
- es >C=O ó -CH_{2}-;
- Z
- es >C=O ó -CH_{2}-;
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula a
-CR^{3}R^{4}R^{5}
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{5}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- se selecciona independientemente de halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde al menos uno de Y o Z es >C=O.
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{4} o R^{5} es
C_{1}-C_{6}-alquilo.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 con la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- es cada uno seleccionado independientemente de halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo y halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula I-A de
acuerdo con la reivindicación 5, en donde R^{1} es un grupo de
fórmula a y R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
-(CH_{2})_{n}-COOR^{8};
-(CH_{2})_{n}-CN o
-(CH_{2})_{P}-OR^{8}; y en donde
R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del otro hidrógeno
o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{8}
es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, n es 0, 1 ó
2 y p es 1 ó 2.
7. Compuestos de fórmula I-A de
acuerdo con la reivindicación 6, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
y en donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del
otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0,
1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de fórmula I-A de
acuerdo con la reivindicación 7, cuyos compuestos se seleccionan del
grupo consistente en
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida,
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-[6-(3,4-difluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
y
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Enantiómeros de compuestos de fórmula
I-A de acuerdo con la reivindicación 7, cuyos
enantiómeros se seleccionan del grupo consistente en
2-(R)-[6-(3-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-(R)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-hidroxi-propionamida,
y
2-(R)-[6-(2,6-difluoro-benciloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 con la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- se selecciona independientemente de halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo y halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de fórmula I-B de
acuerdo con la reivindicación 10, en donde R^{1} es un grupo de
fórmula a y R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
-(CH_{2})_{n}-COOR^{8};
-CHR^{9}-COOR^{8};
-(CH_{2})_{n}-CN,
-(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-(CH_{2})_{P}-OR^{8} o
-(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo; y en
donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del otro
hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{8} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, n es 0, 1 ó
2 y p es 1 ó 2.
12. Compuestos de fórmula I-B de
acuerdo con la reivindicación 11, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
y en donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del
otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0,
1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de fórmula I-B de
acuerdo con la reivindicación 12, cuyos compuestos se seleccionan
del grupo consistente en
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida,
2-[6-(3-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida,
y
2-[6-(4-fluoro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de fórmula I-B de
acuerdo con la reivindicación 11, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{P}-OR^{8} y en donde
R^{8} es C_{1}-C_{6}-alquilo y
p es 1 ó 2.
15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 con la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- se selecciona independientemente de halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo y halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de fórmula I-C de
acuerdo con la reivindicación 15, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
y en donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del
otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0,
1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de fórmula I-C de
acuerdo con la reivindicación 16, cuyos compuestos se seleccionan
del grupo consistente en
2-(R)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1,3-dioxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
y
2-(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-1,3-dioxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 con la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno; o es un grupo de fórmula
- \quad
- en donde
- R^{3}
- es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-COOR^{8}; -CHR^{9}-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CN;
- \quad
- -(CH_{2})_{P}-OR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{6}R^{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CF_{3};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COR^{9};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NH-COOR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo;
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SR^{8};
- \quad
- -(CH_{2})_{p}-SO-R^{9}; o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CS-NR^{5}R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -(CH_{2})_{P}-OR^{8}, -(CH_{2})_{p}-SR^{8}, o bencilo;
R^{6} y R^{7} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{8}
- es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{9}
- es C_{1}-C_{6}-alquilo;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- n
- es 0, 1 ó 2; y
- p
- es 1 ó 2;
- R^{2}
- se selecciona cada uno independientemente de halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, C_{1}-C_{6}-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Los compuestos de fórmula
I-D de acuerdo con la reivindicación 15, en donde
R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-CO-NR^{6}R^{7},
y en donde R^{6} y R^{7} son independientemente el uno del
otro hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y n es 0,
1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuestos de fórmula I-D de
acuerdo con la reivindicación 19, cuyos compuestos se seleccionan
del grupo consistente en
2-(S)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida,
y
2-(R)-[6-(4-fluoro-benciloxi)-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un proceso para la elaboración de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 así como
sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula
y reacción de este compuesto con un
compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{3} en un compuesto de fórmula
I-A_{2} en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en su sal farmacéuticamente aceptable; o
\vskip1.000000\baselineskip
b) reducción del compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y reacción de este compuesto con un
compuesto de
fórmula
para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{3} de un compuesto de fórmula
I-A_{2} en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o
\vskip1.000000\baselineskip
c) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es tal como se
define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y reacción de este compuesto con un
compuesto de
fórmula
VIIH_{2}N-R^{1}
en donde R^{1} es tal como se
define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{1} de un compuesto de fórmula I-C
en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o
\vskip1.000000\baselineskip
d) oxidación de un compuesto de fórmula
al correspondiente aldehído de
fórmula
y reacción de este compuesto en
presencia de un agente reductor con un compuesto de
fórmula
VIIH_{2}N-R^{1}
en donde R^{1} es tal como se
define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
y, si se desea, convertir un grupo
funcional de R^{1} en un compuesto de fórmula I-D
en otro grupo
funcional,
y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
22. Un proceso para la elaboración de un
enantiómero de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, cuyo proceso comprende
la reacción de un compuesto de fórmula
en donde R^{2} es tal como se
define aquí anteriormente y R^{10} es hidrógeno o hidroxilo, con
un derivado de amino ópticamente
activo
en donde R^{4} y R^{5} son tal
como se definen aquí anteriormente, y reducción para obtener un
compuesto de
fórmula
en donde R^{11} es hidrógeno o
oxo, que reacciona con monóxido de carbono bajo presión en presencia
de una sal de paladio (II) para obtener un compuesto de
fórmula
en donde R^{11} es hidrógeno o
oxo.
23. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, cuando se elabora por un proceso de acuerdo con
la reivindicación 21 o reivindicación 22.
24. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 y excipientes farmacéuticamente aceptables
para el tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas
por los inhibidores de la monoamina oxidasa B.
25. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 y excipientes farmacéuticamente aceptables
para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y
demencia senil.
26. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 así como sus sales farmacéuticamente aceptables
para el tratamiento o prevención de enfermedades.
27. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 así como sus sales farmacéuticamente
aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento
y prevención de enfermedades que están mediadas por los inhibidores
de la monoamina oxidasa B.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer o demencia
senil.
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